JP2024522201A - 置換された１，２－ジアミノヘテロサイクリック化合物誘導体の製造およびその薬剤としての用途 - Google Patents

置換された１，２－ジアミノヘテロサイクリック化合物誘導体の製造およびその薬剤としての用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2024522201A
JP2024522201A JP2023576071A JP2023576071A JP2024522201A JP 2024522201 A JP2024522201 A JP 2024522201A JP 2023576071 A JP2023576071 A JP 2023576071A JP 2023576071 A JP2023576071 A JP 2023576071A JP 2024522201 A JP2024522201 A JP 2024522201A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
mmol
compound
methyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023576071A
Other languages
English (en)
Inventor
ギソン ベク
ジャヒョク グ
スンギュ チョェ
ヨンファン パク
サイモン ウォード
ダレン ルグラン
ライアン ウエスト
ペネローペ ターナー
サミュエル マーラマイ
トリスタン ルイヨン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Avelos Therapeutics Inc
Original Assignee
Avelos Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Avelos Therapeutics Inc filed Critical Avelos Therapeutics Inc
Publication of JP2024522201A publication Critical patent/JP2024522201A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、微小管関連セリン／トレオニン－様キナーゼ（ＭＡＳＴＬ）阻害剤である化合物、および、例えば、がんおよびその他の標的関連疾病の治療のように、ＭＡＳＴＬによって媒介される疾病および医学的症状の治療のための化合物の用途に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、微小管関連セリン／トレオニン様キナーゼ（ＭＡＳＴＬ）阻害剤である化合物、およびＭＡＳＴＬによって媒介される疾病および医学的症状の治療、例えば、がんおよび他の標的関連疾病の治療における前記化合物の用途に関する。
グレイトウォールキナーゼ（Ｇｒｅａｔｗａｌｌ ｋｉｎａｓｅ、ＧＷＬ）とも知られている微小管関連セリン／トレオニンキナーゼ類似体（ＭＡＳＴＬ）は、有糸分裂ホスファターゼ複合体ＰＰ２Ａ／Ｂ５５を調節するＡＧＣキナーゼファミリーの一員である。ＭＡＳＴＬは、ヒト染色体１０ｐ１２．１に位置し、８５０個のアミノ酸タンパク質を暗号化する。ＭＡＳＴＬは、キナーゼの中でもユニークであり、これは、活性化ループに該当するキナーゼサブドメインＶＩＩとＶＩＩＩとの間に約５００個のアミノ酸挿入を含んでいるためである。タンパク質は、ホスファターゼＰＰ２Ａ／Ｂ５５を非活性化する能力を通じて、有糸分裂進入と終了を調節する（Ｃａｓｔｉｌｈｏ ｅｔ ａｌ．、（２００９）。Ｔｈｅ Ｍ ｐｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ Ｇｒｅａｔｗａｌｌ（Ｇｗｌ）ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＰ２Ａ／Ｂ５５ｄｅｌｔａ、ａ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｇａｉｎｓｔ ＣＤＫ ｐｈｏｓｐｈｏｓｉｔｅｓ．（Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．２０（２２）：４７７７－８９））。ＭＡＳＴＬは、Ｓ６７およびＳ６２（ｐＥＮＳＡ／ｐＡＲＰＰ１９）でそれぞれＥＮＳＡおよびＡＲＰＰ１９のリン酸化を通じて間接的にホスファターゼを抑制する（Ｇｈａｒｂｉ－Ａｙａｃｈｉ ｅｔ ａｌ．、（２０１０）。Ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｏｆ Ｇｒｅａｔｗａｌｌ ｋｉｎａｓｅ、Ａｒｐｐ１９、Ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｍｉｔｏｓｉｓ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ２Ａ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３０ １６７３－１６７７））。ｐＥＮＳＡおよびｐＡＲＰＰ１９は、ＰＰ２Ａ／Ｂ５５の基質であり、複合体に固く結合し、非常に遅い速度で脱リン酸化を進行して複合体を抑制することで、「不公正な競争」によってＰＰ２Ａ／Ｂ５５の触媒活性を抑制する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．、（２０１４）。Ｇｒｅａｔｗａｌｌ－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｅｎｄｏｓｕｌｆｉｎｅ ｉｓ ｂｏｔｈ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｎｄ ａ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｏｆ ＰＰ２Ａ－Ｂ５５ ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｍｅｒｓ．（ｅＬｉｆｅ ３：ｅ０１６９５．））。細胞有糸分裂への進入は、ＣＤＫ１／ＣＣＮＢ１による多様な基質のリン酸化の急激な増加によって調節され、これは、ＰＰ２Ａ／Ｂ５５の活性減少を伴う。ＭＡＳＴＬは、ＣＤＫ１／ＣＣＮＢ１の基質であり、これらの活性を組み合わせて、有糸分裂時にＭＡＳＴＬ活性が頂点に到達するようにする。ＭＡＳＴＬ活性は、染色体分離が完了するまでＰＰ２Ａ／Ｂ５５活性の増加を遅延して、有糸分裂終了を調整するのに必須である。ＣＣＮＢ１のＡＰＣ／Ｃ依存的ユビキチン化に続けるプロテアソームによる分解で核分裂後期進入が始まる。これは、ＣＤＫ１活性を弱化して、最終的にＭＡＳＴＬを非活性化させ、適時に有糸分裂を終了するのに必要なＰＰ２Ａ／Ｂ５５ホスファターゼ活性を増加させる。ＰＰ２Ａ－Ｂ５５－ＥＮＳＡ／ＡＲＰＰ１９－ＭＡＳＴＬ経路によるＰＰ２Ａ／Ｂ５５再活性化の一時的な制御は、染色体分離後に秩序ある細胞質分裂のために必須である（Ｃｕｎｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、（２０１３）。Ｔｈｅ ＢＥＧ（ＰＰ２Ａ－Ｂ５５／ＥＮＳＡ／Ｇｒｅａｔｗａｌｌ）ｐａｔｈｗａｙ ｅｎｓｕｒｅｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ ｆｏｌｌｏｗｓ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ．（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ５２ ３９３－４０５））。ＭＡＳＴＬのキナーゼ活性を抑制すれば、早期細胞質分裂が発生して、染色体分離欠陥および異数性を招く。
ＭＡＳＴＬは、ネズミ、カエルおよびショウジョウバエを始めとした様々な有機体で胚芽発生（ｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ）の間細胞周期進行に必須なものと知られている。ネズミでは、生まれ後、最大１年間必須な要素として残っており、その以後には、損失（全体削除）が許容される（Ｂｅｌｅｎ Ｓａｎｚ Ｃａｓｔｉｌｌｏ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ＭＡＳＴＬ ｉｎ ｍａｍｍａｌｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ、２０１７）。また、ｓｉＲＮＡスクリーンを通じて、ＭＡＳＴＬが形質転換された（甲状腺がん）細胞の増殖は、特異的に抑制することができるが、非形質転換された細胞は、抑制することができない遺伝子であることが確認された（Ａｎａｎｉａ ｅｔ ａｌ．、（２０１５）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｙｒｏｉｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｓｉＲＮＡ－ｂａｓｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６、３４６２９－３４６４８））。これらの研究は、ＭＡＳＴＬの本質が普遍的でなく、胚芽および有機体の初期発達ステップに限っているということを見せる。さらに、この研究は、一部がん細胞の細胞周期調節メカニズムがＭＡＳＴＬ損失に敏感であるようにする胚芽細胞周期状態（ＭＡＳＴＬ活性が必須な箇所）と類似した状態に戻ったことを見せる。結局、ＭＡＳＴＬキナーゼの阻害剤は、多様ながんにわたって広範囲な適用可能性を有しながらも、優れた治療範囲を有し、よって、ＭＡＳＴＬは、がん治療のための理想的な標的である。
多くの研究でＭＡＳＴＬが、がん発生に重要な役割をするということが証明された。ＭＡＳＴＬの過剰発現は、乳房（Ａｌｖａｒｅｚ－Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．（２０１７））、口腔（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、（２０１４）Ｍａｓｔｌ ｋｉｎａｓｅ、ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ、ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ５ １１４７９－１１４８９．））および胃（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．、（２０１７）。Ｍａｓｔｌ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｏ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ａ ｐｏｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．（Ｏｎｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．１４ ７２８３－７２８７．）。Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＰＰ２Ａ－Ｂ５５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｋｉｎａｓｅ ＭＡＳＴＬ／Ｇｒｅａｔｗａｌｌ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．（Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２５、８２８－８４０；Ｚｈｕｇｅ ｅｔ ａｌ．、（２０１７））。ＭＡＳＴＬ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｉｎ ＥＲ＋ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．（Ｅｕｒ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１ ２４１３－２４２０．））および大腸を含む、多様なヒト腫瘍で確認された（Ｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．、（２０１５）。Ｇｒｅａｔｗａｌｌ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ＡＫＴ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．（ｅＬｉｆｅ ４、ｅ１０１１５．）。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞でＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によるＭＡＳＴＬのドキシサイクリン誘導性ノックアウトを使用したマウス異種移植研究では、ＭＡＳＴＬが対照群動物に比べて枯渇したとき、腫瘍サイズが大きく減少することが示された。ＭＡＳＴＬタンパク質の発現水準は、ＥＲ＋乳がんの攻撃性と相関関係があり、低い患者生存率を見越した（Ａｌｖａｒｅｚ－Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．、（２０１８）。Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＰＰ２Ａ－Ｂ５５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｋｉｎａｓｅ ＭＡＳＴＬ／Ｇｒｅａｔｗａｌｌ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．（Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２５ ８２８－８４０））。ＭＡＳＴＬの上向き調節は、頭頸部腫瘍のがんの進行と関連があり、さらに攻撃的な形態の疾病と良く関連する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、（２０１４）。Ｍａｓｔｌ ｋｉｎａｓｅ、ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ、ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ５、１１４７９－１１４８９））。ＢＣＰＡＰ甲状腺がん内の高速処理ｓｉＲＮＡスクリーンを通じて、ＭＡＳＴＬ損失に対する脆弱性が確認され、これは、細胞増殖の顕著な減少を招いた（Ａｎａｎｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１５））。大腸がんにおいて、ＭＡＳＴＬの上向き調節は、患者生存率低下と相関関係があり、潜在的な疾病攻撃性に関する予後バイオマーカーとして作用することができる（Ｕｐｐａｄａ ｅｔ ａｌ．、（２０１８）。ＭＡＳＴＬ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ １７：１１１）。治療機会（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）を支援する側面で、正常大腸細胞は、ＭＡＳＴＬを発現しないか、非常に低い水準でのみ発現する。ＨＣＴ－１１６細胞内ＭＡＳＴＬの枯渇は、Ｇ２／Ｍ停止、抗－アポトーシスタンパク質（ＳｕｒｖｉｖｉｎおよびＢｃｌ－ｘＬ、恐らくＧｓｋ３β活性化を通じて）の調節を通じたアポトーシス誘導、および重要にも生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）成長減少を誘発させた。抗－アポトーシスタンパク質のＭＡＳＴＬ誘導による調節は、ＨＣＴ－１１６細胞増殖に直接的な影響を及ぼすのに加えて、５－ＦＵ治療に対する敏感もまた増加させた。ＭＡＳＴＬは、急性骨髄性白血病（Ｔｚｅｌｅｐｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１６）。Ａ ＣＲＩＳＰＲ ｄｒｏｐｏｕｔ ｓｃｒｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．１７、１１９３－１２０５．）、頭頸部扁平上皮細胞がん（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４）および甲状腺がん（Ａｎａｎｉａ ｅｔ ａｌ．、２０１５）のような多くのがんの潜在的な新たな治療標的に照明されてきた。
ＭＡＳＴＬは、Ｇ２／Ｍチェックポイントの調節者役割に加えて、チェックポイントシグナル伝達を非活性化してＤＮＡ損傷から回復を助けることができ、ＤＮＡ損傷剤の潜在的な効果に対する役割を支援する（Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．、（２０１０）。Ａ ｎｏｖｅｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｇｒｅａｔｗａｌｌ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｆｒｏｍ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ．（Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ９ ４３６４－４３６９））。ＮＳＣＬＣ細胞内不便全誘電体ｓｉＲＮＡ機能喪失スクリーン（ｕｎｂｉａｓｅｄ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｓｉＲＮＡ ｌｏｓｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｃｒｅｅｎ）によって、ＭＡＳＴＬが放射線照射によって細胞を感知する主要ヒットであることが識別された。このような効果は、原発性ヒト線維芽細胞からは観察されず、これは、形質転換されていない細胞に対する腫瘍細胞の選択的感作可能性を示す（Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．、（２０１５）。Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｓｉＲＮＡ Ｓｃｒｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｔｈｅ ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＡＳＴＬ ａｎｄ ＦＯＸＭ１ ｉｎ ＮＳＣＬＣ．（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１４ １４３４－１４４４））。シスプラチン不応性頭頸部扁平上皮細胞がん腫から由来したＵＭ－ＳＳＣ－１１－Ｂ細胞の異種移植腫瘍モデルからも類似した効果が観察された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。ＭＡＳＴＬ欠乏は、細胞をシスプラチン治療に再感作させた。ＵＭ－ＳＳＣ－１１－Ｂ細胞におけるさらなる柔細胞分析研究では、ｓｕｂ Ｇ１集団の増加と細胞自滅誘導が示された一方、ＭＡＳＴＬが枯渇した正常口腔角質型性細胞ＯＫＦ４細胞は、シスプラチン治療有無と関係なく、アポトーシスに抵抗性を見せた。
損傷復旧経路および有糸分裂の調節を通じたがんにおける役割の以外にも、ＭＡＳＴＬは、間期でＰＰ２Ａ活性を調節する役割をする（Ｂｅｌｅｎ Ｓａｎｚ Ｃａｓｔｉｌｌｏ、２０１７）。ＭＡＳＴＬ遺伝子の点突然変異は、常染色体優性遺伝性血小板減少症を誘発すると明かされ（Ｄｒａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｉｎｋａｇｅ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １０．（Ｂｌｏｏｄ．２０００；９６：１１８－１２５．）、これは、巨核細胞でＭＡＳＴＬの役割に関する証拠を提供する。より最近には、ＭＡＳＴＬでこのような点突然変異が本来に考えたように活性減少を誘発せず、却ってＣｄｋおよびＰＰ２Ａ基質のリン酸化増加を伴って、ＰＰ２Ａ活性減少を誘発する機能－獲得（ｇａｉｎ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ）変化を示すことが明かされた（Ｈｕｒｔａｄｏ ｅｔ ａｌ．、（２０１８）Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｅｒ／Ｔｈｒ ｋｉｎａｓｅ ＭＡＳＴＬ ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅ ａｃｔｉｎ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１２８（１２）：５３５１－５３６７）。したがって、ＭＡＳＴＬ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路および細胞骨格の調節に対する効果を通じて、それぞれ（糖尿病および肥満のような）代謝性疾患および希少遺伝性疾患であるＭＡＳＴＬ関連血小板減少症を含む血小板障害治療で治療的可能性を保有することができる。
Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．２０（２２）：４７７７－８９ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３０ １６７３－１６７７ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ５２ ３９３－４０５
そのため、例えば、がん治療で、有益な治療効果を提供すると期待されるＭＡＳＴＬ阻害剤が必要である。
本発明によって、下記一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩が提供される：
（Ｉ）
前記式において；
一般式（Ｉ）のＨ環は、炭素原子＊１または＊２と連結され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＱ３－Ｌ３－から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ６置換体で任意に置換され；
Ｌ３は、結合されるか、またはＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンおよびＣ２－６アルキニレンから選択され；
Ｑ３は、Ｃ３－６シクロアルキル、３－乃至６－員ヘテロシクリル、Ｃ６－１２アリール、および５－または６－員ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記Ｃ３－６シクロアルキルおよび３－乃至６－員ヘテロシクリルは、１種以上のＲ７で任意に置換され、
ここで、前記Ｃ６－１２アリール、および５－または６－員ヘテロアリールは、１種以上のＲ８で任意に置換され；
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキルおよびアミノから選択され；
Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ４であるか、または
Ｘ１は、Ｃであり、Ｘ２は、ＮＲ５であり；
Ｘ３は、ＣまたはＮであり；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｑ４－Ｌ４－から選択され、
ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ９で任意に置換され、
Ｌ４は、結合であるか、またはＣ１－４アルキレンであり；
Ｑ４は、Ｃ３－６シクロアルキル、３－乃至６－員ヘテロシクリル、Ｃ６－１２アリール、および５－または６－員ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記Ｃ３－６シクロアルキルおよび３－乃至６－員ヘテロシクリルは、１種以上のＲ１０で任意に置換され、前記Ｃ６－１２アリールおよび５－または６－員ヘテロアリールは、１種以上のＲ１１で任意に置換され；
Ｌ１は、結合であるか、またはＮＲ１２、Ｏ、ＳおよびＱ５から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルキル－ＯＲＡ５から選択され、
ここで、前記Ｃ３－６シクロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択された１種以上の置換体で任意に置換され、
Ｑ５は、１個の環窒素原子および任意にＯ、ＳおよびＮから選択された１個の環原子を含む４－乃至６－員ヘテロシクリレンであり、ここで、Ｑ５は、Ｑ５内の環炭素または環窒素原子によって前記一般式（Ｉ）のＨ環と連結され、
ここで、Ｑ５は、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択された１種以上の置換体で任意に置換され；
Ｌ２は、結合であるか、または－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐ－であり、
ｐは、１～４の整数であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＸ１ＲＸ２、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４がＬ２内の同一の炭素原子に共に付着されて、共にＣ３－６シクロアルキルまたは３－６－員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、前記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、Ｏ－Ｃ１－４アルキル、３－乃至６－員ヘテロシクリル、５－乃至１０－員ヘテロアリール、またはハロゲンまたはＣ１－６ハロアルキルで任意に置換されたＣ６－１０アリールで任意に置換され；
ここで、ＲＸ１およびＲＸ２は、独立して、Ｈ、ＯＨまたは３－乃至６－員ヘテロシクリルで任意に置換されたＣ１－４アルキル、および５－乃至１０－員ヘテロアリールから選択されるか、またはＲＸ１およびＲＸ２が同一の窒素原子に共に付着されて、３－乃至６－員ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記Ｃ３－６シクロアルキルまたは３－乃至６－員ヘテロシクリルは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択された１種以上の置換体で任意に置換され；
Ｑ１は、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３－乃至１２－員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５－乃至１０－員ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＺ１ＲＺ２、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキルから選択され；
ここで、各ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、Ｈ、およびＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－乃至１０－員ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択されるか；またはＲＺ１およびＲＺ２が同一の窒素原子に共に付着されて、３－６－員ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニルおよび３－乃至１２－員ヘテロシクリルは、１種以上のＲ１５で任意に置換され、
ここで、前記Ｃ６－１０アリールおよび５－乃至１０－員ヘテロアリールは、１種以上のＲ１６で任意に置換され；
各Ｒ１５は、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）ｘ１Ｒ１７、－ＮＲ１７ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－ＮＲＢ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＲＢ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＲＢ１、－ＮＲＢ１ＳＯ２Ｒ１７、－ＳＯ２ＮＲ１７ＲＢ１および－ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＲＢ１から選択され、
ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニルは、１種以上のＲ１８で任意に置換され、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ１９で任意に置換され；
各Ｒ１６は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＲ２０、－Ｓ（Ｏ）ｘ２Ｒ２０、－ＮＲ２０ＲＢ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＮＲＢ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－ＮＲＢ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ＲＢ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０ＲＢ２、－ＮＲＢ２ＳＯ２Ｒ２０、－ＳＯ２ＮＲ２０ＲＢ２および－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ＲＢ２から選択され、
ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニルは、１種以上のＲ２１で任意に置換され、
ここで、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ２２で任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＲＡ３、－Ｓ（Ｏ）ｘ３ＲＡ４、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、－ＮＲＢ３Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、－ＮＲＢ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＢ４ＳＯ２ＲＡ３および－ＳＯ２ＮＲＡ３ＲＢ３から選択され；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＲＡ４、－Ｓ（Ｏ）ｘ４ＲＡ４、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、－ＮＲＢ４Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、－ＮＲＢ４Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＢ４ＳＯ２ＲＡ４および－ＳＯ２ＮＲＡ４ＲＢ４から選択され；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＡ３、ＲＢ３、ＲＡ４、ＲＢ４およびＲＡ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択されるか、
または任意の－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲ１７ＲＢ１または－ＮＲ２０ＲＢ２は、置換体内で４－乃至６－員ヘテロシクリルを形成してよく、ここで、前記４－乃至６－員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択された１種以上の置換体で任意に置換され；
ｎは、０～４の整数であり；および
ｘ１、ｘ２、ｘ３およびｘ４は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される。
本発明はまた、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩、および製薬学的に許容される賦形剤を含む製薬組成物を提供する。
本発明はまた、薬剤として使用するための本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施例において、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、微小管関連セリン／トレオニン－様キナーゼ（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ、ＭＡＳＴＬ）によって媒介される医学的状態または疾病の治療に使用するためのものである。
本発明はまた、必要とする対象体内の、ＭＡＳＴＬによって媒介される医学的状態または疾病の治療方法を提供し、本方法は、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を対象体に投与するステップを含む。
特定の実施例において、本発明の化合物は、増殖性疾患、例えば、がん治療に使用するためのものである。特定の実施例において、本発明の化合物は、例えば、がん細胞移動、がん細胞浸潤および／またはがん転移の予防または抑制を通じて、がんの進行を予防または抑制するのに使用するためのものである。
特定の実施例において、本発明の化合物は、がんの治療に使用するためのものである。
特定の実施例において、本発明の化合物は、ＭＡＳＴＬを過剰発現するがんの治療に使用するためのものである。
特定の実施例において、本発明の化合物は、乳房、卵巣、肺、大腸、前立腺、口腔、胃、副腎皮質、膵臓、腎臓、肉腫、肝、子宮内膜、甲状腺、頭または首、脳（例：膠腫）、黒色腫（例：眼球黒色腫）および血液学的がん（例：ＡＭＬ、リンパ腫、骨髄種および多発性骨髄種のような白血病）から選択されるがんの治療に使用するためのものである。
特定の実施例において、本発明の化合物は、代謝障害、または代謝障害と関連する症状または状態の治療または予防に使用するためのものである。
特定の実施例において、代謝障害は、インスリン耐性、糖尿病または肥満であってよい。代謝障害と関連する症状および状態は、血糖増加、コレステロール増加、中性脂肪数値増加、心臓疾患、脳卒中、高血圧および血栓危険増加（例：深部静脈血栓症）のうち一つ以上を含んでよい。
特定の実施例において、本発明の化合物は、血小板減少症のような血小板障害の治療に使用するためのものである。
本発明の化合物は、本明細書に記載したように、単独でまたは一つ以上の抗がん剤および／または放射線治療とともに使用されてよい。
定義
本明細書および請求項で使用する以下の用語は、特別な言及がない限り、次のような意味を有する。
用語「治療する」または「治療」は、緩和；快方；症状減少または病態または状態を患者がさらに耐えることができるようにすること；退化または衰退の速度が遅くなること；退化の最終箇所をあまり衰弱でないようにすること；患者の身体的または精神的福祉を向上させるような客観的または主観的な媒介変数を含む、疾病、病理または状態の治療または改善が成功的になされたことを示す指標を意味する。例えば、本明細書の特定方法は、がんの症状を減少させることでがんを治療する。がんの症状は、この分野における通常の技術者によって知られるか、または決定されることができる。用語「治療する」およびそれらの活用型は、病態、状態、または疾病の予防（例えば、ＭＡＳＴＬと関連するがんの１種以上の症状発生防止）を含む。
用語「関連する」または「～と関連する」は、疾病（例：がん）と関連する物質または物質の活性または機能の脈絡で疾病（例：がん）が（全体または部分的な）原因であるか、または疾病の症状が物質または物質の活性または機能の（全体または部分的な）原因であることを意味する。例えば、ＭＡＳＴＬ経路活性と関連する疾病または状態の症状は、ＭＡＳＴＬタンパク質経路の活性水準の増加によって（全体または部分的に）発生する症状であってよい。本明細書において使用されたように、疾病と関連すると記述されたものは、原因物質である場合、疾病の治療のための対象になり得る。例えば、ＭＡＳＴＬの活性水準の増加と関連する疾病は、ＭＡＳＴＬの活性水準を減少させるのに効果的な製剤（例えば、本明細書に記述された化合物）で治療されることができる。
本明細書に定義されたように、タンパク質－阻害剤（例：拮抗剤）相互作用と関連する用語「抑制」、「抑制し」、「抑制する」などは、阻害剤がないとき、タンパク質のタンパク質経路の活性または機能水準に相対的にタンパク質の活性または機能水準（例：ＭＡＳＴＬの構成要素）に否定的な影響を及ぼすことを意味する。一部の実施例において、抑制は、疾病または疾病の症状（例：ＭＡＳＴＬの活性度増加と関連するがん）の減少を言う。一部の実施例において、抑制は、ＭＡＳＴＬと関連するシグナル伝達経路またはシグナル伝達経路の活性水準の減少を言う。よって、抑制は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にまたは全体的に遮断するか、活性化を減少、防止または遅延するか、シグナル伝達または酵素活性またはタンパク質（例：ＭＡＳＴＬ）の量を不活性化、脱感作化または下向き調節することを含んでよい。抑制は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にまたは全体的に減少させるか、活性化を減少させるか、シグナル伝達または酵素活性、または他のタンパク質の水準を調節するか、非疾患対照群に比べて細胞生存、細胞増殖または細胞運動を調節することができるタンパク質の量（例：ＭＡＳＴＬタンパク質経路の構成要素）を非活性化、脱感作化または下向き調節することを含んでよい。
本明細書の説明および請求の範囲全体にわたって、「含む」および「含有する」という単語とこれらの変化形は、「含むが、これに制限されない」を意味し、これらは、他の部分、添加剤、構成要素、整数またはステップを排除することを意図しない。
本明細書の説明および請求の範囲全体にわたって、文脈上、特に、要求されない限り、単数型は複数型を含む。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上、特に要求されない限り、明細書は、単一型だけでなく、複数型も考慮したものと理解されなければならない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、周期律表１７族のハロゲンのうち一つを指称する。特に、前記用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指称する用語である。好ましくは、前記用語は、フッ素または塩素を指称する用語である。
用語Ｃｍ－ｎは、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する基を指称する用語である。
用語「Ｃ１－６アルキル」は、１、２、３、４、５または６炭素原子、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルを含む線形または分枝型炭化水素鎖を指称する用語である。同様に「Ｃ１－４アルキル」は、最大４個の炭素原子を含有する基を指称する。アルキレン基は、２価のアルキル基であり、同様に、線形または分枝型であってよく、分子の残りの部分に２個の結合箇所を有する。また、アルキレン基は、例えば、本段落に記載されたアルキル基のうち一つに該当してよい。例えば、Ｃ１－６アルキレンは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－であってよい。アルキル基およびアルキレン基は、１種以上の置換体によって置換されるか非置換されてよい。可能な置換体は、本明細書に記載されている。例えば、アルキル基またはアルキレン基の置換体は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＲ’Ｒ’’アミノであってよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキルである。アルキル基の他の置換体が代案的に使用されてよい。
用語「Ｃ１－６ハロアルキル」、例えば「Ｃ１－４ハロアルキル」は、それぞれの場合で独立して選択される少なくとも１種のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素で置換された炭化水素鎖を指称する。ハロゲン原子は、炭化水素鎖で任意の位置に存在してよい。例えば、Ｃ１－６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１－クロロメチルおよび２－クロロエチル、卜リクロロエチル、例えば、１，２，２－卜リクロロエチル、２，２，２－卜リクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１－フルオロメチルおよび２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２－トリフルオロエチルおよび２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、卜リクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指称することができる。ハロアルキル基は、例えば、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２ＣＸ３、－ＣＨ２ＣＨＸ２または－ＣＸ（ＣＨ３）ＣＨ３であってよく、ここで、Ｘは、ハロである（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）。フルオロアルキル基は、すなわち、少なくとも１種のフッ素原子で置換された炭化水素鎖である（例えば 、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３または－ＣＨ２ＣＨＦ２）。
用語「Ｃ２－６アルケニル」は、少なくとも１種の二重結合と２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝型または線形炭化水素鎖を含む。二重結合は、ＥまたはＺ異性体で存在してよい。二重結合は、炭化水素鎖の可能なすべての位置に存在してよい。例えば、「Ｃ２－６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニルおよびヘキサジエニルであってよい。アルケニレン基は、２価のアルケニル基であり、同様に、線形または分枝型であってよく、分子の残りの部分に２個の結合箇所を有する。またアルケニレン基は、例えば、本段落に記載されたアルケニル基のうち一つに該当してよい。例えば、アルケニレンは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ－または－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－であってよい。アルケニル基およびアルケニレン基は、１種以上の置換体によって置換されるか非置換されてよい。可能な置換体は、本明細書に記載されている。例えば、置換体は、アルキル基の置換体であって、前記記載されたものであってよい。
用語「Ｃ２－６アルキニル」は、少なくとも１種の三重結合と２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝型または線形炭化水素鎖を含む。三重結合は、炭化水素鎖の可能なすべての位置に存在してよい。例えば、「Ｃ２－６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルであってよい。アルキニレン基は、２価のアルキニル基であり、同様に、線形または分枝型であってよく、分子の残りの部分に２個の結合箇所を有する。またアルキニレン基は、例えば、本段落に記載のアルキニル基のうち一つに該当してよい。例えば、アルキニレンは、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ≡Ｃ－または－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３であってよい。アルキニル基またはアルキニレン基は、１種以上の置換体によって置換されるか非置換されてよい。可能な置換体は、本明細書に記載されている。例えば、置換体は、アルキル基の置換体であって、前記記載されたものであってよい。
用語「Ｃ３－１２シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子を含む飽和炭化水素環系を含む。シクロアルキル基は、単一環または融合、架橋またはスピロ飽和炭化水素環系であってよい。用語「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３、４、５または６炭素原子を含む飽和炭化水素環系を含む。例えば、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｅ）、ビシクロ［２．２．２］オクタンまたはトリシクロ［３．３．１．１］デカン（ａｄａｍａｎｔｙｌ）であってよい。例えば、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサンまたはビシクロ［１．１．１］ペンタンであってよい。好ましくは、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよい。
用語「Ｃ３－１２シクロアルケニル」は、３～１２個の炭素原子および少なくとも１種の二重結合（例えば、１個または２個の二重結合）を含む炭化水素環系を含む。シクロアルケニル基は、単一環または融合、架橋またはスピロ炭化水素環系であってよい。例えば、Ｃ３－１２シクロアルケニルシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルであってよい。
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクリック」または「ヘテロシクル」は、非芳香族飽和または部分的に飽和された単一環または融合、架橋、またはスピロビサイクリックヘテロサイクリック環系を含む。モノサイクリックヘテロサイクリック環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１～５個（好ましくは、１、２個または３個）のヘテロ原子を含み、３～１２個（好ましくは、３～７個）の環原子を含んでよい。ビサイクリックヘテロシクルは、環に７～１２－員原子を含んでよい。ビサイクリックヘテロサイクリック環は、融合、スピロ、または架橋環系であってよい。ヘテロシクリル基は、３－１２個の、例えば、環系でＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１、２個または３個のヘテロ原子（言い換えて、Ｏ、ＳおよびＮから選択されて環系を形成する１、２個または３個の環原子）を含む３－乃至９－（例えば３－乃至７－）員非芳香族モノサイクリックまたはビサイクリック飽和または部分的に飽和された基であってよい。部分飽和は、環が一つまたは２個の二重結合で構成されることができることを意味する。これは、特に、５～７員であるモノサイクリック環に適用される。二重結合は、一般的に２個の炭素原子の間にあるが、炭素原子と窒素原子の間にあってもよい。ビサイクリック係は、スピロ－融合、すなわち、環が単一炭素原子を介して互いに連結されるか；隣接融合、すなわち、環が２個の接した炭素または窒素原子を介して互いに連結されてよく；またはそれらは、架橋ヘッド（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）を共有してもよいが、すなわち、環が２個の隣接しない炭素または窒素原子（架橋環系）を介して互いに連結されてもよい。ヘテロサイクリック基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルのようなサイクリックエーテル、および置換されたサイクリックエーテルを含む。環位置に少なくとも１種の窒素を含むヘテロシクルは、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。ヘテロシクルを含む一般的な硫黄は、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオール、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、およびヘキサヒドロチエピンを含む。また他のヘテロシクルは、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄を含むヘテロシクルには、ＳＯ基またはＳＯ２基を含む酸化硫黄ヘテロシクルもまた含む。例えば、テトラヒドロチエン１，１－ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１－ジオキシドのようなテトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形態を含む。１または２オキソ（＝Ｏ）を有するヘテロシクリル基に好適な値は、例えば、２－オキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６－ジオキソピペリジニルである。特に、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む飽和モノサイクリック３～７員ヘテロシクリルであり、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。通常の技術者が理解することができるように、任意のヘテロシクルは、炭素または窒素原子のような任意の好適な原子を介して異なる基に連結されることができる。例えば、用語「ピペリジノ」または「モルホリノ」は、環窒素を介して連結されたピペリジン－１－イルまたはモルホリン－４－イル環を指称する。例えば、Ｌ１で表示されることができる「ヘテロシクリレン」に対する言及は、２価「ヘテロシクリル」、例えば、３，２－モルホリニレンを意味する。
用語「架橋環系」は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐａｇｅｓ １３１－１３３、１９９２から見られるように、２個の環が２種以上の原子を共有する環系を含む。好ましくは、架橋は、環系で２個の隣接しない炭素または窒素原子の間に形成される。架橋ヘッド原子を連結する架橋は、結合であってよく、１種以上の原子を含んでよい。架橋ヘテロシクリル環系の例として、アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、およびキヌクリジンを含む。
用語「スピロビ－サイクリック環系」は、２個の環系が一つの共通スピロ炭素原子を共有する環系を含み、すなわち、ヘテロサイクリック環は、一つの共通スピロ炭素原子を介して追加炭素サイクリックまたはヘテロサイクリック環に連結される。スピロ環系の例としては、３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、２，７－ジアザ－スピロ［４．４］ノナン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンおよび２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナンを含む。
「ヘテロシクリル－Ｃｍ－ｎアルキル」は、Ｃｍ－ｎアルキレン基に共有的に結合されたヘテロシクリル基を含み、これらは、いずれも本明細書に定義され；ここで、ヘテロシクリル－Ｃｍ－ｎアルキル基は、アルキレン基内の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結される。前記基「アリール－Ｃｍ－ｎアルキル」、「ヘテロアリール－Ｃｍ－ｎアルキル」および「シクロアルキル－Ｃｍ－ｎアルキル」は、同じ方式で定義される。
－ＮＲＲ’’によって置換された「－Ｃｍ－ｎアルキル」および－ＯＲ’’によって置換された「Ｃｍ－ｎアルキル」は、類似するようにＣｍ－ｎアルキレン基に共有結合された－ＮＲＲ’’または－ＯＲ’’基を指称し、ここで、前記基は、アルキレン基内の炭素原子を介して分子の残りの部分と連結される。
用語「芳香族」は、その全体として置換体に適用されるとき、複合π系に寄与するすべての原子が同一の平面にある、環または環系内の複合π系で４ｎ＋２個の電子を有する単一環またはポリサイクリック環系を含む。
用語「アリール」は、芳香族炭化水素環系を含む。環系は、複合π系に寄与するすべての原子が同一の平面にある、環内の複合π系で４ｎ＋２個の電子を有する。例えば、「アリール」は、フェニルおよびナフチルであってよい。アリール系それ自体は、他の基で置換されてよい。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族モノ－またはビサイクリック環を結合させる窒素、酸素または硫黄から選択される１種以上の（例えば、１－４個、特に、１、２個または３個）ヘテロ原子を含む。環または環系は、複合π系に寄与するすべての原子が同一の平面にある、複合π系で４ｎ＋２個の電子を有する。
ヘテロアリール基の例は、５～１２環員を含むモノサイクリック基およびビサイクリック基であり、さらに一般的には、５～１０環員である。ヘテロアリール基は、例えば、５－または６－員モノサイクリック環または９－または１０－員ビサイクリック環、例えば、融合された５および６員環または２個の融合された６員環で形成されたビシクル構造であってよい。それぞれの環は、一般的に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個のヘテロ原子を含んでよい。一般的にヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子が含まれ、さらに一般的に最大２個であり、例えば、単一ヘテロ原子である。一実施例において、ヘテロアリール環は、少なくとも１種の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であるか、またはインドルまたはピロール窒素の場合のように本質的に非－塩基性であってよい。一般的に任意的な環のアミノ基置換体を始めとして、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は５個未満であろう。
ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］－ピラニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］－オキサゾリル、４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリルおよびイミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニルを含む。環位置に少なくとも１種の窒素を含むヘテロアリール基の例は、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびプテリジニルを含む。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１個の環が芳香族環であり、他の１種以上の環が窒素、酸素または硫黄から選択される１種以上のヘテロ原子を含む場合、非芳香族、飽和または部分的に飽和された環である部分的芳香族のビ－またはポリサイクリック環系を含む。部分的に芳香族であるヘテロアリール基の例は、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチエニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニルおよび３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニルを含む。
５－員ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基を含むが、これに制限されない。
６－員ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを含むが、これに制限されない。
５－員環に融合された６－員環を含む特定ビサイクリックヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオペニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニリル、グアニリル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン、およびピラゾロピリジニル基を含むが、これに制限されない。
２個の融合された６員環を含む特定ビサイクリックヘテロアリール基の例は、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基を含むが、これに制限されない。
本明細書において使用された用語「オキソ」または「＝Ｏ」は、炭素原子に二重結合された酸素を意味する。
用語「任意に置換された」は、置換された基、構造、または分子および置換されていない基、構造、または分子を含む。
選択的置換体が「１種以上の」基から選択される場合、この定義は、指定された基のうち一つから選択されるすべての置換体または指定された基のうち２個以上から選択される置換体を含むものと理解されなければならない。
ある残基が置換される場合、残基は、化学的に可能であり、原子の結合価条件と一致する残基内任意の箇所で置換されてよい。残基は、１種以上の置換体、例えば、１、２、３個または４個の置換体によって置換されてよく；任意に一つの基に１または２個の置換体が存在する。２個以上の置換体が存在する場合、置換体は同一または異なってよい。
置換体は、化学的に可能な位置にのみ存在し、この分野における通常の技術者は、化学的に可能な置換とそうでない置換を過度な努力なしに（実験的にまたは理論的に）決定することができる。
オルト、メタおよびパラ置換は、当該技術分野において広く知られている用語である。疑う余地なしに、「オルト」置換は、例えば、以下の例におけるフルオロ基のような単なる基（ｓｉｍｐｌｅ ｇｒｏｕｐ）であれ、または結合末端部を
で示した分子の他の部位であれ、隣接した炭素が置換体を有する置換パターンである。
「メタ」置換は、２個の置換体が互いに炭素一つを挟んで配置された炭素上に存在する、すなわち、置換された炭素の間に炭素原子が一つ存在する置換パターンである。言い換えれば、置換体を有した原子から二番目の原子上に他の置換体が存在する。例えば、以下の基は、メタ置換されたものである：
「パラ」置換は、２個の置換基が炭素原子２個を挟んで配置された炭素上に存在する、すなわち、置換された炭素の間に２個の炭素原子が存在する置換パターンである。言い換えれば、置換体を有した原子から三番目の原子上に他の置換体が存在する。例えば、以下の基は、パラ置換されたものである：
４～６員ヘテロシクリルを形成する－ＮＲＲ’基に関する言及は、ＲおよびＲ’がこれらが付着された窒素原子とともに４～６員ヘテロシクリル基を形成することを意味する。例えば、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＡ５ＲＢ５、－ＮＲ１７ＲＢ２または－ＮＲ２０ＲＢ３基のような－ＮＲＲ’は、次のように形成されることができる：
類似するように、置換体内の－ＮＲＲ’基は、カルボニル－結合された４～６員ヘテロシクリルを形成してよく、例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基は、次のように形成されることができる：
－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＳＯ２ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－のような置換体内の－ＮＲＲ’は、これらの置換体内で４～６員ヘテロシクリルを類似するように形成してよい。
「本発明の化合物」は、本明細書において一般的に、または具体的に開示される化合物を意味する。したがって、本発明の化合物は、化学式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物および実施例の化合物を含む。
または「＊」で終わる結合は、結合が構造に示されない他の原子と連結されていることを示す。サイクリック構造内で終わるが、環構造の原子で終決されない結合は、その結合が原子価によって許容される環構造の原子のうち任意のものに連結されることができることを示す。
本発明の実施例または例示と関連して説明された特徴、整数、形質、化合物、化学的成分（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）または基は、互いに一緒に使用することができない場合を除いては、本明細書に説明された他の実施例または例示に適用可能であると理解されなければならない。本明細書に開示されるすべての特徴（伴われる請求項、要約および図面を含む）、および／または開示される方法または工程のすべてのステップは、このような特徴および／またはステップのうち少なくとも一部が相互排他的な場合を除いて、如何なる組み合わせでも組み合わせられることができる。本発明は、前述の実施例に対する詳細説明に制限されない。本発明は、本明細書に開示された特徴（伴われる請求項、要約および図面を含む）の任意の新規な事項または任意の新規な組み合わせ、または開示された任意の方法または工程のステップの任意の新規な事項または任意の新規な組み合わせにまで拡張される。
読者は、本出願と関連して、本明細書と同時に、またはその以前に提出され、本明細書において供覧するように公開されたすべての書類および文献を想起し、これらの書類および文献の内容は、援用によって本明細書に含まれる。
本発明の化合物を構成する多様な官能基および置換体は、一般的に、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的に化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、さらに好ましくは、５５０未満であろう。
本発明の任意の化合物の好適な若しくは好ましい特徴は、また任意の他の側面の好適な特徴であってよい。
本発明は、本発明の化合物の製薬学的に許容される塩を考慮する。これらは、化合物の酸付加物および塩基の塩を含んでよい。これらは、化合物の酸付加物および塩基の塩であってよい。
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例えば、アセテート、アスパラギン酸塩、ベンゾエート、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩塩、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロリド／クロリド、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびトリフルオロ酢酸塩を含む。
好適な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。酸と塩基のヘミ塩（Ｈｅｍｉｓａｌｔｓ）は、例えば、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）およびヘミカルシウム（ｈｅｍｉｃａｌｃｉｕｍ）塩を形成してよい。好適な塩に対するレビューは、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照することができる。
本発明の化合物の製薬学的に許容される塩は、例えば、次のような方法のうち一つ以上によって製造されることができる：
（ｉ）本発明の化合物を所望の酸または塩基と反応；
（ｉｉ）本発明の化合物の好適な前駆体から酸－または塩基－不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して好適な環状前駆体、例えば、ラクトン（ｌａｃｔｏｎｅ）またはラクタム（ｌａｃｔａｍ）を開環（ｒｉｎｇ－ｏｐｅｎｉｎｇ）；または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応によってまたは適切なイオン交換カラムによって本発明の化合物の一つの塩を他のものに変換。
このような方法は、一般的に溶液内で遂行される。生成された塩は、沈殿されて濾過によって回収されるか、溶媒の蒸発によって回収されることができる。生成された塩のイオン化程度は、完全にイオン化されたものから殆どイオン化されていないものまで多様であり得る。
分子式は同じであるが、原子結合の性質や順序、または空間上の原子配列が異なる化合物を「異性体」と称する。空間で原子の配列が異なる異性体を「立体異性体」と称する。互いの鏡像ではない立体異性体を「部分立体異性体」と称し、互いの重なることのできない鏡像であるものを「鏡像異性体」と称する。化合物が非対称中心を有するとき、例えば、４個の他のグループに結合されるとき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、非対称中心の絶対的な構成によって特徴付けられることができ、ＣａｈｎとＰｒｅｌｏｇのＲ－およびＳ－配列規則または分子が偏光された光の平面を回転させ、右回転性および左回転性に指定される方式によって説明される（すなわち、それぞれ（＋）または（－）－異性体として）。カイラル（ｃｈｉｒａｌ）化合物は、個別鏡像異性体またはその混合物で存在してよい。同一の割合の鏡像異性体を含む混合物を「ラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）混合物」と称する。本発明の化合物が２個以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の組み合わせが考慮される。（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の組み合わせは、立体異性体混合物または単一立体異性体を生成することができる。本発明の化合物は、単一立体異性体で存在することができ、または立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物、他の鏡像異性体混合物および部分立体異性体混合物であってよい。混合物が鏡像異性体混合物である場合、鏡像異性体余剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）は、上記に開示されたもののうちいずれか一つであってよい。化合物が単一立体異性体である場合、化合物は、不純物として他の立体異性体または鏡像異性体を含んでよい。したがって、単一立体異性体は、必ずしも１００％の鏡像異性体余剰（ｅ．ｅ．）または部分立体異性体余剰（ｄ．ｅ．）を有する必要はないが、約８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の異性体を有することができる。
本発明の化合物は、一つ以上の非対称中心を有することができ、したがって、このような化合物は、個別（Ｒ）－または（Ｓ）－立体異性体またはその混合物として生成されることができる。特に明示されない限り、明細書および請求項において特定化合物の説明または名称は、個別的な鏡像異性体およびその混合物、ラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）または他の方式のすべてを含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、例えば、光学活性出発物質からの合成またはラセミ形態の解像度によって当業界によく知られている（ｓｅｅ ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１）。本発明の化合物のうち一部は、幾何学的異性体の中心（Ｅ－およびＺ－異性体）を有することができる。本発明は、ＭＡＳＴＬ阻害剤活性を有するすべての光学的、部分異性体および幾何学的異性体およびその混合物をすべて含むものと理解されなければならない。
Ｚ／Ｅ（例えば、シス／トランス）異性体は、当業者によく知られている通常の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
必要な場合、個別鏡像異性体の製造／分離のための従来技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのカイラル合成、または例えば、カイラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して異性体（または塩または誘導体の異性体）の解像度を含む。したがって、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０～５０％のイソプロパノール、一般的には、２～２０％、および具体的な例としては、０～５％のアルキルアミン、例えば、０．１％ジエチルアミンを含む炭化水素、一般的には、ヘプタンまたはヘキサンで構成される移動相を有する非対称樹脂上にクロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを使用して鏡像異性体－濃縮形態で修得されることができる。溶出液の濃縮を通じて濃縮された混合物を提供する。
他の方法として、前記ラセメート（またはラセミ前駆体）は、好適な光学活性化合物、例えば、アルコールと反応することもでき、または、本発明の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、１－フェニルエチルアミンまたは酒石酸のような塩基または酸と反応することもできる。生成された部分立体異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離されることができ、部分立体異性体のうち一つまたは２個の両方とも当業者によく知られている手段によって相応する純粋な鏡像異性体に転換されることができる。
任意のラセメートが結晶化されるとき、２個の他の類型の決定が可能である。第一の類型は、上記において言及されたラセミ化合物（実際ラセメート）で、２個の鏡像異性体を等モル量で含む一つの均質な形態結晶が生成される。第二の類型は、２個の形態の結晶がそれぞれ単一鏡像異性体を含む等モル量で生成されるラセミ混合物または複合物である。
ラセミ混合物に存在する二結晶形態は、いずれも同一の物理的特性を有するが、実際のラセメートと比較すると、物理的特性が異なることもある。ラセミ混合物は、当業者によく知られている通常の技術によって分離されることができる。例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照する。
本明細書に記載された化合物および塩は、同位体－標識（または「放射性－標識」）されたものであってよい。よって、１種以上の原子は、一般的に自然界で発見される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に代替される。統合され得る放射性核腫の例としては、２Ｈ（重水素の場合、「Ｄ」とも表記）、３Ｈ（三重水素の場合「Ｔ」とも表記）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１３Ｎ、１５Ｎ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、２５Ｉ、３２Ｐ、３５Ｓなどが含まれる。使用される放射性核腫は、該当の放射性－標識派生物の特定用途によって変わる。例えば、ｉｎ－ｖｉｔｒｏ競争分析の場合、３Ｈまたは１４Ｃが多くの場合、有用である。放射性－イメージングアプリケーションの場合、１１Ｃまたは１８Ｆが多くの場合、有用である。一部の実施例において、放射性核腫は、３Ｈである。一部の実施例において、放射性核腫は、１４Ｃである。一部の実施例において、放射性核腫は、１１Ｃである。そして一部の実施例において、放射性核腫は、１８Ｆである。
同位体－標識化合物は、一般的に当業者に知られている従来技術または以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体－標識試薬を使用し、記載されたものと類似した工程によって製造されることができる。
化合物において水素を重水素に選択的に代替することは、化合物の代謝、化合物のＰＫ／ＰＤ特性および／または化合物の毒性を調節することができる。例えば、重水素化は生体内化合物の半減期を増加させるか、間隙を減少させることができる。重水素化はまた、毒性代謝物質の形成を抑制して、安全性と耐久性を向上させることができる。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の重水素化された誘導体を含むものと理解されなければならない。本明細書において使用されるように、重水素化された誘導体（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）なる用語は、特定位置で少なくとも１種の水素原子が重水素に代替される本発明の化合物を指称する。例えば、Ｃ１－４－アルキル基の１種以上の水素原子は、重水素で置換されて重水素化されたＣ１－４－アルキル基を形成してよい。
本発明の特定化合物は、溶媒化された形態だけでなく、例えば、水和された形態のような未溶解形態でも存在してよい。本発明は、ＭＡＳＴＬ抑制活性を有するこのようなすべての溶媒化された形態を包括するものと理解されなければならない。
また、本発明の特定化合物は、多形成を示すことができ、本発明は、ＭＡＳＴＬ抑制活性を有するこのようなすべての形態を包括するものと理解されなければならない。
本発明の化合物は、多数の異なる互変異性の形態で存在することができ、本発明の化合物に対する言及は、このようなすべての形態を含む。疑う余地なしに、本発明の化合物は、多くの互変異性の形態のうち一つで存在することができ、ただ一つだけ具体的に記載されるか提示された場合、それにもかかわらず、他のすべてのものは、本発明の化合物に含まれる。互変異性の形態の例としては、ケト－、エノール－、およびエノラート－形態があり、例えば、次のような互変異性対がある：ケト／エノール（下記に例示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ－ニトロ。
アミノ置換されたトリアジンは、部分異性体（遮断された回転異性体）を生成するＳＰ２炭素－Ｎ結合に対する回転妨害を示すことができる（Ａｍｍ ｅｔ ａｌ．（１９９８）、Ｍａｇ．Ｒｅｓｏｎ．Ｃｈｅｍ．３６ ５８７－５９６）。本発明の化合物に対する言及は、このような化合物の遮断された－回転異性体形態をすべて含む。
本発明の化合物のｉｎ－ｖｉｖｏ効果は、本発明の化合物の投与後に人体または動物の体内に形成される１種以上の代謝物質によって部分的に発揮されることができる。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物の好適な製薬学的に許容されるプロ－ドラッグもまた本発明の一側面を形成するものと理解されなければならない。したがって、本発明の化合物は、化合物のプロ－ドラッグ形態を含み、本発明の化合物は、プロ－ドラッグ（すなわち、人体または動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物）の形態で投与されることができる。プロ－ドラッグは、本発明の化合物の物理的特性および／または薬物動態学的特性を変更するのに使用されてよい。プロ－ドラッグは、本発明の化合物が特性－変形基が付着され得る好適な基または置換体を含むときに形成されることができる。プロ－ドラッグの例としては、本発明の化合物のうちカルボキシル基またはヒドロキシ基に形成されることができる生体内伝達可能なエステル誘導体および本発明の化合物のうちカルボキシル基またはアミノ基に形成されることができる生体内切断可能アミド誘導体を含む。
したがって、本発明は、有機合成によって利用可能になった場合、およびそのプロ－ドラッグの切断によって人体または動物の体内で利用可能になった場合の、本明細書に定義された本発明の化合物を含む。よって、本発明は、有機合成手段によって製造される一般式（Ｉ）の化合物および前駆体化合物の代謝によって人体または動物の体内で製造される化合物を含み、言い換えれば、一般式（Ｉ）の化合物は、合成から製造される化合物であってもよく、代謝によって生成される化合物であってもよい。
本発明の化合物の好適な製薬学的に許容されるプロ－ドラッグは、好ましくない薬理学的活性および過度な毒性なしに人体または動物の体内に投与するのに好適であるという合理的な医学的判断に基づいたプログラム－ドラッグである。
多様な形態のプロ－ドラッグの例は、以下の文献に記載された：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、ｐ．３０９－３９６、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ、ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５ 「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ」、ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ、ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２、６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ １４；ａｎｄ
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ）、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７．。
カルボキシル基を有する一般式Ｉの化合物の好適な製薬学的に許容されるプログラム－ドラッグは、例えば、生体内切断可能なエステルである。カルボキシル基を含む本発明の生体内切断可能なエステルは、例えば、人体または動物の体内で切断されて親酸（ｐａｒｅｎｔ ａｃｉｄ）を生成する製薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに好適な製薬学的に許容されるエステルは、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ－ブチルのようなＣ１－６アルキルエステル、メトキシメチルエステルのようなＣ１－６アルコキシメチルエステル、ピバロオキシメチルエステルのようなＣ１－６アルカノイルオキシメチルエステル、３－プタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのようなＣ３－８シクロアルキルカルボニルオキシ－Ｃ１－６アルキルエステル、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イルメチルエステルのような２－オキソ－１，３－ジオキソレニルメチルエステルおよびメトキシカルボニルオキシメチルおよび１－メトキシカルボニルオキシエチルエステルのようなＣ１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－６アルキルエステルを含む。ヒドロキシ基を有する本発明の化合物の好適な製薬学的に許容されるプログラム－ドラッグは、例えば、生体内切断可能なエステルまたはそのエーテルである。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物の生体内切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、人体または動物の体内で切断されて母体ヒドロキシ基化合物を生成する製薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に好適な製薬学的に許容されるエステル形成基は、リン酸塩エステル（リン酸アミドのサイクリックエステルを含む）のような無機エステルを含む。さらに、ヒドロキシ基に対する好適な製薬学的に許容されるエステル形成基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル基のようなＣ１－１０アルカノイル基、エトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２カルバモイル基、２－ジアルキルアミノアセチル基および２－カルボキシアセチル基のようなＣ１－１０アルコキシカルボニル基を含む。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換剤の例としては、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチルおよび４－（Ｃ１－４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルを含む。ヒドロキシ基に好適な製薬学的に許容されるエーテル形成グループは、アセトキシメチル基およびピバロオキシメチル基のようなα－アシルオキシアルキル基を含む。
カルボキシル基を有する本発明の化合物の好適な製薬学的に許容されるプログラム－ドラッグは、例えば、アンモニアのようなアミン、メチルアミンのようなＣ１－４アルキルアミン、ジメチルアミンのような（Ｃ１－４アルキル）２アミン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミンまたはジエチルアミン、２－メトキシエチルアミンのようなＣ１－４アルコキシ－Ｃ２－４アルキルアミン、ベンジルアミンのようなフェニル－Ｃ１－４アルキルアミンおよびグリシンのようなアミノ酸またはそのエステルで形成されたアミド、例えば、生体内切断可能なアミドである。
アミノ基を有する本発明の化合物の好適な製薬学的に許容されるプログラム－ドラッグは、例えば、生体内切断可能なアミドまたはそのカルバメート誘導体である。アミノ基からの好適な製薬学的に許容されるアミドは、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル基のようなＣ１－１０アルカノイル基で形成されたアミドを含む。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換体の例としては、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチルおよび４－（Ｃ１－４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルを含む。アミノ基からの好適な製薬学的に許容されるカルバメートは、例えば、アシルオキシアルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル基を含む。
化合物
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容される塩である。
（ＩＩ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（ＩＩＩ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（ＩＶ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（Ｖ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（ＶＩ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（ＶＩＩ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（ＶＩＩＩ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＸ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（ＩＸ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（Ｘ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＩ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。

（ＸＩ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（ＸＩＩ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（ＸＩＩＩ）
一部の実施例において、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物、または製薬学的に許容される塩である。
（ＸＩＶ）
また他の実施例において、本発明は、本明細書の実施例のうちいずれか一つから選択される化合物、またはこれらの製薬学的に許容される塩または前駆体を提供する。
本発明の特定化合物は、実施例に記載されたＭＡＳＴＬ活性分析テストの際にＩＣ５０が２ｍＭ、１．５ｍＭ、１ｍＭ、７５０ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、２００ｎＭ、１５０ｎＭ、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｍＭ、４０ｎＭ、３０ｍＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、８ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭまたは１ｎＭ以下である。
一部の実施例において、本発明の化合物は、例えば、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含み、特に言及されない限り、それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２およびＱ１は、下記１～９６のうちいずれか一つに定義された意味を有する。
１．Ｒ１は、Ｈである。
２．Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである。
３．Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、任意にＣ１－６アルキルは、上記で定義された一つ以上のＲ６置換基によって置換される。
４．Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ６置換体で任意に置換され、Ｒ６は、ハロ、＝Ｏ、－ＯＲＡ３、－ＳＲＡ４、Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ４および－ＮＲＡ３ＲＢ３から選択される。
５．Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、好ましくは、Ｒ２は、メチルである。
６．Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｑ３－Ｌ３であり、ここで、
Ｌ３は、結合であるか、またはＣ１－６アルキレンであり、好ましくは、Ｌ３は、メチレンであり、Ｑ３は、上記で定義したとおりである。
７．Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｑ３－Ｌ３であり、ここで、
Ｌ３は、結合であるか、またはＣ１－６アルキレンであり、好ましくは、Ｌ３は、メチレンであり；
Ｑ３は、Ｃ３－６シクロアルキルまたは３－乃至６－員ヘテロシクリルであり、任意に１種以上のＲ７で置換される。
８．Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｑ３－Ｌ３であり、ここで、
Ｌ３は、結合であるか、またはＣ１－６アルキレンであり、好ましくは、Ｌ３は、メチレンであり；
Ｑ３は、３－乃至６－員ヘテロシクリルであり、１種以上のＲ７で任意に置換される。
９．Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｑ３－Ｌ３であり、ここで、
Ｌ３は、結合であるか、またはＣ１－６アルキレンであり、好ましくは、Ｌ３は、メチレンであり；
Ｑ３は、Ｃ６－１２アリールまたは、５－または６－員ヘテロアリールであり、好ましくは、Ｑ３は、Ｃ６アリールであり、１種以上のＲ８で任意に置換される。
１０．Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｑ３－Ｌ３であり、ここで、
Ｌ３は、メチレンであり；
Ｑ３は、Ｃ６アリールであり、任意に１種以上のＲ８で置換される。
１１．Ｒ１およびＲ２は、前記６～８のうちいずれか一つに定義されたとおりであり、それぞれのＲ７は、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＲＡ３および－Ｃ（Ｏ）ＲＡ３から独立して選択され、ここで、ＲＡ３は、上記で定義されたとおりである。
１２．Ｒ１およびＲ２は、前記６～８のうちいずれか一つに定義されたとおりであり、ここで、それぞれのＲ７は、ハロである（例えば、Ｆ）。
１３．Ｒ１およびＲ２は、前記６、９または１０のうちいずれか一つに定義されたとおりであり、それぞれのＲ８は、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＲＡ４、および－Ｃ（Ｏ）ＲＡ４から独立して選択され、ここで、ＲＡ４は、上記で定義されたとおりである。
１４．Ｒ１およびＲ２は、前記９または１０のうちいずれか一つに定義されたとおりであり、ここで、それぞれのＲ８は、ハロである（例えば、Ｆ）。
１５．ｎは、０である。
１６．ｎは、１である。
１７．それぞれのＲ３は、ハロであり、ここで、任意にそれぞれのＲ３は、フルオロおよびクロロから独立して選択される。
１８．それぞれのＲ３は、Ｃ１－６アルキルであり、ここで、任意にそれぞれのＲ３は、メチルである。
１９．それぞれのＲ３は、アミノである。
２０．ｎは、１であり、Ｒ３は、フルオロである。
２１．一般式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物において、Ｒ３は、インダゾール環の３－、４－および／または７－位に付着されたものである。
２２．一般式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物において、一般式の群は：
次の構造のうち一つから選択され、
２３．Ｒ４またはＲ５は、Ｈである。
２４．Ｒ４またはＲ５は、Ｃ１－６アルキルであり、任意にメチルである。
２５．Ｒ４は、ＣＮである。
２６．Ｒ５は、上記で定義されたＱ４－Ｌ４－である。
２７．Ｒ５は、Ｑ４－Ｌ４－であり、ここで、Ｌ４は、結合であり、Ｑ４は、Ｃ３－６シクロアルキル；３－乃至６－員ヘテロシクリル；Ｃ６－１２アリール；および５または６員ヘテロアリールから選択される。
２８．Ｒ５は、Ｑ４－Ｌ４－であり、ここで、Ｌ４は、結合であり、Ｑ４は、酸素原子を含む５－または６－員ヘテロシクリルである。
２９．Ｒ５は、Ｑ４－Ｌ４－であり、ここで、Ｌ４は、結合であり、Ｑ４は、次のうちから選択される。
３０．Ｒ５は、Ｑ４－Ｌ４－であり、ここで、Ｌ４は、Ｃ１－４アルキレンであり、Ｑ４は、Ｃ３－６シクロアルキル；３－乃至６－員ヘテロシクリル；Ｃ６－１２アリール；および５または６員ヘテロアリールから選択される。
３１．一般式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶのうちいずれか一つの化合物において、Ｒ４またはＲ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、ここで、任意にＲ４またはＲ５は、メチルであり、ｎは、０である。
３２．一般式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶのうちいずれか一つの化合物において、Ｒ４またはＲ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、ここで、任意にＲ４またはＲ５は、メチルであり、ｎは、１であり、Ｒ３は、ハロ、好ましくは、フルオロである。
３３．Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、好ましくは、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ４またはＲ５は、Ｈであり、ｎは、０である。
３４．Ｒ１およびＲ２は、前記３～８のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり、Ｒ４またはＲ５は、Ｈであり、ｎは、０である。
３５．Ｒ１およびＲ２は、前記３～９のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり、Ｒ４またはＲ５は、Ｈであり、ｎは、１であり、Ｒ３は、ハロ、好ましくは、フルオロである。
３６．Ｒ１およびＲ２は、前記３～９のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり、Ｒ４またはＲ５は、Ｈまたは、メチルであり、ｎは０または１であり、Ｒ３は、ハロ、好ましくは、フルオロである。
３７．Ｌ１は、ＯまたはＳである。好ましくは、Ｌ１は、Ｏである。
３８．Ｌ１は、結合である。
３９．Ｌ１は、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－４アルキルおよび－Ｃ１－４アルキル－ＯＲＡ５から選択され、例えば、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ３－４シクロアルキルおよびＣ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される。
４０．Ｌ１は、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ３－６シクロアルキル、例えば、Ｃ３シクロアルキルである。
４１．Ｌ１は、ＮＨである。
４２．Ｌ１は、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、－ＣＨ３である。
４３．Ｌ１は、Ｑ５であり、ここで、Ｑ５は、上記で定義したとおりである。
４４．Ｌ１は、Ｑ５であり、ここで、Ｑ５は、窒素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の追加ヘテロ原子を含む４－乃至６－員ヘテロシクリレンである。任意に、Ｑ５は、Ｑ５内の環窒素原子によって一般式（Ｉ）のＨ環に結合される。
４５．Ｌ１は、Ｑ５であり、ここで、Ｑ５は、環窒素原子１個と、酸素原子１個を含む４－乃至６－員ヘテロシクリレンであり、ここで、Ｑ５は、Ｑ５の環窒素原子によって一般式（Ｉ）のＨ環に結合される。
４６．Ｌ２は、結合である。
４７．Ｌ２は、上記で定義された－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐである。
４８．Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１－４アルキル（例えば、メチル、ＣＨ３）から選択される。
４９．Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、ｐは、１～２の整数であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＸ１ＲＸ２、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか、またはＬ２内の同一の炭素原子に付着されたＲ１３およびＲ１４がともにＣ３－６シクロアルキルを形成する。一部の実施例において、Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、Ｏ－Ｃ１－４アルキル、３－乃至６－員ヘテロシクリル、５－乃至１０－員ヘテロアリール、またはＣ６－１０アリールによって任意に置換される。一部の実施例において、前記Ｃ６－１０アリールは、ハロゲンまたはＣ１－６ハロアルキルから任意に置換される。
５０．Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、ｐは、１であり、Ｒ１３およびＲ１４は、いずれもＨまたはＣ１－４アルキルである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、いずれもメチル（ＣＨ３）であってよい。
５１．Ｌ２は、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である。
５２．Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｌ２内の同一の炭素原子に付着されて、Ｃ３－６シクロアルキルまたは３－６－員ヘテロシクリルをともに形成する。一部の実施例において、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｌ２から同一の炭素原子に付着され、ともにＣ３シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル）またはＣ４シクロアルキル（すなわち、シクロブチル）を形成する。一部の実施例において、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｌ２内の同一の炭素原子に付着され、ともにオキシラニルまたはオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基のような３－６－員ヘテロシクリルを形成してよい。このような実施例において、ｐは、１であってよい。
５３．ＲＸ１およびＲＸ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルおよび５－乃至１０－員ヘテロアリールのうちから選択されるか、またはＲＸ１およびＲＸ２は、同一の窒素原子に共に付着されて、３－乃至６－員ヘテロシクリルを形成する。一部の実施例において、Ｃ１－４アルキルは、ＯＨまたは３－乃至６－員ヘテロシクリルによって任意に置換される。
５４．Ｌ１とＬ２のうちいずれも結合ではない。
５５．－Ｌ１－Ｌ２－は、下記の構造のうちから任意に選択される。
５６．Ｑ１は、５－乃至１０－員ヘテロアリール基、好ましくは、５－または６－員ヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、ここで、任意にヘテロアリール基は、上記で定義された１種以上のＲ１６によって置換される。
５７．Ｑ１は、Ｃ６－１０アリール、好ましくは、Ｃ６アリールであり、任意に上記で定義された一つ以上のＲ１６によって置換される。
５８．Ｑ１は、１個、２個または３個のヘテロ原子で構成された８－、９－または１０－員ビサイクリックヘテロアリール基である。ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されてよい。一部の実施例において、ビサイクリックヘテロアリール基は、５－または６－員ヘテロシクロ融合されたＣ５またはＣ６アリール環を含む。特定の実施例において、５－または６－員ヘテロシクルは、酸素原子のような単一ヘテロ原子を含む。任意にビサイクリックヘテロアリール基は、上記で定義された１種以上のＲ１６によって置換される。
５９．Ｑ１は、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３－乃至１２－員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５－乃至１０－員ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＺ１ＲＺ２、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキルから選択される。それぞれのＲＺ１およびＲＺ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５－乃至１０－員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択されるか；またはＲＺ１およびＲＺ２は、同一の窒素原子に付着されて、共に３－６－員ヘテロシクリルを形成する。一部の実施例において、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨによって任意に置換される。
６０．Ｑ１は、前記５６、５７、５８または５９に定義されたとおりであり、ここで、ヘテロアリールまたはアリール基は、１、２または３個のＲ１６で置換され、Ｒ１６は、ハロ（好ましくは、クロロおよび／またはフルオロ）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから独立して選択される。
６１．Ｑ１は、前記５６～６０のうちいずれか一つに定義されたとおりであり、１種以上のＲ１６によって置換され、ここで、少なくとも一つのＲ１６は、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、ｔ－ブチル）のようなＣ１－６アルキルである。任意にＣ１－６アルキルは、上記で定義された１種以上のＲ２１基によって置換される。一部の実施例において、Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ２１によって置換され、ここで、少なくとも一つのＲ２１は、－ＮＲＡ３ＲＢ３である。好ましくは、－ＮＲＡ３ＲＢ３は、５－または６－員ヘテロシクリル基を形成する。一部の実施例において、Ｃ１－６アルキルは、１種以上の－ＯＲ２０基によって置換され、ここで、Ｒ２０は、メチル、エチルまたはプロピル（例えば、イソプロピル）のようなＨまたはＣ１－６アルキルであり、好ましくは、メチルである。
６２．Ｑ１は、前記５６～６１のうちいずれか一つに定義されたとおりであり、１種以上のＲ１６によって置換され、ここで、少なくとも一つのＲ１６は、ハロまたはＣ１－６ハロアルキルである。例えば、Ｑ１は、１個、２個または３個のＲ１６で置換されてよい。特定の実施例において、それぞれのＲ１６は、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、クロロホルム、ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨ２ＣＣｌ３から任意に選択される。一部の実施例において、Ｑ１は、１個、２個または３個のＲ１６によって置換され、ここで、それぞれのＲ１６は、フルオロまたはクロロから任意に選択される。
６３．Ｑ１は、前記５６～６２のうちいずれか一つに定義されたとおりであり、２種以上のＲ１６によって置換され、ここで、少なくとも一つのＲ１６は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、少なくとも一つのＲ１６は、Ｃ１－６アルキルである。一部の実施例において、Ｃ１－６アルキルは、１種以上の－ＯＲ２０基によって置換され、ここで、Ｒ２０は、メチル、エチル、またはプロピル（例えば、イソプロピル）のようなＨまたはＣ１－６アルキルであり、好ましくは、メチルである。
６４．Ｑ１は、３－乃至１２－員ヘテロシクリル基であり、好ましくは、５－乃至６－員ヘテロシクリル基である。任意に、ヘテロシクリル基は、上記で定義された１種以上のＲ１５によって置換される。一部の実施例において、Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル基である。
６５．Ｑ１は、１種以上のＲ１５によって任意に置換されたＣ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニルおよび３－乃至１２－員ヘテロシクリルであり、ここで、それぞれのＲ１５は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＯＲ１７から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ１８によって任意に置換され、
ここで、それぞれのＲ１７は、ＨおよびＣ１－６アルキルから独立して選択され；
ここで、それぞれのＲ１８は、ハロ、－ＮＲＡ３ＲＢ３およびＯＲＡ３から独立して選択され；
ここで、それぞれのＲＡ３は、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択されるか、または、４－乃至６－員ヘテロシクリルを形成する－ＮＲＡ３ＲＢ３であってよい。
６６．Ｑ１は、１種以上のＲ１６によって任意に置換されたＣ６－１０アリールまたは５－乃至１０－員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのＲ１６は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＯＲ２０から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、任意に１種以上のＲ２１によって置換され、
ここで、それぞれのＲ２０は、ＨおよびＣ１－６アルキルから独立して選択され；
ここで、それぞれのＲ２１は、ハロ、－ＮＲＡ３ＲＢ３およびＯＲＡ３から独立して選択され；
ここで、それぞれのＲＡ３は、ＨおよびＣ１－４アルキルから独立して選択されるか、または－ＮＲＡ３ＲＢ３は、４－乃至６－員ヘテロシクリルを形成してよい。
６７．Ｑ１は、５－乃至１０－員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１２シクロアルキルまたは３－乃至１２－員ヘテロシクリルから選択され、
ここで、任意に前記５－乃至１０－員ヘテロアリールまたはＣ６－１０アリールは、１種以上のＲ１６によって置換され、
ここで、任意に前記Ｃ３－１２シクロアルキルまたは３－乃至１２－員ヘテロシクリルは、１種以上のＲ１５によって置換され、
ここで、それぞれのＲ１５またはＲ１６は、ハロ（好ましくは、Ｆおよび／またはＣｌ）；Ｃ１－６ハロアルキル（好ましくは、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）；メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、ブチル（例えば、ｔ－ブチル）、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、および５－員ヘテロシクロ置換されたＣ１－４アルキルから独立して選択される。
６８．Ｑ１は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フリル、チアゾリル、チオペニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびイソチアゾリルで構成されたグループから選択される。
６９．Ｑ１は、ピラゾリルである。
７０．Ｑ１は、ピリジニルである。
７１．Ｑ１は、トリアゾリルである。
７２．Ｑ１は、Ｃ６－１０アリール基である。一部の実施例において、Ｑ１は、フェニル基である。
７３．Ｑ１は、前記６８～７２のうちいずれか一つによって定義されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１種以上のＲ１６によって置換され、ここで、それぞれのＲ１６は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＯＲ２０から独立して選択され、ここで、任意にＣ１－６アルキルは、Ｒ２１によって置換され、
ここで、それぞれのＲ２０は、ＨおよびＣ１－６アルキルから独立して選択され；
ここで、それぞれのＲ２１は、ハロ、－ＮＲＡ３ＲＢ３およびＯＲＡ３から独立して選択され；
ここで、それぞれのＲＡ３は、ＨおよびＣ１－４アルキルから独立して選択されるか、または－ＮＲＡ３ＲＢ３は、４－乃至６－員ヘテロシクリルを形成してよい。
７４．Ｑ１は、前記５６～７３のうちいずれか一つに定義されたとおりであり、Ｑ１は、Ｑ１内の環炭素によって－Ｌ１－Ｌ２－に結合される。
７５．Ｑ１は、次のとおりであり、
ここで、環Ａは、－Ｌ１－Ｌ２－への結合に対してオルト位にある環窒素およびＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個以上のヘテロ原子を含む５－または６－員ヘテロアリールであり、ここで、任意にヘテロアリールは、一つ以上のＲ１６によって置換される。Ｑ１の例は、次を含む。
７６．Ｑ１は、次のうちから選択される構造を有する：
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、上記で定義されたとおりであり、ｘは、０、１、２または３である。任意に、Ｒ１５またはＲ１６は、ハロ（好ましくは、クロロおよび／またはフルオロ）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから独立して選択される。
７７．Ｑ１は、前記７５または７６によって定義され、ここで、それぞれのＲ１６は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルまたはＯＲ２０から独立して選択され、ここで、任意にＣ１－６アルキルは、１種以上のＲ２１によって置換され、
ここで、それぞれのＲ２０は、ＨおよびＣ１－６アルキルから独立して選択され；
ここで、それぞれのＲ２１は、ハロ、－ＮＲＡ３ＲＢ３およびＯＲＡ３から独立して選択され；
ここで、それぞれのＲＡ３は、ＨおよびＣ１－４アルキルから独立して選択されるか、または－ＮＲＡ３ＲＢ３は、４－乃至６－員ヘテロシクリルを形成してよい。
７８．Ｑ１は、前記７６によって定義され、ここで、それぞれのＲ１５は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＯＲ１７から独立して選択され、ここで、任意にＣ１－６アルキルは、１種以上のＲ１８によって置換され、
ここで、それぞれのＲ１７は、ＨおよびＣ１－６アルキルから独立して選択され；
ここで、それぞれのＲ１８は、ハロ、－ＮＲＡ３ＲＢ３およびＯＲＡ３から独立して選択され；
ここで、それぞれのＲＡ３は、ＨおよびＣ１－４アルキルから独立して選択されるか、または－ＮＲＡ３ＲＢ３は、４－乃至６－員ヘテロシクリルを形成してよい。
７９．Ｑ１は、次のうちから選択される構造を有する：
８０．Ｌ１は、Ｏであり；
Ｌ２は、前記４４～５３のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり；
Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりである。一部の実施例において、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
８１．Ｌ１は、Ｑ５であり、ここで、Ｑ５は、１個の環窒素原子および１個のＯ原子を含む４－乃至６－員ヘテロシクリレンであり、ここで、Ｑ５は、Ｑ５内の環窒素原子によって一般式（Ｉ）のＨ環に結合され；
Ｌ２は、前記４４～５３のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり；
Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりである。一部の実施例において、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
８２．Ｌ１は、Ｑ５であり、ここで、Ｑ５は、１個の環窒素原子および１個のＯ原子を含む４－乃至６－員ヘテロシクリレンであり、ここで、Ｑ５は、Ｑ５内の環窒素原子によって一般式（Ｉ）のＨ環に結合され；
Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、ｐは、１であり、Ｒ１３およびＲ１４は、いずれもＨであり；
Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり；好ましくは、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
８３．Ｌ１は、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、メチルであり；
Ｌ２は、前記４４～５３のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり；
Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりである。一部の実施例において、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
８４．Ｌ１は、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、ｐは、１であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれＨであり；
Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり；好ましくは、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
８５．Ｌ１は、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、ｐは、２であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれＨであり；
Ｑ１は、前記５６～９のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり；好ましくは、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
８６．Ｌ１は、ＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ３－６シクロアルキルであり、例えば、Ｃ３シクロアルキルであり；
Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、ｐは、２であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれＨであり；
Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり；好ましくは、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
８７．一般式ＶＩＩ、ＸＩＩまたはＸＩＶの化合物において：
Ｒ１３およびＲ１４は、ＨおよびＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりである。
８８．一般式ＶＩＩ、ＸＩＩまたはＸＩＶの化合物において：
Ｒ１３およびＲ１４は、いずれもＨまたはメチルであり；Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
８９．一般式ＶＩＩ、ＸＩＩまたはＸＩＶの化合物において：
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｃ３－６シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル基をともに形成し；
Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つに定義されたとおりであり；好ましくは、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
９０．Ｌ１は、Ｈであり；
Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、ｐは、２であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれＨであり；
Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり；好ましくは、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
９１．Ｌ１は、Ｈであり；
Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、ｐは、２であり、Ｒ１３は、いずれもＣＨ３であり、Ｒ１４は、いずれもＨであり；
Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり；好ましくは、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
９２．Ｌ２は、結合であり、Ｑ１は、５－乃至１０－員ヘテロアリール基である。一部の実施例において、Ｑ１は、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む８－、９－または１０－員ビサイクリックヘテロアリール基である。一部の実施例において、ビサイクリックヘテロアリール基は、５－または６－員ヘテロシクロ融合されたＣ５またはＣ６アリール環を含む。特定の実施例において、５－または６－員ヘテロシクルは、酸素原子のような単一ヘテロ原子を含む。任意にビサイクリックヘテロアリール基は、１種以上のＲ１６によって置換される。
９３．Ｌ１およびＬ２は、前記５４に提示された構造のうちから選択されるいずれか一つをともに有し、Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり；好ましくは、Ｑ１は、前記７７に表示された構造のうちいずれかである。
９４．Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つに定義されたとおりであり、ここで、Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ１２またはＳであり、Ｌ２は、結合であり、Ｑ１は、Ｑ１内の環炭素によって－Ｌ１－Ｌ２－に結合される。
９５．Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つに定義されたとおりであり、ここで、Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐ－であり、ｐは、２、３または４であり、ここで、Ｑ１は、環窒素によって－Ｌ１－Ｌ２－に結合される。任意に、Ｌ１は、ＮＨまたはＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはＣ１－４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
９６．－Ｌ１－Ｌ２－Ｑ１は、以下の構造のうちいずれか一つから選択される：
９７．一般式ＶＩＩ、ＸＩＩまたはＸＩＶの化合物において：
Ｒ４またはＲ５は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＱ４－Ｌ４－から選択され、ここで、Ｌ４は、結合であり、Ｑ４は、Ｃ３－６シクロアルキル；３－乃至６－員ヘテロシクリル；Ｃ６－１２アリール；５または６員ヘテロアリールから選択され、好ましくは、ここで、Ｑ４は、３－乃至６－員ヘテロシクリルであり、例えば、６－員ヘテロシクリルであり；
ｎは、０または１であり；
ｎが１であるとき、Ｒ３は、ハロであり、好ましくは、フルオロであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され、またはＲ１３およびＲ１４は、Ｌ２で同一の炭素原子に付着されて、Ｃ３－６シクロアルキルまたは３－６－員ヘテロシクリルをともに形成し、ここで、Ｃ３－６シクロアルキルまたは３－乃至６－員ヘテロシクリルは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択された１種以上の置換体によって任意に置換され；
Ｑ１は、前記５６～７９のうちいずれか一つによって定義されたとおりであり、好ましくは、Ｑ１は、前記７９に表示された構造のうちいずれかである。
９８．一般式ＶＩＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＶの化合物において：
Ｒ４またはＲ５は、ＨおよびＣ１－６アルキル（例えば、メチル）から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｎが１であるとき、Ｒ３は、ハロであり、好ましくは、フルオロであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、Ｌ２で同一の炭素原子に付着されて、Ｃ３－６シクロアルキル、好ましくは、Ｃ３－４シクロアルキルをともに形成し；
Ｑ１は、５－乃至１０－員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１２シクロアルキルまたは３－乃至１２－員ヘテロシクリルから選択され、
ここで、任意に５－乃至１０－員ヘテロアリールまたはＣ６－１０アリールは、１種以上のＲ１６によって置換され、
ここで、任意にＣ３－１２シクロアルキルまたは３－乃至１２－員ヘテロシクリルは、１種以上のＲ１５によって置換され、
ここで、それぞれのＲ１５は、ハロ（好ましくは、クロロおよび／またはフルオロ）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＯＲ１７から独立して選択され、ここで、任意にＣ１－６アルキルは、１種以上のＲ１８によって置換され、
それぞれのＲ１６は、ハロ（好ましくは、クロロおよび／またはフルオロ）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＯＲ２０から独立して選択され、任意にここで、Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ２１によって置換され、
ここで、Ｒ１７およびＲ２０は、ＨおよびＣ１－６アルキルからそれぞれ独立して選択され；
ここで、Ｒ１８およびＲ２１は、ハロ、－ＮＲＡ３ＲＢ３およびＯＲＡ３から独立して選択され；
ここで、それぞれのＲＡ３は、ＨおよびＣ１－４アルキルから独立して選択されるか、または－ＮＲＡ３ＲＢ３は、４－乃至６－員ヘテロシクリルを形成してよい。
９９．一般式ＶＩＩ、ＸＩＩまたはＸＩＶの化合物：
Ｒ４またはＲ５は、ＨおよびＣ１－６アルキル（例えば、メチル）から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｎが１であるとき、Ｒ３は、ハロであり、好ましくは、フルオロであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、Ｌ２で同一の炭素原子に付着されて、Ｃ３－６シクロアルキル、好ましくは、Ｃ３－４シクロアルキルをともに形成し；
Ｑ１は、５－乃至１０－員ヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１２シクロアルキルまたは３－乃至１２－員ヘテロシクリルから選択され、
ここで、任意に５－乃至１０－員ヘテロアリールまたはＣ６－１０アリールは、１種以上のＲ１６によって置換され、
ここで、任意にＣ３－１２シクロアルキルまたは３－乃至１２－員ヘテロシクリルは、１種以上のＲ１５によって置換され、
ここで、Ｒ１５またはＲ１６は、ハロ（好ましくは、Ｆおよび／またはＣｌ）；Ｃ１－６ハロアルキル（好ましくは、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌ、ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）；メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、ブチル（例えば、ｔ－ブチル）、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよび５－員ヘテロシクロ置換されたＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択される。
１００．前記３５～７９のうちいずれか一つによって定義された化合物において：
Ｒ４またはＲ５は、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、０または１であり、ｎが１であれば、Ｒ３は、ハロであり、好ましくは、Ｆであり；
Ｒ１およびＲ２は、前記１～１４のうちいずれか一つによって定義されたとおりである。
一部の実施例において、本発明の化合物は、表１で選択された化合物のうちいずれか一つまたはその製薬学的に許容される塩である。
特定の実施例において、本発明は、本明細書の実施例のうちいずれか一つから選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。
製薬組成物
また他の側面によれば、本発明は、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩、および製薬学的に許容される賦形剤を含む製薬組成物を提供する。
好適な製薬組成物の選択および製造のための従来の手続きは、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ」、Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９８８に記載されている。
本発明の組成物は、経口用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬質または軟質カプセル、水性または油性懸濁液剤、乳剤、分散性粉末または顆粒剤、シロップまたはエリキシル剤）、局所用（例えば、クリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液あるいは懸濁液剤）、吸入による投与（例えば、 微粉末または液体エアロゾル）、吸入剤による投与（例えば、微粉末）または非経口投与（例えば、静脈、皮下、筋肉内または腹腔内投与のための滅菌水溶液または直腸投与のための坐剤）に好適な形態であってよい。
本発明の組成物は、当業界によく知られている通常の製薬学的賦形剤を使用した通常の方法によって修得されることができる。よって、経口用として意図された組成物は、例えば、一つ以上の着色、甘味、香味および／または保存剤を含んでよい。
疾病治療に使用するための本願発明の化合物の有効量は、温血動物、特に、ヒトにその疾病の症状を症状的に緩和させるか、疾病の進行を遅らせるのに十分な量である。
単一投与形態を製造するために、１種以上の賦形剤と組み合わせられる活性成分の量は、治療対象者および特定投与経路によって変わる。例えば、ヒトに経口投与するための製剤は、一般的に適切且つ便利な方法で配合された活性剤０．１ｍｇ～０．５ｇ（より適切には、０．５～１００ｍｇ、例えば、１～３０ｍｇ）を含み、賦形剤の量は、全組成物の重量を基準に約５～約９８％で多様であってよい。
本発明の化合物の治療または予防目的のための投与量の大きさは、よく知られている医学原理によって疾病の本質と深刻性、動物または患者の年齢と性別および投与経路によって変わることができる。
治療または予防目的で本発明の化合物を使用する場合、一般的に、一日投与量の範囲にあるように投与され、例えば、一日投与量は、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～６００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇから選択され、必要な場合、分割用量で投与される。
一般的に、非経口経路を使用するとき、より低い用量が投与される。よって、例えば、静脈、皮下、筋肉内または腹腔内投与の場合、一般的に、体重０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ範囲の用量が使用される。特定の実施例において、本発明の化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～６００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、略１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、５００、５４０、５５０または５７５ｍｇ／ｋｇの一日投与量が静脈内に投与される。類似するように、吸入による投与の場合、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ体重範囲の用量が使用されるはずである。好適に本発明の化合物は、経口を通じて、例えば、錠剤またはカプセル投与形態で投与される。経口で投与される一日投与量は、例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～７５０ｍｇまたは２５ｍｇ～５００ｍｇから選択される一日総投与量であってよい。典型的には、単位投与形態は、本発明の化合物を略０．５ｍｇ～０．５ｇ含むはずである。特定の実施例において、本発明の化合物は、例えば、静脈投与によって非経口で投与される。また他の特定の実施例において、本発明の化合物は経口で投与される。
治療用途および応用
他の側面によれば、本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる側面は、セリン／トレオニン様キナーゼ（ＭＡＳＴＬ）によって媒介される疾病または医学的症状の治療に使用するための本発明の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を提供する。
また、セリン／トレオニン様キナーゼ（ＭＡＳＴＬ）によって媒介される疾病または医学的症状の治療のための薬剤の製造に本発明の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の使用を提供する。
また、これを必要とする対象体において、ＭＡＳＴＬによって媒介される疾病または医学的症状の治療方法を提供し、この方法は、本発明の化合物の有効量、またはその製薬学的に許容される塩を対象体に投与するステップを含む。
次の段落においては、特定疾病または状態の治療に使用するために、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩の適用基準を提供する。特定用途のための化合物に対して、本明細書において任意に参照することの意図は、（ｉ）該当疾病または状態の治療のための薬剤の製造において、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用；および（ｉｉ）対象体において、本発明の化合物の治療学的に有効な量の投与またはその製薬学的に許容される塩を含む対象体の疾病または状態を治療する方法のためのものと理解されなければならないだろう。
ＭＡＳＴＬによって媒介される医学的状態の疾病は、本出願に並べられた疾病または医療状態のうち任意のもの、例えば、増殖性疾患、特に、がんであることができる。
本発明の化合物が投与される対象は、温血哺乳動物、例えば、ヒトまたは動物であってよい。特定の実施例において、対象または患者は、ヒトである。また他の実施例において、対象は、動物、例えば、ネズミ、犬、猫、霊長類または馬である。
ＭＡＳＴＬとヒトおよび動物の疾病の関連性は、本発明の背景に明示されている。本明細書の内容および関連参考文献は、本発明の化合物の治療的用途に対するさらなる支持を提供するためである。ＭＡＳＴＬを疾病および状態と連結するこのような根拠資料もまた、本明細書に記述された医学的状態の治療および予防において本発明の化合物の有用性に対する開示の一部を形成する。
増殖性疾患
ＭＡＳＴＬは、多様ながんを含む多くの疾病で役割をすることが示されており、治療戦略として、ＭＡＳＴＬ阻害剤使用に対する関心が高まっている（Ｍａｒｚｅｃ ａｎｄ Ｂｕｒｇｅｓｓ、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＭＡＳＴＬ Ｋｉｎａｓｅ、Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（２０１８）；６：１６２）。これは、ＭＡＳＴＬ抑制がｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を減少させることができるという観察によって裏付けられる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、（２０１４）、Ｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．、（２０１５）、Ａｎａｎｉａ ｅｔ ａｌ．、（２０１５）、Ａｌｖａｒｅｚ－Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．、（２０１８））。ＭＡＳＴＬ枯渇は、乳がん細胞の放射線敏感性を増加させ、放射線抵抗性乳がん細胞の形成を減少させることが示され、これは、ＭＡＳＴＬ阻害剤と放射線治療の治療的組み合わせを示唆する（Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．、ＭＡＳＴＬ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ＰＰ２Ａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ（２０１８）１８、７１６）。ＭＡＳＴＬのＫｎｏｃｋｄｏｗｎはまた、正常細胞増殖に大きな影響を及ぼさないとともに、甲状腺がん細胞の生存力を減少させることが確認され（Ａｎａｎｉａ ｅｔ ａｌ．、２０１５）、これは、ＭＡＳＴＬ阻害剤が比較的毒性がないこともあることを示唆する。
特定の実施例において、本発明の化合物は、がんおよび良性増殖性疾患を含む増殖性疾患の治療に使用するためのものである。
がん
特定の実施例において、本発明の化合物は、例えば、がん細胞移動、がん細胞浸潤および／またはがん転移の予防または抑制を通じて、がんの進行の予防または抑制に使用するためのものである。
特定の実施例において、本発明の化合物は、がんの治療に使用するためのものである。
特定の実施例において、本発明の化合物は、ＭＡＳＴＬを過剰発現するがんの治療に使用するためのものである。
本発明の化合物は、次のような治療および／または予防に有用であり得る。例えば：
がん腫、例えば、層化された扁平上皮（扁平上皮がん）から派生された腫瘍および臓器または腺内で発生する腫瘍（腺がん）を含む。例えば、乳房、大腸、肺、前立腺、卵巣、食道がん（食道腺がんおよび扁平上皮がんを含むが、これに制限されない）、基底様乳がん、基底細胞がん（皮膚がんの一形態）、扁平上皮がん（多様な組織）、頭頸部がん腫（扁平上皮がんを含むが、これに制限されない）、胃がん腫（胃腺がんおよび消化管間質腫瘍を含むが、これに制限されない）、印環細胞がん腫、膀胱がん腫（移行細胞がん腫を含む（膀胱の悪性新生物））、気管支がん、結直腸がん（大腸がんおよび直腸がんを含むが、これに制限されない）、肛門がん、胃がん、肺がん（肺の小細胞がん腫および非小細胞がん腫、肺腺がん腫、扁平上皮がん、大細胞がん腫、気管支肺胞がん腫および中皮腫を含むが、これに制限されない）、神経内分泌腫瘍（消化管、乳房およびその他の臓器のカルチノイドを含むが、これに制限されない）、副腎皮質がん、甲状腺がん、膵臓がん、乳がん（乳管癌、小葉がん、炎症性乳がん、透明細胞がん、粘液がんを含むが、これに制限されない）、卵巣がん腫（腸液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍および粘液性嚢胞腺がん、性索間質性腫瘍を含む卵巣上皮がんまたは表面上皮性腫瘍を含むが、これに制限されない）、肝および胆管がん腫（肝細胞がん腫、胆管がん腫および血管腫を含むが、これに制限されない）、前立腺がん、腺がん、脳腫瘍（膠腫、膠芽腫、骨髄細胞種を含むが、これに制限されない）、生殖細胞腫瘍、汗腺がん腫、皮脂腺がん腫、乳頭がん腫、乳頭状腺がん腫、嚢胞腺がん、腎臓がん腫（腎細胞がん腫、透明細胞がん腫、ウィルムス腫瘍を含むが、これに限定されない）、骨髄がん、上皮内管がん腫または胆管がん腫、絨毛がん、精上皮腫、胚細胞がん腫、子宮頸がん、子宮がん腫（子宮内膜腺がん、子宮乳頭腸液がん、子宮透明細胞がん、子宮筋腫および平滑筋肉腫、混合ミュラー腫瘍を含むが、これに限定されない）、精巣がん、骨原性がん腫、上皮がん腫、肉腫様がん腫、鼻咽頭がん、喉頭がん；口腔および鼻咽頭扁平上皮がん腫；
肉腫は、骨肉種および骨原性肉腫（骨）；軟骨性肉腫（軟骨）；平滑筋肉腫（平滑筋）；横紋筋肉腫（骨格筋）；中皮肉腫および中皮腫（体腔の膜内壁）；繊維肉腫（繊維組織）；血管肉腫および血管内皮腫（血管）；脂肪肉腫（脂肪組織）；膠芽腫および星状細胞腫（脳から発見される遺伝子結合組織）；筋肉腫（ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ胚芽結合組織）；脊索腫、内皮筋腫、リンパ管肉腫、リンパ管内肉腫、滑膜腫、Ｅｗｉｎｇ’ｓ肉腫、間葉腫および中胚葉性腫瘍（混合結合組織類型）およびその他の軟部組織肉腫；
髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫および神経鞘腫を含む神経系の固形腫瘍；
黒色腫、ブドウ膜黒色腫および網膜芽細胞腫；
軽鎖骨髄種、非分泌骨髄種、形質細胞種、アミロイドーシス、ＳＭＭ（ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）、免疫グロブリンＤ骨髄種、免疫グロブリンＥ骨髄種およびＭＧＵＳ（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ｇａｍｍａｔｈｙ ｏｆ ｍｏｎｉｃｅｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ）を含む骨髄種と関連する状態を含む骨髄種および多発性骨髄種；
骨髄性および顆粒球性白血病（骨髄性および顆粒球白血球系列の悪性度（例：急性骨髄性白血病））；リンパ、リンパ球性およびリンパ芽球性白血病（リンパおよびリンパ球血球系列の悪性化）；および多嚢細胞および赤血球生成物（多様な血球生成物の悪性であるが、赤血球が主たる）；骨髄線維症を含む造血腫；および
ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫。
一部の実施例において、本発明の化合物、またはその製薬学的に許容される塩は、固形腫瘍、例えば、前記記載された固形腫瘍のうちいずれか一つの治療に使用するためのものである。
特定の実施例において、本発明の化合物は、乳房、卵巣、肺、大腸、前立腺、口腔、胃、副腎皮質、膵臓、腎臓、肉腫、肝、子宮内膜、甲状腺、頭または首、脳（膠腫）、黒色腫（例：眼球黒色腫）および血液学的がん（例：ＡＭＬ、リンパ腫、骨髄種および多発性骨髄種のような白血病）から選択されるがんの治療に使用するためのものである。
また他の実施例において、本発明の化合物、またはその製薬学的に許容される塩は、ルミナールＡ乳がん（ホルモン－受容体陽性（エストロゲン－受容体および／またはプロゲステロン－受容体陽性）、ＨＥＲ２陰性およびタンパク質Ｋｉ－６７の低い水準）；ルミナールＢ乳がん（ホルモン－受容体陽性（エストロゲン－受容体および／またはプロゲステロン－受容体陽性）および高い水準のＫｉ－６７を有したＨＥＲ２陽性またはＨＥＲ２陰性）；トリプルネガティブ乳がん（すなわち、腫瘍は、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、ＨＥＲ２陰性）；ＨＥＲ２陽性乳がんまたは正常様乳がん（ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓ ｄｅｆｉｎｅｄ ｉｎ Ｔａｂｌｅ １ ｏｆ Ｄａｉ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１５；５（１０）：２９２９－２９４３）から選択される乳がんの治療に使用するためのものである。
一実施例において、本発明の化合物、またはその製薬学的に許容される塩は、膵臓がん、トリプルネガティブ乳がん（すなわち、腫瘍は、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、ＨＥＲ２陰性）、ホルモン不応性前立腺がんおよび非小細胞肺がんから選択されるがんの治療に使用するためのものである。
本発明の化合物は、抗増殖効果、プロ－アポトーシス効果、抗－有糸分裂効果、抗－血管新生効果、細胞移動抑制、腫瘍侵入の抑制または予防および／または転移の防止または抑制のうち１種以上から選択されるがん（例えば、本明細書に開示されたがんのうち任意のがん）に対する抗がん効果を提供する。
本発明の化合物は、がんの進行を予防または抑制するのに使用されることができる。本発明の化合物は、がんの進行を遅らせるか、遅延するか、中断させるのに使用するためのものであってよい。がんの進行は、一般的にがんにステップを付与することによって決定される。ステップは、一般的にがんにＩからＩＶまでの番号を付与することで遂行されるが、Ｉは、孤立したがんであり、ＩＶは、がんが他の臓器に転移された病気の進行ステップである。ステップは、一般的に腫瘍のサイズ、隣接臓器を侵したか否か、リンパ節が転移されたか否かなどを考慮する。がんの進行を予防するか抑制することは、がんの拡散を予防するために特に重要であるが、例えば、がんが局所的に拡散するステップＩからステップＩＩへ進行するか、またはがんが他の臓器に転移されるステップＩＩＩからステップＩＶへ進行するものである。
本発明の化合物は、がんの治療に使用するためのものであってよく、ここで、がんは、原発性がんであり、原発性がんは、第２原発性がんであってよい。
本発明の化合物は、第２原発性がんの発生の予防または抑制に使用するためのものであってよい。
本発明の化合物は、がんが抗がん剤（例えば、化学療法）および／または放射線治療に対して不応性（耐性）であるがんの治療に使用するためのものであってよい。がんは、治療初期に耐性があるか、治療中に耐性が生じることがある。
本発明の化合物は、がんの治療に使用されるためのものであって、ここで、がんは、局所的、地域的または遠隔であってよい再発性がんである。再発がんは、初期治療後にがんを見出すことができない期間が過ぎた後に再発するがんである。同じがんが同じ組織または身体の他の部分で再発することができる。
本発明の化合物は、がんの再発の予防または抑制に使用するためのものであってよい。
本発明の化合物は、がんの治療に使用するためのものであってよく、ここで、がんは、転移性または二次性がんである。
本発明の化合物は、がん転移の予防または抑制に使用するためのものであってよい。転移性がんの治療は、原発性腫瘍を治療するために以前に使用された治療法と同じまたは異なってよい。例えば、特定の実施例において、原発性腫瘍は、手術的に節制されることができ、本発明の化合物は、手術後に依然として残っているか、または既に原発性腫瘍から抜け出されたがん細胞の拡散を防止するためである。また他の実施例において、原発性腫瘍は、放射線治療を使用して治療されることができる。また他の実施例において、原発性腫瘍は、化学療法によって治療されることができる。複合療法は、がんを治療するために通常使用され、一般的に、寛解の長さと深さを極大化する。本明細書に開示された任意の複合療法は、本発明の化合物とともに使用されてよい。
原発性腫瘍が既に転移されて、二次性腫瘍が形成された場合、本発明の化合物は、二次性腫瘍を治療するのに使用されてよい。これは、二次性腫瘍の治療と二次性腫瘍転移の予防をいずれも含むことができる。本明細書において転移に対する言及は、本明細書に開示された任意の腫瘍の転移を包括するためのものである。一般的に、二次性腫瘍は、原発性腫瘍と異なる組織にあるだろう。例えば、二次性腫瘍は、骨の二次性腫瘍であってよい。特定の実施例において、本発明の化合物は、骨の二次性腫瘍の治療、例えば、原発性腫瘍が乳房または前立腺腫瘍である、二次性骨腫瘍の治療に使用するためのものである。
良性増殖性疾患
本発明の化合物、またはその製薬学的に許容される塩は、良性増殖性疾患の治療に使用するためのものであってよい。良性疾病は、良性腫瘍、例えば、血管腫、肝細胞腺腫（ＨＣＡ）、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管細胞腫、線維腫、脂肪腫、筋腫 、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、化膿性肉芽腫、ほくろ、子宮筋腫、甲状腺腺腫、副腎皮質腺腫または脳下垂体腺腫であってよい。
一部の実施例において、良性増殖性疾患は、過増殖性皮膚障害である。良性過増殖性皮膚障害は、乾癬、いぼ、角化棘細胞腫、脂漏症、魚鱗癬、紫外線角化症、ボーエン病（Ｂｏｗｅｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、乳頭腫、脂漏性角化症、湿疹、アトピー性皮膚炎、ケロイドおよび表皮水疱症（ＥＢ）を含む。
その他の疾病および状態
特定の実施例において、本発明の化合物は、代謝障害の治療または予防、または代謝障害と関連する症状または状態に使用するためのものである。
代謝障害は、ブドウ糖代謝障害、または体重障害であってよい。
前記用語「ブドウ糖代謝障害」は、健康な個人と関連する対象で高い水準のブドウ糖および／または高い水準のインスリンと関連する臨床症状または臨床症状の組み合わせで特徴付けられるすべての障害を含む。ブドウ糖および／またはインスリン水準が高くなれば、次のような疾病、障害および状態が現れることがある：特に、高血糖、２型糖尿病、妊娠糖尿病、１型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能障害、高インスリン血症、ブドウ糖代謝障害、境界型糖尿病、その他の代謝障害（代謝症候群など）および肥満。
前記用語「インスリン耐性」は、本明細書において使用されたように、正常な量のインスリンが正常な生理的または分子的反応を生成することができない状態を意味する。
前記用語「高血糖」は、本明細書において使用されたように、健康な個人に対する被験者の血漿内で高い量のブドウ糖が循環する状態を言う。高血糖は、空腹血糖数値の測定を含む当業界に公知の方法を利用して診断されることができる。
用語「高インスリン血症」は、本明細書において使用されたように、血糖数値が上昇するか正常であるとき、同時に循環インスリン数値が上昇された状態を言う。高インスリン血症は、高中性脂肪、高コレステロール、高低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）および低高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）のような異常脂質血症と関連するインスリン耐性；高い尿酸数値；多嚢性卵巣症候群；２型糖尿病および肥満によって発生することができる。高インスリン血症は、血漿インスリン数値が２μｌ／ｍｌ以上であると診断することができる。
前記用語「体重障害」は、過度な体重および／または食欲増進と関連する状態を示す。対象者の年齢、身長、性別および健康状態を含み、健康なヒトに比べて対象者が過体重であるか否かを決定するのに多様な媒介変数が使用される。例えば、対象者は、体重から対象者の身長を割って計算される対象者のボディマス指数（ＢＭＩ）を評価することで、過体重または肥満と見なされることができる。ＢＭＩが－１８．５～－２４．９ｋｇ／ｍ範囲である成人は、正常体重；ＢＭＩが－２５および－２９．９ｋｇ／ｍの間である成人は過体重（肥満前）；ＢＭＩが－３０ｋｇ／ｍまたはそれ以上である成人は肥満と見なされることができる。そのため、一部の実施例において、体重障害は、肥満である。
したがって、代謝障害と関連する症状および状態には、血糖増加（高血糖）、インスリン生産減少、代謝症候群、コレステロール増加、中性脂肪数値増加、心臓病、脳卒中、高血圧、血栓危険増加（例：深部静脈血栓症）、糖尿、代謝性アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症などが含まれ得るが、これに制限されるものではない。
前記用語「代謝症候群」は、高インスリン血症、異常なブドウ糖耐性、腹部または上体区画に脂肪再分配、高血圧、異常繊維分解および異常脂質血症を含むが、これに制限されず、関連した形質のクラスターを言い、これは、高い中性脂肪、低い高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）－コレステロールおよび高い低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）粒子を特徴とする。代謝症候群を有した対象者は、２型糖尿病および／またはその他の障害（例：アテローム性動脈硬化症）の発病危険がある。
本発明の化合物は、前記と関連する代謝障害または状態の進行または症状を予防または抑制するために使用されてよい。例えば、本発明の化合物は、血糖、インスリン、中性脂肪、またはコレステロール数値を健康な対象から見出される範囲に下げることもでき；体重を減らすこともでき；ブドウ糖耐性、エネルギー消費、またはインスリン敏感性改善；糖尿病の発病または進行を遅延；血圧減少；および／または血栓、心臓病または脳卒中の危険を減少させることもできる。
特定の実施例において、本発明の化合物は、血小板減少症のような血小板障害の治療に使用するためのものである。
本発明の化合物は、本明細書に記載されたように、単独または、１種以上の抗がん剤および／または放射線治療と組み合わせて使用されてよい。
併用療法
本発明の化合物は、治療効果を提供するために、単独で使用されてよい。本発明の化合物はまた、１種以上のさらなる治療法とともに使用されてよい。
一部の実施例において、本発明の化合物は、１種以上の抗がん剤および／または放射線治療と組み合わせて使用される。
これに対する理論的根拠は、チェックポイント回復を加速化することで（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１６）、ＭＡＳＴＬの過剰発現がシスプラチンに対する耐性と関連していることを示す結果に基づく（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。逆に、ＭＡＳＴＬのノックダウンは、様々ながん類型でシスプラチン、放射線治療および５－フルオロウラシル（５ＦＵ）でがん細胞を敏感にすることが観察された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、（２０１４）。有望な治療標的であるセリン／トレオニンキナーゼ（ＭＡＳＴＬ ｋｉｎａｓｅ）は、がんの再発を促進させる。Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ５１１４７９－１１４８９；Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．、（２０１５）．Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｓｉＲＮＡスクリーンは、ＮＳＣＬＣでＭＡＳＴＬおよびＦＯＸＭ１の下向き調節の放射線減少影響を確認する。（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１４１４３４－１４４４；Ｕｐｐａｄａ ｅｔ ａｌ（２０１８）。ＭＡＳＴＬは、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎシグナル伝達を促進して、大腸がんの進行および化学的耐性を誘導する。（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ１７：１１１；Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．、（２０１８）．ＭＡＳＴＬ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ＰＰ２Ａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ１８：７１６）。
そのため、本発明の化合物は、化学治療剤、放射線治療を含む抗がん剤に対する細胞の耐性を予防または減少させるのに使用されることができる。
このような化学療法は、次の抗がん剤の種類のうち１種以上を含んでよい：
（ｉ）アルキル化剤のような抗増殖／抗腫瘍性医薬品およびその組み合わせ（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソウレア、イホスファミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン―メラミン、トリエチレンチオホスホルアミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシンおよびダカルバジン）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビンおよび５－フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンのような抗葉酸剤およびヒドロキシ尿素）；抗生剤（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、およびポロキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ；インターフェロン治療剤；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンおよびカンプトセシン）；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ－パクリタキセル（ａｌｂｕｍｉｎ－ｂｏｕｎｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコ－ホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ－ａｌｐｈａ）、エトポシド、テニポシド、ＤＮＡ－脱メチル化剤、（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）；およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＭＳ－２７５、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）およびプラシノスタットＳＢ９３９）；
（ｉｉ）抗エストロゲンのような細胞分裂阻害剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨ拮抗剤またはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、メゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）およびフィナステリドのような５α－還元酵素の阻害剤；およびナベルビン、ＣＰＴ－ｌｌ、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサファム（ｒｅｌｏｘａｆｍｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィン；
（ｉｉｉ）抗侵入剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブおよびロシレチニブのようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤およびＣＴＬＡ－４、４－ＩＢＢおよびＰＤ－Ｉのような共刺激分子に対する抗体、またはサイトカインに対する抗体（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ベータ）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタンパク質調節剤のモジュレータ（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）（例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤）；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファルニブのようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体、キナーゼ阻害剤、例えば、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）；オーロラキナーゼ阻害剤およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；ＣＣＲ２、ＣＣＲ４またはＣＣＲ６拮抗剤；ＷＯ２００６０４３０９０、ＷＯ２００９０７７７６６、ＷＯ２０１１０９２４６９またはＷＯ２０１５０７５４８３に記載のようなＲＡＦキナーゼ阻害剤；およびハリネズミ（Ｈｅｄｇｅｈｏｇ）阻害剤、例えば、ビスモデギブ。
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））］；サリドマイド；レナリドミド；および例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブおよびカボザンチニブのようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
（ｖｉ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ；
（ｖｉｉ）例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））およびオファツムマブ；インターフェロンαのようなインターフェロン；ＩＬ－２のようなインターロイキン（アルデスロイキン）；インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチンのような予防および治療ワクチンを含むがんワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージおよびシプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）；ｃｇｐ１００；樹状細胞に基づくワクチン（Ａｄ．ｐ５３ ＤＣのような）；ＴＬＲ－７またはＴＬＲ－９アゴニストのようなｔｏｌｌ様受容体モジュレータ；ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２およびＣＴＬ４－Ａモジュレータ（例えば、ニボルマブ）、抗体およびワクチン；他のＩＤＯ阻害剤（インドキシモッドのような）；抗－ＰＤ－１モノクローナル抗体（ＭＫ－３４７５およびニボルマブのような）；抗－ＰＤＬ１モノクローナル抗体（ＭＥＤＩ－４７３６およびＲＧ－７４４６のような）；抗－ＰＤＬ２モノクローナル抗体；および抗－ＣＴＬＡ－４抗体（イピルムマブのような）、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療法のような抗体治療法を含む遺伝子治療アプローチ；および
（ｖｉｉｉ）例えば、フルダリビン（ｆｌｕｄａｒａ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標））のような細胞毒性物質；
（ｉｘ）標的治療法、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン、ＳＭＡＣ（カスパーゼの第２のミトコントリア誘導活性化剤）模倣体、またＩＡＰ（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）拮抗剤とも知られているもの（ＩＡＰ拮抗剤）。このようなアゴニストは、例えば、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２のようなＩＡＰを抑制し、彼によって、アポトーシス経路を再設定する作用をする。特定のＳＭＡＣ模倣体は、ビリナパント（ＴＬ３２７１１、ＴｅｔｒａＬｏｇｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＣＬ１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＥＧ４０７３０（Ａｅｇｅｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＭ－１６４（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＬＢＷ２４２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＬ１０１（Ｓａｎｆｏｒｄ－Ｂｕｒｎｈａｍ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＡＴ－４０６（Ａｓｃｅｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＧＤＣ－０９１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＥＧ３５１５６（Ａｅｇｅｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、およびＨＧＳ１０２９（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；およびユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）を標的とする製剤、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）およびＭＬＮ９７０８；ＣＸＣＲ４拮抗剤、例えば、プレリキサホルまたはＢＬ－８０４０を含む；
（ｘ）ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）；オラパリブ、ＣＥＰ ９７２２、およびＢＧＢ－２９０
（ｘｉ）キメラ抗原受容体、抗がんワクチンおよびアルギナーゼ阻害剤；
（ｘｉｉ）ヒアルロナン（ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ）を分解する製剤、例えば、ヒアルロニダーゼ酵素ＰＥＧＰＨ２０
付加抗がん剤は、単一製剤であるか、本明細書に記載されたさらなる製剤のうち一つ以上であってよい。
本発明の化合物とともに使用されてよい特定の抗がん剤は、例えば、パクリタキセル、（ｎａｂ－パクリタキセルを含む）、ゲムシタビン、オキサリプラチン、イリノテカン、ロイコボリンおよび５－フルオロウラシルを含む。一部の実施例において、付加抗がん剤は、カペシタビン、ゲムシタビンおよび５－フルオロウラシル（５ＦＵ）から選択される。
一部の実施例において、本発明の化合物は、治療剤、ＬＤＬアフェレーシス（ａｐｈｅｒｅｓｉｓ）、食餌制限および／または手術（例えば、肥満手術）を含む代謝性疾患の治療または予防のための１種以上の治療法とともに使用されてよい。
代謝性疾患の治療または予防のための治療剤は、次のうち１種以上の薬剤を含んでよい：
（ｉ）糖尿病治療法、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア（例えば、グリブリド、グリピジドおよびグリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＤＰＰ－４阻害剤（例えば、シタグリプチン、サキサグリプチンおよびリナグリプチン）、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、カナグリプロジン、ダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン）、インスリン（例えば、グラジンまたはインスリンデテミル（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ）のような長期間－作用性インスリン）およびアスピリン；
（ｉｉ）コレステロール－低下剤、例えば、スタチン（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；ＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、レパーサおよびプラルエント）；
（ｉｉｉ）トリグリセリド－低下剤、例えば、スタチン、フィブレート、ニコチン酸、およびオメガ－３脂肪酸；
（ｉｖ）抗－凝固剤、例えば、抗凝固因子（例えば、ヘパリン、ワルファリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、エドキサバン、エノキサパリン、フォンダパリヌクス）；
（ｖ）血圧降下剤、例えば、利尿剤（例えば、クロルタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミドおよびメトラゾンのようなサイアザイド利尿剤；アミロライド、スピロノラクトンおよびトリアムテレンのようなカリウム－保存利尿剤；ブメタニド、フロセミド、トルセミドのようなループ利尿剤；アミロライドヒドロクロリド／ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン／ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン／ヒドロクロロチアジドのような複合利尿剤）、ベータ遮断剤（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールコハク酸塩、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソロトール、チモロール）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ベナゼプリル、ケブトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）、アンジオテンシスＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢｓ）（例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン）、カルシウム通路遮断剤（例えば、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル）、アルファ遮断剤（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン）、アルファ－ベータ遮断剤（例えば、カルベジロール、ラベタロール）、中枢アゴニスト（例えば、メチルドパ、クロニジン、グアンファシン）、血管拡張剤（例えば、ヒドララジン、ミノキシジル）、アルドステロン受容体拮抗剤（例えば、エプレレノン、スピロノラクトン）、直接レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）。
このような複合治療は、治療の個別構成要素を同時に、順次にまたは個別に投与することで達成されることができる。このような複合製品は、本発明の化合物を本明細書に記載された治療的に有効な投与量範囲内で使用し、他の製薬学的に有効な投与量範囲内で使用する。
ここで、「組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」なる用語が使用される場合、これは、同時的、個別的または順次投与を指称するものと理解されなければならない。本発明の一実施例において、「組み合わせ」は、同時投与を指称する。本発明の他の実施例において、「組み合わせ」は、別個の投与を指称する。本発明の追加実施例において、「組み合わせ」は、順次的な投与を指称する。投与が順次または個別的な場合、二番目の成分の投与遅延によって組み合わせの有益な効果が喪失されてはならない。
組み合わせ治療が使用される一部の実施例において、本発明の化合物の量および他の製薬学的活性剤の量は、組み合わせられるとき、患者の標的疾患を治療するのに治療的に効果的である。このような脈絡で、結合された量が病の症状またはその他の有害な影響を減少させるか、完全に緩和させるのに十分であるか；病気を克服することができるか；病気の進行を取り戻すか、完全に止まるか、あるいは遅れるか；または病気が悪化する危険を減らす量であれば、「治療的に有効な量」として十分である。一般的に、このような量は、本明細書に記載された本発明の化合物に対する投与量範囲および別の製薬学的活性化合物の立証されたまたは他の方式で公表された投与量範囲を通じて、当業者によって決定されることができる。
本発明のさらなる実施例によれば、がんの共同治療に使用するために本明細書において定義されたような本発明の化合物および本明細書に定義されたような付加抗がん剤が提供される。
本発明のさらなる実施例によれば、本発明の化合物を本明細書に定義されたような本発明の化合物を含む製薬学的製品およびがんの共同治療のための本明細書に定義されたような付加抗がん剤が提供される。
本発明のさらなる実施例によれば、本発明の治療的有効量の化合物またはその製薬学的に許容される塩を本明細書に定義されたような付加抗がん剤と同時に、順次にまたは個別に被験者に投与するステップを含む、がんで苦しむ人または動物対象の治療方法が提供される。
本発明のさらなる実施例によれば、本発明の化合物または先立って定義されたような付加抗がん剤と同時に、順次にまたは個別にがんの治療に使用するためのその製薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の化合物は、放射線治療とともに使用されてよい。好適な放射線治療は、例えば、Ｘ－ｒａｙ治療、陽性子ビーム治療または電子ビーム治療が含まれる。放射線治療はまた、例えば、１３１Ｉ、３２Ｐ、９０Ｙ、８９Ｓｒ、１５３Ｓｍまた２２３Ｒａのような放射性核腫製剤の使用を含んでよい。このような放射性核腫治療法はよく知られており、商業的に利用可能である。
本発明のさらなる実施例によれば、放射線治療とともにがんの治療に使用するために本明細書に定義されたように、本発明の化合物、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる実施例によれば、本発明の治療的有効量の化合物またはその製薬学的に許容される塩を放射線治療と同時に、順次にまたは個別に被験者に投与するステップを含む、がんで苦しむ人または動物対象の治療方法が提供される。
生物学的分析（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓａｙｓ）
化合物の生物学的効果は、本明細書の実施例に説明された分析のうち一つを使用して評価されることができる。
特定の実施例において、化合物は、実施例に記載されたＭＡＳＴＬｗｔ活性分析で７．０以下のｐＩＣ５０を有する。
合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）
本発明の化合物は、実施例に記載された一般的な合成方法と類似した方法を使用して製造されることができる。下記に説明される合成方法に対する説明および出発物質を製造するために使用される参照された合成方法に対する説明において、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験の持続時間および作業手続きを含んで提案されるすべての反応条件は、当業者によって選択されることができることを理解しなければならない。
有機合成分野の当業者は、分子の多様な部分に存在する機能性が試薬および反応条件と親和性でなければならないということを理解しなければならない。
必要な出発物質は、有機化学の標準手続きによって得ることができる。このような出発物質の準備は、次の代表的な工程変形および添付された例示内で説明される。または、必要な出発物質は、有機化学者の一般的な技術内で説明されたことと類似した手続きを通じて得ることができる。
以下の定義される工程において、本発明の化合物の合成または特定出発物質の合成をする間、これらの所望しない反応を防止するために、特定置換基を保護することが好ましいことが分かる。熟練した化学者は、このような保護が要求される場合と、このような保護基を配置するか、以後に除去する方法について認識するはずである。
保護基の例示は、本主題に対する多くの一般的な文献のうち、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）を参照することができる。保護基は、分子内の他の箇所の基の妨害を最小化すると共に、保護基の除去に効果を及ぼすように選択される方法または熟練した化学者に該当保護基の除去に好適であると公知になっている任意の便利な方法によって除去されることができる。
よって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書において言及された反応のうち一部で基を保護することが好ましいことがある。
例えば、アミノまたはアルキルアミノ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルまたはトリフルオロアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ－ブトキシカルボニル基、アリルメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必ず変わる。よって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、リチウムまたは水酸化ナトリウムのような好適な塩基を使用した加水分解によって除去されることができる。または、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩、硫黄またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような好適な酸で処理して除去されることができ、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリルメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム－オン－カーボンのような触媒を介した水素化または例えば、ＢＦ３．ＯＥｔ２のようなルイス酸で処理することで除去されることができる。１次アミノ基に対する好適な代替保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンで処理することで除去されることができるフタロイル基である。
ヒドロキシ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記のような保護基の保護解除条件は、保護基の選択によって必ず変わる。よって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、リチウムまたは水酸化ナトリウムのような好適な塩で加水分解またはアンモニアによって除去されることができる。または、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム－オン－カーボンのような触媒を介した水素化によって除去されることができる。
カルボキシル基に対する好適な保護基は、例えば、エステル化グループ、例えば、メチルまたはエチル基、例えば、水酸化ナトリウムのような塩で加水分解して除去されることができ、または、例えば、ｔ－ブチル基は、例えば、酸で処理して除去されることができ、例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸、または、例えば、ベンジル基、例えば、パラジウム－オン－カーボンのような触媒を介した水素化によって除去されることができる。
樹脂は、保護基としても使用されることができる。
実施例
本明細書の全体において、このような略語は、次のような意味を有する：
Ａｑ．＝ａｑｕｅｏｕｓ ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテート
ｈ＝時間 ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ＝メチル ｍｉｎ＝分
ｍｏｌ＝モル ｃＰｒ＝シクロプロピル
ｉＰｒ＝イソプロピル Ｒｔ＝停滞時間
ＲＴ＝常温 Ｓａｔ．＝飽和された
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホニック無水物
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾルハイドレート
ＮＨ４Ｃｌ＝アンモニウムクロリド
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＮａＯＡｃ＝ナトリウムアセテート
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ＫＦ＝フッ化カリウム
ＭｅＭｇＢｒ＝メチルマグネシウムブロミド
ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨ３＝アンモニア
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ＝ヒドラジン一水和物
Ｈ３ＰＯ４＝リン酸 Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
材料および方法
本明細書において別途の説明がない限り、溶媒、試薬および出発物質は、常用供給業者から購入して使用した。すべての反応は、特に明示されない限り、室温で遂行された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（４０－６３μｍ）またはシリカで満たされた包装カラムでＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦ ＦｌａｓｈまたはＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｐｒｉｍｅを利用して遂行された。
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ ２４８７ ＵＶ検出器とＴｈｅｒｍｏ ＬＣＱ ＥＳＩ－ＭＳを使用してＷａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣに記録された。試料をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μ Ｃ１８ ５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを通じて、１．５ｍＬ／ｍｉｎで０．１％ギ酸で酸性化された水とアセトニトリルを使用して溶出し、２５４ｎｍで検出した。
次のような方法が使用された：
方法１：４分方法
適用された勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、次のとおりである：
時間（分） ％水＋０．１％ギ酸％アセトニトリル＋０．１％ギ酸
０．０ ６５ ３５
３．５ １０ ９０
３．９ １０ ９０
４．０ ６５ ３５
方法２：５分方法
適用された勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、次のとおりである：
時間（分） ％水＋０．１％ギ酸 ％アセトニトリル＋０．１％ギ酸
０．０ ９０ １０
０．５ ９０ １０
４．０ １０ ９０
４．７ １０ ９０
４．８ ６５ ３５
５．０ ６５ ３５
方法３：１０分方法
適用された勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、次のとおりである：
時間（分） ％水＋０．１％ギ酸 ％アセトニトリル＋０．１％ギ酸
０．０ ９５ ５
８．０ ５ ９５
８．５ ５ ９５
９．０ ９５ ５
９．５ ９５ ５
ＬＣＭＳ（ＭＤＡＰ）データは、ＬＣＭＳ－２０２０ ＥＳＩおよびＡＰＣＩ質量分析器と連結されたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓに記録された。試料をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Å２５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを通じて、１ｍＬ／ｍｉｎで０．１％ギ酸で酸性化された水とアセトニトリルを利用して溶出し、２５４ｎｍで検出した。
次のような方法が使用された：
方法４：５－９５分析法
適用された勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、次のとおりである：
時間（分） ％水＋０．１％ギ酸 ％アセトニトリル＋０．１％ギ酸
０．０ ９５ ５
１．０ ９５ ５
２１．０ ５ ９５
２５．０ ５ ９５
３０．０ ７０ ３０
方法５：３０－９０分析法
適用された勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、次のとおりである：
時間（分） ％水＋０．１％ギ酸 ％アセトニトリル＋０．１％ギ酸
０．０ ７０ ３０
１．０ ７０ ３０
２１．０ １０ ９０
２５．０ １０ ９０
３０．０ ７０ ３０
方法６：５－９５分析法（８分）
適用された勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、次のとおりである：
時間（分） ％水＋０．１％ギ酸 ％アセトニトリル＋０．１％ギ酸
０．０ ９５ ５
０．５ ９５ ５
５．５ ５ ９５
７．０ ５ ９５
７．５ ７０ ３０
方法７：５－９５分析法（５分）
適用された勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、次のとおりである：
時間（分） ％水＋０．１％ギ酸 ％アセトニトリル＋０．１％ギ酸
０．０ ９５ ５
０．５ ９５ ５
５．５ ５ ９５
７．０ ５ ９５
７．５ ９５ ５
ＵＰＬＣ－ＭＳは、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ－ＦＬ、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ ＭａｎａｇｅｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒで構成されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＤシステムで遂行した。ＵＶ検出は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ検出器（２１０ ｎｍから４００ｎｍまでスキャニング）を利用して、Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器（１００－１２５０ Ｄａで質量スキャニング、ｐｏｓｉｔｉｖｅおよびｎｅｇａｔｉｖｅモード同時遂行）を使用した質量検出が進行される間遂行した。Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍＭ、１．７μｍ）を使用して分析物を分離した。
方法８（基本２分）
適用された勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、次のとおりである：
時間（分） ０．１％水中アンモニア ０．１％アセトニトリル中アンモニア
０．００ ９５ ５
０．２５ ９５ ５
１．２５ ５ ９５
１．５５ ５ ９５
１．６５ ９５ ５
２．００ ９５ ５
方法９（基本４分）
適用された勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、次のとおりである：
時間（分） ０．１％水中アンモニア ０．１％アセトニトリル中アンモニア
０．００ ９５ ５
０．２５ ９５ ５
２．７５ ５ ９５
３．２５ ５ ９５
３．３５ ９５ ５
４．００ ９５ ５
質量直接精製（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍカラムを使用して、ＬＣＭＳ－２０２０ ＥＳＩおよびＡＰＣＩ質量分析器と連結されたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓを通じて、１５ｍＬ／ｍｉｎで０．１％ギ酸で酸性化された水とアセトニトリルを利用して遂行して、２５４ｎｍで検出した。
適用された勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、次のとおりである：
時間（分） ％水＋０．１％ギ酸 ％アセトニトリル＋０．１％ギ酸
０．０ ９５ ５
１．０ ９５ ５
２１．０ ５ ９５
２５．０ ５ ９５
３０．０ ７０ ３０
ＮＭＲ
ＮＭＲもまた最終化合物を特定するために使用された。ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ ５００ＭＨｚ分光器（２５℃）またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅｄ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光器またはＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ ６００ＭＨｚ分光器を通じて残留同位体溶媒（クロロホルム、δＨ＝７．２７ｐｐｍ、ＤＭＳＯ δＨ＝２．５０ｐｐｍ、メタノールδＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部基準で使用して記録された。化学的移動は、百万分率（ｐｐｍ）で表示された。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）で記録された。
化合物、回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒｓ）および／または互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）を含む多くのトリアジンは、複雑なＮＭＲ構造を示した。これらは、９０℃～１２０℃で可変温度（Ｖｔ）ＮＭＲを使用して予想されたパターンで分析された。
化学的合成
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ８＋マイクロ波反応器を使用して遂行した。
一般合成法Ａ
ステップ１．４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（１ｍｏｌ当量）を室温で１，４－ジオキサンのうちＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５－１０ｍｏｌ当量）と適量のアミン（１．８－２．０ｍｏｌ当量）混合物に添加した。反応混合物を２時間～７日間８０－１２０℃で加熱して減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ＴＨＰ保護された生成物１を修得した。
ステップ２．１，４－ジオキサン／メタノール（１：１）のうちステップ１のＴＨＰ保護された生成物Ｉ溶液を室温で１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌで処理した。反応混合物を密封されたバイアル内で１－２４時間の間２５－１２０℃で加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮乾燥した後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物IIを修得した。
一般合成法Ｂ
ステップ１：１，４－ジオキサンのうち２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルメチルアミンを添加した後、適量のアミンを添加した。生成された混合物を室温で１２時間の間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をシリカクロマトグラフィーで精製して、生成物IIIを修得した。
ステップ２：テトラヒドロフランのうち生成物III、リン酸三カリウム、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウムのようなパラジウム触媒および水撹拌溶液を先ずＮ２気泡を溶液に直接生成して脱気した。混合物を８０℃で加熱して、ＴＨＦのうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）溶液を添加して反応させた後、反応混合物を６０－１００℃で２－２４時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥して、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物Ｉを修得した。
ステップ３：メチルアルコールのうち生成物Ｉ溶液を１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌで６０℃で２－１６時間の間処理した。生成された懸濁液を濾過した後、濾過された固体を１，４－ジオキサン、エチルアセテートおよび／またはジエチルエーテルのような溶媒で洗浄した。固体物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物IIを修得した。
方法Ｃ
ＮＭＰのうち中間体Ｚ溶液を適量のアミンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンで処理し、反応混合物を９０℃で２時間～３日間撹拌した。反応物を室温に冷却させた後、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製するか、９：１のＤＭＳＯ：水で希釈し、分取用－ＨＰＬＣで精製した。
一般合成法Ｄ
ステップ１：１，４－ジオキサンのうち２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン撹拌溶液をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンに添加した後、適量のアミンを添加した。生成された混合物を室温で１２時間の間撹拌するか、マイクロウェーブで１－２時間の間熱処理した。揮発性物質を減圧下に除去した後、粗物質をシリカクロマトグラフィーで精製して、生成物IIIを修得した。
ステップ２：テトラヒドロフランのうち生成物III、中間体Ｗ－Ｙ、リン酸三カリウム、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウムのようなパラジウム触媒および水撹拌溶液をＮ２気泡を溶液に直接生成して脱気した。混合物を９０－１２０℃で２－２４時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥して、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物ＩＶを修得した。
または、代わりに、中間体Ｗ－Ｙが現場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）合成される。
ステップ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のようなパラジウム触媒を適切に置換された６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、カリウムアセテートおよびビス（ピナコラート）ジボロン脱気溶液に添加し、混合物を９０－１２０℃で６－２４時間の間熱処理した。混合物を室温に冷却させた後、生成物ＩＩＩ、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウムのような第２パラジウム触媒およびカリウム三塩基を添加した。混合物を７０－１２０℃で８－２４時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥して、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物ＩＶを修得した。
一般合成法Ｅ
１，４－ジオキサンのうちピリミジンアミンのメチルイミダゾピリジニルトリアジンアミンを置換されたアミンおよびＤＩＥＡに添加した。その後、反応混合物を９０－１２０℃に加熱させ、１０－２０時間の間撹拌した。反応混合物を残渣が残るように減圧下で濃縮した。残渣をターゲット化合物を修得するために、分取用－ＨＰＬＣで精製した。
一般合成法Ｆ
ステップ１
無水ＤＣＭのうちアミノ酸、Ｅｔ３ＮおよびＨＯＢｔ溶液を０℃に冷却させた後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌを添加して、２０℃－５０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－メトキシメタンアミンを添加して、２０℃－５０℃で１０－２０時間の間さらに撹拌した。粗生成物を再結晶化して精製した。
ステップ２
ＴＨＦのうち（メトキシ（メチル）アミノ）カルバメートを窒素下で－７８℃に冷却させ、ブロモ（エチニル）マグネシウムを一滴ずつ添加した後、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。その後、混合物を２０－５０℃に加熱し、さらに１０－２０時間の間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ターゲット化合物を修得した。
ステップ３
ｔ－ブチルカルバメート（２．６ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを添加して、混合物を５０－８０℃で３０分－１時間の間熱処理した後、０．５－２時間の間２０℃に冷却させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物を修得した。
ステップ４
ＫＦおよびｔｅｒｔ－ブチルピラゾールカルバメートをフラスコでＮ２下に結合させた後、アセトニトリルを添加した後、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタンを添加した。反応混合物を２０℃－５０℃で１０－２０時間の間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ターゲット化合物を修得した。
ステップ５
ＤＣＭのうちジフルオロメチルピラゾールカルバメート溶液にＨＣｌ／１，４－ジオキサンを添加して、反応混合物を２０－３０℃で１０－２０時間の間撹拌した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨで希釈して有機相を抽出した。混合物を減圧下に蒸発させた。
ステップ６
メチルイミダゾピリジニルトリアジンアミン溶液に主要中間体２およびＤＩＥＡを１，４－ジオキサンのうちマイクロウェーブチューブに添加した。密封されたチューブを１００－１２０℃で１－５時間の間マイクロウェーブで熱処理した。反応混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣を分取用－ＨＰＬＣで精製して、ターゲット化合物を修得した。
実施例１
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
実施例１は、一般合成法Ａによって合成した。
ステップ１：６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－Ｎ４－［１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で１，４－ジオキサン（７ｍＬ）のうち１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］シクロプロパンアミン（中間体Ｈ）（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）混合物に添加した。反応混合物を１２０℃で５日間熱処理して、減圧下で濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンのうち０－７０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する２５ｇシリカ）で精製して、表題化合物（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５９％）を修得した。
ステップ２：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメチルアルコール（５ｍＬ）を２５℃で１，４－ジオキサン（１．１９ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌに添加した。密封されたバイアル内で反応混合物を６０℃で９時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのうち０－１％メタノールの勾配で溶出する２５ｇシリカ）で精製して、表題化合物（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４１％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １９．１８ ｍｉｎ ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４） ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロパンアミン（中間体Ｅ）（８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（６ｍＬ）を９０℃で７２時間の間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－［１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）およびメチルアルコール（４．５ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（１．１ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を６０℃で１０時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３７％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ １３．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．９， ２．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １２．９５ ｍｉｎ， ＞９８％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
４－［３－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン－４－イル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンヒドロクロリド
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、３－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン（中間体Ｐ）（７．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）。反応混合物をマイクロウェーブで１２０℃に２時間の間熱処理した。
ステップ２：４－［３－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン－４－イル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（０．０２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌを６０℃で１６時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （９０℃でＶＴ） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ６．０６ ｍｉｎ， ９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４５６．４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパン－２－アミンヒドロクロリド（中間体Ｋ）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ）を１２０℃で４日間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－［１－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ）、メチルアルコール（３．２ｍＬ）、１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（０．７８ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を６０℃で１０時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１９．５ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ、収率５４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １８．１６， ＞９８％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
Ｎ２－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－アミンヒドロクロリド（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）を８０℃で４日間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、メチルアルコール（５ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（１．２７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を６０℃で１２時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率５３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１３ － ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ５．１８， ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６４．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－（２－ピリジル）シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１－（ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－アミン（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を１００℃で７日間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－［１－（２－ピリジル）シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、メチルアルコール（５ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（１．２１ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を６０℃で１２時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， ０．５７Ｈ）， １３．１８ （ｓ， ０．３４Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．３１Ｈ）， ８．４２ － ８．３７ （ｍ， ０．５６Ｈ）， ８．２８ （ｓ， ０．３１Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ０．６３Ｈ）， ８．０８ － ７．９８ （ｍ， ０．４６Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ０．３０Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５５Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．３１Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ０．５０Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ０．２９Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｓ， ０．１８Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １１．０４ ｍｉｎ， ＞９７％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
Ｎ２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イルメチル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イルメタンアミン（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）を６０℃で７２時間の間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イルメチル）－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（５ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（１．１７ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を６０℃で１４時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率６３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ０．４５Ｈ）， ８．４６ （ｓ， ０．６０Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．３７Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．６１Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ０．６９Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ０．４８Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．４９Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．６５Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４３ （ｍ， ０．４８Ｈ）， ４．４３ － ４．３８ （ｍ， ０．７０Ｈ）， ３．８４ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．５３ （ｍ， ０．５５Ｈ）， ３．５２ － ３．４４ （ｍ， ０．４１Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， ０．５９Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １５．４ ｍｉｎ， ＞９８％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を６０℃で４８時間の間熱処理した。
ステップ２：６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－Ｎ２－［［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（９ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（１．３６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を６０℃で１３時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４８ － １３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ０．５０Ｈ）， ８．４０ （ｓ， ０．３６Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５６Ｈ）， ７．８４ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ， Ｒｔ ＝ ５．０８ ｍｉｎ ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８７．３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
Ｎ２－シクロプロピル－Ｎ２－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］シクロプロパンアミン（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を６０℃で５日間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－シクロプロピル－Ｎ２－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、メチルアルコール（５ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（０．７６ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を６０℃で１４時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ７．０３ ｍｉｎ， ＞９８％ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４４０／４４２ （Ｃｌ ｉｓｏｔｏｐｅｓ） ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
Ｎ２－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－Ｎ２－エチル－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－エチル－エタンアミン（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（６ｍＬ）を６０℃で２０時間の間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－Ｎ２－エチル－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（４ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（１．２３ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を６０℃で１６時間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率７２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ０．４２Ｈ）， ８．４６ （ｓ，０．５９Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．３７Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ， Ｒｔ ＝ １８．９６ ｍｉｎ， ＞９７％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４２８／４３０ （Ｃｌ ｉｓｏｔｏｐｅｓ） ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［２－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エタン－１－アミン（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）を６０℃で２４時間の間熱処理した。
ステップ２：６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－Ｎ２－［２－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（３．５ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を６０℃で１６時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２２．ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ、収率３８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ０．３８Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ０．４９Ｈ）， ８．１２ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．４１Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５３Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ０．５４Ｈ）， ７．９１ （ｓ， ０．４２Ｈ）， ７．８１ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ０．５９Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ０．２０Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ０．４１Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ０．３８Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １５．０９ ｍｉｎ， ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－メチル－１－（２－ピリジル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２－（２－ピリジル）－２－プロピルアミン（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を１００℃で４日間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－［１－メチル－１－（２－ピリジル）エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、メチルアルコール（１０ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（２．４４ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を６０℃で１２時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率９７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３７ （ｓ， ０．３６Ｈ）， １３．３０ （ｓ， ０．６６Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， ０．４３Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １．１１Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ０．７６Ｈ）， ７．８２ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ０．３９Ｈ）， ７．１３ （ｓ， ０．６８Ｈ）， ６．９０ － ６．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １０．２２ ｍｉｎ， ＞９７％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
Ｎ２－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）メチル］（メチル）アミンヒドロクロリド（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を６０℃で２０時間の間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－Ｎ２－メチル－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で９０分間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， ０．５Ｈ）， １３．２０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．５５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．５５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．０８ － ７．０３ （ｍ， １．５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ０．３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １．６Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １８．８９ ｍｉｎ， ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０１．９５， ３９９．９５ （Ｃｌ ｉｓｏｔｏｐｅｓ） ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［２－（３－メチルピラゾール－１－イル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）を６０℃で４０時間の間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－［２－（３－メチルピラゾール－１－イル）エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（５ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（１．７２ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を６０℃で１６時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ０．３７Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ０．４７Ｈ）， ８．１６ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， ０．５５Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ０．４２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ０．５８Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ０．４４Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ０．５２Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ０．３７Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １２．４３ ｍｉｎ， ＞９７％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピラゾール－１－イル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン（２１．７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を６０℃で４０時間の間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－［２－（４－メチルピラゾール－１－イル）エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（３ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（０．８９ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を６０℃で２１時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５１％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ０．３６Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ０．４６Ｈ）， ８．１４ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ０．５９Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ０．４３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １２．５５ ｍｉｎ， ＞９８％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
Ｎ２－［２－（３－クロロ－２－ピリジル）エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－（３－クロロ－２－ピリジル）エチルアンモニウムクロリド（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）を６０℃で１２時間の間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－［２－（３－クロロ－２－ピリジル）エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（１ｍＬ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（０．８３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を６０℃で１８時間の間熱処理した。濾過して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率７０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １４．０７ ｍｉｎ， ７０％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
Ｎ４－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１－（２，３－ジクロロフェニル）メタンアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を６０℃で１６時間の間熱処理した。
ステップ２：Ｎ４－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メタノールのうち１．２５Ｍ ＨＣｌ（０．８７ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（０．９ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を室温で１時間の間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出）で精製してジエチルエーテルで均質化して、表題化合物（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， ０．６Ｈ）， １３．２２ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．４１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１３ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．８Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １．２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １７．４１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８５．９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
Ｎ２－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで次の試薬および条件を使用して合成した：
ステップ１：中間体Ｘ（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２－（２，３－ジクロロフェニル）エタンアミン（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を６０℃で２時間の間熱処理した。
ステップ２：Ｎ２－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メタノールのうち１．２５Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を６０℃で３時間の間熱処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出）で精製して、表題化合物（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４１％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ － （５００ＭＨｚ， Ｄ６－ＤＭＳＯ） δＨ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， ０．５Ｈ＊）， ８．４４ （ｓ， ０．５Ｈ＊） ８．０９ （ｓ， ０．５Ｈ＊）， ８．０４ （ｄ， ８．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ＊）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ＊）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ＊）， ７．４７－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， ７．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ＊） ７．３３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４－６．８１ （ｂｒ， １．５Ｈ＊）， ６．７８－６．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．１０－３．０２ （ｍ， ２Ｈ） （＊ｕｎｕｓｕａｌ ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｏｎ ＶＴ－ＮＭＲ ａｔ ９０℃）． ＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ５．７６ ｍｉｎ， ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ３） ５－９５％ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ：Ｗａｔｅｒ （０．１％ Ｆｏｒｍｉｃ））； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４００．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－メチル－Ｎ２－［１－（１－メチルピラゾール－３－イル）シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－メチル－Ｎ４－［１－（１－メチルピラゾール－３－イル）シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
Ｎ－メチル－１－（１－メチルピラゾール－３－イル）シクロプロパンアミン（中間体Ｄ）（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁し、２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間の間熱処理した。溶媒を減圧下に蒸発させて乾燥した後、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出するシリカ）で精製して、白色固体の表題化合物（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率３１％）を修得した。ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ＝３．００分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）２８０．１９、２８２．２０（Ｃｌ同位体）［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ４－メチル－Ｎ４－［１－（１－メチルピラゾール－３－イル）シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－メチル－Ｎ４－［１－（１－メチルピラゾール－３－イル）シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２気泡を溶液に直接生成して脱気した。混合物を８０℃で熱処理した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）のうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、８０℃で１２時間の間撹拌して反応させた。混合物を減圧下に濃縮乾燥して、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち３０～１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ，Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ，Ｊ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １６．５８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－メチル－Ｎ２－［１－（１－メチルピラゾール－３－イル）シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メチルアルコール（１ｍＬ）のうちＮ２－メチル－Ｎ２－［１－（１－メチルピラゾール－３－イル）シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（０．２２ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）溶液を４０℃で１６時間の間熱処理した。生成された懸濁液を濾過して、濾過された固体をジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄した後、５０℃で２時間の間オーブンで乾燥して、表題化合物を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １３．４５ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
Ｎ２－［１－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）シクロプロピル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［１－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）のうち２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（５０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を添加した後、１－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）シクロプロパンアミン（５７０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。生成された混合物を室温で１２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させて乾燥した後、粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテルのうち５０～１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、白色粉末の表題化合物（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率５９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝ １０２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝ ９８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ４－［１－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（１４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２気泡を溶液に直接生成して脱気した。混合物を８０℃に加熱した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）のうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）溶液を添加し、８０℃で１２時間の間撹拌して反応させた。混合物を濃縮乾燥して、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテルのうち３０～１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６７％）を修得した。ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ３．５０ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ １）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４８０．２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ２－［１－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）シクロプロピル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メチルアルコール（１ｍＬ）のうちＮ２－［１－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（０．４ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）溶液を４０℃で１６時間の間熱処理した。生成された懸濁液を濾過した後、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄し、５０℃で２時間の間オーブンで乾燥して、表題化合物（５５ｍｇ、０，１４ｍｍｏｌ、８８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝ １７．６， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｑ， Ｊ＝ ７．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １８．３２ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２１
Ｎ２－［（３－クロロ－５－メチル－２－ピリジル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［（３－クロロ－５－メチル－２－ピリジル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のうち２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および（３－クロロ－５－メチル－２－ピリジル）メタンアミン（７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した後、エチルアセテートと水の間に分配させた。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、減圧下で濃縮乾燥した。残渣をセライトに乾燥ローディングし、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題化合物（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２．５１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２８４．８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ２－［（３－クロロ－５－メチル－２－ピリジル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）のうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシシボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６－クロロ－Ｎ２－［（３－クロロ－５－メチル－２－ピリジル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の脱気された混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間の間熱処理し、室温に冷却させた後、セライトパッドを通じて濾過した。セライトパッドをエチルアセテートおよび水で連続的に洗浄した。濾過液の有機相を分離した後、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、減圧下に濃縮乾燥した。残渣をＤＣＭのうち０－１０％メタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。分画を含む生成物を収集して減圧下で濃縮した後、石油エーテルのうち０－６０％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーでさらに精製した。白色固体の表題化合物を修得し、これを次のステップに直接使用した。
ステップ３：Ｎ２－［（３－クロロ－５－メチル－２－ピリジル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
Ｎ２－［（３－クロロ－５－メチル－２－ピリジル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のうち４Ｍ ＨＣｌを添加した。生成された溶液を室温で２時間の間撹拌して、減圧下に濃縮乾燥した。残渣をエチルアセテートのうち０－１５％メタノール勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、灰白色の表題化合物（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ＶＴ ａｔ ９０℃） δ １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ，Ｊ ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １４．７８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（３２２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］アンモニウムクロリド（中間体Ｇ）（２７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた後、反応混合物を４８時間の間撹拌した。反応混合物をセライトに直接乾燥ローディングして、石油エーテルのうち０－１００％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題化合物（１８７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率４５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ － ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ４．５８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３０２．２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）のうち６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１８９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（２４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２相混合物を窒素で５分間脱気した後、密封し、８０℃で１６時間の間熱処理した。反応混合物を室温に冷却して、エチルアセテートと塩水の間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮乾燥した。残渣を石油エーテルのうち０－１００％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、無色オイルの表題化合物（２０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率６６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．７１ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ － ６．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８８ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ６．１１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４６８．２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌに添加した。反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、生成された沈殿物を濾過して収集した。固体を真空下に乾燥して、表題化合物（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率６５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ＶＴ ａｔ ９０℃） δ ９．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ － ７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １０．２５３ ｍｉｎ， ９６％ （Ｍｅｔｈｏｄ ５）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
Ｎ２－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）のうち２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（２４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）に添加した後、１－（２，３－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（中間体Ｊ）（１２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。生成された混合物を室温で１２時間の間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち５０～１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、白色粉末の表題化合物（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率６７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７５．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ２：Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１５８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２気泡を溶液に直接生成して脱気した。混合物を８０℃に加熱した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）のうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（２０４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液を添加して、８０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥して、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち３０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率６９％）を修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ３．２１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４６４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ２－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メチルアルコール（１ｍＬ）のうちＮ２－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌ溶液を４０℃で１６時間の間熱処理した。濾過された形成された沈殿物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄した後、５０℃オーブンで２時間の間乾燥して、表題化合物（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２．９７ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８０．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
Ｎ２－［（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）のうちＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６４ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）および２－クロロ－３－フルオロベンジルアミン（０．９７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）溶液に添加した後、２５℃で２０時間の間撹拌した。反応混合物をセライトに直接乾燥ローディングし、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出するシリカ（４０ｇ）にフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．７５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率４２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ０．６６Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．２７Ｈ）， ７．４１ － ７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ３．３６ ｍｉｎ， ＞９８％ （Ｍｅｔｈｏｄ ７）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２８８／２９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ４－［（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）のうち６－クロロ－Ｎ４－［（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（５７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（５５３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（５６．５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間脱気した後、直ちに密封された容器で６５℃に熱処理した。反応混合物を６５℃で２．５時間撹拌した後、セライトに直接ローディングし、石油エーテルのうち０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するＳｉ０２（２４ｇ）にフラッシュクロマトグラフィーして、表題化合物（２６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率６４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７ （ｓ， ０．６６Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ０．４６Ｈ）， ８．２０ － ８．１０ （ｍ， １．６０Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．４３Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．４７Ｈ）， ７．４８ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ０．７０Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ０．４９Ｈ）， ４．８３ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ６．２６ ｍｉｎ， ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ７）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４５４／４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ２－［（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メチルアルコール（１５ｍＬ）のうちＮ２－［（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２６４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌ溶液を６０℃で２０時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をメタノールに溶解させ、ＳＣＸ－２カートリッジ（２×１０ｇ）で溶出させ、メタノール（溶解性向上のためにＤＣＭと使用）のうち２Ｍ ＮＨ３で溶出した。分画を減圧下に濃縮し、粗物質をＤＣＭのうち０－３０％メタノール勾配で溶出するＳｉ０２にフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率８０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８ （ｓ， ０．５３Ｈ）， １３．２３ （ｓ， ０．３４Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ０．４６Ｈ）， ８．４２ （ｓ， ０．３０Ｈ）， ８．１３ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．３１Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５０Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２３．４ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７０／３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｄで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．５ｍＬ）に溶解させた後、２－（２，３－ジフルオロフェニル）プロパン－２－アミンヒドロクロリド（中間体Ｎ）（０．２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加して、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロウェーブで１５０℃に１時間の間熱処理した。反応混合物をＤＣＭおよび水の間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（疎水性フリット）、減圧下に濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで均質化し、濾過して、白色固体の表題化合物（５１１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率８０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．１９ － ６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ － ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）のうち６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１０ｍｇ、０．４３００ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に添加した。反応混合物を密封し、８０℃で一晩中熱処理した後、室温に冷却して、６－クロロ－Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（４．３５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水（０．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加して希釈し、密封して８５℃で１６時間の間熱処理した。反応混合物を室温に冷却させた後、エチルアセテートおよび水性カリウムカーボネイトの間に分配した。有機相を分離した後、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下に濃縮乾燥した。残渣を石油エーテルのうち６５－１００％エチルアセテート勾配で溶出するアミノシリカクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の表題化合物（２２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ，Ｊ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）．， ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ４．６４ ｍｉｎ Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８２．２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
Ｎ４－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｄで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（１０．５ｍＬ）のうち２－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン－２－アミンヒドロクロリド（中間体Ｍ）（０．２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）および２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）溶液をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）に添加して、混合物を１５０℃マイクロウェーブで１時間の間熱処理した。混合物は、室温に冷却し、ＤＣＭおよび水の間に分配した。有機相を分離して（疎水性フリット）、減圧下に濃縮乾燥した。残渣を石油エーテルで均質化して、白色固体の表題化合物（６４８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率９１％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．５１ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：Ｎ４－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）のうち６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の脱気された懸濁液に添加した。反応物を密封し、８０℃で１６時間の間熱処理した。反応混合物を室温に冷却して、６－クロロ－Ｎ４－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水（０．２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）で希釈し、密封して、８５℃で１６時間の間熱処理した。反応混合物をエチルアセテートおよび水性カリウムカーボネイト溶液の間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空下に濃縮させた。残渣をＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで先ず精製して、石油エーテルのうち６５－１００％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュアミノシリカクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の表題化合物（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ５．１４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１４．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
Ｎ４－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－クロロ－Ｎ４－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例６ステップ１）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）に混合し、混合物を５分間脱気して、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を５分間脱気させた後、１２０℃マイクロウェーブで１時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥し、残渣を石油エーテルのうち１０－５０％エチルアセテートの勾配で溶出するシリカにフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、テトラヒドロピラニル保護された白色固体の生成物を修得し、これは、次のステップですぐに脱保護された。
ステップ２：ステップ１の生成物をメチルアルコール（３ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（２．２５ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを添加した。溶液を６０℃で２時間の間熱処理した後、減圧下で蒸発乾燥した。生成されたオイルをＳＣＸ－２カートリッジを通じて先ずメタノールで洗浄し、生成物をメタノールのうち３Ｍ ＮＨ３で溶出して精製することで、白色固体の表題化合物（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率２７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ＶＴ ａｔ ９０℃） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １６．８３ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１３．９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
Ｎ２－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例２５、ステップ１）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２気泡を溶液に直接生成して脱気した。混合物を８０℃に加熱した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）のうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（２７４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）溶液を添加して、反応混合物を８０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥して、粗物質を石油エーテルのうち３０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカにフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題化合物（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８５ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５ （ｈ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ４．４０ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ２）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４６６．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ２－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メチルアルコール（１ｍＬ）のうちＮ２－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（０．４８ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）溶液を４０℃で１６時間の間熱処理した。生成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄した後、５０℃オーブンで２時間の間乾燥して、表題化合物（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １６．７０ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８２．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
Ｎ４－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｄで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）のうち１－（２，３－ジクロロフェニル）メタンアミン（０．４８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）の予め撹拌された溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間の間撹拌した後、セライトに直接乾燥ローディングし、石油エーテルのうち０－１００％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題化合物（７１６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率７４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ７．５９ － ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １９．４６ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３０５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ４－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）のうちビス（ピナコラート）ジボロン（１０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（６４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の脱気された懸濁液に添加した。反応物を密封し、８０℃で一晩中熱処理した。反応混合物を室温に冷却して、６－クロロ－Ｎ４－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２０９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水（０．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈し、密封して、８０℃で４時間の間熱処理した。室温に冷却させた後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに乾燥ローディングして、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで直接精製して、黄褐色固体生成物を提供した。ギ酸（０．１％）改質剤勾配を有する水のうち３０－９５％アセトニトリル勾配で溶出する逆相分取ＭＤＡＰ ＬＣＭＳを使用して、３２分間さらに精製を遂行して、淡黄色固体の表題化合物（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２２ － ９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８１ － ７．７５ （ｍ， ０．４Ｈ）， ７．６２ － ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７ － ６．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．８Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １．２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １４．９２ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８５．８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｄで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンＲＷ－２１９６－２２
２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）のうち２，３－ジフルオロベンジルアミン（０．４３ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を室温で３時間の間撹拌した後、セライトに乾燥ローディングし、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５７７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率６７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．６５Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．３５Ｈ）， ７．４４ － ７．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５４ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２．２９ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラート）ジボロン（１２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の脱気された懸濁液に添加した。反応物を密封して８０℃で一晩中熱処理し、室温に冷却させた後、６－クロロ－Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（４．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）で希釈して、８０℃で１６時間の間熱処理した。室温に冷却させた後、反応混合物をセライトに直接乾燥ローディングし、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。分離された物質を石油エーテルで先ず溶出した後、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出するアミノシリカクロマトグラフィーでさらに精製して、黄色固体の表題化合物（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率２８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１８ － ９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８５ （ｍ， ０．６Ｈ）， ７．７７ － ７．７３ （ｍ， ０．４Ｈ）， ７．５９ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ０．９Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １．１Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２．１６ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５３．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
Ｎ４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｄで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンＲＷ－２１９６－２４
２，３－ジフルオロベンジルアミンを２－（２，３－ジクロロフェニル）エタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例３０、ステップ１と同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、白色固体の生成物を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ７．５５ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ － ６．９８ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ １０．３０ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３１８．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを６－クロロ－Ｎ４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンに置き換えたことを除いて、実施例２９、ステップ２と同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、淡黄色固体の生成物（２３ｍｇ）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ９．０７ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １４．９４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９９．９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（１－メチルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｄで合成した：
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例２２、ステップ１）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液をＮ２気泡を溶液に直接生成して脱気した。混合物を８０℃に加熱した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）のうち１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－ボロン酸（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥して、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち３０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製した。固体をジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物で均質化して、灰白色の表題化合物を修得した（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｐ， Ｊ ＝ ４．９， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １６．１５ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－ボロン酸を３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｙ）に置き換えたことを除いて、実施例３２と同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、黄色固体の生成物を修得した（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １１．６５ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｄで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル－プロパン－２－アミン（中間体Ｏ）（０．２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）に懸濁し、２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃マイクロウェーブで１時間の間熱処理した。反応混合物をＤＣＭおよび物の間に配分した。有機相を分離し、乾燥し（疎水性フリット）、真空で濃縮した。粗物質をＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。分離された物質をジエチルエーテルで均質化し、濾過して、白色固体の表題化合物（１０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ、収率５％）を修得した。
ステップ２：Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｗ）（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２で５分間脱気した後、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに２分間脱気した後、９０℃で１８時間の間熱処理した。混合物を室温に冷却して、減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をエチルアセテートのうち０－１０％メタノール勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、淡茶色の固体を修得した。固体をジエチルエーテルで均質化して、灰白色の表題化合物（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率６０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ＶＴ ａｔ ９０） δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３５
Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－ボロン酸を６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｗ）に置き換えたことを除いて、実施例３２と同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、灰白色の表題化合物（３１ｍｇ）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ＶＴ ａｔ ９０） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ），６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３６
Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル－プロパン－２－アミン（中間体Ｏ）を２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］プロパン－２－アミン（中間体Ｌ）に置き換えたことを除いて、実施例３４と類似した方法を使用して、表題化合物を合成して、白色固体の生成物（２４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率４３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ＶＴ ａｔ ９０℃） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンに置き換えたことを除いて、実施例３４、ステップ２と類似した方法を使用して、表題化合物を合成して、淡茶色固体の生成物（１１８ｍｇ）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３７
Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例３６、ステップ１）に置き換えて、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｗ）を３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｙ）に置き換えたことを除いて、実施例３４、ステップ２と類似した方法を使用して、表題化合物を合成し、これをアミノシリカゲルカラム（石油エーテルのうち３０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）でさらに精製して、黄色固体の最終生成物（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２．７０ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４００．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
Ｎ４－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを６－クロロ－Ｎ４－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例１７、ステップ１）に置き換えて、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｗ）を３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｙ）に置き換えたことを除いて、実施例３４、ステップ２と類似した方法を使用して、表題化合物を合成し、これを石油エーテルのうち３０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するアミノシリカゲルカラムでさらに精製して、黄色固体の最終生成物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１２％）を修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １３．３３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９９．９０， ４００．９５， ４０１．９０， ４０３．９０ （２ ｘ Ｃｌ ｉｓｏｔｏｐｅｓ） ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを６－クロロ－Ｎ４－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例２５、ステップ１）に置き換えて、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｗ）を３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｙ）に置き換えたことを除いて、実施例３４、ステップ２と類似した方法を使用して、表題化合物を合成し、これを石油エーテルのうち３０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するアミノシリカゲルカラムでさらに精製して、黄色固体の最終生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１９ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １２．８０ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９５．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを６－クロロ－Ｎ４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例３０、ステップ１）に置き換えて、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｗ）を３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｙ）に置き換えたことを除いて、実施例３４、ステップ２と類似した方法を使用して、表題化合物を合成し、これをアミノシリカゲルカラム（石油エーテルのうち３０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）でさらに精製して、黄色固体の最終生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １２．４６ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６７．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（３－メチル－１１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例３６、ステップ１）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液をＮ２気泡を溶液に直接生成して脱気した。混合物を８０℃に加熱した後、ＴＨＦのうち３－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ａ）（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液を添加して、反応物を８０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥して、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち３０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、淡黄色オイルの表題化合物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ５Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １７．２２ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メチルアルコール（１ｍＬ）のうちＮ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（３－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（０．２６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を４０℃で１６時間の間熱処理した。生成された沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄した後、５０℃オーブンで２時間の間乾燥して、表題化合物（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率６６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １３．９９ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
４－（３－ベンジルモルホリン－４－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン
一般合成法Ｃで合成した：
３－ベンジルモルホリン（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を４－クロロ－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｚ）（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のうちＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を６０℃で４時間の間熱処理した後、出発物質が消耗するまで室温で撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣をギ酸（０．１％）改質剤勾配を有する水のうち３０－９５％アセトニトリルで溶出する逆相分取用ＭＤＡＰ ＬＣＭＳで３２分にわたって精製した。関連分画を収集して、減圧下に濃縮乾燥した。物質をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）にさらに溶解させて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濾過して、黄褐色の固体を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．１８ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．００ （ｍ， ０．４Ｈ）， ８．０１ － ７．９５ （ｍ， ０．６Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １７．０４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８７．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
Ｎ４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｃで合成した：
２－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチル－エタンアミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（中間体Ｑ）（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｚ）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾燥し、残渣を石油エーテルのうち０－６０％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色固体の表題化合物（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率５９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， ０．５Ｈ）， １３．２４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．５０ （ｓ， ０．３Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）．． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １７．３８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１５．８５／４１３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（１－メチルインダゾール－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）のうち６－クロロ－Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例３０、ステップ１）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液をビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をＮ２気泡を生成し、３分間脱気した後、リン酸三カリウム（１５６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８５℃で１６時間の間マイクロ波照射して熱処理した。反応混合物をシリカに直接ローディングし、ＤＣＭのうち２－３％メタノール勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．８６ － ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２．５１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６８．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）のうち６－クロロ－Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例３０、ステップ１）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびセシウムフルオライド（１１２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をＮ２気泡を生成し、３分間脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。生成された反応混合物を８５℃で１６時間の間マイクロ波照射して熱処理した後、シリカに乾燥ローディングし、ＤＣＭのうち２－３％メタノール勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、灰白色固体の表題化合物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率２２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５２ － １２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２．３７ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５４．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（１－メチルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸を（１－メチルインダゾール－６－イル）ボロン酸に置き換えたことを除いて、実施例４４と同じ方法で表題化合物を合成して、所望の生成物を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．５０ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２．７０ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６８．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
Ｎ２－［（４－クロロ－１－メチル－ピラゾール－３－イル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：６－クロロ－Ｎ２－［（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン）ＳＤＤ１４６－１
Ｎ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で１－メチルピロリジン－２－オン（０．６ｍＬ）のうち１－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に添加して、０℃で２時間の間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で焼入れ、１６時間の間撹拌した。生成された沈殿物を濾過し、固体を４５℃で８時間の間真空状態で乾燥して、無色固体の表題化合物（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）． ＵＰＬＣＭＳ Ｒｔ ＝ ０．８０ ｍｉｎ， ９３％ （Ｂａｓｉｃ ２ ｍｉｎ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ２－［（４－クロロ－１－メチル－ピラゾール－３－イル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
（１Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸）（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６－クロロ－Ｎ２－［（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および３Ｍ水性カリウムカーボネイト（０．１８ｍＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．０７ｍＬ）の脱気された混合物に添加した。窒素下に５分間脱気した後、ビス［２－（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（７．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で６時間の間熱処理した。混合物を室温に冷却して、ＤＣＭ：メタノール（８：２、１０ｍＬ）で希釈して、セライト／ＳｉＯ２パッドで濾過した。濾過物を蒸発乾燥し、粗物質を分取用ＨＰＬＣで精製した。分画を収集し、４０℃で真空乾燥して、白色固体を修得した。物質をＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーでさらに精製して、無色固体の表題化合物（５．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率８．９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ７．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ －４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２７ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－メチル－１－（６－メチル－２－ピリジル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ＮＭＰ（０．３０ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン）（中間体Ｚ）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパン－２－アミン（中間体Ｂ）（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加して、反応物を９０℃で２０時間の間撹拌した。反応物を室温に冷却して、９：１ ＤＭＳＯ：水で希釈して、分取用－ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含む分画を収集し、減圧下で濃縮乾燥して、淡茶色固体を修得し、これをジエチルエーテルで２回均質化して、表題化合物（３．２ｍｇ、収率１１％）を修得した。１Ｈ ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．５３ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
Ｎ２－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｃで合成した：
ＮＭＰ（０．３８ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｚ）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミン）（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加して、反応混合物を９０℃で２時間の間撹拌した。反応物を室温に冷却して、９：１ ＤＭＳＯ：水に希釈して、分取用－ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含む分画を収集し、減圧下に濃縮乾燥して、灰白色固体の表題化合物（４ｍｇ、収率９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１（ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．６５ ｍｉｎ， ９６％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
Ｎ２－［（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、灰白色固体の所望の生成物（３ｍｇ、収率５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．６０ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
Ｎ２－［（６－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－（６－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（１３．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ －８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．７５ （ｍ，１Ｈ）， ７．７４ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ －４．６２ （ｍ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．６１ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
Ｎ２－［（２－クロロ－４－メチル－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－（２－クロロ－４－メチルフェニル）メタンアミン）に置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（９．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５９ － １３．０１ （ｍ，１Ｈ）， ８．７５ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ －７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．０３ （ｍ，１Ｈ）， ７．０３ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ －２．０３ （ｍ， ３Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．７２ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
Ｎ２－［（５－クロロ－２－ピリジル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－（５－クロロピリジン－２－イル）メタンアミン）に置き換えたことを除くと、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、灰白色固体の所望の化合物（２０ｍｇ、収率３５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．３６ ｍｉｎ， ９５％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［２－（６－メチル－２－ピリジル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを２－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－アミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、灰白色固体の所望の化合物（１９ｍｇ、収率３４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ０Ｈ）， ７．１４ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９（ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２９ ｍｉｎ， ９５％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］エタン－１－アミンジヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、灰白色固体の所望の化合物（２１ｍｇ、収率３５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ － ７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０６ （ｍ，２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．４８ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［（１－プロピルピラゾール－３－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、灰白色固体の所望の化合物（２．４ｍｇ、収率４．２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｈ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．３２ ｍｉｎ， ９６％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
Ｎ２－［（５－エチル－２－ピリジル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－（５－エチルピリジン－２－イル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（２１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率３７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．６６ － １２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ －７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ －４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － ０．５２ （ｍ， ３Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．３９ ｍｉｎ， ９７％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［（６－メチル－２－ピリジル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－（６－メチルピリジン－２－イル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率３６．９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５５ － １２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ －７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２６ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（２１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率３３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．７５ － １２．８６ （ｍ，１Ｈ）， ８．６６ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ －７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ６．６６ （ｍ，２Ｈ）， ６．５６ － ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｑ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．２７ （ｍ，２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．３１ ｍｉｎ， ９８％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ＮＭＰ（０．９４ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン）（中間体Ｚ）（７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）溶液に２－［１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン－２－アミン（中間体Ｌ）（２０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を９０℃で９日間熱処理した。反応混合物を９：１ ＤＭＳＯ：水混合物（２ｍＬ）で希釈して、粗物質を分取用－ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を収集して、減圧下に濃縮乾燥した後、灰白色固体の表題化合物（１１ｍｇ、収率９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．５０－１３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２－７．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４－６．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６ Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．４２ ｍｉｎ， ９７％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［（１－イソプロピルピラゾール－３－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（３２．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率４６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５６ － １３．１２ （ｍ，１Ｈ）， ８．７１ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ －７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ －４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，６Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．３１ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－（２－ピラゾール－１－イルエチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（２９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率４５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ －８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．７７ （ｍ，１Ｈ）， ７．７６ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ －７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２７ － ６．２２ （ｍ，１Ｈ）， ４．３９ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．１１ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
Ｎ２－［２－（２，３－ジクロロフェニル）－１，１－ジメチル－エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ＮＭＰ（０．６０ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｚ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含む溶液に１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルプロパン－２－アミン（中間体Ｔ）（１４７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間の間熱処理した後、１７０℃で７２時間の間さらに熱処理した。反応混合物を室温に冷却し、９：１ ＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈して、分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を収集し、減圧下に濃縮乾燥して、白色固体の表題化合物（１２ｍｇ、収率１４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ ２．０７ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４２８．１， ４３０．１， ４３１．１ （２ ｘ Ｃｌ ｉｓｏｔｏｐｅｓ）， ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［（４－メチルチアゾール－２－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５０ － １３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．０４ （ｍ，３Ｈ）， ８．０４ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．００ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２４ ｍｉｎ， ９８％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［２－（２－メチルチアゾール－４－イル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを２－（２－メチル－１，３－チアゾール－４－イル）エタン－１－アミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（４５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率６３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ －８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ － ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ －３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２８ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
Ｎ２－（２－イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－６－イルエチル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを２－｛イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－イル｝エタン－１－アミンジヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、灰白色固体の所望の化合物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５４ － １２．９７ （ｍ，１Ｈ）， ８．７７ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ －７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．１２ （ｍ，２Ｈ）， ７．０７ － ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ －２．７９ （ｍ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．０８ ｍｉｎ， ９９％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルチアゾール－２－イル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを２－（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）エタン－１－アミンに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率５６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ －８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２９ ｍｉｎ， ９７％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
Ｎ２－［［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタンアミンを１－［１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例４９と同じ方法を使用して、方法Ｃによって表題化合物を合成して、灰白色固体の所望の化合物（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６１％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ － ７．４６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２５ ｍｉｎ， ９９％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［２－（２－ピリジル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［２－（２－ピリジル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（９ｍＬ）のうち２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（２－ピリジル）エチルアミン（０．２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。生成された混合物を室温で１２時間の間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち５０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で白色粉の表題化合物（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率６５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ （Ｍｅｔｈｏｄ １） Ｒｔ ＝ ０．４８ ｍｉｎ； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２５１．０８， ２３５．０７（Ｃｌ ｉｓｏｔｏｐｅｓ） ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ４－［２－（２－ピリジル）エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［２－（２－ピリジル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２気泡を溶液に直接生成して脱気した。混合物を８０℃まで加熱した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）のうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（３２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を添加して、混合物を８０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥して、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち２５－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物を（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率６９％）修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ （Ｍｅｔｈｏｄ ６） Ｒｔ ＝ ３．７４ ｍｉｎ； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１７．１０， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［２－（２－ピリジル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メチルアルコール（１ｍＬ）のうちＮ２－［２－（２－ピリジル）エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌ（１．３５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を４０℃で１６時間の間熱処理した。生成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄した後、５０℃オーブンで２時間の間乾燥して、白色固体の表題化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率８３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ０．４３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ １）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３３３．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
Ｎ２－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例３０、ステップ１）（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸（４７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）および水（２ｍＬ）のうちカリウムカーボネイト（６６３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５分間脱気した。混合物を１００℃で３時間の間熱処理した後、室温に冷却し、セライトパッドを通じて濾過して、エチルアセテート（５０ｍＬ）で洗浄した。有機濾過物を水（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で順に洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過後、減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をイソヘキサンのうち０－１００％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、灰白色固体の表題化合物（９５ｍｇ、収率１１％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３６ － １３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ － ６．９０ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ － ４．６５ （ｍ ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．５４ ｍｉｎ， ９８％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
Ｎ２－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２－アミン
エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）のうちシアヌル酸クロリド（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を－３０℃で撹拌した溶液に２－（２，３－ジフルオロフェニル）プロパン－２－アミン（中間体Ｎ）（２７８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を－３０℃で３時間の間撹拌した後、室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮乾燥した。粗物質を石油エーテル：エチルアセテート（６：４）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、透明なゴムの表題化合物（２４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率４３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．１３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ７．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， １．８４ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ （ｍｅｔｈｏｄ ３） Ｒｔ ＝ ７．６９ ｍｉｎ； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３１８．８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－クロロ－Ｎ－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン
ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）のうち４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２－アミン（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液に１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（２７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２気体気泡を生成し、３分間脱気して、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（２４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、６０℃で１時間の間熱処理した。反応混合物をシリカに乾燥ローディングし、ＤＣＭのうち１％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題化合物（１４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率３９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， １Ｈ）， ０．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２５．２５ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４８５．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ２－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）のうち４－クロロ－Ｎ－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．５５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾燥し、残渣を石油エーテルで均質化した。淡黄色固体を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）のうち４Ｎ ＨＣｌで処理して、６０℃で３０分間撹拌した。生成された沈殿物を濾過して、石油エーテル（３ｍＬ）で洗浄した。所望の生成物のＨＣｌ塩として得た固体を５ｍＬの３５％水性アンモニアで処理し、濾過して、水で洗浄した。粗物質を石油エーテルのうち４０－５０％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題化合物（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２．９５ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９６．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－Ｎ２－［１－メチル－１－（２－ピリジル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を１－メチルピロリジン－２－オン（０．３ｍＬ）のうち２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミン（３６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）および４－クロロ－６－｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｃ）（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を９０℃で２４時間の間熱処理した。反応混合物をＤＭＳＯ：水（９：１）（２．０ｍＬ）で希釈して、分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画を収集、収集し、蒸発乾燥して、灰白色固体の表題化合物（１９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率５３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３０ － ８．３９ （ｍ， ３Ｈ），７．９９ － ６．９９ （ｍ， ７Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．３０ ｍｉｎ， ９８％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
Ｎ２－［（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）メチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミンを１－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例７２に記載されたものと同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（１７ｍｇ ０．０４５ｍｍｏｌ、４３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ －８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ － ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．５８ ｍｉｎ， ９８％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
Ｎ２－［［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］メチル］－６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンジアミン
２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミンを１－［１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メタンアミン）に置き換えたことを除いて、実施例７２に記載されたものと同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、灰白色固体の所望の化合物（２４ｍｇ ０．０６６ｍｍｏｌ、収率６３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３８ － ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ － ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２０ ｍｉｎ， ９９％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－Ｎ２－［（１－プロピルピラゾール－３－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミンを１－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例７２に記載されたものと同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、黄色固体の所望の化合物（２４ｍｇ ０．０６８ｍｍｏｌ、収率６４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ９．１３ ｓ（０．５Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ），７．１０ － ６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．１，５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２８ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－Ｎ２－［［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミンを１－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メタンアミン）に置き換えたことを除いて、実施例７２に記載されたものと同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、黄色固体の所望の化合物（１９ｍｇ ０．０５０ｍｍｏｌ、収率４７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３７ － ８．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ －６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ），４．６９ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２６ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－Ｎ２－［（１－イソプロピルピラゾール－３－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミンを１－［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例７２に記載されたものと同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、黄色固体の所望の化合物（２５ｍｇ ０．０７０ｍｍｏｌ、収率６５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６ － ８．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ －６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２７ ｍｉｎ， １００％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
６－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル－Ｎ２－（２－ピラゾール－１－イルエチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミンを２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミンに置き換えたことを除いて、実施例７２に記載されたものと同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（３７ｍｇ、収率７０．２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ），７．５２ － ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ － ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ － ６．００（ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．０７ ｍｉｎ， ９８％ （４ ｍｉｎ Ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
Ｎ２－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：４，６－ジクロロ－Ｎ－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２－アミン
エチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）のうちシアヌル酸クロリド（２．０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を－３０℃で撹拌した溶液に２，３－ジフルオロベンジルアミン（１．２７ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。次いで、反応混合物を－３０℃で３時間の間撹拌した後、室温で３０分間さらに撹拌して、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物をエチルアセテート（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾燥した。粗物質を石油エーテルのうち５－１０％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の表題化合物（１．５６ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、収率４７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ９．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ３．０４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２９２．８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－クロロ－Ｎ－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン
４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２－アミンを４，６－ジクロロ－Ｎ－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２－アミンに置き換えたことを除いて、実施例７１ステップ２に記載されたものと同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、白色固体の所望の化合物（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率３７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．７０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．２５ － ８．２１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．１９ － ８．１６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ － ６．２７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ６．１０ － ６．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．８８ － ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ３．４８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ６）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ２－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ４－メチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
４－クロロ－Ｎ－［１－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを４－クロロ－Ｎ－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンに置き換えたことを除いて、実施例７１ステップ３に記載されたものと同じ方法を使用して、表題化合物を合成して、所望の化合物（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ １２０℃） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １６．９３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６７．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メトキシ］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン
０℃の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｚ）（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液を２，３－ジフルオロベンジルアルコール（０．０１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理した後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。黄色の懸濁液を０℃で１時間の間撹拌した後、室温で温めて、１６時間の間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で焼入れ、生成物をエチルアセテート（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、減圧下に濃縮して、茶色のオイルを修得した。粗物質をギ酸（０．１％）改質剤勾配を有する水のうち３０－９５％アセトニトリルで溶出する逆相分取用ＭＤＡＰ ＬＣＭＳで３２分間精製した。関連分画を収集して、減圧下に濃縮乾燥した。物質をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）にさらに溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧下に濾過し、減圧下に濃縮乾燥して、灰白色固体の表題化合物（４．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １９．１４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５４．８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］アンモニウムクロリド（中間体ＡＡ）（２１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（２３７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）懸濁液に添加して、室温で７２時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、無色オイルを修得し、これは、放置すると、淡黄色固体（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２７％）で固体化された。生成物を特性化なしに次のステップに使用した。
ステップ２：Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に溶解させた。ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（１．８６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８５℃で一晩中撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通過させて、濾過液をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、淡黄色オイルの表題化合物を修得した（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８３％）。生成物を特性化なしに次のステップに使用した。
ステップ３：Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）のうち１，４－ジオキサン（１．２５ｍＬ、４，９８ｍｍｏｌ）のうちＮ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ溶液を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで均質化し、濾過し、収集して、淡黄色固体の所望の化合物（４３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率７４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １５．９２ ｍｉｎ； ＞８５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９８．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］－６－（１－メチルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｄで合成した：
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例８１、ステップ１）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－ボロン酸（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に溶解させた。ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（１．８６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８５℃で一晩中撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通過させて、濾過液をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して淡黄色オイルの表題化合物を修得し、これは、放置すると、淡黄色固体（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６８％）で固体化された。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８３ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４９ － ６．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １７．２４ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－メチル－１－［１－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピラゾール－３－イル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
ステップ１：２－［３－［１－［［４－アミノ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］ピラゾール－１－イル］エタノール
１，４－ジオキサン（２３ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）および２－［３－（１－アミノ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］エタノール（中間体ＢＧ）（１２８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）溶液を密封したマイクロウェーブバイアルで９０℃で５日間慣習的に熱処理した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－１０％ ＭｅＯＨ勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４５％）を修得した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ４．６７ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４６４．０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ４－［１－［１－（２－クロロエチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）のうち２－［３－［１－［［４－アミノ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］ピラゾール－１－イル］エタノール（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温でチオニルクロリド（０．１３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１５時間の間還流させた後、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（３２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率３５％）を修得した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ５．８３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４８２．１６／４８４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ４－［１－メチル－１－［１－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピラゾール－３－イル］エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）のうちＮ４－［１－［１－（２－クロロエチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．１３ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）混合物を密封されたバイアルで８５℃で２時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－３０％メタノール勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率７８％）を修得した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ０．８８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ５１７．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－メチル－１－［１－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピラゾール－３－イル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）のうちＮ２－［１－メチル－１－［１－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピラゾール－３－イル］エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液を室温で１，４－ジオキサン（０．１９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌに添加した。反応混合物を密封されたバイアルで６０℃で１０時間の間熱処理して、減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－２０％メタノール勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率６４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３４ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ０．７８ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４３３．０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
Ｎ４－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）のうち１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロパンアミンヒドロクロリド（中間体ＡＢ）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）溶液に添加して、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－６０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １８．４１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３３５．９０／３３７．８５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２：Ｎ４－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（６．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）のうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（９５．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６－クロロ－Ｎ４－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を真空下で脱気させて、窒素でパージングした後、８０℃で１６時間の間熱処理した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機相を分配して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮乾燥した。残渣をフラッシュシリカ（シリカゲル、石油エーテルのうち０－６０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、無色オイルの表題化合物（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率９２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １０５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ － ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ － ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２０．６４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ５０２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３：Ｎ４－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メタノール（０．５０ｍＬ）のうち１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のうちＮ４－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ溶液を室温で７２時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配し、有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：９）で均質化し、濾過し、収集して、白色固体の表題化合物（３９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率４７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １６．７６ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１８．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
Ｎ２－［（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：Ｎ４－［（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－３－メトキシベンジルアミン（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）混合物を８０℃で１８時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－６０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、透明なガラスの表題化合物（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率９８％）を修得した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ６．２３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４５０．１９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２：Ｎ２－［（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）のうちＮ２－［（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（０．５７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を密封されたマイクロウェーブバイアルで６０℃で１１時間の間慣習的に熱処理した後、減圧下で濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（３３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率５８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １５．８３ ｍｉｎ； ＞９７％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６６．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
Ｎ２－［１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロピル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン；２，２，２－トリフルオロアセテート
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－Ｎ４－［１－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち１－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］シクロプロパンアミン（中間体ＡＣ）（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）混合物を９０℃で７２時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃのうち０－２０％メタノール勾配で溶出）で精製して、淡茶色固体の表題化合物（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率９８％）を修得した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ５．３１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ５４８．２９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２：Ｎ２－［１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロピル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン；２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）のうち６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－Ｎ２－［１－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］シクロプロピル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間の間撹拌した後、減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－１５％メタノール勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率３９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ １３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １０．４７ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３３４．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
Ｎ２－［（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：Ｎ４－［（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２，３－ジフルオロ－４－メトキシベンジルアミン（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を８０℃で２４時間の間熱処理した後、９０℃で９６日間熱処理した。反応混合物を減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－８０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、淡茶色固体の表題化合物（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率８３％）を修得した。
ステップ２：Ｎ２－［（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）のうちＮ２－［（２，３－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．４８ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を６０℃で１１時間の間熱処理した後、減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率６４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １６．７３ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
Ｎ２－［（２，３－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：Ｎ４－［（２，３－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２，３－ジフルオロ－４－メチルベンジルアミン（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）混合物を８０℃で２３時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテルのうち０－５０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、白色ゴムの表題化合物（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９４％）を修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２１．４８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４５２．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ２－［（２，３－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（２．９ｍＬ）およびメタノール（２．９ｍＬ）のうちＮ２－［（２，３－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．５６ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。混合物をバイアルで６０℃で１１時間の間熱処理した後、減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（３４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率５９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １７．７２ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６８．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
Ｎ２－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：Ｎ４－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－アミンヒドロクロリド（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）混合物を８０℃で４８時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－５０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率８４％）を修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２０．９４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４４８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ２－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）のうちＮ２－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．４７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を密封されたバイアルで６０℃で１１時間の間熱処理した後、減圧下で濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（２６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １７．２０ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６４．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
Ｎ２－（４，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：Ｎ２－（４，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－アミンヒドロクロリド（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）混合物を８０℃で４８時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－５０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９０％）を修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ３．３２ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ７）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４６６．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ２－（４，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（２．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）のうちＮ２－（４，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．５２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物は、密封されたバイアルで６０℃で１１時間の間熱処理した後、減圧下に蒸発乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率４６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １７．７６ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８２．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
Ｎ２－［［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
ステップ１：２－［４－［［［４－アミノ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］メチル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］エタノール
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－［４－（アミノメチル）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］エタノール（中間体ＢＨ）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）溶液を８０℃で４時間の間熱処理した。反応混合物をセライトにローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５６ （ｓ， ０．４７Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．１９ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ５．６３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４９８．２９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２：Ｎ４－［［４－（２－クロロエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）およびＤＣＭ（２．６ｍＬ）のうち２－［４－［［［４－アミノ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］メチル］－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］エタノール（３９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）溶液にチオニルクロリド（０．０９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を還流されるように３８時間の間加熱した後、減圧下で濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－１００％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、淡茶色固体の表題化合物（２２ｍｇ ０．０４０ｍｍｏｌ、収率４６％）を修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２１．６８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ５１６．１５／５１８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ４－［［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）のうちＮ４－［［４－（２－クロロエトキシ）－２，３－ジフルオロ－フェニル］メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネイト（１０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）混合物を８５℃で４．５時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率５１％）を修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １２．８６ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ５５１．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ２－［［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）のうちＮ２－［［２，３－ジフルオロ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．０６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を６０℃で１１時間の間熱処理した後、減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－２０％メタノール勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率５８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８２ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １１．０３ ＆ １１．８１ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４６７．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［（２－メチルイソインドリン－１－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：Ｎ４－［（２－メチルイソインドリン－１－イル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、（２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）混合物を８０℃で２４時間の間熱処理した。反応混合物をセライトにローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出）で精製して、淡茶色固体の表題化合物（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率６９％）を修得した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ０．９２ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４５７．３８ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［（２－メチルイソインドリン－１－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）のうちＮ２－［（２－メチルイソインドリン－１－イル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．１９ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を６０℃で１３時間の間熱処理した後、減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率９７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ － ６．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例９３
Ｎ２－クロマン－４－イル－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：Ｎ４－クロマン－４－イル－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－アミン（３７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）混合物を８０℃で５６時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下に濃縮乾燥し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－７０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率９８％）を修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ３．１３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ７）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４４４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２：Ｎ２－クロマン－４－イル－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ）およびメタノール（３．２ｍＬ）のうちＮ２－クロマン－４－イル－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を６０℃で１３時間の間熱処理した後、減圧下で濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％ ＭｅＯＨ勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率５８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １６．６１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
実施例９４
Ｎ２－クロマン－３－イル－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：Ｎ４－クロマン－３－イル－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－アミンヒドロクロリド（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）混合物を８０℃で７２時間の間熱処理した。反応混合物をセライトにローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテルのうち０－５０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９４％）を修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ３．３１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ７）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４４４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２：Ｎ２－クロマン－３－イル－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（３．９ｍＬ）およびメタノール（３．９ｍＬ）のうちＮ２－クロマン－３－イル－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．７４ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を６０℃で１３時間の間熱処理した後、減圧下に濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％ ＭｅＯＨ勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率３３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ，Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ，Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ，Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ，Ｊ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ，Ｊ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例９５
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２－アミン
［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］アンモニウムクロリド（中間体Ｌ、ＨＣｌ塩）（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）のうちシアヌル酸クロリド（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびナトリウムカーボネイト（１８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）懸濁液に添加した。反応混合物を室温で４８時間の間撹拌した。反応混合物をセライトにローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち３０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、無色オイルの所望の化合物（１７８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、９２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ６．７７ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３２２．９５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２：４－クロロ－Ｎ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン
ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（７．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）のうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体Ｖ）（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－Ｎ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２相混合物をＮ２（１０分）で脱気して、密封されたバイアルで８０℃に２時間の間熱処理した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水の間に分配し、有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－３０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、淡黄色ゴムの表題化合物（１１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率４０％）を修得した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ８．１１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４８９．１９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３：Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ４－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
４－クロロ－Ｎ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および２，３－ジフルオロベンジルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、１００℃で１６時間の間熱処理した。室温に冷却させた後、１，４－ジオキサンのうち４Ｍ ＨＣｌを添加して、反応混合物を室温で７２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－５０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率２４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ １３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １８．１９ ｍｉｎ； ＞９５％ （Ｍｅｔｈｏｄ ５）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
実施例９６
Ｎ２－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－（２－メトキシエチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：Ｎ４－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－Ｎ４－（２－メトキシエチル）－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（２．８ｍＬ）のうち２－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）エタンアミン（中間体ＡＤ）（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を６０℃で４４時間の間熱処理した。反応混合物をセライトに乾燥ローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－４０％ ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製して、透明なゴムの表題化合物（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｓ， ０．３５Ｈ）， ８．５３ （ｓ， ０．５８Ｈ）， ８．１７ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．３１Ｈ）， ７．４４ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ０．５６Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ０．１６Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ０．６０Ｈ）， ７．００ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１ － ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ０．７５Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １．２８Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １．３３Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．８１Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， ２Ｈ）， １．０１ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ８．２０ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ５４２．２８ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２：Ｎ２－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－（２－メトキシエチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（１．１６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌで処理されたメタノール（４ｍＬ）のうちＮ２－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－Ｎ２－（２－メトキシエチル）－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を６０℃で１６時間の間熱処理した。反応混合物は、減圧下で濃縮乾燥した。残渣をメタノールに溶解させ、ＳＣＸ－２カートリッジ（１０ｇ）上に溶出させ、メタノール（溶解性向上のためにＤＣＭ使用）のうち２Ｍ ＮＨ３で生成物を溶出させた。溶出液を減圧下に濃縮乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（３７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率６８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ０．３１Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例９７
Ｎ４－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（１－メチルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）に次いで、［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］アンモニウムクロリド中間体ＢＡ（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間の間熱処理した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２２％）を修得した。Ｒｔ３．５１ ｍｉｎｓ （Ｍｅｔｈｏｄ ２）； ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋） ３３７．８６－３３９．８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ４－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（１－メチルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（２．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２気泡を溶液に直接生成し、５分間脱気した。混合物を８０℃で熱処理した後、ＴＨＦのうち１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－ボロン酸（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１２時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥した後、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテルのうち３０－１００％エチルアセテート勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の所望の化合物（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２１％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １８．２４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４３４．１０－４３６．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ａで合成した：
ステップ１：Ｎ４－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
（１－メチルピロリジン－３－イル）メタンアミン（６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン中間体Ｘ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロウェーブ照射で１３０℃で９０分間熱処理した。冷却したＲＭをフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出）に次いで、アミノシリカクロマトグラフィー（石油エーテルのうち２５－１００％エチルアセテート勾配で溶出）で精製して、淡黄色固体の所望の化合物（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｔ， Ｊ＝ １２．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｔ ，Ｊ＝ １３．１， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ （ｐ， Ｊ＝ ４．６， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄｄ， Ｊ＝ １５．２， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９１ － ０．７５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １１．３５ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メタノール（０．２ｍＬ）のうちＮ２－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．０７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のうち４．０Ｍ ＨＣｌを添加して、反応物を４０℃で１６時間の間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発乾燥し、残渣をジエチルエーテルおよび石油エーテルの１：１混合物で均質化し、真空で乾燥して、ヒドロクロリド塩である所望の化合物（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率７６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ，Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ，Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２９ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １０．０３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３２５．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例３６ステップ１）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（４．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１０分間脱気した後、８０℃で熱処理した。ＴＨＦのうち３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（中間体ＢＥ）（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間の間撹拌した後、減圧下に濃縮乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルのうち２５－１００％エチルアセテート勾配で溶出するシリカゲル）で精製して、白色固体の所望の化合物（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ Ｖｔ ９０℃） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ ，Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ － ６．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｔ， Ｊ＝ １２．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｑ， Ｊ＝ １３．１， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １９．９７ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４８８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メタノール（０．６０ｍＬ）のうちＮ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３イル］－１－メチル－エチル］－６－（３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．２４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）のうち４．０Ｍ ＨＣｌを添加して、反応混合物を４０℃で１６時間の間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発乾燥し、残渣をジエチルエーテル：石油エーテルで均質化した。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、５０℃真空で２時間の間乾燥して、所望の化合物（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７２ （ｄ， Ｊ＝ ４２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １５．８８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例３６ステップ１）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（５．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）のうちリン酸三カリウム（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＴＨＦのうち３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間さらに脱気して、還流温度で１２時間の間熱処理した。揮発性物質を減圧下に蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち２５－１００％エチルアセテート勾配で溶出）で精製して、白色固体の所望の化合物（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ － ６．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６０ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ２１．１８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（１－メチルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例３６ステップ１）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（５．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）のうちリン酸三カリウム（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＴＨＦのうち１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－ボロン酸（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液を添加して、反応混合物を１０分間さらに脱気した後、還流温度で１２時間の間熱処理した。揮発性物質を減圧下に蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出）に次いで、アミノ－シリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテルのうち３０－１００％エチルアセテート勾配で溶出）で精製して、淡黄色固体の生成物（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ，Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ，Ｊ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １６．０４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
ステップ１：Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例３６ステップ１）（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（５．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＮ２で１０分間脱気して、８０℃で熱処理した。ＴＨＦのうち７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール中間体ＢＤ（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルのうち３０－１００％エチルアセテート勾配で溶出するシリカゲル）で精製して、白色固体の所望の化合物（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率４７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ＶＴ ９０℃） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ － ６．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ７Ｈ）， １．５７ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １８．３４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メタノール（０．５ｍＬ）のうちＮ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．２６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のうち４．０Ｍ ＨＣｌで処理して、反応混合物を１２時間の間室温で撹拌した。溶液を減圧下に濃縮乾燥して、粗物質をジエチルエーテル／石油エーテルで均質化した。固体を濾過した後、ジエチルエーテル／石油エーテルで洗浄し、５０℃真空で２時間の間乾燥して、白色固体の所望の化合物（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率８３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １４．７７ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
中間体ＢＤを中間体ＢＣに置き換えて、Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンをＮ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（５－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンに置き換えたことを除いて、実施例１０２と同じ方法で合成して、白色固体の所望の化合物を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ＶＴ ９０℃） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １４．５３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した：
中間体ＢＤを中間体ＢＢに、Ｎ２－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンをＮ４－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－６－（４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンに置き換えたことを除いて、実施例１０２と同じ方法で合成して、白色固体の所望の化合物を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ＶＴ ９０℃） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １６．９９ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－（３－フェニルオキセタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｂで合成した。
ステップ１：６－クロロ－Ｎ４－（３－フェニルオキセタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）のうち２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した後、３－フェニル－３－オキセタンアミンヒドロクロリド（１：１）（２２５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加して、生成された混合物を１２時間の間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち５０－１００％エチルアセテート勾配で溶出）で精製して、白色粉末の所望の化合物（１５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率４６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １．９１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７７．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ４－（３－フェニルオキセタン－３－イル）－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－（３－フェニルオキセタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）のうちビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２気泡を直接生成して脱気した。混合物を８０℃で熱処理した後、ＴＨＦのうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール中間体Ｖ（２３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾燥して、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち２５－１００％：エチルアセテート勾配で溶出）で精製して、白色固体の所望の化合物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３１％）を修得した。ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １８．３６ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４４４．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ２－（３－フェニルオキセタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メタノール（０．６ｍＬ）のうちＮ２－（３－フェニルオキセタン－３－イル）－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液を１，４－ジオキサン（０．２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌで処理して、６０℃で１６時間の間熱処理した。生成された沈殿物を濾過し、１，４－ジオキサン、エチルアセテートおよびジエチルエーテルで洗浄し、５０℃真空で２時間の間乾燥して、白色固体の所望の化合物（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率８５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄｑ， Ｊ＝ ５．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １０．３１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５９．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
Ｎ２－［［２－フルオロ－３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：２－［３－［［［４－アミノ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］メチル］－２－フルオロ－フェノキシ］エタノール
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（中間体Ｘ）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２－［３－（アミノメチル）－２－フルオロ－フェノキシ］エタノール（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）溶液を８０℃で１６時間の間熱処理した。反応混合物をセライトにローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率８２％）を修得した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ５．２３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４８０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２：Ｎ４－［［３－（２－クロロエトキシ）－２－フルオロ－フェニル］メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
テトラヒドロフラン（８．３０ｍＬ）およびＤＣＭ（８．３０ｍＬ）のうち２－［３－［［［４－アミノ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］メチル］－２－フルオロ－フェノキシ］エタノール（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液にチオニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間の間還流させた後、減圧下に濃縮した。粗物質をトルエン（×３）で共沸混合した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－４％メタノール勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５３％）を修得した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ６．７４ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４８９．１９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３：Ｎ４－［［２－フルオロ－３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）のうちＮ４－［［３－（２－クロロエトキシ）－２－フルオロ－フェニル］メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２７ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネイト（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）混合物を８５℃で２時間の間熱処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－１０％メタノール勾配で溶出）で精製して、灰白色固体の表題化合物（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率６８％）を修得した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ０．９２ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ５３３．２５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４：Ｎ２－［［２－フルオロ－３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］メチル］－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
メタノール（０．３５ｍＬ）のうちＮ２－［［２－フルオロ－３－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］メチル］－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）溶液に１，４－ジオキサン（０．１４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を４０℃で一晩中撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加して、沈殿物が生成されるまで溶液を超音波処理した。濾過して沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、黄色固体の表題化合物（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率６０％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｖｔ ９０℃） δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ １１．３８ ｍｉｎ； ＞９０％ （Ｍｅｔｈｏｄ ４）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４４９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
実施例１０７
（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボン酸
一般合成法Ｅで次の試薬および条件を使用して合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（主要中間体２）（６０ｍｇ、２３０．１６μｍｏｌ）溶液に（３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－３－カルボン酸（３２．９６ｍｇ、２３０．１６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８９．２３ｍｇ、６９０．４８μｍｏｌ、１２０μＬ）を添加した後、反応混合物を１２０℃に加熱して、１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を修得した。残渣を分取用－ＨＰＬＣで精製して、黄色固体の（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボン酸（２６．２ｍｇ、収率３１％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５－４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
（Ｒ）－２－（（２－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン酸
一般合成法Ｅで次の試薬および条件を使用して合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体３）（６０ｍｇ、２３９．２４μｍｏｌ）に（Ｒ）－２－アミノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン酸（５６．０ｍｇ、２３９．２４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９２．７６ｍｇ、７１７．７３μｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１２０℃まで熱処理して、１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、黄色固体の（Ｒ）－２－（（２－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン酸（２７．０５ｍｇ、収率２５．６％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキサミド
無数ＤＣＭのうち（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボン酸（実施例１０７、５０ｍｇ、１３６．０９μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５．０８ｍｇ、５４４．３５μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８．３９ｍｇ、１３６．０９μｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５２．１８ｍｇ、２７２．１８μｍｏｌ）を添加した後、２０℃で３０分間撹拌した。エタノールアミン（９．１４ｍｇ、１４９．７０μｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した後、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させた後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１）（１２０ｍＬ）から再結晶化を通じて精製して、白色固体の（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキサミド（１５．７６ｍｇ、収率２８．２２％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ，１Ｈ）， １．７４－１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド
無数ＤＣＭのうち（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボン酸（実施例１０７、５０ｍｇ、１３６．０９μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５．０８ｍｇ、５４４．３５μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８．３９ｍｇ、１３６．０８μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５２．１８ｍｇ、２７２．１８μｍｏｌ）を添加した後、２０℃で３０分間撹拌した。ピリジン－２－アミンヒドロクロリド（１９．５５ｍｇ、１４９．７０μｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加して、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させた後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１）（１２０ｍＬ）から再結晶を通じて精製して、白色固体の（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド（２３．８ｇ、収率３９．５％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， δ ＝ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３９－２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－６－メチルピペリジン－３－カルボキサミド
無数ＤＣＭのうち（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボン酸（実施例１０７、５０ｍｇ、１３６．０９μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５．０８ｍｇ、５４４．３５μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８．３９ｍｇ、１３６．０９μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却させた後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５２．１８ｍｇ、２７２．１８μｍｏｌ）を添加して、２０℃で３０分間撹拌した。シクロヘキシルアミン（２０．３ｍｇ、１４９．７０μｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した後、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させた後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１）（１２０ｍＬ）から再結晶化を通じて精製して、白色固体の（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキサミド（１８．８６ｍｇ、収率３０．９％）化合物を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６８ （ｍ， ８Ｈ）， １．３１－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４４９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２
（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチル－Ｎ－ペニルピペリジン－３－カルボキサミド
無数ＤＣＭのうち（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボン酸（実施例１０７、５０ｍｇ、１３６．０９μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５．０８ｍｇ、５４４．３５μｍｏｌ）ａｎｄ ＨＯＢｔ（１８．３９ｍｇ、１３６．０９μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却させた後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５２．１８ｍｇ、２７２．１８μｍｏｌ）を添加して、２０℃で３０分間撹拌した。アニリン（１３．９４ｍｇ、１４９．７０μｍｏｌ）を添加して、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣は、エチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させた後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮させて、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１）（１２０ｍＬ）から再結晶化を通じて精製して、白色固体の（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキサミド（１５．３６ｍｇ、収率２５．５％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１０－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
６－（４－アミノ－６－（（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
ＫＦ（１．０３ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）をＮ２大気下でフラスコ内で結合させた。次いで、アセトニトリル（１６ｍＬ）を添加した後、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（３．５６ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、明るい黄色のオイルのｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２．４４ｇ、クルド）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－アミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｍ、１４．５３ｍＬ）を添加した後、反応混合物２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（３５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を利用して乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色オイルの２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－アミン（７８０ｍｇ、収率６１．４％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－クロロ－Ｎ２－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）のうち２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－アミン（７４３．２８ｍｇ、４２４２．９４μｍｏｌ）および４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（７００ｍｇ、４２４２．９４μｍｏｌ、ＨＣｌ）溶液にＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびエチルアセテート（１００ｍＬ×３）間に分配した。有機相を分離し、塩水（８０ｍＬ）を利用して洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色固体の６－クロロ－Ｎ２－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（９７５ｍｇ、収率７５．７％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－（４－アミノ－６－（（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－クロロ－Ｎ２－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１００ｍｇ、３２９．２７μｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１７７．２２ｍｇ、６５８．５４μｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３９．７９ｍｇ、６５８．５４μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解させた後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１０．７３ｍｇ、１６．４６μｍｏｌ）を添加する前にＮ２を利用して、５分間脱気した。混合物を９０℃で１８時間の間熱処理する前に２分間さらに脱気した。反応物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。粗物質を逆相ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の６－（４－アミノ－６－（（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２９．５３ｍｇ、収率２１．８５％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（１－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－アセチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
１－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン（１ｇ、５．６１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に添加した。その後、ｔ－ブチルクロロギ酸塩（０．９２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。４時間後、混合物は、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加して希釈した。水性層は、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色の固体のｔｅｒｔ－ブチル２－アセチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１．３２ｇ、収率８４．７１％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－アミノエチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
エタノール（２０ｍＬ）のうちＴｅｒｔ－ブチル２－アセチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（２．０４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．３８ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を室温で１６時間の間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（０．２０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、生成混合物を室温でさらに７－８時間の間撹拌した。反応物をアンモニア数（２０ｍＬ）に注いで焼入れした。水性層は、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を利用して乾燥し、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色固体のｔｅｒｔ－ブチル２－（１－アミノエチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（０．７２ｇ、収率７１．５３％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－アミノエチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、７６７．１９μｍｏｌ）、４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（１５０．５２ｍｇ、７６７．１９μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９７．４６ｍｇ、２３０１．５８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）内のマイクロウェーブチューブに移し入れた。密封されたチューブをマイクロウェーブ下で１２０℃で１時間の間熱処理した。混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加して希釈した。水性層をエチルアセテート（７０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ）を利用して洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣は、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、黄色固体ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１１３．２２ｍｇ、収率３１．４％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ５０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（１－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ＤＣＭ（１ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１９８．６１μｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｍ、０．４ｍＬ）を添加して、反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色オイルの６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（１－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５６．７ｍｇ、収率７０．８％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３６－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
（Ｒ）－Ｎ２－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで次の試薬および条件を通じて合成した：
ステップ１：（Ｒ）－（１－シクロプロピル－２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート
無水ＤＣＭのうち（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロプロピル酢酸（１０ｇ、４６．４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８．８０ｇ、１８５．８３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６．２８ｇ、４６．４６ｍｍｏｌ）を０℃で冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１７．８１ｇ、９２．９２ｍｍｏｌ）を添加して、２０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－メトキシメタンアミン（４．７６ｇ、５１．１０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加して、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させた後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１）（１２０ｍＬ）から再結晶化を通じて精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－シクロプロピル－２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（７．５６ｇ、収率６０．７％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シクロプロピル－２－オキソブト－３－イン－１－イル）カルバメート
ＴＨＦ（７０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－シクロプロピル－２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（７ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素気体下で－７８℃に冷却させ、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、２１６．７９ｍＬ）を一滴ずつ添加して、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。次いで、混合物を２０℃に温めて、１６時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間撹拌した。ＴＨＦを真空（３５℃）で蒸発させて、水性層はエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ×３）を利用して順に洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濾過物を真空（４０℃）で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－シクロプロピル－２－オキソブト－３－イン－１－イル）カルバメート（２．０６ｇ、収率３４．０７％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（シクロプロピル（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－シクロプロピル－２－オキソブト－３－イン－１－イル）カルバメート（２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．８６ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３０分間熱処理した後、２０℃で３０分間冷却させた。反応混合物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈した後、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（シクロプロピル（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（１．９４ｇ、収率９１．２％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート
ＫＦ（０．８８ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（シクロプロピル（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（１．８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）をＮ２大気下フラスコ内で結合させた。アセトニトリル（１８ｍＬ）を添加した後、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（３．０４ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層は、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、明るい黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（２．１８ｇ、加工しない）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｍ、１３．９２ｍＬ）を添加して、反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（３５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色オイルの（Ｒ）－シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（１．９２ｇ、収率６８％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ２－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
（Ｒ）－シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（５７．４４ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）、４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）内のマイクロウェーブチューブに移し入れた。密封したチューブをマイクロウェーブ下で１２０℃で１時間の間熱処理した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加して希釈した。水性層は、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層は、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｒ）－Ｎ２－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４２．６７ｍｇ、収率３３．８％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０－１．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６－０．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５０－０．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
（Ｒ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで次の試薬および条件を通じて合成した：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート
無数ＤＣＭのうち（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－バリン（１０ｇ、４６．０３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８．６３ｇ、１８４．１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６．２２ｇ、４６．０３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１７．６４ｇ、９２．０５ｍｍｏｌ）を添加した後、２０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－メトキシメタンアミン（４．７２ｇ、５０．６３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した後、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させ、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液で洗浄した後（２００ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１）（１２０ｍＬ）から再結晶化を通じて精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（７．６３ｇ、収率６３．７％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－メチル－４－オキソヘキサ－５－イン－３－イル）カルバメート
ＴＨＦ（７５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（７．５ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素気体下に－７８℃に冷却させた後、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、２３０．４８ｍＬ）を一滴ずつ添加して、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。混合物を２０℃に温めて、１６時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ（３５℃）、水性層をエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、および塩水（１５０ｍＬ×３）を利用して順に洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濾過物を真空で蒸発させた（４０℃）。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－メチル－４－オキソヘキサ－５－イン－３－イル）カルバメート（１．８２ｇ、収率２８％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－メチル－４－オキソヘキサ－５－イン－３－イル）カルバメート（１．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．６４ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物は８０℃で３０分間熱処理した後、０．５時間の間２０℃に冷却した。反応混合物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈した後、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）カルバメート（１．５１ｇ、収率９４．８％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロピル）カルバメート
ＫＦ（０．５８ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）カルバメート（１．２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をＮ２大気下でフラスコ内で結合した。その後、アセトニトリル（１２ｍＬ）を添加して、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、明るい黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロピル）カルバメート（１．４５ｇ、加工しない）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロピル）カルバメート（１．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｍ、８．３０ｍＬ）を添加して、反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層は、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色オイルの（Ｒ）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（８１２ｍｇ、収率７１．４％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（５８．０６ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９８ｍｇ、９２０．６３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）内のマイクロウェーブチューブに移し入れた。密封されたチューブは、１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ下で熱処理した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加して希釈した。水性層をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で減圧して、粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、黄色固体の（Ｒ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３０．８ｍｇ、収率１７．６２％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
（Ｒ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで次の試薬および条件を通じて合成した：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート
無数ＤＣＭのうち（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１０ｇ、４９．２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１９．９２ｇ、１９６．８１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６．６５ｇ、４９．２０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１８．８６ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）を添加した後、２０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－メトキシメタンアミン（５．２８ｇ、５４．１２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加して、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させた後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝４：１）（１２０ｍＬ）から再結晶化を通じて精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（７．１５ｇ、収率５９％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－オキソヘキサ－５－イン－３－イル）カルバメート
ＴＨＦ（７０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（７ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素気体下に－７８℃に冷却した後、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、２２７．３６ｍＬ）を一滴ずつ添加した後、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。混合物を２０℃に温めた後、１６時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ（３５℃）、水性層をエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ×３）を利用して順に洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濾過物は真空で蒸発させた（４０℃）。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－オキソヘキサ－５－イン－３－イル）カルバメート（１．７４ｇ、収率２９％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－オキソヘキサ－５－イン－３－イル）カルバメート（１．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．６８ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で３０分間熱処理した後、２０℃に０．５時間の間冷却した。反応混合物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）カルバメート（１．０３ｇ、収率９６％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）カルバメート
ＫＦ（１．１０ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ、４４３．５５μＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）カルバメート（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＮ２大気下でフラスコ内で結合させた。その後、アセトニトリル（８ｍＬ）を添加して、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（１．７８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて明るい黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）カルバメート（１．２７ｇ、加工しない）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－１－アミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）カルバメート（１．１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｍ、８ｍＬ）を添加して、反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色オイルの化合物（Ｒ）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－１－アミン（５１０ｍｇ、収率７３％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－１－アミン（５３．７６ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９８ｍｇ、９２０．６３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）内のマイクロウェーブチューブに移し入れた。密封されたチューブをマイクロウェーブ下で１２０℃で１時間の間熱処理した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。水性層をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｒ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６０．２ｍｇ、収率３３％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５－５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで次の試薬および条件を通じて合成した：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート
無水ＤＣＭのうち１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸（１０ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１７．６５ｇ、１７４．４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５．８９ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却させた後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６．７３ｇ、８７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２０℃で３０分間撹拌した。Ｎ－メトキシメタンアミン（４．６８ｇ、４７．９８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加し、次いで、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させた後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝８：１）（１５０ｍＬ）から再結晶化を通じて精製して、白色固体の（１－（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（１２．６５ｇ、収率７７％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－プロピオロイルシクロペンチル）カルバメート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（１－（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（１０ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）溶液を窒素気体下で－７８℃に冷却した後、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、２３３．３６ｍＬ）を一滴ずつ添加して、混合物を－７８℃に１時間の間撹拌した。その後、混合物を２０℃に温めて、１６時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１８０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させた後（３５℃）、水性層をエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、および塩水（１５０ｍＬ×３）を利用して順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過して、濾過物を真空で蒸発させた（４０℃）。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（１－プロピオロイルシクロペンチル）カルバメート（２．２７ｇ、収率２６％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（１－プロピオルイルシクロペンチル）カルバメート（２．２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２２ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．８９ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で３０分間熱処理した後、２０℃に０．５時間の間冷却させた。反応混合物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）カルバメート（２．２６ｇ、収率９７．２％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）カルバメート
ＫＦ（１．０２ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）カルバメート（２．２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）をＮ２大気下でフラスコ内で結合した。その後、アセトニトリル（２２ｍＬ）を添加し、次いで、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（３．５１ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、明るい黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）カルバメート（２．６４ｇ、加工しない）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンタン－１－アミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）カルバメート（２．５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｍ、１６．５９ｍＬ）を添加して、反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色オイルの１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンタン－１－アミン（１．１９ｇ、収率７１％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンタン－１－アミン（６１．７５ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）、４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９８ｍｇ、９２０．６３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）内のマイクロウェーブチューブに移し入れた。密封されたチューブを１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ熱処理した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加して希釈した。水性層をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、黄色固体のＮ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３２ｍｇ、収率１９％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．７３ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
（Ｓ）－Ｎ２－（２－（２－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで次の試薬および条件を通じて合成した：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（２－クロロフェニル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
無数ＤＣＭのうち（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロフェニル）プロパン酸（１０ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３．５０ｇ、１３３．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．５１ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２．７９ｇ、６６．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２０℃で３０分間撹拌した。Ｎ－メトキシメタンアミン（３．５８ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加し、次いで、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発した。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解した後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を利用して乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１）（１２０ｍＬ）から再結晶化を通じて精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（２－クロロフェニル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７．１５ｇ、収率６１．４２％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３４３．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－３－オキソペント－４－イン－２－イル）カルバメート
ＴＨＦ（７０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（２－クロロフェニル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）を窒素気体下に－７８℃に冷却した後、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、１６３．３５ｍＬ）を一滴ずつ添加して、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。混合物を２０℃に温めた後、１６時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させた後（３５℃）、水性層をエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、および塩水（１５０ｍＬ×３）を利用して順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過して濾過物を真空で蒸発させた（４０℃）。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－３－オキソペント－４－イン－２－イル）カルバメート（２．０７ｇ、収率３２．９８％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－クロロフェニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－３－オキソペント－４－イン－２－イル）カルバメート（２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．６２ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で３０分間熱処理した後、２０℃に０．５時間の間冷却させた。反応混合物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－クロロフェニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（２．０３ｇ、収率９７．０８％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート
ＫＦ（１．１０ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ、４４３．５５μＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－クロロフェニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）をＮ２大気下でフラスコ内で結合した。アセトニトリル（１６ｍＬ）を添加した後、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（２．４９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、淡黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（２．３１ｇ加工しない）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｍ、１０．７６ｍＬ）を添加した後、反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色オイルの（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン（１．０４ｇ、収率７０．４９％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ２－（２－（２－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）、４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８３．３８ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９８ｍｇ、９２０．６３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン内のマイクロウェーブチューブに移し入れた。密封されたチューブを１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ熱処理した。混合物は、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加して希釈した。水性層をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｓ）－Ｎ２－（２－（２－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３４．３ｍｇ、収率２３．５％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１－５．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
（Ｓ）－Ｎ２－（２－（３－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで次の試薬および条件を通じて合成した：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（３－クロロフェニル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
無数ＤＣＭのうち（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－クロロフェニル）プロパン酸（１０ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３．５０ｇ、１３３．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．５１ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却した後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２．７９ｇ、６６．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－メトキシメタンアミン（３．５８ｇ、３６．６９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加し、次いで、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させた後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１）（１２０ｍＬ）から再結晶化を通じて精製して、白色固体の（Ｓ）－（３－（３－クロロフェニル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７．８３ｇ、収率６８．４５％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３４３．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－クロロフェニル）－３－オキソペント－４－イン－２－イル）カルバメート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（３－クロロフェニル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（７．５ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）溶液を窒素気体下に－７８℃に冷却させた後、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、１７５ｍＬ）を一滴ずつ添加して、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。混合物を２０℃に温めて、１６時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間さらに撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ（３５℃）、水性層をエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、および塩水（１５０ｍＬ×３）を利用して順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過して、濾過物を真空で蒸発させた（４０℃）。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－クロロフェニル）－３－オキソペント－４－イン－２－イル）カルバメート（２．７４ｇ、収率４０．７％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（３－クロロフェニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－クロロフェニル）－３－オキソペント－４－イン－２－イル）カルバメート（２．６ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２６ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．８１ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で３０分間熱処理した後、２０℃に０．５時間の間冷却した。反応混合物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（３－クロロフェニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（２．６４ｇ、収率９７．０４％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（３－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート
ＫＦ（０．９ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（３－クロロフェニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（２．５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をＮ２気体下でフラスコ内で結合した。アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、次いで、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（３．１１ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６間間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、明るい黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（３－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（２．８９ｇ、加工しない）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン
ＤＣＭのうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（３－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｍ、１０．７６ｍＬ）を添加して、反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣は、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色オイルの（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン（１．０４ｇ、収率７１．３９％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ２－（２－（３－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン（５１．０１ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）、４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９８ｍｇ、９２０．６３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）内のマイクロウェーブチューブに移し入れた。密封されたチューブを１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ下で熱処理した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加して希釈した。水性層をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｓ）－Ｎ２－（２－（３－クロロフェニル）－１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（５５．６ｍｇ、収率３８．０８％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１
Ｎ２－（２－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬および条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、９２０．６４μｍｏｌ）および２－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－２－アミン（７６．５１ｍｇ、４６０．３２μｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体のＮ２－（２－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３６．２８ｍｇ、収率３０．２８％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
（Ｓ）－Ｎ２－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで次の試薬と条件を通じて合成した：
ステップ１：（Ｓ）－（１－シクロプロピル－２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート
無水ＤＣＭのうち（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロプロピル酢酸（１０ｇ、４６．４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８．８０ｇ、１８５．８３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６．２８ｇ、４６．４６ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却させた後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１７．８１ｇ、９２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２０℃で３０分間撹拌した。Ｎ－メトキシメタンアミン（４．９８ｇ、５１．１０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した後、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させ、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド（２００ｍＬ×３）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝４：１）（１００ｍＬ）して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シクロプロピル－２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（９．２４ｇ、収率７７％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シクロプロピル－２－オキソブト－３－イン－１－イル）カルバメート
ＴＨＦ（６６ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シクロプロピル－２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（８．３ｇ、３２．１３ｍｍｏｌ）を窒素気体下で－７８℃に冷却させた後、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、２５７．０４ｍＬ）を一滴ずつ添加して、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。混合物を２０℃に温めた後、１６時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させた後（３５℃）、水性層をエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）水溶液、および塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過して、濾過物を真空で蒸発させた（４０℃）。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シクロプロピル－２－オキソブト－３－イン－１－イル）カルバメート（２．７ｇ、収率３７．６１％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（シクロプロピル（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シクロプロピル－２－オキソブト－３－イン－１－イル）カルバメート（２．６ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で３０分間熱処理した後、２０℃に０．５時間の間冷却した。反応混合物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（シクロプロピル（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（２．４３ｇ、収率８８．０３％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート
ＫＦ（１．０２ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（シクロプロピル（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（２．３５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）をＮ２大気下でフラスコ内で結合した。アセトニトリル（１９ｍＬ）を添加し、次いで、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（３．５ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、明るい黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（２．８５ｇ、加工しない）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｓ）－シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン
ＤＣＭ（６ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（２．８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｍ、１９ｍＬ）を添加した後、反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色オイルの（Ｓ）－シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（１．０６ｇ、収率５８．１１％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ２－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
（Ｓ）－シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（６８．９３ｍｇ、３６８．２５μｍｏｌ）、４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９．４９ｍｇ、４６０．３２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）内のマイクロウェーブチューブに移し入れた。密封されたチューブを１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ下で熱処理した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加して希釈した。水性層をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、黄色固体の（Ｓ）－Ｎ２－（シクロプロピル（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２６．８７ｍｇ、収率１７．７４％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４－０．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４９－０．４７ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３
Ｎ２－（２－フルオロベンジル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１３．８２μＬ）および（２－フルオロフェニル）メタンアミン（５８ｍｇ、４６０．３３μｍｏｌ、５２．４μＬ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、黄色固体のＮ２－（２－フルオロベンジル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２９．７ｍｇ、収率２７．４２％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４
Ｎ２－（２－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）のうちＮ２－［１－（６－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－エチル］－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（実施例１２９、３０ｍｇ、７９．２８μｍｏｌ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（７７４．９３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルメタンアミン（６４．６５ｍｇ、７９２．８０μｍｏｌ、７２．６４μＬ ＨＣｌ）を添加して、混合物は１２０℃で４８時間の間撹拌した。反応物にアセトニトリル（１ｍＬ）を添加した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）を通じて精製して、黄色固体のＮ２－（２－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１４．４ｍｇ、収率４４．５３％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ＝ ８．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－［１－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬および条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（７５ｍｇ、２８７．７０μｍｏｌ）溶液に２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパン－２－アミン（７０．５０ｍｇ、３４５．２４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２．０５ｍｇ、４０２．７８μｍｏｌ）を添加して、反応混合物１２０℃で２０時間の間撹拌した。反応混合物は、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－［１－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（７０．２５ｍｇ、収率５７％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６
６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－［１－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：トリメチル－［２－［［２－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）のうちＮａＨ（６４６．６４ｍｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、純度６０％）溶液に０℃で２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（２ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を添加した後、３０分間撹拌した。０℃で混合物にＳＥＭ－Ｃｌ（２．７０ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、２．８６ｍＬ）を一滴ずつ添加した。混合物を２０℃に温めて、２時間の間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して焼入れ、エチルアセテート（１２０ｍＬ×３）に抽出して、Ｎａ２ＳＯ４に乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色液体のトリメチル－［２－［［２－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（３．１ｇ、収率７７．６１％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：２－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
クロロホルム（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）のうちトリメチル－［２－［［２－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（２ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）溶液にＮＢＳ（１．４７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を２５℃で１６時間の間一滴ずつ添加した。反応混合物を２０℃で減圧下に濃縮した後、エチルアセテート（１００ｍＬ×３）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色オイルの２－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．６４ｇ、収率５９．４６％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：２－［［４－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）のうち２－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタナン（２．０４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ）の混合物をＮ２で３回脱気してパージして、混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３５．１４ｍｇ、３７６．５６・μｍｏｌ）を添加して、Ｎ２気体下１００℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（１００ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、黒色オイルの２－［［４－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２．７ｇ、加工しない）を修得した。
ステップ４：１－［２－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタノン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、２０．７７ｍＬ）のうち２－［［４－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２．７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で３時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの１－［２－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタノン（１ｇ、収率３８．７９％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．００２ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ５：１－［２－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタンアミン
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）のうち１－［２－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタノン（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびアンモニウムアセテート（９９９．８７ｍｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（１２２．２７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、明るい黄色オイルの１－［２－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタンアミン（２１０ｍｇ、収率５０．７６％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－［１－［２－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）および１－［２－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタンアミン（１４２．４３ｍｇ、４６０．３３μｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物にエチルアセテート（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加して焼入れした。水性層をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色固体の６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－［１－［２－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１３０ｍｇ、収率７７．００％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－［１－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）のうち６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－［１－［２－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１００ｍｇ、１８７．４０μｍｏｌ）溶液にＨＣｌ（６Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。混合物は８０℃で３時間の間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣を精製して、黄色固体の６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－［１－［２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４５．６ｍｇ、収率１７．３７％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １３．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチルプロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－アミン
ＤＣＭ（４ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロピル］カルバメート（２００．００ｍｇ、６９１．２７μｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で５時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、白色固体の（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－アミン（１５５ｍｇ、加工しない、ＨＣｌ）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ＝ ８．８７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチルプロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）および（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－アミン（１４５．１６ｍｇ、７６７．２２μｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６７μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、黒色オイルの粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチルプロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１８．９ｍｇ、４４．３４μｍｏｌ、収率１２．２２％、純度９７％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９－４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８
（Ｓ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（６０ｍｇ、２３０．１７μｍｏｌ）溶液に（２Ｓ）－２－アミノ－２－（２－フルオロフェニル）エタノール（５３．６ｍｇ、３４５．２５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８９．２ｍｇ、６９０．５０μｍｏｌ、１２０μＬ）を添加した後、反応混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて濃縮して、黄色固体の（Ｓ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール（３４．６ｍｇ、純度９９．４７％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ＝ ８．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７－７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９
Ｎ２－（２－（６－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）および２－（６－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－２－アミン（１５９．８４ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を添加して、混合物を１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ下で熱処理した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈して、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体のＮ２－（２－（６－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４１．８ｍｇ、収率３３．５３％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０
（Ｒ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール
一般合成法Ｆで次の試薬と条件を通じて合成した：
ステップ１：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート
無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）のうち（２Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１５ｇ、５７．４０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２３．２３ｇ、２２９．６１ｍｍｏｌ、３１．９６ｍＬ）およびＨＯＢｔ（７．７６ｇ、５７．４０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２２．０１ｇ、１１４．８０ｍｍｏｌ）を添加して、２０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－メトキシメタンアミン（６．７２ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した後、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させ、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、無色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（１４．８ｇ、収率８３．８６％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（７．５ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）溶液を窒素気体下で－７８℃に冷却し、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、１９７．１２ｍＬ）を一滴ずつ添加して、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。混合物を２０℃に温めて、１６時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ（３５℃）、水性層をエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、および塩水（１５０ｍＬ×３）を利用して順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濾過物を真空で蒸発させた（４０℃）。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、明るい黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート（２．９ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、収率４２．８２％、純度９８．２４３％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート（２．９ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．１０ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、純度９８％）を添加して、反応混合物を８０℃で３０分間熱処理した後、２０℃に０．５時間の間冷却させた。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してエチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート（３ｇ、収率９７．３４％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート
アセトニトリル（３０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびＫＦ（８２０．１４ｍｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、３３０．７０μＬ）溶液に２０℃のＮ２気体下で１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（２．０２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、純度９８％）を添加した。混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、明るい黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（１．８８ｇ、収率６２．０４％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（２Ｒ）－２－アミノ－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタノール
ＤＣＭ（６ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（２００ｍｇ、５９９．９３μｍｏｌ）溶液にＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で４時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、黄色オイルの（２Ｒ）－２－アミノ－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタノール（１８０ｍｇ、加工しない）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－アミノ－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタノール（１７８．７２ｍｇ、６１３．７８μｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（１５８．６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１３．８１μＬ）の混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｒ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール（５．５ｍｇ、 収率３．６７％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１
（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで次の試薬と条件を通じて合成した：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－メチル－プロピル］カルバメート
無数ＤＣＭ（４００ｍＬ）のうち（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタン酸（１５ｇ、６９．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２７．９５ｇ、２７６．１７ｍｍｏｌ、３８．４４ｍＬ）およびＨＯＢｔ（９．３３ｇ、６９．０４ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２６．４７ｇ、１３８．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２０℃で３０分間撹拌した。Ｎ－メトキシメタンアミン（８．０８ｇ、８２．８５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した後、次いで、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させ、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、無色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－メチル－プロピル］カルバメート（１６．７ｇ、収率９１．９９％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．０４－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １９．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－イソプロピル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－メチル－プロピル］カルバメート（７．５ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ）を窒素気体下に－７８℃に冷却させた後、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、２３０．４８ｍＬ）を一滴ずつ添加して、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。混合物を２０℃に温めて、１６時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させた後（３５℃）、水性層をエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ×３）を利用して順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過して、濾過物を真空で蒸発させた（４０℃）。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－イソプロピル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート（２．４ｇ、収率３５．１３％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］カルバメート
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－イソプロピル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート（２．４ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．０９ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、純度９８％）を添加して、反応混合物を８０℃で３０分間熱処理した。その後、２０℃に０．５時間冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］カルバメート（２．４３ｇ、収率９４．３６％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， ０．９４－０．８８ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ４：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロピル］カルバメート＆ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロピル］カルバメート
アセトニトリル（３０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］カルバメート（２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）およびＫＦ（９７１．１１ｍｇ、１６．７１ｍｍｏｌ、３９１．５８μＬ）溶液に１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（２．３９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、純度９８％）をＮ２大気下で２０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロピル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率２３．１０％、純度９９％）および無色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロピル］カルバメート（３５０ｍｇ、収率２３．１０％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ステップ５：（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－アミン
ＤＣＭ（４ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロピル］カルバメート（２００．００ｍｇ、６９１．２７μｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で５時間の間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳ２１２５１－８２－Ｐ１Ａ１）結果、予想された質量が測定された。反応混合物を減圧下に濃縮して、白色固体の混合物（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－アミン（１４６ｍｇ、加工しない、ＨＣｌ）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）および（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－アミン（１４５．１６ｍｇ、７６７．２２μｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６７μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗物質を修得した。粗物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２７．５ｍｇ、収率１８．３３％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２
（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで以下の試薬と条件を通じて合成した：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］プロピル］カルバメート
無数ＤＣＭ（４００ｍＬ）のうち（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１５ｇ、７３．８１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２９．８７ｇ、２９５．２２ｍｍｏｌ、４１．０９ｍＬ）およびＨＯＢｔ（９．９７ｇ、７３．８１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２８．３０ｇ、１４７．６１ｍｍｏｌ）を添加した後、２０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－メトキシメタンアミン（８．６４ｇ、８８．５７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加して、２０℃で１５．５時間の間さらに撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させた後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］プロピル］カルバメート（１６ｇ、収率８０．０９％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１－１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－エチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］プロピル］カルバメート（７ｇ、２８．４２ｍｍｏｌ）溶液を窒素気体下に－７８℃に冷却させた後、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、２２７．３６ｍＬ）を一滴ずつ添加した後、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。その後、混合物を２０℃まで温めて、１８時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ（３５℃）、水性層をエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、および塩水（１５０ｍＬ×３）を利用して順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濾過物を真空で蒸発させた（４０℃）。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－エチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート（１．１６ｇ、収率１６．４２％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．７２ （ｍ， １Ｈ），１．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］カルバメート
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－エチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート（１．１６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５６１ｍｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、５４４．６３μＬ、純度９８％）を添加して、反応混合物を８０℃で３０分間熱処理した後、２０℃に３０分間冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（１００ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］カルバメート（１．１３ｇ、収率８９．５２％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］プロピル］カルバメート
アセトニトリル（１５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］カルバメート（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（５５０ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）溶液に１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（１．２４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を窒素大気下に一粒ずつ添加した。混合物を２０℃で１８時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］プロピル］カルバメート（４７９．６ｍｇ、収率３８．８６％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］プロパン－１－アミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］プロピル］カルバメート（２００ｍｇ、７２６．５０μｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、白色固体の（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］プロパン－１－アミン（１２９．２ｍｇ、加工しない、ＨＣｌ）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（６０ｍｇ、２３０．１７μｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、９２０．６８μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）および（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］プロパン－１－アミン（１２１．７８ｍｇ、５７５．４２μｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２４ｍｇ、収率１９．８０％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１－６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３
６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（１－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）エチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（８０ｍＬ）のうち２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボン酸（４．８ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（１２．５９ｇ、９７．４０ｍｍｏｌ、１６．９６ｍＬ）およびＨＡＴＵ（１２．０４ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を２０℃で１時間の間撹拌した。Ｎ－メトキシメタンアミン（３．５６ｇ、３６．５２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を反応混合物に添加して、２０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、明るい黄色固体のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキサミド（５．２２ｇ、収率８３．００％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ２：１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］エタノン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）のうちＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキサミド（２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）に－７８℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、５．５５ｍＬ）を添加した後、－７８℃で１時間の間撹拌して、反応混合物を窒素気体下で２０℃に上げた後、１２時間の間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）に焼入れ、エチルアセテート（８０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、明るい黄色オイルの１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］エタノン（０．８５ｇ、収率４２．８９％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３：１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］エタノンオキシム
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）のうち１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］エタノン（１．０１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）溶液にヒドロキシルアミン（５３９．４４ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＮａＯＡｃ（１．０６ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８５℃で４時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得し、残渣をエチルアセテート（３０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、明るい黄色オイルの１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］エタノンオキシム（８２５ｍｇ、収率６６．２２％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］エタンアミン
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１２ｍＬ）のうち１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］エタノンオキシム（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）溶液にＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を窒素大気下に添加した。懸濁液はＨ２で３回脱気してパージした。混合物をＨ２気体（５０Ｐｓｉ）下で４０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を濾過させた後、濾過物を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、白色固体の１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］エタンアミン（２４０ｍｇ、収率４１．８６％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（１－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）エチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）溶液に１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］エタンアミン（９０．３ｍｇ、４６０．３３μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１９．０ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を添加した。その後、反応混合物を１２０℃に熱処理し、１２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（１－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）エチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３９．９ｍｇ、収率３０．７１％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４
（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
ステップ１：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（混合物）をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－７５％、７分）を通じて精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（１５０ｍｇ、５７４．１２μｍｏｌ、収率１８．７５％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）
ステップ２：（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタンアミン
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（１５０ｍｇ、５７４．１２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、１．００ｍＬ）を添加して、反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、白色固体の（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタンアミン（１１８ｍｇ、加工しない、ＨＣｌ）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ＝ ５７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（６０ｍｇ、２３０．１７μｍｏｌ）、（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタンアミン（１１３．７１ｍｇ、５７５．４１μｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＤＩＥＡ（８９．２４ｍｇ、６９０．５０μｍｏｌ、１２０．２７μＬ）の混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製した。混合物にエチルアセテート（１０ｍＬ）および２Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加して、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空で濃縮して、黄色固体の（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１７．８ｍｇ、収率１５．９３％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）および２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパン－２－アミン（６４．５１ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１１８．９８ｍｇ、９２０．６３μｍｏｌ）を添加して、混合物を１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ下で撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈して、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４４．７ｍｇ、収率３３．５３％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｔ， ６Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
Ｎ２－（２－（３－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）溶液に２－（３－フルオロ－２－ピリジル）プロパン－２－アミン（１４１．９５ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に熱処理して、２４時間の間撹拌して、茶色の溶液を修得した。反応混合物は、減圧下で濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体のＮ２－（２－（３－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４０．５ｍｇ、収率３４．２５％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７
Ｎ２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミントリヒドロクロリド
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）溶液に２－（５－フルオロ－２－ピリジル）プロパン－２－アミン（１４１．９５ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で熱処理して、２４時間の間撹拌して、茶色の溶液を修得した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体のＮ２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミントリヒドロクロリド（３８．２ｍｇ、収率３２．８９％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．９３－８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３７８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８
６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（１－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）エチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）および１－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－アミン（６０．２１ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（１１８．９８ｍｇ、９２０．６３μｍｏｌ）を添加して、混合物を１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ下で撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（１－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）エチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４１．５４ｍｇ、収率３２．２％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
（Ｒ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで次の試薬と条件を通じて合成した：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）のうち（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２０ｇ、１０５．７０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４２．７８ｇ、４２２．８１ｍｍｏｌ、５８．８５ｍＬ）およびＨＯＢｔ（１５．７１ｇ、１１６．２７ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２２．２９ｇ、１１６．２７ｍｍｏｌ）を添加して、２０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－メトキシメタンアミン（１１．３４ｇ、１１６．２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加して、２０℃で１６時間の間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（１００ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（７０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過および減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（９．７６ ｇ）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．３３－５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３－１．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート
ＴＨＦ（１７５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（９．７６ｇ、４２．０２ｍｍｏｌ）を窒素気体下に－７８℃に冷却し、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、３３６．１５ｍＬ）を一滴ずつ添加した後、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。混合物を２０℃に温めた後、１８時間の間さらに撹拌した。反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を添加して焼入れ、ＴＨＦを３０℃で減圧下に濃縮した後、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）に抽出した。結合された有機層は、塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色固体のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート（２ｇ、収率２１．９６％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．２０－５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｍ， １２Ｈ）
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート（３．３ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．７１ｇ、３３．４６ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、純度９８％）を添加して、反応混合物を８０℃に３０分間熱処理した後、２０℃に３０分間冷却した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣は、水（８０ｍＬ）で希釈した後、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーを通じて精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート（３．３５ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、収率９４．７７％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート
ＫＦ（１．１０ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ、４４３．５５μＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート（２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）をＮ２気体下でフラスコ内で結合させた。アセトニトリル（３０ｍＬ）を添加した後、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（２．５８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を２０℃で１８時間の間撹拌した。反応混合物を２０℃で減圧下に濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈して、エチルアセテート（６０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、無色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（２．０ｇ、収率７７．６０％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（１Ｒ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタンアミン
ＤＣＭ（７ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加した後、生成された混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、白色固体の（１Ｒ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタンアミン（４２８ｍｇ、加工しない、ＨＣｌ）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）溶液にＤＩＥＡ（１５８．６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１３．８２μＬ）および（１Ｒ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタンアミン（１８１．９３ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｒ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２３．７ｍｇ、収率１９．４４％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８３－８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８－８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４－６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３－６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６－５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０
（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｆで次の試薬と条件を通じて合成した：
ステップ１：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
無水ＤＣＭのうち（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１０ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）（２５０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２１．３９ｇ、２１１．４１ｍｍｏｌ、２９．４３ｍＬ）およびＨＯＢｔ（７．８６ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１．１４ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）を添加して、２０℃で３０分間撹拌した。Ｎ－メトキシメタンアミン（５．６７ｇ、５８．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した後、２０℃で１６時間の間撹拌した。混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解させた後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）および飽和ナトリウムクロリド水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。粗物質を７０℃で（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１）（１２０ｍＬ）から再結晶化を通じて精製して、白色固体のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（６．７ｇ、収率５４．５８％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（６ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）溶液を窒素気体下で－７８℃に冷却し、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、２０６．６５ｍＬ）を一滴ずつ添加して、混合物を－７８℃で１時間の間撹拌した。その後、混合物を２０℃に温めて、１６時間の間さらに撹拌した。混合物を０℃飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間の間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ（３５℃）、水性層をエチルアセテート（３００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ×３）で順次に洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過して、濾過物を真空で蒸発させた（４０℃）。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート（２．４ｇ、収率２３．０８％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ５．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル］カルバメート（２．４ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．２４ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、純度９８％）を添加して、反応混合物を８０℃に３０分間熱処理した後、２０℃に０．５時間の間冷却した。反応混合物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈した後、エチルアセテート（１５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して（３０℃）、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート（２．４７ｇ、収率９５．１２％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９６－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート
ＫＦ（１．１０ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ、４４３．５５μＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート（２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）をＮ２気体下でフラスコ内で結合させた。アセトニトリル（３０ｍＬ）を添加して、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（２．５８ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、純度９８％）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層は、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、淡黄色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（２．８ｇ、加工しない）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタンアミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｍ、３．８３ｍＬ）を添加した後、反応混合物を２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物は、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色オイルの（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタンアミン（４１０ｍｇ、収率６５．１４％）を修得した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）、（１Ｓ）－１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］エタンアミン（７４．１８ｍｇ、４６０．３３μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）内にマイクロウェーブチューブに移し入れた。密封されたチューブは、１２０℃で１時間マイクロウェーブ下で熱処理した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加して希釈した。水性層をエチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。結合された有機層は、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空で濃縮して、粗物質を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｓ）－Ｎ２－（１－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２６．１ｍｇ、収率２１．７６％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１
６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－［１－メチル－１－（２－ピリジル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）および２－（２－ピリジル）プロパン－２－アミン（１２５．３９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を添加して、混合物を１２０℃で６時間の間マイクロウェーブ下で撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈して、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ４－［１－メチル－１－（２－ピリジル）エチル］－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１２．５ｍｇ、収率１０．８３％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２
（Ｓ）－Ｎ２－（１－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）および（１Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）エタンアミン（１５９．８４ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を添加して、混合物を１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ下で撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈して、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｓ）－Ｎ２－（１－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（４１．８ｍｇ、収率３３．５３％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
（Ｒ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成された：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－アミノ－２－（２－フルオロフェニル）エタノール（１４２．８６ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を添加して、混合物を１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ下で撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈して、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｒ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール（３８．５ｍｇ、収率３２．４０％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６－２．６４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４
（Ｒ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－アミノ－２－（２－フルオロフェニル）エタノール（１４２．８６ｍｇ、９２０．６７μｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を添加して、混合物を１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ下で撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈して、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｒ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール（７３．２ｍｇ、収率６１．７６％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．２１－５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５
Ｎ２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ）および（１，５－ジメチルピラゾール－３－イル）メタンアミン（１１５．２４ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１１８．９９ｍｇ、９２０．６６μｍｏｌ、１６０．３６μＬ）を添加して、混合物を１２０℃で１．５時間の間マイクロウェーブ下で撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈して、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体のＮ２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（６２．８ｍｇ、収率５７．９０％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６
Ｎ２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（１６９ｍｇ、６４８．３０μｍｏｌ）および１－メチルピラゾール－４－アミン（１８８．８９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（２５１．３６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３３８．７７μＬ）を添加して、混合物を１２０℃で１時間の間マイクロウェーブ下で撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）で希釈して、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体のＮ２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（１０４．６ｍｇ、収率４９．４５％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７
６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサンのうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（６０ｍｇ、２３０．１６μｍｏｌ）に２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－アミン（６６．６９ｍｇ、３４５．２４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８９．２４ｍｇ、６９０．４７μｍｏｌ、１２０μＬ）を添加して、反応混合物を１２０℃に熱処理して、１６時間の間撹拌した。反応混合物は、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３５．１６ｍｇ、収率３６．６％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８
（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）にメチル（３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（７２．３７ｍｇ、４６０．３２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９８ｍｇ、９２０．６３μｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１２０℃に熱処理して、１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体のメチル（３Ｒ，６Ｓ）－１－（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（３４．２４ｍｇ、収率２９．２５％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６－４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９
メチル（３Ｒ，６Ｓ）－１－（２－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体３）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）にメチル（３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（７２．３７ｍｇ、４６０．３２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８．９８ｍｇ、９２０．６３μｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１２０℃に熱処理して、１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体のメチル（３Ｒ，６Ｓ）－１－（２－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（３４．２４ｍｇ、収率２９．２５％を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５－４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０
（Ｒ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（６０ｍｇ、２３０．１６μｍｏｌ）に（Ｒ）－２－アミノ－２－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール（３５．７１ｍｇ、２３０．１６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８９．２ｍｇ、６９０．４８μｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１２０℃に熱処理して、１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の（Ｒ）－２－（（４－アミノ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール（２０．４３ｍｇ、収率２３．４％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７－７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５９－５．５６ （ｔ， １Ｈ）， ３．００－２．９５ （ｑ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６６ （ｑ， ５Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１
６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（２－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン
一般合成法Ｅで次の試薬と条件を通じて合成した：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）のうち４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－トリアジン－２－アミン（Ｋｅｙ中間体２）（８０ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１１８．９８ｍｇ、９２０．６４μｍｏｌ）および２－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－アミン（６４．５１ｍｇ、３０６．８８μｍｏｌ）を添加して、混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを通じて精製して、黄色固体の６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ２－（２－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（３８．８０ｍｇ、収率２９．１％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， ６Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ４３４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体
中間体Ａ：３－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
ステップ１：５－ブロモ－３－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）のうち５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．６５ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離させ（相分離器を通じて）、乾燥して、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち５－２５％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮乾燥して、表題化合物（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率８２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１７ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄｑｔ， Ｊ ＝ ６．５， ２．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ２：３－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）のうち５－ブロモ－３－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７７４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（６００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間さらに脱気した。反応物を還流させて、２時間の間熱処理した。混合物を室温に冷却して、水とエチルアセテートで分離した。有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗物質をＤＣＭに溶解させて、セライトパッドを通じて濾過した。濾過物を減圧下に濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち５－２５％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮および乾燥して、表題化合物（５８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率７５％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．２７ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ４．３８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ２）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２９４．９０／２９６．８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ）。
中間体Ｂ：２－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパン－２－アミン
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）のうちセリウムクロリド（８．３５ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）を４５℃で３時間の間撹拌した後、室温に冷却した。６－メチルピリジン－２－カルボニトリル（２．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物にＭｅＬｉ（２６．５ｍＬ、４２．３２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテルのうち１．６Ｍ）を一滴ずつ添加する前に－２０℃に冷却し、反応混合物が－１０℃超過して上がらないようにした。溶液を－１０℃から－２０℃に２．５時間の間撹拌した。反応物を３０％ ｗ／ｖ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に焼入れ、室温で１８時間の間撹拌して濾過した。濾過物を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下に乾燥濃縮した。生成された残渣をＴＨＦ（約１０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ（１，４－ジオキサンのうち４Ｍ）を添加して、生成された混合物を減圧下に蒸発乾燥した。残渣を濃縮したアンモニウムヒドロキシド溶液（２５ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。結合された有機抽出物を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過および真空で濃縮した。粗物質をＤＣＭのうち０－２０％メタノール勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、粘性のある黄色オイルの表題化合物（２９５ｍｇ、収率１２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ： ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ ０．７８ ｍｉｎ， ９５％ （２ ｍｉｎ ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ：４－クロロ－６－｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝－１，３，５－トリアジン－２－アミン
ステップ１：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン
６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（０．６１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（０．９１５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）に溶解させ、混合物を５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１４ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１００℃で９０分間熱処理した後、室温に冷却させた後、ＤＣＭで希釈して、セライト／シリカパッドで濾過した。濾過物は、減圧下に蒸発乾燥して、黒色原油オイルを修得した。オイルをヘプタン：ジエチルエーテル（１５：１）で粉砕して、生成された淡茶色固体を濾過して、真空で乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ ０．９３ ｍｉｎ， ７６％ （２ ｍｉｎ ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－クロロ－６－｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝－１，３，５－トリアジン－２－アミン
オクソラン（４ｍＬ、）および水（０．４ｍＬ）のうち脱気したジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（２２１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３３０．０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（５６８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物に１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で４５分間熱処理した後、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下に蒸発させて、粗物質をＤＣＭのうち１－６％メタノール勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率３７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｓ， １Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ ０．８３ ｍｉｎ， ９５％ （２ ｍｉｎ ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ：Ｎ－メチル－１－（１－メチルピラゾール－３－イル）シクロプロパンアミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロピル］カルバメート
Ｎ－ＢＯＣ－１－アミノシクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５．８２ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２．６８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をトリメチルアミン（２０．７８ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）とともに最後に添加した。反応物を室温で１８時間の間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して、生成物をエチルアセテートで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過および真空で濃縮した。粗物質を石油エーテルのうち１０－５０％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを通じて精製して、無色オイルの表題化合物（１２．９ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、収率９６％）を修得し、これを放置すると、白色の固体で結晶化された。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ － １．４２ （ｍ， １１Ｈ）， １．０２ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－プロプ－２－イノイルシクロプロピル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロピル］カルバメート（１２．２ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却した。エチニルマグネシウムブロミド溶液（５００ｍＬ、２４９．７ｍｍｏｌ（０．５Ｍ））を溶液に一滴ずつ１時間の間添加した。反応物を室温で温めて、１８時間の間撹拌した。０℃で水（５０ｍＬ）を添加して、０℃で３０分間撹拌した。ＨＣｌ（０．５Ｍ）を添加してｐＨ５に調整した後、生成物をエチルアセテートで抽出した。有機相を分離して、乾燥および真空で濃縮して、表題化合物（１０．４５ｇ）を修得した。生成物をさらに精製なしに次のステップで粗精製状態で使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロピル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－プロプ－２－イノイルシクロプロピル）カルバメート（１０．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をエタノール（２１５ｍＬ）に溶解させた後、およびヒドラジンハイドレート（４．８７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩間熱処理して、３時間の間さらに還流した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空で除去した。粗物質を石油エーテルのうち５－７０％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを通じて精製して、無色オイルのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロピル］カルバメート（５６２０ｍｇ、２５．１７ｍｍｏｌ、収率５０％）を修得し、これを放置すると、白色固体で固形化された。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］カルバメート
フッ化カリウム（１０４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロピル］カルバメート（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシングされた密封されたフラスコで結合した。アセトニトリル（５ｍＬ）を添加した後、ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間の間室温で撹拌した。溶媒を真空で除去した後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち１０－５０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製した。結合された分画を蒸発して乾燥し、残渣を石油エーテルで粉砕して、白色固体を修得した。濾過物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーを通じてさらに精製して、上記のような方法で処理した。２個の固体培地を結合して、白色固体の表題化合物（１９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率７４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ５：Ｎ－メチル－１－（１－メチルピラゾール－３－イル）シクロプロパンアミン
乾燥ＴＨＦのうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］カルバメート（１９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリチウムアルミニウムハイドライド（２．４３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。ＮＨ４ＣｌおよびＮａＯＨを添加して、水相をエチルアセテート（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合された有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および蒸発させて、表題化合物（収率４５％）を修得した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋） ０．４５ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ２） １５２．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｅ：１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロパンアミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］カルバメート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロピル］カルバメート（中間体Ｄ、ステップ３）（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に６０％ナトリウムハイドライド（１５０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。ガス発生が中断されるまで反応混合物を２５℃で撹拌した（約２０分）。２５℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に２－ブロモエチル－メチル－エーテル（２４９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）溶液を添加して、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を物に添加して、生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。水性層をエチルアセテート（×２）でさらに抽出した。結合された有機物を相分離器を通過させて乾燥して、減圧下に濃縮させた。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２のうち０－５％メタノール溶液勾配で溶出するＳｉＯ２上フラッシュクロマトグラフィーを通じて精製して、表題化合物（２８６．ｍｇ、０．７１００ｍｍｏｌ、収率４０％、ＮＭＲで測定した純度７０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ － １．１２ （ｍ， ４Ｈ）．付随的汚染物質は、位置異性体であった。混合物を次のステップに使用した。
ステップ２：１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロパンアミン
メチルアルコール（３５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］カルバメート（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサンのうち塩酸（７．４６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で７２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、１Ｍ ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２を残渣に添加した。有機相を分離し、減圧下に乾燥蒸発させて、粗物質として、表題化合物（１８２．ｍｇ、０．７０００ｍｍｏｌ、収率７１％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．７４ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体Ｇ：１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロパンアミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］カルバメート（中間体Ｄ、ステップ４）（１．９４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（５０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジオキサン（１７．７５ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）に溶解されたＨＣｌを添加した。反応物を室温で１８時間の間撹拌した。揮発性物質を真空で除去した後、ＤＣＭおよびＮａＯＨ（１Ｍ）を添加した。有機相を分離した後、乾燥し（疎水性フリット）真空で濃縮して、無色オイルの１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロパンアミン（１．２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、収率９３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１１ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体Ｈ：１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］シクロプロパンアミン
ジエチルエーテル（５ｍＬ）のうち２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液にチタニウムイソプロポキシド（０．４８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、Ｅｔ２Ｏ（０．９７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）のうち３．０Ｍエチルマグネシウムブロミドを２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した後、水（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（×３）を利用して抽出した。結合された有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧下に濃縮した。粗物質をヘキサンのうち５０－１００％エチルアセテート勾配で溶出するＳｉＯ２（２５ｇ）上フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の分画を減圧下に濃縮して、表題化合物（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率２５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２０３．２１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
中間体Ｉ：１－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）シクロプロパンアミン
２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（０．４ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）およびチタニウムイソプロポキシド（１．０７ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）溶液を－７０℃で冷却し、エチルマグネシウムブロミド（２．３６ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を温めた後、室温で１時間の間撹拌して、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（０．７９ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を１時間の間さらに撹拌した。水を添加して、ＮａＯＨ １Ｎを添加した。塩基水性層をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、結合された有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過および蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち５０－１００％エチルアセテート勾配で溶出）で精製して、黄色オイルの表題化合物（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率５３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．２２ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １８５．８５－１８７．８５ ［ＭＨ］＋。
中間体Ｊ：１－（２，３－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン
２，３－ジフルオロベンゾナイトリル（０．２４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）から始めて、中間体Ｉ合成過程と同じ方法で明るい黄色オイルの表題化合物（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率６５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．０７ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体Ｋ：２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパン－２－アミンヒドロクロリド
ステップ１：２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパン－２－オール
ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）のうちメチル６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）溶液をＴＨＦ（１．２２ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）のうち３．０Ｍクロロ（メチル）マグネシウムに１２℃で添加した。反応混合物を１２℃で３０分間撹拌して、０℃に冷却した後、塩酸でｐＨ７になるように希釈した。有機相を分離した後、水性層をエチルアセテート（×３）で抽出した。結合された有機相を相分離器を通じて乾燥して、減圧下に濃縮させた。生成物をヘキサンで粉砕し、循環蒸発器に乾燥して、表題化合物（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率３６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２０５．９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－［１－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］アセトアマイド
アセトニトリル（１．３ｍＬ）のうち２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパン－２－オール（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）溶液に硫酸（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を４５℃で１６時間熱処理した後、０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。水溶液をＭＴＢＥ（×３）で抽出し、結合された有機相を塩水で洗浄した後、相分離器で乾燥して減圧下に乾燥濃縮して、表題化合物（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率６９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２４７．０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパン－２－アミンヒドロクロリド
水（０．２ｍＬ）のうちＮ－［１－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］アセトアマイド（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）懸濁液に１２Ｍ塩酸（０．２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を密封したマイクロウェーブバイアルで９０℃で１８時間の間通常的に熱処理した。反応混合物をメタノールで希釈して、懸濁液を溶解させ、減圧下に濃縮して、表題化合物（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率９０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２０４．９６ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｌ：２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］プロパン－２－アミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１，１－ジメチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［メトキシ（メチル）アミノ］－１，１－ジメチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（５．２６ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）に溶解させた後、－７８℃で冷却した。エチニルマグネシウムブロミド溶液（８５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。溶液を室温で温めて、１８時間の間撹拌した。反応物を冷たい１Ｍ ＮａＨＳＯ４で焼入れ、室温で１時間の間撹拌した。生成物をエチルアセテートで抽出した後、有機相をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、乾燥し（疎水性フリット）、真空で濃縮した。粗物質を石油エーテルのうち０－２０％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題化合物（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、収率９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１，１－ジメチル－２－オキソ－ブタ－３－イニル）カルバメート（５３２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジンハイドレート（０．２５ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間熱処理して、還流させて、室温に冷却した。揮発性物質は真空で除去して、粗物質を石油エーテルのうち０－５０％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを通じて精製して、白色固体の表題化合物（５０３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率８４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート
フッ化カリウム（１０５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート（２０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブチューブ内で結合させ、マイクロウェーブチューブは、Ｎ２をフラッシングして、密封した。アセトニトリル（５．７ｍＬ）を添加して、ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。揮発性物質を真空で除去して、粗物質を石油エーテルのうち１０－５０％エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製して放置すると、白色固体に変わる無色オイルの表題化合物（１９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率７４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］プロパン－２－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート（１９５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（５ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジオキサン（３．５４ｍＬ、１４．１７ｍｍｏｌ）のうち塩酸を添加した。反応物を室温で１８時間の間撹拌した。揮発性物質は真空で除去して、ＤＣＭおよびＮａＯＨ（１Ｍ）を添加した。有機相を分離して、乾燥した後（疎水性フリット）、真空で濃縮して、無色オイルの表題化合物（１１４．ｍｇ、０．５９００ｍｍｏｌ、収率８３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体Ｍ：２－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン－２－アミンヒドロクロリド
２，３－ジクロロベンゾナイトリル（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に溶解させた後、メチルマグネシウムブロミド溶液（６．７８ｍＬ、２０．３５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。溶液を１００℃マイクロウェーブで１０分間熱処理した。チタニウムイソプロポキシド（１．７６ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した後、生成された黒色溶液をヒーティングブロック内で５０℃で１時間の間熱処理した。反応混合物を室温に冷却させた後、Ｈ２Ｏで慎重に焼入れした。混合物をＤＣＭで抽出して、有機相を少数乾燥した後（疎水性フリット）、真空で濃縮させた。生成されたオイルを少量のＤＣＭにさらに溶解させた後、およびエーテル（１０．１７ｍＬ、２０．３５ｍｍｏｌ）のうち１Ｍ塩酸を添加した。室温で５分放置した後、溶液を真空で濃縮して、油性固体を修得した。エーテルを利用して粉砕して固体を修得し、濾過後、直ちにアセトンを利用して洗浄して、白色固体の表題化合物（７５３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率４８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ９．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５４ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体Ｎ：２－（２，３－ジフルオロフェニル）プロパン－２－アミンヒドロクロリド
２，３－ジフルオロベンゾナイトリル（０．８ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）に溶解させた後、メチルマグネシウムブロミド溶液（８．３９ｍＬ、２５．１６ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加した。溶液を１００℃マイクロウェーブ内で１０分内熱処理した。チタニウムイソプロポキシド（２．１８ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、生成された黒色溶液を１時間の間ヒーティングブロック内で５０℃に熱処理した。反応混合物を室温に冷却して、Ｈ２Ｏで慎重に焼入れした。混合物をＤＣＭで抽出して、有機相を乾燥した後（疎水性フリット）、真空で濃縮した。生成されたオイルを少量のＤＣＭにさらに溶解させた後、エーテル（１２．５８ｍＬ、２５．１６ｍｍｏｌ）のうち１Ｍ塩酸を添加した。室温で５分間放置した後、溶液を真空で濃縮して、油性固体を修得した。エーテルで粉砕して固体を修得し、濾過後、直ちにアセトンで洗浄して、灰白色固体の表題化合物（１．０５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率６３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５３ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体Ｏ：２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル－プロパン－２－アミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート（中間体Ｌ、ステップ３）（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた後、ナトリウムハイドライド（１０９ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分放置した後、ヨードメタン（０．１１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで慎重に焼入れ、減圧下に揮発性物質を除去した。残渣をエチルアセテートに溶解させて、有機溶液を塩水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥した後（疎水性フリット）、真空で濃縮させた。粗物質をＤＣＭのうち０－１０％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、固体を修得した。石油エーテルで粉砕して濾過して、淡黄色固体の表題化合物（２６４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率４９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチル－プロパン－２－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（７ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジオキサンのうち塩酸（３．７５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間の間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で処理して、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離した後、乾燥し（疎水性フリット）、真空で濃縮して、表題化合物を修得した。１ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体Ｐ：３－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン
ステップ１：２－アミノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン酸ヒドロクロリド
ジエチル２－アセットアミド－２－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］プロパンジオエート（６７０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）溶液を２５％ ＫＯＨ（ａｑ）（２５ｍＬ）に懸濁した後、１６時間の間熱処理して還流させた。反応混合物を室温に冷却して、真空で濃縮させた。残渣を６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（４０ｍＬ）に懸濁した後、１６時間の間熱処理して還流させた。反応混合物を室温に冷却して、生成された沈殿物を濾過を通じて収集して、灰白色固体の表題化合物（４８１ｍｇ、収率９５％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）． Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ０．８３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２３３．９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－アミノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン－１－オール
ヨウ素（４６０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）のうちナトリウムボロハイドライド（１７１．２９ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン酸ヒドロクロリド（４９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で温めて、還流下に２時間の間熱処理した。ナトリウムボロハイドライド（１７１．２９ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４６０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の追加分取量を添加した後、反応混合物を還流下に１６時間の間さらに熱処理した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（３０ｍＬ）で希釈し、室温で４時間の間撹拌した。生成された懸濁液を減圧下に乾燥濃縮して、白色固体を修得した。固体を２５％ ＫＯＨ（２０ｍＬ）水溶液に懸濁し、室温で１６時間の間撹拌した。懸濁液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、結合された有機相を乾燥した後（ＭｇＳＯ４）、減圧下に乾燥濃縮して黄色固体の表題化合物（１６７ｍｇ ０．７２ｍｍｏｌ、収率４０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．４１ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ３：５－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン－３－オン
クロロアセチルクロリド（０．０６ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）のうち２－アミノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）プロパン－１－オール（１６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ナトリウムハイドライド（２７．４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を窒素気体下で部分的に添加した。反応混合物を室温で一晩間撹拌して、還流下で１６時間の間さらに撹拌した。ナトリウムハイドライド（２７．４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、還流下で５時間の間さらに熱処理した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で焼入れ、エチルアセテートと水の間に分配した。有機相を分離させ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下に乾燥濃縮した。残渣を石油エーテル／エチルアセテート勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、白色固体の表題混合物（４２ｍｇ、収率１９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ５．４９ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ５）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２６０．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：５－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン
ＴＨＦ（１ｍＬ）のうちヨウ素（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）のうちナトリウムボロハイドライド（１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および５－［（２，３－ジクロロフェニル）メチル］モルホリン－３－オン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を６０℃で３６時間の間熱処理して、室温に冷却させた後、メタノールで焼入れ、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下に乾燥蒸発させた後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、無色オイルの表題化合物（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ０．８３ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）， ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２４６．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｑ：２－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチル－エタンアミントリフルオロ酢酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］カルバメート
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）のうち２－（２，３－ジクロロフェニル）エタンアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）溶液をトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理した後、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）のうちジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．０８ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。生成された溶液を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に乾燥濃縮して、無色固体の表題化合物を修得した。ＬＣＭＳ ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ３．２９ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ７）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２７４．８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチル－エタンアミントリフルオロ酢酸塩
０℃で乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液をナトリウムハイドライド（４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）のうちヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した後、反応混合物を室温まで温めた。ナトリウムハイドライド（４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の追加分取量を添加して上記の過程を繰り返した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で焼入れ、エチルアセテート（２×３０ｍＬ）で抽出した。結合された有機物を０．５Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した後（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下に濃縮して、茶色オイルを修得した。オイルをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間の間撹拌した。溶液を減圧下に乾燥濃縮して、オレンジ色オイルの表題化合物を修得し、さらなる精製過程なしに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ０．６４ ｍｉｎ （ｍｅｔｈｏｄ ７））， ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２０４．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｒ：２－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－エチル－エタンアミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－Ｎ－エチル－カルバメート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］カルバメート（中間体Ｑ、ステップ１）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）のうちナトリウムハイドライド（１５．１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却させた後、ブロモエタン（３８．５８μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、２５℃で１８時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣をエチルアセテートに溶解させた後、塩水で洗浄した。有機相を相分離器を通じて乾燥して、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇシリカゲル、ヘキサンのうち０－１０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、表題化合物（８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ － １．１２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：２－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－エチル－エタンアミン
トリフルオロ酢酸（０．２１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－Ｎ－エチル－カルバメート（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１８時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣をメタノールに溶解させた後、ＳＣＸ－２カートリッジ（１０ ｇ）に積載した。カートリッジをメタノールで洗浄して、濾過液を廃棄した。メタノールのうち２．０Ｍ ＮＨ３の溶液をカートリッジを通じて溶出した。溶出液を減圧下に乾燥濃縮して、表題化合物（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率９７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体Ｓ：Ｎ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］シクロプロパンアミン
ジクロロメタン（３ｍＬ）のうち２－（２，３－ジクロロフェニル）アセトアルデヒド（０．１２ｍＬ、０．２６００ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（９２μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（７６μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間２５分間撹拌して、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈して、セライトカートリッジを通じて溶出した。濾過物を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、相分離器を通過させて乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ＤＣＭのうち０－５％メタノール勾配で溶出）を通じて精製して、表題化合物（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３９ － ０．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２０ － ０．０８ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体Ｔ：１－（２，３，－ジクロロフェニル）－２－メチルプロパン－２－アミン
ステップ１：１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルプロパン－２－オール
メチルマグネシウムブロミド（２０ｍＬ、３．４Ｍ ２－メチルテトラヒドロフランに溶解、６８．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）のうちメチル２－（２，３－ジクロロフェニル）アセテート）（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）に０℃で一滴ずつ添加して、室温に徐々に温度を上げた。反応混合物を室温で１８時間の間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）を反応混合物に徐々に添加し、水性層をエチルアセテート（３×４０ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した後（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下に濃縮して、粘性のある黄色／オレンジ色オイルを修得した。粗物質を自動化カラムクロマトグラフィー（４５ｇシリカ、ヘキサンのうち２０－１００％エチルアセテート勾配で溶出）を利用して精製して、透明な粘性のあるオイルの表題化合物（２．４２ｇ、４８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ），１．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルプロパン－２－イル］アセトアマイド
氷酢酸（３７ｍＬ）のうち１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルプロパン－２－オール）（２．４２ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．５８ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に濃縮硫酸（１１ｍＬ）を一滴ずつ室温で添加した。反応物を２０時間の間室温に置いて撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体Ｋ２ＣＯ３で反応混合物のｐＨを５－６に調整し、エチルアセテート（４×８０ｍＬ）で抽出した。結合された有機物を塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥した後（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下に濃縮して、粘性のある黄色オイルを修得した。粗物質を自動化カラムクロマトグラフィーを通じて精製して（５ｇシリカ、ヘキサンのうち０－４０％エチルアセテート勾配で溶出）、無色結晶形態固体の表題化合物を修得した。収率＝１．９２ｇ（６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ： ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．１２ ｍｉｎ （２ ｍｉｎ， ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２６０．０， ２６２．０， ２６４．０， １００ ％．
ステップ３．１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルプロパン－２－アミン
Ｎ２大気下で無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）のうちＮ－［１－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルプロパン－２－イル］アセトアマイド（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物にビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロリドハイドライド（１．５９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で焼入れ、１Ｍ ＮａＯＨを利用してｐＨ１０まで塩基化し、エチルアセテート（４×２５ｍＬ）で抽出した。結合された有機物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、乾燥した後（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下に濃縮して、粘性のある茶色オイルを修得した。収率＝３１５ｍｇ（７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ： ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ）． ＵＰＬＣ－ＭＳ Ｒｔ ＝ １．１２ ｍｉｎ， ７３ ％ （２ ｍｉｎ， ｂａｓｉｃ）； ｍ／ｚ ＥＳＩ＋ ２１８．０， ２２０．０， ２２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （２ ｘ Ｃｌ ｉｓｏｔｏｐｅ ｐａｔｔｅｒｎ）．。
中間体Ｖ：１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
ステップ１：６－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール
Ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．２１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）のうち６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（１２．５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１８ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間の間撹拌した。有機相を分離し、相分離器を通過させて乾燥して、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、ヘキサンのうち０－２０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、表題化合物（１７．６ｇ、６０ｍｍｏｌ、９４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ７．４３ ｍｉｎ， （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２８２．８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）のうち６－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（８ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．８４ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（８．３８ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間さらに脱気した。反応混合物を熱処理して還流させて、２時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水とエチルアセテートで分配した。有機層を分離させて、乾燥した後（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、ヘキサンのうち０－１０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、表題化合物（８．４ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ、収率８６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＬＣＱ， Ｒｔ ＝ ８．０８ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３２９．０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｘ：４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン
水（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）のうち１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１．９６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－４，６－ジクロロトリアジン（１．４７ｇ、９ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（３．８０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の強く撹拌された混合物を５分間脱気した。その後、ビス［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄；ジクロロパラジウム（１９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間脱気した後、密封されたマイクロウェーブバイアル内で５０℃で３０分間強く撹拌して熱処理した。反応混合物を冷却した後、エチルアセテートで希釈して、相分離器を通じて濾過した。濾過物をセライトに乾燥ローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、ヘキサンのうち０－３０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、化合物（４５７．ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率２３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ６．４１ （Ｍｅｔｈｏｄ ３）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３３１．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｗ：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン
６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（１５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた後、［１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する前にＮ２で１０分間脱気した。混合物を５分間さらに脱気した後、Ｎ２気体下で９０分間１００℃まで熱処理して、室温に冷却させた。混合物をセライトを通じて濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を真空で濃縮した後、残渣をジエチルエーテルに懸濁させた。懸濁液をセライトで濾過した後、濾過物を減圧下に乾燥蒸発させた。残渣を繰り返して、石油エーテルで粉砕して、ベージュ色固体の表題化合物（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率６２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２Ｈ）．
中間体Ｙ：３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル］カルバメート
メチルアルコール（１００ｍＬ）のうち５－ブロモ－２－ピリジンカルボニトリル（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびコバルトクロリド（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、ナトリウムボロハイドライド（７．２ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を部分的に添加して、反応物を１２時間の間室温で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後、揮発性物質は、減圧下に蒸発させた。残った水性層をエチルアセテート（３×１０ｍＬ）で抽出して、結合された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下に乾燥蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち２５～１００％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、淡黄色オイルの表題化合物（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ、収率３５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：（５－ブロモ－２－ピリジル）メタンアミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル］カルバメート（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌのメタノール溶液で処理して、白色ＨＣｌ塩である表題化合物（１．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ、収率９８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－［（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル］アセトアマイド
ジクロロメタン（４０ｍＬ）のうち（５－ブロモ－２－ピリジル）メチルアンモニウムクロリド（２．５ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（１ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（４．６８ｍＬ、３３．５６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１２時間の間撹拌した。水を添加した後、水性層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に乾燥蒸発させて、表題化合物を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：６－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン
トルエン（１０ｍＬ）のうちＮ－［（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル］アセトアマイド（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にホスホリルクロリド（１．６３ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を１１０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を物で焼入れ、揮発性物質を減圧下に蒸発させた。残った水溶液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基化した後、エチルアセテートで抽出した。結合された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下に乾燥蒸発させた。粗物質をエチルアセテートで溶出するシリカゲル上クロマトグラフィーを通じて精製して、黄色オイルの表題化合物（１．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、収率８１％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．８２ （ｑ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＭＤＡＰ Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ２）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２１０．８５， ２１２．８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ）．
ステップ５：３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン
６－ブロモ－３－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１６５ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（８３７ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）内で結合させ、－［１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加する前にＮ２で５分間脱気した。混合物を５分間さらに脱気して、反応チューブを密封し、混合物を１００℃で９０分間熱処理した。混合物を室温に冷却した後、ＤＣＭで洗浄してセライトを通じて濾過させた。濾過物を真空下で濃縮して、黒色オイルを修得した。ジエチルエーテルを添加して、追加のジエチルエーテルで洗浄したセライト濾過を通じて除去された茶色固体を沈殿させた。濾過物を真空で濃縮して、オレンジ色オイルを修得した後、石油エーテルで繰り返して粉砕して、ベージュ色の表題化合物（９７０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率９３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ０．５１ ｍｉｎ （Ｍｅｔｈｏｄ ２）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） １７７．２３ ［ＭＨ］＋（ＬＣコラムでボロン酸エステルをボロン酸で加水分解）。
中間体Ｚ：４－クロロ－６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン
４－クロロ－６－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンのうち４Ｍ塩酸（４．１７ｍＬ、１６．６８ｍｍｏｌ）で処理した。生成された黄色溶液を室温で１時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に乾燥濃縮して、淡黄色の表題化合物を修得した。ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ＝ ３．０６ ｍｉｎ （ｍｅｔｈｏｄ ７）， ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２４７．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ＡＡ：［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］アンモニウムクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロブチル］カルバメート
トリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）のうち１－Ｎ－ｂｏｃ－アミノ－シクロブタンカルボン酸（１０００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６４５ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６８０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。その後、室温で一晩中撹拌した後、水を添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。結合された有機層を塩水で洗浄し、乾燥した後（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－５０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、無色オイルの表題化合物（１０７２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率８５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－プロプ－２－イノイルシクロブチル）カルバメート
エチニルマグネシウムブロミド（３０．５８ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロブチル］カルバメート（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）溶液に一滴ずつ０℃で１時間の間添加した。反応混合物を室温まで温めた後、一晩間撹拌し、窒素気体下で水（２０ｍＬ）を一滴ずつ添加して焼入れした。３０分間撹拌した後、ＨＣｌ（ａｑ．）（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加して、二相性混合物をエチルアセテートで抽出した。有機相を塩水で洗浄して、乾燥した後（ＭｇＳＯ４）、減圧下に乾燥濃縮して、オレンジ色オイルを修得した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジンハイドレート（０．３８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を熱処理して、一晩間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水および塩水で希釈させて、エチルアセテートで抽出した。結合された有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下に濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－７０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、放置時に固体化される淡黄色オイルの表題化合物（６４２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率６６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］カバメイトブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（０．５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロブチル］カルバメート（６４１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３３０ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－１５％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、放置した時に白色固体で結晶化される無色オイルの表題化合物（５６２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率６５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝ ６０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］アンモニウムクロリド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロブチル］カルバメート（２７５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．１ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌに溶解させて、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮させて、白色固体の表題化合物（２１９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率９７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ＝ ５８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体ＡＢ：１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロパンアミンヒドロクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］カルバメート
Ｎ－クロロスクシンイミド（５１．３１ｍｇ、０．３８００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］カルバメート（中間体Ｄ、ステップ４）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。水を添加し、生成された沈殿物を濾過して集めて、白色固体の表題化合物（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率７８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ＝ ６０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ， １１Ｈ）， １．１８ （ｓ， ２Ｈ）
ステップ２：１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロパンアミンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］シクロプロピル］カルバメート（７６．ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．４７ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌに溶解させた後、室温で一晩中撹拌した。反応混合物を減圧下に乾燥濃縮して、白色固体の表題化合物（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率９５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８５ （ｄ， Ｊ＝ １９．４， ３Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ＝ ５８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ － １．３８ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体ＡＣ：１－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］シクロプロパンアミン
ステップ１：１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－カルボニトリル
テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）のうち１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（１．５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムハイドライド（７８６ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温めて、ガス発生が止まるまで撹拌した（約３０分）。２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５．７ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、反応混合物を室温で２０時間の間撹拌した。減圧下に濃縮した後、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、次いで、エチルアセテートを添加した。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥した後（疎水性フリット）、減圧下に濃縮させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－２．５％ ＭｅＯＨ勾配で溶出）に注入して、無色オイルの表題化合物（７１４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率１６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．０７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：１－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］シクロプロパンアミン
テトラヒドロフラン（２４．９ｍＬ）のうち１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－カルボニトリル（７１０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液にチタニウムイソプロポキシド（０．９２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテルのうち３．０Ｍエチルマグネシウムブロミド（１．８４ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、エチルアセテートを添加した。上澄液を固体沈殿物から注ぎ出した。結合された抽出物を相分離器を通過させて濾過した後、減圧下で濃縮させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－１０％ ＭｅＯＨ勾配で溶出）を通じて精製して、明るい茶色オイルの表題化合物（１９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率２２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．０６ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体ＡＤ：２－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）エタンアミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のうち２－（２，３－ジクロロフェニル）エタンアミン（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（５ｍＬ）のうちジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６３２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃で添加した。反応混合物を３．５時間の間室温で撹拌した。反応混合物を物で希釈した後、ＤＣＭ（×３）で抽出した。結合された有機物を塩水で洗浄し、乾燥した後（疎水性フリット）、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－１０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、白色固体の表題化合物（７１１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率８８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｄ，Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ，Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｑ，Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ，Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバメート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にナトリウムハイドライド（１５．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌して、室温でさらに３０分間撹拌した。０℃まで冷却した後、２－ブロモメチルメチルエーテル（４８．５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌して、室温で１８時間の間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣は、エチルアセテートに溶解させた後、塩水で洗浄した。水性層をエチルアセテート（×２）で逆抽出した。結合された有機相を相分離器を通過させて乾燥し、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－２０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、透明なオイルの表題化合物（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６１％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６１ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ，Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ － ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｔ，Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ － １．１２ （ｍ， ９Ｈ）．
ステップ３：２－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）エタンアミン
トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．５０ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２，３－ジクロロフェニル）エチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバメート（７４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解させた後、ＳＣＸ－２カートリッジ（１０ｇ）に積載して溶出させた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄して濾過物は廃棄した．ＭｅＯＨのうち２Ｍ ＮＨ３をカートリッジを通じて溶出し、濾過物を減圧下に濃縮して、淡茶色オイルの表題化合物（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率９９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４５ （ｄｄ，Ｊ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ，Ｊ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ，Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔ，Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｔ，Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．１， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ，Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， １Ｈ）。
中間体ＢＡ：［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］アンモニウムクロリド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート；
Ｎ－クロロスクシンイミド（５４．５７ｍｇ、０．４１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート（中間体Ｌ ｓｔｅｐ ３）（７５ｍｇ、０．２７００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１２時間の間撹拌した。揮発性物質を減圧下に蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち１０～１００％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、白色固体（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ，Ｊ＝ ６０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ７．０３ ｍｉｎｓ （Ｍｅｔｈｏｄ ２） ； ｍ／ｚ （ＥＳＩ）＋ ２０９．７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ －Ｂｏｃ ｆｒａｇｍｅｎｔ
ステップ２：［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］アンモニウムクロリド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジオキサン（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のうち４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した後、減圧下に乾燥濃縮して、白色固体の表題化合物（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率８９％）を修得した。ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ０．８１ ｍｉｎｓ （Ｍｅｔｈｏｄ ２）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ）＋ ２０９．７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ＢＢ：４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
ステップ１：６－ブロモ－４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール
３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピラン（０．６４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）のうち６－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、反応混合物を１６時間の間撹拌した。揮発性物質を減圧下に蒸発させた後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーを通じて精製した（シリカ、ヘキサンのうち５－２５％エチルアセテート勾配で溶出）。分画を含む生成物を減圧下に濃縮して、淡黄色オイルの表題化合物（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率７７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ２：４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
６－ブロモ－４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）のうちビス（ピナコラート）ジボロン（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、カリウムアセテート（３９４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と混合した後、溶液をＮ２で１０分間脱気した。反応混合物を２時間の間撹拌するとともに、８０℃に熱処理した。反応混合物を室温に冷却した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち５－２５％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製した。分画を含む生成物を減圧下に乾燥濃縮して、白色固体の化合物（３３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率５３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ，Ｊ＝ ９．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ，Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ １．９４ ｍｉｎｓ （Ｍｅｔｈｏｄ ２） ； ｍ／ｚ （ＥＳＩ）＋ ２６４．９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）。
中間体ＢＣ：５－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
ステップ１：６－ブロモ－５－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール
前記表題化合物は、６－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾールを６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾールに置き換えたことを除くと、中間体ＢＢ、ステップ１と同じ方法で合成し、透明なオイルの化合物（５６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率７９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ２：５－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
前記表題化合物は、６－ブロモ－４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールを６－ブロモ－５－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールに置き換えたことを除くと、中間体ＢＢ、ステップ２と同じ方法で合成し、透明なオイルの化合物（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率７３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， １２Ｈ）． Ｒｔ ３．５２ ｍｉｎｓ （Ｍｅｔｈｏｄ ２） ； ｍ／ｚ （ＥＳＩ）＋ ３４７．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２６３．３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）。
中間体ＢＤ：７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールＳＭ－２１８３－１２７
ステップ１：６－ブロモ－７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール
前記表題化合物は、６－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾールを６－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾールに置き換えたことを除くと、中間体ＢＢ、ステップ１と同じ方法で合成し、淡黄色オイルの化合物（４９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率６９％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ２：７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
前記表題化合物は、６－ブロモ－４－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールを６－ブロモ－７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールに置き換えたことを除くと、中間体ＢＢ、ステップ２と同じ方法で合成して、白色固体の化合物（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率６４％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ３．３２ ｍｉｎｓ （Ｍｅｔｈｏｄ ２） ； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３４６．９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２６３．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）。
中間体ＢＥ：３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
ステップ１：５－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール
アセトニトリル（５ｍＬ）のうち５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にセレクトフルオル（Ｎ－フルオロ－Ｎ’－クロロメチルトリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボレート））（７２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を密封されたバイアル内で９０℃で２４時間の間撹拌させた。揮発性物質を減圧下に除去して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち２５－７５％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、白色固体の所望の化合物（７３ｍｇ、０．３２００ｍｍｏｌ、収率３２％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ，Ｊ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ，Ｊ＝ ８．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ，Ｊ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ２：５－ブロモ－３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール
５－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）のうち３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピラン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、２５℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１．５ｍＬ）および飽和ナトリウムバイカーボネイト溶液の間に分配した。有機相を分離させて、相分離器を通過させて乾燥して、減圧下に乾燥濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち５－５０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、透明なオイルの所望の化合物（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率６８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄｔ， Ｊ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １０．３， ４．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝ １３．４， １０．８， ９．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．５９ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ３：３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）のうちビス（ピナコラート）ジボロン（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した後、１２時間の間撹拌するとともに、８０℃で熱処理した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち５－５０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、透明なオイルの所望の化合物（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８３％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ８．６， ２．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄｔ， Ｊ＝ ９．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄｔ， Ｊ＝ １３．１， ３．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １３．４， ８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ９．６， ５．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １３．６， ５．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄｐ， Ｊ＝ ６．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）。
中間体ＢＦ：３－フルオロ－１－（オキサン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール
ステップ１：６－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール
アセトニトリル（５ｍＬ）のうち６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にセレクトフルオル（Ｎ－フルオロ－Ｎ’－クロロメチルトリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボレート））（９００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２９ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封されたバイアル内で９０℃で４８時間の間撹拌させた。揮発性物質を減圧下に除去して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち２５－７５％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、白色固体の所望の化合物（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率１８％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ２．６５ ｍｉｎｓ （Ｍｅｔｈｏｄ ２）； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２１５．３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－ブロモ－３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール
ジクロロメタン（５ｍＬ）のうち６－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピラン（０．０６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間の間撹拌した。揮発性物質を減圧下に蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンのうち５－２５％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、透明なオイルの所望の化合物（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７６％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ－ＬＣＱ Ｒｔ ４．０８ ｍｉｎｓ （Ｍｅｔｈｏｄ ２） ； ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ２９８．９０－３００．８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－６－イル）－４，５，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－４－オール
テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）のうち６－ブロモ－３－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間の間熱処理して、還流する前に１０分間さらに脱気した。反応混合物を室温に冷却した後、水およびエチルアセテートの間に分配した。有機相を乾燥した後（ＭｇＳＯ４）、減圧下に乾燥濃縮した。粗物質をＤＣＭに溶解させた後、セライトパッドを通過させて濾過した。濾過物を減圧下に乾燥濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンのうち０－２０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、白色固体の所望の化合物（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率１１０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．９５ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）。
中間体ＢＧ：２－［３－（１－アミノ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］エタノール
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－メチル－１－［１－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）のうちナトリウムハイドライド（１５４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート（中間体Ｌ、ｓｔｅｐ ２）（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をガス発生が止まるまで室温で撹拌した。２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１８時間の間撹拌した。反応混合物を物に添加し、生成物をＤＣＭ（×３）およびエチルアセテート（×２）で抽出した。結合された有機物を相分離器に通過させて乾燥し、減圧下に乾燥濃縮させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－２．５％ ＭｅＯＨ勾配で溶出）を通じて精製して、透明なオイルの表題化合物（２４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率３５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５１ （ｄ，Ｊ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ，Ｊ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｐ，Ｊ＝ １０．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）， １．６９ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ７Ｈ）， １．４３ － １．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １０Ｈ）． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋） ３５３．９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［３－（１－アミノ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］エタノール
ＤＣＭ（１２ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－メチル－１－［１－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）ピラゾール－３－イル］エチル］カルバメート（２３７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（２．５７ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間の間撹拌して、減圧下に濃縮した。粗物質をメタノールに溶解させ、ＳＣＸ－２カートリッジ（２×１０ｇ）で溶出し、カートリッジをメタノールで洗浄した。生成物をメタノールのうち２Ｍ ＮＨ３で溶出し、溶出物を減圧下に乾燥濃縮して、透明なオイルの表題化合物（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率１００％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５２ （ｄ，Ｊ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ，Ｊ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ，Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ，Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体ＢＨ：２－［４－（アミノメチル）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］エタノール
ステップ１：２，３－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）のうち２，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（０．２１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネイト（２６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１６時間の間熱処理した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをエチルアセテートで洗浄し、濾過物を減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち２０－１００％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、透明なオイルの表題化合物（１０９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率５５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２，３－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル］カルバメート
メタノール（３ｍＬ）のうち２，３－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびコバルト（ＩＩ）クロリド（７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド（１３８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、揮発性物質を減圧下に除去した。水性層をエチルアセテート（×３）で抽出し、結合された有機物を相分離器を通過させて乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－４０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、白色固体の表題化合物（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：２－［４－（アミノメチル）－２，３－ジフルオロ－フェノキシ］エタノール
ＤＣＭ（２．１ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２，３－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチル］カルバメート（７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間の間撹拌して、減圧下に濃縮した。残渣をメタノールに溶解させた後、ＳＣＸ－２カートリッジ（１０ｇ）で溶出した。生成物をＭｅＯＨのうち２Ｍ ＮＨ３で溶出し、溶出物を減圧下に乾燥濃縮して、白色固体の表題化合物（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率１００％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体ＢＩ：２－［３－（アミノメチル）－２－フルオロ－フェノキシ］エタノール
ステップ１：２－フルオロ－３－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエトキシ）ベンゾニトリル
アセトニトリル（２３ｍＬ）のうち２－フルオロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．９９ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネイト（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２４時間熱処理した。反応混合物を濾過した後、濾過ケーキをエチルアセテートで洗浄し、濾過物を減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－２５％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、透明なオイルの表題化合物（４９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率８０％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．３３ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－３－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエトキシ）フェニル］メチル］カルバメート
メタノール（１０．５ｍＬ）のうち２－フルオロ－３－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエトキシ）ベンゾニトリル（４８７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６０１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびコバルト（ＩＩ）クロリド（２６２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却させた。ナトリウムボロハイドライド（４８６ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を減圧濃縮された反応混合物に添加した。濃縮された溶液をエチルアセテート（×３）で抽出し、結合された有機物を乾燥し（疎水性フリット）、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルのうち０－４０％エチルアセテート勾配で溶出）を通じて精製して、透明なオイルの表題化合物（３９７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率５７％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３：２－［３－（アミノメチル）－２－フルオロ－フェノキシ］エタノール
ＤＣＭ（２５ｍＬ）のうちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－３－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエトキシ）フェニル］メチル］カルバメート（３９２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、ＳＣＸ－２カートリッジ（３×１０ｇ）で溶出させ、生成物はメタノールのうち２Ｍ ＮＨ３で溶出した。溶出物を減圧下に乾燥濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭのうち０－３０％メタノール勾配で溶出）を通じて精製して、透明なオイルの表題化合物（７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率３５％）を修得した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１６ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
Ｋｅｙ中間体２
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）のうち３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｙ、３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）および４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１．９２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ３ＰＯ４（４．９３ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（３７８．７４ｍｇ、５８１．１２μｍｏｌ）をＮ２大気下で添加し、混合物をＮ２大気下で６０℃で６時間の間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色固体の４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（９７０ｍｇ、３０．４２％収率）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝９．６， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝９．６， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）。
Ｋｅｙ中間体３
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）のうち３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｙ、４．７２ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）および４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（３ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２大気下でＫ３ＰＯ４（７．７７ｇ、３６．５９ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄を添加し、混合物をＮ２気体下で６０℃で６時間の間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈させた後、エチルアセテート（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣を修得した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製して、黄色固体の４－クロロ－６－（３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（２．２５ｇ、収率４７．４％）を修得した。
１Ｈ ＮＭＲ （３９９ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝９．６， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝９．６， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝９．６， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）。
生物学的分析
材料および方法
全長野生型ＭＡＳＴＬの分離
ＡｖｉおよびＨｉｓタグおよび３Ｃ配列が融合された全長野生型ヒトＭＡＳＴＬ（Ｈｉｓ－Ａｖｉ－３Ｃ－ＭＡＳＴＬｗｔ）をＳＦ９細胞で２７℃で３日間振とうするとともに発現させた。最後の１５時間の間細胞に１００ｎＭオカダ酸を添加し、細胞ペレットを収集して－８０℃で保管した。細胞ペレットを４℃でＢｕｆｆｅｒ Ａ（ｐＨ７．５で５０ｍｍ ＨＥＰＥＳ、０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．５ｍｍＴＣＥＰ、ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、１１８３６１７０００１）およびＴＵＲＢＯ ＤＮａｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、ＡＭ２２３９））に溶解させた後、４℃で均質化（ＧＰＰＥ ５０ ｍｌ円錐状組織均質化器ガラスチューブおよびステンレススチールシャフトがあるＰＴＦＥ乳鉢、１０ストローク）させた。Ｈｉｓ－Ａｖｉ－３Ｃ－ＭＡＳＴＬｗｔを先ずＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎビーズを利用して捕獲し、ライノウイルス３Ｃ－プロテアーゼを利用してＭＡＳＴＬｗｔを分離した。Ｂｕｆｆｅｒ Ａは、ＰＤ１０脱塩カラムを利用して、Ｂｕｆｆｅｒ Ｂ（ｐＨ ７．５で５０ｍｍ ＨＥＰＥＳ、２５０ｍｍ ＮａＣｌ、１ｍｍ ＴＣＥＰ）に変更した。ＭＡＳＴＬｗｔを０．１－０．４ｍｇ／ｍｌで濃縮（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、ＶＳ２００１）し、－８０℃で保管した。ＭＡＳＴＬｗｔの検証は、ＷＢ分析法およびＭＡＳＴＬｗｔ活性分析法を利用して確認した。
ＭＡＳＴＬ活性分析法
野生型ヒトＭＡＳＴＬ（０．５ｎＭ）を分析バッファー（３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍｍ ＮａＣｌ、０．５ｍｍ ＥＧＴＡ、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０、０．５ｍｍ ＴＣＥＰ、ｐＨ７．５）内で４０－ｍｅｒ ＥＮＳＡペプチド（１０ｎＭ）、実験化合物およびＡＴＰ（１８μＭ）がタグされたビオチンとともに１５分間室温で培養した。実験化合物を０、ＤＭＳＯ対照群および０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０および３０μＭで構成された９連続投与量で構成された１０点投与量範囲を利用して分析した。ＤＭＳＯ濃度はすべての試料で同一であった（０．１％）。同一の体積の検出バッファー（分析バッファー＋０．５３ｎＭ Ａｂ－Ｋ、２．５ｎＭ ＳＡ－Ｄ２、２０ｍｍ ＥＤＴＡおよび１００ｍｍ ＫＦ）を添加して、反応を中止して、最終体積を２０μｌにした。ＳＡ－Ｄ２（ストレプトアビジン－Ｄ２）およびＡｂ－Ｋ（クリプテートにコンジュゲートされた抗－ホスホ－セリン６７ＥＮＳＡ抗体（ウサギ多クローン性、通常的に使用される標準方法利用））間で生成されたＦＲＥＴシグナルによってプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ）を利用して活性を測定した。ＨＴＲＦ試薬は（ＣｉｓＢｉｏ）、製造企業の勧奨事項によって準備した。使用された４０－ｍｅｒビオチンタグＥＮＳＡペプチド（ペプチドタンパク質研究所で合成される）は、ＥＮＳＡのセリン６７を基盤とした（ＹＰＳＬＧＱＫＰＧＧＳＤＦＬＭＫＲＬＱＫＧＱＫＹＦＤＳＧＤＹＮＭＡＫＡＫＭＫＮＫ）。
細胞培養
ＨＥＬＡ細胞は、ＤＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、グルタミンおよび１０％ ＦＣＳ（Ｌａｂｅｃｈ）内で標準条件（３７℃、湿度および５％ ＣＯ２）下に維持（または処理）された。
増殖方法
ＨＥＬＡ細胞増殖に対する化合物の影響を評価するために、９６－ウェルプレートのウェル当たり１００個の細胞をプレーティングし、標準条件（上記）下で６日間処理した。０．１％のＤＭＳＯの濃度は、最小用量０μＭから最大用量１０μＭであるすべての処理群に存在した。使用された用量は、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３および０μＭである。各ｗｅｌｌ／すべての処理群内の培養液の最終体積は２００μｌであった。６日目に、すべてのｗｅｌｌから培養液を除去し、５０μｌの新たな培養液に置き換え、４０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。プレートは、プレートリーダー（ＢＭＧ、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ）を利用して測定する前に室温で１５－２０分間平衡を合わせた。測定値をＤＭＳＯ対照群（ｉ．ｅ．０μＭ）測定値で正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェア（または類似したソフトウェア）を利用して表示してＩＣ５０値を確認した。
結果
生物学的分析結果は、以下の表２に示した：

Claims (26)

  1. 下記一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    前記式において、
    一般式（Ｉ）のＨ環は、炭素原子＊１または＊２と連結され；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＱ３－Ｌ３－から選択され、
    ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ６置換体で任意に置換され；
    Ｌ３は、結合であるか、またはＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンおよびＣ２－６アルキニレンから選択され；
    Ｑ３は、Ｃ３－６シクロアルキル、３－乃至６－員ヘテロシクリル、Ｃ６－１２アリール、および５－または６－員ヘテロアリールから選択され、
    ここで、前記Ｃ３－６シクロアルキルおよび３－乃至６－員ヘテロシクリルは、１種以上のＲ７で任意に置換され、
    ここで、前記Ｃ６－１２アリール、および５－または６－員ヘテロアリールは、１種以上のＲ８で任意に置換され、
    Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキルおよびアミノから選択され；
    Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ４であるか、またはＸ１は、Ｃであり、Ｘ２は、ＮＲ５であり；
    Ｘ３は、ＣまたはＮであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｑ４－Ｌ４－から選択され、
    ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ９で任意に置換され、
    Ｌ４は、結合であるか、またはＣ１－４アルキレンであり；
    Ｑ４は、Ｃ３－６シクロアルキル、３－乃至６－員ヘテロシクリル、Ｃ６－１２アリール、および５－または６－員ヘテロアリールから選択され、
    ここで、前記Ｃ３－６シクロアルキルおよび３－乃至６－員ヘテロシクリルは、１種以上のＲ１０で任意に置換され、前記Ｃ６－１２アリールおよび５－または６－員ヘテロアリールは、１種以上のＲ１１で任意に置換され；
    Ｌ１は、結合であるか、またはＮＲ１２、Ｏ、ＳおよびＱ５から選択され、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルキル－ＯＲＡ５から選択され、
    ここで、前記Ｃ３－６シクロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択された１種以上の置換体で任意に置換され、
    Ｑ５は、１個の環窒素原子および任意にＯ、ＳおよびＮから選択された１個の環原子を含む４－乃至６－員ヘテロシクリレンであり、ここで、Ｑ５は、Ｑ５内の環炭素または環窒素原子によって前記一般式（Ｉ）のＨ環と連結され、
    ここで、Ｑ５は、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択された１種以上の置換体で任意に置換され；
    Ｌ２は、結合であるか、または－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐ－であり、
    ｐは、１～４の整数であり；
    Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＸ１ＲＸ２、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４がＬ２内の同一の炭素原子に共に付着されて、共にＣ３－６シクロアルキルまたは３－６－員ヘテロシクリルを形成し、
    ここで、前記Ｃ１－４アルキルは、ＯＨ、Ｏ－Ｃ１－４アルキル、３－乃至６－員ヘテロシクリル、５－乃至１０－員ヘテロアリール、またはハロゲンまたはＣ１－６ハロアルキルで任意に置換されたＣ６－１０アリールで任意に置換され；
    ここで、ＲＸ１およびＲＸ２は、独立して、Ｈ；ＯＨまたは３－乃至６－員ヘテロシクリルで任意に置換されたＣ１－４アルキル；および５－乃至１０－員ヘテロアリールから選択されるか、またはＲＸ１およびＲＸ２が同一の窒素原子に共に付着されて、３－乃至６－員ヘテロシクリルを形成し；
    ここで、前記Ｃ３－６シクロアルキルまたは３－乃至６－員ヘテロシクリルは、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択された１種以上の置換体で任意に置換され；
    Ｑ１は、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニル、３－乃至１２－員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５－乃至１０－員ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＺ１ＲＺ２、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキルから選択され；
    ここで、各ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、Ｈ、およびＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－乃至１０－員ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択されるか；またはＲＺ１およびＲＺ２が同一の窒素原子に共に付着されて、３－６－員ヘテロシクリルを形成し；
    ここで、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ３－１２シクロアルケニルおよび３－乃至１２－員ヘテロシクリルは、１種以上のＲ１５で任意に置換され、
    ここで、前記Ｃ６－１０アリールおよび５－乃至１０－員ヘテロアリールは、１種以上のＲ１６で任意に置換され；
    各Ｒ１５は、独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＲ１７、－Ｓ（Ｏ）ｘ１Ｒ１７、－ＮＲ１７ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－ＮＲＢ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－ＮＲＢ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＲＢ１、－ＮＲＢ１ＳＯ２Ｒ１７、－ＳＯ２ＮＲ１７ＲＢ１および－ＮＲＡ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＲＢ１から選択され：
    ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニルは、１種以上のＲ１８で任意に置換され、
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ１９で任意に置換され；
    各Ｒ１６は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＲ２０、－Ｓ（Ｏ）ｘ２Ｒ２０、－ＮＲ２０ＲＢ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＮＲＢ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－ＮＲＢ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ＲＢ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０ＲＢ２、－ＮＲＢ２ＳＯ２Ｒ２０、－ＳＯ２ＮＲ２０ＲＢ２および－ＮＲＡ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ＲＢ２から選択され、
    ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニルは、１種以上のＲ２１で任意に置換され、
    ここで、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは、１種以上のＲ２２で任意に置換され；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＲＡ３、－Ｓ（Ｏ）ｘ３ＲＡ４、－ＮＲＡ３ＲＢ３、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、－ＮＲＢ３Ｃ（Ｏ）ＲＡ３、－ＮＲＢ３Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＢ４ＳＯ２ＲＡ３および－ＳＯ２ＮＲＡ３ＲＢ３から選択され、
    Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＲＡ４、－Ｓ（Ｏ）ｘ４ＲＡ４、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、－ＮＲＢ４Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、－ＮＲＢ４Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲＢ４ＳＯ２ＲＡ４および－ＳＯ２ＮＲＡ４ＲＢ４から選択され、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＡ３、ＲＢ３、ＲＡ４、ＲＢ４およびＲＡ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択されるか、
    または任意の－ＮＲＡ３ＲＢ３、－ＮＲＡ４ＲＢ４、－ＮＲ１７ＲＢ１または－ＮＲ２０ＲＢ２は、置換体内で４－乃至６－員ヘテロシクリルを形成してよく、ここで、前記４－乃至６－員ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルから選択された１種以上の置換体で任意に置換され；
    ｎは、０～４の整数であり；および
    ｘ１、ｘ２、ｘ３およびｘ４は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される。
  2. 下記一般式（ＩＶ）、（ＩＸ）、または（ＸＩＶ）の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （ＩＶ）
    （ＩＸ）
    （ＸＩＶ）
    ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２およびＱ１は、請求項１に定義されたとおりである。
  3. それぞれのＲ３は、ハロであり、ここで、任意にそれぞれのＲ３は、フルオロおよびクロロから独立して選択されるものである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ４またはＲ５は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、任意にメチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｌ１は、ＮＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－４アルキルおよび－Ｃ１－４アルキル－ＯＲＡ５から選択され、ここで、ＲＡ５は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｌ１は、ＮＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｌ１は、Ｑ５であり、Ｑ５は、Ｎ原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の追加ヘテロ原子を含む４－乃至６－員ヘテロシクリレンであり、ここで、任意に前記Ｑ５は、Ｑ５の環窒素原子によって一般式（Ｉ）のＨ環に結合されるものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｌ２は、－［ＣＲ１３Ｒ１４］ｐであり、ここで、ｐは、１～２の整数であり、Ｒ１３および Ｒ１４は、ＨおよびＣ１－４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、Ｌ２内の同一の炭素原子に付着されて、Ｃ３－６シクロアルキルをともに形成するものである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｌ２は、結合である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記Ｑ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５－または６－員ヘテロアリール基であり、ここで、任意に前記ヘテロアリール基は、請求項１において定義された１種以上のＲ１６によって置換されるものである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｑ１は、次のとおりであり、
    ここで、環Ａは、－Ｌ１－Ｌ２－への結合に対してオルト位にある環窒素および任意にＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個以上のヘテロ原子を含む５－または６－員ヘテロアリールであり、ここで、任意に前記ヘテロアリールは、請求項１において定義された１種以上のＲ１６によって置換されるものである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｑ１は、Ｃ６－１０アリールであり、任意に請求項１において定義された１種以上のＲ１６によって置換されるものである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｑ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む８－、９－または１０－員ビサイクリックヘテロアリール基であり、ここで、任意に前記ビサイクリックヘテロアリール基は、請求項１において定義された１種以上のＲ１６によって置換されるものである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｑ１は、次のうちから選択される構造を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物：
    前記Ｒ１５およびＲ１６は、請求項１において定義されたとおりであり、ｘは、０、１、２または３である。
  15. Ｑ１は、１個、２個または３個のＲ１５またはＲ１６によって置換され、ここで、Ｒ１５またはＲ１６は、ハロ（好ましくは、クロロおよび／またはフルオロ）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから独立して選択されるものである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 下記化合物１～２２９からなる群より選択されるいずれか一つである、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩、および製薬学的に許容可能な賦形剤を含む、製薬組成物。
  18. 薬剤として使用される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  19. セリン／トレオニン様キナーゼ（ＭＡＳＴＬ）によって媒介される疾病または医学的症状の治療に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物またはその製薬学的に許容される塩は、増殖性疾患、代謝性疾患、または代謝性疾患と関連する徴候または症状、または血小板障害の治療に使用され、ここで、任意に前記血小板障害は、血小板減少症である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を対象体に投与するステップを含む、必要な対象体でＭＡＳＴＬによって媒介される疾病または医学的症状を治療する方法。
  22. 前記疾病は、増殖性疾患、代謝性疾患または代謝性疾患と関連する徴候または症状、または血小板障害であり、ここで、任意に前記血小板障害は、血小板減少症である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記増殖性疾患は、がんであり、ここで、任意に前記がんは、乳房、卵巣、肺、大腸、前立腺、口腔、胃、副腎皮質、膵臓、腎臓、肉腫、肝、子宮内膜、甲状腺、頭または首、脳（例：神経膠腫）、黒色腫（例：眼球黒色腫）および血液学的がん（例：白血病、リンパ腫、骨髄種および多発性骨髄種）のうちから選択されるものである、請求項２０または２２に記載の化合物または方法。
  24. 前記がんは、ＭＡＳＴＬを過剰発現するものである、請求項２３に記載の化合物または方法。
  25. 前記化合物は、一つ以上の付加抗がん剤および／または放射線治療とともに使用されるものである、請求項２０または２２～２４に記載の化合物または方法。
  26. 前記代謝障害は、インスリン耐性、糖尿病または肥満うちから選択され、代謝障害と関連する徴候および症状は、血糖増加、コレステロール増加、中性脂肪数値増加、心臓疾患、脳卒中、高血圧および血栓危険増加（例：深部静脈血栓症）のうちから選択されるものである、請求項２０または２２に記載の化合物または方法。
JP2023576071A 2021-06-09 2022-06-09 置換された１，２－ジアミノヘテロサイクリック化合物誘導体の製造およびその薬剤としての用途 Pending JP2024522201A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2108249.0 2021-06-09
GBGB2108249.0A GB202108249D0 (en) 2021-06-09 2021-06-09 Compounds
PCT/KR2022/008105 WO2022260441A1 (en) 2021-06-09 2022-06-09 Preparation of substituted 1,2-diaminoheterocyclic compound derivatives and their use as pharmaceutical agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024522201A true JP2024522201A (ja) 2024-06-11

Family

ID=76838874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023576071A Pending JP2024522201A (ja) 2021-06-09 2022-06-09 置換された１，２－ジアミノヘテロサイクリック化合物誘導体の製造およびその薬剤としての用途

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4352049A1 (ja)
JP (1) JP2024522201A (ja)
KR (1) KR20240006692A (ja)
CN (1) CN117529476A (ja)
AU (1) AU2022291332A1 (ja)
CA (1) CA3216629A1 (ja)
GB (1) GB202108249D0 (ja)
WO (1) WO2022260441A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024128741A1 (en) * 2022-12-12 2024-06-20 Avelos Therapeutics Inc. Substituted heterocyclic compound derivatives and their pharmaceutical use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR074199A1 (es) * 2008-11-20 2010-12-29 Glaxosmithkline Llc Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer.
PL2925744T3 (pl) * 2012-11-27 2021-06-14 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Pochodne pirymidyno-2,4-diaminy do leczenia nowotworu

Also Published As

Publication number Publication date
CN117529476A (zh) 2024-02-06
GB202108249D0 (en) 2021-07-21
KR20240006692A (ko) 2024-01-15
CA3216629A1 (en) 2022-12-15
WO2022260441A1 (en) 2022-12-15
AU2022291332A1 (en) 2023-12-21
EP4352049A1 (en) 2024-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3717471B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
CA2969090C (en) Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
CA2975033A1 (en) Cdk2/4/6 inhibitors
JP2020519589A (ja) Ｇ１２ｃ変異型ｒａｓタンパク質を阻害するヘテロアリール化合物
JP2022106953A (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７の阻害剤としてのピペリジン誘導体
WO2017207387A1 (en) Spiro condensed azetidine derivatives as inhibitors of the menin-mml1 interaction
CN105566321B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
KR20150028999A (ko) 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법
AU2016287335A1 (en) TBK/IKKepsilon inhibitor compounds and uses thereof
AU2020378407B2 (en) Heterocyclic RIP1 inhibitory compounds
TW202019899A (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
JP7253086B2 (ja) アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的ａｌｋ－２阻害剤としての使用
JP2021515767A (ja) Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用
AU2018312836A1 (en) Novel heterocyclic compounds as CDK8/19 inhibitors
KR20150090044A (ko) 아자퀴나졸린 카복사미드 유도체
EP3805234A1 (en) Aromatic heterocyclic compound, and pharmaceutical composition and use thereof
TW202122382A (zh) 乙內醯脲衍生物
CN110088100B (zh) 作为cdc7抑制剂的嘧啶酮衍生物
JP2024522201A (ja) 置換された１，２－ジアミノヘテロサイクリック化合物誘導体の製造およびその薬剤としての用途
EP4175714A1 (en) Rip1k inhibitors
CN115996929A (zh) 腺苷A2a受体的拮抗剂
WO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
CA3119882A1 (en) Heterocyclic spiro-compounds as am2 receptor inhibitors
EA036060B1 (ru) Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
WO2022128850A1 (en) Novel isoquinoline derivatives and pharmaceutical copositions thereof for the treatment of diseases