JP4332032B2 - Dna−pk阻害薬 - Google Patents
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Description
PI3-キナーゼの阻害薬であるLY294002:
R1及びR2は独立して、水素、置換されていてもよいC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基若しくはC5-20アリール基であるか、又は、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有する置換されていてもよいヘテロ環を形成していてもよく;
XとYは、CR4とO、OとCR’4、及び、NR”4とNから選択され、ここで、不飽和は、環内の適切な位置に存在し、R3及びR4又はR’4の一方は置換されていてもよいC3-20ヘテロアリール基又はC5-20アリール基であり且つR3及びR4又はR’4の他方はHであるか、あるいは、R3とR4又はR”4は一緒になって-A-B-であり、ここで前記-A-B-は置換されていてもよい縮合芳香環を集合的に表わしており;
但し、XとYがCR4とOであり、R3とR4が一緒に縮合ベンゼン環を形成しており、且つ、R1とR2がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ基を形成している場合、前記縮合ベンゼンが唯一の置換基としてフェニル置換基を8-位に有することはない]
で表される化合物並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護されている形態及びプロドラッグの使用が提供される。
用語「芳香環」は、本明細書においては慣習的な意味で使用されており、環状の芳香環、即ち、非局在化しているπ電子軌道を有する環内に5〜7個の原子を有する環状構造を意味する。好ましくは、芳香環は、ヒュッケルの4n+2則(即ち、nが環原子の数である場合に、π電子の数は4n+2である)を満たす芳香環である。芳香環は、6個の原子を有しているのが好ましい。そのような場合、さらに好ましくは、芳香環を形成しているコア部分に加えられる4個の原子は全て炭素であり、それによって、下記一般構造:
で表される化合物が与えられる。
で表される化合物が与えられる。
C5ヘテロ環、例えば、フラノン、ピロン、ピロリドン(ピロリジノン)、ピラゾロン(ピラゾリノン)、イミダゾリドン、チアゾロン及びイソチアゾロンなど;
C6ヘテロ環、例えば、ピペリジノン(ピペリドン)、ピペリジンジオン、ピペラジノン、ピペラジンジオン、ピリダジノン及びピリミジノン(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、並びに、バルビツル酸など;
縮合ヘテロ環、例えば、オキシインドール、プリノン(例えば、グアニン)、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾピロン(例えば、クマリン)など;
環状無水物(環内に-C(=O)-O-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、無水マレイン酸、無水コハク酸及び無水グルタル酸など;
環状炭酸エステル(環内に-O-C(=O)-O-)、例えば、炭酸エチレン及び炭酸1,2-プロピレンなど;
イミド(環内に-C(=O)-NR-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、スクシンイミド、マレイミド、フタルイミド及びグルタルイミドなど;
ラクトン(環状エステル、環内に-O-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)及びε-カプロラクトンなど;
ラクタム(環状アミド、環内に-NR-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)、δ-バレロラクタム及びε-カプロラクタムなど;
環状カルバメート(環内に-O-C(=O)-NR-)、例えば、2-オキサゾリドンなど;
環状尿素(環内に-NR-C(=O)-NR-)、例えば、2-イミダゾリドン及びピリミジン-2,4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)など。
上記置換基のよく知られているイオン形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護されている形態も上記置換基に包含される。例えば、カルボン酸(-COOH)について言及するときは、アニオン(カルボキシレート)形態(-COO-)、その塩及び溶媒和物、並びに、慣用的な保護形態も包含される。同様に、アミノ基について言及するときは、プロトン化形態(-N+HR1R2)、アミノ基の塩及び溶媒和物、例えば、塩酸塩、並びに、アミノ基の慣用的な保護形態も包含される。同様に、ヒドロキシル基について言及するときは、アニオン形態(-O-)、その塩及び溶媒和物、並びに、ヒドロキシル基の慣用的な保護形態も包含される。
一部の化合物は、1以上の特定の、幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、配座異性体又はアノマーの形態、例えば、限定するものではないが、シス形及びトランス形;E-形及びZ-形;c-形、t-形及びr-形;エンド形及びエキソ形;R-形、S-形及びメソ形;D-形及びL-形;d-形及びl-形;(+)形及び(-)形;ケト形、エノール形及びエノラート形;シン形及びアンチ形;シンクリナル形及びアンチクリナル形;α-形及びβ-形;アキシアル形及びエクアトリアル形;舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形及び半いす形;並びに、これらの組合せなどの形態で存在し得る。これらの形態を、以下の記載において、集合的に「異性体」(又は、「異性形態」)と称する。
「選択的阻害」は、ある1つの酵素に対する阻害の程度が1つ以上の他の酵素に対する阻害の程度よりも大きい阻害を意味する。この選択性は、1つの酵素の活性を50%阻害するのに必要な化合物の濃度(IC50)を、別の酵素の活性を50%阻害するのに必要な同じ化合物の濃度(IC50)と比較することにより測定することができる(下記参照)。結果は比で表される。その比が1より大きい場合、試験した化合物はその阻害作用において選択性を示す。
図1は、好ましい式(Ib)の化合物の構造を示している。
式(I)において、R1とR2がそれらが結合している窒素原子と一緒に4個〜8個の原子を有するヘテロ環を形成している場合、これは、上記で定義されているC4-20ヘテロシクリル基の一部を形成し得(最小の4環原子のものを除いて)、必ず1個以上の窒素環原子を含んでいる。R1とR2がそれらが結合している窒素原子と一緒に、5個、6個又は7個の原子を有するヘテロ環を形成しているのが好ましく、6個の環原子を有するヘテロ環を形成しているのがさらに好ましい。
式(Ia)におけるR1とR2は、一緒にモルホリノ基を形成しているのが好ましい。
好ましい置換基の第一の群には、ハロ(特に、フルオロ及びクロロ)、C1-7アルキル(特に、t-ブチル)及びアルコキシ(特に、メトキシ)などが含まれる。
2-(モルホリン-4-イル)-6-フェニル-ピラン-4-オン(化合物 285)、
2-(4-クロロフェニル)-6-(モルホリン-4-イル)-ピラン-4-オン(化合物 284)、
2-(3-メトキシフェニル)-6-(モルホリン-4-イル)-ピラン-4-オン(化合物 287)、
2-(4-t-ブチル-フェニル)-6-(モルホリン-4-イル)-ピラン-4-オン(化合物 289)、
2-(2-メトキシフェニル)-6-(モルホリン-4-イル)-ピラン-4-オン(化合物 286)、
2-(4-メトキシフェニル)-6-(モルホリン-4-イル)-ピラン-4-オン(化合物 288)、
6-(4-フルオロフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)ピラン-4-オン(化合物 292)、
6-(3-フルオロフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)ピラン-4-オン(化合物 291)、及び、
6-(2-フルオロフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)ピラン-4-オン(化合物 290)
などを挙げることができる。6-(4-フルオロフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)ピラン-4-オン(化合物 292)が最も好ましい(図3を参照されたい)。
一般に、式(Ia)のR3がC5-20アリール基又はC5-20カルボアリール基である場合、当該C5-20アリール基又はC5-20カルボアリール基は置換されているのが好ましい。R3が置換されていてもよいフェニルである場合も、当該置換されていてもよいフェニル自体がさらに置換されているのが好ましい。上記で記載した好ましいR3置換基はさらに置換されているのが特に好ましい(即ち、前記C1-7アルキル、エーテル、アルコキシ、アシル、エステル、アシルオキシ、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル、アシルアミド、アシルウレイド、チオウレイド、カルバメート、カルバゾイル、アミド及びアミノは、それら自体がさらに置換されているのが特に好ましい)。前記さらなる置換は、本明細書において上記で記載した置換基又は基のいずれかからなっていてよいが、好ましくは、1個以上のハロ(特に、フルオロ又はクロロ)、ニトロ、シアノ(特に、メチルシアノ又はエチルシアノ)、ヒドロキシ、エステル、エーテル、アルコキシ(特に、メトキシ)、アシルオキシ、アシル、チオエーテル、カルボキシ、アミノ(特に、-NH2及び-NMe2)、C5-20アリール(特に、フェニル、チオフェン及びフラン)、チオエーテル、カルバメート、C1-7アルキル及びC3-20ヘテロシクリル(特に、N含有ヘテロシクリル、O含有ヘテロシクリル及びS含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジン及びピロリジンなど)である。従って、例えば、R3は、ハロアルキルで置換されているフェニル、シアノアルキルで置換されているフェニル又はトリフルオロメトキシで置換されているフェニルであり得る。
縮合ベンゼン環(即ち、-A-B-)は、8位がC3-20ヘテロシクリル基で置換されているのが好ましい。好ましくは、ヘテロシクリル基は3環構造である。好ましくは、当該基は、酸素ヘテロ原子及び/又は硫黄ヘテロ原子を含んでおり、カルバゾール系又はアントラセン系に基づいている。好ましくは、硫黄原子及び/又は酸素原子は、カルバゾール系又はアントラセン系の中央の環に存在している。
7-メトキシ-2-モルホリン-4-イル-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 304)、
7-ヒドロキシ-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 307)、
7-ベンジルオキシ-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 337)、
7-ベンゾイルオキシ-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 423)、
2-モルホリン-4-イル-7-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-クロメン-4-オン(化合物 418)、
7-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 414)、
7-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 416)、
7-シクロヘキシルメトキシ-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 419)、
N-[3-(2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメン-7-イルオキシ)-プロピル]-イソインドール-1,3-ジオン(化合物 422)、
7-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 417)、
7-(4-クロロベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 415)、
7-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 338)、
7-(3-クロロベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 341)、及び、
7-(3-メチルベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 342)
などを挙げることができる。これらの内、ベンジルオキシ-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 337)、7-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(化合物 416)及び7-(4-クロロベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 415)が特に好ましい(図4を参照されたい)。
2-(モルホリン-4-イル)-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 293)、
2-(モルホリン-4-イル)-ベンゾ[g]クロメン-4-オン(化合物 301)、
7,8,9,10-テトラヒドロ-ベンゾ[h]-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 297)、
2-(チオモルホリン-4-イル)-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 296)、
2-ピロリジン-1-イル-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 312)、
2-モルホリン-4-イル-ベンゾ[f]クロメン-4-オン(化合物 310)、
2-(チアゾリジン-3-イル)-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 330)、及び、
2-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 317)などを挙げることができ、2-(2-メチル-モルホリン-4-イル)-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(化合物 317)が最も好ましい(図5を参照されたい)。
式(Ib)の化合物に関して、R4は好ましくはHである。R3は、好ましくは、C5-20アリール基、さらに好ましくは、C5-20カルボアリール基、特に、置換されていてもよいフェニル基である。一般に、置換基はパラ位(4位)にあるのが好ましい。好ましい置換基としては、ハロ、C1-7アルキル及びアルコキシなどを挙げることができ、さらに好ましくは、ハロ(特に、クロロ)及びアルコキシ(特に、メトキシ)である。
6-(4-メトキシフェニル)-4-モルホリン-4-イル-ピラン-2-オン(化合物 3)、及び、
6-(4-クロロフェニル)-4-モルホリン-4-イル-ピラン-2-オン(化合物 4)
である(図1を参照されたい)。
式(Ic)で表される化合物の好ましい第一の態様においては、R3とR”4は一緒になって-A-B-(ここで、前記-A-B-は縮合芳香環を表しており、ここで、前記環はピリジンである)であり、当該化合物は、2位が、好ましくはアミノ置換基で置換されている。前記アミノ基は、エチルモルホリノ(特に、3-エチルモルホリノ)、ジメチルモルホリノ(特に、3-ジメチルモルホリノ)、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル又はピロリジン-1-イルであるのが好ましい。
2-モルホリン-1-イル-ピリミド-[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 5)、
2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリン-1-イル)-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 12)、
2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 13)、及び、
2-チオモルホリン-4-イル-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 6)
であり、2-モルホリン-1-イル-ピリミド-[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 5)が最も好ましい(図2を参照されたい)。
便宜上、多くの化学部分構造は、よく知られている略語を用いて表される。そのような略語としては、限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、t-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)及びアセチル(Ac)などを挙げることができる。
本発明の第一の態様に記載されている化合物は、多くの方法で合成することができる。合成方法の幾つかの例を以下に記載する。
多くの場合、出発物質に適切な置換を存在させることもできるが、最終生成物をさらに誘導する例も記載してある。
カリウムt-ブトキシド(6.73g, 60ミリモル)を乾燥THF(50mL)に溶解させた溶液を、N2下、充分に撹拌しながら、それに、CS2(1.81mL, 30ミリモル)とアセトフェノン誘導体(30ミリモル)を乾燥THF(20mL)に溶解させた溶液を、30分間かけて滴下して加えた。明るい赤色を呈し、沈澱物の形成が観察された。得られた混合物を激しく撹拌しながら一晩放置し、次いで、水(200mL)に注ぎ、エーテル(100mL)で3回抽出した。水層を2N H2SO4を用いてpH1〜2(Watmann pH紙)まで酸性化し、次いで、エーテル(100mL)で3回抽出した。有機物をNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させて、所望の化合物を得た。
硫酸水素テトラブチルアンモニウム(6.76g, 20ミリモル)及び水酸化ナトリウム(21.6g, 40ミリモル)を水(50mL)に溶解させた。得られた溶液に、ジクロロメタン(50mL)中の3-アリール-3-ヒドロキシ-ジチオアクリル酸(20ミリモル)の溶液を一度に加え、反応混合物を30分間激しく撹拌した。水層を除去し、得られたジクロロメタン溶液にヨードエタン(5mL)を添加し、1時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を回収して水(200mL)に入れた。有機物をエーテル(100mL)で3回抽出し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させた。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル 40-60℃, 1:4)で精製して、所望の化合物を得た。
3-アリール-3-ヒドロキシ-ジチオアクリル酸エチル(15ミリモル)をエタノール(20mL)に溶解させた溶液にモルホリン(1.31mL, 15ミリモル)を添加した。反応混合物を5時間還流し、室温で冷却することによって、所望の化合物が結晶化した。得られた化合物を、次いで、濾過により単離した。
1-アリール-3-モルホリン-4-イル-3-チオキソ-プロパン-1-オン(12ミリモル)を乾燥アセトン(20mL)に溶解させ、得られた溶液に、微粉末状K2CO3(1.83g, 13.2ミリモル)及びヨードエタン(1.07mL, 13.2ミリモル)を添加した。反応混合物を、次いで、一晩還流し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を回収して水(50mL)に入れ、有機物をジクロロメタン(30mL)で3回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。
乾燥THF(30mL)中の活性化亜鉛(120℃で1時間加熱したもの)(2.6g, 0.04g原子)、ブロモ酢酸エチル(3.18g, 20ミリモル)及び少量のヨウ素結晶の懸濁液を撹拌しながら45分間50℃に加熱した。1-アリール-3-エチルスルファニル-3-モルホリン-4-イル-プロペノン(10ミリモル)を乾燥THF(50mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら滴下して加えた。得られた混合物を3〜4時間還流し、次いで、氷冷希3%H2SO4(100mL)に注いだ。水層を酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、抽出物を一緒にしてNa2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル 40-60, 1:4)で精製して、純粋な上記ピラン-2-オンを得た。
最終生成物のアミノ基がモルホリノ以外であることが望ましい場合は、ステップ(c)において、モルホリンの代わりに関連するアミンを使用することができる。適切なアセトフェノン誘導体を出発物質として使用することで、最終生成物の6-アリール基はヘテロアリール基とすることができる。
参考文献: Snyder 及び Robison, J. Amer. Chem. Soc., 74, 4910-4914(1952); Di Braccio, M.ら, Eur. J. Med. Chem., 30(1), 27-38(1995)。
アミノイソキノリン(5.16g, 35.79ミリモル)をマロン酸ジエチル(5.43mL, 35.79ミリモル)に溶解させた。エタノール(20mL)を添加し、得られた溶液を170℃に4時間加熱した。蒸留によりエタノールを除去した。冷却後、反応フラスコ中の暗色の残渣を酢酸エチル(10mL)中で摩砕することにより淡い色の固体が形成された。その固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を淡褐色の固体(4.43g, 24.89ミリモル, 70%収率)として得た。
LC-MSにより分析的に純粋;
m/z(ES+): 213(M+)。
ピリミド[1,2-a]イソキノリン-2,4-ジオン(4.43g, 24.89ミリモル)をオキシ塩化リン(20mL)に溶解させ、得られた溶液を5時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水(約250mL)に注意深く注いだ。炭酸ナトリウムを添加してpH7に調節することにより褐色の沈澱物が形成された。この沈澱物を濾過により回収し、水で洗浄して、褐色の固体を得た。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、DCMで溶離させて、標題化合物を淡黄色の結晶(5.21g, 22.70ミリモル, 91%収率)として得た。
LC-MSによる分析で純粋物;
m/z(ES+): 231.5(M+)。
2-クロロ-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オンを沸騰しているエタノール(20mL)に溶解させた。得られた溶液に適切なアミン(4mol当量)を添加し、激しく撹拌しながら、16時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却することにより、固体がゆっくりと結晶化した。この結晶質固体を濾過により回収し、冷エタノール(30mL)で洗浄し、減圧下に乾燥させて、所望の化合物を得た。
2つの縮合した環の中央のコアに別の置換基が望ましい場合は、そのような置換基は、適切な場合には保護基を使用して、出発物質の2-アミノピリジン環上の置換基を換えることにより導入することができる。
(ビス-4-t-ブチルシクロヘキシル)ペルオキシジカルボネート(11.8g)及びジケテン(83.5mL)をCCl4(300mL)に溶解させた溶液を、CCl4の還流溶液に120分間かけて滴下して加え、さらに1時間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を冷却し、ジクロロメタンと一緒に共沸させた。得られた残渣をヘキサン(3x150mL)と一緒に10分間撹拌し、その液体をセライトのパッドを通してデカントした。濾過した液体を一緒にして減圧下に濃縮して、所望の化合物(125.0g, 52.9%)を淡黄色の油状物として得た。
4-クロロ-4-(2,2,2-トリクロロ-エチル)-オキセタン-2-オン(62.5g, 0.26ミリモル)をジクロロメタン(120mL)に溶解させた溶液とモルホリン(24.0g, 0.28mol)をジクロロメタン(120mL)に溶解させた溶液の2種類の別々の溶液を、乾燥ジクロロメタン(300mL)中のNaHCO3(44.0g, 0.52mol)の混合物に同時に添加した。反応物を撹拌しながら140分間15℃に維持し、濾過し、ジクロロメタン(100mL)で3回洗浄した。有機層を一緒にして減圧下に濃縮してスラリーとした。このスラリーを、次いで、短いシリカパッドを通し、ジクロロメタン(100mL)でさらに4回洗浄した。有機層を一緒にして減圧下に濃縮し、ヘキサン(400mL)に懸濁させ、1時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、クリーム色の固体を得た。この固体をt-ブチルメチルエーテル(100mL)に懸濁させ、15分間撹拌し、濾過し、ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を白色の粉末(47.8g, 72%)として得た。
ジオキサン中の5,5-ジクロロ-1-モルホリン-4-イル-ペント-4-エン-1,3-ジオン(11.3g, 44.9ミリモル)の懸濁液に、過塩素酸(11.4mL, 0.14mol)を添加した。反応物を、N2下、90℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、2M NaOH(75mL)で中和し、濾過した。水層をジクロロメタン(30mL)で4回抽出し、有機層を一緒にしてMgSO4で脱水した。有機層をさらに木炭で処理し、セライトで濾過した。暗黄色の濾液を減圧下に蒸発させ、生じた固体をヘキサン(50mL)で摩砕し、乾燥させて、所望の化合物(7.3g, 75%)を薄黄色の粉末として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 3.3(t, 4H), 3.65(t, 4H), 5.4(d, 1H), 6.25(d, 1H)。
最終生成物のアミノ基がモルホリノ以外であることが望ましい場合は、ステップ(b)において、モルホリンの代わりに、ジメチルモルホリンなどの関連するアミンを使用することができる。
クロロピラノン(22mg, 0.1ミリモル)をジオキサン(0.3mL, 超音波処理により脱ガスし、N2で飽和させたもの)に溶解させた溶液を、N2雰囲気下、アリールボロン酸(0.13ミリモル)及びCs2CO3(65mg, 0.2ミリモル)に添加した。次いで、得られた溶液に、N2雰囲気下、ジオキサン(0.2mL、超音波処理により脱ガスし、N2で飽和させたもの)中のPd(PPh3)4(5mg, 0.005ミリモル)を添加した。反応物を激しく撹拌しながら一晩90℃で加熱した。試料をメタノール/ジクロロメタン(1:2;1mL)で希釈し、シリカプラグ(Insolute Si 500mg)を通し、分取HPLCで精製した。
6-置換基がアリールではなくヘテロ環であることが望ましい場合は、上記アリールボロン酸を適切なヘテロ環ボロン酸に換えることができる。
2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(7.98g, 37ミリモル)、(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(8.01g, 44.5ミリモル)及び粉砕炭酸カリウム(11.23g, 81.40ミリモル)をジオキサン(50mL)に懸濁させ、脱ガスした(5分間の超音波処理後、N2で飽和させた)。次いで、Pd(PPh3)4(2.13g, 1.85ミリモル)を添加し、反応混合物を、N2雰囲気下、激しく撹拌しながら90℃で24時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を水(50mL)に懸濁させ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機物を一緒にして、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ; ジクロロメタン:メタノール; 9:1)で精製して、標題化合物を白色の固体(5.42g, 46%)として得た。
3-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル(5.42g, 17.20ミリモル)をメタノール(25mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(0.75g, 18.90ミリモル)を添加した。次いで、得られた溶液を撹拌しながら、窒素下、3時間還流した。減圧下にメタノールを除去し、残渣をエーテル中で摩砕して、標題化合物を褐色の固体(4.30g, 83.33%)として得た。
3-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-安息香酸ナトリウム塩(52mg, 0.16ミリモル)を無水ジメチルアセトアミド(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、N,N-ジメチルアミノピリジン(2mg, 触媒量)及びクロロギ酸エチル(19μL, 0.192ミリモル)を添加した。得られた溶液を45分間撹拌した。所望のアミン(0.32ミリモル)を添加し、反応混合物を撹拌しながら一晩放置した。次いで、得られた化合物を分取HPLCで精製して、所望の化合物を得た。
3位において、フェニル以外のアリール又はヘテロ環が望ましい場合は、ステップ(a)において、(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を適切な(メトキシカルボニルアリール/ヘテロ環)ボロン酸に換える。
2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(4.01g, 18.60ミリモル)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(4.01g, 22.32ミリモル)及び粉砕炭酸カリウム(5.64g, 40.92ミリモル)をジオキサン(20mL)に懸濁させ、脱ガスした(5分間の超音波処理後、N2で飽和させた)。次いで、Pd(PPh3)4(0.5g, 0.4ミリモル)を添加し、反応混合物を、N2雰囲気下、激しく撹拌しながら、90℃で24時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を水(50mL)に懸濁させ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機物を一緒にして、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ; ジクロロメタン:メタノール; 9:1)で精製して、標題化合物を白色の固体(3.71g, 63%)として得た。
(b) 4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-安息香酸ナトリウム塩
4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル(3.00g, 9.52ミリモル)をメタノール(20mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(0.381g, 9.52ミリモル)を添加した。次いで、得られた溶液を撹拌しながら、窒素下、3時間還流した。減圧下にメタノールを除去し、残渣をエーテル中で摩砕して、標題化合物を褐色の固体(3g, 97%)として得た。
4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-安息香酸ナトリウム塩(52mg, 0.16ミリモル)を無水ジメチルアセトアミド(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、N,N-ジメチルアミノピリジン(2mg, 触媒量)及びクロロギ酸エチル(19μL, 0.192ミリモル)を添加した。得られた溶液を45分間撹拌した。所望のアミン(0.32ミリモル)を添加し、反応混合物を撹拌しながら一晩放置した。次いで、得られた化合物を分取HPLCで精製して、所望の化合物を得た。
4位において、フェニル以外のアリール又はヘテロ環が望ましい場合は、ステップ(a)において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を適切な(メトキシカルボニルアリール/ヘテロ環)ボロン酸に換える。
クロロピラノン(10.75g, 50ミリモル)及び3-ホルミルフェニルボロン酸(9.0g, 60ミリモル)を、脱ガスしたジオキサン溶液(110mL)中で20分間撹拌した後、Na2CO3(13.8g, 100ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.88g, 2.5ミリモル)を添加した。反応混合物を、10分間さらに脱ガスし、N2下、18時間80℃に加熱した。その反応物を、次いで、室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、3-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ベンズアルデヒドを橙色の固体(6.5g, 45%)として得た。
3-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.2ミリモル)及び適切なアミン(0.24ミリモル)をジクロロエタン(2mL)に溶解させた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.28ミリモル)及び氷酢酸(6.0ミリモル)を添加し、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCで精製した。
クロロピラノン(10.75g, 50ミリモル)及び4-ホルミルフェニルボロン酸(9.0g, 60ミリモル)を、脱ガスしたジオキサン溶液(110mL)中で20分間撹拌した後、Na2CO3(13.8g, 100ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.88g, 2.5ミリモル)を添加した。反応混合物を、10分間さらに脱ガスし、N2下、18時間80℃に加熱した。その反応物を、次いで、室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ベンズアルデヒドを黄色の粉末(6g, 42%)として得た。
4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.2ミリモル)及び適切なアミン(0.24ミリモル)をジクロロエタン(2mL)に溶解させた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.28ミリモル)及び氷酢酸(6.0ミリモル)を添加し、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCで精製した。
クロロピラノン(1.8g, 8.35ミリモル)及び3-(BOC-アミノフェニル)ボロン酸(2.4g, 10ミリモル)を脱ガスしたジオキサン溶液(45mL)中で20分間撹拌した後、Na2CO3(2.78g, 20.16ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(483mg, 0.08ミリモル)を添加した。反応混合物を、10分間さらに脱ガスし、N2下、18時間80℃に加熱した。その反応物を、次いで、室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(1.51g, 48%)を得た。
[3-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-フェニル]カルバミン酸t-ブチルエステル(3.4g, 9.2ミリモル)をジクロロメタン中の25%トリフルオロ酢酸混合物(30mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、飽和NaHCO3で沈澱させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(3-アミノ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オンを白色の固体(2.1g, 85%)として得た。
クロロピラノン(1g, 4.64ミリモル)及び4-(BOC-アミノフェニル)ボロン酸(1.14g, 5.57ミリモル)を脱ガスしたジオキサン溶液(10mL)中で20分間撹拌した後、Na2CO3(1.41g, 10.21ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(268mg, 0.05ミリモル)を添加した。反応混合物を、10分間さらに脱ガスし、N2下、18時間80℃に加熱した。その反応物を、次いで、室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(0.9g, 52%)を得た。
[4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-フェニル]カルバミン酸t-ブチルエステル(402mg, 1.08ミリモル)をジクロロメタン中の25%トリフルオロ酢酸混合物(5mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、飽和NaHCO3で沈澱させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(4-アミノ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オンを黄色の固体(230mg, 79%)として得た。
酸塩化物の代わりにイソシアネート又はイソチオシアネートを用いて、ウレイド構造又はチオウレイド構造を生成させることができる。
酸塩化物の代わりにイソシアネート又はイソチオシアネートを用いて、ウレイド構造又はチオウレイド構造を生成させることができる。
無水トルエン(100mL)中のトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル(20ミリモル)及び適切な塩化アロイル(10ミリモル)の混合物を、窒素下、3時間還流し、室温まで冷却し、形成された白色の沈澱物を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル(40mL)で充分に4回洗浄し、濾液を一緒にして減圧下に蒸発させた。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで生成して、所望の化合物を得た。
クーゲルロール蒸留装置(1Torr)内で3-(3-アリール)-3-オキソ-2-トリフェニルホスホラニルプロパン酸メチル(9ミリモル)を250℃まで徐々に昇温させた。250℃で20分間留出物を回収し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
ジイソプロピルアミン(1.87mL, 13.2ミリモル)をTHF(20mL)に溶解させた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、それに、0℃で、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M, 5.3mL, 13.2ミリモル)を滴下して加えた。30分後、反応混合物に、アセチルモルホリン(1.53mL, 13.2ミリモル)を滴下して加え、0℃で撹拌しながら1時間放置した。次いで、反応物を-78℃まで冷却し、それに、THF(5mL)中の3-(3-アリール)プロピオル酸メチル(6ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を-78℃で30分間反応させておき、次いで、1時間0℃とした。水(15mL)を加えて反応混合物をクエンチし、得られた白色の懸濁液をジクロロメタン(30mL)で2回抽出した。有機物を一緒にして減圧下に蒸発させ、固体を得た。この固体をアセトン(10mL)を用いて摩砕し、濾過し、水(5mL)、アセトン(5mL)及びエーテル(5mL)で順次洗浄し、次いで、減圧下に40℃で一晩乾燥させて、所望の化合物を得た。
4-[(2-オキソ-4-アリール-3-ブチニル)カルボニル]モルホリンリチウム塩(2ミリモル)をメタンスルホン酸(6mL)に溶解させた溶液を、窒素下、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(100mL)に注ぎ、ジクロロメタン(50mL)で3回抽出した。有機物を一緒にして硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。
最終生成物のアミノ基がモルホリノ以外であることが望ましい場合は、ステップ(c)において、アセチルモルホリンの代わりに、関連するアセチルアミンを使用することができる。
適切な酸をメタノール(150mL)に溶解させた溶液を濃硫酸(3mL)で処理した。得られた溶液を40時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、酢酸エチル(200mL)に再度懸濁させた。得られた溶液を50%飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)で4回洗浄した。水性抽出物を一緒にして、酢酸エチル(150mL)で洗浄した。有機抽出物を一緒にして、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、生成物を得た。この生成物を、次いで、メタノールから結晶化させて、所望の化合物を得た。
ジイソプロピルアミン(5.1mL, 3.0ミリモル)をTHF(30mL)に溶解させた溶液を-70℃に冷却し、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液(14.0mL, 35ミリモル)で徐々に処理し、次いで、0℃まで昇温させて15分間撹拌した。得られた溶液を-10℃まで冷却し、温度を-10℃より低く維持しながら、THF(25mL)中のN-アセチルモルホリン、N-アセチルピペリジン又はN-アセチルチオモルホリンの溶液で徐々に処理した。反応混合物を前記温度で90分間撹拌し、次いで、THF(25mL)中の関連するサリチル酸エステルの溶液で処理した後、THF(5mL)でさらに処理した。反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、16時間撹拌した。得られた溶液を水(5mL)及び2M塩酸(50mL)でクエンチし、DCM(80mL)中に3回抽出した。有機抽出物を一緒にしてブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、油性残渣を得た。得られた粗生成物を温エーテル中で激しく撹拌することにより白色固体の沈澱物が生じた。氷で冷却した後、前記沈澱物を濾過により回収し、冷エーテルで洗浄して、所望の化合物を得た。
適切なβ-ケトアミドをDCM(35mL)に溶解させた溶液をトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)(3.8mL, 23ミリモル)で処理し、窒素下、室温で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に蒸発させ、次いで、メタノール(80mL)に再度溶解させた。得られた溶液を4時間撹拌し、水(80mL)で処理し、さらに1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に蒸発させてメタノールを除去し、水性混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理してpH8に調節し、次いで、DCM(150mL)中に3回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、固体を得た。得られた粗生成物をDCMに部分的に溶解させ、シリカカラムに入れ、DCMで溶離させ、その後DCM中の(1%;2%;5%)メタノールで溶離させた。所望の生成物を含んでいる全てのフラクションを一緒にして減圧下に蒸発させて橙色の固体を得た。得られた粗生成物を温メタノールに溶解させ、木炭で処理し、セライトで濾過し、メタノールから再結晶させて、所望の化合物を得た。
最終生成物のアミノ基がモルホリノ以外であることが望ましい場合は、ステップ(b)において、アセチルモルホリンの代わりに、関連するアセチルアミンを使用することができる。
Di Braccio, M.ら, Farmaco, 50(10), 703-711(1995); Vlahos, C.J.ら, J. Biol. Chem., 269(7), 5241-5248(1994)。
トルエン(50mL)中のカリウムt-ブトキシド(7.20g, 64ミリモル)の懸濁液を約10℃に冷却し、トルエン(50mL)中の適切なアセトアリール及び二硫化炭素(1.20mL, 20.0ミリモル)の溶液で処理した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、水(500mL)で処理し、エーテル(100mL)で2回洗浄し、三つ口丸底フラスコに入れた。得られた水溶液を10%硫酸で処理し、ブリーチトラップ(bleach trap)を通して通気した。得られた懸濁液を24時間撹拌して、硫化水素を除去した。濾過により固体を回収し、水(50mL)で3回洗浄し、冷ガソリン(50mL)で3回洗浄した。酢酸エチル/ガソリンから再結晶させて、所望の化合物を得た。
4-ヒドロキシ-クロメン-2-チオンをアセトン(10mL)に溶解させた溶液を炭酸カリウム及びヨウ化エチルで処理し、加熱還流した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、DCM(20mL)に再度溶解させ、水(20mL)で洗浄した。水層をDCM(20mL)でさらに3回洗浄し、有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル/ガソリンから再結晶させて、所望の化合物を得た。
適切な2-(エチルチオ)-ベンゾ-クロメン-4-オンをDCM(10mL)に溶解させた溶液を、0℃で、DCM(10mL)中のmCPBAの溶液で処理し、室温で撹拌する。反応混合物を-20℃に冷却する。形成された沈澱物を除去して洗浄し、アセトニトリルに懸濁させ、適切な第二級アミンで処理し、室温で撹拌する。反応混合物を減圧下に蒸発させ、酢酸エチル(100mL)に再度溶解させる。この溶液を、次いで、50%飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させる。固体残渣をエーテル中で摩砕し、濾過し、固体を回収してメタノールから再結晶させて、所望の化合物を得る。
2-エチルスルファニル-ベンゾクロメン-4-オン、適切なアミン(10mol当量)及びエチレングリコール(10mL)の混合物を撹拌しながら3時間160℃に加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ、DCM中に抽出した。有機抽出物を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させ、淡い色の固体として得た生成物を適切な溶媒から再結晶させて精製した。
メリフィールド(Merrifield)樹脂(1%架橋, 1.2ミリモル/g)(0.70g, 0.84ミリモル)を無水DMF(4mL)中で膨潤させた。得られた混合物を15分間穏やかに振とうし、次いで、DMF(3mL)中の適切な4-ヒドロキシ-ベンゾ-クロメン-2-チオン(0.50g, 2.2ミリモル)の溶液で処理した。さらに15分間振とうした後、混合物を1,8-ジアザビシク[5.4.0]ウンデク-7-エン(0.4mL, 2.7ミリモル)で処理した。次いで、反応混合物を70℃まで加熱し、24時間穏やかに振とうした。濾過により樹脂を回収し、DMFで洗浄した後、メタノールで洗浄し、最後に、DCMで洗浄した。
適切な(ベンゾ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.030g, 0.036ミリモル)を無水DMF中で膨潤させ、15分間穏やかに振とうした。反応混合物を、アミン(0.036ミリモル)をDCM(0.2mL)に溶解させて準備しておいた溶液で処理し、室温で24時間振とうした後、Amberlite IR120+樹脂(50mg)を添加して、さらに1時間振とうした。次いで、反応混合物を濾過し、樹脂をDCM及びメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、0.0014g(0.004ミリモル)の所望の粗製化合物を得た。この粗製化合物をさらに精製することなく、LC-MSによる分析に供した。
2つの縮合した環の中央のコアに別の置換基が望ましい場合は、そのような置換基は、適切な場合には保護基を使用して、出発物質であるサリチル酸の環上の置換基を換えることにより導入することができる(例えば、合成経路7bを参照されたい)。
2-エチル-モルホリン及び2,2-ジメチル-モルホリンなどの置換されているモルホリンは、下記化合物317に関連して論じられているように、文献(Bettoni ら, Tetrahedron, 1980, 36, 409-415)に記載されている方法を用いて調製した。
(7-(ヒドロキシ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.030g, <0.036ミリモル)を無水DMF中で膨潤させ、15分間穏やかに振とうした。得られた混合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(0.2mL, 1.3ミリモル)で処理した。さらに15分間振とうした後、混合物をアルキル化剤(例えば、臭化ベンジル)で処理した。反応物を65℃まで加熱し、20時間振とうした。樹脂を濾過により回収し、DMF、メタノール及びDCMをこの順に用いて洗浄した。新たな試薬を用いて、樹脂に対してこの手順を3回繰り返した。
2つの縮合した環の中央のコアに別の置換基が望ましい場合は、そのような置換基は、例えば、2,4-ジヒドロキシアセトフェノンの代わりに2,5-ジヒドロキシアセトフェノンを使用して6-ヒドロキシ置換クロメン-4-オン類を生成させることにより、出発物質であるアセトフェノンの環上の置換基を変えることで導入することができる。
S-(7-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.020g, <0.024ミリモル)をAdvanced Chemtech 反応ガラス容器内のTHF(1mL)中で膨潤させ、15分間穏やかに振とうした。各試薬の添加と添加の間に10分間穏やかに撹拌しながら、前記容器を、順次、TEA(0.05mL)、THF(0.5mL)中のトリフェニルホスフィン(0.063g)の溶液及びTHF(0.5mL)中の適切なアルコール(0.25ミリモル)の溶液で処理した。さらに10分後、前記容器を、ドライアイス/アセトン浴で冷却した後、THF(0.5mL)中のDIAD(0.047mL)の溶液で処理した。反応容器を20時間穏やかに振とうし、排液し、樹脂を、DCMで2回洗浄し、DMFで1回洗浄し、メタノールで1回洗浄し及びDCMで2回洗浄した。
樹脂が結合しているクロモン(最大 0.036ミリモル)をDCM(2mL)に懸濁した。10分間振とうした後、得られた混合物をmCPBA(0.2g, 1.1ミリモル)で処理し、室温で3時間振とうし、次いで、濾過した。樹脂を順次、DCMで2回洗浄し、メタノールで2回洗浄し、次いで、DCMで2回洗浄し、DCM(2mL)に再度懸濁させた。15分間振とうした後、得られた混合物をDCM(2mL)中のモルホリン(0.005mL, 0.05ミリモル)の溶液で処理し、室温で16時間振とうし、濾過し、樹脂をメタノール(2mL)で2回洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、標題化合物を得た。得られた生成物を、さらに精製することなく、LC-MSによる分析に供した。
最終生成物のアミノ基がモルホリノ以外であることが望ましい場合は、ステップ(b)において、モルホリンの代わりに、アミンを使用することができる。ステップ(a)で適切なアルコールを使用することにより、7-置換基は、アリールではなく、置換されているか若しくは置換されていないアルキル又はヘテロシクリルなどであることができる。
有機ホウ素化合物(0.058ミリモル)、トリフルオロ-メタンスルホン酸2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメニルエステル(化合物 305, 又は, 化合物 306)(20mg, 0.053ミリモル)及び粉末状炭酸カリウム(14.6mg, 0.106ミリモル)を反応管に添加し、次いで、この反応管を窒素でパージし、密封した。ジオキサンのフラスコを窒素でパージして5分間超音波処理することにより脱ガスした後、前記反応管(0.5mL)に加えた。これに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.1mg)を脱ガスしてあるジオキサン(0.3mL)に溶解させた溶液を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、還流しながら18時間90℃に加熱した。反応物を冷却し、シリカプラグ(Insolute Si 500mgカートリッジ)を通し、30%メタノール/DCM(8mL)で溶離させた。得られた溶液をLCMSで分析し、分取HPLCで精製した。
本発明は、活性化合物、特に、活性な4-アミノ-ピラン-2-オン類、2-アミノ-ピラン-4-オン類、2-アミノ-4-オン類及び2-アミノ-ピリジン-イソキノリン-4-オン類を提供する。
本発明は、さらに、DNA-PK活性を阻害する活性化合物を提供すると共に、細胞を有効量の活性化合物とインビトロ又はインビボで接触させることを含んでなるDNA-PK活性を阻害する方法を提供する。
本発明の活性化合物又は、本活性化合物を含有する医薬組成物は、投与対象に対して、全身的/末梢的、又は、所望の作用の部位に、いずれかの都合のよい投与経路で投与することができる。そのような投与経路としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる:経口投与(例えば、摂食による);局所投与(例えば、経皮、鼻腔内、眼内、口内及び舌下);経肺投与(例えば、口又は鼻を介し、例えば、エーロゾルを使用する、例えば、吸入治療又は吹入治療による);直腸内投与;膣内投与;非経口投与、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、包内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下及び胸骨下への、例えば、注射(注入)による非経口投与;例えば、皮下又は筋肉内へのデポー剤の埋込によるもの。
活性化合物を単独で投与することも可能であるが、活性化合物を、1種以上の製薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、バッファー、安定剤、保存剤、滑沢剤又は当業者によく知られている他の物質、及び場合により他の治療薬又は予防薬と一緒に上記で定義されている少なくとも1種の活性化合物を含む医薬組成物(例えば、製剤)として供するのが好ましい。
本発明の活性化合物及び活性化合物を含有する組成物の適切な用量は患者によって異なり得るということは理解される。最適な用量は、一般に、本発明の治療のリスク又は有害な副作用に対する治療的なベネフィットのレベルのバランスを取ることにより決定する。選択された用量レベルは、例えば、限定するものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時刻、当該化合物の排出速度、治療の継続時間、組合せで使用する他の薬物、化合物及び/又は物質、並びに、患者の年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康及び以前の医療歴などの様々な要因に依存する。化合物の量及び投与経路は、最後には医師の裁量であるが、一般に、用量は、実質的に有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を得ることができる作用部位における局所的な濃度を達成するような量である。
合成経路 1
化合物 1
(a) 3-フェニル-3-ヒドロキシ-ジチオアクリル酸
アセトフェノン(4.67mL, 40ミリモル)から得た明るい橙色の固体(5.9g, 75%)。
1H NMR(CDCl3)δ = 7.30(1H, s), 7.35-8.05(5H, m), 15.18(1H, s)。
3-フェニル-3-ヒドロキシ-ジチオアクリル酸(4.91g, 25ミリモル)から得た褐色の油状物(3.84g, 68%)。
1H NMR(CDCl3)δ = 1.31(3H, t), 3.20(2H, q), 6.84(1H, s), 7.34-7.83(5H, m), 15.06(1H, s)。
3-フェニル-3-ヒドロキシ-ジチオアクリル酸エチル(3.64g, 16.25ミリモル)から得た白色の結晶質固体(3.26g, 80%)。
1H NMR(CDCl3)δ = 3.59-3.80(6H, m), 4.33(2H, m), 4.72(2H, s), 7.38-7.96(5H, m)。
褐色の油状物(3.21g, 97%)。
白色の固体(0.38g, 15%)。
FT-IR(ATR/cm-1): 3049, 2956, 2901, 2862, 1977, 1628, 1537, 1436, 1109, 761, 687;
1H NMR(DMSO)δ = 3.63(4H, t, 4.5Hz, CH2N), 3.81(4H, t, 4.5Hz, CH2O), 5.37(1H, d, 2Hz, H-3), 7.17(1H, d, 2Hz, H-5), 7.61-7.65(3H, m, ArH), 8.03-8.08(2H, m, ArH);
UV:λmax(MeOH/nm): 291, 250;
MS:m/z(LC-MS/ESP+): 258(M++1), 211, 179, 133;
C15H15NO3.0.1EtOAc:
計算値: C, 69.51; H, 5.98; N, 5.26;
実測値: C, 69.54; H, 5.93; N, 4.96。
白色の針状物(0.61g, 19%)。
FT-IR(ATR/cm-1): 3109, 3051, 2947, 2862, 1674, 1633, 1511, 1446, 1114, 941, 826, 782;
1H NMR(DMSO)δ = 1.42(9H, s,(CH3)3C), 3.62(4H, m, CH2N), 3.79(4H, m, CH2O), 5.34(1H, bs, H-3), 7.10(1H, bs, H-5), 7.63(2H, d, 8.5Hz, ArH), 7.96(2H, d, 8.5Hz, ArH);
UV:λmax(MeOH/nm): 265.5, 235.5;
MS:m/z(LC-MS/ESP+): 314(M++1);
C19H23NO3.0.1H2O:
計算値: C, 72.40; H, 7.42; N, 4.44;
実測値: C, 72.50; H, 7.48; N, 4.18。
白色の針状物(0.43g, 15%)。
FT-IR(ATR/cm-1): 2969, 2926, 1681, 1619, 1505, 1442, 1240, 1180, 1113, 789;
1H NMR(DMSO)δ = 3.60(4H, t, 4.5Hz, CH2N), 3.79(4H, t, 4.5Hz, CH2O), 3.94(3H, s, MeO), 5.30(1H, d, 2Hz, H-3), 7.02(1H, d, 2Hz, H-5), 7.16(2H, d, 9Hz, ArH), 7.98(2H, d, 9Hz, ArH);
UV:λmax(MeOH/nm): 226, 256, 301.5;
MS:m/z(LC-MS/ESP+): 288(M++1), 157;
C16H17NO4:
計算値: C, 66.89; H, 5.96; N, 4.88;
実測値: C, 66.65; H, 6.03; N, 4.51。
1-(4-クロロ-フェニル)-3-エチルスルファニル-3-モルホリン-4-イル-プロペノン(1.55g, 5ミリモル)から得た白色の針状物(0.31g, 21%)。
FT-IR(ATR/cm-1): 3040, 2969, 1681, 1624, 1535, 1235, 941, 785;
1H NMR(DMSO)δ = 3.65(4H, m, CH2N), 3.83(4H, m, CH2O), 5.40(1H, m, H-3), 7.22(1H, m, H-5), 7.75(2H, m, ArH), 8.09(2H, m, ArH);
UV:λmax(MeOH/nm): 296.5, 254;
MS:m/z(LC-MS/ESP+): 292-294(M++1);
C15H14ClNO3:
計算値: C, 61.76; H, 4.84; N, 4.80;
実測値: C, 61.55; H, 4.91; N, 4.55。
2-モルホリン-1-イル-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物 5)
2-クロロ-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-4-オン(0.230g, 1ミリモル)及びモルホリン(0.35mL, 4ミリモル)から調製して、白色の結晶(0.236g, 0.83ミリモル, 83%収率)を得た。
m/z(EI): 281(M+), 250, 224, 195, 168, 128, 101, 77;
1H NMR (200MHz, DMSO): 3.82(8H, s, モルホリン-H), 5.73(1H, s, H-3), 7.37(1H, d, 8Hz, ArH), 7.75(1H, m, ArH), 7.77(1H, d, 5Hz, ArH), 7.91(1H, d, 5Hz, ArH), 8.62(1H, d, 7.5Hz, ArH), 8.88(1H, d, 7.5Hz, ArH)。
淡黄色の結晶(0.255g, 0.86ミリモル, 86%収率)。
UV λmax = 354.5, 335.5, 320, 280.5, 261.5, 232, 200nm(メタノール);
1H NMR(200MHz, CDCl3) (2.66(4H, m), 4.06(4H, m), 5.62(1H, s), 7.01(1H, d), 7.62(3H, m), 8.60(1H, d), 8.75(1H, m);
ES-MS m/z = 298(M+1);
元素分析 C16H15N3OS:
計算値: C, 64.62; H, 5.08; N, 14.13;
実測値: C, 64.22; H, 4.86; N, 13.94。
白色の結晶(0.126g, 0.41ミリモル, 41%収率)。
λmax = 356, 336, 322, 261.5, 231.5, 200nm(メタノール);
m/z(ES+): 308(M++1), 179, 133;
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 0.89(3H, s), 0.93(3H, s), 1.65(4H, m), 4.42(2H, s), 5.62(1H, s), 6.96(1H, d), 7.61(3H, m), 8.59(1H, d), 8.76(1H, m);
元素分析 C19H21N3O.0.2CH3OH:
計算値: C, 73.49; H, 7.00; N, 13.39;
実測値: C, 73.92; H, 6.77; N, 13.56。
白色の固体(0.095g, 0.32ミリモル, 32%収率)。
m/z(ES+) 295(MH+), 257, 179;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 2.91(3H, s), 3.44(8H, m), 5.95(1H, s), 7.49(1H, d), 7.95(1H, m), 8.02(2H, m), 8.67(1H, d), 8.99(1H, m)。
白色の固体(0.157g, 0.50ミリモル, 50%収率)。
ESMS m/z(ES+) 310(M+H), 257, 179;
1H NMR(200MHz, CDCl3) 1.75(5H, m), 2.39(1H, m), 3.31(1H, m), 3.59(3H, m), 4.09(2H, m), 5.64(1H, s), 7.01(1H, d), 7.63(3H, m), 8.63(1H, d), 8.77(1H, m)。
白色の固体(0.173g, 0.58ミリモル, 58%収率)。
ESMS m/z = 296(M+H), 257, 179;
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 1.81(4H, m), 3.56(2H, d), 3.73(1H, q), 3.86(1H, q), 4.07(1H, m), 5.29(1H, s, NH), 5.43(1H, s), 6.96(1H, d), 7.59(3H, m), 8.57(1H, d), 8.76(1H, d)。
白色の固体(0.076g, 0.26ミリモル, 26%収率)。
ESMS m/z = 300(M+1), 257, 179;
1H NMR(200MHz, D6DMSO)δ 3.90(4H, m,), 5.62(1H, s), 7.38(1H, d), 7.81(1H, m), 7.94(1H, d), 8.58(1H, d), 8.85(1H, d);
元素分析 C16H17N3O3:
計算値: C, 69.88; H, 6.19; N, 13.55;
実測値: C, 69.70; H, 6.27; N, 13.44。
ベージュ色の固体(0.211g, 0.75ミリモル, 75%収率)。
UV λmax = 248.5, 258.0, 273.5, 344.5, 362.0nm(メタノール);
ESMS m/z = 282(M+1), 257, 179, 133;
1H NMR(200MHz, d6DMSO)δ 2.18(2H, m), 3.45(2H, m), 3.86(2H, m), 4.52(1H, m), 5.17(1H, s), 7.36(1H, d), 7.80(1H, m), 7.94(2H, d), 8.63(1H, d), 8.86(1H, d)。
白色の結晶(0.088g, 0.28ミリモル, 56%収率)。
ESMS m/z = 310(M+1), 257, 179, 101
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 1.29(6H, d), 2.68(2H, dd), 3.70(2H, m), 4.30(2H, m), 5.63(1H, s), 7.06(1H, d), 7.67(3H, m), 8.65(1H, d), 8.81(1H, d)。
白色の結晶(0.077g, 0.22ミリモル, 44%収率)。
1H NMR(200MHz, d6DMSO)δ 3.77(4H, m), 4.97(2H, m), 5.63(1H, s), 7.41(6H, m), 7.95(3H, m), 8.63(1H, d), 8.84(1H, d)。
白色の結晶(0.079g, 0.29ミリモル, 58%収率)。
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 3.15(3H, s), 3.92(4H, m), 5.55(1H, s), 7.00(1H, d), 7.64(3H, m), 8.62(1H, d), 8.73(1H, d)。
灰色の結晶質固体(0.115g, 0.33ミリモル, 66%収率)。
UV λmax = 354, 334.5, 320, 259, 232, 200nm(メタノール);
ESMS m/z = 346(M+1);
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 2.94(3H, s), 3.99(2H, m), 4.60(1H,s), 5.13(1H, m), 5.54(1H, s), 7.04(1H, d), 7.36(5H, m), 7.71(3H, m), 8.65(1H, d), 8.82(1H, m);
元素分析 C21H19N3O2.0.15CH3OH:
計算値: C, 72.48; H, 5.65; N, 11.98;
実測値: C, 72.57; H, 5.51; N, 11.89。
灰色の結晶質固体(0.067g, 0.24ミリモル, 48%収率)。
UV λmax = 352, 334, 316, 200nm(メタノール);
ESMS m/z = 279(M+1);
1H NMR (200MHz, CDCl3)δ 2.80(2H, t), 3.18(3H, s), 4.08(2H, t), 5.58(1H, s), 7.01(1H, d), 7.71(3H, m), 8.68(1H, d), 8.76(1H, m);
元素分析 C16H14N4O:
計算値: C, 69.05; H, 5.07; N, 20.13;
実測値: C, 68.47; H, 4.99; N, 19.93。
灰色の結晶質固体(0.115g, 0.36ミリモル, 72%収率)。
UV λmax = 352, 334, 318.5, 253, 229.5, 200nm(メタノール);
ESMS m/z = 322(M+1), 301, 181;
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 3.15(3H, m), 3.56(2H, m), 5.07(1H, s), 5.47(1H, s), 6.73(2H, m), 7.16(2H, m), 7.61(3H, m), 8.60(1H, d), 8.75(1H, m);
元素分析 C18H15N3OS:
計算値: C, 67.27; H, 4.70; N, 13.07;
実測値: C, 66.84; H, 4.57; N, 13.07。
灰色の結晶質固体(0.045g, 0.16ミリモル, 32%収率)。
ESMS m/z = 286(M+1), 157, 110;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 1.14(2H, m), 3.47(2H, m), 3.78(1H, m), 4.47(1H, t), 4.77(1H, t), 5.01(1H, d), 5.51(1H, s), 7.36(1H, d), 7.80(1H,m), 7.94(2H, m), 8.63(1H, d), 8.86(1H, m)。
灰色の結晶質固体(0.072g, 0.27ミリモル, 54%収率)。
ESMS m/z = 270(M+1), 179, 157, 133, 111;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 1.23(3H, d), 3.55(2H, m), 3.95(2H, t), 4.93(1H, d), 5.50(1H, s), 7.36(1H, d), 7.82(1H,m), 7.95(2H, m), 8.63(1H, d), 8.88(1H, m)。
灰色の結晶質固体(0.117g, 0.34ミリモル, 68%収率)。
UV λmax = 352.5, 333, 317, 257, 231, 200nm(メタノール);
ESMS m/z = 348(M+1), 239, 222, 133;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 4.81(2H, m), 5.52(1H, s), 5.64(1H, d), 6.75(1H, m), 6.96(2H, m), 7.24(1H, t), 7.39(1H, d), 7.82(1H, m), 7.96(2H, m), 8.65(1H, d), 8.89(1H, m), 9.48(1H, br s);
元素分析 C20H17N3O3.0.3CH2Cl2:
計算値: C, 65.07; H, 4.65; N, 11.19;
実測値: C, 65.05; H, 4.92; N, 11.06。
灰色の結晶質固体(0.091g, 0.36ミリモル, 72%収率)。
UV λmax = 352, 333.5, 316, 226.5, 200nm(メタノール);
ESMS m/z = 256(M+1), 229;
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 3.45(2H, m), 3.71(2H, m), 4.92(1H, t), 5.49(1H, s), 7.39(1H, d), 7.83(1H, m), 7.96(2H, m), 8.64(1H, d), 8.89(1H, m);
元素分析 C14H13N3O2:
計算値: C, 65.87; H, 5.13; N, 16.46;
実測値: C, 65.40; H, 4.96; N, 16.12。
合成経路3及び合成経路4を用いて合成した化合物の例を下記表に記載する。構造式上にある星印は、置換基とコア構造が結合している場所を示している。例えば、コア構造:
化合物 283
(a) 3-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-トリフェニルホスファニル-プロピオン酸メチル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル 40-60℃, 3:2)で精製して、白色の固体(3.41g, 77.2%)を得た。
IR(KBr/cm-1): 3074, 3056, 2940, 1662, 1314, 1247, 1105, 1077, 752, 695;
1H NMR(CDCl3)δ = 3.07(3H, s), 7.18-7.72(19H, m);
hMS m/z(EI): 472.0993(M+, C28H22O3PCl についての計算値 472.0995), 472, 361, 277, 201, 163。
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル 40-60℃, 15:85)で精製して、白色の固体(1.17g, 88.5%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ = 3.77(s, 3H), 7.27-7.65(4H, m);
IR(KBr/cm-1): 3049, 3035, 2964, 2226, 1718, 1489, 1293, 1170, 823, 721;
HRMS m/z(EI): 194.0130(M+, C10H7O2Cl についての計算値 194.0135), 194, 163, 136, 99, 74。
白色の固体(0.42g, 50%)を得た。
1H NMR(d6-DMSO)δ = 3.46(4H, m), 3.61(4H, m), 5.06(1H, m), 7.56(4H, s);
IR(KBr/cm-1): 3407, 3091, 2961, 2200, 1571, 1506, 1230, 1116, 961, 755;
HRMS m/z(EI): 291.0445(M+, C15H14ClNO3 についての計算値 291.0662), 291, 263, 163, 136, 86。
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル 40-60℃, 15:85)で精製して白色の固体(0.15g, 50%)を得た。
IR(KBr/cm-1): 3071, 2965, 1643, 1559, 1410, 1124, 899, 854;
1H NMR(CDCl3)δ = 3.41(4H, t), 3.83(4H, t), 5.45(1H, d), 6.51(1H, d), 7.42(2H, d), 7.58(2H, d);
HRMS m/z(EI): 291.0666(M+, C15H14O3NCl についての計算値 291.0662), 291-293, 263-265, 205-207, 136-138;
UV:λmax(MeOH) = 354.0nm;
元素分析 C15H14O3NCl.0.1H2O:
計算値: C, 61.38; H, 4.88; N, 4.77; Cl, 12.08;
実測値: C, 61.58; H, 4.99; N, 4.34; Cl, 12.40。
淡緑色の固体(0.38g, 63%)。
IR(KBr/cm-1): 1648, 1561, 1230, 1108, 1030, 896, 775;
1H NMR:δ(d6-DMSO): 3.55(4H, m, CH2N), 3.85(4H, m, CH2O), 5.54(1H, d), 6.75(1H, d), 7.63(3H, m, Ar-H), 8.00(2H, m, Ar-H);
HRMS m/z(EI): 257.1047(M+, C15H15NO3 についての計算値 257.1052), 257, 229, 200, 171, 131, 111, 102, 86, 77;
元素分析 C15H15NO3 H2O:
計算値: C, 68.53; H, 5.71; N, 5.33;
実測値: C, 68.53; H, 5.90; N, 5.14。
白色の固体(0.297g, 23%)。
IR(KBr/cm-1): 3077, 3001, 2968, 1641, 1604, 1562, 1404, 1241, 1121, 1019, 862, 761;
1H NMR(CDCl3)δ = 3.34(4H, t), 3.75(4H, t), 3.83(3H, s), 5.39(1H, d), 6.72(1H, d), 6.93-7.01(2H, m), 7.33-7.52(2H, m);
HRMS m/z(EI): 287.1171(M+, C16H17O4N についての計算値 287.1158), 287, 259, 244, 131, 111;
UV:λmax(MeOH) = 358nm;
元素分析 C16H17O4N.0.2H2O:
計算値: C, 66.06; H, 6.03; N, 4.81;
実測値: C, 66.13; H, 5.90; N, 4.73。
白色の固体(1.33g, 99%)。
IR(KBr/cm-1): 3078, 2975, 1647, 1536, 1420, 1239, 1123, 879, 793;
1H NMR(CDCl3)δ = 3.41(4H, t), 3.84(7H, m), 5.45(1H, d), 6.53(1H, d), 6.97-7.41(4H, m);
HRMS m/z(EI): 287.1154(M+, C16H17O4N についての計算値 287.1158), 287, 259, 200, 173, 135, 102;
UV:λmax(MeOH) = 356nm;
元素分析 C16H17O4N:
計算値: C, 66.67; H, 5.93; N, 4.62;
実測値: C, 66.9 ; H, 5.93; N, 4.62。
白色の固体(1.29g, 96%)。
IR(KBr/cm-1): 3085, 2968, 1649, 1600, 1513, 1405, 1259, 1190, 835;
1H NMR(CDCl3)δ = 3.40(4H, t), 3.82(4H, t), 3.84(3H, s), 5.41(1H, d), 6.43(1H, d), 6.95(d, 2H), 7.59(d, 2H);
HRMS m/z(EI): 287.1158(M+, C16H17O4N についての計算値 287.1158), 287, 287, 259, 201, 132;
UV:λmax(MeOH) = 358nm;
元素分析 C16H17O4N:
計算値: C, 66.67; H, 5.93; N, 4.62;
実測値: C, 66.58; H, 5.90; N, 4.84。
白色の固体(0.94g, 75.5%)。
IR(KBr/cm-1): 3071, 3058, 2960, 1648, 1571, 1404, 1362, 1121, 900, 826;
1H NMR(CDCl3)δ = 1.28(9H, s), 3.37(4H, t), 3.78(4H, t), 5.39(1H, d), 6.47(1H, d), 7.42(2H, d), 7.54(2H, d);
HRMS m/z(EI): 313.1684(M+, C19H23O3N についての計算値 313.1678), 313, 285, 270, 256, 213, 143;
UV:λmax(MeOH) = 358nm;
元素分析 C19H23O3N.0.2H2O:
計算値: C, 71.99; H, 7.44; N, 4.42;
実測値: C, 72.14; H, 7.35; N, 4.44。
白色の固体(0.67g, 76%)。
IR:(KBr)/(cm-1): 3059, 3028, 2928, 1640, 1570, 1405, 1119, 756;
1H NMR(CDCl3)δ = 3.38(4H, t), 3.76(4H, t), 5.40(1H, d), 6.54(1H, d), 7.07-7.23(2H, m), 7.34-7.57(2H, m);
HRMS(EI) m/z 275.0950(M+, C15H14O3NF についての計算値 275.0958), 275, 247, 189, 161, 134, 120, 86;
UV:λmax(MeOH) = 244.5nm;
元素分析 C10H7O2F.0.2CH2Cl2:
計算値: C, 64.6; H, 5.2; N, 5.0;
実測値: C, 64.8; H, 5.0; N, 4.9。
白色の固体(0.10g, 11%);
融点 169-170℃;
IR:(KBr)/(cm-1): 3055, 2929, 1650, 1564, 1403, 1245, 1114, 877;
1H NMR(CDCl3)δ = 3.39(4H, t), 3.76(4H, t), 5.40(1H, d), 6.49(1H, d), 7.08-7.45(4H, m);
HRMS(EI) m/z 275.0946(M+, C15H14O3NF についての計算値 275.0958), 275, 247, 189, 161, 120, 95;
UV:λmax(MeOH) = 247nm;
元素分析 C10H7O2F.0.5CH2Cl2:
計算値: C, 58.6; H, 4.8; N, 4.4;
実測値: C, 58.8; H, 4.6; N, 4.3。
白色の固体(0.319g, 82%)。
IR(KBr/cm-1): 3065, 3010, 2969, 2910, 1641, 1560, 1411, 1239, 1123, 856, 784;
1H NMR(CDCl3)δ = 3.36(4H, t), 3.78(4H, t), 5.39(1H, d), 6.43(1H, d), 7.04-7.16(2H, m), 7.55-7.65(2H, m);
HRMS(EI) m/z 275.0946(M+, C15H14O3NF についての計算値 275.0958), 275, 247, 210, 182, 120, 86;
UV:λmax(MeOH) = 247nm;
元素分析 C10H7O2F.0.3CH2Cl2:
計算値: C, 61.1; H, 4.9; N, 4.7;
実測値: C, 61.4; H, 4.4; N, 4.7。
化合物 293
(a) 1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸メチル.
1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(9.4g, 50ミリモル)から調製して、2.85g(14ミリモル, 28%収率)を灰色の固体として得た。
IR(KBr): 3051, 2953, 1662, 1635, 1438, 1336, 772cm-1;
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 3.91(3H, s), 7.19(1H, d, J=9Hz), 7.48(2H, m), 7.68(2H, d, J=9Hz), 8.33(1H, d, J=8Hz), 11.88(1H, s);
EIMS m/z = 202(M+), 170, 114。
1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸メチル(2.28g, 11.3ミリモル)から調製して、2.49 g(8.3ミリモル, 74%収率)の標題化合物を灰色の粉末として得た。
IR(KBr) 1658, 1620, 1223, 1114, 804cm-1;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.61(4H, m), 3.72(4H, m), 4.50( 2H, s), 7.49(1H, d, 8.9Hz), 7.72(1H, dt, J=1.2Hz, 7.5Hz), 7.85(1H, dt, J=1.2Hz, 8.2Hz), 7.92(1H, d, J=8.9Hz), 8.03(1H, d, 8.0Hz), 8.46(1H, d, 8.2Hz), 13.72(1H, bs);
EIMS m/z = 299(M+), 212, 170, 87。
1-(1-ヒドロキシナフト-2-イル)-3-(モルホリン-4-イル)-プロパン-1,3-ジオン(2.4g, 8.0ミリモル)から調製して、1.43 g(5.1ミリモル, 63%収率)の所望の化合物を白色の結晶として得た。
IR(KBr) 1641, 1626, 1605, 1509, 1562, 1420, 1240, 117, 920cm-1;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.74(4H, m), 3.91(4H, m), 5.79(2H, s), 7.88(1H, d, 8.9Hz), 8.02(2H, m), 8.16(1H, m), 8.56(1H, m);
EIMS m/z = 281(M+), 224, 196, 170。
灰色の粉末(0.770g, 2.51ミリモル, 74%収率)。
IR(KBr): 3419, 1621, 1563, 1414, 1252, 1119, 990, 755, 700cm-1;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.45(4H, m, モルホリン), 3.74(4H, m, モルホリン), 5.66(1H, s, クロメノン 3-H), 7.57(4H, m), 7.73(3H, m), 8.06(1H, m);
13C NMR(50MHz, d6-DMSO)δ 44.8, 65.5, 86.4, 123.5, 124.4, 125.1, 128.4, 128.8, 129.7, 130.2, 133.5, 136.0, 150.4, 162.5, 175.4;
EIMS m/z = 307(M+), 292, 250, 222, 196, 168, 139;
元素分析 C19H17NO3.0.2H2O:
計算値: C, 73.39; H, 5.64; N, 4.50;
実測値: C, 73.36; H, 5.21; N, 4.22。
淡褐色の固体(0.034g, 0.12ミリモル, 32%収率);
融点 205-207℃;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 1.69(6H, s), 3.56(4H, s), 5.59(1H, s), 7.55(2H, m), 7.83(2H, q), 8.21(1H, d), 8.24(1H, m);
EIMS m/z = 279(M+), 224, 170, 127, 114, 87;
元素分析 C18H17NO2.0.1CH2Cl2:
計算値: C, 75.53; H, 6.02; N, 4.87;
実測値: C, 75.81; H, 5.80; N, 4.82。
橙色の固体(0.39g, 1.31ミリモル, 46%収率);
融点 171-173℃;
FT-IR 3087, 2963, 1642, 1604, 1562cm-1;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 2.86(4H, m), 4.06(4H, m), 5.80(1H, s), 7.84(2H, m), 8.00(2H, q), 8.12(1H, m), 8.46(1H, m);
EIMS m/z = 297(M+), 224, 170, 127, 114, 87;
元素分析 C17H15NO2S.0.3CH3COOC2H5:
計算値: C, 67.39; H, 5.45; N, 4.29;
実測値: C, 67.22; H, 5.14; N, 4.14。
出発物質の合成
5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフトール(7.42g, 50ミリモル)と炭酸カリウム(25.5g, 185ミリモル)の混合物をステレンス鋼製圧力反応器内のガラス管の中に入れた。前記反応器に40バールのCO2を充填した後、145℃に加熱した。圧力は60バールまで上昇し、その後、3日間の反応期間を通してゆっくりと20バールまで下がった。ボンベを冷却し、固体生成物を水(約500mL)及びアセトン(約500mL)中に取り込んだ。得られた混合物を減圧下に蒸発させてアセトンを除去し、次いで、DCM(150mL)で3回洗浄した。水相を2Mの塩酸で酸性化して、白色の懸濁液を得た。これをDCM(250mL)で4回抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を水性エタノールから再結晶させ、高真空下に乾燥させて、8.64g(45ミリモル, 90%収率)の標題化合物を淡褐色の粉末としてを得た。
EIMS m/z = 192(M+), 174, 146。
灰色の粉末。
IR(KBr): 1628, 1592, 1561, 1246, 1116, 790cm-1;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 1.87(4H, m), 2.90(4H, m), 3.59(4H, m), 3.82(4H, m), 5.56(1H, s), 7.17(1H, d), 7.72(1H, d);
EIMS m/z = 285(M+), 270, 228, 200, 175, 146;
元素分析 C17H19NO3:
計算値: C, 71.56; H, 6.71; N, 4.91;
実測値: C, 71.49; H, 6.76; N, 4.83。
本化合物のための代替ステップ(a)
5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル
一般的な方法Aに従い、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸(3.26g, 15ミリモル)から調製して、2.45g(10.6ミリモル, 71%収率)の灰色の粉末を得た。
フェニルボロン酸(1.34g, 11.0ミリモル)及び5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(2.42g, 10.5ミリモル)をアセトン(25mL)に溶解させた溶液を、水(30mL)で処理した後、炭酸カリウム(3.77g, 27.3ミリモル)で処理し、最後に、酢酸パラジウム(II)(0.16g, 0.7ミリモル)で処理した。パラジウム添加後、反応混合物は直ぐに黒くなった。反応混合物を加熱還流し、6時間撹拌した。得られた暗色混合物を冷却した後、エーテル(40mL)を添加し、激しく撹拌し、デカントした。この抽出工程をさらに4回繰り返した。得られたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、黄色の液体を得た。得られた粗生成物をガソリンに溶解させ、シリカゲルフラッシュカラムに入れた。そのカラムをガソリンで溶出させ、そのあとガソリン中5〜10%酢酸エチルで溶出させた。二番目の生成物を回収して減圧下に蒸発させ、次いで、ガソリンから再結晶させて、白色の結晶質固体(1.35g, 5.90ミリモル, 56%収率)を得た。
灰色の粉末。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.66(4H, m), 3.85(4H, m), 5.68(1H, s, 3-H), 7.57(3H, m), 7.72(1H, d, 8-H), 7.83(2H, m), 8.08(1H, dd, 7-H), 8.24(1H, d, 5-H);
EIMS m/z = 307(M+), 196, 168;
IR(KBr): 1611, 1558, 1428, 1245, 1119, 768cm-1;
元素分析 C19H17NO3.0.2H2O:
計算値: C, 73.39; H, 5.64; N, 4.50;
実測値: C, 73.41; H, 5.45; N, 4.28。
灰色の粉末。
白色の粉末。
IR:(KBr)/(cm-1): 3067, 3035, 2960, 1620, 1555, 1410, 1252, 1122, 1068, 770;
1H NMR:δ(d6-DMSO): 3.19(4H, t, J=4.5, CH2N), 3.87(4H, t, J=4.5, CH2O), 5.67(1H, s, H-4), 7.26(2H, m, Ar-H), 7.49(2H, m, Ar-H);
HRMS m/z(EI): 231.0890(M+, C13H13NO3 についての計算値 231.0895), 214, 202, 172, 145, 118, 101, 89, 77;
元素分析 C13H13NO3:
計算値: C, 67.52; H, 5.67; N, 6.06;
実測値: C, 67.28; H, 5.43; N, 5.81。
淡褐色の固体。
IR(KBr)/(cm-1): 3048, 2906, 2869, 1598, 1569, 1464, 1424, 1356, 1252, 1118, 791;
1H NMR:δ(d6-DMSO): 3.60(4H, t, J=4.5, CH2N), 3.88(4H, t, J=4.5, CH2O), 5.54(1H, s, H-4), 7.55(1H, m, Ar-H), 7.74(1H, m, Ar-H), 8.04(1H, m, Ar-H), 8.74(1H, m, Ar-H)
HRMS m/z(EI): 281.1038(M+, C17H15NO3 についての計算値 281.1052), 224, 196, 170, 142, 127, 114, 98;
元素分析 C17H15NO3.0.25 H2O:
計算値: C, 71.43; H, 5.25; N, 4.90;
実測値: C, 71.37; H, 5.04; N, 4.85。
橙色の固体。
IR:(KBr)/(cm-1): 3069, 2963, 2860, 1629, 1570, 1411, 1251, 1118, 778;
1H NMR:δ(d6-DMSO): 2.51(3H, s, Me), 3.60(4H, t, J=5, CH2N), 3.85(4H, t, J=5, CH2O), 5.62(1H, s, H-4), 7.37(1H, m, Ar-H), 7.61(1H, m, Ar-H), 7.86(1H, m, Ar-H);
HRMS m/z(EI): 245.1052(M+, C14H15NO3 についての計算値 245.1052), 230, 188, 160, 134, 114, 106, 86, 77;
元素分析 C14H15NO3.0.2 H2O:
計算値: C, 67.55; H, 6.03; N, 5.63;
実測値: C, 67.65; H, 6.06; N, 5.16。
黄色の固体。
IR:(KBr)/(cm-1): 3085, 2949, 2857, 1638, 1599, 1571, 1411, 1245, 1116, 773;
1H NMR:δ(d6-DMSO): 3.51(4H, t, J=4.5, CH2N), 3.81(4H, t, J=4.5, CH2O), 3.91(3H, s, MeO), 5.48(1H, s, H-4), 7.06(1H, m, Ar-H), 7.22(1H, m, Ar-H), 7.6(1H, m, Ar-H);
HRMS m/z(EI): 261.0991(M+, C14H15NO4 についての計算値 261.1001), 204, 151, 122, 114, 107, 92。
灰色の粉末。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.57(4H, m), 3.81(4H, m), 3.94(3H, s), 5.50(1H, s), 7.03(1H, dd), 7.16(1H, dd), 7.90(1H, d);
13C NMR (50MHz, d6-DMSO)δ 56.17, 65.66, 86.07, 100.65, 113.36, 116.39, 126.15, 155.15, 162.63, 162.95, 175.39;
ESMS m/z = 261(M+), 204。
2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチル
2,3-ジヒドロキシ安息香酸(1g, 7.25ミリモル)から調製して、淡褐色の固体(0.29g, 1.73ミリモル, 23%収率)を得た。
Rf = 0.78(溶媒 95%DCM:5%メタノール);
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.35(1H, d, Ar4), 7.15(1H, d, Ar6), 6.85(1H, dd, Ar5), 4.00(3H, d, CH3)。
2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチルの試料(4.00g, 23.80ミリモル)をジクロロメタン(25mL)に溶解させた溶液に、ピリジン(0.96mL, 11.9ミリモル) 及びジメチルアミノピリジン(0,07g, 0.58ミリモル)を添加した。得られた混合物を0℃まで冷却し、スポイトを用いて無水トリフルオロメタンスルホン酸(4.40mL, 26.18ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、60時間撹拌した。有機相を1M HCl(40mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶させて、白色の結晶(2.62g, 8.73ミリモル, 37%収率)を得た。
Rf = 0.89(溶媒; 95%DCM:5%メタノール);
ES+(m/e) 300.00(M+1);
HPLC 保持時間 = 7.47分(長い);
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.85(1H, d, Ar4), 7.45(1H, d, Ar6), 6.95(1H, t, Ar5), 4.00(3H, d, CH3)。
2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステルの調製と同様に2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチルから調製して、白色の結晶質固体を得た。
2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル(2.10g, 7ミリモル)から調製して、淡褐色の固体(1.10g, 2.54ミリモル, 36%収率)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.85(1H, d, Ar4), 7.35(1H, d, Ar6), 6.90(1H, dd, Ar5), 4.05(2H, s, CH2O), 3.50(8H, m, CH2N, CH2O)。
(c) トリフルオロ-メタンスルホン酸 2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメン-8-イルエステル(化合物 305)
トリフルオロメタンスルホン酸 2-ヒドロキシ-3-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピオニル)-フェニルエステル(0.91g, 2.3ミリモル)から調製して、白色の固体(0.25g, 0.662ミリモル, 28.79%収率)を得た。
Rf = 0.30(5%MeOH:95%DCM);
ES+(m/e) 380.16(M+1)
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 3.50(4H, m, CH2N), 3.78(4H, m, CH2O), 5.46(1H, s, Ar3), 7.40(2H, m, Ar6, 7), 8.09(1H, m, Ar5)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-4-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピオニル)-フェニルエステル(1.50g, 3.80ミリモル)から調製して、白色の固体(0.69g, 1.83ミリモル, 48%収率)を得た。
ES+(m/e) = 380.21(M+1);
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 3.45(4H, m, CH 2 N), 3.77(4H, m, CH 2 O), 5.36(1H, s, CH), 7.32(2H, m), 8.01(1H, m)。
7-ヒドロキシ-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 307)
窒素下、7-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(6.60g, 16.2ミリモル)(299)と10% Pd/C(150mg)の混合物に、メタノール(150mL)を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下で40時間撹拌した。セライトで濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。減圧下に蒸発させて溶媒を除去して、灰色の固体を得た。この固体を新たな触媒で処理し、窒素下メタノールに再度懸濁させ、水素雰囲気下でさらに72時間撹拌した。セライトで濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた粗生成物をメタノールから再結晶させて、2.26g(9.1ミリモル, 57%)の所望の化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(200Mhz, d6-DMSO)δ 3.78(4H, m), 3.86(4H, m), 6.15(1H, s), 7.05-7.13(2H, m), 7.93(1H, d), 11.3(1H, bs);
ESMS m/z = 247(M+), 190, 105。
2-ヒドロキシ-1-アセトナフトン(3.72g, 20.0ミリモル)から調製して、1.96g(8.6ミリモル, 13%収率)を黄色の固体として得た。
EIMS m/z = 228(M+), 209, 170, 142, 69。
1-ヒドロキシ-2-アセトナフトン(3.72g, 20ミリモル)から調製して、1.09g(5.32ミリモル, 29%収率)を橙色の結晶として得た。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 4.21(1H, bs), 6.89(1H, s), 7.91(2H, m), 7.99(2H, m), 8.18(1H, m), 8.56(1H, m)。
5-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン(4.30g, 20ミリモル)から調製して、黄色の粉末(1.85g 7.20ミリモル, 36%)を得た。
黄色の結晶質固体。
IR(KBr) 1632, 1437, 815cm-1;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 1.48(3H, t, CH2CH3), 3.32(2H, q, CH2CH3), 6.62(1H, s, 3-H), 7.73-7.91(3H, m), 8.19(1H, d), 8.41(1H, d), 10.01(1H, d);
EIMS m/z = 256(M+), 170, 142;
元素分析 C15H12O2S.0.1H2O:
計算値: C, 69.80; H, 4.76;
実測値: C, 69.77; H, 4.53。
淡褐色の結晶(0.42g, 2.85ミリモル, 62%収率)。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 1.45(3H, t, J=7.4Hz), 3.13(2H, q, J=7.4Hz), 6.36(1H, s), 7.65(4H, m), 8.06(1H, m), 8.41(1H, m)。
6-ブロモ-4-ヒドロキシ-クロメン-2-チオン(0.57g, 2.21ミリモル)、ヨウ化エチル(0.65mL, 8ミリモル)及び炭酸カリウム(0.35g, 2.5ミリモル)から調製して、黄色の固体(0.40g, 1.40ミリモル, 63%)を得た。
2-(エチルチオ)-ベンゾ[f]-クロメン-4-オン(0.512g, 2.0ミリモル)から調製した。メタノールから再結晶させて、0.238g(0.84ミリモル, 42%収率)の灰色の結晶質固体を得た。
IR(KBr): 2956, 2861, 1639, 1601, 1590, 1567, 1512, 1420, 1252, 1246, 1115, 821cm-1;
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.64(4H, m), 3.86(4H, m), 5.78(1H, s, クロメノン 3-H), 7.67-7.84(3H, m), 8.14(1H, d), 8.32(1H, d), 10.16(1H, d);
EIMS m/z = 281(M+), 253, 224, 196, 170。
6-ブロモ-2-エチルスルファニル-クロメン-4-オン(0.375g, 1.35ミリモル)及びモルホリン(0.54mL, 6.25ミリモル)から調製して、淡黄色の固体(.0354g, 1.14ミリモル, 84%)を得た。
ES+(m/e) = 310.24(M++1);
(200MHz, CDCl3)δ 3.44(4H, m), 3.77(4H, m), 5.42(1H, s), 7.11(1H, d), 7.57(1H, dd), 8.20(1H, d)。
灰色の固体(0.174g, .56ミリモル, 56%)。
ES+(m/e) 310(M+1);
Rf = 0.30(5%メタノール/DCM);
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 1.27(6H, d), 2.74(2H, t), 3.72(2H, m), 3.86(2H, d), 5.56(1H, s), 7.58(2H, m), 7.67(1H, d), 7.86(1H, m), 8.08(1H, d), 8.19(1H, m)。
2-エチルスルファニル-ベンゾ[h]クロメン-4-オン(0.384g, 1.5ミリモル)及びピペラジン(1.29g, 15ミリモル)から調製した。酢酸エチルから再結晶させて、灰色の固体(0.121g, 0.43ミリモル, 28%収率)を得た。
UV λmax = 317.0, 273.0, 255.0, 216.5nm(メタノール);
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 3.01(4H, m), 3.55(4H, m), 5.57(1H, s), 7.56(2H, m), 7.66(1H, d), 7.85(1H, m), 8.08(1H, d), 8.21(1H, m);
EIMS m/z(EI+): 280(M+), 261, 238, 225, 170, 139;
元素分析 C17H16N2O2.0.3H2O:
計算値: C, 71.46; H, 5.81; N, 9.80;
実測値: C, 71.88; H, 5.91; N, 9.33。
灰色の固体(0.104g, 0.39ミリモル, 26%収率)。
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 2.05(4H, m), 3.55(4H, m), 5.36(1H, s), 7.55(2H, m), 7.65(1H, d), 7.83(1H, m), 8.10(1H, d), 8.19(1H, m);
EIMS m/z(EI+): 265(M+), 210, 196, 170, 114, 95;
元素分析 C17H15NO2.0.28CH2Cl2:
計算値: C, 71.70; H, 5.42; N, 4.84;
実測値: C, 71.43; H, 5.76; N, 4.75。
灰色の固体(0.131g, 0.42ミリモル, 43%収率)。
UV λmax = 319.0, 284.0, 274.0, 254.0, 217.0nm(メタノール);
FT-IR 3300, 2924, 2854, 1640, 1609, 1559, 1439cm-1;
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 1.30(1H, m), 1.79(4H, m), 3.14(2H, m), 3.51(1H, m), 3.65(1H, M), 3.98(1H,m), 4.14(1H, m), 5.64(1H, s), 7.49(2H, m), 7.60(1H, d), 7.77(1H, m), 8.02(1H, d), 8.17(1H, m);
EIMS m/z(EI+): 309(M+), 292, 278, 224, 196, 170, 138, 82, 55;
元素分析 C19H19NO3.0.1H2O:
計算値: C, 73.34; H, 6.32; N, 4.50;
実測値: C, 73.28; H, 6.19; N, 4.13。
白色の固体.(0.194g, 0.66ミリモル, 67%収率)
融点 184-185℃;
UV λmax = 316.0, 272.0, 254.5, 218.0nm(メタノール);
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 2.32(3H, s), 2.54(4H, t), 3.60(4H, t), 5.59(1H, s), 7.56(2H, m), 7.67(1H, d), 7.83(1H, m), 8.08(1H, d), 8.21(1H, m);
EIMS m/z(EI+): 294(M+), 237, 224, 210, 196, 170, 139, 123, 70;
元素分析 C18H18N2O2.1H2O.0.1CH3OH:
計算値: C, 68.85; H, 6.52; N, 8.88;
実測値: C, 68.63; H, 6.45; N, 8.57。
白色の固体.(0.201g, 0.72ミリモル, 72%収率)。
UV λmax = 318, 283.5, 273.0, 253.0, 215.0nm(メタノール);
1H NMR(200MHz, DMSO)δ 2.18(2H, m), 3.45(4H, m), 4.58(1H, m), 5.32(1H, m) 5.41(1H, s), 7.83(2H, m), 7.93(1H, d), 8.05(1H, d), 8.16(1H, m), 8.45(1H, m);
EIMS m/z(EI+): 281(M+), 264, 236, 224, 210, 196, 181, 170, 139, 114, 67;
元素分析 C17H15NO3.0.2H2O:
計算値: C, 71.67; H, 5.45; N, 4.92;
実測値: C, 71.65; H, 5.34; N, 4.49。
灰色の結晶質固体(0.107g, 0.36ミリモル, 37%収率)。
UV λ = 314.0, 280.5, 270.5, 252.5, 216.5nm(メタノール);
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 1.65(1H, m), 1.91(3H, m), 3.14(2H, m), 3.21(1H, m), 3.38(1H, M), 3.81(2H,m), 4.11(1H, m), 5.40(1H, t), 5.47(1H, s), 7.54(2H, m), 7.65(1H, d), 7.82(1H, m), 8.08(1H,d), 8.24(1H, m);
EIMS m/z(EI+): 295(M+), 272, 225, 211, 196, 186, 171, 158, 84, 71;
元素分析 C18H17NO3.0.3H2O:
計算値: C, 71.85; H, 5.90; N, 4.66;
実測値: C, 72.12; H, 5.80; N, 4.33。
2-メチルモルホリンの合成
参考文献: Bettoni ら, Tetrahedron, 1980, 36, 409-415
(i) 1-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロパン-2-オール
エタノールアミン(10.0g, 0.16ミリモル)を水(50mL)に溶解させた溶液に、0℃で、プロピレンオキシド(2.32g, 0.04ミリモル)を滴下して加え、得られた溶液を室温で5時間撹拌した。減圧下に水を蒸発させて除去し、生じた無色油状物を、次いで、減圧下に蒸留して、標題化合物を無色の油状物(3.61g, 30.34ミリモル, 76%)として得た。
1-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-プロパン-2-オール(3.60g, 30.25ミリモル)を無水ピリジンに溶解させた溶液を0℃で撹拌しながら、それに、塩化トシル(11.60g, 60.80ミリモル)を少量ずつ加えた。反応液を室温で24時間撹拌し、次いで、氷-水(200mL)に注いだ。得られた混合物をDCM(100mL)中に抽出した。有機抽出物を2N HClで洗浄し、水で洗浄し、減圧下に蒸発させた。得られた褐色の残渣をさらに精製することなく使用した。
トルエン-4-スルホン酸 2-[(2-ヒドロキシ-プロピル)-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-エチルエステル(9.69g, 0.02mol)をDCM(15mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、メタノール(15mL)中に懸濁させてある水酸化ナトリウム(0.91g, 0.02mol)を添加した。1時間後、前記溶液に水(50mL)を添加した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、緑色の油状物残渣を得た。これを、クロマトグラフィー分離(20%酢酸エチル:ガソリン)により精製して、標題化合物を白色の固体(1.70g, 6.66ミリモル, 33%)として得た。
2-メチル-4-(トルエン-4-スルホニル)-モルホリン(1.65g, 6.51ミリモル)を温ペンタノール(30mL)に溶解させた。得られた溶液を室温まで冷却し、ナトリウム(1.49g, 65ミリモル)を少量ずつ添加した。反応混合物を激しく撹拌し、3時間加熱還流した。冷却後、水(50mL)を添加した。2つの層を分離し、水層をエーテルで抽出し、このエーテル抽出物を2N HClで抽出した。前記アルコール溶液を2N HClで抽出した。得られた酸性溶液を一緒にして、炭酸水素ナトリウムを添加してアルカリ性とし、エーテルで連続抽出した。エーテルを減圧下に蒸発させて、標題化合物を無色油状物(0.517g, 5.11ミリモル, 79%)として得た。
灰色の結晶質固体(0.085g, 0.29ミリモル, 20%収率)。
UV λ = 214.4, 217.4(λmax), 255.0, 272.8, 281.8, 300.8, 315.2nm(メタノール);
FT-IR(cm-1) = 3174, 2976, 2860, 1614, 1557, 1388, 1245, 1086, 795, 747;
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 1.25(3H, d), 2.81(1H, t), 3.16(1H, dt), 3.71(2H, m), 3.83(2H, t), 4.02(1H, m), 5.55(1H, s), 7.55(2H, m), 7.66(1H, d), 7.83(1H, d), 8.06(1H, d), 8.17(1H, d);
ESMS m/e = 296(M+1);
元素分析 C18H17NO3.0.1H2O:
計算値: C, 72.76; H, 5.83; N, 4.71;
実測値: C, 72.74; H, 5.77; N, 4.60。
(ベンゾ-[h]-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂及び4-ピペリジンメタノール(0.0027g, 0.036ミリモル)から調製して、0.0039gの生成物を得た。
m/z(ES+): 346(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.30。
m/z(ES+): 325(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.19。
m/z(ES+): 296(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.29。
m/z(ES+): 284(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.32。
m/z(ES+): 385(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.17。
m/z(ES+): 280(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.33。
m/z(ES+): 300(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.29。
m/z(ES+): 268(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.30。
m/z(ES+): 370(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.31。
m/z(ES+): 270(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.12。
m/z(ES+): 332(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.22。
m/z(ES+): 284(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.35。
m/z(ES+): 270(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.15。
m/z(ES+): 270(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.19。
m/z(ES+): 284(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.25。
m/z(ES+): 324(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.26。
m/z(ES+): 270(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.10。
m/z(ES+): 254(M+1); 5%メタノール/DCM, Rf = 0.27。
2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-アセトフェノン
無水アセトニトリル(60mL)中の2,4-ジヒドロキシアセトフェノン(7.30g, 48ミリモル)、炭酸カリウム(7.30g, 53ミリモル)及びヨウ化ナトリウム(0.75g, 5.0ミリモル)の混合物を塩化4-メトキシベンジル(6.5mL, 48ミリモル)で処理し、65℃まで加熱して、16時間撹拌した。得られた混合物を1M塩酸(120mL)で処理し、酢酸エチル(120mL)中に抽出した。酢酸エチル抽出物を1M塩酸(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。得られた粗生成物をエーテル中で激しく撹拌し、濾過して、6.31g(23.4ミリモル, 49%収率)の標題化合物をベージュ色の粉末として得た。
2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-アセトフェノン(5.44g, 20ミリモル)から調製して、2.04g(6.5ミリモル, 32%収率)を黄色の粉末として得た。
メリフィールド樹脂(1%架橋, 1.2ミリモル/g)(0.70g, 0.84ミリモル)及びDMF(3mL)中の4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-クロメン-2-チオン(0.70g, 2.2ミリモル)の溶液から調製した。
7-(ベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 337)
S-(7-(ヒドロキシ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.030 g)から調製して、0.0014g(0.004ミリモル)を粗製残渣として得た。
LC-MSによる推定純度 88%; ESMS m/z = 363(M+1)+。
LC-MSによる推定純度 74%; ESMS m/z = 396(M+1)+。
LC-MSによる推定純度 82%; ESMS m/z = 396(M+1)+。
LC-MSによる推定純度 90%; ESMS m/z = 374, 372(M+1)+。
LC-MSによる推定純度 86%; ESMS m/z = 352(M+1)+。
S-(6-(ヒドロキシ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.030g, <0.036ミリモル)をDCM(2mL)中で膨潤させた。得られた混合物を10分間振とうした後、m-クロロペル安息香酸(0.2g, 1.1ミリモル)で処理し、室温で3時間振とうし、次いで、濾過した。得られた樹脂を、DCM、メタノール及びDCMで、順番に洗浄し、DCM(2mL)中に再度懸濁させた。得られた混合物を15分間振とうした後、DCM(2mL)中のモルホリン(0.005mL, 0.05ミリモル)の溶液で処理した。得られた混合物を室温で16時間振とうし、濾過し、得られた樹脂をDCM及びメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、未精製の標題化合物を得た。得られた生成物をさらに精製することなく、LC-MS分析に付した。
6-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 344)
S-(6-(ヒドロキシ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)-チオメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン樹脂(0.030 g)から調製して、粗製残渣を得た。
LC-MSによる推定純度 66%; ESMS m/z = 435(M+1)+。
7-(ベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 337)
臭化ベンジル(0.25mL, 2.0ミリモル)から調製した。メタノールから再結晶させて、0.098g(0.29ミリモル, 58%収率)を白色の結晶として得た。
UV λmax = 258.0, 310.5nm(メタノール);
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.59(4H, m), 3.82(4H, m), 5.31(2H, s, CH2), 5.52(1H, s, 3-H), 7.13(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz, 6-H), 7.28(1H, d, J=2.3Hz, 8-H), 7.45-7.60(5H, m), 7.91(1H, d, J=8.7Hz, 5-H);
ESMS m/z = 338(M+), 179;
元素分析 C20H19NO4:
計算値: C, 71.20; H, 5.68; N, 4.15;
実測値: C, 71.15; H, 5.63; N, 3.85。
白色の結晶。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.60(4H, m), 3.82(4H, m), 5.29(2H, s, CH2), 5.52(1H, s, 3-H), 7.13(1H, m, 6-H), 7.29(1H, m), 7.34(2H, m), 7.64(2H, m, 8-H), 7.92(1H, m, 5-H);
ESMS m/z = 344(M+)。
白色の結晶。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.60(4H, m), 3.82(4H, m), 5.31(2H, s, CH2), 5.52(1H, s, 3-H), 7.13(1H, dd, J=2.2, 8.7Hz, 6-H), 7.28(1H, d, J=2.2Hz, 8-H), 7.59-7.71(4H, m), 7.92(1H, d, J=8.7Hz, 5-H);
ESMS m/z = 371, 373(M+)。
白色の結晶。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.60(4H, m), 3.82(4H, m), 5.30(2H, s, CH2), 5.52(1H, s, 3-H), 7.13(1H, dd, J=2.0, 8.7Hz, 6-H), 7.27(1H, d, J=2.0Hz, 8-H), 7.53(2H, d, J=8.3Hz), 7.72(2H, d, J=8.3Hz), 7.92(1H, d, J=8.7Hz, 5-H);
ESMS m/z = 419, 417(M+)。
白色の結晶。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.61(4H, m), 3.81(4H, m), 5.36(2H, s, CH2), 5.54(1H, s, 3-H), 7.15(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz, 6-H), 7.35(1H, d, J=2.3Hz, 8-H), 7.50-7.76(4H, m), 7.93(1H, d, J=8.7Hz, 5-H);
ESMS m/z = 373, 371(M+)。
白色の結晶。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.60(4H, m), 3.81(4H, m), 5.49(2H, s, CH2), 5.53(1H, s, 3-H), 7.19(1H, dd, J=2.2, 8.7Hz, 6-H), 7.34(1H, d, J=2.2Hz, 8-H), 7.62-7.73(3H, m), 7.92(1H, d, J=8.7Hz, 5-H), 8.02-8.11(4H, m);
ESMS m/z = 387(M+)。
白色の結晶。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 1.16(5H, m, シクロヘキシル), 1.87(6H, m, シクロヘキシル), 3.60(4H, m, モルホリン), 3.80(4H, m, モルホリン), 3.97(2H, s, CH2), 5.50(1H, s, 3-H), 7.12(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz, 6-H), 7.18(1H, d, J=2.1Hz, 8-H), 7.88(1H, d, J=8.7Hz, 5-H);
MS(ES+) m/z = 344(M+)。
白色の結晶。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 1.08(3H, t, CH2CH2CH3), 1.86(2H, m, CH2CH2CH3), 3.60(4H, m), 3.81(4H, m), 4.12(2H, t, CH2CH2CH3), 5.51(1H, s, 3-H), 7.04(1H, dd, J=2.0, 8.7Hz, 6-H), 7.18(1H, d, J=2.0Hz, 8-H), 7.89(1H, d, J=8.7Hz, 5-H);
ESMS m/z = 290(M+)。
白色の結晶。
ESMS m/z = 421(M+)。
白色の結晶。
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 2.60(2H, m, NCH2CH2CH2O), 3.58(4H, m, モルホリン), 3.81(4H, m, モルホリン), 3.89(2H, m, NCH2CH2CH2O), 4.22(2H, m, NCH2CH2CH2O), 5.50(1H, s, 3-H), 6.86(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz, 6-H), 7.03(1H, d, J=2.0Hz, 8-H), 7.83(1H, d, J=8.6Hz, 5-H), 7.95(4H, m, phth-H4);
ESMS m/z = 435(M+)。
7-ベンゾイルオキシ-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(化合物 423)
塩化ベンゾイル(0.13mL, 1.1mL)から調製した。酢酸エチルから再結晶させて、0.19g(0.55ミリモル, 55%)を白色の結晶として得た。
元素分析 C20H17NO5:
計算値: C, 68.37; H, 4.88; N, 3.99;
実測値: C, 68.14; H, 4.87; N, 3.73;
UVmax = 258.0, 311.0nm(メタノール)
1H NMR(200MHz, d6-DMSO)δ 3.64(4H, m), 3.83(4H, m), 5.65(1H, s, 3-H), 7.45(1H, m), 7.74(3H, m), 8.87(1H, m), 8.09(1H, m), 8.26(2H, m);
MS(ES) m/z = 352(M+), 179。
Rf = 0.28(ガソリン/エーテル 8/2);
LCMS m/z 196([M+1]+);
1H NMR(200MHz, CDCl3):δ 1.61(9H, s), 6.65(1H, bs), 6.48-7.08(4H, m), 8.16(1H, bs);
13C NMR(75MHz, CDCl3):δ 29.9(3C), 83.7, 120.3, 122.5, 122.9, 127.1, 127.3, 148.9, 156.7;
IR(フィルム): 3280, 1688, 1146cm-1。
Rf = 0.44(ガソリン/エーテル 8/2);
LCMS m/z 236([M+1]+);
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 1.59(9H, s), 3.87(4H, m), 4.26(4H, m), 6.86-7.02(4H, m);
13C NMR(75MHz, CDCl3):δ 27.4(3C), 41.1, 64.6(2C), 80.6(2C), 116.0, 119.2, 122.6, 123.4, 125.2, 144.9, 151.6;
IR(フィルム): 2975, 1696, 1494, 1143cm-1。
LCMS m/z 136([M+1]+);
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 3.43(4H, m), 3.54(1H, s), 4.27(4H, m), 6.60-6.82(4H, m);
13C NMR(75MHz, CDCl3):δ 43.4, 67.7, 118.1, 119.2, 121.3, 123.7, 136.1, 146.6;
IR(フィルム): 3375, 1498, 741cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 4.01(2H, m, CH2N), 4.35(2H, m, CH2O), 6.06(1H, s), 6.85-7.05(4H, m, ArH), 7.44-8.28(6H, m, ArH)。
DNA-PKの阻害
インビトロにおいてDNA-PKに対する本発明化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを用いてIC50値を求めた。
シンチレーションを計数するために、前記プレートをTopCount NXT(商標)(Packard, UK)に移した。記録された値は、各ウェルに対して1分間の計数時間の後の1分間当たりのカウント(cpm)である。
増強比(ER)は、未処理対照細胞と比較した、2グレイ照射後のDNA-PK阻害薬により惹起された細胞増殖阻害の増強の比である。DNA-PK阻害薬は、25μMの固定濃度で用いた。照射は、Faxitron 43855D X線システムにより、1分間当たり1Gyの線量で供給した。2Gy照射における増強比を以下の式から計算した。
インビトロにおいてPI3-キナーゼに対する本発明化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを用いてIC50値を求めた。
インビトロにおいてATMに対する本発明化合物の阻害作用を評価するために、以下のアッセイを用いてIC50値を求めた。
Claims (10)
- 式(Ia):
R1及びR2は独立して、水素、C1-7アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C2-7アルケニル基、C3-7シクロアルケニル基、C2-7アルキニル基、C3-20ヘテロシクリル基若しくはC5-20アリール基であるか、又は、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有するヘテロ環を形成していてもよく;
R3及びR4は一緒になって-A-B-であり、ここで前記-A-B-は縮合ベンゼン環を集合的に表わしており、その8位において、3環状C3-20ヘテロシクリル基で置換されているか、又は、その6、7若しくは8位において、フェニルで置換されたフェニル基で置換されている。]
によって表される化合物、又はその異性体若しくは塩。 - R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ基を形成している、請求項1に記載の化合物。
- ベンゼン環が、その8位において、中央の環に硫黄原子及び/又は酸素原子を有するカルバゾール系又はアントラセン系に基づく3環状C3-20ヘテロシクリル基で置換されている、請求項1又は2のいずれかに記載の化合物。
- C3-20ヘテロシクリル基が、ジベンゾフラン又はジベンゾチオフェンから誘導される基である、請求項3に記載の化合物。
- ヒト又は動物の体を治療する方法で使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物と製薬上許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 癌療法における補助薬として使用するための、又は、電離放射線若しくは化学療法薬を用いた腫瘍細胞の治療効果を増強するための、薬物の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- レトロウイルス介在疾患、又はDNA-PKを阻害することにより改善される疾患、を治療するための薬物の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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