JP2009526855A - アルファカルボリンおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
転写(核内)因子NF−κBは、Relタンパク質ファミリーの一員であり、典型的には、p50およびp65サブユニットで構成されるヘテロ2量体である。NF−κBは、構成的に細胞質ゾルに存在し、そのIκBファミリーの阻害剤のうちの1つとの関連によって失活する。Palombellaら、特許文献1は、ユビキチンプロテアソーム経路が、NF−κB活性の制御において必須の役割を果たし、p105からp50までのプロセシング、および阻害タンパク質IκB−αの分解に関与することを教示する。非特許文献1は、分解に先立ち、IκB−αがセリン残基32および36で、多サブユニットIκBキナーゼ複合体(IKK)によって、選択的リン酸化を受けることを教示する。IκB−αは、2つの触媒サブユニットである、IKK−1(IκBキナーゼαまたはIKK−α)およびIKK−2(IκBキナーゼβまたはIKK−β)を有するIKKによってリン酸化される。一度リン酸化されると、IκBは、26Sプロテアソームによる、ユビキチン化および分解の標的とされ、NF−κBが、核へ、トランスロケーションすることを可能にし、そこでは、NF−κBが標的遺伝子のプロモーター内で特異DNA配列に結合し、それらの転写を活発にさせる。IKKの阻害剤は、IκBのリン酸化、およびそのさらなる下流効果、特にNF−κB転写因子に関連する効果を遮断することができる。
(1.本発明の化合物の概要)
本発明は、IKK−2の阻害剤であり、従って、癌、炎症性疾患、および免疫関連疾患の治療に有用である、化合物を提供する。本発明の化合物は、式I:
R1は、水素、C1−C4脂肪族、−C(O)N(R1a)2、−C(O)R1b、または−(CH2)nR1cであり、
R1aの各発生は独立して、水素、C(O)OR1d、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR1aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R1bは、C1−C6の脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
R1cは、−N(R1a)2、もしくは任意に置換されたフェニル基またはピリジル基であり、
R1dは、C1−C6の脂肪族であり、
nは、1、2、または3であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、−N(R’)SO2N(R3a)2、−NR3a(C=NR3a)N(R3a)2、=NR3a、=N−N(R3a)2、=N−OR3a、=N−NHC(O)R3a、=N−NHCO2R3a、=N−NHSO2R3aであるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各R’は、独立して水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R5は、−NR6R7または−OHであり、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であるが、
式Iの化合物が、
a)2−アミノ−9−エチル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド
b)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
c)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボン酸、あるいは
d)2−アミノ−9−(2,6,−ジクロロフェニル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド
以外であることを条件とする。
R1は水素、C1−C4脂肪族、または−C(O)N(R1a)2であって、
R1aの各発生は独立して、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであって、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3cの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各R’は、独立して水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであって、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であるが、
式Iの化合物が、
a)2−アミノ−9−エチル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、あるいは
b)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
以外であることを条件とする。
本発明の化合物は、上に概して記載される化合物を含み、本願で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに明らかにされる。本願では、特に指示のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
一部の実施形態では、式IまたはI−Aの化合物に対し、R5は−NR6R7であり、R6およびR7は各々水素である。その他の実施形態では、R6およびR7は各々水素であり、R1は水素または−C(O)N(R1a)2であり、R2は水素である。さらに他の実施形態では、R1、R2、R6、およびR7は各々水素であり、化合物は式I−B:
R3は−T1−R3dであり、
T1はC1−C4アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖が、R3bの1つまたは2つの独立した発生によって任意に置換されており、上記アルキレン鎖が、−C(R’)=C(R’)−、−N(R’)−、−O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化され、
R3dは水素であり、
R3bの各発生は独立して、C1−C3脂肪族、−N(R3a)2、−OR3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であり、
xは、0、1、または2であり、
R4の各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、または−N(R’)SO2R4cである。
本発明の化合物は、一般的なスキーム、および本願の実験手順に説明される調製例により説明される方法によって、概して調製することができる。スキームIは、実験手順に示されるように、2−シアノアクリルアミド中間体からの式Iの化合物の一般的合成を示す。スキームII−VIは、より特定して、本発明の一部の典型的な化合物の合成を示す。
R1は、水素、C1−C4脂肪族、−C(O)N(R1a)2、−C(O)R1b、または(CH2)nR1cであり、
R1aの各発生は独立して、水素、C(O)OR1d、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR1aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R1bは、C1−C6脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
R1cは、−N(R1a)2、または任意に置換されたフェニルもしくはピリジル基であり、
R1dは、C1−C6脂肪族であり、
nは1、2、または3であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであって、
V1は−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、−N(R’)SO2N(R3a)2、−NR3a(C=NR3a)N(R3a)2、=NR3a、=N−N(R3a)2、=N−OR3a、=N−NHC(O)R3a、=N−NHCO2R3a、=N−NHSO2R3aであるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各R’は、独立して水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであって、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R5は、−NR6R7または−OHであり、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であるが、
但し、式Iの化合物が、
a)2−アミノ−9−エチル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド
b)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
c)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボン酸、あるいは
d)2−アミノ−9−(2,6,−ジクロロフェニル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド
以外であることを条件とし、
該方法は、適切な反応条件下で、式IIの中間体をアミンNHR1R2に接触させる工程を備え、
R1は、水素、C1−C4脂肪族、−C(O)N(R1a)2、−C(O)R1b、または−(CH2)nR1cであって、
R1aの各発生は独立して、水素、C(O)OR1d、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR1aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R1bは、C1−C6脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
R1cは、−N(R1a)2、または任意に置換されたフェニルもしくはピリジル基であり、
R1dは、C1−C6脂肪族であり、
nは、1、2、または3であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
式IIの中間体は構造:
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであって、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、−N(R’)SO2N(R3a)2、−NR3a(C=NR3a)N(R3a)2、=NR3a、=N−N(R3a)2、=N−OR3a、=N−NHC(O)R3a、=N−NHCO2R3a、=N−NHSO2R3aであるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各R’は、独立して水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R5は、−NR6R7または−OHであって、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R8はC1−C4アルキルであるが、
但し、式IIの中間体が、
a)2−シアノ−3−(2−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド
b)2−シアノ−3−(2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド、または
c)2−シアノ−3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−エトキシ−1H−インドール−3−イル]−2−プロペンアミド
以外であることを条件とする。
R1は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、1つ以上の独立した−R3bの発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各R’は独立して、水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであって、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であるが、
但し、式Iの化合物が、
a)2−アミノ−9−エチル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、または
b)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、もしくはその一塩酸塩
以外であることを条件とし、
該方法は、適切な反応条件下で、式II−Aの中間体をアミンNHR1R2に接触させる工程を備え、
R1は、水素またはC1−C4脂肪族であり、R1aの各発生は独立して、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
式II−Aの中間体は、構造:
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、1つ以上の独立した−R3bの発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各−R’は独立して、水素、または任意に置換されるC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであって、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R8はC1−C4アルキルであるが、
但し、式II−Aの中間体が、
a)2−シアノ−3−(2−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド、または
b)2−シアノ−3−(2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド
以外であることを条件とする。
R1およびR2は各々水素であり、
R3は−T1−R3dであり、
T1は、C1−C4アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖が、−R3bの1つまたは2つの独立した発生によって任意に置換されており、上記アルキレン鎖が、−C(R’)=C(R’)−、−N(R’)−、−O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化され、
R3dは水素であり、
R3bの各発生は独立して、C1−C3脂肪族、−N(R3a)2、−OR3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であり、
xは、0、1、または2であり、
R4の各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、または−N(R’)SO2R4cである。
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、1つ以上の独立した−R3bの発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素と共に、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、−N(R’)SO2N(R3a)2、−NR3a(C=NR3a)N(R3a)2、=NR3a、=N−N(R3a)2、=N−OR3a、=N−NHC(O)R3a、=N−NHCO2R3a、=N−NHSO2R3aであるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各R’は、独立して水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R5は、−NR6R7または−OHであり、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R8はC1−C4アルキルであるが、
但し、式IIの中間体が、
a)2−シアノ−3−(2−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド
b)2−シアノ−3−(2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド、または
c)2−シアノ−3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−エトキシ−1H−インドール−3−イル]−2−プロペンアミド
以外であることを条件とする。
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、そして
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、1つ以上の独立した−R3bの発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各−R’は独立して、水素、または任意に置換されるC1−6の脂肪族であり、xは、0〜4であり、R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであって、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R8はC1−C4アルキルであるが、
但し、式II−Aの中間体が、
a)2−シアノ−3−(2−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド、または
b)2−シアノ−3−(2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド
以外であることを条件とする。
R3は−T1−R3dであり、
T1はC1−C4アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖が、−R3bの1つまたは2つの独立した発生によって任意に置換されており、上記アルキレン鎖が、−C(R’)=C(R’)−、−N(R’)−、−O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化され、
R3dは水素であり、
−R3bの各発生は独立して、C1−C3脂肪族、−N(R3a)2、−OR3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であり、
xは、0、1、または2であり、
R4の各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、または−N(R’)SO2R4cである。
上で論じたように、本発明は、IKKの阻害剤として有用である化合物を提供し、それゆえ本化合物は、癌、炎症性疾患、または免疫関連疾患の重症度を治療するか、または和らげるのに有用であり、その疾患には、限定されないが、びまん性大細胞型B細胞、縦隔原発B細胞、およびマントル細胞などのリンパ腫、多発性骨髄腫、溶骨性骨転移、扁平上皮(細胞)癌、前立腺癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、関節炎症(例えば、関節リウマチ(RA)、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびその他の関節炎の症状)、急性滑膜炎、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、痛風、毒素性ショック症候群、肺炎症性疾患(例えば、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシスなど)、骨吸収疾患、再かん流傷害、癌腫症、白血病、肉腫(非上皮性悪性腫瘍)、リンパ節腫、皮膚癌腫症、リンパ腫、アポトーシス、対宿主性移植片反応、移植片対宿主拒絶反応(GVHD)、同種移植片拒絶、ハンセン病、ウイルス感染(例えば、HIV、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペス属ウイルスなど)、寄生虫感染(例えば、脳マラリアなどのマラリア)、酵母感染および真菌感染(例えば、真菌性髄膜炎)、感染による発熱および筋肉痛、後天性免疫不全症候群(エイズ、AIDS)、AIDS関連複合体(ARC)、感染または悪性に続発する悪液質、AIDSまたは癌に続発する悪液質、ケロイドおよび瘢痕組織形成、発熱(pyresis)、糖尿病、炎症性大腸炎(IBD)(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)、多発性硬化症(MS)、例えば、脳梗塞((脳)卒中)といった虚血脳障害、頭蓋骨損傷、乾癬、アルツハイマー病、癌性障害(細胞傷害性療法の増強)、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む。
特に明記しない限り、分析的液体クロマトグラフィー質量分析LCMSの条件は以下のとおりである。
標準条件カラム型:Waters Symmetry C18 100×4.6mm IC、3.5μm
実行時間:10.00分時
QC条件カラム型:Waters Symmetry C18 50×4.6mm ID、3.5μm
実行時間:5.00分時
ステップ1:(3Z)−3−[(ジメチルアミノ)メチレン]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(iii−a)
スキームII
2−アミノ−9−イソプロピル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド(13)
2−アミノ−9−(2−メチルプロプ−2−エン−1−イル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド(xii−a、143mg)をエタノール(40mL)で溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%パラジウム炭素(Palladium on carbon)(26mg)を添加し、繰り返し排気し、次いで水素ガスを充填したバルーンを使用して再充填することによって反応物を水素雰囲気下に置いた。反応物を室温で16時間撹拌した後、触媒をCelite(登録商標)を通してのろ過により除去し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン中の5%メタノール)で精製して、表題化合物(44、44mg、65%)を得た。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=7.45分。M+H=283。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.22(s,1H)、7.83(d,J=7.3Hz,1H)、7.30−7.36(m,3H)、7.21(br s,1H)、6.66(br s,1H)、5.67(br s,1H)、4.07(d,J=7.3Hz,1H)、2.28−2.42(m,1H)、0.94(d,J=6.7Hz,6H)。
スキームIV
2−アミノ−9−(2−アミノエチル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミドヒドロクロリド(16)
MeOH(2mL)にtert−ブチル{2−[2−アミノ−3−(アミノカルボニル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル]エチル}カルバメート(xvi−a、35.0mg、0.095mmol)を加えた溶液に、濃HCl(1mL)を添加した。反応物を室温で撹拌した。2時間後、反応物を濃縮し、凍結乾燥させて、白色固体として、2−アミノ−9−(2−アミノエチル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミドヒドロクロリド(16,27mg,93%)を得た。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=4.48分。M+H=270。1H NMR(300MHz,D2O):δ 8.16(s,1)、7.74(d,J=7.6Hz,1H)、7.73−7.42(m,1H)、7.36−7.28(m,2H)4.32(t,J=5.7Hz,2H)、3.37(t,J=5.7Hz,2H)。
tert−ブチル{(1S)−2−[2−アミノ−3−(アミノカルボニル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル]−1−メチルエチル}カルバメート(xvi−b、400mg、1.04mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解した後、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。出発物質の消費が完了するまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、6Nの水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を最小限のメタノールに溶解した後、エーテル(1M)中のHClの添加により酸性化した。ろ過によりその塩酸塩として純粋な生成物を単離した(196mg、59%)。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=4.92分。M+H=284。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.77(s,1H)、7.95(d,J=7.6Hz,1H)、7.53(d,J=8.2Hz,1H)、7.43(dd,J=8.2,7.0Hz,1H)、7.28(dd,J=7.6,7.0Hz,1H)、4.62−4.47(m,2H)、4.01−3.89(m,1H)、1.40(d,J=6.5Hz,3H)。
エタノール(10mL)中のベンジル{(1R)−2−[2−アミノ−3−(アミノカルボニル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル]−1−メチルエチル}カルバメート(xxiv−a、13mg、0.031mmol)の溶液に、パラジウム炭素(10mg、0.094mmol)を添加した。水素雰囲気下で、反応混合物を一晩撹拌した。ろ過で固体を除去し、ろ液を真空濃縮して、2−アミノ−9−[(2R)−2−アミノプロピル]−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド(35、7.6mg、86%)を得た。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=4.90分。M+H=284。1H NMR(300MHz,MeOD−d4):δ 8.66(s,1H)、7.90(d,J=7.7Hz,1H)7.49(d,J=8.1Hz,1H)、7.23(ddd,J=7.4,6.9,1.2Hz,1H)、7.17(ddd,J1=7.8,7.7,1.2Hz,1H)、4.33(d,J=6.1Hz,2H)、3.63−3.71(m,1H)、1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
2−アミノ−9−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド(xxv−a、360mg、1.06mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1.0M、1.3mL、1.4mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。減圧下で、溶液を濃縮した。残渣を塩化メチレンで粉末化した。得られた固体をテトラヒドロフランで溶解し、ブラインで洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのシリカ、塩化メチレンから塩化メチレン中の3%メタノールの勾配)で精製した。生成物9を黄色固体として単離した(30mg、2ステップに対して10%)。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=5.02分。M+H=271。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.66(s,1H)、7.73(d,J=7.6Hz,1H)、7.59−7.50(br s,1H)、7.46(d,J=8.2Hz,1H)、7.25(ddd,J=1.7,7.0,8.2Hz,1H)、7.11(dd,J=7.0,7.0Hz,1H)、4.30−4.23(m,2H)、3.72−3.66(m,2H)。
16の合成の第2のステップに詳述されるHCl/メタノール脱保護手
順に従う、xvi−cの脱保護により2−アミノ−9−{2−アミノ−1−[(ベンジルオキシ)メチル]エチル}−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミドヒドロクロリド(73、11mg、5%)を得た。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=6.72分。M+1=282。1H NMR(300MHz,MeOD):δ 8.88(s,1H)、7.96(d,J=7.6Hz,1H)、7.54(d,J=8.2Hz,1H)、7.44(t,J=7.6Hz,1H)、7.35−7.22(m,7H)、4.70(d,J=6.4Hz,2H)、4.52−4.50(m,2H)、4.10−3.96(m,1H)、3.75−3.38(m,1H)、3.60−3.50(m,1H)。
2−アミノ−9−[(2R)−2−アミノ−3−(ベンジルオキシ)プロピル]−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミドヒドロクロリド(61)を30の調製において概説したTFA脱保護手順に従い、xvi−dから得て、表題化合物(61、20mg、70%)を得た。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=6.70分。M+H=390。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.78(s,1H)、7.82(d,J=7.3Hz,1H)、7.61(d,J=7.94Hz,1H)、7.36−7.20(m,8H)、4.62−4.42(m,2H)、4.48(s,2H)、3.88−3.80(m,1H)、3.64−3.44(m,2H)。
2−アミノ−9−(ピロリジン−2−イルメチル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド(40)
2−アミノ−9−(ピロリジン−2−イルメチル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド(40)を30の調製に詳述されるようにxvi−eのTFA脱保護に従って得て、表題化合物(40、18mg、70%)を得た。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=5.13分。M+H=310。1H NMR(300MHz,MeOD):δ 8.82(s,1H)、7.95(d,J=7.3Hz,1H)、7.61(d,J=7.3Hz,1H)、7.45(t,J=6.9Hz,1H)、7.31(t,J=6.9Hz,1H)、4.78−4.70(m,2H)、4.20−4.05(m,1H)、3.55−3.44(m,1H)、2.37−2.22(m,1H)、2.12−1.97(m,3H)、1.93−1.78(m,1H)。
2−アミノ−9−アゼチジン−3−イル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド(50)を30の調製に詳述されるトリフルオロ酢酸の脱保護手順に従い作製し、表題化合物(50、20mg、40%)を得た。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=4.97分。M+H=282。1H NMR(300MHz,MeOD):δ 8.72(s,1H)、7.90(d,J=6.9Hz,1H)、7.48−7.30(m,2H)、7.27−7.22(m,1H)、4.78−4.50(m,1H)、4.30−4.20(m,2H)、3.85−4.00(m,2H)。
9−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−アミノ−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド(22)
スキームVI
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−9−エチル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド(21)
xxxi−a(44mg、0.104mmol)を30の調製方法に記載のTFA条件を使用して、脱保護し、表題化合物(66、29mg、63%)を得た。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=4.98分。M+H=326。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 12.27(br s,1H)、9.05(br s,1H)、8.41(br s,1H)、8.31(br s,3H)、8.03(d,J=7.6Hz,1H)、7.80(br s,1H)、7.75(d,J=8.2Hz,1H)、7.51(dd,J=7.6,7.6Hz,1H)、7.32(dd,J=7.0,7.0Hz,1H)、4.53(br s,2H)、3.87−3.75(br m,1H)、2.32(s,3H)、1.16(d,J=6.5Hz,3H)。
tert−ブチル{(1S)−2−[3−(アミノカルボニル)−2−(メチルアミノ)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル]−1−メチルエチル}カルバメート xxxii−a(20mg、0.051mmol)を30の調製方法に記載のTFA手順に従い脱保護して、トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物(45、7mg、35%)を得た。NH4OAc標準条件。DAD保持時間=5.33分。M+H=298。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.04(br s,1H)、8.76(s,1H)、8.02(br s,4H)、7.82(d,J=7.9Hz,1H)、7.57(d,J=8.5Hz,1H)、7.35(br dd,J=7.3,7.3Hz,1H)、7.23(br dd,J=7.3,7.3Hz,1H)、4.48−4.44(m,1H)、3.04(s,3H)、3.57−3.52(m,2H)、1.21(d,J=6.1Hz,3H)。
本発明の化合物はIκBキナーゼ(IKK)の有効な阻害剤であり、従って、本キナーゼの活性により生じるか、または悪化する症状を治療するために有用である。式Iの化合物のインビトロIκBキナーゼ阻害活性およびインビボIκBキナーゼ阻害活性は、当技術分野において既知である種々の手順で決定することができる。本発明の化合物で示されるIκBキナーゼに対する強力な親和性を、IκBキナーゼの50%阻害を提供するために必要とされる化合物の濃度(nM)である、IC50値(nM)として測定することができる。
候補薬剤によるIκBキナーゼ複合体に対しての阻害活性を検出、測定するためのインビトロアッセイは、IκBαの残基5〜55に及ぶビオチニル化GST融合タンパク質(SwissProt Accession No.P25963,Swiss Institute of Bioinformatics,Geneva,Switzerland)および例えば、リン酸化形態GSにのみに結合し、モノクローナル抗体かポリクローナル抗体のいずれかである、特異的抗体(例えば、市販の抗ホスホセリン32IκB抗体)である、リン酸化生成物の検出用薬剤を使用することができる。抗ホスホセリン32および36IκB抗体によりリン酸化生成物を検出する例において、抗体−ホスホGST−IκBα複合体が形成されると、その複合体は、種々の分析方法(例えば、放射能、発光、蛍光、または光学的吸収など)で検出することができる。時間分解蛍光法の使用に関して、抗体は、ユーロピウムキレートで標識化され、抗リンGST−IκB4複合体は、蛍光アクセプターに結合体化したビオチン結合タンパク質に結合する(例えば、Steptavidin Alexa647,Invitrogen,Carlsbad,Calif.)。本アッセイ用の物質を調製する方法および本アッセイを実施する方法を、下記でより詳細に説明する。
まず、IκB−αキナーゼ複合体を、10mlのHeLa S3細胞抽出物S100画分(Lee et al.(1997)Cell 88:213−222)を40mlの50mM HEPES pH7.5で希釈することによって調製する。その後、40%硫酸アンモニウムを添加し、30分間氷上でインキュベートする。得られた沈殿物を5mlのSEC緩衝液(50mM HEPES pH7.5、1mM DTT、0.5mM EDTA、10mM 2−グリセロリン酸塩)で再度溶解し、15分間にわたって20,000×gで遠心分離することによって清澄化し、0.22μmろ過ユニットを介してろ過する。試料を2ml/分の流量で4℃にて作動する、SEC緩衝液で平衡化された320mlのSUPEROSE−6 ゲルろ過FPLCカラム(Amersham Biosciences AB,Uppsala,Sweden)に充填する。670−kDa分子量マーカーに及ぶ画分を、活性化のためにプールする。その後、キナーゼ含有プールは、100nMのMEKK1Δ(Lee et al.(1997)Cell 88:213−222)、250μMのMgATP、10mMのMgCl2、5mMのDTT、10mMの2−グリセロリン酸塩、2.5μMのMicrocystin−LRで37℃にて45分間培養することにより活性化される。活性化酵素は、さらに使用するまで、−80℃にて保存される。
384ウェルプレートの各ウェルについて、DMSOの1μLの中の種々の濃度の化合物は、1:90の希釈の活性化酵素、100nMのビオチニル化GST−IκBα5−55および50μMのATPを含有する30μLのアッセイ緩衝液(50mMのHepes pH7.5、5mMのDTT、10mMのMgCl2、10mMの2−グリセロリン酸塩、0.1%のウシ血清アルブミン)と一緒に2時間インキュベートする。反応物を10μLの250mM EDTAを加えて反応停止し、その後、2nMのユーロピウム標識化された抗−IκBαホスホセリン32および36および0.003mg/mLのStreptavidin Alexa647を含有する40μLの検出緩衝液(50mMのHepes pH7.5、0.1%ウシ血清アルブミン、0.01% Tween20、Pierce,Rockford,IL.)を添加する。試料を、放置して1時間インキュベートし、その後、Wallac Victorプレートリーダー(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences,Boston,Mass.)で測定する。アッセイは、酵素濃度および酵素希釈を試験した時間に関して直線関係を有することが前もって示されているので、時間分解蛍光エネルギー転移のレベルが、候補薬剤の阻害活性を決定するために使用される。
RPMI 8226ヒトMM細胞およびU266ヒトMM細胞をAmerican Type Culture Collection(米国微生物系統保存機関)(Manassas,Va.)から取得する。全てのMM細胞株を、10%ウシ胎仔血清(FBS,Sigma−Aldrich Co.,St.Louis,Mo.)、2mMのL−グルタミン、100U/mLのペニシリン(Pen)および100μg/mLのストレプトマイシン(Strep)(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,Calif.から市販のGIBCO製の細胞培養製品)を含有するRPMI−1640において培養する。患者由来のMM細胞を、ROSETTESEP(B細胞濃縮キット)分離システム(StemCell Technologies,Vancouver,Canada)を使用して、患者の骨髄(BM)吸引物から精製する。MM細胞の純度をPE結合抗CD138抗体(BD Biosciences,Bedford,MA)を使用して、フローサイトメトリー分析で確認する。
骨髄(BM)試料は、MMを有する患者から取得する。フィコール−ハイパーク密度沈殿法(Ficoll−Hipaque density sedimentation)で分離したMM単核細胞(MNC)を、先に記載(Uchiyama et al.,Blood 1993,82:3712−3720)される通り、長期BM培養を構築するために使用する。細胞を0.25%トリプシンおよび0.02%EDTAを含有するハンクス緩衝化食塩水(HBSS)に回収し、洗浄し、遠心分離で収集する。
増殖を記載(Hideshima et al.,Blood 96:2943(2000))のように測定する。培地または本発明のIKK阻害剤の存在下で96ウェル培養プレート(Corning Life Sciences,Coming,NY)にMM細胞(3×104細胞/ウェル)を48時間にわたって37℃にてインキュベートする。DNA合成を、分裂する細胞への[3H]−チミジン([3H]−TdR,New England division of Perkin Elmer Life and Analytical Science,Boston,MA)取り込みにより測定する。48時間培養のうちの最終の8時間の間、[3H]TdR(0.5μCi/ウェル)で細胞をパルスする。全ての実験を3連で行う。
MM増殖に対する本発明の化合物の阻害作用を、代謝的に活性な細胞による黄色テトラゾリウムMTT(3−(4,5−ジメチルチアゾリル−2)−2,5−ビフェニルテトラゾリウムブロミド)の減少を測定することにより評価する(J.Immunol.Methods 174:311−320,1994)。48時間培養からの細胞を、48時間培養のうちの最終の4時間の間、各ウェルに10μLの5mg/mL MTT、0.04N HClを含有する100μLのイソプロパノールで順次パルスする。吸光度を、分光光度計(Molecular Devices Corp.,Sunnyvale Calif.)を使用して、570nmで測定する。
電気泳動移動度シフト解析(EMSA)を記述(Hideshima et al.,Oncogene 2001,20:4519)のように実施する。簡潔に説明すると、MM細胞を本発明のIKK阻害剤と一緒にプレインキュベート(10μM、90分間)し、その後、10〜20分間、TNF−α(5ng/mL)で刺激する。その後、細胞をペレット化し、400μLの低張溶解緩衝液(20mM HEPES、pH7.9、10mM KCl、1mM EDTA、0.2%Triton X−100、1mM Na3VO4、5mM NaF、1mM PMSF、5μg/mL ロイペプチン、5μg/1mL アプロチニン)で再懸濁し、20分間、氷上で保持する。4℃にて遠心分離(14000g、5分間)した後、核ペレットを、20分間にわたって氷上で100μL低張溶解緩衝液(20mM HEPES、pH7.9、400mM NaCl、1mM EDTA、1mM Na3VO4、5mM NaF、1mM PMSF、5μg/mL ロイペプチン、5μg/mL アプロチニン)によって抽出する。4℃にて遠心分離(14000g、5分間)した後、上清を核抽出物として収集する。2本鎖NF−κBコンセンサスオリゴヌクレオチドプローブ(5’−GGGGACTTTCCC−3’、Santa Cruz Biotechnology Inc.、Santa Cruz CA)を、[(32P)ATP(222TBq/mMにおいて50μCi;New England Nuclear division of Perkin Elmer Life and Analytical Science,Boston,MA)で末端標識化する。1ngのオリゴヌクレオチドおよび5μgの核タンパク質を含有する結合反応を、総量10μLの結合緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.5、50mM NaCl、1mM MgCl2、0.5mM EDTA、0.5mM DTT、4%グリセロール(v/v)、および0.5μg ポリ(dI−dC)(Amersham Biosciences AB、Uppsaka,Sweden))において、室温で20分間実施する。移動度分析(supershift analysis)のために、放射性標識化したプローブの追加直後、反応混合物の前に1μgの抗p65 NF−κB Abを5分間添加する。試料を、4%ポリアクリルアミドゲルに充填し、ワットマンろ紙(Whatman paper)(Whatman International、Maidstone,U.K.)に転写し、オートラジオグラフィーで可視化する。
ABC型(LY3およびLy10)DLBCL細胞株およびGCB型(Ly7およびLy19)DLBCL細胞株(Alizadeh et al.(2000)Nature 403:503−511;Davis et al.(2001)J.Exp.Med.194:1861−1874)を、週に2回、細胞を継代することにより成長培地(GM,Iscove’s DMEM+10%FBS)に保持する。細胞を増殖アッセイにおいてプレートする前に、一晩、イスコフのDMEM培地+0.5%FBSで栄養を絶つ。アッセイの日に、細胞を数え、生存率をトリパンブルー染色を使用して確認する。Ly3細胞およびLy10細胞については、96ウェルプレート中の1ウェルあたり5000個の細胞を、GMにプレートする。Ly7細胞およびLy19細胞を、1ウェルあたり10,000個の細胞でプレートする。まず、IKK阻害剤をDMSOに溶解した後、GMに希釈し、80μM〜0.01μMの最終濃度を得る。各濃度を、3連でプレートする。細胞の生存率を標準WST−1細胞生存率アッセイ(Roche Applied Science、Indianapolis,IN)を使用して決定する。
ヒトPBMCをフィコール勾配方法によって、正常ドナーの全血から精製する。PBS洗浄後、PBMCは、AIM−V培地で再懸濁される。100%DMSOに本発明の系列希釈したIKK阻害剤を、1μlで96ウェルプレートの底部に添加し、1ウェルあたり180μlの4.5×105個のPBMCとAIM−V培地中で混合する。37℃にて40分間にわたって阻害剤と一緒にPBMCをプレインキュベートした後、細胞を20μlのLPS(100ng/ml)または抗CD3(0.25μg/ml)および抗CD28(0.25μg/ml)(Pharmingen division of BD Biosciences,Bedford,MA)のいずれかで、37℃にて5時間刺激する。標準の市販のELISAキットを使用して、浮遊物を収集し、IL−1βまたはTNF−α放出に対して評価する。
10%ウシ胎仔血清(Hyclone,Logan,UT)、2mM L−グルタミン(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,Calif.から市販のGIBCO製の細胞培養製品)および1%Pen/Strep(GIBCO)を含んで培養する。細胞を、96ウェルポリDリジンプレート(BD BIOCOAT、Black/Clear bottom、BD Biosciences,Bedford,MA)に接種する。1μlで系列希釈したIKK阻害剤を、96ウェルプレートの各ウェルに添加し、1ウェルあたり180μlの4.5×105個の軟骨細胞と混合する。化合物と一緒に1時間にわたって37℃にて細胞をプレインキュベートした後、細胞を20μlのIL−1β(10ng/mL、R&D Systems Inc.)で37℃にて24時間刺激する。その後、上清を収集し、市販のELISAキットを使用して、マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)の産生に対して評価する。
人工関節置換術で取得したRA滑膜組織から単離したHFLSは、Cell Applications Inc.(San Diego,Calif.)より提供される。本発明のIKK阻害剤を、市販のELISAキットを使用して、これらの細胞からのIL−6またはIL−8のTNF誘発された放出またはIL−1β誘発された放出を遮断するそれらのIKK阻害剤の能力について試験する。細胞培養条件およびアッセイ方法は、Aupperle et al.,Journal of Immunology,163:427−433(1999)に記載される。
ヒト臍帯血は、Cambrexから入手される(Walkersville,Md.)。マスト細胞を、Hsieh et al.,J.Exp.Med.,193:123−133(2001)に説明される方法と類似の方法で、分化させ、培養する。本発明のIKK阻害剤を、市販のELISAキットを使用して、IgE−誘発されたTNFα放出またはLPS−誘発されたTNFα放出を遮断するそれらの能力について試験する。
ヒト破骨細胞前駆体は、Cambrexから凍結保存型として入手される(Walkersville,Md.)。細胞を製造者からの取扱説明書に基づいて培地において分化させる。本発明のIKK阻害剤を、先に記載(Khapli,S.M.,Journal of Immunol,171:142−151(2003);Karsdal,M.A.,J Biol Chem,278:44975−44987(2003);およびTakami,M.,Journal of Immunol,169:1516−1523(2002)を参照)される通り、分化、骨吸収およびコラーゲン分解を遮断するそれらの能力について試験する。
かかる試験は、文献で既知であり、Conwayら、「Inhibition of Tumor Necrosis Factor−α(TNF−α)Production and Arthritis in the Rat by GW3333,a Dual Inhibitor of TNF−Converting Enzyme and Matrix Metalloproteinases」,J.Pharmacol.Exp.Ther.298(3),900−908(2001)に記載の標準ラットLPSモデル、Pharmacological Methods in the Control of Inflammation(1989)p 363−380,「Rat Adjuvant Arthritis:A Model of Chronic Inflammation」,Barry M.Weichman author of book chapter{Alan R.Liss Inc Publisher}に記載のラットアジュバント誘発関節炎モデル、ならびにPharmacological Methods in the Control of Inflammation(1989)p395−413,「Type II Collagen Induced Arthritis in the Rat」,DE Trentham and RA Dynesuis−Trentham authors of book chapter{Alan R.Liss Inc Publisher}ラットコラーゲン誘発関節炎モデルを含む。また、「Animal Models of Arthritis:Relevance to Human Disease」(1999),A.Bendele,J.McComb,T.Gould,T.McAbee,G.Sennello,E.ChlipalaおよびM.Guy.Toxicologic Pathology Vol 27(1)134−142を参照のこと。
Claims (32)
- 式I:
R1は、水素、C1−C4脂肪族、−C(O)N(R1a)2、−C(O)R1b、または−(CH2)nR1cであり、
R1aの各発生は独立して、水素、C(O)OR1d、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR1aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R1bは、C1−C6の脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
R1cは、−N(R1a)2、または任意に置換されたフェニル基もしくはピリジル基であり、
R1dは、C1−C6の脂肪族であり、
nは、1、2、または3であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、水素、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、−N(R’)SO2N(R3a)2、−NR3a(C=NR3a)N(R3a)2、=NR3a、=N−N(R3a)2、=N−OR3a、=N−NHC(O)R3a、=N−NHCO2R3a、=N−NHSO2R3aであるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各R’は、独立して水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R5は、−NR6R7または−OHであり、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であるが、
但し、式Iの該化合物が、
a)2−アミノ−9−エチル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド
b)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
c)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボン酸、あるいは
d)2−アミノ−9−(2,6,−ジクロロフェニル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド
以外であることを条件とする、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式I−A:
R1は水素、C1−C4脂肪族、または−C(O)N(R1a)2であり、
R1aの各発生は独立して、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3cの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各R’は、独立して水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であるが、
但し、式Iの該化合物が、
a)2−アミノ−9−エチル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、あるいは
b)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
以外であることを条件とする、
式I−Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3は、−T1−R3d、−V1−T1−R3d、または−R3eである、請求項2に記載の化合物。
- T1は、C1−C4アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖が、R3bの1つまたは2つの独立した発生によって任意に置換されており、該アルキレン鎖が、−C(R’)=C(R’)−、−N(R’)−、−O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化され、そしてR3bの各発生が、C1−C3脂肪族、−CN、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2または−N(R’)SO2N(R3a)2である、請求項4に記載の化合物。
- T1は、C1−C4アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖が、R3bの1つまたは2つの独立した発生によって任意に置換されており、該アルキレン鎖が、−C(R’)=C(R’)−、−N(R’)−、−O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化され、そしてR3bの各発生が独立して、C1−C3脂肪族、−N(R3a)2、−OR3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2である、請求項5に記載の化合物。
- R3dは、水素である、請求項5または6に記載の化合物。
- R3bの各発生は独立して、−N(R3a)2、C1−C3アルキル、または−OR3aである、請求項6に記載の化合物。
- xは、0、1、または2であり、R4の各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、またはN(R’)SO2R4cである、請求項2に記載の化合物。
- R4の各発生は独立して、ハロゲン、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、またはSR4cである、請求項9に記載の化合物。
- R4の各発生は独立して、ハロゲンまたはC1−C4アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- 式I−B:
R3は、−T1−R3dであり、
T1は、C1−C4アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖が、R3bの1つまたは2つの独立した発生によって任意に置換されており、該アルキレン鎖が、−C(R’)=C(R’)−、−N(R’)−、−O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化され、
R3dは、水素であり、
R3bの各発生は独立して、C1−C3脂肪族、−N(R3a)2、−OR3、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であり、
xは、0、1、または2であり、
R4の各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、または−N(R’)SO2R4cである、
化合物。 - T1は、−R3bの1つまたは2つの独立した発生で置換されたC1−C4アルキルであり、−R3bの各発生は独立して、−N(R3a)2、−OR3a、またはC1−C3アルキルである、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを備える、医薬組成物。
- 患者の癌を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を該患者に投与する工程を備える、方法。
- 前記癌は、リンパ腫、多発性骨髄腫、溶骨性骨転移、頭部または頚部癌、肺癌、前立腺癌、あるいは膵癌である、請求項16に記載の方法。
- 前記癌は、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または頭頚部扁平上皮癌である、請求項17に記載の方法。
- 患者の炎症性疾患または免疫関連疾患を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を該患者に投与する工程を備える、方法。
- 前記疾患は、関節リウマチ、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、または多発性硬化症である、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項20に記載の方法。
- 患者のIKKを阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物を該患者に投与する工程を備える、方法。
- 生体試料のIKKを阻害する方法であって、該試料を請求項1に記載の化合物と接触させる工程を備える、方法。
- 式II:
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、−N(R’)SO2N(R3a)2、−NR3a(C=NR3a)N(R3a)2、=NR3a、=N−N(R3a)2、=N−OR3a、=N−NHC(O)R3a、=N−NHCO2R3a、=N−NHSO2R3aであるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各R’は独立して、水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R5は、−NR6R7、または−OHであり、
R6およびR7は各々独立して、水素、またはC1−C4脂肪族であり、
R8は、C1−C4アルキルであるが、
但し、式IIの該中間体が、
a)2−シアノ−3−(2−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド,
b)2−シアノ−3−(2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド、または
c)2−シアノ−3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−エトキシ−1H−インドール−3−イル]−2−プロペンアミド
以外であることを条件とする、
式IIの中間体。 - 式II−A:
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1R3d、または−R3eであり、そして
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合される窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各−R’は独立して、水素または任意に置換されるC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R6およびR7は、各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R8は、C1−C4アルキルであるが、
但し、式II−Aの該中間体が、
a)2−シアノ−3−(2−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド、または
b)2−シアノ−3−(2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド
以外であることを条件とする、
式II−Aの中間体。 - R3は、−T1−R3dであり、
T1は、C1−C4アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖が、−R3bの1つまたは2つの独立した発生によって任意に置換されており、該アルキレン鎖が、−C(R’)=C(R’)−、−N(R’)−、−O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化され、
R3dは、水素であり、
−R3bの各発生は独立して、C1−C3脂肪族、−N(R3a)2、−OR3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であり、
xは、0、1、または2であり、
R4の各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、または−N(R’)SO2R4cである、
請求項25に記載の中間体。 - T1は、R3bの1つまたは2つの独立した発生で置換されたC1−C4アルキルであり、R3bの各発生は独立して、−N(R3a)2、−OR3a、または−C1−C3アルキルである、請求項26に記載の化合物。
- 式I:
R1は、水素、C1−C4脂肪族、−C(O)N(R1a)2、−C(O)R1b、または−(CH2)nR1cであり、
R1aの各発生は独立して、水素、C(O)OR1d、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR1aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R1bは、C1−C6脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
R1cは、−N(R1a)2、または任意に置換されたフェニルもしくはピリジル基であり、
R1dは、C1−C6脂肪族であり、
nは、1、2、または3であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、−N(R’)SO2N(R3a)2、−NR3a(C=NR3a)N(R3a)2、=NR3a、=N−N(R3a)2、=N−OR3a、=N−NHC(O)R3a、=N−NHCO2R3a、=N−NHSO2R3aであるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各R’独立して、水素、または任意に置換されるC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R5は、−NR6R7、または−OHであり、
R6およびR7は各々独立して、水素、またはC1−C4脂肪族であるが、
但し、式Iの該化合物が、
a)2−アミノ−9−エチル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド
b)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
c)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボン酸、あるいは
d)2−アミノ−9−(2,6,−ジクロロフェニル)−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド
以外であることを条件とし、
該方法は、適切な反応条件下で、式IIの中間体をアミンNHR1R2に接触させる工程を備え、
R1は、水素、C1−C4脂肪族、−C(O)N(R1a)2、−C(O)R1b、または−(CH2)nR1cであり、
R1aの各発生は独立して、水素、C(O)OR1d、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR1aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R1bは、C1−C6脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
R1cは、−N(R1a)2、または任意に置換されたフェニルもしくはピリジル基であり、
R1dは、C1−C6脂肪族であり、
nは、1、2、または3であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
式IIの該中間体は、構造:
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a−、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、−N(R’)SO2N(R3a)2、−NR3a(C=NR3a)N(R3a)2、=NR3a、=N−N(R3a)2、=N−OR3a、=N−NHC(O)R3a、=N−NHCO2R3a、=N−NHSO2R3aであるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各R’は、独立して水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R5は、−NR6R7、または−OHであり、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R8は、C1−C4アルキルであるが、
但し、式IIの該中間体が、
a)2−シアノ−3−(2−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド
b)2−シアノ−3−(2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド、または
c)2−シアノ−3−[1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−エトキシ−1H−インドール−3−イル]−2−プロペンアミド
以外であることを条件とする、
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の合成のための方法。 - 式I−A:
R1は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
−R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各R’は独立して、水素、または任意に置換されたC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
−R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R6およびR7は各々独立して、水素またはC1−C4脂肪族であるが、
但し、式Iの該化合物が、
a)2−アミノ−9−エチル−9H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、または
b)2−アミノ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−カルボキサミド、もしくはその一塩酸塩
以外であることを条件とし、
該方法は、適切な反応条件下で、式IIの中間体をアミンNHR1R2に接触させる工程を備え、
R1は、水素またはC1−C4脂肪族であり、R1aの各発生は独立して、水素またはC1−C4脂肪族であり、
R2は、水素またはC1−C4脂肪族であり、
式II−Aの該中間体は、構造:
R3は、−H、−T1−R3d、−V1−R3a、−V1−T1−R3d、または−R3eであり、
V1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)NR3a、または−S(O)2NR3a−であり、
T1は、−R3bの1つ以上の独立した発生で任意に置換されたC1−C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT1またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R3aの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR3aの2つの発生は、それらが結合する窒素とともに、任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R3bの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R3c、−N(R3a)2、−OR3a、−SR3c、−S(O)2R3c、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であるか、あるいはR3aまたはR3cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
R3cの各発生は独立して、C1−6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R3dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、そして
R3eの各発生は独立して、3員〜10員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各−R’は独立して、水素、または任意に置換されるC1−6の脂肪族であり、
xは、0〜4であり、
R4の各発生は独立して、−R4a、−T2−R4d、または−V2−T2−R4dであり、
R4aの各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−OC(O)N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、−N(R’)SO2R4c、−N(R’)C(O)OR4b、−N(R’)C(O)N(R4b)2、または−N(R’)SO2N(R4b)2であるか、あるいはR4bまたはR4cの2つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、6員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはR4bの2つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜3個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された3員〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
R4bの各発生は独立して、水素、あるいはC1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4cの各発生は独立して、C1−C6の脂肪族、3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R4dの各発生は独立して、水素、あるいは3員〜10員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する3員〜10員のヘテロシクリル、6員〜10員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する5員〜10員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
V2の各発生は独立して、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−であり、
T2の各発生は独立して、R4aで任意に置換されたC1−C6のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−C(R’)=C(R’)−、−C≡C−、−N(R’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化されるか、あるいはT2またはその一部分は、任意に置換された3員〜7員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
R5およびR6は各々独立して、水素、またはC1−C4脂肪族であり、
R7はC1−C4アルキルであるが、
但し、式II−Aの該中間体が、
a)2−シアノ−3−(2−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド、または
b)2−シアノ−3−(2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−2−プロペンアミド
以外であることを条件とする、
方法。 - R1およびR2は、各々、水素であり、
R3は、−T1−R3dであり、
T1は、C1−C4アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖が、−R3bの1つまたは2つの独立した発生によって任意に置換されており、該アルキレン鎖が、−C(R’)=C(R’)−、−N(R’)−、−O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−S(O)2N(R’)−、−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)SO2−、−N(R’)C(O)O−、−NR’C(O)N(R’)−、−N(R’)S(O)2N(R’)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R’)−O−によって任意に分断化され、
R3dは、水素であり、
R3bの各発生は独立して、−C1−C3脂肪族、−N(R3a)2、−OR3a、−C(O)OR3a、−C(O)N(R3a)2、−S(O)2N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R’)C(O)R3a、−N(R’)SO2R3c、−N(R’)C(O)OR3a、−N(R’)C(O)N(R3a)2、または−N(R’)SO2N(R3a)2であり、
xは、0、1、または2であり、
R4の各発生は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4c、−N(R4b)2、−OR4b、−SR4c、−S(O)2R4c、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−C(O)N(R4b)2、−S(O)2N(R4b)2、−N(R’)C(O)R4b、または−N(R’)SO2R4cである、請求項29に記載の方法。 - R4は、ハロゲンまたは−C1−C3アルキルである、請求項30に記載の方法。
- T1は、−R3bの1つまたは2つの独立した発生で置換されたC1−C4アルキルであり、−R3bの各発生が独立して、−N(R3a)2、−OR3a、または−C1−C3アルキルである、請求項30に記載の方法。
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