IT8219586A1

IT8219586A1 - Composti policiclici contenenti un doppio legame nell'anello d, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche cre li contengono

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Publication number: IT8219586A1
Application number: ITMI1982A019586A
Authority: IT
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt
Priority date: 1981-02-11
Filing date: 1982-02-10
Publication date: 1983-08-10
Also published as: IT1157263B; ES509417A0; AT382617B; CH655318A5; BE892069A; AU8037082A; GB2125788B; ES8308562A1; JPH0558637B2; US4424223A; PH19826A; NO820393L; SG22587G; MY8700516A; HK51487A; NO158299B; FI69629B; CA1202029A; GB2094297A; FR2499572A1

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

"COi/POSTI PO Liei CLIC! 00??3????? UN DOPPIO LEGAME NELL? ANELLO D, PROCI? ???8?? PES LA LORO PREPARAZIONE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CC8TTfflOONO<n >RICHTER GEDECBJ VEGYESZEH GTAR RT. , a Budapest (Ungheria)

In?, dea, ! Maria ZAJER nata BALAZS, Egea KARPATI, GySngyver KERALY nata SOOS, Arpad KIRALY, Tibor BEVE, Bela ZSADON, Gydrgy PEKETE, Csaba LORINCZ, Las zio SZPOEBY, Bela ROSDY, Lilla FORGACH, Janos

10 FE8. 1382 al So 1 9583A/82 |J,

? ? ? ?

RIASSUNTO

L ?invenzione riguarda il nuovo 17, 18-dei dro-apovincaminol-3* , 4* , 5 ?-trimetossi-benzoato di formula (I )

??,?

CH-aO

CH..0

e suoi sali di addi zione con acido.

Secondo un altro aspetto dell ?invenzione ? fornito un procedimento per la preparazione di questi nuovi composti . Ancora un altro aspetto dell ?invenzione ? una compo

si zi one farmaceuti ca per la cura di malatti e della pell e accompagnate da una proliferazione patogena di cellule ? in particolare della psoriasi , la quale comprende una quantit? farmaceuticamente efficace del nuovo composto della Formula I o di un suo sale di addi zione con acido farmaceuti camente accettabile.

DESCRIZIONE

L'invenzione riguarda un nuovo composto poli ci eli co contenente un doppio legame nell' anello D. Pi? particolarmente l 'invenzione riguarda il nuovo 17, l8-deidro-apovincaminol-3 ' , 4 <1 >, 5 '-tr?metossi-benzoato della formula I

?PH

CHo0

CH-aO

CHoO ^

e suoi sali di addizione con acido. Secondo un altro aspetto dell 'invenzione ? fornito un procedimento per preparare il 17, 18-deidro-apo vincami nol-3* ,4* , 5 '-trimetossi-benzoato e i suoi sali di addi zione con acido . Ancora un altro aspet to dell 'invenzione ? una composizione farmaceutiea che comprende come <? >ingrediente attivo una quantit?, efficace dal punto di vista farmaceutico , del composto di formula I o

? - TU'* o di un suo sale di addizione con un acido farmaceuticamente accettabile , con almeno un veicolo o diluente inerte farmacologicamente accettabile e, opzionalmente , con altre sostanze farmaceuticamente attive .

Secondo la presente invenzione, il nuovo 1 7, 18-dei droapovincaminolo-3<1>, 4' , 5 ?-trimetossi-benzoato di formula I yi ene preparato a partire dalla 1 7, 18-dei dro-vincamina di formula IVa

I ?

/ I Va / CHjOOC ?<H>5

o dalla 17, 1 8-deidro? epivincamina di formula IVb

C /IVb/

HO -w J <1 >! CH^OOC 2H5

o da una miscela dei composti di formula IVa e IVb.

I composti di partenza IVa e IVb sono noti nella te enologia. Fu suggerito per primo da Wenkert f J. Am. Chem.

Soc. 8j{7) f 1580( 1965) _7 che gli alcaloidi dell ?aspidosperma potevano essere trasformati in alcaloidi vincaminici . Come _e s empio tipico, si discute la trasformazione vincadif formina - > vincamone - > vincami na.

L?ipotesi era confermata da Kuthey et al. / J. Am.

Chem. Soc. 93(1 ), 255 (1971)_/ ed era estesa alla trasformazione tabersonina - - ? > 17, 18-deidro-vincamina. Una sintesi basata su quest 'ultima conversione ? esposta nella descrizione di brevetto belga Nr. 818.144?

I composti di partenza noti hanno l'attivit? di vascotropina. Il composto secondo l'invenzione pu? essere preparato trattando un composto (composti) della formula IVa e/o IVb con un agente disidratante adatto, riducendo il com posto ottenuto della formula III

ex H

GH^OO? C2H5

/ 111/

con un agente riducente selettivo, preferibilmente un idruro di metallo complesso, e facendo poi reagire il composto risultante di formula II

H0-H2C C~2H5 /M/

ottenuto con acido 3,4, me toss? -benzoico o con un suo derivato in grado di acilare e, se richiesto, convertendo il composto di formula I ottenuto in un sale di addizione con acido

Il nuovo composto di formula l e i suoi sali di addi zione con acidi inibiscono l ?attivit? dell ? enzima fosfodi esterasi e sono particolarmente adatti per la cura di malatti e della pelle accompagnate da una proliferazione patologica delle cellule. I composti hanno anche effetto prc> filattico

Le malattie delle pelle accompagnate da una proliferazione patologica dell'epidermide sono relativamente frj2 quenti e interessano una percentuale abbastanza elevata della popolazione. Le malattie di questo tipo includono malattie benigne e maligne, quali ad esempio la psoriasi, la dermatiti s atopias, la dermatite da contatto primaria, la dermatite da contatto allergica, il carcinoma baso- e spinocellulare, l?ittiosi, 1?ipercheratosi premaligna, la cheratosi indotta dalla luce, l'acne e la dermatite seborroica. Certe affezioni sono caratteristiche degli esseri umani men tre altre si osservano pure negli animali.

Poich? una parte delle malattie della pelle accompa gnate da una proliferazione patologica delle cellule non si verifica negli animali, per esempio la psoriasi, l?attivit? antipsoriatica dei composti pu? essere dimostrata in prove solo indirettamente.

Voorhees et al. /?rch. Derm. 104, 359^365 (1971)_/ hanno stabilito che la proliferazione patologica ? accompagnata dalla riduzione del livello di adenosina monofosfato ciclico ( c-AIv2?/) . Come ? noto , il c-AMP ? prodotto da adenil

ciclasi ed ? decomposto da fosfodi esterasi . Voorhees ha influenzato con successo la psoriasi mediante agenti che stimolano l 'attivit? dell 'adenil ci clasi (per esempio la norepinefrina) o che inibiscono l 'attivit? della fosfodi estera

si (per esempio la papaverina) .

Quando la Ri chi edente ha progettato i suoi esperimenti di modello ? partita dalla supposizione che fosse al

trettanto vero l 'inverso di quanto affermato da Voorhees ,

che cio?, se un composto inibisce l 'attivit? della fosfodi_e

sterasi , ci? reride indirettamente probabile che detto comptJ

sto sia adatto per la cura della psoriasi o di altre affezioni della pelle accompagnate da una proliferazione patolo^

gica delle cellule. Questa supposizione ? stata verificata,

cio? il composto che presenta in vitro una attivit? inibitri

l?-? ce della fosfodi esterasi si ? rivelato efficace nel trattamento clini co della psoriasi .

Gli esperimenti di modello erano eseguiti per mezzo

di fosfodi esterasi i solata da tessuti umani ( cervello di ratto, cervello di bovino, cuore di bovino) . L'enzima era isolato con

la tecnica di J. SchrBder and H.V. Richenberg /HLochem. Biophys,

Acta 302, 50 ( 1973 )_7 dopo di che la fosfodiesterasi isolata

era purificata secondo il metodo di J. G. Hardman and E.W.

Sutherland ^J. Biol. Chem. 240, 3704 ( 1965 )J e si misurava l 'attivit? dell 'enzima purificato mediante un metodo radioiso

fl? topi co sviluppato da G. Pt?ch, in presenza di una quantit? in eccesso di c-AMP contrassegnato con tritio. ( 10, 1 mmoli di un substrato di c-AMP contenente 2, 59 K Bq di 3H-C-AMP) , in un incubatore. La misura era condotta dapprima senza la sostanza inibitrice e poi in presenza di 1 7, 18-deidro-api vin caminol-3<1 >, 4' , 5'-trimetossi-benzoato come agente inibitore , dopo un tempo di incubazione di 20 minuti . /N.S. Arch. Pharmacol. 268, 272 ( 1971 ) _/? Dal composto in esame si preparava una soluzione di riserva di 1 mmole con soluzione acquosa di acido cloridrico e ai preparati enzimati ci si aggiungevano quantit? differenti della soluzione di riserva corrisponden-?& ?5 ?5

ti a 5 x 10 , 1 x l 0 e 5 x l 0 moli /litro del composto in esame. Al preparato enzimatico si aggiungeva in mani era anale) ga una soluzione di papaverina Usata come composto di riferimento.

La attivit? delle soluzioni contenenti il 17, 18-dei? d?O-apovincaminol-3<, >, 4* , 5*-trimetossi-benzoato e la papaverina era espressa in percento del controllo (la soluzione dell ' enzima senza sostanza inibitrice era fissata 100$). I ri sultati ottenuti sull ' enzima isolato da cervello di ratto sono i seguenti :

Composto in esame Effetto di una concentrazione del composto in esame di

(inibitore dell 'enzima) ? ? 1 Q-6 , ? 1Q-5 $ ? 10-5 mole/lit. sulla attivit? enzimatica in $ del controllo

17, 1 8-dei dro-apovincaminol-3 <f >, 4' , 5 '-trimetossi-benzoato .HG1 84, 7 40.7 38, 6 papaverina, HC1 91 , 2 89.7 60, 5 Si eseguivano in mani era analoga le prove su un en zima isolato da cervello di bovino e rispettivamente da cuore di bovino . In base ai risultati ottenuti si tracciava la attivit? enzimatica in funzione del logaritmo della concentrazi? ne dell <1 >inibitore dell ' enzima (micromoli ) e si leggeva come I la concentrazione di inibitore sulla curva che dava luo-50

go ad una riduzione del 50$ dell 'attivit? enzimatica. I ri sul tati ottenuti sono riportati nella tavola seguente:

I ( /Umoli ) su fosfodi esterasi iso Composto in esame 50 / ? lata da

cervello cuore di cervello di bovino bovino di ratto -

1 7, 18- deid?O-ap?vinca?linol-3<, >, 4' , 5 '-trimetossi-benzoato.Hd 15 3 10

Papaveri na ? HC1 90 50 70

I risultati esposti nella tavola sopra dimostrano chiaramente che il nuovo composto secondo l 'invenzione era, rispetto alla papaverina usata come sostanza di riferimento, sei volte pi? efficace su un enzima isolato da cervello di b? vino . , 18 volte pi? efficace sull' enzima isolato da cuore di b? vino e 7 volte pi? efficace su un enzima isolato da cervello di ratto

Le prime prove cliniche erano condotte con prepara

ti per uso topi co, per esempio unghuenti , creme, soluzioni ,

tinture, paste , aerosol, ecc. contenenti il nuovo composto

secondo l 'invenzione come ingrediente attivo . Pi? parti colarmente erano impiegate creme contenenti rispettivamente

2$, 1$, 0, 5$, 0, 25$ e 1 , 1$ di 17, 18~deidro-apovincaminol-3* , 4* f 5 '-trimetossi-benzoato ?

Le prove cliniche erano condotte su pazienti soffje

renti di psoriasi. Durante le prove i pazi enti non erano

sottoposti ad alcun trattamento sistemi co , per esempio immunosoppressivo , citostatico o glucocorticoide, per la loro af

fezione di base.

Gruppi di 5 si esaminavano con il cosiddetto sistema della placca. Si trattava un lato di lesioni di pelle simmetri che con una crema contenente l'ingredient e attivo nella

- concentrazione richi esta, mentre sull 'altro lato si applicava

un placebo. I rimanenti punti psoriatici della pelle erano sottoposti ad altri trattamenti topici, per esempio con unguenti contenenti pivalato di flumetasone e acido salicilico i come ingrediente attivo, composti che sono ampiamente usati \

i per la cura della psoriasi. [

j Le prove erano iniziate con creme aventi una concentra

i zione pi? elevata di ingredi ente attivo e poi altri pazi enti j ? venivano trattati con preparati contenenti la minima concen- > trazione efficace di ingredienti attivi. La pelle era trattata

i due-tre volte al giorno fino a che i sintomi non scompari vano o non erano notevolmente migliorati (da 1 a i setti mane ) .

li <1 >efficienza era valutata osservando tre sintomi : infiammazione , infiltrazione e desquamazione (spellatura) ? La intensit? dei sintomi era qualificata con segni tra 0 e 3? Il numero totale dei segni serviva come misura della riduzione dei sintomi . I risultati erano valutati con metodi di matemati ca statistica. Durante la cura non sono mai stati o_s servati effetti collaterali indesidera hi li ?

I ri sultati sono riportati nella tavola che segue, 0 = nessun sintomo

1 = sintomi moderati

2 = sintomi ' forti

3 = sintomi molto forti.

Le valutazioni erano fatte prima del trattamento (i), dopo un trattamento di una settimana (II) e dopo un trattamento di 2 settimane (III). I risultati esposti nella tavola che segue sono il valore medio dei punteggi o/num?ro totale dei ptm i^egg?/numero di pazienti per creme contenenti il 2$ di ingrediente attivo

lo'? ??<'>

-

r ? Numero dei punteggi

Ingrediente at? Infiltrazioni Infiammazioni Desquamazioni

tivo

I II III I II III I II III

17,18-deidro-apo

vincaminol-3 ? , 4 ' , 5 <f>-trimetossi-benzoato 2,6 1,6 0,6 2, 8 2, 2 1,6 2,0 0,8 0,2

la prova mostra inequivocabilmente che le composizioni possono essere usate con successo per la cura della

psoriasi. Non si osservano effetti collaterali.

Secondo un aspetto dell'invenzione ? fornito un pr? cedimento per la preparazione del nuovo 17,18-deLdro-apovincaminol?3*,4<T >,5 trimetossi-benzoato della formula (i)

H

C 2?H?5

i3?

b<0>

GRjO -/c'r? /I/

e di suoi sali di addizione con acido mediante

(a^ ) trattamento di un composto (di composti) della formula (IVa)

?-'<- ' >K <'>?.? N HO CH-,000

2?5

O ? e/o (IVb)

H

un

CH^OOC c 2 5

con un agente disidratante adatto, riduzione del nuovo composto risultante della formula (III)

5

CH-jOCC C?H

5

ottenuta con un agente riducente selettivo, preferibilmente un idruro metallico complesso, e quindi reazione del nuovo composto della formula (II)

?

ur\ -?-,?

C PH

2 5

con acido 3, 4, 5-trimetossibenzoi co o un suo derivato in grado d? acilare e, se necessario, conversione del composto della formula (i) ottenuto in un suo sale di addi zione con acido; oppure

(a^) reazione del nuovo composto di formula ( III ) con un agente riducente selettivo, preferibilmente un idruro di me fp * 0-tallo complesso, e reazione del nuovo composto di formula

(il ) ottenuto con acido 3, 4? 5?trimetossi-benzoi co o un suo

derivato capace di acilazione e, se necessario , conversione del composto di formula (i) ottenuto in un suo sale

di addi zione con acido; oppure

(a^) reazione del nuovo composto di formula (II )

con acido 3, 4, 5-trimetossi -benzoico o un suo derivato ingrado di acilare e, se necessario , conversione del com-* ' ? posto di formula (I) ottenuto in un suo sale di addizione

con acido

Secondo un altro aspetto dell*invenzione sono for K<' >nite composizioni farmaceutiche aventi attivit? inibente la fosfodiesterasi , in particolare per il trattamento e la profilassi di affezioni della pelle accompagnate da una prolifjs

razione patologica delle cellule, le quali comprendono come ingrediente attivo una quantit? farmaceuticamente efficace

del composto di formula (I) o di un suo sale di addizione

con acido farmaceuticamente-accettabile insieme con almeno r bt -un eccipiente o un diluente farmaceuticamente inerti ed e- ?;<: >ventualmente altre sostanze farmaceuticamente attive?<'>

r Secondo l?invenzione si prepara il nuovo composto ?*

l? di formula (I) dal composto noto (composti noti) di formula

(IVa) e/o (IVb) che sono trattati con un agente disidratante* t:

f Come agente disidratante si pu? impiegare per esempio acido solforico, acido di Lewis, acido formico, una miscela di aci

( i I ? do formico e di un alogenuro d'acido carbossili co ali fatico inferiore, anidride acetica o acido p-toluensolfonico. La reazione ? preferibilmente condotta in presenza di un solvente organico, preferibilmente un idrocarburo clorurato . Il composto di formula (III ) ottenuto come risultato di qujj sta reazione non conti ene pi? un centro di asimmetria nella posizione 14?

Il composto di formula (III ) ottenuto ? poi fatto reagire con un agente riducente selettivo, preferibilmente un idruro di metallo complesso. Per questo scopo si possono usare per esempio diidro? bis( 2? metossietossi )-alluminato sodico (Redal) , idruro di litio e alluminio, ecc. La reazione ? condotta in presenza di un solvente organico, preferibilmente benzene o un suo omologo o un etere.

La riduzione d? luogo al composto di formula (II ) che poi e fatto reagire con acido 3,4, 5-trimetossi -benzoico o un suo derivato capace di acilazione.

L'acilazione ? ' condotta in presenza di un solvente organico, preferibilmente benzene o un suo omologo, idrocarburi clorurati o chetoni alifatici o piridina. Se la reazione ? condotta con un alogenuro di 3,4, 5-trimetossi-benzoile, alla miscela di reazione si aggiunge un agente legante gli acidi in una quantit? equivalente all'acido alo geni dri co formato nella reazione o in un leggero eccesso. Come agente legante gli acidi si possono impiegare per esempio carbonati di metalli alcalini, bicarbonati di metalli alcalini o ammine organiche basiche, come per esempio la piridina? Se si con duce la reazione con acido 3,4?5-trimetossibenzoico, alla miscela di reazione si aggiunge una quantit? catalitica di un acido, preferibilmente acido cloridrico o acido solfori co, o un attivatore del carbossile e/o un agente disidratante? Come attivatore del carbossile si possono impiegare per esempio fenoli alogenati, preferibilmente pehtaclorofe nolo; come agente disidratante per esempio la ?,?'-diciclone sil-carbodiimmide? L?acilazione ? condotta ad una temperatura tra -20?C e il punto di ebollizione della miscela di reazione, preferibilmente fra 20?C e 60?C?

Il prodotto ? isolato dalla miscela di reazione ge neralraente mediante estrazione e/o evaporazione?

Se necessario il prodotto ottenuto pu? essere convertito in un sale d?addizione con acido? Esempi preferiti di sali di addizione con acido inorganico sono i sali cloridrato, solfato e fosfato. I sali di,addizione con acidi organici preferiti includono i sali tartrato acido, succinato, citrato e ascorbato. I sali sono preparati aggiungendo al prodotto di formula (I) una soluzione alcolica, eterea o acetonica del componente acido. La preparazione dei sali ? condotta a un pH tra 3 e 6.

Le composizioni farmaceutiche secondo l?invenzione contengono da 0,1 a 8,0$ in peso, meglio da 0,2 a 2,0$ in jue so di ingrediente attivo. Le composizioni contengono facolta * \F tivamente anche altri ingredienti farmaceuticamente attivi,

per esempio antibiotici, agenti citostatici, prostaglandine, ditranolo, acido salicilico, catrame, agenti antiinfianimatori, agenti immunosoppressori, glucocorticoidi,e nel caso<' >del-la somministrazione parenterale, anestetici locali. Come glucocorticoide si impiega preferibilmente triamcinolon acetonide, le composizioni sono preferibilmente finite come formula zioni adatte per applicazione topica locale, per esempio creme, unguenti, soluzioni, gelatine, aerosol, schiume per aerosol, cerotti ecc.

L?ingrediente attivo ? preferibilmente incorporato in una crema facile da lavare.

le creme sono preparate sciogliendo l?ingrediente attivo in un solvente alcolico, preferibilmente glicolpropilenico o dipropilenico o in una miscela di questi con acqua, e mischiando successivamente la soluzione ottenuta con una fase grassa ben stendibile, compatibile con la pelle.

la fase grassa pu? contenere alcol cetilico, alcol stearilico, alcol cetostearilico, olio di paraffina, monostea? rato di glicerina ecc.

Le creme possono inoltre contenere agenti emulsionali ti, preferibilmente polietilensorbitano monooleato o monosteara to, e agenti preservanti, per esempio svariati derivati dell?a cido benzoico, preferibilmente estere metilico dell?acido JD

? ! i Tk idrossi -benzoico?

Le creme contengono facoltativamente da 0, 25 a 2,0$ in peso di ingrediente attivo , da 45 a 50$ in peso di glicol, da 23 a 27$ in peso di olio di paraffina, da 1 1 a 15$ in peso di alcol stearilico e inoltre additivi fino a 100??.

L'ingrediente attivo pu? essere formulato anche come ingrediente che non pu? essere lavato con acqua* In questo caso l'ingrediente attivo ? incorporato direttamente nella fase grassa.

Le soluzioni possono essere preparate per esempio con da 20 a 40$ in peso di glicol propileni co o glicol dipropileni co, da 40 a 55$ in peso di etanolo al 96$ e acqua distillata fino a 100$.

Le formulazioni per aerosol sono preparate aggiun gendo a una soluzione dell ?ingrediente attivo in glicol pr? pilenico un grasso, preferibilmente miri stato isopropilico, e un propellente adatto, preferibilmente freon?

Una schiuma per aerosol pu? essere preparata per esempio aggiungendo una soluzione alcolica dell'ingrediente at tivo a una miscela di 0, 5? 1 ? 5$ in peso di alcol cetostearili_ co, 1-3$ in peso di alcol benzili co , 15-20$ in peso di poliossi e ti len? sorbitano monooleato o monostearato e 25?30$ in peso di acquaj seguita dalla aggiunta di freon.

Per la somministrazione parenterale vengono prepara

iVwiO te preferibilmente soluzioni da ini ettare adatte alla somministrazione subcutanea o intracutanea. A questo scopo si sciogli e un sale dell 'ingrediente attivo in una soluzione acquosa allo 0, 72$ di cloruro sodico e si regola il pH della soluzione a 5*

Il procedimento secondo l 'invenzione ? ulteriormen te illustrato dai seguenti esempi che non vanno intesi in al cun modo come limitanti l 'ambito dell 'invenzione.

Esempio 1

17, 18-deidro-apovincamina

Si sciolgono 13, 4 g ( 38 millimoli ) di una miscela 1 : 1 di 17, 1 8-deidro-vineamina e 1 7, 18-deidro-1 4-epi vincami -na in 200 mi di cloroformio secco. Alla soluzione si aggiun gono 20 g di ?cido formico secco e 11 , 3 g di cloruro di acetile e si lascia la miscela di reazione a riposo per 2 ore. Si diluisce poi la miscela con 200 mi di cloroformio , dopo di che si agita con 550 mi di una soluzione acquosa 1 N di idrossido sodico raffreddata con ghiaccio e successivamente con 100 mi di acqua. Si essicca la fase organica su solfato sodico, si filtra e si evapora il filtrato a secchezza. Si ottengono 1 1 , 9 g (35, 6 mmoli ) del composto del titolo fonden te fra 1 10 e 112 ?C dopo ri cristallizzazione da etanolo. fdj ?? = 143? (c=l, cloroformio)

Formula : ^21^22^ 2^2 (P<es0 mo>l<ec>?l<are : >334)

Si segue lo stesso procedimento e il prodotto finaP V.;;H <'>P?? le vi ene ottenuto praticamente nella stessa resa se come composto di partenza si impiega la 1 7, 18-diidro-vincamina

0 il suo 14-epimero puri .

Esempio 2

1 7, 18-deidro-apovincaminolo

Si aggiunge una soluzione di 5? 5 g (16, 5 mino li ) di 1 7, 18-deidro-apov?ncamina in 200 mi di etere di etili co assoluto a 5 g di idruro di litioalluminio in 300 mi di etere di etilico assoluto, goccia a goccia, dopo di che si

fa bollire la miscela di reazione per 1 ora e mezza. Si de compone quindi 1 * eccesso di agente riducente cautamente con acqua, si agita la mi scela con acqua, si essicca la fase _e terea su solfato sodico, si filtra e si evapora il filtrato.

Il residuo dell ? evaporazione ? ri cri stalli zzato da 25 mi di <? >etanolo dando 4, 8 g (95$) del composto del titolo fondente

fra 156 e 166?C.

?OLJQ- - - 26? ( c = 1, cloroformio)

Formula: ^20^22^2 ^<eSG >306)

Esempio 3

17, 18-deidro-apovincaminol-3 * , 4* , 5 trimetossi-benzoato

A una soluzione di 10 g (32, 7 ramoli ) di 17, l 8-deidro-apo vincami no lo in 200 mi di benzene assoluto si aggiungono 12 mi di piridina assoluta a 11 , 2 g (48 mmoli ) di cloruro di 3,4, 5-trimetossi-benzoile. Si mantiene la miscela

di reazione a 40 ?C per 1 ora e mezza e poi si diluisce con

200 mi di benzene? Si agita la miscela di reazione con 120 mi di soluzione acquosa di idrossido sodico 1 N ra freddata su ghiaccio e poi con 500 mi di acqua, si ess ca la fase organica su solfato sodico, si filtra e si colora il filtrato mediante il passaggio attraverso un lonna caricata con allumina? Per evaporazione della s zione decolorata si ottengono 13,2 g (80#)del composto titolo fondenti fra 138 e 140?C dopo ricristallizzazio da etanolo?

20

fcLJ^ = 31 , 5? (c=l, cloroformio) <?>

Formula : G-_H 0 N (M=500)

30 32 5 2

Esempio 4

17, 1 S-deidro-apovincaminol^<1 >,4* , 5<>>-trimetossi-benzoat tartrato acido

Si scioglie il prodotto dell <f>Esempio 3 in eta e si aggiunge una soluzione di acido D-tartari co fino la precipitazione del sale non ? completa?

Si ottiene il composto del titolo fondente a 1 1 12?C (decomposizione)?

Analisi per C^H^gO^ (Peso molecolare: 650) : calcolato : N 4, 3^

y'y-wVvt*?;

Trovato : N 4, 24#?

<? >.??<',>??- u.v. spettro max : 209, 251 , 304, 315 nm?

Esempio 5

Preparazione di creme

17, 18-dei dro-apovincaminol-3 * , 4 ' , 5 '

trimetossi-benzoato 2 g

gli col propileni co 50 g

olio di paraffina 26 g

gli col polietileni co 400 5 g

alcol stear?lico g monostearato di glicerina 2 g

Si scioglie 1 ?ingrediente attivo in gli col propi le ni co su bagnomaria la cui temperatura non supera i 50 ?C. Gli altri componenti sono scaldati fino a fusione, dopo di che sono raffreddati fra 40 e 45?C con agitazione. Alla fu sione si aggiunge la soluzione di ingrediente attivo con agi fazione e si agita la crema ottenuta fino a che non si raffredda.

Si possono preparare in maniera analoga creme contenenti 0, 25$ , 0, 5$, 1 ,0$ e 1 , 5$ di ingrediente attivo. Esempio 6

17, 18-deid?o-a?ovincaI?inol-3<, >, 4* , 5*-trimetossi-benzoato 1 ,0 g triamcinolon acetonide 0, 1 g

gli col propi leni co 50, 9 g

olio di paraffina 26.0 g

gli col poli etilenico 400 5.0 g

alcol stearilico 15.0 g monostearato di glicerina 2.0 g

HI VENDICA ZI ONI

1. Procedimento per la preparazione del nuovo 17,18deidro-apovincaminol-3* , 4* , 5<,>-'trimetossi<?>benzoato della formula (i)

???<1>

?^?

CH3O

CHnO

CH-,0

e di suoi sali di addizione con acidi, il quale comprende ) il trattamento di un composto (di composti) della formula (IVa)

- A, <11 >H

HO

CH3OOC 5

e/o (IVb)

C HOu

C?OOC C2H5

con un agente di di dratante adatto, la riduzione del risultante composto della formula (III )

-A/v tQ <1 >!l ?

? C \D <CH>3? H5

con un agente riducente selettivo, preferibilmente un idruro metallico complesso, e la reazione del composto ottenuto

di formula (II)

H

HO-H2C

U^ 2H 5

con acido 3, 4, 5-trimetossi -benzoico o con un suo de-

rivato in grado di acilare e, se necessario, la conversione

del composto di formula ( I) ottenuto in un suo sale di addi-

zione con aci do ^ oppure

a^) la reazione del composto di formula (III ) con un

agente riducente selettivo, preferibilmente un idruro metalli

co complesso, e il trattamento del composto ottenuto di formu

la (II) con acido 3,4? 5?trinie tossibenzoico o con un suo deri-

vato in grado di acilare e, se inchiesto , la conversione del

composto di formula (I ) ottenuto in un sale di addizione con

aci do f oppure

a^) la reazione del composto di formula (II ) con aci-

do 3, 4, 5-trimetossi -benzoico o con un suo derivato in grado di

acilare e, se richiesto, la conversione del composto di formula (I) ottenuto in un sale di addizione con .do? * tvV 2? Pro ce di mento secondo la rivendicazione 1 che comprende l ?uso^nella variante operativa (a,j ), di acido formico come agente disidratante?

3? Procedimento secondo la rivendicazione 1 che comprende l?usOj nella variante operativa a^ ) oppure <a>2<)>l <di >idruro di litio-alluminio come agente riducente selettivo?

4? Procedimento secondo la rivendicazione 1 che com prende l'uso; nella variante operativa a^), a^) o a^)jdi ci?ruro di 3, 4, 5-tri me tossi ben zil e come agente acilante?

5? Procedimento secondo una qualsiasi dii e rivendicazioni da 1 a 4 che comprende di effettuare la reazione in un solvente organico?

6. Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche il quale comprende di mischiare 17, 18-deidroapovincaminol-3<, >, 4* , S?-trimetossi-benzoato o un suo sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile con almeno un eccipiente o un diluente farmaceuticamente inerti ed eventualmente con altre sostanze farmaceuticamente attive?

7? 17, 18-deidro-apovincaminol-3* ,4* , 5 *-trimetossibenzoato e suoi sali di addizione con acidi?

8? Composizione farmaceutica per il trattamento e la profilassi di malattie accompagnate da una proliferazione patologica delle cellule la quale comprende come ingrediente <~ >? attivo una quantit? farmaceuticamente efficace di 17, 18-dei-* J*

*<? >dro-apovincaminol? 3<f >, 4<f >, 5 '-trimetossi-benzoato o^ di un suo sale di addi zione con acido in combinazione con almeno un eccipi ente o un diluente farmaceuticamente inerti e eventualmente con altri ingredienti farmaceuticamente attivi ?

9? Composi zione farmaceutica secondo la rivendicazione 8 la quale comprende da 0, 1 a 8, 0$ in peso, meglio da 0, 2 a 2,0$ in peso di 17? 18-deidro-apovincaminol-3 <1 >, 4* , 5<1 >? trimetossi-benzoato . o un suo sale di addizione con acido,

10* Procedimento per il trattamento di malattie del^ la pelle accompagnate da una proliferazione patologica delle cellule, in particolare della psoriasi, il quale comprende di appli care sulla pelle una composizione contenente una quan-_ ti t? farmaceuticamente efficace di 17, 18-deidro-apo vincami noi? 3 * , 4* , 5 ?-trimetossi-benzoato o un suo sale d'addi zione con acido farmaceuticamente accettabile?

11? Procedimento secondo la rivendicazione 10 che comprende di impiegare la .composizione come crema, unguento, soluzione, aerosol, schiuma per aerosol o soluzione da ini et tare adatta per la somministrazione subcutanea o intracutanea?

12? 17,1 8-deidro-apovincamina

13? 1 7, 18-deidro-apo vincami nolo?

il Mandatario

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