JP2019524861A - グアニジノ基で置換された縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 - Google Patents

Abstract

縮合環上でグアニジン又は置換グアニジン部分を含有する基で置換された縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物（例えば、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン、及び６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン）、上記化合物を含有する医薬組成物、及び上記化合物の製造方法が開示される。動物において、並びにウイルス性疾患及び腫瘍性疾患などの疾患の治療において、サイトカイン生合成を誘導するための免疫応答調節剤として、上記化合物を使用する方法も開示される。

Description

いくつかの薬剤化合物は、免疫システムの特定の重要な側面を刺激することによって、及び特定の他の側面を抑制することによって、作用する（例えば、米国特許第６，０３９，９６９号及び同第６，２００，５９２号）。これらの化合物は、時として、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）と呼ばれる。ＩＲＭ化合物には、ウイルス性疾患、腫瘍形成、及びＴ_Ｈ２−媒介性疾患に有用なものがあり、ワクチンアジュバントに有用なものもある。

ＩＲＭ化合物は、次の二環系及び三環系に基づいて報告されてきた：１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第４，６８９，３３８号）；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（例えば、米国特許第５，４４６，１５３号）；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（例えば、米国特許第６，１９４，４２５号）；チアゾロ［４，５−ｃ］キノロン−４−アミン及びオキサゾロ［４，５−ｃ］キノロン−４−アミン（例えば、米国特許第６，１１０，９２９号）；６，７，８，９−１Ｈ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第５，３５２，７８４号）；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノロン−４−アミン（例えば、米国特許第７，５４４，６９７号）；並びにＮ−１及び２置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第６，３３１，５３９号、同第６，４５１，８１０号、同第６，６６４，２６４号、同第８，６９１，８３７号、同第８，０８８，７９０号、同第８，６７３，９３２号、同第８，６９７，８７３号、同第７，９１５，２８１号）。

動物におけるサイトカイン生合成の誘導に有用となり得る新規化合物が開示される。このような化合物は、次式Ｉ、ＶＩＩ、及びＩＸ：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、下記定義の通りである］のものである。式Ｉ、ＶＩＩ、及びＩＸの化合物の共通の構造的特徴は、Ｒ_１の構成成分としてグアニジン基又は置換グアニジン置換基を含むことである。

更に、かかる化合物の更に具体的な例としては、下記に定義される式ＩＩ〜Ｖの化合物、並びにその塩、特に製薬上許容される塩が挙げられる。

式Ｉ〜Ｘの化合物及び塩、例えば、製薬上許容される塩は、動物に投与された場合に、サイトカイン生合成を誘導し（例えば少なくとも１種類のサイトカインの合成を誘導する）、また他の機構によって免疫応答を調節する能力があることから、免疫応答調節剤として有用となり得る。したがって、上記化合物は、こうした免疫応答の変化に応答するウイルス性疾患及び腫瘍などの様々な状態の治療に有用となり得る。

一つ以上の式Ｉ〜Ｘの化合物及びその塩、特に製薬上許容される塩の有効量を含有する医薬組成物が開示される。一つ以上の式Ｉ〜Ｘの化合物及び／又は製薬上許容されるその塩を動物に投与することによって、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法、動物のウイルス性疾患を治療する方法、及び動物の腫瘍性疾患を治療する方法も開示される。

式Ｉ〜Ｘの化合物の合成方法が提供される。

上記の本開示の概要は、開示される各々の実施形態、又は本開示の全ての実装形態を説明することを目的としたものではない。以下の説明は、例示的な実施形態をより具体的に例示する。以下の説明の全体を通し、いくつか箇所において、様々に組み合わせて使用することのできる複数の実施例を列挙することで指針を提供する。いずれの場合でも、記載した列挙は、代表的な群としての役割を果たすのみであり、全てを網羅する列挙として解釈してはならない。

本明細書で使用するとき、「ａ（一つの）」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも一つ」、及び「一つ以上」は、互換的に使用され、単数のみが明確に要求されている場合又は状況から明白に必要とされる場合を除き、単数及び複数の両方を包含することを意図する。

本明細書で使用するとき、「好ましい」及び「好ましくは」は、特定の状況下で特定の利益を提供し得る、本開示の実施形態を指す。しかし、他の実施形態もまた、同じ又は他の状況において好ましい場合がある。更にまた、一つ以上の好ましい実施形態の記載は、他の実施形態が有用でないことを含意するものではなく、他の実施形態を本発明の範囲から排除することを意図するものでもない。

「Ｐｈ」は、フェニル基の略称として使用される。

本明細書で使用するとき、「製薬上許容される担体」は、治療有効量の本開示の化合物又は塩の一つ以上を、選択した投与経路によって対象に送達でき、対象によって概ね耐容され、かつ許容可能な毒性プロファイル（好ましくは、投与用量で微毒〜無毒）を有する担体である。いくつかの好適な製薬上許容される担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．に記載されており、当業者は容易に選択できる。

「治療有効量」及び「有効量」は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、及び／又は抗ウイルス活性などの治療的又は予防的効果を誘導するのに十分な化合物又は塩の量と定義される。

「独立して」は、一つ以上の可変参照要素の識別情報を記載するために使用されるとき（例えば、「独立して選択される」又は「群から独立して選択される」の句に使用されるとき）、当該可変要素のいずれも、それぞれの出現時に、当該参照要素の他の出現時の識別情報に関係なく、指定された制限の範囲内で、同一又は異なる識別情報を有してもよいことを意味する。それ故、参照要素「Ａ」が２つ出現し、参照要素「Ａ」は、識別情報「Ｂ」又は識別情報「Ｃ」から独立して選択できる場合、「Ａ」の２つの出現はそれぞれ、「Ｂ」又は「Ｃ」のいずれかの任意の組み合わせ（例えば、「Ｂ，Ｂ」、「Ｂ，Ｃ」、「Ｃ，Ｂ」、又は「Ｃ，Ｃ」）であることができる。あるいは、一緒に出現し得る２つの異なる参照要素（参照要素「Ｄ」及び参照要素「Ｅ」）が存在し、参照要素「Ｄ」及び参照要素「Ｅ」は、それぞれ識別情報「Ｆ」又は識別情報「Ｇ」から独立して選択できる場合、「Ｄ」の各出現は「Ｆ」又は「Ｇ」であることができ、同様に「Ｅ」の各出現は「Ｆ」又は「Ｇ」であることができ、「Ｄ」と「Ｅ」との任意の組み合わせを生じる（例えば、「Ｄ」＝「Ｆ」と「Ｅ」＝「Ｆ」、「Ｄ」＝「Ｆ」と「Ｅ」＝「Ｇ］、「Ｄ」＝「Ｇ」と「Ｅ」＝「Ｆ」、又は「Ｄ」＝「Ｇ」と「Ｅ」＝「Ｇ」）。

用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、及び接頭辞「アルキ（ケ）」は、直鎖基、分枝鎖基、環状基、及びこれらの組み合わせ、例えば、シクロアルキル及びシクロアルケニルを含む。アルキル基は、飽和脂肪族炭化水素である。アルケニル基は、一つ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素である。アルキニル基は、一つ以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素である。特に断らない限り、これらの基は１〜１４個の炭素原子を含有し、アルケニル基は２〜１４個の炭素原子を含有し、アルキニル基は２〜１４個の原子を含有する。いくつかの実施形態では、これらの基は、合計で最大１４個の炭素原子、最大１２個の炭素原子、最大１０個の炭素原子、最大８個の炭素原子、最大６個の炭素原子、最大５個の炭素原子、最大４個の炭素原子、最大３個の炭素原子、又は最大２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、これらの基は、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも２個の炭素原子、少なくとも３個の炭素原子、又は少なくとも４個の炭素原子を有する。環状基は、単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。例示的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、並びに置換及び非置換のボルニル、ノルボルニル、及びノルボルネニルなどが挙げられる。

用語「ハロアルキル」は、全フッ素化基を含む、一つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を含む。これは、接頭辞「ハロ」を有する他の基についても当てはまる。好適なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル、及びペンタフルオロエチルなどである。

特に断らない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」は、上記定義の「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」の二価基（diradical）等価物である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」、及び「アルキニレニル」は、それぞれ、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」が置換されている場合に用いられる。例えば、アルコキシアルキレニル基は、アルコキシ基が結合したアルキレン部分（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３など）を含む。更なる例として、ヒドロキシアルキレニル基は、ヒドロキシ基が結合したアルキレン部分（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなど）を含む。更に別の例として、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合したアルキレン部分［例えば、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈなど］を含む。

一つ以上の−Ｏ−基により任意に「介在されていてもよい」炭素原子を有するアルキレン基とは、−Ｏ−の両側に炭素原子を有することを指す。例としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２〜４−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_１〜５、−（ＣＨ_２）_２〜６−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_１〜４などが挙げられる。

アルキルアミノ基のいくつかの例としては、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２などが挙げられる。ジアルキルアミノ基の２個のアルキル基は同じアルキル基でも異なるアルキル基でもあり得ることは理解される。ジアルキルアミノ基のいくつかの例としては、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）などが挙げられる。

アルキルアミノアルキレニル基のいくつかの例としては、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３などが挙げられる。

ベンジルオキシアルキレニル基のいくつかの例としては、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｐｈなどが挙げられる。

−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルのいくつかの例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３などが挙げられる。

用語「アリール」は、本明細書で使用するとき、炭素環式芳香族環、又は環系を含む。アリール基の例としては、フェニル（本明細書で略称「Ｐｈ」で表される）、ナフチル、及びビフェニルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環又は環系を含む。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子を、ヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、及びＮと共に有する環又は環系を含む。例示的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル（ixoxazolyl）、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、チエニル、ピリジル、キノリニル、インドリル及びイミダゾリルが挙げられる。

用語「アリーレン」、「−アリーレン−」、「ヘテロアリーレン」、及び「−ヘテロアリーレン−」は、上記定義の「アリール」基及び「ヘテロアリール」基の二価基等価物である。用語「アリーレニル」及び「ヘテロアリーレニル」は、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」が置換されている場合に用いられる。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合したアリーレン部分（例えば、−Ｐｈ−ＣＨ_３）を含む。

用語「化合物」は、描写又は命名された特異な構造式だけでなく、その構造異性体、立体異性体、例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びメソ異性体、並びに上記のいずれか一つ以上の組み合わせを含むが、特定の異性体、又はエナンチオマーなどが明確に要求されている場合を除く。互変異性体として存在する構造に関して、用語「化合物」は、一つしか描写されていない場合でも、一つの互変異性体のみが明示的に記載されない限り、全ての互変異性体を含むことを意図する。

化合物の「塩」としては、製薬上許容される塩、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，ｐａｇｅｓ １〜１９に記載されている塩などが挙げられる。例えば、塩は、遊離塩基化合物（すなわち、塩形態でない化合物）を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、キシナホ酸、及びシュウ酸などと反応させることによって調製できる。典型的な製薬上許容される塩としては、塩酸塩及び二塩酸塩が挙げられる。

本開示は、次式Ｉ：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、下記定義の通りである］の化合物、及び製薬上許容されるその塩を提供する。

式Ｉの化合物の例は、次式ＩＩ〜Ｖ：

［式中、Ｒ、Ｒ_１、及びｎは、下記定義の通りである］、及びその塩、特に製薬上許容される塩によって、より具体的に画定される。

式Ｉの化合物及びその塩、例えば、製薬上許容される塩に関して、Ｒ_２及びＲ_３は、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、一つ以上のＲ基で置換されているかのいずれかである。

式Ｉ〜Ｖの化合物及び塩、例えば、製薬上許容される塩に関して、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アリールアルキレンオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリールアルキレンオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていることができ、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｒ_１は、−Ｘ−Ｎ（Ｒ_４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ_５）−Ｎ（Ｈ）Ｒ_６であり、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ_４は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、アルキル基、アリールアルキレニル基、アルコキシアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ベンジルオキシアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
Ｒ_５及びＲ_６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、シクロアルキルアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、シクロアルキルアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びベンジルオキシアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる。

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成する。

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、一緒になって、縮合ベンゼン環又は縮合シクロヘキセン環を形成する。

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、一緒になって、縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成する。

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、一緒になって、縮合ベンゼン環を形成する。

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環は、非置換であるか、一つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである。

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、一緒になって、縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環は、非置換であるか、一つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである。

式ＩＩ〜Ｖのいくつかの実施形態では、ｎは０又は１である。

式ＩＩ〜Ｖのいくつかの実施形態では、ｎは０である。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ_３、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、及び−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及び−ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜４アルキルである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２−ＣＨ_２Ｐｈ、及び−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アリールアルキレンオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリールアルキレンオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていることができる。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒは、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜８アルキル、又は−ＣＨ_２Ｐｈである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、水素又はＣ_１〜４アルキルである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、水素である。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２（シクロペンチル）、−ＣＨ_２（シクロヘキシル）、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３からなる群から選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、水素、アルキル、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、及び−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６Ｐｈからなる群から選択され、ここで、Ｐｈは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいアルキレンである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいＣ_２〜１２アルキレンである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ_２〜８アルキレンである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ_２〜６アルキレンである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ_２〜５アルキレンである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよいＣ_２〜８アルキレンである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２からなる群から選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５及びＲ_６は、水素、アルキル、フェニル、及びフェニルアルキレニルからなる群から独立して選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５及びＲ_６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレニル、アリール、及びアリールアルキレニルからなる群から独立して選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５及びＲ_６は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、シクロアルキルアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びベンジルオキシアルキレニルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、シクロアルキルアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、ベンジルオキシアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５及びＲ_６は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_５〜９ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３〜８−Ｏ−ＣＨ_３、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から独立して選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５及びＲ_６は、水素、アルキル、−Ｐｈ、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８ＯＰｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８ＯＣＨ_２Ｐｈ、及び−（ＣＨ_２）_２〜８−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜４Ｐｈからなる群から独立して選択され、ここで、Ｐｈ基は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５及びＲ_６は、水素及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立して選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５はアルキルであり、Ｒ_６はアルキルである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５はＣ_１〜８アルキルであり、Ｒ_６はＣ_１〜８アルキルである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５はＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_６はＣ_１〜４アルキルである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ_６は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は水素である。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ_４は水素であり、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は水素である。

式ＩＩ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、ｎは０又は１であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルからなる群から選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘはアルキレンである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ_５及びＲ_６は、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ_５はアルキルであり、Ｒ_６はアルキルである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘはアルキレンであり、Ｒ_５はアルキルであり、Ｒ_６はアルキルである。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は水素である。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘはアルキレンであり、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は水素である。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ_４は水素であり、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は水素である。

式Ｉ〜Ｖのいくつかの実施形態では、Ｘはアルキレンであり、Ｒ_４は水素であり、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は水素である。

本開示は、次式ＶＩ：

［式中、Ｒ_１Ｂは、下記定義の通りである］の化合物、並びにその塩も提供し、塩は、典型的には製薬上許容される塩である。

式ＶＩの化合物及び塩、例えば、製薬上許容される塩に関して、
Ｒ_１Ｂは、−Ｘ_Ｂ−Ｎ（Ｒ_４Ｂ）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ_５Ｂ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ_６Ｂであり、
Ｘ_Ｂは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ_４Ｂは、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル基、アリールアルキレニル基、アルコキシアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ベンジルオキシアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、シクロアルキルアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、シクロアルキルアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びベンジルオキシアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_４Ｂは、水素、Ｃ_１〜８アルキル、又は−ＣＨ_２Ｐｈである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_４Ｂは、水素又はＣ_１〜４アルキルである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_４Ｂは、水素である。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_４Ｂは、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２（シクロペンチル）、−ＣＨ_２（シクロヘキシル）、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３からなる群から選択される。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_４Ｂは、水素、アルキル、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、及び−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６Ｐｈからなる群から選択され、ここで、Ｐｈは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂは、水素、アルキル、フェニル、及びフェニルアルキレニルからなる群から独立して選択される。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレニル、アリール、及びアリールアルキレニルからなる群から独立して選択される。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂは、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_５〜９ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_３〜８−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から独立して選択される。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂは、水素、アルキル、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｐｈ、−Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、及び−（ＣＨ_２）_２〜８−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜４Ｐｈからなる群から独立して選択され、ここで、Ｐｈ基は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂは、水素及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立して選択される。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_５Ｂはアルキルであり、Ｒ_６Ｂはアルキルである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_５ＢはＣ_１〜８アルキルであり、Ｒ_６ＢはＣ_１〜８アルキルである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_５ＢはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_６ＢはＣ_１〜４アルキルである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_５Ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ_６Ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は水素である。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｒ_４Ｂは水素であり、Ｒ_５Ｂは水素であり、Ｒ_６Ｂは水素である。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているＣ_２〜１２アルキレンである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているＣ_２〜８アルキレンである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、Ｃ_２〜８アルキレンである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、Ｃ_２〜６アルキレンである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、Ｃ_２〜５アルキレンである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群から選択される。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂはアルキレンである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂはアルキレンであり、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂは、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ_５Ｂはアルキルであり、Ｒ_６Ｂはアルキルである。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ_５Ｂは水素であり、Ｒ_６Ｂは水素である。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂはアルキレンであり、Ｒ_５Ｂは水素であり、Ｒ_６Ｂは水素である。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂは、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンであり、Ｒ_４Ｂは水素であり、Ｒ_５Ｂは水素であり、Ｒ_６Ｂは水素である。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、Ｘ_Ｂはアルキレンであり、Ｒ_４Ｂは水素であり、Ｒ_５Ｂは水素であり、Ｒ_６Ｂは水素である。

式ＶＩのいくつかの実施形態では、化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は、塩酸塩又は二塩酸塩である。

本開示は、式Ｉ〜ＶＩの上記実施形態のいずれか一つからなる群から選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。

本開示は、式Ｉ〜ＶＩの上記実施形態のいずれか一つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＩＦＮ−α生合成を誘導する方法を提供する。

本開示は、式Ｉ〜ＶＩの上記実施形態のいずれか一つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＩＦＮ−γ生合成を誘導する方法を提供する。

本開示は、式Ｉ〜ＶＩの上記実施形態のいずれか一つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＴＮＦ−α生合成を誘導する方法を提供する。

本開示は、式Ｉ〜ＶＩの上記実施形態のいずれか一つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてＩＰ−１０生合成を誘導する方法を提供する。

本開示は、式Ｉ〜ＶＩの上記実施形態のいずれか一つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物のウイルス性疾患を治療する方法を提供する。

本開示は、式Ｉ〜ＶＩの上記実施形態のいずれか一つから選択される化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物の腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。

式ＩＩ〜ＶＩの化合物及び製薬上許容される塩は、本開示の好ましい実施形態である。

本開示は、次式ＶＩＩ：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、上記式Ｉの実施形態のいずれか一つにおける定義の通りである］の化合物、及び製薬上許容されるその塩も提供する。

本開示は、次式ＶＩＩＩ：

［式中、Ｒ_１Ｂは、上記式ＶＩの実施形態のいずれか一つにおける定義の通りである］の化合物、及び製薬上許容されるその塩も提供する。

本開示は、次式ＩＸ：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、上記式Ｉの実施形態のいずれか一つにおける定義の通りである］の化合物、及び製薬上許容されるその塩も提供する。

本開示は、次式Ｘ：

［式中、Ｒ_１Ｂは、上記式ＶＩの実施形態のいずれか一つにおける定義の通りである］の化合物、及び製薬上許容されるその塩も提供する。

本開示の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮することで、化学技術分野において周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）のような商業的供給源から一般的に入手可能であり、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１〜２６，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，Ｏｔｔｏ Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｖ １〜６，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９５）；Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉａｎ Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１〜８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９１）；又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に概ね記載されている方法を使用して調製される）。

具体的には、本開示の化合物は、グアニジン含有化合物を調製するための数種類の標準的方法のいずれか一つを使用して調製できる。アミノ基をグアニジンに変換する数種類の標準的方法が、当業者に知られている（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ＡＲＫＩＶＯＣ，２００５，ｉｖ，ｐａｇｅｓ ４９〜８７；Ｚｈａｎｇ，Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１５，５１，ｐａｇｅｓ ２５４〜２６５；Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，５７，ｐａｇｅｓ ２４９７〜２５０２参照）。例えば、アミン化合物（例えば、式ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩのもの）を、ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（ＣＡＳ番号４０２３−０２−３）、又はベンゾトリアゾール−１−カルボキサミジニウムトシレート（ＣＡＳ番号１６３８５３−１０−９）、又はトリアゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（ＣＡＳ番号１９５０３−２６−５）と反応させて、本開示の化合物を提供できる。更なる例として、アミン化合物（例えば、式ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩのもの）を、Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（ＣＡＳ番号１５２１２０−５４−２）と反応させて、ジ−Ｂｏｃ保護グアニジンを生成できる。続いて、ＢＯＣ保護基を、酸処理などの標準的手法を用いて除去して、本開示の化合物を得ることができる（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４，ｐａｇｅｓ ３３８９〜３３９２参照）。

アミン化合物（例えば、式ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩのもの）を、活性化したチオ尿素と反応させて、本開示の化合物を得ることができる（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，５１，ｐａｇｅｓ １８８２〜１８８４参照）。別の例として、アミン化合物（例えば、式ＸＩ、ＸＩＩ、及びＸＩＩＩのもの）を、置換カルボジイミド化合物と反応させて、本開示の化合物（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド［ＣＡＳ番号６９３−１３−０］、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド［ＣＡＳ番号５３８−７５−０］、Ｎ−エチル−Ｎ’（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド［ＣＡＳ番号２５９５２−５３−８］、１，３−ジ−パラ−トリルカルボジイミド［ＣＡＳ番号７２６−４２−１］、１，３−ジ−オルト−トリルカルボジイミドなど）を得ることができる。更に別の例として、アミン化合物（例えば、式ＸＩ、ＸＩＩ、及びＸＩＩＩのもの）を、置換ピラゾール−１−カルボキサミジン化合物（例えば、Ｎ−プロピルピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩、Ｎ−ペンチルピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩、Ｎ−ベンジル−１−カルボキサミジン塩酸塩、Ｎ−シクロプロピルメチル−１−カルボキサミジン塩酸塩など）と反応させて、本開示の化合物を得ることができる［Ｌｅｅ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，１０，ｐａｇｅｓ ２７７１〜２７７４；Ｌｅｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，ｐａｇｅｓ １４９５〜１４９９；及び国際公開第２００５／０５１３８０号（Ｓｃｏｂｉｅ）のＥｘａｍｐｌｅｓ ６２〜６５参照］。

本開示のグアニジン化合物に変換できる中間アミン化合物を、式ＸＩ〜ＸＩＩＩ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＸは、上記実施形態のいずれかにおける定義の通りである］に示す。

式ＸＩ〜ＸＩＩＩの中間アミンの調製に有用な合成方法は、米国特許第８，０３４，９３８号に過去に記載されている（Ｇｒｉｅｓｇｒａｂｅｒ、反応スキームＩ〜ＸＩ；実施例１のパートＡ〜Ｉ；実施例２のパートＡ〜Ｊ；実施例１９；及び実施例６７〜７１参照）。

不斉合成法を使用して、本開示の化合物を単一鏡像異性体として好ましく調製できる。あるいは、本開示の化合物の任意の化合物（又は、本開示の任意の化合物の合成前駆体）のラセミ混合物を分割して、対応する単一鏡像異性体を提供することができる。例えば、キラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣなど）を用いて、ラセミ混合物を単一の鏡像異性体に分けることができる。好適なクロマトグラフィーカラムは、例えば、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）から市販されている。

式Ｉ〜ＶＩＩＩ及びＸＩ〜ＸＩＩの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞６０％ｅｅ、＞７０％ｅｅ、＞８０％ｅｅ、＞９０％ｅｅ、＞９２％ｅｅ、＞９５％ｅｅ、＞９６％ｅｅ、＞９７％ｅｅ、＞９８％ｅｅ、＞９９％ｅｅ、＞９９．５％ｅｅ、＞９９．８％ｅｅ、又は＞９９．９％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製できる。

好ましくは、式Ｉ〜ＶＩＩＩ及びＸＩ〜ＸＩＩの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９０％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

より好ましくは、式Ｉ〜ＶＩＩＩ及びＸＩ〜ＸＩＩの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９５％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

更により好ましくは、式Ｉ〜ＶＩＩＩ及びＸＩ〜ＸＩＩの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９８％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

好ましくは、式Ｉの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９０％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

より好ましくは、式Ｉの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９５％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

更により好ましくは、式Ｉの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９８％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

好ましくは、式ＩＩの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９０％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

より好ましくは、式ＩＩの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９５％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

更により好ましくは、式ＩＩの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９８％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

好ましくは、式ＶＩの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９０％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

より好ましくは、式ＶＩの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９５％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

更により好ましくは、式ＶＩの化合物又は塩の単一鏡像異性体は、＞９８％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）で調製される。

本開示の化合物の調製において、中間体化合物の特定の官能基を保護しながら、他の官能基を反応させることが必要となり得ることは、当業者に理解される。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質及び特定の反応工程の条件に応じて異なる。官能基の保護及び脱保護のための反応のレビューは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，１９９１に見ることができる。

分離及び精製の従来方法及び技法を用いて、本開示の配合物に使用するＩＲＭ化合物を単離できる。このような技術としては、例えば、あらゆる方式のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、及び分別（すなわち、液−液）抽出法を挙げることができる。

ある基（又は置換基若しくは変量）が本明細書に記載のいずれかの式中に複数存在する場合、各基（又は置換基若しくは変量）は、明示的に記述されているか否かかかわらず、独立して選択される。

本開示の化合物又は塩は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、このような形態は全て、本開示の範囲に明白に含まれることは理解される。具体的には、式Ｉ〜Ｘの化合物に関して、全ての互変異性体が明白に含まれる（明示的に描写されているか否かにかかわらず）ことは理解される。

本開示の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で開裂できる官能基を化合物に結合することによっても調製できる。典型的には、開裂可能な官能基は、様々な機構（化学（例えば、加水分解）又は酵素変換など）によってｉｎ ｖｉｖｏで開裂し、本開示の化合物を与えることになる。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ．「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。

本明細書に記載の式Ｉの化合物のいずれの場合も、式Ｉの実施形態のいずれかにおける変量Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｘのそれぞれは、当業者に理解されるように、式Ｉの実施形態のいずれかにおける他の変量の任意の一つ以上と組み合わせることができる。得られる変量の組み合わせのそれぞれも、本開示の実施形態である。

本明細書に記載の式ＩＩ〜Ｖの化合物のいずれの場合も、式ＩＩ〜Ｖの実施形態のいずれかにおける変量Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、ｎ、Ｘのそれぞれは、当業者に理解されるように、式ＩＩ〜Ｖの実施形態のいずれかにおける他の変量の任意の一つ以上と組み合わせることができる。得られる変量の組み合わせのそれぞれも、本開示の実施形態である。

本明細書に記載の式ＶＩの化合物のいずれの場合も、式ＶＩの実施形態のいずれかにおける変量Ｒ_１Ｂ、Ｒ_４Ｂ、Ｒ_５Ｂ、Ｒ_６Ｂ、Ｘ_Ｂのそれぞれは、当業者に理解されるように、式ＶＩの実施形態のいずれかにおける他の変量の任意の一つ以上と組み合わせることができる。得られる変量の組み合わせのそれぞれも、本開示の実施形態である。

医薬組成物及び生物活性
本開示の医薬組成物も想到される。本開示の医薬組成物は、治療有効量の本開示（本明細書に記載）の化合物又は塩を、製薬上許容される担体と組み合わせて含有する。

本開示の医薬組成物に使用される化合物又は塩の正確な量は、化合物又は塩の物理化学的性質、担体の性質、及び意図される投与計画などの当業者に既知の要因によって変動するであろう。

本開示の医薬組成物に使用される化合物又は塩の正確な量は、化合物又は塩の物理化学的性質、担体の性質、及び意図される投与計画などの当業者に既知の要因によって変動するであろう。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約１００ナノグラム毎キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約１０マイクログラム毎キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物又は塩を対象に与えるのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有するであろう。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、例えば、Ｄｕｂｏｉｓ法に従って計算して約０．０１ｍｇ／ｍ^２〜約５．０ｍｇ／ｍ^２の用量を与えるのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有し（この方法では、対象の体表面積（ｍ^２）を対象の体重を用いて計算する：ｍ^２＝（体重ｋｇ^{０．４２５}×身長ｃｍ^{０．７２５}）×０．００７１８４）、ただしいくつかの実施形態では、本方法は、上記範囲に入らない用量の化合物若しくは塩又は組成物を投与することによって実施されてもよい。これらの実施形態の一部では、本方法は、約０．１ｍｇ／ｍ^２〜約２．０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ^２〜約１．２ｍｇ／ｍ^２の用量を対象に提供するのに十分な化合物を投与することを含む。

医薬組成物は、本開示の化合物又は塩のラセミ混合物又は非ラセミ混合物を含んでもよい。本開示の化合物又は塩の非ラセミ混合物を含む組成物の場合、非ラセミ混合物は、好ましくは＞６０％ｅｅ、＞７０％ｅｅ、＞８０％ｅｅ、＞９０％ｅｅ、＞９２％ｅｅ、＞９５％ｅｅ、＞９６％ｅｅ、＞９７％ｅｅ、＞９８％ｅｅ、＞９９％ｅｅ、＞９９．５％ｅｅ、＞９９．８％ｅｅ、又は＞９９．９％ｅｅの鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）を有することができる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物又は塩を、＞６０％ｅｅ、＞７０％ｅｅ、＞８０％ｅｅ、＞９０％ｅｅ、＞９５％ｅｅ、＞９６％ｅｅ、＞９７％ｅｅ、＞９８％ｅｅ、＞９９％ｅｅ、＞９９．５％ｅｅ、＞９９．８％ｅｅ、又は＞９９．９％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物又は塩を、＞９０％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物又は塩を、＞９５％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物又は塩を、＞９８％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式ＩＩの化合物又は塩を、＞６０％ｅｅ、＞７０％ｅｅ、＞８０％ｅｅ、＞９０％ｅｅ、＞９５％ｅｅ、＞９６％ｅｅ、＞９７％ｅｅ、＞９８％ｅｅ、＞９９％ｅｅ、＞９９．５％ｅｅ、＞９９．８％ｅｅ、又は＞９９．９％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式ＩＩの化合物又は塩を、＞９０％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式ＩＩの化合物又は塩を、＞９５％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式ＩＩの化合物又は塩を、＞９８％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式ＶＩの化合物又は塩を、＞６０％ｅｅ、＞７０％ｅｅ、＞８０％ｅｅ、＞９０％ｅｅ、＞９２％ｅｅ、＞９５％ｅｅ、＞９６％ｅｅ、＞９７％ｅｅ、＞９８％ｅｅ、＞９９％ｅｅ、＞９９．５％ｅｅ、＞９９．８％ｅｅ、又は＞９９．９％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式ＶＩの化合物又は塩を、＞９０％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式ＶＩの化合物又は塩を、＞９５％ｅｅで含有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式ＶＩの化合物又は塩を、＞９８％ｅｅで含有する。

式ＩＩ〜ＶＩの化合物及び塩の医薬組成物は、本開示の好ましい実施形態である。

種々の剤形を、本開示の化合物又は塩を動物に投与するために使用してもよい。使用できる剤形としては、例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、クリーム剤、軟膏剤、局所ゲル剤、エアロゾル製剤、液体製剤（例えば、水性製剤）、及び経皮パッチなどが挙げられる。上記の剤形は、従来の製薬上許容される担体及び添加剤と共に、従来方法を用いて調製でき、当該方法は、概ね、活性成分を担体と会合させる工程を含む。好ましい剤形は、水性製剤中に溶解された本開示の化合物又は塩の一つ以上を有する。

本明細書に開示する化合物又は塩は、「実施例」の記載に従って実施した実験において、特定のサイトカインの産生を誘導する。これらの結果は、当該化合物又は塩が、多数の異なる方法で免疫応答を増強するのに有用であり、そのため種々の疾患の治療に有用であることを示す。

本明細書に記載の化合物若しくは塩は、治療計画において単一の治療剤として投与することができ、又は本明細書に記載の化合物若しくは塩を、互いに組み合わせて、若しくは追加の免疫応答調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体などの他の活性剤と組み合わせて、投与することもできる。

本明細書に記載の化合物又は塩は、下記の試験により行われる実験において、サイトカイン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＰ−１０）の産生を誘導する。これらの結果は、本開示の化合物又は塩が、多数の異なる方法で免疫応答を活性化するのに有用であり、そのため種々の疾患の治療に有用であることを示す。それ故、本開示の化合物又は塩（式Ｉ〜Ｘの化合物又は塩）は、サイトカイン生合成及び産生のアゴニスト、特にＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＰ−１０のサイトカイン生合成及び産生のアゴニストである。

本開示の化合物又は塩がサイトカイン産生を誘導し得る一つの方法は、免疫システムにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、特にＴＬＲ−７及び／又はＴＬＲ−８の活性化によるものと考えられるが、他の機構も関与し得る。サイトカイン誘導の免疫システム経路（すなわち、機構）において、本開示の化合物又は塩は、主にＴＬＲ−７及び／又はＴＬＲ−８のアゴニストとして作用すると考えられるが、他の経路又は活性も関与し得る。

本明細書に記載の化合物又は塩の投与は、細胞において、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、及びＩＰ−１０の産生を誘導することができる。本開示の化合物又は塩によって生合成を誘導できるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＰ−１０、及びその他の種々のサイトカインが挙げられる。他の作用の中でもとりわけ、これらのサイトカインはウイルスの産生及び腫瘍細胞の増殖を阻害することができ、そのため、この化合物又は塩は、ウイルス性疾患及び腫瘍性疾患の治療に有用である。したがって、本開示は、本開示の化合物又は塩の有効量を動物に投与することによって、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン産生の誘導のために化合物又は塩が投与される動物は、下記の一つ以上の疾患、障害、又は状態、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患を有してもよく、化合物又は塩の投与は、治療処理を提供し得る。あるいは、化合物又は塩の投与が予防処置を提供し得るように、動物が疾患になる前に、化合物又は塩を動物に投与してもよい。

サイトカインの産生を誘導する性質以外に、本明細書に記載の化合物又は塩は、自然免疫応答の他の側面にも影響し得る。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激され得るが、これはサイトカイン誘導による作用と考えられる。化合物又は塩は、マクロファージも活性化する場合があり、これは次に一酸化窒素の分泌及び追加のサイトカインの産生を刺激する。更に、化合物又は塩は、Ｂリンパ球の増殖及び分化を引き起こす場合がある。

本明細書で特定した化合物若しくは塩又は組成物を治療に使用してもよい状態としては、限定するものではないが、
ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、又はＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、天然痘若しくはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス又はデングウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）、エボラウイルスによる感染によって引き起こされる疾患；
腫瘍性疾患、例えば、膀胱癌、子宮頚部形成異常、日光角化症、基底細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、ＨＰＶ関連頭頸部癌（例えば、ＨＰＶ陽性中咽頭扁平上皮癌）、カポジ肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、食道癌、及びその他の癌；
アトピー性皮膚炎又は湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオメン症候群などのＴ_Ｈ２媒介性アトピー性疾患；
創傷修復に関連する疾患、例えば、ケロイド形成及び他の種類の瘢痕化の阻害（例えば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進）など；
マラリア、リーシュマニア症、クリプトスポリジア症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染症などであるがこれらに限定されない寄生虫疾患が挙げられる。

更に、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物は、体液性免疫応答及び／又は細胞媒介性免疫応答のいずれも／いずれかを増大させる任意の物質、例えば、腫瘍抗原（例えば、ＭＡＧＥ−３、ＮＹ−ＥＳＯ−１）；生きている、ウイルスイムノゲン、細菌イムノゲン、又は寄生虫のイムノゲン；不活化された、ウイルスイムノゲン、原生動物イムノゲン、真菌イムノゲン、又は細菌イムノゲン；トキソイド；毒素；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；組換えタンパク質などと併用して、ワクチンアジュバントとして使用されてもよい。

本明細書で特定される化合物、塩、又は組成物のワクチンアジュバントとしての使用が有益となり得るワクチンの例としては、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ペストワクチン、腸チフスワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、Ａ型インフルエンザワクチン、Ｂ型インフルエンザワクチン、パラインフルエンザワクチン、ポリオワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、風疹ワクチン、黄熱病ワクチン、破傷風ワクチン、ジフテリアワクチン、ヘモフィルス・インフルエンザｂ型ワクチン、結核ワクチン、髄膜炎菌ワクチン及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルスワクチン、ＨＩＶワクチン、水痘ワクチン、サイトメガロウイルスワクチン、デング熱ワクチン、ネコ白血病ワクチン、家禽ペストワクチン、ＨＳＶ−１ワクチン及びＨＳＶ−２ワクチン、豚コレラワクチン、日本脳炎ワクチン、ＲＳウイルスワクチン、ロタウイルスワクチン、パピローマウイルスワクチン、黄熱病ワクチン、エボラウイルスワクチンが挙げられる。

本明細書で特定される化合物、塩、又は組成物は、大腸癌、頭頸部癌、乳癌、肺癌及び黒色腫に関連する腫瘍抗原と併用したときに、ワクチンアジュバントとして特に有用となり得る。

本明細書で特定される化合物、塩、又は組成物は、免疫機能が低下した個体に特に有用となり得る。例えば、化合物、塩、又は組成物は、例えば、臓器移植患者、癌患者、及びＨＩＶ患者における細胞媒介性免疫の抑制後に発症する日和見感染症及び腫瘍の治療に使用されてもよい。

上記疾患又は疾患の種類の一つ以上、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患は、それを必要とする（疾患を有する）動物において、治療有効量の化合物、塩、又は組成物を動物に投与することによって、治療され得る。

動物はまた、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物の有効量を、ワクチンアジュバントとして投与することによって予防接種されてもよい。一実施形態では、動物を予防接種する方法は、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物の有効量を、ワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む。ワクチンアジュバントは、体液性免疫応答及び細胞媒介性免疫応答の一つ以上を増大させる物質と、それぞれを同じ組成物中に含むことによって、同時投与することができる。あるいは、ワクチンアジュバントと、体液性免疫応答及び／又は細胞媒介性免疫応答のいずれも／いずれかを増大させる物質とは、別々の組成物中にあってもよい。

本明細書で特定される化合物若しくは塩又は組成物は、膀胱癌、子宮頚部形成異常、日光角化症、基底細胞癌、性器疣贅、ヘルペルウイルス感染症、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を治療するための有効量が動物に投与されたときに、特に有用となり得る。上記の状態の場合、本開示の化合物、塩、又は組成物の投与は、好ましくは局所的（すなわち、腫瘍、病変、疣贅、又は感染した組織などへの直接適用）である。

一実施形態では、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物、例えば、水性組成物の有効量は、少なくとも一つの膀胱腫瘍を有する動物の膀胱に、膀胱内注入（例えば、カテーテルを用いた投与）によって投与される。

サイトカイン生合成の誘導に有効な化合物又は塩の量は、典型的には、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びＢ細胞などの一つ以上の細胞種に、一つ以上のサイトカイン、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＰ−１０を、これらのサイトカインのバックグラウンドレベルを超えて増大（誘導）された量で産生させるであろう。正確な用量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、典型的には、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量である。他の実施形態では、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ^２〜約５．０ｍｇ／ｍ^２（上記のＤｕｂｏｉｓ法に従って計算）であり得るが、他の実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲に入らない用量で化合物又は塩を投与することによって実施されてもよい。これらの実施形態の一部では、本方法は、約０．１ｍｇ／ｍ^２〜約２．０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ^２〜約１．２ｍｇ／ｍ^２の用量を対象に提供するのに十分な化合物若しくは塩又は組成物を投与することを含む。

動物のウイルス感染症の治療方法、及び動物の腫瘍性疾患の治療方法は、少なくとも一つの本明細書に記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含み得る。ウイルス感染症を治療又は阻害するための有効量とは、未処置の対照動物と比較して、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、及び死亡率などのウイルス感染症の発現のうちの一つ以上の低減を引き起こす量であることができる。こうした治療に有効な正確な量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、典型的には、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量である。腫瘍性状態を治療するために有効な化合物又は塩の量は、腫瘍のサイズ又は腫瘍病巣の数の低減を引き起こす量であることができる。正確な量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、典型的には、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ^２〜約５．０ｍｇ／ｍ^２（上記のＤｕｂｏｉｓ法に従って計算）であるが、いくつかの実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲に入らない用量で化合物又は塩を投与することによって実施されてもよい。これらの実施形態の一部では、本方法は、約０．１ｍｇ／ｍ^２〜約２．０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ^２〜約１．２ｍｇ／ｍ^２の用量を対象に提供するのに十分な化合物若しくは塩又は組成物を投与することを含む。

実施形態
実施形態１は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_２及びＲ_３は、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、ここで、上記縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、一つ以上のＲ基で置換されているかのいずれかであり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アリールアルキレンオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリールアルキレンオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ｒ_１は、−Ｘ−Ｎ（Ｒ_４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ_５）−Ｎ（Ｈ）Ｒ_６であり、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ_４は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、アルキル基、アリールアルキレニル基、アルコキシアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ベンジルオキシアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
Ｒ_５及びＲ_６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、シクロアルキルアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、シクロアルキルアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びベンジルオキシアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる］
の化合物、又は製薬上許容されるその塩である。

実施形態２は、Ｒ_２及びＲ_３が、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成する、実施形態１に記載の化合物又は塩である。

実施形態３は、Ｒ_２及びＲ_３が、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環は、非置換であるか、一つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである、実施形態１又は２に記載の化合物又は塩である。

実施形態４は、Ｒ_２及びＲ_３が、一緒になって、縮合ベンゼン環又は縮合シクロヘキセン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環又は縮合シクロヘキセン環は、非置換であるか、一つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである、実施形態１〜３のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態５は、Ｒ_２及びＲ_３が、一緒になって、縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環は、非置換であるか、一つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである、実施形態１〜３のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態６は、Ｒが、ヒドロキシ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、及び−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態７は、Ｒが、ヒドロキシ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及び−ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態８は、Ｒが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜４アルキルである、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態９は、Ｒが、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２−ＣＨ_２Ｐｈ、及び−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態１０は、Ｒ_４が、水素、アルキル、又は−ＣＨ_２Ｐｈである、実施形態１〜９のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態１１は、Ｒ_４が、水素、Ｃ_１〜８アルキル、又は−ＣＨ_２Ｐｈである、実施形態１〜１０のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態１２は、Ｒ_４が、水素又はＣ_１〜４アルキルである、実施形態１〜１１のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態１３は、Ｒ_４が、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２（シクロペンチル）、−ＣＨ_２（シクロヘキシル）、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３からなる群から選択される、実施形態１〜９のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態１４は、Ｒ_４が、水素、アルキル、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、及び−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６Ｐｈからなる群から選択され、ここで、Ｐｈは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる、実施形態１〜９のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態１５は、Ｘが、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンである、実施形態１〜１４のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態１６は、Ｘが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２からなる群から選択される、実施形態１〜１５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態１７は、Ｒ_５及びＲ_６が、水素、アルキル、フェニル、及びフェニルアルキレニルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜１６のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態１８は、Ｒ_５及びＲ_６が、アルキル、フェニル、及びフェニルアルキレニルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜１７のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態１９は、Ｒ_５がアルキルであり、Ｒ_６がアルキルである、実施形態１〜１８のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態２０は、Ｒ_５がＣ_１〜８アルキルであり、Ｒ_６がＣ_１〜８アルキルである、実施形態１〜１９のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態２１は、Ｒ_５がＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_６がＣ_１〜４アルキルである、実施形態１〜２０のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態２２は、Ｒ_５及びＲ_６が、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_５〜９ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３〜８−Ｏ−ＣＨ_３、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から独立して選択される、実施形態１〜１６のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態２３は、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂが、水素、アルキル、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｐｈ、−Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、及び−（ＣＨ_２）_２〜８−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜４Ｐｈからなる群から独立して選択され、ここで、Ｐｈ基は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる、実施形態１〜１６のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態２４は、Ｒ_５が水素であり、Ｒ_６が水素である、実施形態１〜１７のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態２５は、Ｒ_４が水素であり、Ｒ_５が水素であり、Ｒ_６が水素である、実施形態１〜１７のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態２６は、製薬上許容される塩が塩酸塩である、実施形態１〜２５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態２７は、製薬上許容される塩が二塩酸塩である、実施形態１〜２５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態２８は、式ＶＩ：

［式中、
Ｒ_１Ｂは、−Ｘ_Ｂ−Ｎ（Ｒ_４Ｂ）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ_５Ｂ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ_６Ｂであり、
Ｘ_Ｂは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
Ｒ_４Ｂは、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル基、アリールアルキレニル基、アルコキシアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ベンジルオキシアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、シクロアルキルアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びベンジルオキシアルキレニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、シクロアルキルアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びベンジルオキシアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる］
の化合物、又は製薬上許容されるその塩である。

実施形態２９は、Ｒ_４Ｂが、水素、アルキル、又は−ＣＨ_２Ｐｈである、実施形態２８に記載の化合物又は塩である。

実施形態３０は、Ｒ_４Ｂが、水素、Ｃ_１〜８アルキル、又は−ＣＨ_２Ｐｈである、実施形態２８又は２９に記載の化合物又は塩である。

実施形態３１は、Ｒ_４Ｂが、水素又はＣ_１〜４アルキルである、実施形態２８〜３０のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態３２は、Ｒ_４Ｂが、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２（シクロペンチル）、−ＣＨ_２（シクロヘキシル）、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３からなる群から選択される、実施形態２８に記載の化合物又は塩である。

実施形態３３は、Ｒ_４Ｂが、水素、アルキル、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、及び−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６Ｐｈからなる群から選択され、ここで、Ｐｈは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる、実施形態２８に記載の化合物又は塩である。

実施形態３４は、Ｘ_Ｂが、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンである、実施形態２８〜３３のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態３５は、Ｘ_Ｂが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２からなる群から選択される、実施形態２８〜３４のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態３６は、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂが、水素、アルキル、フェニル、及びフェニルアルキレニルからなる群から独立して選択される、実施形態２８〜３５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態３７は、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂが、アルキル、フェニル、及びフェニルアルキレニルからなる群から独立して選択される、実施形態２８〜３６のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態３８は、Ｒ_５Ｂがアルキルであり、Ｒ_６Ｂがアルキルである、実施形態２８〜３７のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態３９は、Ｒ_５ＢがＣ_１〜８アルキルであり、Ｒ_６ＢがＣ_１〜８アルキルである、実施形態２８〜３８のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態４０は、Ｒ_５ＢがＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ_６ＢがＣ_１〜４アルキルである、実施形態２８〜３９のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態４１は、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂが、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、シクロアルキルアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びベンジルオキシアルキレニルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、シクロアルキルアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びベンジルオキシアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる、実施形態２８〜３５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態４２は、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂが、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_５〜９ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_３〜８−Ｏ−ＣＨ_３、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から独立して選択される、実施形態２８〜３５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態４３は、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂが、水素、アルキル、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８Ｐｈ、−Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、−（ＣＨ_２）_３〜８−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｈ、及び−（ＣＨ_２）_２〜８−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜４Ｐｈからなる群から独立して選択され、ここで、Ｐｈ基は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる、実施形態２８〜３５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態４４は、Ｒ_５Ｂが水素であり、Ｒ_６Ｂが水素である、実施形態２８〜３５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態４５は、Ｒ_４が水素であり、Ｒ_５Ｂが水素であり、Ｒ_６Ｂが水素である、実施形態２８〜３５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態４６は、製薬上許容される塩が塩酸塩である、実施形態２８〜４５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態４７は、製薬上許容される塩が二塩酸塩である、実施形態２８〜４５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態４８は、実施形態１〜４７のいずれか一つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成を誘導する方法である。

実施形態４９は、実施形態１〜４７のいずれか一つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−γの生合成を誘導する方法である。

実施形態５０は、実施形態１〜４７のいずれか一つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＴＮＦ−αの生合成を誘導する方法である。

実施形態５１は、実施形態１〜４７のいずれか一つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＰ−１０の生合成を誘導する方法である。

実施形態５２は、実施形態１〜４７のいずれか一つに記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法である。

実施形態５３は、実施形態１〜４７のいずれか一つに記載の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。

実施形態５４は、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態５５は、Ｒが、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アリールアルキレンオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリールアルキレンオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていることができる、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態５６は、Ｒが、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態５７は、Ｒ_２及びＲ_３が、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環は、非置換である、実施形態１又は２に記載の化合物又は塩である。

実施形態５８は、Ｒ_１が、−Ｘ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−Ｈ）−ＮＨ_２である、実施形態１〜９、５６又は５７のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態５９は、Ｒ_１Ｂが、−Ｘ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−Ｈ）−ＮＨ_２である、実施形態２８に記載の化合物又は塩である。

実施形態６０は、Ｒ_５及びＲ_６が、水素及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜１６、５６又は５７のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態６１は、Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂが、水素及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立して選択される、実施形態２８〜３５のいずれか一つに記載の化合物又は塩である。

実施形態６２は、
（１１Ｓ）−１−｛５−［６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］ペンチル｝グアニジン、
（１１Ｓ）−１−｛４−［６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］ブチル｝グアニジン、
（１１Ｓ）−１−｛３−［６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝グアニジン、
（１１Ｓ）−１−｛２−［６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］エチル｝グアニジン、
（１１Ｓ）−１−｛［６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチル｝グアニジンからなる群から選択される化合物、
又は製薬上許容されるその塩である。

本開示の目的及び利点を、本明細書に記載の実施例によって更に例示する。これらの実施例で引用される特定の物質及びそれらの量、並びにその他の条件及び詳細は、単なる例示にすぎず、本開示を制限することを意図するものではない。当業者は、本開示の全体を慎重に検討した後で、実施例に具体的に記載されたものに追加して、物質及び条件を使用できるであろう。

実施例１
（１１Ｓ）−１−｛３−［６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝グアニジン二塩酸塩

（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン二塩酸塩（３２９ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、米国特許第８，０３４，９３８号の実施例２に従って調製）を、５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、Ｎ、Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ピラゾール−１−カルボキサミジンを添加した（３０３ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）。次いで、２日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた物質を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、水（２×）及び飽和食塩水で逐次的に洗浄した。有機層を分離し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー［ＳｉＯ_２、クロロホルム／（ＮＨ_４ＯＨ飽和５％メタノール／クロロホルム）溶離液］により、３３０ｍｇの（１１Ｓ）−３−｛３−［６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝−１，２−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンを、白色固体として得た。

上記固体を、５ｍＬのメタノールに溶解し、５ｍＬの１．２Ｍ ＨＣｌメタノール溶液を添加した。反応を、撹拌しながら７０℃に加熱した。５時間後、２回目の５ｍＬの１．２Ｍ ＨＣｌメタノール溶液を反応混合物に添加し、７０℃での加熱を終夜継続した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。固体をメタノール及びアセトニトリルから結晶化して、１２８ｍｇの（１１Ｓ）−１−｛３−［６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝グアニジン二塩酸塩を白色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ）。

ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
健康なヒト供与者からの全血を、静脈穿刺によって、ＥＤＴＡが入ったバキュテイナー管又はシリンジに採取した。密度勾配遠心分離により、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を全血から分離した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（１５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））を、６×５０ｍＬ滅菌ポリプロピレン製コニカルチューブに移した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅに、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ ＮＹ））で１：２に希釈した血液１５〜２５ｍＬを重層した。次いで、上記チューブを、２０℃、１３７０ｒｐｍで３０分間、中断なく遠心分離した（４００×ｇ、ＧＨ ３．８Ａ Ｒｏｔｏｒ）。

ＰＢＭＣを含む境界面（軟膜）を回収し、新たな滅菌５０ｍＬコニカルポリプロピレン遠心管に入れた。ＰＢＭＣを等量のＨＢＳＳと混合し（境界面からの約２０ｍＬと約２０ｍＬのＨＢＳＳ）、次いで、１０９０ｒｐｍ、１０分、２０℃、中断ありで遠心分離した（２７０×ｇ、ＧＨ ３．８Ａ Ｒｏｔｏｒ）。遠心分離完了後、細胞を、２〜３ｍＬのＡＣＫ赤血球溶解バッファー（塩化アンモニウムカリウム溶液、Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に再懸濁し、２０℃で２〜５分間インキュベートした。次に、ＨＢＳＳ（４０ｍＬ）を細胞に添加し、試料を２０℃、２７０×ｇで１０分間遠心分離した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットを５ｍＬのＡＩＭ Ｖ（登録商標）培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に再懸濁した。細胞溶液をＢＤ Ｆａｌｃｏｎ ７０μｍナイロン製セルストレーナ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ））で濾過することで、細胞凝集体及び破片を除去した。

生細胞数を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＦＡＣＳ装置（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））で計数することによって、又は血球計を使用することによって、決定した。血球計で細胞生存性を決定するため、細胞を０．４％トリパンブルー及びＨＢＳＳで１／１０に希釈した（具体的には、５０μＬのトリパンブルー＋４０μＬのＨＢＳＳ＋１０μＬの細胞溶液を遠心管に加え、混合した）。次いで、希釈した細胞１０μＬを、血球計にアプライし、生存ＰＢＭＣの数を、顕微鏡により決定した。

次いで、ＰＢＭＣ試料を、９６ウェルプレート内で、８×１０^５細胞／ウェルの濃度で、０．１ｍＬのＡＩＭ−Ｖ培地中に再懸濁した。各化合物をＤＭＳＯに可溶化し、３ｍＭの原液を調製した。次いで、原液をＡＩＭ−Ｖ培地で更に希釈して、段階希釈液を調製した。次いで、希釈化合物（１００μＬ）をＰＢＭＣに移し、１０、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１μＭの最終化合物濃度を達成した。プレートには、陽性対照及び陰性対照も存在した。陰性対照のウェルには、実施例の化合物なしで、ＡＩＭ−Ｖ培地のみを入れた。陽性対照のウェルには、１０、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１μＭの濃度に段階希釈したイミキモドを入れた。次いで、プレートを、３７℃／５％ＣＯ_２で２１〜２４時間培養した。９６ウェルプレートを、２１００ｒｐｍ、２３℃で１０分間遠心分離することによって、無細胞の上清を回収した。次いで、約１６０マイクロリットルの上清をＮＵＮＣ ９６ウェルプレートに保存し、圧縮キャップで覆い、サイトカイン分析が実施されるまで−８０℃で保管した。

ＩＦＮ−αサイトカインレベル（ｐｇ／ｍＬ）は、ＥＬＩＳＡ（ヒトＩＦＮ−α、ｐａｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ，Ｍａｂｔｅｃｈ（Ｃｉｎｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ））で測定し、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＰ−１０サイトカインレベル（ｐｇ／ｍＬ）は、マルチプレックスビーズアッセイ（磁気ビーズ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））により、製造業者の指示に従って測定した。

データを解析し、各化合物について、アッセイにおいて特定のサイトカインの誘導が観察された最小有効濃度（ＭＥＣ）を決定した。具体的には、各化合物の最小有効濃度（μＭ）は、測定されたサイトカイン応答を、陰性対照のウェルで観察されたレベルよりも少なくとも２倍高いレベル（ピコグラム（pictogram）／ｍＬ）で誘導した化合物の最低濃度として決定した。結果を表１に示す。

本明細書に引用した特許、特許文献、及び刊行物の全開示は、それぞれが個別に組み込まれたかのごとく、それらの全体が参照により組み込まれる。本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない本発明の様々な改変及び変更は、当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書に記載の例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されることを意図するものではなく、このような実施例及び実施形態は例としてのみ提示されており、本発明の範囲は、本明細書で以下の通り記載の特許請求の範囲によってのみ限定されることを意図しているものと理解されたい。

Claims (23)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_２及びＲ_３は、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、ここで、前記縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、一つ以上のＲ基で置換されているかのいずれかであり、
   Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、前記アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アリールアルキレンオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリールアルキレンオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていることができ、
   Ｒ_１は、−Ｘ−Ｎ（Ｒ_４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ_５）−Ｎ（Ｈ）Ｒ_６であり、
   Ｘは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
   Ｒ_４は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、前記アルキル基、アリールアルキレニル基、アルコキシアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ベンジルオキシアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
   Ｒ_５及びＲ_６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、シクロアルキルアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、シクロアルキルアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びベンジルオキシアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる］
   の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
2. Ｒ_２及びＲ_３が、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成し、前記縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環が、非置換であるか、一つだけのＲ基によって置換されているかのいずれかである、請求項１に記載の化合物又は塩。
3. Ｒ_４が水素である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
4. Ｘが、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
5. Ｘが、アルキレンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
6. Ｘが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
7. Ｒが、ヒドロキシ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、及び−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
8. Ｒ_５及びＲ_６が、水素、アルキル、フェニル、及びフェニルアルキレニルからなる群から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
9. Ｒ_５及びＲ_６が、アルキル、フェニル、及びフェニルアルキレニルからなる群から独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
10. Ｒ_５がアルキルであり、Ｒ_６がアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
11. Ｒ_５が水素であり、Ｒ_６が水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
12. Ｒ_４が水素であり、Ｒ_５が水素であり、Ｒ_６が水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
13. 式ＶＩ：
    

    

    ［式中、
    Ｒ_１Ｂは、−Ｘ_Ｂ−Ｎ（Ｒ_４Ｂ）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ_５Ｂ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ_６Ｂであり、
    Ｘ_Ｂは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、前記アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されていてもよく、
    Ｒ_４Ｂは、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル基、アリールアルキレニル基、アルコキシアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ベンジルオキシアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
    Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、シクロアルキルアルキレニル、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、シクロアルキルアルキレニル基、アリール−（ＣＨ_２）_２〜６−Ｏ−アルキレニル基、及びベンジルオキシアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているかのいずれかであることができる］
    の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
14. Ｒ_４Ｂが水素である、請求項１３に記載の化合物又は塩。
15. Ｘ_Ｂが、一つ以上の−Ｏ−基により任意に介在されているアルキレンである、請求項１３又は１４に記載の化合物又は塩。
16. Ｘ_Ｂが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群から選択される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
17. Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂが、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキレニルからなる群から独立して選択される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
18. Ｒ_５Ｂ及びＲ_６Ｂが、アルキル、フェニル、及びフェニルアルキレニルからなる群から独立して選択される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
19. Ｒ_５Ｂがアルキルであり、Ｒ_６Ｂがアルキルである、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
20. Ｒ_５Ｂが水素であり、Ｒ_６Ｂが水素である、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
21. Ｒ_４Ｂが水素であり、Ｒ_５Ｂが水素であり、Ｒ_６Ｂが水素である、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
22. 請求項１に記載の化合物又は塩の有効量を、動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成を誘導する方法。
23. 請求項１に記載の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。