MXPA06001599A - Aminopironas y su uso como inhibidores de atm. - Google Patents
Aminopironas y su uso como inhibidores de atm.Info
- Publication number
- MXPA06001599A MXPA06001599A MXPA06001599A MXPA06001599A MXPA06001599A MX PA06001599 A MXPA06001599 A MX PA06001599A MX PA06001599 A MXPA06001599 A MX PA06001599A MX PA06001599 A MXPA06001599 A MX PA06001599A MX PA06001599 A MXPA06001599 A MX PA06001599A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- carbon atoms
- optionally substituted
- group
- ring
- compound according
- Prior art date
Links
- 239000012827 ATM inhibitor Substances 0.000 title description 13
- AJJKPRWJTNUWLU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyran-2-one Chemical class NC1=CC=COC1=O AJJKPRWJTNUWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 219
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 184
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 97
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 56
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 468
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 125
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 101
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 28
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 27
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 27
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 25
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- QAWTYRYXDYHQNU-UHFFFAOYSA-N diazathiane Chemical compound NSN QAWTYRYXDYHQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 101000785063 Homo sapiens Serine-protein kinase ATM Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 45
- 102000002804 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Human genes 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 12
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- QGZKNCBYDQXMQU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-morpholin-4-ylpyran-4-one Chemical compound O1C(Cl)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 QGZKNCBYDQXMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 7
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 7
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 5
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 5
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 5
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005488 carboaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTQPFJRWPMKKAA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloropyran-4-one Chemical compound NC1=CC(=O)C=C(Cl)O1 NTQPFJRWPMKKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBHOIGWJDJSPFN-UHFFFAOYSA-N 6-(6-morpholin-4-yl-4-oxopyran-2-yl)thianthrene-2-carboxamide Chemical class S1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2SC2=C1C=CC=C2C(O1)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 IBHOIGWJDJSPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 3
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- XITIXJWZBWDYHV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(6-morpholin-4-yl-4-oxopyran-2-yl)thianthrene-2-carboxylate Chemical compound S1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2SC2=C1C=CC=C2C(O1)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 XITIXJWZBWDYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 3
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 3
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 3
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLNPFFMWAPTGOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1.C1NNC=C1 FLNPFFMWAPTGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRKYMMUGXMWDAO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-morpholinyl)-6-(1-thianthrenyl)-4-pyranone Chemical compound O1C(C=2C=3SC4=CC=CC=C4SC=3C=CC=2)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 XRKYMMUGXMWDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BATQLIHIWSGZNZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzenesulfinic acid Chemical compound OS(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl BATQLIHIWSGZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrole Chemical compound C1C=CN=C1 VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWRPGQSIBFQGIB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-nitro-9h-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=C3SC2=C1Br MWRPGQSIBFQGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVBHNNPULPVSGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-9h-thioxanthen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(N)=CC=C3SC2=C1Br LVBHNNPULPVSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBXAURIDDJYOT-UHFFFAOYSA-N 6-(6-morpholin-4-yl-4-oxopyran-2-yl)thianthrene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2SC2=C1C=CC=C2C(O1)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 KZBXAURIDDJYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 2
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 2
- 244000043158 Lens esculenta Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024403 Nibrin Human genes 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N beta-Butyrolactone Chemical compound CC1CC(=O)O1 GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical group NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,3-dione Chemical compound O=C1CCCNC1=O CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GFWRVVCDTLRWPK-KPKJPENVSA-N sofalcone Chemical compound C1=CC(OCC=C(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(OCC=C(C)C)C=C1OCC(O)=O GFWRVVCDTLRWPK-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N sulfinylmethane Chemical compound C=S=O IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQKKZICTDFVMG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6-pentaoxepane-5,7-dione Chemical compound O=C1OOOOC(=O)O1 BEQKKZICTDFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDKBHLTKNUCCW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CN=C1 IHDKBHLTKNUCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALXJIWNJJZZDG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(methoxymethoxy)thianthrene Chemical compound S1C2=CC=CC=C2SC2=C1C(Br)=CC=C2OCOC RALXJIWNJJZZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHNACCABZXLIX-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazin-4-ol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2SC2=C1C=CC=C2O HFHNACCABZXLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMAOEFPZAIMCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1.C=1C=NNC=1 IEMAOEFPZAIMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUEXNHSMABCRTH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1.C1=CNC=N1 HUEXNHSMABCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMOQTYBANBCKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2-aminoethoxy)-9h-thioxanthen-4-yl]-6-morpholin-4-ylpyran-4-one Chemical class C1C2=CC(OCCN)=CC=C2SC2=C1C=CC=C2C(O1)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 MXMOQTYBANBCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOCCQLKGZDVHHH-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(6-morpholin-4-yl-4-oxopyran-2-yl)-9h-thioxanthen-2-yl]oxy]acetamide Chemical class C1C2=CC(OCC(=O)N)=CC=C2SC2=C1C=CC=C2C(O1)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 NOCCQLKGZDVHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Br YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- COZWQPZDKVIVFS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 COZWQPZDKVIVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FYMFRTQHMGNJDQ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpyran-4-one Chemical compound O=C1C=COC(N2CCOCC2)=C1 FYMFRTQHMGNJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- LZGZJLJZSAGDKR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 LZGZJLJZSAGDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUPEDZLPIQOAX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.OC(=O)c1ccc(F)c(c1)S(Cl)(=O)=O NRUPEDZLPIQOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDACNGSDAFKTGE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxydiphenylamine Chemical compound OC1=CC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 NDACNGSDAFKTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJZOOPMKHMETJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromophenyl)sulfanyl-3-sulfinobenzoic acid Chemical compound OS(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1SC1=CC=CC=C1Br PNJZOOPMKHMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLAPDGLYSIWWSV-UHFFFAOYSA-N 4-(6-morpholin-4-yl-4-oxopyran-2-yl)phenothiazine-10-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C2=CC=CC=C2SC2=C1C=CC=C2C(O1)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 XLAPDGLYSIWWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BVWKKDBTTFIKCM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-4-(2,2,2-trichloroethyl)oxetan-2-one Chemical compound ClC(Cl)(Cl)CC1(Cl)CC(=O)O1 BVWKKDBTTFIKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBIIEIZVJIFIE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-sulfinobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(S(O)=O)=C1 VPBIIEIZVJIFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSFNEZQRPOHAR-UHFFFAOYSA-N 4-methylazetidin-2-one Chemical compound CC1CC(=O)N1 XMSFNEZQRPOHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCJONQHDFZYDH-UHFFFAOYSA-N 5,5-dichloro-3-oxopent-4-enamide Chemical compound NC(=O)CC(=O)C=C(Cl)Cl QGCJONQHDFZYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZWMEOGUHIZGF-UHFFFAOYSA-N 5-(6-morpholin-4-yl-4-oxopyran-2-yl)-9h-thioxanthene-2-sulfonamide Chemical class C1C2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2SC2=C1C=CC=C2C(O1)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 ZLZWMEOGUHIZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADAZVACQREKMQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromothianthrene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC(C(=O)O)=CC=C3SC2=C1Br PADAZVACQREKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100524582 Arabidopsis thaliana RH13 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 238000005361 D2 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001128138 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000981336 Homo sapiens Nibrin Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001424413 Lucia Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108050003990 Nibrin Proteins 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYEAHXRPWKOEMY-UHFFFAOYSA-N O-(9H-fluoren-9-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(CON)C3=CC=CC=C3C2=C1 VYEAHXRPWKOEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVRCUAHXVLSNX-UHFFFAOYSA-N O-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC(CON)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC BHVRCUAHXVLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006107 PIK-related kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016563 PIK-related kinases Human genes 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036801 Progressive cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical group O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N Trichodonin Natural products C1C(O)C2C3(COC(=O)C)C(C=O)C(C)(C)CCC3OC(=O)C22C(=O)C(=C)C1C2 QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N azonous acid Chemical compound ONO AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 150000001615 biotins Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NNBFNNNWANBMTI-UHFFFAOYSA-M brilliant green Chemical compound OS([O-])(=O)=O.C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 NNBFNNNWANBMTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960005286 carbaryl Drugs 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical group C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N copper;dinitrate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HGGNZMUHOHGHBJ-UHFFFAOYSA-N dioxepane Chemical compound C1CCOOCC1 HGGNZMUHOHGHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- IEBUDWUZTRSJLX-UHFFFAOYSA-L disodium 4-fluoro-3-sulfinobenzoic acid sulfite Chemical compound S(=O)([O-])[O-].[Na+].FC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)S(=O)O.[Na+] IEBUDWUZTRSJLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000043380 human ATM Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002789 length control Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MFVOPKXGVGBQJF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[5-(6-morpholin-4-yl-4-oxopyran-2-yl)-9h-thioxanthen-2-yl]oxy]acetate Chemical compound C1C2=CC(OCC(=O)OC)=CC=C2SC2=C1C=CC=C2C(O1)=CC(=O)C=C1N1CCOCC1 MFVOPKXGVGBQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXQUCQGLICAIA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromothianthrene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC(C(=O)OC)=CC=C3SC2=C1Br RDXQUCQGLICAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N n-(acetamidomethoxymethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCOCNC(C)=O MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006855 networking Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- LUHFJLLCZSYACL-UHFFFAOYSA-N o-(2,2,2-trichloroethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC(Cl)(Cl)Cl LUHFJLLCZSYACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFMYNBFAXIDOIO-UHFFFAOYSA-N o-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]hydroxylamine Chemical compound NOCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HFMYNBFAXIDOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N oxathiazine Chemical compound O1SN=CC=C1 AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N phenyl acetylsalicylate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N phosphoramidous acid Chemical group NP(O)O SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N purin-2-one Chemical compound O=C1N=CC2=NC=NC2=N1 UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IOXGEAHHEGTLMQ-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1.C1=CC=NN=C1 IOXGEAHHEGTLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000113 radiomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 125000005353 silylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005031 thiocyano group Chemical group S(C#N)* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic anhydride Substances FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000004798 β-ketoamides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Se proporcionan compuestos de formula (I) en donde R1 y R2 juntos forman, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido, X es S, NR'' o CH2, R Y R' son hidrogeno o sustituyentes especificados, y R'' es un sustituyente especificado, y son utiles como inhibidores de la cinasa ATM (mutada de ataxia-telangiectasia), particularmente en el tratamiento de cancer y enfermedades mediadas retrovirales.
Description
AMINOPIRONAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE ATM
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos los cuales actúan como inhibidores de ATM, con su uso y síntesis. El ADN humano constantemente está bajo el ataque de intermediarios de oxígeno reactivo principalmente de productos secundarios del metabolismo oxidativo. Las especies de oxígeno reactivas son capaces de producir roturas de la cadena sencilla de ADN en donde dos de estas se generan en proximidad cercana, se rompe la cadena doble de ADN (DSB, por sus siglas en inglés) . Además, las roturas de cadena tanto sencilla como doble se pueden inducir cuando una horquilla de replicación de ADN encuentra una plantilla dañada, y se generan por agentes exógenos tales como radiación ionizante (IR, por sus siglas en inglés) , y ciertos medicamentos anticancerígenos (por ejemplo bleomicina, etopósido y camptotecina) . DSB también se produce como intermediarios en recombinación específica de sitio V(D)J, un procedimiento que es crítico para la generación de un sistema inmunológico funcional en los vertebrados. Si las DSB de ADN se dejan sin reparación o se reparan de manera imprecisa, se inducen mutaciones y/o aberraciones cromosómicas que a su vez pueden generar muerte celular. Para combatir el peligro grave
Ref. 169763 representado por las DSB de ADN, las células eucarióticas han desarrollado varios mecanismos para mediar su reparación. Un elemento critico del proceso de reparación de ADN es la disminución de velocidad de proliferación celular para permitir que transcurra tiempo para que la célula repare el daño. Una proteína clave en la detección de los DSB de ADN y en la señalización de esta información a la maquinaria del ciclo celular es la cinasa ATM (mutada de ataxia telangiectasia) (Durocher and Jackson (2001) DNA-PK, ATM and ATR as sensors of DNA damage :variations on a theme? Curr Opin Cell Biol., 13:225-31, Abraham (2001) Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases . Genes Dev. , 15; 2177-96) . La proteína ATM es un polipéptido de aproximadamente 350 kDa que es un miembro de la familia de fosfatidilinositol (PI, por sus siglas en inglés), 3 -cinasa de proteínas en virtud de un dominio cinasa putativo en su región carboxilo terminal (Savitsky et al (1995) A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Sciences, 268:1749-53) . Las PI 3-cinasas clásicas, tales como la PI 3 -cinasa misma, están involucradas en la transducción de señal y los lípidos de fosforilato de inositol que actúan como segundos mensajeros intracelulares (revisado en Toker and Cantley (1997) Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-?? kinase, Nature, 387:673-6). No obstante, ATM presenta la mayor similitud de secuencia con un subconjunto de la familia de PI 3-cinasa que comprende proteínas las cuales, de manera similar a ???,· están involucradas en el control del ciclo celular y/o en la detección y señalización de daño de ADN (Keith and Schreiber (1995) PIK-related kinases : DNA repair, recombination, and cell cycle chckpoints, Science, 270; 50-1, Zakian (1995) ATM-related genes : what do t ey tell us about functions of the human gene? Cell, 82; 685-7) . De manera notable, no hay pruebas hasta ahora de que algunos de los miembros de este subconjunto de la familia de PI 3-cinasa sea capaz de fosforilar lípidos. No obstante se ha demostrado que todos los miembros de esta familia poseen actividad de serina-treonina cinasa. La ATM fosforila proteínas claves involucradas en una diversidad de vías de señalización de punto de verificación de ciclo celular que se inician en respuesta a producción de DSB de ADN (véase abajo) . Estas proteínas efectores corriente abajo incluyen a p53, Chk2 , NBSl/nibrina, BRCA1 y Rad 17 (Abraham, 2001) . ATM es el producto de un gen mutado en ataxia-telangiectasia (A-T, por sus siglas en inglés) (Savitsky et al (1995) ) . La A-T es un trastorno recesivo autosómico humano presente en una incidencia de aproximadamente 1 en 100,000 en la población. La A-T se caracteriza por diversos síntomas debilitantes que incluyen degeneración cerebelar progresiva, telangiectasia oculocut nea, retardo en el crecimiento, deficiencias inmunológicas , predisposición a cáncer y ciertas características de envejecimiento prematuro (Lavin and Shiloh (1997) , The genetic defect in ataxia-telangiectasia. Annu. Rev. Immunol., 15:177-202; Shiloh (2001), ATM and ATR: networking cellular responses to DNA damage, Curr. Opin. Genet. Dev. , 11:71-7). A nivel . celular, la A-T se caracteriza por un alto grado de inestabilidad cromosómica, síntesis de ADN radio-resistente e hipersensibilidad a radiación ionizante (IR) y medicamentos radiomiméticos . Además, las células con A-T son defectuosas en la radiación inducida en los puntos de verificación en el ciclo celular Gi-S, S y G2-M que se considera que suprimen el ciclo celular en respuesta al daño de ADN con el fin de permitir la reparación del gen antes de la replicación del ADN o mitosis (Lavin and Shiloh, 1997) . Esto en parte puede reflejar el hecho de que las células con A-T presenten una inducción deficiente o retrasada gravemente de p53 en respuesta a IR. En realidad, p53 media sucesos posteriores que también son defectuosos en células con A-T después de exposición a IR. Por lo tanto, ATM actúa posteriormente de p53 en la vía de señalización de daño de ADN inducido por IR. También se ha demostrado que las células con A-T acumulan roturas de cadena doble de ADN (dsbs, por sus siglas en inglés) después de radiación ionizante, lo que sugiere un defecto en la reparación dsb.
Es evidente que ATM es un regulador clave de la respuesta celular a los DSB de ADN. Por lo tanto, la inhibición de esta cinasa a través de moléculas pequeñas sensibilizará a las células tanto a radiación ionizante como a sustancias quimioterapéuticas que inducen las DSB de ADN, directa o indirectamente. De esta manera, se pueden utilizar los inhibidores de ATM como adyuvantes en la radioterapia y quimioterapia contra el cáncer. Hasta la fecha, los únicos inhibidores reportados de ATM (cafeína y wortmanina; Sarkaria, efc al., (1999) Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine. Cáncer Res., 59:4375-82; Banin, et al., (1998) Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage Science, 281:1674-1577) provocan radiosensibilización pero no está claro si este mecanismo de acción es mediado a través de la inhibición de ATM dado que estas moléculas pequeñas son muy inespecíficas en su acción como inhibidores de cinasa. La función de ATM en respuesta al daño de ADN inducido por radiación ionizante se ha demostrado que es específico de tejido. Por ejemplo, aunque los fibroblastos derivados de ratones atímicos ATM son radiosensibles, las neuronasa atímicas ATM radiosensibles son radio-resistentes a través de una carencia de apoptosis inducida por IR (Herzog et al., (1998) Requirement for Atm in ionizin radiation-induced cell death in the developing central nervous system.
Science, 280: 1089-91). Por lo tanto, los inhibidores de ATM tienen potencial de ser radioprotectores en contexto celulares específicos. Los inhibidores de ATM también han demostrado utilidad en el tratamiento de enfermedades mediadas por retrovirus . Se ha demostrado que se requiere la función ATM para permitir transducción de ADN retroviral estable bajo ciertas condiciones (Daniel et al. (2001) Wortmannin potentiates intergrase-mediated killing of lymphocytes and reduces the efficiency of Stable transduction by retroviruses . Mol. Cell Biol., 21:1164-72). Por lo tanto, los inhibidores de ATM tienen el potencial de bloquear la integración del ADN retroviral . Se sabe que ATM juega un papel fundamental en el control de la longitud de los extremos cromosómicos teloméricos (Mercalfe et al. (1996) Accelerated telomere shorteníng in ataxia telangiectasia . Nat Genet., 13:350-3). Los extremos teloméricos en la mayor parte de los tipos de células normales se acortan en cada división celular. Las células con telómeros acortados excesivamente son incapaces de dividirse. Por lo tanto, la inhibicion de ATM puede tener utilidad en evitar el progreso del cáncer al limitar el potencial de crecimiento de células cancerosas o precancerosas . Además, ATM no parece formar parte de la enzima telomerasa misma (Metcalfe et al. (1996)), por lo tanto, es probable que los inhibidores de ATM funcionarán sinergí sticamente con medicamentos antitelomerasa . Las células derivadas de pacientes con A-T o de pacientes que carecen de ATM crecen más lentamente en cultivo que las células ATM positivas pareadas genéticamente. Por lo tanto, el inhibidor de ATM puede tener propiedades inhibidoras de crecimiento/antiproliferativas por si misma. Por lo tanto, se puede utilizar un inhibidor de ATM como un agente citostático en el tratamiento de cáncer. Los pacientes con A-T presentan inmunodeficiencias , que demuestran que ATM se requiere para la generación de un sistema inmunológico funcional completo. Por lo tanto, los inhibidores de ATM se pueden utilizar en modulación del sistema inmunológico. En resumen, los inhibidores de ATM tienen el potencial de sensibilizar a las células tumorales a radiación ionizante de sustancias quimioterapéuticas que inducen DSB en ADN, para modular los mecanismos de control de longitud del telómero, para bloquear la integración retroviral, modular el sistema inmunológico y proteger a ciertos tipos de células de la apoptosis inducida por daño de ADN. Algunos de los presentes inventores han descrito previamente una amplia clase de compuestos los cuales muestran inhibición de ATM. Estos se describen en una solicitud de patente internacional (PCT/GB03/001817 , presentado el 29 de abril del 2003) y la solicitud de patente de E.Ü.A. (10/426147, presentada el 29 de abril del 2003) . Los presentes inventores ahora han descubierto que dentro de una clase amplia de compuestos, clases de compuestos específicos adicionales los cuales muestran inhibición de ATM. En consecuencia, el primer aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula I:
e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, en donde: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; y RN1 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido . El segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula II:
e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, e donde: R1 y R2 juntos forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; Rcl es -NR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al. cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, o Rcl es de fórmula lia: en donde R se selecciona de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido y un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo éster, un grupo éter y un grupo amino . Un tercer aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula III:
e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, en donde: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; Rc3 es de fórmula:
en donde r es 0 ó 1 y q puede ser 1 ó 2 cuando r es O y q es 1 cuando r es 1, y cuando RN4 y RN5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Un cuarto aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula IV:
e isómeros, sales, solvatos, formas protegida químicamente y profármacos del mismo, en donde: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógen al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalment sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; RN6 es de fórmula:
cuando R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Un quinto aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula V:
e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, en donde: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; n es 1 ó 2; y RN9 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido; con la condición de que RN9 no sea un grupo metilo no sustituido. Un sexto aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI:
e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, en donde: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; R04 es de fórmula:
en donde r es 0 ó 1 y q puede ser 1 6 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1, y en donde R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Un séptimo aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VII:
e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos de los mismos, en donde: R1 Y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; y RN1° y RK11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Un octavo aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VIII:
e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, en donde: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; y RN12 y RN13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Un noveno aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IX:
e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas quxmicamente y profármacos del mismo, en donde: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; y R es de fórmula:
en donde q es 1 ó 2, y en donde RN4 y RNS se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Un décimo aspecto de la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de cualquiera del primero al noveno aspectos y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Un décimo primer aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de cualquiera del primero al noveno aspectos en un método de terapia . Un décimo segundo aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de cualquiera del primero al noveno aspectos el la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de ATM. Un décimo tercer aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto como se define en uno del primero al noveno aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para uso como un adyuvante en el tratamiento contra el cáncer o para potenciar células tumorales para tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos .
Un décimo cuarto aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto como se define en cualquiera del primero al noveno aspectos de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por retrovirus o enfermedades disminuidas por la inhibición de ATM, el cual incluye el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto activo como se describe en la presente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. Otro aspecto de la invención proporciona un método para inhibir ATM in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe en la presente. Definiciones Alquilo de 1 a 7 átomos de carbono: El término "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, pertenece a una porción monovalente que se obtiene al separar un átomo de hidrógeno de un compuesto de hidrocarburo de 1 a 7 átomos de carbono que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, el cual puede ser alifático o alicíclico, o una combinación de los mismos, y el cual puede estar saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado.
Los ejemplos de grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono lineales saturados incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y n-pentilo (amilo) . Los ejemplos de grupos alquilo de 1 a' 7 átomos de carbono ramificados saturados incluyen, pero no se limitan a isopropilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo y neopentilo. Los ejemplos de grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono alicíclicos saturados (también denominados como grupos "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono") incluyen, pero no se limitan a grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, así como grupos sustituidos (por ejemplo grupos los cuales comprenden a tales grupos) , tales como metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, metilciclopentilo, dimetilciclopentilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo. Los ejemplos de grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono no saturados los cuales tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono (también denominados como grupos "alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono") incluyen, pero no se limitan a etenilo (vinilo, -(_?=a¼) , 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CI¾) , isopropenilo (-C(CH3)=CH2), butenilo, pentenilo y hexenilo. Los ejemplos de grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insaturados los cuales tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono (también denominados como grupos "alquinilo de 2 a 7 tomos de carbono") incluyen, pero no se limitan a etinilo (etinil) y 2-propinilo (propargilo) . Los ejemplos de grupos alquilo de .1 a 7 átomos de carbono (carbocíclicos) alicíclicos insaturados los cuales tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono (también denominados como grupos "cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono") incluyen, pero no se limitan a grupos no sustituidos tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo así como grupos sustituidos (por ejemplo grupos los cuales comprenden a tales grupos) tales como ciclopropenilmetilo y ciclohexenilmetilo. Heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono: El término "heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, pertenece a una porción monovalente que se obtiene al separar un átomo de hidrógeno de un átomo en un anillo de un compuesto heterocíclico de 3 a 20 átomos de carbono, dicho compuesto tiene un anillo o dos o más anillos (por ejemplo en forma espiro, fusionados, o formando un puente) y que tiene de 3 a 20 átomos en el anillo átomos de los cuales 1 a 10 son heteroátomos del anillo, y en donde por lo menos uno de los anillos, es un anillo heterocíclico. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos del anillo. El término "de 3 a 20 átomos de carbono" indica átomos en el anillo, ya sea átomos de carbono o heteroátomos.
Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo incluyen pero no se limitan a aquellos derivados de aziridina, azetidina, pirrolidinas (tetrahidropirrol) , pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2 , 5-dihidropirrol) , 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) , piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina y azepina. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono que tiene un átomo de oxigeno en el anillo incluyen peor no se limitan a aquellos que se derivan de oxirano, oxet no, oxolano (tetrahidrofurano) , oxol (dihidrofurano) , oxano (tetrahidropirano) , dihidropirano, pirano (Cs) y oxepina. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono sustituidos incluyen azúcares en forma cíclica, por ejemplo furanosas y piranosas que incluyen, por ejemplo, ribosa, lixosa, xilosa, galactosa, sacarosa, fructosa y arabinosa. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un átomo de azufre en el anillo incluyen pero no se limitan a aquellos derivados de tiirano, tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno) , tiano (tetráhidrotiopirano) y tiepano. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono que tienen dos átomos de oxígeno en el anillo incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de dioxolano, dioxano y dioxepano .
Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono que tienen dos átomos de nitrógeno en el anillo incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de imidazolidina, pirazolidina (diazolidina) , imidazolina, pirazolina (dihidropirazol) y piperazina. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de tetrahidrooxazol , dihidrooxazol , tetrahidroisoxazol, dihidroisoxazol , morfolina, tetrahidrooxazina, dihidrooxazina y oxazina. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un átomo de oxígeno en el anillo y un átomo de azufre en el anillo incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de oxatiolano y oxatiano (tioxano) . Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de azufre en el anillo incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de tiazolina, tiazolidina y tiomorfolina . Otros ejemplos de grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a oxadiazina y oxatiazina . Los ejemplos de grupos heterociclilo los cuales adicionalmente tienen uno o más grupos oxo (=0) incluyen pero no se limitan a aquellos derivados de: heterocíclicos de 5 átomos de carbono tales como furanona, pirona, pirrolidona (pirrolidinona) , pirazolona (pirazolinona) , imidazolidona, tiazolona e isotiazolona; heterocíclicos de 6 átomos de carbono tales como piperidinona (piperidona) , piperidinadiona, piperazinona, piperazinodiona, piridazinona y pirimidinona (por ejemplo citosina, timina, uracilo) y ácido barbitúrico ; heterocíclicos fusionados tales como oxindol, purinona (por ejemplo guanina), benzoxazolinona, benzopirona (por ejemplo coumarina) ,- anhídridos cíclicos (-C (=0) -0-C (=0) - en un anillo), que incluye pero que no se limita a anhídrido maleico, anhídrido succínico y anhídrido glutárico; carbonatos cíclicos (-0-C (=0) -0- en un anillo), tal como carbonato de etileno y carbonato de 1 , 2-propileno,· imidas (-C(=0) -NR-C(=0) - en un anillo) que incluye pero que no se limita a succinimida, maleimida, ftalimida y glutarimida; lactonas (ásteres cíclicos, -0-C(=0)- en un anillo) ; que incluye pero que no se limitan a ß-propiolactona, ?-butirolactona, d-valerolactona (2-piperidona) y e-caprolactona; lactamas (amidas cíclicas, -NR-C(=0)- en un anillo) , que incluyen pero que no se limitan a ß-propiolactama, y-butirolactama (2-pirrolidona) , d-valerolactama y e-caprolactama;
carbamatos cíclicos (-0-C(=0) -NR- en un anillo), tal como 2-oxazolidona; ureas cíclicas (-NR-C (=0) -NR- en un anillo), tal como 2-imidazolidona y pirimidino-2 , 4-diona (por ejemplo, timina, uracilo) . arilo de 5 a 20 átomos de carbono: El término "arilo de 5 a 20 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, pertenece a una porción monovalente que se obtiene al separar un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático de 5 a 20 átomos de carbono, dicho compuesto tiene un anillo o dos o más anillos (por ejemplo está fusionado) y tiene de 5 a 20 átomos en el anillo y en donde por lo menos uno de los anillos es un anillo aromático. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo. Los átomos en el anillo pueden ser todos átomos de carbono como en "grupos carboarilo", en cuyo caso el grupo se puede denominar convenientemente como un grupo "carboarilo de 5 a 20 átomos de carbono" . Los ejemplos de grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono los cuales no tienen heteroátomos de anillo (por ejemplo grupos carboarilo de 5 a 20 átomos de carbono) incluyen pero no se limitan a aquellos derivados de benceno (es decir, fenilo) (Cs) , naftaleno (C10) , antraceno (C14) , fenantreno (C14) , naftanceno (C18) y pireno (CX6) .
Los ejemplos de grupos arilo los cuales comprenden anillos fusionados, uno de los cuales no es un anillo aromático incluyen pero no se limitan a grupos derivados de indeno y fluoreno . De manera alternativa, los átomos en el anillo pueden incluir uno o más heteroátomos que incluyen, pero que no se limitan a oxígeno, nitrógeno y azufre como los "grupos heteroarilo" . En este caso, el grupo convenientemente se puede denominar como un grupo "heteroarilo de 5 a 20 átomos de carbono", en donde "de 5 a 20 átomos de carbono" indica átomos en el anillo, ya sea átomos de carbono o heteroátomos. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo, de los cuales 0 a 4 son heteroátomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 a 20 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a grupos heteroarilo de 5 átomos de carbono derivados de furano (oxol) , tiofeno (tiol) , pirrol (azol) , imidazol (1 , 3 -diazol) , pirazol (1,2-diazol) , triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol y oxatriazol; y grupos heteroarilo de 6 átomos de carbono derivados de isoxazina, piridina (azina)', piridazina (1, 2-diazina) , pirimidina (1, 3-diazina; por ejemplo citosina, timina, iracilo) , pirazina (1 , -diazina) , triazina, tetrazol y oxadiazol (furazano) . Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 a 20 átomos de carbono los cuales comprenden anillos fusionados incluyen, pero no se limitan a grupos heterocíclicos de 9 átomos de carbono derivados de benzofurano, isobenzofurano, indol, isoindol, purina (por ejemplo adenina, guanina) , benzotiofeno, bencimidazol ; grupos heterocíclicos de 10 átomos de carbono derivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina; grupos heterociclicos de 13 átomos de carbono derivados de carbazol, dibenzotiofeno, dibenzofurano ; grupos heterocíclicos de 14 átomos de carbono derivados de acridina, xanteno, fenoxatiina, fenazina, fenoxazina y fenotiazina. Los grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono anteriores , solos o como parte de otro sustituyentes , en si mismos opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más grupos que se seleccionan de si mismos y los sustituyentes adicionales que se incluyen en lo siguiente. Halo: -F, -Cl, -Br y -I. Hidroxi : -OH. Éter: -OR, en donde R es un sustituyente éter, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, discutido en lo siguiente) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (también denominado como un grupo heterocicliloxi de 3 a 20 átomos de carbono) o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono (también denominado como un grupo ariloxi de 5 a 20 átomos de carbono) , preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono: -OR, en donde R es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a -OCH3 (metoxi) , -0CH2CH3 (etoxi) y -0C(CH3)3 (terbutoxi) . Alquidioxileno de 1 a 2 átomos de carbono: El término "alquidioxileno de 1 a 2 átomos de carbono", como se utiliza en la presente pertenece a una porción bidentada que se obtiene al separad dos átomos de hidrógeno de cada uno de dos grupos alcohol diferentes de un compuesto diol de hidrocarburo de 1 a 2 átomos de carbono que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, es decir, CH2(OH)2 y HO-CH2-CH2-OH para formar -0-CH2-0- y -0-CH2-CH2-0- . Esta porción bidentada puede ser el grupo sustituyente de un átomo sencillo de dos átomos adyacentes . Oxo (ceto, -ona) : =0. Los ejemplos de compuestos cíclicos y/o grupos que tienen como un sustituyente un grupo oxo (=0) incluyen, pero no se limitan a carbocíclicos tales como ciclopentanona y ciclohexanona; heterocíclicos tales como pirona, pirrolidona, pirazolona, pirazolinona, piperidona, piperidinodiona, piperazinodiona e imidazolidona; anhídridos cíclicos que incluyen, pero que no se limitan a anhídrido maleico y anhídrido succínico; carbonatos cíclicos tales como carbonato de propileno; imidas que incluyen pero que no se limitan a succinimida y maleimida; lactonas (esteres cíclicos, -0-C(=0)- en un anillo), que incluyen pero que no se limitan a ß-propiolactona, ?-butirolactona, d-valerolactona y. e-caprolactona; y lactamas (amidas cíclicas, -NH-C (=0) - en un anillo) , que incluye pero que no se limitan a ß-propiolactama, ?-butirolactama, d-valerolactama y e-caprolactama. Imino (imina) : =NR, en donde R es un sustituyente imino, por ejemplo hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a =NH, =NMe, =NEt y =NPh. Formilo (carbaldehído, carboxaldehído) : -C(=0)H. Acilo (ceto) : -C(=0)R, en donde R es un sustituyente acilo, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como alquiladlo de 1 a 7 átomos de carbono o alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (también denominado como heterociclilacilo de 3 a 20 átomos de carbono) , o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono (también denominado como un arilacilo de 5 a 20 átomos de carbono) , preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a -C (=0) CH3 (acetilo) , -C(=0)CH2CH3 (propionilo) , -C (=0) C (CH3) 3 (butirilo) y -C(=0)Ph (benzoilo, fenona) . Carboxi (ácido carboxílico) : -C00H. Ester (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo) : -C(=0)0R, en donde R es un sustituyente éster, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a -C(=0)0CH3, -C (=0) OCH2CH3, -C (=0) OC (CH3) y -C(=0)0Ph. Aciloxi (éster inverso) : -0C(=0)R, en donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo aciloxi incluyen, pero no se limitan a -0C(=0)C¾ (acetoxi) , -OC(=0)CH2CH3, HDC(=0)C(CH3)3, -OC (=0) Ph y -OC (=0) C¾Ph. Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida) : -C (=0) NR^2 en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a -C(=0)NH2, -C(=0) ÍCH3, -C(=0)N(CH3)2, -C (=0)ISKCH2CH3 y -C(=0)N(CH2CH3)2, asi como grupos amido en los cuales R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y piperazinocarbonilo. Acilamido (acilamino) : -NRXC (=0) R2, en donde R1 es un sustituyente amida, por ejemplo hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y R2 es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos acilamida incluyen, pero no se limitan a -NHC(=0)CH3, -NHC (=0) CH2CH3, y -NHC(=0)Ph. R1 y Rz juntos pueden formar una estructura cíclica como en, por ejemplo, succinimidilo, maleimidilo y ftalimidilo:
succinimidilo maleimidilo ftalimidilo Tioamido (tiocarbamilo) : -C(=S)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se definen para grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 y -C(=S)NHCH2CH3. Tetrazolilo: un anillo aromático de cinco miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono,
H"
Amino: - R1^, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes de amino, por ejemplo hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono o dialquilamino de 1 a 7 átomos de carbono), un grupo he eroci el i1o de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente H o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o, en el caso de un grupo amino "cíclico" R1 y R2 tomado junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo het erocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a -NH2, -NHCH3, NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 y -NHPh. Los ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero no se limitan a aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino .
Imino: =NR, en donde R es un sustituyente imino, por ejemplo hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente H o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Amidina: -C(=NR)NR2, en donde cada R es un sustituyente amidina, por ejemplo hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente H o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Un ejemplo de un grupo amidina es -C(= H)NH2. Nitro: -N02- . Nitroso: -NO. Azido : -N3. Ciano (nitrilo, carbonitrilo) : -CN. Isociano: -NC. Cianato: -OCN. Isocianato: -NCO . Tiociano (tiocianato) : -SCN. Isotiociano (isotiocianato) : -NCS . Sulfhidrilo (tiol, mercapto) : -SH. Tioéter (sulfuro) : -SR, en donde R es un sustituyente tioéter, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como un grupo alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a -SCH3 y -SCH2CH3. Disulfuro: -SS-R, en donde R es un sustituyente disulfuro, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado en la presente como disulfuro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) . Los ejemplos de grupos disulfuro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a -SSCH3 y -SSCH2C¾. Sulfona (sulfonilo) : -S(=0)2R, en donde R es un sustituyente sulfona, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono1 o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfona incluyen, pero no se limitan a -S(=0)2CH3 (metanosulfonilo, mesilo) , -S(=0)2CF3 (triflilo) , -S (=0) 2CH2CH3, -S(=0)2C4Fg (nonaflilo) , -S (=0) 2CH2CF3 (tresilo) , -S(=0)2Ph (fenilsulfonilo) , 4-metilfenilsulfonilo (tosilo) , 4-bromofenilsulfonilo (brosilo) y 4-nitrofenilo (nosilo) . Sulfina (sulfinilo, sulfóxido) : -S(=0)R, en donde R es un sustituyente sulfina, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfina incluyen, pero no se limitan a -S(=0)CH3 y -S (=0) C¾CH3. Sulfoniloxi: -0S(=0)2R, en donde R es un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, pero no se limitan a -OS(=0)2CH3 y -OS (=0) 2CH2CH3. Sulfiniloxi: -0S(=0)R, en donde R es un sustituyente sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a, 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos -sulfiniloxi incluyen, pero no se limitan a -OS(=0)CH3 y -OS (=0) C¾CH3. Sulfamino: -NR1S (=0) 20H, en donde R1 es un sustituyente amino, como se define para grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfamino incluyen, pero no se limitan a - HS(=0)20H y -N (CH3) S (=0) 20H . Sulfonamino: -NR1S (=0) 2R, en donde R1 es un sustituyente amino, como se define para grupos amino, y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, pero no se limitan a - HS (=0) 2CH3 y -N (CH3) S (=0) 2C6¾ . Sulfinamino: -NR2S (=0) , en donde R1 es un sustituyente amino, como se define para grupos amino y R es un sustituyente sulfinamino, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfinamino incluyen, pero no se limitan a -NHS(=0)CH3 y -N (CH3) S (=0) CSH5. Sulfamilo: -S (=0)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfamilo incluyen, pero no se limitan a -S(=0)N¾, -S (=0) NH (CH3) , -S (=0) N (CH3) 2 , -S (=0)NH(CH2CH3) , -S(=0)N(CH2CH3)2 y -S (=0) NHPh. Sulfonamino: -NR1S(=0)2R, en donde R1 es un sustituyente amino, como se define para grupos amino y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, pero no se limitan a -NHS(=0)2CH3 y -N (CH3) S (=0) 2C6H5. Una clase especial de grupos sulfonamino son aquellos derivados de sultamas - en estos grupos, uno de R1 y R es un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente fenilo, mientras que el otro de R1 y R es un grupo bidentado el cual se une al grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono tal como un grupo bidentado derivado de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a:
2 , 3-dihidrobenzo [d] isotiazol-1, l-dióxido-2
1, 3-dihidrobenzo [d] isotiazol-2, 2-dióxido-l
-dihidro-2H-benzo [e] [1,2] tiazin-1, l-dióxido-2 ilo Fosforoamidita: -OP (OR1) -NR22 , en donde R1 y R2 son sustituyentes de fosforoamidita, por ejemplo -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos' de grupos fosforoamidita incluyen, pero no se limitan a -OP (0CH2CH3) -N (CH3) 2, -OP (OCH2CH3) -N (i-Pr) 2 y -OP (0CH2CH2CN) -N(i-Pr) 2. Fosforoamidato : -OP (=0) (OR1) -NR22, en donde R1 y
R2 son sustituyentes fosforoamidato, por ejemplo -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos fosforoamidato incluyen, pero no se limitan a -0P(=0) (OCH2CH3) -N(CH3)a, -0P(=0) (C¾C¾) -N(i-Pr)a y
-0P(=0) (OCH2CH2CN) -N(i-Pr)2. En muchos casos, los sustituyentes pueden estar sustituidos en si mismos. Por ejemplo, un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como un grupo alquil (de 1 a 7 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono) , por ejemplo ciclohexilmetoxi, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (también denominado como un grupo aril(de 5 a 20 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono) , por ejemplo ftalimidoetoxi o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono (también denominado como un grupo aril (de 5 a 20 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono) , por ejemplo benciloxi. Se incluyen otras formas Se incluyen en lo anterior las formas iónica, de sal, solvato y protegida, bien conocidas, de estos sustituyentes . Por ejemplo una referencia a ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma anionica (carboxilato) (-C00") , una sal o solvato del mismo, asi como formas protegidas convencionales. De manera similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N^R1!?2) , o una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal clorhidrato asi como formas protegidas convencionales de un grupo amino. De- manera similar, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma anionica (-0") , una sal o solvato del mismo así como formas protegidas convencionales de un grupo hidroxilo . Isómeros, sales, solvatos, formas protegidas y profármacos Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas particulares geométricas, ópticas, enantioméricas , diastereoisoméricas , epiméricas, estereoisoméricas , tautoméricas, conformacionales o anomériCas que incluyen, pero que no se limitan a las formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d y 1; formas (+) y (-) ; formas ceto, enol y enolato; formas syn y anti; formas sinclínica y anticlínica; formas OÍ y ß; formas axial y ecuatorial; formas de bote, silla, torcida, sobre y media silla; y combinaciones de las mismas, a continuación denominadas colectivamente como "isómeros" (o "formas isoméricas") . Nótese que, como se discute en lo siguiente para las formas tautoméricas, se excluyen específicamente del término "isómeros", como se utilizan en la presente a los isómeros estructurales (o constitutivos) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en vez de únicamente por la posición de los átomos en el espacio) . Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi -OCH3, no debe considerarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo -CH20H. De manera similar, una referencia a orto-clorofenilo no debe considerarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. No obstante, una referencia a una clase de estructuras puede incluir bien a las formas estructuralmente isoméricas que se encuentran dentro de dicha clase (por ejemplo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluye n-propilo e isopropilo; butilo incluye n- , iso-, sec- y terbutilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-para-metoxifenilo) . La exclusión anterior no pertenece a las forma tautoméricas, por ejemplo las formas ceto-, enol- y enolat como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos ceto/enol (que se ilustra a continuación) , imina/enamina amida/iminoalcohol, amidina/amidina, nitosi/oxima tiocetona/enotiol, N-nitrosi/hidroxiazo y nitro/aci-nitro.
ceto enol enolato Nótese que se incluyen específicamente en el término "isómero" compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica que incluye ""?, 2H (D) y 3H (T) ; C puede estar en cualquier forma isotópica que incluye 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica que incluye 160 y 180; y similares. A menos que se especifique de otra manera, una referencia a un compuesto particular incluye la totalidad de tales formas isoméricas que incluyen (total o parcialmente) mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. Los métodos para la preparación (por ejemplo síntesis asimétrica) y separació (por ejemplo cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas son conocidos en la técnica o se pueden con facilidad al adaptar los métodos descritos en la presente o métodos conocidos, de una manera conocida. A menos que se especifique de otra manera, una referencia a un compuesto particular también incluye las formas iónica, de sal, solvato y protegida de la misma, por ejemplo como se discute en lo siguiente. Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar o manejar una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J\ Pharrn. Sci . , Mol. 66, pp. 1-19. Por ejemplo si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional el cual puede ser aniónico (por ejemplo -COOH puede ser -COO") , entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen pero no se limitan a iones de metal alcalino tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y g2+ y otros cationes tales como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen pero no se limitan a ión amonio (es decir, N¾+) y iones amonio sustituidos (por ejemplo ¾R+, NH2R2+, HR3+, NR4+) . Los ejemplos de algunos iones amonio- sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina-, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina asi como aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3) 4+. Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional el cual puede ser catiónico (por ejemplo -N¾ puede ser -NH3+) , entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamoico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, maleico, hidroximaleico , fenilacético , glutámico, aspártico, benzoico, cinámico, pirúvico, salicílico, sulfanílico, 2 - acetoxibenzoico , fumárico, fenilsulfónico, toluensulfónico , metansulfónico , etansul fónico , etandi sul fóni co , oxálico, pantoténico, isetiónico, valérico, lactobiónico y glucónico. Los ejemplos de átomos polimericos adecuados incluyen pero no se limitan a aquellos derivados de los siguientes ácidos polimericos: ácido tánico y carboximetilcelulosa. Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar o manejar un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se utiliza en la presente en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo un compuesto activo, sal de compuesto activo) y solvente. Si el solvente es agua, el solvato se puede denominar convenientemente como un hidrato, por ejemplo un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc. Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar el compuesto activo en forma químicamente protegida. El término "forma químicamente protegida" como se utiliza en la presente pertenece a un compuesto en el cual uno o más grupos funcionales reactivos se protegen de reacciones químicas indeseables, es decir, están en forma de un grupo protegido o protector (también conocido como un grupo enmascarado o enmascarante o un grupo bloqueado o bloqueante) . Al proteger un grupo funcional reactivo, se pueden realizar reacciones que involucren otros grupos funcionales reactivos no protegidos sin afectar al grupo protegido; se puede retirar el grupo protector, habitualmente en una etapa subsecuente sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1999) . Por ejemplo se puede proteger un grupo hidroxi como un éter (ÓR) o un éster (-OC(=0)R), por ejemplo, como: un terbutiléte ; un bencil, benzhidril (difenilmetil) o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsilil o terbutildimetilsililéter o un acetiléster (-OC(=0)CH3/ -OAc) . Por ejemplo, un grupo aldehido o cetona se puede proteger como un acetal o cetal, respectivamente, en el cual el grupo carbonilo (>C=0) se convierte a un diéter (>C(OR)2), por reacción, por ejemplo, con un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis utilizando un gran exceso de agua en presencia de ácido. Por ejemplo, un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida o un uretano, por ejemplo como: una metilamida (-NHCO-CH3) ; una benciloxiamida (-NHCO-OCH2C6H5 , -NH-Cbz) ; como una terbutoxiamida (-NHC0-C0 (C¾) 3, -NH-Boc) ; una 2-bifenil-2-propoxiamida (-NHCO-OC (CH3) 2C6HC6H5, -NH-Bpoc) como una 9-fluorenilmetoxiamida (-NH-Fmoc) , como una 6-nitroveratriloxiamida (-NH-Nvoc) , como una 2-trimetilsililetiloxiamida (-NH-Teoc) , como una 2,2,2-tricloroetiloxiamida (-NH-Troc) , como una aliloxiamida (- H-Alloc) , como una 2- (-fenilsulfonil) etiloxiamida (-NH-Psec) ; o en casos adecuados como un M-óxido (>??·) .
Por ejemplo, se puede proteger un grupo de ácido carboxílico como un éster, por ejemplo como un éster de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo un metiléster; un terbutiléster) ; un éster de haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo un éster de trihaloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono) ; un éster de trialquil (de 1 a 7 átomos de carbono) sililalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o un éster de aril (de 5 a 20 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo un benciléster; un nitrobenciléster) o como una amida, por ejemplo como una metilamida . Por ejemplo se puede proteger un grupo tiol como un tioéter (-SR) , por ejemplo, como un benciltioéter; un acetamidometiléter (-S-CH2NHC (=0) (C¾) . Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar el compuesto activo en forma de un profármaco. El término "prof rmaco", como se utiliza en la presente, pertenece a un compuesto el cual, cuando se metaboliza (por ejemplo in vivo) proporciona el compuesto activo deseado. Típicamente, el precursor es inactivo o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar un manejo, administración o propiedades metabolicas ventajosas. Por ejemplo, algunos profármacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo un éster metabolicamente lábil, fisiológicamente aceptable) . Durante el metabolismo, se separa el grupo éster (-C(=0)OR) para proporcionar el medicamento activo. Tales esteres se pueden formar por esterificación , por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C(=0)OH) en el compuesto de origen, cuando es apropiado, con protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto de origen, seguido por desprotección si así se requiere. Los ejemplos de tales esteres lábiles metabólicamente incluyen aquellos en donde R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo -Me, -Et) ; aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo aminoetilo; 2- (?,?-dietilamino) etilo; 2- (4-morfolino) etilo) ; y aciloxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo aciloximetilo; aciloxietilo; por ejemplo pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1- (1-metoxi-l-metil) etilcarboxioxietilo; ' 1- (benzoiloxi) etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidroporaniloxi) carboniloximetilo; 1- (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloxietilo; (4-tetrahidroporanil) carboniloximetilo; y 1- (4-tetrahidropiranil) carboniloxietilo . Además, algunos profármacos son activados e zimátic mente para proporcionar el compuesto activo o un compuesto el cual, ante reacción química adicional, proporciona el compuesto activo. Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido o puede ser un derivado de éster de aminoácido. Preferencias adicionales Las siguientes preferencias pueden ser diferentes de aspectos diferentes de la presente invención y se pueden combinar juntas. En las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y IX, R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos. Esto puede formar parte de un grupo heterociclilo de 4 a 20 átomos de carbono definido antes (excepto con un mínimo de 4 átomos en el anillo) , el cual debe contener por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Se prefiere que R1 y R2 formen, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, un anillo heterocíclico que tiene 5, 6 ó 7 átomos, de manera más preferible 6 átomos en el anillo. Los anillos únicos que tienen un átomo de nitrógeno incluyen azetidina, azetidina, pirrolidina
(tetrahidropirrol) , pirrolina (por ejemplo 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) , 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) , piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina y azepina; dos átomos de nitrógeno incluyen imidazolidina, pirazolidina (diazolidina) , imidazolina, pirazolina (dihidropirazol) y piperazina; un nitrógeno y un oxigeno incluyen tetrahidrooxazol , dihidrooxazol, tetrahidroísoxazol, dihidroisoxazol , morfolina, tetrahidrooxazina, dihidrooxazina y oxazina; un nitrógeno y un azufre incluyen tiazolina, tiazolidina y tiomorfolina. Los anillos preferidos son aquellos que contienen un heteroatomo además del nitrógeno y en particular los heteroátomos preferidos son oxígeno y azufre. Por lo tanto, los grupos preferidos incluyen morfolino, tiomorfolino y tiazolidinilo . Los grupos preferidos sin un heteroátomo adicional incluyen pirrolidino . Los grupos más preferidos son morfolino y tiomorfolino . Como se menciona en lo anterior, estos grupos heterocíclicos en si mismos pueden estar sustituidos; una clase preferida de sustituyente es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Cuando el grupo heterocíclico es morfolino, uno o varios grupos sustituyentes preferiblemente son metilo o etilo, y de manera más preferible metilo. Un único sustituyente metilo es más preferible en la posición 2. Al igual que los grupos de anillo único mencionados en lo anterior, los anillos con puentes o con enlaces transversales también se consideran. Los ejemplos de estos tipos de anillos en donde el grupo contiene un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno son: Estos se denominan 8-oxa-aza-3-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, 6-oxa-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3~ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hep-5-ilo, y 7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0] hept-3-ilo, respectivamente. Primer aspecto Preferiblemente, RN1 se selecciona de hidrógeno y un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo y un grupo éster. Si R1 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido y de manera más preferible un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales preferiblemente se seleccionan de hidroxilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi) , acilo y amido . Si RN1 es un grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, preferiblemente es un grupo carboarilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo) y de manera más preferible un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido. Se prefiere adicionalmente que el grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono este no sustituido. Si RN1 es un grupo acilo, entonces el sustituyente acilo preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo) , o un grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono (de manera más preferible arilo de 5 a 6 átomos de carbono, por ejemplo furanilo, tiofenilo, fenilo o piridilo) . Si RN1 es un grupo éster, los sustituyentes éster preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, terbutilo) . Los grupos RN1 particularmente preferidos incluyen, pero no se limitan a 2-fluorofenilo y furan-2-ilo. Segundo aspecto RC1 preferiblemente es de fórmula lia. Si R1 es -NR3R4, entonces R3 y R4 preferiblemente se seleccionan de grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, y de manera más preferible grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituidos. Se prefiere de manera adicional que uno o ambos de R3 y R4 sean · hidrógeno . Preferiblemente RC2 se selecciona de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido y un grupo éster, y de manera más preferible se selecciona de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido y un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido . Si ¦ C2 es un grupo e-*ster, el sustituyente ester preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (de manera más preferible un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo) . Si RC2 es un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, preferiblemente es un grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido y de manera más preferible contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo (por ejemplo 4-piperidilo) . Si RC2 es un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, entonces preferiblemente es un grupo arilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido. De manera más preferible, se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo piridilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, 1,2-diazolilo) .
Si R es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo) . Los sustituyentes opcionales preferibles incluyen pero no se limitan a amino, tioéter, éster, arilo de 5 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, aciloxi, éter y alcoxi. En una modalidad, Rc2 es de fórmula Ilb:
en donde r es de 1 a 3 (de manera más preferible 1 ó 2) ; y RK2 y RN3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocicli'co opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. De manera más preferible, en RN2 y RN3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo dé nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Si uno de RN2 y RN3 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro preferiblemente es H. El grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo) . Los sustituyentes opcionales preferiblemente se seleccionan de hidroxi, H2/ heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible arilo de 5 a 7 átomos de carbono) . Si RN2 y RN3 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, el anillo preferiblemente tiene 6 ó 7 átomos en el anillo y de manera más preferible se selecciona de piperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de nitrógeno en el anillo puede estar sustituido, por ejemplo, por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes, los más preferidos son el grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo) , el grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo) y el grupo acilo. Tercer aspecto Rc3 puede ser de fórmula
Se prefiere que r sea 0. De manera más preferible, RN4 y RNS se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Si uno de RN4 y RN5 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro preferiblemente es H. El grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo y n-butilo) . Los sustituyentes opcionales preferiblemente se seleccionan de hidroxi, amlho, ciano, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono) y arilo de 5 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible arilo de 5 a 7 átomos de carbono) . En una modalidad, uno de RN4 y RN5 es de fórmula Hb:
como se define en lo anterior. Si RN4 y RN5 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, este anillo preferiblemente tiene 6 ó 7 átomos en el anillo y de manera más preferible se selecciona de piperidina, homopiperidina, homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo heterociclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de nitrógeno en el anillo puede estar sustituido, por ejemplo, por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido . De estos posibles sustituyentes , los más preferidos son el grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo) , el grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo. Cuarto aspecto RN7 y RN8 preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. De manera más preferible, RN7 y RN8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Si uno de RN7 y RNS es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro preferiblemente es H. El grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo) . Los sustituyentes opcionales preferiblemente se seleccionan de hidroxi, halo, amino, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono) y arilo de 5 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible arilo de 5 a 7 átomos de carbono) . En una modalidad, uno de R1" y R*18 es de fórmula Ilb:
como se define en lo anterior. Si RN7 y R118 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, este anillo preferiblemente tiene 5 a 7 átomos en el anillo y de manera más preferible se selecciona de pirrol, piperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de nitrógeno del anillo puede estar sustituido, por ejemplo, por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes , los más preferidos son el grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ej emplo metilo) , el grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo . Cuando el anillo heterocíclico no incluye un átomo de nitrógeno adicional en el anillo, el anillo puede estar sustituido adicionalmente por uno o más grupos sustituyentes, por ejemplo, pero sin limitarse a alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amido, hidroxi y éster. Quinto aspecto R 19 preferiblemente se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo acilo ; con la condición de que RN9 no es un grupo metilo no sustituido . Si RN9 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido , preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido y de manera más preferible un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido . Los sustituyentes opcionales preferiblemente se seleccionan de hidroxilo , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono (por ej emplo metoxi , etoxi) , acilo y amido . Si RN9 es un grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido , preferiblemente es un grupo carboarilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo) y de manera más preferible un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido. Se prefiere adicionalmente que el grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono este no sustituido. Si R es un grupo acilo, entonces el sustituyente acilo preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (de manera más preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo) o un grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono (de manera más preferible arilo de 5 a 6 átomos de carbono, por ejemplo furanilo, tiofenilo, fenilo o piridilo) . Los grupos RKS particularmente preferidos incluyen, pero no se limitan a 4-fluorofenilo, etilo y 2-(2'-hidroxietoxi) -etilo . Sexto aspecto Rc4 puede ser de fórmula:
Se prefiere que r sea 0. De manera más preferible, R 4 y RN5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Si uno de RN4 y RN5 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro preferiblemente es H. El grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalment e sustituido preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o n-butilo) . Los sustituyentes opcionales preferiblemente se seleccionan de hidroxi, halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo metoxi) , tiol, tioéter de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo -SMe) , amino, éster (preferiblemente alquiléster de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo -C (=0) O e) , ciano, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono) y arilo de 5 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible arilo de 5 a 7 átomos de carbono) . En una modalidad, uno de RN4 y R5 es de fórmula
como se define en lo anterior. Si RN4 y R5 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, este anillo preferiblemente tiene 6 ó 7 átomos en el anillo y de manera más preferible se selecciona de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo heterociclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de nitrógeno en el anillo puede estar sustituido, por ejemplo, por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes, los más preferidos son el grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), el grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo. Séptimo aspecto RN1° y RN11 preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos , de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forma, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Si uno de RN1° y RN11 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro preferiblemente es H. El grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo) . Los sustituyentes opcionales preferiblemente se seleccionan de hidroxi, halo, ciano, NH2 , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), tioéter de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo -SMe) , heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono) y arilo de 5 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible arilo de 5 a 7 átomos de carbono) . Si RN1° y R1511 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, este anillo preferiblemente tiene 6 ó 7 átomos en el anillo, y de manera más preferible se selecciona de piperidina, homopiperadina, piperazina, horaopiperazina, morfolino y tiomorfolino . Estos grupos pueden estar sustituidos opcionalmente, por ejemplo, por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido o amido . Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de nitrógeno en el anillo puede estar sustituido, por ejemplo, por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes , los más preferidos son el grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo) , el grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo. Octavo aspecto RN12 y RN13 preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forma, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Si uno de RN12 y RN13 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro preferiblemente es H. El grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo) . Los sustituyentes opcionales preferiblemente se seleccionan de hidroxi, halo, ciano, NH2, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo metoxi) , tioéter de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo -SMe) , heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono) y arilo de 5 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible arilo de 5 a 7 átomos de carbono) . Si N12 y RH13 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, este anillo preferiblemente tiene 6 ó 7 átomos en el anillo, y de manera más preferible se selecciona de piperidina, homopiperadina, piperazina, homo iperazina, morfolino y tiomorfolino . Estos grupos pueden estar sustituidos opcionalmente, por ejemplo, por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido o amido. Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de nitrógeno en el anillo puede estar sustituido, por ejemplo, por un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes, los más preferidos son el grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), el grupo arilo de 5 a 20 átomos, de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo. Noveno aspecto Rc5 puede ser de fórmula :
Se prefiere que q sea 2. De manera más preferible, RN4 y RN5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos. Si uno de RN4 y R155 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro preferiblemente es H. El grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido preferiblemente es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o n-butilo) . Los sustituyentes opcionales preferiblemente se seleccionan de hidroxi, amino, ciano, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono ) y arilo de 5 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible arilo de 5 a 7 átomos de carbono ) . Acrónimos Por conveniencia, muchas porciones químicas están representadas utilizando abreviaturas bien conocidas que incluyen pero que no se limitan a metilo (Me) , etilo (Et) , n-propilo (nPr) , isopropilo (iPr) , n-butilo (nBu) , terbutilo (tBu) , n-hexilo (nHex) , ciclohexilo (cHex) , fenilo (Ph) , bifenilo (biPh) , bencilo (??) , naftilo (naph) , metoxi (MeO) , etoxi (EtO) , benzoilo (Bz) , acetilo (Ac) , 1,3-bis (difenilfosfino) ropano (dppf) . Por conveniencia, muchos compuestos químicos están representados utilizando abreviaturas bien conocidas, que incluyen, pero que no se limitan a metanol (MeOH) , etanol (EtOH) , isopropanol (i-PrOH) , metiletilcetona (MEK) , éter o dietiléter (Et20) , ácido acético (AcOH) , diclorometano (cloruro de metileno, DCM) , ácido trifluoroacético (TFA) , dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) y sulfóxido de dimetilo (D SO) . Rutas de Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por el acoplamiento de una 2-cloro-6-aminopiran-4-ona a un ácido arilborónico o éster de arilboronato apropiado utilizando una reacción de acoplamiento catalizada por paladio, por ejemplo el acoplamiento de Suzuki. Síntesis de la 2-cloro-6-aminopiran-4-onas Estas se pueden sintetizar por la siguiente ruta:
En la etapa (a) , se agrega CC14 a través de un enlace doble carbono-carbono de diceteno por adición por radicales libres para proporcionar 4-cloro-4- (2, 2, 2-tricloroetil) oxetan-2-ona (1). Los iniciadores adecuados incluyen peróxido tal como BCHPO ( (peroxidicarbonato de bis-4-terbutilciclohexilo) ) . En la etapa (b) la amina R^ H abre el anillo lactona por ataque nucleofílico en el centro carbonilo . El anión oxi generado entonces desplaza el átomo de cloro en el carbono a para dar lugar a un intermediario ß-cetoamida. La eliminación adicional de HCl finalmente proporciona la 5,5-dicloro-l-aminopent-4-eno-l, 3-diona . Las condiciones adecuadas para esta etapa incluyen una base inorgánica tal como carbonato ácido de sodio y un solvente tal como diclorometano seco. En la etapa (c) , el cierre del anillo se lleva a cabo por desplazamiento de uno de los cinco grupos cloro por el oxígeno de la porción amida para formar el anillo piran-4-ona, reacción la cual es catalizada por un ácido de Lewis tal como ácido perclórico. Ácidos Arilborónicos y Esteres de Arilboronato Los ácidos arilborónico y ésteres de arilboronato apropiados se pueden sintetizar utilizando una de las rutas descritas en los ejemplos siguientes. Las etapas de síntesis general se muestran a continuación. Síntesis de ésteres de boronato de arilo
(a) PdC12dppf, dppf, Pincaol diborano, KOAc en donde R es el resto del grupo. Los ésteres de boronato de arilo se pueden formar por reacción de acoplamiento cruzada catalizada por Pd(0) del triflato de arilo o haluro de arilo apropiados con tetra (alcoxi) diboro, por ejemplo pinacol diboro. Las condiciones adecuadas incluyen el uso de un catalizador tal como PdCl2dppff ligandos adicionales, tales como dppf, acetato de potasio como una base en un solvente tal como dioxano, DMF o DMSO.
Los ejemplos de este método se van a encontrar en T Ishiyama, et al., Tet. ett. , vol. 38, no.19, 3447-3450, 1997 y A Giroux, et al., Tet. Lett., vol. 38, no. 22, 3841-3844, 1997. Síntesis de ácidos arilborónicos
(a) : t-BuLi, (EtO) 3B en donde R es el resto del grupo Los ácidos borónicos se pueden generar vía litiación del anillo aromático con terbutil-litio seguido por la reacción del anión formado con borato de alquilo tal como borato de trietilo para proporcionar el ácido arilborónico deseado . Acoplamiento Catalizado por Paladio El acoplamiento del ácido arilborónico o éster de arilboronato a la 2-cloro- 6~aminopiran-4-ona se puede llevar a cabo utilizando las condiciones normales, por ejemplo un catalizador de paladio (Pd(PPh3), Pd(dppf)Cl2 y base (Na2C03, NaOCH2CH3, T10H, N(CH2CH3)3, 3P04) .
Uso de Compuestos de la Invención La presente invención proporciona compuestos activos, específicamente 2-aril-6-aminopiran-4-onas activas. Como se utiliza en la presente, el término "activo" pertenece a compuestos los cuales son capaces de inhibir la actividad ATM e incluyen específicamente a ambos compuestos con actividad intrínseca (medicamentos) así como profármacos de dichos compuestos, profármacos los cuales por si mismos muestran poca o nula actividad intrínseca. Un ensayo el cual se puede utilizar con el fin de determinar la inhibición de ATM ofrecida por un compuesto particular se describe en los ejemplos que siguen. La presente invención proporciona adicionalmente un método para inhibir ATM en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéuticamente aceptable. Dicho método se puede llevar a la práctica in vitro o in vivo . Por ejemplo, se pueden hacer crecer in vitro una muestra de células (por ejemplo de un tumor) y el compuesto activo se pone en contacto con dichas células junto con agentes que tengan un efecto curativo conocido, y se observa el mejoramiento del efecto curativo del compuesto sobre dichas células . La presente invención proporciona además compuestos activos los cuales inhiben la actividad de ATM así como métodos para inhibir la actividad de ATM, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, in vitro o in vivo. La invención proporciona además compuestos activos para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal. Tal método puede comprender administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente en el contexto de tratar una condición, pertenece generalmente al tratamiento y terapia, ya sea de un humano o un animal (por ejemplo en aplicaciones veterinarias) en el cual se obtiene cierto efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del avance de la condición, e incluye una reducción en la tasa de avance, una detención de la velocidad de progreso, disminución de la condición y cura de la condición. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxia) . Como se utiliza en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se relaciona con aquella cantidad de un compuesto activo o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto activo, el cual es eficaz para producir cierto efecto terapéutico deseado, conmensurado con una proporción razonable de beneficio/riesgo.
El término "adyuvante", como se utiliza en la presente, se relaciona con el uso de compuestos activos junto con medios terapéuticos conocidos . Dichos medios incluyen regímenes citotóxicos de medicamentos y/o radiación ionizante como se utiliza en el tratamiento de tipos de cáncer diferentes. En particular, se sabe que los compuestos activos potencian las acciones de numerosos tratamientos de quimioterapia de cáncer los cuales incluyen, pero no se limitan a la clase de topoisomerasa de venenos y cualquier sustancia quimioterapéutica que induzca rotura de la cadena doble de ADN en el tratamiento de cáncer. Los inhibidores de topoisomerasa I que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la invención incluyen los compuestos de camptotecina, por e emplo topotecano (Hycamtin) , irinotecano (CPT11 - Camptosar) , rubitecano y exatecano. Los inhibidores dobles de topoisomerasa I y II que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen benzofenainse , XR 11576/MLN 576 y benzopiroindoles . Los inhibidores de topoisomerasa II que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la invención incluyen los intercaladores de enlazantes de ADN doxorrubicina, danorrubicina y otras rubicinas, las acridinas (Amsacrine -m-AMSA) , mas mitoxantrona y AQ4. Los no intercaladores los cuales son inhibidores de topoisomerasa II incluyen etopoxide y tenipóside (epipodofilotoxinas) .
Los presentes inventores previamente han encontrado que los compuestos inhibidores de ATM de estructura similar a aquellas de la presente invención pueden suprimir eficazmente la transducción de vector retroviral en ensayos de integración basados en células, de una etapa (denominados LUCIA) e inhibir la infección por VIH-l en ensayos de replicación de 4 días a concentraciones súbmicromolares . Además, en contraste con las observaciones de Daniel et al., en donde se concluye que el efecto de ATM sobre la integración retroviral únicamente se puede ver en un fondo con deficiencia de ADN-PK, este efecto funciona en presencia de actividad funcional de ADN-PK. El enlace lineal o el ADN retroviral lineal con el ADN cromosómico de la célula hospedadora es catalizado por integrasa viral (IN, por sus siglas en inglés) y resulta en roturas de cadena de ADN dispersadas cortas en el ADN de la célula hospedadora en el sitio de unión (Brown, P.O. (1S90) Integration of retroviral DNA . Curr Top Microbiol Immunol, 157, 19-48) . Estos intermediarios de ADN con separaciones se demuestra que están sensibilizados en los sitios de daño al ADN por la célula hospedadora y son reparados por la vía ATM para complicar el proceso de integración y permitir que se produzca una infección productiva. Los compuestos de la invención podrían ser capaces de evitar la reparación de los intermediarios de ADN separados por la vía ATM y de esta manera evitarían la integración completa del ADN retroviral en el genoma hospedador. Como se describe en lo anterior, la invención proporciona un compuesto como se define en el primero al noveno aspectos de la invención para uso en el tratamiento de infección retroviral y el usó de dicho compuesto en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de infección retroviral . También se proporciona por la invención un método de tratamiento de una infección retroviral que comprende administrar un compuesto como se define en el primero a noveno aspectos de la invención a un individuo en necesidad del mismo. Las enfermedades mediadas retrovirales las cuales pueden ser tratadas como se describe en lo anterior incluyen infección por VIH y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) así como infección por virus de leucemia de linfocitos T humanos (HTLV, por sus siglas en inglés) y sus enfermedades relacionadas como leucemia-linforna de linfocitos T adultos (ATLL, por sus siglas en inglés) y paraparesis espástica tropical/mielopatia asociada a HTLV-1 (TSP/HAM, por sus siglas en inglés) . Los compuestos de la invención pueden ser utilizados .combinados con otros tratamientos retrovirales para suprimir la replicación de virus, por ejemplo en un "tratamiento anti-retroviral altamente activo" o tratamiento (HAART por sus siglas en inglés) . La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la presente y uno o más agentes anti-retrovirales adicionales . La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el primero al noveno aspectos de la invención y uno o más agentes anti-retrovirales adicionales para tratamiento de una infección retroviral y el uso de dicha composición en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección retroviral . Los agentes anti-retrovirales adecuados los cuales inhiben la replicación retroviral, por ejemplo inhibidores de proteasa (PI, por sus siglas en inglés) retrovirales tales como Sequinavir,
Indinavir, Ritonavir y Nelfinavir, inhibidores de transcriptasa inversa retroviral nucleosídica tales como 3 ' -azido-3 ' -desoxitimidina (AZT; Zidovudina) , 2 ' , 3 ' -didesoxicitosina (ddC; Zalcitabina) , 2 ' , 31 -didesoxiinosina (ddl; Didanosina) y 3TC; (Lamivudina) e inhibidores de transcriptasa inversa retrovirales no nucleosidicos tales como Nevirapina, Delavirdina y Efavirenz .
Administración El compuesto activo o la composición farmacéutica que comprende al compuesto activo se pueden administrar a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periféricamente o en el sitio de la acción deseada, incluyendo pero sin limitarse a administraciones oral (por ejemplo por medio de ingestión; tópica (que incluye por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual) ; pulmonar (por ejemplo mediante inhalación o terapia de insuflación utilizando, por ejemplo un aerosol, por ejemplo a través de la boca o la nariz); rectal; vaginal; parenteral, por ejemplo mediante inyección que incluye las vías subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, súbaracnoidea e intraesternal; por implante de un depósito, por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular. El sujeto puede ser una eucariota, un animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo cobayo, un hámster, una rata, un ratón) , murino (por ejemplo un ratón) , canino (por ejemplo un perro) , fenilo (por ejemplo un gato) , equino (por ejemplo un caballo) , un primate, simio (por ejemplo un mono o chimpancé), un mono (un tití, un babuino) , un chango (por ejemplo gorila, chimpancé, orangután, gibbon) o un humano.
Formulaciones Aunque es posible que el compuesto activo se administre solo, preferiblemente se presenta en una composición farmacéutica (por ejemplo una formulación) que comprende por lo menos un compuesto activo como se define en lo anterior junto con uno o más portadores, adyuvantes, excipientes, diluyentes, rellenos, amortiguadores, estabilizantes, conservadores, lubricantes farmacéuticamente aceptables u otros materiales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos. Así, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas como se definen en lo anterior y métodos para elaborar la composición farmacéutica que comprenden mezclar por lo menos un compuesto activo como se define en lo anterior junto con uno o más portadores, excipientes, amortiguadores, adyuvantes, estabilizantes farmacéuticamente aceptables u otros materiales como se describen en la presente. Como se utiliza en la presente, el término
"farmacéuticamente aceptable" pertenece a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación las cuales están dentro del alcance del juicio médico adecuado, adecuados para uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones excesivas, conmensurado con una proporción beneficio/riesgo razonable. Cada portador, excipiente, etc., también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación. Los portadores, excipientes, etc., adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, décima octava edición, Mack Publishing Gompany, Easton, Pa., 1990. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con el portador el cual constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se preparan al asociar de manera uniforme e íntima el compuesto activo con portadores líquidos de portadores sólidos divididos finamente o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto. Las formulaciones pueden estar en forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, jarabes, tabletas, grageas, gránulos, polvos, cápsulas, sacos, pildoras ampolletas, supositorios, pesarios, ungüentos, geles, pastas, cremas, aspersiones, neblinas, espumas, lociones, aceites, bolos, electuarios o aerosoles.
Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo por ingestión) se pueden presentar como unidades separadas tales como cápsulas, sacos o tabletas, cada uno con una cantidad predeterminada del compuesto activo; como un polvo o granulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite; como un bolo; como un electuarxo o como una pasta. Se puede elaborar una tableta por medios convencionales, por ejemplo, por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales . Se pueden preparar tabletas comprimidas al comprimir en una máquina adecuada el compuesto activo en forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, mezclado opcionalmente con uno o más aglutinantes (por ejemplo povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa) ; rellenos o diluyentes (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, fosfato ácido de calcio) ; lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, sílice) ; desintegrantes (por ejemplo glicolato de almidón de sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada) ; agentes tensioactivos o dispersantes o humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio) ; y conservadores (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico) . Las tabletas moldeadas se pueden elaborar por moldeado en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente , las tabletas se pueden recubrir o ranurar y se pueden formular de manera que proporcionen liberación lenta o controlada del compuesto activo en las mismas utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Opcionalmente, las tabletas se pueden proporcionar con un recubrimiento entérico para proporcionar liberación en partes del intestino diferentes al estómago. Las formulaciones adecuadas para administración tópica (por ejemplo transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual) se pueden formular como un ungüento, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, aspersión, aerosol o aceite. De manera alternativa, una formulación puede comprender un parche o un aposito tal como un vendaje o emplasto adhesivo impregnado con compuestos activos y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes . Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al compuesto activo en una base saborizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden al compuesto activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el compuesto activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en donde el compuesto activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el compuesto activo. Las formulaciones adecuadas para administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros, el cual se administra de manera en la cual se toma una inhalación, es decir, por inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un recipiente del polvo retenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el portador es un líquido para administración son, por ejemplo, aspersión nasal, gotas nasales o por administración en aerosol por un nebulizante, incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto activo. Las formulaciones adecuadas para administración por inhalación incluyen aquellas presentadas como una aspersión en aerosol a partir de un empaque presurizado, con el uso de un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados . Las formulaciones adecuadas para administración tópica vía la piel incluyen ungüentos, cremas y emulsiones.
Cuando se formulan en un ungüento, el compuesto ¦ activo opcionalmente se puede utilizar ya sea con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, los compuestos reactivos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por e emplo, por lo menos aproximadamente 30%, p/p, de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol , butano-1, 3-diol , manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas de manera deseable pueden incluir un compuesto el cual mejore la absorción o penetración del compuesto activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos mejoradores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados . Cuando se formula como una emulsión tópica, la fase oleosa opcionalmente puede comprender únicamente un emulsificante (conocido de otra manera como un emulgente) o puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsificante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa o con un aceite. Preferiblemente, se incluyen un emulsificante hidrofílico junto con un emulsificante lipofílico el cual actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, uno o varios del emulsificante con o sin uno o varios de estabilizantes constituye lo que se denomina cera emulsificante y la cera junto con el aceite y/o grasa constituyen lo que se denomina base de ungüento emulsificante la cual forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema. Los emulgentes adecuados y los estabilizantes de emulsión incluyen a Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, onoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio. La selección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en la obtención de las propiedades cosméticas deseadas dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayor parte de los aceites que probablemente se utilicen en las formulaciones de emulsión farmacéutica puede ser muy baja. Por lo tanto, la crema preferiblemente debe ser un producto no grasoso, que no manche y susceptible de ser lavado con consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes . Se pueden utilizar esteres de alquilo monobásicos o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de esteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, los tres últimos son los ésteres preferidos. Estos se pueden utilizar solos o combinados dependiendo de las propiedades que se requieran.
De manera alternativa, se pueden utilizar lípidos con un punto de función altos tales como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato . Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersión que contienen, además del compuesto activo, portadores tales como los que se conocen en la técnica que se consideren apropiados . Las formulaciones adecuadas para · administración parenteral (por ejemplo mediante inyección que incluye cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) , incluyen soluciones de inyección estéril libre de pirogenes isotónica acuosa o no acuosa la cual puede contener antioxidantes, amortiguadores, conservadores, estabilizantes, bacteristáticos y solutos que vuelven a la formulación isotónica coñ la sangre del receptor propuesto; y suspensiones estériles acuosas o no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas microparticulados los cuales se diseñan para dirigir el compuesto a componentes sanguíneos o uno o más órganos. Los ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para uso en tales formulaciones incluyen inyección con cloruro de sodio, solución Ringer o inyección Ringer lactada. Típicamente la concentración del compuesto activo en la solución es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 ]ig/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 µg/ml. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis única o de dosis múltiples, por ejemplo ampolletas y frascos, y se pueden almacenar en una condición liofilizada que requiere únicamente la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas. Las formulaciones pueden estar en forma de liposomas u otros sistemas microparticulados los cuales están diseñados para dirigir el compuesto activo a los componentes de la sangre o a uno o más órganos . Dosificación Se apreciará que las dosificaciones apropiadas de los compuestos activos y las composiciones que comprenden a los compuestos activos pueden variar de un paciente a otro. La determinación de la dosificación óptima generalmente involucrará el equilibrio de la cantidad de beneficio terapéutico contra el riesgo o los efectos secundarios perjudiciales de los tratamientos de la presente invención. La cantidad de dosificación seleccionada dependerá de una diversidad de factores que incluyen, pero que no se limitan a la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la hora de administración, la velocidad de exhibición del compuesto, la duración del tratamiento, otros medicamentos, compuestos 'y/o materiales utilizados en combinación y la edad, sexo, peso, condición, salud general y antecedentes médicos del paciente. La cantidad de compuesto y la ruta de administración finalmente serán una decisión del médico, aunque generalmente la dosificación se obtendrán concentraciones locales en el sitio de acción las cuales proporcionan el efecto deseado sin provocar daño sustancial o efectos secundarios perjudiciales. La administración in vivo se puede llevar a cabo en una dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo en dosis divididas a intervalos apropiados) durante el curso del tratamiento . Los métodos para determinar el medio más eficaz así como la dosificación de administración son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y variarán con la formulación utilizada para el tratamiento, el propósito del tratamiento, la célula objetivo que es tratada y el sujeto que es tratado. Las administraciones únicas o múltiples se pueden llevar a cabo con una cantidad de dosis y un patrón que se seleccionan por el médico que atienda.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, un profármaco o similar, la cantidad administrada se calcula en base en el compuesto de origen y de esta manera se incrementa de manera proporcional el peso real que se va a utilizar. EJEMPLOS Se proporcionan los siguientes ejemplos únicamente para ilustrar la presente invención y no se pretende que limiten el alcance de la invención, como se describe en la presente. (A) Ejemplos Químicos Métodos Experimentales Generales La cromatografía en capa delgada se lleva a cabo utilizando placas con soporte de vidrio Merck Kieselgel 60 F25 . Las placas se visualizan con el uso de una lámpara UV (254 nm) . Se utiliza gel de sílice 60 (tamaños de partícula 40-63 µ) suministrada por E.M. Merck para la cromatografía instantánea. Se registran los espectros RM ¾ a 300 MHz en un instrumento Bruker DPX-300. Se hace referencia a los desplazamientos químicos con respecto a tetrametilsilano. Purificación e identificación de las muestras de bibliotecas
Se purifican las muestras en unidades Gilson LC. Fase móvil ? - TFA acuoso 0.1%, fase móvil B -acetonitrilo, caudal, 6 ml/min, gradiente - típicamente comenzando a 90% de A/10% de B durante un minuto, incrementado a 97% de B después de 15 minutos, manteniendo durante 2 minutos y después regresando a las condiciones iniciales. Columna: columna Jones Chromatography Génesis 4µ C18, 10 mm x 250 mm. La adquisición de pico se basa en la detección UV a 254 nm. Los espectros de masa se registran en un instrumento Finnegan LCQ en el modo de ion positivo. Fase móvil A - ácido fórmico acuoso 0.1%, fase móvil B - acetonitrilo, caudal, 2 ml/min, gradiente comenzando a 95% de A/5% de B durante 1 minuto, incrementado a 98% de B después de 15 minutos, retención durante 3 minutos y después regresando a las condiciones iniciales. Columna: columna Phenomenex 5µ Luna C18, 4.6 mm x 50 mm. Detección UV a 254 nm, exploración de detección PDA de 210 a 600 nm. Espectros de masa de otros compuestos Los espectros de masa de compuestos que no son de la biblioteca y los bloques de construcción se registran en un instrumento Micromass ZQ (cuadripolo único, que opera en el modo de ionización de electroaspersión) utilizando una bomba Waters 600 HPLC y un automuestreador 2700 Autosampler. Fase móvil A - ácido fórmico 0.1% en agua, fase móvil B - ácido fórmico 0.1% en acetonitrilo, caudal: 2.0 ml/min, gradiente - 5% de B hasta 95% de B durante 3 min, retención durante 3 min. Columna: varia, pero siempre es C18 50 mm x 4.6 mm {Currently Génesis C18 4 µ. Jones Chromatography) . Detección de PDA: Waters 996, intervalo de exploración 210-400 nm. Síntesis de 2-Gloro-6-mor£olin-4-ilpirar.-4-ona (3)
4-cloro-4- (2 ,2 ,2-tricloroetil) -oxetan-2-ona (1) Una solución de 11.8 g de BCHPO peroxidicarbonato de (bis-4-terbutilciclohexilo) y 83.5 mi de diceteno en 300 mi de CC14 se agrega a gotas durante 120 minutos a. una solución en reflujo de CC14 y se agita durante 1 hora adicional. La solución resultante de color amarillo claro se enfría y se somete a destilación azeotrópica con DCM. El residuo resultante se agita con hexano (3 x 150 mi) durante 10 minutos y las aguas madres se separan por decantación a través de una almohadilla de Celite. Los licores filtrados se combinan y concentran al vacío para proporcionar 1 como un aceite amarillo claro (125.0 g, 52.9%). 5 ,5-dicloro-l-morfolin-4-ilpent-4-eno-l , 3-diona (2) Se agregan simultáneamente dos soluciones separadas de 1 (62.5 g, 0.26 mmoles) y morfolina (24.0 g, 0.28 moles) en 120 mi de DCM a una mezcla de NaHC03 (44.0 g, 0.52 moles) en 300 mi de DCM seco. Se mantiene la reacción a 15°C durante 140 minutos, con agitación, la reacción se filtra, se lava con DCM (3 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío hasta una suspensión la cual después se hace pasar a través de una almohadilla de sílice corta y se lavan adicionalmente con DCM (4 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío, se suspenden en 400 mi de hexano y se agitan durante 1 hora, se filtran y se secan para proporcionar un sólido crema. El sólido se suspende en 100 mi de TBME, se agita durante 15 minutos, se filtra, se lava con TBME y se seca para proporcionar 2 como un polvo blanco (47.8 g, 72%) . m/z (CL-EM, ESP) : 252 (M+ +1) . 2-cloro-6 -mor folin- 4 - il iran- 4 -oxia (3 ) A una suspensión de 2 (11.3 g, 44.9 mmoles) en dioxano se agrega ácido perclórico (11.4 mi, 0.14 moles) y la reacción se calienta a 90°C bajo N2 durante 1 hora. La reacción se enfría, se neutraliza con 75 mi de NaOH 2M- y se filtra. La capa acuosa se extrae con DCM (4 x 30 mi) y las capas orgánicas se combinan y secan sobre MgS04. La cápa orgánica se trata adicionalmente con carbón activado y se filtra a través de Celite. El filtrado amarillo oscuro se evapora al vacio y el sólido resultante se tritura con
50 mi de hexano y se seca para proporcionar 3 (7.3 g, 75%) como un polvo amarillo claro, m/z (CL-E , ESP) : 216 (M+ +1) .
RMN aH (300 MHz, DMSO-D6) : 3.3 (t, 4H) , 3.65 (t, 4H) , 5.4 (d, 1H) ·, 6.25 (d, 1H) . Ejemplo 1: Derivados de amida de ácido 6- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantreno-2-carboxilico
(5)
Ácido 3-clorosulfonil-4-fluorobenzoico Se agregan gradualmente ácido clorosulfónico
(100 mi, 1.5 moles) a ácido 4 -fluorobenzoico (43 g, 0.307 moles) con agitación. La mezcla amarilla oscuro clara se calienta a 150°C durante 24 horas. La solución amarilla se enfria nuevamente hasta la temperatura ambiente y se vierte en hielo con agitación vigorosa. El precipitado blanco se filtra y se seca por prensado. El sólido se seca durante la noche en un desecador bajo vacío y sobre sílice activada (54.65 g, 75%). p.f. 116-117°C; m/z (CL-EM, ESP) , tiempo de retención = 4.03 min (M"-l) = 237-239 (proporción 1:3). ácido 4-fluoro-3-sulfinobenzoico Se agrega lentamente sulfito de sodio (130 g, 1.034 moles) a una solución de ácido 3 - clorosulfonil -4-fluorobenzoico (49.39 g, 0.207 moles) en 150 mi de agua a 0°C con agitación vigorosa. Después de que se completa la adición, la reacción se calienta nuevamente hasta la temperatura ambiente durante 1 hora y el pH de la solución se mantiene en aproximadamente pH 6-7 con una solución de hidróxido de sodio 2N. La suspensión lechosa blanca se filtra y el sólido se lava con 150 mi de una solución de hidróxido de sodio 2N y después con 100 mi de agua. El filtrado después se enfria en un baño con hielo y se agrega HC1 concentrado hasta que no se forma mas precipitado (pH<l) . El precipitado blanco después se filtra, se seca por prensado y se deja en un desecador durante la noche bajo vacío y sobre sílice activada (27.92 g, 66%). m/z (CL-EM, ESP), tiempo de retención = 0.98 min, (M"-l) = 203.
ácido 4- (2-bromofenilsulfanil) -3-sulfinobenzoico Se agrega 2-broraobencenotiol (25 g, 132 mmoles) a una solución de ácido 4-fluoro-3-sulfinobenzoico (13.5 mg, 66 mmoles) y lentejas de NaOH (11 g, 264 mmoles) en 30 mi de agua. La mezcla amarilla después se desgasifica durante 10 minutos y después se calienta a 140°C durante 48 horas. La reacción después se enfría a 0°C y se acidifica a pH 4-5 (papel pH) con HC1 concentrado. EL precipitado que se forma se filtra, se lava con hexano y se seca en un desecador al vacío sobre sílice activada, durante la noche (20.69 g, 84%) . m/z (CL-EM, ESP), tiempo de retención = 3.67 min, (M"-l) = 373. ácido 6-bromotiantreno-2 -carboxílico Se agrega lentamente ácido 4- (2-bromofeni 1 sulfanil )- 3 - sulfinobenzoico (14 g, 38 mmoles) a una solución agitada de 160 mi de ácido metansulfónico . La solución púrpura se calienta a 60 °C durante 3 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 300 mi de hielo en donde aparece un precipitado blancuzco. El sólido se filtra y se lava con 100 mi de agua y después se seca en un desecador al vacío sobre sílice activada (9.48 g, 73%) . R N 1H (300 MHz, CDCl3) : d? = 7.29 (1H, t) , 7.59 (1H, dd) , 7.70 (1H, dd) , 7.74 (1H, d) , 7.87 (1H, dd) , 8.03 (1H, d) . m/z (CL-E , ESP) , tiempo de retención = 4.99 min, (M~-l) = 339. éster metílico del ácido 6-bromotiantreno-2-carboxílico A ácido 6-bromo iantreno-2-carboxílico (9 g, 28 mmoles) en 180 mi de metanol se agrega lentamente 5 mi de H2S04 concentrado. La suspensión lechosa blanca se calienta a 80°C hasta que la totalidad del sólido se encuentra en la solución (2 h) . La suspensión se concentra al vacío. Se agregan 100 mi de agua y las fracciones orgánicas se extraen después con diclorometano (3 x 70 mi) , se secan sobre MgS04 y se evaoran al vacío, lo que proporciona un sólido amarillo (4.48 g, 45%). RMN ¾ (300 Hz, CDCl3) : d? = 3.94 (3H, s) , 7.13 (1H, t) , 7.44 (1H, dd) , 7.54 (1H, dd) , 7.61 (1H, d) , 7.93 (1H, dd) , 8.13 (1H, d) . éster metílico del ácido 6- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -tiantreno-2-carboxílico Se desgasifican durante 15 minutos éster metílico del ácido 6-bromotiantreno~2-carboxílico (1 g, 2.8 mmoles), bis (pinacolato) diboro (0.86 g, 3.4 mmoles) y acetato de potasio (0.12 g, 0.14 mmoles) en 15 mi de 1,4-dioxano. A la suspensión amarilla después se le agrega PdCl2(dppf) (78 mg, 0.14 mmoles) y dppf (0.83 g, 8.5 mmoles) . La mezcla rojo oscuro se calienta a 90°C bajo una atmósfera de N2 durante 48 horas. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea (diclorometano) para proporcionar 1.13 g de un aceite café viscoso el cual se utiliza sin ninguna purificación adicional . éster metílico del ácido 6- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-íl) tiantreno-2-carboxílico (4) Se disuelve en 7 mi de 1,4-dioxano seco éster metílico del ácido 6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxoborolan-2-il) -tiantreno-2-carboxílico (1.1 g, 2.83 mmoles) , 2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (3) (0.73 g, 3.4 mmoles) y K2C03 (0.8 g, 5.66 mmoles) . La mezcla se desgasifica durante 15 min y después se agrega Pd(PPh3)4 (0.16 g, 5 moles %) . La mezcla de color café oscuro se calienta a 90°C bajo una atmósfera de N2 durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacio y se agregan 100 mi de agua. El sólido café se filtra y se lava con agua (1.23 g, 96%). m/z (CL-E , ESP), tiempo de retención = 4.49 min, (M+-l) = 454. Sal de sodio de 6- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantreno-2-carboxilato de sodio (5) Se disuelve en 40 mi de metanol éster metílico del ácido 6- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantreno-2-carboxílico (1.1 g, 2.43 mmoles) y lentejas de MaOH (97 mg, 2.43 mmoles) . La suspensión café se calienta a 80°C bajo N2 durante 24 horas. Se separa el solvente al vacío y el residuo se tritura con dietiléter. El producto se recolecta por filtración como un polvo café oscuro fino (1.11 g, 99%). m/z (CL-EM, ESP), tiempo de retención = 3.90 min, (M+-l) = 438.
Derivado de amida del ácido 6- (6-morfolin-4-il~4~ oxo-4H-piran-2-il) -tiantreno-2-carboxílico La sal de sodio de 6- ( 6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantreno-2-carboxilato (138) (20 mg, 0.04 mmoles) , HBTU (18 mg, 0.05 mmoles) , diisopropiletilamina (9 µ?, 0.05 mmoles), 0.04 mmoles de la amina apropiado y 0.05 mi de dimetilacetamida seca. La mezcla café oscuro se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los productos deseados, los cuales son los que se muestran a continuación:
Ejemplo 2: derivados de amida de 2- (7-aminotiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
Ácido 2-cloro-5-nitrobencensulfínico Una solución de l-cloro-4-nitrobenceno (476 g, 3.02 moles) en 1 litro de ácido clorosulfónico se agita y caliente a 120°C durante 22 horas. La reacción se enfria a temperatura ambiente y se vierte lentamente con agitación sobre 10 litros de hielo. El precipitado café oscuro resultante se filtra, se seca por prensado, se seca en desecadores al vacio durante la noche y se utiliza sin ninguna purificación adicional (770 g) . El cloruro de 2-cloro-5-nitrobencensulfonilo resultante se suspende en agua y se enfria a 0°C (baño de hielo) . Se agrega sulfito de sodio (1.9 kg, 15 moles) a la solución agitada en porciones (porciones de 100 g de una manera que la temperatura permanece debajo de 25 °C) . Después de la adición se permite que la mezcla se caliente nuevamente hasta la temperatura ambiente y se deja en agitación durante 1 hora. Durante este tiempo el pH de la solución se mantiene en pH 7-8 (papel pH Whattman) por adición de una solución 8M de hidróxido de sodio (400 mi) . La solución después se diluye con 5 1 de agua y se agrega a la misma hidróxido de sodio (8M, 0.5 1) . La mezcla resultante se filtra a través de un embudo sinterizado (número 3) . El filtrado se enfría a 0°C (baño con hielo) y se acidifica con HCl concentrado hasta pH<l . La solución café se vuelve verde y precipitan placas verdes plateadas. El sólido se filtra, se seca por prensado y se seca en un desecador al vacío para proporcionar el compuesto del título (213 g, 32%) . Ácido 2- (2-bro ofenilsulfanil) -5-nitrobencensulfínico A una solución de NaOH (80.18 g, 2.004 moles) en agua (600 mi sonicada y desgasificada) se agrega 2-bromotiofenol (108.23 mi, 1.002 moles) y ácido 2-cloro-5-nitrobencensulfínico (222.11 g, 1.002 moles). La mezcla se agita y se calienta a 125°C durante 19 horas. La reacción se enfría a 0°C y se agrega a gotas HCl concentrado desde un embudo de separación mientras se agita hasta pH<l. El precipitado que se forma se filtra, se seca en los desecadores durante la noche y se utiliza sin purificación adicional (417.77 g) . m/z (CL-EM, ESP) , tiempo de retención = 3.51 minutos, (M"-l) = 372-374 (1:1, proporción de isótopo de bromo presente) .
1-bromo-7-ni trítiantreno Se disuelve lentamente en 2 litros de ácido metansulfónico, con agitación, ácido 2- (2-bromofenilsulfañil) -5-nitrobencensulfínico (208.5 g, 557 mmoles) molido finamente. La mezcla se agita y calienta a 50 °C durante 17 horas. La solución se vierte en 5 1 de hielo con agitación, después se filtra y el sólido se recolecta. El residuo se suspende en 500 mi de agua y después se vuelve básico hasta pH 8 con amoníaco concentrado. El sólido después se filtra, se suspende en 1 1 de metanol y se filtra nuevamente. El sólido después se seca en un desecador bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (115 g, 61%) . m/z (CL-EM, ESP), tiempo de retención = 5.53 minutos (sin ionización). RN ¾ (300MHz, CDCl3) ¾ = 7.15 (1H, t) , 7.45 (1H, dd) , 7.58 (1H, dd), 7.67 (1H, d) , 8.11 (1H, dd) , 8.31 (1H, d) . 6-bromotiantren-2-i1amina Se agrega polvo de Zn (144.1 g, 2.2 moles) a una solución agitada de l-bromo-7-nitrotiantreno (125 g, 367.4 mmoles) en 500 mi de ácido acético glacial a 0°C (baño de hielo) . Después de una hora, se retira el baño de hielo y la solución se deja que reaccione durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lava con una cantidad copiosa de diclorometano y el filtrado se evapora al vacío. Se agregan 500 mi de agua al residuo y se ajusta el pH hasta pH 8 por adición de amoníaco concentrado . El sólido que se forma se filtra y se seca en un desecador al vacío para proporcionar 118.5 g del compuesto del titulo y se utiliza sin ninguna purificación adicional, m/z (CL-E , ESP), tiempo de retención = 4.92 minutos, (M+-l) = 310-312 (1:1, proporción de isótopo de bromo presente) . Ester terbutílico del ácido (6-bromotiantren-2-il) -carbámico Se agrega dicarbonato de diterbutilo (100 g, 0.458 moles) a una solución de 6-bromotiantren-2-ilamina (118.51 g, 0.382 moles) en 500 mi de THF seco. La mezcla se agita y calienta a 50°C durante la noche. El solvente se separa al vacío y el residuo se tritura en metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro (40.87 g, 26%). RM XH (300 MHz , CDC13) : d? = 1.51 (9H, s) ; 6.50 (1H, s amplio); 7.08 (1H, t) , 7.16 (1H, dd) ; 7.43 (2H, m) ; 7.51 (1H, dd) ; 7.71 (1H, d) . Ester terbutílico del ácido (6- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran~2-il) -tiantren-2-il] carbámico Éster terbutílico de ácido (6-bromotiantren-2-il) carbámico (7.48 g, 18.24 mmoles) , bis (picanocolato de boro) (6.48 g, 25.54 mmoles) y acetato de potasio (6.27 g, 63.84 mmoles) en 50 mi de 1,4-dioxano. A la suspensión amarilla después se le agrega PdCl2 (dppf) (745 mg, 0.91 mmoles) y dppf (506 mg, 0.91 mmoles) . La mezcla rojo oscuro se calienta a 110°C bajo una atmósfera de N2 durante 24 horas . La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea (sílice, diclorometano) para proporcionar el éster terbutílico del ácido [6- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxobo olan-2-il) -tiantren-2-il] -carbamico como un aceite café viscoso el cual se utiliza sin ninguna purificación adicional . Éster terbutílico de ácido [6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxoborolan-2-il) -tiantren-2-il] -carbámico (8.34 g, 18.24 mmoles) , 2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (3) (4.72 g, 21.89 mmoles) y K2C03 molido (5.04 g, 36.48 mmoles) se disuelven en 100 mi de 1,4-dioxano seco. La mezcla se desgasifica durante 15 minutos y después se agrega Pd(PPh3)4 (1.02 g, 0.91 mmoles). La mezcla café oscuro se calienta a 100°C bajo una atmósfera de N2 durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se agregan 100 mi de agua. El sólido café se filtra, se lava con agua, se seca durante la noche en un desecador al vacío y se utiliza sin purificación adicional alguna para proporcionar 11.87 g del compuesto del título, m/z (CL-EM, ESP), tiempo de retención = 4.61 minutos, (M+-l) = 511.2. 2- (7-aminotiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) A una solución del éster terbutílico del ácido [6- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantren-2-il] -carbámico (11.95 g, 23.4 mmoles) en 150 mi de diclorometano se agregan 30 mi de ácido trifluoroacético y se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se seca al vacio, mostrando un liquido café oscuro viscoso. Se agregan al residuo 400 mi de una solución de bicarbonato de sodio saturado el cual se deja en agitación durante 20 minutos. El precipitado café se filtra, se lava con agua y se deja para que se seque en un desecador al vacio durante la noche . El sólido después se purifica por cromatografía en columna (sílice, MeOH/diclorometano, 3 : 97, Rf = 0.28). RMN ¾ (300MHz, CDC13) : d? 3.24 (2H, s amplio) ,.3.46 (4H, s amplio); 3.81 (4H, s amplio); 6.33 (1H, s) ; 6.58 (1H, m); 6.86 (1H, d) ; 7.21 (1H, d) ; 7.30 (1H, t) ;' 7.38 (1H, d) ; 7.63 (1H, d) ; m/z (CL-E , ESP), tiempo de retención = 3.8 minutos, (M+-l) = 411. Derivados de 2- (7-aminotiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona amida A un tubo de ensayo pequeño se agrega 2- (7-aminotiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) (20 mg, 0.05 mmoles) en 0.5 mi de dimetilacetamida seca, trietilamina (0.01 mi, 0.08 mmoles) y 0.08 mmoles de cloruro de ácido deseado, agitando durante la noche. La reacción se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los productos deseados los cuales se muestran a continuación:
Derivados de 2- (7-aminotiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona Biotina A un tubo de ensayo pequeño se agregan 2- (7-aminotiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) (49 mg, 0.12 inmoles), HBTU (51 mg, 0.13 inmoles) , diisopropiletilamina (26 µ, 0.15 mmoles) , 0.122 inmoles del derivado de biotina apropiado y 0.5 mi de diinetilacetamida seca con agitación durante la noche. La reacción se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado, el cual se muestra a continuació :
Derivados de 2-amino-N- [6- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantren-2-il]acetamida A un tubo de ensayo pequeño se agregan 2- (7-aminotiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) (20 mg 0.05 inmoles), 0.5 mi de dimetilacetamida seca, trietllamina (8 µ?, 0.06 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (4 µ?, 0.06 mmoles) con agitación durante la noche. Después se agregan la amina o tiol apropiados (20 mg o 20 µ?) y se deja en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los productos deseados, los cuales se muestran a continuació :
Derivados de 3-amino-N- [6- (6-morfolin-4-il-4~oxo-4H-piran-2-il) tiantren-2-ilJpropionamida ? un tubo de ensayo pequeño se agrega 2- (7-aminotiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) (20 mg, 0.05 mmoles) 0.5 mi de dimetilacetamida seca, trietilamina (8 µ?, 0.06 mmoles) y cloruro de 3-bromopropionilo (5 µ?, 0.05 mmoles) con agitación durante la noche. Después se agregan la amina o tiol apropiados (20 mg o 20 µ? las sales de clorhidrato se liberan por adición de trietilamina) y se deja en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los productos deseados, los cuales se muestran a continuación:
Ejemplo 3: Derivados de 3- (4-hidroxitiantren-l
-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(130)
Tiantren-1-ol A una solución enfriada a -78 °C de tiantreno (10 g, 46.23 mmoles) en 200 mi de THF anhidro se agrega t-BuLi (1.7M en pentano, 40.81 mi, 69.34 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de 10 minutos y la solución amarilla resultante después se permite que se caliente a temperatura ambiente y se agita vigorosamente durante 16 horas adicionales.
Después se agregan a gotas EtMgBr (3M en THF, 23 mi, 69.34 imoles) a una mezcla de reacción enfriada a 0°C la cual después se agita durante 45 minutos adicionales antes de que se burbujee oxígeno a través de la solución. Después de dos horas, la reacción se suspende por adición agotas de 100 mi de NaOH 1M y se lava con EtOAc (1 x 300 mi) antes de que se acidifique a pH 4 con HC1 1M acuoso. La mezcla después se extrae con EtOAc (3 x 100 mi) , se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacio para proporcionar una suspensión ámbar moderada que se purifica por cromatografía instantánea (Si02) (10:1, acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3.82 g, 36%) como un sólido amarillo, m/z (CL-EM, ESP) ; tiempo de retención 4.62 minutos (M++l) = 231. 4-bromotiantren-l-ol Se disuelve tiantren-l-ol (6.5 g, 27.98 mmoles) en 100 mi de ácido acético glacial y a esta solución se le agrega bromo (17.1 µ?, 13.99 mmoles) a gotas durante 30 minutos. Se agregan 200 mi de agua a la solución ámbar y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados después se lavan con una solución saturada de bicarbonato de potasio (3 x 100 mi) , se secan utilizando MgS04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título (7.56 g, 87%). m/z (CL-EM, ESP) ; tiempo de retención 4.92 minutos (M++l) = 309. 1-bromo-4-metoximetoxitiantreno A una solución enfriada a 0°C de 4-bromotiantren-l-ol (1.0 g, 3.21 mmoles) en 12 mi de DMF se agrega NaH (60%, dispersado en aceite mineral, 0.23 g, 9.63 mmoles) en porciones durante 30 minutos y se agita durante 30 minutos adicionales a esta temperatura. Después se agrega clorometilmetiléter (0.26 g, 3.241 mmoles) y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le agrega agua, la cual después se extrae utilizando EtOAc (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados después se secan con gS04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar un líquido ámbar ligero. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (Si02) (10:1, hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite ámbar moderado que cristaliza cuando se deja en reposo (1.11 g, 97%) . m/z (CL-EM, ESP); tiempo de retención 5.55 minutos ( +-l) = 355. 2- (4-metoximetoxitiantren-l-il) -4, 4, 5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolano Se disuelve l-bromo-4-metoximetoxitiantreno (2.06 g, 5.80 mmoles) en 10 mi de dioxano anhidro y a esta solución se agrega bis (pinacolato) diboro (1.75 g, 6.96 mmoles), 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno (0.18 g, 0.05 mmoles) y acetato de potasio (1.7 g, 17.40 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasifica durante 10 minutos y se agrega aducto de (1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-dícloropaladio (II) y dicloromet ano (0.24 g, 5% equivalentes) . La reacción se calienta a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción café oscuro después se permite que se enfríe a temperatura ambiente antes de que se aplique a una almohadilla de sílice gruesa preparada en hexanos y eluida con hexanos : CH2C12 - (2:1) . El eluyente se concentra al vacío para proporcionar un aceite café oscuro (2.33 g, 100%) que se utiliza para la siguiente transformación sin purificación adicional. Tiempo de retención = 5.63 min. 2- (4-metoximetoxitia.ntren-l-il) -6-morfolin-4-iIpiran-4-ona Se suspenden en 60 mi de dioxano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno 2- (4-metoximetoxitiantren-l-il) -4,4,5, 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano (6.23 g, 17.14 mmoles), 2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (3) (6.99 g, 17.40 mmoles) y carbonato de potasio pulverizado (7.20 g, 52.20 mmoles) . La mezcla se desgasifica durante 15 minutos antes de la adición de tetrakis (trifenilfosfino) -paladio (1.2 g, 5 equivalentes %) y después se desgasifica durante 15 minutos adicionales después de la adición. La reacción después se calienta a 90°C durante 24 horas. Se agregan 60 mi de agua y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 30 mi) . Los extractos orgánicos después se secan utilizando MgS04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar un aceite amarillo oscuro. El residuo crudo después se purifica por cromatografía instantánea (Si02) (9:1 - EtOAc/MeOH) para proporcionar el compuesto del título (7.93 g, 79%) como un polvo verde, m/z (CL-EM, ESP); tiempo de retención 4.39 minutos (M++l) = 456. 2- (4-hidroxitiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (130) A una solución de 2- (4-metoximetoxitiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (1.1 g, 2.42 mmoles) en 50 mi de acetona se agrega yoduro de sodio (0.40 g, 2.66 mmoles) y 3 mi de HC1 concentrado . La suspensión oscura se agita a temperatura ambiente durante 72 horas antes de que se realice la adición cuidadosa de una solución de hidróxido de sodio 1M hasta pH 12. La mezcla se lava con EtOAc (2 x 50 mi) y después se acidifica con HCl concentrado hasta pH 1 por lo que se forma un precipitado café el cual se separa por filtración (0.90 g, 90%) y que corresponde al compuesto del título, m/z (CL-EM, ESP) ; tiempo de retención 4.39 minutos (M++l) = 456.
Derivados de 2- (4-hidroxitiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4~ona A una solución de 2- (4-hidroxitiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (130) (25 mg, 0.06 minóles) en 0.66 mi de dimetilformamída anhidra se agrega carbonato de potasio pulverizado (33 mg, 0.24 mmoles) y 1,2-dibromoetano (26 µ?, 0.3 inmoles) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas se agrega la amina o tiol apropiados a la solución y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales. La mezcla cruda después se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los compuestos deseados, los cuales se muestran a continuación:
Compuesto R Pureza Tiempo de retención M*+l (%) (%) 131 95 3.13 470 132 95 3.20 484
133 95 3.21 484 134 95 3.43 512 135 95 3 .33 498 136 90 3.41 512
137 95 3.24 494 138 95 3.31 540
169 95 3.07 527
170 85 3.03 653
A una solución de 2- (4-hidroxitiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (130) (25 mg, 0.06 mmoles) en 0.66 ral de dimetilformamida anhidra se agrega carbonato de potasio pulverizado (33 mg, 0.24 mmoles) y 1,3-dibromopropano (23 µ?, 0.3 mmoles) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas se agrega la amina o tiol apropiados a la solución y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales. La mezcla cruda después se purifica por CL¾R preparativa para proporcionar los compuestos deseados, los cuales se muestran a continuación:
Compue to R Pureza Tiempo de retención w (min) 171 95 3.33 526
172 95 3.24 498 173 Y 95 3.48 554
¦ 174 85 3.48 526 175 95 3.46 526
176 95 3.33 512
177 95 3.64 552 178 95 3.36 554
179 85 3.39 .550
180 85 3.53 552
181 95 3.44 • 568
182 85 3.40 524
183 85 3.70 566
184 95 3.47 538
185 95 3.31 524
186 95 3.42 538
187 95 3.24 540
188 95 3.49 552
169 95 4.08 589
190 95 3.42 S€7
191 90 2.95 568
192 95 3.24 555
193 95 2.96 581
Ester metílico del ácido [4- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) tiantren-l-iloxi) -acético A una solución de 2- (4-hidroxitiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (130) (1.20 g, 2.91 mmoles) en 10 mi de dimetilformamida bajo una atmósfera inerte, se agrega carbonato de potasio pulverizado (1.21 g, 8.75 mmoles) y bromoacetato de metilo (0.55 mi, 5.82 mmoles) . La temperatura de la reacción se incrementa a 60 °C durante 48 horas y después se enfría a temperatura ambiente ante la adición de 20 mi de agua. La mezcla después se extrae utilizando acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan con MgS0 , se filtran y se concentran al vacio para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (1.40 g, 99%) que es limpiado adecuadamente y no se requiere purificación adicional, m/ z (CL-EM, ESP); tiempo de retención 4.48 minutos (M++l) = 484. Sal de sodio del ácido [4-(6-morfolin-4-il-4-oxo - 4H-piran-2 -il) - tiantren-1 -iloxi] -acéti co A una solución del éster metílico del ácido [4- (ß-morfol in- 4 - il - 4 -oxo- 4H-piran- 2 -il ) -tiantren-1-iloxi] -acético (1.41 g, 2.91 mmoles) en 10 mi de metanol anhidro se agrega hidróxido de sodio (120 mg, 2.91 mmoles) en una porción única. La solución se agita después a temperatura ambiente durante 24 horas, después de lo cual se separa el solvente al vacío para proporcionar el compuesto del título como una pasta blancuzca (1.43 g, 98%) que no requiere purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP); tiempo de retención 3.79 minutos (M"-23) = 468.
Derivados de ácido [4- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantren-l-iloxi] -acético A una solución de la sal de sodio del ácido [4- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantren-l-iloxi] -acético (20 mg, 0.04 inmoles) en 1 mi de dimetilacetamida se agrega hexafluorofosfato de O- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (25 mg, 0.07 mmoles) seguido por N, tidiisopropiletilamina (16 µ?, 0.09 mmoles). Finalmente, se agrega a la solución la amina o tiol apropiados el cual se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla cruda después se purifica por CIAR preparativa para proporcionar los compuestos deseados, los cuales se muestran a continuación:
Compuesto R Pureza Tiempo de retención M++l (%> <%) 204 • 95 4 .23 526
205 90 3. 98 498
206 90 4.33 554
207 90 4.15 526
208 90 4.32 526
209 95 4 .11 512
210 85 3.98 552
211 95 4 .20 554
212 95 4.17 550
213 95 4.16 552
214 95 4.77 .568
215 90 4.43 524
216 95 4.02 566
Ejemplo 4: Derivados de 2-morfolin-4-il-6- (10H fenotiazin-4-il) -piran-4-ona de alquilo
10H-fenotiazin-4-ol A una solución de 3 -fenilaminofenol (5 g, 26.99 mmoles) en 50 mi de 1, 2-diclorobenceno se agrega azufre S8 (1.82 g, 56.76 mmoles) en una porción única y yodo (0.1 g, 0.39 mmoles) el cual se agrega en tres porciones durante 10 minutos . Se une al recipiente de reacción un condensador de reflujo el cual se calienta a 185 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a esta temperatura durante 4 horas y después se permite que se enfríe a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra para separar un precipitado negro y el filtrado se diluye con 100 mi de Et20 y se lava con agua (2 x 100 mi) . La capa orgánica se separa y los solventes volátiles se remueven para proporcionar un aceite verde oscuro que se purifica por cromatografía instantánea en columna (Si02) (hexanos, después 8:1-hexanos :EtOAc) para proporcionar un sólido amarillo claro (2.38 g, 40.96%). m/z (CL-EM, ESP) 216 (?+?)+' tiempo de retención = 4.12 minutos. Éster terbutílico del ácido 4-hidroxifnotiazin-lO-carboxílico A una solucion de 1OH-fenotiazin-4-ol (0.77 g, 3.58 mmoles) en 10 mi de piridina anhidra se agrega dicarbonato de diterbutilo (3.12 g, 14.31 mmoles) en una sola porción. La solución se calienta a 80°C y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 60 minutos antes de que se permita que se enfrie a la temperatura ambiente y se trata con 20 mi de agua y se extrae con EtOAc- (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas después se lavan con 20 mi de agua, se secan utilizando MgS04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar un aceite ámbar. El residuo crudo se trata con 15 mi de MeOH y MaOH sólido (0.65 g, 16.25 mmoles) . La mezcla se calienta a 80°C durante 60 minutos, después se enfria a temperatura ambiente y se neutraliza pH 7 con una solución de HCl 1M. La suspensión resultante después se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (1.13 g, 100%) que se utiliza sin purificación adicional, m/z (CL-EM, ESP) 315 (M-H) tiempo de retención = 4.72 minutos . Ester terbutílico del ácido 4-trifluorometansulfoni1oxifenotiazin-10-carboxílico Se agrega a gotas anhídrido trifluorometansulfónico (2.95 mi, 17.09 mmoles) durante 10 minutos a una solución agitada y enfriada a 0°C de éster terbutílico de ácido 4-hidroxifenotiazin-10-carboxílico (3.60 g, 11.41 mmoles) en 40 mi de piridina. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora antes de la adición de 80 mi de agua. La mezcla se extrae utilizando EtOAc (2 x 60 mi) . Los extractos orgánicos después se secan utilizando MgS04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar un aceite café oscuro. El residuo crudo después se purifica por cromatografía instantánea (Si02) (4:1 - hexanos :EtOAc) para proporcionar un aceite amarillo (5.02 g, 98.24%). m/z (CL-EM, ESP) 348 ( +H-BOC) +' tiempo de retención = 5.61 minutos. Ester terbutílico del ácido 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2]dioxahorolan-2-il] -fenotia.zin-10-carboxílico A una solución agitada de éster terbutílico del ácido 4-trifluorometansulfoniloxifenotiazin-10-carboxílico (3.0 g, 6.7 mmoles) en 10 mi de dioxano anhidro se agrega bis (pinacolato) diboro (2.05 g, 8.06 mmoles) y acetato de potasio (1.96 g, 20.01 mmoles) . La reacción después se desgasifica (sonicación durante 20 minutos y después se satura con N2) antes de la adición del aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II ) y diclorometano (0.27 g, 0.33 mmoles) . La mezcla de reacción se desgasifica durante 20 minutos adicionales antes de que se una un condensador de reflujo al recipiente de reacción el cual después se calienta a 90°C y se agita vigorosamente durante 72 horas. Después se permite que la mezcla de reacción café oscuro se enfríe a temperatura ambiente antes de que se aplique una almohadilla de sílice gruesa preparada en hexanos y eluida con hexanos : CH2C12 - (2:1) . El eluyente se concentra al vacío para proporcionar un aceite café oscuro (2.85 g, 100%) que se utiliza para la siguiente transformación sin purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP) 326 (M+H-BOC) +' tiempo de retención = 5.86 minutos. Ester terbutílico del ácido 4- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -fenotiazin-10-carboxílico Se agregan carbonato de potasio pulverizado (2.03 g, 14.68 mmoles) y 2 -cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (3) (1.44 g, 6.70 mmoles) a una solución agitada de éster terbutílico del ácido 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 [1,3,2] dioxoborolan-2-il) -fenotiazin-10 -carboxílico (2.85 g, 6.70 mmoles) en 20 mi de dioxano anhidro y la mezcla se desgasifica (sonicación durante 20 minutos y después se satura con N2) perfectamente. Posteriormente se agrega tetraki s ( tri fenil osfina) paladio en una porción única y la mezcla se desgasifica (sonicación durante 20 minutos y después se satura con N2) una vez más antes de que se una un condensador de reflujo y la mezcla se calienta a 100°C durante una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. Se agregan 30 mi de agua y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 30 mi) . Los extractos orgánicos después se secan utilizando MgS04, se filtran y concentran al vacío para proporcionar un sólido cristalino café oscuro (3.21 g, 100%) que se toma para lo siguiente sin purificación adicional, m/z (CL-EM, ESP) 479 (?+?)+' tiempo de retención = 4.55 minutos.
2-morfolin-4-il-6- (Í0H-fenotiazin-4-il) -piran-4-ona (239) A una solución agitada del éster terbutílico del ácido 4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -f enotiazin-10-carboxílico (3.65 g, 7.63 mmoles) en 30 mi de CH2CI2 se agrega ácido trifluoroacético en una sola porción. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, después de lo cual la reacción se concentra al vacío para proporcionar un jarabe espeso que se basifica a gotas con 40 mi de NaHC03 saturado. La mezcla verde oscuro después se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtra y el filtrante se retiene, se lava con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde oscuro (2.89 g, 83.74% sobre 3 etapas) m/z (CL-E , ESP) : 479 (?+?)+' tiempo de retención = 4.05 minutos. Derivados de 2-morfolin-4-il-6-(10H-fenotiazin-4-il) -piran-4-ona de alquilo A una solución enfriada a 0°C de 2-morfolin-4-il-6- (lOH-f enotiazin-4-il) -piran-4-ona (239) (20 mg, 0.05 mmoles) en 0.5 mi de dimetilf ormamida se agrega hi'druro de sodio (60% en aceite mineral, 6 mg, 0.15 mmoles) . La solución café resultante se agita durante 1 hora, después de lo cual se agrega l-bromo-3-cloropropano (6.6 µ?, 0.06 mmoles) en una porción única y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La amina apropiada después se agrega y la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 48 horas y después se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los productos deseados los cuales se muestran a continuación:
Compuesto R Pureza Tiempo de retención M++l [%) <%) 240 85 3.29 521
241 95 3.18 465
242 90 3.32 493
243 85 3.27 479
244 95 3.26 493
245 85 3.38 493
246 95 3.23 479
247 85 3.53 519
248 85 3. 14 451
249 95 3.18 465
250 90 3.31 517
251 95 3. 45 519
252 90 3.29 491
253 95 3.56 533
254 95 3.37 505
255 95 3.23 491 256 95 3.28 505
251 95 3.3 535
258 95 3.33 535
259 95 3.2 507 260 95 3.38 519
261 85 3.34 534
262 95 3.17 552
263 85 2 .95 548
264 95 2.98 534.
265 95 2.95 548
266 85 3.33 528
267 90 3.13 528 268 90 3.18 556
269 85 3.33 556
270 95 2.93 577 .
287 90 3.16 549
28T 9.5 3.1 520
289 50 3.71 596
290 95 3.24 583
291 85 2.95 583
292 85 3.07 594
0 •293 85 3.15 548
0 294 85 3.8 610
295 95 3.36 584
296 95 3.31 605
297 95 3.61 600
298 95 3.53 606
299 95 3.66 606 0 300 95 3.14 550
301 95 3.22 564
0 302 95 3.32 €00
303 95 3.06 506
304 95 2 .98 577 1 305 95 3.19 633
305 95 3.18 535
307 95. 2.93 534
308 90 3.41 549
309 90 3.23 510
310 95 3.55 591
311 95 3.63 620
312 95 3.46 577
0
Ejemplo 5: Derivados de 2-(7-amino- tioxanten-4-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona N-amida
Ácido 2- (2-bromofenilsulfanil) -5-nitrobenzoico Se agrega 2-bromobencenotiol (7.2 mi, 85.9 nunoles) a una solución de OH (9.6 g, 172 minóles) en 50 mi de agua, se desgasifica durante 15 minutos. Se agrega ácido 2-fluoro- 5-nitrobenzoico (15.9 g, 85.9 mmoles) a la mezcla de reacción, la cual se somete a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La reacción se enfria a temperatura ambiente y se acidifica a pH 1 con HC1 concentrado. El precipitado formado se filtra y se seca sobre la noche en un horno al vacío, a 50°C, para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido amarillo claro (30 g, 99%) . El producto se utiliza sin purificación adicional, m/z (CL-EM, ESP), tiempo de retención = 4.51 minutos, (M"-1) = 352-354, (1:1 radio isótopo de bromo presente) . 5-jroino-2-ní trotí oxanten-9-ona Se suspende ácido 2- (2-bromofenilsulfañil) -5-nitrobenzoi co (34 g, 96 mmoles) en 400 mi de ácido metansul fóni co y se calienta a 150°C. La mezcla cruda se vierte lentamente en hielo con agitación vigorosa y el precipitado formado se filtra. El sólido se suspende en 50 mi de agua, se enfría a pH 7-8 con una solución de amoníaco concentrado y se filtra. El sólido de color amaril lo/ 1 ima se seca bajo vacío a 50°C para proporcionar el compuesto del título crudo, el cual se utiliza sin purificación adicional (23.09 g, 72%). 5-bromo-2-nitro-9H-tioxanteno A una suspensión enfriada a 0°C de 5-bromo-2-nitrotioxanten-9-ona (23.03 g, 68.5 mmoles) en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega a gotas un complejo de borano-THF (151 mi, 1. OM en THF) . Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente con agitación, durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y el exceso de borano se neutraliza con acetona. El solvente se evapora al vacío y el residuo se tritura en 100 mi de bicarbonato de sodio saturado. El sólido se filtra, se lava con agua y se seca durante la noche en un desecador al vacío para proporcionar el compuesto del título (22.07 g, 100%) . RMN ¾ (300MHz, CDC13) : d? = 4.02 (2H, s) , 7.17 (1H, m) , 7.27 (1H, m) , 7.51 (1H, m) , 7.62 (1H, m) , 8.09 (1H, m) , 8.20 (1H, d) . 5 -bromo -9H- tioxanten-2 -ílamina Se agrega polvo de Zn (34.87 g, 533 mmoles) a una solución agitada de 5 -bromo- 2 -nitro- 9H- tioxanteno (28.64 g, 88.9 mmoles) en 300 mi de ácido acético glacial a 0°C (baño con hielo) . Después de una hora se retira el baño con hielo y se deja que la solución reaccione durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lava con una cantidad copiosa de diclorometano y el filtrado se evapora al vacío. Al residuo se le agregan 800 mi de agua y se ajusta el pH a pH 8 por adición de 100 mi de amoníaco concentrado. El sólido formado se filtra y se seca en un desecador al vacío para proporcionar 26.64 g del compuesto del titulo y se utiliza sin ninguna purificación adicional, m/z (CL-EM, ESP), tiempo de retención = 4.53 minutos, (M++l) = 294-292, (1:1 radio isótopo de bromo presente) . Éster terbutílico del ácido (5-bromo-9H-tioxanten- 2-il) -carbámico Se agrega dicarbonato de diterbutilo (22 g, 99 mmoles) a una solución de 5-bromo-9H-tioxanten-2-ilamina (19.28 g, 66 mmoles) en 150 mi de THF seco. La mezcla se agita y calienta a 50°C durante la noche. El solvente se separa al vacío y el residuo se tritura en agua para proporcionar un sólido café el cual se purifica por cromatografía en columna (sílice, diclorómetaño) para •proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco esponjoso (18.28 g, 71%). RMN 2H (300MHz, CDC13) : d? = 1-55 (9H, s) , 3.88 (2H, s) , 6.45 (1H, s amplio), 7.06 (2H, m) , 7.23 (1H, d) , 7.39 (1H, d) , 7.45 (1H, d) , 7.58 (1H, s amplio) . Éster terbutílico del ácido [5- (6-morfolin-4-il-4- oxo-4H-piran-2-il) -9H-tioxanten-2-il] carbámico Éster terbutílico del ácido (5-bromo-9H-tioxanten- 2 -il) -carbámico (1 g, 2.55 mmoles), bis (pinacolato) de boro (0.78 g, 3.06 mmoles) y acetato de potasio (0.75 g, 7.65 mmoles) en 6 mi de 1,4-dioxano seco. A la suspensión amarilla después se agregan PdCl2(dppf) (0.10 g, 0.13 mmoles) y dppf (7 mg, 0.13 mmoles) . La mezcla rojo oscuro se calienta a 110 °C bajo una atmósfera de N2 durante 24 horas. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea (sílice, diclorometano) para proporcionar el éster terbutílico del ácido [5- (4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxoborolan-2-il] -9H-tioxanten-2-il] -carbámico como un aceite café viscoso el cual se utiliza sin purificación adicional (1.12 g) . Se disuelve 1.12 g del éster terbutílico del ácido [5- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -9H-tioxanten-2-il] -carbámico, 2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (0.66 g, 3.06 mmoles) y K2CO3 molido (0.71 g, 5.10 mmoles) en 5 mi de 1,4-dioxano seco. La mezcla se desgasifica durante 15 minutos y después se agrega Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.13 mmoles) . La mezcla café oscuro se calienta a 100°C bajo una atmósfera de N2 durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se agregan 50 mi de agua. El sólido café se filtra, se lava con agua, se seca durante la noche en un desecador al vacío y se utiliza sin ninguna purificación adicional (1.51 g) . m/z (CL-E , ESP), tiempo de retención = 4.74 minutos, (IV+1) = 493. 2- (7-amino-9H-tioxanten-4-il) -6-n¡orfolin-4-ilpiran-4-ona
(337) A una solución del éster terbutílico del ácido [5- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) ~9H-tioxanten-2-il] -carbámico (19) (1.08 g, 2.19 mmoles) en 10 mi de diclorometano se agregan 2 mi de ácido trifluoroacético y se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se seca al vacío lo que muestra un líquido café oscuro viscoso. Se agregan al residuo 20 mi de una solución de bicarbonato de sodio saturado la cual se deja en agitación durante 20 min. El precipitado café se filtra, se lava con agua y se deja que se seque en un horno al vacio durante la noche (0.77 g, -90%) . RMN ¾ (300MHz, CDCI3) : d? = 3.40 (4H, t) , 3.70 (4H, t) , 3.77 (2H, s), 5.23 (2H, s amplio), 5.50 (1H, d) , 6.17 (1H, d) , 6.44 (1H, dd), 6.65 (1H, d), 7.09 (1H, d) , 7.35 (1H, t) , 7.47-7.59 (2H, m) ; m/z (CL-EM, ESP), tiempo de retención = 3.51 minutos, ( *+1) = 392. Derivados de 2- (7-amino-9H-tioxanten-4-il) -6-morf olin-4-ilpiran-4-ona N-amida A un tubo de ensayo pequeño se agrega 2- (7-amino-9H-tioxanten-4-il) -6-morf olin-4-ilpíran-4-ona (337) (20 mg, 0.05 mmoles) , 0.5 mi de cometilacetamida seca, trietilamina (8 µ?, 0.06 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (4 µ?, 0.06 mmoles) con agitación durante la noche. La amina o tiol apropiados (20 mg, ó 20 µ?) después se agrega y se deja en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los productos deseados, los cuales se muestran a continuación:
Ejemplo 6: Síntesis de 2 (- (7-hidroxitiantren-l
-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona éter y derivados de acetamida
2- (7-hidroxitiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (357) A una solución de 2- (7-aminotiantren-l-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) (575 mg, 1.4 mmoles) se suspende en 5 mi en etanol y se agrega ácido tetrafluorobórico (54% en peso en éter, 3 mi, 1.68 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se enfríe a 0°C. Después se agrega a gotas nitrito de butilo (220 µ?, 2.8 mmoles) y la mezcla se agita durante 30 minutos antes de la adición de 40 mi de dietiléter lo que provoca que se forme un precipitado. El sólido se recolecta por filtración y se lava con 30 mi de dietiléter frió y después se agrega a una solución de nitrato cúprico trihidratado (210 g, 870 mmoles) y óxido cuproso (190 mg, 1.31 mmoles) en 300 mi de agua. La reacción se agita durante 12 horas y después se filtra. El filtrado se lava con agua, se seca en un desecador y se utiliza sin purificación adicional para proporcionar el compuesto del título (0.58 g, 100%) . RMN XH (300MHz, CDC13) : d? = 10.08 (1H, s amplio); 7.76 (1H, dd) , 7.60 (1H, dd) ; 7.46 (1H, dd) ; 7.35 (1H, dd) ; 7.02 (1H, d) ; 6.74 (1H, dd) ; 6.24 (1H, d) ; 5.55 (1H, d) ; 3.69 (H, m) , 3.36 (4H, m) ; m/z (CL-EM, ESP) , tiempo de retención = 3.83 minutos (M++l) = 412.
Derivados de 2- [7- (2-bromoetoxi) -tiantren-l-il] -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona éter A una solución de 2- (7-hidroxitiantren-l-il) -6-morfolin-4-il-piran-4-ona (357) (20 mg, 0.049 mmoles) en 1 mi de DMF anhidra se agrega bicarbonato de potasio pulverizado (20 mg, 0.147 moles) y dibromoetano (0.019 mi, 0.23 mmoles). La mezcla se agita durante 16 horas a 60 °C antes de que se agreguen 0.29 mmoles de diisopropiletilamina y 0.29 mmoles de la amina apropiada. Se mantiene la reacción con agitación a 60 °C durante 24 horas, tiempo después del cual la mezcla cruda se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los compuestos deseados los cuales se muestran a continuación:
Ester metílico del ácido [6- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantren-2-iloxi] -acético A una suspensión de 2 - ( 7 -hidroxit iantren- 1 -il ) - 6 -morfolin-4 -ilpiran-4 -ona (357) (20 mg, 0.049 mmoles) en DMF anhidra se agrega carbonato de potasio pulverizado (20 mg, 0.145 ), seguido por bromoacetato de metilo (0.01 mi, 0.106 mmoles) . La mezcla se calienta a 60°C y se mantiene a esta temperatura con agitación durante 2 horas . La reacción se enfría, se vierte en 5 mi de agua y se extrae utilizando acetato de etilo (3*5 mi) , después se lava con agua (2*5) . Las fracciones orgánicas combinadas después se secan con MgS04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar un sólido amarillo (22 mg, 94%) el cual corresponde al compuesto del título y se utiliza sin ninguna purificación adicional, m/z (CL-EM, ESP) , tiempo de retención = 4.13 minutos, (M++l) = 484. Sal de sodio del ácido [6- (6- orfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantren-2-iloxi] -acético A una solución del éster metílico del ácido [6- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -tiantren-2-iloxi] -acético (22 mg, 0.045 mmoles) en 2 mi de metanol se agrega hidróxido de sodio sólido (2 mg, 0.045 mmoles) . La mezcla se agita vigorosamente y se calienta a 60°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla se concentra al vacio hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (22.4 mg, 100%) y se utiliza sin ninguna purificación adicional. Derivados de 2- [6- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-11) -tiantren-2-iloxi] -acetamida ? una solución de sal de sodio ácido [ 6— ( 6— morfolin- 4 - il- 4 -oxo-4 H-piran-2-il ) -tiantren-2-iloxi] -acético (22.4 mg, 0.045 mmoles) en 1 mi de DMF seca se agrega HBTU (25.9 mg, 0.068 mmoles), 0.1 mi de diisopropiletilamina y 0.137 mmoles de la amina apropiada. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 72 horas, tiempo después del cual la mezcla cruda se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los compuestos deseados, los cuales se muestran a continuación:
450 90 3.34 552
E emplo 7 : Derivados de amida de ácido 5- (6- morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -9H'tioxanten-2-s'ulfónico , derivado de 2- [5- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) -9H- tioxanten-2-iloxi] -acetamida y derivados de 2-[7-(2- aminoetoxi) -9H-tioxanten-4-il] -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
Cloruro de 5- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il) - 9H~tioxanten-2-sulfonilo Se agrega ácido tetrafluorobórico (suministrado como 54% en peso en dietileter, 5.5 mi, 39.92 mmoles) a una mezcla de 2- ( 7-amino-9H-tioxanten-4-il ) - 6~ mor folin-4 -ilpiran-4-ona (337) (1.03 g, 2.61 mmoles) suspendido en 10 mi de etanol. La reacción se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de que se enfrie a 0°C y se agrega nitrito de butilo (600 µ?, 5.1 mmoles) . La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se vierte en 80 mi de dietiléter y el precipitado se recolecta por filtración. El sólido recolectado se lava con 60 mi de éter frío y después se agrega a una solución saturada de dióxido de azufre en ácido acético* . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se extrae con CH2C12 (3 x 30 mi) . Los extractos combinados de diclorometano se lavan con agua (1 x 20 mi) , se secan utilizando MgS04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza sin purificación adicional (1.19 g, 100%), m/ z (CL-EM, ESP), tiempo de retención = 4.46 minutos (M++l) = 478. *La solución ácida de S02 se prepara al burhuj ear S02 gaseoso a través de una solución agitada vigorosamente de 100 mi de ácido acético hasta que se ha disuelto 10 g de gas. La solución después se trata con una suspensión de 4 g de cloruro de cobre (II) y 10 mi de agua. La mezcla después se agita y se filtra para proporcionar una solución verde esmeralda la cual se utiliza sin ninguna purificación adicional. Derivados de amida de ácido 5 - (6-morfolin- 4 -il-4 -oxo- 4H-piran-2 -il ) -9H-tíoxanten-2 - sulfóni co Se diluye cloruro de 5 - ( 6 -raorfol in- 4 - il - -oxo-4H-piran-2-il ) -9H-tioxanten-2-sulfonilo (20 mg, 0.02 mmoles.) en 1 mi de DMF y a esta solución se le agregan 0.04 mmoles de la amina apropiada y dii s opropi let ilamina (80 µ?, 0.46 mmoles) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente se purifica la mezcla cruda por CLAR preparativa para proporcionar los compuestos deseados, los cuales se muestran a continuación:
Ester metílico del ácido [5- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2 -il) -9H- tioxanten-2-iloxi] -acético A una solución de 2 - ( - amino- 9H) -1ioxanten- 4 -il) -6-morfol in- 4 - ilpiran- 4 - ona (1.01 g, 2.56 mmoles) en 25 mi de DMF anhidra se agregan carbonato de potasio pulverizado (716 mg , 5.18 mmoles) seguido por bromoacetato de metilo (400 µ?, 4.1 mmoles) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 100 horas, después de lo cual se detiene por la adición a gota de 75 mi de agua. La mezcla se extrae utilizando EtOAc (3 x 30 mi) . Los extractos orgánicos después se combinan, se secan utilizando MgS0 , se filtran y se concentran al vacio para proporcionar el compuesto del título como un aceite café que se utiliza sin purificación adicional (1.02 g, 85.7%), m/z (CL-EM, ESP) , tiempo de retención = 4.05 minutos, (M++l) = 466. Sal de sodio del ácido [5- (6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2 -il) -9H- tioxanten-2-iloxi] acético A una solución de éster metílico del ácido
[5- (6-morfol in- 4 - i 1 - 4 - oxo- 4H-piran- 2 -il ) -9H-t ioxanten- 2 - iloxi] acé ico (1.02 g, 2.18 mmoles) en 25 mi de THF se agrega NaOH acuoso (2.4 mi, 2.4 mmoles, solución 1M) . La mezcla se agita a 40°C durante 2 horas, después de lo cual se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar un aceite café. El residuo se somete a destilación azeotrópica con tolueno (3 x 10 mi) para proporcionar el compuesto del título como un polvo café oscuro fino que se utiliza sin purificación adicional (1.03 g, 100%), m/z (CL-EM, ESP) , tiempo de retención = 3.72 minutos, (?÷+1) -Na+ = 452. Derivados de 2-[5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirán -2 -il ) - 9H- tioxanten-2 -iloxi] acetami da Se diluye la sal de sodio del ácido [5-(6-morfolin-4 - il - 4 -oxo- H-piran- 2 - il ) -9H- tioxanten-2 -i loxi ] acét i co (20 mg , 0.04 mmoles) en 0.5 mi de DMF anhidra. A esta solución después se le agrega HBTU (33 mg, 0.09 mmoles), diisopropiletilamina (74 µ?, 0.2 mmoles) y 0.08 mmoles de la amina apropiada. Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente la mezcla cruda se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los compuestos deseados, los cuales se muestran a continuación :
Compuesto Pureza Tiempo de R retención ++l (%) (min)
494 rr 95 3.72 521
495 85 3.28 562
496 85 4.17 533
497 . 85 3.83 535
498 90 3.33 556
499 90 4.17 505
500 95 4.05 525
501 95 4.06 531
502 95 3.75 509
503 90 3.28 578
504 95 3.81 490
Derivados de 2-[7- (2-aminoetoxi) ~9H-tioxanten-4-il]-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona A una solución de 2- (7-hidroxi-9H-tioxanten-4-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (20 mg, 0.05 mmoles) en 1 mi de DMA. se agrega NaH (dispersión 60% en aceite mineral, 6 mg, 0.15 mmoles) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos antes de la adición de 1,2-dibromoetano (19 mg, 0.1 mmoles). Después se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita como esto, durante 12 horas antes de la adición de la amina apropiada. La reacción se agita durante 24 horas adicionales la mezcla cruda se purifica por CLAR preparativa para proporcionar los compuestos deseados, los cuales se muestran a continuación:
B) Ejemplos Biológicos Materiales y Métodos Ensayos de inhibición de ATM in vitro Con el fin de determinar la acción inhibidora de los compuestos contra ATM in vitro se utiliza el siguiente ensayo para determinar los valores de CI50. La proteína ATM se inmunoprecipita a partir de extracto nuclear de células HeLa utilizando antisuero policlonal de conejo generado contra la parte C terminal de -500 residuos aminoácidos de la proteína ATM humana. La inmunoprecipit ación se realiza de acuerdo con la metodología descrita por Banin, S. et al . (1998) . Una cantidad de 10 µ? de ATM inmunoprecipit ado en amortiguador C (Hepes 50 mM, pH 7.4, MgCl2 6 mM, NaCl 150 mM, ortovanadato de sodio 0.1 mM, MnCl2 4 mM, ditiotreitol 0.1 mM, glicerol 10%) se agrega a 32.5 µ? de amortiguador C que contiene 1 ]ig de ATM sustrato GSTp53M66 en una placa de polipropileno de 96 pozos, de fondo en V. El sustrato GSTp53N66 es la parte amino terminal de 66 residuos aminoácidos de p53 de tipo silvestre humana fusionada a glutation S-transf erasa . ATM fosforila 53 en el residuo serina 15 (Banin, S. et al. (1998)) . Después se agregan concentraciones variables de inhibidor. Todos los compuestos se diluyen en DMSO para proporcionar una concentración de ensayo final entre 100 µ? y 0.1 nM con DMSO que está a una concentración final de 1%. Después de 10 minutos de incubación a 37°C, se inicia las reacciones por la adición de 5 µ? de Na-ATP 500 µ? . Después de 1 hora con agitación a 37°C, se agregan a la reacción 150 µ? de solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) y la placa se centrifuga a 1500 rpm durante 10 minutos. Después se transfieren 5 µ? de la reacción a una placa blanca opaca de 96 pozos que contiene 45 µ? de PBS para permitir que el sustrato GSTp53N66 se una a los pozos de la placa. La placa se cubre y se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación antes de desechar el contenido. Los pozos de la placa se lavan dos veces por la adición de PBS antes de la adición de albúmina sérica bovina (BSA, por sus siglas en inglés), 3%, p/ en PBS . La placa se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación antes de desechar el contenido y se lava dos veces con PBS . A los pozos se les agregan 50 µ? de una dilución 1:10,000 de anticuerpo fosfoserina-15 primario (Cell Signaling Technology, #9284L) en 3% de BSA/PBS para detectar el evento de fosforilación sobre el residuo serina 15 de p53 inducido por ATM cinasa. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente con agitación, los pozos se lavan cuatro veces con PBS antes de la adición de anticuerpo secundario conjugado con HRP de anticonejo (Pierce, 31462) con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Los pozos después se lavan cuatro veces con PBS antes de la adición del reactivo de quimioluminiscencia (NEN Renaissance, NEL105) . La placa después se agita brevemente, se cubre con un sello de placa transparente y se transfiere a un equipo TopCount NXT para conteo quimioluminiscente . Se registran para cada reacción las cuentas por segundo, siguiendo un tiempo de conteo de un segundo . Después se calcula la actividad de enzima para cada compuesto utilizando la siguiente ecuación:
(cpm del desconocido - media negativa de cpm) x 1001
% de inhibición = 100- (cpm positiva media - cpm negativa media)
Resultados Ensayos ATM in vitro Se realizan ensayos de los compuestos para actividad de inhibición de ATM utilizando el método descrito en lo anterior. Los resultados se detallan a continuación como valores CI5o. La concentración a la cual se inhibe 50% de la actividad de enzima) . Estas se determinan sobre un intervalo de concentraciones diferentes, normalmente desde 100 µ? hasta 0.1 nM. Tales valores CI50 se utilizan como valores comparativos para identificar potencia de compuestos aumentadas . Los siguientes compuestos presentan valores CI50 de menos de 200 nM: 6, 8, 9, 11, 13-19, 21-129, 148, 153, 164, 170, 172, 181, 182, 200, 240-257, 259-262, 264, 266, 267, 270-272, 274, 277, 280-292, 294-307, 311, 312, 315, 321, 322, 324, 326-331, 333, 336, 338-356, 359, 361, 366, 367, 378, 379, 381-383, 395, 398, 399, 403, 405, 407, 409-411, 414, 416-419, 424, 426, 427, 430, 433-442, 444-446, 450, 454, 455, 457-459,
462, 465-466, 468-469, 471-476, 478, 480, 482, 484, 485, 488-490, 493, 494, 496-497, 499-501, 504-507, 509-513, 515, 516, 518, 520-526, 528, 532-533, 537, 540-542. Los siguientes compuestos presentan valores CI50 menores de 10 µ , además de los indicados e lo anterior: 7, 10, 12, 20, 131-147, 149-152, 154-163, 165-169, 171, 173-180, 183-199, 201-238, 256, 258, 263, 265, 268, 269, 273, 275, 276, 278, 279, 293, 308-310, 313, 314, 316-320, 322, 323, 325, 332, 334, 335, 358, 362, 363, 365, 368, 370-375, 377, 380, 384-392, 400-402, 406, 408, 312, 413, 415, 421-423, 425, 428, 429, 431-432, 443, 447-449, 452, 453, 456, 460, 461,
463, 464, 470, 477, 481, 483, 486, 487, 491, 492, 495, 498, 502, 503, 514, 517, 519, 527, 529-531, 534-536, 538. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (46)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, caracterizado porque: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; y RN1 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalment e sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RN1 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo y un grupo éster.
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque RN1 es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde los sust ituyentes opcionales preferiblemente se seleccionan de hidroxilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, acilo y amido.
- 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque RN1 es un grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido .
- 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque RN1 es un grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido.
- 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es un grupo acilo, en donde el sustituyente acilo es ya sea un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono.
- 7. El compuesto de conformidad con . la reivindicación 2, caracterizado porque RN1 es un grupo éster, en donde el sustituyente éster es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
- 8. Un compuesto de fórmula II: e isómeros, sales, ' solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, caracterizado porque: R1 y R2 juntos forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; Rcl es -NR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, o Rcl es de fórmula lia: en donde R se selecciona de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo éster, un grupo éter y un grupo amino .
- 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Rcl es -NR3R4 y R3 y R4 se seleccionan de H y grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos.
- 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Rcl es de fórmula lia.
- 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque RC2 se selecciona de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido y un grupo éster.
- 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque RC2 es un grupo éster y el sustituyente éster es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
- 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R02 es un grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo.
- 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque RC2 es un grupo arilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
- 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R 2 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxigeno y azufre.
- 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Rc2 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de amino, tioéter, éster, arilo de 5 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, aciloxi, éter y alcoxi.
- 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Rc2 es de fórmula Ilb: en donde r es de 1 a 3; y RN2 y RN3. se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación. 17, caracterizado porque R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 19. Un compuesto de fórmula III: e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, caracterizado porque: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; Rc3 es de fórmula: en donde r es 0 ó 1 y q puede ser 1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1, y en donde RN4 y RN5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocí clico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque r = 0.
- 21. El compuesto de conformidad con ya sea la reivindicación 19 o la reivindicación 20, caracterizado porque RN4 y RN5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo eterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque uno de RN4 y RN5 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxi, amino, ciano, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono (de manera más preferible arilo de 5 a 7 átomos de carbono) .
- 23. El compuesto de conformidad con ya sea la reivindicación ' 19 o la reivindicación 20, caracterizado porque uno de RN4 y RN5 es de fórmula Ilb: en donde r es de 1 a 3; y RN2 y RN3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opci onalment e sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque RN2 y RN3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 25. El compuesto de conformidad con ya sea la reivindicación 19 o la reivindicación 20, caracterizado porque RN4 y RN5 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que se selecciona de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino .
- 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el anillo es piperazina u homopiperazina, y el otro átomo de nitrógeno en el anillo está sustituido por un grupo que se selecciona de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de .3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido.
- 27. Un compuesto de fórmula IV: e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, caracterizado porque: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; RN6 es de fórmula: en donde R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque RN7 y RN8 se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos heterociclilos de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque uno de RN7 y R es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro es H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxi, halo, amino, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, heterociclílo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono.
- 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque uno de RN7 y RN8 es de fórmula Ilb: en donde r es de 1 a 3; y RN2 y RN3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalment e sustituidos, grupos he erociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalment e sustituidos, o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, ca acterizado porque RN2 y RN3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Rfn y RN8 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que se selecciona de pirrol, piperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino.
- 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el anillo es piperazina u homopiperazina, y el otro átomo de nitrógeno en el anillo está sustituido por un grupo que se selecciona de un" grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido.
- 34. Un compuesto de fórmula V: e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, caracterizado porgue: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalment e sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; n e s 1 ó 2 ; y RN9 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalment e sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opc ionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido; con la condición de que RN9 no sea un grupo metilo no sustituido.
- 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque RN9 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo acilo ; con la condición de que RN9 no es un grupo metilo no sustituido.
- 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque RN9 es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, acilo y amido.
- 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque RN9 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, piridilo o pirimidilo.
- 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque RN9 es un grupo acilo, en donde el sustituyente acilo es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 7 átomos de carbono.
- 39. Un compuesto de fórmula VI: e formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, caracterizado porque: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anill heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de a 8 átomos en el anillo; y Rc4 es de fórmula: en donde r es 0 ó 1 y q puede ser 1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1, y > en donde RN4 y RN5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque r = 0.
- 41. El compuesto de conformidad con ya sea la reivindicación 39 o la reivindicación 40, caracterizado porque RN4 y RN5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocí claco opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque uno de RN4 y RN5 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxi, halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tiol, tioéter de 1 a 7 átomos de carbono, amino, éster, ciano, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono.
- 43. El compuesto de conformidad con ya sea la eivindicación 39 o la reivindicación 40, caracterizado porque uno de R154 y RN5 es de fórmula Ilb: en donde r es de 1 a 3; y RN2 y RN3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, o juntos forman, además- del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque RN2 y RN3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.
- 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque RK4 y RN5 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que se selecciona de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino.
- 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el anillo es piperazina u homopiperazina, y el otro átomo de nitrógeno en el anillo está sustituido por un grupo que se selecciona de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido. e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos de los mismos, caracterizado porque: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo het erocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; y RN1° y RN11 se sele ccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque RH1° y RN11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque uno de RN1° y RN11 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalment e sustituido, el otro es H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxi, halo, ciano, NH2 , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tioéter de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono . 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque RN1° y RN11 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que se selecciona de ¦ piperidina, homopiperadina , piperazina, homopiperazina , morfolino y tiomorfolino . 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el anillo es piperazina u homopiperazina y el átomo de nitrógeno en el anillo está sustituido por un grupo que se selecciona de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido . 52. Un compuesto de fórmula VIII: e isómeros, sales, solvatos, formas protegidas químicamente y profármacos del mismo, caracterizado porque: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocí clico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; y RNl2 y RK13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalment e sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque RN12 y RN13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque uno de RN12 y RN13 es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro es H, y los sust ituyentes opcionales se seleccionan de hidroxi, halo, ciano, NH2 , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tioéter de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono . 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque RN12 y RN13 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que se selecciona de piperidina, homopíperadina , piperazina, homopiperazina, morfolino y tiomo folino . 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo es piperazina u homopiperazina, y el otro átomo de nitrógeno en el anillo está sustituido por un grupo que se selecciona de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido . 57. ün compuesto de fórmula IX: quimicamente y profármacos del mismo, caracterizado porque: R1 y R2 juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anill R05 es de fórmula: en donde q es 1 ó 2 , y en donde RN4 y RN5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o juntos forman, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque q es 2. 59. El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 57 o la reivindicación 58, caracterizado porque RN4 y RN5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque uno de RN4 y RNS es un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, el otro es H, y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxi, amino, ciano, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono. 61. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, caracterizado porque R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que se selecciona de morfolino y tiomorfolino. 62. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 63. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, caracterizado porque es para uso en un método de terapia. 64. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad disminuida por la inhibición de ATM. 65. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento para uso como un adyuvante en la terapia contra el cáncer. 66. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por retrovirus .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49477603P | 2003-08-13 | 2003-08-13 | |
PCT/GB2004/003507 WO2005016919A1 (en) | 2003-08-13 | 2004-08-13 | Aminopyrones and their use as atm inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA06001599A true MXPA06001599A (es) | 2006-05-19 |
Family
ID=34193236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA06001599A MXPA06001599A (es) | 2003-08-13 | 2004-08-13 | Aminopironas y su uso como inhibidores de atm. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7429660B2 (es) |
EP (1) | EP1654257B1 (es) |
JP (1) | JP2007501836A (es) |
KR (1) | KR20060066722A (es) |
CN (1) | CN1867566B (es) |
AT (1) | ATE461193T1 (es) |
AU (1) | AU2004265149A1 (es) |
BR (1) | BRPI0413467A (es) |
CA (1) | CA2534300A1 (es) |
DE (1) | DE602004026071D1 (es) |
ES (1) | ES2341342T3 (es) |
GB (1) | GB2420781B (es) |
HK (1) | HK1097273A1 (es) |
MX (1) | MXPA06001599A (es) |
NO (1) | NO20061126L (es) |
NZ (1) | NZ545919A (es) |
TW (1) | TW200524924A (es) |
WO (1) | WO2005016919A1 (es) |
ZA (1) | ZA200601595B (es) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0119865D0 (en) * | 2001-08-14 | 2001-10-10 | Cancer Res Campaign Tech | DNA-PK inhibitors |
NZ545919A (en) * | 2003-08-13 | 2009-07-31 | Kudos Pharm Ltd | Aminopyrones and their use as ATM inhibitors |
AU2005286329A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Cancer Research Technology Limited | DNA-PK inhibitors |
EP1848712A1 (en) * | 2005-02-09 | 2007-10-31 | Kudos Pharmaceuticals Ltd | Atm inhibitors |
AR054438A1 (es) * | 2005-04-15 | 2007-06-27 | Kudos Pharm Ltd | Inhibidores de adn -pk |
TW200745094A (en) * | 2005-08-31 | 2007-12-16 | Kudos Pharm Ltd | ATM inhibitor |
WO2007075655A2 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Northwestern University | Compositions and methods for altering rnai |
US20080279866A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-11-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Induction of immunosuppression by inhibition of ATM |
EP2117575A4 (en) | 2007-01-03 | 2013-06-05 | Burnham Inst Medical Research | METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO CLAY ADHESIVES |
WO2008080398A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-10 | Bkg Pharma Aps | Anti - infective agents such as phenothiazine and thioxanthene derivates to treat infectious diseases |
UY31232A1 (es) * | 2007-07-19 | 2009-03-02 | Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones | |
US8912136B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-12-16 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Methods and compositions related to clot-binding compounds |
AU2012275841A1 (en) | 2011-06-27 | 2014-01-16 | The Jackson Laboratory | Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease |
EP2758403B1 (en) | 2011-09-21 | 2016-04-27 | Inception Orion, Inc. | Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents |
WO2015030057A1 (ja) | 2013-08-29 | 2015-03-05 | 富士フイルム株式会社 | 新規なモルホリン誘導体またはその塩 |
KR20160049435A (ko) | 2014-10-27 | 2016-05-09 | 삼성전자주식회사 | Atm 저해제를 포함하는 세포의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도 |
CN110312717B (zh) * | 2017-02-27 | 2022-04-12 | 上海瑛派药业有限公司 | 取代的稠合杂芳三环化合物作为激酶抑制剂及其应用 |
CN109045042A (zh) * | 2018-09-21 | 2018-12-21 | 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 | Atm抑制剂在制备抑制急性淋巴细胞性白血病复发的药物中的应用 |
US20200355997A1 (en) * | 2019-05-08 | 2020-11-12 | Facebook Technologies, Llc | Thianthrene derivatized monomers and polymers for volume bragg gratings |
US11718580B2 (en) | 2019-05-08 | 2023-08-08 | Meta Platforms Technologies, Llc | Fluorene derivatized monomers and polymers for volume Bragg gratings |
US11780819B2 (en) | 2019-11-27 | 2023-10-10 | Meta Platforms Technologies, Llc | Aromatic substituted alkane-core monomers and polymers thereof for volume Bragg gratings |
JP2023539715A (ja) | 2020-06-24 | 2023-09-19 | アストラゼネカ ユーケー リミテッド | 抗体-薬物コンジュゲートとatm阻害剤との組合わせ |
US11879024B1 (en) | 2020-07-14 | 2024-01-23 | Meta Platforms Technologies, Llc | Soft mold formulations for surface relief grating fabrication with imprinting lithography |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1303724A (es) | 1969-05-14 | 1973-01-17 | ||
JPH0753725B2 (ja) * | 1987-10-08 | 1995-06-07 | 富山化学工業株式会社 | 4h―1―ベンゾピラン―4―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤 |
US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
WO1990006921A1 (en) | 1988-12-21 | 1990-06-28 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
US5703075A (en) * | 1988-12-21 | 1997-12-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
JPH03215423A (ja) | 1990-01-18 | 1991-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 血管拡張剤 |
JPH05509302A (ja) | 1990-06-20 | 1993-12-22 | ジ・アップジョン・カンパニー | 抗アテローム性動脈硬化性および抗血栓性1―ベンゾピラン―4―オン類および2―アミノ―1,3―ベンゾオキサジン―4―オン類 |
US5252735A (en) * | 1990-06-29 | 1993-10-12 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones |
US5302613A (en) * | 1990-06-29 | 1994-04-12 | The Upjohn Company | Antiatheroscleroic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones |
DK0489877T3 (da) * | 1990-06-29 | 1996-02-05 | Upjohn Co | Antiatherosklerotiske og antithrombotiske 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-oner |
WO1994005283A1 (en) | 1992-09-02 | 1994-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anti-hiv drug |
DE69427907T2 (de) * | 1993-04-09 | 2002-04-04 | Toyama Chemical Co Ltd | Immunomodulator, zelladhäsionsinhibitor und mittel zur behandlung und vorbeugung von autoimmunerkrankungen |
US5378725A (en) | 1993-07-19 | 1995-01-03 | The Arizona Board Of Regents | Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with wortmannin and analogs thereof |
US5468773A (en) | 1993-08-25 | 1995-11-21 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs |
US5441947A (en) | 1993-08-25 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting vascular restenosis |
US5504103A (en) | 1993-08-25 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with 17 β-hydroxywortmannin and analogs thereof |
CA2133815A1 (en) | 1993-10-12 | 1995-04-13 | Jeffrey Alan Dodge | Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with viridin, demethoxyviridin, viridiol, demethoxyviridiol, virone, wortmannolone, and analogs thereof |
US6632789B1 (en) | 1994-04-29 | 2003-10-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction |
US5480906A (en) | 1994-07-01 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Stereochemical Wortmannin derivatives |
GB9521987D0 (en) | 1995-10-26 | 1996-01-03 | Ludwig Inst Cancer Res | Phosphoinositide 3-kinase modulators |
US5733920A (en) * | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
WO1997018323A2 (en) | 1995-11-16 | 1997-05-22 | Icos Corporation | Cell-cycle checkpoint phosphatidylinositol- (pik-) related kinases, genes coding therefor and methods for assaying and modulating enzymatic activity |
GB2302021A (en) | 1996-10-16 | 1997-01-08 | Lilly Co Eli | Inhibiting bone loss or resorption |
AU7953598A (en) | 1997-06-06 | 1998-12-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Screening for phosphatidylinositol related-kinase inhibitors |
AU8068198A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-30 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for treating human cancers |
FR2776291B1 (fr) | 1998-03-18 | 2000-06-16 | Pf Medicament | Nouveaux derives bis-benzamides, leur procede de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme medicament |
US6348311B1 (en) * | 1999-02-10 | 2002-02-19 | St. Jude Childre's Research Hospital | ATM kinase modulation for screening and therapies |
US6387640B1 (en) * | 1999-02-10 | 2002-05-14 | St. Jude Children's Research Hospital | ATM kinase modulation for screening and therapies |
US6333180B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-25 | International Flavors & Fragrances Inc. | Bioprocess for the high-yield production of food flavor-acceptable jasmonic acid and methyl jasmonate |
WO2001053266A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Kinacia Pty Ltd. | Therapeutic morpholino-substituted compounds |
CN1245974C (zh) * | 2000-06-28 | 2006-03-22 | 特瓦制药工业有限公司 | 卡维地洛 |
US7179912B2 (en) | 2000-09-01 | 2007-02-20 | Icos Corporation | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
EP1353693B1 (en) | 2001-01-16 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer |
GB0119865D0 (en) * | 2001-08-14 | 2001-10-10 | Cancer Res Campaign Tech | DNA-PK inhibitors |
GB0119863D0 (en) * | 2001-08-14 | 2001-10-10 | Cancer Res Campaign Tech | DNA-PK inhibitors |
AU2002349912A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-06 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
AU2002357667A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-06 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
US7049313B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-05-23 | Kudos Pharmaceuticals Ltd. | ATM inhibitors |
SI1485377T1 (sl) * | 2002-02-25 | 2010-04-30 | Kudos Pharm Ltd | Piranoni, uporabni kot inhibitorji ATM |
US7196085B2 (en) * | 2002-04-30 | 2007-03-27 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
NZ545919A (en) * | 2003-08-13 | 2009-07-31 | Kudos Pharm Ltd | Aminopyrones and their use as ATM inhibitors |
AU2005286329A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Cancer Research Technology Limited | DNA-PK inhibitors |
EP1848712A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-31 | Kudos Pharmaceuticals Ltd | Atm inhibitors |
AR054438A1 (es) * | 2005-04-15 | 2007-06-27 | Kudos Pharm Ltd | Inhibidores de adn -pk |
UY31232A1 (es) * | 2007-07-19 | 2009-03-02 | Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones |
-
2004
- 2004-08-13 NZ NZ545919A patent/NZ545919A/en unknown
- 2004-08-13 CA CA002534300A patent/CA2534300A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-13 TW TW093124420A patent/TW200524924A/zh unknown
- 2004-08-13 CN CN2004800299408A patent/CN1867566B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-13 BR BRPI0413467-2A patent/BRPI0413467A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-13 US US10/918,180 patent/US7429660B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-13 EP EP04768070A patent/EP1654257B1/en active Active
- 2004-08-13 JP JP2006523057A patent/JP2007501836A/ja active Pending
- 2004-08-13 ES ES04768070T patent/ES2341342T3/es active Active
- 2004-08-13 KR KR1020067002998A patent/KR20060066722A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-08-13 DE DE602004026071T patent/DE602004026071D1/de active Active
- 2004-08-13 GB GB0604321A patent/GB2420781B/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-13 AT AT04768070T patent/ATE461193T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-08-13 MX MXPA06001599A patent/MXPA06001599A/es active IP Right Grant
- 2004-08-13 AU AU2004265149A patent/AU2004265149A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-13 WO PCT/GB2004/003507 patent/WO2005016919A1/en active Application Filing
-
2006
- 2006-02-23 ZA ZA200601595A patent/ZA200601595B/xx unknown
- 2006-03-08 NO NO20061126A patent/NO20061126L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-08 HK HK07104900.4A patent/HK1097273A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-19 US US12/233,736 patent/US20090043091A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2004265149A1 (en) | 2005-02-24 |
US7429660B2 (en) | 2008-09-30 |
GB2420781B (en) | 2008-07-09 |
ZA200601595B (en) | 2007-03-28 |
BRPI0413467A (pt) | 2006-10-17 |
EP1654257B1 (en) | 2010-03-17 |
HK1097273A1 (en) | 2007-06-22 |
JP2007501836A (ja) | 2007-02-01 |
GB2420781A (en) | 2006-06-07 |
ES2341342T3 (es) | 2010-06-18 |
TW200524924A (en) | 2005-08-01 |
KR20060066722A (ko) | 2006-06-16 |
NO20061126L (no) | 2006-05-09 |
CA2534300A1 (en) | 2005-02-24 |
CN1867566B (zh) | 2010-06-16 |
DE602004026071D1 (de) | 2010-04-29 |
NZ545919A (en) | 2009-07-31 |
EP1654257A1 (en) | 2006-05-10 |
GB0604321D0 (en) | 2006-04-12 |
CN1867566A (zh) | 2006-11-22 |
ATE461193T1 (de) | 2010-04-15 |
WO2005016919A1 (en) | 2005-02-24 |
US20090043091A1 (en) | 2009-02-12 |
US20050054657A1 (en) | 2005-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MXPA06001599A (es) | Aminopironas y su uso como inhibidores de atm. | |
EP1485377B9 (en) | Pyranones useful as atm inhibitors | |
KR100905457B1 (ko) | Dna-pk 저해제 | |
AU2005286329A1 (en) | DNA-PK inhibitors | |
US7049313B2 (en) | ATM inhibitors | |
EP1848712A1 (en) | Atm inhibitors | |
EP1416936B1 (en) | Thiopyrane-4-ones as dna protein kinase inhibitors | |
KR100977025B1 (ko) | Atm 저해제로 유용한 피라논 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |