KR101431279B1 - 복합 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 삽입가능한의료 장치에 의한 이의 전달 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유류에서 VCAM-1 발현, MCP-1 발현 및/또는 SMC 증식을 저해하는데 유용한 폴리페놀-형 화합물에 관한 것이다. 개시된 화합물은 혈관성 염증을 포함한 염증 상태의 마커 조절, 및 염증성 및 심혈관 질환 및 관련 질환 상태의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

복합 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 삽입가능한 의료 장치에 의한 이의 전달 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF COMPLEX DISEASES AND THEIR DELIVERY BY INSERTABLE MEDICAL DEVICES}
관련된 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2005년 7월 29일에 출원된 미국 가특허 출원 일련번호 제 60/704,035호의 이점을 청구하고, 상기 출원은 그 전체가 본원에 참고로서 포함된다.
본 발명은 포유류에서 VCAM-1 발현, MCP-1 발현 및/또는 SMC 증식을 저해하는데 유용한 폴리페놀-형 화합물에 관한 것이다. 개시된 화합물은 혈관성 염증을 포함한 염증 상태의 마커 (marker) 조절, 및 염증성 및 심혈관 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
죽상동맥경화증, 재협착, 및 관절염과 같은 면역성 장애는 염증 작용에 의해 대부분 매개되는 염증 상태로서 고려된다. 예를 들어, 죽상동맥경화증 또는 재협착의 병인은 3 단계; 염증 단계, 세포 증식 단계 및 세포밖 매트릭스 단백질 합성을 수반하는 리모델링 단계로 발생한다. 염증 단계는 내피 세포에서의 염증 성 분자 (예컨대, VCAM-1, ICAM-1 또는 E-셀렉틴) 의 발현 및 표출에 의해 시작되어, 혈류로부터 부분-상피 공간으로의 단핵세포의 점증 (recruitment) 을 생성한다. 상피에 존재하는 경우, 단핵세포는 대식세포로 전환되고, 콜레스테롤을 취하여 폼 (foam) 세포가 된다. 이러한 콜레스테롤을 취한 폼 세포는 사이토카인, 예컨대 단일세포-콜로니 자극 인자 및 단일세포 화학유인 단백질-1 (MCP-1) 을 방출하여, 세포 증식 단계를 유발한다. 사이토카인 분비로 인해 국소 단일세포 및 평활근 세포 (SMC) 를 증식하고, 점증하고, 세포밖 매트릭스를 생성한다 (최종 단계). 상기 단계 동안, 대식세포는 동맥벽을 팽창시키는 산화된 저밀도 지단백질의 형태로 콜레스테롤의 섭취를 지속한다. 상기 염증 작용이 지속되어, 지질이 많은 대식세포-폼 세포, 평활근 세포 및 세포밖 매트릭스로 이루어진 플라크 (plaque) 를 형성한다 [Crowther M (2005) Hematology 1, 436].
단핵세포의 부착 및 이동을 위한 내피 세포의 표면에서의 혈관 부착 분자-1 (VCAM-1) 의 발현은 광범위하고 다양한 염증 상태: 예컨대, 죽상동맥경화증 ([Pilewski JM 등. (1995) Am J Respir Cell Mol Biol 12, 1]; [Ohkawara Y 등 (1995) Am J Respir Cell MoI Biol 12, 4]; [Rabb A 등 (1994) Am J Respir Care Med 11 , 149]) 이외에도, 자가면역 장애, 박테리아성 및 바이러스성 전염, 천식, 류머티즘성 관절염 및 자가면역 당뇨병에서 기본적인 초기 결과이다. 따라서, VCAM-1 발현을 저해하는 약은 이러한 상태의 치료를 위해 바람직하는 치료술이다.
화학유인 인자, 예컨대 MCP-1 은 다수의 염증 상태에서의 단핵세포 점증, 증식 및 이동에 역할을 한다고 밝혀졌고, 재협착에 대한 위험성과 관련있다 [Welt FGP 등 (2002) Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22, 1769]. 그 자체로, MCP-1 발현의 저해는 항-염증성 치료술의 바람직한 특성을 나타낸다. 최종적으로, 조직 리모델링 및 저하된 장기 기능을 생성하는 평활근 세포 증생 (hyperplasia) 은 죽상동맥경화증, 재협착, 만성 이식 거부반응 및 천식을 포함한 다수의 염증 상태의 또 다른 특성이다. 따라서, SMC 의 과다증식의 저해는 치료 화합물에서 또 다른 바람직한 특성이다.
죽상동맥경화증을 예방하고 치료하는 가장 효과적인 방법으로 시작된 것은 콜레스테롤-의존성 접근을 통해서였다. 이는 저밀도의 지단백질을 감소시키거나 고밀도의 지단백질 콜레스테롤을 증가시키고자 시도한 것을 포함한다. 예를 들어, 하나의 방법은 콜레스테롤을 수송하는데 중요한 지단백질인 아포지단백질A-1 (ApoA-1) 의 발현을 조절하는데 유용한 화합물을 제공한다 (PCT/US2005/038048).
그러나, 죽상동맥경화증 및 재협착의 초기 병인에 있어서 신규 염증 매개물이 동일함으로써, VCAM-1 및 MCP-1 발현의 저해 또는 평활근 세포 (SMC) 증식의 예방을 포함하는, 다양한 염증성 또는 콜레스테롤-비의존성 접근에 대한 새로운 관점을 발생시켰다. 역학적, 임상적 그리고 기초 기계적 연구로부터의 증거를 증가시키는 것은 염증 상태의 치료 및 예방에 있어서 이러한 염증 표적의 중요성을 지지한다. VCAM-1 및/또는 MCP-1 발현 또는 평활근 세포 증식을 저해하는 약을 발견하는 것이 바람직하다.
염증 상태의 예방에 역할을 한다고 생각되는 한 부류의 이러한 화합물은 폴리페놀이다. 이는 인간의 음식에서의 통상적인 성분이고; 다수의 식품 및 식물 성 음료에 존재한다. 다수의 특허 및 출원에는 약학적 중재를 필요로 하는 환자에게 자연적으로 발생하는 폴리페놀의 투여에 의한 염증성 및 심혈관의 질환의 예방, 치료 또는 완화를 위한 용도, 조성물 및 방법이 기재되어 있다 (예컨대, US/03033578, US/10696752, US 2004 0105817, US 6,900,241, US 6,649,193, US 2002 029088, US 2003 065505, PCT/09901997/IB, PCT/00000392/AU, PCT/00235153/US, PCT/US1996/04,028, US 2005 0171163 A1 를 참조).
VCAM-1, MCP-1 , LDL 산화 및 평활근 세포 증식에서의 활성의 결과로서, 폴리페놀은 일부 이상에 효과적이라고 생각된다 ([Takahahi R 등 (2005) J Agric Food Chem 53, 1]; [Fuhrman B 등 (2005) J Nutr 135, 722]; [Cald UP 등 (1996) Am J Clin Nutr 63, 403]; [Tijburg LB 등 (1997) Crit Rev Food Sci Nutr 37, 771]; [Leiro J 등 (2004) Int Immunopharmacol 4, 991]; [Carluccio MA 등 (2003) Arterioscler Thromb Vasc 23, 622]; [Ouyang P 등 (2004) Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao 24, 975]; [Hofmann CS 등 (2003) FASEB J 17, 702]; [Araim O 등 (2002) J Vasc Surg 35, 1226]; [El Bedout J 등 (2005) Cardiovasc Res 67, 317]). 식이요법으로의 폴리페놀 섭취 및 심혈관 질환의 발생 간의 역관계는 산화성 스트레스, 고지혈증 및 염증의 바이오마커 (biomarker) 를 약화시키는 능력과 관련되어 있다. 따라서, 자연적으로 발생하는 폴리페놀은 치료학적으로 사용될 가능성이 있다.
그러나, 불량한 생체이용성 및 고농도에서의 유독한 효과를 포함한 여러 근거에 대해 자연적으로 발생하는 폴리페놀의 보호성을 실현하는데 곤란했다. 예 를 들어, 과량의 알코올 소비가 유독하기 때문에, 소비자에게 레스베라트롤의 가장 풍부하고 이용가능한 원천인 적포도주를 매일 치료학적 유효량으로 소비할 수 없다. 또한, 불량한 생체이용성으로 인해 효과적인 수준을 달성하는데 불가능하게 되어, 잠재적 요법으로서 자연적으로 발생하는 폴리페놀의 사용을 지연시켜 왔다. 인간에서의 폴리페놀의 생체이용성은 개인 간 및 상이한 폴리페놀 간의 다양성으로 인해 1 % 내지 26 %의 범위이다. 이외에도, 폴리페놀은 이를 흡수하고 대사시키며 분비하는 방법에 있어서 상이하다. 예를 들어, 폴리페놀 플라보노이드, 예컨대 케르세틴은 경구 투여 후 장 흡수가 1 % 미만이라고 보고되어 있다 [Gugler 등 (1975) Eur J Clin Pharm 9, 223]. 또 다른 악화 인자는 폴리페놀의 대사 산물의 효과이다. 이는 모(母) 화합물의 생활성에 부정적 영향을 미친다고 밝혀져 있다. 이러한 대사 산물은 종종 플라스마에서의 독성, 효능 및 잔류 기간에 있어서 모 화합물과 상이하다. 이러한 그리고 다른 제한 인자, 예컨대 투여 경로를 제한하는 불량한 물 용해도로 인간에서 사용되는 적절한 투여량을 결정하는데 곤란하다.
추가적으로, 폴리페놀을 함유한 식품 또는 음료에서의 여러 인간 연구는 일차 임상적 종점, 에컨대 산화적 스트레스, 고지혈증 및 염증에 임의의 유의미한 이점을 설명하는데 실패하였다. 폴리페놀의 상이한 원천을 연구하는 12 개의 최근 연구 중에서, 6 개는 지질 파라미터에 효과가 없었지만, 다른 6 개는 어느 정도의 향상을 나타냈다 [Manach (2005) Curr Opin Lipidol 16, 77-84]. 폴리페놀의 다수의 잠재적 이익성에도 불구하고, 이러한 모순된 데이터는 폴리페놀의 사용 을 제한시켜 왔다.
따라서, 염증 상태의 예방 및 치료용 폴리페놀의 특성과 유사한 특성을 갖는 신규 화합물에 대한 필요성이 지속되고 있다. 본 발명의 구현예에는 VCAM-1 및/또는 MCP-1 발현을 저해하고/하거나 평활근 세포 증식을 저해하는 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 다른 특성이 있는데, 이러한 특성으로 인해 다른 질환 및 상태의 치료 또는 예방에서 이를 사용할 수 있다.
개요
본 발명의 방법에는 치료학적 유효량의 화학식 1 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 그를 필요로 하는 포유류 (예컨대, 인간) 에게 투여하는 것이 포함된다:
[화학식 1]
Figure 112008015265876-pct00001
(식 중,
X 는 CR11, CR11R13, CO, CS, O, S, SO, SO2, N 및 NR11 (여기서, R11 은 R13 과 동일하거나 상이할 수 있음) 에서 선택되고;
Y 는 CR12, CR12R14, CO, CS, O, S, SO, SO2, N 및 NR12 (여기서, R12 는 R14 와 동일하거나 상이할 수 있음) 에서 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R17 은 각각 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록시, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤에서 선택되거나,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14 에서 선택된 2 개의 인접 치환기는 5- 또는 6-원 고리에 연결되어, 2환형 아릴, 2환형 헤테로아릴 또는 2환형 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 W 는 독립적으로 C 및 N 에서 선택되고, 여기서 W 가 N 인 경우 p 는 0 이고, W 가 C 인 경우 p 는 1 이고;
Z1, Z2 및 Z3 은 각각 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
여기서, Y 가 O 인 경우, X 는 CO 가 아니고;
여기서, 하나 이상의 W 가 N 이 아닌 경우,
a) X 및 Y 는 각각 CO 이거나,
b) X 는 NR11 이고, Z2 는 이중 결합이거나,
c) R5, R6, R7, R8 및 R9 에서 선택된 2 개의 인접 치환기는 5- 또는 6-원 고리에 연결되어, 2환형 아릴, 2환형 헤테로아릴 또는 2환형 헤테로시클릴을 형성함).
하나의 구현예는 포유류에서 VCAM-1 발현, MCP-1 발현 및/또는 SMC 증식을 저해하는데 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 VCAM-1, MCP-1 및/또는 SMC 증식과 같은 염증의 마커의 변형된 발현을 특징으로 하는 염증 상태 및 관련 질환 상태를 치료, 예방 또는 완화하는데 유용하다.
하나의 구현예는 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112008015265876-pct00002
(식 중,
X 는 CR11, CO, N, NR11 및 O 에서 선택되고;
Y 는 CR12, CO 및 NR12 에서 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R17 은 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 아미노, 아미노알콕시, 아미노알킬, 카르복시알콕시, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 수소, 히드록시알콕시, 히드록시알킬 및 히드록실에서 선택되거나,
R5, R6, R7, R8 및 R9 에서 선택된 2 개의 인접 치환기는 5- 또는 6-원 고리에 연결되어, 2환형 아릴, 2환형 헤테로아릴 또는 2환형 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 W 는 독립적으로 C 및 N 에서 선택되고, 여기서 W 가 N 인 경우 p 는 0 이고, W 가 C 인 경우 p 는 1 이고;
Z1, Z2 및 Z3 는 각각 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
여기서, 하나 이상의 W 가 N 이 아닌 경우,
a) X 및 Y 는 각각 CO 이거나,
b) X 는 NR11 이고, Z2 는 이중 결합임).
상세한 설명
정의
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알데히드" 또는 "포르밀"은 라디칼 -CHO 를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합이 하나 이상인 불포화 직선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 (C2-C22)알케닐, (C2-C8)알케닐 및 (C2-C6)알케닐을 나타내는 탄소수 2 내지 22, 2 내지 8 또는 2 내지 6 의 직선형 또는 분지형기를 칭한다. 대표적인 알케닐기에는, 제한되지는 않지만. 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소에 결합된 알킬기 (-O-알킬-) 를 칭한다. 또한, "알콕시"기에는 산소에 결합된 알케닐기 ("알켄옥시") 또는 산소에 결합된 알키닐기 ("알킨옥시") 가 포함된다. 대표적인 알콕시기에는, 제한되지는 않지만, 본원에서 각각 (C1-C22)알콕시, (C1-C8)알콕시 및 (C1-C6)알콕시를 나타내는 탄소수 1 내지 22, 1 내지 8 또는 1 내지 6 의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 갖는 기가 포함된다. 대표적인 알콕시기에는, 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 포화 직선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 각각 본원에서 (C1-C22)알킬, (C1-C8)알킬 및 (C1-C6)알킬을 나타내는 탄소수 1 내지 22, 1 내지 8 또는 1 내지 6 의 직선형 또는 분지형기를 칭한다. 대표적인 알킬기에는, 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합이 하나 이상인 불포화 직선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 (C2-C22)알키닐, (C2-C8)알키닐 및 (C2-C6)알키닐을 나타내는 탄소수 2 내지 22, 2 내지 8 또는 2 내지 6 의 직선형 또는 분지형기를 칭한다. 대표적인 알키닐기에는, 제한되지는 않지만, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아미드"는 -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc- 또는 -C(O)NRbRc- (식 중, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤에서 선택됨) 형태의 라디칼을 칭한다. 아미드는 탄소, 질소, Rb, Rc 또는 Ra 를 통해 또 다른 기에 결합될 수 있다. 또한, 아미드는 환형일 수 있고, 예를 들어, Rb 및 Rc, Ra 및 Rb, 또는 Ra 및 Rc 는 결합되어, 3- 내지 12-원 고리, 예컨대 3- 내지 10-원 고리 또는 5- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. 용어 "아미드"에는 술폰아미드, 우레아, 카르바메이트, 카밤산 및 이의 환형 형태와 같은 기가 포함된다. 용어 "아미드"에는 또한 카르복시기에 결합된 아미드기, 예를 들어 -아미드-COOH 또는 -아미드-COONa 와 같은 염 등, 카르복시기에 결합된 아미노기, 예를 들어 -아미노-COOH 또는 -아미노-COONa 와 같은 염 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아민" 또는 "아미노"는 -NRdRe, -N(Rd)Re- 또는 -ReN(Rd)Rf- (여기서, Rd, Re 또는 Rf 는 각각 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤에서 선택됨) 형태의 라디칼을 칭한다. 아미노는 질소, Rd, Re 또는 Rf 를 통해 모 분자 기에 결합될 수 있다. 아미노는 또한 환형일 수 있고, 예를 들어 임의의 2 개의 Ra, Rb 또는 Rc 는 함께 또는 N 과 결합되어, 3- 내지 12-원 고리, 예컨대 모르폴리노 또는 피페리디닐을 형성할 수 있다. 또한, 용어 아미노에는 임의의 아미노기의 상응하는 4 차 암모늄염, 예를 들어 -[N(Rd)(Re)(Rf)]+ 가 포함된다. 대표적인 아미노기에는 아미노알킬기 (여기서, Rd, Re 또는 Rf 중 하나 이상은 알킬기임) 가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노알콕시"는 알콕시기에 결합된 아미노기를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노알킬"은 알킬기에 결합된 아미노기를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 1-, 2- 또는 다른 다중-탄소환형, 방향족 고리계를 칭한다. 아릴기는 임의로 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에서 선택된 하나 이상의 고리에 융합될 수 있다. 본 발명의 아릴기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤에서 선택된 기로 치환될 수 있다. 대표적인 아릴기에는, 제한되지는 않지만, 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸뿐 아니라 벤조-융합 탄소환형 부분, 예컨대 5,6,7,8-테트라히드로나프틸이 포함된다. 또한, 대표적인 아릴기에는, 제한되지는 않지만, 1환형 방향족 고리계 (여기서, 고리는 6 개의 탄소를 포함하고, 이는 본원에서 "(C6)아릴"로 칭함) 가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 알킬 치환기가 하나 이상인 아릴기, 예컨대 -아릴-알킬-을 칭한다. 대표적인 아릴알킬기에는, 제한되지는 않지만, 1환형 방향족 고리계를 갖는 아릴알킬 (여기서, 고리는 6 개의 탄소를 포함하고, 이는 본원에서 "(C6)아릴알킬"로 칭함) 이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 결합된 아릴기를 칭한다. 대표적인 아릴옥시기에는, 제한되지는 않지만, 1환형 방향족 고리계를 갖는 아릴옥시 (여기서, 고리는 6 개의 탄소를 포함하고, 이는 본원에서 "(C6)아릴옥시"로 칭함) 가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴티오"는 황 원자에 결합된 아릴기를 칭한다. 대표적인 아릴티오기에는, 제한되지는 않지만, 1환형 방향족 고리계를 갖는 아릴티오 (여기서, 고리는 6 개의 탄소를 포함하고, 이는 본원에서 "(C6)아릴티오"로 칭함) 가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴술포닐"은 술포닐기에 결합된 아릴기, 예컨대 -S(O)2-아릴-을 칭한다. 대표적인 아릴술포닐기에는, 제한되지는 않지만, 1환형 방향족 고리계를 갖는 아릴술포닐 (여기서, 고리는 6 개의 탄소를 포함하고, 이는 본원에서 "(C6)아릴술포닐"로 칭함) 이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "벤질"은 -CH2-페닐기를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "2환형 아릴"은 또 다른 방향족 또는 비방향족 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합된 아릴기를 칭한다. 대표적인 2환형 아릴기에는, 제한되지는 않지만, 나프틸 또는 이의 부분적으로 유도된 형태, 예컨대 디-, 테트라- 또는 헥사히드로나프틸이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "2환형 헤테로아릴"은 또 다른 방향족 또는 비방향족 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합된 헤테로아릴기를 칭한다. 대표적인 2환형 헤테로아릴에는, 제한되지는 않지만, 5,6 또는 6,6-융합계 (여기서, 하나 또는 2 개의 고리는 헤테로원자를 함유함) 가 포함된다. 또한, 용어 "2환형 헤테로아릴"에는 유도된 또는 부분적으로 유도된 형태의 융합 방향족계 (여기서, 하나 또는 2 개의 고리는 헤테로원자를 함유함) 가 포함된다. 고리계는 3 개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 독립적으로 수소, 질소 또는 황에서 선택될 수 있다. 2환형계는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 2환형 헤테로아릴에는, 제한되지는 않지만, 퀴나졸리닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤조피리디닐 및 벤조푸라닐이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카르바메이트"는 -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri- 또는 -OC(O)NRhRi (식 중, Rg, Rh 및 Ri 는 각각 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤에서 선택됨) 형태의 라디칼을 칭한다. 대표적인 카르바메이트에는, 제한되지는 않지만, 아릴카르바메이트 또는 헤테로아릴 카르바메이트 (여기서, Rg, Rh 및 Ri 중 하나 이상은 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택됨), 예를 들어, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(O)-를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카르복시"는 라디칼 -COOH 또는 이의 상응하는 염, 예컨대 -COONa 등을 칭한다. 상기 용어 카르복시에는 또한 "카르복시카르보닐", 예컨대 카르보닐기에 결합된 카르복시기, 예컨대 -C(O)-COOH 또는 -C(O)-COONa 과 같은 염 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카르복시알콕시"는 알콕시기에 결합된 라디칼 -COOH 또는 이의 상응하는 염, 예컨대 -COONa 등을 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 라디칼 -CN 을 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알콕시"는 산소에 결합된 시클로알킬기를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 시클로알칸으로부터 유래된, 본원에서 "(C3-C8)시클로알킬"로 칭하는 탄소수 3 내지 12 또는 3 내지 8 의 1 가 포화 또는 불포화 환형, 2환형 또는 가교된 2환형 탄화수소기를 칭한다. 대표적인 시클로알킬에는, 제한되지는 않지만, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로펜탄 및 시클로펜텐이 포함된다. 시클로알킬기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 시클로알킬기는 다른 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴기에 융합될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "디카르복실산"은 2 이상의 카르복실산기를 함유한 기, 예컨대 포화 및 불포화 탄화수소 디카르복실산 및 이의 염을 칭한다. 대표적인 디카르복실산에는 알킬 디카르복실산이 포함된다. 디카르복실산은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 디카르복실산에는, 제한되지는 않지만, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박스산, 아젤라산, 말레산, 프탈산, 아스파르트산, 글루탐산, 말론산, 푸마르산, (+)/(-)-말산, (+)/(-)-타르타르산, 이소프탈산 및 테레프탈산이 포함된다. 디카르복실산에는 또한 이의 카르복실산 유도체, 예컨대 무수물, 이미드, 히드라지드 등, 예를 들어, 숙신산 무수물, 숙신이미드 등이 포함된다.
용어 "에스테르"는 구조 -C(O)O-, -C(O)O-Rj, -RkC(O)O-Rj 또는 -RkC(O)O- (식 중, O 는 수소와 결합되지 않고, Rj 및 Rk 는 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산 및 티오케톤에서 선택될 수 있음) 를 갖는 라디칼을 칭한다. Rk 는 수소일 수 있지만, Rj 는 수소일 수 없다. 에스테르는 환형일 수 있고, 예를 들어 탄소 원자 및 Rj, 산소 원자 및 Rk, 또는 Rj 및 Rk 는 결합되어, 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다. 대표적인 에스테르에는, 제한되지는 않지만, 알킬 에스테르 (여기서, Rj 또는 Rk 중 하나 이상은 알킬임), 예컨대 -알킬-C(O)-O-, -C(O)-O-알킬-, -알킬-C(O)-O-알킬- 등이 포함된다. 또한, 대표적인 에스테르에는 아릴 또는 헤테로아릴 에스테르 (여기서, Rj 또는 Rk 중 하나 이상은 헤테로알릴기, 예컨대 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진임), 예컨대 니코티네이트 에스테르가 포함된다. 또한, 대표적인 에스테르에는 구조 -RkC(O)O- (여기서, 산소는 모 분자 기에 결합됨) 를 갖는 역 에스테르가 포함된다. 대표적인 역 에스테르에는 숙시네이트, D-아르기니네이트, L-아르기니네이트, L-리시네이트 및 D-리시네이트가 포함된다. 또한, 에스테르에는 카르복실산 무수물 및 산 할라이드가 포함된다.
용어 "에테르"는 구조 -RlO-Rm- (식 중, Rl 및 Rm 은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 에테르일 수 있음) 를 갖는 라디칼을 칭한다. 에테르는 Rl 또는 Rm 를 통해 모 분자 기에 결합될 수 있다. 대표적인 에테르에는, 제한되지는 않지만, 알콕시알킬 및 알콕시아릴기가 포함된다. 에테르에는 또한 예를 들어, Rl 및 Rm 중 하나 또는 2 개가 에테르인 폴리에테르가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "Hal" 은 F, Cl, Br 또는 I 를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 칭한다. "할로알킬"에는 또한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐 또는 알키닐기가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 3 개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 함유한 1-, 2- 또는 다환형, 방향족 고리계를 칭한다. 헤테로아릴은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 비방향족 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예증적인 예에는, 제한되지는 않지만, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미딜릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 페닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴이 포함된다. 대표적인 헤테로알릴기에는, 제한되지는 않지만, 1환형 방향족 고리 (여기서, 고리는 2 내지 5 개의 탄소 및 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, 이는 본원에서 "(C2-C5)헤테로아릴"로 칭함) 가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로환", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로환형"은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 칭한다. 헤테로환은 방향족 (헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로환은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 헤테로환에는 상기 헤테로환형 고리가 독립적으로 아릴, 시클로알킬 및 헤테로환에서 선택된 1 또는 2 개의 고리에 융합되는 2환형, 3환형 및 4환형기가 포함된다. 대표적인 헤테로환에는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 비오티닐, 신놀리닐, 디히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디티아졸릴, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹사졸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리아졸릴이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬기에 결합된 헤테로시클릴을 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릴알콕시"는 알콕시기에 결합된 헤테로시클릴을 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH 를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "히드록시알콕시"는 알콕시기에 결합된 히드록시 라디칼을 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "히드록시알킬"은 알킬기에 결합된 히드록시 라디칼을 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "히드록시아릴"은 아릴기에 결합된 히드록시 라디칼을 칭한다.
본원에서 사용되된 용어 "케톤"은 구조 -C(O)-Rn (예컨대, 아세틸, -C(O)CH3) 또는 -Rn-C(O)-R0- 를 갖는 라디칼을 칭한다. 케톤은 Rn 또는 R0 를 통해 다른 기에 결합될 수 있다. Rn 또는 R0 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴일 수 있고, Rn 또는 R0 는 결합되어, 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "모노에스테르"는 하나의 카르복실산이 에스테르로서 관능화되고 다른 카르복실산이 자유 카르복실산 또는 카르복실산의 염인 디카르복실산의 유사체를 칭한다. 모노에스테르의 에에는, 제한되지는 않지만, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박스산, 아젤라산, 옥살산 및 말레산의 모노에스테르가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 라디칼 -NO2 를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "퍼플루오로알콕시"는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 알콕시기를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 알킬기를 칭한다. 대표적인 퍼플루오로알킬기에는, 제한되지는 않지만, C1-5 퍼플루오로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "퍼플루오로시클로알킬"은 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 시클로알킬기를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "페닐"은 6-원 탄소환형 방향족 고리를 칭한다. 페닐기는 또한 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리에 융합될 수 있다. 페닐은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "포스페이트"는 구조 -OP(O)O2-, -RxOP(O)O2-, -OP(O)O2Ry- 또는 -RxOP(O)O2Ry- (식 중, Rx 및 Ry 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클릴, 수소, 히드록시, 케톤, 니트로, 술포네이트, 술포닐 및 티오일 수 있음) 를 갖는 라디칼을 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "설파이드"는 구조 RzS- (식 중, Rz 는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 케톤일 수 있음) 를 갖는 라디칼을 칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬설파이드"는 황 원자에 결합된 알킬기를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "설피닐"은 구조 -S(O)O-, -RpS(O)O-, -RpS(O)ORq- 또는 -S(O)ORq- (식 중, Rp 및 Rs 는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤일 수 있음) 를 갖는 라디칼을 칭한다. 대표적인 설피닐기에는, 제한되지는 않지만, 하나 이상의 Rp 또는 Rs 가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 알킬설피닐이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "술폰아미드"는 구조 -(Rr)-N-S(O)2-Rs- 또는 -Rt(Rr)-N-S(O)2-Rs (식 중, Rt, Rr 및 Rs 는, 예를 들어, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴일 수 있음) 를 갖는 라디칼을 칭한다. 대표적인 술폰아미드에는 알킬술폰아미드 (예컨대, Rs 가 알킬임), 아릴설폰아미드 (예컨대, Rs 가 아릴임), 시클로알킬 술폰아미드 (예컨대, Rs 가 시클로알킬임) 및 헤테로시클릴 술폰아미드 (예컨대, Rs 가 헤테로시클릴) 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "술포네이트"는 라디칼 -OSO3 - 을 칭한다. 술포네이트에는 -OSO3Na, -OSO3K 과 같은 염 및 산 -OSO3H 가 포함된다.
용어 "술폰산"은 라디칼 -SO3H- 및 이의 상응하는 염, 예컨대 -SO3K-, -SO3Na- 를 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "술포닐"은 구조 RuSO2- (식 중, Ru 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미드, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴일 수 있음) 를 갖는 라디칼, 예컨대 알킬술포닐을 칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬술포닐"은 술포닐기에 결합된 알킬기를 칭한다. "알킬술포닐"기는 임의로 알케닐 또는 알키닐기를 함유할 수 있다.
용어 "티오케톤"은 구조 -RV-C(S)-RW- 를 갖는 라디칼을 칭한다. 케톤은 Rv 또는 Rw 를 통해 다른 기에 결합될 수 있다. Rv 또는 Rw 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴일 수 있거나, Rv 또는 Rw 는 결합되어, 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"기는 총체적으로 "포화 및 불포화 탄화수소"를 칭하고, "알콕시"기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 티오케톤 및 N 에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 방해될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "적합한 치환기"는 본 발명의 화합물 또는 그를 제조하는데 유용한 중간물의 합성적 또는 약학적 유용성을 가치있게 하는 기를 칭한다. 적합한 치환기의 예에는, 제한되지는 않지만, C1 -22, C1 -8 및 C1 -6 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C1 -6 아릴, C2 -5 헤테로아릴; C3 -7 시클로알킬; C1 -22, C1 -8 및 C1 -6 알콕시; C6 아릴옥시; -CN; -OH; 옥소; 할로, 카르복시; 아미노, 예컨대 -NH(C1 -22, C1-8 또는 C1 -6 알킬), -N((C1 -22, C1 -8 및 C1 -6 알킬)2, -NH((C6)아릴) 또는 -N((C6)아릴)2; 포르밀; 케톤, 예컨대 -CO(C1 -22, C1 -8 및 C1 -6 알킬), -CO((C6)아릴) 에스테르, 예컨대, -CO2(C1 -22, C1 -8 및 C1 -6 알킬) 및 -CO2(C6아릴); 및 헤테로시클릴이 포함된다. 당업자는 본 발명의 화합물의 안정성, 및 약학적 및 합성적 활성에 기반한 적합한 치환기를 용이하게 선택할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학적 투여와 혼화할 수 있는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장 및 흡수 지연제 등을 칭한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 또한, 조성물은 추가적, 부가적 또는 강화된 치료학적 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한 조성물"은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형되고 본원에서 개시되는 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 올바른 의학적 정의의 범주 내에서 심한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간 및 고등 동물의 조직과 접촉하는 용도에 적합하고, 적절한 이익/위험 비율이 적당하며, 그의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물 및 가능한 경우 본 발명의 화합물의 양성이온 형태의 프로드러그를 나타낸다. [Higuchi 등, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14] 및 [Roche, E. B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 에서는 검토가 제공되고, 이 둘은 참고로서 본원에 포함된다.
하나의 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 숙주에서 대사, 예를 들어 가수분해 또는 산화되어 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 칭한다. 프로드러그의 전형적인 예에는 활성 화합물의 관능 부분에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는 화합물이 포함된다. 프로드러그에는 산화, 환원, 아미노화, 탈아미노화, 수산화, 탈수산화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 탈인산화되어 활성 화합물을 제조할 수 있는 화합물이 포함된다.
본원에 기재된 임의의 화합물은 프로드러그로서 투여되어, 활성, 생체이용성, 안정성을 증가시키거나 화합물의 특성을 변경할 수 있다. 다수의 프로드러그 리간드는 공지되어 있다. 일반적으로, 화합물의 알킬화, 아실화 또는 다른 친유성 변형은 화학식 1 의 안정성을 증가시킬 것이다. 화합물에서 하나 이상의 수소를 대체할 수 있는 치환기의 예는 알킬, 아릴, 스테로이드, 당을 포함하는 탄수화물, 1,2-디아실글리세롤 및 알코올이다. 다수는 [R. Jones 및 N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17] 에 기재되어 있다. 임의의 이러한 화합물은 개시된 화합물과 조합하여 사용되어, 목적하는 효과를 달성할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염(들)" 또는 "착물"은 본 조성물에 사용된 화합물에서 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 칭한다. 하나의 구현예에서, 이러한 염은 본 발명의 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지하고, 최소의 목적하지 않는 독성 효과를 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 산으로 형성된 유기산 부가염이고, 이는 생리학적으로 허용가능한 음이온, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 알파-케토글루타레이트 및 알파-글리세로포스페이트를 형성한다. 설페이트, 니트레이트, 중탄산 및 탄산염을 포함하는 적합한 무기염은 또한 형성될 수 있다. 대안적으로, 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물과 약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 적합한 산으로 약학적으로 허용가능한 염을 생성할 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염을 또한 생성할 수 있다.
이러한 염의 비제한적 예는 (a) 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등) 으로 형성된 산 부가염 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알기닌산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산 및 폴리갈크투론산과 같은 유기산으로 형성된 염; (b) 아연, 칼슘, 비스무스, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨, 칼륨 등과 같은 금속 양이온 또는 암모니아, N,N-디벤질에틸렌디아민, D-글루코사민, 테트라에틸암모늄 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 양이온으로 형성된 염기 부가염; 또는 (c) (a) 및 (b) 의 조합; 예를 들어, 아연 탄네이트염 등이다. 또한, 상기 정의에는 당업자에게 공지된 약학적으로 허용가능한 4차염이 포함되고, 이는 특히 화학식 -NR+A- (식 중, R 은 상기 정의된 바와 같고, A 는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트 또는 카르복실레이트 (예컨대, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 및 디페닐아세테이트) 를 포함하는 반대이온임) 의 4차 암모늄염을 포함한다.
특정한 FDA-승인 염은 음이온 및 양이온 간에 용이하게 분리될 수 있다 ([Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (1994) U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Rockville, Md]; [L. D. Bighley, S. M. Berge 및 D. C. Monkhouse, Salt Forms of Drugs and Absorption, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol. 13, J. Swarbridk 및 J. Boylan, eds., Marcel Dekker, NY (1996)]. 승인된 음이온 중에는 아세글루메이트, 아세필리네이트, 아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아세틸아스파라기네이트, 아세틸아스파르테이트, 아디페이트, 아미노살리실레이트, 안히드로메틸렌시트레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄포레이트, 카미실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클로로페녹시아세테이트, 시트레이트, 클로실레이트, 크로메실레이트, 시클라메이트, 디히드로콜레이트, 디히드로클로라이드, 디말로네이트, 에덴테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸브로마이드, 에틸설페이트, 펜디조에이트, 포스파텍스, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리시네이트, 글리콜릴라르시닐레이트, 글리시르히제이트, 힙퓨레이트, 헤미설페이트, 헥실레소르시네이트, 히벤제이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오디드, 히드록시벤젠술포네이트, 히드록시벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 히실레이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 리신, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸요오다이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노포스아데닌, 무케이트, 나파디실레이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 옥소글루레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 페닐에틸바르비투레이트, 포스페이트, 파크레이트, 플리크릴릭스, 폴리스티렉스, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 피리독시포스페이트, 사카리네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙신네이트, 스테아릴설페이트, 수바세테이트, 숙신네이트, 설페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테프로실레이트, 테레프탈레이트, 테오클레이트, 티오시네이트, 티디아시케이트, 티모나시케이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리에티오다이드, 운데카노에이트 및 크시나포에이트가 포함된다. 승인된 양이온에는 암모늄, 베네트아민, 벤즈아틴, 베타인, 칼슘, 카르니틴, 클레미졸, 클로르시클리진, 콜린, 디베닐아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디에틸암모늄 디올아민, 에글루민, 에르부민, 에틸렌디아민, 헵타미놀, 히드라바민, 히드록시에틸피롤리돈, 이미다졸, 메글루민, 올아민, 피페라진, 4-페닐시클로헥실아민, 프로카인, 피리독신, 트리에탄올아민 및 트로메트아민이 포함된다. 금속성 양이온에는 알루미늄, 비스무스, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 네오디뮴, 칼륨, 루비듐, 나트륨, 스트론튬 및 아연이 포함된다.
특정 부류의 염은 유기 아민 염으로서 분류될 수 있다. 이러한 염을 형성하는데 사용된 유기 아민은 1차 아민, 2차 아민 또는 3 차 아민일 수 있고, 아민의 치환기는 2 개 이상의 아민 치환기의 결합으로 형성된 고리형 구조를 포함한 직선형, 분지형 또는 환형 기일 수 있다. 알디톨 또는 탄수화물 부분을 포함하는, 하나 이상의 히드록시알킬기로 치환되는 유기 아민이 특히 바람직하다. 이러한 히드록시 치환 유기 아민은 환형 또는 비환형일 수 있고, 이의 모든 부류는 1 차 아민, 2 차 아민 또는 3 차 아민일 수 있다. 통상적 부류의 환형 히드록시 치환 아민은 아미노당이다.
본 명세서의 화합물은 하나 이상의 키랄성 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있어서, 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "입체 이성질체"는 모든 기사 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 이루어진다. 이러한 화합물은, 입체생성 탄소 원자 주위에 치환기의 배열에 따라, 기호 "R" 또는 "S" 로 명시될 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물 및 이의 혼합물의 다양한 입체 이성질체를 포함한다. 입체이성질체에는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 포함된다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물은 학명으로 "(±)" 로 명시될 수 있지만, 당업자는 구조가 키랄성 중심을 함축적으로 나타낼 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물이 키랄성 중심을 가질 수 있고 광학적 활성 및 라세미형으로 존재하고 분리될 수 있다고 인식된다. 일부 화합물은 동질이상 (polymorphism) 을 나타낼 수 있다. 본 발명이 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학-활성, 부분입체성, 동질이상 또는 입체이성질 형 또는 이의 혼합물을 포함하고, 이는 본원에 기재된 유용한 특성을 가지고, 광학 활성 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 재결정 기술로 라세미형의 분할, 광학-활성 개시 물질로부터의 합성, 키랄성 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리) 이 당업계에 잘 알려져 있다.
또한, 입체 이성질체는 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 탄소환형 고리 주위의 치환기의 배열을 가져오는, 다양한 기하 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배열 (여기서, 용어 "Z" 및 "E" 는 IUPAC 표준에 따라 사용됨) 로 존재하는 것으로 명시된다. 특정하게 지시되지 않는 한, 이중 결합을 명시하는 구조는 E 및 Z 이성질체 모두를 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로서 칭할 수 있는데, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일한 편의 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 반대편의 치환기를 나타낸다. 탄소환형 고리 주위의 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 명시된다. 용어 "시스"는 고리 면의 동일한 면의 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리 면의 반대 면의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리의 동일 및 반대 면 모두에 배열되는 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스" 로 명시된다.
발명의 구현예
하나의 구현예는 포유류에서 VCAM-1 발현, MCP-1 발현 및/또는 SMC 증식을 저해하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 하기 화학식 1 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112008015265876-pct00003
(식 중,
X 는 CR11, CR11R13, CO, CS, O, S, SO, SO2, N 및 NR11 (여기서, R11 은 R13 과 동일하거나 상이할 수 있음) 에서 선택되고;
Y 는 CR12, CR12R14, CO, CS, O, S, SO, SO2, N 및 NR12 (여기서, R12 는 R14 와 동일하거나 상이할 수 있음) 에서 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R17 은 각각 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤에서 선택되거나,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14 에서 선택된 2 개의 인접 치환기는 5- 또는 6-원 고리에 연결되어, 2환형 아릴, 2환형 헤테로아릴 또는 2환형 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 W 는 독립적으로 C 및 N 에서 선택되고, 여기서 W 가 N 인 경우 p 는 0 이고, W 가 C 인 경우 p 는 1 이고;
Z1, Z2 및 Z3 은 각각 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
여기서, Y 가 O 인 경우, X 는 CO 가 아니고;
여기서, 하나 이상의 W 가 N 이 아닌 경우,
a) X 및 Y 는 각각 CO 이거나,
b) X 는 NR11 이고, Z2 는 이중 결합이거나,
c) R5, R6, R7, R8 및 R9 에서 선택된 2 개의 인접 치환기는 5- 또는 6-원 고리에 연결되어, 2환형 아릴, 2환형 헤테로아릴 또는 2환형 헤테로시클릴을 형성함).
하나의 구현예에서, R7 은 히드록실이다. 또 다른 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 중 R17 중 하나 이상은 알콕시, 알킬, 아미노, 아미노알콕시, 아미노알킬, 카르복시알콕시, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알콕시, 히드록시알킬 및 히드록실에서 선택된다.
하나의 구현예에서, X 는 CR11, CO, N, NR11 및 O 에서 선택되고, Y 는 CR12, CO 및 NR12 에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, X 는 O 이고, Y 는 CO 이다.
하나의 구현예에서, Z1 및 Z3 은 단일 결합이고, Z2 는 이중 결합이다. 또 다른 구현예에서, Z1 는 이중 결합이고, Y 는 CO 이다. 또 다른 구현예에서, Z1 및 Z3 은 이중 결합이다.
하나의 구현예에서, 화학식 1 의 A 고리 중 하나 이상의 W 는 N 이다. 또 다른 구현예에서, (R4)p 에 결합된 W 는 N 이다. 또 다른 구현예에서, (R10)p 에 결합된 W 는 N 이다. 또 다른 구현예는 화학식 1 의 C 고리 중 하나 이상의 W 가 N 임을 제공한다. 또 다른 구현예에서, (R7)p 에 결합된 W 는 N 이다.
하나의 구현예는 하기 화학식 1 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112008015265876-pct00004
(식 중,
X 는 CR11, CO, N, NR11 및 O 에서 선택되고;
Y 는 CR12, CO 및 NR12 에서 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R17 은 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 아미노, 아미노알콕시, 아미노알킬, 카르복시알콕시, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 수소, 히드록시알콕시, 히드록시알킬 및 히드록실에서 선택되거나,
R5, R6, R7, R8 및 R9 에서 선택된 2 개의 인접 치환기는 5- 또는 6-원 고리에 연결되어, 2환형 아릴, 2환형 헤테로아릴 또는 2환형 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 W 는 독립적으로 C 및 N 에서 선택되고, 여기서 W 가 N 인 경우 p 는 0 이고, W 가 C 인 경우 p 는 1 이고;
Z1, Z2 및 Z3 는 각각 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
여기서, 하나 이상의 W 가 N 이 아닌 경우,
a) X 및 Y 는 각각 CO 이거나,
b) X 는 NR11 이고, Z2 는 이중 결합임).
대안적인 구현예는 하기 화학식 1 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008015265876-pct00005
(식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R17 은 독립적으로 (C1-C22)알킬, (C2-C22)알케닐, (C2-C22)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 벤질, 페닐, 카르보닐, 티오케톤, 수소, 히드록실 (OH), 아세틸, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미드, 카르바메이트, 할로겐, 브로마이드 (Br), 요오다이드 (I), 플루오라이드 (F), 클로라이드 (Cl), CF3, CCl3, 술폰산 (-SO3H), 포스페이트, O-설페이트 (설페이트 공액체), O-글루코로니데이트 [글루코론산 (글루쿠론산) 공액체], 모노에스테르, 디카르복실산, #STR55#, #STR66#, #STR77#, #STR88#, #STR99#, #STR100# 으로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서, W 는 C 또는 N 일 수 있고;
여기서, W 가 질소 원자인 경우, 상기 질소 원자는 가능한 원자가 전자로 인해 3 개의 공유 결합에 결합할 것임).
하기 구조는 화학식 1 의 화합물의 하나의 구현예의 질소 배열을 나타낸다:
Figure 112008015265876-pct00006
(식 중, 임의의 W 가 동일하게 적용됨); 또는
Figure 112008015265876-pct00007
(식 중, 임의의 W 가 동일하게 적용되고;
X 는 CH, CH2, CR11, CR13, CHR11, CHR13, CR11R13, CS, O, S, SO, SO2, NH, NR11 일 수 있고, 단, X 및 Y 는 상기 X 및 Y 의 정의에 따라 가능한 원자가 전자수를 초과하지 않고;
Y 는 CH, CH2, CR12, CR14, CHR12, CHR14, CR11R14, CO, CS, O, S, SO, SO2, NH, NR11 일 수 있고, 단, X 및 Y 는 상기 X 및 Y 의 정의에 따라 가능한 원자가 전자수를 초과하지 않고;
Z 는 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있고, 단, X 및 Y 는 상기 X 및 Y 의 정의에 따라 가능한 원자가 전자수를 초과하지 않고;
여기서,
#STR55# 는
Figure 112008015265876-pct00008
이고;
#STR66# 은
Figure 112008015265876-pct00009
이고;
#STR77# 은
Figure 112008015265876-pct00010
또는
Figure 112008015265876-pct00011
이고;
#STR88# 은
Figure 112008015265876-pct00012
이고;
#STR99# 는
Figure 112008015265876-pct00013
이며;
#STR100# 은
Figure 112008015265876-pct00014
이고;
R15 및 R16 은 독립적으로 (C1-C22)알킬, (C2-C22)알케닐, (C2-C22)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 벤질, 페닐, 카르보닐, 수소, 히드록실 (OH), 아세틸, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미드, 카르바메이트, 할로겐, 브로마이드 (Br), 요오다이드 (I), 플루오라이드 (F), 클로라이드 (Cl), CF3, CCl3, 술폰산 (-SO3H), 포스페이트 또는 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, 여기서 상기 유도체는 임의로 치환되고, 임의로 분지되고, S, N 또는 O 로 대체된 C 원자가 하나 이상일 수 있고;
화학식 1 화합물은 하기에서 선택된 하나 이상의 단서를 가짐:
R7 은 히드록실임;
하나 이상의 W 는 N 임;
R1 내지 R10 중 하나 이상은 #STR77#, #STR88# 또는 #STR99# 임;
R1 내지 R10 중 하나 이상은 #STR66# 임;
R1 내지 R10 중 하나는 모노에스테르임;
R1 내지 R10 중 하나는 디카르복실산임;
R1 내지 R10 중 하나는 숙신산임;
R7 은 #STR55# 임;
R7 및 R2 은 #STR55# 임;
R7 및 R2 은 히드록실임; 및
R7 은 #STR66# 임).
화학식 1 의 비제한적 구현예는 하기를 포함한다:
R7 은 히드록실이고 하나 이상의 W 는 N 이고;
R7 은 히드록실이고, R1 내지 R6 및 R8 내지 R10 중 하나 이상은 #STR66# 이고;
R7 은 히드록실이고, R1 내지 R6 및 R8 내지 R10 중 하나 이상은 #STR77#, #STR88# 또는 #STR99# 이며;
R7 은 #STR66# 이고, 하나 이상의 W 는 N 이다.
화학식 1 의 기타 대안적인 구현예는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112008015265876-pct00015
Figure 112008015265876-pct00016
Figure 112008015265876-pct00017
Figure 112008015265876-pct00018
Figure 112008015265876-pct00019
(식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R17 은 독립적으로 (C1-C22)알킬, (C2-C22)알케닐, (C2-C22)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 벤질, 페닐, 카르보닐, 티오케톤, 수소, 히드록실 [OH], 아세틸, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미드, 카르바메이트, 할로겐, 브로마이드 [Br], 요오다이드 [I], 플루오라이드 [F], 클로라이드 [Cl], CF3, CCl3, 술폰산 [-SO3H], 포스페이트, O-설페이트 [설페이트 공액체], O-글루코로니데이트 [글루코론산 (AKA 글루쿠론산) 공액체], 모노에스테르, 디카르복실산, #STR55#, #STR66#, #STR77#, #STR88#, #STR99#, #STR100# 로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서, W 는 C 또는 N 일 수 있고;
여기서, W 가 질소 원자인 경우, 상기 질소 원자는 가능한 원자가 전자로 인해 3 개의 공유 결합에 결합할 것임).
하기 구조는 화학식 1 의 화합물의 하나의 구현예의 질소 배열을 명시한다:
Figure 112008015265876-pct00020
(식 중, 임의의 W 가 동일하게 적용됨); 또는
Figure 112008015265876-pct00021
(식 중, 임의의 W 가 동일하게 적용되고,
식 중,
X 는 CH, CH2, CR11, CR13, CHR11, CHR13, CR11R13, CS, O, S, SO, SO2, NH, NR11 일 수 있고, 단, X 및 Y 는 상기 X 및 Y 의 정의에 따라 가능한 원자가 전자수를 초과하지 않고;
Y 는 CH, CH2, CR12, CR14, CHR12, CHR14, CR11R14, CO, CS, O, S, SO, SO2, NH, NR11 일 수 있고, 단, X 및 Y 는 상기 X 및 Y 의 정의에 따라 가능한 원자가 전자수를 초과하지 않고;
Z 는 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있고, 단, X 및 Y 는 상기 X 및 Y 의 정의에 따라 가능한 원자가 전자수를 초과하지 않고;
여기서,
#STR55# 는
Figure 112008015265876-pct00022
이고;
#STR66# 은
Figure 112008015265876-pct00023
이고;
#STR77# 은
Figure 112008015265876-pct00024
또는
Figure 112008015265876-pct00025
이고;
#STR88# 은
Figure 112008015265876-pct00026
이고;
#STR99# 는
Figure 112008015265876-pct00027
이며;
#STR100# 은
Figure 112008015265876-pct00028
이고;
R15 및 R16 은 독립적으로 (C1-C22)알킬, (C2-C22)알케닐, (C2-C22)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 벤질, 페닐, 카르보닐, 수소, 히드록실 (OH), 아세틸, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미드, 카르바메이트, 할로겐, 브로마이드 (Br), 요오다이드 (I), 플루오라이드 (F), 클로라이드 (Cl), CF3, CCl3, 술폰산 (-SO3H), 포스페이트 또는 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 치환기이고, 여기서, 상기 유도체는 임의로 치환되고, 임의로 분지되고, S, N 또는 O 로 대체된 C 원자가 하나 이상일 수 있고;
화학식 1 의 비제한적인 예는 하기에서 선택된 하나 이상의 단서를 가짐:
R7 은 히드록실임;
하나 이상의 W 는 N 임;
R1 내지 R10 중 하나 이상은 #STR77#, #STR88# 또는 #STR99# 임;
R1 내지 R10 중 하나 이상은 #STR66# 임;
R1 내지 R10 중 하나는 모노에스테르임;
R1 내지 R10 중 하나는 디카르복실산임;
R1 내지 R10 중 하나는 숙신산임;
R7 은 #STR55# 임;
R7 및 R2 은 #STR55# 임;
R7 및 R2 은 히드록실임; 및
R7 은 #STR66# 임).
비제한적인 예에는 화학식 1 의 화합물이 포함된다 (식 중,
R7 은 히드록실이고, 하나 이상의 W 가 N 이고;
R7 은 히드록실이고, R1 내지 R6 및 R8 내지 R10 중 하나 이상은 #STR66# 이고;
R7 은 히드록실이고, R1 내지 R6 및 R8 내지 R10 중 하나 이상은 #STR77#, #STR88# 또는 #STR99# 이며;
R7 은 #STR66# 이고, 하나 이상의 W 는 N 임).
약학적 제형 및 치료 방법
본 발명의 구현예는 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 제형된, 본원에서 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 제형은 경구, 직장, 국소, 협측 및 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피부내, 정맥내) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 임의의 제공된 경우에 투여의 가장 적합한 형태는 치료될 상태의 정도 및 심각도, 및 사용될 특정 화합물의 특성에 따를 것이다.
경구 투여에 적합한 제형은 각각 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 예정량의 화합물을 함유하는 분리 단위, 예컨대 캡슐, 카세제, 로젠지 또는 정제로 존재할 수 있다. 지시된 바와 같이, 이러한 제형은 활성 화합물 및 담체 또는 부형제 (이는 하나 이상의 보조 성분을 구성할 수 있음) 의 조합을 생성하는 단계를 포함하는 약학의 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분과 혼화될 수 있는 범위에서 허용되어야 하고, 수용자에게 유독하지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 모두일 수 있고, 단위-용량 제형, 예를 들어 정제로서 화합물과 제형될 수 있고, 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 다른 화합물을 포함한 다른 약물학적 활성 물질은 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 제형은 필수적으로 성분 혼합으로 이루어진 약학의 잘 알려진 임의의 기술에 의해 제조될 수 있다.
고체 조성물에서, 통상적인 무독성 고체 담체에는, 예를 들어, 약학 등급의 만니톨, 젖당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등이 포함된다. 약물학적으로 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 약학적 보조제를 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 부형제에 용해시키거나 분산시켜, 용액 또는 현탁액을 형성함으로써, 제조될 수 있다. 일반적으로, 적합한 제형은, 균일하고 치밀하게 액체 또는 미분 고체 담체 또는 모두를 활성 화합물과 혼합한 후, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써, 제조될 수 있다. 예를 들어, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 화합물의 분말 또는 과립을 압축하거나 성형함으로써 정제를 제조할 수 있다. 적합한 기계에서 결합제, 윤활제, 비활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제(들) 과 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 무-유동 형태로 화합물을 압축함으로써 압축 정제를 제조할 수 있다. 적합한 기계에서 비활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물을 성형함으로써 성형 정제를 제조할 수 있다.
협측 (설하) 투여에 적합한 제형에는 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트랜거캔스 (trangacanth) 와 같은 방향 베이스에 화합물을 포함한 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스에 화합물을 포함한 파스틸이 포함된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 화합물의 무균 수성 제제를 포함하고, 이는 지정된 수용자의 혈액과 거의 등장이다. 이러한 제제는 정맥 주사로 투여되지만, 투여는 또한 피하, 근육내, 피부 주입에 의해 수행될 수 있다. 이러한 제제는 물과 화합물을 혼합하고 생성된 용액을 무균성이고 혈액과 등장이도록 함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 주입성 조성물은 0.1 내지 5 % w/w 의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
직장 투여에 적합한 제형은 단위-용량 좌약으로 나타낸다. 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 화합물을 혼합한 후, 생성된 혼합물을 성형함으로써 이를 제조할 수 있다.
피부로의 국소 적용에 적합한 제형은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 분무, 에어로졸 또는 오일의 형태로 취할 수 있다. 사용될 수 있는 담체 및 부형제에는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 그들의 2 이상의 조합이 포함된다. 활성 화합물은 일반적으로 조성물의 약 0.1 % 내지 약 15 % w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 약 2 %의 농도로 존재한다.
투여된 활성 화합물의 양은 치료될 대상, 대상의 체중, 투여 방법 및 처방하는 의사의 판단에 좌우될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 1 회 투여량의 캡슐화된 화합물의 투여는 간헐적으로, 예컨대 매달 또는 매년을 기초로 하여 사용될 수 있다. 상승 효과를 야기하는 이론에서, 캡슐화는 작용 부위으로의 접근을 용이하게 하고, 동시에 활성 성분의 투여를 가능하게 한다. 표준 투여 계획에 따르면, 의사는 최적의 투여량을 용이하게 결정할 것이고, 용이하게 투여를 변화시켜 이러한 투여량을 달성할 수 있을 것이다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량은 치료학적 유효량의 화합물을 평가함으로써 측정될 수 있다. 독성 및 치료 유효성은 세포 배지 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차에 의해 측정될 수 있고, 예를 들어, LD50 (대상의 50 %에 대한 치사 투여량) 및 ED50 (대상의 50 %에 대한 치료학적 유효 투여량) 을 측정한다. 독성 및 치료학적 유효성 간의 투여량비는 치료 지수이고, 이는 비율 LD50/ED50 으로서 나타낼 수 있다. 치료 지수가 큰 조성물이 바람직하다.
치료학적 유효 투여량은 우선 세포 배지 분석으로부터 평가될 수 있다. 투여량은 동물 모델에서 체계적으로 나타내어, 세포 배지 분석 또는 동물 모델에서 측정된 바와 같이 IC50 (즉, 증상의 최대 저해의 반을 달성하는 치료 농도) 을 포함하는 순환 플라스마 농도 범위를 달성할 수 있다. 플라스마에서의 레벨은 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 임의의 특정한 투여량의 효과는 적합한 생물학적 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 투여량의 예는 다음과 같다: 약 0.1 × IC50, 약 0.5 × IC50, 약 1 × IC50, 약 5 × IC50, 약 10 × IC50, 약 50 × IC50, 및 약 100 × IC50.
세포 배지 분석 또는 동물 연구에서 수득된 데이터는 인간에게 사용하기 위한 투여량의 범위를 체계적으로 나타내는데 사용될 수 있다. 한 동물 모델에서 달성된 치료학적 유효 투여량은 당업계에 공지된 전환 인자 (예컨대, [Freireich 등 (1966) Cancer Chemother Reports 50, 219-244]) 및 등가 표면적 투여량 인자 (Equivalent Surface Area Dosage Factor) 에 대한 표 1 를 사용하여 인간을 포함한 다른 모델에 사용하기 위해 전환될 수 있다.
[표 1]
Figure 112008015265876-pct00029
이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 소량이거나 없는 ED50 을 포함하는 순환 농도의 범위에 존재한다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 이용된 투여 방법에 따라 상기 범위 내에서 다양할 수 있다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 대상의 연령, 상태 및 성별뿐 아니라 대상에서의 의학적 상태의 심각도에 따라 다양할 수 있다. 투여량은 의사에 의해 결정되고, 필요한 경우 치료의 관찰된 효과에 적합하도록 조정될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 무수물은 다른 치료제와 조합되어 투여된다. 다른 치료제는 플라보노이드 화합물 자체의 투여와 비교하여 부가적인 또는 상승작용을 갖는 가치를 제공할 수 있다. 치료제는 예를 들어 스타틴, PRAR 효능제 (예컨대, 티아졸리딘디온 또는 피브레이트), 담즙산 결합 수지, 니아신, RXR 효능제, 항비만약, 호르몬, 티로포스틴, 술포닐우레아-기재 약, 비구아니드, 알파-글루코시다제 저해제, 아포지단백질 E, 심혈관 약, HDL-상승 약, HDL 강화제 또는 아포지단백질 A-IV 및/또는 아포지단백질 유전자의 조절제일 수 있다.
하나의 구현예는 포유류에서 VCAM-1, MCP-1 및/또는 SMC 증식과 같은 염증의 마커의 변형된 발현을 특징으로 하는 염증 상태 및 관련 질환 상태를 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 염증 상태 및 관련 질환 상태는 VCAM-1, MCP-1 및/또는 SMC 증식의 저해가 목적하는 것이다.
또 다른 구현예는 혈관 염증을 포함한 염증의 마커를 조절하고 포유류에서 염증성 및 심혈관 질환, 및 관련 질환 상태의 치료 및 예방에 사용하는 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 심혈관 또는 염증성 장애와 같은 염증 상태를 치료, 예방 또는 완화하는 방법은 치료학적 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 개시된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한 약학적으로 허용가능한 조성물로서 개시된 화합물을 투여할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 조성물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 제형으로서; 임의로는 병용 (combination) 또는 교대 (alternation) 요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다. 병용 요법에서, 유효 투여량의 2 이상의 작용제를 함께 투여하지만, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각 작용제를 연속적으로 투여한다.
또 다른 구현예에서, 약학적 제형 또는 프로드러그로서; 임의로는 병용 또는 교대 요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다.
본 발명의 구현예는, VCAM-1, MCP-1 및/또는 SMC 증식에 의해 매개된 심혈관 장애를 치료, 예방 또는 완화하는 방법으로서 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법, 또는 또 다른 구현예에서는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한 조성물을 제공한다.
"심혈관 장애"는 심장 및 혈관계의 질환을 칭한다. 본 발명의 화합물이 예방 또는 치료에 유용한 심혈관 질환은 대사증후군, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 협심증, 발작, 국소 빈혈, 혈관내피세포손상 (특히, 혈관 탄성에 영향을 주는 것), 말초 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 심근경색증, 뇌경색, 당뇨병 및 혈전증의 혈관 합병증을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 심혈관 질환을 치료, 예방 또는 완화하기 위해, 치료학적 유효량으로 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 조성물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 제형으로서; 임의로는 병용 또는 교대 요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다.
바람직한 구현예에서, 재협착을 치료, 예방 또는 완화하기 위해, 치료학적 유효량으로 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. 하나의 구현예에서, 재협착은 혈관성형 재협착이다. 또 다른 구현예에서, 재협착은 혈관성형 후 재협착이다. 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 제형 또는 프로드러그로서; 임의로는 병용 또는 교대 요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다.
본 발명의 구현예는 VCAM-1 및/또는 MCP-1 에 의해 매개된 염증성 장애를 치료, 예방 또는 완화하는 방법으로서 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법, 또는 또 다른 구현예에서는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한 조성물을 제공한다.
"염증성 장애"는 VCAM-1 및/또는 MCP-1 에 의해 매개되는 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물이 관절염, 천식, 피부염, 건선, 낭포성 섬유증, 이식 후 후기 및 만성 장기 거부, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 염증성 장질환, 자가면역 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 혈관병증, 안구 염증, 포도막염, 비염, 허혈 재관류 손상, 혈관성형 후 재협착, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 사구체신염, 그레이브스병 (Graves disease), 음식 알레르기, 결막염, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환, 협심증, 소동맥 질환을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물이 예방 또는 치료하는데 유용한 염증성 장애는 PCT/US2005/038048 에 기재되지 않은 VCAM-1, MCP-1 및/또는 SMC 증식에 의해 매개된 질환, 상태 및 장애를 포함한다. 예를 들어, 염증성 장애는 허혈 재관류 손상, 혈관성형 후 재협착, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환, 협심증 및 소동맥 질환일 수 없다.
바람직한 구현예에서, VCAM-1 발현의 저해를 위한 치료학적 유효량으로 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 조성물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 제형으로서; 임의로는 병용 또는 교대 (요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다.
바람직한 구현예에서, MCP-1 발현의 저해를 위한 치료학적 유효량으로 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 조성물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 제형으로서; 임의로는 병용 또는 교대 요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다.
바람직한 구현예에서, SMC 증식의 저해를 위한 치료학적 유효량으로 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 조성물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 제형으로서; 임의로는 병용 또는 교대 요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다.
바람직한 구현예에서, MCP-1 및 VCAM-1 발현의 저해를 위한 치료학적 유효량으로 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 조성물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 제형으로서; 임의로는 병용 또는 교대 요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 SMC 증식에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 완화하는 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서, 이러한 조성물은 유효한 SMC 증식-저해량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 SMC 증식에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 완화하는 방법으로서, 유효한 SMC 증식-저해량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구현예는 염증 상태를 치료, 예방 또는 완화하는 약제를 제조하기 위한 개시된 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 구현예는 VCAM-1 발현에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 완화하는 약제를 제조하기 위한 개시된 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 구현예는 MCP-1 발현에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 완화하는 약제를 제조하기 위한 개시된 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 구현예는 평활근 세포 증식에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 완화하는 약제를 제조하기 위한 개시된 화합물의 용도를 포함한다.
스텐트 ( stent )
예를 들어 혈관성형 후 발생하는 맥관 구조에 대한 물리적 손상 및 재협착 간의 상관 관계를 제공하여, 본 발명의 화합물이 혈관 손상, 국부적인 혈관 염증반응 또는 혈관 손상반응을 발생시키는 것을 제외하고, 혈관성형 또는 다른 의학적 치료 전, 동시에 또는 후에 사용될 수 있다고 명확하게 의도된다.
바람직한 구현예에서, 관강내 (intraluminal) 스텐트를 사용하여, 본 발명의 화합물을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 제형, 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염으로서 또는 임의로는 병용 또는 교대 요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다.
본 발명의 화합물은 스텐트를 통해 용리될 수 있거나, 대안적으로 미국 특허 제5,837,008호, 제5,824,048호, 제5,679,400호, 제5,464,650호, 제6,908,624호, 제6,890,583호 및 제6,790,228호에 교시된 바와 같이, 국부 환경에 대한 조절된 방출을 허용하는 스텐트에 코팅될 수 있다.
또 다른 양태에서, 수술 또는 혈관성형으로 치료가능하지 않는 소혈관 질환 또는 수술이 바람직한 선택이 아닌 다른 혈관 질환의 치료를 위한 치료학적 유효량으로 본 발명의 화합물을 투여한다. 바람직한 구현예에서, 몸 전체적으로 또는 소혈관 질환의 위치에 국부적으로 치료학적 유효량으로 본 발명의 화합물을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 제형, 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염으로서, 또는 임의로는 병용 또는 교대 요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다.
추가의 양태에서, 혈관재생 요법 전에 치료학적 유효량으로 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 몸 전체적으로 또는 혈관재생의 부위에 국부적으로 치료학적 유효량으로 본 발명의 화합물을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 제형, 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염으로서 또는 임의로는 병용 또는 교대 요법에서 치료제 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 본 발명의 화합물을 투여한다.
다른 관련 질환의 치료 또는 예방
바람직한 구현예에서, 심혈관 질환 또는 염증성 장애를 포함한 질환에 대한 비유전적 소인을 가지는 환자에게 예방 방법으로서 본 발명의 화합물을 투여한다. 이러한 비유전적 소인의 예에는 심장 우회 수술 및 PCTA (이는 재협착을 발생시킬 수 있음), 죽상동맥경화증의 촉진된 형태, 여성에서의 당뇨병 (이는 다낭성난소 질환을 발생시킬 수 있음) 및 심혈관 질환 (이는 발기부전을 발생시킬 수 있음) 이 포함된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 하나의 질환 또는 장애의 예방 및 동시에 다른 것을 치료하는데 (예컨대, 다낭성난소 질환을 예방하면서 당뇨병을 치료하고; 발기부전을 예방하면서 심혈관 질환을 치료함) 사용될 수 있다.
화합물의 제조
하기 실시예는 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 설명하는데, 여기서 각각의 W 는 독립적으로 질소 또는 탄소이고, R-기는 독립적으로 전술한 치환기에서 선택될 수 있다. 선택된 합성 방법은 보호기의 사용을 포함하는데, 이는 당업계에 공지된 것 (예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis by TW Greene & PGM Wuts John Wiley & Sons, New York, 1991, 2nd ed) 으로부터 선택될 수 있다. 하기 방법으로 합성된 화합물은 환원, 산화, 알킬화 및 아실화를 포함한 관능기 조작 (예컨대, Organic Synthesis by MB Smith, McGraw-Hill, New York, 1994, Int.Ed. Chapter 2) 에 의해 부가적으로 변형될 수 있다.
플라보노이드 화합물은 하기 화학식 A 의 일반적인 구조로 나타낼 수 있다:
[화학식 A]
Figure 112008015265876-pct00030
.
Ra 는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케톤을 포함한 군에서 선택될 수 있다. Rb 는 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐 및 수소를 포함한 군에서 선택될 수 있다. Rc 는 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실 및 수소와 같은 치환기를 나타낸다.
당업자는 본원에 개시된 바와 같은 플라보노이드 화합물이 하기 개요된 바와 같이 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 합성될 수 있음을 인지할 것이다.
하기 화학식 B 는 페닐-크로멘을 포함한 플라보노이드 화합물에 대한 일반적인 화학식을 나타낸다:
[화학식 B]
Figure 112008015265876-pct00031
.
화학식 B 의 플라보노이드는 반응식 1 의 방법으로 합성될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112008015265876-pct00032
.
산 클로라이드 2 (Rd = Cl) 을 아세토페논 1 과 반응하는데 직접 사용하여, 에스테르 3 을 생성할 수 있다. 또한, 카르복실산 2 (Rd = OH) 을 POCl3 와 같은 염소화제에 노출시켜 제자리에서 산 클로라이드를 생성할 수 있다. 에스테르 3 을 분자내 재배열을 통해 디케톤 4 로 전환할 수 있다. 촉매량의 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, KOH, NaH 등을 사용하여, 재배열을 달성할 수 있다. 강양자성 (HCl, AcOH, HI, AcOH, HBr 및 이의 혼합물) 또는 루이스 산 (BBr3) 의 존재 하에서 페놀 4 를 가열하여, 페놀 4 의 플라보노이드 5 로의 고리화를 달성할 수 있다.
플라보노이드 화합물을 반응식 2 의 방법에 따라 합성할 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112008015265876-pct00033
.
우선 메틸 케톤 6 또는 9 를 염기성 조건, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, KOH, NaH 등에 노출시켜 상응하는 엔올레이트를 형성함으로써 디케톤 10 을 제조할 수 있다. 이어서, 각각 아실 할라이드 8 또는 7 (X = Hal) 과 반응하여, 디케톤 10 을 생성한다. 다수의 방법으로 디케톤 10 의 플라보노이드 5 로의 고리화를 달성할 수 있다. Re = F 인 경우, 열 및 극성 용매에 10 의 노출로 친핵성 방향족 치환기를 통해 폐환한다. 대안적으로, Re = 알콕시, SH 또는 NH2 인 경우, 강양자성 또는 루이스산을 사용할 수 있다. 적합한 산은 HCl, AcOH, HI, AcOH, HBr, BBr3 및 이의 혼합물을 포함한다.
하기 화학식 C 는 나프틸을 포함한 플라보노이드 화합물을 나타낸다:
[화학식 C]
Figure 112008015265876-pct00034
.
화학식 C 의 플라보노이드를 반응식 3 의 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112008015265876-pct00035
나프탈렌 유사체 11 과 보론산 (또는 보론 에스테르) 12 의 아릴화는 Pd-촉매 스즈키 커플링 (Suzuki coupling) 을 일으킨다. 적합한 Pd 촉매는 비-포스핀 Pd 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트 이외에 Pd(Ph3)4 를 포함한다. 플라보노이드 13 의 합성에 사용할 수 있는 다른 커플링 방법은 스틸 커플링 (Stille coupling) 을 포함한다.
플라보노이드 화합물의 프로드러그를 반응식 4 에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 4]
Figure 112008015265876-pct00036
.
페놀 16 을 산 할라이드 17 로 처리하여, 프로드러그 에스테르 19 를 합성할 수 있다. 적합한 산 할라이드는 산 클로라이드 및 브로마이드를 포함한다. 대안적으로, EDCI 과 같은 카르보디이미드의 존재 하에서 산 18 로 페놀 16 을 에스테르화하여, 에스테르 19 를 생성한다.
시판업체로부터 다음 화합물을 수득하였다: 프로부콜 (Sigma, 카탈로그 넘버 P9672), 레스베라트롤 (Sigma, 카탈로그 넘버 R5010); 탁솔 (USB, 카탈로그 넘버 10119); 및 라파미신 (Calbiochem 카탈로그 넘버 553210). AGI1067 을 공지된 방법 [Meng. 등, J. Med. Chem. 2004, 47, 6420-6432] 에 따라 제조하였다.
본원에 사용된 약어는 하기 화합물, 시약 및 치환기를 나타낸다: 아세트산 (AcOH); 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN); N-브로모숙신이미드 (NBS); N-tert-부톡시카르보닐 (Boc); t-부틸디베틸실릴 (TBDMS); m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA); 디메틸아미노피리딘 (DMAP); 디클로로메탄 (DCM); 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸술폭시드 (DMSO); 에탄올 (EtOH); 에틸 아세테이트 (EtOAc); 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI); 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt); 요오도메탄 (MeI); 리튬 헥사메틸디실라자이드 (LHMDS); 메탄올 (MeOH); 메톡시메틸 (MOM); 테트라히드로푸란 (THF).
실시예 1 : 2-(4-히드록시-페닐)-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00037
환류 콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 500 ml의 건조 둥근바닥 플라스크에 메탄올 (200 ml) 중 2-클로로-3-에틸 니코티네이트 (40.0 g, 215.5 mmol) 을 넣었다. 메탄올 중 CH3ONa (25 %, 65 ml, 301.7 mmol) 을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 잘 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 97 % 수율의 2-메톡시-3-메틸 니코티네이트 35 g을 수득하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 9.21 g, 230.3 mmol) 을, 이어서 100 ml의 DMF 를 500 ml의 건조 둥근바 닥 플라스크에 첨가하였다. 50 ml 의 건조 DMF 중 4-메톡시아세토페논 (31.45 g, 209.44 mmol) 을 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 0 ℃의 온도를 유지하면서, 2-메톡시니코틴산 메틸 에스테르 (35 g, 209.44 mmol) 을 50 ml의 건조 DMF 에 용해시키고, 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여, 95 % 수율의 디케토 생성물 56.7 g을 수득하였다.
1 L의 둥근바닥 플라스크에 상기 디케토 화합물 (56.7 g, 198.9 mmol) 을 피리디늄 히드로클로라이드 (345 g) 과 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 190 ℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하여 분리시키고, 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-히드록시-페닐)-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (23.25 g, 48.8% 수율) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 240.07 (M+1); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 178.2, 164.2, 161.8, 160.8, 153.9, 136.3, 129.2, 123.2, 121.8, 116.8, 116.75, 116.74, 105.7.
실시예 2: 2-(4-히드록시-페닐)-피라노[3,2-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00038
실시예 화합물인 2-(4-히드록시-페닐)-피라노[3,2-b]피리딘-4-온을 다음과 같은 방법으로 합성하였다.
Figure 112008015265876-pct00039
콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 500 ml의 둥근바닥 플라스크에 MeOH (250 mL), 3-히드록시피리딘-2-카르복실산 1 (10.0 g, 72 mmol) 및 농축 H2SO4 (3 ml) 를 넣었다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 64 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고; 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분리시켰다. 고체 탄산나트륨을 첨가하여, pH 를 6 으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축 하여, 3.5 g의 미정제 중간물 2 (32 % 수율) 를 수득하였다.
자석 교반기를 갖춘 50 ml의 둥근바닥 플라스크에 중간물 2 (3.5 g, 22.8 mmol), 탄산칼륨 (3.46 g, 25.0 mmol), 요오드화메틸 (4.87 g, 34.3 mmol) 및 DMF (20 mL) 을 넣었다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (10 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이어서 이를 30 %의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.1 g의 중간물 3 (54 % 수율) 을 수득하였다.
자석 교반기를 갖춘 100 ml의 둥근바닥 플라스크에 NaH (60 %의 광유 중 현탁액 1.62 g, 40 mmol) 및 무수 DMF (20 mL) 중 중간물 3 (3.5 g, 20 mmol) 의 용액을 넣었다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 4-메톡시아세토페논 (3.3 g, 22 mmol) 의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 10 %의 NaH2SO4 수용액을 사용하여, pH 를 7 로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 30 %의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4.68 g의 중간물 4 (80 % 수율) 을 수득하였다.
자석 교반기를 갖춘 50 ml의 둥근바닥 플라스크에 중간물 4 (4.68 g, 16 mmol) 및 45 % HBr (25 mL) 을 넣었다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 고체 NaHCO3 를 사용하여, pH 를 7 로 조정하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (30 mL) 를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×30 mL) 로 추출하였다. 수합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 30 %의 에틸 아세테이트 중 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 125 mg의 2-(4-히드록시-페닐)-피라노[3,2-b]피리딘-4-온 (3.2 % 수율) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 240.09 (M+1) 및 149.06.
실시예 3: 2-(4-히드록시페닐)-피라노[2,3-c]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00040
5.0 g (0.0354 mol) 의 3-플루오로이소니코틴산 및 티오닐 클로라이드 (3.88 mL, 0.053 mol) 로 50 ml의 플라스크를 충전하였다. 혼합물을 가열하여 1 시간 동안 환류한 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에서 증발시켰다. 무수 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, pH 를 7.0 으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용매를 증발시 켜, 생성물 (4.80 g, 88 %) 을 수득하였다. 질소 하에서, 메틸 3-플루오로이소니코티니테이트 (3.50 g, 0.0227 mol), 4-메톡시아세토페논 (3.60 g, 0.024 mol) 및 10 mL의 건조 DMF 로 50 ml의 건조 플라스크를 충전하였다. 수소화나트륨 (1.82 g, 유중 60 %) 을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반한 후, 염화암모늄 용액에 붓고, EtOAc 로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 (EtOAc:헥산 1:3) 을 통과시켜, 생성물 (3.50 g, 54.0 %) 을 수득하였다. 상기 생성물 (0.5 g, 1.75 mmol) 및 피리딘 염화수소 (2.02 g, 17.5 mmol) 로 50 mL의 플라스크를 충전하고, 4 시간 동안 190 ℃로 가열하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 고체를 여과하여 모으고, EtOAc 및 메탄올로 세척하여, 황색 생성물로서 2-(4-히드록시페닐)-피라노[2,3-c]피리딘-4-온 (0.36 g, 86 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 240.90 (M+1), 239.89 (M); MP 294 내지 296 ℃.
실시예 4: 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00041
실시예 1 에서와 같이 에틸 2-클로로니코티네이트와 나트륨 메톡시드로부터 메틸 2-메톡시니코티네이트를 합성하였다. 메틸 2-메톡시니코티네이트 (2.50 g, 0.015 mol), 10 mL의 건조 DMF 및 60 %의 NaH (0.745 g, 0.0186 mol) 을 자석 교반을 하면서 50 mL의 플라스크에 충전하였다. 6 mL의 무수 DMF 중 3'-플루오 로-4'-메톡시아세토페논 (2.60 g, 0.0155 mol) 을 5 내지 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 NH4Cl 용액에 붓고, 황색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 4:1) 로 정제하여, 생성물 (3.0 g, 66.4 %) 을 수득하였다. 상기 생성물 (0.8 g, 2.64 mmol) 및 피리딘 염화수소 (3.04 g, 26.4 mmol) 로 50 mL의 플라스크를 충전하고, 4 시간 동안 190 ℃로 가열하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 고체를 여과하여 모으고, EtOAc 및 MeOH 로 세척하고, 컬럼 (메탄올:디클로로메탄 1:4) 를 통과시켜, 400 mg의 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (59 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 257.85 (M); MP 267 내지 268 ℃.
실시예 5: 2-(4-히드록시-3-메틸페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00042
실시예 1 에서와 같이 에틸 2-클로로니코티네이트와 나트륨 메톡시드로부터 메틸 2-메톡시니코티네이트를 합성하였다. 2-메틸아니솔 (7.92 g, 65 mmol), 아세틸 클로라이드 (5.1 ml, 71 mmol), 염화알루미늄 (9.45 g, 71 mmol) 및 40 ml의 무수 디클로로메탄으로 100 ml의 건조 플라스크를 충전하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류한 후, 15 ml의 HCl (3 N) 에 붓고, 100 ml의 에테르로 추출하 였다. 추가로, 중탄산나트륨을 사용하여 pH 6 내지 7 로 유기층을 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜, 중간물 (10.0 g, 93.85 %) 을 수득하였다. 메틸 2-메톡시니코티네이트 (2.50 g, 15 mmol), 10 mL의 무수 DMF 및 NaH (0.9 g, 22.5 mmol, 유중 60 %) 로 100 mL의 건조 플라스크를 충전하였다. 3 mL의 무수 DMF 중 상기 중간물 (2.58 g, 15.7 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 120 mL의 물 및 3 mL의 AcOH 에 부었다. 추가로, 황색 고체를 물로 세척하고, 컬럼 (헥산:EtOAc 3:1) 을 통과시켜, 메톡시 중간물 (3.4 g, 75.7 %) 을 수득하였다. 상기 메톡시 중간물 (1.0 g, 3.3 mmol) 및 피리딘 염화수소 (4.0 g, 33 mmol) 로 50 mL의 플라스크를 충전하고, 3 시간 동안 190 ℃로 가열하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 고체를 여과하여 모으고, EtOAc 및 MeOH (각각 20 mL) 로 세척하여, 2-(4-히드록시-3-메틸페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.58 g, 69.4 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 254.0 (M+1); MP 300 내지 302 ℃.
실시예 6: 2-(4-히드록시페닐)-4H-피라노[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00043
EtOH (100 mL) 중 4-클로로피콜린산 (3.0 g, 19.04 mmol) 의 용액을 H2SO4 (농축, 5 ml) 와 혼합하고, 48 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaOH (1 N) 으로 중성화하여 pH = 8 내지 9 로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×100 mL) 으로 추출하고, 농축하여, 에틸 4-에톡시피콜리네이트 (3.44 g, 93 %) 을 수득하였다.
THF (100 mL) 및 DMSO (50 mL) 중 에틸 4-에톡시피콜리네이트 (3.44 g, 17.43 mmol) 및 4-메톡시 아세토페논 (2.62 g, 17.43 mmol) 의 용액에 NaH (1.4 g, 34.80 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 95 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL) 로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3×x150 mL) 로 추출하고, 황색 고체로 농축시켰다. 상기 고체를 헥산으로 세척하여, 디케톤 (3.6 g, 69 %) 을 수득하였다,
상기 디케톤 (1 g, 3.34 mmol) 을 피리딘 히드로클로라이드 (10 g) 과 혼합하였다. 이러한 혼합물을 12 시간 동안 질소 하에 190 ℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (30 mL) 로 희석시키고, 200 ml 빙수의 비커에 부었다. NaOH (1 N) 을 사용하여, pH 를 9 로 조정하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 연속적으로 물, 헥산, 디클로로메탄, EtOAc 로 세척하여, 갈색 고체 2-(4-히드록시페닐)-4H-피라노[3,2-c]피리딘-4-온 (0.39 g, 49 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 240.92 (M+1), 239.89 (M); MP 306 내지 308 ℃.
실시예 7: 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00044
나트륨 메톡시드 (18 ml, 메탄올 중 25 중량%) 를 서서히 60 mL의 무수 메탄올 중 에틸-2-클로로니코티네이트 (11.134 g, 60 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 하에 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 에 용해시키고, 염화암모늄 포화 수용액 (50 mL) 을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 에틸-2-메톡시니코티네이트 (8.58 g, 79 %) 를 수득하였다. 수소화나트륨 (광유 중 60 %, 0.48 g, 12 mmol) 을 무수 DMF (10 mL) 에 용해시켰다. 무수 DMF (5 mL) 중 3'-클로로-4'-메톡시 아세토페논 (1.85 g, 10 mmol) 의 용액을 질소 하에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 0 ℃에서, 이어서 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 무수 DMF (5 mL) 중 에틸 2-메톡시 니코티네이트 (1.81 g, 10 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 아이스 배스를 제거하고, 혼합물을 질소 하에 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2×x100 mL) 로 추출하였다. 수합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매의 제거로 짙은 색의 고체를 수득하였다. 에테르로 분말 화하여, 황색 고체 (1.64 g, 51 %) 를 수득하였다. 황색 고체 (1.36 g, 4.21 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드 (7.3 g, 63.2 mmol) 을 함께 혼합하고, 2 시간 동안 190 ℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 mL) 을 첨가하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 5 %의 디클로로메탄 중 메탄올) 로 정제하여, 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.385 g, 33 % 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/z: 275.94 + 273.92 (M 의 2 개의 동위 원소); MP 259 내지 262 ℃.
실시예 8: 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00045
무수 메탄올 (10 mL) 중 에틸 2-클로로니코티니테이트 (6.0 g, 0.0323 mol) 의 용액을 나트륨 메톡시드 (10 mL, 메탄올 중 25 %) 에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 1 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 메틸 2-메톡시니코티니테이트 (5.2 g, 96.3 %) 를 수득하였다.
아세토바닐론 (4.16 g, 0.025 mol) 및 무수 DMF (10 mL) 로 100 mL의 건조 플라스크를 충전하였다. 수소화나트륨 (1.05 g, 0.0263 mol, 광유 중 60 %) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후, 벤질 브로마이드 (3.1 mL, 0.0263 mol) 를 적가하였다. 반응을 2 시간 동안 실온에서 수행한 후, 물에 부었다. 에틸 아세테이트 (150 mL) 을 사용하여, 화합물을 추출하고, 유기층을 물 (2×100 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 벤질 중간물 (6.21 g, 96 %) 을 수득하고, 이어서 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
메틸 2-메톡시니코티니테이트 (2.2 g, 0.0131 mol), 상기 벤질 중간물 (3.37 g, 0.0131 mol) 및 무수 DMF (10 mL) 로 100 mL의 건조 플라스크를 충전하였다. 수소화나트륨 (0.524 g, 0.0131 mol, 광유 중 60 %) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (2×100 mL), 염수 (100 mL) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 중간물 (5.0 g, 97.6 %) 을 수득하였다. 상기 중간물 (4.0 g, 0.0102 mol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (12.0 g, 0.102 mol) 을 혼합하고, 20 분 동안 170 내지 190 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL) 에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×200 mL) 로 추출하고, 수합된 유기층을 염수 (×3×100 mL) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 메탄올 (40 mL) 로 환류하여 추가로 고체를 정제하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 여과하여, 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (250 mg, 9.1 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 270.92, 269.91; MP 253 내지 255 ℃.
실시예 9: 2-(4-메톡시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00046
환류 콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 500 mL의 건조 둥근바닥 플라스크에 메탄올 (200 mL) 중 2-클로로-3-에틸 니코티네이트 (40.0 g, 215.5 mmol) 를 넣고, 나트륨 메톡시드 (65 mL, 301.7 mmol, 메탄올 중 25 %) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 잘 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 2-메톡시-3-메틸 니코티네이트 (35 g, 97 %) 를 수득하였다. 500 mL의 건조 둥근바닥 플라스크에 DMF (100 mL) 중 NaH (9.21 g 230.3 mmol, 광유 중 60 %) 를 첨가하였다. 건조 DMF (50 mL) 중 4-메톡시아세토페논 (31.45 g, 209.44 mmol) 을 30 분 동안 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 DMF (50 mL) 에 용해된 2-메톡시니코틴산 메틸 에스테르 (35 g, 209.44 mmol) 을 서서히 냉각하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액을 첨가하여 퀀칭하고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 디케토 생성물 (56.7 g, 95 %) 을 수득하였다. 폴리인산 (8.0 g) 을 90 ℃에서 가열하고, 상기 디케 토 화합물 (1.0 g, 3.50 mmol) 을 서서히 첨가하고, 1 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 2-(4-메톡시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (570 mg, 64 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 254.89 (M+1), 253.90 (M); MP 269 내지 270 ℃.
실시예 10: 2-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00047
환류 콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 100 ml의 건조 둥근바닥 플라스크에 EtOH (10 ml) 및 아세토니트릴 (50 ml) 중 2-(4-히드록시-페닐)-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (1.0 g, 4.18 mmol) 을 넣었다. 2-클로로에탄올 (2.05 g, 25.0 mmol) 을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 2 %의 디클로로메탄 중 MeOH 를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (380 mg, 32 % 수율) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 284.94 (M+1), 283.95 (M); MP 157 내지 159 ℃.
실시예 11: 2-(5-히드록시-피리딘-2-일)-크로멘-4-온
Figure 112008015265876-pct00048
실시예 화합물인 2-(5-히드록시-피리딘-2-일)-크로멘-4-온을 다음과 같은 방법으로 합성하였다. 콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 100 mL의 둥근바닥 플라스크에 5-아미노-2-시아노 피리딘 (1.0 g, 8.4 mmol), 농축 H2SO4 (4.2 mL), 물 (15 mL) 을 넣고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 물 (5.7 mL) 중 NaNO2 (636 mg, 9.22 mmol) 의 용액을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (11 mL) 및 H2SO4 (1 mL) 의 비등 혼합물에 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 2-시아노-5-히드록시 피리딘 (900 mg, 89 %) 을 수득하였다.
2-시아노-5-히드록시 피리딘 (200 mg, 1.66 mmol), DMF (10 mL) 및 K2CO3 (253 mg, 1.83 mmol) 의 혼합물에 MeI (354 mg, 2.49 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 2-시아노-5-메톡시 피리딘 (175 mg, 78 % 수율) 을 수득하였다.
2-시아노-5-메톡시 피리딘 (170 mg, 1.26 mmol) 을 6N HCl (4 mL) 에 취하고, 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석시키고, 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 미정제 5-메톡시-2-니코틴산 (209 mg) 을 수득하였다.
콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 100 ml의 둥근바닥 플라스크에 2'-히드록시 아세토페논 (3.56 g, 26.1 mmol), 5-메톡시-2-니코틴산 (4.0 g, 26.1 mmol) 및 피리딘 (50 mL) 을 넣었다. POCl3 (4 g, 26.1 mmol)을 서서히 냉각하면서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 생성물 (1.76 g, 24 % 수율) 을 수득하였다. THF (30 mL) 중 상기 생성물 (1.76 g, 6.5 mmol) 의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (952 mg, 7.8 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 50 %의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 디케톤 (870 mg, 49 % 수율) 을 수득하였다. 상기 디케톤 화합물 (870 mg, 3.2 mmol) 을 48 % HCl (1 mL) 및 아세트산 (10 mL) 의 혼합물에 취하고, 1 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로, 이어서 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 결정화 생성물 (794 mg, 98 %) 을 수득하였다. HI (10 mL) 및 아세트산 (4 mL) 중 4'-메톡시 플라본 (790 mg, 3.12 mmol) 의 혼합물을 6 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 5 %의 디클로로메탄 중 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(5-히드록시-피리딘-2-일)-크로멘-4-온 (270 mg, 36 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 240.09 (M+1).
실시예 12: 2-피리딘-4-일-크로멘-4-온
Figure 112008015265876-pct00049
2-히드록시아세토페논 (1.36 g, 10 mmol) 및 이소니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드 (1.78 g, 10 mmol) 을 20 ml의 무수 피리딘에 용해시키고, 질소 하에 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 4 N HCl 을 사용하여 pH 6 으로 중성화하였다. 형성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜, 백색 분말로서 이소니코틴산-2-아세틸 페닐 에스테르 (2.32 g, 96 %) 를 수득하였다. 20 mL의 무수 피리딘 중 이소니코틴산-2-아세틸 페닐 에스테르 (2.2 g, 9.12 mmol) 의 용액에 분말 수산화칼륨 (1.54 g, 27.36 mmol) 을 첨가하 고, 질소 하에 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (50 mL) 을 첨가하고, 4 N HCl 을 사용하여 pH 6 으로 조정하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 황색 분말 (0.66 g) 을 수득하였다. 수상을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체 (1.32 g, 60 %) 를 수득하였다. 상기 화합물 (0.64 g, 2.654 mmol) 을 6 mL 의 빙상 결정의 AcOH 에 현탁시켰다. 농축 HCl 의 3 방울을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 2 N NaOH 용액을 사용하여 pH 6 내지 7 로 중성화하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 2-피리딘-4-일-크로멘-4-온 (0.56 g, 94.5 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 224.89 (M+1), 223.92 (M); MP 144 내지 145 ℃.
실시예 13; 2-(6-히드록시피리딘-3-일)-크로멘-4-온
Figure 112008015265876-pct00050
콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 100 ml의 둥근바닥 플라스크에 2'-히드록시 아세토페논 (2.0 g, 14.69 mmol), 2-메톡시-5-피리딘 카르복실산 (2.0 g, 14.69 mmol) 및 피리딘 (20 ml) 을 넣었다. POCl3 (2.25 g, 14.69 mmol) 을 냉각하면 서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 생성물 (2.82 g, 70 %) 을 수득하였다. THF (50 mL) 중 상기 생성물 (2.8 g, 10.33 mmol) 의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (1.51 g, 12.4 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 미정제 디케톤 (2.8 g, 99 %) 을 수득하였다. 상기 디케톤 (2.8 g, 10.33 mmol) 을 36 % HCl (2 mL) 및 AcOH (25 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 1 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 미정제 고리화 생성물 (1.96 g, 74 %) 을 수득하였다. 상기 고리화 생성물 (500 mg, 1.97 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드 (5 g) 의 혼합물을 1 시간 동안 190 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, NaHCO3 로 중성화하고, 여과하여, 2-(6-히드록시피리딘-3-일)-크로멘-4-온 (480 mg, 98 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 240.92 (M+1), 239.89 (M); MP 296 내지 297 ℃.
실시예 14: 2-(4-히드록시-페닐)-1H-퀴놀린-4-온
Figure 112008015265876-pct00051
콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 50 mL의 둥근바닥 플라스크에 2-아미노 아세토페논 (1.0 g, 7.4 mmol), THF (15 mL) 및 Et3N (2.39 g, 23.6 mmol) 을 넣었다. 상기 용액에 THF (15 mL) 중 p-메톡시 벤조일 클로라이드 (1.32 g, 7.76 mmol) 을 서서히 0 ℃에서 첨가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 모으고, 미정제 생성물을 25 %의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.865 g의 생성물 (93 % 수율) 을 수득하였다. t-부탄올 (12 mL) 중 상기 생성물 (0.865 g, 3.2 mmol) 의 현탁액에 칼륨 t-부톡시드 (1.57 g, 12.8 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 약 24 시간 동안 약 70 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 NH4Cl 포화 용액에 부었다. 고체를 모으고, 10 %의 디클로로메탄 중 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 398 mg의 생성물 (49 % 수율) 을 수득하였다. 상기 메톡시 화합물 (375 mg, 1.5 mmol) 을 48 % HBr (15 mL) 에 취하고, 16 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 고체를 물에 취하고, NaHCO3 로 중성화하였다. 고체를 모으고, 5 %의 디클로로메탄 중 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 350 mg의 생성물 (98 % 수율) 을 수득하였다. MS (ES): m/z: 238.1 (M+1).
실시예 15: 4-이소퀴놀린-3-일-페놀
Figure 112008015265876-pct00052
40 ml의 트리에틸아민 중 2-브로모벤즈알데히드 (1.85 g, 10 mmol) 및 4-메톡시페닐 아세틸렌 (1.58 g, 12 mmol) 의 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (140 mg, 2 mol%) 및 요오드화구리 (I) (20 mg, 1 mol%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 3 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 암모늄염을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 10 %의 헥산 중 에틸 아세테이트) 에 의한 미정제 화합물의 정제로 2-(4-메톡시페닐에티닐)벤즈알데히드 (2.1 g, 89 %) 를 수득하였다.
2-(4-메톡시페닐에티닐)벤즈알데히드 (2.06 g, 8.73 mmol) 및 t-부틸아민 (3.83 g, 52.4 mmol) 을 질소 하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되는 이민 (2.4 g, 94 %) 을 수득하였다. 100 mL의 무수 DMF 중 상기 이민 (2.39 g, 8.2 mmol) 의 용액에 요오드화구리 (I) (0.156 g, 0.82 mmol) 를 첨가하고, 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에테르 (200 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 염화암모늄 포화 수성 (3×100 mL) 으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 짙은 색의 고체로서 미정제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 10 %의 헥산 중 에틸아세테이트) 로 정제하여, 3-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린 (1.064 g, 55 %) 을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 3-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린 (1.05 g, 4.47 mmol) 을 30 mL의 요오드화수소산에 현탁시키고, 12 mL의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 110 ℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 아세트산 (2×5 mL) 으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다. 5 %의 에테르 중 메탄올을 분말화하여 미정제 화합물을 정제하여, 4-이소퀴놀린-3-일-페놀 (0.83 g, 84 %) 을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ES) m/z: 222.89 (M+1), 221.86 (M); MP 218 내지 219 ℃.
실시예 16: 7-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-메틸-1,6-나프티리딘-5(6H)-온
Figure 112008015265876-pct00053
DCM (30 mL) 중 2-메틸 니코틴산 (1.5 g, 10.94 mmol), 트리에틸아민 (1.16 g, 11.48 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (2.77 g, 21.87 mmol) 의 현탁액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 제거하였다. 상기 고체를 DCM (10 mL) 에 용해시키고, 메틸아민 히드로클로라이드 (1.02 g, 32.81 mmol) 을 냉각하면서 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 5 %의 DCM 중 MeOH 를 사용한 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여, 1.4 g의 아미드 생성물 (95 %) 을 수득하였다. 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서, 질소 하에 냉각하면서 (아이스-염 배스) THF (25 mL) 중 상기 아미드 (1.35 g, 8.99 mmol) 의 용액에 n-부틸 리튬 (8.3 mL, 20.68 mmol, 2.5 M 헥산 중 용액) 을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -50 ℃로 냉각시키고, THF (10 mL) 중 4-메톡시-3-플루오로 벤조니트릴 (1.63 g, 10.79 mmol) 의 용액을 신속히 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. NH4Cl 포화 용액을 냉각 하에서 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 농축 후, 5 %의 DCM 중 MeOH 를 사용한 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여, 918 mg의 엔아민 (34 %) 을 수득하였다. EtOH (15 mL) 중 상기 엔아민 (400 mg, 1.33 mmol) 의 현탁액에 농축 HCl (2 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하여, 400 mg의 미정제 메톡시 화합물 (94 %) 을 수득하였다. 50 mL의 플라스크에 상기 메톡시 화합물 (400 mg, 1.40 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드 (6 g) 을 넣은 후, 혼합물을 4 시간 동안 190 ℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, NaHCO3 로 중성화하고, 고체를 여과하여, 160 mg의 7-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-메틸-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (42 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 271.97 (M+1), 270.96 (M); MP 182 내지 184 ℃.
실시예 17: 2-플루오로-4-(5-메톡시-1-(메틸아미노)이소퀴놀린-3-일)페놀
Figure 112008015265876-pct00054
CH2Cl2 (30 mL) 중 2-메틸-3-메톡시 벤조산 (2.0 g, 12.03 mmol) 의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (3.05 g, 24.07 mmol) 를 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 제거하였다. 상기 고체를 CH2Cl2 (10 mL) 에 용해시키고, 메틸 아민 (1.12 g, 36.1 mmol) 을 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올을 사용한 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여, 아미드 생성물 (1.67 g, 78 %) 을 수득하였다. 온도를 -20 ℃ 미만으로 유지하면서, 질소 하에 냉각 (아이스-염 배스) 하면서 THF (20 mL) 중 상기 아미드 (946 mg, 5.28 mmol) 의 용액에 n-부틸 리튬 (4.85 mL, 12.14 mmol, 2.5 M의 헥산 중 용액) 을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, -50 ℃로 냉각시키고, THF (10 mL) 중 4-O-TBDMS-3-플루오로 벤조니트릴 (1.46 g, 5.8 mmol) 의 용액을 신속하게 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. NH4Cl 포화 용액을 냉각 하에서 첨가하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올을 사용한 크로마토그래피로 정제하여, 2 종의 생성물을 수득하였다: 엔아민 (260 mg) 및 고리화 생성물 (450 mg). 에탄올 (15 mL) 중 엔아민 (400 mg, 1.33 mmol) 의 현탁액에 농축 HCl (2 mL) 을 첨가하고, 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 제거하고, NaHCO3 로 중성화하여, 2-플루오로-4-(5-메톡시-1-(메틸아미노)이소퀴놀린-3-일)페놀 (150 mg, 83 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 300.01 (M+1), 299.00 (M); MP 185 내지 187 ℃.
실시예 18: 3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-5-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure 112008015265876-pct00055
DCM (30 mL) 중 2-메틸-3-메톡시 벤조산 (2.0 g, 12.03 mmol) 의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (3.05 g, 24.07 mmol) 을 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 교 반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 제거하였다. 상기 고체를 DCM (10 mL) 에 용해시키고, 메틸 아민 (1.12 g, 36.1 mmol) 을 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 5 %의 DCM 중 MeOH 을 사용한 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여, 아미드 생성물 (1.67 g, 78 %) 을 수득하였다. 온도를 -20 ℃ 미만으로 유지하면서, 질소 하에 냉각하면서 (아이스-염 배스) THF (20 mL) 중 상기 아미드 (946 mg, 5.28 mmol) 의 용액에 n-부틸 리튬 (4.85 mL, 12.14 mmol, 2.5 M의 헥산 중 용액) 을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, -50 ℃로 냉각시키고, THF (10 mL) 중 4-O-TBDMS-3-플루오로 벤조니트릴 (1.46 g, 5.8 mmol) 의 용액을 신속하게 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. NH4Cl 포화 용액을 냉각 하에서 첨가하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 5 %의 DCM 중 MeOH 를 사용한 크로마토그래피로 정제시켜, 2 종의 생성물을 수득하였다: 엔아민 (260 mg) 및 고리화 생성물 (450 mg). EtOH (15 mL) 중 고리화 생성물 (450 mg, 1.1 mmol) 의 현탁액에 농축 HCl (2 mL) 을 첨가하고, 3 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하고, 5 %의 DCM 중 MeOH 를 사용한 크로마토그래피로 정제시켜, 85 mg의 생성물 (26 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 286.11 ; MP 289 내지 291 ℃.
실시예 19: 3-(4-히드록시페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure 112008015265876-pct00056
CH2Cl2 (30 ml) 중 2-메틸-4,6-디메톡시 벤조산 (2.8 g, 14.27 mmol) 의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (3.62 g, 28.54 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 제거하였다. 상기 고체를 CH2Cl2 (10 ml) 에 용해시키고, 메틸 아민 히드로클로라이드 (1.33 g, 42.81 mmol) 를 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올을 사용한 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제시켜, 43 % 수율의 아미드 중간물 1.3 g을 수득하였다. 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서, 질소 하에 냉각하면서 (아이스-염 배스) THF (30 ml) 중 상기 아미드 중간물 (1.29 g, 6.16 mmol) 의 현탁액에 n-부틸 리튬 (5.6 ml, 14.18 mmol, 2.5 M의 헥산 중 용액) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, -50 ℃로 냉각시키고, THF (10 ml) 중 4-O-TBDMS-벤조니트릴 (1.58 g, 6.78 mmol) 의 용액을 신속하게 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 냉각하면서 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하 고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 미정제 중간물을 수득하고, 이를 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올을 사용한 크로마토그래피로 정제시켜, 2 종의 생성물을 수득하였다: (1) 26 % 수율의 이소퀴놀린 678 mg 및 (2) 27 % 수율의 퀴날론 생성물 780 mg. 에탄올 (20 ml) 중 상기 퀴날론 생성물 (2) (780 mg, 1.65 mmol) 의 현탁액에 농축 HCl (2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하고, 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올을 사용한 크로마토그래피로 정제시켜, 3-(4-히드록시페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (215 mg, 44 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 297.93 (M); MP 245 내지 247 ℃.
실시예 20: 2-(4-히드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논
Figure 112008015265876-pct00057
실시예 화합물인 2-(4-히드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논을 다음과 같은 방법으로 합성하였다. 2-브로모-1,4-나프토퀴논 (1.0 g, 4.22 mmol), 4-히드록시 페닐 보론산 (640 mg, 4.64 mmol), 칼륨 포스페이트 (3.135 g, 14.76 mmol), 트리시클로헥실 포스핀 (118 mg, 0.422 mmol), 톨루엔 (20 ml) 및 물 (1 ml) 의 혼합물에 팔라듐 아세테이트 (47 mg, 0.21 mmol) 을 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 약 100 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 10 %의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 이를 정제시켜, 2-(4-히드록시페닐)-[1,4]나프토퀴논 (480 mg, 45 % 수율) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 251.03 (M+1).
실시예 21: 3-(4-히드록시페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008015265876-pct00058
온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서, 질소 하에 냉각하면서 (아이스-염 배스) THF (30 ml) 중 n-메틸-o-톨루아미드 (2.0 g, 13.4 mmol) 의 용액에 n-부틸 리튬 (12.3 mL, 30.8 mmol, 2.5 M의 헥산 중 용액) 을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, -50 ℃로 냉각시켰다. THF (5 mL) 중 4-메톡시 벤조니트릴 (2.14 g, 16.08 mmol) 의 용액에 신속하게 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. NH4Cl 포화 수용액을 냉각하면서 첨가하고, 고체를 여과하여 분리시켜, 메톡시 화합물 (2.2 g, 65 %) 을 수득하였다. 상기 메톡시 화합물 (750 mg, 2.98 mmol) 을 50 mL의 플라스크에 용해시키고, 피리디늄 히드로클로라이드 (10 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 190 ℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 물로 희석시키고, NaHCO3 로 중성화하고, 고체를 여과하여 분리시켜, 600 mg의 3-(4-히드록시페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (84 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 238.92 (M+1), 237.89 (M); MP 239 내지 241 ℃.
실시예 22: 2-페닐-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00059
환류 콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 250 mL의 건조 둥근바닥 플라스크에 건조 메탄올 (200 mL) 중 2-클로로-3-에틸 니코티네이트 (12.0 g, 64.7 mmol) 을 채우고, CH3ONa (21 mL, 97.0 mmol, 메탄올 중 25%) 을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 2-메톡시-3-메틸 니코티네이트 (10.0 g, 93 %) 를 수득하였다. 500 mL의 건조 둥근바닥 플라스크에 DMF (10 mL) 중 NaH (549 mg, 13.7 mmol, 광유 중 60 %) 를 첨가하였다. 건조 DMF (10 mL) 중 아세토페논 (1.5 g, 12.5 mmol) 을 30 분 동안 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 건조 DMF (10 mL) 에 용해된 2-메톡시-3-메틸 니코티네이트 (2.08 g, 12.5 mmol) 을 냉각하면서 서서히 첨가 하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 디케토 생성물 (2.94 g, 92%) 을 수득하였다. 폴리인산 (15.0 g) 을 90 ℃에서 가열하고, 상기 디케토 화합물 (1.5 g, 3.50 mmol) 을 서서히 첨가하고, 1 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하여 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜, 순수한 2-페닐-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (655 mg, 50 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 224.94 (M+1 ), 223.95 (M); MP 103 내지 105 ℃.
실시예 23: 2-(4-(히드록시메틸)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00060
환류 콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 250 ml의 건조 둥근바닥 플라스크에 건조 메탄올 (200 ml) 중 2-클로로-3-에틸 니코티네이트 (12.0 g, 64.7 mmol) 을 채우고, CH3ONa (21 ml, 97.0 mmol, 메탄올 중 25 %) 을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 2-메톡시-3-메틸 니코티네이트 (10.0 g, 93 %) 를 수득하였다. 250 ml의 건조 둥근바닥 플라스크에 DMF (20 ml) 중 NaH (1.68 g, 41.0 mmol, 광유 중 60 %) 를 첨가하였다. 건조 DMF (10 ml) 중 4'-메틸 아세토페논 (5 g, 37.3 mmol) 을 30 분 동안 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 건조 DMF (10 ml) 에 용해된 2-메톡시-3-메틸 니코티네이트 (6.23 g, 37.3 mmol) 를 냉각하면서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 디케토 생성물 (9.36 g, 92.5 %) 을 수득하였다. 폴리인산 (30.0 g) 을 90 ℃에서 가열하고, 상기 디케토 화합물 (4.36 g, 16.1 mmol) 을 서서히 첨가하고, 1 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하여 분리시키고, 물로 세척하고, 건조하여, 2-p-톨릴-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (3.38 g, 89 %) 을 수득하였다. CCl4 (50 ml) 중 2-p-톨릴-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (1.0 g, 4.2 mmol) 의 용액에 NBS (788 mg, 4.44 mmol) 을 질소 하에서 첨가하고, 600 w 광의 존재 하에서 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 건조시키고, 물로 세척하여, 브로마이드 화합물 (698 mg, 52 %) 을 수득하였다. DMF (20 ml) 중 브로마이드 화합물 (698 mg, 2.20 mmol) 의 용액에 칼륨 아세테이트 (649 mg, 6.62 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 미정제 아세틸 플라본 (597 mg, 92 %) 을 수득하였다. 메탄올 (15 mL) 중 아세틸 플라본 (597 mg, 2.0 mmol) 의 용액에 K2CO3 (840 mg, 6.07 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 물에 취하고, 희석된 HCl 로 중성화하였다. 고체를 여과하여 분리시키고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중 5 % MeOH 를 사용한 크로마토그래피로 정제시켜, 2-(4-(히드록시메틸)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (300 mg, 59 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 254.89 (M+1), 253.88 (M); MP 218 내지 219 ℃.
실시예 24: 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00061
에틸-2-클로로니코티네이트 (11.14 g, 60 mmol) 를 무수 메탄올 (60 mL) 에 용해하였다. 나트륨 메톡시드 (18 mL, 메탄올 중 25 중량%) 를 질소 하에 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 에 용해하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 수용액 (1×100 ml) 및 염수 (50 ml) 로 세척하였다. 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 에틸-2-메톡시니코 티네이트 (9.88 g, 91 %) 를 황색 오일로서 수득하였다. 무수 DMF (75 ml) 중 3,5-디메틸-4-히드록시아세토페논 (2.46 g, 15 mmol) 의 용액에 이미다졸 (3.27 g, 48 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (2.71 g, 18 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (200 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 추출하였다. 유기층을 물 (2×100 ml) 및 염수 (100 ml) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 3,5-디메틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 아세토페논을 무색 오일로서 정량적 수율 (4.4 g) 로 수득하였다. 무수 THF (15 ml) 중 3,5-디메틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 아세토페논 (1.58 g, 5.6 mmol) 의 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 (6.8 ml, 1.0 M의 THF 중 용액) 를 -40 ℃에서 질소 하에 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 15 분 동안 -40 ℃에서 교반하였다. THF (15 ml) 중 에틸-2-메톡시니코티네이트의 용액을 서서히 첨가하였다. 10 분 동안 -40 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 추가로 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석시켰다. NH4Cl 포화 수용액 (50 ml) 을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 원하는 미정제 화합물 (2.4 g) 을 수득하였다. 상기 화합물 (2.31 g, 5.6 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드 (6.47 g, 56 mmol) 를 함께 혼합하고, 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 mL) 을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 2 %의 CH2Cl2 중 메탄올) 로 정제하여, 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (2 단계에 걸쳐, 0.598 g, 40 % 수율) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 268.91 (M+1), 267.88 (M); MP 295 내지 297 ℃.
실시예 25: 2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온
Figure 112008015265876-pct00062
실온에서 CH2Cl2 (200 mL) 중 니코틴산 히드로클로라이드 (0.5 g, 3.1 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.42 mL, 4.8 mmol) 및 3 방울의 DMF 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (50 mL) 에 재용해한 후, 다시 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 니코틴산 클로라이드 히드로클로라이드 (0.5 g, 90 %) 를 수득하였다. 실온에서 THF (50 mL) 중 2'-히드록시아세토페논 (0.38 g, 2.8 mmol) 의 용액에 니코틴ㄴ산 클로라이드 히드로클로라이드 (0.5 g, 2.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.6 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL) 로 퀀칭하고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로 마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 2:1) 로 정제하여, 상응하는 에스테르 (0.42 g, 62 %) 를 수득하였다. THF (50 mL) 중 상기 에스테르 (0.42 g, 1.73 mmol) 의 용액을 t-BuOK (0.25 g, 2.25 mmol) 와 혼합하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL) 로 퀀칭하고, HCl (0.5 N) 을 사용하여 pH = 6 으로 상기 수성물을 산성화하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3x100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하고, 헥산에서 분말화하여, 고체를 수득하였다. 상기 고체를 여과하여 모으고, 헥산으로 세척하여, 디케톤 (0.3g, 71 %) 을 수득하였다. HOAc (50 mL) 및 HCl (농축, 1 mL) 중 상기 디케톤 (0.3 g, 1.25 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 (헥산:에틸 아세테이트:MeOH 3:3:1) 으로 정제하여, 2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온 (0.202 g, 73 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다: MS (ES) m/z: 224.90 (M+1), 223.92 (M); MP 122.8 내지 124.O ℃.
실시예 26: 7-((디메틸아미노)메틸)-2-(4-히드록시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00063
환류 콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 250 ml의 건조 둥근바닥 플라스크에 건조 메탄올 (30 mL) 중 2-클로로-6-메틸-3-메틸 니코티네이트 (5.3 g, 28.6 mmol) 를 넣고, CH3ONa (9.2 mL, 42.8 mmol, 메탄올 중 25 %) 을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 2-메톡시-6-메틸-3-메틸 니코티네이트 (4.37 g, 84 %) 를 수득하였다. 250 mL의 건조 둥근바닥 플라스크에 NaH (637 mg, 26.5 mmol, 광유 중 60 %) 를 DMF (20 mL) 에 첨가하였다. 건조 DMF (10 mL) 중 4'-메톡시 아세토페논 (3.62 g, 24.1 mmol) 을 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 건조 DMF (10 mL) 중 2-메톡시-6-메틸-3-메틸 니코티네이트 (4.37 g, 24.1 mmol) 를 냉각 하에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 디케토 생성물 (6.18 g, 86 %) 을 수득하였다. 50 mL의 플라스크에 상기 디케토 화합물 (3.0 g, 10.1 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드 (25 g) 을 넣었다. 혼합물을 4 시간 동안 190 ℃에서 가열하였다. 상기 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, NaHCO3 로 중성화하고, 고체를 여과하고, 건조하고, 5 %의 CH2Cl2 중 MeOH 를 사용한 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 중간물 (1.15 g, 46 %) 을 수득하였다. 콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 50 mL의 둥근바닥 플라스크에 상기 원하는 중간물 (1.05 g, 4.13 mmol), Ac2O (463 mg, 4.54 mmol), 피리딘 (10 mL) 을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 아세틸화 생성물 (1.157 g, 96 %) 을 수득하였다. CCl4 (50 mL) 중 아세틸 생성물 (1.16 g, 3.92 mmol) 의 용액에 NBS (732 mg, 4.11 mmol) 을 질소 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 600 w 광의 존재 하에서 4 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 건조시키고, 물로 잘 세척하였다. 미정제 생성물을 25 %의 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피로 정제하여, 브로마이드 화합물 (375 mg, 25 %) 을 수득하였다. CH3CN (10 mL) 중 상기 브로마이드 화합물 (375 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 디메틸 아민 (181 mg, 4.02 mmol, 2 M THF 중 용액) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 5 %의 디클로로메탄 중 MeOH 를 사용한 크로마토그래피로 정제하여, 자유 염기를 수득하였다. 상기 자유 염기를 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시키고, 에테르 중 HCl 용액 (1 N, 5 mL) 을 첨가하였다. 용매를 제거하고, 고체를 건조시켜, 7-((디메틸아미노)메틸-2-(4-히드록시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (275 mg, 74 %) 을 디히드로클로라이드로서 수득하였다. MS (ES) m/z: 296.94 (M); 분해 시 MP 205 ℃.
실시예 27: 2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00064
환류 콘덴서 및 자석 교반기를 갖춘 500 mL의 건조 둥근바닥 플라스크에 메탄올 (200 mL) 중 2-클로로-3-에틸 니코티네이트 (40.0 g, 215.5 mmol) 을 넣고, CH3ONa (65 mL, 301.7 mmol, 메탄올 중 25 %) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 포화 용액을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 잘 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 2-메톡시-3-메틸 니코티네이트 (35 g, 97 % 수율) 를 수득하였다. 500 mL의 건조 둥근바닥 플라스크에서 수소화나트륨 (9.21 g, 230.3 mmol, 60 %) 를 DMF (100 mL) 에 첨가하였다. 건조 DMF (50 ml) 중 4-메톡시아세토페논 (31.5 g, 209 mmol) 을 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 건조 DMF (50 ml) 에 용해된 2-메톡시니코틴산 메틸 에스테르 (35 g, 209 mmol) 를 냉각 하에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여, 상기 반응 혼합물을 퀀칭하고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 디케토 생성물 (56.7 g, 95 %) 을 수득하였다. 상기 디케토 화합물 (56.7 g, 199 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드 (345 g) 을 1000 ml의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 5 시 간 동안 190 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과하여 분리하고, 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-히드록시-페닐)-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (23.25 g, 48.8 %) 을 수득하였다. 2-(4-히드록시-페닐)-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.48 g, 2.0 mmol) 을 무수 THF (25 mL) 에 현탁시켰다. 트리페닐 포스펜 (0.577 g, 2.2 mmol), N,N-디메틸아미노에탄올 (0.213 g, 2.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.37 g, 3.0 mmol) 을 첨가하였다. 교반 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (0.383 g, 2.2 mmol) 를 첨가하였다. DEAD 의 첨가 후, 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가적인 트리페닐 포스펜 (0.288 g, 1.1 mmol), N,N-디메틸아미노에탄올 (0.107 g, 1.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.185 g, 1.5 mmol) 및 디에틸아조디카르복실레이트 (0.191 g, 1.1 mmol) 를 첨가하고, 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 2 내지 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올) 로 정제하여, 2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.445 g, 72 %) 을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물 (0.2 g, 0.644 mmol) 을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시켰다. 에테르 중 HCl (3 mL, 1.0 M) 을 적가하였다. 황색 침전물을 형성하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 화합물을 에테르로 분말화 하여, 2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 디히드로클로라이드 (0.24 g, 97 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/z: 311.98 (M+1), 310.94 (M); MP 236 내지 238 ℃.
실시예 28: 2-(4-히드록시-3-(티오펜-2-일)-페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00065
실온에서 50 % (v/v) 의 수산화암모늄 (250 ml) 중 4-히드록시아세토페논 (4.0 g, 30 mmol) 의 용액에 물 (300 ml) 중 요오드화칼륨 (24.2 g, 146 mmol) 및 요오드 (7.66 g, 30 mmol) 를 신속히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반한 후, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 여과액을 10 ℃로 냉각시키고, HCl (12 N) 을 사용하여 pH = 1 로 서서히 산성화하였다. 황색 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하여, 4-히드록시-3-요오도아세토페논 (6.3 g, 80 %) 을 수득하였다. DMF (50 mL) 중 4-히드록시-3-요오도아세토페논 (3 g, 11.5 mmol) 및 2-티오페닐보론산 (1.46 g, 11.5 mmol) 의 용액을 탄산칼륨 (3.16 g, 22.9 mmol) 및 Pd(dppf)2 (0.25 g, 0.344 mmol) 과 혼합하였다. 혼합물을 14 시간 동안 90 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 여과액을 물로 희석시키고, EtOAc (3×100 mL) 로 추출하였다. 농축 후, 잔 류물을 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 4:1) 으로 정제하여, 4-히드록시-3-(2-티오페닐)아세토페논 (1.1 g, 44 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다. -78 ℃에서 THF (50 mL) 중 4-히드록시-3-(2-티오페닐)아세토페논 (0.5 g, 2.29 mmol) 의 용액에 헵탄-THF (2.6 mL, 4.7 mmol) 중 LDA 를 첨가하고, 상기 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 2-클로로니코티닐 클로라이드 (0.202 g, 1.15 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 그리고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (0.5 N) 으로 퀀칭하고, CH2Cl2 (×3×100 mL) 로 추출하였다. 농축 후, 잔류물을 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 2:1) 으로 정제하여, 상응하는 디케톤 (0.31 g, 76 %) 을 수득하였다. 상기 디케톤 (0.28 g, 0.78 mmol) 을 HOAc (50 mL) 에 용해시키고, 2 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 빙수에 이를 부었다. 고체를 여과하여 모으고, CH2Cl2 로 세척하여, 2-(4-히드록시-3-(티오펜-2-일)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.146 g, 58 %) 을 회색 고체로서 수득하였다: MS (ES) m/z: 322.93 (M+1), 321.93 (M); MP 273.5 내지 275 ℃.
실시예 29: 2-(2,6-디메틸-4-(4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리딘-2-일)페녹시)아세트산
Figure 112008015265876-pct00066
에틸 2-클로로니코티네이트 (11.14 g, 60 mmol) 을 무수 메탄올 (60 ml) 에 용해시켰다. 나트륨 메톡시드 (18 ml, 메탄올 중 25 중량%) 를 질소 하에 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 에 용해시켰다. 유기층을 NH4Cl 포화 수용액 (1×100 ml) 및 염수 (50 ml) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 에틸-2-메톡시니코티네이트 (9.88 g, 91 %) 를 황색 오일로서 수득하였다. 무수 DMF (75 ml) 중 3,5-디메틸-4-히드록시아세토페논 (2.46 g, 15 mmol) 의 용액에 이미다졸 (3.27 g, 48 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (2.7 g, 18 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 물 (200 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (2×100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 3,5-디메틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 아세토페논 (4.4 g) 을 정량 수율로 무색 오일로서 수득하였다. 무수 THF (15 mL) 중 3,5-디메틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 아세토페논 (1.58 g, 5.6 mmol) 의 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (6.8 mL, 1.0 M의 THF 중 용액) 를 질소 하에 15 분에 걸쳐 -40 ℃에서 첨가하였다. 15 분 동안 -40 ℃에서 교반하였다. 무수 THF (15 mL) 중 에틸-2-메톡시니코티네이트의 용액을 서서히 첨가하였다. 10 분 동안 -40 ℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 실온에서 추가로 15 시간 동 안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석시켰다. NH4Cl 포화 수용액 (50 ml) 을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 정제 없이 다음 단계에서 사용하는 원하는 미정제 화합물 (2.4 g) 을 수득하였다. 상기 화합물 (2.31 g, 5.6 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드 (6.47 g, 56 mmol) 를 함께 혼합하고, 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 ml) 을 첨가하였다. 고체를 분리시키고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 2 %의 CH2Cl2 중 메탄올) 로 정제하여, 원하는 중간물 (2 단계 동안, 0.598 g, 40 %) 을 황색을 띠는 백색 고체로서 수득하였다. 무수 DMF (10 ml) 중 상기 원하는 중간물 (0.53 g, 2.0 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (0.88 g, 2.2 mmol) 을 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸-2-브로모 아세테이트 (0.367 g, 2.2 mmol) 를 첨가하고, 질소 하에 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (30 ml) 를 첨가하고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, [2,6-디메틸-4-(4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리딘-2-일)페녹시]아세트산 에틸 에스테르 (0.69 g, 97 %) 를 수득하였다. 상기 화합물 (0.35 g, 1.0 mmol) 을 THF (10 ml) 에 현탁시켰다. 물 (1 mL) 중 수소화나트륨 (0.08 g, 2.0 mmol) 의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다 (반응의 진행을 TLC 로 모니터링함). 용매를 증발하여 건조시켰다. 미정제 화합물을 THF 로 세척하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 에 용해시키고, pH 약 2 로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 5 %의 CH2Cl2 중 MeOH) 로 정제하여, 2-(2,6-디메틸-4-(4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리딘-2-일)페녹시)아세트산 (0.21 g, 64 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다: MS (ES) m/z: 326.91 (M+1), 325.90 (M); 분해시 MP 28O ℃.
실시예 30: 2-(피리딘-4-일)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00067
250 ml의 건조 둥근바닥 플라크스에서 NaH (519 mg, 12.98 mmol, 광유 중 60 %) 를 DMF (10 ml) 에 첨가하였다. 건조 DMF (5 ml) 중 4-아세틸 피리딘 (1.43 g, 11.8 mmol) 을 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 건조 DMF (5 ml) 에 용해된 메틸 2-메톡시니코티네이트 (1.98 g, 11.8 mmol) 를 냉각 하에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 퀀칭하고, 물로 희석시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 350 mg의 미정제 디케톤을 수득하였다. 상기 디케톤 (350 mg, 1.36 mmol) 및 폴리인산 (5 g) 을 50 ml의 플라스크에 넣고, 1 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 상기 반응 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물로 희석시키고, 1 N NaOH 용액으로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 CH2Cl2 에 용해시키고 2 N의 에테르 중 HCl 용액으로 처리하였다. 고체를 CH2Cl2 (10 ml) 에 용해시키고, 2 N의 에테르 중 HCl 용액을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜, 2-(피리딘-4-일)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드 (134 mg, 38 %) 를 수득하였다: MS (ES) m/z: 224.90 (M); MP 248 내지 25O ℃.
실시예 31: 2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00068
에틸-2-클로로니코티네이트 (11.1g, 60 mmol) 를 무수 메탄올 (60 ml) 에 용해시켰다. 나트륨 메톡시드 (18 ml, 메탄올 중 25 중량%) 를 질소 하에 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 내로 취하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 수용액 (1×100 ml) 및 염수 (50 ml) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 에틸-2-메톡시니코티네이트 (9.9 g, 91 %) 를 황색 오일로서 수득하였다. 무수 DMF (75 ml) 중 3,5-디메틸-4-히드록시아세토페논 (2.5 g, 15 mmol) 의 용액에 이미다졸 (3.3 g, 48 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (2.7 g, 18 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (200 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 추출하였다. 유기층을 물 (2×100 mL), 염수 (100 ml) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 무색 오일 (4.4 g) 을 정량 수율로 수득하였다. 무수 THF (15 mL) 중 3,5-디메틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 아세토페논 (1.6 g, 5.6 mmol) 의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (6.8 mL, 1.0 M의 THF 중 용액) 를 질소 하에 -40 ℃에서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 15 분 동안 -40 ℃에서 교반하였다. 무수 THF (15 mL) 중 에틸-2-메톡시니코티네이트의 용액을 서서히 첨가하였다. 10 분 동안 -40 ℃에서 교반하였다. 이어서, 실온으로 가온하고, 실온에서 추가로 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석시켰다. NH4Cl 포화 수용액 (50 mL) 을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 미정제 생성물 (2.4 g) 을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 상기 화합물 (2.31 g, 5.6 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드 (6.5 g, 56 mmol) 를 함께 혼합하고, 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL) 을 첨가하였다. 고체를 여과하여 분리시키고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 2 %의 CH2Cl2 중 메탄올) 로 정제하여, 황색을 띠는 백색 고체로서 원하는 중간물 (2 단계로부터, 0.6 g, 40 % 수율) 을 수득하였다. 무수 DMF (20 mL) 중 상기 원하는 중간물 (0.86 g, 3.2 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (0.180 g, 4.49 mmol, 60 % 광유 중 현탁액) 을 소분할하여 첨가하고, 질소 하에 15 분 동안 교반하였다. 무수 DMF (5 mL) 중 1-클로로-2-요오도에탄 (0.765 g, 4.02 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다 (반응 혼합물의 진행을 TLC 로 모니터링함). 물 (100 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 THF 및 에틸 아세테이트 (1:2, 150 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 2 내지 5 %의 CH2Cl2 중 MeOH) 로 정제하여, 2-[-(2-클로로에톡시)-3,5-디메틸페닐]피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.4 g, 38 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물 (0.19 g, 0.58 mmol) 을 무수 DMSO (5 mL) 에 용해시켰다. 모르폴린 (0.25 g, 2.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.29 g, 2.9 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL) 을 첨가하였다. 고체가 침 전되고, 이를 여과하여 분리시켰다. 이를 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 2 내지 5 %의 CH2Cl2 중 MeOH) 로 정제하여, 2-[3,5-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)페닐]피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.11 g , 50 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 상기 화합물 (0.098 g, 0.26 mmol) 의 용액에 염화수소 (1 mL, 1.0 M 에테르 중 용액) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체를 10 %의 에테르 중 메탄올로 분말화하여, 2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴린에톡시)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.09 g, 77 %) 을 히드로클로라이드로서 수득하였다: MS (ES) m/z: 381.03 (M+1); MP 276 내지 278 ℃.
실시예 32: 2-(3-브로모-4-히드록시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00069
나트륨 메톡시드 (18 ml, 메탄올 중 25 중량%) 를 무수 메탄올 (60 mL) 중 에틸-2-클로로니코티네이트 (11.14 g, 60 mmol) 의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 하에 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 에 용해시키고, 염화암모늄 용액 (50 mL) 을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 로 건 조시켰다. 용매를 제거하여, 에틸-2-메톡시니코티네이트 (8.58 g, 79 %) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수소화나트륨 (0.21 g, 광유 중 60 %, 5.16 mmol) 을 무수 DMF (5 mL) 와 혼합하였다. 무수 DMF (3 mL) 중 3'-브로모-4'-메톡시아세토페논 (0.99 g, 4.3 mmol) 의 용액을 질소 하에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 0 ℃에서, 이어서 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 무수 DMF (3 mL) 중 에틸 2-메톡시 니코티네이트 (1.81 g, 10 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 아이스 배스를 제거하고, 실온에서 질소 하에 20 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2×100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 짙은 고체를 수득하였다. 에테르로 분말화하여 황색 고체 (1.32 g, 84 %) 를 수득하였다. 상기 고체 (1.31g, 3.6 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드 (6.24g, 54 mmol) 를 함께 혼합하고, 3 시간 동안 190 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (200 mL) 을 첨가하였다. 상기 고체를 여과하여 분리시키고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 5:4:1 헥산, EtOAc 및 메탄올) 로 정제하여, 2-(3-브로모-4-히드록시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.453 g, 40 %) 을 황색 고체로서 수득하였다: MS (ES) m/z: 317.84, 239.9; Mp. 267 내지 272 ℃.
실시예 33: 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라 노[2,3-b]피리딘-4-온 디히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00070
반응 혼합물의 온도가 10 ℃를 초과하지 않도록, 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (32.8 g, 0.258 mol) 의 용액을 1,2-디클로로에탄 (70 mL) 중 디메틸포름아미드 (43.2 g, 0.591 mol) 의 교반 및 냉각 (0 ℃) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 추가로 1.75 시간 동안 교반하여, 실온에 도달하였다. 2-메틸말론산 (14.0 g, 0.118 mol) 을 교반 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 시간 동안 환류 온도에서, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 (배스 온도를 25 ℃ 이하로 유지함), 건조 메탄올로 대체하였다. 메틸시아노아세테이트 (12.9 g, 0.130 mol) 를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 나트륨 메톡시드 (86.6 mL, 메탄올 중 25 %) 를 첨가하는데, 반응 혼합물이 30 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 냉각된 혼합물을 30 분 동안, 이어서 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. T 용매를 증발하여 제거하고, 디클로로에탄으로 대체하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발하였다. 미정제 생성물을 차가운 메탄올 (30 mL) 로 분말화하여, 원하는 메틸 5-(N,N-디메틸아미노)-2-시아노-4-메틸펜트-2,4-디에노에이트 (17.0 g, 66.0 %) 를 황색 고체로서 수득하였다. MP 163 내지 164 ℃. 6 시간 동안 염화수소를 1,2-디클로로에탄 중 메틸 5-(N,N-디메틸아미노)-2-시아노-4-메틸펜트-2,4-디에노에이트 (17.0 g, 0.078 mol) 의 현탁액에 버블링하였다. HCl 기체로 현탁액을 추가로 포화한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 질소 기체로 반응 혼합물 중 과량의 HCl 을 제거하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 오일을 결정화하여, 오렌지색 고체 (14.4 g, 99 %) 를 수득하였다. 무수 메탄올 (40 mL) 중 상기 오렌지색 고체 (14.0 g, 0.0754 mol) 를 환류 콘덴서를 갖춘 250 mL의 건조 플라스크에 첨가하였다. 나트륨 메톡시드 (31 mL, 0.14 mol, 메탄올 중 25 %) 를 상기 용액에 첨가하고, 반응을 밤새 환류 하에 수행하였다. pH 가 7 이 될 때까지 아세트산을 상기 혼합물에 첨가하고, 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 추가로 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 디클로로메탄을 제거하여, 원하는 중간물 (13.5 g, 98.0 %) 을 수득하였다. 상기 중간물 (8.65g, 0.048 mol) 을 건조 사염화탄소 (80 ml) 에 용해시키고, NBS (8.95 g, 0.050 mol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 램프 하에 가열하고 환류하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 추가로 온수로 세척하여, 숙신이미드를 제거하였다. 고체를 컬럼 (DCM:에틸 아세테이트 30:1) 로 정제하여, 원하는 중간물 (7.77 g, 62.2 %) 을 수득하였다. 상기 중간물 (0.85 g, 0.00327 mol), 피롤리딘 (0.93 g, 0.0131 mol) 및 무수 THF (10 mL) 를 2 시간 동안 가열하고 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 (에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트:MeOH 9:1) 로 정제하여, 원하는 촉진된 중간물 (0.60 g, 73.4 %) 을 수득 하였다. 3,5-디메틸-4-히드록시아세토페논 (5.3 g, 0.032 mol) 및 건조 DMF (12 mL) 를 100 mL의 플라스크에 충전하였다. 수소화나트륨 (1.28 g, 0.032 mol, 광유 중 60 %) 를, 이어서 벤질 브로마이드 (4.0 mL, 0.032 mol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL) 에 붓고, 디클로로메탄 (150 mL) 을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 추가로 물 (3×120 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. DCM 을 제거하고, 원하는 화합물을 응고시키고, 추가로 헥산으로 세척하여, 원하는 빌딩 블록 (7.30 g, 89.7 %) 을 수득하였다. 상기 진전된 중간물 (0.60 g, 0.0024 mol) 및 상기 빌딩 블록 (0.61 g, 0.0024 mol) 을 무수 DMF (5 mL) 가 있는 50 mL의 플라스크에 첨가하였다. 수소화나트륨 (0.2 g, 광유 중 60 %) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. pH 를 7.0 으로 조정한 후, 혼합물을 물 (80 mL) 에 붓고, DCM (3×80 mL) 로 추출하였다. 유기상을 추가로 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매가 증발한 후, 1.0 g (88.2 %) 의 미정제 생성물이 잔류하였다. 상기 미정제 생성물 (1.0 g, 0.0021 mol) 및 피리딘 염화수소 (2.0 g, 0.0169 mol) 를 50 mL의 플라스크에서 혼합하고, 4 시간 동안 190 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올 (8 mL) 에 부은 후, 여과하였다. 모은 고체를 추가로 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 히드로클로라이드 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 디히드로클로라이드 (0.50 g, 58.7 %) 를 수득하였다: MS (ES) m/z: 351.03 (M); MP 337 내지 338 ℃.
실시예 34: 5,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00071
피리딘 (30 ml) 중 이소니코틴산 (1.25 g, 10.2 mmol), 2-히드록시-4,6-디메톡시 아세토페논 (2.00 g, 10.2 mmol) 의 혼합물에 POCl3 (1.72 g, 11.2 mmol) 를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (50 ml) 을 첨가하고, 고체를 여과하여 분리하고, 건조시켜, 이소니코틴산-2-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르 (2.72 g, 86 %) 를 수득하였다.
무수 THF (50 mL) 중 이소니코틴산-2-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르 (2.72 g, 9.03 mmol) 의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (1.21 g, 10.8 mmol) 를 소분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. NH4Cl 포화 용액 (20 mL) 을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수상을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하였다. 수합된 유기상을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 1-(2-히드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-피리딘-4-일-프로판-1,3-디온 (2.4 g, 88 %) 을 수득하였다. 1-(2-히드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-피리딘-4-일-프로판-1,3-디온 (2.4 g, 7.96 mmol), 아세트산 (10 mL) 및 농축 HCl (1 mL) 의 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 중 성화하였다. 고체를 여과하고, CH2Cl2 (120 mL) 에 용해시키고, 에테르 중 염화수소 (5 mL, 2.0 M 용액) 를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하여 분리하고, 10 %의 에테르 중 메탄올 및 에테르로 세척하여, 5,7-디메톡시-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온 히드로클로라이드 (0.335 g, 13 %) 를 황색 고체로서 수득하였다: MS (ES) m/z: 283.94 (M); MP 234 내지 235 ℃.
실시예 35: 2-페닐-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00072
반응 혼합물의 온도가 10 ℃를 초과하지 않도록, 1,2-디클로로에탄 (50 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (32.8 g, 0.258 mol) 의 용액을 1,2-디클로로에탄 (70 ml) 중 디메틸포름아미드 (43.2 g, 0.59 mol) 의 교반 및 냉각 (0 ℃) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1.75 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반한 후, 실온에 도달하였다. 2-메틸말론산 (14.0 g, 0.12 mol) 을 교반 혼합물에 첨가하였다. 기체 방출이 종료될 때, 혼합물을 환류 온도에서 6 시간 동안, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 (배스 온도를 25 ℃ 이하로 유지), 건조 메탄올로 대체하였다. 메틸시아노아세테이트 (12.86 g, 0.130 mol) 를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물 온도가 30 ℃를 초과하지 않도록 하면서, 나트륨 메톡시드 (86.6 mL, 메탄올 중 25 %) 를 첨가하였다. 냉각된 혼합물을 30 분 동안, 이어서 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 디클로로에탄으로 대체하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 차가운 메탄올 (30 mL) 로 분말화하여, 메틸 5-(N,N-디메틸아미노)-2-시아노-4-메틸펜트-2,4-디에노에이트 (17.0 g, 66 %) 를 황색 고체로서 수득하였다. M.p. 163 내지 164 ℃. 염화수소 기체를 1,2-디클로로에탄 중 메틸 5-(N,N-디메틸아미노)-2-시아노-4-메틸펜트-2,4-디에노에이트 (17.0 g, 0.078 mol) 의 현탁액에 6 시간 동안 버블링하였다. HCl 기체로 현탁액을 추가로 포화시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물 중 과량의 HCl 을 질소 기체로 제거하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 생성된 오일을 결정화하여, 오렌지색 고체 (14.4 g, 99 %) 를 수득하였다. 환류 콘덴서를 갖춘 250 ml의 건조 플라스크에서 상기 오렌지색 고체 (14.0 g, 0.075 mol) 를 무수 메탄올 (40 ml) 에 용해시켰다. 나트륨 메톡시드 (31 ml, 0.143 mol, 메탄올 중 25 %) 를 용액에 첨가하고, 반응을 밤새 환류하여 수행하였다. 아세트산을 혼합물에 pH 7.0 이 되도록 첨가하고, 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 추가로 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 디클로로메탄을 제거하여, 원하는 중간물 (13.5 g, 98.0 %) 을 수득하였다. 상기 중간물 (8.65g, 0.048 mol) 을 건조 사염화탄소 (80 ml) 에 용해시킨 후, NBS (8.95 g, 0.050 mol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 램프 하에 가열하여 환 류하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 추가로 잔류물을 온수로 세척하여, 숙신이미드를 제거하였다. 이어서, 고체를 컬럼 (DCM:에틸 아세테이트 30:1) 로 정제하여, 원하는 중간물 (7.77 g, 62.2 %) 을 수득하였다. 상기 중간물 (4.4 g, 0.017 mol), 피롤리딘 (4.81 g, 0.068 mol) 및 무수 THF (20 mL) 의 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 (에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트:MeOH 9:1) 으로 정제하여, 원하는 중간물 (3.50 g, 82.8 %) 을 수득하였다. 상기 중간물 (0.50 g, 0.002 mol) 및 아세토페논 (0.24 g, 0.002 mol) 을 무수 DMF (4 mL) 가 있는 50 mL의 플라스크에 첨가하였다. 수소화나트륨 (0.16 g, 광유 중 60 %) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. pH 를 7.0 으로 조정한 후, 혼합물을 물 (80 mL) 에 붓고, DCM (3×80 mL) 로 추출하였다. 유기층을 추가로 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 원하는 중간물 (0.45 g, 66.5 %) 을 수득하였다. 50 mL의 플라스크를 상기 중간물 (0.45 g, 0.00133 mol) 및 피리딘 염화수소 (1.54 g, 0.0133 mol) 로 충전하고, 1 시간 동안 190 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올 (4 mL) 에 부은 후, 여과하고, 모은 고체를 추가로 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 2-페닐-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.190 g, 41.7 %) 을 염산염으로서 수득하였다. MS (ES) m/z: 306 (M); MP 294 내지 296 ℃.
실시예 36: 6-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure 112008015265876-pct00073
단계 1: 질소 하에서 둥근바닥 플라스크에 메틸 4-아미노-3-히드록시벤조에이트 (4.0 g, 23.9 mmol) 를 첨가하였다. 건조 디클로로메탄 (100 mL) 을 교반 하에 첨가하였다. 트리에틸 아민 (7.3 ml, 52.6 mmol) 을 첨가한 후, 트리포스겐 (2.84 g, 9.56 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 연속적으로 물, 희석된 중탄산나트륨, 물, 1 N HCl, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시켜, 잔류물을 남기고, 이를 에틸 에스테르 및 헥산으로부터 재결정화하여, 3.4 g (81 %) 의 원하는 중간물을 수득하였다.
단계 2: 단계 1 로부터의 생성물 (1.64 g, 8.47 mmol) 을 메탄올 (5 mL) 및 5 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해시켰다. 물 (6 mL) 중 수산화칼륨 (1.25 g, 22.28 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 70 ℃에서 그리고 2 일 동안 80 ℃에서 환류하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 N HCl (pH 4 내지 5) 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜, 1.43 g (94 %) 의 순수한 화 합물을 생성하였다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 단계 2 로부터의 생성물 (0.108 g, 0.6 mmol) 및 2-히드록시아세토페논 (0.09 g, 0.66 mmol) 을 둥근바닥 플라스크에 질소 하에서 첨가하였다. 무수 피리딘 (5 mL) 을 교반 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스 배스를 사용하여 냉각시켰다. 옥시염화인 (0.15 g, 0.99 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 피리딘을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 1 N HCl (pH 4 내지 5) 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜, 잔류물을 남기고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15 g) 로 정제하였다. 용리액은 1:1 의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물이었다. 분획 1 을 증발시켜, 순수한 화합물 (0.0192 g, 11 %) 을 수득하였다.
단계 4: 단계 3 으로부터의 생성물 (0.25 g, 0.84 mmol) 을 질소 하에서 3목 둥근바닥 플라스크에 취하였다. 무수 테트라히드로푸란 (15 mL), 이어서 칼륨 tert-부톡시드 (0.142 g, 1.26 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1 N HCl 로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜, 잔류물을 남기고, 이를 구배 용리 기술 (20 % 내지 50 % 헥산 중 에틸 아세테이트) 을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25 g) 로 정제하여, 원하는 화합물 (0.183 g, 73 %) 을 수득하였다.
단계 5: 단계 4 로부터의 화합물 (0.18 g, 0.61 mmol) 을 아세트산 (30 mL) 에 용해시킨 후, 농축 HCl (2 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다 (배스 온도 13O ℃). 아세트산을 진공 하에서 증발시키고, 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 6-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (0.119 g, 70 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 279.84 (M); MP 347.6 내지 348.2 ℃.
실시예 37: 2-(4-플루오로페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00074
무수 DMF (3 mL) 중 2-메톡시-5-피롤리딘-1-일메틸 니코틴산 메틸 에스테르 (0.5 g, 2.0 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)에탄온 (0.276 g, 2.0 mmol) 의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.160 g, 2.0 mmol, 60 % 광유 중 현탁액) 을 소분할하여 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (30 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출하였다. 유기층을 물 (30 ml) 및 염수 (30 ml) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한 갈색 고체 (0.45 g) 를 수득하였다. 상기 화합물 (0.45 g, 1.26 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (1.6 g, 12.6 mmol) 을 함께 혼합하고, 4 시간 동안 190 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, NaHCO3 포화 수용액 을 사용하여 pH 9 로 중성화하였다. 고체를 여과하여 분리하였다. 상기 고체를 1:1 CH2Cl2-메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 에테르 중 염화수소 (1 mL, 1.0 M 용액) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 10 %의 에테르 중 메탄올로 분말화하여, 2-(4-플루오로페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드 (205 mg, 51 %) 을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/z: 324.89 (M); MP 265 내지 268 ℃.
실시예 38: 2-(4-아미노페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00075
디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 2-(4-아미노페닐)피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.115 g, 0.483 mmol) 의 용액에 에테르 중 염화수소 (1.0 mL, 1.0 M 용액) 을 적가하였다. 오렌지색 침전물을 형성하였다. 1 시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체를 10 %의 에테르 중 메탄올로 분말화하여, 오렌지색 염산염으로서 2-(4-아미노페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.13 g, 98 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 238 (M); MP 254 내지 255 ℃.
실시예 39: 2-(4-이소프로폭시페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라노[2,3- b]피리딘-4-온 히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00076
수소화나트륨 (1.32 g, 33 mmol, 60 % 광유 중 현탁액) 을 무수 DMF (20 ml) 에 현탁시켰다. 무수 DMF (20 ml) 중 4-히드록시 아세토페논 (4.08 g, 30 mmol) 의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 무수 DMF (10 ml) 중 2-브로모프로판 (4.61 g, 37.5 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (100 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (3×50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하였다. 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 담황색 고체로서 1-(4-이소프로폭시페닐)에탄온 (3.52 g, 66 %) 을 수득하였다. 무수 DMF (10 mL) 중 2-메톡시-5-피롤리딘-1-일메틸 니코틴산 메틸 에스테르 (0.5 g, 2.0 mmol) 및 1-(4-이소프로폭시페닐)에탄온의 교반 용액에 수소화나트륨 (96 mg, 2.4 mmol, 60 % 광유 중 현탁액) 을 질소 하에서 소분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 물 (30 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름 (150 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세척하였다. 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하는 갈색 고체 (0.66 g) 를 수득하였다. 상기 고체 (0.626 g, 1.58 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (1.18 g, 15.8 mmol) 을 함께 혼합하고, 20 분 동안 190 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 약 pH 9 로 중성화하였다. 혼합물을 클로로포름 (2×100 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여, 황색 고체로서 2-(4-이소프로폭시페닐)-6-피롤리딘-1-일메틸 피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.237 g, 41 %) 을 수득하였다. 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 상기 화합물의 용액에 1.0 M의 에테르 중 염화수소 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에테르로 세척하였다. 10 %의 에테르 중 메탄올로 분말화함으로써 정제하여, 황색 고체로서 2-(4-이소프로폭시페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드 (0.20 g, 83 %) 를 수득하였다. MS (ES) m/z: 264 (M); MP 261 내지 263 ℃.
실시예 40: 7-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00077
옥살릴 클로라이드 (1.90 ml, 21.8 mmol) 를 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 2-메틸 니코틴산 (1.50 g, 10.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.6 mL, 11.5 mmol) 에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 유지하고, 용매를 제거하였다. THF 를 잔류물에 첨가하고, 암모니아 기체를 2 시간 동안 버블링하였다. THF 를 제거하고, 잔류물을 메탄올 및 물에 용해시키고, 탄산칼륨에 의해 pH 를 10.0 으로 조정하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 후, 원하는 아미드를 분리하였다 (1.10 g, 73.8 %). NaH (0.428 g, 10.7 mmol, 광유 중 60 %) 를 무수 DMF (8 mL) 중 4-히드록시-3,5-디메틸벤조니트릴 (1.50 g, 10 mmol) 에 첨가한 후, 벤질 브로마이드 (1.83 g, 10.7 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과하고, 고체를 추가로 헥산으로 세척하여, 원하는 에테르 (2.0 g, 84.3 %) 를 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. 무수 THF (15 mL) 중 상기 아미드 (0.65 g, 4.77 mmol) 를 BuLi (7.5 mL, 1.60 M) 에 -20 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 상기 온도에서 유지한 후, THF (20 mL) 중 상기 에테르 (1.13 g, 4.77 mmol) 를 -20 ℃에서 적가하고, 반응물을 추가로 1.5 시간 동안 유지하였다. 반응 온도를 실온으로 상승시키고, 추가로 1 시간 동안 유지하였다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여, 원하는 중간물 (0.50 g, 29.4 %) 을 수득하였다. 50 mL의 플라스크에 상기 원하는 중간물 (0.50 g, 0.0014 mol) 및 피리딘 염화수소 (2.4 g, 0.014 mol) 로 충전하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 180 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올 (4 mL) 에 부은 후, 여과하였다. 모은 고체를 추가로 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 염산염으로서 7-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (350 mg, 82.7 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 266 (M); MP ＞ 350 ℃.
실시예 41: 2-히드록시-7-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메톡시-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00078
말론산 (20 g, 192 mmol), 2,4,6-트리클로로페놀 (72 g, 365 mmol) 및 산염화인 (38 mL, 403.2 mmol) 의 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜, 말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐)에스테르 (85 g, 95 %) 를 수득하였다. 브로모벤젠 (100 mL) 중 말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐)에스테르 (85 g, 183.6 mmol) 및 에틸 3-아미노크로토네이트 (26.1 g, 202 mmol) 의 용액을 50 분 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, EtOAc (260 mL) 로 희석시켰다. 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜, 4,6-디히드록시-2-메틸 니코틴산 에틸 에스테르 (31 g, 86 %) 를 수득하였다.
산염화인 (60 mL, 629 mmol) 중 4,6-디히드록시-2-메틸 니코틴산 에틸 에스 테르 (31 g, 157 mmol) 를 1.5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 과량의 산염화인을 제거하고, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 디클로로메탄 (3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 추가로 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 5:1) 으로 정제하여, 4,6-디클로로-2-메틸 니코틴산 에틸 에스테르 (16.9 g, 46 %) 를 수득하였다. MeOH (60 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸 니코틴산 에틸 에스테르 (16.9 g, 71.3 mmol) 의 용액을 나트륨 메톡시드 (58 mL, 257 mmol) 와 혼합하고, 12 시간 동안 환류 하에 교반하였다. AcOH (50 mL) 를 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 물 (200 mL) 로 희석시키고, 디클로로메탄 (3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 추가로 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 6:1) 으로 정제하여, 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 메틸 에스테르 (10 g, 67 %) 를 수득하였다. 물 (40 mL), MeOH (30 mL) 및 THF (20 mL) 중 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 메틸 에스테르 (2.6 g, 12.3 mmol) 및 수산화리튬 (1.06 g, 44.1 mmol) 의 용액을 4 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 반응 혼합물을 농축하고, 건조시켰다. 잔류물을 HCl (농축) (20 mL) 과 혼합하고, 고진공에서 재농축하여, 건조시켜, 미정제 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 (정량) 을 수득하였다. 실온에서 디클로로메탄 (50 mL) 및 THF (50 mL) 중 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 (2.5 g, 12.0 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.57 mL, 29.4 mmol) 및 DMF (3 방울) 를 첨가하였다. 반응 혼합 물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 회전식 증발기를 사용하여 건조시켜 농축하여, 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 클로라이드 HCl 염 (2.8 g) 을 수득하였다. 실온에서 디클로로메탄 (20 mL) 및 THF (20 mL) 중 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 클로라이드 HCl 염 (8.5 g, 33.73 mmol) 의 용액을 THF 중 메틸아민 (50 mL, 98 mmol) 과 혼합하고, 1 시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석시키고, 디클로로메탄 (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켜, 담황색 고체로서 4,6-디메톡시-2,N-디메틸-니코틴아미드 (4.2 g, 66 %) 를 수득하였다. 실온에서 DMF (20 mL) 중 4-히드록시-3,5-디메틸벤조니트릴 (2 g, 13.6 mmol) 의 용액을 수소화나트륨 (0.706 g, 17.6 mmol) 과 혼합하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 브로마이드 (1.62 mL, 13.59 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (200 mL) 을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, EtOAc (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 추가로 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 6:1) 으로 정제하여, 백색 고체로서 4-벤질옥시-3,5-디메틸벤조니트릴 (3.25 g, 100 %) 을 수득하였다. -20 ℃에서 THF (50 mL) 중 4,6-디메톡시-2,N-디메틸-니코틴아미드 (0.54 g, 2.57 mmol) 의 용액에 n-BuLi (3.54 mL, 5.67 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 -20 ℃ 내지 0 ℃에서 교반한 후, -78 ℃로 냉각시켰다. -78 ℃에서 4-벤질옥시-3,5-디메틸벤조니트릴 (0.49 g, 2.057 mmol) 을 첨가하고, 냉각 배스를 제거하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 14 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (100 mL) 을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 디클로로메탄 (×3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 추가로 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 1:5) 으로 정제하여, 7-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2,4-디메톡시-6H-[1,6]나프티리딘-5-온 (0.32 g, 37 %) 을 수득하였다. 디클로로메탄 (100 mL) 중 7-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2,4-디메톡시-6H-[1,6]나프티리딘-5-온 (0.25 g, 0.6 mmol) 의 용액을 BBr3 (3 mL, 3 mmol) 과 혼합하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (20 mL) 을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 고체를 여과하여 모으고, 물 및 DCM 으로 세척하여, 담황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에테르 중 HCl (10 mL, 10 mmol) 과 혼합하고, 1 시간 동안 교반하고, 여과하여, 담황색 2염산물로서 2-히드록시-7-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메톡시-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (70 mg, 37 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 312 (M); MP ＞ 330 ℃.
실시예 42: 3-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-3,5-디메틸페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure 112008015265876-pct00079
에탄올 (50 mL) 중 4-히드록시-3,5-디메틸벤조니트릴 (2.00 g, 13.5 mmol) 및 1-클로로-2-메틸 프로판-2-올 (8.85 g, 81.5 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (7.5 g, 54 mmol) 및 물 (5 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL) 에 용해시키고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 백색 고체로서 4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-3,5-디메틸 벤조니트릴 (2.9 g, 97 %) 을 수득하였다. 무수 DMF (20 mL) 중 4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-3,5-디메틸 벤조니트릴 (2.90 g, 13.2 mmol) 의 용액에 이미다졸 (2.7 g, 40 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (2.19 g, 14.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 물 (200 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (2×100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 10 %의 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 4-[2-(tert-부틸디메틸실란일옥시)-2-메틸프로폭시]-3,5-디메틸벤조니트릴 (2.24 g, 54 %) 을 수득하였다. n-부틸 리튬 (6.2 mL, 6.6 mmol, 1.6 M 헥산 중 용액) 을 무수 THF (10 mL) 중 2,4-디메톡시-6-N-디메틸벤즈아미드 (0.9 g, 4.3 mmol) 를 질소 하에 10 분에 걸쳐 -10 ℃에서 적가하였다. 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃로 냉각시켰다. 무수 THF (5 mL) 중 4-[2-(tert-부틸디메틸실란일옥시)-2-메틸프로폭시]-3,5-디메틸벤조니트릴 (1.58 g, 4.73 mmol) 을 신속하게 첨가하였 다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화암모늄 수용액 (10 mL) 을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물 (10 mL) 로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 0 내지 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올) 로 정제하여, 백색 고체로서 3-{4-[2-(tert-부틸디메틸실란일옥시)-2-메틸프로폭시]-3,5-디메틸페닐}-6,8-디메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.82 g, 37 %) 을 수득하였다. 상기 화합물 (0.42 g, 0.82 mmol) 을 무수 THF (20 mL) 에 용해시켰다. 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (4.1 mL, 1.0 M THF 중 용액) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 0 ℃에서, 이어서 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 24 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄 포화 수용액 (30 ml) 을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 0 내지 4 %의 CH2Cl2 중 메탄올) 로 정제하여, 백색 고체로서 3-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-3,5-디메틸페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.15 g, 46 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 398.96 (M+1); MP 252 내지 254 ℃.
실시예 43: 2,6-디메틸-4-(1-(메틸아미노)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)이 소퀴놀린-3-일)페놀 트리히드로클로라이드
Figure 112008015265876-pct00080
무수 THF (75 mL) 중 5-브로모메틸-2,N-디메틸벤즈아미드 (4.94 g, 24 mmol) 의 용액에 N-메틸피페라진 (5.3 ml, 4.81 g, 48 mmol) 을 첨가하였다. 백색 침전물을 형성하였다. 밤새 교반하였다. 물 (10O mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 0 내지 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올 (7.0 M 암모니아 함유)) 로 정제하여, 검형 (gummy) 물질로서의 2,N-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드 (2.4 g, 38 %) 를 수득하였다. n-부틸 리튬 (9.1 mL, 14.64 mmol, 1.6 M 헥산 중 용액) 을 무수 THF (10 mL) 중 2,N-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드 (0.87 g, 3.33 mmol) 를 질소 하에 10 분에 걸쳐 -10 ℃에서 적가하였다. 오렌지-적색으로 변하였다. 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃로 냉각시켰다. 무수 THF (5 mL) 중 4-(tert-부틸디메틸실란일옥시)-3,5-디메틸벤조니트릴 (1.09 g, 4.16 mmol) 의 용액을 신속하게 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 짙은 색이 되었다. 염화암모늄 수용액 (20 mL) 을 첨가하였다. 담황색으로 변하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물 (1O mL) 로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여, 황색의 검형 물질을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 상기 화합물 (1.87 g) 을 무수 THF (10 mL) 에 용해시켰다. 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (6.8 mL, 1.0 M THF 중 용액) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서, 이어서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액 (30 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하고, 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230 내지 400 메시; 용리액으로서 0 내지 5 %의 CH2Cl2 중 메탄올 (7.0 M 암모니아 함유)) 로 정제하여, 심홍색 고체로서 2,6-디메틸-4-[1-메틸아미노-7-(4-메틸피페라진-1-일메틸)이소퀴놀린-3-일]페놀 (0.487 g, 33 %) 을 수득하였다. CH2Cl2 (10 mL) 중 상기 화합물 (0.17 g, 0.43 mmol) 의 용액에 에테르 중 염화수소 (2.0 mL, 1.0 M 용액) 를 질소 하에 적가하였다. 황색 침전물을 형성하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 진공 하에서 건조시켜, 3염산물로서 2,6-디메틸-4-(1-(메틸아미노)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)이소퀴놀린-3-일)페놀 (0.178 g, 97 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 391.10 (M+1); MP 264 내지 266 ℃.
실시예 44: 2-(퀴녹살린-6-일)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00081
퀴녹살린-6-카르복실산 (2 g, 11.49 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (30 mL) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 건조하고 농축시켜, 퀴녹살린-6-카르복실산 클로라이드 (미정제 정량) 를 수득하였다. DCM (50 mL) 및 피리딘 (20 mL) 중 상기 산 클로라이드 (11.49 mmol) 의 용액을 N,O-디메틸 히드록실아민 HCl 염 (2.24 g, 23 mmol) 과 혼합하고, 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 HCl (50 mL, 1 N) 을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, DCM (3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 추가로 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 1:3) 으로 정제하여, 퀴녹살린-6-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (2 g, 80 %) 를 수득하였다. 0 ℃에서 THF (30 mL) 중 상기 와인랩 (Weinreb) 아미드 (2.0 g, 9.2 mmol) 의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (3.9 mL, 11.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서, 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 HCl (20 mL, 1 N) 을 첨가하여 퀀칭하고, DCM (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 1:3) 으로 추가 정제하여, 6-아세틸퀴녹살린 (1.17 g, 74 %) 을 수득하였다. MeOH (25 mL) 중 2-클로로니코 틴산 에틸 에스테르 (5.0 g, 27 mmol) 를 나트륨 메톡시드 (25.6 mL, 112.5 mmol) 와 혼합하고, 12 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 물 (100 mL) 을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, DCM (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 2-메톡시니코틴산 메틸 에스테르 (3.2 g, 71 %) 를 수득하였다. THF (100 mL) 중 6-아세틸퀴녹살린 (0.62 g, 3.6 mmol), 2-메톡시니코틴산 메틸 에스테르 (0.64 g, 3.8 mmol) 및 수소화나트륨 (0.46 g, 11.4 mmol) 의 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (100 mL) 및 AcOH (20 mL) 을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 디클로로메탄 (3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 및 MeOH (3 mL) 에 재용해시키고, 헥산 (50 mL) 으로 희석시켰다. 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하여, 디케토 화합물 (0.7 g, 60 %) 을 수득하였다. AcOH (50 mL) 및 황산 (농축, 15 방울) 중 상기 디케토 (0.4 g, 1.3 mmol) 의 용액을 1 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 대부분의 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 MeOH 에 재용해시키고, 탄산칼륨을 사용하여 pH = 8 로 중성화하였다. 고체 잔류물을 여과하여 제거하고, MeOH 및 DCM 으로 세척하였다. 여과액을 CH2Cl2 (3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 고체 잔류물을 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc/MeOH = 2:2:1) 으로 정제하여. 2-(퀴녹살린-6-일)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (90 mg, 24 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 276 (M+1); MP 272.3 내지 274.8 ℃.
실시예 45: 4-(5-아미노-2,4-디메톡시-1,6-나프티리딘-7-일)-2,6-디메틸페놀
Figure 112008015265876-pct00082
말론산 (20 g, 192 mmol), 2,4,6-트리클로로페놀 (72 g, 365 mmol) 및 산염화인 (38 ml, 403.2 mmol) 의 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜, 말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐)에스테르 (85 g, 95 %) 를 수득하였다. 브로모벤젠 (100 ml) 중 말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐)에스테르 (85 g, 184 mmol) 및 에틸 3-아미노크로토네이트 (26.08 g, 202 mmol) 의 용액을 50 분 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, EtOAc (260 ml) 로 희석시켰다. 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜, 4,6-디히드록시-2-메틸 니코틴산 에틸 에스테르 (31 g, 86 %) 를 수득하였다. 산염화인 (60.0 mL, 629 mmol) 중 4,6-디히드록시-2-메틸 니코틴산 에틸 에스테르 (31.0 g, 157 mmol) 의 용액을 1.5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 과량의 산염화인을 회전식 증발기를 사용하여 제거하고, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 디클로로메탄 (3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 5:1) 으로 추가 정제하여, 4,6-디클로로-2-메틸 니 코틴산 에틸 에스테르 (16.9 g, 46 %) 를 수득하였다. MeOH (60 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸 니코틴산 에틸 에스테르 (16.9 g, 71.3 mmol) 를 나트륨 메톡시드 (58 mL, 257 mmol) 와 혼합하고, 12 시간 동안 환류 하에 교반하였다. AcOH (50 mL) 를 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 물 (200 mL) 로 희석시키고, 디클로로메탄 (3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 6:1) 으로 추가 정제하여, 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 메틸 에스테르 (1O g , 67 %) 를 수득하였다. 물 (40 mL), MeOH (30 mL) 및 THF (20 ml) 중 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 메틸 에스테르 (2.6 g, 12.3 mmol) 및 수산화리튬 (1.06 g, 44.1 mmol) 의 용액을 4 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 농축 HCl (20 mL) 과 혼합하고, 고진공 하에서 재농축하여 건조시켜, 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산을 수득하였다. 실온에서 디클로로메탄 (50 mL) 및 THF (50 mL) 중 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 (2.5 g, 12.0 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.57 mL, 29.4 mmol) 및 DMF (3 방울) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여 건조시켜, 미정제 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 클로라이드 HCl 염 (2.8 g) 을 수득하였다. 실온에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 4,6-디메톡시-2-메틸 니코틴산 클로라이드 HCl 염 (4.8 g, 23.5 mmol) 을 수산화암모늄 (200 mL) 가 있는 비커에 부었다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄 (3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 담황색 고체로서 4,6-디메톡시-2-메틸-니코틴아미드 (2.4 g, 52 %) 를 수득하였다. DMF (20 mL) 중 4-히드록시-3,5-디메틸벤조니트릴 (2 g, 13.6 mmol) 의 용액을 실온에서 수산화나트륨 (0.706 g, 17.6 mmol) 과 혼합하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 브로마이드 (1.62 mL, 13.6 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (200 mL) 을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, EtOAc (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 6:1) 으로 추가 정제하여, 백색 고체로서 4-벤질옥시-3,5-디메틸벤조니트릴 (3.25 g, 100 %) 을 수득하였다. THF (120 mL) 중 4,6-디메톡시-2-메틸-니코틴아미드 (1 g, 5.1 mmol) 의 용액에 n-BuLi (9.6 mL, 15.3 mmol) 을 -20 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 2.5 시간 동안 -20 ℃ 내지 0 ℃에서 교반한 후, -78 ℃로 냉각시켰다. -78 ℃에서 4-벤질옥시-3,5-디메틸벤조니트릴 (1.21 g, 5.1 mmol) 을 첨가하고, 냉각 배스를 제거하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 20 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (100 mL) 을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 디클로로메탄 (3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc/MeOH = 3:2:1) 으로 추가 정제하여, 7-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2,4-디메톡시-[1,6]나프티리딘-5-일아민 (0.4 g, 19 %) 및 7-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2,4-디메톡시-6H-[1,6]나프티리딘-5-온 (0.34 g, 16 %) 을 수득하였다. DMF (100 ml) 및 MeOH (50 ml) 중 7-(4-벤 질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2,4-디메톡시-[1,6]나프티리딘-5-일아민 (0.4 g, 0.96 mmol) 의 용액을 팔라듐/탄소 (0.1 g) 와 혼합하고, 2 시간 동안 수소화 (50 psi) 하였다. 혼합물을 셀라이트-패드를 통과시켜 여과하였다. 여과액을 고진공 하에서 농축하여, 4-(5-아미노-2,4-디메톡시-1,6-나프티리딘-7-일)-2,6-디메틸페놀 (0.31 g, 100 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 326 (M+1); MP 163.2 내지 165.5 ℃.
실시예 46: 2-(4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure 112008015265876-pct00083
DMF (50 mL) 중 2-아미노-5-메틸벤즈아미드 (1.0 g, 6.7 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드 (0.83 g, 6.7 mmol), 요오드 (2.03 g, 8.0 mmol) 및 탄산칼륨 (1.38 g, 10 mmol) 의 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜, 2-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (1.41 g, 83 %) 을 수득하였다. AcOH (150 mL) 및 클로로포름 (150 mL) 중 2-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (1.4 g, 5.5 mmol), NBS (0.98 g, 5.6 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (67.0 mg, 0,276 mmol) 의 용액을 5 시간 동안 80 ℃에서 빛을 방출하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 미정제 브로마이드를 수득하였다. DMF (20 mL) 및 1,4-디옥산 (100 mL) 중 상기 미정제 브로마이드의 용액을 모르폴린 (10 mL) 와 혼합하고, 4 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 물 (200 mL) 을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 디클로로메탄 (3×100 mL) 으로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc/MeOH = 4:3:1) 으로 추가 정제하여, 2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (2 단계 동안, 0.89 g, 48 %) 을 수득하였다. 디클로로메탄 (100 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 2-(4-플루오로-페닐)-6-모르폴린-4-일메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (0.89 g, 2.62 mmol) 의 용액을 에테르 중 HCl (8 mL, 16 mmol) 과 혼합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 반응물을 농축하였다. 고체를 DCM (50 mL) 및 MeOH (5 mL) 으로 헹구고, 여과하여 모으고, DCM-MeOH (10:1) 로 세척하여, 황색을 띠는 백색 고체로서 2-(4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.82 g, 76 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 340 (M+1); MP 321.8 내지 323.3 ℃.
실시예 47: 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(모르폴리노메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온
Figure 112008015265876-pct00084
메틸 2-메톡시-5-(모르폴리노메틸)니코티네이트 (0.413 g, 1.55 mmol) 및 1- (2-(4-메톡시벤질)-2H-인다졸-5-일)에탄온 (0.436 g, 1.55 mmol) 을 질소 하에서 무수 DMF (5 mL) 에 용해시켰다. 수소화나트륨 (0.093 g, 2.3 mmol) 을 실온에서 교반 하에 첨가하였다. 반응 혼합물의 색이 무색에서 갈색 내지 오렌지색으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (100 mL) 에 붓고, 아세트산을 첨가하여 pH 를 약 7 로 조정하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 고체 (0.1 g) 를 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하였다. 모액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 증발하고, 건조시켰다. 2 개의 고체를 수합하고, 용리액으로서 2 내지 5 %의 디클로로메탄 중 메탄올을 사용한 실리카 겔 (50 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 디케토 화합물 (0.2704 g) 을 수득하였다. 상기 디케토 화합물 (0.270 g, 0.525 mmol) 을 둥근바닥 플라스크에 취하였다. 빙초산 (50 mL), 이어서 농축 HCl (2 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다 (배스 온도 130 ℃). 아세트산을 진공 하에서 증발시키고, 메탄올을 첨가하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 물을 첨가하고, NaHCO3 으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜, 미정제 생성물 (0.218 g, 86 %) 을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 상기 화합물 (0.218 g, 0.45 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (10 ml) 에 취하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다 (배스 온도 80 ℃). 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 NaOH (20 ml, 0.25 N) 에 용해시키고, 아세트산으로 산성화하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하 였다. 상기 불순 물질을 추가로 2 내지 5 %의 헥산/에틸 아세테이트 중 메탄올을 용리액으로서 사용한 실리카 겔 (25 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 중간물 (0.2359 g) 을 수득하였다. 상기 화합물을 5 %의 디클로로메탄 중 메탄올에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 염화수소 용액을 적가하였다. 상기 플라스크를 0.5 시간 동안 방치하고, 고체를 여과하고, 건조시켜, 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(모르폴리노메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 (0.1217 g, 34 %) 을 수득하였다. MS (ES) m/z: 363 (M+1); MP 293.1 내지 293.2 ℃.
실시예 48: 3-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure 112008015265876-pct00085
(3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 (10.0 g, 50.96 mmol) 을 무수 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, H2SO4 (1 mL) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액, 물로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공 하에서 증발시켜, (3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (10.4 g, 97 %) 를 수득하였다. 디메틸 포름아미드 (40 mL) 중 (3,5-디메톡시-페닐)-아 세트산 메틸 에스테르 (10.4 g, 49.5 mmol) 의 용액에 POCl3 (5.4 mL, 59.4 mmol) 를 55 ℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10 분 동안 100 ℃에서 가열한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜, (2-포르밀-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (10.0 g, 85 %) 를 수득하였다. (2-포르밀-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (5.0 g, 21.0 mrnol) 를 CH3CN (100 mL) 에 용해시키고, 물 (2 mL) 및 H2O2 (2.3 mL, 20.99 mmol, 30 %) 중 NaH2PO4 (0.655 g, 5.46 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (5 mL) 중 NaO2Cl (2.65 g, 29.4 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, Na2SO3 용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 2 N HCl 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜, 2,4-디메톡시-6-메톡시카르보닐메틸-벤조산 (5.25 g, 98 %) 을 수득하였다. 메탄올 (50 mL) 중 2,4-디메톡시-6-메톡시카르보닐메틸-벤조산 (5.25 g, 20.6 mmol) 의 용액에 물 (20 mL) 중 NaOH 용액 (4.12 g, 103 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 물로 희석시키고, 2 N HCl 로 산성화하였다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜, 2-카르복시메틸-4,6-디메톡시-벤조산 (4.65 g, 94 %) 을 수득하였다. 톨루엔 (50 mL) 및 아세트산 무수물 (2.01 mL, 21.3 mmol) 중 2-카르복시메틸-4,6-디메톡시-벤조산 (4.65 g, 19.36 mmol) 의 현탁액을 2 시간 동안 환류하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과하고, 헵탄 및 헥산으로 세척하여, 6,8-디메톡시-이소크로만-1,3-디온 (3.56 g, 83 %) 을 수득하였다.
피리딘 (7 mL) 중 3,5-디메틸-4-히드록시-벤조산 (3.0 g, 18.05 mmol) 의 용액에 아세트산 무수물 (2.05 mL, 21.66 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물은 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시켜, 4-아세톡시-3,5-디메틸-벤조산 (3.52 g, 94 %) 을 수득하였다. CH2Cl2 (80 mL) 중 4-아세톡시-3,5-디메틸-벤조산 (6.02 g, 28.91 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (5.04 mL, 57.83 mmol) 를 서서히, 이어서 디에틸포름아미드 한 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체 산 클로라이드를 진공 하에서 건조시켰다 (6.37 g, 97 %). CH3CN (50 mL) 중 N,N,N,N-테트라메틸 구아니딘 (2.77 mL, 22.078 mmol) 의 용액에 CH3CN (100 ml) 중 6,8-디메톡시-이소크로만-1,3-디온 (4.46 g, 20.1 mmol) 의 용액을 30 분에 걸쳐 0 ℃미만에서 (수조 온도 -20 ℃) 서서히 첨가하였다. Et3N (1 당량) 을 일부분으로, 이어서 CH3CN (50 mL) 중 아세트산 4-클로로카르보닐-2,6-디 메틸-페닐 에스테르 (6.37 g, 28.1 mmol) 의 용액을 첨가하고, 30 분 동안 0 ℃미만에서 교반하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 3 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 로 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과하여, 아세트산 4-(6,8-디메톡시-1,3-디옥소-이소크로만-4-카르보닐)-2,6-디메틸-페닐 에스테르 및 아세트산 4-(6,8-디메톡시-1-옥소-1H-이소크로멘-3-일)-2,6-디메틸-페닐 에스테르의 혼합물 (혼합 6.0 g) 을 수득하였다. 상기 화합물의 혼합물 (6.0 g) 을 30 % H2SO4 (30 mL) 에 용해시키고, 2 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하여, 아세트산 4-(6,8-디메톡시-1-옥소-1H-이소크로멘-3-일)-2,6-디메틸-페닐 에스테르 및 3-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-6,8-디메톡시-이소크로멘-1-온의 혼합물 (5.5 g) 을 수득하였다. 상기 혼합물 (5.5 g) 을 메탄올 (30 mL) 에 용해시키고, K2CO3 (3.09 g, 22.4 mmol) 및 물 (10 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 상기 혼합물을 희석된 HCl 로 산성화하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시켜, 잔류물이 남는데, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 230 내지 250 메시; 2 %의 디클로로메탄 중 메탄올) 로 정제하여, 3-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-6,8-디메톡시-이소크로멘-1-온 (1.46 g) 을 수득하였다. DMF (5 mL) 중 화합물 3-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-6,8-디메톡시-이소크로멘-1-온 (0.875 g, 2.68 mmol) 의 용액에 NaH (0.129 g, 3.22 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-클로로-2-요오도-에탄 (1.23 mL, 13.4 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 가열한 후, 실온에서 1 N HCl 로 퀀칭하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 230 내지 250 메시; 2 %의 디클로로메탄 중 메탄올) 로 정제하여, 3-[4-(2-클로로-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-6,8-디메톡시-이소크로멘-1-온 (0.36 g, 35 %) 을 수득하였다. 상기 화합물 3-[4-(2-클로로-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-6,8-디메톡시-이소크로멘-1-온 (0.36 g, 0.93 mmol) 을 DMSO (5 mL) 에 용해시키고, 모르폴린 (0.4 mL, 4.63 mmol) 및 Et3N (0.64 ml, 4.63 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 110 ℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 크로마토그래피 (실라카 겔, 230 내지 250 메시) 로 정제하여, 3-[3,5-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-6,8-디메톡시-이소크로멘-1-온 (0.13 g, 31 %) 을 수득하였다. 상기 화합물 3-[3,5-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-6,8-디메톡시-이소크로멘-1-온 (0.13 g, 0.29 mmol) 및 NH3 (2.0 M 에탄올 중 용액, 30 ml) 를 강철 봄베에서 혼합하고, 16 시간 동안 130 ℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 화합물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 230 내지 250 메시) 로 정제하였다. 이어서, 상기 화합물을 에테르 중 HCl 로 처리하여 염으로 전환하여, 3-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린- 1(2H)-온 (80 mg, 59 %) 을 수득하였다: MS (ES) m/z: 349 (M+1); MP 196 내지 198 ℃.
실시예 49: 5-메틸-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온
Figure 112008015265876-pct00086
EtOH (100 mL) 및 물 (40 mL) 중 2-메톡시-6-메틸벤조산 에틸 에스테르 (5 g, 25.77 mmol) 및 NaOH (6.18 g, 154.64 mmol) 의 용액을 24 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 회전식 증발기를 사용하여 EtOH 를 제거하고, 수성물을 HCl (1 N) 을 사용하여 pH = 4 로 산성화하였다. CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출한 후, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켜, 4.25 g의 2-메톡시-6-메틸벤조산 (100 %) 을 백색 고체로서 수득하였다. 실온에서 CH2Cl2 (80 mL) 중 2-메톡시-6-메틸벤조산 (1.66 g, 10 mmol) 의 용액에 CH2Cl2 중 BBr3 (20 mL, 20 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반한 후, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 에 재용해시키고, HCl (0.5 N) 로 희석시키고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 1.52 g의 2-히드록시-6-메틸벤조산 (100 %) 을 수득하였다. THF (50 mL) 중 2-히드록시-6-메틸벤조산 (1.52 g, 10 mmol) 의 용액에 실온에서 에테르 중 CH3Li (22 mL, 35 mmol) 를 서서히 첨가하고, 6 시간 동안 60 ℃에서 현탁액을 교반 하였다. HCl (0.5 N) 수용액으로 반응물을 퀀칭하고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하였다. 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 1 g의 2'-히드록시-6'-메틸아세토페논 (67 %) 을 갈색 오일로서 수득하였다. CH2Cl2 (50 mL) 중 2'-히드록시-6'-메틸아세토페논 (1.0 g, 6.67 mmol) 의 용액을 실온에서 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (2.136 g, 12 mmol) 및 트리에틸아민 (3.9 mL, 28 mmol) 과 연속적으로 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 퀀칭하고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하였다. 회전식 증발기를 사용하여 최소로 부피를 감소시키고, 헥산으로 분말화하였다. 고체를 여과하여 모아, 1.2 g의 상응하는 이소니코틴산 아릴 에스테르 (70 %) 를 수득하였다. THF (50 mL) 중 상기 이소니코틴산 아릴 에스테르 (1.2 g, 4.70 mmol) 의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (2.24 g, 20 mmol) 와 혼합하고, 2 시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, HCl (0.5 N) 을 사용하여 pH = 6 으로 산성화하였다. CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출한 후, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 황색 고체 잔류물을 수득하였다. 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 1:1) 으로 이를 정제하여, 0.72 g의 디케톤 (60 %) 을 수득하였다. HOAc (50 mL) 중 상기 디케톤 (0.7 g, 2.745 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 모든 용매를 제거하여, 고체 잔류물을 수득하였다. 이어서, 물로 희석시키고, NaOH (0.5 N) 을 사용하여 pH = 8 로 중성화하였다. 고체를 여과하여 모으고, 물 및 헥산으로 연속적으로 세척하여, 0.32 g의 5-메틸-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온 (49 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 50: 6-((디메틸아미노)메틸)-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온
Figure 112008015265876-pct00087
12 N HCl (160 mL) 중 2'-히드록시아세토페논 (10 g, 73.53 mmol) 의 용액에 실온에서 파라포름알데히드 (2.43 g, 80.88 mmol) 와 혼합하고, 8 시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 13 g의 5'-클로로메틸-2'-히드록시아세토페논 (98 %) 을 수득하였다. THF (50 mL) 중 5'-클로로메틸-2'-히드록시아세토페논 (4 g, 21.74 mmol) 의 용액에 실온에서 THF 중 디메틸아민 (13 ml, 26 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이를 물로 퀀칭하고, 탄산칼륨을 사용하여 pH = 8 로 중성화하였다. CH2Cl2 (3×100 mL) 으로 추출한 후, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 3.86 g의 5'-(N,N-디메틸아미노메티)-2'-히드록시아세토페논 (92 %) 을 수득하였다. THF (100 mL) 중 5'-(N,N-디메틸아미노메티)-2'-히드록시아세토페논 (1.4 g, 7.25 mmol) 및 에틸 이소니코티네이트 (1.1 g, 7.25 mmol) 의 용액을 실온에서 NaH (1.02 g, 25.375 mmol) 과 혼합하고, 6 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하였다. 회전식 증발기를 사용하여 부피를 최소로 감소시키고, 헥산으로 분말화하였다. 고체를 여과하여 모아, 1.85 g의 상응하는 디케톤 (86 %) 을 수득하였다. HOAc (100 mL) 중 상기 디케톤 (1.85 g, 6.19 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 모든 용매를 제거하여, 고체 잔류물을 수득하였다. 이어서, CH2Cl2 에 재용해시키고, 물로 희석시키고, 탄산칼륨을 이용하여 pH = 8 로 중성화하고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 고체 잔류물을 컬럼 (SiO2, 헥산/ EtOAc/MeOH = 2:2:1) 으로 정제하여, 1.4 g의 중간물 (80 %) 을 수득하였다. CH2Cl2 (20 mL) 중 상기 중간물 (0.7 g, 2.34 mmol) 의 용액을 에테르 중 HCl (10 mL, 20 mmol) 과 혼합하고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 모으고, CH2Cl2 및 MeOH 로 연속적으로 세척하여, 0.48 g의 6-((디메틸아미노)메틸)-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온 히드로클로라이드 (60 %) 을 황색을 띠는 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 51: 5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온
Figure 112008015265876-pct00088
EtOH (100 mL) 및 물 (40 mL) 중 2-메톡시-6-메틸벤조산 에틸 에스테르 (5 g, 25.77 mmol) 및 NaOH (6.18 g, 154.64 mmol) 의 용액을 24 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 회전식 증발기를 사용하여 EtOH 를 제거하고, 상기 수성물을 HCl (1 N) 을 사용하여 pH = 4 로 산성화하였다. CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출한 후, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 4.25 g의 2-메톡시-6-메틸벤조산 (100 %) 을 백색 고체로서 수득하였다. CH2Cl2 (100 mL) 중 2-메톡시-6-메틸벤조산 (3.5 g, 21 mmol) 의 용액에 실온에서 CH2Cl2 중 BBr3 (42 mL, 42 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반한 후, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 에 재용해시키고, HCl (0.5 N) 로 희석시키고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 3.3 g의 2-히드록시-6-메틸벤조산 (100 %) 을 수득하였다. THF (200 mL) 중 2-히드록시-6-메틸벤조산 (3.3 g, 21.7 mmol) 의 용액에 실온에서 에테르 중 CH3Li (47 mL, 76 mmol) 를 서서히 첨가하고, 현탁액을 6 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (0.5 N) 로 퀀칭하고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하였다. 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 유성 잔류물을 수득하였다. 이를 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 4:1) 으로 정제하여, 3 g의 2'-히드록시-6'-메틸아세토페논 (92 %) 을 담황색 오일로서 수득하였다. CH2Cl2 (50 mL) 중 2'-히드록시-6'-메틸아세토페논 (1.5 g, 10 mmol) 의 용액을 실온에서 이소니코티 노일 클로라이드 히드로클로라이드 (2.0 g, 11 mmol) 및 트리에틸아민 (4.9 mL, 35 mmol) 과 연속적으로 혼합하였다. 생성된 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 퀀칭하고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하였다. 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 고체 잔류물을 수득하였다. 이를 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 3:1) 으로 정제하여, 1.5 g의 상응하는 이소니코틴산 아릴 에스테르 (59 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다. THF (100 mL) 중 상기 이소니코틴산 아릴 에스테르 (1.5 g, 5.88 mmol) 의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (1.384 g, 12.35 mmol) 와 혼합하고, 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, HCl (0.5 N) 을 사용하여 pH = 6 으로 산성화하였다. CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출한 후, 회전식 증발기를 사용하여 농축하여, 황색 고체 잔류물을 수득하였다. 이를 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 1:1) 으로 정제하여, 1.2 g의 디케톤 (80 %) 을 수득하였다. HOAc (100 mL) 중 상기 디케톤 (1.2 g, 24.71 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 모든 용매를 제거하여, 고체 잔류물을 수득하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, NaOH (0.5 N) 를 사용하여 pH = 8 로 중성화하였다. 고체를 여과하여 모으고, 물 및 헥산으로 연속적으로 세척하여, 1 g의 5-메틸-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온 (89 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 건조 사염화탄소 (250 mL) 중 5-메틸-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온 (0.85 g, 3.59 mmol) 의 용액을 NBS (0.67 g, 3.77 mmol) 및 벤질 퍼옥시드 (0.1 g, 0.422 mmol) 와 혼합하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동 안 환류 하에 교반하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 추가로 온수로 잔류물을 세척하여, 숙신이미드를 제거하였다. 이어서, 고체를 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc = 1:1) 으로 정제하여, 0.61 g의 브로마이드 (54 %) 를 수득하였다. HOAc (50 ml) 중 상기 브로마이드 (0.61 g, 1.93 mmol) 및 NaOAc (1.82 g, 22.15 mmol) 의 용액을 6 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 모든 용매를 제거하여, 고체 잔류물을 수득하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, CH2Cl2 (3×100 mL) 로 추출하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 상기 고체를 컬럼 (SiO2, 헥산/EtOAc/MeOH = 2:2:1) 으로 정제하여, 0.3 g의 상응하는 아세테이트 (53 %) 를 수득하였다. MeOH (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 상기 아세테이트 (0.3 g, 1.01 mmol) 및 탄산칼륨 (0.414 g, 3.0 mmol) 의 용액을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 MeOH 를 제거하고, 생성된 혼합물을 추가로 물 (25 mL) 로 희석하여, 현탁액을 생성하였다. 고체를 여과하여 모으고, 물 및 헥산으로 세척하여, 0.16 g의 5-히드록시메틸 중간물 (65 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 에틸 에테르 (10 mL) 중 상기 중간물 (0.114 g, 0.45 mmol) 의 현탁액을 에테르 중 HCl (10 mL, 20 mmol) 과 혼합하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하여, 더욱 미세한 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과하여 모으고, 헥산으로 세척하여, 0.126 g의 5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온 (96 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
본 발명의 화합물의 VCAM-1, MCP-1 및/또는 SMC 증식의 발현 저해성 또는 숙 주 내 질환의 치료성을, 하기를 포함한 당업자에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 평가할 수 있다.
실시예 52 MCP-1 및 VCAM-1 분석
화합물을 DMSO 에 용해시키고, 나누고, -20 ℃에서 저장하였다. 배양된 인간 혈관 내피 세포 (HUVEC) 를 완전한 EGM-2 배지 (약 100 μL/웰) 중 96-웰 플레이트에 살포하고; 세포를 약 2 내지 3×105/mL 에서 평판 배양하고, 8 내지 12 로 이동하였다. 세포를 밤새 배양하였다. 다음날, 세포를 DMSO 에 용해된 화합물의 존재 또는 부재 하에 TNF-α (약 1 ng/mL) 로 자극시켰다. 3 중 웰을 각 시험에 사용하였다. 투여량 커브 및 IC50 을 작성하기 위해서, 2- 내지 5-배 증식의 다농축물을 사용하였다. 세포를 약 16 시간 동안 TNF-α 및 화합물에 노출시켰다. 다음날, 세포를 광현미경을 통해 시각적으로 조사하여, 독성의 시각적 신호를 기록하였다. MCP-1 ELISA 를 사용하여 세포 배양 배지를 분석하였다. 20 % CellTiter 96 Aqueous One Cell Proliferation Solution (Promega), 80 % EGM-2 배지를 사용하여 세포를 재공급하였다 (약 100 μL/웰). 1 시간 후에 배지 광학 밀도 (490 nm에서) 를 측정하였다. 플레이트를 흡인하고, 세포 용해물을 준비하고, VCAM-1 ELISA 를 사용하여 이러한 용해물을 시험하였다.
표 2 에서, ELISA 에 의해 결정된 바와 같이, 50 % 이상의 단백질 수준 MCP-1 또는 VCAM-1 저해로서 양성 결과 (+) 를 정의하였다. 비교를 위해, 천연 발생 폴리페놀인 레스베라트롤은 47 %의 MCP-1 저해 및 54 %의 VCAM-1 저해를 나타내 었다.
실시예 53 평활근 세포 증식 프로토콜
화합물을 DMSO 에 용해시키고, 나누고, -20 ℃에서 저장하였다. 인간 관상 동맥 평활근 세포 (CASMC) 를 96-웰 플레이트에서 평판 배양하고, SmBM-2 배지에서 성장시켰다. 1 내지 2 시간 후, 대조군을 제외하고는, 배지를 흡인하고 세럼이 없는 ME/F12 배지로 대체하였다. 세포를 추가로 48 시간 동안 배양하였다. 화합물을 10 % FBS 를 함유한 DME/F12 중에 희석시켰다. 플레이트 및 10 % FBS 를 함유한 DME/F12 중 화합물로부터 배지를 흡인하였다. 6 개의 웰을 각 조건당 사용하고, 2 중의 플레이트를 사용하였다. 세포를 추가로 72 시간 동안 배양하였다. 배지를 한 세트의 플레이트로부터 흡인하고; 20 % CellTiter 96 Aqueous One Cell Proliferation Solution (Promega), 80 % EGM-2 배지를 사용하여 이러한 세포를 재공급하였다 (약 100 μL/웰). 3 내지 4 시간 후에 배지 광학 밀도 (490 nm에서) 를 측정하였다. 제 2 세트의 플레이트에서, 세럼이 없는 DME/F12 배지 (20 μL) 를 각 웰에 첨가하였다. 상청액 일부 (50 μL) 를 제거하고, ELISA 플레이트에 놓고, 4 ℃에서 일시적으로 저장하였다. 제 2 세트의 플레이트 중 잔류 배지 및 세포를 4 회 냉-해동하였다. 용해물 및 상청액을 혼합하고, 원심분리하였다. 상청액 일부 (50 μL) 를 제거하고, ELISA 플레이트에 놓았다. Promega Cytotox 분석을 ELISA 플레이트에서 수행하였다. 상청액 OD 대 상청액 + 세포 용해물 OD 의 비율을 결정하였다.
표 2 에서, 상기 검사에 의해 측정된 바와 같이 40 % 이상의 SMC 의 증식 저 해로서 양성 결과 (+) 를 정의하였다. 비교를 위해, SMC 증식의 저해제로 알려진 라파미신은 43 %의 저해를 나타냈다.
[표 2]
Figure 112008015265876-pct00089
Figure 112008015265876-pct00090
Figure 112008015265876-pct00091
Figure 112008015265876-pct00092
Figure 112008015265876-pct00093
Figure 112008015265876-pct00094
Figure 112008015265876-pct00095
Figure 112008015265876-pct00096
Figure 112008015265876-pct00097
질환을 치료하는 화합물 및 방법에 관한 본 발명의 변형 및 변화는 본 발명의 전술한 명세서로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 및 변화는 첨부된 청구의 범위의 범주에 있도록 의도된다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 실행은 당업계 내의 유기 및 의학 화학, 세포 및 조직 배양 및 축산학의 종래의 방법을 사용한다. 이러한 기술은 문헌에서 충분히 설명된다. 여기에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 전체가 참고로서 포함된다. 본 개시내용은 이의 범위 내에서 PCT/US2005/038048 및/또는 미국 가출원 제60/704,035호의 개시내용에 모순되고, 본 출원은 그들의 개시내용을 대체한다. 하기 청구항에 의해 지시되는 본 발명의 범주 및 정신 내에서, 명세서 및 실시예는 예증으로서만 고려된다고 의도된다.

Claims (41)

  1. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온;
    7-((디메틸아미노)메틸)-2-(4-히드록시페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 디히드로클로라이드;
    2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 디히드로클로라이드;
    2-(4-히드록시-3-(티오펜-2-일)-페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온;
    2-(2,6-디메틸-4-(4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리딘-2-일)페녹시)아세트산;
    2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드;
    2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 디히드로클로라이드;
    6-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    2-(4-플루오로페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드;
    2-(4-이소프로폭시페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온 히드로클로라이드;
    7-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    2-히드록시-7-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메톡시-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    3-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-3,5-디메틸페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2,6-디메틸-4-(1-(메틸아미노)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)이소퀴놀린-3-일)페놀 트리히드로클로라이드;
    2-(퀴녹살린-6-일)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온;
    4-(5-아미노-2,4-디메톡시-1,6-나프티리딘-7-일)-2,6-디메틸페놀;
    2-(4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(1H-인다졸-5-일)-6-(모르폴리노메틸)-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온;
    3-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-6,8-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온; 및
    6-((디메틸아미노)메틸)-2-(피리딘-4-일)-4H-크로멘-4-온.
  2. 심혈관 질환, 염증성 장애, 또는 심혈관 질환 및 염증성 장애 치료용의, 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
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