MX2014015706A - Derivados de pirimidinona como agentes antimalaricos. - Google Patents

Derivados de pirimidinona como agentes antimalaricos.

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Bruno Filoche-Romme
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Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos basados en pirimidinona que son inhibidores del crecimiento de parásitos, que tienen la fórmula general (I) en la que Y es una morfolina elegida de tres morfolinas con puente, L es un enlace o un conector, n = O ó 1 y R2 es un grupo metilo cuando n = O y un átomo de hidrógeno cuando n = 1. Proceso para la preparación de éstos y uso terapéutico de éstos.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINONA COMO AGENTES ANTIMALÁRICOS La presente invención se refiere a derivados de pirimidinona, y a la preparación y su uso terapeutico de éstos.
La malaria es una de las causas principales de mortalidad mediada por infección en el mundo. La infección con el parásito del tipo Plasmodium falciparum afecta a cerca de 225 millones de personas, causa más de 781000 muertes anualmente y afecta principalmente a niños menores de 5 años. El retorno sustancial de la enfermedad observado en los últimos años se debe a varios factores, incluyendo: - los vectores, concretamente anopheles, que se vuelven resistentes a los insecticidas baratos estándar, - el incremento de la población en las zonas de riesgo y, principalmente, - la resistencia de numerosas cepas de Plasmodium falciparum, el parásito responsable de las formas mortales de la enfermedad, a los medicamentos usados convencionalmente, tal como cloroquma y mefloquina. Desde 2001 , la Organización Mundial de la Salud ha considerado la artemisinina y derivados de ésta como el tratamiento de primera línea para la malaria no complicada mediada por Plasmodium falciparum. Sin embargo, se han observado signos claros de desarrollo de resistencia a artemisininas.
La propagación de resistencia entre cepas de Plasmodium, en particular P. falciparum, frente a la mayoría de los fármacos antimaláricos demuestra la necesidad urgente de desarrollar nuevos compuestos que tengan un nuevo modo de acción permitiendo así una disminución del riesgo de resistencia cruzada. Las quinasas humanas son dianas válidas en el tratamiento de numerosas patologías y el quinoma de P. falciparum se ha propuesto como un reservorio de nuevas dianas para el desarrollo de nuevos medicamentos, que todavía no se han explorado en el tratamiento de la malaria (Doerig y Meijer (2007) Expert Opin. Ther. Targets 11 , 279-290).
El quinoma de Plasmodium falciparum está compuesto por 64 quinasas, algunas de las cuales son ortólogos de quinasas humanas (Ward et al. (2004) BMC Genomics 5,79). Según esta estrategia de ortólogos, se ha identificado un grupo de derivados CF3-pirimidinona, que son activos sobre las fosfatidilinositol-3-quinasas humanas, como inhibidores del crecimiento del parásito en eritrocitos humanos. Además, se ha identificado recientemente una fosfatidilinositol-3-quinasa plasmodial, conocida como PfPI3K, y se ha demostrado la existencia de una relación entre esta quinasa y las fosfatidilinositol quinasas humanas (Vaid et al. (2010) Blood 115, 2500-2507). PfPI3K interviene en el mecanismo de endocitosis y en la circulación de la hemoglobina del huésped y como tal juega un papel importante en el mantenimiento del crecimiento del parásito en el eritrocito humano infectado. Así podría deducirse de esto que la quinasa PfPI3K plasmodial sería una diana para los compuestos de la presente invención.
Las PI3K humanas juegan un papel principal en la señalización y circulación en las células humanas (Engelman et al. (2006) Nature Rev. Genetics 7, 606-619). El mecanismo de señalización PI3K/Akt/mTOR es un regulador esencial de la vida celular, proliferación celular y síntesis de proteínas. La ruta de señalización de la insulina a través del eje PI3K/Akt que implica la clase 1A de PI3Ks (PI3Ka y b) es esencial en la homeostasis de la glucosa. La atenuación aguas abajo de la señalización del receptor de insulina juega un papel importante en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Las demás isoformas de clase I PI3K, RI3Kg y PI3K6, están implicadas en la función inmune y la inflamación (Ihle y Povis (2010) Current Opinión in Drug Discovery & Development 13, 41 -49). La inhibición de RI3Ka o RI3Kb en ratones resulta en letalidad embrionaria (Bi et al. (1999) J. Biol. Chem. 274, 10963-10968; Bi et al. (2002) Mamm Genome 13, 169-172). Además, los ratones que muestran una deficiencia en RI3Kg o RI3Kd muestran deficiencias en las funciones inmunes (Okkenhaug et al. (2002) Science 297, 1031 -1034). Un resumen de los efectos secundarios potenciales y observables de la inhibición de PI3K puede encontrarse en los artículos de Cully et al. ((2006) Nature Rev. 6, 184-192) e Ihle y Powis ((2009) Mol. Cáncer Ther. 8, 1 -9).
La inhibición de la PI3K de clase III, PIK3C3/VPS34, también puede dar lugar a efectos secundarios adversos tales como degeneración neuronal rápida en ratones después de la supresión condicional de VPS34 en las neuronas sensoriales (Zhou et al. (2010) PNAS 107, 9424-9429).
En resumen, los ejemplos no limitativos de efectos secundarios potenciales que pueden mencionarse debido a la inhibición de PI3K en el ser humano incluyen alteraciones metabólicas asociadas con la inhibición de la señalización de la insulina con un incremento de la glucosa en sangre, reducción de la sensibilidad a la insulina, diabetes, desregulación de las funciones cerebrales con el potencial de inducir síntomas de esquizofrenia y enfermedad de Parkinson, y neurodegeneración, y también inmunosupresión. Debe indicarse que se ha observado náusea, diarrea, cansancio, vómitos, erupciones en la piel y daño hepático durante estudios clínicos con inhibidores del eje PI3K/mTOR Tomando como base estas observaciones, es obvio que la inhibición de las lípido qumasas PI3K humanas puede tener efectos altamente indeseables y deberían evitarse cuando la diana es el quinoma lipídico de Plasmodium para el tratamiento de malaria.
Los derivados CF3-pirimidinona se han descrito en las solicitudes de patente WO 201 1/001112 y WO 201 1/001 1 13 para la preparación de medicamentos para tratar varios cánceres y tambien para tratar enfermedades parasitarias tales como malaria. Estos compuestos se describen como inhibidores de las PI3K humanas.
Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja, aunque se obtienen de inhibidores de PI3K humana y en particular PI3Ka, de que no inhiben esta clase de quinasas humanas, mientras sin embargo permanecen como inhibidores del crecimiento del parásito.
Quinomas similares están presentes en todas las especies de Plasmodium, tales como P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale y P. knowlesi. Los compuestos de la invención pueden ser así útiles en el tratamiento de la malaria inducida por todos los parásitos mencionados anteriormente. Además, las quinasas se encuentran en otros parásitos, tales como Trypanosoma (por ejemplo, T. brucei, T. cruzei ) y Leishmania (por ejemplo, L. major, L. donovani). Los compuestos de la invención pueden usarse así en el tratamiento de la enfermedad del sueño, enfermedad de Chagas, las distintas formas de leishmaniasis y otras infecciones parasitarias.
Otros parásitos, tales como esquistosomas, toxoplasmas y Eimeria, también usan qumasas para su regulación celular. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de esquistosomiasis (bilharzia), toxoplas osis y coccidiosis.
La presente invención se refiere a compuestos que corresponden a la fórmula (I): en la que: > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente elegida de (a) (b) (c) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente R1 : o un alquilo(?1-?2), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo alquilo(Ci-C3) y un grupo hidroxilo; > Ri representa: - un grupo alquilo^-Cs) lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo hidroxilo, un grupo arilo, un grupo trifluorometilo y un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo cicloalquilo(C3-C6), sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(C1-C4), un grupo morfolina, un grupo de fórmula -S02-alquilo(Ci-C5), un grupo alcoxiíCT-Cs), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi(C1-C5), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo -CONR4R4' en el que R4 y R4· son como se definen más adelante, o un grupo -NR4R4· en el que R4 y R4· son como se definen más adelante, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2; un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(Ci-C3) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcox^Ci-Cs), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquiloíCi-Cs), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5 en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -CO2-alquilo(C1- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo(Ci-C3) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo -CO2-alquilo(C1-C4), - un grupo -NR6R6· en el que R6 y R6·, que son diferentes, representan un grupo alquilo^-Cs) y un grupo alcoxi^-Cs), > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; > R4 y R4·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-Cs), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimetricos. Por lo tanto, pueden existir en la forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, y también las mezclas de éstos, incluyendo mezclas racémicas, son parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de bases o salificados con ácidos o bases, especialmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Dichas sales de adición son parte de la invención.
Estas sales se preparan con ácidos farmacéuticamente aceptables, aunque las sales de otros ácidos que son de uso, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención. En particular, se usará en el contexto de la invención la sal de cloruro de hidrógeno.
En el contexto de la presente invención, y a no ser que se mencione otra cosa en el texto: un átomo de halógeno: un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; en particular, el átomo de halógeno es un átomo de flúor; un grupo alquilo: a no ser que se mencione otra cosa en el texto, un grupo alifático saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 carbonos. Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo y pentilo; un grupo alauilo Cs) parcialmente cíclico: a no ser que se mencione otra cosa en el texto, un grupo alifático saturado lineal sustituido con un grupo cicloalquilo(C3-C4). Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen grupos metilciclopropilo, metilciclobutilo y etilciclopropilo; un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo(C3-C6) cíclico. Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido previamente, en particular el grupo alquilo es un metilo o etilo; un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 5 y 6 átomos de carbono. Un ejemplo de un grupo arilo que puede mencionarse es el grupo fenilo; un grupo heteroarilo: un grupo aromático monocíclico o bicíclico que comprende entre 2 y 9 átomos de carbono y que comprende entre 1 y 4 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. En particular, los grupos aromáticos bicíclicos comprenden un grupo fenilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos que pueden mencionarse incluyen grupos imidazolilo, pirimidilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazolilo, oxazolilo y 1 ,2,4-oxadiazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos que pueden mencionarse incluyen grupos 1 H-indazolilo, benzo[1 ,2,3]tiadiazolilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo, benzotiofenilo, imidazo[1 ,2-a]piridilo, qumolinilo e isoquinolinilo; un heterocicloalquilo: un grupo alquilo monocíclico o bicíclico que comprende de 4 a 8 átomos, 1 ó 2 de los cuales son heteroátomos, elegidos de un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo monocíclicos que pueden mencionarse especialmente incluyen grupos piperidilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo, y los ejemplos de grupos heterocicloalquilo bicíclicos que pueden mencionarse incluyen grupos de tipo morfolina con puente: 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo.
Entre los compuestos de la invención, puede mencionarse un primer subgrupo de compuestos correspondientes a la fórmula (I): en la que: > n representa 0 ó 1 , y/o Y representa una morfolina con puente elegida de (a) (b) (c) y/o > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente Ri, o un alquilo(?1-?2), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo alquilo^-Cs) y un grupo hidroxilo, y/o > Ri representa: - un grupo alquilo(Ci-C5) lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo hidroxilo, un grupo arilo, un grupo trifluorometilo y un grupo c¡cloalquilo(C3-C5), - un grupo cicloalquilo(C3-C6), sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, - un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(?1-?4), un grupo morfolina, un grupo de fórmula -SC alquiloíC^Cs), un grupo alcoxKC Cs), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo o un grupo alcoxiíC^Cs), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo -CONR4R4· en el que R y R4· son como se definen más adelante, o un grupo -NR4R4· en el que R4 y R4· son como se definen más adelante, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquiloíCi-Cs), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2; un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquilo^-Cs) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcoxKCi-Cs), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5' en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -CO2-alquilo(Ci- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquiloí^-Cs) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, - un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, - un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo -CO2-alquilo(?1-?4), - un grupo -NR6R6’ en el que R6 y R6·, que son diferentes, representan un grupo alquilo(Ci-C5) y un grupo alcoxi^-Cs), y/o R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0, y/o > R4 y R4., independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-Cs), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Entre los compuestos de la presente invención, puede mencionarse un segundo subgrupo de compuestos de fórmula (I) en la que: > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente elegida de (a) (b) (c) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente o un alquilo^-C;,), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo alquilo(Ci-C3) y un grupo hidroxilo; > RT representa: - un grupo alquilo (C -C5) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo hidroxilo y un grupo arilo, - un grupo cicloalquilo(C3-C6), - un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(C1-C4), un grupo morfolina, un grupo de fórmula -S02-alquilo(C1-C5), un grupo alcoxi(Ci-C5), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi(Ci-C5), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo -CONR4R4· en el que R y R4· son como se definen más adelante, o un grupo -NR4R4 en el que R4 y R4· son como se definen más adelante, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo^-Cs), un grupo h idroxílo y un grupo -NH2, un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(Ci-C3) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcoxi(Ci-C5), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo^-Cs), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NRSR5. en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -COa-alquilofC!- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo^-Cs) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo y un grupo acetilo, - un grupo -NReRe· en el que R6 y R6·, que son diferentes, representan un grupo alquilo(Ci-C5) y un grupo alcox C^Cs), > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; > R4 y R4\ independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-Ca), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Entre los compuestos de la presente invención, puede mencionarse un tercer subgrupo de compuestos de fórmula (I) en la que: n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente (a) (a) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente o un alquilo(C1-C2), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo alquiloíC Cs) y un grupo hidroxilo; > R! representa: - un grupo alquiloíC^Cs) lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo hidroxilo, un grupo arito, un grupo trifluorometilo y un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo cicloalquilo(C3-C6), sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(?1-?4), un grupo morfolina, un grupo de fórmula -S02-alquilo(Ci-C5), un grupo alcox^C!-C5), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo o un grupo alcox^Ci-Cs), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo -CONR4R4' en el que R4 y R4· son como se definen más adelante, o un grupo -NR4R4 en el que R4 y R4· son como se definen más adelante, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquiloCC Cs) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcoxi(Ci-C5), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5· en el que R5 y Rs·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -CO2-alquilo(Ci- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo(Ci-C3) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, en particular un grupo morfolinilo, un grupo morfolinilo con puente, un grupo tetrahidropiranilo y un grupo piperidilo, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo -CO2-alquilo(C1-C4), - un grupo -NR6Re en el que R6 y Re·, que son diferentes, representan un grupo alquilo(Ci-C5) y un grupo alcox^Ci-Cs), > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; > R4 y R4·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C3), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Entre los compuestos de la presente invención, puede mencionarse un cuarto subgrupo de compuestos de fórmula (I) en la que: > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente (a) (a) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente Ri, o un alquilo(C1-C2), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo al uiloíCt-Cs) y un grupo hidroxilo; > Ri representa: - un grupo alquilo (CrC5) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo hidroxilo y un grupo arilo, un grupo cicloalquilo(C3-C6), un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(C1-C4), un grupo morfolina, un grupo de fórmula -S02-alquilo(C1-C5), un grupo alcox^Ci-C5), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo o un alcox^Ci-Cs), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo -CONR4R4· en el que R4 y R4· son como se definen más adelante, o un grupo -NR4R4' en el que R4 y R4· son como se definen más adelante, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquiloCCi-Cs), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2; un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquilo^-Ca) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcoxi(Ci-C5), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5' en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -C02-alquilo(Ci- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo^-Cs) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, en particular un grupo morfolinilo, un grupo morfolinilo con puente y un grupo piperidilo, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo y un grupo acetilo, un grupo -NR6R6· en el que R6 y Re·, que son diferentes, representan un grupo alquilo^-Cs) y un grupo alcox^CT-Cs), > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; > R4 y R4·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-Cs), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Entre los compuestos de la presente invención, puede mencionarse un quinto subgrupo de compuestos de fórmula (I) en la que: > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente (a) (a) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente R1 o alquilo(?1-?2), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo^-Cs), > Ri representa: - un grupo alquilo(Ci-C5) lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, en particular un grupo isopropilo o tere-butilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo hidroxilo, un grupo arilo, un grupo trifluorometilo y un grupo cicloalquilo(C3-C5), - un grupo cicloalquilo(C3-C6), sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo un grupo arilo, en particular un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(C1-C4), un grupo morfolina, un grupo de fórmula -S02-alquiloíC^-Cs), un grupo alcoxi(Ci-C5), en particular un grupo metoxi, estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, o un grupo hidroxilo o un grupo alcox CT-Cs), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en particular un grupo morfolinilo, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2; un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de nitrógeno, en particular un grupo piridilo, y átomos de azufre y oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquiloíC^Cs) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcox Ci-Cs), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5 en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -CO2-alquilo(Ct- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo(Ci-C3) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, - un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en particular un grupo 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina, - un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo -C02-alquilo(C1-C4), - un grupo -NReRe· en el que R6 y Re·, que son diferentes, representan un grupo alquilo y un grupo alcox CT-Cs), > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Entre los compuestos de la presente invención, puede mencionarse un sexto subgrupo de compuestos de fórmula (I) en la que: > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente (a) (a) L representa un conector -CH2-CO- de manera que ia función carbonilo está unida al sustituyente Ri, o alquilo(?1-?2), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo(Ci-C3); > Ri representa: - un grupo alquilo^-Cs) lineal o ramificado, en particular un grupo isopropilo o tere-butilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, - un grupo cicloalquilo(C3-C6), - un grupo arito, en particular un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH- alquilo(?1-?4), un grupo morfolina, un grupo de fórmula -S02- alquilo(Ci-C5), un grupo alcoxi(Ci-C5), en particular un grupo metoxi, estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, o un grupo hidroxilo o un alcoxKCT-Cs), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en particular un grupo morfolinilo, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2; un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de nitrógeno, en particular un grupo piridilo, y átomos de azufre y oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquiloíC Ca) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcox C Cs), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5' en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -CO2-alquilo(Ci- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo^-Cs) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo - un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en particular un grupo 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina, - un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo y un grupo acetilo, - un grupo -NR6Re· en el que R6 y Re , que son diferentes, representan un grupo alquilo y un grupo alcoxi(Ci-C5), > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Entre los compuestos de la presente invención, puede mencionarse un séptimo subgrupo de compuestos de fórmula (I) en la que: Y representa una morfolina con puente (a) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente Ri, RT representa: un grupo alquilo(Ci-C5) lineal o ramificado, en particular un grupo isopropilo o tere-butilo, un grupo cicloalquilo(C3-C6), un grupo arilo, en particular un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(?1-?4), un grupo morfolinilo, un grupo de fórmula -S02-alquilo^-Cs), un grupo alcoxi(Ci-C5), en particular un grupo metoxi, estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, o un grupo hidroxilo o un grupo alcoxKC^-Cs), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en particular un grupo morfolinilo, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2; un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de nitrógeno, en particular un grupo piridilo, y átomos de azufre y oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(C1-C3) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcoxi, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5· en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -CO2-alquilo(C1- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo(Ci-C3) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en particular un grupo 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina, un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxigeno y nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo -C02-alquilo(Ci-C5), un grupo -NR6R6· en el que Re y R6·, que son diferentes, representan un grupo alquilo y un grupo alcoxi(Ci-C5), en la forma de Ja base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Entre los compuestos de la presente invención, puede mencionarse un octavo subgrupo de compuestos de fórmula (I) en la que: > Y representa una morfolina con puente (a) (a) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente Ri, Ri representa: - un grupo alquilo^-Cs) lineal o ramificado, en particular un grupo isopropilo o tere-butilo, - un grupo cicloalquilo(C3-C6), - un grupo arilo, en particular un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH- alquilo(?1-?4), un grupo morfolinilo, un grupo de fórmula -S02- alquilo(Ci-C5), un grupo alcoxi(Ci-C5), en particular un grupo metoxi, estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, o un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi(Ci-C5), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en particular un grupo morfolinilo, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquiloíCi-Cs), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2; un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de nitrógeno, en particular un grupo piridilo, y átomos de azufre y oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(Ci-C3) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcoxi, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo^-Ca), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5· en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -CO2-alquilo(Ci- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo^-Cs) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, - un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en particular un grupo 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina, - un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, en particular un grupo morfolinilo, un grupo morfolinilo con puente y un grupo piperidilo, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo y un grupo acetilo, - un grupo -NReRe· en el que R6 y Re·, que son diferentes, representan un grupo alquilo y un grupo alcoxi, en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Un noveno subgrupo de compuestos de fórmula (I) según la invención es tal que: > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente elegida de (b) y (c) (b) (c) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente R-i , o alquilo^-Ca), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; > Ri representa: - un grupo alquilo^-Cs) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con un grupo arilo, - un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxKC^-Cs), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un grupo -CONR4R4· en el que R y R4· son como se definen más adelante, o un grupo -NR4R4· en el que R4 y R · son como se definen más adelante, - un grupo heteroarilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo(C1-C3), sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; > R4 y R4·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C3), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Un décimo subgrupo de compuestos de fórmula (I) según la invención es tal que L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente Ri, en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Un undécimo subgrupo de compuestos de fórmula (I) según la invención es tal que n representa 1 , en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Un duodécimo subgrupo de compuestos de fórmula (I) según la invención es tal que n representa 0, en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Un decimotercer subgrupo de compuestos de fórmula (I) según la invención es tal que representa un grupo heteroarilo, en particular un grupo piridilo, en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Un decimocuarto subgrupo de compuestos de fórmula (I) según la invención es tal que RT representa un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y de nitrógeno, en particular un grupo morfolinilo, un grupo morfolinilo con puente, un grupo tetrahidropiranilo y un grupo piperidilo, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo -CO2-alquilo(?1-?4), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Los subgrupos definidos anteriormente, tomados separadamente o en combinación, también forman parte de la invención. Debe indicarse que el undécimo y duodécimo subgrupos no pueden combinarse entre sí.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son objeto de la invención, pueden mencionarse especialmente los compuestos siguientes: 1 (8S)-9-(2-Metil-2-pirid-4-ilpropil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometi!-6, 7, 8, 9-tetrahidropiri m ido[ 1 ,2- a]pirimidin-4-ona 2 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-4-ileti l)-8-trif I uorometil-6 , 7 , 8, 9-tetrah idropi rim id o[ 1 ,2-a]pirimidin-4-ona 3 (8S)-9-[2-(6-Aminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5 il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 4 (8S)-9-[2-(6-Meti!pind-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pinmidm-4-ona 5 (8S)-9-[2-(6-Metilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-iI-8-trifluorometil-6,7.8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 6 (8S)-9-[2-(6-Dimetilaminopirid-3-il)-2-oxoetM]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 7 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8 1 -[2-(6-Dimetilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(S)-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5 azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 9 2-(S)-Metil-1-[2-(6-metilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 10 (8S)-1-[2-(4-Metoxifenil)etil]-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 11 (S)-1-[2-(6-Am¡nopir¡d-3-¡l)-2-oxoet¡l]-2-met¡l-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il-2-trifluorometil-2,3-dih¡dro-1 H-im¡dazo[1 ,2~ a]pirimidin-5-ona 12 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 13 2-Metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-1-(2-pirid-3-¡letil)-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-im¡dazo[1 ,2-a]pir¡midin-5-ona 14 (8S)-9-{2-[6-(2-Hidroxietilamino)pirid-3-¡l]-2-oxoetil}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropir¡mido[1 ,2-a]pir¡m¡din-4-ona 15 (8S)-9-[2-(5-Metilpirid-3-il)-2-oxoet¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-5-il-8-tr¡fluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona 16 2-Metil-1 -[2-(5-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-tr¡fluorometil)-2,3-dihidro-1 H-¡midazo[1 ,2-a]p¡rim¡din-5-ona 17 2-Metil-1 -[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 18 2-Metil-1-[2-(2-met¡lp¡rid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 19 (8S)-9-[2-(2-Metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 20 (8S)-9-[2-(4-Metilpirid-3-il)-2-oxoetM]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 21 2-Metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-1-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 22 (8S)-9-[2-(6-Ciclopropilaminopirid-3-M)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 23 1 -Etil-3-{4-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-il)etil]fenil}urea 24 1-Etil-3-{4-[2-((S)-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-5-oxo-2-trifluorometil-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]fenil}urea 25 (8S)-9-[2-(4-Metiltiazol-5-il)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 26 2-Metil-1-[2-(4-metiltiazol-5-il)etil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 27 (8S)-9-[2-(3,5-DimetM-1 H-pirazol-4-il)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-M-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 28 1 -[2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)etil]-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 29 (8S)-9-(3,3-Dimetil-2-oxobut¡l)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept 5-¡l-8-tr¡fluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pir¡m¡d¡n-4-ona 30 1 -(3,3-Dimetil-2-oxobut¡l)-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]p¡r¡m¡din-5-ona 31 (8S)-9-[2-(6-Amino-5-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 32 1 -[2-(4-Aminofenil)etil]-2-metil-7-( 1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1]hept 5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-d¡hidro-1 H-¡midazo[1 ,2-a]p¡rim¡din-5-ona 33 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-[2-oxo-2-(6-trifluorometilpir¡d-3-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 34 (8S)-9-(2-{6-[(2-Hidroxietil)metilamino]p¡rid-3-il}-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2 oxa-5-azabicicl o[2.2.1 ]hept-5-¡l-8-trifluoro metí I-6, 7,8,9-tetrah¡dropirim¡do[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 35 (8S)-9-[2-(6-Etoxipir¡d-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidrop¡rim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 36 (8S)-9-[2-(6-Amino-4,5-dimetilpirid-3-¡l)-2-oxoet¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 37 (S)-9-[2-(4-Difluorometoxifenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 38 (8S)-9-[2-(3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazm-7-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 39 (8S)-9-[2-(4-Metiloxazol-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 40 (S)-9-[2-(3,4-Difluorofenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 41 (8S)-9-[2-(4-Morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 42 4-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-il)acetil]benzonitrilo 43 (8S)-9-[2-(4-Metiltiazol-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 44 (8S)-9-[2-(5-Cloropirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 45 (8S)-9-[2-(6-Metoxipirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometM-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 46 (8S)-9-[2-(3-Metilisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5- azabicicto[2.2.1 ]hept-5-il-8-trif I uorometi I-6, 7 ,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-aJpirimidin-4-ona 47 (8S)-9-(2-Benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometM-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 48 (8S)-9-[2-(2,4~Difluorofenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropinmido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 49 (8S)-9-(3-Etil-3-hidroxipentil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 50 (8S)-9-(3-Hidroxi-3-metilbutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 51 (8S)-9-(1-Metil-1 H-indazol-3-ilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 52 (8S)-9 [2-(2-Ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 53 (8S)-9-[2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il-8-trifl uorometi I-6, 7,8, 9-tetrahidropi rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 54 (8S)-9-(2-Etil-2-hidroxibutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 55 3-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2- trifluorometM-3,4-d¡hidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-1-tl) aceti I] benzonitrilo 56 (8S)-9-(3-Met¡l-2-oxobutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il- 8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 57 Éster etílico del ácido {5-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetil]pirid-2-il}carbámico 58 Éster metílico del ácido {5-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-1 -¡l)acetil]p¡r¡d-2-il}carbámico 59 (8S)-9-(5-Metil-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-Mmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]plr¡midin-4-ona 60 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il-9-[2-oxo-2-(2-tr¡fluoromet¡lpir¡d-3-il)et¡l]-8-trif luorometil-6,7 , 8, 9-tetrah idropirim ido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 61 (8S)-9-(2-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-2-oxoet¡l)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 62 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-[2-oxo-2- (tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6 7,8 9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 63 (8S)-9-{2-[6-(2-Fluoroetoxi)pirid-3-¡l]-2-oxoetil}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7, 8, 9-tetrah idropirim ¡do[ 1 ,2-a]pirimidin-4-ona 64 (8S)-9-{2-[3-Fluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil]-2-oxoetil}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 65 (8S)-9-[2-(2-Metoxipirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidm-4-ona 66 (8S)-9-[2-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 67 (8S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 68 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-2-iletiI)-8-trifluorometil-6,7,8, 9-tetrah idropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 69 (8S)-9-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 70 N,N-Dimetil-2-(4-{2-[(S)-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-2-trifluorometil-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -il]etil}fenoxi)acetamida 71 (8S)-9-[(S)-2-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxietil]-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 72 (2S)-1 -[2-(4-Hidroxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 73 (8S)-2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-feniletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrah¡dropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 74 (2S)-1-{2-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]etil}-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidm-5-ona 75 (8S)-2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 76 (S)-1 -[2-(4-Metoxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-i I)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 77 (S)-2-Metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 -(3-fenilpropil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 78 (S)-1-{2-[4-(3-Dimetilaminopropoxi)feml]etil}-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-tnfluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 79 (2S)-1-((S)-2-Hidroxi-2-feniletil)-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 80 (8S)-9-((S)-2-Hidroxi-2-feniletil)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 81 (8S)-9-[2-(4-Metoxifenil)etil]-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 82 (8S)-9-((R)-2-Benzo[b]tiofen-2-il-2-hidroxietil)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 83 (8S)-9-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8- trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 84 (8S)-2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-9-(3-fenilpropil)-8-trifluoromet¡lmetil-6,7.8,9-tetrahidropir¡m¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 85 (8S)-2-(3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 86 (8S)-9-(1-Difluorometil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 87 (8S)-2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7 8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 88 (8S)-2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-pirid-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 89 (S)-9-[2-(1 -Acetilpiperid-4-il)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometM-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 90 4-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-il)etil]piperidina-1-carbaidehido 91 Éster etílico del ácido 4-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetil]piperidina- 1 -carboxílico 92 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-[2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 93 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 94 (8S)-9-(1-Acetilpiperid-4-¡lmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 95 4-((S)-8-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -ilmetil)piperidina-1-carbaldehido 96 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-trifluorometilpropil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 97 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(4,4,4-tnfluoro-3-hidroxi-3-trifluorometilbutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 98 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-i l)-2-oxoet¡l]-8-trif luorometi I-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 99 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 100 (8S)-9-[2-(1 -Hidroxiciclopentil)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 101 (8S)-9-(1 -Hidroxiciclopentilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluoro etil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 102 (8S)-9-(3,3-Diciclopropil-3-hidroxipropil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]p¡rimid¡n-4-ona 103 (8S)-9-(2,2-Diciclopropil-2-hidroxiet¡l)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7 ,8, 9-tetrahidropiri mido[1 ,2-alpirimidin-4-ona 104 (8S)-9-(1 -H¡droxiciclopropilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 105 (8S)-9-[2-(1 -Hidroxiciclopropil)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 106 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-qumolin-5-¡lmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrah¡dropirimido[1 ,2-a]pir¡m¡din-4-ona 107 (8S)-9-[2-(3-Metilisotiazol-4-M)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 108 (8S)-9-[2-(4-Metanosulfonilfenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 109 (8S)-9-lsoquinolin-5-ilmetil-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pir¡m¡din-4-ona 110 (8S)-9-(2-Morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropir¡m¡do[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 1 11 (8S)-9-{2-[4-(2-Morfol in-4-iletoxi)fenil]eti l}-2-( 1 S,4S)-2-oxa-5- azabic¡clo[2.2.1 ]hept-5-¡l-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 112 N-Metoxi-N-metil-2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l 6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetamida 1 13 (8S)-9-(2-lmidazo[1 ,2-a]pirid-6-il-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 114 (8S)-9-[2-(6-Difluorometoxipirid-3-il)-2-oxoet¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡mido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 115 (S)-9-{2-[4-(2-Morfolin-4-¡l-2-oxoetoxi)fen¡l]etil}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrah¡dropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 1 16 (8S)-9-(1 -Metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa 5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡r¡m¡do[1 ,2-a]pirim¡d¡n-4-ona 117 (8S)-9-{2-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]etil}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona 118 4-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H,6H-pir¡mido[1 , 2-a]pirimidin- 1 -¡l)acetil]piperid¡na-1-carbaldehído 119 (8S)-9-[2-(1 -Acet¡lpiperid-4-¡l)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2- a]p¡r¡míd¡n-4-ona en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
Debe indicarse que los compuestos anteriores se nombraron según la nomenclatura IUPAC mediante el software Autonom.
Según la invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse según los procesos siguientes.
La síntesis de los compuestos intermedios E-i en los que n = 1 y R2 representa un átomo de hidrógeno se describe en el Esquema 1 Cl Esquema 1 La guanidina A se prepara según los procesos descritos en la solicitud de patente EP 1 460 076 por Lochead, A.W. et al.. El compuesto C puede obtenerse por condensación de una guanidina A con un malonato de dialquilo B, en el que R es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo etilo, en presencia de una base fuerte tal como metóxido de sodio, a una temperatura de entre 60°C y 100°C, en las condiciones descritas, por ejemplo, por Badawcy E.-S.A.M. et al. (Eur. J. Med. Chem. , 1998, 33(5), 349-361 ). El compuesto D puede obtenerse a partir de un compuesto C por tratamiento con un agente clorante tal como oxicloruro de fósforo, en ausencia de disolvente, a una temperatura entre 20°C y 120°C, o en presencia de un disolvente polar tal como 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura de entre 20°C y el punto de ebullición del disolvente, como describen Yamashita, A. et al. (Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803). El compuesto Et se obtiene después de separar los enantiómeros del compuesto de fórmula D por cromatografía en un soporte quiral.
La síntesis de los compuestos intermedios E0 en los que n = 0 y R2 representa un grupo metilo se describe en el Esquema 2; E, Esquema 2 La diamina F está disponible comercialmente o se prepara según el proceso descrito en Journal of Organic Chemistry (2006, 71 (18), 7075-7078) por Brigaud, T. et al. La guanidina G se obtiene haciendo reaccionar una diamina F y bromuro de cianógeno en un disolvente polar tal como agua o acetonitrilo, a una temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente, según las condiciones descritas en la solicitud de patente EP 1 340 761 por Gallet, T. et al. Como anteriormente, los compuestos H pueden obtenerse por condensación de una guanidina G con un malonato de dialquilo B, en el que R es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo etilo, en presencia de una base fuerte tal como metóxido de sodio, a una temperatura de entre 60°C y 100°C Los compuestos E0 se obtienen a partir de un compuesto H por tratamiento con un agente clorante tal como oxicloruro de fósforo, en ausencia de disolvente, a una temperatura entre 20°C y 120°C, o en presencia de un disolvente polar tal como 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura de entre 20°C y el punto de ebullición del disolvente.
Posteriormente, los productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente según la presente invención pueden prepararse así según el Esquema 3.
Morfolina con puente Alquilación Cl UN N F ¾ ?L2A base HL" "o O R2 ]· Cf¾ CFAA K Esquema 3 Los compuestos I se obtienen a partir de un compuesto E, en el que n representa 0 ó 1 , y R2 representa un átomo de hidrógeno si n = 1 , o un grupo metilo si n = 0, por reacción con una morfolina con puente Y, en ausencia de disolvente, a una temperatura de entre 20°C y 140°C, o en presencia de un disolvente polar tal como metil isobutil cetona o butironitrilo, a una temperatura de entre 20°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos (I) pueden obtenerse mediante una reacción de alquilación, por adición de un compuesto J de fórmula Ri-L-Lg con RT y L como se ha definido anteriormente y siendo Lg un grupo saliente tal como Cl, Br, I u OTf (trifluorometanosulfonato), con el compuesto I y una base tal como hidruro de sodio, carbonato de cesio o terc-butóxido de potasio en exceso, en un disolvente polar tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura de entre 0°C y 150°C, como describen Ting P.C. et al. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706).
Siguiendo el procedimiento descrito por E. P. Seest et al. en Tet. Asymmetry 17 (2006) 2154-2182, se sintetizaron los compuestos J, correspondientes a 1-aril-2-cloroetanoles ó 1 -heteroaril-2-cloroetanoles quirales, a partir de los derivados cloro cetona correspondientes, que se obtuvieron ellos mismos a partir de la cloración de derivados acetilo disponibles comercialmente en condiciones estándar.
Alternativamente, los compuestos (I) pueden obtenerse a partir de un compuesto K por reacción con una morfolina con puente, en ausencia de disolvente, a una temperatura de entre 20°C y 140°C, o en presencia de un disolvente tal como metil isobutil cetona o butironitrilo, a una temperatura de entre 20°C y la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos K pueden obtenerse mediante una reacción de alquilación, por adición de un compuesto J de fórmula R1 -L-Lg con R1 y L como se ha definido anteriormente y siendo Lg un grupo saliente tal como Cl, Br, I u OTf, con el compuesto E y una base tal como hidruro de sodio, carbonato de cesio o terc-butóxido de potasio en exceso, en un disolvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura de entre 0°C y 150°C, como describen, por ejemplo, Ting P.C. et al. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706).
Los compuestos de fórmula (I) para los que el conector L es un grupo etilo, R2 es un grupo alquiloíCT-Csjlineal o ramificado sustituido con un grupo hidroxilo, Y representa una morfolina con puente elegida de (a), (b) y (c), n representa 1 ó 0, y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 y un grupo metilo cuando n = 0, se indican como (l)-1. Los compuestos para los que el conector L es un grupo metilo, R2 es un grupo alquilo(Ci-C5)lineal o ramificado sustituido con un grupo hidroxilo, Y representa una morfolina con puente elegida de (a), (b) y (c), n representa 1 ó 0, y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 y un grupo metilo cuando n = 0, se indican como (l)-2. Los compuestos de fórmula (I) para los que el conector L es un grupo metilo, Ri es un grupo -NReRe· con Re y Re· siendo diferentes y representando un grupo alquilo y un grupo alcoxi, o formando R6 y R6' conjuntamente un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, Y representa una morfolina con puente elegida de (a), (b) y (c), n representa 1 ó 0, y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 y un grupo metilo cuando n = 0, se indican como (l)-3. Los compuestos de fórmulas (I)-1 , (l)-2 y (l)-3 pueden obtenerse según el Esquema 4.
. R-N O Á ® ° N'S acoplamiento I -NA^NA^,O **" T i l HNR.R.· CF. L R2-Jl CF ^ s <0-3 Esquema 4 Los compuestos (l)-1 pueden obtenerse mediante una reacción de alquilación, por la adición a un compuesto N de un compuesto O, de fórmula Z-Mg-X en el que Z representa un radical alquilo lineal o ramificado y X es un átomo de halógeno tal como Cl o Br, en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de entre 0°C y 25°C, como describen, por ejemplo, Ting P.C. et al. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706). Los compuestos N pueden obtenerse mediante una reacción de adición de tipo Michael de un compuesto E con un compuesto M, de fórmula CH2=CH2-CO2AlquMo, en presencia de una base tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente polar aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura de 25°C.
De manera similar, los compuestos (l)-2 pueden obtenerse mediante una reacción de alquilación, por la adición de un compuesto O, como se ha descrito anteriormente, a compuesto Q, en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de entre 0°C y 25°C. Los compuestos Q pueden obtenerse mediante una reacción de alquilación, por la adición de un compuesto P, de fórmula X-CH2-CO2Alquilo en el que X es un átomo de halógeno tal como Cl, Br o I, al compuesto E y una base alcalina tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio en exceso, en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, a una temperatura de 25°C.
Los compuestos (l)-3 pueden obtenerse mediante una reacción de acoplamiento entre un compuesto S y un compuesto de fórmula HNR6R6· con Re y Re· siendo bien diferentes y representando un grupo alquilo y un grupo alcoxi, o formando R6 y 6' conjuntamente un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de agentes de acoplamiento tales como 1-hidroxi benzotriazol con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. El compuesto S se obtiene por hidrólisis del compuesto Q, por ejemplo usando hidróxido de litio monohidrato en una mezcla agua/tetrahidrof urano.
Está claro para un experto en la téenica que, con el fin de llevar a cabo los procesos según la invención descritos previamente, puede ser necesario introducir grupos protectores para las funciones amino, carboxilo y alcohol con el fin de evitar reacciones secundarias.
Los ejemplos de grupos protectores y también de métodos de protección y desprotección se proporcionan en Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 3rd Edition (John Wilcy & Sons, Inc., New York). Como ejemplos de protección de funciones reactivas, puede mencionarse la lista siguiente no exhaustiva: - los grupos hidroxilo pueden protegerse, por ejemplo, con radicales alquilo tales como tere-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo, - los grupos amino pueden protegerse, por ejemplo, con radicales acetilo, tritilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o ftalimido u otros radicales conocidos en la química de péptidos, - las funciones ácido pueden protegerse, por ejemplo, en la forma de ásteres formados con ásteres fácilmente escíndibles tales como ásteres bencilo o tere-butilo o ásteres conocidos en la química de péptidos.
En el texto anterior de la presente memoria, el término "grupo saliente Lg" significa un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula rompiendo un enlace heterolítico, con pérdida de un par de electrones. Este grupo puede así sustituirse fácilmente con otro grupo en una reacción de sustitución, por ejemplo. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, halógenos o un grupo hidroxilo activado, tal como un mesilato, tosilato, triflato, acetilo, etc. Los ejemplos de grupos salientes y también las referencias para prepararlos se proporcionan en Advanced Organic Chemistry, J. March, 4th Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
En los esquemas 1 , 2, 3 y 4, los compuestos de partida y los reactivos, cuando el método para prepararlos no se describe, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o también pueden prepararse según métodos que se describen en ella o que son conocidos por los expertos en la téenica.
Según otro de sus aspectos, un objeto de la invención son también los compuestos de fórmulas I, N, Q y S. Estos compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Se usan las siguientes abreviaturas y fórmulas moleculares: EtOAc: acetato de etilo Br: bromo CDCI3: cloroformo deuterado Cl: cloro DBU: 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM: diclorometano DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: dimetil sulfóxido DMSO-d0: dimetilsulfóxido deuterado HPLC: cromatografía liquida de alta resolución HCI: ácido clorhídrico K2CO3: carbonato de potasio LC/MS: cromatografía líquida/espectrometría de masas MeOH: metanol MgSO4: sulfato de magnesio MHz: Megahertzio Na2C03: carbonato de sodio NaCI: cloruro de sodio NaOH: hidróxido de sodio NaHCO3: hidrogenocarbonato de sodio Na2SO4: sulfato de sodio Ph: fenilo Pd/C: paladio sobre carbón Pd(OH)2/C: hidróxido de paladio sobre carbón TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano °C: grados Celsius Tr: tiempo de retención min: minutos ES1 + : ionización por electropulverización en modo positivo Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitantes e ilustran meramente la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados se refieren a aquellos proporcionados en la tabla que aparece más adelante en la presente memoria, que muestra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
Debe indicarse que los compuestos descritos en la sección experimental se nombraron según la nomenclatura IUPAC mediante el software Autonom.
En los procedimientos y ejemplos siguientes: - el horno microondas usado es un aparato Biotage, InitiatorTM Eight, 400 W máx, 2.450 MHz. los espectros de resonancia magnética de protón (1H RMN), como se describe más adelante, se registran a una temperatura de 300 K (los protones intercambiables no se registran) a 300, 400 ó 600 MHz en DMSO-de o CDCI3, usando el pico de DMSO-de o CDCI3 como referencia. Los desplazamientos químicos d se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan como sigue: s = singlete, d = doblete, m = multiplete, bs = señal ancha, t = triplete, q = cuartete las características de LC/MS, como se describe más adelante (A, B, C, D, E, F y G) indican, sucesivamente, el método analítico usado y detallado más adelante, el tiempo de retención (Tr) del compuesto expresado en minutos y el pico [M + H]+ identificado por espectrometría de masas. Método A Instrumento: Cadena Acquity UPLC (Waters); espectrómetro de masas SQD (Waters) Columna: Ascentis Express C18 50 x 2.1 mm 2.7 mm, ?G = 55°C Disolvente A: H2O + 0.02% TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,014% TFA Caudal: 1 mL/min Gradiente A/B: t 0 min 2% B, t 1 min 98% B, t 1.3 min 98% B, t 1.33 min 2% B Detección: UV 220 n Ionización: electropulverización de modo positivo Método B Instrumento: Cadena Acquity UPLC (Waters); espectrómetro de masas LCT (Waters) Columna: BHE C8 50 x 2.1 mm 1.7 pm, T° = 55°C Disolvente A: H2O + 0.02% TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0.014% TFA Caudal: 1 mL/min Gradiente A/B: t 0 min 2% B, t 1 min 98% B, t 1.3 min 98% B, t 1.33 min 2% B Detección: UV 220 nm Ionización: electropulverización de modo positivo * Método C Instrumento: Cadena Acquity UPLC (Waters); espectrómetro de masas SQD (Waters) Columna: BHE C18 50 x 2.1 mm 1.7 miti, T° = 50°C Disolvente A: H20 + 0.02% HCO2H; Disolvente B: acetonitrilo + 0.02% HC02H Caudal: 1 mL/min Gradiente A/B: t 0 min 5% B, t 2 min 100% B, t 2.5 min 100% B Detección: UV 220 nm Ionización: electropulverización de modo positivo * Método D Instrumento: Cadena Acquity UPLC (Waters); espectrómetro de masas SQD (Waters) Columna: Acquity BHE C18 50 x 2.1 mm 1.7 mm, T° = 50°C Disolvente A: H20 + 0.1% HC02H; Disolvente B: acetonitrilo + 0.1 % HCO2H Caudal: 1 mL/min Gradiente A/B: t 0 min 5% B, t 0.8 min 50% B, t 1.2 min 100% B, t 1.85 min 100% B, t 1.95 min 5% B Detección: UV 220 nm Ionización: electropulverización de modo positivo Metodo E Instrumento: Cadena HPLC (Waters); ZQ espectrómetro de masas (Waters) Columna: XBridge C18 50 x 3 mm 2.5 mm, T° = 70°C Disolvente A: H2O + 0.1 % HCO2H; Disolvente B: acetonitrilo + 0.1 % HCO2H Caudal: 0.9 mL/min Gradiente A/B: t 0 min 5% B, t 5.3 min 100% B, t 5.5 min 100% B, t 6.3 min 5% B Detección: UV 220 nm Ionización: electropulverización de modo positivo Método F Instrumento: Cadena HPLC tipo UPLC Acquity (Waters); espectrómetro de masas SQD (Waters) Columna: BHE C18 30 x 2.1 mm 1.7 pm, T° = 50°C Disolvente A: H20 + 0.1 % HC02H; Disolvente B: acetonitrilo + 0.1 % HC02H Caudal: 1 mL/min Gradiente A/B: t 0 min 5% B, t 2 min 100% B, t 2.5 min 100% B Detección: UV 220 nm Ionización: electropulverización de modo positivo Método G Instrumento: Cadena HPLC Alliance (Waters); espectrómetro de masas ZQ (Waters) Columna: X Bridge C18 30 x 2.1 mm 2.5 mm, T° = 55°C Disolvente A: H2O + 0.02% TFA; Disolvente B: MeOH Caudal: 0.7 mL/min.
Gradiente A/B: t 0 min 2% B, t 3 min 100% B, t 3.5 min 100% B, t 3.6 min 2% B Detección: UV 220 nm Ionización: electropulverización de modo positivo Las rotaciones ópticas [D]D25 se midieron en un polarímetro modelo 341 de Perkin-Elmer. Longitud de onda: línea a de sodio (589 nm).
Ejemplo 1 : (8S)-9-[2-(2,4-d¡fluorofenil)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 48) Etapa 1.1 : 4-trifluorometiM ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-namina Una mezcla de 6 g de Pd/C al 10% y 60 g (370 mmoles) de 2-amino-4-(trifluorometil)pirimidina disuelta en 80 mL de agua, 250 mL de isopropanol y 24 mL (370 mmoles) de ácido metanosulfónico se hidrogena a 5 bares, a 40°C, durante 5 horas en un autoclave. La mezcla resultante se filtra y se lava con isopropanol y con agua. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo obtenido se seca en vacío para proporcionar 93.5 g de metanosulfonato de 4-trifluorometil-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina en la forma de un sólido blanco. El sólido blanco se disuelve en 250 mL de metil isobutil cetona. Se añaden 100 mL de hidróxido de sodio 10 N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las fases se separan por sedimentación y la fase acuosa se re-extrae con metil isobutil cetona. Las fases orgánicas se combinan y se evaporan en vacío. Se obtienen así 59.50 g de 4-trifluorometil-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina, cuyas características son como sigue: 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1 46 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 3.15 (m, 2H), 3.80 (m, 1 H), 4.51 -5.20 (bs, 2H), 5.55-6.30 (bs, 1 H).
Etapa 1.2: 2-hidrox¡-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 62.10 g (1150 mmoles) de metóxido de sodio a una mezcla de 340 mL (2230 mmoles) de malonato de dietilo calentada hasta 40°C. La mezcla se calienta a 100°C hasta que se obtiene una disolución clara. Se añaden al medio de reacción 59.50 g (360 mmoles) de 4-trifluorometil-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina disuelta en 100 mL de metanol. La mezcla obtenida se mantiene a 100°C durante 1 hora y se enfría hasta temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se recoge en 250 mL de agua. Se añade ácido clorhídrico 12 N a la suspensión espesa obtenida, hasta pH = 5-6. La suspensión obtenida se filtra a través de un embudo sinterizado y la materia insoluble se lava con acetonitrilo para proporcionar 68.10 g de 2-hidroxi-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en la forma de un sólido amarillo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método D), ESI + : [M+H]+: m/z 236; tr (min) = 0.26 1H RMN (300 MHz, 5 en ppm, DMSO-d6): 1.46 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 3.15 (m, 2H), 3.80 (m, 1 H), 4.51 -5.20 (bs, 2H), 5.55-6.30 (bs, 1 H).
Etapa 1.3: 2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 136 mL (1440 mmoles) de oxicloruro de fósforo, a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón, a una suspensión de 68.10 g (290 mmoles) de 2-hidroxi-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 950 mL de 1 ,2-dicloroetano. La mezcla obtenida se calienta a 65°C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora a sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se recoge en 140 mL de agua fría y 430 mL de acetato de etilo. Se añade hidróxido de sodio al 32% a la mezcla obtenida, hasta pH = 5. La fase orgánica resultante se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 60 g de 2-cloro-8- (trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en la forma de un sólido naranja, cuyas características son como sigue: LC/MS (método D), ESI + : [M+H] + : m/z 254; tr (min) = 0.51 1H RMN (300 MHz, S en ppm, DMSO-de) 2.16 (m, 2H) 3.45 (m, 1 H) 4.12 (m, 1 H) 4.42 (m, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 9.12 (s, 1 H) Etapa _ 1.4: ( 8S)-2-c lo ro-8-triflu orometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona ' La separación de los dos enantiómeros de 2-cloro-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (100 g) se lleva a cabo por cromatografía quiral: fase estacionaria: Chiralpak IA (250 mm x 4.6) 5 pm; temperatura 25°C; fase móvil: metanol (100%). El enantiómero levorrotatorio se concentra para proporcionar 49.10 g de (8R)-2-cloro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, en la forma de un polvo blanco. El enantiómero dextrorrotatorio se concentra para obtener 48.5 g de (8S)-2-cloro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, en la forma de un polvo blanco, cuyas características son como sigue: LC/MS (método D), ESI + : [M+HJ+: m/z 254; tr (min) = 0.51 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.14 (m, 2H), 3.47 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H). [°c]D25 a 589 nm = + 21.3 ± 0.5° (MeOH) Etapa 1.5: (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahi ropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se mezclan conjuntamente 1.60 g (6.31 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona y 1.30 g (9.46 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 2.21 mL (15.77 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y se calienta a 130°C en un baño de aceite durante 6 horas. Despues de enfriar, el producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH). Después de evaporar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 1.20 g de (8 S)-2-( 1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI + : [M+HJ+: m/z 317 tr (min) = 1.37 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.92 (s, 1 H), 3.95-4.32 (m, 4H), 4,78 (s, 1 H), 4.89-5.2 (bs, 1 H), 5.49-5.77 (bs, 1 H).
Etapa 1.6: (8S)-9-[2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión de 150 mg (0.47 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 463.57 mg (1.42 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL de acetonitrilo se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 222.93 mg (0.95 mmoles) de 2-bromo-1-(2,4-difluorofenil)etanona. Despues de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 130 mg de (8S)-9-[2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 471 tr (min) = 0.68 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.58-1.76 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 1 H), 2.39-2.47 (m, 1 H), 2.95-3.13 (bs, 4H), 3.16-3.29 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.41 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.58-4.71 (m, 3H), 5.38 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 8 (q, 1 H) Ejemplo 2: (8S)-9-[2-(4-metiltiazol-5-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-íl-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirímido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 25) Etapa 2.1 : 5-(2-bromoetil)-4-metiltiazol Una disolución de 1 g (7 mmoles) de 4-metil-5-tiazoliletanol en 15 mL de diclorometano se enfría hasta 0°C bajo argón. En una primera etapa, se añaden 1.8 g (7 mmoles) de trifenilfosfina. A continuación, se añaden por partes en 5 minutos 1.30 g (7 mmoles) de N-bromosuccinimida. Despues de agitar durante 2 horas a 0°C, el disolvente se evapora bajo vacío. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 50/50 EtOAc/heptano) para proporcionar 900 mg de 5-(2-bromoetil)-4-metiltiazol, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H] + : m/z 207 tr (min) = 1.52 1H R N (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.42 (s, 3H), 3.3-3.35 (t, 2H), 3.5- 3.55 (t, 2H), 8.62 (s, 1 H).
Etapa 2.2: (8S)-9-[2-(4-metiltiazol-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-¡l-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión de 160 mg (0.50 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicicio[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 415 mg (1.25 mmoles) de carbonato de cesio en 4 ml_ de N,N-dimetilformamida se calienta a 80°C durante 15 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade gota a gota una disolución de 150 mg (0.76 mmoles) de 5-(2-bromoetil)-4-metiltiazol en 1 mL de N,N-dimetilformamida. El medio de reacción se calienta a 80°C toda la noche. La mezcla de reacción obtenida se evapora a sequedad. El residuo obtenido se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad.
El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 40 mg de (8S)-9-[2-(4-metiltiazol-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]piri idin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 442 tr (min) = 0.55 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.85 (t, 2H), 2.13 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (m, 1 H), 3.05-3.32 (m, 4H), 3.36 (d, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.67 (d, 1 H), 3.75 (d, 1 H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.57 (m, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.8 (s, 1 H), 8.8 (s, 1 H).
Ejemplo 3: (8S)-9-[2-(5-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometíl-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 15) Etapa 3.1 : 1-(5-metilpirid-3-il)etanona Lo siguiente se introduce sucesivamente en un tubo de microondas: 484 mI (4.07 mmoles) de 3-bromo-5-metilpiridina en 20 mL de H2O/DMF: (1/3: v/v), 2.03 mL (5.70 mmoles) de tributil(1-etoxivinil)estaño, 57.12 mg (0.081 mmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), 1.12 g (8.14 mmoles) de carbonato de potasio. Esta mezcla se somete a irradiación microondas a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo obtenido se recoge en 6 mL de metanol y 1 mL de HCI 6 N, y la disolución se agita toda la noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se evapora a sequedad y le residuo se recoge en disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad.
El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 50/50 EtOAc/heptano) para proporcionar 300 mg de 1 -(5-metilpirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H] + : m/z 136 tr (min) = 0.78 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.37 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 8.1 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H).
Etapa 3.2: hidrobromuro de 2-bromo-1 -(5-metilpirid-3-il)etanona Se disuelven 300 mg (2.22 mmoles) de 1 -(5-metilpirid-3-il)etanona en 15 mi de ácido acético glacial. Se añaden al medio 365 mI (2.22 mmoles) de ácido bromhídrico y 126 mI (2.44 mmoles) de bromo. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade etil éter a la disolución hasta que aparece un precipitado. El precipitado correspondiente a hidrobromuro de 2-bromo-1 -(5-metilpirid-3-il)etanona se recoge por filtración, se lava con éter y se seca. Los 600 mg de producto obtenidos tienen las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ+: m/z 214 tr (min) = 1.17 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-de): 2.46 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 8.48 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H).
Etapa 3.3: (8S)-9-[2-(5-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 150 mg (0.474 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrah¡dropirim¡do[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona en 5 mL de DMF a una suspensión de 50.08 mg (1.04 mmoles) de hidruro de sodio en 5 mL de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade gota a gota al medio de reacción una disolución de 153.88 mg (0.522 mmoles) de hidrobromuro de 3-(bromoacetil)piridina en 5 mL de DMF. La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 70 mg de (8S)-9-[2-(5-metil pirid-3-i l)-2-oxoetil]-2-( 1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.51 1H RMN (600 MHz, S en ppm, DMSO-de): 1.62-1.7 (dd, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.4 (s, 3H), 2.43 (m, 1 H), 2.96-3.2 ( , 3H), 3.2-3.33 (m, 2H), 4.37 (m, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.63-4.7 (m, 2H), 5.6 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H).
Ejemplo 4 : (8S)-9 [2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trífluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto Etapa 4.1 : N-metoxi-N-metjl-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida Se añaden 659 mI (8.15 mmoles) de piridina a una suspensión de 343.07 mg (3.45 mmoles) de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en 10 mL de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que está completamente disuelta. Se añade una disolución de 526.32 mg (3.13 mmoles) de cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-carbonilo en 5 mL de diclorometano. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se recoge en disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se agita durante unos pocos minutos, y las fases se separan por sedimentación. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo obtenido se recoge en tolueno y se evapora, repitiéndose la operación una segunda vez. Se obtienen 570 mg de N-metoxi-N-metil-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 185 tr (min) = 1.08 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.32 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
Etapa 4.2: 1-(3,5-dimetilisoxazo!-4-il)etanona Una disolución de 580 mg (3.15 mmoles) de N-metoxi-N-metil-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida en 20 mL de THF se enfría hasta 0°C. Se añade una disolución de 1.57 mL (4.72 mmoles) de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se recoge en 10 mL de HCI 1 N y se agita durante 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla se basifica con K2CO3 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 420 mg de 1-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): [M+H] + : m/z 140 tr (min) = 1.06 Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.48 (s, 6H), 2.70 (s, 3H).
Etapa 4.3: 2-bromo-1 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etanona Se disuelven 400 mg (2.87 mmoles) de 1 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etanona en 20 mL de ácido acetico glacial. Se añaden al medio 1.42 mL (8.62 mmoles) de ácido bromhídrico y 163 mI (3.16 mmoles) de bromo. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución se diluye con agua, se basifica con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 540 mg de 2-bromo-1-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M + H] + : m/z 218 tr (min) = 1.35 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.52 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.18 (s, 2H).
Etapa 4.4: (8S)-2-cloro-9-[2-(3,5-dimet¡lisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona Una suspensión de 150 mg (0.591 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrah¡dropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 578.13 mg (1.77 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL de acetonitrilo se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 154.76 mg (0.709 mmoles) de 2-bromo-1 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etanona. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 230 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (metodo G): ESI+ [M+H] + : m/z 391 tr (min) = 2.06 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.44 (s, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.46 (m, 1 H), 4 (m, 2H), 4.54 ( , 1 H), 5.23 (s, 3H), 5.53 (d, 1 H), 5.92 (s, 1 H).
Etapa 4.5: (8S)-9-[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1,2-a]pirimidin-4-ona Se mezclan conjuntamente 200 mg (0.51 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8 9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]p¡rim¡d¡n-4-ona y 83.28 mg (0.61 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 178 mI (1.28 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y se calienta a 130°C en un baño de aceite durante 6 horas. El producto crudo obtenido se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 130 mg de (8S)-9-[2-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il- 8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo A): ESI+ [M+H] + : m/z 454 tr (min) = 0.58 1H RMN (300 MHz, 8 en ppm, CDCI3): 2.44 (s, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.46 (m, 1 H), 4 (m, 2H), 4.54 (m, 1 H), 5.23 (s, 3H), 5.53 (d, 1 H), 5.92 (s, 1 H).
Ejemplo 5: (8S)-9-(3-metil-2-oxobutil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 56) Etapa 5.1 : 1-bromo- ona Una disolución de 1 g (11.61 mmoles) de 3-metilbutan-2-ona en 6 mi de metanol se enfría hasta una temperatura de 10°C. Cuando se alcanza la temperatura, se añaden 597 mI (11.61 mmoles) de bromo. La mezcla de reacción se agita a 10°C hasta que se decolora completamente, y la agitación se continúa durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de añadir 10 mL de agua a la disolución, la agitación se continúa durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recoge en agua y se extrae con etil éter. La fase orgánica se lava con disolución acuosa de Na2CO3 al 10% y con disolución saturada de NaCI, se seca y se evapora para proporcionar 1.50 g de 1 -bromo-3-metilbutan-2-ona, correspondiente a las características siguientes: 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 1.15 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.92-3.06 (m, 1 H), 4 (s, 2H).
Etapa 5.2: (8S)-2-cloro-9-(3-metil-2 oxobutil)-8-trifluorometil- 6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión de 170 mg (0.670 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 655.21 mg (2.01 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL de acetonitrilo se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 132.75 mg (0.804 mmoles) de 1 -bromo-3-metilbutan-2-ona. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 220 mg de (8S)-2-cloro-9-(3-metil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M + H] + : m/z 338 tr (min) = 2.20 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 1.13 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.68 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.87 (m, 2H), 4.51 (m, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 5.9 (s, 1 H).
Eta a 5.3: (8S)-9-(3-metil-2-oxobutil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrah¡dropir¡mido[1,2-a]pirimidin-4-ona Se mezclan conjuntamente 220 mg (0.51 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-(3-metil-2-oxobut¡l)-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona y 105.99 mg (0.78 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 jheptano. El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 227 mI (1.63 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y se calienta a 130°C en un baño de aceite durante 3 horas. El producto crudo obtenido se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 100 mg de (8S)-9-(3-metil-2-oxobutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 401 tr (min) = 0.6 1H RMN (600 MHz, 5 en ppm, DMSO-d6): 1.02 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 2.16 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.84-3.26 (bs, 3H), 3.30-3.75 (bs, 2H), 4.18 (d, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.63-4.96 (bs, 2H), 5 (m, 1 H).
Ejemplo 6: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 7) Etapa 6.1 : (8S)-2-cloro-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil- 6,7,8,9-tetrahidrop¡rim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión de 750 mg (15.77 mmoles) de hidruro de sodio en 50 mL de DMF se enfría hasta 0°C bajo argón. Se añade gota a gota una disolución de 2 g (7.89 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 50 mL de DMF. La mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de enfriar el medio de reacción hasta 0°C, se añaden por partes 2.92 g (9.86 mmoles) de hidrobromuro de 3-(bromoacetil)piridina. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. El medio de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 100% EtOAc). Despues de evaporar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene 1.90 g de (8S)-2-cloro-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M + H] + : m/z 373 tr (min) = 1.76 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 1.66 (s, 1 H), 2.3-2.52 (m, 2H), 3.48 (m, 1 H), 4 (m, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).
Etapa 6.2: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona Se mezclan conjuntamente 1 g (2.68 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-(2-oxo-2-p¡rid-3-¡letil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]p¡rimid¡n-4-ona y 545.67 mg (4.02 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 934.86 mI (6.71 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y sé calienta a 130°C en un baño de aceite durante 6 horas. El producto crudo obtenido se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 980 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo A): ESI+ [M+H]+: m/z 436 tr (min) = 0.51 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.67 (d, 1 H), 1.75 (d, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 3.04 (d, 1 H), 3.17-3.25 (bs, 1 H), 3.25-3.4 (bs, 3H), 4.44 (dd, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.88 (m, 1 H), 9.24 (s, 1 H).
Ejemplo 7: 2-metil-1-[2-(5-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-d¡hidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 16) Etapa 7.1 : (R)-2-metil-4-fenil-2-trifluorometiloxazolidina Se añaden 25 g (180 mmoles) de (R)-fenilglicinol y 4 g (16 mmoles) de para-toluenosulfonato de piridinio a una disolución de 25.8 g (230 mmoles) de trifluoroacetona en 200 mL de tolueno en un matraz de tres bocas en el que se monta un aparato Dean-Stark. La mezcla obtenida se calienta a 1 10°C durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por filtración en sílice (eluyente: diclorometano) para proporcionar 35.10 g de (R)-2-metil-4-fenil-2-trifluorometiloxazolidina en la forma de un líquido incoloro, cuyas características son como sigue: LC/MS (método D): ESI+ [M+H] + : m/z 232 tr (min) = 0.96 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.55 (s, 3H), 3.58 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 5H). [a]D25 a 589 n = -23.4 ± 0.8° (c = 1.794 mg / 0.5 mL eOH) Etapa 7.2: (S)-3,3,3 trifluoro-2-((R)-2-hidroxi-1-feniletilamino)-2-metilpropionitrilo , Se añaden gota a gota 25 mL (200 mmoles) de cianuro de trimetilsililo a una disolución, enfriada hasta 2°C, de 30.10 g (130 mmoles) de (R)-2-metil-4-fenil-2-trifluorometiloxazolidina en 300 mL de diclorometano en un matraz de tres bocas bajo argón, seguido de la adición gota a gota de 25 mL (200 mmoles) de eterato de trifluoruro de boro. El baño frío se retira para permitir que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de la adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH = 7. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en sílice (eluyente A/B: pentano/EtOAc, A/B gradiente: t 0 min 0% B, t 20 min 10% B, t 40 min 40% B) para proporcionar 3.50 g de (R)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hidroxi-1-feniletilamino)-2-metilpropionitrilo en la forma de un aceite incoloro y 10 g de (S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hidroxi-1 -feniletilamino)-2-metilpropionitrilo en la forma de un sólido blanco, cuyas características son: LC/MS (metodo D): ESI+ [M + H]+: m/z 259 tr (min) = 0.86 ? RMN (300 MHz, S en ppm, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.57 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 7.29 (m, 5H). [a]o 25 a 589 nm = -77.6 ± 1.4° (c = 1.818 mg / 0.5 mL DMSO) para (S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hidroxi-1 -feniletilamino)-2-metilpropionitrilo Etapa 7.3: ( R)-2-((S)-1 -ami nometil-2,2,2-trifluoro-1 -metí leti lamí no)· 2-feniletanol Se añaden 65.10 mL (65.10 mmoles) de una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a una disolución, enfriada hasta 2°C, de 16.80 g (65.10 mmoles) de (S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hidroxi-1-feniletilamino)-2-metilpropionitrilo en 50 mL de tetrahidrofurano anhidro en un matraz de tres bocas bajo argón. Al final de la adición, se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y se agita toda la noche. La mezcla obtenida se enfría hasta 0°C, seguido de la adición muy lenta gota a gota de 12 mL de agua. Se observa una evolución sustancial del gas y una elevación de la temperatura hasta 4°C. Se añaden 12 mL de hidróxido de potasio al 15% y 25 mL de agua a la mezcla resultante, mantenida a 0°C. El precipitado blanco formado se retira por filtración y el filtrado obtenido se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 10.50 g de (R)-2-((S)-1 -aminometil-2,2,2-trifluoro-1-metiletilamino)-2-feniletanol, cuyas características son como sigue: LC/MS (método D): ESI+ [M+H]+: m/z 263 tr (min) = 0.43 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.90 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.95 (m, 1 H), 7.27 (m, 5H). [<x]D 25 a 589 nm = -51.2 ± 1.3° (c = 1.576 mg / 0.5 mL DMSO) Etapa 7.4: (S)-3, 3, 3-trifluoro-2-metil propan o-1,2-d ¡amina Una mezcla de 10.50 g (70 mmoles) de (R)-2-((S)-1 -aminometil-2,2,2-trifluoro-1-metiletilamino)-2-feniletanol en metanol, 4.5 mL (68 mmoles) de ácido metanosulfónico y 1.50 g de Pd(OH)2/C (20% p/p) se hidrogena a 25°C en un autoclave, bajo una presión de hidrógeno de 5 bares, durante 24 horas. La mezcla obtenida se filtra y el filtrado se evapora a sequedad. El aceite obtenido se recoge en disolución 3 M de ácido clorhídrico (42 mL). La mezcla obtenida se extrae con etil éter. Se añaden etil éter y 15 mL de hidróxido de sodio al 35% a la fase acuosa, hasta pH 12. La fase acuosa se separa por sedimentación y se extrae 3 veces con 200 mL de etil éter. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar 4.50 g de (S)-3,3,3- trifluoro-2-metilpropano-1 ,2-diamina en la forma de un aceite amarillo claro, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo E): ESI+ [M + H]+: m/z 143 tr (min) = 0.34 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 1.10 (s, 3 H), 1.60-1.85 (bs, 2H), 2.48 (d, 1 H), 2.72 (d, 1 H), 3.20-3.50 (bs, 2H). [ajo 25 a 589 nm = -4.3 ± 0.6° (c = 1.778 mg/ 0.5 mL DMSO) Etapa 7.5: hidrobromuro de (S)-4-metil-4-trifiuorometil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamina Se añaden por partes 11.60 mL (34.90 mmoles) de bromuro de cianógeno disuelto en diclorometano a una disolución, enfriada hasta 4°C, de 4.50 g (31.70 mmoles) de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropano-1 ,2-diamina en 20 mL de acetonitrilo, mientras se mantiene la temperatura entre 5 y 10°C. Al final de la adición, la mezcla de reacción se deja a 5°C durante 30 minutos. La mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se concentra en vacío. El residuo obtenido se recoge dos veces con etanol y dos veces con tolueno, y se evapora a sequedad cada vez. El sólido obtenido se tritura con etil éter y se recoge por filtración para proporcionar 4.50 g de hidrobromuro de (S)-4-metil-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamina en la forma de un sólido blanco, cuyas características son como sigue: LC/MS (método D): ESI+ [M+H]+: m/z 168 tr (min) = 0.14 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1.52 (s, 3 H), 3.57 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 7.45 (s, 2H), 8.09 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H). [ajo 25 a 589 nm: -5.2 ± 0.3° (c = 4.909 mg/ 0.5 mL DMSO) Etapa 7.6: (S)-7-hidroxi-2-metil-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona .
Se añaden 36.90 g (148.76 mmoles) de hidrobromuro de (S)-4-metil-4-trifluoromet¡l-4,5-d¡hidro-1 H-imidazol-2-ilamina y 24.10 g (446 mmoles) de metóxido de sodio a una mezcla de 29.50 g (216.43 mmoles) de malonato de dietilo en 200 ml_ de metanol. La mezcla resultante se pone a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla obtenida se concentra a sequedad en vacío. Se añaden 65 mL de agua fría al residuo obtenido, para obtener una suspensión espesa, a la que se añade ácido clorhídrico al 25% hasta pH 5. La suspensión resultante se agita en un baño de hielo durante 3 horas y se filtra. La materia insoluble se lava con agua y se seca para proporcionar 37.60 g de (S)-7-hidroxi-2-met¡l-2-tr¡fluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en la forma de un sólido blanco, cuyas características son como sigue: LC/MS (método D): ESI+ [M+H]+: m/z 236 tr (min) = 0.32 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1.53 (s, 3H), 3.95 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 5.80-7.01 (bs, 1 H), 9.09 (s, 1 H). [ajo 25 a 589 nm = -5.6 ± 0.6° (c = 1.789 mg/ 0.5 mL DMSO Etapa 7.7: (S)-7-cloro-2-metil-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona Se añaden 41.60 mL (446.50 mmoles) de oxicloruro de fósforo, a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón, a una suspensión de 35 g (148.80 mmoles) de (S)-7-hidroxi-2-metil-2-trifluorometil-2,3-dihidro- 1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 350 mL de 1 ,2-dicloroetano. La mezcla resultante se calienta a 70°C durante 4 horas. Despues de enfriar, la mezcla de reacción se evapora a sequedad en vacío. El residuo obtenido se recoge en 35 mL de agua fría y 500 mL de acetato de etilo. Se añade hidróxido de sodio al 32% a la mezcla obtenida, hasta pH = 6-7. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 20 g de (S)-7-cloro-2-metil-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método D): ESI+ [M+H]+: m/z 254 tr (min) = 0.51 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1.57 (s, 3H), 4.00 (d, 1 H), 4.21 (d, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). [a]D 25 a 589 nm = -64.8 ± 1.1 ° (c = 2.2 mg/ 0.5 mL DMSO) Etapa 7.8: 2-metil-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona Se mezclan conjuntamente 1 g (3.84 mmoles) de (S)-7-cloro-2-metil-2-trifluorometil-2,3-d¡h¡dro-1 H-im¡dazo[1 ,2-a]pirimid¡n-5-ona y 844.18 mg (5.91 mmoles) de hldrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano.
El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 1.38 L (9.86 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y se calienta a 140°C en un baño de aceite durante 4 horas. Después de enfriar, el producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH). Después de evaporar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 750 mg de 2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI + : [M+H]+: m/z 317 tr (min) =1.34 ’H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 1.34 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.43 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.72 (d, 1 H), 3.89 (d, 1 H), 4.1-4.81 (bs, 3H), 8.77 (s, 1 H).
Etapa 7.9: 2-met¡l-1 -[2-(5-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1 S,4S)-2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-íl-2-((S)-trifluorometil)-2,3-d¡hidro-1 H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona Se añaden 150 mg (0.474 mmoles) de 2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 5 mL de DMF a una suspensión de 50.08 mg (1.04 mmoles) de hidruro de sodio en 5 mL de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade gota a gota al medio de reacción una disolución de 153.88 mg (0.521 mmoles) de hidrobromuro de 3-(bromoacetil)piridina en 5 mL de DMF. La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 100 mg de 2-metil-1 -[2-(5-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a] pirimidin-5-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.52 1H RMN (600 MHz, S en ppm, DMSO-d6): 1.65 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3-3.2 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 4 (d, 1 H), 4.24 (d, 1 H), 4.52 (t, 3H) 4.81 (d, 1 H), 5.12 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H).
Ejemplo 8: 2-metil-1-[2-(4-metiltiazol-5-il)etil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 26) Etapa 8.1 : 5-(2-bromoetil)-4-metiltiazol Se disuelve 1 g (6.98 mmoles) de 2-(4-metiltiazol-5-il)etanol en 15 mi de diclorometano. La disolución se enfría hasta 0°C. Cuando se alcanza la temperatura, se añaden 1.85 g (6.98 mmoles) de trifenilfosfina, seguido de la adición por partes de 1.30 g (6.98 mmoles) de N-bromosuccinimida. Después de agitar durante 2 horas a 0°C, la mezcla se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 50/50 EtOAc/heptano) para proporcionar 900 mg de 5-(2-bromoet¡l)-4-metiltiazol, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H] + : m/z 206 tr (min) = 1.52 1 H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.42 (s, 3H) 3.3-3.35 (t, 2H) 3.5-3.55 (t, 2H) 8.62 (s, 1 H) Etapa 8.2: 2-metil-1-[2-(4-metiltiazol-5-il)etil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona Se añaden 150 mg (0.474 mmoles) de 2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dih¡dro-1 H-¡midazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 5 mL de DMF a una suspensión de 45.53 mg (0.95 mmoles) de hidruro de sodio en 5 mL de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante 15 minutos a 80°C. Se añade gota a gota al medio de reacción una disolución de 293.24 mg (1.42 mmoles) de 5-(2-bromoetil)-4-metiltiazol en 5 mL de DMF. La reacción se calienta a 80°C toda la noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 45 mg de 2-metil-1 -[2-(4-metiltiazol-5-il)etil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-i l-2-((S)-trif luorometil)-2 ,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M + H]+: m/z 442 tr (min) = 0.56 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.55 (s. 3H), 1.86 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3-3.48 (m, 7H), 3.6 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.86 (d. 1 H), 4.13 (d, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H).
Ejemplo 9: (8S)-9-[2-(2-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto Etapa 9.1 : 1-(2-metilpirid-3-il)etanona Lo siguiente se introduce sucesivamente en un tubo de microondas: 469.80 mI (4.07 mmoles) de 3-bromo-5-metilpiridina en 20 mL de H2O/DMF: (1/3: v/v), 2.03 mL (5.70 mmoles) de tributil(1 -etoxivinil)estaño, 57.12 mg (81.38 mmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), 1.12 g (8.14 mmoles) de carbonato de potasio. Despues de irradiar con microondas durante 1 hora a 110°C, la mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se recoge en una disolución que consiste en 6 mL de metanol y 1 mL de ácido clorhídrico 1 N. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 50/50 EtOAc/heptano) para proporcionar 160 mg de 1 -(2-metilpirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo G): ESI+ [M+H] + : m/z 136 tr (min) = 0.38 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.58 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.38 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 8.57 (m, 1 H).
Etapa 9.2: hidrobromuro de 2-bromo-1-(2-metilpirid-3-il)etanona .HBr Se disuelven 150 mg (1.1 1 mmoles) de 1 -(2-metilpirid-3-il)etanona en 10 mL de ácido acético glacial. Se añaden al medio 365 mI (2.22 mmoles) de ácido bromhídrico y 63 mI (1.22 mmoles) de bromo. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade etil éter a la disolución hasta que aparece un precipitado. El precipitado correspondiente a hidrobromuro de 2-bromo-1-(2-metilpirid-3-il)etanona se recoge por filtración, se lava con etil éter y se seca. Los 280 mg de producto obtenidos tienen las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 214 tr (min) = 0.72 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-de): 2.73 (s, 3H), 5 (s, 2H), 7.86 (m, 1 H), 8.76 (m, 1 H), 8.86 (m, 1 H).
Etapa 9.3: (8S)-9-[2-(2-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 140 mg (0.474 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-5-il-8-tr¡fluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona en 3 mL de DMF a una suspensión de 46.74 mg (0.97 mmoles) de hidruro de sodio en 4 mL de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnetica a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una disolución de 143.62 mg (0.443 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1 -(2-metilpirid-3-ll)etanona en 3 mL de DMF se añade gota a gota al medio de reacción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 100 mg de (8S)-9-[2-(2-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.48 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.71 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.6 (s, 3H), 3.1 -3.15 (m, 2H), 3.28 (m, 1 H), 3.33-3.52 (bs, 2H), 4.37 (m, 1 H), 4.52 (d, 2H), 4.59 (m, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 5.5 (d, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.61 (m, 1 H).
Ejemplo 10: (8S)-9-[2-(4-metiltiazol-5-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il-8-trifluorometi 1-6,7, 8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]p¡rim¡din-4-ona (compuesto 43) Etapa 10.1 : hidrobromuro de 2-bromo-1-(4-metiltiazol-5-il)etanona Se disuelven 220 mg (1.56 mmoles) de 1-(4-metiltiazol-5-il)etanona en 10 mL de ácido acético glacial. Se añaden al medio 769 mI (4.67 mmoles) de ácido bromhídrico y 88 mI (1.71 mmoles) de bromo. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade etil éter a la disolución hasta que aparece un precipitado. El precipitado correspondiente a hidrobromuro de 2-bromo-1-(4-metiltiazol-5-il)etanona se recoge por filtración, se lava con etil éter y se seca. Los 350 mg de producto obtenidos tienen las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 220 tr (min) = 1.32 1H RMN (300 MHz, 5 en ppm, DMSO-de): 2.67 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 9.31 (s, 1 H).
Etapa 10.2: (8S)-2-cloro-9-[2-(4-metiltiazol-5-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión de 150 mg (0.591 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 578.13 mg (1.77 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL de acetonitrilo se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 213.64 mg (0.709 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1 -(4-metiltiazol-5-il)etanona. Despues de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 190 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-(4-metiltiazol-5-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 393 tr (min) = 1.95 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.3 (m, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 2.72 (s, 3H), 3.37 (m, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H).
Etapa 10.3: (8S)-9-[2-(4-metiltiazol-5-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se mezclan conjuntamente 170 mg (0.51 1 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(4-meti lt¡azol-5-i l)-2-oxoet ¡l]-8-trifl uoro metí 1-6,7 ,8,9-tetrahidropir¡mido[1 ,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona y 70.42 mg (0.52 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 151 mI (1.08 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y se calienta a 130°C en un baño de aceite durante 3 horas. El producto crudo obtenido se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 120 mg de (8S)-9-[2-(4-metiltiazol-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 456 tr (min) = 0.55 ? RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.69 (m, 2H), 2.28 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.7 (s, 3H), 2.98 (d, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 3.21-3.33 (m, 3H), 4.37 (m, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 4.5 (s, 1 H), 4.55-4.62 (m, 2H), 4.67 (s, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
Ejemplo 11 : (8S)-2-(1S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-[2-oxo-2-(tetrah¡dropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 62) Etapa 11.1 : (8S)-2-cloro-9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión de 150 mg (0.591 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7 , 8, 9-tetrah idro piri mido[ 1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 578.13 mg (1.77 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL de acetonitrilo se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 146.97 mg (0.709 mmoles) de 2-bromo-1 -(tetrahidropiran-4-il)etanona. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 220 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a)pirimid¡n-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ+: m/z 380 tr (min) = 1.94 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 1.58-2.04 (m, 2H), 2.37 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 3.5 (4H), 3.9 (d, 1 H), 3.96-4.02 (m, 4H), 4.6 (m, 1 H) 5.25 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H).
Etapa 11.2: (8S)-2 (1S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se mezclan conjuntamente 220 mg (0.58 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-oxo-2-(tetrah idropiran-4-i l)etil]-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 94.26 mg (0.69 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 202 mI (1.45 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y se calienta a 130°C en un baño de aceite durante 3 horas. El producto crudo obtenido se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 220 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI + [M+H]+: m/z 443 tr (min) = 0.52 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.49 (m, 1 H), 1.52 (m, 1 H), 1.7 (m, 2H), 1.79 (bs, 2H), 2.15 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.84-3.25 (bs, 3H), 3.31-3.59 (bs, 3H), 3.65 (d, 1 H). 3.86 (m, 2H), 4.17 (d, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 4.35-5.3 (bs, 5H).
Ejemplo 12: (8S)-9-r2-(4-metilpirid-3-m-2-oxoet8n-2-MS.4S1-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il-8-trif luorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 20) Etapa 12.1 : 1 -(4-metilpirid-3-il)etanona Se ponen 671 mI (5.81 mmoles) de 3-bromo-4-metilpir¡dina en 15 mL de H2O/DMF (1/4: v/v), 1.93 mL (14.53 mmoles) de N-but¡l vinil éter, 39.15 mg (0.17 mmoles) de acetato de paladio(ll), 163.14 mg (0.38 mmoles) de 1 ,3-bis(difen¡lfosfina)propano y 973.84 mg (6.98 mmoles) de carbonato de potasio en un tubo de microondas. Después de irradiar con microondas a 120°C durante 2 horas, se añaden 20 mL de disolución al 5% de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se basifica con carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 50/50 EtOAc/heptano) para proporcionar 320 mg de 1 -(4-metilpirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo G): ESI+ [M+H]+: m/z 136 tr (min) = 0.56 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-de): 2.46 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.35 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 9 (s, 1 H).
Etapa 12.2: hidrobromuro de 2-bromo-1 -(4-metilpirid-3-il)etanona Se disuelven 300 mg (2.22 mmoles) de 1 -(4-metilpirid-3-il)etanona en 20 mL de ácido acético glacial. Se añaden al medio 730 ml (4.44 mmoles) de ácido bromhídrico y 126 mI (2.44 mmoles) de bromo. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade etil éter a la disolución hasta que aparece un precipitado. El precipitado correspondiente a hidrobromuro de 2-bromo-1 -(4-metilpirid-3-il)etanona se recoge por filtración, se lava con etil éter y se seca. Los 550 mg de producto obtenidos tienen las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 214 tr (min) = 1.01 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.59 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.85 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 9.25 (s, 1 H).
Etapa _ 12.3: (8S)-2-cloro-9-[2-(4-metilpirfd-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirim¡d¡n-4-ona Una suspensión de 100 mg (0.394 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 385.42 mg (1.18 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL de acetonitrilo se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 139.57 mg (0.473 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1-(4-metilpirid-3-il)etanona. Despues de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 140 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-(4-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 387 tr (min) = 1.87 1H RMN (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3): 2.27 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.5 (m, 1 H), 3.4 (m, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 5.32 (d, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 8.6 (d, 1 H), 9 (s, 1 H).
Etapa 12.4: (8S)-9-[2-(4-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometM-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se mezclan conjuntamente 140 mg (0.36 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(4-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 94.26 mg (0.69 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 jheptano. El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 126 mI (0.90 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y se calienta a 120°C en un baño de aceite durante 2 horas. El producto crudo obtenido se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 120 mg de (8S)-9-[2-(4-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M + H]+: m/z 450 tr (min) = 0.48 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.7 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.42 ( , 1 H), 2.45 (s, 3H), 3-3.2 (m, 2H), 3.24-3.53 (bs, 3H), 3.36 (m, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.65-4.76 (m, 2H), 5.55 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 9.05 (s, 1 H).
Ejemplo 13: (8S)-9-(2-metil-2-p¡r¡d-4-ilpropil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 1 ) Etapa 13.1 : 2-metil-2-pirid-4-ilpropionato de etilo La reacción se lleva a cabo bajo argón: se disuelven 2 g (12.12 mmoles) de pirid-4-ilacetato de etilo en 30 mL de DMF. Después de la adición de 15.25 mL (15.15 mmoles) de una disolución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden suavemente 1.21 mL (19.39 mmoles) de yodometano, y la disolución obtenida se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. Se añade una segunda parte de 15.25 mL (15.15 mmoles) de una disolución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade una segunda parte de 1.21 mL (19.39 mmoles) de yodometano, y la agitación se continúa durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se retira por filtración, el filtrado se evapora a sequedad y el residuo se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava con agua y con disolución acuosa de cloruro de amonio, se seca y se evapora a sequedad para proporcionar 1.80 g de 2-metil-2-pirid-4-ilpropionato de etilo, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (metodo G): ESI+ [M + H] + : m/z 194 tr (min) = 1.03 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.11 (t, 3H), 1.49 (s, 6H), 4.09 (q, 2H), 7.31 (d, 2H), 8.52 (d, 2H).
Etapa 13.2: 2-metil-2-pirid-4-ilpropan-1 -ol Una disolución de 1.58 g (7.36 mmoles) de 2-metil-2-pirid-4-ilpropionato de etilo en 30 mL de THF se enfría hasta 10°C. Cuando se alcanza la temperatura, se añaden gota a gota 22.08 mL (22.08 mmoles) de disolución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Se añade disolución 1 N de ácido clorhídrico al medio de reacción, que se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 1.60 g de 2-metil-2-pirid-4-ilpropan-1-ol, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 152 tr (min) = 0.40 1H RMN (300 MHz, S en ppm, DMSO-d6): 1.19 (s, 6H), 3.42 (d, 2H), 4.76 (t, 1 H), 7.34 (d, 2H), 8.44 (d, 2H).
Etapa 13.3: bencenosulfonato de 2-metil-2-pirid-4-ilpropilo Se añaden 710 mI (4.07 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 33.13 mg (0.27 mmoles) de 4-dimetil amino piridina a una disolución de 410 mg (2.71 mmoles) de 2-metil-2-pirid-4-ilpropan-1-ol en 10 mL de diclorometano. La mezcla se enfría hasta 0°C y se añade una disolución de 775.42 mg (4.07 mmoles) de cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo en 2 mL de diclorometano. Después de dejar que el medio de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y de agitar toda la noche, se lava con agua y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 660 mg de bencenosulfonato de 2-metil-2-pirid-4-ilpropilo, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 306 tr (min) = 1.49 1H RMN (300 MHz, S en ppm, DMSO-d6): 1.22 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.43 (d, 2H).
Etapa 13.4: (8S)-9-(2-metil-2-pirid-4-ilpropil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Lo siguiente se pone en un tubo: 130 mg (0.411 mmoles) de (8S)-2-(1 S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6, 7,8,9-tetrahidropyrimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 133.92 mg (0.41 1 mmoles) de carbonato de cesio, 6.16 mg (0.041 mmoles) de yoduro de sodio y 175.74 mg (0.575 mmoles) de bencenosulfonato de 2-metil-2-pirid-4-ilpropilo en 5 mL de DMF. La mezcla de reacción se calienta toda la noche a 150°C en el tubo sellado. Despues de dejar que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente, el disolvente se elimina por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 18 mg de (8S)-9-(2-metil-2-pirid-4-ilpropil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método B): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.53 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.24 (s, 1 H), 1.31 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.09 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 3.21 (m, 2H), 3.57 (m, 1 H), 3.75 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H), 4.65 (m, 2H), 4.76 (d, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 7.49 (s, 2H), 8.53 (s, 2H).
Ejemplo _ 14: 1 -etil-3-{4-[2-((8S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]fenil}urea (compuesto 23) Etapa 14.1 : [4-(2-hidroxietil)fenil]carbamato de tere-butilo Se añadieron 5 g (35.36 mmoles) de 2-(4-aminofenil)etanol y 6.17 mL (35.36 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina a una disolución de 8.49 g (38.89 mmoles) de dicarbonato de di-ferc-butilo en 10 mL de dioxano. Despues de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora a sequedad. El residuo se recoge en acetato de etilo y la disolución se lava con disolución 1 N de ácido clorhídrico y con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 7.85 g de [4-(2-hidroxietil)fenil]carbamato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.47 (s, 9H), 2.65 (t, 2H) 3.54 (q, 2H), 4.60 (t, 1 H), 7.07 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 9.13-9.3 (bs, 1 H).
Etapa 14.2: r4-(2-bromoetiOfenincarbamato de tere-butilo Se añaden 8.68 g (33.08 mmoles) de trifenilfosfina, bajo atmósfera de argón, a una disolución de 7.85 g (33.08 mmoles) de [4-(2-hidroxietil)fenil]carbamato de tere-butilo en 85 mL de diclorometano. La mezcla se enfría hasta 0°C y se añaden por partes 5.95 g (33.08 mmoles) de N-bromosuccinimida durante 25 minutos. La agitación se continúa durante 3 horas a 0°C. El disolvente se elimina por evaporación, el aceite obtenido se recoge en eter y el precipitado formado se retira por filtración y se desecha. El filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10/90 EtOAc/heptano) para proporcionar 6.90 g de [4-(2-bromoetil)fenil]carbamato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+Na] + : 322 tr (min) = 2.46 Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.47 (s, 9H), 3.04 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 9.29 (s, 1 H).
Etapa 14.3: {4-[2-((8S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirímidin-1 -il)etil]fenil}carbamato de tere-butilo Se añaden 300 mg (0.95 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrah¡dropirimido[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona en 3 mL de DMF a una suspensión de 75.87 mg (1.89 mmoles) de hidruro de sodio en 2 mL de 2-metiltetrahidrofurano. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade gota a gota al medio de reacción una disolución de 569.48 mg (1.89 mmoles) de [4-(2-bromoetil)fenil]carbamato de tere-butilo en 3 mL de DMF. La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 240 mg de {4-[2-((8S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H,6H-pirim ido[ 1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]fenil}carbamato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 536 tr (min) = 2.46 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.45 (s, 9H), 1.9 (s, 3H), 2.32 (m, 1 H), 2.70-2.98 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.24-3.47 (bs, 2H), 3.7 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 4.17 (m, 2H), 4.47-5 (bs, 4H), 7.01 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 9.28 (s, 1 H).
Etapa 14.4: (8S)-9-[2-(4-aminofenil)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-alpirimidin-4-ona Se añaden 4 mL (17.93 mmoles de una disolución 4 N de HCI/dioxano a una disolución de 240 mg (0.45 mmoles) de {4-[2-((8S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-il)etil]fenil}carbamato de tere-butilo. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se elimina por evaporación y el residuo se recoge en una mezcla metanol/diclorometano y se evapora para proporcionar 245 mg de (8S)-9-[2-(4-aminofenN)etit]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H] + : m/z 436 tr (min) = 1.60 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.79-2.12 (m, 3H), 2.33 (m, 1 H), 2.82-3.09 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.37 (m, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 3.69 (m, 2H), 3.79 (d, 1 H), 4.2 (m, 2H), 4.67 (bs, 3H), 7.33 (s, 4H), 9.8-10.6 (bs, 2H).
Etapa _ 14.5: 1 -etil-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]fenil}urea Se añaden 50 mI (0.63 mmoles) de isocianato de etilo a una disolución de 150 mg (0.32 mmoles) de (8S)-9-[2-(4-aminofenil)et¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2- a]pirimidin-4-ona y 139 mI (0.79 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 1 mL de diclorometano. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, el disolvente se elimina por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y con disolución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en fase inversa (columna RP18) (eluyente: 50/50 H2O/MeOH) para proporcionar 92 mg de 1-etil-3-{4-[2-((8S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-il)etil]fenil}urea, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 507 tr (min) = 0.6 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.05 (t, 3H), 1.88 (m, 3H), 2.31 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 3.1 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.71 (d, 1 H), 3.79 (d, 1 H), 4.18 (d, 2H), 4.55 (m, 1 H), 4.6-5.1 (bs, 3H), 6 (t, 1 H), 7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 8.3 (s, 1 H).
Ejemplo 15: 1 -etil-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirimidin-1 -il]etil}fenil)urea (compuesto 24) Etapa 15.1 : (4-{2-[(1S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -¡l]etil}fenil)carbamato de tere-butilo Una suspensión de 300 mg (0.948 inmoles) de 2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-tr¡fluorometil)-2,3-dih¡dro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona y 309.05 mg (0.948 mmoles) de carbonato de cesio en 5 mL de DMF se agita a 85°C durante 15 minutos. Se añade gota a gota una disolución de 284.74 mg (0.948 mmoles) de [4-(2-bromoetil)fenil]carbamato de tere-butilo. Después de reaccionar toda la noche a 85°C, la mezcla se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 385 mg de (4-{2-[(1 S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -il]etil}fenil)carbamato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ+: m/z 536 tr (min) = 2.48 1H RMN (300 MHz, 5 en ppm, CDCI3): 1.47 (s, 9H), 1.53 (s, 3H). 1.85 (s, 2H), 2.77 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.29-3.46 (m, 5H), 3.54 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.81 (m, 2H), 4.13 (m, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 7.11 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 9.29 (s, 1 H).
Etapa 15.2: 1-[2-(4-aminofenil)etil]-2-metil-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona Se añade 1 mL de ácido trifluoroacético a una disolución de 385 mg (0.72 mmoles) de (4-{2-[(1 S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -il]etil}fenil)carbamato de tere-butilo en 4 mL de diclorometano. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se elimina por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 275 mg de 1 -[2-(4-aminofenil)etil]-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-trifluorometif)-2 , 3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+HJ+: m/z 436 tr (min) = 0.48 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.52 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.26-3.53 (bs, 6H), 3.68 (d, 1 H), 3.78 (m, 2H), 4.10 (d, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.92 (s, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.87 (d, 2H).
Etapa 15.3: 1-etil-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirimidin-1 -il]etil>fenil)urea Se añaden 104 mI (1.29 mmoles) de isocianato de etilo a una disolución de 140 mg (0.32 mmoles) de 1 -[2-(4-aminofenil)etil]-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimídin-5-ona en 1 mL de diclorometano. Despues de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el disolvente se elimina por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y con disolución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en fase inversa (columna RP18) (eluyente: 50/50 H2O/MeOH) para proporcionar 83 mg de 1 -etil-3-(4-{2-[(1 S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-¡midazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -il]etil}fenil)urea, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 507 tr (min) = 0.6 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.08 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.12 (m, 2H), 3.19 (m, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.82 (bs, 1 H), 5.95 (m, 1 H), 7.08 (d, 2H) 7.32 (d, 2H), 8.15 (s, 1 H).
EjemfiJo_l6i_(8S)-9-[2-(3,4-dih¡dro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 38) Etapa 16.1 : 1-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.1.
Se usaron en la reacción 800 mg (3.61 moles) de 7-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH), se obtuvieron 320 mg de 1 -(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 179 tr (min) = 0.66 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.42 (s, 3H), 3.47 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 7.3 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H).
Etapa 16.2: hidrobromuro de 2-bromo-1-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 320 mg (1.80 mmoles) de 1-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona. Después de precipitar con etil éter y de filtrar, se obtienen 690 mg de hidrobromuro de 2-bromo-1-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 257 tr (min) =1.10 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 3.57 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.55 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.5-9 (bs, 1 H).
Etapa _ 16.3: (8S)-2-cloro-9-[2-(3,4-dihidro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometM-6,7,8,9-tetrahidropir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 200 mg (0.79 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 319.86 mg (0.95 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH), se obtienen 110 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil- 6.7.8.9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 430 tr (min) = 1.77 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.27 (m, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.49 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.37 (m, 1 H), 4.58-4.77 (m, 2H), 5.48 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
Etafia_16i4i (8S)-9-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-tr¡fluorometil- 6.7.8.9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 1 10 mg (0.25 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 41.64 mg (0.31 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 Jheptano. Después de purificar pasando a través de una columna de fase inversa RP18 (eluyente: de 100% H2O a 100% CH3CN durante 30 minutos), se obtienen 30 mg de (8S)-9-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trif luorometil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo A): ESI+ [M+H]+: m/z 493 tr (min) = 0.49 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.65 (d, 1 H), 1.72 (d, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.26 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.13 (t, 2H) 4.36 (m, 1 H), 4.41 (d, 1 H), 4.48 (d, 2H) 4.52 (m, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 5.52 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H).
Ejemplo 17: (8S)-9-(2-benzori.2.31tiadiazol-5-il-2-oxoetil)-2-(1 S.4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trif luorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 47) Etapa 17.1 : N-metoxi-N-met¡lbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxamida El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 4.1.
Se usan en la reacción 500 mg (2.44 mmoles) de cloruro de benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carbonilo. Se obtienen 620 mg de N-metoxi-N- metilbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxamida, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ+: m/z 224 tr (min) = 1.36 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 3.34 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.99 (d, 1 H), 8.5 (d, 1 H), 8.9 (s, 1 H).
Etapa 17.2: -iletanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 4.2.
Se usaron en la reacción 620 mg (2.78 mmoles) de N-metoxi-N-metilbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxamida. La mezcla se basifica con disolución acuosa de NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 430 mg de 1 -benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-iletanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M + H]+: m/z 224 tr (min) = 1.49 1 H), 8.53 (d, El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 430 mg (2.41 mmoles) de 1 -benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-iletanona. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava con disolución acuosa de NaHC03 y con disolución saturada de NaCI, se seca y se evapora a sequedad para proporcionar 300 mg de 1 -benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-bromoetanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 257 tr (min) = 1.71 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 5.19 (s, 2H), 8.31 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
Etapa 17.4: (8S)-9-(2-benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-2-oxoetil)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 150 mg (0.59 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7 ,8, 9-tetrahidropirimido[ 1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 167.25 mg (0.65 mmoles) de 1-benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-bromoetanona. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH), se obtienen 210 mg de (8S)-9-(2-benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-oxoetil)-2- cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 430 tr (min) = 2.29 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.32 (m, 1 H), 2.42-2.62 (m, 2H), 3.36- 3.48 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 9.51 (s, 1 H).
Etapa 17.5: (8S)-9-(2-benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-2-oxoetil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 210 mg (0.49 moles) de (8S)-9-(2-benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-¡l-2-oxoet¡l)-2-cloro-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 79.50 mg (0.58 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptano. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/MeOH), se obtienen 100 mg de (8S)-9-(2-benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 493 tr (min) = 0.64 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.36-1.78 (bs, 2H), 2.27 (m, 1 H), 2.45-2.5 (m, 2H), 2.75-3.25 (bs, 4H), 4.23-4.98 (bs, 6H), 5.9 (m, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 9.5 (s, 1 H).
Ejemplo 18: (8Sl-9-M-metil-1 H-indazol-3-ilmet -2-MS.4S1-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 51 ) Etapa _ 18.1 : (8S)-2-cloro-9-(1 -metí 1-1 H-¡ndazol-3-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimi in-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 180 mg (0.71 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 145.39 mg (0.78 mmoles) de 3-clorometil-1-metil-1 H-indazol. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 DCM/MeOH), se obtienen 250 mg de (8S)-2-cloro-9-(1-metil-1 H-indazol-3-ilmet¡l)-8-trifluorometil- 6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 398 tr (min) = 2.2 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDC ): 2.01 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 3.24-3.41 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.23 (m, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H).
Etapa 18.2: (8S)-9-(1-metil-1 H-indazol 3-ilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 250 mg (0.63 moles) de (8S)-2-cloro-9-(1 -metil-1 H-indazol-3-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 102.26 mg (0.75 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/MeOH), se obtienen 230 mg de (8S)-9-(1 -metil-1 H-indazol-3-ilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7 , 8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H] + : m/z 461 tr (min) = 0.68 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.75 (m, 2H), 2.08 (m, 1 H), 2.4 (d, 1 H), 2.6-3.3 (bs, 5H), 3.99 (s, 3H), 4.2 (m, 1 H), 4.4-4.67 (t, 3H), 4.66-4.9 (bs, 2H), 5.89 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H).
Ejemplo 19: (8S)-9-[2-(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)-2-oxoetil]-2-( 1 S,4S )-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 52) Etapa 19.1 : 5-bromo-2-ciclopropilmetoxipirimidina Se prepara una suspensión de 607.92 mg (15.20 mmoles) de hidruro de sodio en 50 mL de THF bajo argón. Una disolución de 1.10 g (15.20 mmoles) de ciclopropanometanol en 5 mL de THF se añade gota a gota. La mezcla se agita durante 50 minutos a temperatura ambiente. Se añade 1 g (5.07 mmoles) de 5-bromo-2-clorop¡rimidina en 5 mL de THF. La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con disolución acuosa de NaHCO3 y con disolución acuosa saturada de NaCI, se seca y se evapora a sequedad para proporcionar 1.10 g de 5-bromo-2-ciclopropilmetoxipirimidina, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ + : m/z 229 tr (min) = 2.06 1H RMN (300 MHz, 8 en ppm, CDCI3): 0.33 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.23 (m, 1 H), 4.12 (d, 2H), 8.74 (s, 2H).
Etapa 19.2: 2-ciclopropilmetoxi-5-(1-etoxivinil)pirimidina Lo siguiente se introduce sucesivamente en un tubo de microondas: 760 mg (3.32 mmoles) de 5-bromo-2-ciclopropilmetoxipirimidina en 15 mL de dioxano, 1.36 mL (3.82 mmoles) de tributil(1 -etoxivinil)estaño, 58.22 mg (0.08 mmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), 1.12 g (7.30 mmoles) de fluoruro de cesio. Esta mezcla se somete a irradiación microondas a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en 100 mL de etil éter. Se añade una disolución de 2.80 g de fluoruro de cesio en 10 mL de agua. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de Celite. El filtrado se lava con disolución acuosa de NaHCO3 y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10/90 EtOAc/heptano) para proporcionar 480 mg de 2-ciclopropilmetoxi-5-(1 -etoxivinil)pirimidina, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ + : m/z 221 tr (min) = 2.34 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 0.35 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.86 (m, 1 H), 1.34 (t, 3H), 3.91 (q, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.35 (s, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 8.78 (s, 2H).
Etapa 19.3: 2-bromo-1 -(2-ciclopropil metoxipirim idi n-5-il)eta nona Una disolución de 480 mg (2.18 mmoles) de 2-ciclopropilmetoxi-5-(1 -etoxivinil)pirimidina en 8 mL de una mezcla THF/H2O: (6/2: v/v) se enfría hasta 0°C bajo argón. Después de añadir 380.02 mg (2.11 mmoles) de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante 1 hora. La disolución obtenida se recoge en acetato de etilo y se lava con disolución acuosa de NaHCO3 y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 DCM/MeOH) para proporcionar 410 mg de 2-bromo-1 -(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 271 tr (min) = 1.87 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 0.38 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.29 (m, 1 H), 4.27 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 9.15 (s, 2H).
Etapa 19.4: (8S)-2-cloro-9-[2-(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil- -a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 180 mg (0.71 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 21 1.66 mg (0.78 mmoles) de 2-bromo-1 -(2-cíclopropilmetoxip¡rimidin-5-il)etanona. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 DCM/MeOH), se obtienen 160 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-(2-ciclopropi Imetoxipirim idi n-5-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H] + : m/z 444 tr (min) = 2.33 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 0.38 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.30 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 3.35 (m, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.50 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 9.21 (s, 2H).
Etapa 19.5: (8S)-9-[2-(2-cicloprop¡lmetoxip¡rimidin-5-¡l)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 160 mg (0.36 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 58.66 mg (0.43 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptano. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/MeOH), se obtienen 125 mg de (8S)-9-[2-(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-i l-8-trif luorometi 1-6,7, 8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H] + : m/z 507 tr (min) = 0.65 Espectro 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.38 (m, 2H), 0.6 (m, 2H), 1.30 (m, 1 H), 1.54-1.76 (m, 2H), 2.21 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.72-3.9 (bs, 5H), 4.28 (d, 2H), 4.31-4.98 (m, 6H), 5.67 (m, 1 H), 9.22 (s, 2H).
Ejemplo 20: (8S)-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-íl)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabic¡cloI2.2.1]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 69) Etapa 20.1 : cloruro de 2-metil-2H-pirazol-3-carbonilo Una suspensión de 800 mg (6.03 mmoles) de ácido 2-metil-2H-pirazol 3-carboxílico en 30 mL de DCM se pone bajo argón y se enfría hasta 0°C Cuando se alcanza la temperatura, se añaden 1.32 mL (15.07 mmoles) de cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora a sequedad y el residuo se recoge en DCM y se evapora de nuevo para proporcionar 850 mg de cloruro de 2-metil-2H-pirazol-3-carbonílo, cuyas características son como sigue: 1 H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 4.10 (s, 3H), 6.82 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
Etapa 20.2: N-metoxi-N -metí l-2-metil-2H-pirazol-3-carboxam ida El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 4.1.
Se usan en la reacción 850 mg (5.88 mmoles) de cloruro de 2-metil-2H-pirazol-3-carbonilo. Se obtienen 890 mg de N-metoxi-N-metilbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxamida, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 170 tr (min) = 1.03 1 H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 3.27 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.71 (S, 1 H), 7.5 (s, 1 H).
Etapa 20.3: 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-il)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 4.2.
Se usaron en la reacción 890 mg (2.78 mmoles) de N-metoxi-N-metilbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxam¡da. La mezcla se recoge en agua y unas pocas gotas de HCI 1 N, se basifica con disolución acuosa de NaOH 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 570 mg de 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-il)etanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 125 tr (min) = 0.93 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.5 (s, 3H) 4.04 (s, 3H) 7.13 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) Etapa 20.4: hidrobromuro de 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-¡l)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 550 mg (4.43 mmoles) de 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-il)etanona. El precipitado correspondiente a hidrobromuro de 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-il)etanona se retira por filtración, se lava con etil éter y se seca. Los 1.15 g de producto obtenidos tienen las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 203 tr (min) = 1.19 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 4.78 (s, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H).
Etapa 20.5: (8S)-2-cloro-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 180 mg (0.71 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 262 mg (0.92 mmoles) de hidrobromuro de 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-il)etanona. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 DCM/MeOH), se obtienen 230 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M + H]+: m/z 376 tr (min) = 1.98 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.28 (m, 1 H), 3.4 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.39 (m, 1 H), 4.66-4.84 (m, 2H), 5.41 (d, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.36 (s 1 H), 7.63 (s, 1 H).
Etapa 20.6: (8S)-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 230 mg (0.61 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoet¡l]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrah idropirlm ¡do[ 1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 107.90 mg (0.79 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/MeOH), se obtienen 160 mg de (8S)-9-[2-(2-metil-2H-p¡razol-3-¡l)-2-oxoetil]-2-(1 S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 439 tr (min) = 0.54 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.48-1.8 (bs, 2H), 2.22 (m, 1 H), 2.43 (d, 1 H), 2.66-3.26 (bs, 5H), 4 (s, 3H), 4.28-4.88 (bs, 6H), 5.5 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H).
Ejemplo 21 : {5-[2-((S)8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-1 -il)acetil]pirid-2-il}carbamato de etilo (compuesto 57) Etapa 21.1 : 1-(6-am¡nopirid-3-il)etanona Se ponen 2 g (1 1.57 mmoles) de 1 -(6-cloropirid-3-il)etanona y 70 mL de hidróxido de amonio en un reactor Parr. La disolución se calienta a 130°C toda la noche. La mezcla obtenida se evapora a sequedad, y el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para proporcionar 1.14 g de 1-(6-aminopirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo G): ESI+ [M+H]+: m/z 137 tr (min) = 0.35 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.41 (s, 3H), 6.45 (d, 1 H), 6.88 (s, 2H), 7.86 (d, 1 H), 8.58 (s, 1 H).
Etapa 21.2: 2-bromo-1 -(6-aminopirid-3-¡l)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 1.14 g (8.37 mmoles) de 1 -(6-aminopirid-3-il)etanona. La mezcla de reacción se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava con disolución acuosa de K2CO3 y con disolución saturada de NaCI, se seca y se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/EtOAc), se obtienen 530 mg de 2-bromo-1 -(6-cloropirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ+: m/z 215 tr (min) = 0.44 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 4.70 (s, 2H), 6.47 (d, 1 H), 7.08 (s 2H), 7.89 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
Etapa 21.3: (8S)-9-[2-(6-aminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa 5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 500 mg (1.58 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 10 mL de DMF a una suspensión de 69.55 mg (1.74 mmoles) de hidruro de sodio en 10 mL de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una disolución de 373.96 mg (1.74 mmoles) de 2-bromo-1 -(6-cloropirid-3-il)etanona en 5 mL de DMF se añade gota a gota al medio de reacción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se recoge en metanol y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 EtOAc/MeOH) para proporcionar 530 mg de (8S)-9-[2-(6-aminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-i l-8-trifluoro metí I-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 451 tr (min) = 0.38 1 H RMN (600 MHz, d en ppm, CDCI3): 1.5-1.81 (m, 2H), 2.23 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.74-3.33 (bs, 5H), 4.23-4.76 (m, 6H), 5.6 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.97 (s , 2H), 7.92 (d, 1 H) 8.71 (s, 1 H).
Etapa 21.4: {5-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1 -il)acetil]pirid-2-il}carbamato de etilo Se añaden 168 mI (1 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 65 mI (0.66 mmoles) de cloroformato de etilo a una disolución de 150 mg (0.33 mmoles) de (8S)-9-[2-(6-aminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 5 mL de DCM.
La mezcla heterogénea se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La disolución se recoge en DCM y se lava con agua y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 10 mL de etanol, y se añade disolución acuosa de NaOH 1 N. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/MeOH), se obtienen 120 mg de {5-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il-6-oxo-2-triflu orom etil-3 , 4-d ih idro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetil]pirid-2-il}carbamato de etilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 523 tr (min) = 0.6 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.27 (t, 3H), 1.61 (s, 1 H), 1.7 (d, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.44 (d, 1 H), 2.57-3.17 (bs, 3H), 3.24 (m, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.29-4.52 (m, 3H), 4.59 (m, 3H), 5.69 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H).
Ejemplo _ 22: _ (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(3-f -a]pirimidin-4- Etapa _ 22.1 : (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8 trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se ponen en un tubo de microondas 500 mg (1.97 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 884 mg (5.91 mmoles) de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octano y 820 mI (5.91 mmoles) de trietilamina. La mezcla se irradia durante 10 minutos a 150°C. El medio de reacción se purifica directamente pasándolo a traves de una columna de fase inversa RP18 (eluyente: H2O: 100% a CH3CN: 100%) para proporcionar 600 mg de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H] + : m/z 331 tr (min) = 0.53 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.66 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.09 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2.89 (d, 2H), 3.34 (m, 1 H), 3.75 (m, 2H), 4.14 (m, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 4.37 (s, 2H), 4.84 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H).
Etapa _ 22.2: (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(3-fenilpropil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona Una disolución de 200 mg (0.61 mmoles) de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 790 mg (2.42 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL de DMF se calienta a 90°C durante 10 minutos. Después de añadir 600 mI (1.21 mmoles) de (3-bromoprop¡l)benceno, la reacción se continúa durante 2 horas a 90°C. El disolvente se elimina por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en fase inversa RP18 (eluyente: H2O 100% a CH3CN 100%) para proporcionar 100 mg de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-9-(3-fenilpropi I)-8-trif luorometi I-6 , 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método B): ESI+ [M+H] + : m/z 449 tr (min) = 0.85 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.57 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 2 (m, 2H), 2.31 (d, 1 H), 2.62 (m, 2H), 2.8 (d, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.94 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.31 (s, 2H), 4.62 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 7.18 (m, 3H), 7.27 (m, 2H).
Ejemplo 23: (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 75) Una disolución de 200 mg (0.61 mmoles) de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 1.18 g (3.63 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mi de DMF se calienta a 90°C durante 10 minutos. La mezcla se enfría hasta 0°C y se añaden 340 mg (1.21 mmoles) de 2-bromo-1-pirid-4-iletanona. La reacción se continúa durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se elimina por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH). La fracción aislada se recristalíza de acetonitrilo para proporcionar 16 mg de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método B): ESI+ [M + H]+: m/z 450 tr (min) = 0.55 1 H RMN (600 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6): 1.32 (m, 1 H) 1.5 ( , 1 H) 1.62 (m, 2H) 2.2 (m, 1 H) 2.42 (d, 1 H) 2.51 (d, 1 H) 2.69 (d, 1 H) 3.2 (m, 1 H) 3.38 (d, 2H) 4.05 (d, 2H) 4.31 (d, 1 H) 4.61 (m, 1 H) 4.85 (s, 2H) 5.45 (d, 1 H) 7.89 (s, 2H) 8.85 (s, 2H) Ejemplo _ 2 (8S)-9-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahídropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 80) Se añaden 200 mg (0.61 mmoles) de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrah¡drop¡r¡mido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona en 5 mL de DMF a una suspensión de 60 mg (1.51 mmoles) de hidruro de sodio en 5 mL de DMF. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 10 minutos. Despues de añadir 142 mg (0.91 mmoles) de (S)-2-cloro-1 -feniletanol, la reacción se continúa a 90°C toda la noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH). La fracción aislada se recristaliza de acetonitrilo para proporcionar 33 mg de (8S)-9-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método B): ESI+ [M+H] + : m/z 451 tr (min) = 0.68 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.70 (m, 2H) 1.84 (m, 2H) 2.25 (m, 1 H) 2.4 (m, 1 H) 3.02 (m, 3H) 3.2 (m, 1 H) 3.77 (m, 2H) 4.26 (m, 2H) 4.41 (s, 2H) 4.80 (m, 1 H) 4.92 (s, 1 H) 5.01 (m, 1 H) 5.71 (d, 1 H) 7.37 (m, 5H) Ejemplo 25: (8S)-9-[2-(6-dimetilam¡nopirjd-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 6) Etapa 25.1 : 1 -(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona Se ponen 500 mg (2.89 mmoles) de 1 -(6-cloropirid-3-il)etanona, 2 mL de etanol y 7.23 mL (14.46 mmoles) de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano en un reactor de microondas de 20 mL. La disolución se irradia con microondas durante 10 minutos a 130°C. La mezcla obtenida se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para proporcionar 470 mg de 1-(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: ? RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.44 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 6.68 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H).
Etapa 25.2: hidrobromuro de 2-bromo-1 -(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 514 mg (3.13 mmoles) de 1 -(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona. El precipitado correspondiente a hidrobromuro de 2-bromo-1 -(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona se recoge por filtración, se lava con éter y se seca. Los 950 mg de producto obtenido tienen las características siguientes: 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 3.22 (s, 6H), 4.80 (s, 2H), 6.95 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.68 (s, 1 H).
Etapa 25.3: (8S)-9-[2-(6-dimetilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)- 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 100 mg (0.32 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 2 mL de DMF a una suspensión de 13.91 mg (0.35 mmoles) de hidruro de sodio en 3 mL de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnetica a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una disolución de 84.55 mg (0.35 mmoles) de 2-bromo-1 -(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona en 5 mL de DMF se añade gota a gota al medio de reacción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. El medio de reacción se recoge en etanol y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 34 mg de (8S)-9-[2-(6-dimetilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+HJ+: m/z 479 tr (min) = 0.48 ppm, DMSO-d6): 1.62 (bs, 1 H), 1.73 (d, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.66-3.27 (m, 1 1 H), 4.05-4.96 (m, 6H), 5.63 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H).
Ejemplo 26: (8S)-9-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahi ropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona (compuesto Etapa 26.1 : (8S)-2-cloro-9-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 150 mg (0.591 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 578.71 mg (1.77 mmoles) de carbonato de cesio, 99 mI (0.709 mmoles) de 1 -bromopinacolona y 10 mL de acetonitrilo. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 12 min 4% B, t 15 min 4% B, t 30 min 10% B), se obtuvieron 188 mg de (8S)-2-cloro-9-(3, 3-dimetil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 352 tr (min) = 2.38 103 Se mezclan conjuntamente 140 mg (0.36 moles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(4-metNpind-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 94.26 mg (0.69 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2. IJheptano. El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 126 mI (0.90 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y se calienta a 120°C en un baño de aceite durante 2 horas. El producto crudo obtenido se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 120 mg de (8S)-9-[2-(4-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirímidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.48 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.7 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H), 3-3.2 (m, 2H), 3.24-3.53 (bs, 3H), 3.36 (m, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.65-4.76 (m, 2H), 5.55 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 9.05 (s, 1 H). 104 Ejemplo 13: (8S)-9-(2-metil-2-pirid-4-ilpropil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 1 ) Etapa 13.1 : 2-metil-2-pirid-4-ilpropionato de etilo La reacción se lleva a cabo bajo argón: se disuelven 2 g (12.12 mmoles) de pirid-4-ilacetato de etilo en 30 mL de DMF. Despues de la adición de 15.25 mL (15.15 mmoles) de una disolución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF, ia mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden suavemente 1.21 mL (19.39 mmoles) de yodometano, y la disolución obtenida se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. Se añade una segunda parte de 15.25 mL (15.15 mmoles) de una disolución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade una segunda parte de 1.21 mL (19.39 mmoles) de yodometano, y la agitación se continúa durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se retira por filtración, el filtrado se evapora a sequedad y el residuo se recoge en diclorometano. La 105 fase orgánica se lava con agua y con disolución acuosa de cloruro de amonio, se seca y se evapora a sequedad para proporcionar 1.80 g de 2-metil-2-pirid-4-ilpropionato de etilo, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 194 tr (min) = 1.03 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.11 (t, 3H), 1.49 (s, 6H), 4.09 (q, 2H), 7.31 (d, 2H), 8.52 (d, 2H).
Etapa 13.2: 2 metil-2-pirid-4-ilpropan-1 -ol Una disolución de 1.58 g (7.36 mmoles) de 2-metil-2-pirid-4-ilpropionato de etilo en 30 mL de THF se enfría hasta 10°C. Cuando se alcanza la temperatura, se añaden gota a gota 22.08 mL (22.08 mmoles) de disolución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Se añade disolución 1 N de ácido clorhídrico al medio de reacción, que se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 1.60 g de 2-metil-2-pirid-4-ilpropan-1-ol, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 152 tr (min) = 0.40 ? RMN (300 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6): 1.19 (s, 6H), 3.42 (d, 2H), 4.76 (t, 1 H), 7.34 (d, 2H), 8.44 (d, 2H).
Etapa 13.3: bencenosulfonato de 2-meti!-2-pirid-4-ilpropilo 106 Se añaden 710 mI (4.07 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 33.13 mg (0.27 mmoles) de 4-dimetil amino piridina a una disolución de 410 mg (2.71 mmoles) de 2-metil-2-pirid-4-ilpropan-1-ol en 10 mL de diclorometano. La mezcla se enfría hasta 0°C y se añade una disolución de 775.42 mg (4.07 mmoles) de cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo en 2 mL de diclorometano. Después de dejar que el medio de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y de agitar toda la noche, se lava con agua y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 660 mg de bencenosulfonato de 2-metil-2-pirid-4-ilpropilo, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 306 tr (min) = 1.49 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.22 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 4.1 1 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.43 (d, 2H).
Etapa 13.4: (8S)-9-(2-met¡l-2-pirid-4-ilpropil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidropinmido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 107 Lo siguiente se pone en un tubo: 130 mg (0.411 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-i l-8-trif luoromet i I-6 ,7,8,9-tetrahidropyrimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 133.92 mg (0.411 mmoles) de carbonato de cesio, 6.16 mg (0.041 mmoles) de yoduro de sodio y 175.74 mg (0.575 mmoles) de bencenosulfonato de 2-metil-2-pirid-4-ilpropilo en 5 mL de DMF. La mezcla de reacción se calienta toda la noche a 150°C en el tubo sellado. Despues de dejar que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente, el disolvente se elimina por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 18 mg de (8S)-9-(2-metil-2-pirid-4-ilpropil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método B): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.53 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.24 (s, 1 H), 1.31 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.09 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 3.21 (m, 2H), 3.57 (m, 1 H), 3.75 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H), 4.65 (m, 2H), 4.76 (d, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 7.49 (s, 2H), 8.53 (s, 2H).
Ejemplo _ 14: 1 -etil-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidín-1-il)etil]fenil}urea (compuesto 23) 108 Etapa 14.1 : [4-(2-hidroxietil)fenil]carbamato de tere-butilo Se añadieron 5 g (35.36 mmoles) de 2-(4-aminofenil)etanol y 6.17 mL (35.36 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina a una disolución de 8.49 g (38.89 mmoles) de dicarbonato de di-íerc-butilo en 10 mL de dioxano. Despues de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora a sequedad. El residuo se recoge en acetato de etilo y la disolución se lava con disolución 1 N de ácido clorhídrico y con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 7.85 g de [4-(2-hidroxietil)fenil]carbamato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.47 (s, 9H), 2.65 (t, 2H) 3.54 (q, 2H), 4.60 (t, 1 H), 7.07 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 9.13-9.3 (bs, 1 H).
Etapa 14.2: [4-(2-bromoetil)fenil]carbamato de tere-butilo 109 Se añaden 8.68 g (33.08 mmoles) de trifenilfosfina, bajo atmósfera de argón, a una disolución de 7.85 g (33.08 mmoles) de [4-(2-hidroxietil)fenil]carbamato de tere-butilo en 85 mL de diclorometano. La mezcla se enfría hasta 0°C y se añaden por partes 5.95 g (33.08 mmoles) de N-bromosuccinimida durante 25 minutos. La agitación se continúa durante 3 horas a 0°C. El disolvente se elimina por evaporación, el aceite obtenido se recoge en eter y el precipitado formado se retira por filtración y se desecha. El filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10/90 EtOAc/heptano) para proporcionar 6.90 g de [4-(2-bromoetil)fenil]carbamato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+Na] + : 322 tr (min) = 2.46 Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.47 (s, 9H), 3.04 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 9.29 (s, 1 H).
Etapa 14.3: (4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pir¡mid¡n-1-il)etil]fenil}carbamato de tere-butilo Se añaden 300 mg (0.95 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrah¡dropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona en 3 mL de DMF a una suspensión de 75.87 mg (1.89 1 10 mmoles) de hidruro de sodio en 2 mL de 2-metiltetrahidrofurano. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade gota a gota al medio de reacción una disolución de 569.48 mg (1.89 mmoles) de [4-(2-bromoetil)fenil]carbamato de tere-butilo en 3 mL de DMF. La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 240 mg de {4-[2-((8S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]fenil}carbamato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M + H]+: m/z 536 tr (min) = 2.46 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.45 (s, 9H), 1.9 (s, 3H), 2.32 (m, 1 H), 2.70-2.98 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.24-3.47 (bs, 2H), 3.7 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 4.17 (m, 2H), 4.47-5 (bs, 4H), 7.01 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 9.28 (s, 1 H).
Etapa _ 14.4: (8S)-9-[2-(4-aminofenil)et¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 1 1 1 Se añaden 4 mL (17.93 mmoles de una disolución 4 N de HCI/dioxano a una disolución de 240 mg (0.45 mmoles) de {4-[2-((8S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]fenil}carbamato de tere-butilo. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se elimina por evaporación y el residuo se recoge en una mezcla metanol/diclorometano y se evapora para proporcionar 245 mg de (8S)-9-[2-(4-aminofenil)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 436 tr (min) = 1.60 1H RMN (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-de): 1.79-2.12 (m, 3H), 2.33 (m, 1 H), 2.82-3.09 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.37 (m, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 3.69 (m, 2H), 3.79 (d, 1 H), 4.2 (m, 2H), 4.67 (bs, 3H), 7.33 (s, 4H), 9.8-10.6 (bs, 2H).
Etapa _ 14.5: 1-etil-3-{4-[2-((8S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-p¡rimido[1,2-a]pirimidin-1 -il)etil]fenil}urea Se añaden 50 mI (0.63 mmoles) de isocianato de etilo a una disolución de 150 mg (0.32 mmoles) de (8S)-9-[2-(4-aminofenil)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2- 1 12 a]pirimidin-4-ona y 139 mI (0.79 mmoles) de N,N-düsopropiletilamma en 1 mL de diclorometano. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, el disolvente se elimina por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y con disolución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en fase inversa (columna RP18) (eluyente: 50/50 H2O/MeOH) para proporcionar 92 mg de 1-etil-3-{4-[2-((8S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-il)etil]fenil}urea, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H] + : m/z 507 tr (min) = 0.6 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.05 (t, 3H), 1.88 (m, 3H), 2.31 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 3.1 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.71 (d, 1 H), 3.79 (d, 1 H), 4.18 (d, 2H), 4.55 (m, 1 H), 4.6-5.1 (bs, 3H), 6 (t, 1 H), 7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 8.3 (s, 1 H).
Ejemplo _ 15i 1 -etil-3-(4-{2-[(1 S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -il]etil}fenil)urea (compuesto 24) 1 13 Etapa 15.1 : (4-{2-[(1S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5- l-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1- l]etil}fenil)carbamato de tere-butilo Una suspensión de 300 mg (0.948 mmoles) de 2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabíciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dih¡dro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona y 309.05 mg (0.948 mmoles) de carbonato de cesio en 5 mL de DMF se agita a 85°C durante 15 minutos. Se añade gota a gota una disolución de 284.74 mg (0.948 mmoles) de [4-(2-bromoetil)fenil]carbamato de tere-butilo. Después de reaccionar toda la noche a 85°C, la mezcla se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 EtOAc/MeOH) para proporcionar 385 mg de (4-{2-[(1 S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1-il]etil}fenil)carbamato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 536 tr (min) = 2.48 1H RMN (300 MHz, 6 en ppm, CDCI3): 1.47 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 2.77 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.29-3.46 (m, 5H), 3.54 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.81 (m, 2H), 4.13 (m, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 7.11 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 1 14 9.29 (s, 1 H).
Etapa 15.2: 1 -[2-(4-aminofenil)etil]-2-metil-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona Se añade 1 mL de ácido trifiuoroacético a una disolución de 385 mg (0.72 mmoles) de (4-{2-[(1 S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3- ihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1-il]etil}fenil)carbamato de tere-butilo en 4 mL de diclorometano. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se elimina por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 275 mg de 1 -[2-(4-aminofenil)etil]-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il- 2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 436 tr (min) = 0.48 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.52 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.26-3.53 (bs, 6H), 3.68 (d, 1 H), 3.78 (m, 2H), 4.10 (d, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.92 (s, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.87 (d, 2H). 1 15 Etapa 15.3; 1 -etil-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -il]etil}fenil)urea Se añaden 104 mI (1.29 mmoles) de ¡socianato de etilo a una disolución de 140 mg (0.32 mmoles) de 1 -[2-(4-aminofenil)etil]-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 1 mL de diclorometano. Despues de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el disolvente se elimina por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y con disolución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en fase inversa (columna RP18) (eluyente: 50/50 H2O/MeOH) para proporcionar 83 mg de 1 -etil-3-(4-{2-[(1 S,4S)-2-metil-7-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-5-oxo-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -il]etil}fenil)urea, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 507 tr (min) = 0.6 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.08 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.12 (m, 2H), 3.19 (m, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 16 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.82 (bs, 1 H), 5.95 (m, 1 H), 7.08 (d, 2H) 7.32 (d, 2H), 8.15 (s, 1 H).
Ejemplo 16: (8S -9-r2-(3.4-dihidro-2H-p¡r¡dor3.2-blM .410xaz¡n-7- -2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicíclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrah¡dropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 38) Etapa 16.1 : 1-(3,4 dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.1.
Se usaron en la reacción 800 mg (3.61 mmoles) de 7-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH), se obtuvieron 320 mg de 1 -(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 179 tr (min) = 0.66 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.42 (s, 3H), 3.47 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 7.3 (s, 1 H), 7.77 (s. 1 H), 8.28 (s, 1 H).
Etapa 16.2: hidrobromuro de 2-bromo-1 -(3,4-d¡hidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona 1 17 El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 320 mg (1.80 mmoles) de 1-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona. Después de precipitar con etil éter y de filtrar, se obtienen 690 mg de hidrobromuro de 2-bromo-1-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M + H]+: m/z 257 tr (min) =1.10 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 3.57 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.55 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.5-9 (bs, 1 H).
Etapa _ 16.3: (8S)-2-cloro-9-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 200 mg (0.79 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 319.86 mg 1 18 (0.95 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1 -(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazín-7-M)etanona. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH), se obtienen 110 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-bni ,4]oxazin-7-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil- 6.7.8.9-tetrahidropir¡mido[1 ,2-a]pír¡midin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 430 tr (mín) = 1.77 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.27 (m, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.49 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.37 (m, 1 H), 4.58-4.77 (m, 2H), 5.48 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
Etapa 16.4: (8S)-9-r2-(3.4-dihidro-2H-piridor3,2-biri,410xazin-7-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil- 6.7.8.9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 110 mg (0.25 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 41.64 mg (0.31 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 Jheptano. Después de purificar pasando a través de una columna de fase inversa RP18 (eluyente: de 100% H2O a 100% CH3CN durante 30 minutos), se obtienen 30 mg de 1 19 (8S)-9-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H] + : m/z 493 tr (min) = 0.49 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.65 (d, 1 H), 1.72 (d, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.26 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.13 (t, 2H) 4.36 (m, 1 H), 4.41 (d, 1 H), 4.48 (d, 2H) 4.52 (m, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 5.52 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H).
Ejemplo 17: (8S)-9-(2-benzori .2.31tiadiazol-5-il-2-oxoetil)-2-(1S,4S)- 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 47) Etapa 17.1 : N-metoxi-N-metilbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxamida El procedimiento usado es el mismo que ei de la etapa 4.1 Se usan en la reacción 500 mg (2.44 mmoles) de cloruro de benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carbonilo. Se obtienen 620 mg de N-metoxi-N- 120 metilbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxamida, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 224 tr (min) = 1.36 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 3.34 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.99 (d, 1 H), 8.5 (d, 1 H), 8.9 (s, 1 H).
Etapa 17.2: -iletanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 4.2.
Se usaron en la reacción 620 mg (2.78 mmoles) de N-metoxi-N-metilbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxamida. La mezcla se basifica con disolución acuosa de NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 430 mg de 1-benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-iletanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 224 tr (min) = 1.49 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.78 (s, 3H), 8.29 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 9.32 (s, 1 H).
Etapa 17.3: 1 -benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-bromoetanona 121 El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 430 mg (2.41 mmoles) de 1-benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-iletanona. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava con disolución acuosa de NaHCO3 y con disolución saturada de NaCI, se seca y se evapora a sequedad para proporcionar 300 mg de 1-benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-bromoetanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 257 tr (min) = 1.71 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 5.19 (s, 2H), 8.31 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
Etapa 17.4: (8S)-9-(2-benzo[1,2,3]tiadiazol-5-¡l-2-oxoetil)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3 Se usaron en la reacción 150 mg (0.59 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 167.25 mg (0.65 mmoles) de 1 -benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-bromoetanona. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH), se obtienen 210 mg de (8S)-9-(2-benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-oxoetil)-2- 122 cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 430 tr (min) = 2.29 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.32 (m, 1 H), 2.42-2.62 (m, 2H), 3.36- 3.48 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 8.35 (d 1 H), 8.61 (d, 1 H), 9.51 (s, 1 H).
Etapa 17.5: (8S)-9-(2-benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 210 mg (0.49 mmoles) de (8S)-9-(2-benzo[1 ,2,3]t¡adiazol-5-il-2-oxoet¡l)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 79.50 mg (0.58 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptano. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/MeOH), se obtienen 100 mg de (8S)-9-(2-benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-il-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 493 tr (min) = 0.64 123 ppm, DMSO-d6): 1.36-1.78 (bs, 2H), 2.27 (m, 1 H), 2.45-2.5 (m, 2H), 2.75-3.25 (bs, 4H), 4.23-4.98 (bs, 6H), 5.9 (m, 1 H), 8.34 (d, 1 H ) , 8.58 (d, 1 H), 9.5 (s, 1 H).
Ejemplo 18: (8S)-9-(1-metil-1 H-indazol-3-ilmetm-2-(1S.4S1-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 51) Etapa _ 18.1 : (8S)-2-cloro-9-(1-metil-1 H-¡ndazol-3-¡lmetíl)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 180 mg (0.71 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidrop¡rim¡do[1 ,2-a]pir¡mid¡n-4-ona y 145.39 mg (0.78 mmoles) de 3-clorometil-1-metil-1 H-indazol. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 DCM/MeOH), se obtienen 250 mg de (8S)-2-cloro-9-(1 -metil-1 H-indazol-3-ilmetil)-8-trifluorometil- 124 e .e.Q-tetrahidropirímidotl ^-alpirimidin^-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M + HJ+: m/z 398 tr (min) = 2.2 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.01 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 3.24-3.41 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.23 (m, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H).
Etapa 18.2: (8S)-9-(1-metil-1H-indazol-3-ilmetil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 250 mg (0.63 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-(1-metil-1 H-indazol-3-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 102.26 mg (0.75 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptano. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/MeOH), se obtienen 230 mg de (8S)-9-(1-metil-1 H-indazol-3-ilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ll-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M + H]+: m/z 461 tr (min) = 0.68 1H RMN (600 MHz, S en ppm, DMSO-d6): 1.75 (m, 2H), 2.08 (m, 1 H), 2.4 (d, 125 1 H), 2.6-3.3 (bs, 5H), 3.99 (s, 3H), 4.2 (m, 1 H), 4.4-4.67 (t, 3H), 4.66-4.9 (bs, 2H), 5.89 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.39. (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H).
Ejemplo 19: (8S)-9-[2-(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trif luorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 52) Etapa 19.1 : 5-bromo-2-ciclopropilmetoxipirimidina Se prepara una suspensión de 607.92 mg (15.20 mmoles) de hidruro de sodio en 50 mL de THF bajo argón. Una disolución de 1.10 g (15.20 mmoles) de ciclopropanometanol en 5 mL de THF se añade gota a gota. La mezcla se agita durante 50 minutos a temperatura ambiente. Se añade 1 g (5.07 mmoles) de 5-bromo-2-cloropirimidina en 5 mL de THF. La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con disolución acuosa de NaHCO3 y con disolución acuosa saturada de NaCI, se seca y se evapora a sequedad para proporcionar 1.10 g de 5-bromo-2-ciclopropilmetoxipirimidina, correspondiente a las características siguientes: 126 LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 229 tr (min) = 2.06 1H RMN (300 MHz, 8 en ppm, CDCI3): 0.33 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.23 ( 1 H), 4.12 (d, 2H), 8.74 (s, 2H).
Etapa 19.2: 2-ciclopropilmetoxi-5-(1 -etoxivinil)pirimidina Lo siguiente se introduce sucesivamente en un tubo de microondas: 760 mg (3.32 mmoles) de 5-bromo-2-ciclopropilmetoxipirimidina en 15 mL de dioxano, 1.36 mL (3.82 mmoles) de tributil(1-etoxivinil)estaño, 58.22 mg (0.08 mmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), 1.12 g (7.30 mmoles) de fluoruro de cesio. Esta mezcla se somete a irradiación microondas a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en 100 mL de etil éter. Se añade una disolución de 2.80 g de fluoruro de cesio en 10 mL de agua. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de Celite. El filtrado se lava con disolución acuosa de NaHCO3 y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10/90 EtOAc/heptano) para proporcionar 480 mg de 2-ciclopropilmetoxi-5-(1 -etoxivinil)pirimidina, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M + H] + : m/z 221 tr (min) = 2.34 ? RMN (300 MHz, 8 en ppm, CDCI3): 0.35 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.86 (m, 1 H), 1.34 (t, 3H), 3.91 (q, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.35 (s, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 8.78 127 (s, 2H).
Etapa 19.3: 2-bromo-1 -(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)etanona Una disolución de 480 mg (2.18 mmoles) de 2-ciclopropilmetoxi-5-(1 -etoxivi ntl)pirimidina en 8 mL de una mezcla THF/H2O: (6/2: v/v) se enfría hasta 0°C bajo argón. Después de añadir 380.02 mg (2.11 mmoles) de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante 1 hora. La disolución obtenida se recoge en acetato de etilo y se lava con disolución acuosa de NaHCO3 y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 DCM/MeOH) para proporcionar 410 mg de 2-bromo-1-(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 271 tr (min) = 1.87 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 0.38 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.29 (m, 1 H), 4.27 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 9.15 (s, 2H).
Etapa 19.4: (8S)-2-cloro-9-[2-(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil- -a]pirimidin-4-ona 128 El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 180 mg (0.71 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 211.66 mg (0.78 mmoles) de 2-bromo-1-(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)etanona. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 DCM/MeOH), se obtienen 160 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H] + : /z 444 tr (min) = 2.33 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 0.38 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.30 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 3.35 (m, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.50 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 9.21 (s, 2H).
Etapa 19.5: (8S)-9-[2-(2-ciclopropilmetoxipirim¡din-5-il)-2-oxoetil]-2-( 1S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 160 mg (0.36 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(2-ciclopropilmetoxipirim id in-5-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 58.66 mg (0.43 mmoles) de 129 hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptano. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/MeOH), se obtienen 125 mg de (8S)-9-[2-(2-ciclopropilmetoxipirimidin-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7 ,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 507 tr (min) = 0.65 Espectro 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.38 (m, 2H), 0.6 (m, 2H), 1.30 (m, 1 H), 1.54-1.76 (m, 2H), 2.21 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.72-3.9 (bs, 5H), 4.28 (d, 2H), 4.31-4.98 (m, 6H), 5.67 (m, 1 H), 9.22 (s, 2H).
Ejemplo 20: (8S)-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 69) Etapa 20.1 : cloruro de 2-metil-2H-pirazol-3-carbonilo Una suspensión de 800 mg (6.03 mmoles) de ácido 2-met¡l-2H-pirazol 3-carboxílico en 30 mL de DCM se pone bajo argón y se enfría hasta 0°C 1 30 Cuando se alcanza la temperatura, se añaden 1.32 mL (15.07 mmoles) de cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora a sequedad y el residuo se recoge en DCM y se evapora de nuevo para proporcionar 850 mg de cloruro de 2-metil-2H-pirazol-3-carbonilo, cuyas características son como sigue: 1 H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 4.10 (s, 3H), 6.82 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
Etapa 20.2: N-metoxi-N -metí l-2-metil-2H-pirazol-3-carboxam ida El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 4.1.
Se usan en la reacción 850 mg (5.88 mmoles) de cloruro de 2-metil- 2H-pirazol-3-carbonilo. Se obtienen 890 mg de N-metoxi-N-metilbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxa ida, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 170 tr (min) = 1.03 1 H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 3.27 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.71 (s, 1 H), 7.5 (s, 1 H).
Etapa 20.3: 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-il)etanona 131 El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 4.2.
Se usaron en la reacción 890 mg (2.78 mmoles) de N-metoxi-N-metilbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxamida. La mezcla se recoge en agua y unas pocas gotas de HCI 1 N, se basifica con disolución acuosa de NaOH 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 570 mg de 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-il)etanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 125 tr (min) = 0.93 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.5 (s, 3H) 4.04 (s, 3H) 7.13 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) Etapa 20.4: hidrobromuro de 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-il)etanona .
El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 550 mg (4.43 mmoles) de 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-il)etanona. El precipitado correspondiente a hidrobromuro de 1 -(2-metil-2H-pirazol-3-il)etanona se retira por filtración, se lava con etil éter y se seca. Los 1.15 g de producto obtenidos tienen las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M + H]+: m/z 203 tr (min) = 1.19 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 4.78 (s, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H). 132 Etapa 20.5: (8S)-2-cloro-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimído[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 180 mg (0.71 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 262 mg (0.92 mmoles) de hidrobromuro de 1 -(2-met¡l-2H-pirazol-3-il)etanona. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 DCM/MeOH), se obtienen 230 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometíl-6,7,8,9-tetrah¡drop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 376 tr (min) = 1.98 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.28 (m, 1 H), 3.4 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.39 (m, 1 H), 4.66-4.84 (m, 2H), 5.41 (d, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H).
Etapa 20.6: (8S)-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimi in-4-ona 133 El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 230 mg (0.61 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-¡l)-2-oxoetil]-8-trif luorometil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 107.90 mg (0.79 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oXa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptano. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/MeOH), se obtienen 160 mg de (8S)-9-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-il-8-trif luorometil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 439 tr (min) = 0.54 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.48-1.8 (bs, 2H), 2.22 (m, 1 H), 2.43 (d, 1 H), 2.66-3.26 (bs, 5H), 4 (s, 3H), 4.28-4.88 (bs, 6H), 5.5 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H).
Ejemplo 21 : {5-[2-((S)8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetil]pirid-2-il}carbamato de etilo (compuesto 57) Etapa 21.1 : 1-(6-aminopirid-3-il)etanona 134 Se ponen 2 g (1 1.57 mmoles) de 1 -(6-cloropirid-3-¡l)etanona y 70 mide hidróxido de amonio en un reactor Parr. La disolución se calienta a 130°C toda la noche. La mezcla obtenida se evapora a sequedad, y el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para proporcionar 1.14 g de 1-(6-aminopirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo G): ESI+ [M+H] + : m/z 137 tr (min) = 0.35 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.41 (s, 3H), 6.45 (d, 1 H), 6.88 (s, 2H), 7.86 (d, 1 H), 8.58 (s, 1 H).
Etapa 21.2: 2-bromo-1 -(6-aminopirid-3-il)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 1.14 g (8.37 mmoles) de 1 -(6-aminopirid-3-il)etanona. La mezcla de reacción se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava con disolución acuosa de K2CO3 y con disolución saturada de NaCI, se seca y se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/EtOAc), se obtienen 530 mg de 2-bromo-1 -(6-cloropirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: 135 LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ+: m/z 215 tr (min) = 0.44 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 4.70 (s, 2H), 6.47 (d, 1 H), 7.08 (s 2H), 7.89 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
Etapa 21.3: (8S)-9-[2-(6-aminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa 5-azabíciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 500 mg (1.58 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrah¡dropir¡m¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 10 mL de DMF a una suspensión de 69.55 mg (1.74 mmoles) de hidruro de sodio en 10 mL de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una disolución de 373.96 mg (1.74 mmoles) de 2-bromo-1 -(6-cloropirid-3-il)etanona en 5 mL de DMF se añade gota a gota al medio de reacción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se recoge en metanol y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 EtOAc/MeOH) para proporcionar 530 mg de (8S)-9-[2-(6-aminopirid-3-íl)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: 1 36 LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 451 tr (min) = 0.38 1H RMN (600 MHz, d en ppm, CDCI3): 1.5-1.81 (m, 2H), 2.23 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.74-3.33 (bs, 5H), 4.23-4.76 (m, 6H), 5.6 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H) 6.97 (s, 2H), 7.92 (d, 1 H) 8.71 (s, 1 H).
Etapa 21.4: {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-il)acetil]pirid-2-il}carbamato de etilo Se añaden 168 mI (1 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 65 mI (0.66 mmoles) de cloroformato de etilo a una disolución de 150 mg (0.33 mmoles) de (8S)-9-[2-(6-aminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 5 mL de DCM.
La mezcla heterogénea se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La disolución se recoge en DCM y se lava con agua y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 10 mL de etanol, y se añade disolución acuosa de NaOH 1 N. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se 137 evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 DCM/MeOH), se obtienen 120 mg de (5-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-tr¡fluorometil-3,4-d¡hidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-il)acetil]pirid-2-il}carbamato de etilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M + H]+: m/z 523 tr (min) = 0.6 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.27 (t, 3H), 1.61 (s, 1 H), 1.7 (d, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.44 (d, 1 H), 2.57-3.17 (bs, 3H), 3.24 (m, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.29-4.52 (m, 3H), 4.59 (m, 3H), 5.69 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H).
Ejemplo _ 22j _ (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(3- Etapa _ 22.1 : (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropinmido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 138 Se ponen en un tubo de microondas 500 mg (1.97 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 884 mg (5.91 mmoles) de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octano y 820 mI (5.91 mmoles) de trietilamina. La mezcla se irradia durante 10 minutos a 150°C. El medio de reacción se purifica directamente pasándolo a traves de una columna de fase inversa RP18 (eluyente: H2O: 100% a CH3CN: 100%) para proporcionar 600 mg de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+HJ+: m/z 331 tr (min) = 0.53 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.66 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.09 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2.89 (d, 2H), 3.34 (m, 1 H), 3.75 (m, 2H), 4.14 ( , 1 H), 4.26 (s, 1 H), 4.37 (s, 2H), 4.84 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H).
Etapa _ 22.2: (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(3-fen¡lpropil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una disolución de 200 mg (0.61 mmoles) de (8S)-2-(8- oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2 alpirimidin-4-ona y 790 mg (2.42 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL 139 de DMF se calienta a 90°C durante 10 minutos. Despues de añadir 600 mI (1.21 mmoles) de (3-bromopropil)benceno, la reacción se continúa durante 2 horas a 90°C. El disolvente se elimina por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en fase inversa RP18 (eluyente: H2O 100% a CH3CN 100%) para proporcionar 100 mg de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 Joct-3-i l)-9-(3-fenil propi l)-8-trif luorometil-6, 7 ,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método B): ESI+ [M + H]+: m/z 449 tr (min) = 0.85 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.57 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 2 (m, 2H), 2.31 (d, 1 H), 2.62 (m, 2H), 2.8 (d, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.94 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.31 (s, 2H), 4.62 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 7.18 (m, 3H), 7.27 (m, 2H).
Ejemplo 23: (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluoro etil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 75) Una disolución de 200 mg (0.61 mmoles) de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 1.18 g (3.63 mmoles) de carbonato de cesio en 10 ml_ de DMF se calienta a 90°C durante 10 minutos. La mezcla se enfría hasta 140 0°C y se añaden 340 mg (1.21 mmoles) de 2-bromo-1-pirid-4-iletanona. La reacción se continúa durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se elimina por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH). La fracción aislada se recristaliza de acetonitrilo para proporcionar 16 mg de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método B): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.55 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.32 (m, 1 H) 1.5 (m, 1 H) 1.62 (m, 2H) 2.2 (m, 1 H) 2.42 (d, 1 H) 2.51 (d, 1 H) 2.69 (d, 1 H) 3.2 (m, 1 H) 3.38 (d, 2H) 4.05 (d, 2H) 4.31 (d, 1 H) 4.61 (m, 1 H) 4.85 (s, 2H) 5.45 (d, 1 H) 7.89 (s, 2H) 8.85 (s, 2H) Ejemplo _ 24 . (8S)-9-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 80) Se añaden 200 mg (0.61 mmoles) de (8S)-2-(8-oxa-3-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 5 mL de DMF a una suspensión de 60 mg (1.51 mmoles) de hidruro de sodio en 5 mL de DMF. La mezcla de reacción se 141 calienta a 50°C durante 10 minutos. Después de añadir 142 mg (0.91 mmoles) de (S)-2-cloro-1 -feniletanol, la reacción se continúa a 90°C toda la noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH). La fracción aislada se recristaliza de acetonitrilo para proporcionar 33 mg de (8S)-9-((S)-2-hidroxi-2-feniletil)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método B): ESI+ [M+H]+: m/z 451 tr (min) = 0.68 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.70 (m , 2H) 1.84 (m, 2H) 2.25 (m, 1 H) 2.4 (m, 1 H) 3.02 (m, 3H) 3.2 (m, 1 H) 3.77 (m, 2H) 4.26 (m, 2H) 4.41 (s, 2H) 4.80 (m, 1 H) 4.92 (s, 1 H) 5.01 (m, 1 H) 5.71 (d, 1 H) 7.37 (m, 5H) Ejemplo 25: (8S)-9-[2-(6-dimet¡laminop¡rid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-tr¡fluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimídin-4-ona (compuesto 6) Etapa 25.1 : 1 -(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona 142 Se ponen 500 mg (2.89 mmoles) de 1 -(6-cloropirid-3-il)etanona, 2 mL de etanol y 7.23 mL (14.46 mmoles) de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano en un reactor de microondas de 20 mL. La disolución se irradia con microondas durante 10 minutos a 130°C. La mezcla obtenida se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para proporcionar 470 mg de 1-(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 2.44 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 6.68 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H).
Etapa 25.2: hidrobromuro de 2-bromo-1 -(6-dimetilaminopir¡d-3-il)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 514 mg (3.13 mmoles) de 1 -(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona. El precipitado correspondiente a hidrobromuro de 2-bromo-1 -(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona se recoge por filtración, se lava con éter y se seca. Los 950 mg de producto obtenido tienen las características siguientes: 1H RMN (300 MHz, d en pp , CDCI3): 3.22 (s, 6H), 4.80 (s, 2H), 6.95 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.68 (s, 1 H). 143 Etapa 25.3: (8S)-9-[2-(6-dimetilaminop¡rid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 100 mg (0.32 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 2 mL de DMF a una suspensión de 13.91 mg (0.35 mmoles) de hidruro de sodio en 3 mL de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnetica a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una disolución de 84.55 mg (0.35 mmoles) de 2-bromo-1 -(6-dimetilaminopirid-3-il)etanona en 5 mL de DMF se añade gota a gota al medio de reacción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. El medio de reacción se recoge en etanol y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 34 mg de (8S)-9-[2-(6-dimetilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometi i-6 ,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 479 tr (min) = 0.48 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.62 (bs, 1 H), 1.73 (d, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.66-3.27 (m, 11 H). 4.05-4.96 (m, 6H), 5.63 (d, 1 H) 144 6.71 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H).
Ejemplo 26: (8S)-9-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto Etapa 26.1 : (8S)-2-cloro-9-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8, 9-tetrah id rop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 150 mg (0.591 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-aJpirimidin-4-ona, 578.71 mg (1.77 mmoles) de carbonato de cesio, 99 mI (0.709 mmoles) de 1 -bromopinacolona y 10 mL de acetonitrilo. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 12 min 4% B, t 15 min 4% B, t 30 min 10% B), se obtuvieron 188 mg de (8S)-2-cloro-9-(3, 3-dimetil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 352 tr (min) = 2.38 145 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.17 (s, 9H), 2.20 (m,1 H), 2.45 (m, 1 H), 3.25 (m, 2H), 4.35 (d, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 5.92 (s, 1 H).
Etapa 26.2: (8S)-9-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 180 mg (0.511 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 76.32 mg (0 563 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano y 179 mI (1.28 mmoles) de trietilamina. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 15 min 4% B, t 18 min 4% B, t 33 min 10% B), se obtuvieron 130 mg de (8S)-9-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 415 tr (min) = 0.67 ? RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.15 (s, 9H), 1.80 (m, 2H), 2.22 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.25 (m, 2H), 3.52 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.34 (m, 2H), 4.58 (m, 1 H), 4.67 (m, 2H), 5.32 (d, 1 H). 146 Ejemplo 27: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 2) Etapa 27.1 : (8S)-2-cloro-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluorometil- 6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 1 g (3.94 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 3.85 g (11.83 mmoles) de carbonato de cesio, 1.33 g (4.73 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1-pirid-4-iletanona y 100 mL de acetonitrilo. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: heptano/EtOAc, gradiente A/B: t 0 min 60% B, t 25 min 100% B, t 30 min 100% B), se obtuvieron 804 mg de (8S)-2-cloro-9-(2-oxo-2-p¡ rid-4-iletil)-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes:. 147 LC/MS (metodo G): ESI+ [M + H]+: m/z 373 tr (min) = 1.77 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.28 (m, 1 H), 3.36 (m, 2H), 4.40 (m, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.92 (m, 2H), 8.87 (m, 2H).
Etapa 27.2: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 250 mg (0.67 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 109 mg (0.80 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano y 230 mI (1.68 mmoles) de trietilamina. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10%) se obtuvieron 230 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M + H]+: m/z 436 tr (min) = 0.50 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.65 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.30 (m, 148 2H), 4.38 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 5.58 (d, 1 H), 7.88 (m, 2H), 8.85 (m, 2H).
Ejemplo 28: (8S)-9-[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-aza biciclo[2.2.1] hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahídropirimido[1,2-a]pirimídin-4-ona (compuesto 4) Etapa 28.1 : hidrobromuro de 2-bromo-1 -(6-metilpirid-3-il)etanona HBr El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 500 mg (3.59 mmoles) de 1 -(6-metilpirid-3-il)etanona, 590 mI (3.59 mmoles) de ácido bromhídrico, 204 ml (3.95 mmoles) de bromo y 10 mL de ácido acético glacial. Después de precipitar con etil éter y de filtrar, se obtienen 1.02 g de hidrobromuro de 2-bromo-1 -(6-metilpirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ+: m/z 214 tr (min) = 1.00 Etapa _ 28.2: (8S)-2-cloro-9-[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 149 Se añade 1 g (3.94 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-triflgorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pinmidin-4-ona a una suspensión de 394.27 mg (9.86 mmoles) de hidruro de sodio en 40 mL de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnetica a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una disolución de 1.16 g (3.94 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1-(6-metilpirid-3-il)etanona en 10 mL de DMF se añade gota a gota al medio de reacción a 0°C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: heptano/EtOAc, gradiente A/B: t 0 min 30% B, t 35 min 60% B, t 40 min 60% B), se obtuvieron 480 mg de (8S)-2-cloro-9-[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 387 tr (min) = 1.85 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.30 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 4.40 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.93 (d, 1 H), 5.55 (d, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H). 150 Etapa 28.3: (8S)-9-[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahídropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 480 mg (1.24 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 201.94 mg (1.49 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano y 313.97 mg (3.10 mmoles) de trietilamina. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: heptano/EtOAc, gradiente A/B: t 0 min 30% B, t 35 min 60% B, t 40 min 60% B), se obtuvieron 335 mg de (8S)-9-[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6 ,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+HJ+: m/z 450 tr (min) = 0.49 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.65 (m, 2H), 2.30 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.55 (s, 3H), 2.70-3.10 (bs, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.40 (m, 3H), 4.65 (m, 3H), 5.70 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H). 151 Ejemplo 29: 2-metil-1 -[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 17) Etapa 29.1 : (S)-7-cloro-2-metil-1-[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pir¡midin-5-ona Se añaden 500 mg (1.97 mmotes) de (S)-7-cloro-2-metil-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona a una suspensión de 141.94 mg (5.91 mmoles) de hidruro de sodio en 20 ml_ de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnetica a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una disolución de 872.32 mg (2.96 mmoles) de hidirobromuro de 2-bromo-1 -(6-metilpirid-3-il)etanona en 10 mL de DMF se añade gota a gota al medio de reacción a 0°C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente 1 52 A/B: heptano/EtOAc, gradiente A/B: t 0 min 30% B, t 35 min 60% B, t 40 min 60% B), se obtuvieron 150 mg de (S)-7-cloro-2-metM-1 -[2-(6-metilpirid-3-il>-2-oxoetil]-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 387 tr (min) = 1.79 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (d, 1 H), 4.27 (d, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 5.20 (d, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.8.17 (m, 1 H), 9.00 (m, 1 H).
Etapa 29.2: 2-metil-1-[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 150 mg (0.388 mmoles) de (S)-7-cloro-2-metil-1-[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, 63.1 1 mg (0.465 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptano y 98.61 mg (0.970 mmoles) de trietilamina. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 35 min 10% B, t 40 min 10% B), se obtuvieron 65 mg de 2-metil-1-[2-(6-metilpirid-3-il)-2- 1 53 oxoetil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.49 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.65 (s, 3H), 1.67-1.76 (bs, 2H), 2.96-3.24 (bs, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.02 (d, 1 H), 4.24 (d, 1 H), 4.48 (m, 3H), 4.85 (d, 1 H), 5.20 (d, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H).
Ejemplo 30: 2-metil-7-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-1 - (2-oxo-2-pirid-3-iletil)-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 21 ) Se añaden 150 mg (0.474 mmoles) de 2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-tr¡fluorometil)-2,3-d¡hidro-1 H-im¡dazo[1 ,2-a]pirim¡din-5-ona a una suspensión de 47.42 mg (1.19 mmoles) de hidruro de sodio en 10 ml_ de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una disolución de 168.31 mg (0.569 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1-pirid-3-iletanona en 5 mL of DMF se añade gota a gota al medio de reacción a 0°C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se 154 extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 35 min 10% B, t 40 min 10% B), se obtuvieron 58 mg de 2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-1-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 436 tr (min) = 0.51 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.58 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.80-3.25 (bs, 5H) 3.95 (d, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 4.50 (m, 2H), 4.80 (d, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 9.20 (m, 1H).
Ejemplo 31 : (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-p¡rid-3-¡letil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1,2-a]pir¡midin-4-ona (compuesto 12) Etapa 31.1 : tolueno-4-sulfonato de 2-pirid-3-iletilo Se añaden 6.62 mL (47.26 mmoles) de trietilamina y 8.26g (43.32 mmoles) de cloruro de 4-metilbencenosulfonilo a 0°C a una disolución de 5 155 g (39.38 mmoles) de 2-pirid-3-iletanol en 300 mL de diclorometano. Despues de dejar que el medio de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y de agitar toda la noche, se lava con agua y con disolución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 4/6 heptano/EtOAc), se obtuvieron 8 g de tolueno-4-sulfonato de 2-pirid-3-iletilo, correspondiente a las características siguientes: 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.41 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.27 (m, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.56 (m, 1 H), 7.68 (m, 2H), 8.40 (m, 2H).
Etapa 31.2: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin- 4-ona Una suspensión de 150 mg (0.474 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 170.15 mg (0.522 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL de acetonitrilo se agita durante 15 minutos a 85°C. Se añaden 131.53 mg (0.474 mmoles) de tolueno-4-sulfonato de 2-pirid-3-iletilo. Después de agitar toda la noche a 85°C, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se 1 56 seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 35 min 10% B, t 40 min 10% B) se obtuvieron 145 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(2-pir¡d-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H] + : m/z 422 tr (min) = 0.39 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.95 (m, 3H), 3.15 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.75 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.72 (m, 3H), 7.35 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 8.45 (m, 2H).
Ejemplo 32: (8S)-9-[2-(6-metoxipirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 45) Etapa 32.1 : 1-(6-metoxipirid-3-il)etanona Una mezcla de 15 mL de metanol, 500 mg (2.89 mmoles) de 1-(6-clorop¡rid-3-il)etanona y 1.17 g (21.69 mmoles) de metóxido de sodio se calienta en un reactor de microondas a 160°C durante 4 horas. El medio de 157 reacción se evapora a sequedad. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: heptano/EtOAc, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 5 min 20% B, t 30 min 40% B), se obtuvieron 230 mg de 1 -(6-metoxipirid-3-il)etanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 152 tr (min) = 1.33 1H RMN (300 Hz, d en ppm, DMSO-d6): 2.50 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.92 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.83 (m, 1 H).
Etapa 32.2: hidrobromuro de 2-bromo-1 -(6-metoxipirid-3-il)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 230 mg (1.52 mmoles) de 1 -(6-metoxipirid-3-¡l)etanona, 413 mI (7.61 mmoles) de ácido bromhídrico, 87 mI (1.67 mmoles) de bromo y 5 mL de ácido acético glacial. Después de precipitar con etil éter y de filtrar, se obtienen 430 mg de hidrobromuro de 2-bromo-1 -(6-metoxipirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 230 tr (min) = 1.61 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 3.96 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.96 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.88 (m, 1 H).
Etapa 32.3: (8S)-9-[2-(6-metoxipirid-3-il)-2-oxoet¡l]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 158 El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 150 mg (0.474 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trif I uorometi I-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 464.04 mg (1.42 mmoles) de carbonato de cesio, 176.98 mg (0.569 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1 -(6-metoxipirid-3-il)etanona y 10 mL de acetonitrilo. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B), se obtuvieron 100 mg de (8S)-9-[2-(6-metox¡pirid-3-il)-2-oxoet¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 466 tr (min) = 0.61 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.62 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.61 -3.17 (bs, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.38 (m, 1 H), 4.48 (m, 2H), 4.62 (m, 3H), 5.70 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.98 (s, 1 H).
Ejemplo 33: (S)-9-{2-[6-(2-fluoroetoxi)pirid-3-il]-2-oxoetil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5- 159 azabiciclo[2.2.1] he pt-5-il-8-trifluorometil -6,7,8, 9-tetrahidropirimido[1 ,2 a]pirimidin-4-ona (compuesto 63) Etapa 33.1 : 1 -[6-(2-fluoroetoxi)pirid-3-il]etanona Se añaden 530 mI (8.68 mmoles) de 2-fluoroetanol a una suspensión de 347.05 mg (8.68 mmoles) de hidruro de sodio en 10 mL de DMF. La mezcla de reacción se pone bajo agitación magnetica a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una disolución de 500 mg (2.89 mmoles) de 1 -(6-cloropirid-3-il)etanona en 3 mL de DMF se añade gota a gota al medio de reacción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: heptano/EtOAc, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 5 min 10% B, t 30 min 30% B), se obtuvieron 362 mg de 1 - 160 [6-(2-fluoroetoxi)pirid-3-il]etanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ+: m/z 184 tr (min) = 1.41 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 4.56 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.83 (m, 1 H).
Etapa 33.2: hidrobromuro de 2-bromo-1 -[6-(2-fluoroetoxi)pirid-3-il]etanona .
El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 362 mg (1.98 mmoles) de 1 -[6-(2-fluoroetoxi)pirid-3-il]etanona, 413 mI (7.61 mmoles) de ácido bromhídrico, 537 mI (9.88 mmoles) de bromo y 5 mL de ácido acético glacial. Después de precipitar con etil éter y de filtrar, se obtienen 602 mg de hidrobromuro de 2-bromo-1-[6-(2-fluoroetoxi)pirid-3-il]etanona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M + H]+: m/z 264 tr (min) = 1.69 Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 4.56 (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.92 (s, 2H), 7.00 (m, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 8.85 (m, 1 H), 9.80 (bs, 1 H).
Etapa 33.3: (8S)-9-{2-[6-(2-fluoroetoxi)pirid-3-il]-2-oxoetil}-2- (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9- 161 tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 150 mg (0.474 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 464.04 mg (1.42 mmoles) de carbonato de cesio, 195.20 mg (0.569 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1 -[6-(2-fluoroetoxi)pirid-3-il]etanona y 10 mL de acetonitrilo. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B), se obtuvieron 130 mg de (8S)-9-{2-[6-(2-fluoroetoxi)pirid-3-il]-2-oxoetil}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 498 tr (min) = 0.62 1 H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.62 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.61 -3.17 (bs, 3H), 2.25 (m, 2H), 4.38 (m, 1 H), 4.50 (m, 2H), 4.55-4.70 (m, 5H), 4.74 ( , 1 H), 4.83 (m, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.97 (m, 1 H). 162 Ejemplo 34: (8S)-9-[(S)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxietil]-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 71 ) Se añaden 200 mg (0.61 mmoles) de (8S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2. IJoct-S-i -e-trifluorometil-e. .e.O-tetrahidropirimidofI ,2-a]pirimidin-4-ona en 5 mL de DMF a una suspensión de 60 mg (1.51 mmoles) de hidruro de sodio en 10 mL de DMF. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 10 minutos. Después de añadir 162 mg (0.79 mmoles) de (S)-2-cloro-1 -(4-fluoro-2-metoxifenil)etanol, la reacción se continúa a temperatura ambiente toda la noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH). Se obtuvieron 40 mg de (8S)-9-[(S)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxietil]-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método B): ESI+ [M+H]+: m/z 499 tr (min) = 0.71 1.65 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.92 (m, 3H), 3.22 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.35 (m, 3H), 4.71 (m, 1 H), 4.89 (s, 1 H) 5.35 (m, 1 H), 5.53 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H). 163 Ejemplo 35: (S)-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 72) Etapa _ 35.1 : (S)-1 -[2-(4-benciloxifenil)etil]-7-cloro-2-metil-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona Una mezcla de 40 mL de DMF, 2 g (7.89 mmoles) de (S)-7-cloro-2-metil-2-trifluorometil-2,3-d¡h¡dro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, 3.44 g (11.84 mmoles) de 1 -benc¡loxi-4-(2-bromoetil)benceno y 5.14 g (15.78 mmoles) de carbonato de cesio se calienta en un reactor de microondas Biotage a 120°C durante 20 minutos. El medio de reacción se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: heptano/EtOAc, gradiente A/B: t 0 min 20% B, t 25 min 50% B, t 35 min 50% B), se obtuvieron 2.8 g de (S)-1 -[2-(4-benciloxifenil)etil]-7-cloro-2-metil-2-trifluorometi I-2, 3-d i h idro- 1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, correspondiente a las características siguientes: 164 LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 464 tr (min) = 2.91 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 1.36 (s, 3H), 2.90 (m, 1 H), 3.1 1 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 5.07 (m, 2H), 5.32 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 6.94 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.43 (m, 5H).
Etapa 35.2: (S)-1 -[2-(4-benciloxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 1.40 g (3.02 mmoles) de (S)-1-[2-(4-benclloxifenil)et¡l]-7-cloro-2-metil-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]p¡rimidin-5-ona, 903 mg (6.04 mmoles) de hidrocloruro de 8-oxa-3-azabic¡clo[3.2.1]octano y 763 mg (7.54 mmoles) de trietilamina. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: 2/8 heptano/EtOAc), se obtuvieron 1.2 g de (S)-1 -[2-(4-benciloxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 541 tr (min) = 2.84 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.49 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.79 (m, 1 H), 2.96 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 4.10 (d, 165 1 H), 4.39 (m, 2H), 4.78 (m, 1 H), 5.08 (s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.15 (m, 2H) 7.41 (m, 5H).
Etapa 35.3: (S)-1 -[2-(4-hidroxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona Se añaden 700 mg (11.10 mmoles) de formato de amonio y 156 mg (0.22 mmoles) de hidróxido de paladio al 20% a 0°C a una disolución de 1.20 g (2.22 mmoles) de (S)-1 -[2-(4-benciloxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-i idazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 15 L de metanol. La mezcla se pone a reflujo durante 1 hora y se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El medio de reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 in 10% B), se obtuvieron 732 mg de (S)-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-ajpirimidin-5-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método B): ESI + [M+HJ+: miz 451 tr (min) = 0.68 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.48 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.80 166 (m, 2H), 2.72 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.00 (m, 2H), 3.35 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.78 (m, 3H), 4.09 (d, 1 H), 4.39 (m, 2H), 4.77 (s, 1 H), 6.68 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 9.16 (s, 1 H).
Ejemplo 36: (S)-1 -{2-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]etil}-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 74) Se añaden 282 mg (0.87 mmoles) de carbonato de cesio a una disolución de 130 mg (0.29 mmoles) de (S)-1-[2-(4-hidroxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 10 mL de DMF. Después de calentar a 80°C durante 20 minutos, se añaden 62.40 mg (0.43 mmoles) de (2-cloroetil)dimetilamina. El medio de reacción se calienta a 80°C toda la noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B), se obtuvieron 116 mg de (S)-1 -{2-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fen¡l]etil}-2-met¡l-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método B): ESI+ [M + H]+: m/z 522 tr (min) = 0.56 167 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.48 (s, 3H), 1 .62 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.77 (m, 7H), 2.88 (m, 1 H), 2.93 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.57-378 (bs, 2H), 3.82 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.26 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.72 (s, 1 H), 6.90 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 10.2 (bs, 1 H).
Ejemplo _ 37i N,N-dimetil-2-(4-{2-[(S)-2 metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-oxo-2-trifluorometil-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirimidin-1 -il]etil}fenoxi)acetamida (compuesto 70) Se añaden 235 mg (0.72 mmoles) de carbonato de cesio a una disolución de 130 mg (0.29 mmoles) de (S)-1 -[2-(4-hidroxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 10 ml_ de DMF. Después de calentar a 80°C durante 20 minutos, se añaden 52.60 mg (0.43 mmoles) de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida y 43.30 mg (0.29 mmoles) de yoduro de sodio. El medio de reacción se calienta a 80°C toda la noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B), se obtuvieron 138 mg de N,N-dimetil-2-(4-{2-[(S)-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-oxo-2-trifluorometil-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1-il]etil}fenoxi)acetamida, correspondiente a las características siguientes: 168 LC/MS (metodo B): ESI+ [M + H]+: m/z 536 tr (min) = 0.69 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.53 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.75 (m, 1 H), 2.81 (s, 3H), 2.95 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.38 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.73 (m, 2H), 3.82 (d, 1 H), 4.13 (d, 1 H), 4.41 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.76 (s, 1 H), 6.85 (m, 2H), 7.12 (m, 2H).
Ejemplo 38: (8S)-9-(2-etil-2-hidroxibutil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-tnfluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 54) Etapa 38.1 : ((8S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo- 2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetato de metilo 169 Se añaden 150 mg (0.474 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡r¡mido[1 ,2-a]p¡rimid¡n-4-ona en 3 mL de DMF a una suspensión de 18.97 mg (0.474 mmoles) de hidruro de sodio en 7 mL de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de añadir 45 mI (0.474 mmoles) de bromoacetato de metilo, la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH). Se obtuvieron 147 mg de ((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 Jhept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetato de metilo, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 389 tr (min) = 1.70 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.81 (m, 2H), 2.1 1 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 3.13 (m, 3H), 3.50 (m, 1 H), 3.57 (s, 3H), 3.69 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.68 (m, 4H).
Etapa 38.2: (8S)-9-(2-et¡l-2-hidroxibutil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9~tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 631 mI (1.89 mmoles) de una disolución de bromuro de etilmagnesio 3 M en etil éter a 0°C a una disolución de 147 mg (0.38 170 m moles) de ((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pmmido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetato de metilo en 10 mL de THF. El medio de reacción se agita a 0°C durante 4 horas, seguido de la adición de 10 mL de disolución saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B), se obtuvieron 80 mg de (8S)-9-(2-etil-2-hidroxibutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M + H]+: m/z 417 tr (min) = 0.63 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 0.76 (m, 3H), 0.83 (m, 3H), 1.30 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H), 1.42 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.30 (m, 2H), 3.57 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.61 (m, 3H), 4.72 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H).
Ejemplo 39: (8S)-9-(3-etil-3-hidroxipentil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimjdo[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 49) 171 Etapa 39.1 : 3-((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-N-6-oxo-2-trifluoromet¡l-3,4- ihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)-propionato de metilo Se añaden 1 mI (0.006 mmoles) de DBU y 274.94 mg (3.16 mmoles) de acrilato de metilo a una disolución de 200 mg (0.632 mmoles) de (8S)-2-(1 S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trif luorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 5 ml_ de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH). Se obtuvieron 245 mg de 3-((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]piri idin-1 -il)-propionato de metilo, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (metodo G): ESI+ [M + H]+: m/z 403 tr (min) = 1.83 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.61 (m, 2H), 1.85 (m, 1 H), 2.1 1 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.88 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.48 (m, 1 H), 3.95 (m, 2H), 4.45 (m, 4H).
Etapa 39.2: (8S)-9-(3-etil-3-hidroxipentil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicic lo[2.2.1] he pt-5-¡l-8-trif luorometil-6, 7, 8, 9-tetrah id ropirimido[1 ,2-a]pirímidin-4-ona 172 Se añaden 911 mI (2.73 mmoles) de una disolución 3 M de bromuro de etilmagnesio en etil éter a 0°C a una disolución de 220 mg (0.55 mmoles) de 3-((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)-propionato de metilo en 10 mL de THF. El medio de reacción se agita a 0°C durante 2 horas. Se añaden al medio de reacción 10 mL de disolución saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B), se obtuvieron 128 mg de (8S)-9-(3-etil-3-hidroxipentil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 431 tr (min) = 0.63 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.80 (m, 6H), 1.36 (m, 4H), 1.63 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.82 (m, 2H), 2.05 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 4.19 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 5.01-5.12 (bs, 1 H).
Ejemplo 40: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2- 173 a]pirimidin-4-ona (compuesto 68) Etapa 40.1 : (8S)-2-cloro-9-(2-oxo-2-pirid-2-iletil)-8-trifluorometil- 6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 150 mg (0.591 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometi I-6 , 7, 8, 9-tetrahidropirim ido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 578.71 mg (1.77 mmoles) de carbonato de cesio, 199.40 mg (0.709 mmoles) de hidrobromuro de 2-bromo-1 -pirid-2-iletanona y 10 mL de acetonitrilo. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: heptano/EtOAc, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 15 min 50% B, t 25 min 70% B), se obtuvieron 218 mg de (8S)-2-cloro-9-(2-oxo-2-pirid-2-iletil)-8-trífluorometil-6,7,8,9-tetrah¡dropirímido[1 ,2-a]pir¡míd¡n-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H] + : m/z 373 tr (min) = 2.14 ’H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-de): 2.28 (m, 1 H). 3.40 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 5.1 1 (d, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 174 7.76 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 8.79 (m, 1 H).
Etapa 40.2: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-2-iletil)-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.4.
Se usaron en la reacción 218 mg (0.58 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-(2-oxo-2-píríd-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7, 8, 9-tetra hidropirim ido[ 1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 95.17 mg (0.702 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano y 205 mI (1.46 mmoles) de trietilamina. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: 95/5 DCM/MeOH), se obtuvieron 103 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M + H]+: m/z 436 tr (min) = 0.59 1H RMN (600 Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1.59 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.90 (m, 2H), 3.08-3.20 (bs, 2H), 3.25 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 8.78 (m, 1 H). 175 Ejemplo 41 : (8S)-9-{2-[6-(2-h idroxieti lamino) pirid-3-il]-2-oxoetil}-2- (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropir¡mido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 14) Etapa 41.1 : (8S)-9-[2-(6-cloropirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 100 mg (0.32 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 3 mL de DMF a una suspensión de 41.73 mg (1.04 mmoles) de hidruro de sodio en 5 mL de DWIF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de añadir 244.65 mg (1.04 mmoles) de 2-bromo-1 -(6-cloropirid-3-il)etanona, la reacción se continúa a temperatura ambiente toda la noche. El medio de reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía 176 en una columna de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH). Se obtuvieron 85 mg de (8S)-9-[2-(6-cloropirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 470 tr (min) = 1.86 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.65 (m, 2H), 2.28 (m, 1 H), 2.93 (m, 3H), 3.19 (m, 3H), 4.45 (m, 3H), 4.71 (m, 3H), 5.74 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 9.10 (m, 1 H).
Etapa 41.2: (8S)-9-{2-[6-(2-hidroxietilamino)pirid-3-il]-2-oxoetil}-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona Una mezcla de 0.50 mL de etanol, 33 mg (0.070 mmoles) de (8S)-9-[2-(6-cloropirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 21.41 pl (0.352 mmoles) de etanolamina se calienta en un reactor de microondas Biotage a 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en 10 mL de agua. El precipitado se retira por filtración y se seca en vacío. Se obtienen 17 mg de (8S)-9-{2-[6-(2-hidroxietilam i no) pirid-3-il]-2-oxoeti l}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5- 177 azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo A): ESI+ [M + H]+: m/z 495 tr (min) = 0.40 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.62 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.91 -3.12 (bs, 3H), 3.23 (m, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.74 (m, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 8.77 (m, 1 H).
Ejemplo 42: (8S)-9-[2-(6-metilaminopiríd-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 5) Etapa 42.1 : 1 -(6-metilaminopirid-3-il)etanona Una mezcla de 2 mL de etanol, 280 mg (1.80 mmoles) de 1 -(6-cloropir¡d-3-¡l)etanona y 4.50 mL (9 mmoles) de una disolución 2 M de metilamina en THF se calienta en un reactor de microondas Biotage a 130°C durante 30 minutos. El medio de reacción se evapora a sequedad. El producto crudo se recoge en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica 178 se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Se obtienen 258 mg de 1 -(6-metilaminopirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-de): 2.42 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 6.47 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 8,65 (m, 1 H).
Etapa 42.2: 2-bromo-1 -(6-metilaminopirid-3-il)etanona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.2.
Se usaron en la reacción 380 mg (2.53 mmoles) de 1 -(6-metilaminopirid-3-il)etanona, 416 mI (2.53 mmoles) de ácido bromhídrico, 130 mI (2.53 mmoles) de bromo y 5 ml_ de ácido acetico glacial. Después de precipitar con etil éter y de filtrar, el precipitado se recoge en agua. La disolución se basifica con disolución saturada de NaHCO3. El precipitado formado se retira por filtración, se lava con agua y se seca en vacío. Se obtienen 370 mg de 2-bromo-1 -(6-metilaminopirid-3-il)etanona, cuyas características son como sigue: Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.50 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 8.71 (m, 1 H).
Etapa 42.3: (8S)-9-[2-(6-metilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2· oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 179 Se añaden 100 mg (0.32 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2. Ijhept-S-il-e-trifluorometil-e.y.e.Q-tetrahidropirimidotl ,2-a]pirim¡din-4-ona en 3 mL de DMF a una suspensión de 13.91 mg (0.35 mmoles) de hidruro de sodio en 5 mL de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues de añadir gota a gota 79.67 mg (0.35 mmoles) de 2-bromo-1 -(6-metilaminopirid-3-il)etanona disuelta en 3 mL de DMF, la reacción se continúa a temperatura ambiente durante 1 hora. El medio de reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 15% B). Se obtuvieron 75 mg de (8S)-9-[2-(6-metilaminopirid-3-il)-2-oxoet¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 465 tr (min) = 0.41 Espectro 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.62 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.86 (s, 3H), 2.92-3.16 (bs, 3H), 3.23 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 5.60 (m, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.78 (m, 1 H). 180 Ejemplo 43: 2-metil-1 -[2-(6-metilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-7- (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 9) Se añaden 100 mg (0.32 mmoles) de 2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 3 mL de DMF a una suspensión de 13.91 mg (0.35 mmoles) dé hidruro de sodio en 5 mL de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de añadir gota a gota 79.67 mg (0.35 mmoles) de 2-bromo-1 -(6-metilaminopirid-3-¡l)etanona disuelta en 3 mL de DMF, la reacción se continúa a temperatura ambiente durante 1 hora. El medio de reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 15% B). Se obtuvieron 100 mg de 2-metil-1 -[2-(6-metilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 465 tr (min) = 0.42 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.61 (s, 3H), 1.70 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 2.86 (d, 3H), 2.93-3.26 (bs, 3H), 3.35 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 4.22 181 (m, 1 H), 4.53 (m, 3H), 4.64 (d, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 6.51 ( , 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 8.79 (m, 1 H).
Eiemplo 44: 4-[2-((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]piperidina-1-carbaldehído (compuesto 90) Etapa 44.1 : 4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo Se añaden 1.03 g (3.54 mmoles) de 4-(2-bromoetil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo y 530 mg (3.54 mmoles) de yoduro de sodio a una disolución de 800 mg (2.53 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7 8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 2.47 g (7.59 mmoles) de carbonato de cesio en 15 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta en un reactor de microondas Biotage a 100°C durante 1 hora 15 minutos. El medio de 182 reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en EtOAc y se lava con agua y con NaCI saturado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH) para proporcionar 730 mg de 4-[2-((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo G): ESI+ [M+H]+: m/z 528 tr (min) = 2.57 Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.98 (m, 2H), 1.24 (m, 1 H), 1.38 (s, 9H), 1.47 (m, 1 H), 1.61 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 2,03 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.68 (m, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.32 (m, 3H), 3.57-3.75 (dd, 2H), 3.88 (m, 2H), 7.92 (m, 1 H), 4.18 (m, 2H), 4.63 (m, 2H).
Etapa 44.2: (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-piperid¡n-4-iletN)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una disolución de 250 mg (0.473 mmoles) de 4-[2-((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo en 10 mL de ácido fórmico se agita durante 1 hora 30 minutos a temperatura ambiente. 183 La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en DCM y se evapora para proporcionar 224 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-piperid-4-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H] + : m/z 428 tr (min) = 1.34 Etapa 44.3: 4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-¡l-6-oxo-2-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]p¡rim¡din-1 -il)etil]piperidina-1-carbaldehído Se añaden 33 mg (0.521 mmoles) de formato de amonio a una suspensión de 224 mg (0.474 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(2-piperid-4-iletil)-8-trifluorometi 1-6,7, 8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 10 mL de 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 4 horas y se evapora a sequedad. El residuo se recoge en DCM y la disolución se lava con agua y con NaCI saturado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. El producto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH) para proporcionar 85 mg de 4-[2-((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-il)etil]piperidina-1 -carbaldehído, 184 cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo A): ESI+ [M+HJ+: m/z 456 tr (min) = 0.54 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.83-1.11 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.58-1.77 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.04 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.02-3.23 (m, 3H), 3.33 (m, 1 H), 3.59-3.75 (m, 3H), 4.07-4.21 (m, 3H), 4.55-4.99 (m, 4H), 7.95 (s, 1 H).
Ejemplo 45: (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-[2- (tetrahidrop¡ran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona (compuesto 92) 45.1 4-metilbencenosulfonato de 2-(tetrahidro-2H-piran-4- l)etilo Se añaden 629 mL (4.47 mmoles) de trietilamina y 813 mg (4.10 mmoles) de cloruro de p-toluenosulfonilo a una disolución de 500 mg (3.73 mmoles) de 2-(tetrahidropiran-4-il)etanol en 15 mL de DCM enfriada previamente hasta 0°C. 185 La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se recoge en DCM, se lava con disolución acuosa de NaHCO3, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 20/80 EtOAc/heptano) para proporcionar 840 mg de 4-metilbencenosulfonato de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, correspondiente a las características siguientes: 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 1.15-1.32 (m, 2H), 1.45-1.74 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 3.33 (td, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
Etapa 45.2: (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-[2- (tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se añaden 198 mg (0.698 mmoles) de 4-metilbencenosulfonato de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo y 104 mg (0.698 mmoles) de yoduro de sodio a una disolución de 170 mg (0.537 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 525 mg (1.61 mmoles) de carbonato de cesio en 5 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta en un reactor de microondas Biotage a 100°C durante 1 hora 15 minutos. El medio de reacción se 186 evapora a sequedad y el residuo se recoge en EtOAc y se lava con agua y con NaCI saturado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 140 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-[2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7 , 8, 9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 429 tr (min) = 0.61 Espectro 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.09-1.25 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 3H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 2.04 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.96-2-3.22 (m, 3H), 3.23-3.37 (m, 4H), 3.63 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.82 (m, 2H), 4.11 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.57-5.01 (m, 3H).
Ejemplo 46: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9- (tetrahidropiran-4-¡lmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 93) Etapa 46.1 : (8S)-2-cloro-9-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 187 Una suspensión de 200 mg (0.788 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 771 mg (2.37 mmoles) de carbonato de cesio en 10 ml_ de acetonitrilo se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 187 mg (0.788 mmoles) de (bromometil)tetrahidropirano.
La mezcla de reacción se calienta en un reactor de microondas Biotage a 100°C durante 50 minutos. El producto crudo se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 220 mg de (8S)-2-cloro-9-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M + H]+: m/z 352 tr (min) = 2.08 Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.04-1.42 (m, 2H), 1.42-1.57 (m, 2H), 2.04-2.33 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 1 H), 2.95-3,07 (m, 1 H), 3.17-3.30 (m, 3H), 3.79-3.89 (m, 2H), 4.04-4.21 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 5.89 (s, 1 H).
Etapa 46.2: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9- (tetrahidropiran-4-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2- 188 a]pirimidin-4-ona Se mezclan conjuntamente 220 mg (0.62 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-(tetrahidropiran-4-ilmetM)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-ajpirimidin-4-ona y 127 mg (0.93 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptano. El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 244 mI (1.75 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y se calienta a 130°C en un baño de aceite durante 4 horas. El producto crudo obtenido se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 180 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 415 tr (min) = 0.57 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.10-1.38 (m, 2H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.06-2.22 (m, 2H), 2.32 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.95-3.14 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 3.61 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.83 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.56 (m, 1 H), 4.60-4.96 (m, 3H).
Ejemplo 47: 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-tr¡fluorometil-3,4-d¡hidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pir¡midin-1 - 189 ilmetil)piperidina-1 -carbaldehído (compuesto 95) Etapa 47.1 : 4-bromometilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo Una disolución de 1 g (4.41 mmoles) de 4-hidroximetilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo en 25 mL de THF se enfría hasta 0°C. Se añaden 1.34 g (5.07 mmoles) de trifenilfosfina y 2.02 g (5.96 mmoles) de tetrabromuro de carbono.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante el fin de semana.
La disolución se recoge en etil éter, la materia insoluble se retira por filtración y la fase orgánica se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 EtOAc/heptano) para proporcionar 960 mg de 4-bromometilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 279 tr (min) = 2.13 1H RMN (300 MHz, d en ppm, CDCI3): 1.09-1.29 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.71 - 1.88 (m, 3H), 2.62-2.78 (m, 2H), 3.31 (d, 2H), 4.07-4.25 (m, 2H). 190 Etapa 47.2: 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -ilmetil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se añaden 788 mg (2.84 mmoles) de 4-bromometilpiperidina-1 -carbox¡lato de tere-butilo y 425 mg (2.84 mmoles) de yoduro de sodio a una disolución de 690 mg (2.18 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 2.13 g (6.54 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta en un reactor de microondas Biotage a 100°C durante 3 horas. El medio de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en EtOAc y se lava con agua y con NaCI saturado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 510 mg de 4-((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -ilmetil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo, cuyas características son como sigue: LC/MS (método G): ESI+ [M+H] + : m/z 514 tr (min) = 2.45 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.93-1.03 (m, 1 H), 1.1 1 -1.32 (m, 191 3H), .38 (s, 9H), 1.44-1.64 (m, 2H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.99-2.39 (m, 3H) 2.78-3.32 (m, 5H), 3.60 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.86-3.99 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 2H), 4.48-4.92 (m, 3H).
Etapa 47.3: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-piperid-4-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una disolución de 280 mg (0.545 mmoles) de 4-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido(1 ,2-a]pirimidin-1-ilmetil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo en 10 mL de ácido fórmico se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en DCM y se evapora para proporcionar 250 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-piperid-4-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo G): ESI+ [M+H]+: m/z 414 tr (min) = 1.31 Etapa 47.4: 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicicloI2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-ilmetil)piperidina-1 -carbaldehído 192 Se añaden 41 mL (0.817 mmoles) de formato de amonio a una suspensión de 250 mg (0.545 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-piperid-4-ilmetil-8-trif luorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 10 mL de 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 2 horas y se evapora a sequedad. El residuo se recoge en EtOAc y se lava con disolución acuosa de NaHCO3 y con NaCI saturado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. El producto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 DCM/MeOH) para proporcionar 120 mg de 4- ((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l-6-oxo-2-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-ilmetil)piperidina-1-carbaldehído, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo D): ESI+ [M+H]+: m/z 442 tr (min) = 0.82 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.91 -1.24 (m, 2H), 1.56-1.75 (m, 2H), 1.81 -1.91 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 2H), 2.36 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.96 (m, 2H), 3.15 (m, 1 H), 3.21-3.40 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.74 (m, 1 H), 4.10-4.23 (m, 3H), 4.51 (m, 1 H), 4.58-4.84 (m, 3H), 7.99 (m, 1 H).
Ejemplo 48: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il-9- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-trifluorometilpropil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 96) 193 Se añaden 264 mg (1.42 mmoles) de bis(trifluorometil)ox¡rano a una disolución de 300 mg (0.948 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 1.66 mi (1.66 mmoles) de hidróxido de sodio 1 M en 5 ml_ de 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se calienta en un reactor de microondas Biotage a 130°C durante 2 horas. El medio de reacción se evapora a sequedad y el residuo se recoge en EtOAc y se lava con agua y con NaCI saturado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 250 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-trifluorometilpropil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo A): ESI+ [M+H] + : m/z 497 tr (min) = 0.71 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.81 -1.95 (m, 2H), 2.21 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.95-3.36 (m, 3H), 3.47-3.64 (m, 2H), 3.69 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.57-5.05 (m, 4H), 5.40 (m, 1 H), 8.74 (m, 1 H).
Ejemplo 49: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9- 194 tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 99) Etapa 49.1 : ácido ((2S)-8-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il- 6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acético Se añaden 95 mg (2.22 mmoles) de hidróxido de litio monohidrato a una disolución de 720 mg (1.85 mmoles) de ((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-p i r i m i d ó [ 1 ,2-a]pirimidin-1-il)acetato de metilo (preparación descrita en la Etapa 38.1 ) en 20 ml_ de THF/agua (1/1 : v/v). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual el THF se elimina por evaporación y la disolución se acidifica con HCI 1 N y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y con NaCI saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para proporcionar 690 mg de ácido ((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acético, cuyas características son como sigue: 195 LC/MS (metodo A): ESI+ [M + H] + : m/z 375 tr (min) = 1.63 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.81 (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 1 H), 2.32-2.43 (m, 1 H), 3.10-3.32 (m, 3H), 3.49-3.59 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.98-4.08 (m, 1 H), 4.24-4.35 (m, 1 H), 4.37-4.47 (m, 1 H), 4.57-4.86 (m, 4H), 12.71 (m, 1 H).
Etapa 49.2: (8S>-2-(1S.4S)-2-oxa-5-azabiciclor2.2.nhept-5-il-9-f2 (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona ' Se añaden 98 mI_ (0.881 mmoles) de N-metilmorfolina, 86 mg (0.44 mmoles) de hidrocloruro de 1 -(3-dimetMaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 69 mg (0.44 mmoles) de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol a una disolución de 150 mg (0.4 mmoles) de ácido ((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-piri m ido[ 1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acético en 10 mL de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, seguido de la adición de 66 mg (0.44 mmoles) de hidrocloruro de (1 R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano. La reacción se continúa a temperatura ambiente durante 5 horas. El DMF se elimina por evaporación y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 130 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept- 196 5-il-9-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo A): ESI+ [M + H]+: m/z 470 tr (min) = 0.5 1H RMN (600 MHz, 5 en ppm, DMSO-d6) llevada a cabo a 140°C: 1.77-1.95 (m, 6H), 2.21 -2.43 (m, 2H), 3.14-3.38 (m, 3H), 3.53-3.72 (m, 6H), 3.98 (d, 1 H), 4.27-4.48 (m, 4H), 4.62 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 5.11 (d, 1 H).
Ejemplo 50: (8S)-9-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 50) Se añaden 430 mL (1.29 mmoles) de una disolución 3 M de bromuro de metilmagnesio en etil éter a 0°C a una disolución de 173 mg (0.43 mmoles) de 3-((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-tr¡fluoromet¡l-3,4-d¡hidro-2H,6H-p¡rim¡do[1 ,2-a]pirimid¡n-1 -il)-propionato de metilo (preparación descrita en la Etapa 39.1 ) en 10 mL de THF. El medio de reacción se agita a 0°C durante 2 horas. Se añaden ai medio de reacción 10 mL de disolución saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Después de purificar por 197 cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH), se obtienen 128 mg de (8S)-9-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 403 tr (min) = 0.53 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 1.09 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.64- 1.76 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.02 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.63 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.59-5.03 (m, 4H).
Ejemplo 51 : (8S)-9-(1-hidroxiciclopropilmetil)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 104) Se añaden 146 mg (0.515 mmoles) de isopropóxido de titanio (IV) a una disolución de 200 mg (0.515 mmoles) de ((2S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetato de metilo (preparación descrita en la Etapa 38.1 ) en 3 mL de THF. La disolución se enfría hasta 0°C, seguido de ía adición gota a gota de 858 mL (2.58 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3 M en etil éter. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 198 temperatura ambiente. Se añaden al medio de reacción 10 mL de disolución saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH), se obtienen 80 mg de (8S)-9-(1 -hidroxiciclopropilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 387 tr (min) = 0.52 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-de): 0.52-0.71 (m, 4H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.27 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 3.20-3.29 (m, 3H), 3.45 (d, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.59-5.01 (m, 4H), 5.54 (s, 1 H).
Ejemplo 52: (8S)-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-qumolin-5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 106) Etapa 52.1 : Quinolin-5-ilmetanol 199 Una suspensión de 171 mg (4.49 mmoles) de hidruro de litio y aluminio en 20 mL de THF se enfría hasta 0°C. Una disolución de 700 mg (3.74 mmoles) de qumolina-5-carboxilato de metilo en 5 mi de THF se añade gota a gota. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora y se hidroliza con, en este orden, 0.17 mi de H2O, 0.17 mi de NaOH y 3 * 0.17 mi de H20. El precipitado formado se retira por filtración y se lava con THF y con EtOAc. La fase orgánica se lava con disolución saturada de NaCI, se seca y se evapora. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH), se obtienen 190 mg de quinolin-5-ilmetanol, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 160 tr (min) = 0.43 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 4.97 (d, 2H), 5.40 (t, 1 H), 7.51 - 7.65 (m, 2H), 7.72 (t, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.88-8.93 (m, 1 H).
Etapa 52.2: hidrocloruro de 5-clorometilquinolina Una disolución de 190 mg (1.19 mmoles) de quinolin-5-ilmetanol en 5 mi de cloruro de tionilo se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y se pone a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora, el sólido obtenido se recoge en etil éter y la disolución se filtra, se lava con etil éter y se seca para proporcionar 255 mg de hidrocloruro de 5-clorometilquinolina, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI + [M+H]+: m/z 178 tr (min) = 1.07 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 5.40 (s, 2H), 7.96-8.10 (m, 3H), 200 8.34 (m, 1 H), 9.17 (m, 1 H), 9.27 (m, 1 H).
Etapa 52.3: (8S)-2-Cloro-9-qumolin-5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión de 180 mg (0.709 mmoles) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 693 mg (2.13 mmoles) de carbonato de cesio en 10 mL de acetonitrilo se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 182 mg (0.851 mmoles) de hidrocloruro de 5-clorometilquinolina, junto con una cantidad catalítica de yoduro de sodio.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El producto crudo se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 160 mg de (8S)-2-cloro-9-qui no lin-5-il metí l-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ+: m/z 395 tr (min) = 2.00 Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.24-2.46 (m, 2H), 3.35- 3.47 (m, 1 H), 4.26-4.36 (m, 1 H), 4.66-4.80 (m, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.73 (t, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.57 201 (d, 1 H), 8.95 (m, 1 H).
Etapa 52.4: (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-qumolin-5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona Se mezclan conjuntamente 160 mg (0.40 mmoles) de (8S)-2-cloro-9-quinol¡n-5-¡lmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 82 mg (0.60 mmoles) de hidrocloruro de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. El polvo obtenido se pone en un tubo y se añaden 158 mI (1.13 mmoles) de trietilamina. El tubo se sella y se calienta a 130°C en un baño de aceite durante 7 horas. El producto crudo obtenido se recoge en DCM y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 125 mg de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-quinolin-5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, cuyas características son como sigue: LC/MS (metodo A): ESI+ [M+HJ + : m/z 458 tr (min) = 0.47 1H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.42-1.67 (bm, 2H), 2.29-2.46 (m, 2H), 2.74-3.20 (bm, 4H), 3.27-3.36 (m, 1 H), 4.27 (m, 2H), 4.42 (m, 1 H), 4,52-4.80 (bm, 2H), 4.85 (m, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 202 7.71 (t, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.62 (m, 1 H), 8.92 (m, 1 H).
Ejemplo 53: (S)-9-[2-(6-difluorometoxipirid-3-il)-2-oxoetil]-2- ( 1S.4S )-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il-8-trif luorometi l-6,7, 8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 114) Etapa 53.1 : 5-bromo-2-difluorometoxip indina Se añaden 5.42 g (34.48 mmoles) de clorodifluoroacetato de sodio a una disolución de 5 g (28.74 mmoles) de 5-bromo-1 H-pirid-2-ona en 120 mi de acetonitrilo, bajo argón.
La suspensión blanca obtenida se pone a reflujo toda la noche y se evapora a sequedad. El residuo se recoge en disolución acuosa de cloruro de amonio y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0/100 EtOAc/heptano a 20/80 EtOAc/heptano durante 35 minutos) para proporcionar 2.2 g de 5-bromo-2-difluorometoxipiridina, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (metodo G): ESI+ [M+H] + : m/z 226 tr (min) = 2.08 Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7.12 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 203 8.15 (dd, 1 H), 8.43 (d, 1 H).
Etapa 53.2: 5-(1-butoxivinil)-2-difluorometoxipiridina Se ponen 1 g (4.46 mmoles) de 5-bromo-2-difluorometoxipiridina en 20 mL de H2O/DMF (1/4: v/v), 1.46 mL (11.16 mmoles) de N-butil vinil éter, 30.68 mg (0.13 mmoles) de acetato de paladio(ll), 125 mg (0.29 mmoles) de 1 ,3-bis(difenilfosfina)propano y 746 mg (5.36 mmoles) de carbonato de potasio en un tubo de microondas. Después de irradiación con microondas durante 1 hora a 120°C, el producto crudo se recoge en agua y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0/100 EtOAc/heptano a 20/80 EtOAc/heptano durante 35 minutos) para proporcionar 1 10 mg de 5-(1 -butoxivinil)-2-difluorometoxipiridina, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+H]+: m/z 244 tr (min) = 2.74 Espectro 1H RMN (300 MHz, 6 en ppm, DMSO-d6): 0.94 (t, 3H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.38 (d, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.71 (t, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
Etapa 53.3: 2-bromo-1-(6-difluorometoxipirid-3-il)etanona 204 Una disolución de 100 mg (0.41 mmoles) de 5-(1-butoxivinil)-2-difluorometoxipiridina en 4 ml_ de THF/H2O (3/1 : v/v) se enfría hasta 0°C. Se añaden de una sola vez 74 mg (0.41 mmoles) de N-bromosuccinimida. La disolución amarilla se agita a 0°C durante 1 hora y se recoge en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y con disolución saturada de NaCI, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 20/80 EtOAc/heptano a 40/60 EtOAc/heptano durante 15 minutos) para proporcionar 82 mg de 2-bromo-1-(6-difluorometoxipirid-3-il)etanona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método G): ESI+ [M+HJ+: m/z 266 tr (min) = 1.84 Espectro 1H RMN (300 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 4.91 (s, 2H), 7.19 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 8.85 (d, 1 H).
Etapa 53.4: (8S)-9-[2-(6-difluorometoxipirid-3-il)-2-oxoetil]-2- (1S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona El procedimiento usado es el mismo que el de la etapa 12.3.
Se usaron en la reacción 120 mg (0.38 mmoles) de (8S)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9- 205 tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 371 mg (1.42 mmoles) de carbonato de cesio, 121 mg (0.45 mmoles) de 2-bromo-1 -(6-difluorometoxipirid-3-il)etanona y 15 mL de acetonitrilo. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (eluyente A/B: DCM/MeOH, gradiente A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B), se obtuvieron 38 mg de (8S)-9-[2-(6-difluorometoxipir¡d-3-il)-2-oxoet¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-il-8-trifluorometil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, correspondiente a las características siguientes: LC/MS (método A): ESI+ [M+H]+: m/z 502 tr (min) = 0.67 ’H RMN (600 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.56-1.74 (m, 2H), 2.21 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.78-3.09 (m, 3H), 3.23 (m, 1 H), 3.47-3.85 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.41-4.53 (m, 2H), 4.53-4.71 (m, 3H), 5.66-5.78 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 9.01 (m, 1 H).
La tabla que sigue ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención. En esta tabla: - en la columna "Sal", representa un compuesto en la forma de base libre, mientras "HCI" representa un compuesto en la forma de hidrocloruro; - la columna "Datos” indica sucesivamente el método analítico LC/MS usado (A, B, C o F) y detallado en la sección experimental, el tiempo de retención (tr) del compuesto expresado en minutos, y el pico [M+H]+ identificado por espectrometría de masas. 206 Tabla El asterisco * en Ri y L indica el átomo de unión de R, a L. 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 . 218 219 Los compuestos según la invención se sometieron a ensayos farmacológicos para determinar su efecto inhibidor sobre el crecimiento de Plasmodium falciparum.
Ensayo de actividad antimalárica Los compuestos según la invención se sometieron a ensayos farmacológicos para determinar su efecto inhibidor sobre el crecimiento de Plasmodium falciparum (cepa NF54 sensible a inhibición con cloroquma) en 220 un ensayo in vitro usando eritrocitos humanos infectados. El crecimiento de los parásitos se mide mediante la Incorporación de hipoxantina tritiada comparado con la incorporación en ausencia del fármaco. Los ensayos se llevan a cabo en microplacas de 96 pocilios (placas de microtitulación de 96 pocilios Falcon™, ref. No. 353072) en disoluciones en RPMI 1640 (10.44 g/l) (sin hipoxantina) con HEPES (5.94 g/l), NaHCO3 (2.1 g/l), neomicina (100 g/mL)+ AlbumaxR II (5 g/l) suplementado con eritrocitos humanos con un hematocrito final de 1.25% y una parasitemia final de 0.15%.
La disolución stock de los compuestos se prepara a 10 mg/mL en DMSO. Para el ensayo, se preparan disoluciones frescas a las concentraciones deseadas en medio RPMI. Para le ensayo, se mezclan 100 ml del compuesto con 100 pl de sangre infectada. Para la determinación de los valores Cl50, los compuestos se ensayan en dilución en serie doble.
Las placas se incuban a 37°C en atmósfera húmeda con 93% N2, 4% CO2 y 3% 02. Después de 48 horas, se añaden 50 mI de 3H-hipoxantina (= 0.5 pCi) en medio RPMI a cada pocilio y la incubación se continúa durante 24 horas más. A continuación, las placas se lavan con agua destilada y el lisado celular se transfiere a filtros de fibra de vidrio. Los filtros se secan y la radiactividad se determina por centelleo líquido. Los resultados en cpm se convierten en porcentajes de inhibición. La actividad inhibidora se proporciona por la concentración que inhibe el 50% del crecimiento del parásito respecto a un control sin compuesto.
Los valores Cl50 están entre 3 nM y 4000 nM, en particular entre 3 nM y 384 nM e Incluso más particularmente menores de o iguales a 200 nM. 221 La tabla de resultados para el ensayo de la actividad antimalárica se continuación: 222 223 Ensayo de actividad de PI3Ka humana Los compuestos según la invención se sometieron a ensayos farmacológicos para medir la selectividad frente a lípido qumasas humanas y especialmente PI3Ka humana. El ensayo usa un sistema luciferina/luciferasa para medir la concentración de ATP y su consumo durante la reacción enzimática. El ensayo se lleva a cabo en formato de 96 pocilios (placa de 96 mitades de pocilio negra de fondo plano Corning/Costar, ref. 3694) en un volumen total de 30 pl.
A 1 mI de inhibidor en 100% DMSO se añaden (concentraciones finales) 50 mM del sustrato PIP2 ((L-a-fosfatidil-D-miomositol 4,5-bifosfato, Calbiochem 524644), 2 mM de ATP y 1 ,7 mg/mL de RI3Ka (r110a/r85a, Invitrogen PV4788) en un tampón de Tris/HCI 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, MgCI2 10 mM, Chaps 0.03%, 1 mM DTT). Despues de 90 minutos, la reacción se para añadiendo 20 mI/pocillo de reactivo KinaseGlo (Promega V6713). Después de 10 minutos en oscuridad, se lee la luminiscencia usando un lector de microplacas PHERAStar (lectura a 0.8 seg/pocillo).
Los valores Cl50 se determinan por la preparación de diluciones triples en al menos una escala de más de 10.000. Los valores Cl50 están entre 190 nM y más de 10 000 nM, en particular entre 1040 nM y más de 10 000 nM e incluso más particularmente mayores de 2000 nM.
La actividad de las demás isoformas de PI3K humana puede medirse de la misma manera.
La tabla de resultados para el ensayo de la actividad de PI3Ka humana se proporciona a continuación: 224 225 226 La tabla siguiente muestra los resultados del ensayo de la actividad P 13 K f ] humana para compuestos conocidos derivados de las solicitudes mencionadas anteriormente WO 201 1/001 112 y WO 2011/001 113.
Puede observarse que aunque los compuestos de la presente invención derivan de inhibidores de PI3K humana y en particular PI3K, dichos compuestos ya no inhiben, o sólo inhiben debilmente, esta clase de qumasas humanas. Así, se distinguen claramente de las CF3 pirimidinonas ya conocidas, descritas en las solicitudes de patente WO 201 1/001 112 y WO 2011/001 1 13, que son inhibidores potentes de PI3Ka humana, que 227 pueden usarse para el tratamiento de la malaria pero por encima de todo para varios cánceres en el ser humano.
Qumomas similares están presentes en todas las especies de Plasmodium, tales como P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale y P. knowlesi. Los compuestos de la invención pueden ser así útiles en el tratamiento de la malaria inducida por todos los parásitos mencionados anteriormente. Además, estas quinasas se encuentran en otros parásitos, tales como Trypanosoma (por ejemplo, T. brucei, T. cruzei) y Leishmania (por ejemplo, L. major, L. donovani). Los compuestos de la invención pueden usarse así en el tratamiento de la enfermedad del sueño, enfermedad de Chagas, las distintas formas de leishmaniasis y otras infecciones parasitarias.
Los compuestos según la invención pueden usarse así para la preparación de medicamentos, en particular medicamentos para inhibir el crecimiento de parásitos.
Así, según otro de sus aspectos, un objeto de la invención es medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición del compuesto de fórmula (I) con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
Estos medicamentos encuentran su uso en terapéutica, especialmente en el tratamiento de la malaria inducida por todas las especies de Plasmodium tales como P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale y P. knowlesi, pero también inducida por otras especies de parásitos, por ejemplo, Trypanosoma tales como T. brucei, T. cruzei y Leishmania, por ejemplo, L. major, L. donovani. 228 Estos medicamentos tambien encuentran su uso en terapéutica en el tratamiento de la enfermedad del sueño, enfermedad de Chagas, las distintas formas de leishmaniasis e infecciones tales como esquistosomiasis (bilharzia), toxoplasmosis y coccidiosis que están causadas por otros parásitos, respectivamente esquistosomas, toxoplasma y Eimeria.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen, según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, de los excipientes habituales que son conocidos para los expertos en la téenica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el ingrediente activo de fórmula (I) anterior, o su sal, puede administrarse en forma de administración unitaria, como una mezcla con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales o a seres humanos para el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas de administración unitaria apropiadas incluyen formas para administración oral, tales como comprimidos, cápsulas de gel blandas o 229 duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e intranasal, formas para administración por inhalación, formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, formas de administración rectal e implantes. Para aplicación tópica, los compuestos según la invención se pueden usar en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma de administración unitaria de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto según la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa de sodio 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones mayores o menores; dichas dosificaciones no se apartan del contexto de la invención. De acuerdo con la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el método de administración y el peso y la respuesta de dicho paciente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención también se refiere a un método para tratar las afecciones patológicas indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

Claims (23)

230 REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que corresponde a la fórmula (I): , en la que; > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente elegida de (a) (b) (c) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente R1 o un alquilo(C1-C2), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo alquilo(Ci-C3) y un grupo hidroxilo; > Ri representa: - un grupo alquilo(Ci-C5) lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo hidroxilo, un grupo arilo y un grupo trifluorometilo, - un grupo cicloalquilo(C3-C6), sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo 231 un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(?1-?4), un grupo morfolina, un grupo de fórmula -SC^-alquiloíCVCs), un grupo alcoxi(Ci-C5), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi(Ci-C5), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo -CONR4R4· en el que R4 y R · son como se definen más adelante, o un grupo -NR4R4· en el que R y R4· son como se definen más adelante, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquiloíCi-Cs), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2; un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(Ci-C3) sustituido opcionalmente con uno o 232 más átomos de halógeno, o un grupo alcoxi^-Cs), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo^-Cs), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5· en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -CC^-alquiloíC!- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo^-Cs) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, - un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, - un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo -CO2-alquilo(C1-C4), - un grupo -NR6 6' en el que R6 y Re , que son diferentes, representan un grupo alquilo^-Cs) y un grupo alcox Ci-Cs), R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; > R4 y R4·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, 233 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C. -C3), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con un base.
2. El compuesto de fórmula (I) según se reivindica en la reivindicación 1 caracterizado porque: > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente elegida de (a) (b) (c) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente Ri, o un alquilo(C1-C2), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo alquilo(Ci-C3) y un grupo hidroxilo; > RT representa: - un grupo alquilo (Ci-Cs) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo hidroxilo y un grupo arilo, - un grupo cicloalquilo(C3-C6), - un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(C1-C4), un grupo morfolina, un grupo de fórmula -SOz-alquilo(Ci-C5), un grupo alcoxi(Ci-C5), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o 234 más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo hldroxilo o un grupo alcoxiíCi-Cs), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo -CONR4R4' en el que R4 y R4. son como se definen más adelante, o un grupo -NR4R4 en el que R4 y R4· son como se definen más adelante, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2; un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(Ci-C3) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcox^Ci-Cs), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un 235 átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5· en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -CC^-alquiloíC!- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo(Ci-C3) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, - un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, - un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo y un grupo acetilo, - un grupo -NR6Re' en el que R6 y Re·, que son diferentes, representan un grupo alquilo(C1-C5) y un grupo alcox Ci-Cü), > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; > R4 y R4·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilofC Cs), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
3. El compuesto de fórmula (I) según se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque: 236 > Y representa una morfolina con puente (a) (a) en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
4. El compuesto de fórmula (I) según se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque: > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente (a) (a) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente R1 o un alquilo(?1-?2), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo alq u ilo(C ! -C3) ; > Ri representa: - un grupo alquilo(Ci-C5) lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo hidroxilo, un grupo arilo, un grupo trifluorometilo y un grupo cicloalquilo(C3-C6), - un grupo cicloalquilo(C3-C6), sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, 237 un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(C -C4), un grupo morfolinilo, un grupo de fórmula -S02-alquilo(Ci-C5), un grupo alcoxi(Ci-C5), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo o un alcox Ci-Cs), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyeme elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2; un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(Ci-C3) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcox Ci-Cs), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido 238 opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo^-Cs), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5· en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -COü-alquiloíCV C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquiloíC^Cs) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, - un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, - un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo -CO2-alquilo(C1-C4), - un grupo -NReRe· en el que Re y R6\ que son diferentes, representan un grupo alquilo^-Cs) y un grupo alcox CT-Cs), > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; > R4 y R4·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloíCi-Cs), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base. 239
5. El compuesto de fórmula (I) según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolína con puente (a) > L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente R- , o un alquilo(?1-?2), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo alquiloíC^Cs); > Ri representa: - un grupo alquilo(Ci-C5) lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un grupo hidroxilo y un grupo arilo, - un grupo cicloalquilo(C3-C6), - un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -NH2, un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH-alquilo(C1-C4), un grupo morfolinilo, un grupo de fórmula -SO^alquiloíCi-Cs), un grupo alcox C^-Cs), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo o un alcoxi(Ci-C5), o un grupo -COR3, en el que R3 representa un sustituyente 240 elegido de un grupo heterocicloalquilo y un grupo hidroxilo, o un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o dos heteroelementos elegidos de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, un grupo heteroarilo, que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un átomo de halógeno, o un grupo alquilo(Ci-C3) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcox^C Cs), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo alquilo^-Cs), un grupo hidroxilo y un grupo -NH2, o un grupo -NR5R5' en el que R5 y R5·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un sustituyente elegido de un átomo de hidrógeno, un grupo -CO2-alquilo(C1- C3), un grupo cicloalquilo(C3-C5) y un grupo alquilo(Ci-C3) lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, 241 - un grupo piridina que porta dos grupos unidos adyacentes que forman, junto con los dos carbonos que los portan, un heterociclo que comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, - un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo y un grupo acetilo, - un grupo -NR6R6· en el que R6 y 6·, que son diferentes, representan un grupo alquiloíC^Cs) y un grupo alcox^Ci-Cs), > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; R4 y R4’, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-Cs), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
6. El compuesto de fórmula (I) según se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque: > n representa 0 ó 1 ; > Y representa una morfolina con puente elegida de (b) y (c) b) c L representa un conector -CH2-CO- de manera que la función carbonilo está unida al sustituyente Ri , o alquilo(Ci-C2), estando dicho 242 alquilo sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; R! representa: - un grupo alquilotCi-Cs) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con un grupo arilo, - un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi(Ci-C5), estando dicho alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos de: o un grupo -CONR4R4· en el que R4 y R4· son como se definen más adelante, o un grupo -NR4R4 en el que R y R4· son como se definen más adelante, - un grupo heteroarilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo(Ci-C3), sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, > R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n representa 1 y un grupo metilo cuando n representa 0; > R4 y R4·, independientemente, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C3), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
7. El compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el conector L representa -CH2- 243 CO, en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
8. El compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque n representa 1 , en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
9. El compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque n representa 0, en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
10. El compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque RT representa un grupo heteroarilo, en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
11. El compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Ri representa un grupo heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos elegidos de átomos de oxígeno y de nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido de un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo -C02-alquilo(?1-?4), en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
12. El compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 11 , caracterizado porque se elige de: 1 (8S)-9-(2-Metil-2-p¡rid-4-ilpropil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8 9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 2 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-4- 244 iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 3 (8S)-9-[2-(6-Aminopnd-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 4 (8S)-9-[2-(6-Metilpmd-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 5 (8S)-9-[2-(6-Metilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 6 (8S)-9-[2-(6-Dimetilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropinmido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 7 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8 1-[2-(6-Dimetilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(S)-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 9 2-(S)-Metil-1 -[2-(6-metMaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 10 (8S)-1 -[2-(4-Metoxifenil)etil]-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 11 (S)-1-[2-(6-Aminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5- 245 azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-tr¡fluorometil-2,3-d¡h¡dro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 12 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l-9-(2-pirid-3-¡let¡l)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡r¡mido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 13 2-Met¡l-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1 ]hept-5-il-1 -(2-p¡r¡d-3-iletil)-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 14 (8S)-9-{2-[6-(2-Hidroxietilamino)p¡rid-3-il]-2-oxoet¡l}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-tr¡fluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropir¡m¡do[1 ,2-a]p¡rimid¡n-4-ona 15 (8S)-9-[2-(5-Metilpirid-3-¡l)-2-oxoet¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pir¡mid¡n-4-ona 16 2-Metil-1 -[2-(5-metilpir¡d-3-¡l)-2-oxoetil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]p¡rim¡d¡n-5-ona 17 2-Metil-1 -[2-(6-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-5-¡l-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 18 2-Metil-1 -[2-(2-met¡lpirid-3-il)-2-oxoet¡l]-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-im¡dazo[1 ,2-a]p¡rimidin-5-ona 19 (8S)-9-[2-(2-Met¡lpirid-3-il)-2-oxoet¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 20 (8S)-9-[2-(4-Metilpir¡d-3-il)-2-oxoet¡l]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5- 246 azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 21 2-Metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-1 -(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 22 (8S)-9-[2-(6-Ciclopropilaminopirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 23 1-Etil-3-{4-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1-il)etil]fenil}urea 24 1 -Etil-3-{4-[2-((S)-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-5-oxo-2-trifluorometil-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]fenil}urea 25 (8S)-9-[2-(4-Metiltiazol-5-il)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pinmidin-4-ona 26 2-Meti I- 1 -[2-(4-met ilt iazol-5-il )eti l]-7-( 1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 27 (8S)-9-[2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 28 1 -[2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)etil]-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 29 (8S)-9-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept- 247 5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 30 1 -(3,3-Dimetil-2-oxobutil)-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 31 (8S)-9-[2-(6-Amino-5-metilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-M-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 32 1 -[2-(4-Aminofenil)etil]-2-metil-7-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept 5-il-2-((S)-trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 33 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-[2-oxo-2-(6-trifluorometilpirid-3-M)etil]-8-trif I uorometil-6,7,8, 9-tetrahid ropi rim ido[ 1 ,2-a]pirimidin-4-ona 34 (8S)-9-(2-{6-[(2-Hidroxietil)metilamino]pirid-3-i!}-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2 oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 35 (8S)-9-[2-(6-Etoxipirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 36 (8S)-9-[2-(6-Amino-4,5-dimetilpirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 37 (S)-9-[2-(4-Difluorometoxifenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-n-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 38 (8S)-9-[2-(3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)-2-oxoetil]-2- 248 (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 39 (8S)-9-[2-(4-Metiloxazol-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometit-6,7, 8, 9-tetra h id ropi ri m ido[ 1 ,2-a]pirimidin-4-ona 40 (S)-9-[2-(3,4-Difluorofenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 41 (8S)-9-[2-(4-Morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 42 4-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pinmidin-1 -il)acetil]benzonitrilo 43 (8S)-9-[2-(4-Metiltiazol-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 44 (8S)-9-[2-(5-Cloropirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 45 (8S)-9-[2-(6-Metoxipirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluon6metil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 46 (8S)-9-[2-(3-Metilisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2- 249 a]pirimidin-4-ona 47 (8S)-9-(2-Benzo[1 ,2,3]tiad¡azol-5-il-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona 48 (8S)-9-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-tr¡fluoromet¡l-6,7,8,9-tetrah¡dropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 49 (8S)-9-(3-Et¡l-3-hidrox¡pentil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 50 (8S)-9-(3-Hidrox¡-3-metilbutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrah¡dropirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 51 (8S)-9-(1 -Metí 1-1 H-indazol-3-Mmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidrop¡rimído[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 52 (8S)-9-[2-(2-C¡cloprop¡lmetoxip¡rim¡din-5-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrah¡dropir¡mido[1 ,2-a]pirim¡d¡n-4-ona 53 (8S)-9-[2-(3,5-D¡metilisoxazol-4-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pirim¡d¡n-4-ona 54 (8S)-9-(2-Etil-2-hidrox¡butil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclot2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidropirim¡do[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 55 3-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetil]benzonitrilo 250 56 (8S)-9-(3-Metil-2-oxobutil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-i I-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 57 Ester etílico del ácido {5-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimldin-1 -I l)aceti I] pirid-2-i l}carbám ico 58 Ester metílico del ácido {5-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H,6H-pi rim ido[ 1 , 2-a]pirimidin-1 -il)acetil]pirid-2-il}carbám ico 59 (8S)-9-(5-Metil-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-ilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-aza biciclo[2.2.1 ]hept-5-ll-8-trifl uorometil-6, 7,8, 9-tetrah id ropirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 60 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiclclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-[2-oxo-2-(2-trifluoromet¡lp¡rid-3-il)etil]-8-tr¡fluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidrop¡r¡m¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 61 (8S)-9-(2-Benzo[1 ,2,5]tladlazol-5-il-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicicio[2.2.1 ] hept-5-il-8-trif I uorometil-6 , 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pir¡m¡din-4-ona 62 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azablciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 , 2-a]pir¡midin-4-ona 63 (8S)-9-{2-[6-(2-Fluoroetoxi)pirid-3-il]-2-oxoetil}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimldin-4-ona 64 (8S)-9-{2-[3-Fluoro-4-(2-fluoroetoxi)fen¡l]-2-oxoetil}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifl uorometil-6, 7, 8, 9-tetrah id ropirim¡do[1 ,2- 251 a]p¡rimidin-4-ona 65 (8S)-9-[2-(2-Metoxipirid-3-¡l)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidm-4-ona 66 (8S)-9-[2-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 67 (8S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pinmidin-4-ona 68 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(2-oxo-2-pirid-2-iletil)-8-trifluorometil-6 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 69 (8S)-9-[2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 70 N,N-Dimetil-2-(4-{2-[(S)-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-oxo-2-trifluorometil-2,3-dihidro-5H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-1-il]etil}fenoxi)acetamida 71 (8S)-9-[(S)-2-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxietil]-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 72 (2S)-1 -[2-(4-Hidroxifenil)etil]-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-M)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 73 (8S)-2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-feniletil)-8-trif luorometi I-6 ,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 252 74 (2S)-1-{2-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]etil}-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-trifluorometM-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 75 (8S)-2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-pirid-4-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 76 (S)-1-[2-(4-Metoxifenil)etil]-2-metM-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 77 (S)-2-Metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 -(3-fenilpropil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 78 (S)-1 -{2-[4-(3-Dimetilaminopropoxi)fenil]etil}-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-i l)-2-trif luoro metil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 79 (2S)-1 -((S)-2-Hidroxi-2-feniletM)-2-metil-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 80 (8S)-9-((S)-2-Hidroxi-2-feniletil)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 81 (8S)-9-[2-(4-Metoxifenil)etil]-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometM-6, 7 , 8,9-tetrahidropirim ido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 82 (8S)-9-((R)-2-Benzo[b]tiofen-2-il-2-hidroxietil)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 83 (8S)-9-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 84 (8S)-2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-9-(3-fenilpropil)-8- 253 trifluorometilmetil-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 85 (8S)-2-(3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trifluorometil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 86 (8S)-9-(1 -Difluorometil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-aJpirimidin-4-ona 87 (8S)-2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct~3-il)-9-(2-oxo-2-pirid-3-iletil)-8-trif luorometi 1-6, 7 , 8 , 9-tetrahid ro pir¡mido[ 1 ,2-a]pirimidin-4-ona 88 (8S)-2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-pirid-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7.8 9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 89 (S)-9-[2-(1 -Acetil pi perid-4-i l)etil]-2-( 1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 90 4-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)etil]piperidina-1 -carbaldehido 91 Éster etílico del ácido 4-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetil]piperid ina- 1-carboxílico 92 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-[2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8 9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 93 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 94 (8S)-9-(1 -Acetilpiperid-4-ilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7 8,9-tetrahidropirimido[1 ,2- 254 a]pirimidin-4-ona 95 4-((S)-8-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirinnido[1 ,2-a]pirimidin-1 -ilmetil)piperidina-1 -carbaldehido 96 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(3,3,3-tnfluoro-2-hidroxi-2-trifluorometilpropil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 97 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluorometilbutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pinmidin-4-ona 98 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-9-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 99 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 100 (8S)-9-[2-(1 -Hidroxiciclopentil)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 101 (8S)-9-(1-Hidroxiciclopentilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 102 (8S)-9-(3,3-Diciclopropil-3-hidroxipropil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pinmidin-4-ona 255 103 (8S)-9-(2,2-Diciclopropil-2-hidroxietil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1 )hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 104 (8S)-9-(1-Hidroxiciclopropilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropinmido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 105 (8S)-9-[2-(1-Hidroxiciclopropil)etil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-M-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 106 (8S)-2-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-9-qumolm-5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 107 (8S)-9-[2-(3-Metilisotiazol-4-M)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 108 (8S)-9-[2-(4-Metanosulfonilfenil)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-M-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 109 (8S)-9-lsoquinolin-5-ilmetil-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-M-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 110 (8S)-9-(2-Morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropinmido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 111 (8S)-9-{2-[4-(2-Morfolin-4-iletoxi)fenil]etil}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 256 112 N-Metoxi-N-metil-2-((S)-8-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)acetamida 113 (8S)-9-(2-lmidazo[1 ,2-a]pirid-6-il-2-oxoetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 114 (8S)-9-[2-(6-Difluorometoxipirid-3-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 115 (S)-9-{2-[4-(2-Morfolin-4-M-2-oxoetoxi)fenil]etM}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 116 (8S)-9-(1-Metil-3-trifluorometM-1 H-pirazol-4-ilmetil)-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 117 (8S)-9-{2-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]etil}-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-N-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 118 4-[2-((S)-8-(1 S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 - M)acetil]piperidina-1 -carbaldehido 119 (8S)-9-[2-(1-Acetilpiperid-4-il)-2-oxoetil]-2-(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-M-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 257 en la forma de la base o de una sal de adición con un ácido o con una base.
13. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula E en la que n representa O ó 1 y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 o un grupo metilo cuando n = 0, con una morfolina con puente Y, elegida de (a), (b) y (c) como se define en la reivindicación 1 , para obtener un compuesto de fórmula I y la reacción de alquilación por la adición a I de un compuesto de fórmula J = R^L-Lg en la que Ri y L son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y Lg es un grupo saliente.
14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) según se reivindica én una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende la reacción de alquilación de un compuesto de fórmula E 258 en la que n representa 0 ó 1 y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 o un grupo metilo cuando n = 0, por la adición de un compuesto de fórmula J = Rí-L-Lg en la que Ri y L son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y Lg es un grupo saliente, para obtener un compuesto de fórmula K en la que R1 R2, L y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y una reacción sobre un compuesto K con un compuesto de fórmula Y siendo una morfolina con puente elegida de (a), (b) y (c) como se define en la reivindicación 1.
15. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el conector L es un grupo etilo, Ri es un grupo alquilo(Ci-C5) lineal o ramificado sustituido con un grupo hidroxilo, Y representa una morfolina con puente elegida de (a), (b) y (c) como se define en la reivindicación 1 , n representa 1 ó 0, y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 y un grupo metilo cuando n = 0, que comprende una reacción de adición de Michael de un compuesto de fórmula E 259 E en la que n representa O ó 1 y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 o un grupo metilo cuando n = 0, sobre un compuesto de fórmula M = CH2=CH2-C02Alquilo, para obtener un compuesto de fórmula N, N en la que n representa 0 ó 1 y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 o un grupo metilo cuando n = 0, y Y es una morfolina con puente, elegida de (a), (b) y (c) como se define en la reivindicación 1 , y una reacción de alquilo sobre un compuesto de fórmula N con un compuesto de fórmula O = Z-Mg-X en la que Z representa un radical alquilo lineal o ramificado y X es un átomo de halógeno.
16. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el conector L es un grupo metilo, es un grupo alquilo(Ci-C5) lineal o ramificado sustituido con un grupo hidroxilo, Y representa una morfolina con puente elegida de (a), (b) y (c) como se define en la reivindicación 1 , n representa 1 ó 0, y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 y un 260 grupo metilo cuando n = 0, que comprende una reacción de adición de un compuesto de fórmula E en la que n representa 0 ó 1 y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 o un grupo metilo cuando n = 0, con un compuesto de fórmula P = X-CH2-CO2Alquilo con X siendo un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula Q Alquilo X° en la que Y es una morfolina con puente elegida de (a), (b) y (c), n representa 0 ó 1 y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 o un grupo metilo cuando n = 0, y una reacción de alquilación sobre un compuesto de fórmula Q con un compuesto de fórmula O = Z-Mg-X en la que Z representa un radical alquilo lineal o ramificado y X es un átomo de halógeno.
17. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el conector L es un grupo metilo, es un grupo -NR6R6· con Re y Re· siendo bien diferentes y representando un grupo alquilo y un grupo alcoxi, o 261 formando R6 y R6· conjuntamente un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico, Y representa una morfolina con puente elegida de (a), (b) y (c) como se define en la reivindicación 1 , n representa 1 ó 0, y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 y un grupo metilo cuando n = 0, que comprende una reacción de hidrólisis de un compuesto de fórmula Q en la que Y es una morfolina con puente elegida de (a), (b) y (c), n representa 0 ó 1 y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 o un grupo metilo cuando n = 0, para obtener un compuesto de fórmula S en la que Y representa una morfolina con puente elegida de (a), (b) y (c) como se define en la reivindicación 1 , n representa 1 ó 0 y R2 representa un átomo de hidrógeno cuando n = 1 o un grupo metilo cuando n = 0, y una reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula S y un compuesto de fórmula HNReRe· con R6 y R6 siendo bien diferentes y representando un grupo alquilo y un grupo alcoxi, o formando R6 y Re· conjuntamente un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico. 262
18. Compuestos de fórmulas I, N, Q y S S en la que n, R2 e Y son como se definen en la reivindicación 1.
19. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal de adición de este compuesto con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
20. El compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como un medicamento.
21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. El uso de un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento para tratar la malaria inducida por parásitos. 263
23. El compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de la malaria inducida por todas las especies de Plasmodium, tales como P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale y P. knowlesi , por todas las especies de Trypanosoma y por todas las especies de Leishmania, en el tratamiento de la enfermedad del sueño, el tratamiento de la enfermedad de Chagas, las distintas formas de leishmaniasis y el tratamiento de otras infecciones parasitarias, tales como esquistosomiasis (bllharzia), toxoplasmosis y coccidiosis.
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