RU2246299C2 - Нафтохиноновые производные и их использование для лечения и борьбы с туберкулезом - Google Patents
Нафтохиноновые производные и их использование для лечения и борьбы с туберкулезом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2246299C2 RU2246299C2 RU2002101622/15A RU2002101622A RU2246299C2 RU 2246299 C2 RU2246299 C2 RU 2246299C2 RU 2002101622/15 A RU2002101622/15 A RU 2002101622/15A RU 2002101622 A RU2002101622 A RU 2002101622A RU 2246299 C2 RU2246299 C2 RU 2246299C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- tuberculosis
- methyl
- naphthoquinone
- treatment
- Prior art date
Links
- 0 Cc(c(*)c1C(C(*)=C2*)=O)c(*)cc1C2=O Chemical compound Cc(c(*)c1C(C(*)=C2*)=O)c(*)cc1C2=O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Предложены применение нафтохиноновых производных для лечения и/или борьбы с туберкулезом, вызываемым Mycobacterium tuberculosis, способ лечения туберкулеза. Заявленные нафтохиноновые производные известны как экстракты из южноафриканских лекарственных растений, например диоспирин и O-метилюглон. Изобретение отличается тем, что указанные соединения эффективны как в отношении чувствительных штаммов М. tuberculosis, так и штаммов, устойчивых к изониазиду, рифампицину или штаммов с множественной устойчивостью. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Предпосылки изобретения
Данное изобретение относится к лечению и борьбе с туберкулезом, вызываемым Mycobacterium tuberculosis, и в частности к использованию нафтохиноновых производных для такого лечения и борьбы.
Туберкулез (ТБ) остается серьезной проблемой для здоровья во многих регионах мира, в особенности в развивающихся странах. Он является инфекционным заболеванием и приобретает масштабы эпидемии в ряде частей света. Согласно оценкам 30-60% взрослого населения в развивающихся странах заражены Mycobacterium tuberculosis. Приблизительно у 8-10 миллионов человек развивается клинический ТБ и 3 миллиона ежегодно умирает от ТБ (WHO/IUATLD, 1989).
В Южной Африке свыше 3 из каждой тысячи человек умирают от ТБ - наиболее высокий процент в мире, при этом один из каждых 200 человек страдает активным туберкулезом. Туберкулез является наиболее регистрируемым заболеванием в Южной Африке и стоит на пятом месте из самых серьезных причин смерти среди черного населения (South African Tuberculosis Association, 1998).
В Соединенных Штатах Америки число случаев ТБ неуклонно уменьшалось вплоть до 1986, когда было отмечено их увеличение. С тех пор число случаев ТБ продолжает расти. Десять миллионов человек заражено в США, с приблизительно 26000 новых случаях активной болезни каждый год (National Jewish Medical and Research Center, 1994).
Люди, зараженные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), очень восприимчивы к туберкулезу и данная болезнь часто развивается прежде, чем становятся очевидными другие проявления СПИДА (Grange and Davey, 1990). Борьба с эпидемией ТБ, связанной с ВИЧ инфекцией, очевидно во многом зависит от соответствующего лечения ТБ и возможно от эффективной химической профилактики не только для ВИЧ-инфицированных людей, но также и для общества в целом (WHO/IUALTD, 1989).
Терапия ТБ претерпела революцию и существующая система лечения ТБ основана на многолекарственной терапии обычно 3 или 4 противотуберкулезными лекарствами. Однако появляется проблема многолекарственной устойчивости туберкулезных бацилл к различным лекарствам, таким как, например, изониазид, этамбутол, рифампицин и стрептомицин (Girling, 1989; Grange and Davey, 1990). Устойчивый к лекарствам ТБ плохо поддается лечению, требуя большего числа и разнообразия лекарственных средств в течение более длительного периода лечения. Потребность в новых противотуберкулезных агентах является неотложной из-за увеличивающейся устойчивости микобактерий к этим классическим противотуберкулезным лекарствам. В недавнем отчете WHO отмечается, что в общем 2% от всех случаев туберкулеза являются многолекарственно устойчивыми, что определяется устойчивостью к рифампицину плюс изоназиду (плюс/минус прочие устойчивости). Такие случаи можно лечить в США и других высокоразвитых странах, но с высокой стоимостью (в каждом случае>250000 $ США!) и с использованием очень длительных курсов лечения довольно токсичными лекарствами, ставя тем самым серьезную проблему соответствия требованиям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (WHO, 1997). Южная Африка является свидетельством взрыва числа случаев лекарственно устойчивого туберкулеза. В некоторых частях Южной Африки 1 из 10 случаев ТБ является устойчивым к лечению (New Scientist, March 1997). Весьма возможно иметь новые противотуберкулезные агенты, предпочтительно такие, которые могут быть легко и просто получены из некоторых местных источников.
Краткое описание изобретения
Согласно первому аспекту изобретения предоставляется нафтохиноновое производное формулы 1
в которой R является ОН группой, метиловым простым эфиром, этиловым простым эфиром или сходным эфиром;
R1 является метилом, этилом или сходным алифатическим углеводородным производным;
R2 и R3 каждый независимо является водородом или группой, выбранной из
в которых R5 является ОН группой, метиловым простым эфиром, этиловым простым эфиром или сходным эфиром и R6 является метилом, этилом или сходным алифатическим углеводородным производным; R4 является водородом или группой, выбранной из
в которых R7 является ОН группой, метиловым простым эфиром, этиловым простым эфиром или сходным эфиром и R8 является метилом, этилом или сходным алифатическим углеводородным производным;
или его фармацевтически приемлемые соли для использования в способе лечения и/или борьбы с туберкулезом пациентов, вызываемым Mycobacterium tuberculosis.
Согласно второму аспекту изобретение предоставляет применение нафтохинонового производного, имеющего формулу 1, представленную выше, в производстве лекарственных препаратов для способов лечения и/или борьбы с туберкулезом пациентов, вызываемым Mycobacterium tuberculosis.
Согласно третьему аспекту изобретение предоставляет способ лечения и/или борьбы с туберкулезом, вызываемым Mycobacterium tuberculosis, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества нафтохинонового производного, имеющего формулу 1, представленную выше.
Нафтохиноновое производное формулы 1 в типичном случае является соединением формулы 1а или формулы 1b
в которых R и R1 имеют значения, определенные для формулы 1 выше.
R в соединении формулы 1а или 1b является предпочтительно ОН группой.
R1 в соединении формулы 1а или 1b является предпочтительно СН3 группой.
В частности, нафтохиноновым производным формулы 1 является 5,5'-дигидрокиси-7,7'-бинафтохинон (диоспирин) или 5-гидрокиси-7-метил-1,4-нафтохинон (метилюглон).
Описание предпочтительных исполнений изобретения
Настоящее изобретение направлено на использование нафтохиноновых производных для лечения и/или борьбы с туберкулезом, вызываемым Mycobacterium tuberculosis. В частности обнаружено, что нафтохиноновые производные общей формулы 1
в которой R является ОН группой, метиловым простым эфиром, этиловым простым эфиром или сходным эфиром;
R1 является метилом, этилом или сходным алифатическим углеводородным производным;
R2 и R3 каждый независимо является водородом или группой, выбранной из
в которых R5 является ОН группой, метиловым простым эфиром, этиловым простым эфиром или сходным эфиром и R6 является метилом, этилом или сходным алифатическим углеводородным производным; R4 является водородом или группой, выбранной из
в которых R7 является ОН группой, метиловым простым эфиром, этиловым простым эфиром или сходным эфиром и R8 является метилом, этилом или сходным алифатическим углеводородным производным;
эффективны против Mycobacterium tuberculosis.
Обнаружено, что особенно эффективны конкретные нафтохиноновые производные формул 1а и 1b
В частности обнаружено, что диоспирин (diospyrin) и метилюглон (methyljuglone), нафтохиноновые производные формулы 1а и формулы 1b, соответственно, в которых R является ОН и R1 является метильной группой, ингибируют несколько как устойчивых к антибиотику, так и восприимчивых к антибиотику штаммов Mycobacterium tuberculosis. Хотя диоспирин (diospyrin) и метилюглон (methyljuglone) особенно предпочтительны, предоставляются также нафтохиноновые производные формул 1а и 1b, в которых R является метиловым эфиром, этиловым эфиром или сходным эфиром и R1 является этилом или сходным алифатическим углеводородным производным.
Была предпринята обширная исследовательская программа по идентификации противотуберкулезных агентов, которые могут быть легко и просто получены из местных источников.
Двадцать южноафриканских лекарственных растений, используемых для лечения легочных заболеваний, были исследованы на активность против устойчивых и чувствительных к лекарствам штаммов М. tuberculosis. Предварительное исследование ацетоновых и водных экстрактов растений против чувствительного к лекарствам штамма М. tuberculosis H37Rv проводили по методу с использованием агаровой пластинки. Четырнадцать из 20 ацетоновых экстрактов показали игибирующую активность против данного штамма в концентрации 0,5 мг/мл. Ацетоновые, а также водные экстракты Cryptocarya latifolia, Euclea natalensis, Helichrysum melanacme, Nidorella anomala и Thymus vulgaris ингибировали рост М. tuberculosis. Принимая активность 14 ацетоновых экстрактов в 0,5 мг/мл против чувствительного к лекарствам штамма М. tuberculosis по методу агаровой пластинки, были проведены дальнейшие исследования с применением быстрого радиометрического метода для подтверждения ингибирующей активности.
Данные активные ацетоновые экстракты исследовали как против H37Rv штамма, так и против штаммов, устойчивых к лекарствам, изониазиду и рифампицину. Минимальной ингибирующей штамм H37Rv концентрацией Croton pseudopulchellus, Ekebergia capensis, Euclea natalensis, Nidorella anomala и Polygala myrtifolia по радиометрическому методу была 0,1 мг/мл. Экстракты Chenopodium ambrosioides, Ekebergia capensis, Euclea natalensis, Helichrysum melanacme, Nidorella anomala и Polygala myrtifolia были активны против устойчивого штамма при 0,1 мг/мл. Восемь растений показали активность против обоих штаммов в концентрации 1,0 мг/мл.
Следующая процедура была разработана заявителем для выделения диоспирина и метилюглона из Е. natalensis и других видов данного рода, также как и из любых других растений, которые могут синтезировать диоспирин или метилюглон или другие хиноновые производные.
1. Идентификация видов растений.
Корни и воздушные части растения Е. natalensis собирали недалеко от Дурбана и идентифицировали в HGWJ Schweickerdt Herbarium of the University of Pretoria и также в гербарии National Botanical Institute, Pretoria.
2. Экстракция.
Высушенные корни Е. natalensis измельчали в порошок в сухой мельнице и экстрагировали в течение 48 часов ацетоном. Экстракт фильтровали и концентрировали досуха на роторном испарителе.
3. Тонкослойная хроматография.
Применяли прямой антибактериальный биоанализ (Dilika & Meyer, 1996) на ТСХ-пластинках для ускорения выделения противотуберкулезных соединений в соответствии с активностью. М. tuberculosis не может быть испытан таким образом из-за очень низкой скорости его роста. Прямые антибактериальные биоанализы ацетонового экстракта проводили на ТСХ пластинках (Merck), проявляемых смесью хлороформ-гексан (1:1). После проявления ТСХ пластинки сушили и опрыскивали их 24-часовой культурой Staphylococcus aureus в питательном бульоне. После 24-часовой инкубации пластинки опрыскивали водным раствором 2 мг/мл п-иоднитротетразолия фиолетового для визуализации бактериальных клеток. Пластинки затем повторно инкубировали при 37° С в течение 2-3 часов. На ТСХ пластинках, опрысканных S. aureus, можно было видеть две зоны ингибирования бактериального роста. Активность была более выраженной в зоне Rf 0,30 (хлороформ-гексан (1:1)), чем в зоне Rf 0,54.
4. Колоночная хроматография.
Неочищенный экстракт растения сушили, определяли его массу и повторно суспендировали в хлороформе. Колоночную хроматографию проводили на силикагеле 60 с использованием хлороформа в качестве элюента. Собранные антибактериальные фракции затем подвергали Sephadex LH-20 колоночной хроматографии с использованием этанола в качестве элюента. Собранные фракции снова испытывали на антибактериальную активность на ТСХ для обнаружения фракций, содержащих активные соединения Rf 0,30 и Rf 0,54.
5. Высокоэффективная жидкостная хроматография.
Соединения дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ, с использованием аналитической Phenomenex 250× 4,60 мм колонки с обращенной фазой, при скорости потока 1,0 мл/мин, температурой печи 40° С и длиной волны 206 нм. Раствор этанол-вода (50:50) использовали в качестве подвижной фазы. Чистые соединения еще один раз подвергали Sephadex LH-20 колоночной хроматографии и подтверждалось, что они являются чистыми. Данными 1H и 13С ЯМР и масс-спектрометрией подтверждалось, что химические структуры представляют
диоспирин (5,5'-дигидрокси-7,7'-бинафтохинон); C22H14O6. Молекулярная масса 374,35
7-метилюглон (5-гидрокиси-7-метил-1,4-нафтохинон); С11Н8О3. Молекулярная масса 188,19.
Влияние диоспирина и метилюглона на рост чувствительного штамма (H37Rv) и устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis, определенное радиометрическим методом, представлено в табл. 1 и 2.
| Таблица 1 | |||
| Влияние диоспирина на рост чувствительного штамма (H37Rv) и устойчивых штаммов Mycobacterlum tuberculosis, определенное радиометрическим методом | |||
| Штаммы Mycobaсterium tuberculosis | MIC (мг/мл) | Δ GIa значения экстрактов растений (мг/мл) | Δ GI значения контрольного сосуда (мг/мл) |
| Чувствительный H37Rv штамм | 0,1 | -1± 1,41 | 20± 4,24 |
| Штамм, устойчивый к 2 лекарствам (устойч. к изониазиду и рифампицину) | 0,1 | 3,5± 0,70 | 25± 7,07 |
| Штамм, устойчивый к 3 лекарствам (устойч. к стрептомицину, изониазиду и этамбутолу) | 0,1 | 4± 2,12 | 29± 1,41 |
| Штамм, устойчивый к 4 лекарствам (устойч. к стрептомицину, изониазиду, рифампицину и этамбутолу) | 0,1 | 5± 2,82 | 25± 2,82 |
| Штамм, устойчивый к 5 лекарствам (устойч. к изониазиду, стрептомицину, рифампицину, триацетозону и циклоцерину) | 0,1 | 10± 1,41 | 22,5± 3,53 |
| Штамм, устойчивый к 6 лекарствам (устойч. к изониазиду, рифампицину, этионамиду, теризидону, триацетозону и офлоксацину) | 0,1 | 9± 2,82 | 30± 1,0 |
| Штамм, устойчивый к 7 лекарствам (устойч. к изониазиду, стрептомицину, этамбутолу, канамуцину, рифампицину и этионамиду) | 0,1 | 13,5± 3,2 | 28± 3,1 |
| aΔ GI значения являются средними ± стандартное отклонение | |||
| Таблица 2 | |||||
| Влияние 7-метилюглона как единственного агента и в сочетании с диоспирином на рост чувствительного штамма H37Rv и устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis, определенное радиометрическим методом. | |||||
| Штаммы Mycobacterium tuberculosis | Лабораторный референсный номер | Соединение | MICa (мкг/мл) | Δ GIb значения экстрактов растений | Δ GI значения контрольного сосуда |
| Чувствительный H37Rv штамм | АТСС27294 | 7-Метилюглон | 50 | 0± 1 | 15± 3,78 |
| Штамм, устойчивый к 2 лекарствам (изониазиду и рифампицину) | CCKО28469V | 7-Метилюглон | 50 | 0± 0 | 30± 4,94 |
| Чувствительный H37Rv штамм | АТСС27294 | Диоспирин+ 7-метилюглон | 10 | 3± 1 | 15± 3,78 |
| Штамм, устойчивый к 2 лекарствам (изониазиду и рифампицину) | CCK028469V | Диоспирин+ 7-метилюглон | 10 | 3,33± 3,05 | 30± 4,94 |
| аМинимальная ингибирующая концентрация bΔ GI значения являются средними ± стандартное отклонение |
|||||
Результаты показывают, что диоспирин и метилюглон эффективны в борьбе с Mycobacterium tuberculosis. Для лечения или борьбы с туберкулезом в типичном случае будет использоваться пероральное введение диоспирина или метилюглона в подходящих фармацевтических композициях с подходящими разбавителями и носителями. Это будут таблетки, жидкости или сходные пероральные дозированные формы, поскольку диоспирин и метилюглон легко абсорбируются в кишечнике.
Однако считается, что диоспирин или метилюглон, вводимые внутривенно или внутримышечно, также будут эффективно абсорбироваться через кровеносные сосуды и поток крови пациента.
Чрезкожное введение, с помощью пластыря или сходных носителей для чрезкожного введения, также является возможным.
Предусматривается также комбинационное лечение диоспирином и метилюглоном, которое может быть более эффективным, по сравнению с лечением одним из двух нафтохинонов.
Заявитель считает, что можно увеличить концентрацию диоспирина, метилюглона или других хинонов в Е. natalensis или сходных видах с помощью фитоалексиновой стимуляции или биотехнологических манипуляций культур тканей и/или интактных растений.
В общем случае хиноны синтезируют из катехина (1,2-хиноны) или гидрохинона (1,4-хиноны) мягким окислением
Насколько заявитель смог установить, диоспирин был один раз синтезирован в лабораторных условиях (Yoshida, M. and Mori, К. 2000. European Journal of Organic Chemistry, стр. 1313-1317). Однако сходные бинафтохиноны могут быть также синтезированы по реакции плюмбагина (94 мг в метаноле, 10 мл) и его гидрохинона (190 мг в метаноле, 14 мл), забуференного фосфатом до рН 6,8 при 30° С (Sankaram et al. 1975; Kumari et al. 1982).
Следует считать, что диоспирин, метилюглон и родственные нафтохиновые производные являются жизнеспособными альтернативами традиционным лекарствам в лечении и борьбе с туберкулезом человека.
Claims (7)
1. Применение нафтохинонового производного, имеющего формулу 1
в которой
R является ОН группой;
R1 является метилом;
R2 и R3 каждый независимо является водородом или группой, выбранной из
в которых R и R1 имеют значения, определенные выше;
R4 является водородом или группой, выбранной из
в которых R и R1 имеют значения, определенные выше;
или его фармацевтически приемлемых солей, в качестве агента фармацевтической композиции для лечения и/или борьбы у пациентов с туберкулезом, вызываемым Mycobacterium tuberculosis.
2. Применение по п.1, при котором нафтохиноновым производным формулы 1 является соединение формулы 1а или формулы 1b
в которых R и R1 имеют значения, определенные для формулы 1 в п.1.
3. Применение по п.1, при котором нафтохиноновым производным формулы 1 является 5,5'-дигидрокиси-7,7'-бинафтохинон или 5-гидрокиси-7-метил-1,4-нафтохинон или их смесь.
4. Способ лечения и/или борьбы с туберкулезом, вызываемым Mycobacterium tuberculosis, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества нафтохинонового производного, имеющего формулу 1
в которой R является ОН группой;
R1 является метилом;
R2 и R3 каждый независимо является водородом или группой, выбранной из
в которых R и R1 имеют значения, определенные выше;
R4 является водородом или группой, выбранной из
в которых R и R1 имеют значения, определенные выше;
или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ по п.4, в котором нафтохиноновое производное формулы 1 является соединением формулы 1а или формулы 1b
в которых R и R1 имеют значения, определенные для формулы 1 в п.4.
6. Способ по п.4, в котором нафтохиноновым производным формулы 1 является 5,5'-дигидрокиси-7,7'-бинафтохинон (диоспирин) или 5-гидрокиси-7-метил-1,4-нафтохинон (метилюглон) или их смесь.
7. Способ по п.4, в котором нафтохиноновое производное формулы 1 вводят перорально, внутривенно, внутримышечно или чрезкожно.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ZA99/4176 | 1999-06-24 | ||
| ZA994176 | 1999-06-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002101622A RU2002101622A (ru) | 2003-09-27 |
| RU2246299C2 true RU2246299C2 (ru) | 2005-02-20 |
Family
ID=25587788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002101622/15A RU2246299C2 (ru) | 1999-06-24 | 2000-06-22 | Нафтохиноновые производные и их использование для лечения и борьбы с туберкулезом |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835755B1 (ru) |
| EP (1) | EP1194137B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003531813A (ru) |
| CN (1) | CN1192768C (ru) |
| AP (1) | AP1377A (ru) |
| AU (1) | AU5240700A (ru) |
| DE (1) | DE60017133T2 (ru) |
| RU (1) | RU2246299C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001000554A2 (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2864955B1 (fr) * | 2004-01-08 | 2006-03-10 | Centre Nat Rech Scient | Derives du gossypol, leur methode d'obtention et leurs utilisations |
| KR101431279B1 (ko) * | 2005-07-29 | 2014-08-20 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 복합 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 삽입가능한의료 장치에 의한 이의 전달 |
| ES2454966T3 (es) | 2007-02-01 | 2014-04-14 | Resverlogix Corp. | Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares |
| RU2520098C2 (ru) | 2008-06-26 | 2014-06-20 | Ресверлоджикс Корп. | Способы получения производных хиназолинона |
| WO2010079431A2 (en) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
| NZ595747A (en) | 2009-03-18 | 2015-06-26 | Resverlogix Corp | Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents |
| KR20190091564A (ko) | 2009-04-22 | 2019-08-06 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| CN101669927B (zh) * | 2009-09-22 | 2012-02-29 | 中山大学 | 蒽醌zsu-h85在制备抗耻垢分枝杆菌药物中的应用 |
| PT2773354T (pt) | 2011-11-01 | 2019-07-17 | Resverlogix Corp | Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| WO2014096965A2 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Rvx Therapeutics Inc. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| JO3789B1 (ar) | 2015-03-13 | 2021-01-31 | Resverlogix Corp | التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة |
| CN106176709B (zh) * | 2015-05-26 | 2020-02-07 | 顺天乡大学校产学协力团 | 治疗结核病用药物组合物及其制备方法 |
| KR101851377B1 (ko) * | 2015-05-26 | 2018-06-05 | 순천향대학교 산학협력단 | 결핵 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN109730984A (zh) * | 2019-01-18 | 2019-05-10 | 天津国际生物医药联合研究院 | 1,4-萘醌在抗结核分枝杆菌感染中的应用 |
| CN110075095A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-08-02 | 天津国际生物医药联合研究院 | 1,4-萘醌在抗结核分枝杆菌感染中的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4837399A (en) * | 1988-05-10 | 1989-06-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Napthoquinone antibiotics from fuserium solani |
-
2000
- 2000-05-22 US US09/926,807 patent/US6835755B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 AP APAP/P/2002/002393A patent/AP1377A/en active
- 2000-06-22 DE DE60017133T patent/DE60017133T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 EP EP00937123A patent/EP1194137B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 RU RU2002101622/15A patent/RU2246299C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 WO PCT/IB2000/000837 patent/WO2001000554A2/en active IP Right Grant
- 2000-06-22 JP JP2001506968A patent/JP2003531813A/ja active Pending
- 2000-06-22 AU AU52407/00A patent/AU5240700A/en not_active Abandoned
- 2000-06-22 CN CNB008120072A patent/CN1192768C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kimler A. The in vitro effect of analogs of vitamin К on Mycobacterium tuberculosis var/hominis, strain H37Rv Journal of bacteriology 1950 october 60(4):469-472. реферат из АБД Medline: Kawai К et al. Biochemical studies of pigments from a pathogenic fungus Microsporum cookei. III. Comparison of the effects of xanthomegnin and O-methylxantho-megnin on the oxidative phosphorylation of rat liver mitochondria. J Biochem (Tokyo). 1976 Jan;79 (1):145-52. реферат из АБД Medline: Tikkanen L et al. Mutagenicity of natural naphthoquinones and benzoquinones in the Salmonella/microsome test. Mutat Res. 1983 Oct; 124(1):25-34. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60017133T2 (de) | 2005-06-16 |
| WO2001000554A2 (en) | 2001-01-04 |
| AU5240700A (en) | 2001-01-31 |
| US6835755B1 (en) | 2004-12-28 |
| WO2001000554A3 (en) | 2001-07-05 |
| DE60017133D1 (de) | 2005-02-03 |
| CN1192768C (zh) | 2005-03-16 |
| EP1194137B1 (en) | 2004-12-29 |
| CN1372464A (zh) | 2002-10-02 |
| AP1377A (en) | 2005-03-18 |
| EP1194137A2 (en) | 2002-04-10 |
| AP2002002393A0 (en) | 2002-03-31 |
| JP2003531813A (ja) | 2003-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2246299C2 (ru) | Нафтохиноновые производные и их использование для лечения и борьбы с туберкулезом | |
| US8372448B2 (en) | Method for enhancing the DNA repair process, treating disorders associated with the DNA repair process, enhancing antitumor response and treating disorders associated with anti-tumor response in mammals by administering purified quinic acid and/or carboxy alkyl ester | |
| JP2008540551A (ja) | バクチオール組成物およびその調製方法 | |
| US5908857A (en) | Agent for the treatment of infections | |
| US9139608B2 (en) | Method for preparation of highly pure asiaticoside composition from Centella asiatica and a method of use thereof | |
| JPS62145019A (ja) | 抗炎症剤 | |
| US5849748A (en) | Therapeutic quassinoid preparations with antineoplastic antiviral, and herbistatic activity | |
| US4465673A (en) | Pentagalloylglucose antiviral composition | |
| EP0476391B1 (en) | Anti-AIDS virus composition containing cepharanthine as active compound | |
| WO2005037841A1 (fr) | Concentricolide et ses derives, preparation associee et compositions pharmaceutiques contenant celui-ci et utilisations correspondantes | |
| TW202139995A (zh) | 魚針草內酯抗新型冠狀病毒之用途 | |
| WO2007042902A2 (en) | Extracts from nyctanthes arbortristis for the treatement of leishmaniasis | |
| JPH08208501A (ja) | ガルシニア マンゴスタナｌ．の抽出物を含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬 | |
| DE69717961T2 (de) | Verwendung eines flavonoid enthaltenden extraktes der planze euphorbia prostrata zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von anoraktalen oder kolonbeschwerden | |
| WO1998025639A1 (en) | HYPOGLYCEMIC AGENTS FROM HARUNGANA OR $i(VISMIA SPP.) | |
| KR0169805B1 (ko) | 알로에신을 함유하는 세포성장 촉진제 조성물 | |
| CN109364063B (zh) | 一种具有抗菌作用的化合物及其在制备抗菌药物中的应用 | |
| Solotorovsky et al. | S-Ethyl-L-cysteine, a member of a new group of antituberculous compounds | |
| JPH0912451A (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ薬 | |
| WO2001023342A1 (en) | Phloroglucinol compounds | |
| JPH10306034A (ja) | 皮膚治療剤 | |
| WO2024011240A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for reducing production of trimethylamine | |
| JPS609023B2 (ja) | インジルビン誘導体およびそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| JPH0481593B2 (ru) | ||
| Nagarajan et al. | In vitro antimycobacterial effects of one pure alkaloid leaf isolates of Wrighita tomentosa-an exploratory investigation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060623 |