JPS62145019A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規かつ有用な非ステロイド系抗炎症剤に関す
る。

（従来の技術） 炎症作用の機構は、たとえば細胞膜のリン脂質から酵素
ホスホリパーゼＡ２によりアラキドン酸が生成し、さら
にシクロオキシゲナーゼによりテロスタブランジンに進
む経路と、リポキシゲナーゼによってロイコトリエンに
進む経路とが知られている。抗炎症剤として用いられる
ステロイド系薬剤はホスホリパーゼＡ２を阻害するので
シクロオキシゲナーゼ経路およびリポキシゲナーゼ経路
の双方を阻害して抗炎症効果を発揮するという点では理
想的な抗炎症剤といえるが、その副作用が強いため使用
にあたっては問題が多い。一方、非ステロイド系抗炎症
剤の多くはアラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナ
ーゼ経路を阻害するのみのため満足すべき消炎効果を期
待し得ない。

／　５ｈｒ　ｌｌｎ　　Ｊｌｔｈｎ　：ｒｈ　　Ｉ　　
　ｌ−−Ｘ　　Ｌ−−？　　１　　ｎｎｊｕＲ−＃　　
１近年ステロイド系抗炎症剤以外のホスホリパーゼＡ２
阻害剤の検索が行われ、メパクリンやバラブロモフェナ
シルブロマイド等が知られているが、ホスホリパーゼＡ
２阻害活性は必ずしも強くはなく、従って実用上充分な
効果をあげ得ないため、より強力な非ステロイド系のホ
スホリパーゼＡ２阻害剤の開発が要望されている。本発
明者等は種々の化合物を合成してホスホリパーゼＡ２阻
害作用物質を検索し、安全かつ有効な非ステロイド系の
ホスホリパーゼＡ２阻害剤を開発するべく検討を重ねた
結果本発明を完成した。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、式 ％式％） 又は水素又は ハロゲンを示す〕 で表さ゛れる化合物またはその塩を有効成分として含有
することを特徴とする抗炎症剤である。

上記式（１）中Ｘで示されるハロゲンは、塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素等いずれも本発明の「１的に使用され得
る。

本発明の抗炎症剤は、その有効成分として式（１）で示
される。化合物を含有する。本化合物は、その塩として
用いてもよい。塩としては、たとえばナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩等があり、いずれもこれらの本発明の有効
成分の毒性はきわめて低い。

本発明の抗炎症剤は通常、注射剤、軟膏剤、貼布剤等の
非経口用剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口用
剤として調製される。

本発明の抗炎症剤中の化合物（１）の含有量はその剤形
や適応症状によって異なるが、通常０．００５〜３０％
程度このましくは０．０１〜ｌＯ％程度を含有させるの
がよい。たとえば注射剤の場合は０．０１〜０．１％程
度の水性溶液として、軟膏剤の場合は軟膏中に１〜１０
％程度を含有させるのがよい、また、経口用剤の場合は
１日量成人ｌＯＯ〜１０００■程度の用量となるよう調
製される。

本発明の゛抗炎症剤には他種の薬剤を配合してもよい。

配合し得る薬剤としては、たとえば、防腐剤、賦形剤、
非イオン界面活性剤等があるが、本発明の目的をそこ、
なわないかぎり、それら以外の適宜の薬物、または着色
剤等を適宜配合することができる。

本発明の抗炎症剤の有効成分である化合物〔■〕は、た
とえば昭和５９年特許出願公開第２１９２９５号記載の
方法またはそれに準じた方法によって製造し得る。゛す
なわち、有機溶媒中α−トコフェロールにオキシ塩化リ
ン等のへロリン酸エステル化剤を塩基性脱酸剤の存在下
に反応させてハロリン酸エステルに導き、これに反応に
関与しない水酸基が保護されたアスコルビン酸またはウ
リジンを反応させ、ついで保護基を離脱させることによ
り化合物（Ｉ）またはその塩が得られる。

（作　　用） 本発明の抗炎症剤の有効成分である化合物〔■〕につい
て、そのホスホリパーゼＡ２阻害効果は、下記実験例に
示すとおりである。以下の記載において上記一般式（１
）で示される化合物のうち、Ｒで示される基が（ａ）で
示されるものをＥＰＣｌ（ｂ）で示される化合物のＸが
水素であるものをＥＰＵと称、することとする。なお、
ＥＰＵは文献未載の新規物質である。

実験νＩＪ１　（ホスホリパーゼＡ２阻害作用）実験材
料 目Ｃ−アラキトニルホスファチジルコリン（以下”ｃ　
−ｐ　ｃと略称する）はアメルスナム（Ａｍｅｔｓｎａ
ｍ）社から、メパクリンおよびＤＬ−α−トコフェロー
ルは半井化学薬品工業から購入した。ＥＰＣカルシウム
塩は昭和５９年特許出願公開第２１９２９５号公報記載
の方法によって製造し、ＥＰＵは下記参考例によって製
造した。また、対照としてのコハク酸α−トコフェロー
ルはＤＬ−α−トコフェロールと無水コハク酸から、Ｏ
Ｌ−α−トコフェリルフォスフェートはＯＬ−α−トコ
フェロールとオキシ三塩化リンからそれぞれ文献に従っ
て合成したものを用いた。また、ＳＤプラット静岡系実
験動物農業協同組合から購入した。

参　考　例（ＥＰＵの合成） オキシ三塩化リン６、１２　ｇをベンゼン５０ｍ１に溶
かして置き、これにＤＬ−α−トコフェロール８゜６ｇ
（０，０２モル）およびピリジン９．５ｇをベンゼン５
０ｍ１に溶かした混合液を攪拌下に滴下する。

滴下終了後、なお、３時間かき混ぜ、析出した塩酸ピリ
ジンをろ別設、ろ液を減圧下、５０℃で濃縮する。この
残金油状物にベンゼン３０ｍ１を加えて溶かして置く。

一方、イソプロピリデンウリジン６．８２　ｇ　（０，
０２“４モル）およびピリジン３．２ｇをテトラヒドロ
フラン１２０ｍ１に溶かして、水冷下、攪拌下に上記ベ
ンゼン溶液を滴下し、滴下終了後、約１時間攪拌し、更
に室温にもどして約１時間攪拌する。つぎに析出した塩
酸ピリジンをろ別設、ろ液を減圧下で溶媒を留去させる
。残金油状物をエチルアルコール３０ｍ１に熔かし、こ
れに１規定の塩酸１５０ｍ１を加えて約１５分間加熱還
流させた後冷却させ、これに酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを留去させる。この
残金に無水エチルアルコール・約１００ｍ１を加えて溶
かし、攪拌下これに飽和の水酸化ナトリウム液を徐々に
溶液のｐＨが中性になるまで滴下させると、白色結晶を
析出する。これをろ別し、エチルアルコールで洗浄する
。これを水−エチルアルコールから再結晶させると融点
２４６〜２４８°　（分解）のＯＬ−α−トコフェロー
ル、ウリジンリン酸ジエステルナトリウム塩８．５ｇを
得る。

また、このナトリウム塩を水に溶かし、塩酸酸性とする
とＤＬ−α：トコフェロール、ウリジンリン酸ジエステ
ルが白色結晶として７．１ｇ得られる。

（１）　　ホスホリパーゼＡ２の調製 まず−のＳＤプラット１８０　ｇ〜２００　ｇ）を２４
時間絶食させた後に屠殺して胃を摘出し、前胃を除去後
反転させ、これを０．０５モルグリシン／水酸化ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ９，５）で洗浄し、粘膜部分を軽く剥
ぎ取る。５〜６匹分の粘膜を集め、直ちに上記と同じ緩
衝液に１ひ濁させ、５０℃で１０分間熱処理してリゾプ
ラーゼ（ｌｙｓ。

Ｐｌａｓｅ）を失活させたのち、超音波処理を施し、２
０００　ｃｐｍで５分間遠心分離し、上清を集め、これ
を酵素調製品とした。本酵素は一８０℃で長期間凍結保
存してもその活性を失わなかった。

（２）　　ホスホリバー、ｔ’Ａｚ活性の測定”ｃ−ｐ
ｃを共栓付試験管に必要量入れ、窒素気流中で有機溶媒
を留去しておく。これに少量のエーテルを加え、０．１
モル／水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ８，５）　、０．
２モル食塩水、２ミリモル塩化カルシウム水溶液および
酵素溶液を加えて全量を２００μｌとする。各検体試料
は、あらかじめ緩衝液に溶解し、濃度を調製してお（。

この場合、緩衝液に溶解し難い試料はエチルアルコール
またはジメチルスルホキシド等に溶解したものを緩衝液
に用いて希釈するが、エチルアルコールやジメチルスル
ホキシド等最終濃度は５％以下となるようにする。酵素
溶液に検体溶液とを混合して３７℃で３０分間放置した
のち、クロロホルム／メタノール溶液（１／２）０．７
５ｍｌを加えて反応をとめる。更にクロロホルム、水を
０．２５ｍ１ずつ加え、２０分間振り混ぜて生成物を抽
出後、クロロホルム層を分取する。これを窒素気流中で
有機溶媒を留去し、残留物を再度少量のり゛ロロホルム
に溶解し、全量を薄層板上に滴下してクロマトグトゲラ
フイーを行う。同時にアラキドン酸の標準品についても
クロマトグラフィーを行ってその位置を測定の標準とし
た。展開溶媒としては、リグロイン／エーテル／酢酸の
溶液（５０１５０／１）を用いた。ヨウ素蒸気による発
色でアラキドン酸の位置を確認したのち、その部分をか
きとって、液体シンチレー°ションカ、ウンレーで放射
能を測定した。

試験結果 本発明の有効成分であるＲＰＣナトリウム塩、ＥＰＣカ
ルシウム塩ならびにＥＰＵ、および対照としてメバクリ
ンを用いてホスホリパーゼＡ２阻第１表 第１表に示すようにＲＰＣナトリウム塩＜　ＥＰＣカル
シウム塩およびＥＰＵのホスホリパーゼＡ２阻害作用は
対照として用いたメバクリンと比べてはるかに強い。な
お、表には示さなかったがＯＬ−α−トコフェロールの
ホスホリパーゼＡ２阻害活性はメバクリンよりもはるか
に弱く、コハクｍ＋・コフェロールおよびＯＬ−α−ト
コフェロールホスフェートには全くホスホリパーゼＡ２
阻害作用は認められなかった。

実験例２　（ラットのカラゲニン浮腫に対する抗炎症効
果） ラット背部にカラゲニンを用いて浮腫を生じさた。浮腫
を生じさせる２時間前にＥＰＣカルシウム塩およびＥＰ
Ｕナトリウム塩を腹腔内投与し”Ｃ浮腫の抑制率を測定
した結果を第２表に示す。

なお、測定方法は下記の文献によった。

田村滋夫、ＷＪ声　政二；抗炎症剤の薬効検定法として
のカラゲニン膿瘍モデルの再評価　口薬理誌　８４，３
３７〜３４４　　（１９８４）（以下余白） 第２表にみられるように、Ｅ　ｌ）　Ｃカルシウム塩お
よびＥＰＵナトリウム塩は投与量５０ないし１００　ｍ
　ｇ　／　ｋ　ｇで浮腫重量および血管透過性（吸光度
）とも対照群に比して有窓に抑制した。

実験例３　（モルモットの紫外線紅斑に対する抗炎症効
果） 雄のバーレイ　（Ｉｌａｒｔｌｅｙ）系モルモット　（
各約２００ｇ（８匹を使用し、予めその背部を電気バリ
カンおよび脱毛クリームで除毛した。２カ所に直径１０
ｍｍの小孔をあけた布をあて、その小孔を中心として直
径４０ｍｍに実験開始２時間前、１時間半前、１時間前
に被験物質、を１カ所あたり１００ｍｇずつ塗布し、最
終塗布１時間後に温水を含んだガーゼで被験物質を拭き
とった。皮膚が乾燥してから、前記の布をあてて水銀ラ
ンプ（東芝理化学用水ｔＭ灯４４０Ｗ）で５　ｃｍの距
離から２分間照射した。照射直後に再度被験物質を１０
０ｍｇずつ塗布し、紫外線照射の２時間後に紅斑の形成
程度を次の基準に基づいて判定した。

紅斑なし　　　　　　　　　　　　　Ｏ紅斑がわずかに
認められる。　　　　　ｌ紅斑が認められるが境界が不
明瞭　　２境界が明瞭な紅斑　　　　　　　　　３紅斑
の赤みが強く境界が明瞭なもの　４本実験では被験物質
として５０％グリセリンに溶解した１０％ＲＰＣナトリ
ウム塩、対照物質として５０％グリセリ°ンを用いた。

ＥＰＣナトリウムでは平均値１．３３±０．５２、対照
（５０％グリセリン）では平均値３±１．４１であって
ＲＰＣナトリウムによる抑制率は５５．７％であった。

（実　施　グＩＩ） 実施例１　点眼剤 ＤＬ−α−トコフェロール、ウリジンリン酸ジエステル
ナトリウム　　　　　　　　　０．３ｇホウ酸　　　　
　　　　　　　　　１．５ｇホウ砂　　　　　　　　　
　　　　０．３ｇＰ−オキシ安息香酸メチル　　　０．
０２６　ｇＰ−オキシ安息香酸プロピル　　０．０１４
ｇ滅菌精製水　　　　　　　全量　　１００ｍ１以上を
調製し、点眼剤とする。

実施例２　内服錠 Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸
ジエステルカルシウム　　　１００ｍｇ乳′４Ｍ８０ｍ
ｇ デンプン　　　　　　　　　　　　　　１７ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　３ｍｇ以上を１錠分の
材料として常法により錠剤に成型する。必要に応じて糖
衣を施してもよい。

実施例３　注射剤 ＤＬ−α−トコフェロール、ウリジンリン酸ジエステル
ナトリウム　　　　　　　　　０．０２　ｇブドウ糖　
　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ注射用蕪留水　　
　　　　　全量　１００ｍ１以上を注射剤の調製法に従
って注射剤とする。

実施例４　皮膚用外用軟膏剤 Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸
ジエステルナトリウム　　　　５．０ｇグリセリン　　
　　　　　　　　ｌ　２．　Ｏｇステアリルアルコール
　　　　　　２５．０　ｇ白色ワセリン　　　　　　　
　　　２５．０　ｇＰ−オキシ安息、香酸メチル　　　
０．０２５　ｇＰ−オキシ安息香酸プロピル　　０．０
１５ｇ滅菌精製水　　　　　　　全量　　１００ｇ以上
を軟膏の一般的調製法によって調製し、皮膚用外用軟膏
剤を得る。

実施例５　シロップ剤 Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフエロールリ″ン
酸ジエステルカリウム　　　　　２．０ｇＤ−ソルビト
ール７０％液　　　　　７０ｍ１Ｐ−オキシ安息香酸メ
チル　　　０．０２８ｇＰ−オキシ安息香酸ブチル　　
　０．０１２ｇ以上を滅菌精製水に溶かし、１規定の塩
酸でｐ　Ｈ６，０？、［製したのち、全ｆｆｉ１００ｍ
ｌとしてろ過し、ガラスビンに充填し、シロップ剤を得
る。

実施例６　化粧水 Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸
ジエステルカリウム　　　　　１．０ｇクエン酸　　　
　　　　　　　　　　　　　０．１ｇグリセリン　　　
　　　　　　　　５．０ｇエチルアルコール　　　　　
　　　　８．０ｍｌＰ−オキシ安息、香酸メチル　　　
　　０．１ｇ以上を滅菌精製水に溶かし、１規定の水酸
化ナトリウムでｐ　Ｈ６，０としたのち全ｉＨ１００ｍ
ｌとしてろ過しガラスビンに充填して、化粧水とする。

実施例７　クリーム剤 Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸
ジエステルカリウム　　　　　１．０ｇステアリン酸　
　　　　　　　　　　　２．０ｇステアリルアルコール
　　　　　　　７．０ｇスクワラン　　　　　　　　　
　　　５．０　ｇオクチルドデカノール　　　　　　　
６．０　ｇポリオキシエチレンａωセチルエーテル３．
０ｇグリセリンモノステアレー）　　　　　２．０ｇプ
ロピレングリコール　　　　　　°　５．　ＯｇＰ−オ
キシ安息香酸メチル　　　　　０．２　ｇＰ−オキシ安
息香酸プロピル　　　　０．１ｇ滅菌精製水　　　　　
　　　　　　６８．７　ｇｍＷ精製水にプロピレングリ
コールおよびＬ−７スコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェ
ロールリン酸ジエステルカリウムを加えて溶かし、加熱
して７０℃にする。一方、他の成分を混合し、加熱融解
して７０℃として置き、これに攪拌下に、前述した水相
部を加えて、均一に乳化させ、室温まで冷却して化粧用
クリームとする。これをクリーム用容器に充填する。

（発明の効果） 本発明の抗炎症剤は、毒性も低く、少量できわめて゛す
ぐれた抗炎症効果を示すので、炎症の治療剤として有利
に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
   式、化学式、表等があります▼を示し、 Ｘは水素又は ハロゲンを示す〕 で表される化合物またはその塩を有効成分として含有す
   ることを特徴とする抗炎症剤。