JPH07277987A - ステロイド消炎性外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２１位に炭素数１２〜２２の脂肪族カルボン
酸由来のエステル結合を有し、かつ１６位，１７位に一
般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素または炭素数１〜５のアルキル基、
Ｒ² は炭素数１〜５のアルキル基を示す。〕で示される
環状アセタール構造を有するステロイド化合物を含有す
る消炎性外用剤。 【効果】 炎症患部に投与することにより、該ステロイ
ドエステル体は経皮吸収後、炎症部位に特異的に集中
し、炎症の程度にしたがってエステル結合が切れてステ
ロイドの薬効が発現する。余剰のステロイドエステル体
は、そのまま血中に移行して解毒代謝排泄される。非炎
症部に経皮投与されたものは、不活性なエステル体のま
ま余剰分と同経路を経て排泄される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はプロドラッグタイプの消
炎性ステロイドを含有する消炎性外用剤であって、消炎
効果に優れ、且つ副作用の極めて少ない消炎性外用剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】ステロイドは抗炎症、抗アレルギー、免
疫抑制など多くの作用を有し、医薬品として広く用いら
れ、その使用目的、作用部位等に応じて注射剤、経口
剤、坐剤、外用剤等の種々の剤型の製剤が知られてい
る。このようなステロイド製剤の広範な使用はステロイ
ドが強い活性を持つためであるが、この活性に比例して
副作用も強く発現する。このため、臨床上、ステロイド
の使用にあたっては常に効果と副作用を考慮しながら使
用しているのが現状である。特に皮膚科領域における経
皮投与においては、より活性の強いステロイド剤の開発
が積極的に行われてきたため、長期使用並びに老人及び
小児への使用においては、副腎機能低下などの全身副作
用、皮膚萎縮、酒さ様皮膚炎など局所副作用の問題がク
ローズアップされている。特に活性本体のままのステロ
イドは勿論のこと、プロドラッグタイプのステロイド誘
導体を用いる製剤であっても経皮吸収後すぐにステロイ
ド活性体に変化し、必要以上に効力を発揮し、同時に副
作用を引き起こしている。そこで、消炎を意図する組織
への集中性に優れているがゆえに効率的に薬効を発揮
し、しかも必要以上の効力を発揮せず、従って副作用の
極めて少ないステロイド外用剤の開発が望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、消炎効果に優れ、且つ副作用の極めて少ないステロ
イド外用剤を提供することである。特に本発明の目的
は、消炎を対象とする組織への集中性に優れているがゆ
えに効率的に薬効を発揮し、しかも単に薬剤投与量に比
例して効力を発揮するのではなく、投与薬剤の余剰分は
不活性体として代謝排泄され得る副作用の少ない消炎外
用剤を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような目的を達成す
るために、本発明者らは種々の研究を重ねたところ、消
炎性ステロイドの２１位に炭素数１２〜２２の脂肪族カ
ルボン酸由来のエステル結合を有し、かつ１６位，１７
位に特定の環状アセタール構造を有するステロイド化合
物を含有する外用剤により上記課題が解決できることを
見出して本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明の消炎性外用剤は、消炎性ス
テロイドの２１位に炭素数１２〜２２の脂肪族カルボン
酸由来のエステル結合を有し、かつ１６位，１７位に一
般式（Ｉ）：

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ¹ は水素または炭素数１〜５の
アルキル基、Ｒ² は炭素数１〜５のアルキル基を示
す。〕で示される環状アセタール構造を有するステロイ
ド化合物を含有することを特徴とするものである。

【０００８】ここに、消炎性ステロイドの１６位，１７
位および２１位は、下記消炎性ステロイドの基本骨格に
おいて、各々下記の位置を意味する。

【０００９】

【化３】

【００１０】本発明において、２１位の炭素数１２〜２
２の脂肪族カルボン酸由来のエステル結合とは、当該脂
肪族カルボン酸のカルボキシル基から−ＯＨ基が脱離し
た基が消炎性ステロイドの２１位の水酸基とエステル結
合を形成していることをいう。当該炭素数１２〜２２の
脂肪族カルボン酸としては、脂肪酸が好ましく、直鎖状
及び分枝状並びに飽和及び不飽和のいずれでもよい。特
に、直鎖状のミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノ
レイン酸、エイコサペンタエン酸等が好ましいものとし
て挙げられる。

【００１１】また、本発明において、１６位，１７位に
構成される環状アセタール構造（Ｉ）中のＲ¹ またはＲ
² の炭素数１〜５のアルキル基は直鎖状、分枝状及び環
状のいずれでもよい。特に直鎖状のメチル基，エチル
基，プロピル基，ブチル基等が好適である。また、Ｒ¹
とＲ² との好適な組合せとしてはメチル基−メチル基，
エチル基−エチル基，メチル基−水素，エチル基−水
素，プロピル基−水素（Ｒ ¹ −Ｒ² として示す）が挙げ
られる。本発明の外用剤において、ステロイド化合物は
一種を用いてもよく、また二種以上を併用してもよい。

【００１２】本発明で用いられるステロイド化合物は、
例えば１６位，１７位および２１位に、それぞれ水酸
基，もしくは水酸基由来の酸素原子をもつ消炎性ステロ
イドを、１６位，１７位に環状アセタール構造を有しな
い場合においてはこれを環状アセタール化した後、該消
炎性ステロイドの２１位の水酸基をエステル化すること
によって製造することができる。原料としての消炎性ス
テロイドとしては、例えばトリアムシノロン，トリアム
シノロンアセトニド，吉草酸酢酸プレドニゾロン，ブデ
ソニド，フルオシノニド，フルオシノロンアセトニド，
フルドキシコルチド等が例示され、特に、トリアムシノ
ロンアセトニド，フルオシノロンアセトニドを用いるの
が好ましい。より具体的には、１６位，１７位および２
１位に水酸基を有する消炎性ステロイドを、必要に応じ
て過塩素酸の存在下でＲ¹ 基およびＲ² 基を有するケト
ン、もしくはアルデヒドのカルボニル化合物と反応させ
て、１６位，１７位に環状アセタール構造（Ｉ）を有す
るステロイド（以下、１６，１７−アセタール体ともい
う。）を製造し（第１工程）、当該１６，１７−アセタ
ール体を、例えば脂肪酸ハライド等のカルボン酸の反応
性誘導体と反応させて２１位をエステル化する（第２工
程）ことによって製造される。なお、１６位，１７位に
環状アセタール構造（Ｉ）を有する市販のステロイド
（例えば、トリアムンシノロンアセトニド，ブデソニ
ド，フルオシノロンアセトニド，フルドロキシコルチド
等）を原料として用いる場合は、直ちに第２工程の反応
を行うことによってステロイド化合物が製造される。

【００１３】第１工程は１６，１７−アセタール体を製
造する工程である。該工程は、過塩素酸，硫酸，ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下に、アセトン，ジ
エチルケトン，アセトアルデヒド，プロピルアルデヒ
ド，ｎ−ブチルアルデヒド等の基質と反応させることに
より行われる。なお、反応溶媒はこれらの基質がそのま
ま使用できる。反応温度は通常−１０〜１００℃、好ま
しくは室温程度であり、反応時間は通常３０分〜４８時
間、好ましくは１〜２０時間である。また、当該工程は
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ., 80 p.2338 (1958) に記
載の方法に準じて行うこともできる。

【００１４】第２工程は第１工程で得られた１６，１７
−アセタール体を、脂肪酸ハライド、脂肪酸無水物等の
脂肪酸の反応性誘導体と反応させて２１位のエステル化
を行う工程である。当該反応は、トリエチルアミン、ジ
メチルアミノピリジン、ピリジン等の脱酸剤の存在下に
行ってもよい。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホ
ルム等が使用される。処理時間は通常３０分〜３０時
間、好ましくは１〜１８時間であり、反応温度は通常−
１０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。

【００１５】本発明の外用剤の剤型としては、医薬品と
して利用できる剤型で且つ経皮吸収により薬物投与しえ
るものであればよく、例えば軟膏剤、クリーム剤、貼付
剤、テープ剤、スプレー剤等の剤型が挙げられる。これ
らの製剤は、必要に応じて賦形剤、乳化剤、安定剤等の
慣用の担体を用いて、製剤上の常套手段により調製する
ことができる。使用される賦形剤、乳化剤、安定剤等の
担体としては、生理学的に利用可能なものであればいず
れも用いることができる。

【００１６】本発明の外用剤におけるステロイドエステ
ル体の含量は、外用剤の投与方法、適応疾患、剤型等に
より適宜変更することが可能であるので特に限定されな
いが、同種ステロイドの薬剤を基準にした量を標準とし
て用いるのが好ましい。用法は、適用疾患、疾患の程
度、患者の年齢等により適宜決定され得るので特に限定
されないが、通常、１日数回患部に塗布される。

【００１７】

【発明の作用・効果】本発明の外用剤を炎症患部に経皮
投与することにより、ステロイドエステル体は経皮吸収
後、炎症部位に特異的に集中し、炎症の程度にしたがっ
て２１位のエステル結合が切れてステロイドの薬効が発
現する。しかしながら投与薬剤の余剰分は、不活性なス
テロイドエステル体のままで皮膚内を通過し、血中に移
行し、肝臓で解毒代謝排泄される。また、炎症が生じて
いない部分に対して経皮投与された本発明の外用剤は、
不活性なステロイドエステル体のままで存在し、上記余
剰分と同じ経路を経て排泄される。

【００１８】従って、本発明の外用剤を経皮投与した場
合、炎症疾患部位にステロイドエステル体が集中し、必
要量の薬剤が有効に働き、十分な薬効を奏すると共に余
剰の薬剤及び疾患部位以外に投与された薬剤は、副作用
を惹起することなく不活性体のままで代謝排泄されるの
で、ステロイドに起因する副作用を著しく軽減すること
ができるという効果を奏する。

【００１９】

【実施例】以下、参考例、実施例及び臨床例などに基づ
いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれによ
ってなんら限定されるものではない。

【００２０】参考例１ トリアムシノロンアセトニド−
２１−パルミテート トリアムシノロンアセトニド（５００ｍｇ）、ジメチル
アミノピリジン（１４ｍｇ）、塩化メチレン（１６ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ）の溶液を氷浴
で冷却し、パルミチン酸クロライド（３８４ｍｇ）を加
えた。１．５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶
媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル）により精製を行い、結晶７３
５ｍｇ（収率９５％）を得た。これを再結晶化（ヘキサ
ン−エーテル）し、トリアムシノロンアセトニド−２１
−パルミテートの白色結晶５３３ｍｇを得た。融点：１
４９〜１５０℃

【００２１】ＩＲ（ＫＢｒ）：3300, 2910, 2840, 174
2, 1725, 1654, 1602cm^{-1 1} ＨＮＭＲ（DMSO-d ₆ ) :δ 0.83 (3H, s), 0.85 (3H, t, J=7.1H), 1.14 (3H, s),
1.19 - 1.40 (27H, m),1.35 (3H, s), 1.49 (3H, s),
1.50 - 1.61 (4H, m), 1.71 (1H, d, J=12.9Hz),1.78 -
1.85 (1H, m), 1.94 (1H, dt, J=6.3, 12.1Hz),2.04
(1H, dt, J=13.6, 3.4Hz), 2.33 (1H, dd, J=3.7, 13.8
Hz),2.40 (2H, t, J=7.3Hz), 2.40 - 2.54 (1H, m),2.6
3 (1H, dt, J=5.3, 12.5Hz), 4.20 (1H, brs) 4.74 (1
H, d, J=17.9Hz),4.86 (1H, d, J=4.8Hz), 5.13 (1H,
d, J=17.9Hz), 5.45 (1H, d, J=3.7Hz),6.04 (1H, s),
6.23 (1H, dd, J=1.9, 10.1Hz), 7.29 (1H, d, J=10.1H
z)

【００２２】参考例２ フルオシノロンアセトニド−２
１−パルミテート 参考例１の合成の手法により行った。試薬としてフルオ
シノロンアセトニド（２６４ｍｇ）、ジメチルアミノピ
リジン（８ｍｇ）、塩化メチレン（８ｍｌ）、トリエチ
ルアミン（０．１２ｍｌ）、パルミチン酸クロライド
（１９５ｍｇ）を用い、結晶３７４ｍｇ（収率９３％）
を得た。これを再結晶化（ヘキサン−エーテル）し、フ
ルオシノロンアセトニド−２１−パルミテートの白色結
晶３３４ｍｇを得た。融点：１７０〜１７２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：3320, 2910, 2840, 1742, 1726, 166
0, 1620cm^{-1 1} ＨＮＭＲ（DMSO-d ₆ ) :δ 0.82 (3H, s), 0.85 (3H, t, J=7.1H), 1.15 (3H, s),
1.17 - 1.40 (26H, m),1.35 (3H, s), 1.49 (3H, s),
1.41 - 1.64 (5H, m), 1.74 (1H, d, J=13.1Hz),1.97 -
2.08 (2H, m), 2.24 - 2.30 (1H, m), 2.40 (2H, t, J
=7.3Hz),2.53 - 2.67 (1H, m), 4.21 (1H, brs), 4.76
(1H, d, J=17.9Hz),4.88 (1H, d, J=4.5Hz), 5.13 (1
H, d, J=17.9Hz), 5.54 (1H, d, J=3.8Hz),5.53 - 5.70
(1H, m), 6.11 (1H, s), 6.30 (1H, dd, J=1.9, 10.2H
z),7.27 (1H, dd, J=1.2, 10.2Hz)

【００２３】参考例３ ブデソニド−２１−パルミテー
ト 参考例１の合成の手法に従って、合成した。試薬として
ブデソニド（４９８ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン
（１４ｍｇ）、塩化メチレン（１２ｍｌ）、トリエチル
アミン（０．２４ｍｌ）、パルミチン酸クロライド（３
８４ｍｇ）を用い、無色透明のオイル７４０ｍｇ（収率
９５％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：3400, 2910, 1725, 1655, 1618cm^{-1 1} ＨＮＭＲ（DMSO-d ₆ ) :δ 0.81 - 0.90 (9H, m), 0.93 - 1.15 (2H, m), 1.17 -
1.43 (27H, m),1.43 - 1.62 (8H, m), 1.70 - 1.86 (3
H, m), 1.95 - 2.12 (2H, m),2.26 - 2.33 (1H, m), 2.
38 (2H, t, J=7.3Hz), 2.48 - 2.56 (1H, m),4.27 - 4.
34 (1H, m), 4.64 (0.5H, t, J=4.5Hz), 4.68 - 5.05
(4H, m),5.19 (0.5H, t, J=4.9Hz), 5.92 (1H, s), 6.1
4 - 6.19 (1H, m),7.31 (0.5H, d, J=10.1Hz), 7.32
(0.5H, d, J=10.1Hz)

【００２４】実施例１〜３軟膏剤の製造 参考例１〜３に示されるいずれかのステロイドエステル
体１ｇを無水エタノール２ｇに溶解し、これを約６０℃
に加温したゲル化炭化水素（局外規）９９ｇに添加し、
攪拌溶解する。均一になった後、エタノールを減圧留去
し、室温まで冷却して軟膏剤を製造した。なお、参考例
１のステロイドエステル体を使用したものが実施例１で
あり、以下同様に使用した参考例２および３のステロイ
ドエステル体に対応する実施例が実施例２および３であ
る。

【００２５】実施例４〜６クリーム剤の製造 参考例１〜３に示されるいずれかのステロイドエステル
体１ｇ、セタノール１ｇ、パラフィン９．５ｇ、白色ワ
セリン１１．４ｇ、流動パラフィン３．８ｇ、さらし蜜
蝋２ｇ、鯨蝋２ｇ、スクワラン５．７ｇ、オクチルドデ
カノール９．５ｇ、パラペン類０．０４ｇ、クロタミト
ン１ｇ及び乳化剤（モノステアリン酸グリセリンエステ
ル：ポリオキシエチレンセチルエーテル：モノステアリ
ン酸ソルビタンエステル＝３：３：１の混合物、以下同
じ）１３．３ｇを秤量し、７０〜７５℃に加温し均一液
とする（これをＡ液という）。一方、プロピレングリコ
ール８ｇ、クエン酸０．３ｇ及び精製水３２ｇを秤量
し、７５〜８０℃に加温溶解する（これをＢ液とい
う）。次に、Ｂ液を３〜４分割し、Ａ液中に分割投入し
て乳化させた後放冷してクリーム剤を製造した。なお、
参考例１のステロイドエステル体を使用したものが実施
例４であり、以下同様に使用した参考例２および３のス
テロイドエステル体に対応する実施例が実施例５および
６である。

【００２６】試験例 クロトン油による耳浮腫抑制作
用 起炎処理は、４％クロトン油エーテル溶液２５μｌを耳
に裏面に滴下することによって行った。被験薬（参考例
１、参考例２）は、４％クロトン油エーテル溶液滴下１
時間前に約２０ｍｇを右側の耳の表面に塗布してその効
果を調べた。該被験薬の効果の評価は、クロトン油エー
テル溶液を滴下した４時間後にマウスを殺して両耳を切
断して直径８ｍｍの puncherを用いて打ち抜き、重量を
測定し、左側の無処理耳の重量と右側の処理耳の重量の
値から浮腫率を算出することにより行った。結果を表１
に記載する。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【臨床例】

臨床例１ 健常人３名（男子、２０〜３５才）に対し、実施例１の
軟膏（濃度１％）、実施例１で使用したと同じ基剤にて
希釈した軟膏（濃度０．１％）、同基剤および市販吉草
酸ベタメタゾン軟膏（０．１２％）を用いて、血管収縮
能試験を行った。試験には各薬剤１００ｍｇ入ったフィ
ンチャンバー（内径１０ｍｍ、アルミ皿）を用い、背面
に６時間塗布固定し、フィンチャンバー除去後、３、
６、２４時間後の血管収縮能を観察した。この結果、吉
草酸ベタメタゾン軟膏では、３、６時間後に血管収縮能
による蒼白化現象が明らかに見られ、２４時間後には消
失していた。特に、６時間後では強い蒼白化現象が見ら
れた。一方、他の三剤については全観察時において、い
ずれも同現象が見られなかった。よって、他の三剤につ
いては正常皮膚においては不活性のままであることがわ
かった。

【００２９】臨床例２ 乾癬（男４５才、背部）に対し、臨床例１と同様な方法
で、実施例１の軟膏について試験を行った。なお、観察
時間はフィンチャンバー除去後、３、６時間後のみとし
た。この結果、いずれの場合も蒼白化現象が見られ、本
剤がプロドラッグであることが確認された。

【００３０】臨床例３ 乾癬（男５３才、肘頭）に対し、実施例６のクリーム
（濃度１％）を１日２〜３回、２週間塗布した。患部は
塗布後８日目より症状緩解し、以後塗布中は急速に治癒
した。この間、ステロイド特有の副作用は特に見られな
かった。

【００３１】臨床例４ アトピー性皮膚炎（女３３才、膝膕）の苔癬化型の患部
に実施例６のクリーム（濃度１％）を１日数回、１週間
塗布した。塗布後、３日目より塗布部位は緩解し、１週
間後にはきれいに治癒した。副作用は特に見られなかっ
た。臨床例３、４により本剤が患部で活性体として有効
な効力を発揮されることが確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 杉浦 正典 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 深谷 力 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 消炎性ステロイドの２１位に炭素数１２
   〜２２の脂肪族カルボン酸由来のエステル結合を有し、
   かつ１６位，１７位に一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素または炭素数１〜５のアルキル基、
   Ｒ² は炭素数１〜５のアルキル基を示す。〕で示される
   環状アセタール構造を有するステロイド化合物を含有す
   る消炎性外用剤。