TW200524924A - ATM inhibitors - Google Patents

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TW200524924A
TW200524924A TW093124420A TW93124420A TW200524924A TW 200524924 A TW200524924 A TW 200524924A TW 093124420 A TW093124420 A TW 093124420A TW 93124420 A TW93124420 A TW 93124420A TW 200524924 A TW200524924 A TW 200524924A
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Graeme Cameron Murray Smith
Niall Morrison Barr Martin
Xiao-Ling Fan Cockcroft
Ian Timothy Williams Matthews
Keith Allan Menear
Laurent Jean Martin Rigoreau
Marc Geoffrey Hummersone
Roger John Griffin
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Kudos Pharm Ltd
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Description

200524924 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關作為ATM抑制劑之化合物、其用途與合成 法。 【先前技術】 人類DNA不斷地受到主要來自氧化新陳代謝作用副產物 之反應性氧中間物侵害，反應性氧物質可使單股DNA斷 裂，若其中兩條之近似性極接近，則產生DNA雙股斷片 (DSBs)。此外，當DNA複製叉遇到受損之模板時，可誘發 單股及雙股斷片，亦可因外因性製劑如：離子化放射線 (IR)與某些抗癌藥（例如：博萊黴素（bleomycin)、抑特賽 (etoposide)、喜樹驗）而產生。DSBs亦在位置專一性V(D)J 重組作用中形成中間物，此過程係形成功能性脊椎動物免 疫系統之重要過程。若DNA DSBs未修復或未正確修復 時，則誘發突變與/或染色體異常，進而造成細胞死亡。 為了對抗DN A DSBs所造成之嚴重威脅，真核生物細胞已 發展出數種機轉來媒介其修復作用。對DNA修復作用很重 要之作法為減慢細胞增生作用，使細胞有時間修復損傷。 檢測DNA DSBs及將此訊號傳給細胞循環機制之重要蛋白 質為激酶ATM(毛細血管擴張性變異失調（ataxia telangiectasia mutated))(Durocher 與 Jackson(2001)之’’作為 DNA損傷感受器之DNA-PK、ATM與ATR :變異主題？ (DNA-PK ^ ATM and ATR as sensors of DNA damage: variations on a theme?)MCwrr Opin Cell Biol.f 13:225-31, 94924.doc 200524924
Abraham(2001)之”透過ATM與ATR激酶訊號之細胞循環檢 查點（Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases·)’’ Gewes Dev_，15; 2177-96) o • ATM為一種約350 kDa之多肽，係磷醯基肌醇（PI)3-激酶 蛋白質家族之一員，因為推斷其羧基末端區有一激酶功能 部位（Savitsky等人（1995)之單一毛細血管擴張性失調基因 產物類似 PI-3 激酶（A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase) 268:1749-53) 〇 傳 統之PI 3-激酶，如：PI 3-激酶本身，即涉及訊號轉導及與 作為細胞内第二信使者之肌醇脂質之磷酸化反應（參見 Toker與Cantley(1997)n透過碟酸肌甞-3-0H激酶之脂質產 物傳導之訊號（Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase)”，387: 673-6)。然 而，ATM所帶之大多數序列與PI 3-激酶家族中包含如 ATM之次族群類似，其涉及控制細胞循環與/或檢測及傳 導DNA損傷訊號（Keith與Schreiber(1995)nPIK-相關激酶： DNA修復、重組與細胞循環檢查點（PIK-related kinases: DNA repair，recombination, and cell cycle checkpoints)’’， Science，270; 50-1; Zakian(1995)"ATM-相關基因：它在人 類基因功能上所傳遞之訊息（ATM-related genes: what do they tell us about functions of the human gene?)nCe//? 82; ， 685-7)。應注意目前仍無證據顯示這組PI 3-激酶家族次族 群中有任何成員可以磷酸化脂質。然而，此家族中所有成 螓 員均具有絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。ATM與涉及多種細胞 94924.doc 200524924 循環檢查點訊號途徑之重要蛋白質進行磷酸化反應，該途 徑會因應DNA DSBs產生而啟動（見下文）。此等下游效應 子蛋白質包括 p53、Chk2、NBSl/nibrin、BRCA1 與 Rad • 17(Abraham， 2001)。 ATM為毛細血管擴張性失調（A-T)中突變基因產物 (Savitsky等人（1995))。A-T為人類常染色體隱性病變，在 族群中之發生機率為約十萬分之一。A-T之特徵為多種衰 弱症狀，包括漸進式小腦變性、隱性皮膚毛細血管擴張、 生長遲滯、免疫力缺乏、容易罹癌與某些提早老化之特徵 (Lavin與Shiloh(1997)，”毛細血管擴張性失調之基因缺陷 (The genetic defect in ataxia-telangiectasia)” Annu. Rev. Immunol, 15:177-202; Shiloh(2001 )5 MATMi^ATR： # DNA 損傷之交叉細胞反應（ATM and ATR: networking cellular responses to DNA damage)’’， Curr· Op in. Genet· Dev. 5 11:71-7)。A-T之細胞特徵為高度之染色體不穩定性、抗放 射線之DNA合成，及對離子化放射線（IR)與擬放射性藥物 之過度敏感性。此外，A-T細胞在放射性誘發之G卜S、S 與G2-M細胞循環檢查點出現缺陷，被認為可能因應DNA 傷害而抑制細胞循環，以便在DNA複製或有絲分裂之前修 復基因組（Lavin與Shiloh，1997)。此點部份反映A-T細胞受 到IR時，不足以或嚴重延緩誘發p53。事實上，p53所媒介 , 之下游反應亦在A-T細胞曝露到IR後出現缺陷。因此， ATM作用在IR所誘發DNA損傷訊號途徑中p53之上游。A-T 細胞受到離子化放射線後，亦會累積DNA雙股斷片 94924.doc -10- 200524924 (dsbs)，此表示dsb修復作用出現缺陷。 已知ATM為細胞對DNA DSBs反應之重要調節劑。因此 利用小分子抑制此激酶將可提高細胞對直接或間接誘發 DNA DSBs之離子化放射線與化療劑之敏感性。因此ATM 抑制劑可用為癌症放射療法與化療法之輔藥。目前已有報 告之ATM抑制劑（咖啡因與沃它明（wortmannin) ; Sarkaria 等人（1999)，”放射敏化劑對ATM與ATR激酶活性之抑制 作用（Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent，caffeine)·，，Cancer Res., 59:4375-82 ; Banin等人（1998)，，ATM因應DNA損傷而加強p53之磷酸 "f匕作用（Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage)·’’ Scz’ace，281:1674-1677)的確會 提高放射線敏感性，但仍未了解此機轉是否受到ATM抑制 作用媒介，因為此等小分子在作為激酶抑制劑上極不具專 <性0 ATM因應離子化放射線所誘發DNA傷害之功能已展現組 織專一性。例如：雖然衍生自無Atm小白鼠之纖維母細胞 對放射線敏感，但無Atm神經元則因缺乏IR所誘發之細胞 凋亡而可抗拒放射線（Herzog等人，（1998)”發展中樞神經 系統時之離子化放射線所誘發細胞死亡需要 Atm(Requirement for Atm in ionizing radiation-induced cell death in the developing central nervous system),f. Science, 280: 1089-91)。因此，ATM之抑制劑可能用為特定細胞物 質中之放射保護劑。 94924.doc -11 - 200524924 ATM抑制劑亦已證實可用於治療反轉錄病毒所媒介之疾 病。已證實某些條件下需要ATM功能來穩定反轉錄病毒 DNA轉導作用（Daniel等人（2001)”沃它明（wortmannin)可加 強整合酶所媒介殺死淋巴球及降低反轉錄病毒穩定轉導作 用之效率（Wortmannin potentiates integrase-mediated killing of lymphocytes and reduces the efficiency of stable transduction by retroviruses)11. Mol. Cell Biol., 21: 1164-72)。因此，ATM抑制劑可用於阻斷反轉錄病毒DNA整合 作用。 已知ATM在控制染色體端粒長度上扮演重要角色 (Metcalfe等人（1996)”毛細血管擴張性失調加速端粒縮短 (Accelerated telomere shortening in ataxia telangiectasia)，，. 13: 350-3)。大多數正常細胞型態之端粒會在 每次細胞分化時縮短。端粒過度縮短之細胞無法分化。因 此，ATM之抑制劑即可用於限制癌細胞或癌前細胞之生長 潛力而防止癌症發展。此外，ATM不會成為端粒酶本身之 一部份（Metcalfe等人（1996))。因此，ATM抑制劑可能會與 抗端粒酶藥物具有增效作用。 衍生自A-T患者或無ATM小白鼠之細胞在培養基中之生 長比遺傳上相符合之含ATM細胞緩慢。因此，ATM抑制劑 本身可能具有抑制生長/抗增生性質。因此，ATM抑制劑 可用為治療癌症之細胞阻滯劑。 A-T患者會出現免疫缺陷，表示ATM係形成完整功能性 免疫系統所必需。因此ATM抑制劑可用於調節免疫系統。 94924.doc -12- 200524924 總而言之，ATM抑制劑有潛力可提高腫瘤細胞對離子化 放射線或DNA DSB之敏感性，以誘發化療性，調控端粒長 度控制機轉，阻斷反轉錄病毒整合，調控免疫系統及保護 某些細胞型態免於DNA損傷所誘發之細胞凋亡。 有些本發明者冒說明許多種具有抑制ATM作用之化合 物。其說明於國際專利申請案（1^丁/(}則3/〇〇1817,2〇〇3年 4月29日申睛）與美國專利申請案（1〇/426147，年4月μ 曰申請）中。 【發明内容】 本毛月者現已在多種化合物中進一步發現可以抑制A， 之專-性化合物。因,匕，本發明第一 #面提供一種式工化 合物：
N RN1 與其異構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，其中： R1與R2與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之具 有4至8個環原子之雜環；及 R係4自·氫、可視需要經取代之Cl ?烷基、可視需要經 取代之C3.2G雜環基、可視需要經取代之^芳基、酿基、 酯基與醯胺基。 94924.doc 200524924 本發明第二方面提供-種式II化合物：
與其異構物、鹽類、溶合物、 R1與R2與其所附接之氮原子共 有4至8個環原子之雜環； 化學保護型及前藥，其中·· 同形成可視需要經取代之具 RC1為_nr3r4,其中R、R4分別獨立選自：氫、可視需要 經取代α•成基、可視需要經取代之^雜環基與可視 需要經取代之c5.2。芳基，或與其所附接之氮原子共同形成 可視需要經取代之具有4至8個環原子之雜環，或RC1^s Ila ： ^
Η ，其中R係選自··可視需要經取代之c! _7烧 基、可視需要經取代之C3,雜環基、可視需要經取代之C5M 芳基、酯基、醚基與胺基。 本發明第三方面提供一種式III化合物：
與其異構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，其中： 94924.doc -14- 200524924
Ri與R2與其所附接之氮原子共 有4至8個環原子之雜環； 乂 ^视需要經取代之具
Re3如下式··
*
其中=或1，當r為叫，q可為W 其中RN4與RN5分別獨立選自 ^ T 9為1，及 f目於《 、自.虱、可視需要經取代之（：丨_7 Γ'Α二絲代之C3_2°雜環基討視Μ經取代之 =二，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取 代之具有4至8個環原子之雜環。 本發明第四方面；^彳丑 ^ . 乃曲钕供一種式IV化合物··
R2 I Ν、 、IV ’、1…、構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，复中. R與Μ與其所附接之氮原子共同㈣可視需要絲代之 有4至8個環原子之雜環； 八 RN6如下式：
94924.doc -15- 200524924 其中RN7與RN8分別獨立選自· & ^ ^ 、㈢·虱、可視需要經取代之c^7 烧基、可視需要經取代夕Γ 3·2〇雜環基與可視需要經取代之 C5-20芳基，或與其所附接 > 、妾之I原子共同形成可視需要經取 代之具有4至8個環原子之雜環。 本發明第五方面提供-種式V化合物：
與其異2構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，其中·· R與R與其所附接之氮原子共㈣成可視需要經取代之具 有4至8個環原子之雜環； η為1或2 ;及 RN9係選自··壺ρ @ @ _ 、 了視品要經取代之C!_7烧基、可視需要經 取代之c3_2G雜環基、可視需要經取代之芳基、酿基、 醋基或醯胺基； 但其限制條件為不為未經取代之f基。 本發明第六方面提供一種式VI化合物··
人/、/、構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，其中·_ 94924.doc -16- 200524924 子共同形成可視需要 及 經取代之具 R1與R2與其所附接之氮原 有4至8個環原子之雜環； RC4如下式
R
其中r為〇或1，當時 及 q」為1或2，當r為1時，^ !
其中R與RN5分別獨立選自· 、 目虱、可視需要經取代之q 、元土可視而要經取代之c3-2〇雜環基與可視需要經取代3 c5-2。芳基，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經写 代之具有4至8個環原子之雜環。 本發明第七方面提供一種式VII化合物：
與其異構物、鹽類、溶合物、化學保護型 尺1與R2與其㈣接之氮原子共_成可„要經取叙且 有4至8個環原子之雜環；及 八 RN10 與 rN11 分 蜀 k自·虱、可視需要經取代之CN7燒 基、可視需要經取杆夕Γ ^ t 代之C3,隸ί辰基與可視需要經取代之c5m 94924.doc -17- 200524924 芳基，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之 具有4至8個環原子之雜環。 本發明第八方面提供一種式νιπ化合物··
與其異構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，其中： R與R與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之具 有4至8個環原子之雜環；及 RN12與 Rni3 分 刎獨立&自·虱、可視需要經取代之ci 7烷 基、可視而要經取代之雜環基與可視需要經取代之C5 ^ 方基或與其所附接之氮原子共㈣成可視需要經取代之 具有4至8個環原子之雜環。 本發明第九方面提供一種式IX化合物：
94924.doc 200524924 rG5如下式
* 其中q為1或2，及 可視需要經取代之q 其中R與RN5分別獨立選自：氫、 烷基可視而要經取代之Ο：3,雜環基與可視需要經取代之
芳基，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取 代之具有4至8個環原子之雜環。 本發明第十方面提供—種組合物，其包含第〆至第九方 面中任-項之化合物與其醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 本發明第十一方面提供一種以第一至第九方面中任一項 之化合物於醫療方法上之用途。 本發明第十二方面提供一種以第一至第九方面中任一項 之化合物於製備醫藥，供抑制ATM活性上之用途。 本發明第十三方面提供一種以本發明第一至第九方面中 一項所定義之化合物於製備醫藥，供用為癌症療法之辅藥 或i、加強腫瘤細胞接受離子化放射線或化療劑處理上之用 途0 本發明第十四方面提供一種以本發明第一至第九方面中 任項所定義之化合物於製備醫藥，供治療反轉錄病毒所 媒介疾病或可因抑制ATM而緩和疾病（包括後天免疫缺乏 徵候群）上之用途。 本t明另一方面提供一種以如上述活性化合物用於治療 94924.doc -19- 200524924 員或動物體之方法，以醫藥組合物形式較佳。 另方面k供一種於活體外或活體内抑制ATM之 方法，其包括由細胞與有效量如上述活性化合物接觸。 定義 c Η烷基·術浯C"烷基"用於本文中意指自含1至7個碳 原子之烴化合物中脫除一個氫原子後所得之單價部份 基團’其可為脂系或脂環系’或其組合，且其可為飽和、 部份飽和或完全飽和。 飽和線性Ci_7烷基實例包括（但不限於）：甲基、乙基、 正丙基、正丁基與正戊基（戊基）。 飽和分支C!_7烷基實例包括（但不限於）：異丙基、異丁 基、第二丁基、第三丁基與新戊基。 飽和脂環系Ci-7烷基實例（亦稱為”Ch環烷基”）包括（但不 限於）如：環丙基、環丁基、環戊基與環己基，及經取代 之基團（例如：包含此等基團之基團），如：甲基環丙基、 二甲基環丙基、甲基環丁基、二甲基環丁基、甲基環戊 基、二甲基環戊基、甲基環己基、二甲基環己基、環丙基 甲基與環己基甲基。 具有一或多個碳-碳雙鍵之不飽和Cp烷基（亦稱為”c27烯 基π)實例包括（但不限於）：乙烯基（-CH=CH2)、2-丙烯基 (稀丙基，-CH-CH=CH2)、異丙烯基（_C(CH3)=CH2)、丁烯 基、戊烯基與己烯基。 具有一或多個碳-碳參鍵之不飽和CN7烧基（亦稱為，，c2_7 炔基π)實例包括（但不限於）：乙炔基與2-丙炔基（炔丙基）。 94924.doc -20- 200524924 具有-或多個碳-碳雙鍵之不飽和脂環系（碳環系）c烷 基（亦稱為"c3.7環稀基"）實例包括（但不限於）：未被取^之 基困，如：環丙職、環丁婦基、環戊婦基、_己稀 f，及經取代之基團(例如：包含此等基圓之基围)：如·· 環丙稀基甲基與環己婦基甲基。 C3_2〇雜環基：術語丨’C 雜瑗其t 3-20雜衣基用於本文中意指自C320 雜核化合物之環原子上脫除一個氫原子後所得之單價部份 錢’該化合物具有-或兩或多個環（例如：螺環、、稠合 壞、橋連），且具有3至20個環原 1 /、甲I至ίο個為環雜 原子，其中该環（群）中至少一個為雜環。較佳者， 有3至7個玉衣原子，盆中154徊兔？：四放nr 》 八中1至4個為核雜原子。”c3-20"代表環 原子’不淪碳原子或雜原子。 〜有们氮％原子之C3-2G雜環基包括（但不限於）：彼等 何生自·吖％、吖咀、吡咯啶(四氫吡咯卜吡咯啉(例如： 3:各琳、2,5_二氫料）、2H_DttB各或n各（異対、 ”可坐）/、氫吡啶、=氫吡啶、四氫吡啶與吖呼。 具有一個氧環原子之雜環基實例包括(但不限於)： 彼等衍生自環氧乙烧、氧雜環丁燒、氧茂貌(四氫吱鳴)、 氧雜戊環(二H南)、氧丙環(四氫〇比〇南)、二氫〇比喃、〇比 ，（c6)與氧雜庚院。經取代之C32〇雜環基實例包括環狀糖 颏’例如.呋喃糖與吡喃糖，包括例如··核糖、來蘇糖、 木糖、半乳糖、蔗糖、果糖與阿拉伯糖。 具有一個硫環原子之‘0雜環基實例包括（但不限於）： 彼等衍生自環硫乙院、硫雜環丁院、硫醇烧（四氫，塞吩）、 94924.doc -21 - 200524924 嘍烷（四氫硫吡喃）與硫雜環庚燒。 具有兩個氧環原子之c3 — 雜畏基貫例包括（但不限於）： 彼專衍生自一 口亏茂烧、二tr号燒與_ ”半
具有兩個氮環原子之C ’、衣基貫例包括（但不限於）·· 彼等衍生自咪唑啶、吡唾吟,— 、’ ^ (一唑啶）、咪唑啉、吡唑啉（二
氫ϋ比σ坐）與六氫σ比啡。 I 具有一個氮環原子與一個氧 ^ 虱衣原子之C3-20雜環基實例包 括（但不限於）··彼等衍生自四知π 、 尸 氧口亏哇、二氫口号σ坐、四氫異 唁唑、二氫異呤唑、嗎啉、四 風3 12井、二氫g呼血吟畊。 具有一個氧環原子與一彳 一 展原子之C3·20雜環基實例包 枯（但不限於）··彼箄柄 知 、 自氣硫戊環與氧硫雜苯烷（嘍嘮 烧）。 原子與—個硫環原子之雜環基實例包 不限於).彼此衍生自嘍唑啉”塞唑啶與硫嗎啉。 其他（^2〇雜環基實仓丨白 土只例包括（但不限於）··噚二畊與嘮嘍 口井0 f有或多個氧代基卜0)之雜環基實例包括（但不限 於）：彼等衍生自： C5雜環，如：‘ 天南_、σ比喃綱、σ比口各σ定酉同、σ比峻琳酉同、 米坐酮、噻唑_與異嘍唑酮； c 6雜環，如·丄 a • /、虱吡°疋_、六氫吡啶二酮、六氫吡畊 酉同、六氯Π比咕_ ^ 、塔畊酮與嘧啶酮（例如：胞嘧啶、胸 腺嘴咬、尿嗜啶)，與巴比妥酸；
稠合雜環，‘ · d K 戈·口可口弓卜木、嘌呤酮（例如：鳥嘌呤）、笨并 94924.doc -22- 200524924 嘮唑啉酮、笨并吡喃酮（例如··香豆素）； %狀酸酐（環中含_C(=〇)_〇_c卜〇» ,包括（但不限於）·· 馬來酸酐、琥珀酸酐與戊二酸酐； 環狀碳酸酯（環中含-0-C卜0)-0-)，如··伸乙基碳酸酯與 1，2-伸丙基碳酸酯； 鲒亞胺（¾中含_C(=〇)-NR-C(=0)_)，包括（但不限於）·· 琥珀&亞胺、馬來醯亞胺、酞醯亞胺與戊二醯亞胺； 内酯（環狀酯，環中含_〇_c(=〇H，包括（但不限於）： 心丙内醋、>丁内醋、δ_戊内醋（2_六氫吼。定酮）與卜己内 内驢胺（環狀醯胺，環中令NR m • 衣r各-NR-c卜0)-)，包括（但不限 於）·· /3-丙内醯胺、丁内酿眩r 7門馱胺（2_吡咯啶酮）、δ-戊内醯胺 與6 -己内醯胺； 環狀胺基甲酸酯（環中含七 I ，如：2_噚唑啶 酉同； 環狀脲（環中含 &、 · 2-咪口坐口定酮盘口串 义-2,4-二酮（例如··胸腺嘧啶、尿嘧啶）。 C5-2G芳基：術語，’c5-2G芳基”用於 化合物之芳香環原子中脫除—個氫 意指C5,芳香系 團，該化合物具有-❹個環d 2得單價部份基 20個環原子，其中該（等）環令至少一 σ%)，且具有5至 者，各環具有5至7個環原子。 個為芳香環。較佳 環原子可均為碳原子，如：，，碳芳美，， 為，，C5-20碳芳基”。 土 此時該基團宜稱 94924.doc -23- 200524924 不具有％雜原子之C5^芳基（亦即碳芳基）實例包括 (但不限於）：彼等衍生自苯（亦即苯基、萘㈣、E (C14)、菲（c14)、萘并萘（Ci8)與芘（Ci6)。 包含稠合環之芳基（其中一個不為芳香環）實例包括（但不 限於）：彼等衍生自茚與芴之基團。 或者，％原子可包括一或多個雜原子，包括（但不限 於）：氧、氮與硫’如："雜芳基"。此時，該基團宜稱為 C5_2°雜芳基’其巾^5·20"代表環原子，不論碳原子或雜 原子。較佳者，各環具有5至7個環原子，其中有0至4個為 環雜原子。 C5-2·芳基實例包括（但不限於）：衍生自下列之雜芳 基：呋喃（氧雜環戊烯）、遠吩（硫雜環戊稀）、吼咯（嗤）、_ 坐（1，3-一唑）、吡唑二唑）、三唑、噚唑、異噚唑、嘍 唑、異嘍唑、嘮二唑與嘮三唑；與衍生自下列之匕雜芳 基：異十井、°fcb°定㈣）、、^(1，3_二啡； 例如：胞嘧啶、胸腺嘴。定、尿嘴咬）、吡邻，4-二呼）、三 畊、四唑與呤二唑（呋咱）。 一 包含稠合環之C5.2。雜芳基實例包括（但不限於）：自 下列之c9雜環基4并呋喃、異苯并呋喃、吲哚、異 十朵…票吟（例如：腺嗓呤，鳥噪吟）、苯㈣吩、笨并味 坐’何生自下列之c10雜環基團：峻琳、異峻淋、笨并二 唯、㈣和比咬、㈣琳；衍生自下列之c"雜環基團：= 坐、一本开嘧吩、二苯并呋喃；衍生自下列之C"雜-美 團…定“占嘲、苯齡氧硫雜環己二烯、吩L号二 94924.doc -24- 200524924 吩魂畊。 上述Cl_7烷基、a心雜環基與C52G芳基，不論單獨或為 另一取代基之一部份時，其本身可視需要經一或多個選自 其本身及下文5兒明之其他取代基中之取代基取代。 ώ 基：-F、-Cl、-Br與-I。 羥基：-OH。 醚：-OR，其中R為醚取代基，例如·· Ci7烷基（下文中 亦稱為烷氧基）、〇3-2〇雜環基（亦稱為C3-2g雜環氧基）或 C5-2〇芳基（亦稱為C5_2〇芳氧基），較佳為cN7烧基。 C"烷氧基：-OR，其中R為c"烷基。Ci 7烷氧基實例包 括（但不限於）·· -0CH3(甲氧基）…〇CH2CH3(乙氧基） 與-OC(CH3)3(第三丁氧基）。
Cl-2伸烷二氧基：術語”Cu伸烷二氧基，，用於本文中意指 由具有1或2個碳原子之Cl·2烴二醇化合物中兩個不同醇基 各脫除兩個氫原子所得之二價部份基團，亦即由Ch2(〇h)2 與h〇-ch2-ch2-oh形成-o-ch2-o-與-0-CH2-CH2-0-。此二 4貝部份基團可為單原子或兩個相鄰原子之取代基。 氧代基（酮基，-酮）：=〇。環狀化合物與/或具有氧代基 (=〇)作為取代基之基團包括（但不限於）：碳環，如：環戊 酿1與環己酮；雜環，如：吡喃酮、吡咯啶酮、吡唑酮、吡 峻琳酮、六氫α比咬酮、六氫啦σ定二酮、六氫π比畊二酮與咪 σ坐’，環狀酸酐，包括（但不限於）：馬來酸酐與琥珀酸 酐；環狀碳酸酯，如：伸丙基碳酸酯；醯亞胺類，包括 (但不限於）：琥珀醯亞胺與馬來醯亞胺；内酯（環狀酯，環 94924.doc -25- 200524924 中含-0-C(=0)_)，包括（但不限於）··心丙内酯、竹丁内酯、 δ-戊内酯與h己内酯；及内醯胺（環狀醯胺，環中 含_NH-C(=0)-)，包括（但不限於）··心丙内醯胺、 1 4 π 1$. 胺（2-吡咯啶酮）、δ-戊内醯胺與卜己内醯胺。 亞胺基（亞胺）：=NR，其中尺為亞胺基取代基，例如· 氫、Cp烷基、（^，雜環基或Cs,芳基，較佳為氫或烷 基。酯基實例包括（但不限於）：=NH、=NMe、 =NPh。 ’、 甲醯基（甲醛、羧基醛）：_C(=〇)h。 醯基（酮基）：-C(=0)R，其中R為醯基取代基，例如： 烷基（亦稱為(^_7烷基醯基或Cl_7烷醯基）、a·2❹雜環基 (亦稱為ChM雜環基醯基）或（^心芳基亦稱為a⑺芳基醯 基），較佳為Cw烧基。醯基實例包括（但不限 於）· -C(=0)CH3(乙醯基）、_c(==〇)CH2CH3(丙醯 基）、<(=〇κ((：η3)3(丁醯基）與<卜0)Ph(苯甲醯基、苯 _ ) 0 羧基（羧酸）·· -COOH。 酯（羧酸酯、羧酸之酯、氧羰基）：_c卜〇)〇R，其中尺為 酉旨取代基，例如· Ci·7烧基、c；3,雜環基，或c5 2G芳基， 較佳為Cu烧基。酯基實例包括（但不限於）：_c(=〇)〇CH3 、-c(=o)och2ch3、-c(=o)oc(ch3)3與-C(=0)0Ph。 醯氧基（反酯）·· -0C(=0)R，其中尺為醯氧基取代基，例 如·· Ci_7烷基、C3-2〇雜ί衣基、C5-2G芳基，較佳為Cu烷基。 酸氧基實例包括（但不限於）·· _0C(=0)CH3(乙醯氧 94924.doc -26- 200524924 基）、-oc(=o)ch2ch3、-〇C(=〇)C(Ch3)3、-〇c㈣)ph 與-0C(=0)CH2Ph。 醯胺基（胺基甲醯基、胺甲醯基、胺基羰基、羧醯 胺）·· -CPCONR1!^，其中R1與R2分別獨立為如上述胺基定 義之胺基取代基。醯胺基實例包括（但不限 於）：-c(=0)nh2、-c(=0)nhch3、-C(=0)N(CH3)2、c(=0) NHCH2CH3及·ί：(=Ο)Ν(€Η20：Η3)2，及醯胺基，其中 r、r2 與其所附接之氮原子共同形成如下雜環結構，例如：六氳 °比义基％基、嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基與六氫^比畔基 幾基。 醯基醯胺基（醯基胺基）：_NRlc(=〇)R2，其中Rl為醯胺 取代基，例如：氫、Cl_7烷基、C32〇雜環基，或c52〇芳 基較仏為氣或Ci_7烧基’且R2為醯基取代基，例如：C17 烷基、C3_2G雜環基，或C52G芳基，較佳為氫或ci7烷基。 ^基酸胺基實例包括（但不限於）：-nhc(=o)ch3、_ NHC(-〇) CH2CH3 與-NHC(=0)Ph。R1 與 R2 可共同形成環結 構’如’例如：琥珀醯亞胺基、馬來醯亞胺基與酞醯亞胺 基：
號轴驗亞胺基 馬來醯亞胺基 g大醯亞胺基 石胺基（硫代胺甲醯基）：_c(=s)nr1r2，其中R1與以2分 94924.doc -27- 200524924 別獨立為如胺基中定義之胺基取代基。醯胺基實例包括 (但不限於）·· -c(=s)nh2、-c(=s)nhch3、-C卜s)n(CH3)2 與-C(=S)NHCH2CH3。 四唑基··具有4個氮原子與丨個碳原子之5員芳香環環，
胺基：-NRR，其中…與汉2分別獨立為胺基取代基，例 如：氫、Cw烷基（亦稱為Clj烷基胺基或二_Ci7烷基胺 基）、C3-2〇雜環基，或C5_2〇芳基，較佳為fj* 7烷基，或 若為”環狀”胺基時，R1與R2與其所附接之氮原子共同形成 具有4至8個環原子之雜環。胺基實例包括（但不限 於）· -nh2、-nhch3、_NHC(CH3)2、-N(CH3)2、_n(CH2CH3)2 與-NHPh。環胺基實例包括（但不限於）··吖呒基、< 〇旦 基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎啉基與硫嗎 琳基。 亞胺基·-NR ’其中R為亞胺基取代基，例如：氫、匸^ 7 烷基、C3_2〇雜環基，或C5_2〇芳基，較佳為只或匚^烷基。 脒：-C(=NR)NR2，其中各R為脒取代基，例如：氫、 Ci·7烧基、C3_2〇雜環基，或C5_2〇芳基，較佳為烷 基。脒基實例為-C(=NH)NH2。 石肖基► · - Ν Ο 2 〇 亞硝基：-NO。 94924.doc -28- 200524924 疊氮基：-n3。 氰基（腈）：。 異氰基：。 氰酿基：-〇CN。 異亂醯基：_NCO。 硫氰基（硫氰醯基）：_SCN。 異硫氰基（異硫氰醯基）：-NCS。 氫硫基（硫醇、巯基）：-SH。 硫醚基（硫化物）：_SR，其中r為硫醚取代基，例如： Cw烷基（亦稱為Cl_7烷硫基），雜環基，或C5,芳基， 較仏為Cl·?烧基。c"烧硫基包括（但不限於）·· -sch3 與 _SCH2CH3 〇 二硫醚·· -SS-R，其中R為二硫醚取代基，例如·· 7烷 基、C3-2〇雜環基，或C5^芳基，較佳為(：1_7烷基（本文中亦 稱為Cw烧基二硫醚）。Cw烷基實例包括（但不限 於）·· -ssch3與-ssch2ch3。 石風（石黃酿基）：-S(=〇)2R，其中R為颯取代基，例如：Cu 烷基、C3_2〇雜環基，或C5 2G芳基，較佳為Cl_7烷基。砜基 κ例包括（但不限於）：-s(=〇)2CH3(甲基磺醯基、甲磺醯 基）、-S( = 0)2CF3(三氟甲磺醯基）、_s( = 〇)2cH2CH3 、-S(=〇)2C4F9(九氟甲磺醯基）、_S(=0)2CH2Cf3(三氟乙磺 醯基）、-S(=0)2Ph(苯磺醯基）、4-甲基苯磺醯基（曱苯磺醯 基）、4-溴苯磺醯基（溴苯磺醯基）與4-硝基苯基（硝基苯磺醯 基）。 94924.doc >29- 200524924 亞硫醯基（亞磺醯基，亞颯）：-s(=〇)R，其中R為亞砜取 ·. 代基，例如：Ci-7烷基、C3_2〇雜環基，或Cs,芳基，較佳 為Ci_7烧基。亞硫醯基實例包括（但不限於）： 與-S(=0)CH2CH3。 磺醯氧基：-0S(=0)2R，其中R為磺醯氧基取代基，例 如：Ci·7烷基、C^o雜環基，或芳基，較佳為烷 基。磺醯氧基實例包括（但不限於）：-0S(=0)2CH3 與-os(=o)2ch2ch3。 亞磺醯氧基：-0S(=0)R，其中尺為亞磺醯氧基取代基，鲁 例如：Cm烷基、C3,雜環基，或芳基，較佳為烷 基。亞磺醯氧基實例包括（但不限於）·· _0S(=0)CH3 與-os(=o)ch2ch3。 磺酸胺基：-NWseOhOH，其中R1為如胺基定義之胺 基取代基。磺酸胺基包括（但不限於）：_NHS卜0)20Η 與-n(ch3)s(=o)2oh。 石黃基胺基：·NRWwr，其中Rl為如胺基定義之胺基 _ 取代基，且R為磺基胺基取代基，例如：Ci_7烷基、C3⑺雜 %基或C5_2G芳基，較佳為匚^烷基。磺基胺基實例包括 (但不限於）：-nhs(=0)2ch3與-n(ch3)s(=〇)2c6h5。 • 亞石黃基胺基：-皿1S(，R，其中R1為如胺基定義之胺基 ·· 取代基，R為亞績基胺基取代基，例如：CN7烧基、〇3_20雜 •環基，或Cw芳基，較佳為C"烧基。亞石黃基胺基實例包 _ 括（但不限於）：-nhS(=0)CH3與屮（CH3)s(=〇)C6H5。 胺磺醯基、S(=0)NRlR2，其中R1與R2分別獨立為如胺 94924.doc •30- 200524924 基定義之胺基取代基。胺磺醯基實例包括（但不限 於）· -S( = 〇)NH2、-S( = 0)NH(CH3)、_s( = 〇)n(CH3)2、 -S(-〇)NH(CH2CH3)、-S(=0)N(CH2CH3)2與 _s(=0)NHPh。 石黃基胺基：-NR^SpOhR，其中R1為如胺基定義之胺基 取代基，且R為磺基胺基取代基，例如：烷基、C3·⑼雜 裱基，或C5,芳基，較佳為Cw烷基。磺基胺基實例包括 (但不限於）：_NHS(=0)2CH3 與-N(CH3)S(=0)2C6H5。一組 特別磺基胺基為彼等衍生自萘迫磺内醯胺—此等基團中之 尺與Κ之一為C5-2〇芳基，較佳為苯基，R1與R中另一個為連 接a，芳基之二價基，如··衍生自cy烷基之二價基。此 等基團實例包括（但不限於）：
2,1_二氢苯并[d]異嘍唑-U1-二氧化物-2-基
一氫笨并[c]異嘍唑_2,2-二氧化物-基
94924.doc 1 ,4·二氫-2Η·笨并 200524924 亞胺基磷酸酯：-OPCORb-NR^，其中R1與R2為亞胺基 磷酸酯取代基，例如：-H、（可視需要經取代之）CN7烷 基、C3-20雜壞基’或C5-2G芳基，較佳為-H、Ci_7烧基或 C5-20芳基。亞胺基填酸酯實例包括（但不限 於）：-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-〇卩（〇〇：112(：出）-1^彳1*)2與 -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。 胺基磷酸酯：-OPPOKORYNR'，其中R1與R2為胺基 磷酸酯取代基，例如：-H、（可視需要經取代之）(^_7烷 基、C3_2〇雜環基，或C5,芳基，較佳為-H、Cw烷基或 C5，芳基。胺基鱗酸g旨實例包括（但不限 於）：_op(=o)(och2ch3)_n(ch3)2、_op(=o)(och2ch3) -N(i-Pr)2與-OP(=〇)(〇CH2CH2CN)-N(i-Pr)2。 許多例子中，取代基本身可經取代。例如：Ci_7烷氧基 可經下列基團取代，例如：Cw烷基（亦稱為CN7烷基-Ch 烧氧基），例如：環己基甲氧基，C3-2〇雜環基（亦稱為c5_20 务基-C !_7烧氧基）’例如：g太醯亞胺乙氧基，或c5-2G芳基 (亦稱為C5_2〇^基- C1-7烧氧基），例如：苯甲氧基。 包括之其他型式 上文中包括此等取代基之習知離子性型、鹽型、溶合物 與保護型。例如：羧酸（-COOH)亦包括陰離子（羧酸根） 型（-COO )、其鹽或溶合物，及習知之保護型。同樣地， 胺基包括保護型（-N+HR1r2)、胺基之鹽或溶合物，例如： 鹽酸鹽’及胺基之習知保護型。同樣地，經基亦包括陰離 子型（-CT)、其鹽或溶合物，及羥基之習知保護型。 94924.doc -32· 200524924 異構物、鹽、溶合物、保護型與前藥 某些化合物可能呈一或多 乂夕種特定之幾何、光學、對映異 構性、非對映異構性、差向 走向異構性、立體異構性、互變異 構性、構型或變旋異構性】 t式，包括（但不限於）：順式-與 反式型；E-與Z-型；c-、t_^r圳 1與卜型，内接-與外掛-型；R-、 S -與不旋-型；D -盘L-剖· η ^ 生，d-與1-型；⑴與㈠型；酮基·、 稀醇_與稀醇鹽-型；同側-與反側-型；向斜-與背斜-型；《 與心型；軸向與水平向型；船型、椅型、扭曲型、套型 與半椅型，與其組合，下文中^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 广又甲統％為”異構物”（或”異構 型’，）。 應，意，除非下文中互變異構型有討論，否則本文所採 用術"構物特別排除結構（或組成）異構物（亦即原子間 連接不同，而非僅原子空間位置相異之異構物)。例如： 甲氧基-OCH3不會構成其結構異構物··羥甲基_ch2〇h。同 樣地，鄰氣笨基不會構成其結構異構物異構物··間氣苯 基。然而，有一類包括結構性異構物之結構則屬於這類化 &物（例如· Ci·7烷基包括正丙基與異丙基；丁基包括正- 、異-、第二-、與第三丁基；甲氧苯基包括鄰_、間-與對 甲氧苯基）。 ^ 上述除外條件不涉及互變異構型，例如·· _基-、稀醇_ 與稀醇鹽-型，％，例如··下列成對之互變異構型··酮基/ 烯醇（如下示）、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒，亞硝 基/奶、硫鲷/烯硫醇、N_亞硝基/羥基偶氮與硝基/酸_硝 式0 94924.doc 200524924 Η 1 //° —rc\ \ /OH ^ /C=\ I \ A — /C=C H+ / \ 酮基 烯醇 烯醇鹽 應注意 ，術語”異構物， f中明確包括具有 替代物之化合物。例如：Η可呈任何同位素型，包括t H(D)與H(T)，C可呈任何同位素型，包括％、％與 14c ; 0可呈任何同位素型，包括;等等。 、 除非另有說明，否則特定化合物包括所有此等異構型， 包括其（完全或部份）消旋物與其他混合物。此等里構型之 製法（例如：不對稱合成法）與分離法（例如：分段結晶法與 層析法）係採用相關技藝已知或很容易採用本文所教示之 方法，或已知方法，依已知方式進行。
除非另有說明’否則特定化合物亦包括其離子型、鹽、 溶合物與保護型，例如：如下文所討論者。 I 可能適宜或需要製備、純化與/或操作活性化合物之相 士鹽，例如：其醫藥上可接受之鹽。其醫藥上可接受之鹽 實例說明於Berge等人1977，”醫薤μ 了社/ 邊梁上可接受之鹽類 (Pharmaceutically Acceptable Salts)n r pu 〇 ^ ，J· Pharm· Sci·，Vo\. 66, ρρ· 1-19 〇 例如：若化合物為陰離子性， Α具有可呈陰離子之官能 基（例如：-cooh可呈-cocn眭 碰 〇)蛉，則可與合適陽離子形成 爲。合適之無機陽離子實例舍 、彳匕括（但不限於）··驗金屬離 子，如HK+，驗土金屬陽離子，如：Ca2+與Mg2+， 與其他陽離子，如：Al3+。合谪古加3 、有機％離子實例包括（但不 94924.doc •34· 200524924 限於）：錄離子（亦即nh4+)與經取代之銨離子（例如： NH3R、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。有些合適之經取代之銨 離子為彼等衍生自：乙胺、二乙胺、二環己基胺、三乙 胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡畊、苯甲 基胺、笨基笨甲基胺、膽鹼、甲基葡胺與三甲醇胺基甲 烧’及胺基酸，如：離胺酸與精胺酸。常見之四級銨離子 為 N(CH3)4+ 〇 若化合物為陽離子性，或具有可呈陽離子之官能基時 (例如：-NH2可呈-Nh3+)，則可與合適陰離子形成鹽。合 適無機陰離子實例包括（但不限於）：彼等衍生自下列無機 酸者：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞 石肖酸、填酸與亞磷酸。合適有機陰離子實例包括（但不限 於）：彼等衍生自下列有機酸者：乙酸、丙酸、琥珀酸、 乙醇酸、硬脂酸、棕橺酸、乳酸、蘋果酸、雙羥萘酸、酒 石酸、彳f樣酸、葡糖酸、抗壞金酸、馬來酸、經基馬來 酸、苯乙酸、麵胺酸、天冬胺酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮 酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、苯磺 酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙烷二磺酸、草酸、泛 酸、羥乙磺酸、戊酸、乳糖醛酸與葡糖酸。合適聚合性陰 離子實例包括（但不限於）：彼等衍生自下列聚合酸者：單 寧酸、羧甲基纖維素。 可能適宜或需要製備、純化與/或操作活性化合物之相 應溶合物。術語”溶合物’’用在本文中通常指溶質（例如：活 性化合物、活性化合物之鹽）與溶劑形成之複合物。若溶 94924.doc -35- 200524924 單水合物、二水 劑為水時’則溶合物稱為水合物，例如 合物、三水合物，等等。 :適且“要製備、純化與/或操作活性化合物之化 j相。術語，，化學保護型”料本文中意指化合物中一 或夕個反應性官能基受料，免於發生不需要之化學反 應’料其係呈受保護或保護之基團形式（亦稱為受遮蔽 或遮敝基®或受封阻或封阻基團）。藉由保護反應性官能 基，可進仃涉及其他未受保護反應性官能基之反應，而不 會影響受保護之基團；保護基可以脫除，通常在接續步驟 中在不會實質影響其餘分子下進行。參見例如：有機合 ^(Protective Groups in Organic Synthesis)^. Green與 P· Wuts，Wiley，1999)。 例如：經基可呈醚（-0R)或酯（_〇C(=〇)R)保護，例如·· 呈第二丁基醚；苯甲基、二苯甲基（二苯基甲基）、或三苯 甲基（二苯基甲基）醚；三甲基矽烷基或第三丁基二甲基矽 烧基_ ;或乙醯基酯（-〇C(=〇)CH3，-OAc)。 例如：駿或酮基分別可呈縮醛或縮酮加以保護，其中羰 基（>〇0)已與例如：一級醇反應，轉化成二醚 (>C(OR)2)。醛或酮基很容易使用大量過量水，於酸之存 在下進行水解反應再生。 例如：胺基可加以保護，例如：呈醯胺或胺基甲酸酯， 例如：呈曱基醯胺（-NHCO-CH3);苯甲基氧醯胺 〇NHCO-OCH2C6H5 、-NH-Cbz);呈第三丁 氧醯胺 (-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc) ; 2-聯苯-2-丙氧醯胺 94924.doc -36- 200524924 (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bp0c)，呈 9·苟基甲氧 醯胺（-NH-Fmoc)，呈6-硝基戊醯氧醯胺（-NH-Nvoc)，呈2-三曱基矽烷基乙基氧醯胺（-NH-Teoc)，呈2,2,2-三氣乙基氧 醯胺（-NH-Troc)，呈烯丙基氧醯胺（-NH-Alloc)，呈2(_苯基 磺醯基）乙基氧醯胺（-NH-Psec);或在合適例子中，呈…氧 化物（〉ΝΟ·)。 例如：羧酸根可呈酯加以保護，例如：呈。"烷基酯（例 如：甲基酯；第三丁基酯）；Cw鹵烷基酯（例如：a c1-7三 鹵烷基酯）；SCp烷基矽烷基-Cw烷基酯；或c5-2G芳基_ Cu烷基酯（例如：苯甲基酯；硝基苯甲基酯）；或呈醯 胺，例如：呈甲基醯胺。 例如：硫醇基可呈硫醚加以保護（-SR)，例如：呈苯甲 基硫醚；乙醯胺基甲基醚（-S-CH2NHC(=0)CH3)。 可能適宜或需要製備、純化與/或操作活性化合物之前 藥型。術語”前藥”用於本文中意指當化合物代謝時（例如： 於活體内），會產生所需之活性化合物。典型地，前藥無 /舌性’或其活性低於活性化合物，但可提供有利之操作、 投藥或代謝性質。 例如··有些前藥為活性化合物之酯（例如：生理上可接 受之對代謝不安定之酯）。代謝作用期間，可裂解酯基（_ COCOOR)產生活性藥物。例如：若適當時，可在母化合 物中任何其他反應性基團接受保護之前，先由母化合物中 任何緩酸根（_C(=0)〇H)進行酯化反應，形成此等酯類，若 需要時，隨後脫除保護。此等可代謝之不安定酯類包括彼 94924.doc 200524924 等其中尺為Cp烷基（例如·· _Me、-Et) ; CN7胺基烷基（例 如··胺基乙基；2-(N，N-二乙基胺基）乙基；2-(4_嗎啉基）乙 基）；與酸氧基-C1 _7烧基（例如：醯氧基甲基；醯氧基乙 基；例如：特戊醯氧基甲基；乙醯氧甲基；乙醯氧乙 基；1-(1•甲氧-1-甲基）乙基-羰基氧乙基；1·(苯甲醯氧）乙 基；異丙氧-羰基氧甲基；1-異丙氧-羰基氧乙基；環己基_ 罗厌基氧甲基；1 -環己基-羰基氧乙基；環己基氧-羰基氧甲 基’ 1-環己基氧-羰基氧乙基；（4-四氫吡喃基氧）羰基氧甲 基；1-(4-四氫α比喃基氧浪基氧乙基；（‘四氫。比喃基）幾基 氧甲基；與1-(4-四氫吡喃基）羰基氧乙基）。 此外’有些前藥可經酵素處理，產生活性化合物，或化 合物再進一步進行化學反應，產生活性化合物。例如：前 樂可為糖衍生物或其他糖甞共軛物，或可為胺基酸酯衍生 物0 其他較佳者 下列較佳者可能與本發明不同方面相異，可互相組合。 式 I、II、III、IV、V、VI、νπ ' VIimix 中，…與以與 其所附接之氮原子共同形成具有4至8個原子之雜環。其可 :成如上述定義C4，雜環基之一部份(但至少㈣環原 其大夕數包含至少一個氮環原子。較佳 具有-個氮原子之單環包括心元， °比咯卜比咯啉(例如：3,咯啉、2,5_二氫。比咯卜二比: 94924.doc -38- 200524924 細—各(異対、異。坐)、六氯…：氯…四氯 吼咬與。丫呼；具有兩個氮原子者包括味_、吼唾咬(二 ^旬、咪唾琳…比㈣（二氫。比旬與六氫心井；具有一個 虱與-個氧者包括四氫嘮唑、 处T王四虱異口亏唑、二 風/、口亏口坐、嗎琳、四盏夸. 友 11可井一虱口亏畊與呤哜；具有一個 虱/、固硫者包括噻唑啉、噻唑啶與硫嗎啉。 / 父佳環為彼等除了氮以外，尚包含-個雜原子者，特定
:之較佳雜原子為氧與硫。較佳基團包括嗎啉基、硫嗎啉 2塞圭琳基。不另包含一雜原子之較佳基團包括吼洛咬 基0 最佺基團為嗎啉基與硫嗎啉基。 々、上述’ A等雜環基團本身可經取代；較佳取代基為 坑基。當雜環基團為嗎啉基時，取代基為甲基或乙基 車乂佺，更佳為甲基。單-甲基取代基位於2-位置最佳。 及上述單其 ^ 土图’亦包括橋連或交聯。此等包含一氮與 一氧原子之環實例為：
其分別稱為8·氧 ，产 乳雜_3_鼠雜·雙環[3.2.1]辛_3·基、6_氧雜- 3_氮雜_雙環[3 1 〇 c ^ t ·.』己_3-基、2-氧雜-5_氮雜_雙環[2·2.1]庚_ 5-基與 7-氧雜-3_氣 — 从隹•雙壞[4丄0]庚_3_基。 弟一方面 94924.doc •39- 200524924 較佳者，rn1係選自：氫、可視需要經取代之7烷基、 可視需要經取代之C5_2〇芳基、酸基與g旨基。 若RN1為可視需要經取代之c"烧基時，其較佳為可視需 要經取代之Cw烷基，更佳為可視需要經取代之Cm烷基。 可視需要選用之取代基較佳為選自：㈣、^戍氧^例 如·甲氧基、乙氧基）、醯基與酸胺基。 若RN1為可視需要經取代之c5-7芳基時，其較佳為可視需 要經取代之碳芳基或雜芳基（含個氮環原子），更佳為 了視舄要纟二取代之本基、。比σ定基或。密σ定基。亦較佳為cf7 芳基係未經取代。 若RN1為醯基時，則醯基取代基較佳為〇1·7烷基（更佳為 Cw烷基，例如：甲基）或Gw芳基（更佳為cy芳基，例 如·吱σ南基、硫苯基、苯基、吼σ定基）。 若RN1為酯基時，酯取代基較佳為Ci_7烷基（更佳為烷 基，例如：甲基、第三丁基）。 特別佳RN1基團包括（但不限於）·· 2-氟苯基與呋喃 基。 第二方面 RC1如式Ila較佳。 若RC1為-NR3R4時，則R3與R4較佳為選自：可視需要經 取代之Cw烷基，更佳為可視需要經取代之Ci·4烷基。…與 R中之或一者為氫最佳。 R較佳為選自：可視需要經取代之Ci·7烷基、可視需要 經取代之C3_2G雜環基、可視需要經取代之0：5·2()芳基與鴨 94924.doc -40- 200524924 基，更佳為選自··可視需要經取代之c“7烧基與可 經取代之C3_2G雜環基。 若RC2為酯基時，則酯取代基較佳為Ci_7烷基（更佳為C 烧基，例如··甲基）。 K4 若RC2為可視需要經取代之。⑺雜環基時，其較佳為可 視需要經取代之c5.7雜環基’更佳為包含至少—個氮環原 子（例如·· 4_六氫吡啶基）。 右為可視需要經取代之C5-2〇芳基時，則較佳為可視 需要經取代之C5-6芳基。更佳者，其係選自：可視需要經 取狀苯基或包含“戈2個選自··氮、氧與硫中雜原子之 C5-6雜芳基（例如：°比咬基、.坐基、吱喃基、硫苯基、異 4唾基、1，2-二唑基）。 右R為可視需要經取代之Ci 7烷基，其較佳為可視需要 、、工取代之C"烷基(例如：甲基、乙基、丙基、環丙基、環 土)車又佳之可視需要選用之取代基包括（但不限於）：胺 基硫醚、知、C5,芳基、c3 2G雜環基、醯氧基、醚與烷 氧基。 一項具體實施例中，RC2如式nb: rN3 其中鸿1至3(更佳為1或2);及 rN2與分別 &自：氫、可視需要經取代之Cp烷 94924.doc -41 - 200524924 基、可視需要經取代 # 、 哀基與可視需要經取代之c5_20 :或…、所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之 具有4至8個環原子之雜環。 更佳為1^2與rN3分 刀另】獨立選自：氫、可視需要經取代之
Ci_7燒基或與其所附接 丧之鼠原子共同形成可視需要經取代 之具有4至8個環原子之雜環。 若RN2與rN3中之一炎 馬可視需要經取代之CN7烷基時，則 另一個為Η較佳。y Λ 視乾要經取代之（^-7烷基較隹為可視 需要經取代之Cl.似（例如：甲基、乙基、正丙基、正丁 基）。可視需要選用之取代純佳為選自：祕、nh2、 C3,雜環基（更佳為c 雜a ~ ^5-7雜％基）與C5-2G芳基（更佳為c5-7芳 基）。 ，若RN2與RN3與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取 代之具有4至8個％原子之雜環時，此環較佳為具有6或7個 環原子，其更佳為選自：丄 ^ _ 虱σ比α疋、六虱ϋ比畊、尚碳六氫 心井與嗎琳基。當雜環為六氫心井或高碳六氫^井時，其 他氣環原子可經例如：可視需要經取代之Cl.7烧基、可視 而要絰取代之C3-20雜環基、可視需要經取代之芳基、 酿基、醋基或醯胺基取代。此等可能之取代基中，以可視 需要經取代之Cl·成基⑼如：甲基）、可視需要經取代之 C5-2〇芳基（例如：苯基）與醯基更佳。 第三方面
Re3可如下式 94924.doc -42- 200524924 J.N4 / R 〇=0, q=l)
R·、 (r=0, q=2)
0=1，q=l) r=〇較佳。 更佳為RN4與rN5分別獨 ^ 蜀立4自：虱、可視需要經取代
Cl·7烧基’或與其所附接之氣原子共同形成可視需要經取 代之具有4至8個環原子之雜環。 若f與心之-為可視需要經取代之^烧基時，則 另一個為Η較佳。可視需要絲狀C"⑦基較佳為可視 需要經取代之Cl.4院基（例如：^基、乙基、正丙基、正丁 基）。可視需要選用之取代基較佳為選自：經基、胺基、 亂基、C3.20雜環基（更佳為c57雜環基）與芳基（更佳為 C5-7芳基）。 一項具體實施例中，rN4與RN5中之一如式IIb ·· N2 rN3 其如上述定義。 94924.doc -43- 200524924 若RN4與RN5盘呈所附接夕备 〃/、斤附接之虱原子共同形成可視需要經取 =之具有4至8個環原子之雜環時，此環較佳為具有…個 壞原子，更佳為選自：六氫D比咬、高碳六氯口比咬、六氯吨 呼、高碳六氫°"與嗎琳基。當雜環為六井或高碳六 Π井時’其他氮環原子可經例如：可視需要經取代之& 烧基、可視需要經取代之Γ 純與甘 弋 3-2〇雜裱基、可視需要經取代之 ^芳基、醯基、酯基或醯胺基取代。此等可能之取代基 中’以可視需要經取代之Ci 7烷基，例如··甲基)、可視需 要經取代之C5_20芳基（例如：苯基）與酿基更佳。 第四方面 RN7與RN8較佳為分別獨 、 一 j獨立k自虱、可視需要經取代之Cu 烧基與可視需要經取代之C3-2〇雜環基，或與其所附接之氮 原子共同形成可視需要經取代之具有4至8個環原子之雜 環。 更佳為RN7與分 知 一 、 萄立k自·虱、可視需要經取代之 k烧基或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代 之具有4至8個環原子之雜環。 若RN7與RN8中 一 、 十之一為可視需要經取代之C"烷基時，另 個為HR。可視需要經取代之燒基較佳為可視需 要經取代之Cl•道基（例如：甲基、乙基、正丙基、正丁 基)。可視需要選用之取代基較佳為選自：經基、齒基、 月女基、C4-7環掠其、Γ* —# " 3-20雜環基（更佳為C5_7雜環基）與c5-20 方基（更佳為Cy芳基）。 -項具體實施例中，RN7與RN8中之_如式瓜： 94924.doc -44- 200524924 *
N2 其如上述定義。 若RN7與RN8與其所附接氮原 見原子共R形成可視需要經取 狀具有4至請環原子之雜環時，此環較佳為具有⑴個 %原子，更佳為選自、比咯、六氫吼啶、六氫。比畊、高碳 六氫吡呼與嗎啉基。若雜 士斗_ 右雜％為六氫吡畊或高碳六氫啦畊 二：他：％原子可經例如：可視需要經取代之C"烷 “了 Si要t取代之C3.2°雜環基、可視需要經取代之。2〇 土 土、醋基或醯胺基取代。此等可能
可視需要經取代之C 奸 K7烷基（例如：甲基）、可視需要經取 代I 15_20方基（例如•贫 本基）與醯基更佳。若雜環不另包含 (但不限於或多個取代基取代，例如 W烷基、醯胺基、羥基與酯。 第五方面 rN9較佳為選自：_ 、 需要經取代之c 視而要經取代之C"烧基、可視 醯某.作h 可視需要經取代之C5-20芳基、 -:二、限制條件為RN9不為未經取代之甲基。 要經取代之C現=經取代之Cl-7烧基時’其較佳為可視需 該可視需要、：…更佳為可視需要經取代之Cl-2烷基。 (例如：甲氧1用之取代基較佳為選自：經基、Cl-7燒氧基 .rN9^ 土、乙氧基）、醯基與醯胺基。 ,’、、°硯而要經取代之Cw芳基時，其較佳為可視需 94924.doc -45- 200524924 要經取代之碳芳基或雜芳基（含1或2個氮環原子），更佳為 可視需要經取代之苯基、吡啶基或嘧啶基。亦較佳為C 芳基係未經取代。 若R為驢基時，則醯基取代基較佳為C1 7燒基（更佳為 烷基，例如：甲基）或Cs_7芳基（更佳為芳基，例 如：呋喃基、硫苯基、苯基、吡啶基）。 特別佳RN9基團包括（但不限於）：4-氟苯基、乙基與2_ (2^羥基-乙氧基乙基。 第六方面 Re4可如下式 RN5\ A Ν '* RN4 (r=〇, q=l) pN5
R RN4 (r=〇5 q=2) ^N4 (r=l，q=l) r=〇較佳。 更佳為RN4與RN5分別獨立選自：氫、可視需要經取代之 C^7烷基，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取 代之具有4至8個ί哀原子之雜環。 右R與R中之一為可視需要經取代之C"烷基時，另 94924.doc 200524924 -個為Η較佳。可視需要經取代之Ci-7烷基較佳為可視需 要I取代之C1_4烷基（例如：甲基、乙基、正丙基、正丁 基）。可，需要選用之取代基較佳為選自基、齒基、 一氧基（例如·甲氧基）、硫醇、Cl·7硫醚（例 SMe)、>!*基、酯（較佳為Cw烷基酯，例 如· -C(-〇)〇Me)、氰基、&⑼雜環基（更佳為心雜環基） 與c^o芳基（更佳為C5 7芳基）。 一項具體實施例中，rn^rN5中之—如式瓜：
N3 * 其如上述定義。 右R與R5與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取 狀具有4至8個環原子之雜環時，此環較佳為具有⑻個 %原子，更佳為選自··六氯口比σ定、高碳六氯口比σ定、六氯口比 _ mu井與嗎琳基。若雜環為六氫㈣或高碳六 氫呢㈣，其他氮環原子可_如··可視需要經取代之^ 7、元土彳視#要、I取代之q，雜環基、可視需要經取代 之C5_2G芳基、醯基、醋基或醯胺基取代。此等可能取代基 中，以可視需要經取代之〇1·7烷基（例如：甲基卜可視需 要經取代之C5_2G芳基（例如··苯基）與醯基更佳。 第七方面 •'氳、可視需要經取代 較佳為RN1G與R叫分別獨立選自 94924.doc -47- 200524924 之Cu烧基或與其所附接氮 、 牧心乳原子共同形成可視需要經取 代之具有4至8個環原子之雜環。 若rNIO與rNII中一p、 為了視4要經取代之C17烷基時， 另-個為Η較佳。可視需要經取代之Ci成基較佳為可視 需要經取代之c“4院基（例如：甲基、乙基、正丙基、正丁 基）。可視需要_之取代基較佳為選自：錄、鹵基、 氰基、NH2、Cl-7院氧基(例如：甲氧基）、Ci7硫謎(例
如.-S_、c3_2G雜環基（更佳為C5 7雜環基）與C5 2。芳基 (更佳為C5-7芳基）。 右R與R #其所附接之氮原子共同形成可視需要經 取代之具有4至8個環原子之雜環時，此環較佳為具有6或7 個環原子，更佳為選自：六氫_、高碳六氫㈣、六氛 吡畊、高碳六氫吡畊、嗎啉基與硫嗎啉基。此等基團可視 需要經取代。例如：經可視需要經取代之匕.成基或酿胺 基取代。若雜環為六氫則或高碳六氫㈣時，其他氣環
原子可經例如：可损雲i Μ ^ 視而要經取代之Ci-7烷基、可視需要經 取代之C3-2°雜環基、可視需要經取代之c5-20芳基、醯基、 醋基或醯絲取代。此等可能取代基巾，以可視需要經取 代之C1·7烧基（例如：甲基）、可視需要經取代之C5.20芳基 (例如··苯基）與醯基更佳。 弟八方面 較佳為RN12與RNB分別獨立選自：氯、可視需要經取代 之C“7烧基或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取 代之具有4至8個環原子之雜環。 94924.doc -48- 200524924 若 RN12 與 RN13 另一個為Η較佳 需要 中之一為可視需要經取代之Ci7烷基時， 。可視需要經取代之cN7烷基較佳為可視 基）。 經取代之C^4烷基（例如·· ▼基、乙基、正丙基、正丁 可視而要選用之取代基較佳為選自··㈣、齒基、 乳基、nh2、Cl_7烧氧基（例如··甲氧基）、硫醚（例 如· -SMe)、c3.20雜環基（更佳為雜環基）與^2〇芳基 (更佳為C5-7芳基）。 若RN12與RN13與其所附接之氣原子共同形成可視需要經 取代之具有4至8個環原子之雜環時，此環較佳為具有 個％原子，更佳為選自：六氫吡啶、高碳六氫吡啶、六氫 °比呼、高碳六氫H嗎錢與硫嗎似4等基團可視 需要經取代’例如：經可視需要經取代之q.成基或酿胺 基取代。若雜環為六H井或高碳六氫❸井時，其他氮環 原子可經例如：可視需要經取代之^烷基、可視需要經 取代之C3·2。雜環基、可視需要經取代之C5.2G芳基、酿基、 醋基或醯胺絲代。此等可能取代基巾，以可視需要經取 代之C"烧基（例％ :甲基）、可視需要經取代之c㈣芳基 (例如··苯基）與醯基更佳。 弟九方面 Re5可如下式
(q=i) 94924.doc -49· 200524924 pN5 rN4 (q=2) q=2較佳。 更佳為RN與RN5分別獨立選自：氳、可視需要經取代之 C!-7烷基。 若RN4與RN5中之一為可視需要經取代之Cw烷基時，另 一個為Η較佳。可視需要經取代之烷基較佳為可視需 要經取代之Cw烷基（例如：甲基、乙基、正丙基、正丁 基）。可視需要選用之取代基較佳為選自：羥基、胺基、 氰基、C3,雜環基（更佳為C：5·7雜環基）與C5】芳基（更佳為 C5-7芳基）。 頭字語 為了方便’許多化學部份基團採用下列習知縮寫代表， 包括（但不限於）：甲基（Me)、乙基（Et)、正丙基（ηρΓ)、異 丙基（iPr)、正丁基（nBu)、第三丁基（tBu)、正己基 (nHex)、環己基（cHex)、苯基（Ph)、聯苯（biPh)、苯曱基 (Bn)、萘基（naph)、甲氧基（MeO)、乙氧基（Et〇)、苯甲醯 基（Bz)、乙醯基（Ac)、1，3-雙（二苯基磷醯基）丙烷（dppf)。 為了方便，許多化學化合物採用下列習知縮寫代表，包 括（但不限於）：曱醇（MeOH)、乙醇（EtOH)、異丙醇（i-PrOH)、甲基乙基酮（MEK)、醚或乙醚（Et2〇)、乙酸 (Ac〇H)、二氣甲烧（DCM)、三氟乙酸（tfa)、二甲基甲醯 胺（DMF)、四氫吱喃（THF)與二甲亞礙（DMSO)。 94924.doc -50- 200524924 合成途徑 本發明化合物之合成法可由2-氯_6_胺基-吡喃-4-酮與適 當芳基二羥硼酸或芳基二羥硼酸酯，採用鈀催化之偶合反 應進行偶合’例如：铃木偶合法（Suzuki coupling)。 2-氣-6_胺基-吼味-4-鋼之合成法 其合成法如下列途徑： (a) 〇
步驟（a)中’利用游離基加成法，在雙烯酮之碳-碳雙鍵 中添加CC14，產生4-氣_4(2,2,2，-三氣·乙基）·氧雜環丁烷-2-酮（1)。合適引發劑包括過氧化物，如：BCHp〇((雙_4_第 三丁基環己基）過氧基二碳酸酯）。 步驟（b)中，由胺在羰基中心進行親核性反應， 打開内酯環。所產生之氧陰離子即可置換α_碳上之氣原 子，產生β-酮基-醯胺中間物。進一步脫除^^丨，最後產生 5,5-二氣-1-胺基-戊-4-烯-；ι，3·二酮。適合此步驟之條件包 括無機鹼，如：碳酸氫鈉與溶劑，如：無水二氣甲烷。 步驟（0中，由醯胺部份基團之氧置換其中一個弘氯基， 使環封合，形成吡喃-4,環，該反應係採用路易士：， 如··過氣酸催化。 芳基二羥硼酸與芳基二羥硼酸醋 94924.doc • 51 - 200524924 適當芳基二羥硼酸與芳基二羥硼酸酯之合成法可採用下 列實例所述途徑之一進行。一般合成法步驟如下。 芳基二羥硼酸酯之合成法
(a) : PdCl2dppf，四甲基乙二醇乙侧烧，KOAc 其中R為其餘基團。 芳基二羥硼酸酯之形成法為由適當芳基三氟甲磺酸酯或 芳基鹵化物與四（烷氧基）二硼，例如··四甲基乙二醇二硼 進行Pd(0)-催化之交叉偶合反應。合適條件包括使用觸 媒，如：PdCl2dppf、額外配位體（如：dppf)、作為驗之乙 酸鉀，於溶劑，如：二噚烷、DMF或DMSO中進行。
此方法之實例可參見T Ishiyama等人JW. Leii.，vol. 38, no. 19，3447-3450，1997與 A Giroux等人 7W· vol· 38, no. 22, 3841-3844, 1997 ° 芳基二羥硼酸之合成法
94924.doc -52- 200524924
(a): t-BuLi，（EtO)3B 其中R為其餘基團 二經删酸之形成法可經由芳香環與第三丁基鋰進行鋰化 反應後’所形成之陰離子再與烷基硼酸酯反應，如··三乙 基硼酸酯，產生所需芳基二羥硼酸。 鈀催化之偶合法 芳基二羥硼酸或芳基二羥硼酸酯形成孓氣_6-胺基-吡。南_ 4-嗣之偶合法可採用一般條件進行，例如：把觸媒 (Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2)與鹼（Na2C03、NaOCH2CH3、 T10H、N(CH2CH3)3、K3P〇4)。 本發明化合物之用法 本發明提供一種活性化合物，明確言之，活性2 _芳基_ 6 胺基-σ比喃-4 - i同。 術語”活性M用於本文中意指化合物可抑制ATM活性，明 確言之’包括本身具有活性之化合物（藥物）及此等化合物 之前藥，該前藥本身之活性低或沒有活性。 下文實例中說明一種用於分析特定化合物之ATM抑制性 之方法。 本發明進一步提供一種於細胞中抑制ATM之方法，其包 括由該細胞與有效量活性化合物（較佳為其醫藥上可接受 之組合物变式）接觸。此等方法可於活體外或活體内操 作。 例如：玎取細胞樣本（例如·來自腫瘤）於活體外生長， 使活性化合物與該細胞併用具有已知治癒效果之藥劑接 94924.doc -53- 200524924 觸，並觀察到該化合物加強彼等細胞治癒力之效果。 本發明進一步提供一種可抑制atm话性之活性化合物， 及抑制ATM活性之方法，其包括由細胞與有效量活性化合 物，於活體外或於活體内接觸。 本發明進一步提供一種可用於治療人或動物體之方法中 之活性化合物。此等方法包括對此等個體投與醫療有效量 之活性化合物，以其醫藥上可接受之組合物型式較佳。 術語"治療”用於本文中意指治療病症，一般指處理與醫 療，不論人類或動物均可（例如··獸醫學應用），其中可達 成某些所需醫療效果，例如··抑制病症發展，包括降低發 展速度、遏止發展速度、減輕病症與治癒病症。亦包括預 防性處理（亦即預防）。 術語”醫療有效量"用於本文中意指活性化合物，或包含 活性化合物之物質、組合物或劑型之用量可有效產生某些 所需醫療效果，同時具有合理之效益/危險比例。 術語”辅藥’’用於本文中係有關以活性化合物併用已知醫 療劑之用法。此等方式包括以細胞毒性藥物療程與/或離 子化放射線用於治療不同癌症型態。特定言之，已知活性 化合物可加強許多癌症化療處理之作用，包括（但不限 於）·拓樸異構酶類毒藥與任何可誘發DNA雙股斷片之化 療背1均可用於治療癌症。可與本發明化合物組合使用之本 I明拓樸異構酶j抑制劑包括喜樹鹼化合物，例如··特普 •康（toP〇tecan)(Hycamtin)、抑特康（irin〇tecan)(cpTu_
Campt〇Sar)、洛特康（rubitecan)與抑賽康（exatecan)。可與 94924.doc -54- 200524924 本發明化合物組合使用之本發明雙重拓樸異構酶I與II抑制 劑包括benzophenainse、XR 1 1576/MLN 5 76與苯并α比咬并 啕哚。可與本發明化合物組合使用之拓樸異構酶II抑制劑 包括喪插劑與DNA結合劑阿黴素（Doxorubicin)、道諾黴素 (Danorubicin)與其他紅黴素、吖啶類（Amsacrine，m-AMSA)、強效米特松（plus Mitoxantrone)與 AQ4。作為拓 樸異構酶II抑制劑之非嵌插劑包括抑普賽（Etopside)與丹普 賽（Teniposide)(表鬼臼素）。 本發明者過去曾發現結構類似本發明之ATM抑制性化合 物可在單步驟之以細胞為主之整合分析法中有效壓抑反轉 錄病毒媒體轉導作用劑（稱為LUCIA)，且於低於微莫耳濃 度下，在4天複製分析法中抑制HIV-1感染。此外，與 Daniel等人所得到ATM對反轉錄病毒整合作用之影響僅出 現在缺乏DNA-PK之背景之結果相反，此效果可在功能性 DNA-PK活性之存在下進行。 線性反轉錄病毒DNA與宿主細胞染色體DNA之初期線性 連接係由病毒整合酶（IN)催化，結果在宿主細胞DNA中附 接位置產生短交錯DNA股斷片（Brown，Ρ·Ο·(1990)π反轉錄 病毒 DNA之整合作用（Integration of retroviral DNA)’’· Cwrr Top Microbiol Immunol^ 157, 19-48) 〇 此等有缺口之 DNA 中間物可被宿主細胞之DNA損傷位置感應到，被ATM途徑 修復，以完成整合過程及進行生產性感染。本發明化合物 可預防有缺口之DNA中間物經由ATM途徑修復，因此可阻 止反轉錄病毒DNA完全整合成宿主基因組。 94924.doc -55- 200524924 如上述，本發明提供一種以如第一至第九方面中任一項 所定義之化合物於治療反轉錄病毒感染上之用途，及以此 等化合物於製造醫藥，供治療反轉錄病毒感染上之用途。 本發明亦提供一種治療反轉錄病毒感染之方法，其包括 對有需要之個體投與如第一至第九方面中任一項所定義之 本發明化合物。 可如上述治療之反轉錄病毒所媒介疾病包括HIV感染與 後天免疫缺乏徵候群（AIDS)與人類T-細胞白血病病毒 (HTLV)感染與其相關疾病成人T-細胞白血病/淋巴瘤 (ATLL)與熱帶痙攣性輕截癱/HTLV-1相關骨髓病 (TSP/HAM)。 本發明化合物可用於與其他反轉錄病毒療法組合，以壓 抑病毒複製，例如：用於‘高活性抗-反轉錄病毒療法’或 HAART處理法。 本發明提供一種醫藥組合物，其包含如上述化合物與一 或多種其他抗-反轉錄病毒劑。 本發明亦提供一種組合物，其包含如第一至第九方面中 任一項所定義之本發明化合物與一或多種供治療反轉錄病 毒感染之其他抗-反轉錄病毒劑，及以此等組合物於製造 醫藥，供治療反轉錄病毒感染上之用途。 可抑制反轉錄病毒複製之合適抗-反轉錄病毒劑為例 如：反轉錄病毒蛋白酶抑制劑（PI)，如：希克菲 (Sequinavir)、節得菲（Indinavir)、利特菲（Ritonavir)與尼 弗菲（NelHriavir)，核芬反轉錄病毒反轉錄酶抑制劑，如： 94924.doc -56- 200524924 疊氮基-3’去氧胸菩（AZT ;去弗 or定（zidovudine))、2，3，- 一去氧胞。密σ定（ddC ;賽克本（Zalcitabine))、2’，3’-二去氧肌 苷（ddl ;達丹辛（Didanosine))與3TC ;(拉弗口定 (Lamivudine))與非核苷反轉錄病毒反轉錄酶抑制劑，如： 尼菲平（Nevirapine)、迪菲啶（Delavirdine)與抑發靈 (Efavirenz) 〇 投藥法 活性化合物或包含活性化合物之醫藥組合物可依任何合 宜投藥途徑投給個體，不論全身/周邊投藥或投藥至需位 置，包括（但不限於）：經口（例如：食入）；局部（包括，例 如·穿皮式、經鼻内、眼内、頰内與舌下）；經肺部（例 如：吸入或吹入療法，其係使用例如：氣霧器，例如：經 由口或鼻投藥）；經直腸；陰道；非經腸式，例如：注 射’包括皮下、皮内、肌内、靜脈内、動脈内、心臟内、 鞘内、脊柱内、囊内、囊下、目艮框内、腹膜内、氣管内、 表皮下、關節内、蜘蛛膜下與胸骨内；植入儲積器，例 如·皮下或肌内。 該個體可為真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、嚙 齒類（例如：天竺鼠、倉鼠、大老鼠、小白鼠）、鼠科（例 如.小白鼠）、犬科（例如：狗）、猫科（例如：描）、馬科⑽ 如：馬）、靈長類、猿類(例如：猴子或人猿）、猴類(例 如：小猿、狒狒）、人猿類（例如：大獲獲、黑㈣、猛猩 (〇rang-utan)、長臂猿）或人類。 調配物 94924.doc -57- 200524924 • 雖然活性化合物可以單獨投藥，但最好呈醫藥組合物投 .藥（例如：調配物）’其包含至少一種如上述定義活性化合 物，與一或多種醫藥上可接受之載劑、輔藥、賦形劑、稀 釋劑、填料、缓衝劑、安定劑、防腐劑、潤滑劑或習此相 關技藝之人士習知之其他材料與可視需要選用之其他醫療 劑或預防劑。 因此，本發明進一步提供一種如上述定義之醫藥組合 物，與製造醫藥組合物之方法，其包括混合至少一種如上 述定義之活性化合物，與一或多種醫藥上可接受之載劑、 賦形劑、緩衝劑、輔劑、安定劑或如上述之其他材料。 術語”醫藥上可接受，，用於本文中意指在完整之醫學判斷 下適用於與個體（例如：人類）接觸，不會有過度毒性、刺 激性、過敏反應或其他問題或併發症，同時具有合理效益 /危險比例之化合物、材料、組合物與/或劑型。各載劑、 賦形劑，等等必須亦在與調配物中其他成分之相容性上係 ’’可接受者”。 合適載劑、賦形劑，等等可參見標準醫藥教科書，例 如·重·氏醫樂學（Remington’s Pharmaceutical Sciences)， 第 18版 ’ Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990。 該調配物宜呈單位劑型，且可依藥學技藝上習知之任何 方法製備。此等方法包括由活性化合物與構成一或多種附 ▲ 屬成分之載劑組合。通常，製備調配物時，由活性化合物 • 吳’夜體載劑或細碎固體載劑或兩者均勻密切混合，然後若 需要時，使產物成型。 94924.doc -58- 200524924 調配物可呈液體、溶液、懸浮液、乳液、町劑、糖聚、 旋劑、口含鍵、粒劑、粉劑、膠囊、扁囊片、丸劑… 瓶、栓劑、子宮托、油膏、凝膠、糊劑、乳霜、嗔液、: 霧、泡沐劑、洗液、油類、大丸劑、添劑或氣霧劑。、 適合口服(例如：食入)之調配物可呈分離單位，如八 別包含預定量活性化合物之膠囊、扁囊片或呈^ 或粒劑，呈含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或 呈含油水性液體乳液或含水油性液體乳液；呈大丸劑；呈 绿劑；或呈糊劑。 錠劑可依習知方法製備’例如：壓縮或模製，可視需要 使用-或多種附屬成分。壓縮鍵劑製法可由呈自由流動步 式(如：粉末或顆粒)之活性化合物於合適機器中磨縮，‘ 視需要混合-或多種結合劑（例如：対咬酮、明膠、金 合歡膠、山梨糖醇、黃耆膠、羥丙基甲基纖維素）；填料 或稀釋劑(例如：乳糖、微晶纖維素、磷酸氫舞潤滑劑 (例如：硬脂酸鎂、滑石、矽石”崩解劑(例如：澱粉乙醇 酸納m各咬酮、交聯竣甲基纖維素納）；界面活性 劑或勻散劑或濕化劑（例如：月桂基硫酸醋納）；與防腐劑 (例如.對基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨 酉夂）权製錠劑製法可由粉狀化合物使用惰性液體稀釋劑 。、化後开/成之混合物於合適機器中模塑製成。鍵劑可視需 衣或旦線’且可调配成緩釋或控制釋放活性化合 物κ其係利用例如：不同比例之經丙基甲基纖維素，提供 所而釋放圖^鍵劑可視需要包覆腸溶性包衣，以於部份 94924.doc -59- 200524924 腸道中，而不在胃中釋放。 適口局部投藥之調配物（例如：穿皮式、經鼻内、眼 内、頰内與舌下）可調配成油膏、乳霜、懸浮液、洗液、 粉劑、溶液、糊劑、凝膠、魏、氣霧劑或油類。或者， :配：可包括貼布或敷料…浸泡過活性化合物與可視 需要選用之-或多種賦形劑或稀釋劑之端帶或石膏膝帶。 適合於口中局部投藥之調配物包括口含錠，其中活性化 α物含在S周味物（通常使用蔗糖與金合歡膠或黃耆膠）中； 糖錠，其中活性化合物含在惰性基質，如：明膠與甘油， 或蔗糖與金合歡膠中；與漱口水，其中活性化合物含在合 適液體載劑中。 σ 適合眼睛局部投藥冬調配物亦包括眼藥水，其中活性化 合物溶解或懸浮於合適載劑中，尤指活性化合物之水性溶 劑。 適合經鼻投藥之調配物中之載劑為固體，包括粒子大小 為例如：約20至約500微米範圍内之粗粉末，其係以鼻吸 方式投藥，亦即將容器靠近鼻部，經鼻道迅速吸入容器中 粉末。若載劑為液體時，投藥用之合適調配物為例如：鼻 喷液、鼻滴劑，或利用包含活性化合物之水性或油性溶液 之霧化器產生之氣霧劑投藥。 適合吸入投藥之調配物包括彼等使用合適推進劑，如： 二氣二氟曱烷、三氣氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳戍 其他合適氣體之加壓罐所產生之氣霧喷液。 適合經皮膚局部投藥之調配物包括油膏、乳霜與乳液、 94924.doc -60- 200524924 當調配成油膏時，活性化合物可視需要使用鍵院煙或與水 相容之油膏基質。或者，活性化合物可使用含油水性乳霜 基質，調配成乳霜。若需要時，乳霜基質之水相可包括例 如：至少約30% w/w多元醇，亦即具有2或多個經基之醇， 如：丙二醇、丁炫二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油 與聚乙二醇，與其混合物。局部用調配物需包括可加強皮 膚或其他患部吸收或滲透活性化合物之化合物。此等皮膚 滲透加強劑實例包括二甲亞砜與相關類似物。 " 當調配成局部用乳液時，油相中可視需要僅包含一種乳 化劑（或稱為emulgent)，或其可包含至少一種乳化劑與脂 肪或油或脂肪與油二者之混合物。較佳者，在親水性：： 劑中同時包含作為#定劑之親脂性乳化劑。亦較佳為同時 包括油與脂肪。含或不含安定劑（群）之乳化劑（群）共同形 成所謂之乳化蠟，蠟可與油及/或脂肪共同形成所謂之乳 化油膏基質，其形成乳霜調配物之油性勻散相。 合適乳化劑與乳液安定劑包括丁㈣⑶60、Span 8〇、錄蝶 硬脂基醇、肉豆蔻基醇、甘油基單硬脂酸酯與月桂基硫酸 酯鈉。調配物中合適油類或脂肪之選擇依所要達成之美容 性質而定，因為活性化合物在醫藥用乳液調配物中常用之 大多數油類中之溶解度可能極低。因此，乳霜最好應為不 油腻、不染色且可洗淨之產品，其堅實度應適當，以避免 自管子或其他容器中滲漏。可使用直鏈或分支鏈一元或二 凡烷基酯，如：二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟基酯、椰 子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酿、掠 94924.doc -61 - 200524924 櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或已知為 Crodamol CAP分支鏈酯之混合物，以後三者為較佳酯類。 依所需性質，其可單獨使用或組合使用。 或者，可使用高熔點脂質，如··白色軟性石蠟與/或液 體石蠟或其他礦物油。 適合直腸投藥之調配物可使用合適基質（其包含例如： 可可奶油或水揚酸酯）形成栓劑。 適合陰道投藥之調配物可呈子宮托、棉條、乳霜、凝 膠、糊劑、泡沫劑或喷液調配物，其中除了活性化合物 外’適當時亦包含相關技藝已知之載劑。 適合非經腸式投藥之調配物（例如 膚、皮下、肌内、靜脈内與皮内）包括水性與非水性等張 性、無熱原、無菌注射溶液，其中可包含抗氧化劑、緩衝 劑、防腐劑、安定劑、制菌劑與可提供調配物呈現與計書 接受者之血液呈等張性之溶質；及水性與非水性無菌懸= 液，其可包括懸浮劑與增稠劑，與微脂粒或其他設計用於 使化合物針對血液成分或一或多種器官之微粒系統。適用 於此等調配物之合適等張性媒劑包括氯化鈉注射液、林格 氏溶液（Ringer，s Solution)或乳酸化林格氏注射液。典型 地’溶液中之活性化合物濃度為約i ng/ml約ig⑽㈤， 例如：約10 ng/ml至約i 卜調配物可呈單位劑量或多 劑量密封容器，例如：安瓶與小瓶，且可保存在冷康乾燥 條件下，臨用前僅需添加無菌液體載劑，例如：注射用 水。速成之注射溶液與懸浮液可由無菌粉末、粒劑與鍵劑 94924.doc -62- 200524924 製備。調配物可呈微脂粒或其他設計用於使化合物針對血 液成分或一或多種器官之微粒系統型式。 劑量 咸了解，活性化合物與包含活性化合物之組合物之適當 劑量會隨患者而異。最佳劑量之決定法通常涉及本發明治 療法之醫療效益程度與任何A險或+良副作用之間之平 衡。所選用劑量將依多種因素而定，包括(但不限於)：特 定化合物之活性、化合物之投藥途徑、投藥時間、排泄速 率、治療時間期、併用之其他藥物、化合物與/或材料， 以及患者之年齡、性別、體重、條件、一般健康情形與過 去之病t。化合物之投藥量與投藥途徑最終將依醫師之判 斷’但該劑量通常在作用位置上達到之局部濃度應可達成 所需效果，不會引起實質上有害或不良副作用。 於活體内之投藥法可在處理過程中採用單劑量、連續式 或間歇式（例如：依適當間隔分成小劑量）。決定最有效投 藥方式與劑量之方法係習此相關技藝之人士已知，且將隨 療法所使用調配物、療法目的、所處理目標細胞及所處理 個體而異。可依進行治療之醫師所選用之劑量與型態進行 單次或多次投藥法。 通常，活性化合物之合適劑量在每公斤個體體重每天使 用約100微克至約250毫克之範圍内。若活性化合物為鹽、 酯、丽藥，等等時，投藥量將以母化合物為基準計，因此 、所使用之實際劑量將依比例提高。 【實施方式】 94924.doc 200524924 實例 下列實例僅供說明本發明，並無意使本發明之範圍限制 在本說明文中。 A)化學實例 一般實驗方法 薄層層析法係採用塗覆Merck石夕膠60 F254之玻璃板上進 行。分析板利用UV燈（254 nm)目視觀察。用於急驟層析法 之矽膠60(粒子大小40_63 μ)係由E.M.Merck供應。4 NMR 光譜係於300 MHz下，在Bruker DPX-300儀器上記錄。化 學遷移係以四甲基矽烷為參考物。 樣本集合庫之純化法與鑑定法 樣本係於Gilson LC單元上純化。移動相A - 0.1% TFA水 溶液，移動相B-乙腈，流速6毫升/分鐘，梯度-典型地始 自90% A/10% B，進行一分鐘，15分鐘後上升至97% B， 保持2分鐘後，再回到初始條件。管柱：Jones層析法 Genesis 4μ(ϋ18 管柱，10 mm X 250 mm。所得波峰係依 據2 5 4 nm下之U V檢測。 質譜係於Finnegan LCQ儀器上，以陽離子模式記錄。 移動相A-0.1%甲酸水溶液，移動相B-乙腈，流速2毫升/ 分鐘，梯度-始自95% A/5% B，進行一分鐘，5分鐘後上升 至98% B，保持3分鐘後，再回到初始條件。管柱-Phenomenex 5 μ Luna C18 管柱，4.6 mm x 50 mm，於 254 nm下進行UV檢測，PD A檢測掃描範圍210至600 nm。 其他化合物之質譜 94924.doc -64- 200524924 非集合庫化合物與其中成員之質譜係於Micr〇mass ZQ 儀器上（單一四極，以電喷灑離子化模式操作），採用
Waters 600 HPLC Pump與2700自動取樣器記錄。 移動相A : 〇·1%甲酸之水溶液，移動相B ·· 〇1%甲酸之 乙腈溶液，流速·· 2.0毫升/分鐘，梯度··在3分鐘内*5%B 至95°/°B，保持3分鐘。管柱：不定，但一定為C18 5〇 mm x 4·6 mm(目前使用 Genesis C18 4 μ· —〇喊〇抑沖力。 PDA檢測：Waters 996，掃描範圍 210-400 nm。 2-氣_6_嗎琳-4-基比喊酮之合成法（3)
4_氣_4-(2,2,2-三氣_乙基卜氧雜環丁烷酮 以I20分鐘時間滴加含BCHPO(雙-4-第三丁基環己基）過 氧二碳酸酯（11·8克）與雙烯酮（83 5毫升）之ccu(3〇〇毫升）溶 液至CCU之回流溶液中，再攪拌丨小時。所得淺黃色溶液 冷卻，與DCM共沸。所得殘質與己烷（3χ15〇毫升）攪拌1〇 分鐘，經寅氏鹽墊傾析液相。過濾之液相合併，真空濃 縮’產生1之淺黃色油狀物（125.0克，52.9%)。 5,5-一氣 _1_嗎琳 基·戊 _4_稀 _1，3_二嗣（2) 取兩伤分開含1(62.5克，0.26毫莫耳）與嗎啉（24.0克， 0.28莫耳）之DCM(120毫升）溶液同時加至含NaHC〇3(44 〇 94924.doc -65- 200524924 克，0.52莫耳）之無水DCM(300毫升）溶液中。反應授掉保 持在15QC下140分鐘。過濾反應，以DCM(3 X 1〇〇毫升）、先 滌，合併之有機層真空濃縮成漿狀物，然後通過短石夕膠填 料，再經DCM(4 X 100毫升）洗滌。合併之有機層真空濃 縮，懸浮於己烷（400毫升）中，攪拌1小時，過遽與乾燥， 產生乳色固體。固體懸浮於ΤΒΜΕ(1〇〇毫升）中，授掉15分 鐘’過濾，以TBME洗務與乾燥，產生2之白色粉末（47 8 克，72%) 〇 m/z (LC-MS, ESP): 252 (M++1) 〇 2 -氣-6_嗎琳-4_基比味-4_嗣（3) 在含2(11.3克，44.9毫莫耳）之二嘮烷懸浮液中添加過氯 酸（11.4毫升，〇.14莫耳），反應於90。(：與氮蒙氣下加熱1小 時。反應冷卻，以2 M NaOH(75毫升）中和，過濾。水層經 DCM(4 X 30毫升）萃取，有機層合併，經MgS〇4脫水。有 機層再經活性碳處理，經寅氏鹽過濾。取深黃色濾液真空 蒸發，所得固體與己烷磨製（50毫升），乾燥，產生3(7.3 克，75%)之淺黃色粉末。m/z(LC_MS，ESp): 216(M+ +1)。 [H-NMR (300 MHz, DMSO<d6)： 3.3 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 5.4 (d，1H)，6.25 (d，1H)。 實例1 : 6-(6_嗎啉_4_基-4-氧代_4i^吡喃_2_基卜嘧蒽-2_羧酸 醯胺衍生物
94924.doc -66- 200524924
HO
Ο
3- 氣石黃醯基氟-苯甲酸 kk攪拌添加氯磺酸（100毫升，15莫耳）至心氟苯甲酸 (43克’ G.3G7莫耳）中。此透明深黃色混合物加熱至 150°C24小時。黃色溶液冷卻回室溫，激烈攪拌倒至冰 上。過濾白色沉澱，壓乾。固體於真空乾燥器中，經活性 石夕石乾燥-夜（54·65 克，75%)。Mp: U6_lirc; _ (L(> MS，ESP)，RT= 4·〇3分鐘，（NT-1 卜 237-239(比例 1:3)。 4- 氟-3-亞續基-笨甲酸 於〇 c下’在激烈攪拌下慢慢添加亞硫酸鈉（13〇克， 1.034莫耳）至含3-氣磺醯基-4-氟-苯甲酸（49.39克，0.207莫 耳）之水（150毫升）溶液中。添加完畢後，反應回溫至室溫j 小時，使用2 N氫氧化鈉溶液保持溶液之pH約pH 6_7。白 色乳狀懸浮液過濾，固體經2 N氫氧化鈉溶液（150毫升）與 水（100毫升）依序洗滌。濾液於冰浴中冷卻，添加濃HC1， 直到不再有沉澱形成為止（pH< 1)。然後過濾白色沉澱，壓 乾，靜置於真空乾燥器中，經活性石夕石乾燥一夜（27.92 克，66%)。m/z (LC-MS，ESP)，RT=0.98 分鐘，（M、l)= 94924.doc -67- 200524924 203 ° 4-(2-溴-苯基硫烷基）-3-亞磺基-苯甲酸 添加2-溴苯硫醇（25克，132毫莫耳）至含4-氟-3-亞磺基-苯甲酸（13.5克，66毫莫耳）與NaOH顆粒（11克，264毫莫耳） 之水（30毫升）溶液中。黃色混合物脫氣10分鐘後，加熱至 14〇°C48小時。反應冷卻至〇。〇，以濃HC1酸化至pH 4-5(pH 試紙）。過濾所形成之沉澱，以己烷洗滌，於真空乾燥器 中，經活性矽石乾燥一夜（20.69克，84%)。m/z (LC-MS， 68?)，11丁:=3.67分鐘，（]\/1、1)== 373。 溴-嘍M-2-羧酸 慢慢添加4-(2-溴-苯基硫烷基）-3-亞磺基-苯甲酸（14克， 38毫莫耳）至甲磺酸（160毫升）攪拌溶液中。紫色溶液加熱 至60°C 3小時。反應冷卻至室溫，倒至冰（3〇〇毫升）中，此 時有灰白色沉澱出現。濾出•固體，以水（丨〇〇毫升）洗滌後， 於真空乾燥器中，經活性矽石乾燥（9.48克，73%)。 ^NMR (300 MHz? CDC13)： δΗ= 7.29 (1Η? t)? 7.59 (1Η, dd), 7·70 (1H，dd) 7·74 (1H，d)，7·87 (1H，dd)，8.03 (1H，d)。 m/z (LC-MS，ESP)，RT= 4·99分鐘，339。 6-溴-嘍蒽-2-羧酸甲酯 在含6-溴-噻蒽-2-羧酸（9克，28毫莫耳）之甲醇（180毫升） 溶液中慢慢添加濃H2S〇4(5毫升）。乳狀白色懸浮液加熱至 8〇°C，直到所有固體均形成溶液為止（2小時）。懸浮液真空 》辰縮。加水（1〇〇毫升），有機層經二氣曱烧（3χ7〇毫升）萃 取’經MgS〇4脫水與真空蒸發，產生黃色固體。（4·48克， 94924.doc -68- 200524924
45%)。iHNMR (300 MHz，CDC13): δΗ= 3·94 (3H，s); 7 13 (1H，t)，7·44 (1H，dd)，7.54 (1H，dd) 7.61 (1H，d)，7·93 (1H _ dd)，8.13 (1H，d)。 6-(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]二氧碼戊環-2_基）_口塞蒽_2_羧酸 甲酯 取6-溴-嘧蒽-2-羧酸甲酯（1克，2.8毫莫耳）、雙（四甲基乙 二醯基）二硼（0.86克，3·4毫莫耳）與乙酸鉀（〇12克，〇14毫 莫耳）於1，4-二噚烷（15毫升）中脫氣15分鐘。在黃色懸浮液 中添加PdCl2(dPPf)(78毫克，〇·14毫莫耳）與dppf(〇83克， 8.5毫莫耳）。該深紅色混合物於氮蒙氣下加熱至9〇。〇 48小 時。粗混合物經急驟層析法純化（二氣甲烷），產生黏稠褐 色油狀物（1.13 g)，未再進行任何純化即使用。 6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-噻蒽-2-羧酸甲酯 取6-(4,4,5,5-四甲基-[H2]二氧硼戊環_2_基）〜塞蒽_2_羧 酸甲酯（1.1克，2.83毫莫耳）、2_氯_6_嗎啉_4_基_吡喃_4_酮 (3)(0.73克，3.4毫莫耳）與K2C〇3(〇 8克，5 66毫莫耳）溶於 無水1，4-二嘮烧（7毫升）中。混合物脫氣15分鐘後，添加 Pd(PPh3)4(0.16克，5莫耳。此深褐色混合物於氮蒙氣下 加熱至90°C24小時。反應混合物真空濃縮，加水（1〇〇毫 升）。褐色固體過濾，以水（1·23克，96〇/0)洗滌。m/z(Lc· ]\/18，£3?)，11丁:=4.49分鐘，（]^++1)= 454。 • · 6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4Η·吡喃·2_基卜嘧蒽羧酸鈉鹽（5) • 取6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4/ί-吡喃-2-基）-嘍蒽-2-羧酸甲 酉曰（1.1克，2.43¾莫耳）與Na〇H顆粒（97毫克，2.43毫莫耳） 94924.doc -69- 200524924 溶於甲醇（40毫升）中。褐色懸浮液於氮蒙氣下加熱至 80 C 24小時。真空排除溶劑，殘質與乙醚磨製。過濾收集 產物之深褐色細粉末（111克，99%)。m/z (LC-MS，ESP)， RT=3.90分鐘，（m++1)=438。 6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-嘍蒽-2-羧酸醯胺衍 主物 取6-(6_嗎啉-4-基-4-氧代吡喃-2-基）-嘍蒽-2-羧酸鈉 鹽（13 8)(20毫克，0.04毫莫耳）、1^丁1；(18毫克，0.05毫莫 耳）、二異丙基乙胺（9微升，〇·〇5毫莫耳）、適當胺（0.04毫 莫耳）與無水二甲基乙醯胺（0.5毫升）。深褐色混合物於室 溫下攪拌2小時後，經製備性HPLC純化，產生所需產物， 如下所示：
化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） M++1 6 、〇、. 95 3.14 522 7 90 4.92 598 94924.doc -70- 200524924 8 υ、* 90 3.37 585 9 〇、* 90 3.28 585 10 Η〇— 95 3.12 596 11 u、， 95 3.52 550 12 ^ο. 85 5.16 612 13 广Ν ‘Ν 人 Ν 八'''I 95 4.08 586 14 Vr〇、. 95 3.28 607 15 F k/N、 95 4.66 602 16 人又〇 k/N、* 95 4.36 608 17 LN、* 90 3.18 566 18 </〇, 95 3.81 602 94924.doc -71 - 200524924 19 7八1 k/N、* 90 3.12 508 20 〇 k/N、* 90 3.16 635 實例2 : 2_(7_胺基-嘧蒽-1-基）-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮酿胺 衍生物
2 -鼠-5 -硝基-苯亞續酸 取含1-氣-4-硝基苯（476克，3·02莫耳）之氣磺酸（1升）溶 液於12〇。(：下攪拌加熱22小時。反應冷卻至室溫，慢慢攪 拌倒至冰上（10升）。所得深褐色沉澱過濾，壓乾，於真空 乾燦為中乾燦-仪’未再進行任何純化即使用。所 得2-氯〜肖基·苯_氣料於水巾，冷卻至rc(冰浴）。 分批添加亞硫酸納(1.9公斤，15莫耳)至授拌溶液中(每次 94924.doc -72- 200524924 添加100克，以此方式保持溫度在25 〇c以下）。添加後，使 此合物回升室溫’授拌1小時。此期間，在溶液中添加8 Μ 氫氧化鈉溶液（400毫升），以保持溶液ρΗ在7_8(Whattman pH試紙）。溶液加水（6升）稀釋，添加氫氧化鈉（8 μ，0.5 升）。所得混合物經熔結玻璃漏斗（3號）過濾。濾液冷卻至 〇°C(冰浴），以濃HC1酸化至ρΗ<1。褐色溶液轉呈綠色，出 現銀綠色片狀沉澱。過濾固體，壓乾，於真空乾燥器中乾 燥，產生標題化合物（213克，32%)。 2-(2-溴-苯基硫烧基）-5-硝基-苯亞磺酸 在含NaOH(80.18克，2.004莫耳）之水（6〇〇毫升音波處理 及脫氣）>谷液中添加2 -漠硫苯盼（ι〇8·23毫升，1.002莫耳）與 2-氣-5-硝基-苯亞磺酸（222.11克，ι·〇〇2莫耳）。混合物攪 拌’於125°C下加熱19小時。反應冷卻至〇°c，經滴加漏斗 滴加濃HC1，同時攪拌至pH<l為止。過濾所形成之沉澱， 於乾燥器中乾燥一夜，未再進行任何純化即使用。（417 77 g)。m/z (LC-MS，ESP)，RT= 3.51 分鐘，（m、1)= 372-374, (1:1，漠同位素比例）。 漠-7 -硝基-p塞慈 取磨細之2-(2-溴-苯基硫烷基）_5_硝基_苯亞磺酸（2〇8·5 克，557毫莫耳）慢慢攪拌溶於磺酸（2升）中。攪拌混合物， 於50°C下加熱17小時。溶液攪拌倒至冰（5升）中後，過濾收 集固體。殘質懸浮於水（500毫升）中後，以濃氨鹼化spH 8。然後過濾固體，懸浮於甲醇（1升）中，再過濾一次。固 體隨後於真空乾燥器中乾燥，產生標題化合物（丨丨5克， 94924.doc -73- 200524924 61%)〇m/z (LC-MS，ESP)，rT：= 5 53 八浐,±跳7 j为在里（未離子化）。 1ΗΝ· ( ，CDCl3H ?·15 (1H，t)，7·45 (1H，⑽， 7.58 (1H，dd)，7_67 (1H，d)，8.11 (1H，dd)，8 31 (1H，句。 6-漠、-遠慧-2-基胺 於(TC(冰浴）下，添加鋅粉（丨44]克，2,2莫耳）至含丨漠_ 7_硝基-遠慈（I25克，367·4毫莫耳）之冰醋酸（s〇〇毫升）授摔 溶液中。H、時後’離開冰浴，溶液於室溫下反應一夜。 混合物經寅氏鹽墊以大量二氯甲烧絲，渡液真空 蒸發。加水（500毫升）至殘質中，添加濃銨水，調整pH至 pH 8。過濾所形成固體，於真空乾燥器中乾燥產生標題 化合物（118.5 g)，未再進行任何純化即使用。m/z (LCMS， ESP)，RT= 4·92,（Μ++υ= 31(M12 (1:1，溴同位素比例）。 (6-溴塞慈-2-基）-胺甲酸第三丁基酉旨 添加二碳酸二-第三丁酯（1〇〇克，〇·458莫耳）至含卜溴-嘧蒽-2-基胺（118.51克，0.382莫耳）之無水THF(5〇〇毫升）溶 液中。混合物於50°C下攪拌加熱一夜。真空排除溶劑，殘 吳於甲醇中磨製’產生標題化合物之淺褐色固體（4〇·87 克，26%)。1 腦MR (3〇〇 MHz，CDC13): δΗ= 1.51 (9Η，s); 6.50 (1Η，bs); 7.08 (1Η，t); 7·16 (1Η，dd); 7.43 (2Η，m); 7·51 (1H，dd); 7.71 (1H，d)。 [6-(6-嗎琳-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-P塞蒽基]-胺甲酸 第三丁基酯 取含（6-溴-嘧蒽-2-基）_胺甲酸第三丁基酯（7·48克，18.24 毫莫耳）、雙（四甲基乙二醯基）二硼（6.48克，25.54毫莫耳） 94924.doc -74- 200524924 與乙酸鉀（6·27克，63·84毫莫耳）之丨，4_二呤烷（5〇毫升）。在 黃色懸浮液中添加PdCl2(dPPf)(745毫克，〇 91毫莫耳）與 dPPf(506毫克，〇·91毫莫耳）。深紅色混合物於氮蒙氣下2 熱至110°C 24小時。粗混合物經急驟層析法純化（矽石，二 氯甲烧）’產生[6-(4,4,5,5-四甲基-[uj]二氧硼戊環_2_ 基違蒽-2-基]-胺甲酸第三丁基酯之黏稠褐色油狀物1未 再進行任何純化即使用。 取[6-(4,4,5,5-四甲基·^2]二氧硼戊環基）·違慈 基]-胺甲酸第三丁基酯（8.34克，18·24毫莫耳）、2•氣_6_嗎 啉-4-基-吡喃_4_酮（3)(4·72克，21·89毫莫耳）與磨過之 K2CO3(5.04克，36.48毫莫耳）溶於無水丨，4_二噚烷（1〇〇毫 升）中。混合物脫氣15分鐘後，添加克， 〇 · 91毫莫耳）。/衣褐色混合物於氮蒙氣下加熱至1⑼2 4小 時。反應混合物真空濃縮，加水（1〇〇毫升）。褐色固體過 濾，以水洗滌，於真空乾燥器中乾燥一夜，未再進行任何 純化即使用，產生標題化合物（1187克）。m/z (LC_MS， ESP)，RT= 4·61 分鐘，（m++1)= 511.2。 2-(7-胺基^塞愚-1-基）_6_嗎琳_4_基_11比喃_4_酮（21) 在含[6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代比喃-2-基）-H2-基]· 胺甲酸第三丁基酯（11·95克，23·4毫莫耳）之二氣曱烷（15〇 毫升）溶液中添加三氟乙酸（3〇毫升），於室溫下攪拌一夜。 浴劑真空乾燥，產生黏稠深褐色液體。添加飽和碳酸氫鈉 溶液（400毫升）至殘質中，攪拌2〇分鐘。過濾褐色沉澱，以 水洗滌’於真空乾燥器中乾燥一夜。固體經管柱層析法純 94924.doc -75- 200524924 化（石夕石，MeOH/二氯甲烧 ’ 3: 97, 28)。iHNMR (300 MHz, CDC13)： δκ^ 3.24 (2Η, bs)； 3.46 (4H? bs); 3.81 (4H3 bs); 6·33 (1H，s); 6·58 (1H，m); 6.86 (ih，d); 7.21 (1H，d); 7.30 (1H，t); 7·38 (1H，d); 7·63 (1H，d); m/z (LC-MS，ESP)， RT= 3.8分鐘，（Μ++1)= 411。 2-(7-胺基-遠蒽-1-基）-^嗎啉-4_基-°比喃-4_酮醯胺衍生物 在小試管中添加2-(7-胺基·嘧1-1-基）-6_嗎啉_4_基_吡喃_ 4-酮（21)(20毫克，〇·〇5毫莫耳）、無水二甲基乙醯胺（〇·5毫 升）、三乙胺（0.01¾升，0.08毫莫耳）與所需醯基氣（〇 〇8毫 莫耳），攪拌一夜。反應經製備性HPLC純化，產生所需產 物，如下示：
Η 化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） M++1 22 95 3.73 453 23 95 3.91 483 24 95 4.08 479 25 ca 95 4.45 559 94924.doc '76- 200524924 26 0 95 4.03 539 27 ΝΧχ. 95 4.44 540 28 α 95 3.82 516 29 α. 95 4.18 505 30 α. 95 3.77 516 31 OC 95 4.73 545 32 α. 95 4.42 521 33 95 4.33 535 34 α* 95 4.31 493 35 9C 95 4.19 534 36 、。又 95 3.93 497 37 HO Nix / 95 4.18 535 38 人a 90 3.68 564 94924.doc -77- 200524924 39 a：r 95 4.28 573 40 、:ά. 95 4.43 605 41 95 3.96 525 42 人、 95 3.88 511 43 人5 95 4.42 587 44 -λΧ. 95 4.67 533 45 910 4.62 573 46 95 5.16 604 47 <λ· 95 4.03 506 48 95 4.00 527 2-(7-胺基-喳恩-1-基）_6_嗎啉基-吡喃_4_綱生物素衍生物
在小试官中添加2-(7-胺基”塞慈小基）-6-嗎啉冰基·α比喃_ 4-Ϊ同（21)(49毫克，0.12毫莫耳）、HBTU(51毫克，〇13毫莫 耳）、二異丙基乙胺（26 μ，0.15毫莫耳）、適當生物素衍生 物（0.122毫莫耳）與無水二曱基乙醯胺（0·5毫升），授掉一 夜。反應經製備性HPLC純化，產生所需產物，如· I /(λ · 94924.doc -78 - 200524924
化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） M++ 49 Η 85 3.73 637 50 °γ\\ Η 9 HN"X^S Η \—〇 90 3.68 750 基]-乙醯胺衍生物
在小試官中添加2-(7-胺基-嘍蒽_丨_基）嗎啉吡喃 4-酮（21)(20¾克，〇·05毫莫耳卜無水二曱基乙醯胺（〇^
升）、三乙胺（8微升，〇·〇6毫莫耳）與氣乙醯氣（4微升，〇 (] 笔莫耳攪拌一夜。添加適當胺或硫醇（20毫克或201 升）於至/凰下授拌一夜。反應經製備性hplC純化，產^ 所需產物，如下示·
94924.doc •79- 200524924 化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） M++1 51 cr 95 3.23 538 52 cr 95 3.30 536 53 r广* 95 3.18 537 54 广广* 95 3.24 551 55 OH 95 3.15 556 56 r1 /° 95 3.46 584 57 H〇\^N，X H 95 3.11 512 58 h2N\^n，、 H 95 2.91 511 59 GN、 95 3.23 522 60 〇T* 90 3.17 565 61 95 3.11 551 62 cr 85 3.43 550
94924.doc -80- 200524924 63 95 2.94 595 64 90 3.49 588 65 /χ 七人3八* 90 3.64 552 66 Η 95 3.30 524 67 H2N 八 * 95 3.08 581 68 CO、 95 3.32 552 69 1 95 3.19 496 70 V 95 3.40 566 71 95 3.12 559 72 OX* 95 3.40 587 73 1 1 90 3.23 553 74 HN〇 八* ο 1 85 3.13 580 75 85 2.93 579 76 /〇^^N 八 * 1 95 3.25 526 94924.doc -81 - 200524924 77 广N八* γο 0 95 3.24 579 78 95 3.28 595 79 广广* 95 3.21 625 80 丫 nJ 95 3.28 579 81 r广* 厂 95 3.25 565 82 〇r° 95 3.35 614 83 rp* Fxy° 95 3.72 631 84 p八* Cr° 95 3.46 615 85 A人O H 95 3.33 636 86 1 95 2.96 608 87 r CT^ 95 3.13 579
94924.doc -82- 200524924 88 八 * Η 90 3.04 579 89 Η。 八 * Η 95 3.18 581 90 Ό Η 90 3.12 595 3- 胺基-N-[6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-嘧蒽-2- 基]-丙醯胺衍生物 # 在小試管中添加2 - (7 -胺基-遠葱-1 -基）-6 -嗎琳-4 -基·σ比喃_ 4- 酮（21)(20毫克，0·05毫莫耳）、無水二甲基乙醯胺（0.5毫 升）、三乙胺（8微升，0.06毫莫耳）與3-溴丙醯氯（5微升， 〇.〇5毫莫耳），攪拌一夜。添加適當胺或硫醇（20毫克或20 微升，經添加三乙胺而排除鹽酸鹽），於室溫下攪拌一 夜。反應經製備性HPLC純化，產生所需產物，如下示：
Η 化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） M++1 91 Ο〜 95 3.21 552 94924.doc -83- 200524924
92 95 3.37 550 93 90 3.11 551 94 95 3.16 565 95 OH s 95 3.17 570 96 H0 八 95 3.18 526 97 95 2.93 525 98 95 3.28 536 99 〇 95 2.98 579 100 H 〇 90 2.99 565 101 95 3.43 564 102 〇 H 95 3.01 609 103 Xo〜 95 3.54 602 104 N-NH 95 3.68 566 94924.doc -84- 200524924 105 95 3.33 538 106 〇 H 95 3.10 595 107 CO〜 95 3.37 566 108 1 90 3.20 510 109 95 3.38 580 110 0〇i 〜* 95 3.13 573 111 OX^ 95 3.23 601 112 1 1 95 2.99 567 113 Uo 95 3.20 594 114 H \^N\ 95 2.98 593 115 1 90 3.25 540 116 人C1 95 3.20 593 117 95 3.18 639
94924.doc -85- 200524924 118 85 3.20 593 119 85 3.18 579 120 αρ 95 3.28 628 121 Fxx〇 95 3.69 645 122 广Ν ‘Ν 义 Ν) 95 3.43 629 123 yV〇 1 0 95 3.33 650 124 1 95 2.98 622 125 Γη 95 3.14 539 126 C〇w. J 95 2.98 593 127 H 90 2.95 593 128 H。 P 95 3.13 595 94924.doc -86- 200524924 Η〇·~Λ /V 129 90 2.97 609 實例3 : 2_(4_羥基-嘧蒽_1_基）_6_嗎啉-4-基-吡喃_4_酮衍生物
口塞蒽小醇 於氮蒙氣下，以10分鐘時間，在含嘧蒽（10克，46.23毫 莫耳）之無水THF(200毫升）冷卻（_78°C)溶液中添加t-BuLi( 1·7 Μ戊烷溶液，40.81毫升，69.34毫莫耳），使所得 黃色溶液回升室溫，再激烈攪拌16小時。滴加EtMgBr(3 Μ THF溶液，23毫升，69.34毫莫耳）至冷卻（〇。〇反應混合物 中，再攪拌45分鐘後，在溶液中通入氧氣。2小時後，滴 加1 M NaOH(100毫升）中止反應，以Et〇Ac(lx3〇〇毫升）洗 務後’以1 M HC1水溶液酸化至pH4。混合物經
EtOAc(3xlOO毫升）萃取，脫水（MgS〇4)，過濾與真空濃 94924.doc -87- 200524924 縮’產生琥轴色漿物，經急驟層析法純化（si〇2)(1〇:l，乙 酸乙S旨/己烷），產生標題化合物（3·82克，36%)之黃色固 體。m/z (LC-MS，ESP): RT= 4.62分鐘，（Μ++1) = 231。 4-溴-隹蒽-1 一醇 取隹恩-1-醇（6.5克，27.98毫莫耳）溶於冰醋酸（1〇〇毫升） 中’以30分鐘時間，在此溶液中滴加溴（171微升，i3 99 毫莫耳）。加水（200毫升）至此琥珀色溶液中，混合物經 EtOAc(3xl〇〇毫升）萃取。合併之有機萃液經飽和碳酸氫鉀 溶液（3x100毫升）洗條，經MgS04脫水，過濾與真空濃縮， 產生標題化合物（7.56克，87%)。m/z (LC_MS，ESP): RT= 4.92分鐘，（M++1) = 309。 1- 溴-4-甲氧甲氧-嘧蒽 以30分鐘時間，在含4-溴-嘧E-1-醇（1·〇克，3.21毫莫耳） 之DMF(12毫升）冷卻（〇。〇溶液中分批添加NaH(60%勻散在 礦物油中，0.23克，9.63毫莫耳），再於此溫度下攪拌30分 鐘。添加氣甲基甲基醚（0·26克，3.241毫莫耳），於室溫下 撲:拌反應2小時。加水至混合物中後，以EtOAc(3x50毫升） 萃取。合併之有機萃液脫水（MgS04)，過濾與真空濃縮， 產生柔和琥珀色液體。粗殘質經急驟層析法純化 (Si〇2)(l〇:l，己烷/Et0Ac)，產生標題化合物之柔和琥珀色 油狀物，靜置時結晶G.11克，97%)。m/z (LC-MS，ESP): RT= 5.55 分鐘，（M++1) = 355。 2- (4-甲氧甲氧基-嘧蒽-1-基）-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼 戌環 94924.doc -88 - 200524924 取1-溴-4-甲氧甲氧基―塞蒽（2.06克，5.80毫莫耳）溶於無 水二哼烷（10毫升）中，於氮蒙氣下，在此溶液中添加雙（四 甲基乙二醯基）二硼（1.75克，6.96毫莫耳）、l，i-雙（二苯基 膦基）二茂絡鐵（〇·18克，0.05毫莫耳）與乙酸鉀（1·7克， 17.40毫莫耳）。混合物脫氣10分鐘，添加（1，1’_雙（二苯基 膦基）二茂絡鐵-二氯鈀（II)二氯甲烷加合物（0.24克，5%當 量）。、反應於氮蒙氣與90°C下加熱24小時。使深褐色反應 混合物冷卻至室溫後，加至於己烷中製備之厚石夕石塾中， 以己烷：CH2C12_(2:1)溶離。取溶出液真空濃縮，產生深 褐色油狀物（2·33克’ 100%) ’未再進行純化即用於下一個 轉形反應。RT = 5.6 3分鐘。 2-(4-甲氧甲氧基-H1-基）-6-嗎琳-4-基比喃-4-酮 於氮蒙氣下，取2-(4-甲氧甲氧基-嘧蒽_丨_基）_4,4,5,5_四 甲基-[1，3，2]二氧硼戊環（6.23克，17.14毫莫耳）、2-氯-6-嗎 琳-4-基^比喃_4·酮（3)(6·99克，η·4〇毫莫耳）與碳酸鉀粉末 (7·20克’ 52.20毫莫耳）懸浮於無水二$烧（6〇毫升）中。混 合物脫氣15分鐘後，添加肆（三苯基膦基）鈀（12克，5%當 量），添加後後再脫氣15分鐘。反應於9(TC下加熱24小 時。加水（60毫升），混合物經Et〇Ac(3x30毫升）萃取。有機 萃液經MgSCU脫水，過濾與真空濃縮，產生深黃色油狀 物。粗殘負經急驟層析法純化（Si〇2)(9:1—Et〇Ac/MeOH)產 生標題化合物（7.93克，79%)之綠色粉末。111/2(1^1^， ESP): RT = 4.39分鐘，（M++1) = 456。 2-(4-^基-P塞惠-1-基）-6-嗎琳-4-基- a比喃_心3同（13Q) 94924.doc -89- 200524924 在含2·(4_甲氧甲氧基-嘧蒽-1-基）-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮 (1 _ 1克’ 2.42毫莫耳）之丙顯I (50毫升）溶液中添加蛾化鈉 (〇·40克，2.66毫莫耳）與濃HC1(3毫升）。此深色懸浮液於室 溫下攪拌72小時後，小心添加1 μ氫氧化鈉溶液至pH 12 止。混合物經EtOAc(2 X 50毫升）洗滌後，以濃HC1酸化至 pH 1，此時有褐色沉澱形成，過濾（〇9〇克，9〇%)，相當 於標題化合物。m/z (LC-MS，ESP): RT= 4.39分鐘，（M++1) =456 〇
2-(4-Μ基-魂蒽-1-基）-6-嗎琳-4-基-吼喊-4-酮衍生物 在含2-(4-羥基-嘍蒽-1-基嗎啉-4-基-吡喃-4-酮 (130)(25毫克’ 0.06毫莫耳）之無水二甲基甲醯胺（〇66毫 升）溶液中添加碳酸鉀粉末（33毫克，0.24毫莫耳）與1，2-二 溴乙烷（26微升，0.3毫莫耳）。攪拌反應混合物24小時後， 添加適當胺或硫醇至溶液中，於室溫下再攪拌24小時。粗 混合物經製備性HPLC純化，產生所需化合物，如下示：
化合物 R 純度 (%) 滞留時間 (分鐘） M++1 131 Η 95 3.13 470 132 1 95 3.20 484 94924.doc -90- 200524924 133 Η 95 3.21 484 134 Η 95 3.43 512 135 Η 95 3.33 498 136 90 3.41 512 137 NC 八 Ν^^0、* Η 95 3.24 494 138 c〇〜。、* 95 3.31 540 139 CT〆、* 95 3.38 536 140 CXN^\/。、* Η 95 3.45 538 141 95 3.35 554 142 Η 85 3.33 510 143 〇-κ 〜。、. 95 3.61 552 144 Η 95 3.38 524 145 〇ν/^0、* 95 3.23 510 146 95 3.28 524 147 95 3.23 526 94924.doc -91 - 200524924 148 90 3.41 538 149 5 H 60 3.52 553 150 H 90 3.52 567 151 〜。、* 95 3.66 567 152 H 85 3.02 554 153 H 85 3.31 541 154 〇n^^n^\/0、* H 90 2.99 567 155 On\/\n/^〇、 H 95 3.00 553 156 / H 95 2.97 567 157 、iX〆、 1 95 3.66 589 158 CO 〜。、* 95 3.40 547 159 r=〇 〜0、* 90 3.16 547 160 广N H 95 3.43 561 94924.doc -92- 200524924 161 广N 1 95 3.47 575 162 〈N 人八^〇、 Η 95 2.95 550 163 Η 95 3.17 569 164 ίΧΟ^Ν 〜。、 Η 95 3.12 658 165 "I Η 90 2.97 555 166 ^ Η 85 2.97 569 167 丫 95 3.06 583 168 1 1 85 3.15 541 169 1 95 3.07 527 170 」V^fX s 〇 Η 85 3.03 653 在含2 - (4 -經基-p塞慈-1 -基）-6 -嗎琳-4 -基-att喊-4 -酉同 (130)(25毫克，0.06毫莫耳）之無水二甲基甲醯胺（0.66毫 升）溶液中添加碳酸鉀粉末（33毫克，0.24毫莫耳）與1,3-二 溴丙烷（23微升，0.3毫莫耳）。攪拌反應混合物24小時，添 加適當胺或硫醇至溶液中，於室溫下再攪拌24小時。粗混 94924.doc -93- 200524924 合物經製備性HPLC純化，產生所需化合物，如下示：
化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） M++1 171 95 3.33 526 172 95 3.24 498 173 95 3.48 554 174 Η 85 3.48 526 175 95 3.46 526 176 95 3.33 512 177 95 3.64 552 178 Γ! η 95 3.36 554 179 Γ〇\ Η Ν 〇、* 85 3.39 550 180 Η 85 3.53 552 94924.doc -94- 200524924 181 95 3.44 568 182 85 3.40 524 183 η h 85 3.70 566 184 95 3.47 538 185 〇n\/\/0、* 95 3.31 524 186 95 3.42 538 187 0Nv^\/〇、* 95 3.24 540 188 95 3.49 552 189 〇Λ』一。、* 95 4.08 589 190 95 3.42 567 191 90 2.95 568 192 95 3.24 555 193 95 2.96 581 94924.doc -95- 200524924 194 \ Η 0、* 85 2.94 581 195 90 3.33 561 196 90 3.13 561 197 1 95 3.36 589 198 H N J 85 2.89 564 199 H 90 2.93 583 200 1 H 90 2.99 597 201 1 \ N 、* 1 85 2.94 555 202 p 1 90 3.10 631 203 1 H 90 2.91 541
94924.doc -96 200524924 [4-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-。比喃-2-基）-嘍蒽-1-基氧卜乙酸 甲S旨 於惰性蒙氣下，在含2-(4-經基塞蒽-1-基）-6-嗎琳-4-基-吡喃-4-酮（130)(1.20克，2·91毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1〇毫 升）溶液中添加碳酸鉀粉末（1.21克，8.75毫莫耳）與溴乙酸 甲酯（0.55毫升，5.82毫莫耳）。提高反應溫度至60°C 48小時 後，冷卻至室溫，然後添加水（20毫升）。混合物經乙酸乙 酯（3x30毫升）萃取。合併之有機相脫水（MgS04)，過濾與 真空濃縮，產生標題化合物之灰白色固體（1 ·4〇克， 99%)，經適當清洗，不需要再純化。m/z (LC-MS，ESP): RT = 4·48分鐘，（M++1) = 484。 [4-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-嘧蒽-1-基氧]-乙酸 鈉靈 在含[4-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基塞蒽-1-基 氧]-乙酸甲酯（1.41克，2.91毫莫耳）之無水甲醇（1〇毫升）溶 液中一次添加全量氫氧化鈉（12〇毫克，2 91毫莫耳）。溶液 於至溫下攪拌24小時，此時真空排除溶劑，產生標題化合 物之火白色糊狀物（1 43克，98%)，不需再純化。！：]：!/；^^。-MS，ESP): RT = 3 79分鐘，（M. 23卜彻。 [4-(6-嗎啉-4·基_4_氧代_4H•吡喃士基）^塞葱小基氧卜乙酸 衍主物 在各[心（6·嗎淋-4·基I氧代-4HL2-基）Hi-基 氧]^酸'納鹽（20毫克，〇·〇4毫莫耳）之二甲基乙醯胺〇毫 升:^液中添加叫瓜苯并三唾+基成队义^四甲基糖 94924.doc -97- 200524924 醛鑌六氟磷酸鹽（25毫克，0.07毫莫耳）後，添加N，N-二異 丙基乙胺（16微升，0.09毫莫耳）。最後，添加適當胺或硫 •醇至溶液中，於室溫下攪拌24小時。粗混合物經製備性 HPLC純化，產生戶斤需彳匕合物’如下示：
化合物 R 純度 (%) 滞留時間 (分鐘） M++1 204 95 4.23 526 205 ΛΛ^〇. 90 3.98 498 206 Η 90 4.33 554 207 Η 90 4.15 526 208 90 4.32 526 209 人又八 Η 95 4.11 512 210 Η 85 3.98 552 94924.doc -98- 200524924 211 95 4.20 554 212 95 4.17 550 213 95 4.16 552 214 95 4.77 568 215 Cl 人。、 H 90 4.43 524 216 95 4.02 566 217 〇人。、* 95 4.29 538 218 85 4.38 524 219 C^jA^q、* 85 4.23 538 220 〇Ί〇、* H 85 3.83 540 221 0^^nA^〇、 H 90 3.35 552 94924.doc -99- 200524924 222 Η 95 3.30 569 223 1 Η 90 3.31 585 224 〇Γ^ 95 3.64 589 225 r〇L〇、* 95 3.33 567 226 广N 0 H 95 3.41 568 227 00人。、 90 3.49 555 228 H 1 90 3.46 581 229 Η H 95 3.27 581 230 0^^nA^〇、* H 95 3.28 561 231 (XOw 人。、. H 95 3.51 561 232 〇N^^NJJ^o、* H 95 3.33 589 233 95 3.43 564
94924.doc -100- 200524924 234 1 95 3.34 583 235 η2ν^^νΛ^〇、 Η 95 3.21 597 236 orf。、* 八 990 3.63 555 237 Η 95 3.25 631 238 一 Ν’Κλ^ 人。、 Η 95 3.57 541 實例4 : 2-嗎啉-4-基-6_(10H_吩嘧畊-4_基）-吡喃-4_酮烷基 衍生物
94924.doc -101 200524924 10H-吩嘍畊-4-醇 在含3-苯基胺基-酚（5克，26.99毫莫耳）之ι，2-二氯苯（50 毫升）溶液中一次添加全量Ss硫（1.82克，56.76毫莫耳），及 於10分鐘内分3份添加峨（0.1克，〇·39毫莫耳）。在反應瓶 上加裝回流冷凝器，於氮蒙氣下加熱至1 85。〇。混合物於 此溫度下攪拌4小時後，使之冷卻至室溫。反應混合物過 濾排除黑色沉澱，濾液經Et2〇(l〇〇毫升）稀釋，以水（2χ1〇〇 宅升）洗條。分離有機層，排除揮發性溶劑，產生深綠色 油狀物，經急驟管柱層析法純化（Si〇2)(己烷，然後8:1_己 烧：EtOAc)，產生淺黃色固體（2.38 克，40.96%)111/2(1^- 乂3，丑8?)216[]^+11] +，11丁 = 4.12分鐘。 4-羥基-吩嘍啡-10-羧酸第三丁基醋 在含10H-吩嘍畊-4-醇（0.77克，3.58毫莫耳）之無水吡0定 (1 〇毫升）溶液中，一次添加全量二碳酸二-第三丁基酉旨 (3.12克，14.31毫莫耳）。溶液加熱至80°C，於氮蒙氣下授 拌60分鐘後，使之冷卻至室溫，以水（2〇毫升）處理，以 EtOAc(2x30毫升）萃取。有機層經水（20毫升）洗務，使用 MgSCU脫水，過濾與真空濃縮，產生琥珀色油狀物。粗殘 質經MeOH(15毫升）與NaOH固體（0.65克，16.25毫莫耳）處 理。混合物加熱至80°C 60分鐘後，冷卻至室溫，以i M HC1溶液中和至pH 7。所得懸浮液過濾與乾燥，產生標題 化合物之米色固體（1.13克，100%)，未再純化即使用。 m/z (LC-MS，ESP): 315 [M-H]·，RT = 4.72分鐘。 4-三氟曱烧磺醯基氧-吩遠啡-10-緩酸第三丁基醋 94924.doc -102- 200524924 以ίο分鐘時間，滴加三氟甲烷磺酸酐（2 95毫升，i7〇9 毫莫耳）至含4-羥基-吩噻畊-1〇-羧酸第三丁基酯（36〇克， 11.41毫莫耳）之吼啶（4〇毫升）冷卻（(rc)攪拌溶液中。反應 混合物於(TC下攪拌1小時後，加水（8〇毫升）。混合物使用 EtOAC(2x60毫升）萃取。有機萃液經MgS〇4脫水，過濾與 真空濃縮，產生深褐色油狀物。粗殘質經急驟層析法純化 (Si〇2)(4:l-己烷·· Et0Ac)，產生黃色油狀物（5 〇2克， 98.24〇/〇) m/z (LC-MS5 ESP)： 348 [Μ+Η-ΒΟ€]\ RT = 5.61^ 鐘。 4(4,4,5,5四甲基-[l，3,2]二氧硼戊環基）_吩遠π井_iq_緩 酸第三丁基醋 在含4-二氟甲烷磺醯基氧·吩噻畊_1〇•羧酸第三丁基酯 (3·0克，6·7毫莫耳）之無水二嘮烷（1〇毫升）攪拌溶液中添加 雙（四甲基乙二醯基）二硼（2 ·〇5克，8〇6毫莫耳）與乙酸鉀 (1.96克，20.01毫莫耳）。反應脫氣（因波處理2〇分鐘後，經 Ν2飽和），然後添加二氣[ij，-雙（二苯基膦基）二茂絡鐵]鈀 (II)二氯曱烷加合物（0.27克，〇·33毫莫耳）。反應混合物再 脫氣20分鐘後，在反應瓶上加裝回流冷凝器，加熱至 90 C ’激烈攪拌72小時。使深褐色反應混合物冷卻至室溫 後，加至於己烷中製備之厚矽石墊中，以己烷·· CH2Cl2_ (2:1)溶離。溶出液真空濃縮，產生深褐色油狀物（2·85克， loo%)，未再純化即用於下一個轉形反應。m/z (lc_ms， ESP)·· 326 [M+H-B〇C]+，RT = 5·86分鐘。 4-(6-嗎啉-4-基-4-氧代_4Η_吡喃基）_吩嘧畊_1〇-羧酸第三 94924.doc -103- 200524924 rsm 添加碳酸鉀粉末（2·〇3克，14.68毫莫耳）與2-氣_6•嗎啉_4-基-吡喃-4-酮（3)(1.44克，6.70毫莫耳）至含4-(4,4,5,5_四甲 基-[1，3,2]二氧硼戊環-2-基）-吩嘧畊_10_羧酸第三丁基酯 (2.85克，6.70毫莫耳）之無水二噚烷（2〇毫升）授拌溶液中， 混合物徹底脫氣（音波處理2〇分鐘後，經A飽和）。一次添 加全量肆（三苯基膦基）鈀，混合物再脫氣一次（音波處理2〇 分鐘後，經N2飽和），連接回流冷凝器，於氮蒙氣下加熱 混合物至100°C20小時。加水（3〇毫升），gEt〇Ac(3x3〇* 升）萃取混合物。有機萃液經MgS〇4脫水，過濾與真空濃 縮，產生深褐色結晶固體（3·21克，1〇〇%)，未再純化即使 用。m/z (LC-MS，ESP): 479 [M+H] +，RT = 4.55分鐘。 2-嗎啉-4-基-6-(1 OH-吩嘍呀-4-基）吡味-4-酮（239) 在含4-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）_吩嘧畊_10_羧 酸第二丁基酯（3.65克，7.63毫莫耳）之(：^(：12(30毫升）攪拌 溶液中一次添加全量三氟乙酸。於室溫下攪拌混合物2〇小 牯，此％反應真空濃縮，產生濃稠漿物，滴加飽和 NaHC〇3(40宅升）進行驗化。此深綠色混合物於室溫下授拌 18小時。混合物過濾，保留濾液，以水洗滌，乾燥，產生 標題化合物之深綠色固體（2·89克，3個步驟共83.74%) m/z (LC-MS，ESP): 479 [M+H] +，RT = 4·05分鐘。 2-嗎琳-4-基-6-(1 〇Η-吩嘍，4-基）-吡喃-4-酮烷基衍生物 在含2-嗎淋-4-基-6_(1〇Η·吩碟呼-4-基）-α比喃·4- 8¾ (239)(20毫克’ 〇·〇5毫莫耳）之二曱基甲醯胺（〇5毫升）冷卻 94924.doc -104- 200524924 (〇°C )溶液中添加氫化納（60%礦物油中，6毫克，0· 15毫莫 耳）。所得褐色溶液攪拌1小時，此時一次添加全量1-溴-3-氯丙烷（6.6微升，0.06毫莫耳），於室溫下攪拌1小時。添 加適當胺。加熱反應混合物至60°C 48小時後，經製備性 HPLC純化，產生戶斤需產物，如下示：
化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） M++1 240 CTnhy* 85 3.29 521 241 Η 95 3.18 465 242 90 3.32 493 243 Η 85 3.27 479 244 95 3.26 493 245 Η 85 3.38 493 246 Η 95 3.23 479 247 F3C 八 3 Η 85 3.53 519 94924.doc -105- 200524924 248 Η 85 3.14 451 249 1 95 3.18 465 250 炉〜 90 3.31 517 251 Η 95 3.45 519 252 Η 90 3.29 491 253 一 * 95 3.56 533 254 Η 95 3.37 505 255 95 3.23 491 256 95 3.28 505 257 95 3.3 535 258 95 3.33 535 259 Ο〇 95 3.2 507 260 95 3.38 519 94924.doc -106- 200524924 261 Η 85 3.34 534 262 Η 95 3.17 552 263 Η 85 2.95 548 264 Η 95 2.98 534 265 Η 95 2.95 548 266 85 3.33 528 267 Η 90 3.13 528 268 00〜 90 3.18 556 269 广Ν 1 85 3.33 556 270 /^O H 95 2.93 577 271 H n^n H 95 2.93 531 272 H 95 3.07 550 273 95 2.93 569 94924.doc -107- 200524924 274 η〜 Η 90 3.08 639 275 -fo又广Ί Η 85 3.47 649 276 Η 90 2.93 536 277 ^ Η 95 2.94 550 278 95 2.98 564 279 1 1 95 2.95 522 280 Η 95 2.91 480 281 人 85 3.76 598 282 I Η 95 2.93 508 283 Η Η 95 2.93 508 284 1 Η 90 2.92 522 285 Η 95 3.28 509 286 Η 95 3.38 523 94924.doc -108- 200524924 287 卜0 Η 90 3.16 549 288 95 3.1 520 289 α° 50 3.71 596 290 广 95 3.24 583 291 rr° 85 2.95 583 292 85 3.07 594 293 Υ° 0 85 3.15 548 294 ja° 85 3.8 610 295 广 Cr° 95 3.36 584 296 1 0 广 Anj^n〇 Η 95 3.31 605 297 广 α:^ 95 3.61 600 94924.doc -109- 200524924 298 1 0 95 3.53 606 299 0 广 〇 95 3.66 606 300 广 95 3.14 550 301 cv〇〜 0 95 3.22 564 302 95 3.32 600 303 〇 一* hnJ 95 3.06 506 304 1 95 2.98 577 305 0 广 η人v oj 0 95 3.19 633 306 ΗΟχι Η 95 3.18 535 307 j Η 95 2.93 534 308 ΟΓ°Η Η 90 3.41 549 309 ο^α… Η 90 3.23 510 94924.doc -110- 200524924 310 H 95 3.55 591 311 H 95 3.63 620 312 0 95 3.46 577 313 95 3.21 535 314 95 3.22 535 315 85 3.43 577 316 85 3.14 521 317 〇 85 3.14 548 318 Η H 85 3.63 622 319 0^° tN〜 HO 85 3.26 565 94924.doc -Ill - 200524924 320 /0 90 3.36 553 321 彳。 85 3.11 551 322 HO. ho〜^n* OH 95 3.1 541 323 HO. H 95 3.12 511 324 A 丫0 H 95 3.2 539 325 Η0、^，··Ν^^Χ H 95 3.46 571 326 CO〜 95 3.45 563 327 95 3.13 525 328 co〜 95 3.38 549 329 H0 八 H 95 3.18 495 330 OU…. H 90 4.74 597
94924.doc -112- 200524924 331 N/ / 95 2.93 534 332 广 Μ」 95 2.93 520 333 Ν/ 7( 0 95 3.56 620 334 Ν—/ HO—^ 95 2.91 564 335 广 cK」 0 0 95 3.23 (於 Waters Micromass Jil己 錄） 604 336 Η Η Η 0 Η 99 - 819 實例5 ·· 2-(7-胺基_9及-硫雜蒽-4-基）-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮 醯胺衍生物
94924.doc -113 - 200524924
2-(2-溴-苯基硫烧基）_5_硝基苯甲酸 添加t溴苯硫醇（7·2毫升，85.9毫莫耳）至含ΚΟΗ(9·6 克’ 172毫莫耳）之水（50毫升）溶液中，脫氣15分鐘。添加 2-氟-5-硝基苯甲酸（15.9克，85 9毫莫耳）至反應混合物 中，於氮蒙氣下回流一夜。反應冷卻至室溫，經濃11(：1酸 化（pH 1)。過濾所形成沉澱，於真空烘箱（5〇。〇)中乾燥一 仪’產生標題化合物粗產物之淺黃色固體（3〇克，99%)。 產物未再純化即使用。m/z (LC-MS，ESP)，RT= 4.5 1分鐘， (M -1)= 3 52-354，（1:1，溴同位素比例）。 5-溴-2-硝基-硫雜蒽-9-酮 取2-(2-溴-苯基硫烷基）-5-硝基-苯甲酸（34克，96毫莫耳） 懸浮於甲磺酸（400毫升）中，於150°C下加熱。在激烈攪拌 下，將粗混合物慢慢倒至冰上，過濾所形成之沉澱。固體 懸浮於水（50毫升）中，以濃氨水溶液調至pH 7-8中止反 應，過濾。黃色/石灰色固體於50°C下真空乾燥’產生標題 化合物粗產物，未再進行任何純化即使用（23·09克， 94924.doc -114- 200524924 72%) 〇 5-溴-2-硝基-9Η-硫雜惠 於氮蒙氣下，在含5-溴-2-硝基-硫雜蒽冬酮（23.03克’ 68.5毫莫耳）之無水四氫呋喃（1〇〇毫升）冷卻（〇°〇懸浮液中 滴加甲硼烷-THF複合物（151毫升，1·〇 M THF溶液）。使 混合物攪拌一夜回升室溫。反應混合物冷卻（〇。〇)，以丙酮 中止過量曱硼烷之反應。真空蒸發溶劑，殘質於飽和碳酸 氫鈉（100毫升）中磨製。過濾固體，以水洗滌，於真空乾燥 器中乾燥一夜，產生標題化合物（22·07克，100%)。 WNMR (300 MHz，CDC13): δΗ= 4.02 (2Η，s)，7.17 (1Η，m)， 7·27 (1Η，m)，7·51 (1Η，m)，7.62 (1Η，m)，8·09 (1Η，m)， 8.20 (1H，d) 〇 5-溴-9H-硫雜蒽-2-基胺 於〇°C(冰浴）下，添加鋅粉（34.87克，533毫莫耳）至含5-/臭-2-確基-9//-硫雜慈（28.64克，88.9毫莫耳）之冰酷酸（3〇〇 宅升）祝掉溶液中。1小時後’離開冰浴，溶液於室溫下反 應一夜。混合物經寅氏鹽墊過濾，以大量二氯曱烧洗務， 渡液真空蒸發。加水（800毫升）至殘質中，添加濃氨水（1〇〇 宅升）5周至pH 8。過濾、所形成之固體，於真空乾燥号中^ 燥，產生標題化合物（26.64 g)，未再進行任何純化即使 用。m/z (LC-MS，ESP)，RT= 4.53 分鐘，（M++1)= 29心 292，（1:1，溴同位素比例）。 (5-溴-9H-硫雜蒽-2-基）-胺甲酸第三丁基酉旨 添加二碳酸二-第三丁酯（22克，99毫莫耳）至含5_漠_9^ 94924.doc -115- 200524924 硫雜蒽-2-基胺（19.28克，66毫莫耳）之無水THF(15〇毫升）溶 液中。混合物於50°C下攪拌加熱一夜。真空排除溶劑，殘 質於水中磨製，產生褐色固體，經管柱層析法純化（矽 石’二氣甲烧）’產生標題化合物之絮狀白色固體（18.28 克，71%)。iHNMR (300 MHz，CDC13): δΗ= 1·55 (9H，s)， 3·88 (2Η，s)，6·45 (1Η，bs)，7·〇6 (2Η，m)，7.23 (1Η，d)，7·39 (1H，d)，7.45 (1H，d), 7·58 (1H，bs)。 [5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-9H-硫雜M-2-基]一 胺甲酸第三丁基酯 取含（5-溴-9//-硫雜蒽-2-基）-胺曱酸第三丁基酯（1克， 2.55毫莫耳）、雙（四甲基乙二醯基）二硼（〇·78克，3.06毫莫 耳）與乙酸鉀（〇·75克，7.65毫莫耳）之無水ι，4-二噚烷（6毫 升）。在黃色懸浮液中添加PdCl2(dppf)(〇.l〇克，0.13毫莫 耳）與dppf(7毫克，0.13毫莫耳）。此深紅色混合物於氮蒙 氣下加熱至11 〇°C 24小時。粗混合物經急驟層析法純化（矽 石，二氣甲烷），產生[5-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二氧硼戊 壤-2-基）-9//-硫雜慈-2-基]-胺甲酸第三丁基g旨之黏稍褐色 油狀物，未再進行任何純化即使用（1.12 g)。 取[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環-2-基）-9//-硫雜 E-2-基]-胺甲酸第三丁基酯（1.12 g)、2_氣-6-嗎啉-4-基-吡 喃-4-酮（0.66克，3.06毫莫耳）與研磨過之k2CO3(0.71克， 5.10毫莫耳）溶於無水1，4-二噚烷（5毫升）中。混合物脫氣15 分鐘，添加Pd(PPh3)4(0.15克，0.13毫莫耳）。深褐色混合 物於氮蒙氣下加熱至100°C 24小時。反應混合物真空濃 94924.doc -116- 200524924 縮，加水（50毫升）。褐色固體過濾，以水洗滌，於真空乾 媒益中乾餘一仪’未再進行任何純化即使用（1.51克）。m/z (LC-MS，ESP)，RT= 4·47分鐘，（M++l)= 493。 2-(7-胺基-9 H-硫雜蒽-4-基嗎淋-4-基-u比喃-4_酮（Μ?) 在含[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4β-吡喃-2·基）-977-硫雜®-2-基]-胺甲酸第三丁基酯（19)(1 ·〇8克，2· 19毫莫耳）之二氯 甲烷（10毫升）溶液中添加三氟乙酸（2毫升），於室溫下授拌 一夜。真空排除溶劑，留下黏稠深褐色液體。添加飽和碳 酸氫鈉溶液（20毫升）至殘質中，攪拌2〇分鐘。過濾褐色沉 澱，以水洗滌，於真空烘箱中乾燥一夜（〇·77克，9〇%)。 lHNMR (300 MHz? DMSO-d6): δΗ= 3.40 (4Η? t), 3.70 (4Η, t)，3·77 (2Η，s)，5·23 (2Η，bs)，5·50 (1Η，d)，6.17 (1Η，d)， 6.44 (1H，dd)，6·65 (1H，d)，7.09 (1H，d)，7·35 (1H，t)， 7.47-7.59 (2H，m); m/z (LC-MS，ESP)，RT= 3.51 分鐘 s， (M++l)= 392。 2-(7-胺基-9H-硫雜蒽-4-基）-6-嗎啉基-吡喃醯胺 衍±物 在小試管中添加2-(7-胺基-9//-硫雜蒽_4_基）_6_嗎啉_4_ 基-吡喃-4-酮（337)(20毫克，〇.〇5毫莫耳）' 無水二甲基乙 醯胺(0.5毫升）、三乙胺(8微升’ 〇·〇6毫莫耳)與氯乙醯氯(4 微升’0.06毫莫耳）’並攪拌一夜。添加適當胺或硫醇(2〇 毫克或20微升），於室溫下擔拌
I y '主，皿r愰仟仪。反應經製備性HPLC 純化，產生所需產物，如下示： 94924.doc •117- 200524924
化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） M++1 338 r广* 〇 95 3.15 561 339 95 3.20 577 340 ηρ* 90 3.40 607 341 〇八* 丫 90 3.23 561 342 95 3.18 547 343 rp* 〇r° 95 3.23 596 344 p八* 95 3.69 613 345 广N八* 〇τ° 90 3.37 597 346 乂人NO H 85 3.24 618
94924.doc -118- 200524924 347 1 90 2.91 590 348 r广* HO 〜 90 3.13 563 349 人， 85 3.12 575 350 HO 八 85 3.03 577 351 乂广1 90 3.17 575 352 Ί 90 3.58 561 353 αρ 90 3.29 610 354 XX， 85 3.23 627 355 广N 〔'N 义 〇 90 2.94 611 356 1 90 2.94 604 實例6 : 2(-(7-羥基-嘧蒽-1-基）-6-嗎啉-4-基吡喃-4-酮醚與 乙醯胺衍生物之合成法 94924.doc -119- 200524924
2-(7-羥基-噻蒽-1-基）-6-嗎琳·4_基·吡喃_4-酮（357) 在含2_(7_胺基心塞慈-K基嗎琳_4_基-u比喃嗣 (21)(575 ¾克，1.4¾莫耳）之乙醇（5毫升）懸浮液中添加四 氟硼酸（54重量％之醚溶液，3毫升，丨.68毫莫耳）。混合物 於室溫下授拌10分鐘後，冷卻至〇。C。滴加亞硝酸丁酉旨 (220微升’ 2·8毫莫耳），攪拌混合物30分鐘後，添加乙醚 (40毫升），有沉殿形成。過濾收集固體，以冷乙醚（3〇毫 升）洗滌後，加至含硝酸銅三水合物（210克，870毫莫耳）與 氧化亞銅（190毫克，1.31毫莫耳）之水（300毫升）溶液中。 反應攪拌12小時後，過濾。濾液經水洗滌，於乾燥器中乾 燥，未再純化即使用，產生標題化合物（0.58克，1〇〇%)。 NMR (300 MHz, CDC13>： δΗ= 10.08 (1Η, bs); 7.76 (1H, dd); 7.60 (1H，dd); 7·46 (1H，dd); 7.35 (1H，dd); 7·02 (1H，d); 6·74 (1H，dd); 6.24 (1H，d); 5.55 (1H，d); 3·69 (H，m)，3.36 (4H，m); m/z (LC-MS，ESP)，RT= 3·83分鐘，（M++l)= 412 ° 2-[7-(2-溴-乙氧基）-嘍M-l-基]-6-嗎啉-4-基-°比喃-4-酮醚衍 生物 94924.doc -120- 200524924 在含2-(7-羥基-嘧蒽-1-基）-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮 (357)(20毫克，0.049毫莫耳）之無水DMF(1毫升）溶液中添 加碳酸鉀粉末（20毫克，0.147毫莫耳）與二溴乙烷（0.019毫 升，0.23毫莫耳）。混合物於60°C下攪拌16小時後，添加二 異丙基乙胺（0.29毫莫耳）與適當胺（0.29毫莫耳）。攪拌反應 保持在60°C下24小時後，粗混合物經製備性HPLC純化， 產生所需化合物，如下示：
化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） mM 358 85 3.19 566 359 0 '、、心叭 * 90 3.61 553 360 * 90 3.55 582 361 * 90 3.36 538
94924.doc • 121 - 200524924 362 广N ‘N 人 ic 85 3.61 602 363 * 90 3.36 568 364 * 90 3.45 566 365 ★ 90 3.42 552 366 ★ 90 3.31 546 367 ho^^n、* 95 3.31 499 368 cx * 95 3.55 523 369 HN^^i 95 3.38 567 370 H〇 * 85 3.31 524 371 -A V^/N、* 85 3.16 552 372 ★ 90 3.08 538
94924.doc -122- 200524924 373 OH ho^^n' 95 3.36 543 374 OMe S 95 3.62 571 375 a. 90 3.64 537 376 95 3.56 511 377 axr、 95 3.14 628 378 * 95 3.29 566 379 H 85 4.36 537 380 CUk 85 3.47 539 381 Cr^' 95 3.48 560 382 H * 90 3.60 511 383 H * 90 3.46 497 94924.doc -123 - 200524924 384 Η 85 3.51 529 385 cu' 85 3.53 535 386 Η 95 3.42 513 387 H 95 3.48 495 388 广 N^^\* 90 3.21 568 389 0^1 H 90 3.04 582 390 H〇S H hcT^N\* HO 95 3.28 559 391 H _ « <： 90 3.03 549 392 H〇 女' OEt 95 3.96 624 393 (X ★ 90 3.44 509 394 Et〇Y0、 〇 95 3.66 595 94924.doc -124- 200524924 395 * 95 3.51 618 396 0 * 95 3.65 595 397 Η 85 3.36 559 398 α^' 90 3.56 574 399 广Ν UN， 95 3.46 601 400 ηο^Ύ * Me〇入〇 85 3.38 557 402 Ον^ 90 3.34 612 403 〇 k/N\ * 95 525 [6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-。比喃-2-基）-嘧蒽-2-基氧卜乙酸 曱西旨 在含2-(7-羥基-嘧蒽-1-基）-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮 (3 5 7)(20毫克，0.049毫莫耳）之無水DMF懸浮液中添加碳 酸鉀粉末（20毫克，0.145)，然後添加溴乙酸甲酯（0.01毫 94924.doc -125 - 200524924 升，0.106毫莫耳）。混合物加溫至贼，搜摔保持此溫度2 小時。反應冷卻，倒至水（5毫升）中，以乙酸乙酯（3*5毫 升）萃取，以水（2*5毫升）洗滌。合併之有機相脫水 (MgS04)過；慮’真空濃縮，產生黃色固體（a毫克， 94%)，相當於標題化合物，未再進行任何純化即使用。 m/z (LC-MS，ESP)，RT= 4.13分鐘，（M++l)= 484。 [6-(6•嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吼喃_2_基）_嘧蒽基氧]-乙酸 納鹽 在含[6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代喃-2-基）-嘧蒽-2-基 氧]-乙酸甲酯（22毫克，〇·〇45毫莫耳）之甲醇（2毫升）溶液中 添加氫氧化鈉固體（2毫克，〇·〇45毫莫耳）。激烈攪拌混合 物，並加熱至60°C 1小時。之後，混合物真空濃縮至乾， 產生標題化合物（22.4毫克，100%),未再進行任何純化即 使用。 2-[6-(6-嗎琳-4-基-4-氧代-4H- a比喃基）_隹蒽_2_基氧]-乙 醢胺衍生物 在含[6-(6 -嗎1# -4 -基-4 -氧代-4H-σ比喃-2 -基）塞蔑、-2-基 氧]-乙酸鈉鹽（22.4毫克，0.045毫莫耳）之無水DMF(1毫升） 溶液中添加HBTU(25.9毫克，〇·〇68毫莫耳）、二異丙基乙 胺（〇·1毫升）與適當胺（0.137毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌 72小時後，粗混合物經製備性HPLC純化，產生所需化合 物，如下示·· 94924.doc 126- 200524924
化合物 R 純度 (%) 滞留時間 (分鐘） M++1 404 1 85 3.75 602 405 A，* Η 95 4.29 523 406 十w* 1〇 95 4.48 583 407 H 95 4.41 525 408 1 1 H 90 3.33 596 409 H 95 3.88 508 ?v〇H 410 OH 95 3.50 573 .OH 411 OH 85 3.46 543
94924.doc -127- 200524924
412 Ο 〇Et 95 3.76 638 413 Et〇yO\* 〇 95 4.39 609 414 脅 95 3.97 632 415 〇 Et0人广Ί * 95 4.39 609 416 0 h2n-V^ * 95 3.57 580 417 95 4.24 555 418 h〇^〇n\ it 95 3.81 567 419 Cr、 N 85 3.63 546 420 OH 95 4.25 595 94924.doc -128- 200524924
421 0 90 4.76 631 422 H〇""· 95 3.67 597 423 〇< H 95 4.54 670 424 c^y、‘ 95 4.24 647 425 cr^' 95 3.45 588 426 90 3.52 615 427 Η〇^χΝ\* MeO^O 95 3.70 571 428 p/* 95 3.28 626 429 广r Y° 〇 95 3.64 580 94924.doc -129- 200524924
430 ya° 〇 90 4.38 655 431 95 5.05 628 432 p/* 90 4.71 632 433 95 4.24 567 434 1 γ-、 90 3.36 554 435 k/N\* 90 3.41 596 436 95 3.32 582 437 95 3.41 580 438 产N) Ο、 95 3.35 566 439 Ou、 85 3.44 560 94924.doc -130- 200524924 440 α 95 4.46 537 441 90 3.61 581 442 〇 95 3.35 566 443 Cl 90 3.34 552 444 HO^^j ηο^^ν、 90 3.52 557 445 MeO’^j 90 4.17 585 446 α. 95 4.56 551 447 Ο、 95 4.34 525 448 1 /Ν、 95 3.91 497 449 广Ν 90 4.27 616 450 90 3.34 552 實例7 · 5 _ ( 6 -嗎琳-4 _基_ 4 _氧代-4 Η - σ比味-2 _基）_ 9 Η -硫雜慈- 94924.doc -131 - 200524924 2_續酸醯胺衍生物，2-[5-(6-嗎淋-4-基氧代-411-11比味-2- • 基）-9H-硫雜蒽-2-基氧卜乙醯胺衍生物與2-[7_(2•胺基-乙氧 * 基）-9H-硫雜蒽-4-基】-6-嗎淋-4-基-11比喃-4-酮衍生物
5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-9H-硫雜蒽-2-磺醯氣 添加四氟硼酸（以54重量％乙醚溶液供應，5.5毫升， 39.92毫莫耳）至含2-(7-胺基-9H-硫雜蒽-4_基）-6-嗎啉-4-基-。比喃-4-酮（337)(1.03克，2.61毫莫耳）懸浮於乙醇（10毫升） 之混合物中。反應於室溫下攪拌10分鐘後，冷卻至0°C， 添加亞硝酸丁酯（600微升，5_1毫莫耳）。於室溫下攪拌反 應1小時後，倒至乙醚（80毫升）中，過濾收集沉澱。所收集 之固體經冷醚（60毫升）洗滌後，加至二氧化硫之乙酸飽和 溶液中*。於室溫下攪拌混合物2小時，此時以 CH2C12(3x30毫升）萃取。合併之二氣甲烷萃液經水（ιχ2〇 m)洗滌，以MgS04脫水，過濾與真空濃縮，產生標題化合 物，未再純化即使用（1.19克，100%)，m/z (LC-MS，ESP)， RT= 4.46分鐘，（M++l)= 478。 *敗^lS〇2溶液製法係由8〇2氣體通過激烈攪拌之乙酸溶液 (100毫升），直到10克氣體均溶解為止。溶液經含氯化銅 (U)(4克）之水（1〇毫升）懸浮液處理。混合物攪拌與過濾， 94924.doc -132- 200524924 產生翠綠色溶液，未再進行任何純化即使用。 5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-9H-硫雜蒽-2-磺酸醢 胺衍坐物 取5 - (6 -嗎°林-4 -基-4 -氧代-4 Η - °比喃-2 -基）-9 Η -硫雜惠-2 -石頁 醯氣（20毫克，0.02毫莫耳）於DMF(1毫升）中稀釋，在此溶 液中添加適當胺（0.04毫莫耳）與二異丙基乙胺（80微升， 0.46毫莫耳）。於室溫下攪拌反應混合物24小時後，粗混合 物經製備性HPLC純化，產生所需化合物，如下示：
化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） MM 452 95 3.13 527 453 Η V-' 95 3.32 568 454 Η F3CVN、 90 4.17 539 455 CO1、CO1、 95 3.95 541 )24.doc -133 - 200524924 456 or、 95 3.35 561 457 Η 100 4.14 513 458 Η 95 4.20 499 459 Η 90 4.13 531 460 100 4.14 537 461 H 100 3.83 515 462 H 95 4.03 497 463 95 3.29 584 464 K* 95 3.86 496 465 cr^、 95 3.27 551 466 HO 产丫 N\* H〇^ 90 3.38 531 467 〇0 90 3.78 542 468 On、* 95 4.30 511 94924.doc -134- 200524924 469 〇 h2n-V^ 95 3.69 568 470 90 4.38 543 471 h〇^0\* 100 3.98 555 472 〇r、 95 3.68 534 473 90 3.73 561 474 HO八γ，·Ν\* MeO^O 85 3.65 559 475 ir、. 85 3.81 541 476 人-1 95 3.78 568 477 90 3.35 568 478 ό 90 4.44 555 479 1 90 3.33 542 94924.doc -135 - 200524924 480 Ί 90 3.32 540 481 95 3.32 570 482 产 k^N\* 90 3.38 554 483 CO、. 90 3.33 548 484 H HO 八 95 3.55 501 485 a. 85 4.62 525 486 4〜1 95 3.50 569 487 Ο、 85 3.33 526 488 85 4.49 527 489 〇、 90 3.34 540 490 H0"^| h〇^^n\* 85 3.56 545 491 0、 90 4.53 513 94924.doc -136- 200524924 492 Λ， 90 3.34 568 493 Η f3c^^n\* 95 4.29 553 [5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-9H-硫雜蒽-2-基 氧卜乙酸甲酯 在含2-(7_胺基- 9H-硫雜慈-4-基）-6-嗎琳-4-基-σ比喃-4_ig (1·〇1克，2_56毫莫耳）之無水DMF(25毫升）溶液中添加碳酸 鉀粉末（716毫克，5 · 18毫莫耳），然後添加溴乙酸甲酯（4〇〇 微升，4·1毫莫耳）。於室溫下攪拌反應ι〇〇小時，此時滴加 水（75毫升）中止反應。混合物經Et〇Ac(3x30毫升）萃取。有 機萃液合併，經MgSCU脫水，過濾與真空濃縮，產生標題 化合物之褐色油狀物，未再純化即使用（丨〇2克，85·7%)， m/z (LC-MS，ESP)，RT= 4.05分鐘，（m++1)= 466。 [5-(6-嗎琳-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-9H-硫雜蒽-2-基 氧]-乙酸鈉鹽 在含[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H_吡喃-2-基硫雜蒽_ 2-基氧]-乙酸甲酯（1.02克，2.18毫莫耳）之THF(25毫升）溶 液中添加NaOH水溶液（2.4毫升，2·4毫莫耳，丨M溶液） 混合物於40°C下攪拌2小時，此時冷卻至室溫，真空濃 縮，產生褐色油狀物。殘質與甲苯（3χ1〇毫升）共沸，產生 標題化合物之深褐色細粉，未再純化即使用（1〇3克， 100%)，m/z (LC-MS，ESP)，3 72 分鐘，（μ++沙 452。 94924.doc 137. 200524924 2-[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-9H-硫雜蒽-2-基 氧]-乙醯胺衍生物 取[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基）-9H-硫雜蒽-2-基氧]-乙酸鈉鹽（20毫克，0·04毫莫耳）於無水DMF(0.5毫 升）中稀釋。在此溶液中添加HBTU(33毫克，0.09毫莫 耳）、二異丙基乙胺（74微升，0.2毫莫耳）與適當胺（0·08毫 莫耳）。於室溫下攪拌反應混合物24小時後，粗混合物經 製備性HPLC純化，產生所需化合物，如下示：
化合物 R 純度 (%) 滯留時間 (分鐘） Μ++1 494 0〇 95 3.72 521 495 厂·Ν〆 85 3.28 562 496 F,C N 3 Η 85 4.17 533 497 85 3.83 535 94924.doc -138- 200524924 498 广N 90 3.33 556 499 An， H 90 4.17 505 500 H 95 4.05 525 501 CTN，* 95 4.06 531 502 H 95 3.75 509 503 1 I H 90 3.28 578 504 H 95 3.81 490 505 OH,OH H 85 3.42 555 506 d/* Η H 85 3.27 545 507 .OH H 85 3.38 525 508 0O H 85 3.58 536 509 h2n^A^J 〇 90 3.50 562 94924.doc -139- 200524924 510 sO 90 4.13 537 511 h7' 85 3.68 549 512 a〆. H 85 3.55 528 513 OH 0、. 丫 90 4.13 577 514 广N 1 95 3.38 570 515 Me々' 、〇H 95 3.64 553 516 γΟ 0 95 3.55 562 517 H 90 3.35 562 518 O〇 95 4.08 549 94924.doc -140- 200524924 519 1 1 90 3.24 536 520 广N/* 90 3.29 578 521 95 3.23 534 522 广 η〇〜ό 90 3.21 564 523 85 3.34 562 524 90 3.23 548 525 rfv* 85 3.30 542 526 cr 90 4.22 519 527 Η n <N^f H 85 3.46 563 528 广N，* 95 3.23 520 529 95 3.26 548 94924.doc -141 - 200524924 530 h〇^^n/* 85 3.39 539 531 MeO^J 85 3.99 567 532 cr 95 4.37 533 533 95 4.13 507 2-[7-(2 -胺基-乙氧t基）-9 Η -硫雜惠-4 -基]-6 -嗎琳-4 -基-atb喃-4 -酮衍±物 於0°C下，在含2-(7-羥基-9H-硫雜蒽-4-基）-6-嗎啉-4-基-吡喃_4_酮（20毫克，0.05毫莫耳）之DMA(1毫升）溶液中添加 NaH (60%礦物油勻散液，6毫克，0.15毫莫耳）。混合物於 〇°C下攪拌30分鐘後，添加1，2-二溴乙烷（19毫克，0.1毫莫 耳）。使混合物回升室溫，再攪拌12小時，然後添加適當 胺。再攪拌反應24小時，粗混合物經製備性HPLC純化， 產生所需化合物，如下示：
94924.doc -142- 200524924 534 C〇r 90 3.38 521 535 广N Η 90 3.44 542 536 A，* Η 95 3.45 491 537 Η 95 3.45 479 538 Η 90 3.04 564 539 ΗΟ. ηο^^ν，* Η 95 3.24 511 540 Η 95 3.49 523 541 广Ν Η 85 3.72 584 542 〇 Η 90 3.33 507 B)生物實例 材料與方法 活體外抑制ATM之分析法 為了分析化合物於活體外對抗ATM之抑制作用，採用下 94924.doc -143- 200524924 列分析法決定ic5G值。 採用針對人類ATM蛋白質C-末端約500個胺基酸殘基產 生之兔子多株抗血清，使ATM蛋白質自HeLa細胞核萃物中 免疫沉澱。免疫沉澱法係依據Banin，S.等人（1998)說明之 方法進行。添加10微升含免疫沉澱之ATM之緩衝液C(50 mM Hepes，pH 7.4、6 mM MgCh、150 mM NaCl、0·1 mM 原釩酸鈉、4 mM MnCl2、〇_l mM二硫蘇糖醇、10%甘油） 至V型底96孔聚丙烯板中32.5微升含1微克ATM受質 GSTp53N66之緩衝液C中。GSTp53N66受質為與榖胱甘肽 S-轉化酶稠合之人類野生型p53之胺基末端66個胺基酸殘 基。ATM磷酸化絲胺酸殘基15上之p53 (Banin，S.等人 (1998))。然後添加不同濃度之抑制劑。所有化合物均於 DMSO中稀釋，產生之最終分析濃度在100 μΜ與0.1 nM之 間，DMSO之最終濃度為1%。於37°C下培養10分鐘後，添 加5微升500 μΜ Na-ATP開始反應。於37°C下振盪1小時 後，添加150微升磷酸鹽緩衝之生理食鹽水（PBS)至反應 中，分析板於1500 rpm下離心10分鐘。然後取5微升反應 移至96孔不透明白色板中，其中包含45微升PBS，使 GSTp53N66受質可與分析板凹孔結合。分析板加蓋，於室 溫下振盪培養1小時後，棄置内容物。添加PBS洗滌凹孔2 次後，添加含3%(w/v)牛血清白蛋白（BSA)之PBS溶液。分 析板於室溫下振盪培養1小時後，棄置内容物。以PBS洗滌 2次。在凹孔中添加50微升含一級磷酸絲胺酸-15抗體（Cell Signaling Technology，#9284L)之 3% BSA/PBS 溶液之 94924.doc -144- 200524924
1:10,000稀釋液，以檢測p53之絲胺酸殘基15上因ATM激酶 所誘發之磷酸化反應。於室溫下振盪培養1小時後，以PBS 洗滌凹孔4次後，添加與抗兔子HRP共軛之二級抗體 (Pierce，31462)，於室溫下振盪1小時。以PBS洗滌凹孔4 次後，添加化學發光試劑（NEN Renaissance，NEL105)。分 析板振盪短時間，蓋上透明板密封，移到TopCount NXT 上’計算化學發光度。每次反應在一秒計數時間記錄每秒 計數。 各化合物之酵素活性係採用下列公式計算： 抑制〇/=100 (未知物之cpm-陰性反應Cpm平均值)χ100 ° L(陽性反應cpm平均值-陰性反應cpm平均值） 結果 活體外ATM分析法 採用上述方法分析化合物之ATM抑制活性。下文中之結 果以IC5G值表示（抑制50%酵素活性時之濃度）。於一系列濃 度範圍内決定此數值，通常在100 μΜ至0·1 nM之間。採用 此等IC5〇值作為相對值來判別已提高之化合物效力。 下列化合物之IC5G值低於200 nM : 6、8、9、11、13-19、21-129、148、153、164、170、 P2、181、182、200、240-257、259-262、264、266、 267、270-272、274、277、280-292、294-307、311、 3!2、315、321、322、324、326_331、333、336、338-356 、 359 、 361 、 366 、 367 、 378 、 379 、 381-383 、 395 、 398、399、403、405、407、409-411、414、416-419、 94924.doc -145- 200524924 424 ^ 426 > 427 ' 430 ^ 433-442 > 444-446、450、454、 455 、 457-459 、 462 、 465-466 、 468-469 、 471-476 、 478 、 480、482、484、485、488-490、493、494、496-497、 499-501、504-507、509-513、515、516、518、520-526、 528、532-533、537、540-542 ° 除了上述化合物外，下列化合物之IC5G值低於10 μΜ : 7 、 10 、 12 、 20 、 131-147 、 149-152 、 154-163 、 165-169 、 171、173-180、183-199、201-238、256、258、263、 265 > 268 > 269 ^ 273 > 275 > 276 - 278 > 279 ^ 293 ^ 308-310 、 313 、 314 、 316-320 、 322 、 323 、 325 、 332 、 334 、 335 、 358 、 362 、 363 、 365 、 368 、 370-375 、 377 、 380 、 384-392、400-402、406、408、412、413、415、421-423、425、428、429、431-432、443、447-449、452、 453 、 456 、 460 、 461 、 463 、 464 、 470 、 477 、 481 、 483 、 486 、 487 、 491 、 492 、 495 ' 498 、 502 、 503 、 514 、 517 、 519、527、529-53 1、534-536、538 ° -146- 94924.doc

Claims (1)

  1. 200524924 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物：
    R2 弋1 與其異構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，其 中： R1與R2與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之 具有4至8個環原子之雜環；及 RN1係選自：氫、可視需要經取代之ci 7烷基、可視需要 經取代之C3_2〇雜環基、可視需要經取代之C5,芳基、醯 基、酯基與醯胺基。 2.如請求項1之化合物，其中Rrn係選自：氫、可視需要經 取代之Cw烷基、可視需要經取代之C5,芳基、醯基與 酉旨基。 3. 如請求項2之化合物，其中R-為可視需要經取代之c 烧基，其中可視需要選用之取代基較佳為選自：經基 4. Cl-7烷氧基醯基與醯胺基。 如請求項2之化合物，其中RW為可視需 芳基。 & 要經取代之C5_7 5 ·如請求項4之化合物 其中RN1為可視需要經取代之笨 94924.doc 200524924 基、。比啶基或嘧啶基。 6_如請求項2之化合物，其中為醯基，其中醯基取代基 為0^·7烷基或c5_7芳基。 7.如請求項2之化合物，其中rN1為醋基，其中酯取代基為 Cl-7燒基。 8· —種式II化合物··
    R2 I N、 與其異構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，其 中： ’、 R1與R2與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之 具有4至8個環原子之雜環； RC1為-NR3R4，其中R3與R4分別獨立選自：氫、可視需 要經取代之Cw烷基、可視需要經取代之雜環基2 可視需要經取代之(：5_2〇芳基，或與其所附接之氮原子共 同形成可視需要經取代之具有4至8個環原子之雜環，^ RC1如式Ila : 义’一 RC2
    * Η ，其中rC2係選自：可視需要經取代 基、可視舄要經取代之C3,雜環基、可視需要經取代之 C5_2Q芳基、酯基、趟基與胺基。 94924.doc 200524924 9· 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 如請求項8之化合物，其中RC1為—NR3R4，&3與&4選自： Η與可視需要經取代之c1-7烧基。 如請求項8之化合物，其中RC1如式na。 如請求項Η)之化合物’其中R、選自：可視需要經取代 之。！-7烷基、可視需要經取代之C3,雜環基、可視需要 經取代之c5_2G芳基與酯基。 如請求们丨之化合物，其巾R、s旨基，醋取代基為Cm 烧基。 如請求項"之化合物’其中RC2為包含至少一個氮環原子 之可視需要經取代之c5_7雜環基。 如請求項U之化合物，其中f為可視需要經取 芳基。 _ 如請求項U之化合物，其中！^係選自：可視需要經取代 之苯基與包含1或2個選自：I、氧與硫之雜原子之〜 雜芳基。 如請求項U之化合物’其中f為可視需要經取代之CM 祕，其巾可視需要選狀取代基選自：胺基、硫謎、 酯、C5.2G芳基、c3_2G雜環基、酿氧基、喊與烧氧基。 如請求項11之化合物，其中RC2如式nb : N2 N3 R 其中r為1至3 ;及 R與RN3分別獨立選自：氣、可葙+ 乂目 a* 了硯需要經取代之Cu烷 94924.doc 200524924 基、可視需要經取代之c,雜；I — 、 3,雜％基與可視需要經取代之 C5-2〇芳基，或與其所附接之氮 ☆ 丁 /、Μ形成可視需要經 取代之具有4至8個環原子之雜環。 18·如請求項17之化合物，其 Ν2 ^ R 分別獨立選自· 氫、可視需要經取代之| * · '之Cl·7烷基或與其所附接之氮原子 共同形成可視需要經取代之呈古 之具有4至8個環原子之雜環。 19. 一種式III化合物··
    R1 與其異構物、鹽類、溶合物、 中·· 化學保護型及前藥 ，其 可視需要經取代之 R1與R2與其所附接之氮原子共同形成 具有4至8個環原子之雜環； Re3如下式 R N5
    * 其中r為0或1 1，及 當Γ為0時’ q可為1或2，當時，q為 :氫、可視需要經取代之Ck 3-2〇雜環基與可視需要經取代 其中1^4與RN5分別獨立選自 烧基、可視需要經取代之c 94924.doc 200524924 之C5-2〇芳基，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要 經取代之具有4至8個環原子之雜環。 20·如請求項19之化合物，其中r==〇。 21·如凊求項19或20之化合物，其中rn4^rn5八 、r κ興R分別獨立選 $ ··氫、可視需要經取代之Cl·7烷基，或與其所附接之 氮原子共同形成可視需要經取代之具有4至8個環原子 雜環。· 、 22·如請求項21之化合物，其中rn4盥Ns 一 一 局可視需要 經取代之c"燒基，另-個為Η較佳，該可視需要選用之 取代基選自：羥基、胺基、氰基、 ^ ^ ^ 乳I C3,雜％基與(^2〇芳 基（更佳為C5-7芳基）。 23·如請求項19或20之化合物，其中ri^^rNs 一 lib ： * N3 N2 其中r為1至3 ;及 R、R-分別獨立選自：氫、可視需要經取代之 基、可視需要經取代之c3_2Q雜環基與可視需要經取代之 c5-20芳基，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經 取代之具有4至8個環原子之雜環。 24.如請求項23之化合物，其中尺们與尺们分別獨立選自： 氫、可視需要經取代之Ci成基或與其所轉之氮原子 共同形成可視需要經取代之具有4至8個環原子之雜環。 94924.doc 200524924 25. 如請求項19或20之化合物，其中RN4與Rns與其所附接之 氮原子共同形成選自下列之環：六氫吡啶、高碳六氳吡 啶、六氫吡畊、高碳六氫吡畊與嗎啉基。 26. 如請求項25之化合物，其中該環為六氫。比畊或高碳六氫 吼畊，其他氮環原子經選自下列之基團取代··可視需要 經取代之Cw烷基、可視需要經取代之雜環基、可 視需要經取代之C5,芳基、醯基、酯基或醯胺基。 27. —種式IV化合物：
    與其異構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，其 中： 、、 R 〃 R與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之 具有4至8個環原子之雜環； rN6如下式
    其中RN7^N8分別獨立選自1、可視需要經取代之C" 院基\可視f要經取代之^雜環基與可視需要經取代 之C5_2〇芳基，或與其所jj付垃 接之虱原子共同形成可視需要 經取代之具有4至8個環原子之雜環。 94924.doc 200524924 28.如請求項27之化合物，其中尺…與^8選自： 一 、1視需 要經取代之Ci·7烷基與可視需要經取代之雜環美 或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之具 4至8個環原子之雜環。 " 29.如請求項28之化合物，其中rN?與rNS中之一為可視需要 經取代之匕_7烷基，另一個為H，該可視需要選用之2代 基選自：羥基、齒基、胺基、C47環烧基、^雜Μ 與C5_2〇芳基。 ^ 3〇·如請求項27之化合物，其中尺…與尺則中之一如式 * rN2 rN3 其中r為1至3 ;及 R與R分別獨立選自：氫、可視需要經取代之烷 基、可視需要經取代之C3_2〇雜環基與可視需要經取代之 5 2〇芳基或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經 取代之具有4至8個環原子之雜環。 31.如請求項30之化合物，其中rNZ與rN3分別獨立選自： 氫、可視需要經取代之Cl.7燒基或與其所附接之氮原子 共同形成可視需要經取代之具有4至8個環原子之雜環。 32·如請求項28之化合物，其中rN7與rN8與其所附接之氮原 子共同形成選自下列之環：吡咯、六氫吡啶、六氳吡 畊、高碳六氫处畊與嗎啉基。 33·如睛求項32之化合物，其中該環為六氯心井或高碳六氮 94924.doc 200524924 吡畊，其他氮環原子經選自下列之基團取代：可視需要 經取代iCi-7烷基、可視需要經取代之雜環基、可 視舄要經取代之C^2❹芳基、醢基、g旨基與醯胺基。 34. 一種式V化合物：
    與其異構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，其 中： R1與R2與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之 具有4至8個環原子之雜環； η為1或2 ;及 RN9係選自：氫、可視需要經取代之Cm烷基、可視需要 經取代之C3_2〇雜環基、可視需要經取代之Cs,芳基、醯 基、酯基或醯胺基； 但其限制條件為rN9不為未經取代之曱基。 35. 36. 如請求項34之化合物，其中Rn9係選自：氫、可視需要 經取代iCw烷基、可視需要經取代之C32Q雜環基、可 視需要經取代之（：5-2〇芳基、或醯基，但其限制條件為 rN9不為未經取代之甲基。 如請求項35之化合物，其中RN9為可視需要經取代之 烧基，其中可視需要選用之取代基選自：羥基、Ci 7燒 94924.doc 200524924 氧基、醯基與醯胺基。 37.如請求項35之化合物，里中rn9发 初其中R為可視需要經取代之苯 基、吡啶基或嘧啶基。 3 8 ·如睛求項3 5之化合物，兑中R n 9炎 、 其中R為醯基，其中醯基取代 基為Cw烷基或c5-7芳基。 39· —種式VI化合物：
    與其異構物、鹽類、溶人你 心口物、化學保護型及前藥，其 中： R1與R2與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之 具有4至8個環原子之雜環；及 R^4如下式
    其中4 0或1，當1為〇時，q可為W2，當rW時，q為 1，及 其中R與R》別獨立選自：氫、可視需要經取代之 烧基、可視需要經取代之q•讀環基與可視需要經取 94924.doc 200524924 之q⑺芳基，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要 &取代之具有4至8個環原子之雜環。 40·如請求項39之化合物，其中r==〇。 41. 如請求項39或40之化合物，其中rN4與rN5分別獨立選 氫、可視需要經取代之Cl-7烷基，或與其所附接之 氮原子共同形成可視需要經取代之具有4至8個環原子之 雜環。 h 42. 如請求項41之化合物，其中rN4與rN5中之一為可視需要 經取代之Cu烷基，另一個為H較佳，該可視需要選用之 取代基選自：經基、齒基、Cn7烧氧基、硫醇、&硫 醚、胺基、酯、氰基、c3.20雜環基與C52〇芳基。 43. 如請求項39或4〇之化合物，其中rN4與rNs中之一如式 lib ： ^ *
    N2 其中Γ為1至3 ;及 R與R分別獨立選自··氫、可視需要經取代之烷 基、可視需要經取代之C3_2〇雜環基與可視需要經取代2 C5-2〇芳基，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經 取代之具有4至8個環原子之雜環。 44·如請求項43之化合物，其中與rn3分別獨立選自： 氫、可視需要經取代之烷基或與其所附接之氮原子 共同形成可視需要經取代之具有4至8個環原子之雜環。 94924.doc -10- 200524924 45·如請求項44之化合物，其中rn4與rn5與其所附接之氮原 子共同形成選自下列之環：六氫吡啶、高碳六氫吡咬、 六氫°比啡、高碳六氫。比畊與嗎啉基。 46·如請求項45之化合物，其中該環為六氫吡啩或高碳六氫 °比畊，其他氮環原子經選自下列之基團取代：可視需要 經取代之匚口烷基、可視需要經取代之雜環基、可 視需要經取代之C5-2〇芳基、醯基、酯基與醯胺基。 47. —種式ΥΠ化合物：
    與其異構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，1 中： 〃 與R2與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之 具有4至8個環原子之雜環；及 RN^RN^_立選自：氫、可視需要經取代之Cl.7燒 基:視而要經取代之c3 2〇雜環基與可視需要經取代之 C5-2Q芳基’或與其所附接之氮原子共同 取代之具有4至8個環原子之雜環。 “要、、' 後如請求項47之化合物，其中RN1。與rNU分別獨立選自. 可視需要經取代之Ci禮基或與其所附接之子 共同形成可視需要經取代之具有㈤個環原子之雜環子 94924.doc -11 - 200524924 49。 如請求項48之化合物，其中1^10與RNll中之一為可視需 要經取代之Ci-7烷基，另一個為H，該可視需要選用之取 代基選自：羥基、鹵基、氰基、丽2、Ci_7烷氧基、 硫醚、C3_2G雜環基與c5_2()芳基。 50. 如請求項48之化合物，其中Rnig與rnu與其所附接之氮 原子共同形成選自下列之環：六氫吡啶、高碳六氫吡 啶、六氫吡畊、咼碳六氫吡畊、嗎啉基與硫嗎啉基。 51·如請求項50之化合物，其中該環為六氫吡畊或高碳六氫 _ 吡畊，其他氮環原子經選自下列之基團取代··可視需要 經取代之<^·7烷基、可視需要經取代之C3,雜環基、玎 視需要經取代之芳基、醯基、酯基與醯胺基。 52· —種式VIII化合物：
    與其異構物、鹽類、溶合物、化學保護型及前藥，其 R與R2與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之 具有4至8個環原子之雜環；及
    C5-2〇方基，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要經 94924.doc -12- 200524924 53 54. 55. 56. 57. 取代之具有4至8個環原子之雜環。 如請求項52之化合物，其中^12與^13分別獨立選自： 氫、可視需要經取代之Cl·7烷基或與其所附接之氮原子 共同形成可視需要經取代之具有4至8個環原子之雜環。 如請求項52之化合物，其中妙以與妙门中之一為可視需 要經取代之CM烷基，另一個為H，該可視需要選用之取 代基選自··㈣、鹵基、氰基、職2、G.戍氧基、Ci7 硫驗、C3心雜環基與c5-2G芳基。 如請求項52之化合物，其中Rm2與rN13與其所附接之氮· :子共同形成選自下列之環：六氫吡啶、高碳六氫吧 疋/、氫吡P井、高碳六氫吡畊、嗎啉基與硫嗎啉基。 如請求項55之化合物，其中該環為六氫^井或高碳六氯 吡畊’其他氮環原子經選自下列之基團取代：可視需要 經取代tCH烷基、可視需要經取代之雜環基、可 視需要經取代之。5，芳基、醯基、酯基或醯胺基。 一種式IX化合物··
    ” …、構物、冑類、>容合物、化學保護型及前藥，其 中： ” R與其所附接之氮原子共同形成可視需要經取代之 94924.doc -13- 200524924 - 具有4至8個壤原子之雜環；及 • RC5如下式 ¥ R
    * 其中q為1或2，與
    二中R與R分別獨立選自：氫、可視需要經取代之Cu 烷基、可視需要經取代之雜環基與可視需要經取代 之匕⑺芳基，或與其所附接之氮原子共同形成可視需要 經取代之具有4至8個環原子之雜環。 58·如請求項57之化合物，其中q=2。 59·如睛求項57或58之化合物，其中rN4與rNS分別獨立選 自：氫、可視需要經取代之Cl-7烷基。 60·如請求項59之化合物，其中尺心與尺化中之一為可視需要 經取代之C"烷基，另一個為H，該可視需要選用之取代 基選自··羥基、胺基、氰基、（^⑼雜環基與C5以芳基。
    61·如請求項 1、8、19、27、34、39、47、52 與57中任一項 之化合物，其中R1與R2與其所附接之氮原子共同形成選 自：嗎啉基與硫嗎啉基之環。 62· 一種組合物，其包含如請求項1、8、19、27、34、39、 47 52與57中任一項之化合物，與其醫藥上可接受之載 劑或稀釋劑。 63. 如請求項1、8、19、27、34、39、47、52與57中任一項 之化合物，其係用於醫療方法。 94924.doc -14- .64.200524924 一種以如請求項丨、8 任一項之化合物於製 病用之藥劑之用途。 、19 、 27 、 34 、 39 、 47 、 52與57中 造供治療可因抑制ATM而減輕之疾 65. 一種以如請求項1、8、19、27、34、39任項之化合物於製造供作為癌症療法 之用途。 、47、 中辅藥 52與57中 用之藥劑 66. 一種以如請求項 1、8、19、27、34、39、47 任-項之化合物於製 、52與57中 之藥劑之用途。以療轉錄病毒所媒介疾 病用
    94924.d〇( 15- 200524924 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    94924.doc 200524924
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