KR20150023798A - 항말라리아 제제로서의 피리미디논 유도체 - Google Patents

항말라리아 제제로서의 피리미디논 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20150023798A
KR20150023798A KR20157001319A KR20157001319A KR20150023798A KR 20150023798 A KR20150023798 A KR 20150023798A KR 20157001319 A KR20157001319 A KR 20157001319A KR 20157001319 A KR20157001319 A KR 20157001319A KR 20150023798 A KR20150023798 A KR 20150023798A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pyrimidin
trifluoromethyl
hept
tetrahydropyrimido
Prior art date
Application number
KR20157001319A
Other languages
English (en)
Inventor
유제프 엘-아마
브루노 필로쉐-롬므
악셀 간초름
길베르 마르시냐끄
니콜라 뮤제
밥티스테 로난
베르트랑 비베
베로니끄 제르
Original Assignee
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피 filed Critical 사노피
Publication of KR20150023798A publication Critical patent/KR20150023798A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D11/00—Inks
    • C09D11/30—Inkjet printing inks
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D11/00—Inks
    • C09D11/02—Printing inks
    • C09D11/10—Printing inks based on artificial resins
    • C09D11/106—Printing inks based on artificial resins containing macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D11/00—Inks
    • C09D11/02—Printing inks
    • C09D11/10—Printing inks based on artificial resins
    • C09D11/106—Printing inks based on artificial resins containing macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C09D11/108—Hydrocarbon resins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D11/00—Inks
    • C09D11/30—Inkjet printing inks
    • C09D11/32—Inkjet printing inks characterised by colouring agents
    • C09D11/322—Pigment inks
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D11/00—Inks
    • C09D11/30—Inkjet printing inks
    • C09D11/32—Inkjet printing inks characterised by colouring agents
    • C09D11/324—Inkjet printing inks characterised by colouring agents containing carbon black
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D11/00—Inks
    • C09D11/30—Inkjet printing inks
    • C09D11/32—Inkjet printing inks characterised by colouring agents
    • C09D11/324—Inkjet printing inks characterised by colouring agents containing carbon black
    • C09D11/326—Inkjet printing inks characterised by colouring agents containing carbon black characterised by the pigment dispersant
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D127/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D127/02—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
    • C09D127/12—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment containing fluorine atoms
    • C09D127/18—Homopolymers or copolymers of tetrafluoroethene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D127/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D127/02—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
    • C09D127/12—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment containing fluorine atoms
    • C09D127/20—Homopolymers or copolymers of hexafluoropropene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D161/00—Coating compositions based on condensation polymers of aldehydes or ketones; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D161/02—Condensation polymers of aldehydes or ketones only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D17/00—Pigment pastes, e.g. for mixing in paints
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D179/00—Coating compositions based on macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen, with or without oxygen, or carbon only, not provided for in groups C09D161/00 - C09D177/00
    • C09D179/04—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain; Polyhydrazides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
    • C09D179/08—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D181/00—Coating compositions based on macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing sulfur, with or without nitrogen, oxygen, or carbon only; Coating compositions based on polysulfones; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D181/04—Polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D181/00—Coating compositions based on macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing sulfur, with or without nitrogen, oxygen, or carbon only; Coating compositions based on polysulfones; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D181/06—Polysulfones; Polyethersulfones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 기생충 성장 억제제인, 일반 화학식(I)의 신규 피리미디논-기반 헤테로사이클릭 화합물, 그의 제조법 및 치료적 용도에 관한 것으로, 화학식에서 Y는 3가지 가교형 모르폴린 중에서 선택되고, L은 결합 또는 연결기이고, n = 0 또는 1이고, R2는 n = 0인 경우에 메틸기이고, n = 1인 경우에 수소 원자이다.

Description

항말라리아 제제로서의 피리미디논 유도체{PYRIMIDINONE DERIVATIVES AS ANTIMALARIAL AGENTS}
본 발명은 피리미디논 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
말라리아는 전 세계적으로 감염으로 인한 사망률의 주요 원인들 중 하나이다. 열대열원충(Plasmodium falciparum) 유형의 기생충으로 인한 감염은 대략 2억 2천 5백만명에 영향을 미치며, 매년 781,000명이 넘는 생명을, 그것도 주로 5세 미만의 어린이들의 생명을 앗아간다. 최근 관찰된 이 질병의 실질적인 재발은 다음과 같은 여러 요인으로 인한 것이다:
- 벡터, 즉 표준 저가 살충제에 내성을 가지게 된 학질 모기,
- 위험 지역에서의 인구 증가, 그리고 주로,
- 상기 질병의 치명적 형태를 일으키는 기생충인 열대열원충의 대다수의 균주의, 통상 사용되고 있는 약제, 이를테면 클로로퀸 및 메플로퀸에 대한 내성. 2001년부터, 세계 보건 기구는 아르테미시닌 및 그의 유도체가 열대열원충-매개 단순 말라리아를 치료하는데 가장 좋은 것으로 여겨왔다. 그러나, 아르테미시닌에 대한 내성이 발전되었다는 명백한 징후들이 관찰되었다.
열원충 균주, 구체적으로 열대열원충 중에서 대부분의 항말라리아 약물에 대한 내성이 전파되었다는 것은 신규 행동 방식을 가진 신규 화합물을 개발하여 교차 내성의 위험을 감소시킬 필요성이 시급하다는 것을 입증한다. 인간 키나아제는 수많은 병리의 치료에서 중요한 목표이며, 열대열원충의 전체 게놈(kinome)이 말라리아의 치료에서 아직 고찰되지 않은 신규 약제 개발을 위한 새로운 목표의 보고(reservoir)로서 제시되었다(Doerig and Meijer (2007) Expert Opin. Ther. Targets 11, 279-290).
열대열원충의 전체 게놈은 64개의 키나아제로 구성되며, 그 중 일부는 인간 키나아제에 대해 이종상동성을 나타낸다(Ward et al. (2004) BMC Genomics 5,79). 이러한 이종상동성 접근법에 이어, 인간의 포스파티딜리노시톨-3-키나아제에 작용하는 일 군의 CF3-피리미디논 유도체가 인간 적혈구 내 기생충 성장 억제제로서 확인되었다. 아울러, 최근에는, PfPI3K로 알려져 있는 원형질 포스파티딜리노시톨-3-키나아제가 확인되었으며, 이러한 키나아제와 인간의 포스파티딜리노시톨 키나아제의 관계가 입증되었다(Vaid et al. (2010) Blood 115, 2500-2507). PfPI3K는 세포내섭취(endocytosis)의 기전과 호스트 헤모글로빈 거래에 개입함으로써, 감염된 인간의 적혈구 내 기생충 성장을 유지하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 따라서, 원형질 키나아제 PfPI3K가 본 발명의 화합물에 대한 목표라는 것을 유추할 수 있다.
인간 PI3K는 인간의 세포 내에서의 신호전달 및 수송에서 주요 역할을 한다(Engelman et al. (2006) Nature Rev. Genetics 7, 606-619). PI3K/Akt/mTOR 신호전달 기전은 세포 수명, 세포 증식 및 단백질 합성에 있어서 필수적인 조절자이다. PI3K의 1A 등급을 이용하는 PI3K/Akt 축을 통한 인슐린 신호전달 경로(PI3Kα 및 β)는 혈당 항상성에 중요하다. 인슐린 수용체 신호전달의 하향 감쇄는 타입 2 당뇨의 발달에서 중요한 역할을 한다. I 등급 PI3K, PI3Kν및 PI3Kδ의 다른 동형단백질은 면역 기능과 염증에 관여한다(Ihle and Povis (2010) Current Opinion in Drug Discovery & Development 13, 41-49). 마우스의 PI3Kα 또는 PI3Kβ를 억제시키면 배아에 치명적이다(Bi et al. (1999) J. Biol. Chem. 274, 10963-10968; Bi et al. (2002) Mamm Genome 13, 169-172). 더구나, PI3Kν 및 PI3Kδ 결핍을 나타내는 마우스는 면역 기능 결핍증을 나타낸다(Okkenhaug 외. (2002) Science 297, 1031-1034). PI3K 억제의 잠재적, 자각가능한 부작용들의 개요를 Cully 등의 논문에서 찾아볼 수 있다((2006) Nature Rev. 6, 184-192) and Ihle and Powis ((2009) Mol. Cancer Ther. 8, 1-9).
III 등급 PI3K, PIK3C3/VPS34의 억제 역시 마우스에서 급성 신경세포 변성에 이어 감각 신경세포 내 VPS34의 조건적 저해와 같은 불리한 부작용을 가져올 수 있다(Zhou et al. (2010) PNAS 107, 9424-9429).
요약하자면, 인간의 PI3K 억제로 인한 잠재적 부작용으로 언급될 수 있는 비제한적 예로, 혈당 증가와 함께 인슐린 신호전달 억제와 연관된 신진대사 장애, 인슐린 감수성 저하, 당뇨, 정신분열증과 파킨슨병의 증상을 유발시키는 잠재성을 지닌 대뇌 기능 조절완화 및 신경퇴행성, 그리고 또한 면역억제가 포함된다. PI3K/mTOR 축의 억제제에 관한 임상적 연구를 하는 동안 구역질, 설사, 피로, 구토, 피부 발진 및 간 손상이 관찰되었다는 것 역시 주목해야 한다.
이들 관찰에 근거하여, 인간의 PI3K 지질 키나아제를 억제하는 것은 매우 바람직하지 못한 결과를 가져올 수 있으며, 말라리아 치료를 위해 열원충의 지질 전체 게놈을 목표 대상으로 할 때에는 피해야 한다는 것이 명백해졌다.
각종 암의 치료 및 말라리아와 같이 기생충에 의한 질병 치료용 약제를 제조하기 위해, 특허출원 WO 2011/001112 및 WO 2011/001113에는 CF3-피리미디논 유도체가 기재되어 있다. 이들 화합물은 인간 PI3K의 억제제로서 기재되었다.
본 발명의 화합물은 비록 인간 PI3K, 구체적으로는 PI3Kα 억제제로부터 유도되었지만 상기 등급의 인간 키나아제를 억제하지 않으면서도 동시에 기생충 성장의 억제제 역할을 유지한다는 장점을 가진다.
모든 종의 열원충에는 열대열원충 (P. falciparum ), 삼일열원충 (P. vivax ), 사일열원충(P. malariae ), 난형열원충 (P. ovale ) 및 P. 크놀레시(P. knowlesi)와 같은 유사한 전체 게놈이 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 위에 언급한 모든 기생충에 의해 유발되는 말라리아를 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 이들 키나아제는 트리파노소마(예를 들면, T. 브루세이 ( brucei ), T. 크루즈( cruzei) 및 레슈마니아( Leishmania )(예를 들면, L. 메이저( major ), L. 도노바니( donovani ))와 같은 다른 기생충에서도 발견된다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 수면병, Chagas 질환, 다양한 형태의 레슈마니아증 및 기타 기생충 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
주혈흡충, 톡소플라즈마증 및 엘리메리아(Elimeria)와 같은 다른 기생충의 세포 조절에 대해서도 키나아제를 사용한다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 주혈흡충증(빌하르츠), 톡소플라즈마증 및 콕시디아증을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 화학식(I)에 상응하는 화합물에 대한 것으로,
Figure pct00001
화학식에서:
▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
▶ Y는 하기 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고
Figure pct00002
▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 (C1-C3)알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
▶ R1은
- 하이드록실기, 아릴기, 트리플루오로메틸기 및 (C3-C5)사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 선형, 분지형, 환형 또는 부분 환형 (C1-C5)알킬기,
- 하이드록실기에 의해 임의로 치환되는 (C3-C6)사이클로알킬기,
- 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴린기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
(상기 알콕시는
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄),
ｏ -CONR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ -NR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기,
ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기,
- 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기,
- 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기, 아세틸기 및 -CO2-(C1-C4)알킬기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 (C1-C5)알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
를 나타내고;
▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고;
▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타낸다.
화학식(I)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자들을 포함할 수 있다. 따라서 이들 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물(라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부이다.
화학식(I)의 화합물은 염기 형태, 또는 산 또는 염기로, 특히 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로 염화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염 역시 본 발명의 일부이다.
이들 염은 약제학적으로 허용되는 산을 사용하여 제조되지만, 예를 들어 화학식(I)의 화합물을 정제 또는 단리시키기 위해 사용되는 다른 산의 염들 역시 본 발명의 일부를 형성한다. 구체적으로, 본 발명과 관련하여 염화수소염을 사용할 수 있다.
본 발명과 관련하여, 그리고 본문에 달리 언급하지 않는 한:
할로겐 원자: 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 - 구체적으로, 할로겐 원자는 불소 원자이고;
알킬기: 본문에 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 5개의 탄소를 함유한 선형 또는 분지형 포화 지방족 기 - 언급할 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸 기가 있고;
부분 환형 ( C 1 - C 5 )알킬기: 본문에 달리 언급하지 않는 한, (C3-C4)사이클로알킬기에 의해 치환되는 선형 포화 지방족 기 - 언급할 수 있는 예로는 메틸사이클로프로필, 메틸사이클로부틸 및 에틸사이클로프로필 기가 있고;
사이클로알킬기: 환형 (C3-C6)알킬기 - 언급할 수 있는 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 기가 있고;
알콕시기: 라디칼 -O-알킬 - 알킬기는 앞서 정의된 바와 같고, 구체적으로 알킬기는 메틸 또는 에틸이고;
아릴기: 5개 또는 6개의 탄소 원자를 포함한 환형 방향족기 - 언급할 수 있는 아릴기의 예로, 페닐기가 있고;
헤테로아릴기: 2 내지 9개의 탄소 원자와, 1 내지 4개의 헤테로원자, 이를테면 질소, 산소 또는 황을 포함한 일환형 또는 이환형 방향족기 - 특히, 이환형 방향족기는 페닐기를 포함하며, 언급할 수 있는 일환형 헤테로아릴기의 예로는 이미다졸릴, 피리미딜, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴 기가 있고, 언급할 수 있는 이환형 헤테로아릴기의 예로는 1H-인다졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐 기가 있고;
헤테로사이클로알킬: 4 내지 8개의 원자를 포함하되, 그 중 1개 또는 2개는 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 헤테로원자인 일환 또는 이환형 알킬기 - 특히 언급할 수 있는 일환형 헤테로사이클로알킬기의 예로는 피페리딜, 모르폴리닐 및 테트라하이드로피라닐 기가 있고, 언급할 수 있는 이환형 헤테로사이클로알킬기의 예로는 가교형 모르폴린 유형: 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이 있다.
본 발명의 화합물 중에서, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 화학식(I)에 상응하는 화합물의 제1 하위군(subgroup)을 언급할 수 있다:
Figure pct00003
화학식에서:
▶ n은 0 또는 1을 나타내고/나타내거나,
▶ Y는 하기 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고/나타내거나,
Figure pct00004
▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 (C1-C3)알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고/나타내거나,
▶ R1은
- 하이드록실기, 아릴기, 트리플루오로메틸기 및 (C3-C5)사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 선형, 분지형, 환형 또는 부분 환형 (C1-C5)알킬기,
- 하이드록실기에 의해 임의로 치환되는 (C3-C6)사이클로알킬기,
- 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴린기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
(상기 알콕시는
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄),
ｏ -CONR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ -NR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기,
ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기,
- 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기,
- 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기, 아세틸기 및 -CO2-(C1-C4)알킬기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 (C1-C5)알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
을 나타내고/나타내거나;
▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고/나타내거나;
▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타낸다.
본 발명의 화합물 중에서, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 화학식(I)의 화합물의 제2 하위군을 언급할 수 있다:
화학식에서:
▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
▶ Y는 하기 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고;
Figure pct00005
▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 (C1-C3)알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
▶ R1은
- 하이드록실기 및 아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기,
- (C3-C6)사이클로알킬기,
- 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴린기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
(상기 알콕시는
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄),
ｏ -CONR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ -NR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기,
ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기,
- 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기,
- 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기 및 아세틸기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 (C1-C5)알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
를 나타내고;
▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고;
▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타낸다.
본 발명의 화합물 중에서, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 화학식(I)의 화합물의 제3 하위군을 언급할 수 있다:
화학식에서:
▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
▶ Y는 가교형 모르폴린(a)을 나타내고;
Figure pct00006
▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 (C1-C3)알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
▶ R1은
- 하이드록실기, 아릴기, 트리플루오로메틸기 및 (C3-C5)사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 선형, 분지형, 환형 또는 부분 환형 (C1-C5)알킬기,
- 하이드록실기에 의해 임의로 치환되는 (C3-C6)사이클로알킬기,
- 할로겐 원자, 하이드록실기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴린기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
(상기 알콕시는
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄)
ｏ -CONR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ -NR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기,
ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기,
- 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기,
- 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기, 아세틸기 및 -CO2-(C1-C4)알킬기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨), 구체적으로 모르폴리닐기, 가교형 모르폴리닐기, 테트라하이드로피라닐기, 피페리딜기,
- -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 (C1-C5)알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
를 나타내고;
▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고;
▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타낸다.
본 발명의 화합물 중에서, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 화학식(I)의 화합물의 제4 하위군을 언급할 수 있다:
화학식에서:
▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
▶ Y는 가교형 모르폴린(a)을 나타내고;
Figure pct00007
▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 (C1-C3)알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
▶ R1은
- 하이드록실기 및 아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기,
- (C3-C6)사이클로알킬기,
- 할로겐 원자, 하이드록실기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴린기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
(상기 알콕시는
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄)
ｏ -CONR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ -NR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기,
ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기,
- 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기,
- 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기 및 아세틸기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨), 구체적으로 모르폴리닐기, 가교형 모르폴리닐기 및 피페리딜기,
- -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 (C1-C5)알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
를 나타내고;
▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고;
▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타낸다.
본 발명의 화합물 중에서, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 화학식(I)의 화합물의 제5 하위군을 언급할 수 있다:
화학식에서:
▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
▶ Y는 가교형 모르폴린(a)을 나타내고;
Figure pct00008
▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 1개 이상의 (C1-C3)알킬기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
▶ R1은
- 하이드록실기, 아릴기, 트리플루오로메틸기 및 (C3-C5)사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 선형, 분지형, 환형 또는 부분 환형 (C1-C5)알킬기, 구체적으로 이소프로필 또는 tert-부틸기,
- 하이드록실기에 의해 임의로 치환되는 (C3-C6)사이클로알킬기,
- 할로겐 원자, 시아노기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴린기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기, 구체적으로 메톡시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기, 구체적으로 페닐기
(상기 알콕시는
ｏ 할로겐 원자, 구체적으로 불소 원자,
ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄)
ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기, 구체적으로 모르폴리닐기,
ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기, 구체적으로 피리딜기,
- 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기, 구체적으로 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진기,
- 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기, 아세틸기 및 -CO2-(C1-C4)알킬기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 (C1-C5)알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
를 나타내고;
▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 화합물 중에서, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 화학식(I)의 화합물의 제6 하위군을 언급할 수 있다:
화학식에서:
▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
▶ Y는 가교형 모르폴린(a)을 나타내고;
Figure pct00009
▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 1개 이상의 (C1-C3)알킬기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
▶ R1은
- 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기, 구체적으로 이소프로필 또는 tert-부틸 기,
- (C3-C6)사이클로알킬기,
- 할로겐 원자, 시아노기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴린기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기, 구체적으로 메톡시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기, 구체적으로 페닐기
(상기 알콕시는
ｏ 할로겐 원자, 구체적으로 불소 원자,
ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄)
ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기, 구체적으로 모르폴리닐기,
ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기; (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2 기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기, 구체적으로 피리딜기,
- 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기, 구체적으로 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][[1,4]옥사진기,
- 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기 및 아세틸기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
를 나타내고;
▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 화합물 중에서, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 화학식(I)의 화합물의 제7 하위군을 언급할 수 있다:
화학식에서:
▶ Y는 가교형 모르폴린(a)을 나타내고;
Figure pct00010
▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
▶ R1은
- 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기, 구체적으로 이소프로필 또는 tert-부틸 기,
- (C3-C6)사이클로알킬기,
- 할로겐 원자, 시아노기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴리닐기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기, 구체적으로 메톡시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기, 구체적으로 페닐기
(상기 알콕시는
ｏ 할로겐 원자, 구체적으로 불소 원자,
ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄)
ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기, 구체적으로 모르폴리닐기,
ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알콕시기,
ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기, 구체적으로 피리딜기,
- 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기, 구체적으로 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][[1,4]옥사진기,
- 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기, 아세틸기 및 -CO2-(C1-C5)알킬기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
을 나타낸다.
본 발명의 화합물 중에서, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 화학식(I)의 화합물의 제8 하위군을 언급할 수 있다:
화학식에서:
▶ Y는 가교형 모르폴린(a)을 나타내고;
Figure pct00011
▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
▶ R1은
- 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기, 구체적으로 이소프로필 또는 tert-부틸 기,
- (C3-C6)사이클로알킬기,
- 할로겐 원자, 시아노기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴리닐기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기, 구체적으로 메톡시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기, 구체적으로 페닐기
(상기 알콕시는
ｏ 할로겐 원자, 구체적으로 불소 원자,
ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄)
ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기, 구체적으로 모르폴리닐기,
ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
ｏ 할로겐 원자,
ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 알콕시기,
ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기, 구체적으로 피리딜기,
- 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기, 구체적으로 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][[1,4]옥사진기,
- 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기 및 아세틸기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨), 구체적으로 모르폴리닐기, 가교형 모르폴리닐기 및 피페리딜기,
- -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 알킬기 및 알콕시기를 나타냄)
을 나타낸다.
염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 제9 하위군은
▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
▶ Y는 (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고
Figure pct00012
,
▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
▶ R1은
- 아릴기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기,
- 할로겐 원자, 하이드록실기 및 (C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
(상기 알콕시는
ｏ -CONR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
ｏ -NR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
- 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 1개 이상의 (C1-C3)알킬기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
를 나타내고;
▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고;
▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내도록 정해진다.
염기 형태, 또는 산 또는 염기 부가염 형태의, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 제10 하위군은 L이 카보닐 관능기를 치환기 R1에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내도록 정해진다.
염기 형태, 또는 산 또는 염기 부가염 형태의, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 제11 하위군은 n이 1을 나타내도록 정해진다.
염기 형태, 또는 산 또는 염기 부가염 형태의, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 제12 하위군은 n이 0을 나타내도록 정해진다.
염기 형태, 또는 산 또는 염기 부가염 형태의, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 제13 하위군은 R1이 헤테로아릴기, 구체적으로 피리딜기를 나타내도록 정해진다.
염기 형태, 또는 산 또는 염기 부가염 형태의, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 제14 하위군은 R1이 산소 원자 및 질소 원자(상기 질소 원자는 포르밀기, 아세틸기 및 -CO2-(C1-C4)알킬기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 헤테로사이클로알킬기, 구체적으로 모르폴리닐기, 가교형 모르폴리닐기, 테트라하이드로피라닐기 및 피페리딜기를 나타내도록 정해진다.
개별적으로 또는 조합물 형태로 사용되는, 위에 정의된 하위군들 역시 본 발명의 일부를 형성한다. 제11 하위군과 제12 하위군은 함께 조합될 수 없다는 것을 주지해야 한다.
본 발명의 주제인, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물 중에서, 특히 다음과 같은 화합물들을 언급할 수 있다:
1 (8S)-9-(2-메틸-2-피리드-4-일프로필)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
2 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-옥소-2-피리드-4-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
3 (8S)-9-[2-(6-아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
4 (8S)-9-[2-(6-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
5 (8S)-9-[2-(6-메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
6 (8S)-9-[2-(6-디메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
7 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
8 1-[2-(6-디메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(S)-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
9 2-(S)-메틸-1-[2-(6-메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
10 (8S)-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
11 (S)-1-[2-(6-아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
12 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
13 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-1-(2-피리드-3-일에틸)-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
14 (8S)-9-{2-[6-(2-하이드록시에틸아미노)피리드-3-일]-2-옥소에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
15 (8S)-9-[2-(5-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
16 2-메틸-1-[2-(5-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
17 2-메틸-1-[2-(6-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
18 2-메틸-1-[2-(2-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
19 (8S)-9-[2-(2-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
20 (8S)-9-[2-(4-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
21 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-1-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
22 (8S)-9-[2-(6-사이클로프로필아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
23 1-에틸-3-{4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]페닐}우레아
24 1-에틸-3-{4-[2-((S)-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-5-옥소-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]페닐}우레아
25 (8S)-9-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
26 2-메틸-1-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
27 (8S)-9-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
28 1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
29 (8S)-9-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
30 1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
31 (8S)-9-[2-(6-아미노-5-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
32 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
33 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-옥소-2-(6-트리플루오로메틸피리드-3-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
34 (8S)-9-(2-{6-[(2-하이드록시에틸)메틸아미노]피리드-3-일}-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
35 (8S)-9-[2-(6-에톡시피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
36 (8S)-9-[2-(6-아미노-4,5-디메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
37 (S)-9-[2-(4-디플루오로메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
38 (8S)-9-[2-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
39 (8S)-9-[2-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
40 (S)-9-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
41 (8S)-9-[2-(4-모르폴린-4-일페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
42 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]벤조니트릴
43 (8S)-9-[2-(4-메틸티아졸-5-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
44 (8S)-9-[2-(5-클로로피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
45 (8S)-9-[2-(6-메톡시피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
46 (8S)-9-[2-(3-메틸이속사졸-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
47 (8S)-9-(2-벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
48 (8S)-9-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
49 (8S)-9-(3-에틸-3-하이드록시펜틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
50 (8S)-9-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
51 (8S)-9-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
52 (8S)-9-[2-(2-사이클로프로필메톡시피리미딘-5-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
53 (8S)-9-[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
54 (8S)-9-(2-에틸-2-하이드록시부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
55 3-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]벤조니트릴
56 (8S)-9-(3-메틸-2-옥소부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
57 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]피리드-2-일}카르밤산 에틸 에스테르
58 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]피리드-2-일}카르밤산 메틸 에스테르
59 (8S)-9-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
60 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸피리드-3-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
61 (8S)-9-(2-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
62 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
63 (8S)-9-{2-[6-(2-플루오로에톡시)피리드-3-일]-2-옥소에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
64 (8S)-9-{2-[3-플루오로-4-(2-플루오로에톡시)페닐]-2-옥소에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
65 (8S)-9-[2-(2-메톡시피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
66 (8S)-9-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
67 (8S)-9-(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
68 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-옥소-2-피리드-2-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
69 (8S)-9-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
70 N,N-디메틸-2-(4-{2-[(S)-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일]에틸}페녹시)아세타미드
71 (8S)-9-[(S)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸]-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
72 (2S)-1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
73 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(2-옥소-2-페닐에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
74 (2S)-1-{2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]에틸}-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
75 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(2-옥소-2-피리드-4-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
76 (S)-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
77 (S)-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(3-페닐프로필)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
78 (S)-1-{2-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]에틸}-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
79 (2S)-1-((S)-2-하이드록시-2-페닐에틸)-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
80 (8S)-9-((S)-2-하이드록시-2-페닐에틸)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
81 (8S)-9-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
82 (8S)-9-((R)-2-벤조[b]티오펜-2-일-2-하이드록시에틸)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
83 (8S)-9-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
84 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(3-페닐프로필)-8-트리플루오로메틸메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
85 (8S)-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-9-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
86 (8S)-9-(1-디플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
87 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
88 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(2-옥소-2-피리드-2-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
89 (S)-9-[2-(1-아세틸피페리드-4-일)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
90 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]피페리딘-1-카브알데하이드
91 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
92 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
93 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
94 (8S)-9-(1-아세틸피페리드-4-일메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
95 4-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일메틸)피페리딘-1-카브알데하이드
96 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-트리플루오로메틸프로필)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
97 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-트리플루오로메틸부틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
98 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
99 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
100 (8S)-9-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
101 (8S)-9-(1-하이드록시사이클로펜틸메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
102 (8S)-9-(3,3-디사이클로프로필-3-하이드록시프로필)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
103 (8S)-9-(2,2-디사이클로프로필-2-하이드록시에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
104 (8S)-9-(1-하이드록시사이클로프로필메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
105 (8S)-9-[2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
106 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-퀴놀린-5-일메틸-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
107 (8S)-9-[2-(3-메틸이소티아졸-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
108 (8S)-9-[2-(4-메탄설포닐페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
109 (8S)-9-이소퀴놀린-5-일메틸-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
110 (8S)-9-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
111 (8S)-9-{2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
112 N-메톡시-N-메틸-2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세타미드
113 (8S)-9-(2-이미다조[1,2-a]피리드-6-일-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
114 (8S)-9-[2-(6-디플루오로메톡시피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
115 (S)-9-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)페닐]에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
116 (8S)-9-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
117 (8S)-9-{2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
118 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]피페리딘-1-카브알데하이드
119 (8S)-9-[2-(1-아세틸피페리드-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온.
위의 화합물들은 Autonom 소프트웨어를 이용하여 IUPAC 명명법에 따라 지칭된다는 것을 주지해야 한다.
본 발명에 따르면, 일반 화학식(I)의 화합물은 아래와 같은 방법들에 따라 제조될 수 있다.
n = 1이고, R2는 수소 원자를 나타내는 것인 중간 화합물 E1의 합성을 반응식 1에 나타내었다:
Figure pct00013
반응식 1
구아니딘 A는 Lochead, A.W. 등에 의한 특허출원 EP 1 460 076에 기재된 방법에 따라 제조된다. 화합물 C는 구아니딘 A와 디알킬 말로네이트 B(화학식에서, R은 알킬기, 바람직하게는 에틸기임)를 메톡사이드나트륨과 같은 강염기의 존재 하에, 60℃ 내지 100℃의 온도에서, 예를 들면, by Badawey E.-S.A.M. 등(Eur. J. Med. Chem., 1998, 33(5), 349-361)에 기재된 조건들 하에 축합 반응시켜 수득될 수 있다. 화합물 D는 Yamashita, A.등(Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803)에 기재된 바와 같이, 용매의 존재 하에 20℃ 내지 120℃의 온도에서, 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 극성 용매의 존재 하에 20℃ 내지 용매의 비점 범위 온도에서, 화합물 C를 옥시염화인과 같은 염소화제로 처리함으로써 수득될 수 있다. 화합물 E1은 화학식 D의 화합물의 거울상 이성질체를 키랄 지지체 상에서 크로마토그래피로 분리시킨 후에 수득된다. n = 0이고, R2 는 메틸기를 나타내는 것인 중간 화합물 E0의 합성을 반응식 2에 나타내었다.
Figure pct00014
반응식 2
디아민 F는 상업적으로 입수하거나, Brigaud, T. 등의 Journal of Organic Chemistry (2006, 71(18), 7075-7078)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 구아니딘 G는 디아민 F와 브롬화시아노겐을 물 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매 내, 0℃ 내지 용매의 비점 범위 온도에서, Gallet, T. 등의 특허출원 EP 1 340 761에 기재된 조건에 따라 반응시켜 수득된다. 이전과 마찬가지로, 화합물 H는 구아니딘 G와 디알킬 말로네이트 B(화학식에서, R은 알킬기, 바람직하게는 에틸기임)를 메톡사이드나트륨과 같은 강염기의 존재 하에, 60℃ 내지 100℃의 온도에서 축합 반응시켜 수득될 수 있다.
화합물 E0은, 용매의 존재 하에 20℃ 내지 120℃의 온도에서, 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 극성 용매의 존재 하에 20℃ 내지 용매의 비점 범위 온도에서, 화합물 H를 옥시염화인과 같은 염소화제로 처리함으로써 수득될 수 있다.
그런 후에, 본 발명에 따라 위에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 생성물은 반응식 3에 따라 제조가능하다.
Figure pct00015
반응식 3
화합물 I은 화합물 E(화학식에서, n은 0 또는 1을 나타내고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내거나, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)을 용매의 부재 하에 20℃ 내지 140℃의 온도에서, 또는 메틸 이소부틸 케톤 또는 부티로니트릴과 같은 극성 용매의 존재 하에 20℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 가교형 모르폴린 Y와 반응시킴으로써 수득된다. 화합물(I)은 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내, 0℃ 내지 150℃의 온도에서, Ting P.C. 등의 J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706에 기재된 바와 같이, 화학식 R1-L-Lg (R1 및 L은 위에 정의된 것과 같고, Lg는 Cl, Br, I 또는 OTf(트리플루오로메탄설포네이트)와 같은 이탈기임)의 화합물 J를, 화합물 I과, 과량의 염기, 이를테면 수소화나트륨, 탄산세슘 또는 tert-부톡사이드칼륨에 첨가하여 알킬화 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
E. P. Seest 등의 Tet. Asymmetry 17 (2006) 2154-2182에 기재된 과정을 따라, 키랄 1-아릴-2-클로로에탄올 또는 1-헤테로아릴-2-클로로에탄올에 상응하는 화합물 J를 해당 클로로 케톤 유도체로부터 합성하였으며, 이때 유도체는 상업적으로 입수가능한 아세틸 유도체를 표준 조건 하에서 염소화 반응시켜 유도된다.
대안으로, 화합물(I)은 화합물 K를 용매의 부재 하에 20℃ 내지 140℃의 온도에서, 또는 메틸 이소부틸 케톤 또는 부티로니트릴과 같은 용매의 존재 하에 20℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 가교형 모르폴린과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화합물 K는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내, 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 예를 들면 Ting P.C. 등의 J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706에 기재된 바와 같이, 화학식 R1-L-Lg (R1 및 L은 위에 정의된 것과 같고, Lg는 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 이탈기임)의 화합물 J를, 화합물 E와, 과량의 염기, 이를테면 수소화나트륨, 탄산세슘 또는 tert-부톡사이드칼륨에 첨가하여 알킬화 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
연결기 L이 에틸기이고, R1은 하이드록실기에 의해 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기이고, Y는 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고, n은 1 또는 0을 나타내고, R2 는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내고, n = 0인 경우에 메틸기를 나타내는 것인 화학식(I)의 화합물은 (I)-1로 표시하였다. 연결기 L이 메틸기이고, R1은 하이드록실기에 의해 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기이고, Y는 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고, n은 1 또는 0을 나타내고, R2 는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내고, n = 0인 경우에 메틸기를 나타내는 것인 화학식(I)의 화합물은 (I)-2로 표시하였다. 연결기 L이 메틸기이고, R1은 -NR6R6' 관능기이며, 서로 상이한 R6 및 R6'는 알킬기 및 알콕시기를 나타내거나, 또는 R6 및 R6'는 함께 일환형 또는 이환형 헤테로사이클로알킬을 형성하고, Y는 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고, n은 1 또는 0을 나타내고, R2 는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내고, n = 0인 경우에 메틸기를 나타내는 것인 화학식(I)의 화합물은 (I)-3으로 표시하였다. 화학식(I)-1, (I)-2 및 (I)-3의 화합물은 반응식 4에 따라 수득될 수 있다.
Figure pct00016
반응식 4
화합물(I)-1은 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내, 0℃ 내지 25℃의 온도에서, 예를 들면 Ting P.C. 등의 J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706에 기재된 바와 같이, 화학식 Z-Mg-X (화학식에서, Z는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고, X는 Cl 또는 Br과 같은 할로겐 원자임)의 화합물 O를 화합물 N에 첨가하여 알킬화 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 화합물 N은 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 염기의 존재 하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 내, 25℃ 온도에서 화합물 E 및 화학식 CH2=CH2-CO2알킬의 화합물 M의 마이클(Michael) 유형 첨가 반응을 통해 수득될 수 있다.,
마찬가지로, 화합물(I)-2는, 전술된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내, 0℃ 내지 25℃의 온도에서, 화합물 O를 화합물 Q에 첨가하여 알킬화 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 화합물 Q는 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매 내, 25℃ 온도에서, 화학식 X-CH2-CO2알킬 (X는 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐 원자임)의 화합물 P를 화합물 E와, 과량의 알칼리성 염기, 이를테면 수소화나트륨 또는 탄산세슘에 첨가하여 알킬화 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화합물(I)-3은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 1-하이드록시 벤조트리아졸과 같은 커플링제의 존재 하에, 화합물 S 및 화학식 HNR6R6'(서로 상이한 R6 및 R6'는 알킬기 및 알콕시기를 나타내거나, 또는 R6 및 R6'는 함께 일환형 또는 이환형 헤테로사이클로알킬을 형성함)의 화합물 사이의 커플링 반응을 통해 수득될 수 있다. 화합물 S는 예를 들면 물/테트라하이드로퓨란 혼합물 내에서 수산화리튬 일수화물을 사용하여 화합물 Q를 가수분해하여 수득된다.
전술된 본 발명에 따른 방법들을 수행하기 위해, 아미노, 카복실 및 알코올 관능기에 대한 보호기를 도입하여, 부가 반응을 피할 필요가 있다는 점이 당업자에게는 명백할 것이다.
보호기의 예와, 보호 및 탈보호 방법들에 대해 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)에 개시되어 있다. 반응성 관능기를 보호하는 예로, 아래와 같은 비-제한적 리스트를 언급할 수 있다:
- 하이드록실기는 예를 들면 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질 또는 아세틸과 같은 알킬 라디칼로 보호될 수 있음,
- 아미노기는 예를 들면 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 또는 프탈이미도 라디칼로 보호할 수 있거나, 또는 펩타이드 화학에 공지되어 있는 기타 라디칼로 보호될 수 있음,
- 산 관능기는 예를 들면 벤질, 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩타이드 화학에 공지되어 있는 에스테르와 같이 쉽게 절단(분해)가능한 에스테르로 형성된 에스테르 형태로 보호될 수 있음.
위 본문에서, "이탈기 Lg"란 용어는 전자쌍의 이탈을 통해 헤테로 결합이 끊어짐으로써 분자로부터 쉽게 절단 (분해)될 수 있는 기를 뜻한다. 따라서 이러한 이탈기는 예를 들면 치환 반응시 또 다른 기로 쉽게 치환될 수 있다. 이와 같은 이탈기의 예로, 할로겐 또는 활성화된 하이드록실기, 이를테면 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 아세틸 등이 있다. 이탈기의 예와, 그의 제조 방법에 대해 Advanced Organic Chemistry, J. March, 4차 개정판, Wiley Interscience, p. 310-316에 기재되어 있다.
반응식 1, 2, 3 및 4에서, 그 제조 방법이 설명되지 않은 출발 화합물들과 반응물질들은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 상기 문헌에 기재되어 있거나 당업자에 공지되어 있는 방법들에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 주제는 또한 화학식 I, N, Q 및 S의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식(I)의 화합물의 합성시 중간체로서 유용하다.
다음과 같은 약어들과 분자식을 사용하였다:
EtOAc: 에틸 아세테이트
Br: 브롬
CDCl3: 중수소화 클로로포름
Cl: 염소
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 설폭사이드
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HCl: 염산
K2CO3: 탄산칼륨
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량분석법
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
MHz: 메가헤르츠
Na2CO3: 탄산나트륨
NaCl: 염화나트륨
NaOH: 수산화나트륨
NaHCO3 : 탄산수소나트륨
Na2SO4 : 황산나트륨
Ph: 페닐
Pd/C: 활성탄에 담지된 팔라듐(palladium-on-charcoal)
Pd(OH)2/C: 활성탄에 담지된 수산화팔라듐
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
℃: 섭씨 온도
Tr: 체류시간
min: 분
ESI+: 양이온-모드 전기분무 이온화
이하 실시예들은 본 발명에 따른 특정 화합물들의 제조법에 대해 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하고자 함이 아니라, 오로지 예시하고자 함이다. 예시된 화합물들의 번호는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조와 물리적 특성을 나타내는 하기의 표에 주어진 것을 가리킨다.
실험 부분에서 설명되는 화합물들은 AutoNom 소프트웨어를 이용하여 IUPAC 명명법에 따라 지칭되었음을 주지해야 한다.
아래의 과정 및 실시예에서:
- 사용된 초극단파 오븐은 Biotage, InitiatorTM Eight, 400　W max, 2450 MHz 장치이다.
- 후술되는 바와 같이, 양성자 자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 DMSO-d6 또는 CDCl3 피크를 기준으로 하여 DMSO-d6 또는 CDCl3 내 300, 400 또는 600 MHz에서 300 K의 온도에서 기록하였다(교환가능 양성자는 기록하지 않음). 화학적 이동 δ은 ppm(parts per million) 단위로 표시하였다. 관찰된 신호들을 다음과 같이 표시하였다: s = 단일항; d = 이중항; m = 다중항, bs = 광대역 신호, t = 삼중항, q = 사중항.
하기에 (A, B, C, D, E, F 및 G)로 설명되는 바와 같은 LC/MS 특징은, 언급된 순서대로, 이하 이용되며 상세히 설명되는 분석 방법들, 분 단위로 표현되는 화합물의 체류 시간(Tr), 및 질량분석법으로 확인된 피크[M+H]+를 가리킨다.
* A 방법
장치: Acquity UPLC 체인(Waters);
SQD 질량분석기(Waters)
컬럼: Ascentis Express C18 50 x 2.1 mm 2.7 μm, Tｏ= 55℃
용매 A: H2O + 0.02% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.014% TFA
유량: 1 mL/min
구배 A/B: t 0 min 2% B, t 1 min 98% B, t 1.3 min 98% B, t 1.33 min 2% B
검출: UV 220 nm
이온화: 전기분무 양이온 모드
* B 방법
장치: Acquity UPLC 체인(Waters);
LCT 질량분석기(Waters)
컬럼: BHE C8 50 x 2.1 mm 1.7 μm, Tｏ= 55℃
용매 A: H2O + 0.02% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.014% TFA
유량: 1 mL/min
구배 A/B: t 0 min 2% B, t 1 min 98% B, t 1.3 min 98% B, t 1.33 min 2% B
검출: UV 220 nm
이온화: 전기분무 양이온 모드
* C 방법
장치: Acquity UPLC 체인(Waters); SQD 질량분석기(Waters)
컬럼: BHE C18 50 x 2.1 mm 1.7 μm, Tｏ= 55℃
용매 A: H2O + 0.02% HCO2H; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.02% HCO2H
유량: 1 mL/min
구배 A/B: t 0 min 5% B, t 2 min 100% B, t 2.5 min 100% B
검출: UV 220 nm
이온화: 전기분무 양이온 모드
* D 방법
장치: Acquity UPLC 체인(Waters); SQD 질량분석기(Waters)
컬럼: Acquity BHE C18 50 x 2.1 mm 1.7 μm, Tｏ= 55℃
용매 A: H2O + 0.1% HCO2H; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% HCO2H
유량: 1 mL/min
구배 A/B: t 0 min 5% B, t 0.8 min 50% B, t 1.2 min 100% B, t 1.85 min 100% B, t 1.95 min 5% B
검출: UV 220 nm
이온화: 전기분무 양이온 모드
* E 방법
장치: HPLC 체인(Waters); ZQ 질량분석기(Waters)
컬럼: XBridge C18 50 x 3 mm 2.5 μm, Tｏ= 70℃
용매 A: H2O + 0.1% HCO2H; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% HCO2H
유량: 0.9 mL/min
구배 A/B: t 0 min 5% B, t 5.3 min 100% B, t 5.5 min 100% B, t 6.3 min 5% B
검출: UV 220 nm
이온화: 전기분무 양이온 모드
* F 방법
장치: Acquity UPLC 유형 HPLC 체인(Waters); SQD 질량분석기(Waters)
컬럼: BHE C18 30 x 2.1 mm 1.7 μm, Tｏ= 50℃
용매 A: H2O + 0.1% HCO2H; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% HCO2H
유량: 1 mL/min
구배 A/B: t 0 min 5% B, t 2 min 100% B, t 2.5 min 100% B
검출: UV 220 nm
이온화: 전기분무 양이온 모드
* 방법 G
장치: Alliance HPLC 체인(Waters); ZQ 질량분석기(Waters)
컬럼: X Bridge C18 30 x 2.1 mm 2.5 μm, Tｏ= 55℃
용매 A: H2O + 0.02% TFA; 용매 B: MeOH 유량: 0.7 mL/min
구배 A/B: t 0 min 2% B, t 3 min 100% B, t 3.5 min 100% B, t 3.6 min 2% B
검출: UV 220 nm
이온화: 전기분무 양이온 모드
Perkin-Elmer사의 모델 341 편광계 상에서 선광도[α]D 25 를 측정하였다. 파장: 나트륨 α 라인(589 nm).
실시예 1:
(8S)-9-[2-(2,4- 디플루오로페닐 )-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8, 9-테트라하이드로피리미도 [1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 48)
Figure pct00017
1.1 단계: 4- 트리플루오로메틸 -1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2- 일아민
Figure pct00018
80 mL의 물에 용해시킨 6 g의 10% Pd/C 및 60 g(370 mmol)의 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리미딘, 250 mL의 이소프로판올 및 24 mL(370 mmol)의 메탄설폰산의 혼합물을 5 bar, 40℃에서 5시간 동안 오토클래이브 내에서 수소화 반응시켰다. 그런 후에는 생성된 혼합물을 여과시키고, 이소프로판올과 물로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 진공압 하에 건조시켜, 93.5 g의 4-트리플루오로메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아민 메탄설포네이트를 백색 고형물 형태로 수득하였다. 상기 백색 고형물을 250 mL의 메틸 이소부틸 케톤에 용해시켰다. 이어서, 100 mL의 10 N 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침강법으로 상들을 분리시키고, 수용액층을 메틸 이소부틸 케톤으로 재추출하였다. 유기층을 모은 후, 진공압 하에 증발시켰다. 이에 따라 59.50 g의 4-트리플루오로메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아민을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.46 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.51-5.20 (bs, 2H), 5.55-6.30 (bs, 1H).
1.2 단계: 2- 하이드록시 -8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00019
62.10 g(1150 mmol)의 메톡사이드나트륨을 40℃까지 가열시킨 340 mL(2230 mmol)의 디에틸 말로네이트 혼합물에 첨가하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 이 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 이러한 반응 매질에, 100 mL의 메탄올에 용해시킨 59.50 g(360 mmol)의 4-트리플루오로메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아민을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에 1시간 동안 유지한 다음, 실온까지 밤새 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 잔류물을 250 mL의 물에 녹였다. 그 결과 수득된 고농도 현탁액에 12 N 염산을 pH = 5-6까지 첨가하였다. 수득된 현탁액을 소결 깔때기로 여과시키고, 불용성 물질을 아세토니트릴로 세정하여, 68.10 g의 2-하이드록시-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 황색 고형물 형태로 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (D 방법), ESI+: [M+H]+: m/z 236; tr (min) = 0.26
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.46 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.51-5.20 (bs, 2H), 5.55-6.30 (bs, 1H).
1.3 단계: 2- 클로로 -8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00020
136 mL(1440 mmol)의 옥시염화인을 실온에서, 아르곤의 분위기 하에서, 950 mL의 1,2-디클로로에탄 중 68.10 g(290 mmol)의 2-하이드록시-8-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 현탁액에 첨가하였다. 그런 후에, 수득된 혼합물을 3시간 동안 65℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 잔류물을 140 mL의 저온수 및 430 mL의 에틸 아세테이트에 녹였다. 이렇게 수득된 혼합물에 32% 수산화나트륨을 pH = 5까지 첨가하였다. 이에 생성된 유기층을 분리한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 60 g의 2-클로로-8-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 주황색 고형물 형태로 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (D 방법), ESI+: [M+H]+: m/z 254; tr (min) = 0.51
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6) 2.16 (m, 2H) 3.45 (m, 1H) 4.12 (m, 1H) 4.42 (m, 1H) 5.83 (s, 1H) 9.12 (s, 1H)
1.4 단계: (8S)-2- 클로로 -8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00021
2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온(100 g)을 키랄 크로마토그래피: 고정상: Chiralpak IA(250 mm x 4.6) 5 μm; 온도 25℃; 이동상: 메탄올(100%)에 의해 두 거울상 이성질체로 분리하였다. 좌회전성 거울상 이성질체를 농축시켜, 49.10 g의 (8R)-2-클로로-8-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 백색 분말 형태로 수득하였다. 우회전성 거울상 이성질체를 농축시켜, 48.5 g의 (8S)-2-클로로-8-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (D 방법), ESI+: [M+H]+: m/z 254; tr (min) = 0.51
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.14 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
589 nm에서의 [α]D 25 = + 21.3 ± 0.5ｏ(MeOH)
1.5 단계: (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2. 1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00022
1.60 g(6.31 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 1.30 g(9.46 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 함께 혼합하였다. 이에 수득된 분말을 튜브에 넣고, 2.21 mL(15.77 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 오일 배쓰에서 6시간 동안 130℃에서 가열하였다. 냉각 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH). 이들 분획물을 감압 하에 증발시킨 후, 1.20 g의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+: [M+H]+: m/z 317 tr (min) = 1.37
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.95-4.32 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.89-5.2 (bs, 1H), 5.49-5.77 (bs, 1H).
1.6 단계: (8S)-9-[2-(2,4- 디플루오로페닐 )-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2. 1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00023
10 mL의 아세토니트릴 중 150 mg(0.47 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 463.57 mg(1.42 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 222.93 mg(0.95 mmol)의 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄온을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 130 mg의 (8S)-9-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 471 tr (min) = 0.68
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.58-1.76 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.95-3.13 (bs, 4H), 3.16-3.29 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.58-4.71 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 8 (q, 1H)
실시예 2:
(8S)-9-[2-(4- 메틸티아졸 -5-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사- 5-아자바이사이클로 [ 2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도 [1,2- a]피리미딘 -4-온 (화합물 25)
Figure pct00024
2.1 단계 : 5-(2- 브로모에틸 )-4- 메틸티아졸
Figure pct00025
15 mL의 디클로로메탄에 1 g(7 mmol)의 4-메틸-5-티아졸릴에탄올을 용해시킨 용액을 아르곤 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 제1 단계에서는 1.8 g(7 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 그 다음, 1.30 g(7 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 여러 분량으로 나누어 5분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 50/50 EtOAc/헵탄)로 정제시켜, 900 mg의 5-(2-브로모에틸)-4-메틸티아졸을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 207 tr (min) = 1.52
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.42 (s, 3H), 3.3-3.35 (t, 2H), 3.5-3.55 (t, 2H), 8.62 (s, 1H).
2.2 단계 : (8S)-9-[2-(4- 메틸티아졸 -5-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00026
4 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 160 mg(0.50 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 415 mg(1.25 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 15분 동안 80℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 1 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 150 mg(0.76 mmol)의 5-(2-브로모에틸)-4-메틸티아졸의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 밤새 80℃에서 가열하였다. 수득된 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 이에 수득된 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다.
잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 40 mg의 (8S)-9-[2-(4-메틸티아졸-5-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 442 tr (min) = 0.55
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.85 (t, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.05-3.32 (m, 4H), 3.36 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.8 (s, 1H), 8.8 (s, 1H).
실시예 3:
(8S)-9-[2-(5- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 15)
Figure pct00027
3.1 단계: 1-(5- 메틸피리드 -3-일) 에탄온
Figure pct00028
극초단파 튜브에 하기 재료들을 순서대로 도입하였다: 20 mL의 H2O/DMF(1/3: v/v)에 용해시킨 4 μl(4.07 mmol)의 3-브로모-5-메틸피리딘, 2.03 mL(5.70 mmol)의 트리부틸(1-에톡시비닐)주석, 57.12 mg(0.081 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 1.12 g(8.14 mmol)의 탄산칼륨. 이 혼합물에 극초단파를 110℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 이에 수득된 잔류물을 6 mL의 메탄올과 1 mL의 6 N HCl에 녹이고, 그 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이에 따른 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 50/50 EtOAc/헵탄)로 정제시켜, 300 mg의 1-(5-메틸피리드-3-일)에탄온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 136 tr (min) = 0.78
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.37 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 8.1 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
3.2 단계: 2- 브로모 -1-(5- 메틸피리드 -3-일) 에탄온 하이드로브로마이드
Figure pct00029
300 mg(2.22 mmol)의 1-(5-메틸피리드-3-일)에탄온을 15 mL의 빙초산에 용해시켰다. 이 매질에, 365 μl(2.22 mmol)의 하이드로브롬산과 126 μl(2.44 mmol)의 브롬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 자석식 교반하였다. 이 용액에 침전물이 나타날 때까지 에틸 에테르를 첨가하였다. 2-브로모-1-(5-메틸피리드-3-일)에탄온 하이드로브로마이드에 해당되는 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 이에 수득된 600 mg의 생성물의 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 214 tr (min) = 1.17
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.46 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 8.48 (s,1H), 8.82 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
3.3 단계: (8S)-9-[2-(5- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[ 2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00030
5 mL의 DMF에 용해시킨 150 mg(0.474 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 5 mL의 DMF 중 50.08 mg(1.04 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 자석 교반하였다. 이 반응 매질에, 5 mL의 DMF에 용해시킨 153.88 mg(0.522 mmol)의 3-(브로모아세틸)피리딘 하이드로브로마이드의 용액을 적가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 70 mg의 (8S)-9-[2-(5-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.51
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.62-1.7 (dd, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.96-3.2 (m, 3H), 3.2-3.33 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.63-4.7 (m, 2H), 5.6 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
실시예 4:
(8S)-9-[2-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 53)
Figure pct00031
4.1 단계: N- 메톡시 -N- 메틸 -3,5- 디메틸이속사졸 -4- 카복사미드
Figure pct00032
10 mL의 디클로로메탄 중 343.07 mg(3.45 mmol)의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 현탁액에 659 μl(8.15 mmol)의 피리딘을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그런 후에는, 5 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 526.32 mg(3.13 mmol)의 3,5-디메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 녹인 후, 수 분 동안 교반하고, 이에 따른 상들을 침강법으로 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 이에 수득된 잔류물을 톨루엔에 녹인 후 증발시키되, 이를 2회 반복하였다. 이에 따라, 아래와 같은 특징에 상응하는, 570 mg의 N-메톡시-N-메틸-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드를 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 185 tr (min) = 1.08
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.32 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
4.2 단계: 1-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 에탄온
Figure pct00033
20 mL의 THF에 580 mg(3.15 mmol)의 N-메톡시-N-메틸-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사이드를 용해시킨 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 에테르에 용해시킨 1.57 mL(4.72 mmol)의 3 M 메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응 매질을 10 mL의 1 N HCl에 녹이고, 실온에서 1시간 동안 더 교반하였다. 그런 후에는, 혼합물을 K2CO3으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 420 mg의 1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에탄온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): [M+H]+: m/z 140 tr (min) = 1.06
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.48 (s, 6H), 2.70 (s, 3H).
4.3 단계: 2- 브로모 -1-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 에탄온
Figure pct00034
400 mg(2.87 mmol)의 1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에탄온을 20 mL의 빙초산에 용해시켰다. 이 매질에, 1.42 mL(8.62 mmol)의 하이드로브롬산과 163 μl(3.16 mmol)의 브롬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 자석식 교반하였다. 이에 따른 용액을 물로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 염기화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 540 mg의 2-브로모-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에탄온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 218 tr (min) = 1.35
1H NMR (300 MHz, δin ppm, CDCl3): 2.52 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.18 (s, 2H).
4.4 단계: (8S)-2- 클로로 -9-[2-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2- 옥소에틸 ]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00035
10 mL의 아세토니트릴 중 150 mg(0.591 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 578.13 mg(1.77 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 154.76 mg(0.709 mmol)의 2-브로모-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에탄온을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 230 mg의 (8S)-2-클로로-9-[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 391 tr (min) = 2.06
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.44 (s, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.23 (s, 3H), 5.53 (d, 1H), 5.92 (s, 1H).
4.5 단계: (8S)-9-[2-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00036
200 mg(0.51 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 83.28 mg(0.61 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 함께 혼합하였다. 이에 수득된 분말을 튜브에 넣고, 178 μl(1.28 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 오일 배쓰에서 130℃에서 6시간 동안 가열하였다. 수득된 조 생성물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 130 mg의 (8S)-9-[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 454 tr (min) = 0.58
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.44 (s, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.23 (s, 3H), 5.53 (d, 1H), 5.92 (s, 1H).
실시예 5:
(8S)-9-(3- 메틸 -2- 옥소부틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 56)
Figure pct00037
5.1 단계: 1- 브로모 -3- 메틸부탄 -2-온
Figure pct00038
6 mL의 메탄올에 1 g(11.61 mmol)의 3-메틸부탄-2-온을 용해시킨 용액을 10℃의 온도까지 냉각시켰다. 상기 온도에 이르면, 597 μl(11.61 mmol)의 브롬을 첨가하였다. 완전히 색이 사라질 때까지 반응 혼합물을 10℃에서 교반한 후, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이 용액에 10 mL의 물을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 녹인 후, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 10% Na2CO3 수용액에 이어, 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, 건조 및 증발시켜, 아래와 같은 특징에 상응하는 1.50 g의 1-브로모-3-메틸부탄-2-온을 수득하였다:
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.92-3.06 (m, 1H), 4 (s, 2H).
5.2 단계: (8S)-2- 클로로 -9-(3- 메틸 -2- 옥소부틸 )-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테 트라하이드로피리미도[1,2-a] 피리미딘-4-온
Figure pct00039
10 mL의 아세토니트릴 중 170 mg(0.670 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 655.21 mg(2.01 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 132.75 mg(0.804 mmol)의 1-브로모-3-메틸부탄-2-온을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 220 mg의 (8S)-2-클로로-9-(3-메틸-2-옥소부틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 338 tr (min) = 2.201H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 1.13 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.9 (s, 1H).
5.3 단계: (8S)-9-(3- 메틸 -2- 옥소부틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00040
220 mg(0.51 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-(3-메틸-2-옥소부틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 105.99 mg(0.78 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 함께 혼합하였다. 이에 수득된 분말을 튜브에 넣고, 227 μl(1.63 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 오일 배쓰에서 3시간 동안 130℃에서 가열하였다. 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음. 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 100 mg의 (8S)-9-(3-메틸-2-옥소부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 401 tr (min) = 0.6
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.02 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.84-3.26 (bs, 3H), 3.30-3.75 (bs, 2H), 4.18 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.63-4.96 (bs, 2H), 5 (m, 1H).
실시예 6:
(8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(2-옥소-2- 피리드 -3-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 7)
Figure pct00041
6.1 단계: (8S)-2- 클로로 -9-(2-옥소-2- 피리드 -3-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테 트라하이드로피리미도[1,2-a] 피리미딘-4-온
Figure pct00042
50 mL의 DMF 중 750 mg(15.77 mmol)의 수소화나트륨을 아르곤 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 여기에, 50 mL의 DMF에 용해시킨 2 g(7.89 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온의 용액을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매질을 0℃까지 냉각시킨 다음, 2.92 g(9.86 mmol)의 3-(브로모아세틸)피리딘 하이드로브로마이드를 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 승온되도록 둔 후, 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 물에 녹인 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 100% EtOAc)로 정제시켰다. 이들 분획물을 감압 하에 증발시킨 후, 1.90 g의 (8S)-2-클로로-9-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 373 tr (min) = 1.76
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 1.66 (s, 1H), 2.3-2.52 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
6.2 단계: (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(2-옥소-2- 피리드 -3-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00043
1 g(2.68 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 545.67 mg(4.02 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 함께 혼합하였다. 이에 수득된 분말을 튜브에 넣고, 934.86 μl(6.71 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 오일 배쓰에서 6시간 동안 130℃에서 가열하였다. 수득된 조 생성물을 물에 녹인후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 980 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 436 tr (min) = 0.51
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.67 (d, 1H), 1.75 (d, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.17-3.25 (bs, 1H), 3.25-3.4 (bs, 3H), 4.44 (dd, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.77 (d, 1H), 5.7 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.41 (m, 1H) 8.88 (m, 1H), 9.24 (s, 1H).
실시예 7:
2- 메틸 -1-[2-(5- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-7-(1S,4S)-2-옥사- 5-아자바이사이클로 [ 2.2.1]헵트 -5-일-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조 [ 1,2-a]피리미딘 -5-온 (화합물 16)
Figure pct00044
단계 7.1: (R)-2- 메틸 -4- 페닐 -2- 트리플루오로메틸옥사졸리딘
Figure pct00045
Dean-Stark 장치가 장착된 3구형 플라스크에 들어있는 200 mL의 톨루엔에 용해시킨 25.8 g(230 mmol)의 트리플루오로아세톤의 용액에, 25 g(180 mmol)의 (R)-페닐 글리시놀에 이어, 4 g(16 mmol)의 피리디늄 파라-톨루엔설포네이트를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 수득된 잔류물을 실리카 상에서 여과법(용리액: 디클로로메탄)으로 정제시킨 후, 35.10 g의 (R)-2-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸옥사졸리딘을 무색 액체 형태로 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (D 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 232 tr (min) = 0.96
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.55 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.34 (m, 5H).
589 nm에서의 [α]D 25 = -23.4 ± 0.8ｏ(c = 1.794 mg / 0.5 mL MeOH)
7.2 단계: (S)-3,3,3- 트리플루오로 -2-((R)-2- 하이드록시 -1- 페닐에틸아미노 )-2-메 틸프로피오니트릴
Figure pct00046
3구 플라스크에 들어있는, 2℃까지 냉각시킨 300 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 30.10 g(130 mmol)의 (R)-2-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸옥사졸리딘에, 25 mL(200 mmol)의 트리메틸실릴 시아나이드를 적가시킨 다음, 25 mL(200 mmol)의 붕산 트리플루오라이드 에테레이트를 적가하였다. 그런 후에는 냉각 배쓰를 없애서, 혼합물이 실온까지 승온되도록 하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액을 pH = 7까지 첨가하였다. 유기층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 펜탄/EtOAc, A/B 구배: t 0 min 0% B, t 20 min 10% B, t 40 min 40% B)에 의해 정제시켜, 무색 ㅇ오일 형태의 50 g의 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-2-메틸프로피오니트릴과, 백색 고형물 형태의 10 g의 (S)-3,3,3-트리플루오로-2-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-2-메틸프로피오니트릴을 수득하였으며, 이들의 특징은 아래와 같다:
LC/MS (D 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 259 tr (min) = 0.86
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 7.29 (m, 5H).
589 nm에서의 [α]D 25 = (S)-3,3,3-트리플루오로-2-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-2-메틸프로피오니트릴의 경우, -77.6 ±1.4ｏ (c = 1.818 mg/ 0.5 mL DMSO)
7.3 단계: (R)-2-((S)-1- 아미노메틸 -2,2,2- 트리플루오로 -1- 메틸에틸아미노 )-2-페 닐에탄 올
Figure pct00047
3구 플라스크에 들어있는, 2℃까지 냉각시킨 50 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 16.80 g(65.10 mmol)의 (S)-3,3,3-트리플루오로-2-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-2-메틸프로피오니트릴의 용액에, 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 65.10 mL(65.10 mmol)의 1 M 리튬 알루미늄 수소화물을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 첨가 단계가 끝나면, 반응 혼합물이 실온까지 승온되도록 둔 후, 밤새 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, 12 mL의 물을 아주 서서히 적가하였다. 상당한 양의 가스가 발생하고, 온도가 4℃까지 상승하는 것을 관찰하였다. 이렇게 생성된 혼합물에 12 mL의 15% 수산화칼륨에 이어 25 mL의 물을 첨가하고, 0℃에 유지하였다. 형성된 백색 침전물을 여과시키고, 수득된 여과액을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜, 10.50 g의 (R)-2-((S)-1-아미노메틸-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸아미노)-2-페닐에탄올을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (D 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 263 tr (min) = 0.43
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.90 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 7.27 (m, 5H).
589 nm에서의 [α]D 25 at = -51.2±1.3ｏ (c = 1.576 mg / 0.5 mL DMSO)
7.4 단계: (S)-3,3,3- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -1,2- 디아민
Figure pct00048
메탄올에 용해시킨 10.50 g(70 mmol)의 (R)-2-((S)-1-아미노메틸-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸아미노)-2-페닐에탄올, 4.5 mL(68 mmol)의 메탄설폰산 및 1.50 g의 Pd(OH)2/C (20% w/w)의 혼합물을 오토클래이브에서 5 bar의 수소 압력 하에 24시간 동안 25℃에서 수소화 반응시켰다. 그런 후에는, 수득된 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 이에 수득된 오일을 3 M 염산 용액(42 mL)에 녹였다. 수득된 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 수용액 층에 에틸 에테르와 15 mL의 35% 수산화나트륨을 pH 12까지 첨가하였다. 이어서, 수용액층을 침강법으로 분리하고, 200 mL의 에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 모은 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공압 하에 농축시켜, 4.50 g의 (S)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판-1,2-디아민을 옅은 황색 오일 형태로 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (E 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 143 tr (min) = 0.34
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.10 (s, 3 H), 1.60-1.85 (bs, 2H), 2.48 (d, 1 H), 2.72 (d, 1 H), 3.20-3.50 (bs, 2H).
589 nm에서의 [δ]D 25 = -4.3±0.6ｏ(c = 1.778 mg/ 0.5 mL DMSO)
7.5 단계: (S)-4- 메틸 -4- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2- 일아민 하이드로브로마이드
Figure pct00049
4℃까지 냉각시킨 20 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 4.50 g(31.70 mmol)의 (S)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판-1,2-디아민에, 디클로로메탄에 용해시킨 11.60 mL(34.90 mmol)의 시아노겐 브로마이드를 5 내지 10℃에 유지된 온도에서 첨가하였다. 첨가 단계가 끝나면, 반응 혼합물을 5℃에 30분 동안 두었다. 그런 후에는, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공압 하에서 농축시켰다. 이에 수득된 잔류물을 에탄올에 2회 녹이고, 이어서 톨루엔에 2회 녹이되, 매번 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 잔류물을 에틸 에테르로 습제처리한 다음, 여과시켜, 4.50 g의 (S)-4-메틸-4-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아민 하이드로브로마이드를 백색 고형물 형태로 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (D 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 168 tr (min) = 0.14
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.52 (s, 3 H), 3.57 (m, 1H), 3.81 (m, 1 H), 7.45 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
589 nm에서의 [α]D 25 : -5.2±0.3ｏ (c = 4.909 mg/ 0.5 mL DMSO)
7.6 단계: (S)-7- 하이드록시 -2- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -2,3- 디하이드로 -1H-이미다조[ 1,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00050
36.90 g(148.76 mmol)의 (S)-4-메틸-4-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아민 하이드로브로마이드과 24.10 g(446 mmol)의 메톡사이드나트륨을 200 mL의 메탄올에 용해시킨 29.50 g(216.43 mmol)의 디에틸 말로네이트 혼합물에 첨가하였다. 이에 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 수득된 혼합물을 진공압 하에 농축시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 잔류물에 65 mL의 저온수를 첨가하여 고농도의 현탁액을 수득하고, 여기에 25% 염산을 pH 5까지 첨가하였다. 이렇게 생성된 현탁액을 얼음 배쓰에서 3시간 동안 교반한 다음 여과시켰다. 수득된 불용성 물질을 물로 세정한 다음, 건조시켜, 37.60 g의 (S)-7-하이드록시-2-메틸-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 백색 고형물 형태로 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (D 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 236 tr (min) = 0.32
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.53 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.80-7.01 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H).
589 nm에서의 [α]D 25 = -5.6±0.6ｏ (c = 1.789 mg/ 0.5 mL DMSO)
7.7 단계: (S)-7- 클로로 -2- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00051
41.60 mL(446.50 mmol)의 옥시염화인을 실온에서 아르곤 분위기 하에서, 350 mL의 1,2-디클로로에탄 중 35 g(148.80 mmol)의 (S)-7-하이드록시-2-메틸-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공압 하에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 잔류물을 35 mL의 저온수와 500 mL의 에틸 아세테이트에 녹였다. 이렇게 수득된 혼합물에 32% 수산화나트륨을 pH = 6-7까지 첨가하였다. 그런 후에는, 유기층을 분리하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축시켜, 20 g의 (S)-7-클로로-2-메틸-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (D 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 254 tr (min) = 0.51
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.57 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
589 nm에서의 [α]D 25 = -64.8±1.1ｏ (c = 2.2 mg/ 0.5 mL DMSO)
7.8 단계: 2- 메틸 -7-(1S,4S)-2-옥사- 5-아자바이사이클로 [2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트 리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00052
1 g(3.84 mmol)의 (S)-7-클로로-2-메틸-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온과, 844.18 mg(5.91 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 함께 혼합하였다. 이에 수득된 분말을 튜브에 넣고, 1.38 mL(9.86 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 오일 배쓰에서 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켰다. 이들 분획물을 감압 하에 증발시킨 후, 750 mg의 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+: [M+H]+: m/z 317 tr (min) =1.34
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 1.34 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 4.1-4.81 (bs, 3H), 8.77 (s, 1H).
7.9 단계: 2- 메틸 -1-[2-(5- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아 자바이사이클로 [2.2.1]헵트-5-일-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H-이미다조[ 1,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00053
5 mL의 DMF에 용해시킨 150 mg(0.474 mmol)의 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 5 mL의 DMF 중 50.08 mg(1.04 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 자석식 교반하였다. 이 반응 매질에, 5 mL의 DMF에 용해시킨 153.88 mg(0.521 mmol)의 3-(브로모아세틸)피리딘 하이드로브로마이드의 용액을 적가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 100 mg의 2-메틸-1-[2-(5-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a] 피리미딘-5-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.52
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.65 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3-3.2 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 4 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.52 (t, 3H) 4.81 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H).
실시예 8:
2- 메틸 -1-[2-(4- 메틸티아졸 -5-일)에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사- 5-아자바이사이클로 [ 2.2.1]헵트 -5-일-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조 [1,2-a] 피리미딘 -5-온 (화합물 26)
Figure pct00054
8.1 단계 : 5-(2- 브로모에틸 )-4- 메틸티아졸
Figure pct00055
1 g(6.98 mmol)의 2-(4-메틸티아졸-5-일)에탄올을 15 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 상기 온도에 이르면, 1.85 g(6.98 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하고, 이어서 1.30 g(6.98 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 50/50 EtOAc/헵탄)로 정제시켜, 900 mg의 5-(2-브로모에틸)-4-메틸티아졸을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 206 tr (min) = 1.52 1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.42 (s, 3H) 3.3-3.35 (t, 2H) 3.5-3.55 (t, 2H) 8.62 (s, 1H)
8.2 단계: 2- 메틸 -1-[2-(4- 메틸티아졸 -5-일)에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사- 5-아자바이사이클로 [ 2.2.1]헵트 -5-일-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00056
5 mL의 DMF에 용해시킨 150 mg(0.474 mmol)의 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 5 ml의 DMF 중 45.53 mg(0.95 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 이 반응 매질에, 5 mL의 DMF에 용해시킨 293.24 mg(1.42 mmol)의 5-(2-브로모에틸)-4-메틸티아졸의 용액을 적가하였다. 반응액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 45 mg의 2-메틸-1-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 442 tr (min) = 0.56
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.55 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3-3.48 (m, 7H), 3.6 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
실시예 9:
(8S)-9-[2-(2- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사- 5-아자바이사이클로 [ 2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도 [1,2- a]피리미딘 -4-온 (화합물 19)
Figure pct00057
9.1 단계: 1-(2- 메틸피리드 -3-일) 에탄온
Figure pct00058
극초단파 튜브에 하기 재료들을 순서대로 도입하였다: 20 mL의 H2O/DMF(1/3: v/v)에 용해시킨 469.80 μl(4.07 mmol)의 3-브로모-5-메틸피리딘, 2.03 mL(5.70 mmol)의 트리부틸(1-에톡시비닐)주석, 57.12 mg(81.38 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 1.12 g(8.14 mmol)의 탄산칼륨. 이 혼합물에 극초단파를 110℃에서 1시간 동안 조사한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 6 mL의 메탄올과 1 mL의 1 N 염산으로 구성된 용액에 녹였다. 밤새 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 50/50 EtOAc/헵탄)로 정제시켜, 160 mg의 1-(2-메틸피리드-3-일)에탄온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 136 tr (min) = 0.38
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.58 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.38 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.57 (m, 1H).
9.2 단계 : 2- 브로모 -1-(2- 메틸피리드 -3-일) 에탄온 하이드로브로마이드
Figure pct00059
150 mg(1.11 mmol)의 1-(2-메틸피리드-3-일)에탄온을 10 mL의 빙초산에 용해시켰다. 이 매질에, 365 μl(2.22 mmol)의 하이드로브롬산과 63 μl(1.22 mmol)의 브롬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 자석식 교반하였다. 이 용액에 침전물이 나타날 때까지 에틸 에테르를 첨가하였다. 2-브로모-1-(2-메틸피리드-3-일)에탄온 하이드로브로마이드에 해당되는 침전물을 여과시고, 에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 이에 수득된 280 mgd의 생성물의 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 214 tr (min) = 0.72
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.73 (s, 3H), 5 (s, 2H), 7.86 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.86 (m, 1H).
9.3 단계: (8S)-9-[2-(2- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사- 5-아자바이사이클로 [ 2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00060
3 mL의 DMF에 용해시킨 140 mg(0.474 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 4 mL의 DMF 중 46.74 mg(0.97 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 자석식 교반하였다. 이 반응 매질에, 3 mL의 DMF에 용해시킨 143.62 mg(0.443 mmol)의 2-브로모-1-(2-메틸피리드-3-일)에탄온 하이드로브로마이드의 용액을 적가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 100 mg의 (8S)-9-[2-(2-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.48
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.71 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.1-3.15 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.33-3.52 (bs, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 5.5 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.61 (m, 1H).
실시예 10:
(8S)-9-[2-(4- 메틸티아졸 -5-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사- 5-아자바이사이클로 [ 2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도 [1,2- a]피리미딘 -4-온 (화합물 43)
Figure pct00061
10.1 단계: 2- 브로모 -1-(4- 메틸티아졸 -5-일) 에탄온 하이드로브로마이드
Figure pct00062
220 mg(1.56 mmol)의 1-(4-메틸티아졸-5-일)에탄온을 10 mL의 빙초산에 용해시켰다. 이 매질에, 769 μl(4.67 mmol)의 하이드로브롬산과 88 μl(1.71 mmol)의 브롬을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 자석식 교반하였다. 침전물이 나타날 때까지 용액에 에틸 에테르를 첨가하였다. 2-브로모-1-(4-메틸티아졸-5-일)에탄온 하이드로브로마이드에 해당되는 침전물을 여과시키고, 에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 이에 수득된 350 mg의 생성물의 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 220 tr (min) = 1.32
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.67 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 9.31 (s, 1H).
10.2 단계: (8S)-2- 클로로 -9-[2-(4- 메틸티아졸 -5-일)-2- 옥소에틸 ]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00063
10 mL의 아세토니트릴 중 150 mg(0.591 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 578.13 mg(1.77 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 213.64 mg(0.709 mmol)의 2-브로모-1-(4-메틸티아졸-5-일)에탄온 하이드로브로마이드를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 190 mg의 (8S)-2-클로로-9-[2-(4-메틸티아졸-5-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 393 tr (min) = 1.95
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.3 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
10.3 단계: (8S)-9-[2-(4- 메틸티아졸 -5-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사- 5-아자바이사이클로 [ 2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00064
170 mg(0.511 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-[2-(4-메틸티아졸-5-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 70.42 mg(0.52 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 함께 혼합하였다. 이에 수득된 분말을 튜브에 넣고, 151 μl(1.08 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 오일 배쓰에서 3시간 동안 130℃에서 가열하였다. 수득된 조 생성물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 120 mg의 (8S)-9-[2-(4-메틸티아졸-5-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 456 tr (min) = 0.55
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.69 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.98 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.21-3.33 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.5 (s, 1H), 4.55-4.62 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
실시예 11:
(8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-[2-옥소-2-( 테트라하이드로피란 -4-일)에틸]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 62)
Figure pct00065
11.1 단계: (8S)-2- 클로로 -9-[2-옥소-2-( 테트라하이드로피란 -4-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00066
10 mL의 아세토니트릴 중 150 mg(0.591 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 578.13 mg(1.77 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 146.97 mg(0.709 mmol)의 2-브로모-1-(테트라하이드로피란-4-일)에탄온을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 220 mg의 (8S)-2-클로로-9-[2-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 380 tr (min) = 1.94
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 1.58-2.04 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.5 (4H), 3.9 (d, 1H), 3.96-4.02 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.99 (s, 1H).
11.2 단계: (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-[2-옥소-2-( 테트라하이드로피란 -4-일)에틸]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00067
220 mg(0.58 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-[2-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 94.26 mg(0.69 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 함께 혼합하였다. 이에 수득된 분말을 튜브에 넣고, 202 μl(1.45 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 오일 배쓰에서 3시간 동안 130℃에서 가열하였다. 수득된 조 생성물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 220 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 443 tr (min) = 0.52
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.49 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.79 (bs, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.84-3.25 (bs, 3H), 3.31-3.59 (bs, 3H), 3.65 (d, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.35-5.3 (bs, 5H).
실시예 12:
(8S)-9-[2-(4- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도 [1,2- a]피리미딘 -4-온 (화합물 20)
Figure pct00068
12.1 단계: 1-(4- 메틸피리드 -3-일) 에탄온
Figure pct00069
15 mL의 H2O/DMF (1/4: v/v)에 용해시킨 671 μl(5.81 mmol)의 3-브로모-4-메틸피리딘, 1.93 mL(14.53 mmol)의 N-부틸 비닐 에테르, 39.15 mg(0.17 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트, 163.14 mg(0.38 mmol)의 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 및 973.84 mg(6.98 mmol)의 탄산칼륨을 극초단파 튜브에 넣었다. 120℃에서 2시간 동안 극초단파를 조사한 후, 20 mL의 5% 염산 용액을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 탄산칼륨으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 50/50 EtOAc/헵탄)로 정제시켜, 320 mg의 1-(4-메틸피리드-3-일)에탄온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 136 tr (min) = 0.56
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.46 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9 (s, 1H).
12.2 단계: 2- 브로모 -1-(4- 메틸피리드 -3-일) 에탄온 하이드로브로마이드
Figure pct00070
300 mg(2.22 mmol)의 1-(4-메틸피리드-3-일)에탄온을 20 mL의 빙초산에 용해시켰다. 이 매질에, 730 μl(4.44 mmol)의 하이드로브롬산과 126 μl(2.44 mmol)의 브롬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 자석식 교반하였다. 침전물이 나타날 때까지 에틸 에테르를 용액에 첨가하였다. 2-브로모-1-(4-메틸피리드-3-일)에탄온 하이드로브로마이드에 해당되는 침전물을 여과시키고, 에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 이에 수득된 550 mg의 생성물의 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 214 tr (min) = 1.01
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.59 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.25 (s, 1H).
12.3 단계: (8S)-2- 클로로 -9-[2-(4- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00071
10 mL의 아세토니트릴 중 100 mg(0.394 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 385.42 mg(1.18 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 139.57 mg(0.473 mmol)의 2-브로모-1-(4-메틸피리드-3-일)에탄온 하이드로브로마이드를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 140 mg의 (8S)-2-클로로-9-[2-(4-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 387 tr (min) = 1.87
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 9 (s, 1H).
12.4 단계: (8S)-9-[2-(4- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아 자바이사이클로[ 2.2.1] 헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도 [ 1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00072
140 mg(0.36 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-[2-(4-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 94.26 mg(0.69 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 함께 혼합하였다. 이에 수득된 분말을 튜브에 넣고, 126 μl(0.90 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 오일 배쓰에서 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 수득된 조 생성물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 (용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 120 mg의 (8S)-9-[2-(4-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.48
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.7 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3-3.2 (m, 2H), 3.24-3.53 (bs, 3H), 3.36 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 5.55 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
실시예 13:
(8S)-9-(2- 메틸 -2- 피리드 -4- 일프로필 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 1)
Figure pct00073
13.1 단계: 에틸 2-메틸-2-피리드-4-일프로피오네이트
Figure pct00074
아르곤 분위기 하에서 반응을 수행하였다: 2 g(12.12 mmol)의 에틸 피리드-4-일아세테이트를 30 mL의 DMF에 용해시켰다. THF에 용해시킨 15.25 mL(15.15 mmol)의 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아민 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는 1.21 mL(19.39 mmol)의 요오드화메탄을 조심스럽게 첨가하고, 이에 수득된 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. THF에 용해시킨 15.25 mL(15.15 mmol)의 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아민 용액 두 번째 분량 역시 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 여과액을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹였다. 유기층을 물과 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 1.80 g의 에틸 2-메틸-2-피리드-4-일프로피오네이트를 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 194 tr (min) = 1.03
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.11 (t, 3H), 1.49 (s, 6H), 4.09 (q, 2H), 7.31 (d, 2H), 8.52 (d, 2H).
13.2 단계: 2- 메틸 -2- 피리드 -4- 일프로판 -1-올
Figure pct00075
30 mL의 THF에 1.58 g(7.36 mmol)의 에틸 2-메틸-2-피리드-4-일프로피오네이트를 용해시킨 용액을 10℃까지 냉각시켰다. 상기 온도에 이르면, 톨루엔에 용해시킨 22.08 mL(22.08 mmol)의 1 M 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 승온되도록 두고, 밤새 교반하였다. 이 반응 매질에, 1 N 염산 용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 1.60 g의 2-메틸-2-피리드-4-일프로판-1-올을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 152 tr (min) = 0.40
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.19 (s, 6H), 3.42 (d, 2H), 4.76 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 8.44 (d, 2H).
13.3 단계: 2- 메틸 -2- 피리드 -4- 일프로필 벤젠설포네이트
Figure pct00076
10 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 410 mg(2.71 mmol)의 2-메틸-2-피리드-4-일프로판-1-올의 용액에, 710 μl(4.07 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민과, 33.13 mg(0.27 mmol)의 4-디메틸 아미노 피리딘을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 775.42 mg(4.07 mmol)의 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 매질이 실온까지 승온되도록 두고 밤새 교반한 다음, 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 660 mg의 2-메틸-2-피리드-4-일프로필 벤젠설포네이트를 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 306 tr (min) = 1.49
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.22 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.43 (d, 2H).
13.4 단계: (8S)-9-(2- 메틸 -2- 피리드 -4- 일프로필 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00077
튜브에 다음과 같은 재료들을 넣었다: 130 mg(0.411 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 133.92 mg(0.411 mmol)의 탄산세슘, 6.16 mg(0.041 mmol)의 요오드화나트륨, 및 5 mL의 DMF에 용해시킨 175.74 mg(0.575 mmol)의 2-메틸-2-피리드-4-일프로필 벤젠설포네이트. 튜브를 밀봉시키고, 반응 혼합물을 밤새 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 이에 따른 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 18 mg의 (8S)-9-(2-메틸-2-피리드-4-일프로필)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (B 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.53
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.24 (s, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 7.49 (s, 2H), 8.53 (s, 2H).
실시예 14:
1-에틸-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)에틸] 페닐 } 우레아 (화합물 23)
Figure pct00078
14.1 단계: tert -부틸 [4-(2-하이드록시에틸) 페닐 ] 카바메이트
Figure pct00079
5 g(35.36 mmol)의 2-(4-아미노페닐)에탄올과 6.17 mL(35.36 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 10 mL의 디옥산에 용해시킨 8.49 g(38.89 mmol)의 디-tert-부틸 디카보네이트의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, 이 용액을 1 N 염산 용액에 이어, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어 7.85 g의 tert-부틸 [4-(2-하이드록시에틸)페닐]카바메이트를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.47 (s, 9H), 2.65 (t, 2H), 3.54 (q, 2H), 4.60 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 9.13-9.3 (bs, 1H).
14.2 단계: tert -부틸 [4-(2- 브로모에틸 ) 페닐 ] 카바메이트
Figure pct00080
아르곤 분위기 하에서, 8.68 g(33.08 mmol)의 트리페닐포스핀을 85 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 7.85 g(33.08 mmol)의 tert-부틸 [4-(2-하이드록시에틸)페닐]카바메이트 용액에 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 5.95 g(33.08 mmol)의 N-브로모숙신이미드 여러 부분으로 나누어 25분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 그런 후에는, 용매를 증발시키고, 수득된 오일을 에테르에 녹인 후, 형성된 침전물을 여과시킨 다음 폐기하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 10/90 EtOAc/헵탄)로 정제시켜, 6.90 g의 tert-부틸 [4-(2-브로모에틸)페닐]카바메이트를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+Na]+: 322 tr (min) = 2.46
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.47 (s, 9H), 3.04 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 9.29 (s, 1H).
14.3 단계: tert -부틸 {4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)에틸] 페닐 } 카바메이트
Figure pct00081
3 mL의 DMF에 용해시킨 300 mg(0.95 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 2 mL의 2-메틸테트라하이드로퓨란 중 75.87 mg(1.89 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 자석식 교반하였다. 이 반응 매질에, 3 mL의 DMF에 용해시킨 569.48 mg(1.89 mmol)의 tert-부틸 [4-(2-브로모에틸)페닐]카바메이트의 용액을 적가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 240 mg의 tert-부틸 {4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]페닐}카바메이트를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 536 tr (min) = 2.46
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.45 (s, 9H), 1.9 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.70-2.98 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.24-3.47 (bs, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.47-5 (bs, 4H), 7.01 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 9.28 (s, 1H).
14.4 단계: (8S)-9-[2-(4- 아미노페닐 )에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00082
4 mL(17.93 mmol)의 4 N HCl/디옥산 용액을 240 mg(0.45 mmol)의 tert-부틸 {4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]페닐}카바메이트 용액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 혼합물에 녹인 후 증발시켜, 245 mg의 (8S)-9-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 436 tr (min) = 1.60
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.79-2.12 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.82-3.09 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.67 (bs, 3H), 7.33 (s, 4H), 9.8-10.6 (bs, 2H).
14.5 단계: 1-에틸-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)에틸] 페닐 } 우레아
Figure pct00083
50 μl(0.63 mmol)의 에틸 이소시아네이트를 1 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 150 mg(0.32 mmol)의 (8S)-9-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 139 μl(0.79 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 용액에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, 물과 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (RP18 컬럼)(용리액: 50/50 H2O/MeOH)로 정제시켜, 92 mg의 1-에틸-3-{4-[2-((8S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]페닐}우레아를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 507 tr (min) = 0.6
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.05 (t, 3H), 1.88 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.6-5.1 (bs, 3H), 6 (t, 1H), 7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 8.3 (s, 1H).
실시예 15:
1-에틸-3-(4-{2-[(1S,4S)-2- 메틸 -7-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-5-옥소-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -1-일]에틸} 페닐 ) 우레아 (화합물 24)
Figure pct00084
15.1 단계: tert -부틸 (4-{2-[(1S,4S)-2- 메틸 -7-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-5-옥소-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -1-일]에틸} 페닐 ) 카바메이트
Figure pct00085
5 mL의 DMF 중 300 mg(0.948 mmol)의 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온 및 309.05 mg(0.948 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 85℃에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 284.74 mg(0.948 mmol)의 tert-부틸 [4-(2-브로모에틸)페닐]카바메이트 용액을 적가하였다. 85℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 385 mg의 tert-부틸 (4-{2-[(1S,4S)-2-메틸-7-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-5-옥소-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일]에틸}페닐)카바메이트를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 536 tr (min) = 2.48
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 1.47 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.29-3.46 (m, 5H), 3.54 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 9.29 (s, 1H).
15.2 단계: 1-[2-(4- 아미노페닐 )에틸]-2- 메틸 -7-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00086
1 mL의 트리플루오로아세트산을 4 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 385 mg(0.72 mmol)의 tert-부틸 (4-{2-[(1S,4S)-2-메틸-7-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-5-옥소-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일]에틸}페닐)카바메이트 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어 275 mg의 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 436 tr (min) = 0.48
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.52 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.26-3.53 (bs, 6H), 3.68 (d, 1H), 3.78 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.87 (d, 2H).
15.3 단계: 1-에틸-3-(4-{2-[(1S,4S)-2- 메틸 -7-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-5-옥소-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -1-일]에틸} 페닐 ) 우레아
Figure pct00087
104 μl(1.29 mmol)의 에틸 이소시아네이트를 1 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 140 mg(0.32 mmol)의 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 이에 따른 잔류물을 역상 크로마토그래피 (RP18 컬럼)(용리액: 50/50 H2O/MeOH)로 정제시켜, 83 mg의 1-에틸-3-(4-{2-[(1S,4S)-2-메틸-7-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-5-옥소-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일]에틸}페닐)우레아를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 507 tr (min) = 0.6
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.08 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.82 (bs, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 8.15 (s, 1H).
실시예 16:
(8S)-9-[2-(3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -7-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테 트라하이드로피리미도[1,2-a] 피리미딘-4-온 (화합물 38)
Figure pct00088
16.1 단계: 1-(3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -7-일) 에탄온
Figure pct00089
12.1 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
800 mg(3.61 mmol)의 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 90/10 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 320 mg의 1-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)에탄온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 179 tr (min) = 0.66
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.42 (s, 3H), 3.47 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
16.2 단계: 2- 브로모 -1-(3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -7-일)에탄온 하이드로브로마이드
Figure pct00090
12.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
320 mg(1.80 mmol)의 1-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)에탄온을 반응에 사용하였다. 에틸 에테르를 사용하여 침전시키고, 여과시킨 후, 690 mg의 2-브로모-1-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)에탄온 하이드로브로마이드를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 257 tr (min) =1.10
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 3.57 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.5-9 (bs, 1H).
16.3 단계: (8S)-2- 클로로 -9-[2-(3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -7-일)-2- 옥소에틸 ]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00091
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
200 mg(0.79 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 319.86 mg(0.95 mmol)의 2-브로모-1-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)에탄온 하이드로브로마이드를 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 90/10 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 110 mg의 (8S)-2-클로로-9-[2-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 430 tr (min) = 1.77
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.27 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.58-4.77 (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 7.36 (s, 1H) 7.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
16.4 단계: (8S)-9-[2-(3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -7-일)-2-옥 소에 틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00092
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
110 mg(0.25 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-[2-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 41.64 mg(0.31 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 반응에 사용하였다. RP18 역상 컬럼(용리액: 30분에 걸쳐 100% H2O 내지 100% CH3CN)에 통과시켜 정제시킨 후, 30 mg의 (8S)-9-[2-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 493 tr (min) = 0.49
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.65 (d, 1H), 1.72 (d, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.13 (t, 2H) 4.36 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.48 (d, 2H) 4.52 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 5.52 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
실시예 17:
(8S)-9-(2- 벤조[1,2,3]티아디아졸 -5-일-2- 옥소에틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 47)
Figure pct00093
17.1 단계: N- 메톡시 -N- 메틸벤조[1,2,3]티아디아졸 -5- 카복사미드
Figure pct00094
4.1 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
500 mg(2.44 mmol)의 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카보닐 클로라이드를 반응에 사용하였다. 620 mg의 N-메톡시-N-메틸벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카복사미드를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 224 tr (min) = 1.36
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 3.34 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.99 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.9 (s, 1H).
17.2 단계: 1- 벤조[1,2,3]티아디아졸 -5- 일에탄온
Figure pct00095
4.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
620 mg(2.78 mmol)의 N-메톡시-N-메틸벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카복사미드를 반응에 사용하였다. 혼합물을 1 N NaOH 수용액으로 염기화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 430 mg의 1-벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일에탄온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 224 tr (min) = 1.49
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.78 (s, 3H), 8.29 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.32 (s, 1H).
17.3 단계: 1- 벤조[1,2,3]티아디아졸 -5-일-2- 브로모에탄온
Figure pct00096
12.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
430 mg(2.41 mmol)의 1-벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일에탄온을 반응에 사용하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 이를 디클로로메탄에 녹였다. 유기층을 NaHCO3 수용액과 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 300 mg의 1-벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-2-브로모에탄온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 257 tr (min) = 1.71
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 5.19 (s, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.43 (s, 1H).
17.4 단계: (8S)-9-(2- 벤조[1,2,3]티아디아졸 -5-일-2- 옥소에틸 )-2- 클로로 -8-트리플루오로메틸-6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00097
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
150 mg(0.59 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 167.25 mg(0.65 mmol)의 1-벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-2-브로모에탄온을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 90/10 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 210 mg의 (8S)-9-(2-벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-2-옥소에틸)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 430 tr (min) = 2.29
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.32 (m, 1H), 2.42-2.62 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.51 (s, 1H).
1 7.5 단계: (8S)-9-(2- 벤조[1,2,3]티아디아졸 -5-일-2- 옥소에틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00098
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
210 mg(0.49 mmol)의 (8S)-9-(2-벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-2-옥소에틸)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 79.50 mg(0.58 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 60/40 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 100 mg의 (8S)-9-(2-벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 493 tr (min) = 0.64
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.36-1.78 (bs, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.45-2.5 (m, 2H), 2.75-3.25 (bs, 4H), 4.23-4.98 (bs, 6H), 5.9 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.5 (s, 1H).
실시예 18:
(8S)-9-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -3- 일메틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도 [1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 51)
Figure pct00099
18.1 단계: (8S)-2- 클로로 -9-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -3- 일메틸 )-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00100
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
180 mg(0.71 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 145.39 mg(0.78 mmol)의 3-클로로메틸-1-메틸-1H-인다졸을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 80/20 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 250 mg의 (8S)-2-클로로-9-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 398 tr (min) = 2.2
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.01 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 3.24-3.41 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.89 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
18.2 단계: (8S)-9-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -3- 일메틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00101
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
250 mg(0.63 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 102.26 mg(0.75 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 60/40 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 230 mg의 (8S)-9-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 461 tr (min) = 0.68
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.75 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.6-3.3 (bs, 5H), 3.99 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 4.4-4.67 (t, 3H), 4.66-4.9 (bs, 2H), 5.89 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.73 (d, 1H).
실시예 19:
(8S)-9-[2-(2- 사이클로프로필메톡시피리미딘 -5-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 52)
Figure pct00102
19.1 단계: 5- 브로모 -2- 사이클로프로필메톡시피리미딘
Figure pct00103
아르곤 분위기 하에서, 50 mL의 THF 중 607.92 mg(15.20 mmol)의 수소화나트륨 현탁액을 제조하였다. 5 mL의 THF에 용해시킨 1.10 g(15.20 mmol)의 사이클로프로판메탄올의 용액을 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 5 mL의 THF에 용해시킨 1 g(5.07 mmol)의 5-브로모-2-클로로피리미딘을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 수용액과 NaCl 포화 수용액으로 세척시키고, 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 1.10 g의 5-브로모-2-사이클로프로필메톡시피리미딘을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 229 tr (min) = 2.06
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 0.33 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 4.12 (d, 2H), 8.74 (s, 2H).
19.2 단계: 2- 사이클로프로필메톡시 -5-(1- 에톡시비닐 )피리미딘
Figure pct00104
극초단파 튜브에 다음과 같은 재료들을 순서대로 도입하였다: 15 mL의 디옥산에 용해시킨 760 mg(3.32 mmol)의 5-브로모-2-사이클로프로필메톡시피리미딘, 1.36 mL(3.82 mmol)의 트리부틸(1-에톡시비닐)주석, 58.22 mg(0.08 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 1.12 g(7.30 mmol)의 불화세슘. 이 혼합물에 110℃에서 1시간 동안 극초단파를 조사하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 100 mL의 에틸 에테르에 녹였다. 10 mL의 물에 용해시킨 2.80 g의 불화세슘의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Celite에 통과시켜 여과시켰다. 여과액을 NaHCO3 수용액에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 10/90 EtOAc/헵탄)로 정제시켜, 480 mg의 2-사이클로프로필메톡시-5-(1-에톡시비닐)피리미딘을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 221 tr (min) = 2.34
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 0.35 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.86 (m, 1H), 1.34 (t, 3H), 3.91 (q, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 8.78 (s, 2H).
19.3 단계: 2- 브로모 -1-(2- 사이클로프로필메톡시피리미딘 -5-일) 에탄온
Figure pct00105
8 mL의 THF/H2O 혼합물:(6/2: v/v)에 용해시킨 480 mg(2.18 mmol)의 2-사이클로프로필메톡시-5-(1-에톡시비닐)피리미딘의 용액을 아르곤 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 여기에, 380.02 mg(2.11 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에 유지하였다. 이에 수득된 용액을 에틸 아세테이트에 녹인 후, NaHCO3 수용액에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 80/20 DCM/MeOH)로 정제시켜, 410 mg의 2-브로모-1-(2-사이클로프로필메톡시피리미딘-5-일)에탄온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 271 tr (min) = 1.87
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 0.38 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 9.15 (s, 2H).
19.4 단계: (8S)-2- 클로로 -9-[2-(2- 사이클로프로필메톡시피리미딘 -5-일)-2-옥소에틸]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00106
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
180 mg(0.71 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 211.66 mg(0.78 mmol)의 2-브로모-1-(2-사이클로프로필메톡시피리미딘-5-일)에탄온을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 80/20 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 160 mg의 (8S)-2-클로로-9-[2-(2-사이클로프로필메톡시피리미딘-5-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 444 tr (min) = 2.33
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 0.38 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 9.21 (s, 2H).
19.5 단계: (8S)-9-[2-(2- 사이클로프로필메톡시피리미딘 -5-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테 트라하이드로피리미도[1,2-a] 피리미딘-4-온
Figure pct00107
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
160 mg(0.36 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-[2-(2-사이클로프로필메톡시피리미딘-5-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 58.66 mg(0.43 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 60/40 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 125 mg의 (8S)-9-[2-(2-사이클로프로필메톡시피리미딘-5-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 507 tr (min) = 0.65
1H NMR 스펙트럼 (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.38 (m, 2H), 0.6 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.54-1.76 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.72-3.9 (bs, 5H), 4.28 (d, 2H), 4.31-4.98 (m, 6H), 5.67 (m, 1H), 9.22 (s, 2H).
실시예 20:
(8S)-9-[2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 69)
Figure pct00108
20.1 단계 : 2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카보닐 클로라이드
Figure pct00109
30 mL의 DCM 중 800 mg(6.03 mmol)의 2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 상기 온도에 이르면, 1.32 mL(15.07 mmol)의 염화옥살릴과 촉매적 양의 DMF를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 DCM에 녹인 후, 다시 증발시켜, 850 mg의 2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐 클로라이드를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 4.10 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
20.2 단계: N- 메톡시 -N- 메틸 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복사미드
Figure pct00110
4.1 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
850 mg(5.88 mmol)의 2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐 클로라이드를 반응에 사용하였다. 890 mg의 N-메톡시-N-메틸벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카복사미드를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 170 tr (min) = 1.03
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 3.27 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.5 (s, 1H).
20.3 단계: 1-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일) 에탄온
Figure pct00111
4.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
890 mg(2.78 mmol)의 N-메톡시-N-메틸벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카복사미드를 반응에 사용하였다. 혼합물을 물과 몇 방울의 1 N HCl에 녹이고, 1 N NaOH 수용액으로 염기화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들어, 아래와 같은 특징에 상응하는 570 mg의 1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)에탄온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 125 tr (min) = 0.93
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.5 (s, 3H) 4.04 (s, 3H) 7.13 (s, 1H) 7.53 (s, 1H)
20.4 단계 : 1-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일) 에탄온 하이드로브로마이드
Figure pct00112
12.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
550 mg(4.43 mmol)의 1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)에탄온을 반응에 사용하였다. 1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)에탄온 하이드로브로마이드에 해당되는 침전물을 여과시키고, 에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 이에 수득된 1.15 g의 생성물의 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 203 tr (min) = 1.19
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 4.78 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.56 (s, 1H).
20.5 단계: (8S)-2- 클로로 -9-[2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00113
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
180 mg(0.71 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 262 mg(0.92 mmol)의 1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)에탄온 하이드로브로마이드를 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 80/20 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 230 mg의 (8S)-2-클로로-9-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 376 tr (min) = 1.98
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.28 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.66-4.84 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).
20.6 단계: (8S)-9-[2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00114
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
230 mg(0.61 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 107.90 mg(0.79 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 60/40 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 160 mg의 (8S)-9-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 439 tr (min) = 0.54
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.48-1.8 (bs, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.43 (d, 1H), 2.66-3.26 (bs, 5H), 4 (s, 3H), 4.28-4.88 (bs, 6H), 5.5 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).
실시예 21:
에틸 {5-[2-((S)8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)아세틸] 피리드 -2-일} 카바메이트 (화합물 57)
Figure pct00115
21.1 단계: 1-(6- 아미노피리드 -3-일) 에탄온
Figure pct00116
Parr 반응기에 2 g(11.57 mmol)의 1-(6-클로로피리드-3-일)에탄온과 70 mL의 수산화암모늄을 넣었다. 이에 따른 용액을 130℃에서 밤새 가열하였다. 수득된 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들어 1.14 g의 1-(6-아미노피리드-3-일)에탄온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 137 tr (min) = 0.35
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.41 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.58 (s, 1H).
21.2 단계: 2- 브로모 -1-(6- 아미노피리드 -3-일) 에탄온
Figure pct00117
12.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
1.14 g(8.37 mmol)의 1-(6-아미노피리드-3-일)에탄온을 반응에 사용하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 녹였다. 유기층을 K2CO3 수용액과 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 60/40 DCM/EtOAc)로 정제시킨 후, 530 mg의 2-브로모-1-(6-클로로피리드-3-일)에탄온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 215 tr (min) = 0.44
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 4.70 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.64 (s, 1H).
21.3 단계: (8S)-9-[2-(6- 아미노피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아 자바이사이클로[2.2.1]헵 트-5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00118
10 mL의 DMF에 용해시킨 500 mg(1.58 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 10 mL의 DMF 중 69.55 mg(1.74 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 자석식 교반하였다. 이 반응 매질에, 5 mL의 DMF에 용해시킨 373.96 mg(1.74 mmol)의 2-브로모-1-(6-클로로피리드-3-일)에탄온의 용액을 적가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 메탄올에 녹인 후, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 60/40 EtOAc/MeOH)로 정제시켜, 530 mg의 (8S)-9-[2-(6-아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 451 tr (min) = 0.38
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, CDCl3): 1.5-1.81 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.74-3.33 (bs, 5H), 4.23-4.76 (m, 6H), 5.6 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.92 (d, 1H) 8.71 (s, 1H).
21.4 단계: 에틸 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)아세틸] 피리드 -2-일} 카바메이트
Figure pct00119
168 μl(1 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민과 65 μl (0.66 mmol)의 에틸 클로로포메이트를 5 mL의 DCM에 용해시킨 150 mg(0.33 mmol)의 (8S)-9-[2-(6-아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온의 용액에 첨가하였다. 이러한 비균일 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 DCM에 녹인 후, 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 10 mL의 에탄올에 용해시키고, 여기에 1 N NaOH 수용액을 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 60/40 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 120 mg의 에틸 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]피리드-2-일}카바메이트을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 523 tr (min) = 0.6\
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.27 (t, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.7 (d, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.57-3.17 (bs, 3H), 3.24 (m, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.29-4.52 (m, 3H), 4.59 (m, 3H), 5.69 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
실시예 22:
(8S)-2-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-9-(3- 페닐프로필 )-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 84)
Figure pct00120
22.1 단계: (8S)-2-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00121
500 mg(1.97 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 884 mg(5.91 mmol)의 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 820 μl(5.91 mmol)의 트리에틸아민을 극초단파 튜브에 넣었다. 극초단파를 혼합물에 10분 동안 150℃에서 조사하였다. 반응 매질을 RP18 역상 컬럼(용리액: H2O: 100% 내지 CH3CN: 100%)에 직접 통과시킴으로써 정제시켜, 600 mg의 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 331 tr (min) = 0.53
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.66 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.89 (d, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
22.2 단계: (8S)-2-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-9-(3- 페닐프로필 )-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00122
10 mL의 DMF에 용해시킨 200 mg(0.61 mmol)의 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 790 mg(2.42 mmol)의 탄산세슘의 용액을 90℃에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 600 μl(1.21 mmol)의 (3-브로모프로필)벤젠을 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 계속 반응시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP18 역상 크로마토그래피(용리액: H2O 100% 내지 CH3CN 100%)로 정제시켜, 100 mg의 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(3-페닐프로필)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (B 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 449 tr (min) = 0.85
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.57 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 2 (m, 2H), 2.31 (d, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.8 (d, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.27 (m, 2H).
실시예 23:
(8S)-2-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-9-(2-옥소-2- 피리드 -4-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 75)
Figure pct00123
10 mL의 DMF에 용해시킨 200 mg(0.61 mmol)의 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 1.18 g(3.63 mmol)의 탄산세슘의 용액을 90℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, 340 mg(1.21 mmol)의 2-브로모-1-피리드-4-일에탄온을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 반응시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용리액: 90/10 DCM/MeOH)로 정제시켰다. 단리된 분획물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 16 mg의 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(2-옥소-2-피리드-4-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (B 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.55
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.32 (m, 1H) 1.5 (m, 1H) 1.62 (m, 2H) 2.2 (m, 1H) 2.42 (d, 1H) 2.51 (d, 1H) 2.69 (d, 1H) 3.2 (m, 1H) 3.38 (d, 2H) 4.05 (d, 2H) 4.31 (d, 1H) 4.61 (m, 1H) 4.85 (s, 2H) 5.45 (d, 1H) 7.89 (s, 2H) 8.85 (s, 2H)
실시예 24:
(8S)-9-((S)-2- 하이드록시 -2- 페닐에틸 )-2-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 80)
Figure pct00124
5 mL의 DMF에 용해시킨 200 mg(0.61 mmol)의 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 5 mL DMF 중 60 mg(1.51 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 142 mg(0.91 mmol)의 (S)-2-클로로-1-페닐에탄올을 첨가한 다음, 밤새 90℃에서 계속 반응시켰다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용리액: 90/10 DCM/MeOH)로 정제시켰다. 단리된 분획물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 33 mg의 (8S)-9-((S)-2-하이드록시-2-페닐에틸)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (B 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 451 tr (min) = 0.68
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.70 (m, 2H) 1.84 (m, 2H) 2.25 (m, 1H) 2.4 (m, 1H) 3.02 (m, 3H) 3.2 (m, 1H) 3.77 (m, 2H) 4.26 (m, 2H) 4.41 (s, 2H) 4.80 (m, 1H) 4.92 (s, 1H) 5.01 (m, 1H) 5.71 (d, 1H) 7.37 (m, 5H)
실시예 25:
(8S)-9-[2-(6- 디메틸아미노피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 6)
Figure pct00125
25.1 단계: 1-(6- 디메틸아미노피리드 -3-일) 에탄온
Figure pct00126
500 mg(2.89 mmol)의 1-(6-클로로피리드-3-일)에탄온, 2 mL의 에탄올, 및 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 7.23 mL(14.46 mmol)의 2 M 디메틸아민을 20 mL 극초단파 반응기에 넣었다. 극초단파를 130℃에서 10분 동안 용액에 조사하였다. 수득된 혼합물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들어 470 mg의 1-(6-디메틸아미노피리드-3-일)에탄온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 2.44 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 6.68 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.72 (s, 1H).
25.2 단계 : 2- 브로모 -1-(6- 디메틸아미노피리드 -3-일) 에탄온 하이드로브로마이드
Figure pct00127
12.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
514 mg(3.13 mmol)의 1-(6-디메틸아미노피리드-3-일)에탄온을 반응에 사용하였다. 2-브로모-1-(6-디메틸아미노피리드-3-일)에탄온 하이드로브로마이드에 해당되는 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 이에 수득된 950 mg의 생성물의 특징은 아래와 같다:
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 3.22 (s, 6H), 4.80 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.68 (s, 1H).
25.3 단계: (8S)-9-[2-(6- 디메틸아미노피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00128
2 mL의 DMF에 용해시킨 100 mg(0.32 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 3 mL의 DMF 중 13.91 mg(0.35 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 자석식 교반하였다. 이 반응 매질에, 5 mL의 DMF에 용해시킨 84.55 mg(0.35 mmol)의 2-브로모-1-(6-디메틸아미노피리드-3-일)에탄온의 용액을 적가하였다. 반응액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 매질을 에탄올에 용해시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켜, 34 mg의 (8S)-9-[2-(6-디메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 479 tr (min) = 0.48
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.62 (bs, 1H), 1.73 (d, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.66-3.27 (m, 11H), 4.05-4.96 (m, 6H), 5.63 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.83 (s, 1H).
실시예 26:
(8S)-9-(3,3-디메틸-2- 옥소부틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도 [1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 29)
Figure pct00129
26.1 단계: (8S)-2- 클로로 -9-(3,3-디메틸-2- 옥소부틸 )-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테 트라하이드로피리미도[1,2-a] 피리미딘-4-온
Figure pct00130
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
150 mg(0.591 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 578.71 mg(1.77 mmol)의 탄산세슘, 99 ? (0.709 mmol)의 1-브로모피나콜론 및 10 mL의 아세토니트릴을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 12 min 4% B, t 15 min 4% B, t 30 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래의 특징에 ㅅ상응하는 8 mg의 (8S)-2-클로로-9-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 352 tr (min) = 2.38
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.17 (s, 9H), 2.20 (m,1H), 2.45 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.92 (s, 1H).
26.2 단계: (8S)-9-(3,3-디메틸-2- 옥소부틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00131
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
180 mg(0.511 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 76.32 mg(0.563 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 및 179 μl(1.28 mmol)의 트리에틸아민을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 15 min 4% B, t 18 min 4% B, t 33 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 130 mg의 (8S)-9-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 415 tr (min) = 0.67
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.15 (s, 9H), 1.80 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 5.32 (d, 1H).
실시예 27:
(8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(2-옥소-2- 피리드 -4-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 2)
Figure pct00132
27.1 단계: (8S)-2- 클로로 -9-(2-옥소-2- 피리드 -4-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테 트라하이드로 피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
Figure pct00133
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
1 g(3.94 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 3.85 g(11.83 mmol)의 탄산세슘, 1.33 g(4.73 mmol)의 2-브로모-1-피리드-4-일에탄온 하이드로브로마이드 및 100 mL의 아세토니트릴을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 헵탄/EtOAc, 구배 A/B: t 0 min 60% B, t 25 min 100% B, t 30 min 100% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 804 mg의 (8S)-2-클로로-9-(2-옥소-2-피리드-4-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 373 tr (min) = 1.77
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.28 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.87 (m, 2H).
27.2 단계: (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(2-옥소-2- 피리드 -4-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00134
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
250 mg(0.67 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-(2-옥소-2-피리드-4-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 109 mg(0.80 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 및 230 μl(1.68 mmol)의 트리에틸아민을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10%)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 230 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-옥소-2-피리드-4-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 436 tr (min) = 0.50
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.65 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.85 (m, 2H).
실시예 28:
(8S)-9-[2-(6- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 4)
Figure pct00135
28.1 단계: 2- 브로모 -1-(6- 메틸피리드 -3-일) 에탄온 하이드로브로마이드
Figure pct00136
12.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
500 mg(3.59 mmol)의 1-(6-메틸피리드-3-일)에탄온, 590 ? (3.59 mmol)의 하이드로브롬산, 204 μl(3.95 mmol)의 브롬 및 10 mL의 빙초산을 반응에 사용하였다. 에틸 에테르를 사용하여 침전시키고, 여과시킨 다음, 1.02 g의 2-브로모-1-(6-메틸피리드-3-일)에탄온 하이드로브로마이드를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 214 tr (min) = 1.00
28.2 단계: (8S)-2- 클로로 -9-[2-(6- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00137
1 g(3.94 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 40 mL의 DMF 중 394.27 mg(9.86 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 자석식 교반하였다. 이 반응 매질에, 10 mL의 DMF에 용해시킨 1.16 g(3.94 mmol)의 2-브로모-1-(6-메틸피리드-3-일)에탄온 하이드로브로마이드를 0℃에서 적가하였다. 반응액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 헵탄/EtOAc, 구배 A/B: t 0 min 30% B, t 35 min 60% B, t 40 min 60% B)로 정제시킨 후, 아래의 특징에 상응하는 480 mg의 (8S)-2-클로로-9-[2-(6-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 387 tr (min) = 1.85
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.30 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 9.09 (m, 1H).
28.3 단계: (8S)-9-[2-(6- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아 자바이사이클로[2.2.1]헵 트-5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00138
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
480 mg(1.24 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-[2-(6-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 201.94 mg(1.49 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 및 313.97 mg(3.10 mmol)의 트리에틸아민을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 헵탄/EtOAc, 구배 A/B: t 0 min 30% B, t 35 min 60% B, t 40 min 60% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 335 mg의 (8S)-9-[2-(6-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.49
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.65 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.70-3.10 (bs, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.40 (m, 3H), 4.65 (m, 3H), 5.70 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 9.10 (m, 1H).
실시예 29:
2- 메틸 -1-[2-(6- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-7-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온 (화합물 17)
Figure pct00139
29.1 단계: (S)-7- 클로로 -2- 메틸 -1-[2-(6- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-트리플루오로메틸-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00140
500 mg(1.97 mmol)의 (S)-7-클로로-2-메틸-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 20 mL의 DMF 중 141.94 mg(5.91 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 자석식 교반 하였다. 이 반응 매질에, 10 mL의 DMF에 용해시킨 872.32 mg(2.96 mmol)의 2-브로모-1-(6-메틸피리드-3-일)에탄온의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 헵탄/EtOAc, 구배 A/B: t 0 min 30% B, t 35 min 60% B, t 40 min 60% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 150 mg의 (S)-7-클로로-2-메틸-1-[2-(6-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 387 tr (min) = 1.79
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.8.17 (m, 1H), 9.00 (m, 1H).
29.2 단계: 2- 메틸 -1-[2-(6- 메틸피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아 자바이사이클로[2.2.1]헵 트-5-일-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H-이 미다조[1,2-a]피리미 딘-5-온
Figure pct00141
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
150 mg(0.388 mmol)의 (S)-7-클로로-2-메틸-1-[2-(6-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온, 63.11 mg(0.465 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 및 98.61 mg(0.970 mmol)의 트리에틸아민을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 35 min 10% B, t 40 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 65 mg의 2-메틸-1-[2-(6-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 450 tr (min) = 0.49
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.65 (s, 3H), 1.67-1.76 (bs, 2H), 2.96-3.24 (bs, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.02 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.48 (m, 3H), 4.85 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 9.10 (m, 1H).
실시예 30:
2- 메틸 -7-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-1-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온 (화합물 21)
Figure pct00142
150 mg(0.474 mmol)의 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 10 mL의 DMF 중 47.42 mg(1.19 mmol)의 수소화나트륨 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 자석식 교반하였다. 이 반응 매질에, 5 mL의 DMF에 용해시킨 168.31 mg(0.569 mmol)의 2-브로모-1-피리드-3-일에탄온 하이드로브로마이드의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 35 min 10% B, t 40 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 58 mg의 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-1-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 436 tr (min) = 0.51
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.58 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.80-3.25 (bs, 5H) 3.95 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.80 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 9.20 (m, 1H).
실시예 31:
(8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(2- 피리드 -3-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 12)
Figure pct00143
31.1 단계: 2- 피리드 -3-일에틸 톨루엔-4- 설포네이트
Figure pct00144
6.62 mL(47.26 mmol)의 트리에틸아민 및 8.26g(43.32 mmol)의 4-메틸 벤젠설포닐 클로라이드를 300 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 5 g(39.38 mmol)의 2-피리드-3-일에탄올 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이러한 반응 매질이 실온까지 승온되도록 두고, 밤새 교반한 후, 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 4/6 헵탄/EtOAc)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 8 g의 2-피리드-3-일에틸 톨루엔-4-설포네이트를 수득하였다:
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.41 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 8.40 (m, 2H).
31.2 단계: (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(2-피리드-3-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00145
10 mL의 아세토니트릴 중 150 mg(0.474 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 170.15 mg(0.522 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 85℃에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 131.53 mg(0.474 mmol)의 2-피리드-3-일에틸 톨루엔-4-설포네이트를 첨가하였다. 85℃에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 35 min 10% B, t 40 min 10% B)로 정제시킨 후, 145 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 422 tr (min) = 0.39
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.95 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.72 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.45 (m, 2H).
실시예 32:
(8S)-9-[2-(6- 메톡시피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 45)
Figure pct00146
32.1 단계: 1-(6- 메톡시피리드 -3-일) 에탄온
Figure pct00147
15 mL의 메탄올, 500 mg(2.89 mmol)의 1-(6-클로로피리드-3-일)에탄온 및1.17 g(21.69 mmol)의 메톡사이드나트륨의 혼합물을 극초단파 반응기에서 4시간 동안 160℃에서 가열하였다. 이러한 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 헵탄/EtOAc, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 5 min 20% B, t 30 min 40% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 230 mg의 1-(6-메톡시피리드-3-일)에탄온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 152 tr (min) = 1.33
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.50 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.92 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.83 (m, 1H).
32.2 단계 : 2- 브로모 -1-(6- 메톡시피리드 -3-일) 에탄온 하이드로브로마이드
Figure pct00148
12.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
230 mg(1.52 mmol)의 1-(6-메톡시피리드-3-일)에탄온, 413 μl(7.61 mmol)의 하이드로브롬산, 87 μl(1.67 mmol)의 브롬 및 5 mL의 빙초산을 반응에 사용하였다. 에틸 에테르를 사용하여 침전시키고, 여과시킨 다음, 430 mg의 2-브로모-1-(6-메톡시피리드-3-일)에탄온 하이드로브로마이드을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 230 tr (min) = 1.61
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 3.96 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.96 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.88 (m, 1H).
32.3 단계: (8S)-9-[2-(6- 메톡시피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아 자바이사이클로[2.2.1]헵 트-5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00149
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
150 mg(0.474 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 464.04 mg(1.42 mmol)의 탄산세슘, 176.98 mg(0.569 mmol)의 2-브로모-1-(6-메톡시피리드-3-일)에탄온 하이드로브로마이드 및 10 mL의 아세토니트릴을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 100 mg의 (8S)-9-[2-(6-메톡시피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 466 tr (min) = 0.61
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.62 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.61-3.17 (bs, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.62 (m, 3H), 5.70 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).
실시예 33:
(S)-9-{2-[6-(2- 플루오로에톡시 ) 피리드 -3-일]-2- 옥소에틸 }-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아 자바이사이클로[2.2.1]헵 트-5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 63)
Figure pct00150
33.1 단계: 1-[6-(2- 플루오로에톡시 ) 피리드 -3-일] 에탄온
Figure pct00151
530 μl(8.68 mmol)의 2-플루오로에탄올을 10 mL의 DMF 중 347.05 mg(8.68 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 자석식 교반하였다. 이 반응 매질에, 3 mL의 DMF에 용해시킨 500 mg(2.89 mmol)의 1-(6-클로로피리드-3-일)에탄온의 용액을 적가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 헵탄/EtOAc, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 5 min 10% B, t 30 min 30% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 362 mg의 1-[6-(2-플루오로에톡시)피리드-3-일]에탄온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 184 tr (min) = 1.41
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.83 (m, 1H).
33.2 단계 : 2- 브로모 -1-[6-(2- 플루오로에톡시 ) 피리드 -3-일] 에탄온 하이드로브로마이드
Figure pct00152
12.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
362 mg(1.98 mmol)의 1-[6-(2-플루오로에톡시)피리드-3-일]에탄온, 413 μl(7.61 mmol)의 하이드로브롬산, 537 μl(9.88 mmol)의 브롬 및 5 mL의 초빙산을 반응에 사용하였다. 에틸 에테르를 사용하여 침전시키고, 여과시킨 다음, 602 mg의 2-브로모-1-[6-(2-플루오로에톡시)피리드-3-일]에탄온 하이드로브로마이드를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 264 tr (min) = 1.69
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 4.56 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 9.80 (bs, 1H).
33.3 단계: (8S)-9-{2-[6-(2- 플루오로에톡시 ) 피리드 -3-일]-2- 옥소에틸 }-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00153
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
150 mg(0.474 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 464.04 mg(1.42 mmol)의 탄산세슘, 195.20 mg(0.569 mmol)의 2-브로모-1-[6-(2-플루오로에톡시)피리드-3-일]에탄온 하이드로브로마이드 및 10 mL의 아세토니트릴을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 130 mg의 (8S)-9-{2-[6-(2-플루오로에톡시)피리드-3-일]-2-옥소에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 498 tr (min) = 0.62
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.62 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.61-3.17 (bs, 3H), 2.25 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.55-4.70 (m, 5H), 4.74 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.97 (m, 1H).
실시예 34:
(8S)-9-[(S)-2-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-하이드록시에틸]-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -3-일)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 71)
Figure pct00154
5 mL의 DMF에 용해시킨 200 mg(0.61 mmol)의 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 10 mL의 DMF 중 60 mg(1.51 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 여기에 162 mg(0.79 mmol)의 (S)-2-클로로-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에탄올을 첨가한 후, 실온에서 밤새 계속 반응시켰다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용리액: 90/10 DCM/MeOH)로 정제시켰다. 아래와 같은 특징에 상응하는 40 mg의 (8S)-9-[(S)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸]-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (B 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 499 tr (min) = 0.71
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.65 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.92 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.35 (m, 3H), 4.71 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.51 (m, 1H).
실시예 35:
(S)-1-[2-(4- 하이드록시페닐 )에틸]-2- 메틸 -7-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-2- 트리플루오로메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온 (화합물 72)
Figure pct00155
35.1 단계: (S)-1-[2-(4- 벤질옥시페닐 )에틸]-7- 클로로 -2- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00156
40 mL의 DMF, 2 g(7.89 mmol)의 (S)-7-클로로-2-메틸-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온, 3.44 g(11.84 mmol)의 1-벤질옥시-4-(2-브로모에틸)벤젠 및 5.14 g(15.78 mmol)의 탄산세슘의 혼합물을 Biotage 극초단파 반응기에서 20분 동안 120℃에서 가열하였다. 이러한 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 헵탄/EtOAc, 구배 A/B: t 0 min 20% B, t 25 min 50% B, t 35 min 50% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 2.8 g의 (S)-1-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-7-클로로-2-메틸-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 464 tr (min) = 2.91
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 1.36 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 5.07 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.43 (m, 5H).
35.2 단계: (S)-1-[2-(4- 벤질옥시페닐 )에틸]-2- 메틸 -7-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-2- 트리플루오로메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00157
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
1.40 g(3.02 mmol)의 (S)-1-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-7-클로로-2-메틸-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온, 903 mg(6.04 mmol)의 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 및 763 mg(7.54 mmol)의 트리에틸아민을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 2/8 헵탄/EtOAc)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 1.2 g의 (S)-1-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 541 tr (min) = 2.84
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.49 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.96 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 4.10 (d, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.41 (m, 5H).
35.3 단계: (S)-1-[2-(4- 하이드록시페닐 )에틸]-2- 메틸 -7-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-2- 트리플루오로메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온
Figure pct00158
700 mg(11.10 mmol)의 암모늄 포메이트 및 156 mg(0.22 mmol)의 20% 수산화팔라듐을 15 mL의 메탄올에 용해시킨 1.20 g(2.22 mmol)의 (S)-1-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 실온까지 냉각되도록 두었다. 반응 매질을 Celite로 여과한 후, 여과액을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 732 mg의 (S)-1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다:
LC/MS (B 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 451 tr (min) = 0.68
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.48 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 4.09 (d, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 9.16 (s, 1H).
실시예 36:
(S)-1-{2-[4-(2- 디메틸아미노에톡시 ) 페닐 ]에틸}-2- 메틸 -7-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-2- 트리플루오로메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온 (화합물 74)
Figure pct00159
282 mg(0.87 mmol)의 탄산세슘을 10 mL의 DMF에 용해시킨 130 mg(0.29 mmol)의 (S)-1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 20분 동안 가열한 다음, 62.40 mg(0.43 mmol)의 (2-클로로에틸)디메틸아민을 첨가하였다. 이러한 반응 매질을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 116 mg의 (S)-1-{2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]에틸}-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다:
LC/MS (B 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 522 tr (min) = 0.56
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.48 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.77 (m, 7H), 2.88 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.57-378 (bs, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 10.2 (bs, 1H).
실시예 37:
N,N-디메틸-2-(4-{2-[(S)-2- 메틸 -7-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-5-옥소-2- 트리플루오로메틸 -2,3- 디하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -1-일]에틸} 페녹시 ) 아세타미드 (화합물 70)
Figure pct00160
235 mg(0.72 mmol)의 탄산세슘을 10 mL의 DMF에 용해시킨 130 mg(0.29 mmol)의 (S)-1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 20분 동안 가열한 후, 52.60 mg(0.43 mmol)의 2-클로로-N,N-디메틸아세타미드 및 43.30 mg(0.29 mmol)의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 이러한 반응 매질을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 138 mg의 N,N-디메틸-2-(4-{2-[(S)-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일]에틸}페녹시)아세타미드를 수득하였다:
LC/MS (B 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 536 tr (min) = 0.69
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.53 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.95 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.82 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.12 (m, 2H).
실시예 38:
(8S)-9-(2-에틸-2- 하이드록시부틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도 [1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 54)
Figure pct00161
38.1 단계: 메틸 ((8S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)아세테이트
Figure pct00162
3 mL의 DMF에 용해시킨 150 mg(0.474 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 7 mL의 DMF 중 18.97 mg(0.474 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 45 μl(0.474 mmol)의 메틸 브로모아세테이트를 첨가한 다음, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켰다. 아래와 같은 특징에 상응하는 147 mg의 메틸 ((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세테이트를 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 389 tr (min) = 1.70
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.81 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.68 (m, 4H).
38.2 단계: (8S)-9-(2-에틸-2- 하이드록시부틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00163
에틸 에테르에 용해시킨 3 M 브롬화에틸마그네슘 용액 631 μl(1.89 mmol)를 10 mL의 THF에 용해시킨 147 mg(0.38 mmol)의 메틸 ((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세테이트의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 매질을 0에서 4시간 동안 교반한 후, 10 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 80 mg의 (8S)-9-(2-에틸-2-하이드록시부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 417 tr (min) = 0.63
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.76 (m, 3H), 0.83 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.61 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.98 (m, 1H).
실시예 39:
(8S)-9-(3-에틸-3- 하이드록시펜틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도 [1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 49)
Figure pct00164
39.1 단계: 메틸 3-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)- 프로피오네이트
Figure pct00165
1 μl(0.006 mmol)의 DBU와 274.94 mg(3.16 mmol)의 메틸 아크릴레이트를 5 mL의 DMF에 용해시킨 200 mg(0.632 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온의 용액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켰다. 아래와 같은 특징에 상응하는 245 mg의 메틸 3-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)-프로피오네이트를 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 403 tr (min) = 1.83
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.61 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.45 (m, 4H).
39.2 단계: (8S)-9-(3-에틸-3- 하이드록시펜틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00166
에틸 에테르에 용해시킨 3 M 용액 of 에틸마그네슘 브로마이드의 911 μl (2.73 mmol)를 10 mL의 THF에 용해시킨 of 220 mg(0.55 mmol)의 메틸 3-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)-프로피오네이트의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 매질을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질에 10 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 128 mg의 (8S)-9-(3-에틸-3-하이드록시펜틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 431 tr (min) = 0.63
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.80 (m, 6H), 1.36 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 5.01-5.12 (bs, 1H).
실시예 40:
(8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(2-옥소-2- 피리드 -2-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 68)
Figure pct00167
40.1 단계: (8S)-2- 클로로 -9-(2-옥소-2- 피리드 -2-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테 트라하이드로피리미도[1,2-a ]피리미딘-4-온
Figure pct00168
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
150 mg(0.591 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 578.71 mg(1.77 mmol)의 탄산세슘, 199.40 mg(0.709 mmol)의 2-브로모-1-피리드-2-일에탄온 하이드로브로마이드 및 10 mL의 아세토니트릴을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 헵탄/EtOAc, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 15 min 50% B, t 25 min 70% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 218 mg의 (8S)-2-클로로-9-(2-옥소-2-피리드-2-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 373 tr (min) = 2.14
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.28 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.79 (m, 1H).
40.2 단계: (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(2-옥소-2- 피리드 -2-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00169
12.4 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
218 mg(0.58 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-(2-옥소-2-피리드-2-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 95.17 mg(0.702 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 및 205 μl(1.46 mmol)의 트리에틸아민을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 103 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-옥소-2-피리드-2-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 436 tr (min) = 0.59
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.59 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.08-3.20 (bs, 2H), 3.25 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.78 (m, 1H).
실시예 41:
(8S)-9-{2-[6-(2- 하이드록시에틸아미노 ) 피리드 -3-일]-2- 옥소에틸 }-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 14)
Figure pct00170
41.1 단계: (8S)-9-[2-(6- 클로로피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아 자바이사이클로[2.2.1]헵 트-5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00171
3 mL의 DMF에 용해시킨 100 mg(0.32 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 5 mL의 DMF 중 41.73 mg(1.04 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 여기에, 244.65 mg(1.04 mmol)의 2-브로모-1-(6-클로로피리드-3-일)에탄온을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 반응시켰다. 이러한 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용리액: 90/10 DCM/MeOH)로 정제시켰다. 아래와 같은 특징에 상응하는 85 mg의 (8S)-9-[2-(6-클로로피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 470 tr (min) = 1.86
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.65 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.93 (m, 3H), 3.19 (m, 3H), 4.45 (m, 3H), 4.71 (m, 3H), 5.74 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 9.10 (m, 1H).
41.2 단계: (8S)-9-{2-[6-(2- 하이드록시에틸아미노 ) 피리드 -3-일]-2- 옥소에틸 }-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테 트라하이드로피리미도[1,2-a] 피리미딘-4-온
Figure pct00172
0.50 mL의 에탄올, 33 mg(0.070 mmol)의 (8S)-9-[2-(6-클로로피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 21.41 μl(0.352 mmol)의 에탄올아민의 혼합물을 Biotage 극초단파 반응기에서 30분 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 10 mL의 물에 녹였다. 침전물을 여과시킨 다음, 진공압 하에 건조시켰다. 17 mg의 (8S)-9-{2-[6-(2-하이드록시에틸아미노)피리드-3-일]-2-옥소에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 495 tr (min) = 0.40
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.62 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.91-3.12 (bs, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.77 (m, 1H).
실시예 42:
(8S)-9-[2-(6- 메틸아미노피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 5)
Figure pct00173
42.1 단계: 1-(6- 메틸아미노피리드 -3-일) 에탄온
Figure pct00174
2 mL의 에탄올, 280 mg(1.80 mmol)의 1-(6-클로로피리드-3-일)에탄온 및 THF에 용해시킨 2 M 메틸아민 용액 4.50 mL (9 mmol)의 혼합물을 Biotage 극초단파 반응기에서 30분 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물 물에 녹인 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 258 mg의 1-(6-메틸아미노피리드-3-일)에탄온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.42 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 6.47 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.65 (m, 1H).
42.2 단계: 2- 브로모 -1-(6- 메틸아미노피리드 -3-일) 에탄온
Figure pct00175
12.2 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
380 mg(2.53 mmol)의 1-(6-메틸아미노피리드-3-일)에탄온, 416 μl(2.53 mmol)의 하이드로브롬산, 130 μl(2.53 mmol)의 브롬 및 5 mL의 초빙산을 반응에 사용하였다. 에틸 에테르를 사용하여 침전시키고, 여과시킨 다음, 침전물을 물에 녹였다. 이 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 염기화하였다. 형성된 침전물을 요과시키고, 물로 세척한 후, 진공압 하에 건조시켰다. 370 mg의 2-브로모-1-(6-메틸아미노피리드-3-일)에탄온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.50 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.71 (m, 1H).
42.3 단계: (8S)-9-[2-(6- 메틸아미노피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00176
3 mL의 DMF에 용해시킨 100 mg(0.32 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 5 mL의 DMF 중 13.91 mg(0.35 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 여기에, 3 mL의 DMF에 용해시킨 79.67 mg(0.35 mmol)의 2-브로모-1-(6-메틸아미노피리드-3-일)에탄온을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 계속 반응시켰다. 이러한 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 15% B)로 정제시켰다. 아래와 같은 특징에 상응하는 75 mg의 (8S)-9-[2-(6-메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 465 tr (min) = 0.41
1H NMR 스펙트럼 (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.62 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.92-3.16 (bs, 3H), 3.23 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.78 (m, 1H).
실시예 43:
2- 메틸 -1-[2-(6- 메틸아미노피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-7-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-2-((S)- 트리플루오로메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -5-온 (화합물 9)
Figure pct00177
3 mL의 DMF에 용해시킨 100 mg(0.32 mmol)의 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 5 mL의 DMF 중 13.91 mg(0.35 mmol)의 수소화나트륨 현탁액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 여기에, 3 mL의 DMF에 용해시킨 79.67 mg(0.35 mmol)의 2-브로모-1-(6-메틸아미노피리드-3-일)에탄온을 적가한 후, 실온에서 1시간 동안 계속 반응시켰다. 이러한 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 15% B)로 정제시켰다. 아래와 같은 특징에 상응하는 100 mg의 2-메틸-1-[2-(6-메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 465 tr (min) = 0.42
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.61 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.86 (d, 3H), 2.93-3.26 (bs, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.53 (m, 3H), 4.64 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.79 (m, 1H).
실시예 44:
4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2-트 리플루오로메틸- 3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)에틸]피페리딘-1- 카브알데하이드 (화합물 90)
Figure pct00178
44.1 단계: tert -부틸 4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)에틸]피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00179
1.03 g(3.54 mmol)의 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카복실레이트와, 530 mg(3.54 mmol)의 요오드화나트륨을 15 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 800 mg(2.53 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 2.47 g(7.59 mmol)의 탄산세슘의 용액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 Biotage 극초단파 반응기에서 1시간 15분 동안 100℃에서 가열하였다. 이러한 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 EtOAc에 녹인 후, 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 90/10 DCM/MeOH)로 정제시켜, 730 mg의 tert-부틸 4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 528 tr (min) = 2.57
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.98 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.47 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.32 (m, 3H), 3.57-3.75 (dd, 2H), 3.88 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.63 (m, 2H).
44.2 단계: (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(2-피페리딘-4-일에틸)-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00180
10 mL의 포름산에 250 mg(0.473 mmol)의 tert-부틸 4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]피페리딘-1-카복실레이트를 용해시킨 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 DCM에 녹인 후 증발시켜 224 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-피페리드-4-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 428 tr (min) = 1.34
44.3 단계: 4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)에틸]피페리딘-1- 카브알데하이드
Figure pct00181
33 mg(0.521 mmol)의 암모늄 포메이트를 10 mL의 1,4-디옥산 중 224 mg(0.474 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-피페리드-4-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 현탁액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한 다음 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 DCM에 녹인 후, 이 용액을 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 90/10 DCM/MeOH)로 정제시켜, 85 mg의 4-[2-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]피페리딘-1-카브알데하이드를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 456 tr (min) = 0.54
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.83-1.11 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.58-1.77 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.02-3.23 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.59-3.75 (m, 3H), 4.07-4.21 (m, 3H), 4.55-4.99 (m, 4H), 7.95 (s, 1H).
실시예 45:
(8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-[2-( 테트라하이드로피란 -4-일)에틸]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 92)
Figure pct00182
45.1 단계: 2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸 4- 메틸벤젠설포네이트
Figure pct00183
629 μL(4.47 mmol)의 트리에틸아민과, 813 mg(4.10 mmol)의 염화 p-톨루엔설포닐을 0℃까지 미리 냉각시킨 15 mL의 DCM에 용해시킨 500 mg(3.73 mmol)의 2-(테트라하이드로피란-4-일)에탄올에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 DCM에 녹인 후, NaHCO3 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 20/80 EtOAc/헵탄)로 정제시켜, 아래와 같은 특징에 상응하는 840 mg의 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 수득하였다:
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 1.15-1.32 (m, 2H), 1.45-1.74 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 3.33 (td, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
45.2 단계: (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-[2-(테 트라하이드로 피란-4-일)에틸]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00184
198 mg(0.698 mmol)의 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트와, 104 mg(0.698 mmol)의 요오드화나트륨을 5 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 170 mg(0.537 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 525 mg(1.61 mmol)의 탄산세슘의 용액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 Biotage 극초단파 반응기에서 1시간 15분 동안 100℃에서 가열하였다. 이러한 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 EtOAc에 녹인 후, 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켜, 140 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 429 tr (min) = 0.61
1H NMR 스펙트럼 (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.09-1.25 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 3H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.96-2-3.22 (m, 3H), 3.23-3.37 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.57-5.01 (m, 3H).
실시예 46:
(8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-( 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 )-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 93)
Figure pct00185
46.1 단계: (8S)-2- 클로로 -9-( 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 )-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00186
10 mL의 아세토니트릴 중 200 mg(0.788 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 771 mg(2.37 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 187 mg(0.788 mmol)의 (브로모메틸)테트라하이드로피란을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 Biotage 극초단파 반응기에서 50분 동안 100℃에서 가열하였다. 조 생성물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켜, 아래와 같은 특징에 상응하는 220 mg의 (8S)-2-클로로-9-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 352 tr (min) = 2.08
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.04-1.42 (m, 2H), 1.42-1.57 (m, 2H), 2.04-2.33 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.95-3.07 (m, 1H), 3.17-3.30 (m, 3H), 3.79-3.89 (m, 2H), 4.04-4.21 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 5.89 (s, 1H).
46.2 단계: (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(테 트라하이드로피란- 4- 일메틸 )-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00187
220 mg(0.62 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 127 mg(0.93 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 함께 혼합하였다. 이에 수득된 분말을 튜브에 넣고, 244 μL(1.75 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 오일 배쓰에서 4시간 동안 130℃에서 가열하였다. 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 유기층을 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켜, 180 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 415 tr (min) = 0.57
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.10-1.38 (m, 2H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.06-2.22 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.95-3.14 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.60-4.96 (m, 3H).
실시예 47:
4-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트 리플루오로메틸-3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1- 일메틸 )피페리딘-1-카 브알데하이 드(화합물 95)
Figure pct00188
47.1 단계: tert -부틸 4- 브로모메틸피페리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00189
25 mL의 THF에 1 g(4.41 mmol)의 tert-부틸 4-하이드록시메틸피페리딘-1-카복실레이트를 용해시킨 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 그런 후에는 1.34 g(5.07 mmol)의 트리페닐포스핀과, 2.02 g(5.96 mmol)의 탄소 테트라브로마이드를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 이 용액을 에틸 에테르에 녹이고, 불용성 물질을 여과시킨 다음, 유기층을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 80/20 EtOAc/헵탄)로 정제시켜, 960 mg의 tert-부틸 4-브로모메틸피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 279 tr (min) = 2.13
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, CDCl3): 1.09-1.29 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.71-1.88 (m, 3H), 2.62-2.78 (m, 2H), 3.31 (d, 2H), 4.07-4.25 (m, 2H).
47.2 단계 : tert -부틸 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1- 일메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00190
788 mg(2.84 mmol)의 tert-부틸 4-브로모메틸피페리딘-1-카복실레이트와, 425 mg(2.84 mmol)의 요오드화나트륨을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 690 mg(2.18 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 2.13 g(6.54 mmol)의 탄산세슘의 용액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 Biotage 극초단파 반응기에서 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이러한 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 EtOAc에 녹인 후, 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켜, 510 mg의 tert-부틸 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 514 tr (min) = 2.45
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.93-1.03 (m, 1H), 1.11-1.32 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.44-1.64 (m, 2H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.99-2.39 (m, 3H), 2.78-3.32 (m, 5H), 3.60 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 2H), 4.48-4.92 (m, 3H).
47.3 단계 : (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-피페리드-4- 일메틸 -8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00191
10 mL의 포름산에 280 mg(0.545 mmol)의 tert-부틸 4-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 용해시킨 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 DCM에 녹인 후 증발시켜, 250 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-피페리드-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 414 tr (min) = 1.31
47.4 단계 : 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1- 일메틸 )피페리딘-1- 카브알데하이드
Figure pct00192
41 mL(0.817 mmol)의 암모늄 포메이트를 10 mL의 1,4-디옥산 중 250 mg(0.545 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-피페리드-4-일메틸-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 현탁액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 100에서 2시간 동안 가열한 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 EtOAc에 녹인 후, NaHCO3 수용액과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 90/10 DCM/MeOH)로 정제시켜, 120 mg의 4-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일메틸)피페리딘-1-카브알데하이드를 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (D 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 442 tr (min) = 0.82
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.91-1.24 (m, 2H), 1.56-1.75 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.21-3.40 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.10-4.23 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.58-4.84 (m, 3H), 7.99 (m, 1H).
실시예 48:
(8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-(3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시 -2- 트리플루오로메틸프로필 )-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 96)
Figure pct00193
264 mg(1.42 mmol)의 비스(트리플루오로메틸)옥시란을 5 mL의 1,4-디옥산에 용해시킨 300 mg(0.948 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 1.66 ml (1.66 mmol)의 1 M 수산화나트륨의 용액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 Biotage 극초단파 반응기에서 2시간 동안 130℃에서 가열하였다. 이러한 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 EtOAc에 녹인 후, 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켜, 250 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-트리플루오로메틸프로필)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 497 tr (min) = 0.71
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.81-1.95 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.95-3.36 (m, 3H), 3.47-3.64 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.57-5.05 (m, 4H), 5.40 (m, 1H), 8.74 (m, 1H).
실시예 49:
(8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-[2-(3-옥사-8-아 자바이사이클로[3.2.1]옥 트-8-일)-2- 옥소에틸 ]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 99)
Figure pct00194
49.1 단계 : ((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-6-옥소-2- 트리플루오로메틸 -3,4- 디하이드로 -2H,6H- 피리미도[1,2-a]피리미딘 -1-일)아세트산
Figure pct00195
95 mg(2.22 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 20 mL의 THF/물(1/1: v/v)에 용해시킨 720 mg(1.85 mmol)의 메틸 ((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세테이트(38.1 단계에 제조법을 설명함)의 용액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, THF를 증발시키고, 용액을 1 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들ㅇ어 690 mg의 ((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세트산을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 375 tr (min) = 1.63
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.81 (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 3H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 4.57-4.86 (m, 4H), 12.71 (m, 1H).
49.2 단계: (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-[2-(3-옥사-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)-2- 옥소에틸 ]-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테 트라하이드로피리미도[1,2-a ]피리미딘-4-온
Figure pct00196
98 μL(0.881 mmol)의 N-메틸모르폴린, 86 mg(0.44 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 69 mg(0.44 mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트를 10 mL의 DMF에 용해시킨 150 mg(0.4 mmol)의 ((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세트산의 용액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 66 mg(0.44 mmol)의 (1R,5S)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 계속 반응시켰다. DMF를 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켜, 130 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 470 tr (min) = 0.5
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6) 140℃에서 수행됨: 1.77-1.95 (m, 6H), 2.21-2.43 (m, 2H), 3.14-3.38 (m, 3H), 3.53-3.72 (m, 6H), 3.98 (d, 1H), 4.27-4.48 (m, 4H), 4.62 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 5.11 (d, 1H).
실시예 50:
(8S)-9-(3- 하이드록시 -3- 메틸부틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도 [1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 50)
Figure pct00197
에틸 에테르에 용해시킨 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 430 μL(1.29 mmol)를 10 mL의 THF에 용해시킨 173 mg(0.43 mmol)의 메틸 3-((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)-프로피오네이트(39.1 단계에 제조법을 설명됨)의 용액에 첨가하였다. 이에 따른 반응 매질을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 매질에 10 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 128 mg의 (8S)-9-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 403 tr (min) = 0.53
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.59-5.03 (m, 4H).
실시예 51:
(8S)-9-(1- 하이드록시사이클로프로필메틸 )-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 104)
Figure pct00198
146 mg(0.515 mmol)의 티타늄(IV) 이소프로폭사이드를 3 mL의 THF에 용해시킨 200 mg(0.515 mmol)의 메틸 ((2S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세테이트(38.1 단계에 제조법을 설명함)의 용액에 첨가하였다. 이에 따른 용액을 0℃까지 냉각시킨 다음, 에틸 에테르에 용해시킨 3 M 에틸마그네슘 브로마이드 858 μL(2.58 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 반응 매질에 10 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 80 mg의 (8S)-9-(1-하이드록시사이클로프로필메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 387 tr (min) = 0.52
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.52-0.71 (m, 4H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 3H), 3.45 (d, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.59-5.01 (m, 4H), 5.54 (s, 1H).
실시예 52:
(8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-퀴놀린-5- 일메틸 -8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 106)
Figure pct00199
52.1 단계: 퀴놀린-5- 일메탄올
Figure pct00200
20 mL의 THF 중 171 mg(4.49 mmol)의 수소화리튬알루미늄 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에, 5 mL의 THF에 용해시킨 700 mg(3.74 mmol)의 메틸 퀴놀린-5-카복실레이트의 용액을 적가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0.17 mL의 물, 0.17 mL의 NaOH 및 3 x 0.17 mL의 물 순서대로 가수분해하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, THF에 이어 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 190 mg의 퀴놀린-5-일메탄올을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 160 tr (min) = 0.43
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 4.97 (d, 2H), 5.40 (t, 1H), 7.51-7.65 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.88-8.93 (m, 1H).
52.2 단계 : 5- 클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure pct00201
5 mL의 염화티오닐에 용해시킨 190 mg(1.19 mmol)의 퀴놀린-5-일메탄올의 용액을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 수득된 고형물을 에틸 에테르에 녹이고, 이 용액을 여과시키고, 에틸 에테르로 세척한 후 건조시켜, 아래와 같은 특징에 상응하는 255 mg의 5-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 178 tr (min) = 1.07
1H NMR (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 5.40 (s, 2H), 7.96-8.10 (m, 3H), 8.34 (m, 1H), 9.17 (m, 1H), 9.27 (m, 1H).
52.3 단계 : (8S)-2- 클로로 -9-퀴놀린-5- 일메틸 -8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00202
10 mL의 아세토니트릴 중 180 mg(0.709 mmol)의 (8S)-2-클로로-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 693 mg(2.13 mmol)의 탄산세슘 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 182 mg(0.851 mmol)의 5-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드와, 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켜, 아래와 같은 특징에 상응하는 160 mg의 (8S)-2-클로로-9-퀴놀린-5-일메틸-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 395 tr (min) = 2.00
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 2.24-2.46 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.95 (m, 1H).
52.4 단계 : (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-9-퀴놀린-5- 일메틸 -8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00203
160 mg(0.40 mmol)의 (8S)-2-클로로-9-퀴놀린-5-일메틸-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과, 82 mg(0.60 mmol)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 함께 혼합하였다. 이에 수득된 분말을 튜브에 넣고, 158 μL(1.13 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 오일 배쓰에서 7시간 동안 130℃에서 가열하였다. 수득된 조 생성물을 DCM에 녹인 후, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 95/5 DCM/MeOH)로 정제시켜, 125 mg의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-퀴놀린-5-일메틸-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였으며, 그 특징은 아래와 같다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 458 tr (min) = 0.47
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.42-1.67 (bm, 2H), 2.29-2.46 (m, 2H), 2.74-3.20 (bm, 4H), 3.27-3.36 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.52-4.80 (bm, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.92 (m, 1H).
실시예 53:
(S)-9-[2-(6- 디플루오로메톡시피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아 자바이사이클로[2.2.1]헵 트-5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘 -4-온 (화합물 114)
Figure pct00204
53.1 단계 : 5- 브로모 -2- 디플루오로메톡시피리딘
Figure pct00205
5.42 g(34.48 mmol)의 소듐 클로로디플루오로아세테이트을 120 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 5 g(28.74 mmol)의 5-브로모-1H-피리드-2-온의 용액에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 이렇게 수득된 백색 현탁액을 밤새 환류시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 염화암모늄 수용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 0/100 EtOAc/헵탄 내지 20/80 EtOAc/헵탄, 35분 소요)로 정제시켜, 아래와 같은 특징에 상응하는 2.2 g의 5-브로모-2-디플루오로메톡시피리딘을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 226 tr (min) = 2.08
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 7.12 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H).
53.2 단계 : 5-(1- 부톡시비닐 )-2- 디플루오로메톡시피리딘
Figure pct00206
20 mL의 H2O/DMF(1/4: v/v)에 용해시킨 1 g(4.46 mmol)의 5-브로모-2-디플루오로메톡시피리딘, 1.46 mL(11.16 mmol)의 N-부틸 비닐 에테르, 30.68 mg(0.13 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트, 125 mg(0.29 mmol)의 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 및 746 mg(5.36 mmol)의 탄산칼륨을 극초단파 튜브에 넣었다. 극초단파를 120℃에서 1시간 동안 조사한 후, 조 생성물을 물에 녹인 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 0/100 EtOAc/헵탄 to 20/80 EtOAc/헵탄 35분에 걸쳐)로 정제시켜, 아래와 같은 특징에 상응하는 110 mg의 5-(1-부톡시비닐)-2-디플루오로메톡시피리딘을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 244 tr (min) = 2.74
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 0.94 (t, 3H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H).
53.3 단계 : 2- 브로모 -1-(6- 디플루오로메톡시피리드 -3-일) 에탄온
Figure pct00207
4 mL의 THF/H2O(3/1: v/v)에 용해시킨 100 mg(0.41 mmol)의 5-(1-부톡시비닐)-2-디플루오로메톡시피리딘의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 그런 후에는, 74 mg(0.41 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 한꺼번에 첨가하였다. 수득된 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물에 녹인 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 20/80 EtOAc/헵탄 to 40/60 EtOAc/헵탄, 15분 소요)로 정제시켜, 아래와 같은 특징에 상응하는 82 mg의 2-브로모-1-(6-디플루오로메톡시피리드-3-일)에탄온을 수득하였다:
LC/MS (방법 G): ESI+ [M+H]+: m/z 266 tr (min) = 1.84
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 4.91 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.85 (d, 1H).
53.4 단계 : (8S)-9-[2-(6- 디플루오로메톡시피리드 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-8- 트리플루오로메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00208
12.3 단계의 과정과 동일한 과정을 이용하였다.
120 mg(0.38 mmol)의 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온, 371 mg(1.42 mmol)의 탄산세슘, 121 mg(0.45 mmol)의 2-브로모-1-(6-디플루오로메톡시피리드-3-일)에탄온 및 15 mL의 아세토니트릴을 반응에 사용하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액 A/B: DCM/MeOH, 구배 A/B: t 0 min 0% B, t 25 min 10% B, t 30 min 10% B)로 정제시킨 후, 아래와 같은 특징에 상응하는 38 mg의 (8S)-9-[2-(6-디플루오로메톡시피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다:
LC/MS (A 방법): ESI+ [M+H]+: m/z 502 tr (min) = 0.67
1H NMR (600 MHz, δ in ppm, DMSO-d6): 1.56-1.74 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.78-3.09 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.47-3.85 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.41-4.53 (m, 2H), 4.53-4.71 (m, 3H), 5.66-5.78 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.48 (dd, 1H), 9.01 (m, 1H).
아래의 표에는 본 발명에 따른 화합물들 중 일부 예의 화학 구조와 물리적 특성을 표시하였다. 하기 표에서:
"염" 열에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내는 한편, "HCl"은 염산염 형태의 화합물을 나타내고;
- "데이터" 열은 실험 부문에서 이용되었고, 상세하게 설명된 LC/MS 분석 방법(A, B, C 또는 F), 분 단위로 표현되는 화합물의 체류 시간(tr), 및 질량분석법으로 확인된 피크[M+H]+를 가리킨다.
Figure pct00209
R1 및 L의 별표는 R1에서 L로 부착되는 원자를 가리킨다.
Figure pct00210

Figure pct00211

Figure pct00212
Figure pct00213

Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217

Figure pct00218
Figure pct00219

Figure pct00220
Figure pct00221

Figure pct00222

Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232

Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
본 발명에 따른 화합물을 약리학적으로 시험하여 열대열원충 성장 억제 효과를 측정하였다.
항말라리아 작용 시험
말라리아에 감염된 인간의 적혈구를 사용한 in vitro 시험으로, 본 발명에 따른 화합물을 약리학적으로 시험하여 열대열원충 (클로로퀸을 사용한 억제법에 민감한 균주 NF54)성장 억제 효과를 측정하였다. 약물의 부재 하에 혼입한 경우에 대해 삼중수소 하이포크산틴을 혼입한 경우를 통해, 기생충의 성장을 비교하였다. 이들 시험은 HEPES(5.94 g/l), NaHCO3(2.1 g/l), 네오마이신(100 g/mL)+ AlbumaxR II(5 g/l)을 포함하며 최종 헤마토크릿 1.25% 및 최종 기생충혈증 0.15%의 인간 적혈구가 보충된 RPMI 1640 용액(10.44 g/l)(하이포크산틴 미사용)으로 96-웰 마이크로플레이트(FalconTM 96-well microtiter plates, 참조 번호 353072)에서 수행하였다.
화합물들의 공급 용액은 DMSO 내 10 mg/mL로 제조하였다. 시험을 위해, 원하는 농도의 새 용액들을 RPMI 매질에서 제조하였다. 시험을 위해, 100 μl의 화합물을 100 μl의 감염된 혈액과 혼합하였다. IC50 값을 정하기 위해, 화합물을 2배 계단 희석법으로 시험하였다.
93% N2, 4% CO2 및 3% O2가 함유된 습한 분위기 하에 37℃에서 플레이트를 배양시켰다. 48시간 후, RPMI 매질 내 3H-하이포크산틴(= 0.5 μCi) 50 μl를 각 웰에 첨가하고, 추가로 24시간 계속 배양시켰다. 이어서, 플레이트를 증류수로 세척하고, 세포 용해물을 파이버글래스 필터 상에 옮겼다. 필터를 건조시키고, 액체 섬광법으로 방사능을 측정하였다. 단위 cpm의 측정 결과를 억제율로 전환하였다. 억제 활성은, 화합물을 사용하지 않은 대조군을 기준으로 기생충의 성장을 50% 억제시키는 농도로 제공하였다.
IC50 값들은 3 nM 내지 4000 nM, 구체적으로 3 nM 내지 384 nM, 더욱더 구체적으로는 200 nM 이하였다.
항말라리아 활성 시험의 결과를 아래의 표에 제공하였다:
Figure pct00237
Figure pct00238
인간 PI3K α 활성 시험
본 발명에 따른 화합물을 약리학적으로 시험하여 인간의 지질 키나아제, 특히 인간 PI3Kα에 대한 선택도를 측정하였다. 본 시험에서는 루시페린/루시페라아제를 사용하여 ATP의 농도와 효소 반응시 소모율을 측정하였다. 본 시험은 총 부피 30 μl로 96-well 포맷(Corning/Costar 96 black flat-bottomed half-well 플레이트, 참조 번호 3694)에서 수행하였다.
100% DMSO 내 1 μl(최종 농도)의 억제제에, 50 μM의 기질 PIP2(Tris/HCl 50 mM pH 7.5, EGTA 1 mM, MgCl2 10 mM, Chaps 0.03%, 1 mM DTT 버퍼 내 (L-α-포스파티딜-D-마오이노시톨 4,5-비스포페이트, Calbiochem 524644), 2 μM의 ATP 및 1.7 μg/mL의 PI3Kα(p110α/p85α Invitrogen PV4788))를 첨가하였다. 90분 후, 각 웰에 20 μl의 KinaseGlo 시제(Promega V6713)를 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 어두운 곳에 10분 동안 둔 후에, PHERAStar 마이크로플레이트 판독기(각 웰당 0.8 sec 속도로 판독함)를 사용하여 발광을 판독하였다.
연속적 3배 계단 희석액을 제조하여 적어도 10 000을 초과하는 스케일로 IC50 값을 측정하였다. IC50 값은 190 nM 내지 10 000 nM 초과, 구체적으로 1040 nM 내지 10 000 nM 초과, 더욱더 구체적으로는 2000 nM를 초과하였다.
인간 PI3K의 다른 아형들의 활성도 동일한 방식으로 측정가능하다.
인간 PI3Kα의 활성에 대한 시험 결과를 아래에 제공하였다:
Figure pct00239
Figure pct00240
아래의 표에는 위에 언급한 특허출원 WO 2011/001 112와 WO 2011/001 113으로부터 알려진 화합물의, 인간 PI3Kα 활성에 대한 시험 결과를 나타내었다.
Figure pct00241
본 발명의 화합물이 인간 PI3K, 특히 PI3K의 억제제로부터 유도되지만, 이들 화합물은 이러한 종류의 인간 키나아제를 더 이상 억제시키지 않거나, 또는 아주 조금만 억제시킨다는 것을 알 수 있다. 따라서, 이들은 특허출원 WO 2011/001 112 및 WO 2011/001 113에 기재된, 말라리아 치료에 사용될 수 있지만 무엇보다도 인간의 각종 암을 치료하는데 사용될 수 있는, 인간 PISKα의 강력한 억제제로 이미 공지되어 있는 CF3 피리미디논과 분명하게 구별된다.
모든 종의 열원충에는 열대열원충 (P. falciparum ), 삼일열원충 (P. vivax ), 사일열원충(P. malariae ), 난형열원충 (P. ovale ) 및 P. 크놀레시(P. knowlesi)와 같은 유사한 전체 게놈(Kinome)이 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 위에 언급한 모든 기생충에 의해 유발되는 말라리아를 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 이들 키나아제는 트리파노소마(예를 들면, T. 브루세이 ( brucei ), T. 크루즈 ( cruzei) 및 레슈마니아( Leishmania )(예를 들면, L. 메이저( major ), L. 도노바니 ( donovani ))와 같은 다른 기생충에서도 발견된다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 수면병, Chagas 질환, 다양한 형태의 레슈마니아증 및 기타 기생충 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 약제, 특히 기생충 성장을 억제시키기 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 염기를 포함한 화학식(I)의 화합물의 부가염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
이들 약제는 치료법, 특히 열대열원충 , 삼일열원충 , 사일열원충 , 난형열원충 및 P. 크놀레시와 같은 모든 종의 열원충에 의해 유발될 뿐만 아니라, 다른 종의 기생충, 예를 들면 T. 브루세이, T. 크루즈와 같은 트리파노소마, 및 L. 메이저, L. 도노바니와 같은 레슈마니아에 의해 유발되는 말라리아를 치료하는데 사용된다.
이들 약제는 또한 수면병, Chagas 질환, 다양한 형태의 레슈마니아증 및 다른 기생충 감염, 이를테면 주혈흡충, 톡소플라즈마증 및 엘리메리아(Elimeria)에 의해 각각 유발되는 주혈흡충증(빌하르츠), 톡소플라즈마증 및 콕시디아증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 유효 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제학적 조성물은, 유효 용량의, 본 발명에 따른 화합물 1종 이상 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제 1종 이상을 함유한다.
상기 부형제는, 원하는 제약 형태 및 투여 방식에 따라, 당업자에 알려져 있는 일반적인 부형제들 중에서 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강재, 경피 또는 직장내 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물에서, 상기 화학식(I)의 유효 성분, 또는 그의 염은 상기 장애 또는 질환을 치료하기 위해 통상의 약제학적 부형제와의 혼합물로서의 단위 투여 형태로 동물 또는 인간에 투여될 수 있다.
적당한 단위 투여 형태로는, 구강-경로 형태들, 이를테면 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 가루, 그래뉼 및 경구용 용액 또는 현탁액; 설하, 구강, 기관내, 안(구)내 및 비강내 투여 형태들; 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태들; 직장내 투여 형태들 및 임플란트가 있다. 국소 도포의 경우, 본 발명에 따른 화합물을 크림, 겔, 연고 또는 로숀에 사용가능하다.
예로서, 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태가 정제 형태인 경우, 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223. 75 mg
크로스카라멜로오스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2.25 mg
스테아린산마그네슘 3.0 mg
더 많거나 더 적은 용량이 적절한 특정 경우들이 있을 수 있으며; 이들 용량 역시 본 발명의 범위를 벗어나는 것이 아니다. 관행에 따르면, 각 환자에 적절한 용량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중과 반응도에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 또한 위에 나타낸 병리학적 상태의 치료 방법에 관한 것으로, 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

Claims (23)

  1. 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의, 화학식(I)에 상응하는 화합물:
    Figure pct00242

    (화학식에서:
    ▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
    ▶ Y는 하기 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고
    Figure pct00243

    ▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 (C1-C3)알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
    ▶ R1은
    - 하이드록실기, 아릴기 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 선형, 분지형, 환형 또는 부분 환형 (C1-C5)알킬기,
    - 하이드록실기에 의해 임의로 치환되는 (C3-C6)사이클로알킬기,
    - 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴린기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
    (상기 알콕시는
    ｏ 할로겐 원자,
    ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
    ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄),
    ｏ -CONR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
    ｏ -NR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
    ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기,
    ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
    중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
    - 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
    ｏ 할로겐 원자,
    ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
    ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
    ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
    중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기,
    - 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기,
    - 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기, 아세틸기 및 -CO2-(C1-C4)알킬기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨),
    - -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 (C1-C5)알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
    를 나타내고;
    ▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고;
    ▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타냄).
  2. 제1항에 있어서,
    ▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
    ▶ Y는 하기 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고;
    Figure pct00244

    ▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 (C1-C3)알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고/나타내거나,
    ▶ R1은
    - 하이드록실기 및 아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기,
    - (C3-C6)사이클로알킬기,
    - 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴린기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
    (상기 알콕시는
    ｏ 할로겐 원자,
    ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
    ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄),
    ｏ -CONR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
    ｏ -NR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
    ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기,
    ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
    중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
    - 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
    ｏ 할로겐 원자,
    ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
    ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
    ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
    중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기,
    - 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기,
    - 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기 및 아세틸기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨),
    - -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 (C1-C5)알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
    을 나타내고;
    ▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고;
    ▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    ▶ Y는 가교형 모르폴린(a)
    Figure pct00245

    을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    ▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
    ▶ Y는 가교형 모르폴린(a)을 나타내고;
    Figure pct00246

    ▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
    ▶ R1은
    - 하이드록실기, 아릴기, 트리플루오로메틸기 및 (C3-C6)사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 선형, 분지형, 환형 또는 부분 환형 (C1-C5)알킬기,
    - 하이드록실기에 의해 임의로 치환되는 (C3-C6)사이클로알킬기,
    - 할로겐 원자, 하이드록실기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴리닐기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
    (상기 알콕시는
    ｏ 할로겐 원자,
    ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
    ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄)
    ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기,
    ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
    중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
    - 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
    ｏ 할로겐 원자,
    ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
    ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
    ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
    중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기,
    - 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기,
    - 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기, 아세틸기 및 -CO2-(C1-C4)알킬기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨),
    - -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 (C1-C5)알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
    를 나타내고;
    ▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고;
    ▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    ▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
    ▶ Y는 가교형 모르폴린(a)을 나타내고;
    Figure pct00247

    ▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
    ▶ R1은
    - 하이드록실기 및 아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 선형, 분지형, 환형 또는 부분 환형 (C1-C5)알킬기,
    - (C3-C6)사이클로알킬기,
    - 할로겐 원자, 하이드록실기, -NH2기, 화학식 -NH-CO-NH-(C1-C4)알킬의 우레아기, 모르폴리닐기, 화학식 -SO2-(C1-C5)알킬의 관능기, (C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
    (상기 알콕시는
    ｏ 할로겐 원자,
    ｏ 하이드록실기 또는 (C1-C5)알콕시기,
    ｏ -COR3 관능기(화학식에서, R3은 헤테로사이클로알킬기 및 하이드록실기 중에서 선택된 치환기를 나타냄)
    ｏ 질소 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원소를 포함한 헤테로사이클로알킬기,
    ｏ 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
    중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
    - 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고,
    ｏ 할로겐 원자,
    ｏ 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 (C1-C3)알킬기,
    ｏ 할로겐 원자; (C3-C5)사이클로알킬기; 할로겐 원자, (C1-C3)알킬기, 하이드록실기 및 -NH2기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C5)알콕시기,
    ｏ -NR5R5' 관능기(화학식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, -CO2-(C1-C3)알킬기, (C3-C5)사이클로알킬기 및 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 상기 알킬기는 1개 이상의 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)
    중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기,
    - 2개의 연결된 이웃 기들을 포함하며, 상기 기들이 속한 2개의 탄소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성하는 피리딘기,
    - 산소 원자 및 질소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기(상기 질소 원자는 포르밀기 및 아세틸기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨),
    - -NR6R6' 관능기(화학식에서, 상이한 R6 및 R6'는 (C1-C5)알킬기 및 (C1-C5)알콕시기를 나타냄)
    를 나타내고;
    ▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고;
    ▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    ▶ n은 0 또는 1을 나타내고;
    ▶ Y는 (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고
    Figure pct00248
    ,
    ▶ L은 카보닐 관능기를 치환기 R1, 또는 (C1-C2)알킬(상기 알킬은 하이드록실기에 의해 임의로 치환됨)에 부착시키는 연결기 -CH2-CO-를 나타내고;
    ▶ R1은
    - 아릴기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기,
    - 할로겐 원자, 하이드록실기 및 -(C1-C5)알콕시기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아릴기
    (상기 알콕시는
    ｏ -CONR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
    ｏ -NR4R4' 관능기(화학식에서, R4 및 R4'는 하기에 정의되는 것과 같음),
    중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨),
    - 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 1개 이상의 (C1-C3)알킬기에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴기
    를 나타내고;
    ▶ R2는 n이 1을 나타내는 경우에는 수소 원자를 나타내며, n이 0을 나타내는 경우에는 메틸기를 나타내고;
    ▶ 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기 L은 -CH2-CO-를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 헤테로아릴기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 산소 원자 및 질소 원자(상기 질소 원자는 포르밀기, 아세틸기 및 -CO2-(C1-C4)알킬기 중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 헤테로사이클로알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 (8S)-9-(2-메틸-2-피리드-4-일프로필)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    2 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-옥소-2-피리드-4-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    3 (8S)-9-[2-(6-아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    4 (8S)-9-[2-(6-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    5 (8S)-9-[2-(6-메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    6 (8S)-9-[2-(6-디메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    7 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    8 1-[2-(6-디메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(S)-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    9 2-(S)-메틸-1-[2-(6-메틸아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    10 (8S)-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    11 (S)-1-[2-(6-아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    12 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    13 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-1-(2-피리드-3-일에틸)-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    14 (8S)-9-{2-[6-(2-하이드록시에틸아미노)피리드-3-일]-2-옥소에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    15 (8S)-9-[2-(5-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    16 2-메틸-1-[2-(5-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    17 2-메틸-1-[2-(6-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    18 2-메틸-1-[2-(2-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    19 (8S)-9-[2-(2-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    20 (8S)-9-[2-(4-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    21 2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-1-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    22 (8S)-9-[2-(6-사이클로프로필아미노피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    23 1-에틸-3-{4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]페닐}우레아
    24 1-에틸-3-{4-[2-((S)-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-5-옥소-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]페닐}우레아
    25 (8S)-9-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    26 2-메틸-1-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸]-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    27 (8S)-9-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    28 1-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    29 (8S)-9-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    30 1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    31 (8S)-9-[2-(6-아미노-5-메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    32 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-메틸-7-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2-((S)-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    33 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-옥소-2-(6-트리플루오로메틸피리드-3-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    34 (8S)-9-(2-{6-[(2-하이드록시에틸)메틸아미노]피리드-3-일}-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    35 (8S)-9-[2-(6-에톡시피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    36 (8S)-9-[2-(6-아미노-4,5-디메틸피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    37 (S)-9-[2-(4-디플루오로메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    38 (8S)-9-[2-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    39 (8S)-9-[2-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    40 (S)-9-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    41 (8S)-9-[2-(4-모르폴린-4-일페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    42 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]벤조니트릴
    43 (8S)-9-[2-(4-메틸티아졸-5-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    44 (8S)-9-[2-(5-클로로피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    45 (8S)-9-[2-(6-메톡시피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    46 (8S)-9-[2-(3-메틸이속사졸-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    47 (8S)-9-(2-벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    48 (8S)-9-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    49 (8S)-9-(3-에틸-3-하이드록시펜틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    50 (8S)-9-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    51 (8S)-9-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    52 (8S)-9-[2-(2-사이클로프로필메톡시피리미딘-5-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    53 (8S)-9-[2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    54 (8S)-9-(2-에틸-2-하이드록시부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    55 3-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]벤조니트릴
    56 (8S)-9-(3-메틸-2-옥소부틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    57 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]피리드-2-일}카르밤산 에틸 에스테르
    58 {5-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]피리드-2-일}카르밤산 메틸 에스테르
    59 (8S)-9-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    60 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸피리드-3-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    61 (8S)-9-(2-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    62 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-옥소-2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    63 (8S)-9-{2-[6-(2-플루오로에톡시)피리드-3-일]-2-옥소에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    64 (8S)-9-{2-[3-플루오로-4-(2-플루오로에톡시)페닐]-2-옥소에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    65 (8S)-9-[2-(2-메톡시피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    66 (8S)-9-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    67 (8S)-9-(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    68 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(2-옥소-2-피리드-2-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    69 (8S)-9-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    70 N,N-디메틸-2-(4-{2-[(S)-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일]에틸}페녹시)아세타미드
    71 (8S)-9-[(S)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸]-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    72 (2S)-1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    73 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(2-옥소-2-페닐에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    74 (2S)-1-{2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]에틸}-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    75 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(2-옥소-2-피리드-4-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    76 (S)-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    77 (S)-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(3-페닐프로필)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    78 (S)-1-{2-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]에틸}-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    79 (2S)-1-((S)-2-하이드록시-2-페닐에틸)-2-메틸-7-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
    80 (8S)-9-((S)-2-하이드록시-2-페닐에틸)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    81 (8S)-9-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    82 (8S)-9-((R)-2-벤조[b]티오펜-2-일-2-하이드록시에틸)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    83 (8S)-9-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    84 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(3-페닐프로필)-8-트리플루오로메틸메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    85 (8S)-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-9-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    86 (8S)-9-(1-디플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    87 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(2-옥소-2-피리드-3-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    88 (8S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-9-(2-옥소-2-피리드-2-일에틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    89 (S)-9-[2-(1-아세틸피페리드-4-일)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    90 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)에틸]피페리딘-1-카브알데하이드
    91 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
    92 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    93 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    94 (8S)-9-(1-아세틸피페리드-4-일메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    95 4-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일메틸)피페리딘-1-카브알데하이드
    96 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-트리플루오로메틸프로필)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    97 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-트리플루오로메틸부틸)-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    98 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    99 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-[2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-옥소에틸]-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    100 (8S)-9-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    101 (8S)-9-(1-하이드록시사이클로펜틸메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    102 (8S)-9-(3,3-디사이클로프로필-3-하이드록시프로필)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    103 (8S)-9-(2,2-디사이클로프로필-2-하이드록시에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    104 (8S)-9-(1-하이드록시사이클로프로필메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    105 (8S)-9-[2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    106 (8S)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-9-퀴놀린-5-일메틸-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    107 (8S)-9-[2-(3-메틸이소티아졸-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    108 (8S)-9-[2-(4-메탄설포닐페닐)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    109 (8S)-9-이소퀴놀린-5-일메틸-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    110 (8S)-9-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    111 (8S)-9-{2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    112 N-메톡시-N-메틸-2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세타미드
    113 (8S)-9-(2-이미다조[1,2-a]피리드-6-일-2-옥소에틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    114 (8S)-9-[2-(6-디플루오로메톡시피리드-3-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    115 (S)-9-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)페닐]에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    116 (8S)-9-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    117 (8S)-9-{2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]에틸}-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    118 4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-6-옥소-2-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H,6H-피리미도[1,2-a]피리미딘-1-일)아세틸]피페리딘-1-카브알데하이드
    119 (8S)-9-[2-(1-아세틸피페리드-4-일)-2-옥소에틸]-2-(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-8-트리플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 염기 형태, 또는 산 또는 염기를 포함한 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물.
  13. 화학식 E의 화합물
    Figure pct00249

    (화학식에서, n은 0 또는 1을 나타내고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내거나, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)을 제1항에 정의된 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린 Y과 반응시켜 화학식 I의 화합물
    Figure pct00250

    을 수득하고,
    화학식 J = R1-L-Lg (화학식에서, R1 및 L은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Lg는 이탈기임)의 화합물을 I에 첨가하여 알킬화 반응시키는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식(I)의 화합물의 제조 방법.
  14. 화학식 J = R1-L-Lg (화학식에서, R1 및 L은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Lg는 이탈기임)의 화합물의 첨가를 통해 화학식 E의 화합물
    Figure pct00251

    (화학식에서, n은 0 또는 1을 나타내고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내거나, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)을 알킬화 반응시켜, 화학식 K의 화합물
    Figure pct00252

    (화학식에서, R1, R2, L 및 n은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)을 수득하는 단계; 및
    화학식 K의 화합물 상에서, 제1항에 정의된 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린인 화학식 Y의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법.
  15. 화학식 M = CH2=CH2-CO2알킬의 화합물 상에서 화학식 E의 화합물
    Figure pct00253

    (화학식에서, n은 0 또는 1을 나타내고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내거나, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)을 마이클(Michael) 첨가 반응시켜,
    화학식 N의 화합물
    Figure pct00254

    (화학식에서, n은 0 또는 1을 나타내고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내거나, n = 0인 경우에 메틸기를 나타내고, Y는 제1항에 정의된 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린임)을 수득하는 단계; 및
    화학식 N의 화합물 상의 알킬을 화학식 O = Z-Mg-X (화학식에서, Z는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고, X는 할로겐 원자임)과 반응시키는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)(화학식에서, 연결기 L은 에틸기이고, R1은 하이드록실기에 의해 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기이고, Y는 제1항에 정의된 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고, n은 1 또는 0을 나타내고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내고, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)의 화합물의 제조 방법.
  16. 화학식 E의 화합물
    Figure pct00255

    (화학식에서, n은 0 또는 1을 나타내고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내거나, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)을
    화학식 P = X-CH2-CO2알킬의 화합물(화학식에서, X는 할로겐 원자임)과 첨가 반응시켜 화학식 Q의 화합물
    Figure pct00256

    (화학식에서, Y는 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린이고, n은 0 또는 1이고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내거나, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)을 수득하는 단계; 및
    화학식 Q의 화합물 상에서 화학식 O = Z-Mg-X의 화합물(화학식에서, Z는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고, X는 할로겐 원자임)과 알킬화 반응시키는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)(화학식에서, 연결기 L은 메틸기이고, R1은 하이드록실기에 의해 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기이고, Y는 제1항에 정의된 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고, n은 1 또는 0을 나타내고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내고, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)의 화합물의 제조 방법.
  17. 화학식 Q의 화합물
    Figure pct00257

    (화학식에서, Y는 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린이고, n은 1 또는 0을 나타내고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내고, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)을 가수분해시켜
    화학식 S의 화합물
    Figure pct00258

    (화학식에서, Y는 제1항에 정의된 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고, n은 1 또는 0을 나타내고, R2는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내거나, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)을 수득하는 단계; 및
    화학식 S의 화합물과 화학식 HNR6R6'의 화합물(서로 상이한 R6 및 R6'는 알킬기 및 알콕시기를 나타내거나, 또는 R6 및 R6'는 함께 일환형 또는 이환형 헤테로사이클로알킬을 형성함) 사이의 커플링 반응 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)(화학식에서, 연결기 L은 메틸기이고, R1은 -NR6R6' 관능기이며, 서로 상이한 R6 및 R6'는 알킬기 및 알콕시기를 나타내거나, 또는 R6 및 R6'는 함께 일환형 또는 이환형 헤테로사이클로알킬을 형성하고, Y는 제1항에 정의된 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 가교형 모르폴린을 나타내고, n은 1 또는 0을 나타내고, R2 는 n = 1인 경우에 수소 원자를 나타내고, n = 0인 경우에 메틸기를 나타냄)의 화합물의 제조 방법.
  18. 화학식 I, N, Q 및 S의 화합물:
    Figure pct00259

    (화학식에서, n, R2 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음).
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 포함하는 상기 화합물의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  20. 약제로서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 기생충-유발 말라리아의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 열대열원충 (P. falciparum ), 삼일열원충 (P. vivax ), 사일열원충(P. malariae), 난형열원충 (P. ovale ) 및 P. 크놀레시(P. knowlesi)와 같은 모든 종의 열원충( Plasmodium ), 모든 종의 트리파노소마 ( Trypanosoma ) 및 모든 종의 레슈마니아( Leishmania)에 의해 유발되는 말라리아의 치료, 수면병의 치료, Chagas 질환의 치료, 다양한 형태의 레슈마니아증 및 다른 기생충 감염, 이를테면 주혈흡충증(빌하르츠), 톡소플라즈마증 및 콕시디아증의 치료에 사용되는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
KR20157001319A 2012-06-22 2013-06-21 항말라리아 제제로서의 피리미디논 유도체 KR20150023798A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1255928A FR2992316A1 (fr) 2012-06-22 2012-06-22 Derives de pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR12559258 2012-06-22
PCT/EP2013/063065 WO2013190123A1 (en) 2012-06-22 2013-06-21 Pyrimidinone derivatives as antimalarial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150023798A true KR20150023798A (ko) 2015-03-05

Family

ID=46826753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20157001319A KR20150023798A (ko) 2012-06-22 2013-06-21 항말라리아 제제로서의 피리미디논 유도체

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9321790B2 (ko)
EP (1) EP2870156B1 (ko)
JP (1) JP6339564B2 (ko)
KR (1) KR20150023798A (ko)
CN (1) CN104583212B (ko)
AR (1) AR091499A1 (ko)
AU (1) AU2013279261C1 (ko)
BR (1) BR112014031969A2 (ko)
CA (1) CA2877034A1 (ko)
CO (1) CO7160116A2 (ko)
CR (1) CR20140564A (ko)
DO (1) DOP2014000283A (ko)
EA (1) EA201590069A1 (ko)
FR (1) FR2992316A1 (ko)
HK (1) HK1210162A1 (ko)
IL (1) IL236121A0 (ko)
IN (1) IN2014KN02951A (ko)
MA (1) MA37719A1 (ko)
MX (1) MX356759B (ko)
PE (1) PE20150351A1 (ko)
SG (1) SG11201408090QA (ko)
TN (1) TN2014000519A1 (ko)
TW (1) TWI586670B (ko)
UY (1) UY34869A (ko)
WO (1) WO2013190123A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2992314B1 (fr) * 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
TW202012399A (zh) 2018-09-12 2020-04-01 美商富曼西公司 用於防制無脊椎動物害蟲之異口咢唑啉化合物
BR112023025083A2 (pt) 2021-06-02 2024-02-27 Fmc Corp Piridinas fundidas para controlar pragas invertebradas
WO2023209250A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Universidade Do Minho Pyrimido[5,4-d]pyrimidine-based compounds, methods and uses thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0119865D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
EP1340761A1 (en) 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP1454909B1 (en) 2003-03-07 2008-08-20 Sanofi Aventis 8'-pyridinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one and 8'-pyrimidinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6 derivatives -one and their use against neurodegenerative diseases
EP1460076A1 (en) 2003-03-21 2004-09-22 Sanofi-Synthelabo Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
EP1557417B1 (en) 2003-12-19 2007-03-07 Sanofi-Aventis Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
US7759337B2 (en) * 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
AR054438A1 (es) 2005-04-15 2007-06-27 Kudos Pharm Ltd Inhibidores de adn -pk
WO2006126010A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Use of dna-pk inhibition to sensitise atm deficient cancers to dna-damaging cancer therapies
JP2009526855A (ja) 2006-02-16 2009-07-23 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アルファカルボリンおよびその使用
EP1921080B1 (en) * 2006-11-07 2009-08-05 Sanofi-Aventis Subsitituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one derivatives
WO2008064244A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases
EP1939187A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-02 Sanofi-Aventis Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives
WO2008089034A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-24 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
WO2008148074A2 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Research Foundation Of State University Of New York Inhibitors of mtor and methods of treatment using same
EP2138492A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidin-4-one derivatives
MY155661A (en) * 2009-07-02 2015-11-13 Sanofi Sa Novel 1,2,3,4-tetrahydropyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof
DK2448939T3 (en) * 2009-07-02 2017-06-19 Sanofi Sa DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1H-IMIDAZO {1,2-A} PYRIMIDIN-5-ON, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL USE thereof
DK2655375T3 (en) 2010-12-23 2015-03-09 Sanofi Sa PYRIMIDINON DERIVATIVES, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
FR2992314B1 (fr) * 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique

Also Published As

Publication number Publication date
EP2870156A1 (en) 2015-05-13
SG11201408090QA (en) 2015-01-29
AU2013279261A1 (en) 2015-01-22
UY34869A (es) 2014-01-31
IN2014KN02951A (ko) 2015-05-08
FR2992316A1 (fr) 2013-12-27
AU2013279261B2 (en) 2017-12-07
AU2013279261C1 (en) 2018-03-15
HK1210162A1 (en) 2016-04-15
CA2877034A1 (en) 2013-12-27
JP6339564B2 (ja) 2018-06-06
PE20150351A1 (es) 2015-03-10
IL236121A0 (en) 2015-02-01
DOP2014000283A (es) 2015-01-31
TWI586670B (zh) 2017-06-11
MX2014015706A (es) 2015-08-05
EP2870156B1 (en) 2020-06-17
MA37719A1 (fr) 2016-09-30
EA201590069A1 (ru) 2015-05-29
US20150183804A1 (en) 2015-07-02
CO7160116A2 (es) 2015-01-15
BR112014031969A2 (pt) 2017-06-27
WO2013190123A1 (en) 2013-12-27
MX356759B (es) 2018-06-12
CR20140564A (es) 2015-02-10
WO2013190123A8 (en) 2015-05-28
TN2014000519A1 (en) 2016-03-30
TW201402581A (zh) 2014-01-16
AR091499A1 (es) 2015-02-11
CN104583212B (zh) 2017-04-19
JP2015520211A (ja) 2015-07-16
CN104583212A (zh) 2015-04-29
US9321790B2 (en) 2016-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6574039B2 (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
US8217176B2 (en) Fused heterocyclic derivative and use thereof
US8716303B2 (en) N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP2018150358A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼインヒビター化合物
US8722661B2 (en) Pyrrolopyrimidone and pyrrolopyridone inhibitors of tankyrase
JP7482116B2 (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
KR20180133413A (ko) PDE1 억제제로서의 1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
TW202115075A (zh) 咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其在疾病治療中之用途
KR20150023798A (ko) 항말라리아 제제로서의 피리미디논 유도체
US20190359618A1 (en) Compounds for inhibiting lrrk2 kinase activity
US11535611B2 (en) Pyrazolo[3,4-B]pyridines and imidazo[1,5-B]pyridazines as PDE1 inhibitors
US10961238B2 (en) Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
JP2024510487A (ja) 新規なチアジアゾロピリミドン誘導体
OA17195A (en) Pyrimidinone derivatives as antimalarial agents.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application