FR2992316A1 - Derives de pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques dérivés de pyrimidinones inhibiteurs de la croissance parasitaire de formule générale : dans laquelle Y est une morpholine choisie parmi trois morpholines pontées, L est une liaison ou un linker, n = 0 ou 1 et R est un groupe méthyle lorsque n = 0 et un atome d'hydrogène lorsque n = 1. Leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE PYRIMIDINONES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de pyrimidinones, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au monde. L'infection par le parasite du type Plasmodium falciparum ou malariae touche près de 225 millions d'individus, cause plus de 781 000 décès par an et concerne majoritairement les enfants de moins de 5 ans. La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à plusieurs facteurs, dont : - les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux insecticides classiques et bon marché, - l'augmentation de la population dans les zones à risque et, principalement, - la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite responsable des formes mortelles de la maladie, aux médicaments classiquement utilisés, tels que la chloroquine et la méfloquine. Depuis 2001, l'artemisine et ses dérivés ont été considérés par l'Organisation Mondiale de la Santé comme traitement de choix pour le paludisme non-compliqué due au Plasmodium falciparum. Cependant on a constaté des signes clairs de développement de la résistance aux artemisines. La propagation de la résistance parmi les souches de Plasmodium, en particulier P. falciparum, contre la plupart des médicaments anti-paludéens démontre le besoin urgent de développer de nouveaux composés possédant un nouveau mode d'action et permettant ainsi une diminution du risque de résistance croisée. Les kinases humaines sont des cibles validées dans le traitement de nombreuses pathologies et le kinome de P. falciparum a été proposé comme un réservoir de nouvelles cibles pour le développement de nouveaux médicaments, non encore explorées dans le traitement du paludisme (Doerig et Meijer (2007) Expert Opin. Ther. Targets 11, 279-290). Le kinome de Plasmodium falciparum est composé de 64 kinases, dont certaines sont orthologues de kinases humaines (VVard et al (2004) BMC Genomics 5,79). Suivant cette approche orthologique un groupe de dérivés de CF3-pyrimidinone, actifs sur les phosphatidylinosito1-3-kinases humaines, ont été identifiés comme étant des inhibiteurs de croissance parasitaire dans les érythrocytes chez l'homme. Par ailleurs on a identifié récemment une phosphatidylinosito1-3-kinase plasmodiale, nommée PfP13K, et on a démontré l'existence d'une relation entre cette kinase et les phosphatidylinositol kinases humaines (Vaid et al. (2010) Blood 115, 2500-2507). PfP13K intervient dans le mécanisme d'endocytose et dans le traffic de l'hémoglobine hôte et en tant que tel joue un rôle important dans le maintien de la croissance parasitaire dans l'érythrocyte humain infecté. On pourrait donc en déduire que la kinase plasmodiale PfP13K serait la cible des composés de la présente invention. Les PI3K5 humaines jouent un rôle majeur dans la signalisation et le traffic dans les cellules humaines (Engelman et al. (2006) Nature Rev Genetics 7, 606-619). Le mécanisme de signalisation de PI3K/Akt/mTOR est un régulateur essentiel de la vie de la cellule, de la prolifération cellulaire et de la synthèse protéinique. La signalisation de l'insuline au travers de l'axe PI3K/Akt, impliquant la classe 1A des PI3K5 (P13KOE and 13) est essentielle dans l'homéostasie du glucose. L'atténuation en aval de la signalisation du récepteur à insuline joue un rôle important dans le développement des diabètes de type-2. Les autres isoformes de PI3K de classe I, PI3Ky and PI3K8 sont impliquées dans la fonction immunitaire et l'inflammation (lhle and Povis (2010) Current Opinion in Drug Discovery & Development 13, 41-49). L'inhibition de Pl3Ka or P1319 chez la souris aboutit à la léthalité embryonnaire (Bi et al. (1999) J. Biol. Chem. 274, 10963-10968; Bi et al. (2002) Mamm Genome 13, 169-172). Par ailleurs la souris montrant une déficience en PI3Ky ou 6 montre des déficiences des fonctions immunitaires (Okkenhaug et al (2002) Science 297, 1031-1034).
On peut trouver un résumé des effets secondaires potentiels et observables de l'inhibition de PI3K dans les articles de Cully et al. ((2006) Nature Rev 6, 184-192) et de lhle and Powis ((2009) Mol Cancer Ther 8, 1-9). La PI3K de classe III, PIK3C3/VPS34, est également susceptible d'être inhibée par des inhibiteurs de croissance parasitaire dans les érythrocytes chez l'homme. La 25 suppression conditionnelle de VP534 dans les neurones sensoriels chez la souris cause une rapide dégénérescence des neurones (Zhou et al. (2010) PNAS 107, 9424-9429). Sur la base de ces observations il est évident qu'inhiber les lipides kinases PI3K humaines a un effet hautement indésirable et doit être évité lorsque l'on cible le lipid kinome de Plasmodium dans le traitement de la malaria. 30 Les composés de la présente invention ont donc pour avantage, bien que dérivant d'inhibiteurs de PI3K humaines, qu'ils n'inhibent pas cette classe de kinases humaines tout en restant des inhibiteurs actifs de la croissance parasitaire. Des kinomes similaires sont présents dans toutes les espèces de Plasmodium, 35 tels que P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale et P. knowlesi. Les composés de l'invention peuvent donc être utiles dans le traitement du paludisme induit par tous les parasites mentionnés ci-dessus. En outre, les kinases se trouvent dans d'autres parasites, tels que Trypanosome (par exemple T. brucei, T. cruzei) et Leishmania (par exemple L. major, L. donovani). Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés dans le traitement de la maladie du sommeil, la maladie de Chagas, les différentes formes de leishmaniose et d'autres infections parasitaires.
D'autres parasites, tel que les schistosomes, toxoplasmes et Eimeria utilisent également des kinases pour leur régulation cellulaire. En conséquence, les composés de la présente invention pourraient être utiles dans le traitement de la schistosomiase (bilharziose), la toxoplasmose et les coccidioses.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : Y (I) dans laquelle : - n représente 0 ou 1 ; - Y représente une morpholine pontée choisie parmi (a) - L représente un linker -CH2-00- tel que la fonction carbonyle est liée au substituant R1, ou un (C1-C2)alkyle ledit alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-C3)alkyle, ou un groupe hydroxy; R1 représente : - un groupe (C1-05)alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe hydroxy, ou un groupe aryle, - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe - NH2, un groupe urée de formule -NH-CO-NH-(C1-C4)alkyle, un groupe morpholine, un groupe de formule -S02-alkyle, un groupe alkoxy, ledit alkoxy étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : o un atome d'halogène, o un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy, o un groupe -COR3 où R3 représente un substituant choisi parmi un groupe hétérocycloalkyle, un groupe hydroxy, o un groupe -CONR4R4, où R4 et R4,, sont tels que définis ci-dessous, o un groupe -NR4R4, où R4 et R4,, sont tels que définis ci-dessous, o un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou deux hétéroéléments choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, o un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -NH2 ; - un groupe hétéroaryle, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote un atome de soufre et un atome d'oxygène, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : o un atome d'halogène, o un groupe (C1-C3)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, o un groupe alkoxy, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C3- C5)cycloalkyle, un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1- C3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -NH2, o un groupe -NR5R5, où R5 et R5,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -0O2-(C1-C3)alkyle, un groupe (C3-05)cycloalkyle, un groupe (C1-C3)alkyle linéaire ou ramifié ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, - un groupe pyridine ayant deux groupements adjacents liés et formant ensemble avec les deux carbones qui les portent un hétérocycle comprenant un atome d'azote et un atome d'oxygène, - un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène et d'azote ledit atome d'azote est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi un groupe formyle, un groupe acétyle, un groupe -NR6R6, où R6 et R6, différents, représentent un groupe alkyle et un groupe alkoxy, - R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n représente 1 et un groupe méthyle lorsque n représente 0; - R4 et R4,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C3)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais 20 les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. En particulier on utilisera dans le cadre de l'invention le sel d'acide chlorhydrique. 25 Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - un atome d'halogène: un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode en particulier l'atome d'halogène est un atome de fluor ; - un groupe alkyle : sauf mention différente dans le texte, un groupe aliphatique 30 saturé linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 carbones. À titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle ; - un groupe cycloalkyle : un groupe (C3-C6)alkyle cyclique. À titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; - un groupe alkoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que 35 précédemment défini, en particulier le groupe alkyle est un méthyle ou éthyle; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 6 atomes de carbone. À titre d'exemple de groupes aryles, on peut citer le groupe phényle; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique mono ou bicyclique comprenant entre 2 et 9 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 4 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. En particulier les groupes aromatiques bicycliques comprennent un groupe phényle. À titre d'exemple de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les groupes imidazolyle, pyrimidinyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyridinyle, pyrazolyle, oxazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle. À titre d'exemple de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes 1H-indazolyle, benzo[1,2,3]thiadiazolyle, benzo[1,2,5]thiadiazolyle, benzothiophényle, imidazo[1,2- a]pyridinyle, quinolinyle, isoquinolinyle ; - un hétérocycloalkyle : un groupe alkyle monocyclique ou bicyclique comportant de 4 à 8 atomes et dont 1 ou 2 sont des hétéroatomes, choisis parmi un atome d'oxygène et un atome d'azote. On peut notamment citer comme exemple de groupe hétérocycloalkyle monocyclique les groupes pipéridinyle, morpholinyle, tétrahydropyranyle et comme hétérocycloalkyle bicyclique les groupes type morpholines 15 pontées : 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yle, 3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yle ; Parmi les composés de la présente invention on peut citer un premier sous-groupe de composés de formule (I) dans laquelle : n représente 0 ou 1 ; 20 Y représente une morpholine pontée (a) 25 L représente un linker -CH2-00- tel que la fonction carbonyle est liée au substituant R1, ou (C1-C2)alkyle ledit alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe hydroxy; R1 représente : - un groupe (C1-C6)alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou 30 plusieurs substituants choisis parmi un groupe hydroxy ou un groupe aryle, - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe -NH2, un groupe urée de formule -NH-CO-NH-(C1-C4)alkyle, un groupe morpholine, un groupe de formule -S02-alkyle, un groupe alkoxy, ledit alkoxy étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : o un atome d'halogène, o un groupe hydroxy ou un alkoxy, o un groupe -COR3 où R3 représente un substituant choisi parmi un groupe hétérocycloalkyle, un groupe hydroxy, o un groupe -CONR4R4, où R4 et R4,, sont tels que définis ci-dessous, o un groupe -NR4R4, où R4 et R4,, sont tels que définis ci-dessous, o un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou deux hétéroéléments choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, o un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -NH2 ; - un groupe hétéroaryle, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote, un atome de soufre et un atome d'oxygène, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : o un atome d'halogène, o un groupe (C1-C3)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, o un groupe alkoxy, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C3- C5)cycloalkyle, un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1- C3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -NH2, o un groupe -NR5R5, où R5 et R5,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -0O2-(C1-C3)alkyle, un groupe (C3-05)cycloalkyle, un groupe (C1-C3)alkyle linéaire ou ramifié ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, - un groupe pyridine ayant deux groupements adjacents liés et formant ensemble avec les deux carbones qui les portent un hétérocycle comprenant un atome d'azote et un atome d'oxygène, un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène et un atome d'azote ledit atome d'azote est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi un groupe formyle, un groupe acétyle, - un groupe -NR6R6, où R6 et R6, différents, représentent un groupe alkyle et un groupe alkoxy, - R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n représente 1 et un groupe méthyle lorsque n représente 0; - R4 et R4,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C3)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Parmi les composés de l'invention on peut citer un second sous-groupe de composés de formule (I) dans laquelle : n représente 0 ou 1 ; - Y représente une morpholine pontée (a) - L représente un linker -CH2-00- tel que la fonction carbonyle est liée au substituant Ri, ou (C1-C2)alkyle, ledit alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C3)alkyle; - Ri représente : - un groupe (C1-C6)alkyle linéaire ou ramifié, en particulier un groupe isopropyle ou tert-butyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, - un groupe aryle en particulier un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe -N H2, un groupe urée de formule -NH-CO-NH-(C1-C4)alkyle, un groupe morpholine, un groupe de formule -S02-alkyle, un groupe alkoxy en particulier un groupe méthoxy, ledit alkoxy étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : O un atome d'halogène en particulier un atome de fluor, O un groupe hydroxy ou un alkoxy, O un groupe -COR3 où R3 représente un substituant choisi parmi un groupe hétérocycloalkyle, un groupe hydroxy, O un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou deux hétéroéléments choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, en particulier un groupe morpholinyle, O un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -NH2 ; - un groupe hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote en particulier un groupe pyridinyle, de soufre et d'oxygène, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : O un atome d'halogène, O un groupe (C1-C3)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, O un groupe alkoxy, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (03- C6)cycloalkyle, un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CiC3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -NH2, O un groupe -NR6R5 où R5 et R5,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -0O2-(C1-C3)alkyle, un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe (C1-C3)alkyle linéaire ou ramifié ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, - un groupe pyridine ayant deux groupements adjacents liés et formant ensemble avec les deux carbones qui les portent un hétérocycle comprenant un atome d'azote et un atome d'oxygène en particulier un groupe 3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine, - un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène et un atome d'azote, en particulier un groupe morpholinyle pontée ou un groupe pipéridinyle, ledit atome d'azote est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi un groupe formyle, un groupe acétyle, - un groupe -NR6 R6, OÙ R6 et R6, différents, représentent un groupe alkyle et un groupe alkoxy, R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n représente 1 et un groupe méthyle lorsque n représente 0; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Parmi les composés de l'invention on peut citer un troisième sous-groupe de 35 composés de formule (I) dans laquelle : Y représente une morpholine pontée (a) L représente un linker -CH2-00- tel que la fonction carbonyle est liée au substituant R1, Ri représente : - un groupe (C1-05)alkyle linéaire ou ramifié, en particulier un groupe isopropyle ou tertiobutyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, - un groupe aryle en particulier un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe -N H2, un groupe urée de formule -NH-CO-NH-(C1-C4)alkyle, un groupe morpholinyle, un groupe de formule -S02-alkyle, un groupe alkoxy en particulier un groupe méthoxy, ledit alkoxy étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : 0 un atome d'halogène, en particulier un atome de fluor, O un groupe hydroxy ou un alkoxy, O un groupe -COR3 où R3 représente un substituant choisi parmi un groupe hétérocycloalkyle, un groupe hydroxy, O un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou deux hétéroéléments choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, en particulier un groupe morpholinyle, O un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -NH2 ; - un groupe hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote en particulier un groupe pyridine, de soufre et d'oxygène, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : O un atome d'halogène, O un groupe (C1-C3)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, O un groupe alkoxy, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C3- C5)cycloalkyle, un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci- C3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -NH2, 0 un groupe -NR5R5, où R5 et R5,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -0O2-(C1-C3)alkyle, un groupe (C3-05)cycloalkyle, un groupe (C1-C3)alkyle linéaire ou ramifié ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, - un groupe pyridine ayant deux groupements adjacents liés et formant ensemble avec les deux carbones qui les portent un hétérocycle comprenant un atome d'azote et un atome d'oxygène en particulier un groupe 3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine, - un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène et d'azote, en particulier un groupe morpholine pontée ou un groupe pipéridinyle, ledit atome d'azote est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi un groupe formyle, un groupe acétyle, - un groupe -NR6 R6, OÙ R6 et R6, différents, représentent un groupe alkyle et un groupe alkoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
Un quatrième sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que : - n représente 0 ou 1 ; - Y représente une morpholine pontée choisie parmi (b) et (c) - L représente un linker -CH2-00- tel que la fonction carbonyle est liée au substituant R1, ou (C1-C2)alkyle ledit alkyle étant éventuellement substitué par un ou 30 plusieurs substituants choisis parmi un groupe hydroxy ; - R1 représente : - un groupe (C1-05)alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe aryle, - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe hydroxy, un groupe alkoxy, ledit alkoxy étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : o un groupe -CONR4R4, où R4 et R4,, sont tels que définis ci-dessous, o un groupe -NR4R4, où R4 et R4,, sont tels que définis ci-dessous, - un groupe hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote, un atome de soufre et un atome d'oxygène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C3)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n représente 1 et un groupe méthyle lorsque n représente 0; - R4 et R4,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C3)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
Un cinquième sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que L représente un linker -CH2-00- tel que la fonction carbonyle est liée au substituant R1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
Un sixième sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que n représente 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Un septième sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que n représente 0, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
Un huitième sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention tel que R1 représente un groupe hétéroaryle en particulier un groupe pyridine à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
Les sous-groupes définis ci-dessus pris séparément ou en combinaison font également partie de l'invention. Sachant que les sixième et septième groupes ainsi que les troisième et sixième groupes ne peuvent être combinés ensemble.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : (85)-2-(1S,45)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl)-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-142-(4-Méthoxy-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept-5- y1-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-4-yl-éthyl)-8- 5 trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(2-Méthy1-2-pyridin-4-yl-propy1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2. 1]hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(6-Amino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept-5- y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 10 (8S)-942-(6-Méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(4-Méthyl-thiazol-5-y1)-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2. 1]hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 2-Méthy1-142-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept-5-yl15 2((S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-942-(6-Méthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 142-(6-Amino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(S)-méthy1-74(3S,5R) -5-méthyl-tétrahydrofuran-3-ylamino)-2-trifluorométhyl-2, 3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, 20 2-(S)-Méthy1-142-(6-méthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-74(3S,5R) -5-méthyltétrahydro-furan-3-ylamino)-2-trifluorométhy1-2, 3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrim idin-5- one, (8S)-942-(3,5-Diméthy1-1H-pyrazol-4-y1)-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 25 142-(3,5-Di méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-éthyl]-2-méthyl-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1, 2-a]pyrim idin-5- one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-pyridin-3-yl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 30 142-(6-Diméthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(S)-méthy1-7-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-2-trifluorométhy1-2, 3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-942-(6-Diméthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-{246-(2-Hydroxy-éthylamino)-pyridin-3-y1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 2-Méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-1- (2-pyridin-3-yl-éthyl)-2-((S)- 5 trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-942-(5-Méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 2-Méthy1-142-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-2-trifluorométhy1-2, 3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, 10 1-Éthy1-3-{4424(S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhy1- 3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-éthyl]-phényl}-urée, (8S)-942-(6-Cyclopropylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 1-Éthy1-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-méthyl-7-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-5-oxo-24(S)- 15 trifluorométhyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-y1]-éthy1} -phényl)-urée, 2-Méthy1-142-(5-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1, 2-a]pyrimidin-5- one, 2-Méthy1-142-(2-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- 20 bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-2((S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1, 2-a]pyrimidin-5- one, 2-Méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-1- (2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl)-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-942-(2-Méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- 25 y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(4-Méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(3,3-Diméthy1-2-oxo-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 30 1-(3,3-Diméthy1-2-oxo-buty1)-2-méthyl-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-2- ((S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-942-(6-Amino-5-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, 142-(4-Amino-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-2- ((S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-942-oxo-2- (6-trifluorométhyl-pyridin-3- 5 y1)-éthy1]-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one, (8S)-9-(2-{6-[(2-Hydroxy-éthyl)-méthyl-amino]-pyridin-3-y1}-2-oxo-éthyl) -2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(6-Éthoxy-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- 10 y1-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(6-Amino-4,5-diméthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(4-Difluorométhoxy-phény1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 15 (8S)-942-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-y1)-2-oxo-éthyl]-2- (1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4- one, (8S)-942-(4-Méthyl-oxazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept-5- y1-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 20 (8S)-942-(3,4-Difluorophény1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept-5-y1- 8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(4-Morpholin-4-yl-phény1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 4424(S)-8-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhyl-3,4- 25 dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-acety1]-benzonitrile, (8S)-942-(4-Méthyl-thiazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- y1-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(5-Chloro-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- y1-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 30 (8S)-942-(6-Méthoxy-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept5-y1-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(3-Méthyl-isoxazol-4-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept- -y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(2-Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-oxo-éthyl)-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(2,4-Difluorophény1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept-5-yl5 8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(3-Éthy1-3-hydroxy-penty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(3-Hydroxy-3-méthyl-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(1-Méthy1-1H-indazol-3-ylméthyl)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2. 1]hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(2-Cyclopropylméthoxy-pyrimidin-5-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(3,5-Diméthyl-isoxazol-4-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(2-Éthy1-2-hydroxy-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 3424(S)-8-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhyl-3,4- dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-acétyl]-benzonitrile, (8S)-9-(3-Méthy1-2-oxo-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhy1-3,4- dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-acétyl]-pyridin-2-y1}- carbamate d'éthyle, {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhy1-3,4- dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-acéty1]-pyridin-2-y1}- carbamate de méthyle, (8S)-9-(5-Méthyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-942-oxo-2- (2-trifluorométhyl-pyridin-3- y1)-éthyl]-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one, (8S)-9-(2-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-y1-2-oxo-éthyl)-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-942-oxo-2- (tétrahydro-pyran-4-y1)- éthy1]-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one, (8S)-9-{246-(2-Fluoro-éthoxy)-pyridin-3-y1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-{243-Fluoro-4-(2-fluoro-éthoxy)-phény1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(2-Méthoxy-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept5-y1-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(3-Méthy1-3H-imidazol-4-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(2-Cyclopropy1-2-oxo-éthyl)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-2-y1-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(2-Méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, N,N-Diméthy1-2-(4-{2-[(S)-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-y1]-éthy1} -phénoxy)-acétamide, (8S)-9-[(S)-2-(4-Fluoro-2-méthoxy-phény1)-2-hydroxy-éthyl]-2- (8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (2S)-142-(4-Hydroxy-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-2-(8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(2-oxo-2-phényl-éthyl) -8-trifluorométhyl6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (2S)-1-{244-(2-Diméthylamino-éthoxy)-phényq-éthy1}-2-méthyl-7- (8-oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-2-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a] pyrimidin-5-one, (8S)-2-(8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(2-oxo-2-pyridin-4-y1-éthyl) -8-trifluorométhyl6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (S)-142-(4-Méthoxy-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (S)-2-Méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-1-(3-phényl-propy1) -2-trifluorométhyl2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (S)-1-{244-(3-Diméthylamino-propoxy)-phényq-éthy1}-2-méthyl-7- (8-oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a] pyrimidin-5-one, (2S)-14(S)-2-1-1ydroxy-2-phényl-éthyl)-2-méthyl-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-3-y1)-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-94(S)-2-Hydroxy-2-phényl-éthyl)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-8- 5 trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(4-Méthoxy-phény1)-éthy1]-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-94(R)-2-Benzo[b]thiophen-2-y1-2-hydroxy-éthyl)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1]oct-3- y1)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 10 (8S)-942-(4-Hydroxy-phény1)-éthy1]-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-2-(8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(3-phényl-propy1) -8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-2-(3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-9-(2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl) -8-trifluorométhyl15 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(1-Difluorométhy1-1H-pyrazol-3-ylméthyl)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-3-y1)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-2-(8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl) -8-trifluorométhyl6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 20 (8S)-2-(8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(2-oxo-2-pyridin-2-yl-éthyl) -8-trifluorométhyl6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one. Il est à noter que les composés ci-dessus ont été nommés en nomenclature IUPAC par l'intermédiaire du logiciel Autonom. 25 Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés qui suivent. La synthèse des composés intermédiaires El où n = 1 et R2 représente un atome d'hydrogène, est décrite dans le Schéma 1 : 30 CI CI séparation Chloration chromatographie chirale HN N 0 CF3CF R2 3R2 D El OR OR NH HNÂNH° B ° CF) base 3 R2 A OH Schéma 1 La guanidine A est préparée selon les procédés décrits dans la demande EP1460076 par Lochead, A.W. et coll.. Le composé C peut être obtenu par condensation d'une guanidine A avec un malonate de dialkyle B, où R est un groupe alkyle, de préférence un groupe éthyle, en présence d'une base forte telle que le méthylate de sodium, à une température comprise entre 60°C et 100°C, selon les conditions décrites par exemple par Badawey E.-S.A.M. et coll. (Eur J Med Chem, 1998, 33(5), 349-361). Le composé D peut être obtenu à partir d'un composé C par traitement avec un agent de chloration tel que l'oxychlorure de phosphore, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 120°C, ou en présence d'un solvant polaire tel que le dichloroéthane, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, comme décrit par Yamashita, A. et coll. (Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803). Le composé El est obtenu après séparation des énantiomères du composé de formule D par chromatographie sur support chiral. La synthèse des composés intermédiaires E0 où n = 0 et R2 représente un groupe méthyle est décrite dans le Schéma 2 : OH CI CI NH, HBr OR OR HNÂNH CF' ½' base 17t2 Chloration H N" H N CF3 R2 I-12N y.1\1H2 CF3 R2 BrCN G H Schéma 2 La diamine F est soit commerciale, soit préparée selon le procédé décrit dans Journal of Organic Chemistry (2006, 71(18), 7075-7078) par Brigaud, T. et coll. La guanidine G est obtenue par réaction d'une diamine F et du bromure de cyanogène dans un solvant polaire tel que l'eau ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant, selon les conditions décrites dans la demande EP1340761 par Gallet, T. et coll. Comme précédemment les composés H peuvent être obtenus par condensation d'une guanidine G avec un malonate de dialkyle B, où R est un groupe alkyle, de préférence un groupe éthyle en présence d'une base forte telle que le méthylate de sodium, à une température comprise entre 60°C et 100°C.
Les composés E0 sont obtenus à partir d'un composé H par traitement avec un agent de chloration tel que l'oxychlorure de phosphore, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 120°C, ou en présence d'un solvant polaire tel que le dichloroéthane, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant. Ensuite les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi être préparés selon le schéma 3. Schéma 3 Les composés 1 sont obtenus à partir d'un composé E, où n représente 0 ou 1, et R2 représente un atome d'hydrogène si n = 1, ou un groupe méthyle si n = 0, par réaction 15 avec une morpholine pontée Y, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 140°C, ou en présence d'un solvant polaire tel que la méthylisobutylcétone ou le butyronitrile, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. Les composés (1) peuvent être ensuite obtenus par une réaction d'alkylation, par addition d'un composé J, Ri-L-Lg avec R1 et L tel que défini ci-dessus et Lg, un groupe 20 partant tel que Cl, Br, 1 ou OTf (trifluorométhanesulfonate), sur le composé 1 et d'une base telle que l'hydrure de sodium, le carbonate de césium ou le tert-butylate de potassium en excès, dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le N,Ndiméthylformamide ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre 0°C et 150°C, tel que décrit par Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706). 25 En suivant la procédure décrite par E. P. Seest et al. dans Tet. Assymetry 17 (2006) 2154-2182, les composés J, correspondant à des 1-ary1-2-chloroéthanols ou 1- hétéroary1-2-chloroéthanols chiraux, ont été synthétisés à partir des dérivés chlorocétone correspondants, étant eux-mêmes issus d'une chloration des dérivés acétyles Alkylation R1-L-Lg j base Morpholine pontée Y Morpholine pontée Y CI CF(!z2 Alkylation CI HN CF3 disponibles commercialement dans des conditions standard. Alternativement, les composés (1) peuvent être obtenus à partir d'un composé K par réaction avec une morpholine pontée, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 140°C, ou en présence d'un solvant tel que la méthylisobutylcétone ou le butyronitrile, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. Les composés K peuvent être obtenus par une réaction d'alkylation, par addition d'un composé de formule J = R1-L-Lg avec R1 et L tel que défini ci-dessus et Lg, un groupe partant tel que Cl, Br, 1 ou OTf sur le composé E et d'une base telle que l'hydrure de sodium, le carbonate de césium ou le tert-butylate de potassium en excès, dans un solvant tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre 0°C et 150°C, telle que décrite par exemple par Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706).
Les composés de formule (1) pour lesquels le linker L est un groupe éthyle, R1 est un groupe (C1-05)alkyle linéaire ou ramifié substitué par un groupe hydroxy, Y représente une morpholine pontée choisie parmi (a), (b) ou (c), n représente 1 ou 0, et R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n =1 et un groupe méthyle lorsque n = 0, sont notés (1)-1. Ceux pour lesquels le linker L est un groupe méthyle, R1 est un groupe (C1-05)alkyle linéaire ou ramifié substitué par un groupe hydroxy, Y représente une morpholine pontée choisie parmi (a), (b) ou (c), n représente 1 ou 0, et R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n = 1 et un groupe méthyle lorsque n = 0, sont notés (1)-2 et peuvent être obtenus selon le schéma 4. addition Michael0 Alkylation Z-MgX 0 base eeyo,Alkyl 0 Alkylation Alkylation X(CL'Alkyl 0 Z-MgX 0 Schéma 4 Les composés (1)-1 peuvent être obtenus grâce à une réaction d'alkylation, par addition sur le composé N d'un composé de formule 0 = Z-Mg-X avec Z représente un radical alkyle linéaire ou ramifié et X est un atome d'halogène tel que Cl, Br, dans un solvant polaire tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre 0°C et 25°C, tel que décrit par exemple par Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706). Les composés N peuvent être obtenus par réaction d'addition de type Michaël d'un composé E sur un composé M, de formule CH2=CH2-0O2Alkyle, en présence d'une base telle que de le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, dans un solvant aprotique polaire tel que le N,N-diméthylformamide, à une température de 25°C.
Similairement les composés (1)-2 peuvent être obtenus par une réaction d'alkylation, par addition d'un composé 0, tel que décrit ci-dessus, sur le composé Q, dans un solvant polaire tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre 0°C et 25°C. Les composés Q peuvent être obtenus par une réaction d'alkylation, par addition d'un composé P, de formule X-CH2-0O2Alkyle où X est un atome d'halogène tel que Cl, Br, 1, sur le composé E et d'une base alcaline telle que l'hydrure de sodium, le carbonate de césium en excès, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température de 25°C. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon 20 l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Greene 25 et al., 3rd Edition (John VViley & Sons, Inc., New York). À titre d'exemple& de protection de fonctions réactives la liste non exhaustive suivante peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyles tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, 30 - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou tert-butyliques ou 35 des esters connus dans la chimie des peptides.
On entend par groupe partant Lg, dans ce qui précède, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésylate, tosylate, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 4th Edition, VViley lnterscience, p. 310-316.
Dans les schémas 1, 2, 3 et 4, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules I, K, N et Q. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées : AcOEt : acétate d'éthyle Br: brome CDCI3 : chloroforme deutéré Cl: chlore DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène DOM : dichlorométhane DMF : N,N-diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde DMSO-d6 : diméthylsulfoxyde deutéré HPLC : high performance liquid chromatography HCI : acide chlorhydrique K2003 : carbonate de potassium LC/MS : chromatographie liquide/spectrométrie de masse Me0H : méthanol MgSO4 : sulfate de magnésium MHz: Megahertz Na2003 : carbonate de sodium NaCI : chlorure de sodium NaOH: hydroxyde de sodium NaHCO3: hydrogénocarbonate de sodium Na2SO4: sulfate de sodium Ph: phényl Pd/C : palladium sur charbon Pd(OH)2/C : hydroxyde de palladium sur charbon TFA: acide trifluoroacétique THF : tétrahydrofurane °C: degré Celsius tr : temps de rétention min : minutes ESI +: Ionisation électrospray mode positif Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Il est à noter que les composés décrits dans la partie expérimentale ont été nommés en nomenclature I UPAC par l'intermédiaire du logiciel Autonom.
Dans les modes opératoires et exemples ci-dessous : - Le four à micro-ondes utilisé est un appareil Biotage, InitiatorTM Eight, 400W max, 2450 MHz. - Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN 1H), tels que décrits ci-dessous, sont enregistrés à la température de 300°K (protons échangeables non enregistrés) à 300, 400 ou 600 MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO- d6 comme référence. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet, d = doublet, m = multiplet, si = signal large, t = triplet, q = quadruplet. - Les caractéristiques de LC/MS, telles que décrites ci-dessous (A, B, C, D, E, F et G), indiquent successivement la méthode analytique utilisée et détaillée ci-dessous, le temps de rétention (tr) du composé exprimé en minute et le pic [M+M+ identifié par spectrométrie de masse. * Méthode A Instrument : chaîne UPLC Acquity (Waters) ; spectromètre de masse SQD (Waters) Colonne: Ascentis Express C18 50 x 2.1 mm 2.7pm, T° = 55°C Solvant A: H20 + 0.02% TFA ; Solvant B: acétonitrile + 0.014% TFA Débit : 1 mlimin Gradient A/B : t 0 min 2% B, t 1 min 98% B, t 1.3 min 98% B t 1.33 min 2% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode B Instrument : chaîne UPLC Acquity (Waters) ; spectromètre de masse LCT (Waters) Colonne: BHE C8 50 x 2.1 mm 1.7pm, T° = 55°C Solvant A: H20 + 0.02% TFA ; Solvant B: acétonitrile + 0.014% TFA Débit : 1 mlimin Gradient A/B : t 0 min 2% B, t 1 min 98% B, t 1.3 min 98% B t 1.33 min 2% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode C Instrument : chaîne UPLC Acquity (Waters) ; spectromètre de masse SQD (Waters) Colonne: BHE C18 50 x 2.1 mm 1.7pm, T° = 50°C Solvant A: H20 + 0.02 % HCO2H ; Solvant B: acétonitrile + 0.02 % HCO2H Débit : 1 mlimin Gradient A/B : t 0 min 5% B, t 2 min 100% B, t 2.5 min 100% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode D Instrument : chaîne UPLC Acquity (Waters) ; spectromètre de masse SQD (Waters) Colonne: ACQUITY BHE C18 50 x 2.1 mm 1.7pm, T° = 50°C Solvant A: H20 + 0.1 % HCO2H ; Solvant B: acétonitrile + 0.1 % HCO2H Débit : 1 mlimin Gradient A/B : t 0 min 5% B, t 0.8 min 50% B, t 1.2 min 100% B, t 1.85min 100%B, t 1.95 min 5% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode E Instrument : chaîne HPLC du type (Waters) ; spectromètre de masse ZQ (Waters) Colonne: XBridge C18 50 x 3 mm 2.5pm, T° = 70°C Solvant A: H20 + 0.1 % HCO2H ; Solvant B: acétonitrile + 0.1 % HCO2H Débit : 0.9 mlimin Gradient A/B : t 0 min 5% B, t 5.3 min 100% B, t 5.5 min 100% B, t 6.3 min 5%B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode F Instrument : chaîne HPLC du type Acquity UPLC (Waters) ; spectromètre de masse SQD (Waters) Colonne: BHE C18 30 x 2.1 mm 1.7pm, T° = 50°C Solvant A: H20 + 0.1 % HCO2H ; Solvant B: acétonitrile + 0.1 % HCO2H Débit : 1 mlimin Gradient A/B : t 0 min 5% B, t 2 min 100% B, t 2.5 min 100% B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif * Méthode G Instrument : chaîne HPLC du type Alliance waters ; spectromètre de masse ZQ (Waters) Colonne: X Bridge C18 30 x 2.1 mm 2.5pm, T° = 55°C Solvant A: H20 + 0.02 % TFA ; Solvant B: Me0H Débit : 0.7 mlimin Gradient A/B : t 0 min 2% B, t 3 min 100% B, t 3.5 min 100% B, t 3.6min 2%B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif Les pouvoirs rotatoires [a]D25 ont été mesurés sur un polarimètre modèle 341 de chez Perkin Elmer. Longueur d'onde: raie cl du sodium (589 nanomètres).
Exemple 1: (8S)-942-(2,4-difluorophény1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2. 2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°48) Étape 1.1: 4-trifluorométhy1-1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidin-2-ylamine H N H2NNCF, Dans un autoclave, on hydrogène, sous 5 bars, à 40 °C, pendant 5 heures, un mélange de 6 g de Pd/C à 10%, de 60 g (370 mmoles) de 2-amino-4-(trifluorométhyl)pyrimidine dissous dans 80 mL d'eau, 250 mL d'isopropanol et 24 mL (370 mmoles) d'acide méthanesulfonique. Le mélange résultant est alors filtré et rincé à l'isopropanol et à l'eau.
Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu obtenu est séché sous vide pour donner 93.5 g du méthanesulfonate de la 4-trifluorométhy1-1,4,5,6- tétrahydropyrimidin-2-ylamine, sous forme d'un solide blanc. Le solide blanc est dissous dans 250 mL de méthylisobutylcétone. On ajoute ensuite 100 mL d'hydroxyde de sodium 10 N. On agite à température ambiante durant 15 minutes. On décante et la phase aqueuse est ré-extraite avec de la méthylisobutylcétone. Les phases organiques sont rassemblées puis évaporées sous vide. On obtient ainsi 59.50 g de 4-trifluorométhyl1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidin-2-ylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) 1.46 (m, 1H) 1.84 (m, 1H) 3.15 (m, 2H) 3.80 (m, 1H) 4.51-5.20 (sl, 2H) 5.55-6.30 (sl, 1H) Étape 1.2: 2-hydroxy-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one 0 , N HOINNC F3 H Sur un mélange de 340 mL (2230 mmoles) de malonate de diéthyle chauffé à 40°C sont ajoutés 62.10 g (1150 mmoles) de méthylate de sodium. On chauffe à 100°C jusqu'à obtenir une solution limpide. Ensuite 59.50 g (360 mmoles) de 4-trifluorométhy1-1,4,5,6- tétrahydropyrimidin-2-ylamine dissous dans 100 mL de méthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. Le mélange obtenu est porté à 100°C pendant 1 heure puis retour à température ambiante pendant la nuit. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 250 mL d'eau. Sur la suspension épaisse obtenue, on additionne de l'acide chlorhydrique 12N jusqu'à pH=5-6. La suspension obtenue est filtrée sur verre fritté et l'insoluble est rincé avec de l'acétonitrile pour donner 68.10 g de 2-hydroxy-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one, sous forme d'un solide jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode D), ESI+ : [M+H]+ : m/z 236; tr (min) = 0.26 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) 1.46 (m, 1H) 1.84 (m, 1H) 3.15 (m, 2H) 3.80 (m, 1H) 4.51-5.20 (sl, 2H) 5.55-6.30 (sl, 1H) Étape 1.3 : 2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one 0 Cl N N CF3 H À une suspension de 68.10 g (290 mmoles) de la 2-hydroxy-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 950 mL de 1,2-dichloroéthane, sont ajoutés, à température ambiante et sous atmosphère d'argon, 136 mL (1440 mmoles) d'oxychlorure de phosphore. Le mélange obtenu est alors chauffé à 65°C. durant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 140 mL d'eau froide et 430 mL d'acétate d'éthyle.
Sur le mélange obtenu, on additionne de la soude 32% jusqu'à pH = 5. La phase organique résultante est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 60 g de la 2-chloro-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, sous forme d'un solide orange, dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode D), ESI+ : [M+H]+ : m/z 254; tr (min) = 0.51 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) 2.16 (m, 2H) 3.45 (m, 1H) 4.12 (m, 1H) 4.42 (m, 1H) 5.83 (s, 1H) 9.12 (s, 1H) Étape 1.4 : (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- 30 a]pyrimidin-4-one 0 0 )N N I ..-- ....- .,--- ., Cl N N CF3 Cl N N CF3 H H La séparation des deux énantiomères du 2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (100 g) est réalisée par chromatographie chirale avec phase stationnaire : Chiralpak IA (250 mmx4.6) 5pm ; température 25°C; phase mobile: méthanol (100%). L'énantiomère levogyre est concentré pour donner 49.10 g de la (R)-2- chloro-8-(trifluorométhyl)-6,7, 8, 9-tétrahydro-4H-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin-4-one, sous forme d'une poudre blanche. L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 48.5 g de (8S)-2-chloro-8-(trifluorométhyl)-6, 7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin-4-one, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode D), ESI+ : [M+M+ : m/z 254; tr (min) = 0.51 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) 2.14 (m, 2H) 3.47 (m, 1H) 4.12 (m, 1H) 4.36 (m, 10 1H) 5.81 (s, 1H) 9.31 (s, 1H) [OE]D25 à 589 nm = + 21,3 +/- 0,5° (Me0H) Étape1.5 : (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 15 yL) On mélange 1.60 g (6,31 mmoles) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 1.30 g (9.46 mmoles) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane. La poudre obtenue est introduite dans un tube 20 et 2.21 mL (15,77 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Le tube est scellé et chauffé à 130°C dans un bain d'huile pendant 6 heures. Après refroidissement le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt/MeOH: 95/5). Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 1.20 g de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 25 dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ : [M+M+ : m/z 317 tr(min) = 1.37 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2(m, 2H) 2.35 (m, 2H) 3.45 (m, 2H) 3.92 (s, 1H) 3.95-4.32 (m, 4H) 4.78 (s, 1H) 4.89-5.2 (sl, 1H) 5.49-5.77 (sl, 1H) 30 Étape 1.6 : (8S)-942-(2,4-difluorophény1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2. 2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one Une suspension de 150 mg (0.47 mmol) de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 5 et de 463.57 mg (1.42 mmol) de carbonate de césium dans 10 mL d'acétonitrile est agitée pendant 15 minutes à température ambiante. 222.93 mg (0,95 mmol) de 2-bromo1-(2,4-difluorophényl)éthanone sont ensuite additionnés. Après une nuit d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est évaporé, repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis 10 évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 130 mg de (8S)-942-(2,4-difluorophény1)-2-oxo-éthy1]- 2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro- pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 471 tr(min) = 0.68 15 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.58-1.76 (m, 2H) 2.13-2.29 (m, 1H) 2.39-2.47 (m, 1H) 2.95-3.13 (sl, 4H) 3.16-3.29 (m, 1H) 4.34 (m, 1H) 4.41 (s, 1H) 4.51 (s, 1H) 4.584.71 (m, 3H) 5.38 (m, 1H) 7.3 (m, 1H) 7.51 (m, 1H) 8 (q, 1H) Exemple 2: 20 (8S)-942-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°25) Étape 2.1: 5-(2-bromoéthyl)-4-méthylthiazole 25 Br Une solution de 1 g (7 mmoles) de 4-méthy1-5-thiazolyléthanol dans 15 mL de dichlorométhane est refroidie à 0°C sous argon. Dans un premier temps 1.8 g (7 mmoles) de triphénylphosphine sont ajoutés. On additionne ensuite en 5 minutes, 1.30 g (7 mmoles) de N-bromosuccinimide par portions. Après 2 heures d'agitation à 0°C, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/heptane : 50/50) pour donner 900 mg de 5-(2-bromoéthyl)-4- méthylthiazole dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+M+ : m/z 207 tr(min) = 1.52 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.42 (s, 3H) 3.3-3.35 (t, 2H) 3.5-3.55 (t, 2H) 8.62 (s, 1H) Étape 2.2 : (8S)-942-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- a]pyrimidin-4-one Une suspension de 160 mg (0.50 mmol) de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one et de 415 mg (1.25 mmol) de carbonate de césium dans 4 mL de N,Ndiméthylformamide est chauffée durant 15 minutes à 80°C. Après retour à température ambiante une solution de 150 mg (0.76 mmol) de 5-(2-bromoéthyl)-4-méthylthiazole dans 1 mL de N,N-diméthylformamide est additionnée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C durant une nuit. Le mélange réactionnel obtenu est évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 40 mg de (8S)-942-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2- 25 oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 442 tr(min) = 0.55 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.85 (t, 2H) 2.13 (m, 1H) 2.32 (s, 3H) 2.36 (m, 1H) 3.05-3.32 (m, 4H) 3.36 (d, 1H) 3.45 (m, 1H) 3.67 (d, 1H) 3.75 (d, 1H) 4.15-4.22 (m, 30 2H) 4.57 (m, 1H) 4.63 (s, 1H) 4.71 (s, 1H) 4.8 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) Exemple 3: (8S)-942-(5-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°15) Étape 3.1 : 1-(5-méthylpyridin-3-y1)éthanone Dans un tube à micro-ondes sont introduits successivement : 484 pl (4.07 mmoles) de 3-bromo-5-méthylpyridine dans 20 mL H20/DMF: (1/3:v/v), 2.03 mL (5.70 mmoles) de tributy1(1-éthoxyvinyl) étain, 57.12 mg (0.081 mmol) de bis(triphénylphosphine) palladium (11) chloride, 1.12 g (8.14 mmoles) de carbonate de potassium. Ce mélange est soumis aux micro-ondes et irradié à 110°C pendant 1h. Le mélange réactionnel est évaporé à sec, il est ensuite repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu obtenu est repris dans 6 mL de méthanol et 1 mL HCI 6N et la solution est agitée durant une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est mis à sec, repris dans une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt /heptane:50/50) pour donner 300 mg de 1-(5-méthylpyridin-3-Mthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 136 tr(min) = 0.78 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.37 (s, 3H) 2.62 (s, 3H) 8.1 (s, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.93 (s, 1H) Étape 3.2: bromhydrate de 2-bromo-1-(5-méthylpyridin-3-y1)éthanone . HBr Br 300 mg (2.22 mmoles) de 1-(5-méthylpyridin-3-Mthanone sont mis en solution dans 15 mL acide acétique glacial. On ajoute au milieu 365 pl (2.22 mmoles) d'acide bromhydrique et 126 pl (2.44 mmoles) de brome. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute de l'éther éthylique à la solution jusqu'à l'apparition d'un précipité. Le précipité correspondant au bromhydrate de 2-bromo-1-(5-méthylpyridin-3-Mthanone est filtré, lavé à l'éther et séché. Les 600 mg de produit obtenu ont les caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+M+ : m/z 214 tr(min) = 1.17 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.46 (s, 3H) 5.05 (s, 2H) 8.48 (s,1H) 8.82(s, 1H) 9.12 (s, 1H) Étape 3.3 : (8S)-942-(5-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- 10 a]pyrimidin-4-one À une suspension de 50.08 mg (1.04 mmol) d'hydrure de sodium dans 5 mL de DMF sont ajoutés 150 mg (474.26 pmoles) de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 15 dans 5 mL de DMF. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante durant 15 minutes. Une solution de 153.88 mg (521.69 pmoles) de bromhydrate de 3-(bromoacétyl)pyridine dans 5 mL de DMF est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est agitée à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le brut est repris dans l'eau et extrait à l'acétate 20 d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 70 mg de (8S)-942-(5-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : 25 LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 450 tr(min) = 0.51 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.62-1.7 (dd, 2H) 2.25 (m, 1H) 2.4(s, 3H) 2.43 (m, 1H) 2.96-3.2 (m, 3H) 3.2-3.33 (m, 2H) 4.37 ( m, 1H) 4.42 (s, 1H) 4.47 (s, 1H) 4.57 (m, 1H) 4.63-4.7 (m, 2H) 5.6 (d, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.67 (s, 1H) 8.98 (s, 1H) 30 Exemple 4: (8S)-942-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°53) Étape 4.1: N-methoxy-N-methy1-3,5-dimethyl-isoxazole-4-carboxamide On ajoute 659 pl (8.15 mmoles) de pyridine à une suspension de 343.07 mg (3.45 5 mmoles) de chlorydrate de N,0-diméthylhydroxylamine dans 10mL de dichlorométhane. Le mélange est agité à température ambiante jusqu'à complète solubilisation. Une solution de 526.32 mg (3.13 mmoles) de chlorure de 3,5-diméthylisoxazole-4-carbonyle dans 5 mL de dichlorométhane est alors additionnée. Après une heure d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est repris dans une solution aqueuse 10 saturée en NaHCO3, agité quelques minutes et décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu obtenu est repris dans le toluène et évaporé, l'opération est renouvelée une deuxième fois. On obtient alors 570 mg de N- methoxy-N-methy1-3,5-dimethyl-isoxazole-4-carboxamide correspondant aux caractéristiques suivantes : 15 LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 185 tr(min) = 1.08 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.32 (s, 3H) 2.46 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.52 (s, 3H) Étape 4.2: 1-(3,5-diméthylisoxazol-4-y1)éthanone ojrNN 0 20 Une solution de 580 mg (3.15 mmoles) de N-méthoxy-N,3,5-triméthylisoxazole-4- carboxamide dans 20 mL de THF est refroidie à 0°C. Une solution de 1.57 mL (4.72 mmoles) de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther est additionnée. Après 4 heures d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est repris dans 10 mL de HCI 1N et agité pendant une heure supplémentaire à température ambiante. Le 25 mélange est alors alcalinisé avec K2003 et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 420 mg de 1-(3,5-diméthylisoxazol-4-y1)éthanone correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 140 tr(min) = 1.06 Spectre RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.48 (s, 6H) 2.70 (s, 3H) Étape 4.3: 2-bromo-1-(3,5-diméthylisoxazol-4-y1)éthanone 400 mg (2.87 mmoles) de 1-(3,5-diméthylisoxazol-4-y1)éthanone sont mis en 5 solution dans 20 mL acide acétique glacial. On ajoute au milieu 1.42 mL (8.62 mmoles) d'acide bromhydrique et 163 pl (3.16 mmoles) de brome. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante pendant 2 heures. La solution est diluée dans l'eau, alcalinisée avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et 10 évaporée à sec pour donner 540 mg de 2-bromo-1-(3,5-diméthylisoxazol-4-y1)éthanone correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 218 tr(min) = 1.35 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.52 (s, 3H) 2.74 (s, 3H) 4.18 (s, 2H) 15 Étape 4.4: (8S)-2-chloro-942-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-y1)-2-oxo-éthyl]-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Une suspension de 150 mg (591.46 pmoles) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et de 578.13 mg (1.77 mmol) de 20 carbonate de césium dans 10 mL d'acétonitrile est agitée pendant 15 minutes à température ambiante. 154.76 mg (709.75 pmoles) 2-bromo-1-(3,5-diméthylisoxazol-4- yl)éthanone sont alors additionnés. Après une nuit d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est évaporé, repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 25 230 mg de (8S)-2-chloro-942-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-y1)-2-oxo-éthyl] -8-trifluorométhy1- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 391 tr(min) = 2.06 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.44 (s, 2H) 2.7 (s, 3H) 3.46 (m, 1H) 4 (m, 2H) 30 4.54 (m, 1H) 5.23 (s, 3H) 5.53 (d, 1H) 5.92 (s, 1H) Étape 4.5: (8S)-942-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa- 5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one On mélange 200 mg (0.51 mmol) de (8S)-2-chloro-942-(3,5-diméthyl-isoxazol-4- y1)-2-oxo-éthyl]-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one et 83.28 mg (0.61 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane. La poudre obtenue est introduite dans un tube et 178 pl (1.28 mmol) de triéthylamine sont ajoutés. Le tube est scellé et chauffé à 130°C dans un bain d'huile pendant 6 heures. Le brut obtenu est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 130 mg de (8S)-942-(3, 5-d i méthyl-isoxazol-4-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6, 7, 8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 15 dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 454 tr(min) = 0.58 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.44 (s, 2H) 2.7 (s, 3H) 3.46 (m, 1H) 4 (m, 2H) 4.54 (m, 1H) 5.23 (s, 3H) 5.53 (d, 1H) 5.92 (s, 1H) 20 Exemple 5: (8S)-9-(3-méthy1-2-oxo-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°56) Étape 5.1 : 1-bromo-3-méthylbutan-2-one 25 Une solution de 1 g (11.61 mmoles) 3-méthylbutan-2-one dans 6 mL de méthanol est amenée à une température de 10°C. Lorsque la température est atteinte 597 pl (11.61 mmoles) de brome sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité à 10°C jusqu'à totale décoloration puis l'agitation est maintenue pendant 30 minutes à température ambiante. Après avoir ajouté 10 mL d'eau à la solution l'agitation est prolongée durant une heure à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors repris dans l'eau et extrait à l'éther. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de Na2003 10%, puis avec une solution NaCI saturée, séchée et évaporée pour donner 1.50 g de 1- bromo-3-méthylbutan-2-one correspondant aux caractéristiques suivantes : RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 1.15 (s, 3H) 1.18 (s, 3H) 2.92-3.06 (m, 1H) 4 (s, 2H) Étape 5.2: (8S)-2-chloro-9-(3-méthy1-2-oxo-buty1)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Une suspension de 170 mg (670.32 pmoles) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et de 655.21 mg (2 .01 mmoles) de carbonate de césium dans 10 mL d'acétonitrile est agitée pendant 15 minutes à température ambiante. 132.75 mg (804.39 pmoles) de 1-bromo-3-méthylbutan-2-one sont alors additionnés. Après une nuit d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est évaporé, repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 220 mg de (8S)-2-chloro-9-(3-méthy1-2-oxo-buty1)-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro- pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 338 tr(min) = 2.20 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 1.13 (m, 6H) 2.38 (m, 2H) 2.68 (m, 1H) 3.41 (m, 25 1H) 3.87 (m, 2H) 4.51 (m, 1H) 5.2 (d, 1H) 5.9 (s, 1H) Étape 5.3 : (8S)-9-(3-méthy1-2-oxo-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one 30 On mélange 220 mg (0.51 mmol) de (8S)-2-chloro-9-(3-méthy1-2-oxo-buty1)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 105.99 mg (0.78 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane. La poudre obtenue est introduite dans un tube et 227 pl (1.63 mmol) de triéthylamine sont ajoutés. Le tube 5 est scellé et chauffé à 130°C dans un bain d'huile pendant 3 heures. Le brut obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 100 mg de (8S)-9-(3-méthy1-2-oxobutyI)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2 .2.1 ]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro10 pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 401 tr(min) = 0.6 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.02 (m, 6H) 1.79 (m, 2H) 2.16 (m, 1H) 2.37 (m, 1H) 2.68 (m, 1H) 2.84-3.26 (s1 , 3H) 3.30-3.75 (sl, 2H) 4.18 (d, 1H) 4.30 (m, 1H) 4.46 (m, 1H) 4.60 (s, 1H) 4.63-4.96 (sl, 2H) 5 (m, 1H) 15 Exemple 6: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-3-yléthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°7) 20 Étape 6.1: (8S)-2-chloro-9-(2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl)-8-trifluorométhyl6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 25 Une suspension de 750 mg (15.77 mmoles) d'hydrure de sodium dans 50 mL de DM F est refroidie à 0°C sous argon. Une solution de 2 g (7.89 mmoles) de (8S)-2-chloro8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one dans 50 mL de DMF est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 10 minutes à température ambiante. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à 0°C, 2.92 g, (9.86 mmoles) de bromhydrate de 30 3-(bromoacétyl)pyridine sont additionnés par fractions. On laisse remonter le mélange réactionnel à température ambiante et agiter la nuit. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, le résidu est repris dans l'eau et extrait à l'AcOEt. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt : 100%). Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 1.90 g de (8S)-2-chloro-9-(2-oxo-2-pyridin-3- yl-éthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+M+ : m/z 373 tr(min) = 1.76 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 1.66 (s, 1H) 2.3-2.52 (m, 2H) 3.48 (m, 1H) 4(m, 10 1H) 4.37 (d, 1H) 4.56 (m, 1H) 5.92 (s, 1H) 7.45 (m, 1H) 8.22 (m, 1H) 8.81 (s, 1H) 9.15 (s, 1H) Étape 6.2: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9-(2-oxo-2- pyridin-3-yl-éthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4- one 15 On mélange 1 g (2.68 mmoles) de (8S)-2-chloro-9-(2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 545.67 mg (4.02 mmoles) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane. La poudre 20 obtenue est introduite dans un tube et 934.86 pl (6.71 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Le tube est scellé et chauffé à 130°C dans un bain d'huile pendant 6 heures. Le brut obtenu est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 980 mg de 25 (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 436 tr(min) = 0.51 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.67 (d, 1H) 1.75 (d, 1H) 2.32 (m, 1H) 2.5 (m, 30 1H) 3.04 (d, 1H) 3.17-3.25 (sl, 1H) 3.25-3.4 (sl, 3H) 4.44 (dd, 1H) 4.48 (s, 1H) 4.52 (s, 1H) 4.66 (m, 1H) 4.72 (s, 1H) 4.77 (d, 1H) 5.7 (d, 1H) 7.64 (m, 1H) 8.41 (m, 1H) 8.88 (m, 1H) 9.24 (s, 1H) Exemple 7: 2-méthy1-142-(5-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2, 3-dihydro-1H-imidazo[1,2- a]pyrimidin-5-one (composé n°16) Étape 7.1: (R)-2-méthy1-4-phény1-2-trifluorométhyl-oxazolidine Ph )70 CF, Dans un tricol surmonté d'un Dean-Stark, on additionne sur une solution de 25.8 g (230 mmoles) de trifluoroacétone dans 200 mL de toluène, 25 g (180 mmoles) de (R)-phénylglycinol puis 4 g (16 mmoles) de para-toluène sulfonate de pyridinium. Le mélange obtenu est ensuite chauffé à 110°C pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par filtration sur silice (éluant : dichlorométhane) pour donner 35.10 g de la (R)-2-méthy1-4- phény1-2-trifluorométhyl-oxazolidine, sous forme d'un liquide incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode D) : ESI+ [M+M+ : m/z 232 tr(min) = 0.96 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) 1.55 (s, 3H) 3.58 (m, 1H) 3.80 (m, 1H) 4.28 (m, 1H) 4.42 (m, 1H) 7.34 (m, 5H) [OE]D25 à 589 nm = -23,4 +/- 0,8° (c = 1,794 mg / 0,5 mL Me0H) Étape 7.2: (S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hydroxy-1-phényl-éthylamino)-2- méthyl-propionitrile et Ph /N'OH HN >. -CN -CF, Ph ,'N-OH HN CF, Dans un tricol sous argon, on additionne, goutte à goutte, sur une solution refroidie à 25 2 °C de 30.10 g (130 mmoles) de (R)-2-méthy1-4-phény1-2-trifluorométhyl-oxazolidine dans 300 mL de dichlorométhane, 25 mL (200 mmoles) de cyanure de triméthysilyle, puis, goutte à goutte, 25 mL (200 mmoles) de trifluoroétherate de bore. Le bain froid est ensuite retiré pour laisser la température remonter à l'ambiante. Le mélange résultant est laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 heures avant addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à pH = 7. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression 5 réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant A/B : pentane/AcOEt, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 20 min 10% B, t 40 min 40% B) pour donner 3.50 g du (R)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hydroxy-1-phényl-éthylamino) -2-méthylpropionitrile, sous forme d'une huile incolore et 10 g du (S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2- hydroxy-1-phényl-éthylamino)-2-méthyl-propionitrile, sous forme d'un solide blanc, dont 10 les caractéristiques sont : LC/MS (méthode D) : ESI+ [M+M+ : m/z 259 tr(min) = 0.86 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) 1.71 (s, 3H) 3.43 (m, 2H) 3.57 (m, 1H) 3.96 (m, 1H) 4.97 (m, 1H) 7.29 (m, 5H) [C]j 25 à 589 nm = - 77,6 +/- 1,4° (c = 1,818 mg / 0,5 mL DMSO) pour le (S)-3,3,3-trifluoro15 2-((R)-2-hydroxy-1-phényl-éthylamino)-2-méthyl-propionitrile Étape 7.3: (R)-2-((S)-1-aminométhy1-2,2,2-trifluoro-1-méthyl-éthylamino)-2- phényl-éthanol Ph HN rN'OH CF, 20 Dans un tricol sous argon, on additionne 65.10 mL (65.10 mmoles) d'une solution à 1M dans le tétrahydrofurane d'hydrure de lithium aluminium, sur une solution refroidie à 2°C, de 16.80 g (65.10 mmoles) de (S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hydroxy-1-phényl-éthylamino)- 2-méthyl-propionitrile dans 50 mL de tétrahydrofurane anhydre. À la fin de l'addition, on laisse la température remonter à l'ambiante puis on laisse le mélange réactionnel sous 25 agitation pendant la nuit. Le mélange obtenu est refroidi à 0°C avant ajout, goutte à goutte et très lentement, de 12 mL d'eau. On observe un fort dégagement gazeux avec élévation de la température jusqu'à 4°C. Au mélange résultant maintenu à 0°C, on additionne, 12 mL de potasse à 15% puis, 25 mL d'eau. Le précipité blanc formé est filtré et le filtrat obtenu séché sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite 30 pour donner 10.50 g de la (R)-2-((S)-1-aminométhy1-2,2,2-trifluoro-1-méthyl-éthylamino)- 2-phényl-éthanol dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode D) : ESI+ [M+M+ : m/z 263 tr(min) = 0.43 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) 0.90 (s, 3H) 2.48 (m, 2H) 2.72 (m, 2H) 3.31 (m, 4H) 3.95 (m, 1H) 7.27 (m, 5H) [C]j 25 à 589 nm = -51,2 +/- 1,3° (c = 1,576 mg / 0,5 mL DMSO) Étape 7.4: (S)-3,3,3-trifluoro-2-méthyl-propane-1,2-diamine H2N NH2 CF, Dans un autoclave, on hydrogène à 25°C, sous une pression d'hydrogène de 5 bars et pendant 24 heures, un mélange de 10.50 g (40.10 moles) de (R)-2-((S)-1- aminométhy1-2,2,2-trifluoro-1-méthyl-éthylamino)-2-phényl-éthanol dans du méthanol, 4.5 mL (68.2 moles) d'acide méthanesulfonique et 1.50 g de Pd(OH)2/C (20% w/w). Le mélange obtenu est ensuite filtré et le filtrat évaporé à sec. L'huile obtenue est reprise par 10 une solution d'acide chlorhydrique 3 M (42 mL). Le mélange obtenu est extrait avec de l'éther diéthylique. A la phase aqueuse est ensuite ajouté de l'éther éthylique et 15 mL de soude à 35% jusqu'à pH = 12. La phase aqueuse est ensuite décantée puis extraite par 3 fois 200 mL d'éther éthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide pour donner 4.50 g de (S)-3,3,3- 15 trifluoro-2-méthyl-propane-1,2-diamine, sous forme d'une huile jaune clair, dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode E) : ESI+ [M+M+ : m/z 143 tr(min) = 0.34 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1.10 (s, 3 H), 1.60-1.85 (sl, 2H) 2.48 (d, 1 H), 2.72 (d, 1 H) 3.20-3.50 (sl, 2H). 20 [12]D 25 à 589 nm = - 4,3 +/- 0,6° (c = 1,778 mg / 0,5 mL DMSO) Étape 7.5: Bromhydrate de la (S)-4-méthy1-4-trifluorométhy1-4,5-dihydro-1Himidazol-2-ylamine I 2 HBr N NH CF ) z 25 Sur une solution refroidie à 4°C de 4.50 g (31.70 mmoles) de la (S)-3,3,3-trifluoro-2- méthyl-propane-1,2-diamine dans 20 mL d'acétonitrile, on additionne, par petits morceaux, 11.60 mL (34.90 mmoles) de bromure de cyanogène dissous dans du dichlorométhane, tout en maintenant la température entre 5 et 10°C. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est laissé à 5°C pendant 30 minutes. Le mélange obtenu est 30 ensuite agité à température ambiante pendant la nuit. Le mélange résultant est alors concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris 2 fois avec de l'éthanol, puis 2 fois avec du toluène, avec à chaque fois évaporé à sec. Le solide obtenu est trituré avec de l'éther éthylique puis filtré pour donner 4.50 g du bromhydrate de la (S)-4-méthy1-4- trifluorométhy1-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamine, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode D) : ESI+ [M+M+ : m/z 168 tr(min) = 0.14 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1.52 (s, 3 H), 3.57 (m, 1H) 3.81 (m, 1 H), 7.45 (s, 2H) 8.09 (s, 1H) 9.45 (s, 1H) [C]j 25 à 589 nm : - 5,2 +/- 0,3° (c = 4,909 mg / 0,5 mL DMSO) Étape 7.6: (S)-7-hydroxy-2-méthy1-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H10 imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one Sur un mélange de 29.50 g (216.43 mmoles) de malonate de diéthyle dans 200 mL de méthanol, sont ajoutés 36.90 g (148.76 mmoles) de bromhydrate de (S)-4-méthy1-4- trifluorométhy1-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamine et 24.10 g (446 mmoles) de méthylate 15 de sodium. Le mélange résultant est porté au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le mélange obtenu est concentré à sec sous vide. Sur le résidu obtenu, on ajoute 65 mL d'eau froide pour obtenir une suspension épaisse sur laquelle on additionne de l'acide chlorhydrique 25% jusqu'à pH = 5. La suspension résultante est agitée dans un bain de glace pendant 3 heures puis filtrée. L'insoluble obtenu est rincé 20 avec de l'eau puis séché pour donner 37.60 g de la (S)-7-hydroxy-2-méthy1-2- trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode D) : ESI+ [M+M+ : m/z 236 tr(min) = 0.32 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) :1.53 (s, 3H) 3.95 (m, 1H) 4.10 (m, 1H) 4.79 (s, 1H) 5.8025 7.01(sl, 1H) 9.09 (s, 1H) [12]D 25 à 589 nm = - 5,6 +/- 0,6° (c = 1,789 mg / 0,5 mL DMSO) Étape 7.7: (S)-7-chloro-2-méthy1-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H- imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one À une suspension de 35 g (148.80 mmoles) de (S)-7-hydroxy-2-méthy1-2-trifluorométhy1- 2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one dans 350 mL de 1,2-dichloroéthane, sont ajoutés, à température ambiante et sous atmosphère d'argon, 41.60 mL (446.50 mmoles) 5 d'oxychlorure de phosphore. Le mélange résultant est alors chauffé à 70°C pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu obtenu est repris par 35 mL d'eau froide et 500 mL d'acétate d'éthyle. Sur le mélange obtenu, on additionne de la soude 32% jusqu'à pH = 6-7. La phase organique est alors séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous 10 pression réduite pour donner 20 g de la (S)-7-chloro-2-méthy1-2-trifluorométhy1-2,3- dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode D) : ESI+ [M+M+ : m/z 254 tr(min) = 0.51 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) :1.57 (s, 3H) 4.00 (d, 1H) 4.21 (d, 1H) 5.84 (s, 1H) 9.64 (s, 1H) 15 [12]D 25 à 589 nm = -64,8 +/- 1,1° (c = 2,2 mg / 0,5 mL DMSO) Étape 7.8: 2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)- trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one 20 On mélange 1 g (3.84 mmoles) de (S)-7-chloro-2-méthy1-2-trifluorométhy1-2,3- dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one et 844.18 mg (5.91 mmoles) de chlorhydrate de (1S,45)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane. La poudre obtenue est introduite dans un tube et 1.38 mL (9.86 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Le tube est scellé et chauffé 25 à 140°C dans un bain d'huile pendant 4 heures. Après refroidissement le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt/MeOH: 95/5). Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 750 mg de 2-méthy1-7-(1S,45)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-a]pyrimidin5-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ : [M+M+ : m/z 317 tr(min) =1.34 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 1.34( s, 3H) 1.65 (m, 2H) 3.13 (m, 2H) 3.43 (m, 1H) 3.53 (m, 1H) 3.72 (d, 1H) 3.89 (d, 1H) 4.1-4.81 (sl, 3H) 8.77 (s, 1H) Étape 7.9: 2-méthy1-142-(5-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa- 5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2, 3-dihydro-1H-imidazo[1,2- a]pyrimidin-5-one À une suspension de 50.08 mg (1.04 mmol) d'hydrure de sodium dans 5 mL DMF sont ajoutés 150 mg (474.26 pmoles) de 2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S) -trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrim idin-5- one dans 5 mL de DMF. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante durant 15 minutes. Une solution de 153.88 mg (521.69 pmoles) de bromhydrate de 3-(bromoacétyl)pyridine dans 5 mL de DMF est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est agitée à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le brut est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 100 mg de 2-méthy1-142-(5-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a] pyrimidin5-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 450 tr(min) = 0.52 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.65 (s, 3H) 1.71 (m, 2H) 2.4 (s, 3H) 3-3.2 (m, 2H) 3.42 (s, 2H) 4 (d, 1H) 4.24 (d, 1H) 4.52 (t, 3H) 4.81 (d, 1H) 5.12 (d, 1H) 8.19 (s, 1H) 25 8.67 ( s, 1H) 8.99 (s, 1H) Exemple 8: 2-méthy1-142-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2- 30 a]pyrimidin-5-one (composé n°26) Étape 8.1: 5-(2-bromo-éthyl)-4-méthyl-thiazole On met en solution 1 g (6.98 mmoles) de 2-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-éthanol dans 15 mL de dichlorométhane. La solution est refroidie à 0°C. Lorsque la température est atteinte 1.85 g (6.98 mmoles) de triphényl phosphine sont additionnés puis 1.30 g (6.98 mmoles) de N-bromosuccinimide par portion. Après 2 heures d'agitation à 0°C, le mélange est évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/heptane : 50/50) pour donner 900 mg de 5-(2-bromo-éthyl)-4-méthylthiazole dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 206 tr(min) = 1.52 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.42 (s, 3H) 3.3-3.35 (t, 2H) 3.5-3.55 (t, 2H) 8.62 (s, 1H) Étape 8.2: 2-méthy1-142-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2- 20 a]pyrimidin-5-one À une suspension de 45.53 mg (0.95 mmol) d'hydrure de sodium dans 5 mL DMF sont ajoutés 150 mg (474.26 pmoles) de 2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S) -trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrim idin-5- 25 one dans 5 mL DMF. Le mélange réactionnel est chauffé durant 15 minutes à 80°C. Une solution de 293.24 mg (1.42 mmol) de 5-(2-bromo-éthyl)-4-méthyl-thiazole dans 5 mL DMF est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est chauffée à 80°C durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le brut est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 45 mg de 2-méthy1-142-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-éthyl]-7- (1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-y1-2((S)-trifluorométhyl)-2 ,3-di hydro-1H- imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 442 tr(min) = 0.56 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.55 (s, 3H) 1.86 (m, 2H) 2.34 (s, 3H) 3-3.48 (m, 7H) 3.6 (m, 1H) 3.66 (m, 1H) 3.76 (m, 1H) 3.86 (d, 1H) 4.13 (d, 1H) 4.66 (s, 1H) 8.86 (s, 1H) Exemple 9: (8S)-942-(2-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°19) Étape 9.1: 1-(2-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone Dans un tube à micro-ondes sont introduits successivement : 469.80 pl (4.07 mmoles) de 3-bromo-2-méthylpyridine dans 20 mL H20/DMF: 1/3:v/v, 2.03 mL (5.70 mmoles) de tributy1(1-éthoxyvinyl)étain, 57.12 mg (81.38 mmoles) de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II), 1.12 g (8.14 mmoles) de carbonate de potassium sont additionnés. Après une heure d'irradiation à 110°C par micro-ondes le mélange réactionnel est évaporé à sec, repris dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est repris dans une solution constituée de 6 mL de méthanol et 1 mL d'acide chlorhydrique 1N. Après une nuit d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est évaporé à sec, repris dans une solution aqueuse saturée en NaHCO3, et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/heptane : 50/50) pour donner 160 mg de 1-(2-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 136 tr(min) = 0.38 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.58 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 7.38 (m, 1H) 8.2 (m, 5 1H) 8.57 (m, 1H) Étape 9.2: bromhydrate de 2-bromo-1-(2-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone HBr 10 150 mg (1.11 mmol) de 1-(2-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone sont mis en solution dans 10 mL acide acétique glacial. On ajoute au milieu 365 pl (2.22 mmoles) d'acide bromhydrique et 63 pl (1.22 mmol) de brome. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute de l'éther à la 15 solution jusqu'à apparition d'un précipité. Le précipité correspondant au 2-bromo-1-(2- méthyl-pyridin-3-y1)éthanone hydrobromide est filtré, lavé à l'éther et séché. Les 280 mg de produit obtenu ont les caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+M+ : m/z 214 tr(min) = 0.72 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) 2.73 (s, 3H) 5 (s, 2H) 7.86 (m, 1H) 8.76 (m, 1H) 20 8.86 (m, 1H) Étape 9.3: (8S)-942-(2-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- a]pyrimidin-4-one 25 À une suspension de 46.74 mg (0.97 mmol) d'hydrure de sodium dans 4 mL de DMF sont ajoutés 140 mg (474.26 pmoles) de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 3 mL de DMF. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à 30 température ambiante durant 15 minutes. Une solution de 143.62 mg (442.65 pmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(2-méthyl-pyridin-3-y1)éthanone dans 3 mL DMF est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est agitée à température ambiante durant une heure. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le brut est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 100 mg de (8S)-942-(2-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 450 tr(min) = 0.48 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.71(m, 2H) 2.25 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.6 (s, 10 3H) 3.1-3.15 (m, 2H) 3.28 (m, 1H) 3.33-3.52 (sl, 2H) 4.37 (m, 1H) 4.52 (d, 2H) 4.59 (m, 1H) 4.64 (d, 1H) 4.69 (s, 1H) 5.5 (d, 1H) 7.4 (m, 1H) 8.28 (m, 1H) 8.61 (m, 1H) Exemple 10: (8S)-942-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza15 bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°43) Étape 10.1 : bromhydrate de 2-bromo-1-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-éthanone o BrH Br 20 220 mg (1.56 mmol) de 1-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-éthanone sont mis en solution dans 10 mL d'acide acétique glacial. On ajoute au milieu 769 pl (4.67 mmoles) d'acide bromhydrique et 88 pl (1.71mmol) de brome. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute de l'éther à la solution jusqu'à apparition d'un précipité. Le précipité correspondant au bromhydrate de 25 2-bromo-1-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-éthanone est filtré, lavé à l'éther et séché. Les 350 mg de produit obtenu ont les caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+M+ : m/z 220) tr(min) = 1.32 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.67 (s, 3H) 4.79 (s, 2H) 9.31 (s, 1H) 30 Étape 10.2: (8S)-2-chloro-942-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Une suspension de 150 mg (591.46 pmoles) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et de 578.13 mg (1.77 mmol) de 5 carbonate de césium dans 10 mL d'acétonitrile, est agitée pendant 15 minutes à température ambiante. 213.64 mg (709.75 pmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(4- méthyl-thiazol-5-y1)-éthanone sont alors additionnés. Après une nuit d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est évaporé, repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée 10 à sec pour donner 190 mg de (8S)-2-chloro-942-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 393 tr(min) = 1.95 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.3 (m, 1H) 2.49 (s, 1H) 2.72 (s, 3H) 3.37 (m, 15 1H) 4.4 (m, 1H) 4.77 (m, 1H) 4.81 (s, 1H) 5.22 (d, 1H) 5.96 (s, 1H) 9.58 (s, 1H) Étape 10.3: (8S)-942-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- a]pyrimidin-4-one 20 On mélange 170 mg (0.511 mmol) de (8S)-2-chloro-942-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-2- oxo-éthyl]-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one et 70.42 mg (0.52 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane. La poudre obtenue est introduite dans un tube et 151 pl (1.08 mmol) de triéthylamine sont ajoutés. 25 Le tube est scellé et chauffé à 130°C dans un bain d'huile pendant 3 heures. Le brut obtenu est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 120 mg de (8S)-942-(4- méthyl-thiazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- 30 trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 456 tr(min) = 0.55 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.69 (m, 2H) 2.28 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.7 ( s, 3H) 2.98 (d, 1H) 3.12 (d, 1H) 3.21-3.33 (m, 3H) 4.37 (m, 1H) 4.42 (s, 1H) 4.5 (s, 1H) 4.555 4.62 (m, 2H) 4.67 (s, 1H) 5.22 (d, 1H) 9.19 (s, 1H) Exemple 11: (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-942-oxo-2- (tétrahydropyran-4-y1)-éthy1]-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- 10 one (composé n°62) Étape 11.1: (8S)-2-chloro-942-oxo-2-(tétrahydro-pyran-4-y1)-éthy1]-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 15 Une suspension de 150 mg (591.46 pmoles) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et de 578.13 mg (1.77 mmol) de carbonate de césium dans 10 mL d'acétonitrile est agitée pendant 15 minutes à température ambiante. 146.97 mg (709.75 pmoles) de 2-bromo-1-(tétrahydro-pyran-4-yI)- 20 éthanone sont alors additionnés. Après une nuit d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est évaporé, repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 220 mg de (8S)-2-chloro-942-oxo-2-(tétrahydro-pyran-4-y1)-éthy1]-8-trifluorométhy1- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one correspondant aux caractéristiques 25 suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+M+ : m/z 380 tr(min) = 1.94 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 1.58-2.04 (m, 2H) 2.37 (m, 1H) 2.5 (m, 1H) 2.76 (m, 1H) 3.5 (4H) 3.9 (d, 1H) 3.96-4.02 (m, 4H) 4.6 (m, 1H) 5.25 (d, 1H) 5.99 (s, 1H) 30 Étape 11.2: (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-942-oxo-2- (tétrahydro-pyran-4-y1)-éthy1]-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one On mélange 220 mg (0.58 mmol) de (8S)-2-chloro-9-[2-oxo-2-(tétrahydro-pyran-4- 5 y1)-éthy1]-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one et 94.26 mg (0.69 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane. La poudre obtenue est introduite dans un tube et 202 pl (1.45 mmol) de triéthylamine sont ajoutés. Le tube est scellé et chauffé à 130°C dans un bain d'huile pendant 3 heures. Le brut obtenu est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée 10 sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 220 mg de (8S)-2-(1S,4S)-2- Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-942-oxo-2-(tétrahydro-pyran-4-y1)-éthyl] -8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : 15 LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 443 tr(min) = 0.52 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.49 (m, 1H) 1.52 (m, 1H) 1.7 (m, 2H) 1.79 (sl, 2H) 2.15 (m, 1H) 2.36 (m, 1H) 2.7 (m, 1H) 2.84-3.25 (sl, 3H) 3.31-3.59 (sl, 3H) 3.65 (d, 1H) 3.86 (m, 2H) 4.17 (d, 1H) 4.3 (m, 1H) 4.35-5.3 (sl, 5H) 20 Exemple 12: (8S)-942-(4-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°20) 25 Étape 12.1 : 1-(4-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone On introduit dans un tube à micro-ondes 671 pl (5.81 mmoles) de 3-bromo-4- méthylpyridine dans 15 mL H20/DMF 1/4:v/v, 1.93 mL (14.53 mmoles) de N- butylvinyléther, 39.15 mg (0.17 mmol) d'acétate de palladium(II), 163.14 mg (0.38 mmol) de 1,3-bis(diphénylphosphino)propane et 973.84 mg (6.98 mmoles) de carbonate de potassium sont additionnés. Après 2 heures d'irradiation à 120°C aux micro-ondes, 20 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 5% est additionnée. Le mélange réactionnel est agité une heure à température ambiante puis alcalinisé avec du carbonate de potassium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/heptane : 50/50) pour donner 320 mg de 1-(4-méthyl-pyridin-3-yI)- éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+H] : m/z 136 tr(min) = 0.56 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.46 (s, 3H) 2.62 (s, 3H) 7.35 (d, 1H) 8.56 (d, 1H) 9 (s, 1H) Étape 12.2: bromhydrate de 2-bromo-1-(4-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone HBr 300 mg (2.22 mmoles) de 1-(4-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone sont mis en solution dans 20 mL acide acétique glacial. On ajoute au milieu 730 pl (4.44 mmoles) d'acide bromhydrique et 126 pl (2.44 mmoles) de brome. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute de l'éther à la solution jusqu'à apparition d'un précipité. Le précipité correspondant au bromhydrate de 2-bromo-1-(4-méthyl-pyridin-3-y1)éthanone est filtré, lavé à l'éther et séché. Les 550 mg de produit obtenu ont les caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+M+ : m/z 214 tr(min) = 1.01 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.59 (s, 3H) 5.04 (s, 2H) 7.85 (d, 1H) 8.84 (d, 1H) 9.25 (s, 1H) Étape12.3 : (8S)-2-chloro-942-(4-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Une suspension de 100 mg (394.31 pmoles) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et de 385.42 mg (1.18 mmol) de carbonate de césium dans 10 mL d'acétonitrile est agitée pendant 15 minutes à température ambiante. 139.57 mg (473.17 pmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(4- méthyl-pyridin-3-y1)éthanone sont alors additionnés. Après une nuit d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est évaporé, repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 140 mg de (8S)-2-chloro-942-(4-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+M+ : m/z 387 tr(min) = 1.87 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.27 (m, 1H) 2.44 (s, 3H) 2.5 (m, 1H) 3.4 (m, 1H) 4.4 (m, 1H) 4.77 (m, 1H) 4.86 (d, 1H) 5.32 (d, 1H) 5.97 (s, 1H) 7.4 (d, 1H) 8.6 (d, 1H) 9 (s, 1H) Étape 12.4: (8S)-942-(4-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- a]pyrimidin-4-one On mélange 140 mg (0.36 mmol) de (8S)-2-chloro-9-[2-(4-méthyl-pyridin-3-yI)-2- oxo-éthy1]-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one et 94.26 mg (0.69 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane. La poudre obtenue est introduite dans un tube et 126 pl (0,90 mmol) de triéthylamine sont ajoutés. Le tube est scellé et chauffé à 120°C dans un bain d'huile pendant 2 heures. Le brut obtenu est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 120 mg de (8S)-942-(4- méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+H] : m/z 450 tr(min) = 0.48 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.7 (m, 2H) 2.25 (m, 1H) 2.42 (m, 1H) 2.45 (s, 3H) 3-3.2 (m, 2H) 3.24-3.53 (sl, 3H) 3.36 (m, 1H) 4.51 (s, 1H) 4.54 (s, 1H) 4.59 (m, 1H) 4.65-4.76 (m, 2H) 5.55 (d, 1H) 7.37 (d, 1H) 8.59 (d, 1H) 9.05 (s, 1H) Exemple 13: (8S)-9-(2-méthy1-2-pyridin-4-yl-propy1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2. 1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- 5 a]pyrimidin-4-one (composé n°1) Étape 13.1: 2-méthy1-2-pyridin-4-yl-propionate d'éthyle La réaction est effectuée sous argon : 2 g (12.12 mmoles) de pyridin-4-yl-acétate 10 d'éthyle sont mis en solution dans 30 mL de DMF. Après avoir ajouté 15.25 mL (15.15 mmoles) de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium en solution 1M dans le THF le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 min. On rajoute alors doucement 1.21 mL (19.39 mmoles) d'iodométhane, la solution obtenue est agitée à température ambiante pendant 1 heure 30 minutes. Une deuxième portion de 15.25 mL 15 (15.15 mmoles) de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium en solution 1M dans le THF est additionnée, le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure. Une deuxième portion de 1.21 mL (19.39 mmoles) d'iodomethane est également ajoutée, l'agitation est poursuivie pendant 2 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré, le filtrat est évaporé à sec, repris dans le dichlorométhane. La phase organique 20 est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, séchée et évaporée à sec pour donner 1.80 g de 2-méthy1-2-pyridin-4-yl-propionate d'éthyle correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 194 tr(min) = 1.03 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.11 (t, 3H) 1.49 (s, 6H) 4.09 (q, 2H) 7.31 (d, 25 2H) 8.52 (d, 2H) Étape 13.2: 2-méthy1-2-pyridin-4-yl-propan-1-ol Une solution de 1.58 g (7.36 mmoles) de 2-méthy1-2-pyridin-4-yl-propionate d'éthyle dans 30 mL de THF est refroidie à 10°C. Lorsque la température est atteinte 22.08 mL (22.08 mmoles) de diisobutylaluminium hydride en solution 1M dans le toluène sont additionnés goutte à goutte. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante et agiter durant une nuit. Une solution d'acide chlorhydrique 1N est ajoutée au milieu réactionnel qui est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 1.60 g de 2-méthy1-2- pyridin-4-yl-propan-1-01 correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthodeG) : [M-FH]+ : m/z 152 tr(min) = 0.40 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.19 (s, 6H) 3.42 (d, 2H) 4.76 (t, 1H) 7.34 ( d, 10 2H) 8.44 (d, 2H) Étape 13.3: Benzènesulfonate de 2-méthy1-2-pyridin-4-yl-propyle 15 À une solution de 410 mg (2.71 mmoles) de 2-méthy1-2-pyridin-4-yl-propan-1-ol dans 10 mL de dichlorométhane sont ajoutés 710 pl (4.07 mmoles) de N,Ndiisopropyléthylamine et 33.13 mg (0.27 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Le mélange est refroidi à 0°C, une soultion de 775.42 mg (4.07 mmoles) de 4-méthylbenzene-1- sulfonyl chloride dans 2 mL de dichlorométhane est alors additionnée. Après avoir laissé 20 revenir à température ambiante et agiter une nuit le milieu réactionnel est lavé à l'eau et avec une solution NaC1 saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 660 mg de benzènesulfonate de 2-méthy1-2- pyridin-4-yl-propyle correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 306 tr(min) = 1.49 25 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.22 (s, 6H) 2.43 (s, 3H) 4.11 (s, 2H) 7.27 (d, 2H) 7.42 (d, 2H) 7.66 (d, 2H) 8.43 (d, 2H) Étape 13.4: (8S)-9-(2-méthy1-2-pyridin-4-yl-propy1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2. 1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- 30 a]pyrimidin-4-one Dans un tube sont introduits : 130 mg (411.03 pmoles) de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4- one, 133.92 mg (411.03 pmoles) de carbonate de césium, 6.16 mg (41.10 pmoles) de sodium iodide et 175.74 mg (575.44 pmoles) de benzenesulfonate de 2-méthy1-2-pyridin- 4-yl-propyle dans 5 mL de DMF. Le mélange réactionnel est chauffé durant une nuit à 150°C dans le tube scellé. Après avoir laissé revenir le mélange à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 18 mg de (8S)-9-(2-méthy1-2-pyridin- 4-yl-propyI)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2 .2.1 ]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6, 7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode B) : ESI+ [M+M+ : m/z 450 tr(min) = 0.53 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (s, 1H) 1.31 (s, 3H) 1.35 (s, 3H) 1.83 (m, 2H) 2.09 (m, 1H) 2.18 (m, 1H) 3.02 (m, 1H) 3.21 (m, 2H) 3.57 (m, 1H) 3.75 (m, 2H) 3.98 15 (m, 1H) 4.65 (m, 2H) 4.76 (d, 1H) 4.99 (m, 1H) 7.49 (s, 2H) 8.53 (s, 2H) Exemple 14: 1-éthy1-3-{4424(8S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2- trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-éthyl] -phény1}-urée 20 (composé n°23) Étape 14.1 : [4-(2-Hydroxy-éthyl)-phény1]-carbamate de tert-butyle OH 25 À une solution de 8.49 g (38.89 mmoles) de di-tert-butyl dicarbonate dans 10 mL de dioxane sont ajoutés 5 g (35.36 mmoles) de 2-(4-amino-phényI)-éthanol et 6.17 mL (35.36 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. Après 4 heures d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution d'acide chlorhydrique à 1N, puis avec de l'eau. La phase 30 organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 7.85 g de [4-(2-hydroxy-éthyl)-phény1]-carbamate de tert-butyle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.47 (s, 9H) 2.65 (t, 2H) 3.54 (q, 2H) 4.60 ((t, 1H) 7.07 (d, 2H) 7.33 (d, 2H) 9.13-9.3 (sl, 1H) Étape 14.2: [4-(2-bromo-éthyl)-phényn-carbamate de tert-butyle >'Df À une solution de 7.85 g (33.08 mmoles) de [4-(2-hydroxy-éthyl)-phény1]- carbamate de tert-butyle dans 85 mL de dichlorométhane sont additionnés, sous atmosphère d'argon, 8.68 g (33.08 mmoles) de triphénylphosphine. Le mélange est refroidi à 0°C et 5.95 g (33.08 mmoles) de N-bromosuccinimide sont additionnés par portions en 25 minutes. L'agitation à 0°C est maintenue durant 3 heures. Le solvant est alors évaporé, l'huile obtenue est reprise dans l'éther, le précipité formé est filtré et éliminé. Le filtrat est évaporé et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/heptane: 10/90) pour donner 6.90 g de [4-(2-bromo-éthyl)-phény1]-carbamate de tert-butyle dont les caractéristiques sont les suivantes LC/MS (méthode G) : [M+Na]+ : 322 tr(min) = 2.46 Spectre RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.47 (s, 9H) 3.04 (t, 2H) 3.68 (t, 2H) 7.15 (d, 2H) 7.38 (d, 2H) 9.29 (s, 1H) Étape 14.3: {4424(8S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2- trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-éthyl] -phény1}- carbamate de tert-butyle À une suspension de 75.87 mg (1.89 mmol) d'hydrure de sodium dans 2 mL de 2-méthyltétrahydrofurane sont ajoutés 300 mg (0.95 mmol) de (85)-2-(1S,45)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4- one dans 3 mL DMF. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante durant 10 minutes. Une solution de 569.48 mg (1.89 mmol) de [4- (2-bromo-éthyl)-phény1]-carbamate de tert-butyle dans 3 mL de DMF est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est agitée à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le brut est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 240 mg de {4424(8S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2- trifluorométhy1-3,4-di hydro-2 H ,6H-pyrim ido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-éthy1]-phény1}-carbamate de tert-butyle dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+H] : m/z 536 tr(min) = 2.46 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.45 (s, 9H) 1.9 (s, 3H) 2.32 (m, 1H) 2.70-2.98 (m, 2H) 3.13 (m, 2H) 3.24-3.47 (sl, 2H) 3.7 (m, 1H) 3.77 (m, 1H) 4.17 (m, 2H) 4.47-5 (sl, 10 4H) 7.01 (d, 2H) 7.38 (d, 2H) 9.28 (s, 1H) Étape 14.4: (8S)-942-(4-amino-phény1)-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one 15 H,N À une solution de 240 mg (0.45 mmol) de {4424(8S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1] hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-1-y1)-éthyl]-phény1}-carbamate de tert-butyle sont ajoutés 4 mL (17.93 20 mmoles) d'une solution HCl/dioxane à 4N. Le mélange réactionnel est agité durant 1 heure 30 minutes à température ambiante. Le solvant est évaporé, le résidu repris dans un mélange méthanol/dichlorométhane puis évaporé pour donner 245 mg de (8S)-942- (4-am ino-phényI)-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-y1-8-trifluorométhyl6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les 25 suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 436 tr(min) =1.60 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.79-2.12 (m, 3H) 2.33 (m, 1H) 2.82-3.09 (m, 2H) 3.17( m, 2H) 3.37 (m, 1H) 3.58(s, 1H) 3.69 (m, 2H) 3.79 (d, 1H) 4.2 (m, 2H) 4.67 (sl, 3H) 7.33 (s, 4H) 9.8-10.6 (sl, 2H) 30 Étape 14.5: 1-éthy1-3-{442-((8S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- y1-6-oxo-2-trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-1-y1)-éthyl]- phény1}-urée À une solution de 150 mg (0.32 mmol) de (8S)-942-(4-amino-phény1)-éthy1]-2- (1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2 .1]hept-5-y1-8-trifl uorométhy1-6,7, 8, 9-tétrahydro- pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 139 pl (0.79 mmol) de N,N-diisopropyléthylamine dans 5 1 mL de dichlorométhane sont ajoutés 50 pl (0.63 mmol) d'isocyanate d'éthyle. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et avec une solution aqueuse de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie en phase inverse (colonne RP18) (éluant : H20/Me0H : 10 50/50) pour donner 92 mg de 1-éthy1-3-{4424(2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-1-y1)-éthyl]-phényl}-urée dont les caractéristiques sont les suivantes LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 507 tr(min) = 0.6 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.05 (t, 3H) 1.88 (m, 3H) 2.31 (m, 1H) 2.78 (m, 15 1H) 2.9 (m, 1H) 3.1 (m, 4H) 3.36 (m, 2H) 3.71 (d, 1H) 3.79 (d, 1H) 4.18 (d, 2H) 4.55 (m, 1H) 4.6-5.1 (sl, 3H) 6 (t, 1H) 7 (d, 2H) 7.3 (d, 2H) 8.3 (s, 1H) Exemple 15: 1-éthy1-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-méthy1-7-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-5-oxo20 24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-y1]-éthy1} -phényl)- urée (composé n°24) Étape 15.1: (4-{2-[(1S,4S)-2-méthy1-7-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-5- 25 oxo-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-y1] -éthy1}- phényl)-carbamate de tert-butyle Une suspension de 300 mg (948.53 pmoles) de 2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S) -trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrim idin-5- one et de 309.05 mg (948.53 pmoles) de carbonate de césium dans 5 mL de DMF est agitée pendant 15 minutes à 85°C. Une solution de 284.74 mg (948.53 pmoles) de [4-(2- bromo-éthyl)-phény1]-carbamate de tert-butyle est additionnée goutte à goutte. Après une nuit de réaction à 85°C le mélange est évaporé, repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 95/5) pour donner 385 mg de (4-{2-[(1S,4S)-2-méthy1-7-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-5-oxo-2- ((S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-y1]-éthy1} -phény1)- carbamate de tert-butyle dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 536 tr(min) = 2.48 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 1.47 (s, 9H) 1.53 (s, 3H) 1.85 (s, 2H) 2.77 (m, 1H) 2.93 (m, 1H) 3.29-3.46 (m, 5H) 3.54 (m, 1H) 3.68 (m, 1H) 3.81(m, 2H) 4.13 (m, 1H) 4.66 (s, 1H) 7.11 (d, 2H) 7.39 (d, 2H) 9.29 (s, 1H) Étape 15.2: 142-(4-amino-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza20 bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-2((S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2- a]pyrimidin-5-one H,N À une solution de 385 mg (0.72 mmol) de (4-{2-[(1S,4S)-2-méthy1-7-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-5-oxo-24(S) -trifluorométhyl)-2 ,3-dihydro-5H-imidazo[1,2- 25 a]pyrimidin-1-y1]-éthy1}-phény1)-carbamate de tert-butyle dans 4 mL de dichlorométhane est ajouté 1 mL d'acide trifluoroacétique. Après 1 heure d'agitation à température ambiante le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 275 mg de 142-(4-amino-phény1)-éthy1]-2- méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2 .2 .1 ]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro1H-imidazo[1,2-a] pyrimidin-5-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : [M+I-1]+ : m/z 436 tr(min) = 0.48 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.52 (s, 3H) 1.87 (m, 2H) 2.69 (m, 1H) 2.87 5 (m, 1H) 3.26-3.53 (sl, 6H) 3.68 (d, 1H) 3.78 (m, 2H) 4.10 (d, 1H) 4.66 (s, 1H) 4.92( s, 2H) 6.5 (d, 2H) 6.87 (d, 2H) Étape 15.3: 1-éthy1-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-méthy1-7-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-5-oxo-24(S)-trifluorométhyl)-2, 3-dihydro-5H-imidazo[1,2- 10 a]pyrimidin-1-y1]-éthy1}-phény1)-urée À une solution de 140 mg (0,32 mmol) de 142-(4-amino-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7- (1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2 .2.1 ]hept-5-y1-2-((S)-trifl uorométhyl)-2, 3-dihydro-1H- imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one dans 1 mL de dichlorométhane sont ajoutés 104 pl (1.29 15 mmol) d'isocyanate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et avec une solution aqueuse NaCI saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie en phase inverse (colonne RP18) (éluant : H20/Me0H : 50/50) pour donner 83 mg de 1-éthy1-3-(4- 20 {2-[(1S,4S)-2-méthy1-7-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-5-oxo-24(S) -trifluorométhyl)- 2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-y1]-éthy1}-phényl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+H] : m/z 507 tr(min) = 0.6 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.08 (t, 3H) 1.55 (s, 3H) 1.88 (m, 2H) 2.82 25 (m, 1H) 2.97 (m, 1H) 3.12 (m, 2H) 3.19 (m, 1H) 3.39 (d, 1H) 3.43 ( m, 1H) 3.58 (m, 1H) 3.7 (d, 1H) 3.78 (d, 1H) 3.82 (d, 1H) 4.12 (d, 1H) 4.58 (s, 1H) 4.64 (s, 1H) 4.82 (sl, 1H) 5.95 (m, 1H) 7.08 (d, 2H) 7.32 (d, 2H) 8.15 (s, 1H) Exemple 16: 30 (8S)-942-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-y1)-2-oxo-éthy1]-2- (1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°38) Étape 16.1: 1-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-yI)-éthanone Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.1 800 mg (3.61 mmoles) de 7-bromo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazine ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 90/10) ont été obtenus 320 mg de 1-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2- b][1,4]oxazin-7-y1)-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 179 tr(min) = 0,66 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.42 (s, 3H) 3.47 (q, 2H) 4.12 (t, 2H) 7.3 (s, 1H) 7.77 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) Étape 16.2: brom hydrate de 2-bromo-1-(3,4-di hydro-2H-pyrido[3,2- 15 b][1,4]oxazin-7-yI)-éthanone Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.2 320 mg (1.80 mmoles) de 1-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-yI)- éthanone ont été engagés dans la réaction. Après précipitation à l'éther et filtration on 20 obtient 690 mg de bromhydrate de 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7- y1)-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 257 tr(min) =1.10 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 3.57 (t, 2H) 4.23 (t, 2H) 4.78 (s, 2H) 7.55 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.5-9 (sl, 1H) 25 Étape 16.3: (8S)-2-ch loro-942-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazi n-7-yI)- 2-oxo-éthyI]-8-trifl uorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyri mido[1,2-a]pyri midi n-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.3 200 mg (0.79 mmol) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one et 319.86 mg (0.95 mmol) de 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2H- pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-yI)-éthanone ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 90/10) on obtient 110 mg de (8S)-2-chloro-942-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-y1) -2-oxo-éthy1]- 8-trifluorométhy1-6, 7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+H]+ : m/z 430 tr(min) = 1.77 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.27 (m, 1H) 2.44 (s, 1H) 3.17 (d, 1H) 3.39 (m, 1H) 3.49 (s, 2H) 4.13 (m, 2H) 4.37 (m, 1H) 4.58-4.77 (m, 2H) 5.48 (d, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) Étape 16.4: (8S)-942-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-y1)-2-oxo- éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6, 7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4 110 mg (0.25 mmol) de (8S)-2-chloro-942-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2- b][1,4]oxazin-7-y1)-2-oxo-éthy1]-8-trifluorométhy1-6, 7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one et 41.64 mg (0.31 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5- azabicyclo[2.2.1]heptane ont été engagés dans la réaction. Après purification par passage sur colonne en phase inverse RP18 (éluant : de 100% H20 à 100% CH3CN en 30 minutes), on obtient 30 mg de (8S)-942-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-y1)- 2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+H]+ : m/z 493 tr(min) = 0.49 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.65 (d, 1H) 1.72 (d, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.4 (m, 1H) 2.99 (m, 1H) 3.13 (m, 1H) 3.2 (m, 1H) 3.26 (m, 2H) 3.49 (m, 2H) 4.13 (t, 2H) 4.36 (m, 1H) 4.41 (d, 1H) 4.48 (d, 2H) 4.52 (m, 1H) 4.63 (s, 1H) 5.52 (d, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.57 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) Exemple 17: (8S)-9-(2-benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-oxo-éthyl)-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°47) Étape 17.1 : N-méthoxy-N-méthyl benzo[1,2,3]thiadiazole-5-carboxamide Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 4.1 500 mg (2.44 mmoles) de chlorure de benzo[1,2,3]thiadiazole-5-carbonyle sont engagés dans la réaction. On obtient 620 mg de N-méthoxy-N-méthyl benzo[1,2,3]thiadiazole-5- 15 carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 224 tr(min) = 1.36 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 3.34 (s, 3H) 3.57 (s, 3H) 7.99 (d, 1H) 8.5 (d, 1H) 8.9 (s, 1H) 20 Étape 17.2: 1-benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl-éthanone Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 4.2 620 mg (2.78 mmoles) de N-méthoxy-N-méthyl benzo[1,2,3]thiadiazole-5-carboxamide 25 ont été engagés dans la réaction. Le mélange est alcalinisé avec une solution aqueuse NaOH 1N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 430 mg de 1-benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yléthanone correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 224 tr(min) = 1.49 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.78 (s, 3H) 8.29 (d, 1H) 8.53 (d, 1H) 9.32 (s, 1H) Étape 17.3: 1-benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-bromo-éthanone N=_-N Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.2 430 mg (2.41 mmoles) de 1-benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl-éthanone ont été engagés dans la réaction. Le mélange réactionnel est évaporé à sec et repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaHCO3, une solution de NaCI saturée, séchée et évaporée à sec pour donner 300 mg de 1- benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-bromo-éthanone correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 257 tr(min) = 1.71 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 5.19 (s, 2H) 8.31 (d, 1H) 8.57 (d, 1H) 9.43 (s, 1H) Étape 17.4: (8S)-9-(2-benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-oxo-éthyl)-2-chloro-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one N=_-N Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.3 150 mg (0.59 mmol) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one et 167.25 mg (0.65 mmol) de 1-benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-bromoéthanone ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 90/10) on obtient 210 mg de (8S)-9-(2- benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-oxo-éthyl)-2-chloro-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro- pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 430 tr(min) = 2.29 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.32 (m, 1H) 2.42-2.62 (m, 2H) 3.36-3.48 (m, 1H) 4.42 (m, 1H) 4.8 (m, 1H) 5.14 (d, 1H) 5.76 (m, 1H) 8.35 (d, 1H) 8.61 (d, 1H) 9.51 (s, 1H) Étape 17.5: (8S)-9-(2-benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-oxo-éthyl)-2-(1S,4S)-2- oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- CI a]pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4 210 mg (0.49 mmol) de (8S)-9-(2-benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-oxo-éthyl)-2-chloro-8- 5 trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 79.50 mg (0.58 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 60/40) on obtient 100 mg de (8S)-9-(2-benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-oxo-éthyl)-2-(1S,4S)- 2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2. 1 ]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6, 7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2- 10 a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+H]+ : m/z 493 tr(min) = 0.64 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.36-1.78 (sl, 2H) 2.27 (m, 1H) 2.45-2.5 (m, 2H) 2.75-3.25 (sl, 4H) 4.23-4.98 (sl, 6H) 5.9 (m, 1H) 8.34 (d, 1H) 8.58 (d, 1H) 9.5 (s, 1H) 15 Exemple 18: (8S)-9-(1-méthy1-1H-indazol-3-ylméthyl)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2. 1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°51) 20 Étape 18.1: (8S)-2-chloro-9-(1-méthy1-1H-indazol-3-ylméthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.3 25 180 mg (0.71 mmol) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one et 145.39 mg (0.78 mmol) de 3-chlorométhy1-1-méthy1-1H-indazole ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 80/20) on obtient 250 mg de (8S)-2-chloro-9-(1-méthy1-1H-indazol3-ylméthyl)-8-trifluorométhy1-6, 7,8,9-tétrahydro-pyri mido[1,2-a]pyri midi n-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+M+ : m/z 398 tr(min) = 2.2 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.01 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 3.24-3.41 (m, 2H) 4.02 (s, 3H) 4.23 (m, 1H) 4.66 (d, 1H) 4.75 (m, 1H) 5.89 (d, 1H) 7.15 (t, 1H) 7.42 (t, 1H) 7.62 (d, 1H) 7.84 (d, 1H) Étape 18.2: (8S)-9-(1-méthy1-1H-indazol-3-ylméthyl)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4 250 mg (0,63 mmol) de (8S)-2-chloro-9-(1-méthy1-1H-indazol-3-ylméthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 102.26 mg (0.75 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 60/40) on obtient 230 mg de (8S)-9-(1-méthy1-1H-indazol-3-ylméthyl)-2- (1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclop .2.1 Mept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydropyrimido[1,2-a]pyrim idin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+I-1]+ : m/z 461 tr(min) = 0.68 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.75 (m, 2H) 2.08(m, 1H) 2.4 (d, 1H) 2.6-3.3 (si, 5H) 3.99 (s, 3H) 4.2 (m, 1H) 4.4-4.67 (t, 3H) 4.66-4.9 (sl, 2H) 5.89 (d, 1H) 7.11 (t, 1H) 25 7.39 (t, 1H) 7.58 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) Exemple 19: (8S)-942-(2-cyclopropylméthoxy-pyrimidin-5-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- 30 a]pyrimidin-4-one (composé n°52) Étape 19.1: 5-bromo-2-cyclopropylméthoxy-pyrimidine Une suspension de 607.92 mg (15.20 mmoles) d'hydrure de sodium dans 50 mL THF est préparée sous argon. Une solution de 1.10 g (15.20 mmoles) de cyclopropane méthanol dans 5 mL de THF est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 50 minutes à température ambiante. 1 g (5.07 mmoles) 5-bromo-2-chloropyrimidine dans 5 mL de THF sont alors additionnés. On laisse agiter à température ambiante la nuit. Le mélange réactionnel est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse NaHCO3, une solution aqueuse NaC1 saturée, séchée et évaporée à sec pour donner 1.10 g de 5-bromo-2- cyclopropylméthoxy-pyrimidine correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 229 tr(min) = 2.06 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDC13) : 0.33 (m, 2H) 0.55 (m, 2H) 1.23 (m, 1H) 4.12 (d, 2H) 8.74 (s, 2H) Étape 19.2 : 2-Cyclopropylméthoxy-5-(1-éthoxy-viny1)-pyrimidine /C)YN N.^° Dans un tube à micro-ondes sont introduits successivement : 760 mg (3.32 mmoles) de 5-bromo-2-cyclopropylméthoxy-pyrimidine dans 15 mL de dioxane, 1.36 mL (3.82 mmoles) de tributy1(1-éthoxyvinyl)étain, 58.22 mg (0.08 mmol) de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium (11), 1.12 g (7.30 mmoles) de fluorure de césium. Ce mélange est placé aux micro-ondes et irradié à 110°C pendant 1h. Le mélange réactionnel est évaporé à sec, le résidu est repris dans 100 mL d'éther. Une solution de 2.80 g dans 10 mL d'eau de fluorure de césium est additionnée. Après une heure d'agitation à température ambiante, on filtre sur célite. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse NaHCO3 puis avec une solution NaC1 saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt /heptane : 10/90) pour donner 480 mg de 2-cyclopropylméthoxy-5-(1-éthoxy-vinyI)-pyrimidine dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+H]+ : m/z 221 tr(min) = 2.34 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 0.35 (m, 2H) 0.57 (m, 2H) 0.86 (m, 1H) 1.34 (t, 3H) 3.91 (q, 2H) 4.16 (d, 2H) 4.35 (s, 1H) 4.85 (s, 1H) 8.78 (s, 2H) Étape 19.3: 2-bromo-1-(2-cyclopropylméthoxy-pyrimidin-5-y1)-éthanone Br 0 Une solution de 480 mg (2.18 mmoles) de 2-cyclopropylméthoxy-5-(1-éthoxy- viny1)-pyrimidine dans 8 mL de mélange THF/H20 : 6/2 (v/v) est refroidi à 0°C sous argon. Après avoir ajouté 380.02 mg (2.11 mmoles) de N-bromosuccinimide le mélange réactionnel est maintenu à 0°C pendant une heure. La solution obtenue est reprise dans l'acétate d'éthyle, lavée avec une solution aqueuse NaHCO3 puis avec une solution NaCI saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DOM /MeOH: 80/20) pour donner 410 mg de 2-bromo-1-(2-cyclopropylméthoxy-pyrimidin-5-yI)-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+H]+ : m/z 271 tr(min) = 1.87 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 0.38 (m, 2H) 0.58 (m, 2H) 1.29 (m, 1H) 4.27 (d, 2H) 4.94 (s, 2H) 9.15 (s, 2H) Étape 19.4: (8S)-2-chloro-9-[2-(2-cyclopropylméthoxy-pyrimidin-5-y1)-2- 25 oxo-éthy1]-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.3 180 mg (0.71 mmol) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- 30 a]pyrimidin-4-one et 211.66 mg (0.78 mmol) de 2-bromo-1-(2-cyclopropylméthoxypyrimidin-5-y1)-éthanone ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 80/20) on obtient 160 mg de CI (8S)-2-chloro-942-(2-cyclopropylméthoxy-pyrimidin-5-y1)-2-oxo-éthy1] -8-trifluorométhyl6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M+I-1]+ : m/z 444 tr(min) = 2.33 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 0.38 (m, 2H) 0.58 (m, 2H) 1.30 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.51 (m, 1H) 3.35 (m, 2H) 4.28 (d, 2H) 4.50 (m, 1H) 4.70 (m, 1H) 4.90 (d, 1H) 5.53 (d, 1H) 9.21 (s, 2H) Étape 19.5: (8S)-942-(2-cyclopropylméthoxy-pyrimidin-5-y1)-2-oxo-éthy1]-2- 10 (1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4 160 mg (0.36 mmol) de (8S)-2-chloro-9-[2-(2-cyclopropylméthoxy-pyrimidin-5-yI)-2-oxo- 15 éthy1]-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 58.66 mg (0.43 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 60/40) on obtient 125 mg de (8S)-942-(2-cyclopropylméthoxypyrimidin-5-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8- 20 trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 507 tr(min) = 0.65 Spectre RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 0.38 (m, 2H) 0.6 (m, 2H) 1.30 (m, 1H) 1.54-1.76 (m, 2H) 2.21 (m, 1H) 2.44 (m, 1H) 2.72-3.9 (sl, 5H) 4.28 (d, 2H) 4.31-4.98 (m, 25 6H) 5.67 (m, 1H) 9.22 (s, 2H) Exemple 20: (8S)-942-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- 30 a]pyrimidin-4-one (composé n°69) Étape 20.1: chlorure de 2-méthy1-2H-pyrazole-3-carbonyle Une suspension de 800 mg (6.03 mmoles) d'acide 2-méthy1-2H-pyrazole-3- carboxylique dans 30 mL DOM est mise sous argon et refroidie à 0°C. Lorsque la température est atteinte 1.32 mL (15.07 mmoles) de chlorure d'oxalyle et une quantité catalytique de DMF sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis évaporé à sec, repris dans le DOM et évaporé à nouveau pour donner 850 mg de chlorure de 2-méthy1-2H-pyrazole-3-carbonyle dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, 0D013) : 4.10 (s, 3H) 6.82 (s, 1H) 7.50 (s, 1H) Étape 20.2: N-méthoxy-N-méthyl 2-méthy1-2H-pyrazole-3-carboxamide N,N cl) Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 4.1 850 mg (5.88 mmoles) de chlorure de 2-méthy1-2H-pyrazole-3-carbonyle sont engagés dans la réaction. On obtient 890 mg de N-méthoxy-N-méthyl benzo[1,2,3]thiadiazole-5- carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 170 tr(min) = 1.03 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, 0D013) : 3.27 (s, 3H) 3.63 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 6.71 (s, 1H) 7.5 (s, 1H) Étape 20.3: 1-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-éthanone N/C-i\e° I I Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 4.2 890 mg (2.78 mmoles) de N-méthoxy-N-méthyl benzo[1,2,3]thiadiazole-5-carboxamide ont été engagés dans la réaction. Le mélange est repris dans l'eau et quelques gouttes de HCI 1N, alcalinisé avec une solution aqueuse NaOH 1N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 570 mg de 1-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-éthanone correspondant aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 125 tr(min) = 0.93 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.5 (s, 3H) 4.04 (s, 3H) 7.13 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) Étape 20.4: bromhydrate de 1-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-éthanone BrH Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.2 550 mg (4.43 mmoles) de 1-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-éthanone ont été engagés dans la réaction. Le précipité correspondant au bromhydrate de 1-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)- éthanone est filtré, lavé à l'éther et séché. Les 1.15 g de produit obtenus ont les caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 203 tr(min) = 1.19 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 4.78 (s, 2H) 7.19 (s, 1H) 7.56 (s, 1H) Étape 20.5: (8S)-2-chloro-942-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-2-oxo-éthyl]-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.3 180 mg (0.71 mmol) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one et 262 mg (0,92 mmol) de bromhydrate de 1-(2-méthy1- 2H-pyrazol-3-y1)-éthanone ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 80/20) on obtient 230 mg de (8S)-2-chloro-942-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-2-oxo-éthyl] -8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 376 tr(min) = 1.98 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.28 (m, 1H) 3.4 (m, 2H) 4.06 (s, 3H) 4.39 (m, 30 1H) 4.66-4.84 (m, 2H) 5.41 (d, 1H) 5.96 (s, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.63 (s, 1H) Étape 20.6: (8S)-942-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S) -2-oxa5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4 230 mg (0.61 mmol) de (8S)-2-chloro-942-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-2-oxo-éthyl]-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 107.90 mg (0.79 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 60/40) on obtient 160 mg de (8S)-942-(2-méthy1-2H-pyrazol-3-y1)- 2-oxo-éthyI]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2. 1]hept-5-y1-8-trifl uorom éthy1-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 439 tr(min) = 0.54 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.48-1.8 (sl, 2H) 2.22 (m, 1H) 2.43 (d, 1H) 2.66-3.26 (sl, 5H) 4(s, 3H) 4.28-4.88 (sl, 6H) 5.5 (d, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.59 (s, 1H) Exemple 21: {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2- trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-acéty1] -pyridin-2- y1}-carbamate d'éthyle (composé n°57) F) Étape 21.1: 1-(6-amino-pyridin-3-yI)-éthanone 0 Dans un réacteur de Parr sont introduits 2 g (11.57 mmoles) de 1-(6-chloropyridin-3-y1)-éthanone et 70 mL d'hydroxyde d'ammonium. La solution est chauffée à 130°C durant une nuit. Le mélange obtenu est évaporé à sec, repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et avec une solution saturée NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec pour donner 1.14 g de 1-(6-amino-pyridin-3-yI)- éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 137 tr(min) = 0.35 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.41(s, 3H) 6.45 (d, 1H) 6.88 (s, 2H) 7.86 (d, 1H) 8.58 (s, 1H) Étape 21.2 : 2-bromo-1-(6-amino-pyridin-3-yI)-éthanone H2N Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.2 1.14 g (8.37 mmoles) de 1-(6-amino-pyridin-3-yI)-éthanone ont été engagés dans la réaction. Le mélange réactionnel est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de K2003, une solution NaCI saturée, séchée et évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/AcOEt : 60/40) on obtient 530 mg de 2-bromo-1-(6-chloro-pyridin-3-yI)-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : [M-FH]+ : m/z 215 tr(min) = 0.44 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 4.70 (s, 2H) 6.47 (d, 1H) 7.08 (s, 2H) 7.89 (d, 1H) 15 8.64(s, 1H) Étape 21.3: (8S)-942-(6-amino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- a]pyrimidin-4-one 20 À une suspension de 69.55 mg (1.74 mmol) d'hydrure de sodium dans 10 mL DMF sont ajoutés 500 mg (1.58 mmol) de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 10 mL DMF. 25 Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante durant 15 minutes. Une solution de 373.96 mg (1.74 mmol) de 2-bromo-1-(6-chloropyridin-3-y1)-éthanone dans 5 mL de DMF est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est agitée à température ambiante durant 2 heures. Le milieu réactionnel est repris dans du Me0H et évaporé à sec. Le résidu est purifié par 30 chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/Me0H : 60/40) pour donner 530 mg de (8S)-942-(6-amino-pyridi n-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5- y1-8-trifluorométhy1-6, 7,8, 9-tétrahydro-pyri mido[1,2-a]pyri midi n-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : [M+I-1]+ : m/z 451 tr(min) = 0.38 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 1.5-1.81 (m, 2H) 2.23 (m, 1H) 2.41 (m, 1H) 2.745 3.33 (sl, 5H) 4.23-4.76 (m, 6H) 5.6 (d, 1H) 6.47 (d, 1H) 6.97 (s, 2H) 7.92 (d, 1H) 8.71 (s, 1H) Étape 21.4: {5-[24(S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2- trifl uorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H -pyri mido[1,2-a]pyri midi n-1-y1)-acéty1]-pyridi n-2- yI}-carbamate d'éthyle 10 À une solution de 150 mg (0.33 mmol) de (8S)-942-(6-amino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one dans 5 mL de DOM sont ajoutés 168 pl (1 mmol) de N,Ndiisopropyléthylamine et 65 pl (0.66 mmol) de chloroformate d'éthyle. 15 Le mélange hétérogène est agité à température ambiante pendant 15 minutes. La solution est reprise dans le DOM, lavée à l'eau et avec une solution saturée NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans 10 mL d'éthanol, une solution aqueuse de NaOH à 1N est ajoutée. Le mélange est agité durant 30 minutes à température ambiante puis évaporé à sec. Le brut 20 est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et avec une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 60/40) on obtient 120 mg de {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhy1-3,4- dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-acéty1]-pyridin-2-y1} -carbamate d'éthyle dont 25 les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 523 tr(min) = 0.6 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.27 (t, 3H) 1.61 (s, 1H) 1.7 (d, 1H) 2.24 (m, 1H) 2.44 (d, 1H) 2.57-3.17 (sl, 3H) 3.24 (m, 2H) 4.2 (q, 2H) 4.29-4.52(m, 3H) 4.59 (m, 3H) 5.69 (d, 1H) 7.98 (d, 1H) 8.36 (d, 1H) 8.97 (s, 1H) 10.62 (s, 1H) 30 Exemple 22: (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(3-phényl-propy1)-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°84) Étape 22.1: (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-8-trifluorométhy1- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one o Dans un tube à micro-ondes sont introduits 500 mg (1.97 mmol) de (8S)-2-chloro- 8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 884 mg (5.91 mmoles) de 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octane et 820 pl (5.91 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est irradié durant 10 minutes à 150°C. Le milieu réactionnel est directement purifié par passage sur colonne en phase inverse RP18 (éluant : H20: 100% à CH3CN: 100%) pour donner 600 mg de (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 331 tr(min) = 0.53 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.66 (m, 2H) 1.81 (m, 2H) 2.09 (m, 1H) 2.2 (m, 15 1H) 2.89 (d, 2H) 3.34 (m, 1H) 3.75 (m, 2H) 4.14 (m, 1H) 4.26 (s, 1H) 4.37 (s, 2H) 4.84 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) Étape 22.2: (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(3-phényl-propy1)-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one o 20 Une solution de 200 mg (0.61 mmol) de (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3- y1)-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et de 790 mg (2.42 mmoles) de carbonate de césium dans 10 mL de DMF est chauffée à 90°C pendant 10 minutes. Après avoir ajoutés 600 pl (1.21 mmol) de (3-bromo-propyI)-benzène la réaction est poursuivie pendant 2 heures à 90°C. Le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie en phase inverse RP18 (éluant : H20 100% à CH3CN 100%) pour donner 100 mg de (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(3-phényl-propy1)-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode B) : ESI+ [M+M+ : m/z 449 tr(min) = 0.85 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.57 (m, 2H) 1.79 (m, 3H) 2 (m, 2H) 2.31 (d, 1H) 2.62 (m, 2H) 2.8 (d, 2H) 3.13 (m, 2H) 3.53 (m, 2H) 3.94 (m, 1H) 4.15 (m, 1H) 4.31 (s, 10 2H) 4.62 (m, 1H) 4.82 (s, 1H) 7.18 (m, 3H) 7.27 (m, 2H) Exemple 23: (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(2-oxo-2-pyridin-4-yl-éthyl) -8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°75) 15 Une solution de 200 mg (0.61 mmol) de (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3- y1)-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et de 1.18 g (3.63 mmoles) de carbonate de césium dans 10 mL de DMF est chauffée à 90°C pendant 10 20 minutes. Le mélange est refroidi à 0°C avant d'ajouter 340 mg (1.21 mmol) de 2-bromo1-pyridin-4-yl-éthanone. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : DCM/Me0H : 90/10). La fraction isolée est recristallisée dans l'acétonitrile pour donner 16 mg de (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yI)-9-(2-oxo-2- 25 pyridin-4-yl-éthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode B) : ESI+ [M+M+ : m/z 450 tr(min) = 0.55 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.32 (m, 1H) 1.5 (m, 1H) 1.62 (m, 2H) 2.2 (m, 1H) 2.42 (d, 1H) 2.51 (d, 1H) 2.69 (d, 1H) 3.2(m, 1H) 3.38 (d, 2H) 4.05 (d, 2H) 4.31 (d, 30 1H) 4.61 (m, 1H) 4.85 (s, 2H) 5.45 (d, 1H) 7.89 (s, 2H) 8.85 (s, 2H) Exemple 24: (8S)-94(S)-2-hydroxy-2-phényl-éthyl)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°80) o À une suspension de 60 mg (1.51 mmol) d'hydrure de sodium dans 5 mL de DMF sont ajoutés 200 mg (0.61 mmol) de (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yI)-8- 5 trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 5 mL de DMF. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C durant 10 minutes. Après avoir additionnés 142 mg (0.91 mmol) de (S)-2-chloro-1-phényl-éthanol la réaction est poursuive à 90°C durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : DCM/Me0H : 90/10). La fraction isolée est recristallisée 10 dans l'acétonitrile pour donner 33 mg de (8S)-94(S)-2-hydroxy-2-phényl-éthyl)-2-(8-oxa3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-y1)-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrim idin4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode B) : ESI+ [M+M+ : m/z 451 tr(min) = 0.68 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.70 (m, 2H) 1.84 (m, 2H) 2.25 (m, 1H) 2.4 (m, 15 1H) 3.02 (m, 3H) 3.2 (m, 1H) 3.77 (m, 2H) 4.26 (m, 2H) 4.41 (s, 2H) 4.80 (m, 1H) 4.92 (s, 1H) 5.01 (m, 1H) 5.71 (d, 1H) 7.37 (m, 5H) Exemple 25: (8S)-942-(6-diméthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza20 bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°6) Étape 25.1 : 1-(6-diméthylamino-pyridin-3-yI)-éthanone 0 25 Dans un réacteur micro-ondes de 20 mL sont introduits 500 mg (2.89 mmoles) de 1-(6-chloro-pyridin-3-yI)-éthanone, 2 mL d'ethanol et 7.23 mL (14.46 mmoles) de diméthylamine 2M dans le tétrahydrofurane. La solution est irradiée aux micro-ondes durant 10 minutes à 130°C. Le mélange obtenu est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec pour donne 470 mg de 1-(6-diméthylamino-pyridin-3-yI)-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 2.44 (s, 3H) 3.12 (s, 6H) 6.68(d, 1H) 7.96 (d, 1H) 8.72 (s, 1H) Étape 25.2: bromhydrate de 2-bromo-1-(6-diméthylamino-pyridin-3-yI)- éthanone 0 .HBr Br Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.2 514 mg (3.13 mmoles) de 1-(6-diméthylamino-pyridin-3-yI)-éthanone ont été engagés dans la réaction. Le précipité correspondant au bromhydrate de 2-bromo-1-(6- diméthylamino-pyridin-3-y1)-éthanone est filtré, lavé à l'éther et séché. Les 950 mg de 15 produit obtenus ont les caractéristiques suivantes : RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 3.22 (s, 6H) 4.80 (s, 2H) 6.95 (d, 1H) 8.10 (d, 1H) 8.68 (s, 1H) Étape 25.3: (8S)-942-(6-diméthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2- 20 oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one À une suspension de 13.91 mg (0,35 mmol) d'hydrure de sodium dans 3 mL de 25 DMF sont ajoutés 100 mg (0.32 mmol) de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 2 mL DMF. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante durant 15 minutes. Une solution de 84.55 mg (0.35 mmol) de 2-bromo-1-(6- diméthylamino-pyridin-3-y1)-éthanone dans 5 mL de DMF est ajoutée goutte à goutte au 30 milieu réactionnel. La réaction est maintenue sous agitation à température ambiante durant 5 minutes. Le milieu réactionnel est repris dans l'éthanol et évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/Me0H : 95/5) pour donner 34 mg de (8S)-942-(6-diméthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4- one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+I-1]+ : m/z 479 tr(min) = 0.48 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.62 (sl, 1H) 1.73 (d, 1H) 2.24 (m, 1H) 2.42 (m, 1H) 2.66-3.27 (m, 11H) 4.05-4.96 (m, 6H) 5.63 (d, 1H) 6.71 (d, 1H) 8.03 (d, 1H) 8.83 (s, 1H) Exemple 26 : (8S)-9-(3,3-diméthy1-2-oxo-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5- y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°29) Étape 26.1: (8S)-2-chloro-9-(3,3-diméthy1-2-oxo-buty1)-8-trifluorométhyl6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one CI >cc) NN Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.3 150 mg (591.46 pmoles) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one, 578.71 mg (1.77 mmol) de carbonate de césium, 99 pl (709.75 pmoles) de 1-bromo-pinacolone et 10 mL d'acétonitrile ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B: DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 12 min 4% B, t 15 min 4% B, t 30 min 10%B) 188 mg de (8S)-2-chloro-9-(3,3-diméthy1-2-oxo-buty1)-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 352 tr(min) = 2.38 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) :1.17 (s, 9H) 2.20 (m,1H) 2.45 (m, 1H) 3.25 (m, 30 2H) 4.35 (d, 1H) 4.63 (m, 1H) 5.05 (d, 1H) 5.92 (s, 1H) Étape 26.2 : (8S)-9-(3,3-diméthy1-2-oxo-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one F Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4 180 mg (511.72 pmoles) de (8S)-2-chloro-9-(3,3-diméthy1-2-oxo-buty1)-8-trifluorométhyl6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 76.32 mg (562.90 pmoles) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane et 179 pl (1.28 mmol) de triéthylamine ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B: DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 15 min 4% B, t 18 min 4% B, t 33 min 10%B), 130 mg de (8S)-9-(3,3-diméthy1-2-oxo-buty1)-2-(1S,4S)-2- oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6, 7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2- a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+H]+ : m/z 415 tr(min) = 0.67 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) :1.15 (s, 9H) 1.80 (m,2H) 2.22 (m, 1H) 2.37 (m, 1H) 3.13 (m, 1H) 3.25 (m, 2H) 3.52 (m, 1H) 3.65 (m, 1H) 4.25 (d, 1H) 4.34 (m, 2H) 4.58 (m, 1H) 4.67 (m,2H) 5.32 (d, 1H) Exemple 27: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-4-yléthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°2) Étape 27.1: (8S)-2-chloro-9-(2-oxo-2-pyridin-4-yl-éthyl)-8-trifluorométhyl- 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.3 1 g (3.94 mmoles) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one, 3.85 g (11.83 mmoles) de carbonate de césium, 1.33 g 5 (4.73 mmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-pyridin-4-yl-éthanone et 100 mL d'acétonitrile ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B: Heptane/AcOEt, gradient A/B : t 0 min 60% B, t 25 min 100% B, t 30 min 100% B), 804 mg de (8S)-2-chloro-9-(2-oxo-2-pyridin-4-yl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les 10 caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 373 tr(min) = 1.77 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.28 (m, 1H) 3.36 (m,2H) 4.40 (m, 1H) 4.73 (m, 1H) 4.98 (d, 1H) 5.54 (d, 1H) 5.95 (s, 1H) 7.92 (m, 2H) 8.87 (m, 2H) 15 Étape 27.2 : (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9-(2-oxo-2- pyridin-4-yl-éthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4- one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4 20 250 mg (0.67 mmol) de (8S)-2-chloro-9-(2-oxo-2-pyridin-4-yl-éthyl)-8-trifluorométhyl6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 109 mg (0.80 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane et 230 pl (1.68 mmol) de triéthylamine ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10%) 25 230 mg de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-4-yléthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 436 tr(min) = 0.50 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) :1.65 (m, 1H) 1.72 (m,1H) 2.25 (m, 1H) 2.45 (m, 30 1H) 3.00 (m, 1H) 3.10 (m, 1H) 3.20 (m, 1H) 3.30 (m, 2H) 4.38 (m, 1H) 4.42 (m, 1H) 4.48 (m, 1H) 4.62 (m,1H) 4.37 (m, 1H) 4.75 (d, 1H) 5.58 (d, 1H) 7.88 (m, 2H) 8.85 (m, 2H) Exemple 28: (8S)-942-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza5 bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°4) Étape 28.1 : bromhydrate de 2-bromo-1-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-éthanone 10 HBr Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.2 500 mg (3.59 mmoles) de 1-(6-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone, 590 pl (3.59 mmoles) d'acide bromhydrique et 204 pl (3.95 mmoles) de brome et 10 mL acide 15 acétique glacial ont été engagés dans la réaction. Après précipitation à l'éther et filtration on obtient 1.02 g de bromhydrate de 2-bromo-1-(6-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 214 tr(min) = 1.00 20 Étape 28.2: (8S)-2-chloro-942-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one CI À une suspension de 394.27 mg (9.86 mmoles) d'hydrure de sodium dans 40 mL DMF sont ajoutés 1 g (3.94 mmoles) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9- 25 tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante durant 15 minutes. Une solution de 1.16 g (3.94 mmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(6-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone dans 10 mL DMF est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le brut est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B: Heptane/AcOEt, gradient A/B : t 0 min 30% B, t 35 min 60% B, t 40 min 60% B) 480 mg de (8S)-2-chloro-942-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 387 tr(min) = 1.85 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.30 (m, 1H) 2.58 (s, 3H) 3.29 (m, 2H) 4.40 10 (m, 1H) 4.75 (m, 1H) 4.93 (d, 1H) 5.55 (d, 1H) 5.94 (s, 1H) 7.46 (m, 1H) 8.26 (m, 1H) 9.09 (m, 1H) Étape 28.3 : (8S)-942-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- 15 a]pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4 480 mg (1.24 mmol) de (8S)-2-chloro-942-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 201.94 mg (1.49 20 mmol) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane et 313.97 mg (3.10 mmoles) de triéthylamine ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B: Heptane/AcOEt, gradient A/B : t 0 min 30% B, t 35 min 60% B, t 40 min 60% B) 335 mg de (8S)-942-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2- oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9- 25 tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 450 tr(min) = 0.49 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.65 (m, 2H) 2.30 (m,1H) 2.42 (m, 1H) 2.55 (s, 3H) 2.70-3.10 (sl, 3H) 3.20 (m, 2H) 4.40 (m, 3H) 4.65 (m, 3H) 5.70 (m, 1H) 7.49 (m, 1H) 30 8.30 (m, 1H) 9.10 (m, 1H) Exemple 29: 2-méthy1-142-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-2((S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2- a]pyrimidin-5-one (composé n°17) Étape 29.1: (S)-7-chloro-2-méthy1-142-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2- 5 trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one CI À une suspension de 141.94 mg (5.91 mmoles) d'hydrure de sodium dans 20 mL de DMF sont ajoutés 500 mg (1.97 mmol) de (S)-7-chloro-2-méthy1-2-trifluorométhy1-2,3- dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one. Le mélange réactionnel est placé sous 10 agitation magnétique à température ambiante durant 15 minutes. Une solution de 872.32 mg (2.96 mmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(6-méthyl-pyridin-3-yI)-éthanone dans 10 mL de DMF est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le brut est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée 15 sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : Heptane/AcOEt, gradient A/B : t 0 min 30% B, t 35 min 60% B, t 40 min 60% B) 150 mg de (S)-7-chloro-2-méthy1-142-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxoéthyl] -2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 387 tr(min) = 1.79 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.54 (s, 3H) 2.46 (s, 3H) 4.10 (d, 1H) 4.27 (d, 1H) 4.88 (d, 1H) 5.20 (d, 1H) 5.83 (s, 1H) 7.36 (m, 1H) 7.8.17 (m, 1H) 9.00 (m, 1H) Étape 29.2: 2-méthy1-142-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa25 5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2, 3-dihydro-1H-imidazo[1,2- a]pyrimidin-5-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4 150 mg (387.84 pmoles) de (S)-7-chloro-2-méthy1-142-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2- oxo-éthyl]-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one et 63.11 mg (465.41 pmoles) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane et 98.61 mg (969.60 pmoles) de triéthylamine ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 35 min 10% B, t 40 min 10% B) 65 mg de 2-méthy1-142-(6-méthylpyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-7-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)- trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 450 tr(min) = 0.49 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.65 (s, 3H) 1.67-1.76 (sl, 2H) 2.96-3.24 (sl, 2H) 3.28 (m, 2H) 2.58 (s, 3H) 4.02 (d, 1H) 4.24 (d, 1H) 4.48 (m, 3H) 4.85 (d, 1H) 5.20 (d, 15 1H) 7.49 (m, 1H) 8.30 (m, 1H) 9.10 (m, 1H) Exemple 30: 2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-1- (2-oxo-2-pyridin-3-yléthyl)-2-((S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-a]pyrimidin-5-one 20 (composé n°21) À une suspension de 47.42 mg (1.19 mmol) d'hydrure de sodium dans 10 mL DMF sont ajoutés 150 mg (474.26 pmoles) de 2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S) -trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrim idin-5- 25 one. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante durant 15 minutes. Une solution de 168.31 mg (569.12 pmoles) de 2-bromo-1- pyridin-3-yl-éthanone hydrobromide dans 5 mL de DM F est ajoutée au milieu réactionnel à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le brut est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B: DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 35 min 10% B, t 40 min 10% B), 58 mg de 2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-1-(2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl)-2-((S) -trifluorométhyl)-2,3- dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 436 tr(min) = 0.51 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.58 (s, 3H) 1.62 (m, 2H) 2.80-3.25 (sl, 5H) 3.95 (d, 1H) 4.15 (d, 1H) 4.50 (m, 2H) 4.80 (d, 1H) 5.15 (d, 1H) 7.51 (m, 1H) 8.30 (m, 1H) 10 8.78 (m, 1H) 9.20 (m, 1H) Exemple 31: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-pyridin-3-yl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°12) 15 Étape 31.1 : Toluène-4-sulfonate de 2-pyridin-3-yl-éthyle CN3 o À une solution de 5 g (39.38 mmoles) de 2-pyridin-3-yl-éthanol dans 300 mL de dichlorométhane sont ajoutés à 0°C, 6.62 mL (47.26 mmoles) de triéthylamine et 8.26g 20 (43.32 mmoles) de chlorure de 4-méthyl-benzènesulfonyle. Après avoir laissé revenir à température ambiante et agiter une nuit, le milieu réactionnel est lavé à l'eau et avec une solution de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt : 4/6), 8 g de toluène-4-sulfonate de 2-pyridin-3-yl-éthyle correspondant 25 ont été obtenus aux caractéristiques suivantes : RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.41 (s, 3H) 2.91 (m, 2H) 4.27 (m, 2H) 7.27 (m, 1H) 7.43 (m, 2H) 7.56 (m, 1H) 7.68 (m, 2H) 8.40 (m, 2H) Étape 31.2: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9-(2-pyridin-3- 30 yl-éthyl)-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one Une suspension de 150 mg (474.26 pmoles) de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et de 170.15 mg (521.69 pmoles) de carbonate de césium dans 10 mL d'acétonitrile est 5 agitée pendant 15 minutes à 85°C. 131.53 mg (474.26 pmoles) de toluène-4-sulfonate de 2-pyridin-3-yl-éthyle sont alors additionnés. Après une nuit d'agitation à 85°C, le mélange réactionnel est évaporé, repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, 10 t 35 min 10% B, t 40 min 10% B), 145 mg de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-pyridin-3-yl-éthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro- pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 422 tr(min) = 0.39 15 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.25 (m, 2H) 1.85 (m, 2H) 2.01 (m, 1H) 2.35 (m, 1H) 2.95 (m, 3H) 3.15 (m, 1H) 3.42 (m, 1H) 3.75 (m, 2H) 4.22 (m, 2H) 4.72 (m, 3H) 7.35 (m, 1H) 7.65 (m, 1H) 8.45 (m, 2H) Exemple 32: 20 (8S)-942-(6-méthoxy-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°45) Étape 32.1 : 1-(6-méthoxy-pyridin-3-yI)-éthanone 25 On chauffe dans un appareil à micro-ondes à 160°C pendant 4 heures un mélange de 15 mL de méthanol, 500 mg (2.89 mmoles) de 1-(6-chloro-pyridin-3-yI)- éthanone et 1.17 g (21.69 mmoles) de méthylate de sodium. Le milieu réactionnel est évaporé à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B: Heptane/AcOEt, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 5 min 20% B, t 30 min 40% B), 230 mg de 1-(6-méthoxy-pyridin-3-yI)-éthanone correspondant ont été obtenus aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 152 tr(min) = 1.33 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.50 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 6.92 (m, 1H) 8.18 (m, 1H) 8.83 (m, 1H) Étape 32.2: bromhydrate de 2-bromo-1-(6-méthoxy-pyridin-3-yI)-éthanone Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.2: 230 mg (1.52 mmol) de 1-(6-méthoxy-pyridin-3-yI)-éthanone, 413 pl (7.61 mmoles) d'acide bromhydrique et 87 pl (1.67 mmol) de brome et 5 mL acide acétique glacial ont été engagés dans la réaction. Après précipitation à l'éther et filtration, on obtient 430 mg de bromhydrate de 2-bromo-1-(6-méthoxy-pyridin-3-yI)-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 230 tr(min) = 1.61 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 3.96 (s, 3H) 4.91 (s, 2H) 6.96 (m, 1H) 8.21 (m, 1H) 8.88 (m, 1H) Étape 32.3 : (8S)-942-(6-méthoxy-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- 25 a]pyrimidin-4-one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.3: 150 mg (474.26 pmoles) de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 464.04 mg (1.42 mmol) 30 de carbonate de césium, 176.98 mg (569.12 pmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(6- methoxy-pyridin-3-y1)-éthanone et 10 mL d'acétonitrile ont été engagés dans la réaction.
Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B) 100 mg de (8S)-942-(6- méthoxy-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 466 tr(min) = 0.61 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.62 (m, 1H) 1.71(m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.41 (m, 1H) 2.61-3.17 (Brod s, 3H) 3.25 (m, 2H) 3.95 (s, 3H) 3.38 (m, 1H) 4.48 (m, 2H) 4.62 (m, 3H) 5.70 (m, 1H) 6.97 (m, 1H) 8.28 (m, 1H) 8.98 (s, 1H) Exemple 33: S)-9-{246-(2-fluoro-éthoxy)-pyridin-3-y1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°63) Étape 33.1: 1-[6-(2-fluoro-éthoxy)-pyridin-3-yI]-éthanone À une suspension de 347.05 mg (8.68 mmoles) d'hydrure de sodium dans 10 mL DMF sont ajoutés 530 pl (8.68 mmoles) de 2-fluoroéthanol. Le mélange réactionnel est placé sous agitation magnétique à température ambiante durant 15 minutes. Une solution de 500 mg (2.89 mmoles) de 1-(6-chloro-pyridin-3-yI)-éthanone dans 3 mL de DMF est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est agitée à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le brut est repris dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B: Heptane/AcOEt, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 5 min 10% B, t 30 min 30% B), 362 mg de 146-(2-fluoro-éthoxy)-pyridin-3-y1]-éthanone ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G): ESI+ [M+M+ : m/z 184 tr(min) = 1.41 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.57 (s, 3H) 4.56 (m, 1H) 4.67 (m, 1H) 4.86 (m, 1H) 7.00 (m, 1H) 8.21 (m, 1H) 8.83 (m, 1H) Étape 33.2 : bromhydrate de 2-bromo-1-[6-(2-fluoro-éthoxy)-pyridin-3-yI]- éthanone Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.2: 362 mg (1.98 mmol) de 1-[6-(2-fluoro-éthoxy)-pyridin-3-yI]-éthanone, 413 pl (7.61 mmoles) d'acide bromhydrique et 537 pl (9.88 mmoles) de brome et 5 mL acide acétique glacial ont été engagés dans la réaction. Après précipitation à l'éther et filtration on obtient 602 mg de bromhydrate de 2-bromo-146-(2-fluoro-éthoxy)-pyridin-3-y1]-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 264 tr(min) = 1.69 Spectre RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 4.56 (m, 1H) 4.69 (m, 1H) 4.86 15 (m,1H) 4.92 (s, 2H) 7.00 (m, 1H) 8.23 (m, 1H) 8.85 (m, 1H) 9.80 (sl, 1H) Étape 33.3 : (8S)-9-{246-(2-fluoro-éthoxy)-pyridin-3-y1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,4S)- 2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 20 Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.3: 150 mg (474.26 pmoles) de (85)-2-(1S,45)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 464.04 mg (1.42 mmol) de carbonate de césium, 195.20 mg (569.12 pmoles) de bromhydrate de 2-bromo-146- 25 (2-fluoro-éthoxy)-pyridin-3-yI]-éthanone et 10 mL d'acétonitrile ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : DCM/Me0H, gradient A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B) 130 mg de (85)-9-{246-(2-fluoro-éthoxy)-pyridin-3-y1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,45) -2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+H] : m/z 498 tr(min) = 0.62 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.62 (m, 1H) 1.72 (m, 1H) 2.25 (m, 1H) 2.45 (m, 1H) 2.61-3.17 (Brod s, 3H) 2.25 (m, 2H) 4.38 (m, 1H) 4.50 (m, 2H) 4.55-4.70 (m, 5H) 5 4.74 (m, 1H) 4.83 (m, 1H) 5.70 (m, 1H) 7.12 (m, 1H) 8.30 (m, 1H) 8.97 (m, 1H) Exemple 34: (8S)-9-[(S)-2-(4-fluoro-2-méthoxy-phény1)-2-hydroxy-éthyl]-2- (8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-y1)-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin4-one (composé n°71) 10 À une suspension de 60 mg (1.51 mmol) d'hydrure de sodium dans 10 mL de DMF sont ajoutés 200 mg (0.61 mmol) de (8S)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 5 mL de DMF. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C durant 10 minutes. Après avoir additionné& 15 162 mg (0.79 mmol) de (S)-2-chloro-1-(4-fluoro-2-méthoxy-phényI)-éthanol la réaction est poursuivie à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : DCM/Me0H : 90/10). 40 mg de (8S)-9-[(S)-2-(4-fluoro-2-méthoxy-phény1)-2-hydroxy-éthyl]-2-(8-oxa-3- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4- 20 one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode B) : ESI+ [M+M+ : m/z 499 tr(min) = 0.71 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.65 (m, 2H) 1.83 (m, 2H) 2.25 (m, 1H) 2.35 (m, 1H) 2.92 (m, 3H) 3.22 (m, 1H) 3.75 (m, 1H) 3.75 (s, 3H) 3.85 (m, 1H) 4.15 (m, 1H) 4.35 (m, 3H) 4.71 (m, 1H) 4.89 (s, 1H) 5.35 (m, 1H) 5.53 (m, 1H) 6.78 (m, 1H) 6.87 (m, 25 1H) 7.51 (m, 1H) Exemple 35: (S)-142-(4-hydroxy-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct- 3-y1)-2-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one (composé 30 n°72) HO Étape 35.1: (S)-142-(4-benzyloxy-phény1)-éthyl]-7-chloro-2-méthyl-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one On chauffe dans un appareil à micro-ondes Biotage à 120°C pendant 20 minutes un mélange de 40 mL de DMF, 2 g (7.89 mmoles) de (S)-7-chloro-2-méthy1-2- trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, 3.44 g (11.84 mmoles) de 1-benzyloxy-4-(2-bromo-éthyl)-benzène et 5.14 g (15.78 mmoles) de carbonate de cesium. Le milieu réactionnel est évaporé à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : Heptane/AcOEt, gradient A/B : t 0 min 20% B, t 25 min 50% B, t 35 min 50% B), 2.8 g de (S)-142-(4-benzyloxy-phény1)-éthy1]-7-chloro-2-méthy1- 2-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one correspondant ont été obtenus aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 464 tr(min) = 2.91 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3) : 1.36 (s, 3H) 2.90 (m, 1H) 3.11 (m, 1H) 3.49 (m, 1H) 3.75 (m, 1H) 4.38 (d, 1H) 5.07 (m, 2H) 5.32 (s, 1H) 5.97 (s, 1H) 6.94 (m, 2H) 7.12 (m, 2H) 7.43 (m, 5H) Étape 35.2 : (S)-142-(4-benzyloxy-phény1)-éthyl]-2-méthyl-7-(8-oxa-3-aza20 bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a] pyrimidin-5- one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4 1.40 g (3.02 mmoles) de (S)-142-(4-benzyloxy-phény1)-éthy1]-7-chloro-2-méthy1-2- 25 trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one et 903 mg (6.04 mmoles) de chlorhydrate de 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octane et 763 mg (7.54 mmoles) de triéthylamine ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : Heptane/AcOEt : 2/8), 1.2 g de (S)-142-(4-benzyloxyphény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-2-trifluorométhyl-2,3- dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one correspondant ont été obtenus avec les caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 541 tr(min) = 2.84 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.49 (s, 3H) 1.66 (m, 2H) 1.83 (m, 2H) 2.79 (m, 1H) 2.96 (m, 3H) 3.45 (m, 2H) 3.86 (m, 3H) 4.10 (d, 1H) 4.39 (m, 2H) 4.78 (m, 1H) 5.08 (s, 2H) 6.96 (m, 2H) 7.15 (m, 2H) 7.41 (m, 5H) Étape 35.3 : (S)-142-(4-Hydroxy-phény1)-éthyl]-2-méthyl-7-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5- one HO À une solution de 1.20 g (2.22 mmoles) de (S)-142-(4-benzyloxy-phény1)-éthy1]-2- méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-2-trifluorométhyl-2, 3-dihydro-1H- imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one dans 15 mL de méthanol sont ajoutés à 0°C, 700 mg (11.10 mmoles) de formiate d'ammonium et 156 mg (0.22 mmoles) d'hydroxyde de palladium à 20%. On chauffe à reflux durant 1 heure ensuite on laisse revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis le filtrat est évaporé à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B), 732 mg de (S)-142-(4- hydroxy-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -2-trifl uorométhyl- 2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one correspondant ont été obtenus avec les caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode B) : ESI+ [M+M+ : m/z 451 tr(min) = 0.68 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) :1.48 (s, 3H) 1.64 (m, 2H) 1.80(m, 2H) 2.72 (m, 1H) 2.87 (m, 1H) 3.00 (m, 2H) 3.35 (m, 1H) 3.52 (m, 1H) 3.78 (m, 3H) 4.09 (d, 1H) 4.39 30 (m, 2H) 4.77 (s, 1H) 6.68 (m, 2H) 6.97 (m, 2H) 9.16 (s, 1H) Exemple 36: (S)-1-{244-(2-diméthylamino-éthoxy)-phény1]-éthy1}-2-méthyl-7- (8-oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yI)-2-trifl uorométhy1-2,3-di hydro-1H-im idazo[1,2-a]pyrim idi n-5- one (composé n°74) À une solution de 130 mg (0.29 mmol) de (S)-142-(4-hydroxy-phény1)-éthy1]-2- méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-2-trifluorométhyl-2, 3-dihydro-1H- imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one dans 10 mL de DMF sont ajoutés, 282 mg (0.87 mmol) de carbonate de cesium. On chauffe à 80°C durant 20 minutes ensuite on ajoute 62.40 mg (0.43 mmol) de (2-chloro-éthyl)-diméthyl-amine. On chauffe le milieu réactionnel à 80°C pendant la nuit. Le milieu réactionnel est évaporé à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : DCM/Me0H, gradient A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t30 min 10% B), 116 mg de (S)-1-{244-(2-diméthylamino-éthoxy)-phény1]- éthy1}-2-méthyl-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -2-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1Himidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one correspondant ont été obtenus aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode B) : ESI+ [M+M+ : m/z 522 tr(min) = 0.56 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) :1.48 (s, 3H) 1.62 (m, 2H) 1.77 (m, 2H) 2.77 (m, 7H) 2.88 (m, 1H) 2.93 (m, 2H) 3.40 (m, 4H) 3.57-378 (sl, 2H) 3.82 (m, 1H) 4.06 (m, 1H) 4.26 (m, 2H) 4.33 (m, 2H) 4.72 (s, 1H) 6.90 (m, 2H) 7.12 (m, 2H) 10.2 (sl, 1H) Exemple 37: N,N-diméthy1-2-(4-{2-[(S)-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-2- trifluorométhy1-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-y1]-éthyI} -phénoxy)- acétamide (composé n°70) À une solution de 130 mg (0.29 mmol) de (S)-142-(4-hydroxy-phény1)-éthy1]-2- méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-2-trifluorométhyl-2, 3-dihydro-1Himidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one dans 10 mL de DMF sont ajoutés, 235 mg (0.72 mmol) de carbonate de cesium. On chauffe à 80°C durant 20 minutes ensuite on ajoute 52.60 mg (0.43 mmol) de 2-chloro-N,N-diméthyl-acétamide et 43.30 mg (0.29 mmol) d'iodure de sodium. On chauffe le milieu réactionnel à 80°C pendant la nuit. Le milieu réactionnel est évaporé à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B), 138 mg de N, N-diméthy1-2-(4-{2-[(S)-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-y1]-éthy1} -phénoxy)-acétamide correspondant ont été obtenus aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode B) : ESI+ [M+M+ : m/z 536 tr(min) = 0.69 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) :1.53 (s, 3H) 1.68 (m, 2H) 1.82 (m, 2H) 2.75 (m, 1H) 2.81 (s, 3H) 2.95 (m, 3H) 2.97 (s, 3H) 3.38 (m, 1H) 3.52 (m, 1H) 3.73 (m, 2H) 3.82 (d, 1H) 4.13 (d, 1H) 4.41 (m, 2H) 4.74 (s, 2H) 4.76 (s, 1H) 6.85 (m, 2H) 7.12 (m, 2H) Exemple 38: (8S)-9-(2-éthy1-2-hydroxy-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-yl- 8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyri mido[1,2-a] pyri midi n-4-one (composé n°54) Étape 38.1 : ((8S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2- trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-acétate de asid 20 méthyle À une suspension de 18.97 mg (474.26 pmoles) d'hydrure de sodium dans 7 mL DMF sont ajoutés 150 mg (474.26 pmoles) de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- 25 bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one dans 3 mL de DMF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 10 minutes. Après avoir additionnés 45 pl (474.26 pmoles) de bromoacétate de méthyle, la réaction est agitée à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : DCM/Me0H : 95/5). 147 mg de ((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6- oxo-2-trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1) -acétate de méthyle ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 389 tr(min) =1.70 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.81 (m, 2H) 2.11 (m, 1H) 2.40 (m, 1H) 3.13 (m, 3H) 3.50 (m, 1H) 3.57 (s, 3H) 3.69 (m, 1H) 4.16 (m, 1H) 4.27 (m, 1H) 4.50 (m, 1H) 4.68 (m, 4H) Étape 38.2 : (8S)-9-(2-éthy1-2-hydroxy-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one À une solution de 147 mg (0.38 mmol) de ((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H ,6H-pyrim ido[1, 2- a]pyrimidin-1-yI)-acétate de méthyle dans 10 mL de THF est ajouté à 0°C, 631 pl (1.89 mmol) d'une solution à 3M de bromure d'éthylmagnésium. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 4 heures puis on ajoute 10 mL d'une solution de chlorure d'ammonium saturée. On extrait à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B: DCM/Me0H, gradient A/B: t 0 min 0% B, t25 min 10% B, t30 min 10% B), 80 mg de (8S)-9-(2-éthy1-2-hydroxy-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1- 8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one correspondant ont été obtenus aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 417 tr(min) = 0.63 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) :0.76 (m, 3H) 0.83 (m, 3H) 1.30 (m, 1H) 1.36 (m, 1H) 1.42 (m, 2H) 1.83 (m, 2H) 2.25 (m, 1H) 2.39(m, 1H) 2.99 (m, 1H) 3.24 (m, 1H) 3.30 (m, 2H) 3.57 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 4.13 (m, 1H) 4.61 (m, 3H) 4.72 (m, 1H) 4.98 (m, 30 1H) Exemple 39: (8S)-9-(3-éthy1-3-hydroxy-penty1)-2-(IS,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5- y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°49) HO Étape 39.1: 3-((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2- trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1) -propionate de méthyle À une solution de 200 mg (632.35 pmoles) (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 5 mL DMF sont ajoutés 1 pl (6.32 pmoles) de DBU et 274.94 mg (3.16 mmoles) d'acrylate de méthyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant la nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : DCM/MeOH: 95/5). 245 mg de 34(2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1] hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H ,6H-pyrim ido[1,2- a]pyrimidin-1-yI)-propionate de méthyle ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 403 tr(min) = 1.83 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.61 (m, 2H) 1.85 (m, 1H) 2.11 (m, 1H) 2.43 (m, 1H) 2.61 (m, 1H) 2.88 (m, 2H) 3.09 (m, 2H) 3.35 (m, 4H) 3.48 (m, 1H) 3.95 (m, 2H) 20 4.45 (m, 4H) Étape 39.2 : (8S)-9-(3-éthy1-3-hydroxy-penty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one 25 0 HO À une solution de 220 mg (0.55 mmol) de 3-((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1] hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-1-y1)-propionate de méthyle dans 10 mL de THF, est ajouté à 0°C, 911 pl 5 (2.73 mmoles) d'une solution à 3M de bromure d'éthylmagnésium. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 2 heures. 10 mL d'une solution de chlorure d'ammonium saturée est ajouté au milieu réactionnel. On extrait à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, 10 t 25 min 10% B, t 30 min 10% B), 128 mg de (8S)-9-(3-éthy1-3-hydroxy-penty1)-2-(1S,4S)- 2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6, 7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2- a]pyrimidin-4-one correspondant ont été obtenus aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+H]+ : m/z 431 tr(min) = 0.63 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) :0.80 (m, 6H) 1.36 (m, 4H) 1.63 (m, 1H) 1.71 15 (m, 1H) 1.82 (m, 2H) 2.05 (m, 1H) 2.34 (m, 1H) 3.15 (m, 1H) 3.23 (m, 1H) 3.62 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 3.99 (m, 1H) 4.19 (m, 2H) 4.51 (m, 2H) 4.64 (m, 2H) 5.01-5.12 (sl, 1H) Exemple 40: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-2-yl- 20 éthyl)-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (composé n°68) Étape 40.1: (8S)-2-chloro-9-(2-oxo-2-pyridin-2-yl-éthyl)-8-trifluorométhyl6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one CI 25 Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.3: 1 150 mg (591.46 pmoles) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one, 578.71 mg (1.77 mmol) de carbonate de césium, 199.40 mg (709.75 pmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-pyridin-2-yl-éthanone et 10 mL d'acétonitrile ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B: Heptane/AcOEt, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 15 min 50% B, t 25 min 70% B) 218 mg de (8S)-2-chloro-9-(2-oxo-2-pyridin-2-yl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 373 tr(min) = 2.14 RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.28 (m, 1H) 3.40 (m, 1H) 4.40 (m, 1H) 4.80 (m, 1H) 5.11 (d, 1H) 5.61 (d, 1H) 5.77 (m, 1H) 5.93 (s, 1H) 7.76 (m, 1H) 8.00 (m, 1H) 8.08 (m, 1H) 8.79 m, 1H) Étape 40.2 : (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9-(2-oxo-2- 15 pyridin-2-yl-éthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4- one Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.4: 218 mg (0.58 mmol) de (8S)-2-chloro-9-(2-oxo-2-pyridin-2-yl-éthyl)-8-trifluorométhyl- 20 6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 95.17 mg (701.85 mmoles) de chlorhydrate de (1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptane et 205 pl (1.46 mmol) de triéthylamine ont été engagés dans la réaction. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant A/B : DCM/Me0H :95/5), 103 mg de (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2. 1]hept-5-y1-9-(2-oxo-2-pyri di n-2-yl-éthyl)-8-trifl uorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro- 25 pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one correspondant ont été obtenus aux caractéristiques suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 436 tr(min) = 0.59 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.59 (m, 1H) 1.68 (m, 1H) 2.24 (m, 1H) 2.44(m, 1H) 2.90 (m, 2H) 3.08-3.20 (sl, 2H) 3.25 (m, 1H) 4.26 (m, 1H) 4.37 (m, 1H) 4.47 30 (m, 1H) 4.62 (m, 1H) 4.72 (m, 1H) 4.82 (m, 1H) 5.70 (m, 1H) 7.73 (m, 1H) 7.98 (m, 1H) 8.07 (m, 1H) 8.78 (m, 1H) Exemple 41: 2 (8S)-9-{246-(2-hydroxy-éthylamino)-pyridin-3-y1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,4S)-2- oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one (composé n°14) Étape 41.1 : (8S)-942-(6-chloro-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- a]pyrimidin-4-one À une suspension de 41.73 mg (1.04 mmol) d'hydrure de sodium dans 5 mL DMF sont ajoutés 100 mg (0.32 mmol) (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 3 mL de DMF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 10 minutes. Après avoir additionnés 244.65 mg (1.04 mmol) de 2-bromo-1-(6-chloro-pyridin-3-yI)-éthanone la réaction est poursuive à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : DCM/Me0H : 90/10). 85 mg de (8S)-942-(6-chloro-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2- oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode G) : ESI+ [M+M+ : m/z 470 tr(min) =1.86 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.65 (m, 2H) 2.28 (m, 1H) 2.93 (m, 3H) 3.19 (m, 3H) 4.45 (m, 3H) 4.71 (m, 3H) 5.74 (m, 1H) 7.78 (m, 1H) 8.41 (m, 1H) 9.10 (m, 1H) Étape 41.2 : (8S)-9-{246-(2-hydroxy-éthylamino)-pyridin-3-y1]-2-oxo-éthy1}-2- 25 (1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 3 On chauffe dans un appareil à micro-ondes Biotage à 13°C pendant 30 minutes un mélange de 0.50 mL d'éthanol, 33 mg (70.24 pmoles) de (8S)-9-[2-(6-chloro-pyridin-3- y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one et 21.41 pl (351.18 pmoles) d'éthanolamine. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis repris dans 10 mL d'eau. Le précipité est filtré puis séché sous vide. On obtient 17 mg de (8S)-9-{246-(2-hydroxy-éthylamino)-pyridin-3- y1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 495 tr(min) = 0.40 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.62 (m, 1H) 1.73 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.41 (m, 1H) 2.91-3.12 (sl, 3H) 3.23 (m, 1H) 3.42 (m, 2H) 3.54 (m, 2H) 4.36 (m, 2H) 4.49 (m, 2H) 4.60 (m, 2H) 4.74 (m, 1H) 5.60 (d, 1H) 6.58 (d, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.88 (m, 1H) 8.77 15 (m, 1H) Exemple 42: (8S)-9-[2-(6-méthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- 20 a]pyrimidin-4-one (composé n°5) Étape 42.1 : 1-(6-méthylamino-pyridin-3-yI)-éthanone HN N-, 0 On chauffe dans un appareil à micro-ondes Biotage à 130°C pendant 30 minutes 25 un mélange de 2 mL d'éthanol, 280 mg (1.80 mmol) de 1-(6-chloro-pyridin-3-yI)-éthanone et 4.50 mL (9 mmoles) du solution de méthylamine 2M dans le THF. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le brut est repris dans l'eau et extrait à l'AcOEt. La phase organique est 4 séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. On obtient 258 mg de 1-(6- méthylamino-pyridin-3-y1)-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) :2.42 (s, 3H) 2.84 (s, 3H) 6.47 (m, 1H) 7.42 (m, 1H) 7.85 (m, 1H) 8.65 (m, 1H) Étape 42.2 : 2-bromo-1-(6-méthylamino-pyridin-3-yI)-éthanone Le mode opératoire utilisé est le même que celui de l'étape 12.2: 380 mg (2.53 mmoles) de 1-(6-méthylamino-pyridin-3-y1)-éthanone, 416 pl (2.53 mmoles) d'acide bromhydrique et 130 pl (2.53 mmoles) de brome et 5 mL d'acide acétique glacial ont été engagés dans la réaction. Après précipitation à l'éther et filtration le précipité est repris dans l'eau. La solution est basifiée avec une solution de NaHCO3 saturée. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis séché sous vide. On obtient 370 mg de 2-bromo-1-(6-méthylamino-pyridin-3-y1)-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 2.85 (s, 3H) 4.70 (s, 2H) 6.50 (m, 1H) 7.62 (m, 1H) 7.87 (m, 1H) 8.71 (m, 1H) Étape 42.3 : (8S)-942-(6-méthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- 20 aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- a]pyrimidin-4-one À une suspension de 13.91 mg (0.35 mmol) d'hydrure de sodium dans 5 mL de DMF sont ajoutés 100 mg (0.32 mmol) (85)-2-(1S,45)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- 25 y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 3 mL de DMF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 15 minutes. Après avoir additionnés goutte à goutte 79.67 mg (0.35 mmol) de 2-bromo-1-(6-méthylamino-pyridin3-y1)-éthanone dissous dans 3 mL de DMF, la réaction est poursuive à température ambiante durant une 1 heure. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le résidu est purifié 30 par chromatographie sur colonne de silice (éluant A/B : DCM/Me0H, gradient A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 15% B). 75 mg de (85)-9-[2-(6-méthylamino-pyridin- 5 3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9- tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 465 tr(min) = 0.41 Spectre RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.62 (m, 1H) 1.73 (m, 1H) 2.23 (m, 1H) 2.42 (m, 1H) 2.86 (s, 3H) 2.92-3.16 (sl, 3H) 3.23 (m, 2H) 4.37 (m, 2H) 4.49 (m, 2H) 4.60 (m, 2H) 5.60 (m, 1H) 6.51 (m, 1H) 7.47 (m, 1H) 7.92 (m, 1H) 8.78 (m, 1H) Exemple 43: 2-méthy1-142-(6-méthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2- a]pyrimidin-5-one (composé n°9) À une suspension de 13.91 mg (0.35 mmol) d'hydrure de sodium dans 5 mL de DMF sont ajoutés 100 mg (0.32 mmol) 2-méthy1-7-(1S,45)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S) -trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrim idin-5- one dans 3 mL de DMF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 15 minutes. Après avoir additionnés goutte à goutte 79.67 mg (0.35 mmol) de 2-bromo-1- (6-méthylamino-pyridin-3-y1)-éthanone dissous dans 3 mL de DMF, la réaction est poursuivie à température ambiante durant une heure. Le milieu réactionnel est mis à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant A/B: DCM/Me0H, gradient A/B : t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 15% B). 100 mg de 2-méthy1-142- (6-méthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,45)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2. 2.1]hept-5-y1-2- ((5)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one ont été obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS (méthode A) : ESI+ [M+M+ : m/z 465 tr(min) = 0.42 RMN 1H (600 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.61(s, 3H) 1.70 (m, 1H) 1.75 (m, 1H) 2.86 (d, 3H) 2.93-3.26 (sl, 3H) 3.35 (m, 1H) 3.98 (m, 1H) 4.22 (m, 1H) 4.53 (m, 3H) 4.64 (d, 1H) 5.05 (d, 1H) 6.51 (m, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.91 (m, 1H) 8.79 (m, 1H) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : 6 - dans la colonne « sel », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate, - Dans la colonne Data, sont indiqués successivement, la méthode analytique LC/MS utilisée (A, B, C ou F) et détaillée en partie expérimentale, le temps de rétention 5 (tr) du composé exprimé en minutes, et le pic [M+H] identifié par spectrométrie de masse. 10 Tableau Y (I) L'astérisque * sur R1 et L indique l'atome d'attache de R1 à L. N° n Y R1 L Sel Data 1 1 H'. 0 .-c(cH3)2-01-12- - Méthode B Ex13 tr (min) = 0.53 [M+F1]+ : 450 / >.* d \ N H 2 1 H', 0 *-co-0H2- - Méthode A Ex27 tr (min) = 0.50 [M+F1]+ : 436 / >* d \- N H N° n Y R1 L Sel Data 3 1 H', 0 *-CO-CH2- - Méthode A tr (min) = 0.38 [M+F1]+ : 451 H2N-e_>.A. N- N H 4 1 H, 0 -CO-0H2- - Méthode A Ex28 tr (min) = 0.49 [M+F1]+ : 450 _e >* N- N H 1 H, 0 \N -c0-cH2- - Méthode A Ex42 tr (min) = 0.41 [M+F1]+ :465 / >* N H H N- 6 1 H, 0 \N -co-cH2- - Méthode A Ex25 / tr (min) = 0.48 [M+F1]+ :479 / >* N H N- 7 1 H 0 *-00-0,2_ _ Méthode A Ex6 tr (min) = 0.51 [M+F1]+ : 436 e >* N H N- 8 0 H, 0 \N .-CO-CH2- _ Méthode A / tr (min) = 0.49 [M+F1]+ : 479 / \* N H N- N° n Y R1 L Sel Data 9 o H', 0 *-CO-0H2_ _ Méthode A Ex43 tr (min) = 0.42 [M+F1]+ :465 \N / \* H H N N- 0 CO -cH2-cH2- _ Méthode C tr (min) = 1.19 [M+F1]+ : 451 \O - * N H 11 0 H, 0 *-CO-CH2- _ Méthode A tr (min) = 0.38 [M+F1]+ : 451 H/ \>* H 2N N N- 12 1 H, 0 *_c,_,2',_,2_ - Méthode A Ex31 tr (min) = 0.39 [M+F1]+ : 422 e >* H N N- 13 o HI> ('O *-0,2-0,2_ _ Méthode A tr (min) = 0.39 [M+F1]+ : 422 e >* H N N- N° n Y R1 L Sel Data 14 1 H', 0 /-OH *-CO-0H2_ - Méthode A Ex41 tr (min) = 0.40 [M+F1]+ : 495 \1\1- N H H * > N- 1 H, 0 *-CO-0H2_ - Méthode A Ex3 tr (min) = 0.51 [M+F1]+ : 450 N-/ N H 16 o H, 0 *-CO-0H2_ - Méthode A Ex7 tr (min) = 0.52 [M+F1]+ : 450 >* N H N- 17 O H, 0 *-CO-0H2- - Méthode A Ex29 tr (min) = 0.49 [M+F1]+ : 450 -e >* N H N- 18 0 HO *-00-0,2_ _ Méthode A ', tr (min) = 0.48 [M+F1]+ :450 e -.. N H N° n Y R1 L Sel Data 19 1 H', 0 *-CO-0H2- - Méthode A Ex9 tr (min) = 0.48 [M+F1]+ : 450 e N H N- 1 H, 0 --00-01-12- _ Méthode A Ex12 tr (min) = 0.50 [M+F1]+ : 450 / \ N- H N 21 0 H, 0 *-CO -CH2- - Méthode A Ex30 tr (min) = 0.51 [M+F1]+ : 436 >* N- H N 22 1 HO , _ Méthode A *-CO-0H2- tr (min) = 0.45 N- > [M+F1]+ : 491 .SN_ N H H * 23 1 H, ,fo H N *-01-12-01-12- - Méthode A Ex14 tr (min) = 0.60 [M+F11+ : 507 N 0-( / N >. H N- N° n Y R1 L Sel Data 24 O , H *-01-12-01-12- - Méthode A Ex15 tr (min) = 0.60 [M+F11+ : 507 N o -( N / * - > N H N 1 H , 0 N N *-01-12-01-12- - Méthode A Ex2 \\ S tr (min) = 0.55 [M+F1]+ : 442 N H 26 0 H , 0 N N * *-01-12-01-12- - Méthode A Ex8 \\ tr (min) = 0.56 [M+F1]+ : 442 N H S N° n Y R1 L Sel Data 27 1 H , 0 \ N.. -CH2-01-12- _ Méthode A / tr (min) = 0.46 [M+H]E : 439 N H N H 28 o H , 0 N / * -CH2-01-12- _ Méthode A \ tr (min) = 0.45 [M+H]E : 439 N H N H 29 1 H , 0 1-* --CO-CH2- - Méthode A Ex26 tr (min) = 0.67 [M+H]E : 415 N H o H , 0 1-* *-CO-CH2- _ Méthode A tr (min) = 0.67 [M+H]E : 415 N H 31 1 H , 0 H2N *-CO-0H2_ _ Méthode A tr (min) = 0.42 [M+H]E :465 / N- N H N° n Y R1 L Sel Data 32 o HI> (O *-0H2-0H2- _ Méthode A tr (min) = 0.48 [M+H]E : 436 H2N . H N 33 1 H, 0 F .-co-cH2- _ Méthode A F tr (min) = 0.67 [M+H]E : 504 y_e \ F N- H N 34 1 H, 0 OH *-CO-0H2- _ Méthode A tr (min) = 0.47 [M+H]E : 509 N-e \ / N- N H 1 H, 0 *-CO-0H2_o-cH2- _ Méthode A tr (min) = 0.67 [M+H]E :480 o-e \ N- N H 36 1 H', 0 *-CO-0H2- _ Méthode A tr (min) = 0.43 [M+H]E :479 / H2N N- NH N° n Y R1 L Sel Data 37 1 H) CO F -co-cH2- - Méthode A F-( tr (min) = 0.69 o [M+F1]+ :501 . H N 38 1 H, 0 o *-CO-CH2- _ Méthode A Ex16 N H tr (min) = 0.49 [M+F1]+ : 439 / \ N_ H N 39 1 H, 0 N\ N -co-cH2- _ Méthode A \o tr (min) = 0.52 [M+F1]+ : 440 H N 1 H, 0 F *-00-01-12- - Méthode A F tr (min) = 0.68 [M+F1]+ : 471 - H NH 41 1 H', 0 *-00-01-12- - Méthode A tr (min) = 0.64 [M+F1]+ : 520 0 N - H N N° n Y R1 L Sel Data 42 1 HI> (O *-CO_cH2_ _ Méthode A tr (min) = 0.62 [M+F1]+ :460 4, H N= N 43 1 H, 0 1\1' N -CO-CI-12- - Méthode A Ex10 \S tr (min) = 0.55 [M+F1]+ : 456 H N 44 1 H, (-O a\ *-CO-0H2_ _ Méthode A tr (min) = 0.61 [M+F1]+ : 470 ' N-/ N H 1 H, 0 \c)- *-Co-0H2_ _ Méthode A Ex32 tr (min) = 0.61 [M+F1]+ : 466 >. N- H N 46 1 H', 0 N \). -00-01-12- - Méthode A 0-/ tr (min) = 0.55 [M+F1]+ : 440 H N 47 1 H, 0 N....N .-00-0H2_ _ Méthode A Ex17 tr (min) = 0.64 [M+F1]+ : 493 4, H N N° n Y R1 L Sel Data 48 1 HI> (O F -00-01-12- - Méthode A Ex1 tr (min) = 0.68 F . H N 49 1 H, 0 H 0 -01-12-01-12- - [Ivinn+étino-Ed:e4An Ex39 tr (min) = 0.63 [M+F1]+ : 431 H N 1 H', 0 N)-- -01-12-01-12- _ Méthode A HO tr (min) = 0.53 [M+F1]+ : 403 H N 51 1 0 -CI-12- - Méthode A Ex18 N-N tr (min) = 0.68 / [M+F1]+ : 461 H N 52 1 H, 0 N *-00-01-12- - Méthode A Ex19 o_ \ ' tr (min) = 0.65 N- [M+F1]+ : 507 H N 53 1 H 0 N- *-CO-01-12- _ Ex4 , Méthode A tr (min) = 0.58 [M+F1]+ : 454 N N° n Y R1 L Sel Data 54 1 H 0 HO -CH2- - Méthode A Ex38 tr (min) = 0.63 [M+F1]+ :417 N H 1 H, 0 N , -00-01-12- - Méthode A \\ tr (min) = 0.61 [M+F1]+ : 460 - NH 56 1 H', 0 )- _ Méthode A Ex5 *-00-0 1-12- tr (min) = 0.60 [M+F1]+ : 401 N H 57 1 H, 0 ' -CO-CH 2- _ Méthode A Ex21 o tr (min) = 0.60 [M+F1]+ :523 N_e H N=i N H 58 1 H', 0 0°- *-00-0H2_ _ Méthode A tr (min) = 0.55 [M+F1]+ :509 N_e_> H N- N H 59 H, 1 ,N *-0H2_ _ Méthode C 0 0 * tr (min) = 0.85 )=N [M+F1]+ :413 N H N° n Y R1 L Sel Data 1 HN 0 *-00-01-12- _ Méthode A tr (min) = 0.62 [M+F1]+ : 504 e_- N- _ F F F H 61 1 .-co-cH- - Méthode A 2 tr (min) = 0.64 [M+F1]+ : 493 ri . N H 62 1 H', 0 *-00-01-12- _ Méthode A Exil tr (min) = 0.52 [M+F1]+ :443 01 > \ N H 63 1 H, 0 F -00-01-12- _ Méthode A Ex33 / tr (min) = 0.62 [M+F1]+ : 498 \o_e >. N- N H 64 1 HF *-co-0H2- _ Méthode A tr (min) = 0.65 [M+F1]+ : 515 o a N H F 1 H, 0 *-00-01-12- - Méthode A tr (min) = 0.63 [M+F1]+ : 466 / \ N- N H N° n Y R1 L Sel Data 66 1 H ', 0 N N -CO-0H2- _ Méthode A N tr (min) = 0.40 \ [M+F1]+ : 439 N H 67 1 H, 0 <ir -co-cH2- - Méthode C tr (min) = 0.88 [M+F1]+ : 399 N H 68 1 H', 0 ).* (N *-CO-0H2_CH2- - Méthode A Ex40 tr (min) = 0.59 [M+F1]+ : 436 N H 69 1 H, 0 \ - Méthode A N-N tr (min) = 0.54 \ [M+F1]+ : 439 *-CO-0H2_ N H 0 N 0 0 / -CH2-01-12- _ Méthode B Ex37 -N---__ tr (min) = 0.69 [M+F1]+ : 536 o a 71 1 N 0 -CHOH-0H2_- _ Méthode B Ex34 OH conf. Abs (S) tr (min) = 0.71 [M+F1]+ : 499 0- F 41 N° n Y R1 L Sel Data 72 0 0 *-CH2-CH2- - Méthode B Ex35 tr (min) = 0.68 [M+F1]+ : 451 HO . N 73 1 0 --CO-0H2- _ Méthode F tr (min) = 0.84 [M+F1]+ : 449 a N 74 0 0 / .-01-12-01-12- HCI ét Ex36 <-N ) =e B trM(mihnod 0.56 [M+F1]+ : 522 N 0 . 1 0 --CO-0H2- - Méthode B Ex23 tr (min) = 0.55 [M+F1]+ : 450 d/ >,, \- N 76 0 0 *-CH2-CH2- - Méthode C tr (min) = 1.26 [M+F1]+ : 465 " - N 77 0 0 --0H2-0H2-0H2- - Méthode B tr (min) = 82 [M+F1]+ : 449 a N N° n Y R1 L Sel Data 78 0 0 \ -CH2-CH2- HCI Méthode B N- / tr (min) = 0.58 [M+F1]+ : 536 N o . 79 0 0 *-CHOH-0H2- - Méthode B OH conf. Abs (S) tr (min) = 0.65 [M+F1]+ : 451 . N 1 0 *-CHOH-0H2_- _ Méthode B Ex24 OH conf. Abs (S) tr (min) = 0.68 [M+F11+ : 451 a N 81 1 0 -CH2-CH2- - Méthode B tr (min) = 0.81 [M+F1]+ : 465 \o . N 82 1 0 - \s CHOH-CH2- -OH conf. Abs (S _ Méthode B tr (min) = 0.85 [M+F1]+ : 507 N 83 1 0 *-CH2-CH2- - Méthode B tr (min) = 0.68 [M+F1]+ : 451 HO . N N° n Y R1 L Sel Data 84 1 0 *-cH2-cH2-cH2_ - Méthode B Ex22 tr (min) = 0.85 [M+F1]+ : 449 . N 1 0 .-00-01-12- _ Méthode B tr (min) = 0.52 [M+H]+ : 450 N >* N- 86 1 0 F,(N1----N *-01-12- - Méthode F F tr (min) = 0.83 [M+F1]+ : 461 N 87 1 0 *-00-01-12- - Méthode F tr (min) = 0.83 [M+F1]+ : 450 \ N- N 88 1 0 *-00-01-12- _ Méthode F tr (min) = 1.01 [M+F1]+ : 450 * -N N 4 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la croissance de Plasmodium falciparum.
Test d'activité antipaludique Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur sur la croissance de Plasmodium falciparum (souche NF54, sensible à l'inhibition par la chloroquine) dans un test in vitro utilisant des érythrocytes humains infectés. La croissance des parasites est mesurée par l'incorporation d'hypoxanthine tritiée comparée à l'incorporation en l'absence de drogue. Les essais sont réalisés en microplaques de 96 puits (FalconTM 96-well microtiter plates, Ref N° 353072) dans des solutions de RPMI 1640 (10.44 g/1) (sans hypoxanthine) avec HEPES (5.94 g/1), NaHCO3 (2.1 g/1), Neomycin (100 g/mL)+ AlbumaxR II (5 g/1) complémenté avec des erythrocytes humains d'un hématocrite final de 1.25% et une parasitémie finale de 0.15%. La solution stock des composés est préparée à 10 mg/mL dans du DMSO. Pour le test, des solutions fraiches aux concentrations souhaitées sont préparées dans du milieu RPMI. Pour l'essai, 100 pl de composé sont mélangés avec 100 pl du sang infecté. Pour la détermination des 0150, les composés sont testés en dilution sérielle de 2-fois. Les plaques sont incubées à 37°C en atmosphère humide avec 93% N2, 4% 002, et 3% 02. Après 48 heures 50 pl 3H-hypoxanthine (= 0.5 pCi) en milieu RPMI sont ajoutés à chaque puits et l'incubation continue encore pendant 24 heures. Ensuite, les plaques sont lavées avec de l'eau distillée et le lysat cellulaire est transférés sur des filtres en fibre de verre. Les filtres sont séchés et la radioactivité déterminée par scintillation liquide. Les résultats en cpm sont traduits en % d'inhibition. L'activité inhibitrice est donnée par la concentration qui inhibe 50% de la croissance du parasite par rapport à un contrôle sans composé. Les Cl50 sont comprises entre 3 nM et 4000 nM.
Le tableau des résultats de test d'activité antipaludiques est ci-dessous : 5 Composé CI50 N° Plasmodium falciparum NF54 1 20 nM 2 15 nM 3 13 nM 4 58 nM 95 nM 6 >200 nM 7 10 nM 8 >200 nM 9 >200 nM 11 nM 11 40 nM 12 9 nM 13 21 nM 14 70 nM 150 nM 16 >200 nM 17 160 nM 18 93 nM 19 24 nM 35 nM 21 82 nM 22 >200 nM 23 3 nM 24 8 nM <3.4 nM 26 10 nM 27 <4.5 nM 28 9 nM 29 46 nM >240 nM 31 75 nM 32 4 nM 33 4000 nM 34 >200 nM >210 nM 36 240 nM 37 230 nM 38 140 nM 39 98 nM 80 nM 6 Composé cI50 N° Plasmodium falciparum NF54 41 930 nM 42 80 nM 43 42 nM 44 106 nM 45 112 nM 46 398 nM 47 13 nM 48 27 nM 51 65 nM 52 130 nM 70 12 nM 71 23 nM 72 37 nM 73 44 nM 74 68 nM 75 80 nM 76 93 nM 77 160 nM 78 360 nM 79 640 nM 85 150 nM Test d'activité de la Pl3Ka humaine. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques pour mesurer leur sélectivité vis-à-vis les lipid kinases humaines et notamment la Pl3Ka humaine. L'essai utilise un système luciférine/luciférase pour mesurer la concentration d'ATP et sa consommation au cours de la réaction enzymatique. L'essai se fait en format 96 puits (plaque Corning/Costar 96 demi-puits, noires à fond plat, réf 3694) dans un volume total de 30 pl. À 1 pl d'inhibiteur dans du DMSO 100% sont ajoutés (concentrations finales) 50 pM du substrat PIP2 n-a-phosphatidyl-D-myo-inosito1-4,5-bisphosphate, Calbiochem 524644), 2 pM ATP, 1.7 pg/mL PI3KOE (p110a/p85a, lnvitrogen PV4788) dans un tampon Tris/HCI 50mM pH 7.5, EGTA 1mM, MgC12 10mM, Chaps 0.03%, 1mM DTT). Après 90 minutes, la réaction est arrêtée en ajoutant 20 pl / puits de réactif KinaseGlo (Promega V6713). Après 10 minutes à l'obscurité 7 la luminescence est mesurée au lecteur de microplaque PHERAStar (lecture 0.8 s/puits). Les valeurs 0150 sont déterminées par la réalisation de dilutions successives au 1/3 sur au-moins une échelle de 10000. Les Cl sont comprises entre 190 nM et plus de 10000 nM. L'activité des autres isoformes de la PI3K humaine peut être mesurée de la même façon. Le tableau des résultats de test d'activité de la Pl3Ka humaine est ci-dessous : N° no PI3Ka humaine 1 3130 nM 2 10000 nM 3 7200 nM 4 >10000 nM 5 8200 nM 6 >10000 nM 7 10000 nM 8 >10000 nM 9 >10000 nM 7200 nM 11 10000 nM 12 2900 nM 13 5750 nM 14 >10000 nM >7200 nM 16 >7200 nM 17 10000 nM 18 >10000 nM 19 >10000 nM >10000 nM 21 >10000 nM 22 >10000 nM 23 1040 nM 24 2440 nM 1000 nM 26 2000 nM 27 1530 nM 8 N° no PI3Ka humaine 28 2260 nM 29 7930 nM 30 >10000 nM 31 6350 nM 32 3700 nM 33 >10000 nM 34 >10000 nM 35 >10000 nM 36 >10000 nM 37 >10000 nM 38 5770 nM 39 >10000 nM 40 >10000 nM 41 4200 nM 42 >10000 nM 43 >10000 nM 44 >10000 nM 45 >10000 nM 46 >10000 nM 47 >10000 nM 48 >10000 nM 49 2740 nM 50 4300 nM 51 >10000 nM 52 >10000 nM 53 >10000 nM 54 2210 nM 55 >10000 nM 56 >10000 nM 57 >10000 nM 58 6400 nM 59 >10000 nM 60 >10000 nM 61 >10000 nM 62 >10000 nM 63 >7200 nM 64 >10000 nM 65 >10000 nM 9 N° no PI3Ka humaine 66 >10000 nM 67 4000 nM 68 6600 nM 69 >10000 nM 70 1000 nM 71 810 nM 72 730 nM 73 2500 nM 74 820 nM 75 10000 nM 76 950 nM 77 820 nM 78 250 nM 79 1600 nM 80 1600 nM 81 2000 nM 82 340 nM 83 190 nM 84 200 nM 85 >10000 nM 86 7300 nM 87 10000 nM 88 1300 nM Des kinomes similaires sont présents dans toutes les espèces de Plasmodium, tels que P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale et P. knowlesi.
Les composés de l'invention peuvent donc être utiles dans le traitement du paludisme induit par tous les parasites mentionnés ci-dessus. En outre, ces kinases se trouvent dans d'autres parasites, tels que Ttypanosoma (par exemple T. brucei, T. cruzei) et Leishmania (par exemple L. major, L. donovani). Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés dans le traitement de la maladie du sommeil, la maladie de Chagas, les différentes formes de leishmaniose et d'autres infections parasitaires. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation 0 de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la croissance parasitaire. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou de base pharmaceutiquement acceptable, du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement du paludisme induit par toutes les espèces de Plasmodium tels que P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale et P. knowlesi mais également induit par d'autres espèces de parasites, tels que Ttypanosoma comme T. brucei, T. cruzei et Leishmania comme L. major, L. donovani. Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique dans le traitement de la maladie du sommeil, la maladie de Chagas, les différentes formes de leishmaniose et des infections telles que la schistosomiase (bilharziose), la toxoplasmose et les coccidioses qui sont causées par d'autres parasites respectivement les Schistosomes, Toxoplasmes et Eimeria.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci- 1 dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. À titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.35

Claims (19)

  1. REVENDICATIONS1. Composés inhibiteurs de la croissance parasitaire répondant à la formule (I) : Y (I) dans laquelle : - n représente 0 ou 1 ; - Y représente une morpholine pontée choisie parmi L, N 0 In - L représente un linker -CH2-00- tel que la fonction carbonyle est liée au substituant Ri, ou (C1-C2)alkyle ledit alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-C3)alkyle, ou un groupe hydroxy; - Ri représente : - un groupe (C1-C6)alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe hydroxy, ou un groupe aryle, - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe -NH2, un groupe urée de formule -NH-CO-NH-(C1-C4)alkyle, un groupe morpholine, un groupe de formule -S02-alkyle, un groupe alkoxy,3 ledit alkoxy étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : o un atome d'halogène, o un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy, o un groupe -COR3 où R3 représente un substituant choisi parmi un groupe hétérocycloalkyle, un groupe hydroxy, o un groupe -CONR4R4, où R4 et R4,, sont tels que définis ci-dessous, o un groupe -NR4R4, où R4 et R4,, sont tels que définis ci-dessous, o un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou deux hétéroéléments choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, o un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1- C3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -NH2 ; - un groupe hétéroaryle, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote, un atome de soufre et un atome d'oxygène, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : o un atome d'halogène, o un groupe (C1-C3)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, o un groupe alkoxy, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C3- C5)cycloalkyle, un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -N H2, o un groupe -NR5R5, où R5 et R5,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -0O2-(C1-C3)alkyle, un groupe (C3- C5)cycloalkyle, un groupe (C1-C3)alkyle linéaire ou ramifié ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, - un groupe pyridine ayant deux groupements adjacents liés et formant ensemble avec les deux carbones qui les portent un hétérocycle comprenant un atome d'azote et un atome d'oxygène, - un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène et un atome d'azote ledit atome d'azote4 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi un groupe formyle, un groupe acétyle, - un groupe -NR6R6, où R6 et R6, différents, représentent un groupe alkyle et un groupe alkoxy, - R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n représente 1 et un groupe méthyle lorsque n représente 0; - R4 et R4,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C3)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  2. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - Y représente une morpholine pontée (a) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  3. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - n représente 0 ou 1 ; - Y représente une morpholine pontée (a) - L représente un linker -CH2-00- tel que la fonction carbonyle est liée au substituant R1, ou (C1-C2)alkyle, ledit alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C3)alkyle; - R1 représente : - un groupe (C1-C6)alkyle linéaire ou ramifié, en particulier un groupe isopropyle ou tertiobutyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants5 choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe -NH2, un groupe urée de formule -NH-CO-NH-(C1-C4)alkyle, un groupe morpholinyle, un groupe de formule -S02-alkyle, un groupe alkoxy, ledit alkoxy étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : 0 un atome d'halogène, O un groupe hydroxy ou un alkoxy, O un groupe -COR3 où R3 représente un substituant choisi parmi un groupe hétérocycloalkyle, un groupe hydroxy, O un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou deux hétéroéléments choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, O un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CiC3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -NH2 ; - un groupe hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : O un atome d'halogène, O un groupe (C1-C3)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, 0 un groupe alkoxy, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C3- C5)cycloalkyle, un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe -N H2, 0 un groupe -NR5R5, où R5 et R5,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -0O2-(C1-C3)alkyle, un groupe (C3- C5)cycloalkyle, un groupe (C1-C3)alkyle linéaire ou ramifié ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, - un groupe pyridine ayant deux groupements adjacents liés et formant ensemble avec les deux carbones qui les portent un hétérocycle comprenant un atome d'azote et un atome d'oxygène, - un groupe hétérocycloalkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène et un atome d'azote, ledit atome d'azote6 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi un groupe formyle, un groupe acétyle, - un groupe -NR6 R6, Ot.i R6 et R6, différents, représentent un groupe alkyle et un groupe alkoxy, R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n représente 1 et un groupe méthyle lorsque n représente 0; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  4. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - n représente 0 ou 1 ; - Y représente une morpholine pontée choisie parmi (b) et (c) - L représente un linker -CH2-00- tel que la fonction carbonyle est liée au substituant Ri, ou (C1-C2)alkyle ledit alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe hydroxy ; Ri représente : - un groupe (C1-05)alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe aryle, - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe hydroxy, un groupe alkoxy, ledit alkoxy étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : o un groupe -CONR4R4, où R4 et R4,, sont tels que définis ci-dessous, o un groupe -NR4R4, où R4 et R4,, sont tels que définis ci-dessous, - un groupe hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote un atome de soufre et un atome d'oxygène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C3)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n représente 1 et un groupe7 méthyle lorsque n représente 0; R4 et R4,, indépendamment, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C3)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  5. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que le linker L représente -CH2-CO, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  6. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que n représente 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  7. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que n représente 0, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  8. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que R1 représente un groupe hétéroaryle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  9. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (S)-1-[2-(4-M éthoxy-phényI)-éthy1]-2-m éthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-5-y1-2-trifluorométhy1-2, 3-dihydro-1H-im idazo[1,2-a]pyrimidin-5- one, (85)-2-(1S,45)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-4-yl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (85)-9-(2-Méthy1-2-pyridin-4-yl-propy1)-2-(1S,45)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2. 1]hept-5- 30 y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (85)-942-(6-Amino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,45)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-8 4-one, (8S)-9-[2-(6-Méthyl-pyridi n-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin4-one, (8S)-942-(4-Méthyl-thiazol-5-y1)-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2. 1]hept-5-y1- 8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 2-Méthy1-142-(4-méthyl-thiazol-5-y1)-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a] pyrimidin-5-one, (8S)-942-(6-Méthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin- 4-one, 142-(6-Amino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(S)-méthy1-74(3S,5R) -5-méthyl-tétrahydrofuran-3-ylamino)-2-trifluorométhyl-2, 3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, 2-(S)-Méthy1-142-(6-méthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-74(3S,5R) -5-méthyl15 tétrahydro-furan-3-ylamino)-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2- a]pyrimidin-5-one, (8S)-942-(3,5-Diméthy1-1H-pyrazol-4-y1)-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin4-one, 20 142-(3,5-Diméthy1-1H-pyrazol-4-y1)-éthyl]-2-méthyl-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2- a]pyrimidin-5-one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-pyridin-3-yl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 25 1-[2-(6-Diméthylam ino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(S)-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1, 2-a]pyrim idin5-one, (8S)-942-(6-Diméthylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin30 4-one,9 (8S)-9-{246-(2-Hydroxy-éthylamino)-pyridin-3-y1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,4S) -2-oxa-5- aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido [1,2- a]pyrimidin-4-one, 2-Méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-1- (2-pyridin-3-yl-éthyl)-2- ((S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-942-(5-Méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, 2-Méthy1-142-(6-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a] pyrimidin-5- one, 1-Éthy1-3-{4424(S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2- trifluorométhy1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-éthyl] -phényl}-urée, (8S)-942-(6-Cyclopropylamino-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin- 4-one, 1-Éthy1-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-méthyl-7-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-5-oxo-24(S)- trifluorométhyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-y1]-éthy1} -phény1)- urée, 2-Méthy1-142-(5-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2- a]pyrimidin-5-one, 2-Méthy1-142-(2-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthyl]-7-(1S,4S) -2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-y1-24(S)-trifluorométhyl)-2, 3-dihydro-1H-imidazo[1,2- a]pyrimidin-5-one, 2-Méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-1- (2-oxo-2-pyridin-3-yléthyl)-2-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1, 2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-942-(2-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(4-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-0 bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin4-one, (8S)-9-(3,3-Diméthy1-2-oxo-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 1-(3,3-Diméthy1-2-oxo-buty1)-2-méthyl-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1- 24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-942-(6-Amino-5-méthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 142-(4-Amino-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1- 24(S)-trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9-[2-oxo-2- (6-trifluorométhylpyridin-3-y1)-éthy1]-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- one, (8S)-9-(2-{6-[(2-Hydroxy-éthyl)-méthyl-amino]-pyridin-3-y1}-2-oxo-éthyl) -2-(1S,4S)-2- oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(6-Éthoxy-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-20 4-one, (8S)-942-(6-Amino-4,5-diméthyl-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(4-Difluorométhoxy-phény1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- 25 bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin- 4-one, (8S)-942-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-y1)-2-oxo-éthy1]-2- (1S,4S)-2- oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one, 30 (8S)-942-(4-Méthyl-oxazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-1 bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin4-one, (8S)-942-(3,4-Difluorophény1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one, (8S)-942-(4-Morpholi n-4-yl-phény1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin4-one, 4424(S)-8-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-6-oxo-2-trifluorométhyl-3,4- dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-acetyl]-benzonitrile, (8S)-942-(4-Méthyl-thiazol-5-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin4-one, (8S)-9-[2-(5-Chloro-pyridi n-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin15 4-one, (8S)-942-(6-Méthoxy-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin4-one, (8S)-942-(3-Méthyl-isoxazol-4-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- 20 bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin- 4-one, (8S)-9-(2-Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-y1-2-oxo-éthyl)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin4-one, 25 (8S)-942-(2,4-Difluorophény1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1]hept- 5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(3-Éthy1-3-hydroxy-penty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(3-Hydroxy-3-méthyl-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- 30 trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one,2 (8S)-9-(1-Méthy1-1H-indazol-3-ylméthyl)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2. 1]hept-5- y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(2-Cycl opropyl méthoxy-pyri m idi n-5-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6, 7, 8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin- 4-one, (8S)-942-(3,5-Di m éthyl-isoxazol-4-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6, 7, 8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin4-one, (8S)-9-(2-Éthy1-2-hyd roxy-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 3424(S)-8-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2-trifl uorométhy1-3,4- di hydro-2 H,6H-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin-1-y1)-acéty1]-benzonitrile, (8S)-9-(3-Méthy1-2-oxo-buty1)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2-trifl uorométhy1-3,4- dihydro-2 H ,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-acéty1]-pyridi n-2-y1}-carbamate éthyle, {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-6-oxo-2-trifl uorométhy1-3,4- dihydro-2 H ,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-y1)-acety1]-pyridin-2-y1}-carbamate de méthyle, (8S)-9-(5-M éthy141,2,4]oxadi azol-3-y1 méthyl)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6, 7, 8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin4-one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-942-oxo-2-(2-trifl uorométhylpyridin-3-y1)-éthy1]-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrimidin-4- 25 one, (8S)-9-(2- Benzo[1,2, 5]thiadiazol-5-y1-2-oxo-éthyl)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6, 7, 8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrim idin4-one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicycl o[2.2.1]hept-5-y1-942-oxo-2-(tétrahyd ro-pyran-4- 30 y1)-éthy1]-8-trifluorométhy1-6, 7, 8,9-tétrahydro-pyrim ido[1,2-a]pyrimidin-4-one,3 (8S)-9-{246-(2-Fluoro-éthoxy)-pyridin-3-y1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-{243-Fluoro-4-(2-fluoro-éthoxy)-phény1]-2-oxo-éthy1}-2-(1S,4S) -2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin- 4-one, (8S)-942-(2-Méthoxy-pyridin-3-y1)-2-oxo-éthy1]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(3-Méthy1-3H-imidazol-4-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(2-Cyclopropy1-2-oxo-éthyl)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1] hept-5-y1-8- trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-9- (2-oxo-2-pyridin-2-yl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(2-Méthy1-2H-pyrazol-3-y1)-2-oxo-éthyl]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y1-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, N,N-Diméthy1-2-(4-{2-[(S)-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -5-oxo-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-y1]-éthy1} -phénoxy)- acétamide, (8S)-9-[(S)-2-(4-Fluoro-2-méthoxy-phény1)-2-hydroxy-éthyl]-2- (8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-8-trifluorométhy1-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4- 25 one, (S)-142-(4-Hydroxy-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-2-(8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(2-oxo-2-phényl-éthyl)-8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 30 (S)-1-{244-(2-Diméthylamino-éthoxy)-phényq-éthy1}-2-méthyl-7- (8-oxa-3-aza-4 bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a] pyrimidin-5- one, (8S)-2-(8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(2-oxo-2-pyridin-4-yl-éthyl) -8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (S)-142-(4-Méthoxy-phény1)-éthy1]-2-méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (S)-2-Méthy1-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-1-(3-phényl-propy1)-2- trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (S)-1-{244-(3-Diméthylamino-propoxy)-phény1]-éthy1}-2-méthyl-7- (8-oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a] pyrimidin-5- one, (S)-14(S)-2-1-1ydroxy-2-phényl-éthyl)-2-méthyl-7-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3-y1)- 2-trifluorométhy1-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one, (8S)-94(S)-2-Hydroxy-2-phényl-éthyl)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-y1)-8- 15 trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-942-(4-Méthoxy-phény1)-éthy1]-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-94(R)-2-Benzo[b]thiophen-2-y1-2-hydroxy-éthyl)-2-(8-oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-8-trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4- 20 one (8S)-942-(4-Hydroxy-phény1)-éthy1]-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1) -8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-2-(8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(3-phényl-propy1) -8-trifluorométhyl6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 25 (8S)-2-(3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-y1)-9-(2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl) -8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-9-(1-Difluorométhy1-1H-pyrazol-3-ylméthyl)-2-(8-oxa-3-aza-bicyclo[3. 2.1]oct-3- y1)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-2-(8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(2-oxo-2-pyridin-3-yl-éthyl) -8-5 trifluorométhy1-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, (8S)-2-(8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-y1)-9-(2-oxo-2-pyridin-2-yl-éthyl) -8- trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one.
  10. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant la réaction d'un composé de formule E CF E dans laquelle n représente 0 ou 1 et R2 représente un atome d'hydrogène quand n = 1 ou un groupe méthyle quand n = 0 avec une morpholine pontée Y, choisie parmi (a), (b), (c) telles que définies en revendication 1, pour obtenir un composé de formule I Y N..L' HNI N'0 In R2 I et la réaction d'alkylation par addition sur I d'un composé, de formule J = R1-L-Lg dans laquelle R1 et L sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications précédentes et Lg est un groupe partant.
  11. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, comprenant la réaction d'alkylation d'un composé de formule E 42 E dans laquelle n représente 0 ou 1 et R2 représente un atome d'hydrogène quand n = 1 ou un groupe méthyle quand n = 0, par addition d'un composé de formule J = R1-L-Lg dans laquelle R1 et L sont tels que définis dans l'une quelconque des CF CF6 revendications 1 à 8 et Lg est un groupe partant, pour obtenir un composé de formule K dans laquelle R1, R2, L et n sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 8, 5 et une réaction sur un composé K avec un composé de formule Y étant une morpholine pontée choisie parmi (a), (b), (c) telles que définies en revendication 1.
  12. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle le linker L est un groupe éthyle, R1 est un groupe (C1-05)alkyle linéaire 10 ou ramifié substitué par un groupe hydroxy, Y représente une morpholine pontée choisie parmi (a), (b) ou (c) telles que définies en revendication 1, n représente 1 ou 0, et R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n = 1 et un groupe méthyle lorsque n = 0, comprenant une réaction d'addition de Michaël d'un composé de formule E Y HN N 0 In R2 dans laquelle n représente 0 ou 1 et R2 représente un atome d'hydrogène quand n = 1 ou un groupe méthyle quand n = 0, sur un composé de formule M = CH2=CH2-0O2Alkyle, pour obtenir un composé de formule N, Alkyl^o)L. 0 N)es"."--* Y N 0 In R2 20 dans laquelle n représente 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène quand n =1 ou un groupe méthyle quand n = 0 et Y est une morpholine pontée choisie parmi (a), (b), (c) telles que définies en revendication 1, CF 15 CF7 et une réaction d'alkyle sur un composé de formule N avec un composé de formule 0 = Z-Mg-X dans laquelle Z représente un radical alkyle linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène.
  13. 13. Procédé de préaparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle le linker L est un groupe méthyle, R1 est un groupe (C1-05)alkyle linéaire ou ramifié substitué par un groupe hydroxy, Y représente une morpholine pontée choisie parmi (a), (b) ou (c) telles que définies en revendication 1, n représente 1 ou 0, et R2 représente un atome d'hydrogène lorsque n = 1 et un groupe méthyle lorsque n = 0, comprenant une réaction d'addition d'un composé de formule E Y CF dans laquelle n représente 0 ou 1 et R2 représente un atome d'hydrogène quand n = 1 ou un groupe méthyle quand n = 0, avec d'un composé de formule P = X-CH2- CO2Alkyle avec X étant un atome d'haloène, pour obtenir un composé de formule Q Alkyl Y 0,..0 N.).- I -'1\I N 0 CF = In R2 Q dans laquelle Y est une morpholine pontée choisie parmi (a), (b), (c), n représente 0 ou 1 et R2 représente un atome d'hydrogène quand n = 1 ou un groupe méthyle quand n = 0, et une réaction d'alkylation sur un composé de formule Q, avec un composé de formule 0 = Z-Mg-X dans laquelle Z représente un radical alkyle linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène.
  14. 14. Composés de formule I, K, N et Q:8 f\l) Il Il HN N 0 RrL,NN 0 CF CF In 3 1;2 ln A 1-<2 . I K dans lesquels n, R1, R2 et Y sont tels que définis dans la revendication 1.
  15. 15. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé inhibiteur de croissance parasitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  16. 16. Composé inhibiteur de croissance parasitaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 en tant que médicament.
  17. 17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  18. 18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du paludisme causée par des parasites.
  19. 19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour son utilisation dans le traitement du paludisme induit par toutes les espèces de Plasmodium, tels que P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale et P. knowlesi, par toutes les9 espèces de Trypanosome et par toutes les espèces de Leishmania, dans le traitement de la maladie du sommeil, le traitement de la maladie de Chagas, les différentes formes de leishmaniose et le traitement d'autres infections parasitaires, telles que la schistosomiase (bilharziose), la toxoplasmose et les coccidioses.5
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