JP2008526754A - キラル縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、本願明細書において参照により共に援用される、2004年12月30日出願の米国仮特許出願第60/640,614号、および2005年7月7日出願の米国仮特許出願第60/697,257号について、優先権を主張している。
1950年代において、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン環システムが開発されており、1−(6−メトキシ−8−キノリニル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが、抗マラリア剤としての見込まれる使用のために合成されていた。その後も、種々の置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの合成が報告されていた。例えば、1−[2−(4−ピペリジル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが、可能性のある抗痙攣剤および心血管系剤として合成されていた。また、数々の2−オキソイミダゾ[4,5−c]キノリンが報告されてきている。
一定の縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物がサイトカイン生合成を調節することが、ここにきて見出された。このような化合物は、以下の式Iのものであり:
Xは、結合または直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
X’は、直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし、
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され、
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
RAおよびRBは、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、RAおよびRBは、NおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または1つ以上のR’基で置換されており、
または、合一したとき、RAおよびRBは、任意にNおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または1つ以上のR基によって置換されている縮合5〜7員飽和環を形成し、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され、
R’は、非妨害置換基であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され、および
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。
Xは、結合または直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
X’は、直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし、
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され、
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
RAおよびRBは、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、RAおよびRBは、NおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または1つ以上のR’基で置換されており、
または、合一したとき、RAおよびRBは、任意にNおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または1つ以上のR基によって置換されている縮合5〜7員飽和環を形成し、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され、
R’は、非妨害置換基であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され、および
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。
Xは、結合または直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
X’は、直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし、
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され、
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
RA1およびRB1は、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、RA1およびRB1は、NおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または1つ以上のR基で、1つのR3基で、あるいは1つのR3基および1つのR基によって置換されており、
または、合一したとき、RA1およびRB1は、任意にNおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または1つ以上のR基によって置換されている縮合5〜7員飽和環を形成し、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され、
R3は、
−Y’’−R4、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択され、
X’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に1つ以上の−O−基によって分断化されてもよく、
Y’は、
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Y’’は−O−C(R6)−であり、
Z’は結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2~7アルキレンであり、
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3~8アルキレンであり、
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4)−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、および
aおよびbは独立して1〜6の整数であり、ただしa+bは≦7である。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、および
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択される。
Xは、結合または直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
X’は、直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし、
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され、
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され、
R3は、
−Y’’−R4、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択され、
mは0または1であり、ただしmが1であるとき、nは0または1であり、
X’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に1つ以上の−O−基によって分断化されてもよく、
Y’は、
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Y’’は−O−C(R6)−であり、
Z’は結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2~7アルキレンであり、
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3~8アルキレンであり、
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4)−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、および
aおよびbは独立して1〜6の整数であり、ただしa+bは≦7である。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、および
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択される。
Xは、結合または直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
X’は、直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし、
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され、
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され、および
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。
Xは、結合または直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
X’は、直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし、
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され、
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され、
pは0〜3の整数であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され、
R3は、
−Y’’−R4、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択され、
mは0または1であり、ただし、mが1であるとき、pは0または1であり、
X’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に1つ以上の−O−基によって分断化されてもよく、
Y’は、
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Y’’は−O−C(R6)−であり、
Z’は結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2~7アルキレンであり、
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3~8アルキレンであり、
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4)−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、および
aおよびbは独立して1〜6の整数であり、ただしa+bは≦7である。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、および
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択される。
Xは、結合または直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
X’は、直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし、
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され、
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され、
pは0〜3の整数であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され、および
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。
Xは、結合または直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
X’は、直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし、
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され、
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
RA2およびRB2は、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から独立して選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され、および
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。
Gは、
−C(O)−R’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’’、
−C(O)−N(R’’’)R’’、
−C(=NY2)−R’’、
−CH(OH)−C(O)−OY2、
−CH(OC1~4アルキル)Y0、
−CH2Y1、および
−CH(CH3)Y1
からなる群から選択され、
R’’およびR’’’は、C1~10アルキル、C3~7シクロアルキル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、その各々が、非置換であっても、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1~4アルキレニル、ヘテロアリールC1~4アルキレニル、ハロC1~4アルキレニル、ハロC1~4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2、および−S(O)2−NH2からなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただしR’’’は水素であることもでき、
α−アミノアシルは、ラセミ型、D−、およびL−アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から誘導されるアシル基であり、
Y2は、水素、C1~6アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Y0は、C1~6アルキル、カルボキシC1~6アルキレニル、アミノC1~4アルキレニル、モノ−N−C1~6アルキルアミノC1~4アルキレニル、およびジ−N,N−C1~6アルキルアミノC1~4アルキレニルからなる群から選択され、
Y1は、モノ−N−C1~6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1~6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、および4−C1~4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され、および
X、X’、Z、R1、X1、RA1、およびRB1は、上記式IIaの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群から選択され、ただし、EがCR3であるとき、mは0、およびpは0または1であり、さらに、ただしEがCRであると共にmが1であるとき、pは0であり、
Xは、結合または直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
X’は、直鎖あるいは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり、
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし、
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され、
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され、
pは0〜3の整数であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され、
R3は、
−Y’’−R4、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択され、
mは0または1であり、ただし、mが1であるとき、pは0または1であり、
X’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に1つ以上の−O−基によって分断化されてもよく、
Y’は、
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Y’’は−O−C(R6)−であり、
Z’は結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2~7アルキレンであり、
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3~8アルキレンであり、
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4)−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、および
aおよびbは独立して1〜6の整数であり、ただしa+bは≦7である。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、および
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択される。
本発明の化合物は、特に、本願明細書に包含される説明に照らすと、化学技術分野において周知であるものに類似するプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発材料は、一般に、アルドリッチケミカルズ(Aldrich Chemicals)(米国ウィスコンシン州ミルウォーキー(Milwaukee,Wisconsin,USA))などの商業的供給業者から入手可能であり、または当業者に周知である方法を用いて容易に調製される(ルイスF.フィーザー(Louis F.Fieser)およびマリーフィーザー(Mary Fieser),「有機合成用の試薬(Reagents for Organic Synthesis)」、1〜19巻、ウィリー(Wiley)、ニューヨーク(New York)、(1967〜1999年版);アランR.カトリスキー(Alan R.Katritsky)、オットーメタコーン(Otto Meth−Cohn)、チャールズW.リーズ(Charles W.Rees)、「コンプリヘンシブ有機官能基修飾(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)、1〜6巻、ペルガモンプレス(Pergamon Press)、英国オックスフォード(Oxford,England)、(1995年);バリーM.トロスト(Barry M.Trost)およびイアンフレミング(Ian Fleming)、「コンプリヘンシブ有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)、1〜8巻、ペルガモンプレス(Pergamon Press)、英国オックスフォード(Oxford,England)、(1991年);または例えば、追補(バイルシュタイン(Beilstein)オンラインデータベースでも入手可能である)を含む、「有機化学バイルシュタインハンドブック(Beilsteins Handbuch der organischen Chemie)」、4、スプリンゲル−ベルラグ(Springer−Verlag)編、独国ベルリン(Berlin,Germany)に、一般に記載の方法によって調製される)。
本発明の医薬品組成物は、治療的に有効量の、上に定義されている化合物または塩を、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含有している。
(a)例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV、またはVZV)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡またはワクシニア、または伝染性軟属腫などのオルソポックスウイルス)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器多核体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポーウイルス(例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅の原因となるものなどのパピロマーウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルスまたはデングウイルス)、またはレトロウイルス(例えば、HIVなどのレンチウイルス)による感染の結果生じる疾患などのウイルス性疾患、
(b)例えば、大腸菌属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、好気菌、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、レンサ球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎レンサ球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バチルス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラなどの細菌による感染の結果生じる疾患などの細菌性疾患、
(c)クラミジア、真菌疾患(特に限定されないが、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含む)、または寄生虫症(特に限定されないが、マラリア、ニューモシスティス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染症を含む)などの他の感染性疾患、
(d)上皮内腫瘍、子宮頚部異形成、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、白血病(特に限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、および有毛細胞白血病を含む)および他の癌などの腫瘍性疾患、
(e)アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群などのTH2−媒介、アトピー性疾患、
(f)全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの一定の自己免疫疾患、および
(g)例えば、ケロイド形成の阻害および他のタイプの瘢痕(例えば、創傷治癒の促進、慢性創傷を含む)創傷修復に関連する疾患
が挙げられる。
(11S)−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
3−クロロ−4−ニトロキノリン(4.16g、20.0mmol)の、200mLのCH2Cl2中の懸濁液を、トリエチルアミン(5.56mL、40.0mmol)でN2雰囲気下で処理した。(2S)−2−アミノ−3−メチルブタン−1−オル(2.06g、20.0mmol)を次いで添加した。反応混合物はすぐに黄色に変わり、および混合物を一晩攪拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。得られた固体を、100mLのH2Oおよび100mLCH2Cl2間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、(2S)−3−メチル−2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オル(3.97g)を黄色の固体として得た。
(2S)−3−メチル−2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オル(3.97g、14.4mmol)を15mLの乾燥ピリジンに溶解し、および塩化t−ブチルジメチルシリル(2.40g、15.9mmol)および触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(176mg、1.44mmol)で処理した。反応混合物をN2下で攪拌し、および56℃に加熱した。2日後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を、100mLのH2Oおよび100mLの酢酸エチルの間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機部分を、次いで、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、20%酢酸エチル/ヘキサン)で、N−[(1S)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]−3−ニトロキノリン−4−アミン(5.46g)を黄色のシロップとして得た。
N−[(1S)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]−3−ニトロキノリン−4−アミン(5.46g、14.0mmol)を50mLのトルエンに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金(5%、1.0g)を、次いで添加し、および反応混合物を、48PSI(3.3×105Pa)のH2下で振盪した。5時間後、反応混合物を、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをトルエンですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してN4−[(1S)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]キノリン−3,4−ジアミン(5.05g)を茶色のフォームとして得た。
N4−[(1S)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]キノリン−3,4−ジアミン(5.05g、14.0mmol)を140mLの乾燥1,2−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をN2下で攪拌した。エチル2−塩酸クロロエタンイミドエート(3.33g、21.1mmol)を次いで添加し、および反応混合物を70℃に加熱した。2日間攪拌した後、反応混合物を冷却し、および70mLのCHCl3および100mLの飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)溶液で処理した。層を分離すると共に、有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機部分を、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、33%−50%酢酸エチル/ヘキサン)で、1−[(1S)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(4.85g)を艶のない黄色の固体として得た。
1−[(1S)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(4.85g、11.6mmol)を110mLのテトラヒドロフラン(THF)に溶解し、および溶液を−78℃にN2下に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中の1.0M溶液(12.8mL)を添加し、および反応混合物を0℃まで一晩温めさせた。反応混合物を、次いで、50mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液および100mLのCHCl3で処理した。層を分離し、および有機部分を、H2O(50mL)および塩水(4×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して黄色のシロップを得た。シロップをトルエン(3X)から濃縮して薄い黄色のフォームを得た。この材料を100mLの無水THFに溶解し、および溶液を0℃に冷却し、およびN2下で攪拌した。固体カリウムt−ブトキシドを次いで添加し、および反応混合物を周囲温度まで一晩温めさせた。THFを次いで減圧下で除去し、および得られた材料を、100mLのCHCl3および100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機部分を次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下に濃縮して茶色のフォームを得た。クロマトグラフィー(SiO2、CHCl3中の0%−50%80:18:2CHCl3/メタノール/濃NH4OH(CMA))で、(11S)−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(2.13g)を明るい黄色の固体として得た。
(11S)−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.13g、4.23mmol)を40mLのCH2Cl2に溶解し、および3−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)(1.13g、77%max)で処理した。75分間攪拌した後、反応を、20mLの2%Na2CO3溶液で処理し、および層を分離した。水性層を、次いで、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を10mLの塩水で洗浄した。有機部分を、次いで、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、(11S)−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン5−オキシド(1.20g)を堅い、オフホワイトの固体として得た。
(11S)−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン5−オキシド(1.20g、4.23mmol)を50mLのCH2Cl2に溶解し、および5mLの濃縮水酸化アンモニウム溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いで、p−トルエンスルホニルクロリド(849mg、4.45mmol)を注意して添加した。急速な攪拌を2時間継続した。反応混合物を、次いで、25mLのCH2Cl2および25mLのH2Oで希釈した。層を分離し、および有機部分を2%Na2CO3溶液(3×25mL)、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機部分を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5〜25%CMA/CHCl3)でオフホワイトの粉末を得た。酢酸エチルからの結晶化で、(11S)−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン(479mg)を、こはく色の結晶(mp249.0〜250.0℃)として得た。
(11S)−11−イソプロピル−2,3,4,8,10,11−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−3−(ベンジルオキシ)−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
オルト蟻酸トリエチル(92mL、0.55mol)および2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(75.3g、0.522mol)(メルドラム(Meldrum)酸)の混合物を55℃で90分間加熱し、次いで45℃に冷却した。3−ベンジルオキシアニリン(100.2g、0.5029mol)のメタノール(200mL)中の溶液を、45分間にわたって、反応温度を50℃未満に維持しながら反応に徐々に添加した。反応を、次いで45℃で1時間加熱し、室温に冷却させ、および一晩攪拌した。反応混合物を1℃に冷却し、および生成物をろ過により単離し、および低温エタノール(およそ400mL)で濾液が無色になるまで洗浄した。5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g)を黄褐色の粉状固体として単離した。
5−{[(3−ベンジルオキシ)フェニルイミノ]メチル}−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキサン−4,6−ジオン(170.65g、0.483mol)およびダウサーム(DOWTHERM)A熱伝達流体(800mL)の混合物を100℃に加熱し、次いで、ダウサーム(DOWTHERM)A熱伝達流体(1.3L、210℃で加熱した)を含有するフラスコに、40分間にわたって徐々に添加した。添加の最中、反応温度が207℃未満に低下しないようにした。添加に続いて、反応を210℃で1時間攪拌し、次いで、周囲温度に冷却させた。沈殿物が形成され、これをろ過により単離し、ジエチルエーテル(1.7L)およびアセトン(0.5L)で洗浄し、およびオーブンで乾燥させて、76.5gの7−ベンジルオキシキノリン−4−オールを、黄褐色の粉末として提供した。
7−ベンジルオキシキノリン−4−オール(71.47g、0.2844mol)およびプロピオン酸(700mL)の混合物を125℃に勢いよく攪拌しながら加熱した。硝酸(23.11mLの16M)を、反応温度を121℃および125℃の間に維持しながら、30分間にわたって徐々に添加した。添加の後、反応を125℃で1時間攪拌し、次いで、周囲温度に冷却させた。得られた固体をろ過により単離し、水で洗浄し、およびオーブンで1.5日間乾燥させて、69.13gの7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オールを、灰色がかった粉末として提供した。
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(100mL)を0℃に冷却し、およびオキシ塩化リン(27.5mL、0.295mol)を滴下した。得られた溶液を25分間攪拌し、次いで、7−ベンジルオキシ−3−ニトロキノリン−4−オール(72.87g、0.2459mol)のDMF(400mL)中の混合物に滴下した。添加に続いて、反応を100℃で5分間加熱し、周囲温度に冷却し、および攪拌しながら氷水に注いだ。黄褐色の沈殿物が形成され、これをろ過により単離しおよびジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、72.9gの7−ベンジルオキシ−4−クロロ−3−ニトロキノリンを、明るい茶色の固体として得た。
タイトル化合物を、7−ベンジルオキシ−3−クロロ−4−ニトロキノリンおよび(2S)−2−アミノ−3−メチルブタン−1−オルから、パートFおよびGを溶剤としてCHCl3中に実施した変更と共に、実施例1の調製について列挙したパートA〜Gに従って調製した。クロマトグラフィー(SiO2、0〜20%CMA/CHCl3)でオフホワイトの粉末を得た。白色の粉末を10mLのCHCl3中にスラリー化し、およびろ過して白色の固体を得た。白色の固体を、CH2Cl2およびメタノールの混合物に溶解し、次いで濃縮しおよび得られた固体を減圧下で65℃で乾燥させて、(11S)−3−(ベンジルオキシ)−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンを白色の固体(mp227〜229℃)として得た。
(11S)−6−アミノ−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−オール
(11S)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−11−メチル−2,3,4,8,10,11−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−3−(ベンジルオキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−6−アミノ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−オール
(11S)−11−フェニル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−11−ベンジル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11R)−11−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
ジョリー(Joullie)、正四面体(Tetrahedron)、52、11673〜11694ページ、(1996年)の方法で調製されたt−ブチル(4R)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシレート(3.80g、14.7mmol)を90mLの無水CH2Cl2に溶解した。溶液を−78℃にN2雰囲気下で冷却した。(ジエチルアミノ)硫黄三フッ化物(DAST)(2.25mL、17.0mmol)を添加し、および反応を周囲温度まで一晩温めさせた。反応を飽和NaHCO3溶液で急冷し、および層を分離した。有機部分をH2Oおよび塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、7%EtOAc/ヘキサン)で、t−ブチル(4R)−4−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシレート(1.98g)を、ほとんど無色の液体として得た。
t−ブチル(4R)−4−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシレート(1.98g、7.59mmol)を20mLのエタノールに溶解し、およびHClのエタノール中の4.3M溶液(7.5mL)で処理した。溶液を100℃に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、および減圧下で濃縮して白色の固体を得た。白色の固体をSiO2カラムに適用した。1:1CHCl3/CMAでの溶離で、(2R)−2−アミノ−3−フルオロ−3−メチルブタン−1−オル(678mg)を無色の油として得た。
タイトル化合物を、3−クロロ−4−ニトロキノリンおよび(2R)−2−アミノ−3−フルオロ−3−メチルブタン−1−オルから、以下の変更と共に、実施例1の調製について列挙したパートA〜Gに従って調製した。パートEにおいて、1−[(1S)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.63g、3.78mmol)のCH2Cl2(100mL)中の溶液を−78℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中の溶液(4.16mLの1.0M)を添加し、および反応混合物を室温に一晩温めさせた。溶液を再度−78℃に冷却し、および追加のTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム(0.4mL)を添加し、および反応混合物を室温に温めさせ、および一日間攪拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3で、続いて塩水(4×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、CHCl3中の3%メタノールでの溶離)で、(11R)−11−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを明るい黄色のフォームとして提供した。
(11R)−11−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−2,3,4,8,10,11−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
2−[(11R)−6−アミノ−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]プロパン2−オール
ジョリー(Joullie)、正四面体(Tetrahedron)、52、11673〜11694ページ、(1996年)の方法で調製されたt−ブチル(4R)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシレート(7.32g、27.8mmol)を20mLのエタノールに溶解した。塩酸のエタノール中の4.3M溶液(15mL)を次いで添加し、および反応混合物を85℃に加熱した。2時間後、溶液を冷却し、および減圧下で濃縮した。得られた残渣を、2−プロパノールで数回、次いでEt2Oで濃縮して粗(2R)−2−アミノ−3−メチルブタン−1,3−ジオール塩酸塩(4.32g)を茶色の油として得た。これを、さらなる精製をせずに次の反応に用いた。
(2R)−2−アミノ−3−メチルブタン−1,3−ジオール塩酸塩(4.32g、27.8mmol)を10mLのピリジンに溶解し、および溶液をN2下で攪拌した。t−ブチルジメチルシリル塩酸塩(16.8g、111mmol)およびDMAP(339mg、2.8mmol)を次いで添加し、および反応混合物を65℃に加熱した。3日後、反応を冷却し、および3.5%NaH2PO4溶液で処理した。溶液を200mLCH2Cl2で、次いで追加の50mLのCH2Cl2で抽出した。組み合わせた有機層をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機層を、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、3%MeOH/CHCl3と0.1%NH4OH)で、(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピルアミン(5.85g)を明るいこはく色の油として得た。
(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピルアミン(5.85g、16.9mmol)を200mLの無水CH2Cl2に溶解し、および混合物をN2下で攪拌した。この溶液に、トリエチルアミン(4.70mL、33.8mmol)および4−クロロ−3−ニトロキノリン(3.51g、16.9mmol)を添加した。反応混合物はすぐに鮮やかな黄色になった。3日間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた黄色の固体を200mLH2Oおよび200mLCH2Cl2の間に分離した。層を分離し、および有機部分をH2Oで、次いで塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。得られた明るい茶色の油を約200mLの還流中のヘキサンに溶解した。少量の茶色の沈殿物が形成され、およびこれをろ過により除去した。ヘキサン溶液を濃縮して黄色の固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、10%酢酸エチル/CH2Cl2)で、N−[(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]−3−ニトロキノリン−4−アミン(6.51g)を黄色の固体として得た。
N−[(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]−3−ニトロキノリン−4−アミン(6.51g、12.5mmol)を75mLトルエンに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金(5%、2.0g)を次いで添加し、および反応混合物を、48PSI(3.3×105Pa)のH2下で振盪した。6時間後、反応混合物を、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをトルエンおよび2−プロパノールですすぎおよび組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、N4−[(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]キノリン−3,4−ジアミン(6.12g)を茶色のフォームとして得た。
N4−[(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]キノリン−3,4−ジアミン(6.12g、12.5mmol)を100mLの乾燥1,2−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をN2下で攪拌した。エチル2−塩酸クロロエタンイミドエート(2.77g、17.5mmol)を次いで添加し、および反応混合物を70℃に加熱した。3日間攪拌した後、反応混合物を追加の1.00gのエチル2−塩酸クロロエタンイミドエートで処理し、および反応温度を85℃に昇温させた。2日間攪拌した後、反応を冷却し、および1,2−ジクロロエタンを減圧下で除去した。得られた材料を200mLの飽和NaHCO3溶液および200mLの酢酸エチルの間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機部分を次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、25%−50%酢酸エチル/ヘキサン)で、1−[(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.74g)を、金色のシロップとして得た。
1−[(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルプロピル]−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.74g、3.18mmol)を80mLのCH2Cl2に溶解し、および溶液を−78℃に、N2下で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1.0M溶液、3.50mL)を徐々に添加して、および攪拌した反応混合物を周囲温度まで一晩温めさせた。反応混合物を、次いで、追加の0.3mLのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液で処理し、および攪拌を2日間継続した。反応混合物を、次いで、飽和NaHCO3溶液で処理し、および層を分離した。有機部分を塩水(4×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、2〜5%MeOH/CHCl3)で、(11R)−11−(1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.14g)を、黄色のシロップとして得た。
(11R)−11−(1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.14g、2.91mmol)を30mLのTHFに溶解し、および攪拌した溶液を−50℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1.0M溶液、4.37mL)を徐々に添加し、および攪拌した反応混合物を周囲温度4時間にわたって温めさせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、および得られた材料を50mLのCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液の間に分離した。層を分離し、および有機部分を、塩水(4×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、8%MeOH/CHCl3)で、2−[(11R)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]プロパン−2−オール(755mg)をオフホワイトの固体として得た。
2−[(11R)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]プロパン2−オール(755mg、2.67mmol)を30mLのCH2Cl2に溶解し、およびMCPBA(57〜86%、806mg)で処理した。75分間攪拌した後、反応を50mLの2%Na2CO3溶液で処理し、および層を分離した。水性層を、次いで10%メタノール/CHCl3(10×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を10mLの塩水で洗浄した。有機部分を、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、2−[(11R)−5−オキシド−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]プロパン−2−オール(798mg)を明るい黄色の固体として得た。
2−[(11R)−5−オキシド−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]プロパン−2−オール(798mg、2.67mmol)を25mLのCH2Cl2に溶解し、および5mLの濃縮したNH4OH溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、およびp−トルエンスルホニルクロリド(534mg、2.80mmol)を注意して添加した。急速な攪拌を2時間継続した。反応混合物を、次いで、25mLのH2Oで処理し、および層を分離した。水性部分を追加のCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/CHCl3)で、明るい黄色のフォームを得た。酢酸エチルからの結晶化で、2−[(11R)−6−アミノ−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]プロパン2−オール(220mg)を白色の結晶(mp216〜217℃)として得た。
(11S)−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−6−アミン
(11S)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−6−アミン
(11R)−11−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−6−アミン
タイトル化合物を、4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンおよび(2R)−2−アミノ−3−フルオロ−3−メチルブタン−1−オルから、以下の改良と共に、実施例1の調製について列挙したパートA〜Gに従って調製した。パートDを溶剤としてプロピルアセテート中に実施し、およびパートFを溶剤としてCHCl3中に実施した。パートEを実施例11のパートCに記載の変更に従って実行した。最終化合物でのクロマトグラフィー(SiO2、0〜6%MeOH/CH2Cl2)で、(11R)−11−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−6−アミン(0.72g)を、オフホワイトの固体(mp192〜194℃)として得た。
(11R)−6−アミノ−11−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−オール
(11R)−3−(ベンジルオキシ)−11−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンを、7−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−3−ニトロキノリンおよび(2R)−2−アミノ−3−フルオロ−3−メチルブタン−1−オルから、パートCを溶剤としてアセトニトリル中に実施し、およびパートFおよびGを溶剤としてクロロホルム中に実施した改良と共に、実施例1の調製について列挙したパートA〜Gに従って調製した。クロマトグラフィー(SiO2、0〜20%CMA/CHCl3)で、(11R)−3−(ベンジルオキシ)−11−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン(310mg)をオレンジ色の固体として得た。
(11R)−3−(ベンジルオキシ)−11−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン(310mg、0.763mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム(10%、140mg)を添加し、および反応混合物を、48PSI(3.3×105Pa)のH2下で一晩振盪した。反応混合物を、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、1:1CH2Cl2/エタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、30〜50%CMA/CHCl3)、これに続く1,2−ジクロロエタンからの再結晶化で、(11R)−6−アミノ−11−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−オール(63mg)を、白色の粉末(mp219〜221℃)として得た。
(11R)−2−(ベンジルオキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
6−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−3−ニトロキノリン(国際公開第2005/020999号パンフレット、実施例57、パートA〜Dを参照のこと)および(S)−(+)−2−アミノ−1−プロパノールを、パートFを溶剤としてCHCl3中に実施した変更と共に、実施例1の調製について列挙したパートAからFに従って組み合わせて、(11S)−2−(ベンジルオキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン5−オキシド(2.02g)をオレンジ色のフォームとして得た。
(11S)−2−(ベンジルオキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン5−オキシド(2.02g、5.59mmol)およびトリクロロアセチルイソシアネート(0.87mL、7.27mmol)を、ジクロロメタン(50mL)にN2雰囲気下でに溶解した。1時間後、反応を少量のメタノールで急冷し、および溶剤を減圧下で除去した。得られた残渣をメタノール(50mL)中に懸濁させ、およびNaOMe(MeOH中で25%、8mL)で20時間処理した。揮発物を減圧下で除去し、および残渣を、NH4OHでpH11に調整しながら、ジクロロメタンおよび水の間に分離した。水性層をジクロロメタン(3×)で抽出した。組み合わせた有機層を次いで塩水で洗浄し、およびNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮して明るい−茶色のフォームを得た。クロマトグラフィー(SiO2、0〜20%CMA/CHCl3)で、(11R)−2−(ベンジルオキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン(1.35g)を、オフホワイトの固体(mp100〜120℃)として得た。
(11S)−2−(ベンジルオキシ)−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−6−アミノ−11−イソプロピル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オール
(11S)−6−アミノ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オール
3−ブロモ−12−メチル−11,12−ジヒドロ−8H,10H−[1,4]オキサゼピノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
水素化ホウ素リチウム(26.57g、1.220mol)のエタノール(800mL)中の懸濁液をおよそ0℃に冷却し、およびエチル3−アミノブチレート(40.0g、0.305mol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を還流で4時間加熱し、および室温に冷却させた。固体が存在し、およびこれをろ過により除去し、およびジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、および残渣をジエチルエーテルに溶解した。得られた溶液を10%炭酸ナトリウムで洗浄し、および水性相をジエチルエーテルで3回抽出した。組み合わせた有機留分を減圧下で濃縮して、いくらかの出発材料を含有する27.98gの3−アミノブタン−1−オルを提供した。
トリエチルアミン(73.5g、726mmol)およびパートAからの材料を、7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(34.8g、121mmol、米国公開特許第2004/0147543号明細書、実施例1、パートAからD)のDMF(300mL)中の溶液に添加し、および反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加のトリエチルアミン(48.97g、67.46)および塩化t−ブチルジメチルシリル(40.1g、266mmol)を次いで添加し、および反応を2時間、室温で攪拌し、およびろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、および残渣をクロロホルムに溶解した。溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水の2:1混合物で2回、および10%水性炭酸ナトリウム3回洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油を、塩基性アルミナのプラグに通過させて、(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルプロピル]アミンを提供した。
パートBからの材料、アセトニトリル(1L)、および5%炭素に担持された白金(15.45g、79.2mmol)の混合物を水素化容器内に置き、および水素圧力(30PSI、2.1×105Pa)下に一晩おいた。反応混合物をろ過し、および濾液を減圧下で濃縮して、54.96gの7−ブロモ−N4−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルプロピル]キノリン−3,4−ジアミンを提供した。
クロロアセチルクロリド(16.1g、142mmol)のクロロホルム(120mL)中の溶液を、7−ブロモ−N4−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルプロピル]キノリン−3,4−ジアミン(54.96g、129.5mmol)のクロロホルム(500mL)中の溶液に滴下し、および反応を3日間、室温で攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、および中間体アミドを還流で2時間、氷酢酸(600mL)中に加熱した。酢酸を減圧下で除去し、および残渣をシリカゲル(ジクロロメタンで溶離して)のプラグに通過させて、9.53gの7−ブロモ−1−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルプロピル]−2−クロロメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンおよび他の3つの生成物の混合物を提供した。生成物の混合物を氷酢酸に溶解し、および還流で2日間加熱した。酢酸を減圧下で除去し、および残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%〜5%のジクロロメタン中の2Mメタノール性アンモニアで溶離して)によって精製して、9.14gの3−{2−[(アセチルオキシ)メチル]−7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}酢酸ブチルを提供した。
水酸化リチウム水和物(5.3g、126mmol)を、3−{2−[(アセチルオキシ)メチル]−7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}酢酸ブチル(9.14g、21.0mmol)のメタノール(150mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を2日間室温で攪拌し、およびろ過した。メタノールを濾液から減圧下で除去した。粗生成物混合物をジクロロメタンおよび10%水性炭酸ナトリウムの間に分離した。水性留分をジクロロメタンで抽出し、および組み合わせた有機留分を減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトニトリルと共に粉砕し、ろ過により単離し、および低温アセトニトリルで洗浄して、2.13gの3−[7−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブタン−1−オルを提供した。この材料の一部を、他の実施のものからの材料と混合した。
3−[7−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブタン−1−オル(3.27g、9.34mmol)の濃塩酸(35mL)中の溶液を攪拌し、および120℃で3時間加熱し、次いで氷冷脱イオン水(80mL)中に注いだ。水性水酸化ナトリウム(50%w/w)を添加して、溶液をpH7に調節し、および沈殿物を形成した。混合物をジクロロメタンで抽出し、およびジクロロメタンを減圧下で除去した。固体残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、およびろ過により単離して、2.62gの3−ブロモ−12−メチル−11,12−ジヒドロ−8H,10H−[1,4]オキサゼピノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを提供した。
MCPBA(4.39gの77%純度のもの、25mmol)を、3−ブロモ−12−メチル−11,12−ジヒドロ−8H,10H−[1,4]オキサゼピノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(2.6g、7.8mmol)のクロロホルム(20mL)中の溶液に添加し、および反応混合物を一晩室温で攪拌した。水性水酸化アンモニウムを添加した。水性層を分離しおよび2回クロロホルムで抽出した。組み合わせた有機留分を減圧下で濃縮し、および高減圧下でさらに乾燥させて、3−ブロモ−12−メチル−5−オキシド−11,12−ジヒドロ−8H,10H−[1,4]オキサゼピノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを提供した。
オキシ塩化リン(III)(1.43g、9.36mmol)を、パートGからの材料のDMF(20mL)中の溶液に徐々に添加し、および反応を10分間室温で攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを次いで添加し、および混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、および高減圧下でさらに乾燥させて、3−ブロモ−6−クロロ−12−メチル−11,12−ジヒドロ−8H,10H−[1,4]オキサゼピノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを提供した。
パートHからの材料の、メタノール中の7Nアンモニア中の溶液(50mL)を一晩、圧力容器内において150℃で加熱し、および冷却させた。揮発物を減圧下で除去し、および残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の4%メタノールで溶出して)によって精製して、2つのバッチを提供し、その各々を、イソプロピルアルコールから再結晶化して、0.939gの3−ブロモ−12−メチル−11,12−ジヒドロ−8H,10H−[1,4]オキサゼピノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンを、オフホワイトのニードル(mp247〜248℃)として提供した。
(11S)−11−メチル−9−(メチルスルホニル)−8,9,10,11−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(S)−(−)−1,2−ジアミノプロパン(2.00g、13.6mmol)および1,8−ジアクサビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(4.46mL、28.8mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、および溶液をN2下で0℃に冷却した。他のフラスコにおいて、二炭酸ジ−t−ブチル(2.96g、13.6mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、および溶液を反応混合物に、カニューレを介して徐々に添加した。2時間攪拌した後、反応混合物をH2O(50mL)で処理し、および層を分離した。有機部分を捨て、および水性部分を、3mLの濃水性NH4OH溶液の添加により塩基性化し、次いでCH2Cl2(5×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、濃水性NH4OH溶液で飽和された7%MeOH/CHCl3)で、t−ブチル(2S)−2−アミノプロピルカルバメート(0.50g)を無色の液体として得た。
3−クロロ−4−ニトロキノリン(3.04g、14.5mmol)のジクロロメタン(150mL)中の懸濁液を、トリエチルアミン(4.5mL、32.02mmol)で処理し、および反応混合物をN2雰囲気下で0℃に冷却した。個別のフラスコにおいて、t−ブチル(2S)−2−アミノプロピルカルバメート(2.79g、16.0mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、および溶液を反応にカニューレを介して添加した。反応を周囲温度に一晩徐々に温めさせた。反応混合物を、次いで、水(2×150mL)および塩水(100mL)で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、t−ブチル(2S)−2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロピルカルバメート(5.04g)を鮮やかな黄色の固体として得た。
t−ブチル(2S)−2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロピルカルバメート(5.04g、14.5mmol)をアセトニトリル(300mL)に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金(5%、1.03g)を次いで添加し、および反応混合物を30PSI(2.1×105Pa)のH2下で振盪した。20時間後、反応混合物を、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、アセトニトリルですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、t−ブチル(2S)−2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]プロピルカルバメート(4.60g)を、オレンジ色のフォームとして得た。
t−ブチル(2S)−2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]プロピルカルバメート(4.60g、14.55mmol)を150mLの無水1,2−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をN2下で攪拌した。エチル2−塩酸クロロエタンイミドエート(3.45g、21.8mmol)を添加し、および反応を60℃に24時間加熱した。反応混合物を冷却し、および飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×100mL)で、続いて塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮してオレンジ色の固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、60〜80%EtOAc/ヘキサン)で、t−ブチル(2S)−2−[2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート(2.54g)を黄褐色の固体として得た。
t−ブチル(2S)−2−[2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピルカルバメート(2.54g、6.77mmol)をEtOH中の2.2M HCl(50mL)に溶解し、および溶液を還流で15分間加熱した。N2を、反応中に15分間泡立たせ、および残りの揮発物を減圧下で除去した。得られた材料をジクロロメタンおよび水の間に分離した。有機層を捨て、および水性層を濃NH4OH溶液で処理してpH11に調節した。水性層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、および組み合わせた有機層を塩水で洗浄した。トリエチルアミン(4mL)を次いで溶液に添加し、およびこれを、周囲温度で一晩攪拌した。反応を水(2×100mL)および塩水で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮してオレンジ色のフォームを得た。クロマトグラフィー(SiO2、20〜50%CMA/CHCl3)で、(11S)−11−メチル−8,9,10,11−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.06g)をオレンジ色のフォームとして得た。
(11S)−11−メチル−8,9,10,11−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.06g、4.45mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)にN2下に溶解した。トリエチルアミン(1.25mL、8.9mmol)およびメタンスルホン酸無水物(0.85g、4.89mmol)を、反応に、0℃で順に添加した。反応を室温に一晩徐々に温めさせた。反応混合物を次いで水(2×100mL)および塩水で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮して黄色のフォームを得た。クロマトグラフィー(SiO2、10〜30%CMA/CHCl3)で、(11S)−11−メチル−9−(メチルスルホニル)−8,9,10,11−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.01g)を、黄色のフォームとして得た。
(11S)−11−メチル−9−(メチルスルホニル)−8,9,10,11−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.01g、3.19mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、およびMCPBA(0.94g、77%max)で処理した。一晩攪拌した後、反応を20mLの2%Na2CO3溶液処理し、および層を分離した。水性層を次いでジクロロメタン(10×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、(11S)−11−メチル−9−(メチルスルホニル)−8,9,10,11−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン5−オキシド(1.06g)を、黄褐色の固体として得た。
(11S)−11−メチル−9−(メチルスルホニル)−8,9,10,11−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン5−オキシド(1.06g、3.19mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、および濃縮水酸化アンモニウム溶液(10mL)で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いで、p−トルエンスルホニルクロリド(610mg、3.19mmol)を注意して添加した。急速な攪拌を一晩継続した。反応混合物を、次いで、25mLのCH2Cl2および25mLのH2Oで希釈した。層を分離し、および有機部分を、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×50mL)、H2Oおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、20〜40%CMA/CHCl3)で(11S)−11−メチル−9−(メチルスルホニル)−8,9,10,11−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン(520mg)を、白色の固体(mp258〜261℃)として得た。
12−メチル−9−(メチルスルホニル)−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンギ酸塩
トリエチルアミン(12.8mL、91.8mmol)を4−クロロ−3−ニトロキノリン(8.0g、38mmol)のDMF(100mL)中の溶液に添加した。得られた溶液を5分間室温で攪拌し、次いでエチル3−アミノブチレート(6.2mL、42mmol)を添加した。反応を室温で一晩攪拌し、および脱イオン水(320mL)中に注いだ。混合物を酢酸エチル(1×125mLおよび2×100mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を塩水(3×120mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライト(CELITE)フィルタ剤の層を通してろ過し、減圧下で濃縮して、および高減圧下でさらに乾燥させて、11.5gのエチル3−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]ブタノエートを黄色の固体として提供した。
パル(Parr)容器を、エチル3−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]ブタノエート(11.5g、37.9mmol)のアセトニトリル中の溶液(150mL)で充填し、続いて、5%炭素に担持された白金(1.2g)で充填した。混合物を水素圧力下に一晩おき、次いで、セライト(CELITE)フィルタ剤の層を通してろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、および高減圧下でさらに乾燥させて、10.5gのエチル3−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]ブタノエートを、粘着性の、黄色の固体として提供した。
エチル2−塩酸クロロエタンイミドエート(10.8g、68.4mmol)を、エチル3−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]ブタノエート(9.41g、34.4mmol)のクロロホルム中の溶液(130mL)に添加し、および反応を室温で3日間攪拌し、次いで還流で2時間加熱した。液体クロマトグラフィー/質量分光測定(LC/MS)による分析は出発材料の存在を示し、および追加のエチル2−塩酸クロロエタンイミドエート(2.7g)を添加した。反応を還流で1.5時間追加で加熱し、室温に冷却させ、クロロホルム(100mL)で希釈し、塩水(2×150mL)および脱イオン水(100mL)で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライト(CELITE)フィルタ剤層を通してろ過し、減圧下で濃縮し、およびさらに高減圧下で一晩乾燥させて、11.15gのエチル3−[2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブタノエートを、濃い黄色の固体として提供した。
エチル3−[2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブタノエート(8.22g、24.8mmol)の、メタノール中の7Nアンモニア中の溶液(140mL)を、室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下でを除去し、および残渣を高減圧下でさらに乾燥させ、および自動化フラッシュクロマトグラフィー(100:0:0〜50:47.5:2.5の勾配でのジクロロメタン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウムの勾配での溶離)によって精製して、12−メチル−8,9,11,12−テトラヒドロ−10H−[1,4]ジアゼピノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−10−オンを、オレンジ色の固体として提供した。コンビフラッシュ(COMBIFLASH)システム(米国ネブラスカ州リンコルンのテレディンイスコインク(Teledyne Isco,Inc.,Lincoln,Nebraska,USA)から入手可能な自動化高性能フラッシュ精製生成物)およびホライゾン(HORIZON)HPFCシステム(米国バージニア州シャーロッツビルのバイオテージインク(Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USA)から入手可能な自動化高性能フラッシュ精製生成物)の組み合わせを用いて自動化フラッシュクロマトグラフィーを実施した。
MCPBA(2.73gの77%純度のもの、16mmol)を、12−メチル−8,9,11,12−テトラヒドロ−10H−[1,4]ジアゼピノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−10−オン(1.3g、4.9mmol)のクロロホルム中の溶液(20mL)に添加し、および反応混合物を15分間室温で攪拌した。濃縮水酸化アンモニウム(30mL)およびp−トルエンスルホニルクロリド(1.12g、5.86mmol)を順に添加し、および得られた混合物を室温で2時間攪拌した。LC/MSによる分析は、5N−オキシドの存在を示し、および追加のp−トルエンスルホニルクロリド(1均等量)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。有機層を分離しおよび減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(クロロホルム中の0%〜15%2Nメタノール性アンモニアでの、42分間にわたる溶離)で、これに続いて、アセトニトリルからの再結晶化によって精製して、389mgの6−アミノ−12−メチル−8,9,11,12−テトラヒドロ−10H−[1,4]ジアゼピノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−10−オンを提供した。
ボランTHF錯体(2.76mLの、THF中の1M溶液)を、6−アミノ−12−メチル−8,9,11,12−テトラヒドロ−10H−[1,4]ジアゼピノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−10−オン(0.389g、1.38mmol)のTHF中の溶液(5mL)に添加し、および混合物を室温で一晩、次いで、還流で加熱して6時間攪拌した。LC/MSによる分析は、反応は未完了であったことを示し、および追加のボランテトラヒドロフラン錯体(2.76mL)を添加した。反応混合物を還流で一晩加熱し、冷却させ、および減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムで処理し、および固体が存在し、これをろ過により単離して、12−メチル−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンを黄色の固体として提供した。
トリエチルアミン(1.4g、14mmol)およびメタンスルホニルクロリド(189.7mg、1.656mmol)を、DMF中のパートFの材料(15mL)に順に添加し、および反応を室温で1時間攪拌した。LC/MSによる分析は反応が生起されなかったことを示し、そこで、追加のメタンスルホニルクロリド(1均等量)を添加した。反応を追加の時間攪拌した後、LC/MSによる分析は、出発材料の存在を示し、そこで、追加のメタンスルホニルクロリド(2均等量)を添加した。反応混合物をさらなる時間攪拌し、次いでろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、および残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(クロロホルム中の0%〜25%2Nメタノール性アンモニアで、42分間にわたって溶離した)によって精製した。生成物を含有する留分を組み合わせ、および減圧下で濃縮し、および得られた生成物混合物を無水トリフルオロ酢酸中に沸騰させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水性水酸化ナトリウムで処理し、およびシマズコーポレーション(Shimadzu corporation)(日本国京都を本拠地とする)から得たHPLC精製システムを用いて、逆相分取HPLC(5%〜30%溶剤Bで3分間、および30%〜95%溶剤Bで7分間溶離した。ここで、溶剤Bは、アセトニトリル中の0.5%ギ酸であり、および溶剤Aは、水中の0.5%ギ酸である)によって精製して、48mgの12−メチル−9−(メチルスルホニル)−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンギ酸塩を提供した。
以下の実施例は、実施例1、5、6、9、10、11、および13において調製された化合物のエナンチオマーであり、およびこれらは、そのエナンチオマーの代わりに以下の表に列挙したアミノアルコールを用いて、以下の表に示した方法により調製した。合成について用いた方法およびアミノアルコールに追加して、表は、得られた実施例の構造およびその特徴的なデータを提供する。
(11R)−11−メチル−9−(メチルスルホニル)−8,9,10,11−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
2−[(11R)−6−アミノ−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]−1,5−ナフチリジン−11−イル]プロパン2−オール
(11S)−11−[(ベンジルオキシ)メチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
バルドウィン(Baldwin)、正四面体(Tetrahedron)、49、6309〜6330ページ、(1993年)の方法によって調製したメチルN−トリチル−L−セリネート(3.61g、10.0mmol)を50mLのCH2Cl2に溶解し、続いて25mLの50%水性NaOH溶液を添加した。攪拌した混合物に、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム(186mg、1.00mmol)および臭化ベンジル(1.20mL、10.0mmol)を添加した。一晩攪拌した後、混合物を100mLの氷水で処理した。すべての氷が融けた後、100mLのCH2Cl2を添加し、および層を分離した。水性部分を、さらなる50mLのCH2Cl2で抽出し、および組み合わせた有機層をH2O(2×100mL)および塩水(3×50mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で、3.22gのメチルO−ベンジル−N−トリチル−L−セリネートを無色のシロップとして得た。
メチルO−ベンジル−N−トリチル−L−セリネート(2.94g、6.52mmol)を100mLの無水Et2Oに溶解し、および溶液をN2下で0℃に冷却した。水酸化リチウムアルミニウム(1.63g、42.9mmol)を添加し、および混合物を90分間攪拌した。反応混合物を、次いで、順に、1.63mLのH2O、1.63mLの15%NaOH溶液および4.90mLのH2Oで処理した。30分間攪拌した後、反応混合物をろ過して、白色の固体を除去した。固体を数々の分量のEt2Oで洗浄し、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、15〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で、2.78gの(2R)−3−(ベンジルオキシ)−2−(トリチルアミノ)プロパン−1−オルを無色の油として得た。
(2R)−3−(ベンジルオキシ)−2−(トリチルアミノ)プロパン−1−オル(2.68g、6.34mmol)溶液を100mLのCH2Cl2に溶解し、トリエチルアミン(1.00mL、7.19mmol)、塩化t−ブチルジメチルシリル(1.08g、7.15mmol)およびDMAP(79mg、0.65mmol)で処理し、および反応混合物をN2下で一晩攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮し、および得られた材料を50mLのCH2Cl2に溶解し、およびH2Oおよび塩水で洗浄した。有機部分を、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、10%酢酸エチル/ヘキサン)で、3.03gの(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−トリチルプロパン−2−アミンを無色のシロップとして得た。
(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−トリチルプロパン−2−アミン(3.02g、5.62mmol)を60mLの無水CH2Cl2および9.1mLの氷酢酸に溶解した。反応混合物を、N2雰囲気下で0℃に冷却し、およびホウ素三フッ化物ジエチルエーテラート(0.75mL、5.92mmol)を数分間にわたって滴下した。5時間攪拌した後、反応混合物を85mLの低温、水性10%NaOH溶液で処理した。層を分離し、および水性部分をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、およびNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、0〜5%メタノール/CHCl3)で、1.57gの(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−アミンを白色の固体として得た。
(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−アミン(1.55g、5.25mmol)を60mLの乾燥CH2Cl2に溶解した。トリエチルアミン(1.46mL、10.5mmol)および4−クロロ−3−ニトロキノリン(1.09g、5.25mmol)を次いで添加し、および反応をN2下で2日間攪拌した。反応混合物を、次いで、濃縮し、および得られた材料を50mLのCH2Cl2および50mLの飽和NaHCO3溶液の間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、0〜10%酢酸エチル/CH2Cl2)で、1.81gのN−[(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]−3−ニトロキノリン−4−アミンを黄色の固体として得た。
N−[(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]−3−ニトロキノリン−4−アミン(1.81g、3.88mmol)を30mLのアセトニトリルに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金(5%、180mg)を次いで添加し、および反応混合物を50PSI(3.4×105Pa)のH2下で振盪した。5.5時間後、反応混合物を、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、アセトニトリルですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、1.66gのN4−[(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]キノリン−3,4−ジアミンをオレンジ色の固体として得た。
N4−[(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]キノリン−3,4−ジアミン(1.66g、3.80mmol)を40mLの無水1,2−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をN2下で攪拌した。エチル2−塩酸クロロエタンイミドエート(1.80g、11.4mmol)を次いで添加し、および反応混合物を70℃に加熱した。一晩攪拌した後、反応混合物を冷却し、および20mLの飽和NaHCO3溶液で処理した。層を分離し、および有機部分をH2Oおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で、1.61gの1−[(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを金色のシロップとして得た。
1−[(1S)−2−(ベンジルオキシ)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.61g、3.13mmol)を250mLの無水CH2Cl2に溶解し、および溶液を−78℃にN2下で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF(3.43mL、3.43mmol)中の1.0M溶液を添加し、および攪拌した溶液を周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を、次いで、50mLの飽和NaHCO3溶液および塩水(4×50mL)で順に洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、0〜3%メタノール/CHCl3)で、0.92gの(11S)−11−[(ベンジルオキシ)メチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを無色のシロップとして得た。
(11S)−11−[(ベンジルオキシ)メチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(0.92g、2.67mmol)を25mLのCH2Cl2に溶解し、およびMCPBA(0.81g、57〜86%純度)で処理した。2時間攪拌した後、反応混合物を25mLのCH2Cl2および25mLの5%Na2CO3溶液で処理し、および層を分離した。水性部分を追加の10mLのCH2Cl2で抽出した。組み合わせた有機層をH2O(20mL)および塩水(20mL)順に洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、0.96gの(11S)−11−[(ベンジルオキシ)メチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン5−オキシドを明るい−茶色の固体として得た。
(11S)−11−[(ベンジルオキシ)メチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン5−オキシド(0.96g、2.67mmol)を25mLのCH2Cl2に溶解し、および2.5mLの濃縮した水性NH4OH溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いでp−トルエンスルホニルクロリド(0.51g、2.67mmol)を注意して添加した。急速な攪拌を2.5時間継続した。反応混合物を、次いで、50mLのCH2Cl2および25mLのH2Oで処理した。層を分離し、および有機部分を5%Na2CO3溶液(3×25mL)、H2Oおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、15〜25%CMA/CHCl3)で明るい−茶色のフォームを得た。酢酸エチルおよび少量のメタノールからの結晶化で、(11S)−11−[(ベンジルオキシ)メチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン(420mg)を細かい白色のニードル(mp184.6〜186.2℃)で得た。
[(11S)−6−アミノ−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]メタノール
(11R)−11−(クロロメチル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−11−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11R)−11−[(1R)−1−(ベンジルオキシ)エチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
ラル(Lall)、「有機化学ジャーナル(J.Org.Chem.)」、67、1536〜1547ページの方法によって調製した塩酸メチルL−トレオニネート(16.9g、100mmol)を200mLの無水CH2Cl2に溶解し、および溶液をN2下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(27.8mL、200mmol)を次いで添加し、続いて、塩化トリフェニルメチル(27.9g、100mmol)を添加し、および反応を攪拌し、および周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を、次いで、ろ過し、および得られた固体を数々の分量のCH2Cl2ですすいだ。組み合わせたろ液を減圧下で濃縮し、および得られたシロップを150mLの酢酸エチルに溶解し、次いで、100mLの飽和水性NaHCO3溶液、100mLの10%水性クエン酸溶液、50mLのH2Oおよび50mLの塩水で順に洗浄した。有機部分を、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮してシロップを得た。シロップを200mLのヘキサンで処理し、および混合物を一晩勢いよく攪拌して白色の固体を得た。溶剤をデカントし、および固体を追加の分量のヘキサンで洗浄した。混合物をろ過し、および単離した白色の固体を減圧下で、数日間乾燥させて、メチルN−トリチル−L−トレオニネート(32.4g)を粘着性の、白色の粉末として得た。
250−mL、丸底フラスコを、N2雰囲気下で、水素化ナトリウム(60%油分散体、772mg、19.3mmol)で充填した。水素化ナトリウムを3分量のヘキサンで洗浄して、油を除去し、次いで8mLの無水DMFを添加し、続いて臭化ベンジル(3.38mL、28.4mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、次いで、12mLのDMFに溶解したメチルN−トリチル−L−トレオニネート(4.83g、12.9mmol)の溶液をカニューレを介して5分間にわたって滴下した。2時間攪拌した後、反応混合物を、飽和水性Na2CO3溶液および200mLのEt2Oで処理し、および層を分離した。有機部分を、H2O(5×100mL)および塩水(100mL)で順に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5〜10%酢酸エチル/ヘキサン)で、4.61gのメチルO−ベンジル−N−トリチル−L−トレオニネートを無色のシロップとして得た。
メチルO−ベンジル−N−トリチル−L−トレオニネート(4.61g、9.91mmol)を100mLの無水Et2Oに溶解し、および溶液をN2下で0℃に冷却した。水酸化リチウムアルミニウム(2.28g、60mmol)を添加し、および混合物を2時間攪拌した。反応混合物を、次いで、2.28mLのH2O、2.28mLの15%NaOH溶液および6.84mLのH2Oで順に処理した。30分間攪拌した後、反応混合物をろ過して白色の固体を除去した。固体を数々の分量のEt2Oで洗浄し、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で、4.34gの(2R,3R)−3−(ベンジルオキシ)−2−(トリチルアミノ)ブタン−1−オルを無色のシロップとして得た。
150mLのCH2Cl2に溶解した(2R,3R)−3−(ベンジルオキシ)−2−(トリチルアミノ)ブタン−1−オル(4.33g、9.91mmol)の溶液を、トリエチルアミン(1.52mL、10.9mmol)、塩化t−ブチルジメチルシリル(1.65g、10.9mmol)およびDMAP(122mg、1.00mmol)で処理し、および反応混合物をN2下に一晩攪拌した。反応混合物を、次いで、濃縮し、および得られた材料を50mLのCH2Cl2に溶解し、およびH2Oおよび塩水で順に洗浄した。有機部分を次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5〜10%酢酸エチル/ヘキサン)で、3.26gの(2R,3R)−3−(ベンジルオキシ)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−トリチルブタン−2−アミンを白色の固体として得た。
(2R,3R)−3−(ベンジルオキシ)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−トリチルブタン−2−アミン(3.26g、5.92mmol)を75mLの無水CH2Cl2および9.6mLの氷酢酸に溶解した。反応混合物をN2雰囲気下で0℃に冷却し、およびホウ素三フッ化物ジエチルエーテラート(790μL、5.92mmol)を数分間にわたって滴下した。4時間攪拌した後、反応混合物を90mLの低温、水性10%NaOH溶液で処理した。層を分離し、および水性部分をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、0〜5%メタノール/CHCl3)で、1.83gの(2R,3R)−3−(ベンジルオキシ)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−2−アミンを白色の固体として得た。
タイトル化合物を、4−クロロ−3−ニトロキノリンおよび(2R,3R)−3−(ベンジルオキシ)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−2−アミンから、実施例34の調製について列挙されたパートEからJに従って調製した。クロマトグラフィー(SiO2、10〜40%CMA/CHCl3)で明るい−オレンジ色のフォームを得た。酢酸エチルからの結晶化で、(11R)−11−[(1R)−1−(ベンジルオキシ)エチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンをオフホワイトの固体(mp189.0〜190.8℃)として得た。
(1R)−1−[(11R)−6−アミノ−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]エタノール
(11R)−11−[(1S)−1−(ベンジルオキシ)エチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
500−mL、丸底フラスコを、メチルN−トリチル−L−トレオニネート(3.75g、10.0mmol)、安息香酸(2.44g、20.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.24g、20.0mmol)で充填した。無水THF(50mL)を添加し、および溶液を、攪拌しながらN2下で0℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン中の40%溶液(9.06mL、20.0mmol)を滴下し、および反応混合物を周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を50mLの酢酸エチルおよび50mLの飽和水性NaHCO3溶液で処理した。層を分離し、および有機部分をH2Oおよび塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して黄色のシロップを得た。黄色のシロップを25mLのEt2Oに溶解し、次いで、白色の沈殿物が形成されるまでヘキサンで処理した。固体をろ過により除去し、および濾液を濃縮して黄色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、33〜100%CH2Cl2/ヘキサン)で、1.24gのメチルO−ベンゾイル−N−トリチル−L−アロトレオニネートを無色の固体として得た。
メチルO−ベンゾイル−N−トリチル−L−アロトレオニネート(1.24g、2.59mmol)の溶液を15mLの無水メタノールに溶解し、0.1mLの、ナトリウムメトキシドのメタノール中の25%溶液で処理した。反応混合物をN2下で2日間攪拌した。反応を、次いで10mLの飽和水性NaHCO3溶液で処理し、およびメタノールを減圧下で除去した。反応混合物を、次いで、30mLの酢酸エチルで処理し、およびH2Oおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して無色の固体を得た。酢酸エチルおよびヘキサンからの結晶化で、メチルN−トリチル−L−アロトレオニネート(0.60g)を無色の結晶として得た。
メチルN−トリチル−L−アロトレオニネートから、実施例38の調製について列挙したパートBからEに従って、(2R,3S)−3−(ベンジルオキシ)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−2−アミンを調製した。生成物を無色のシロップとして得た。
タイトル化合物を、(2R,3S)−3−(ベンジルオキシ)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−2−アミンおよび4−クロロ−3−ニトロキノリンおよび(2R,3S)−3−(ベンジルオキシ)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−2−アミンから、実施例34の調製について列挙したパートEからJに従って調製した。クロマトグラフィー(SiO2、10〜30%CMA/CHCl3)で、明るい−オレンジ色のフォームを得た。アセトニトリルからの結晶化で、(11R)−11−[(1S)−1−(ベンジルオキシ)エチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンを、白色の、けば立った結晶(mp86.6〜89.7℃)として得た。
(1S)−1−[(11R)−6−アミノ−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]エタノール
(11S)−11−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン
メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレート(13.3mL、100mmol)の400mLの無水Et2O中の溶液を−78℃にN2下で冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサン中の1.23M溶液(90mL、111mmol)を、次いで、攪拌した溶液に40分間にわたって滴下した。反応混合物を追加の60分間攪拌し、次いで100mLの飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム溶液で処理し、および混合物を周囲温度に温めさせた。層を分離し、および水性部分をEt2O(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機部分を50mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、25〜75%酢酸エチル/ヘキサン)で、6.64gのテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルバルデヒドを無色の液体として得た。
500−mL、丸底フラスコを、N2雰囲気下で、水素化ナトリウム(60%油分散体、2.33g、58.3mmol)で充填した。水素化ナトリウムを3分量のヘキサンで洗浄して油を除去し、次いで200mLの無水THFを添加した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(20.8g、58.3mmol)を次いで添加し、および混合物を、N2下で120分間還流下に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルバルデヒド(5.54g、48.6mmol)を、鮮やかな黄色の反応混合物に、シリンジを介して添加し、および攪拌を一晩継続した。飽和水性NaHCO3溶液(100mL)および200mLのEt2Oを反応混合物に添加し、および層を分離した。有機部分をH2Oおよび塩水で順に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して粘着性の固体を得た。固体を、Et2Oおよびペンタンの混合物中にスラリー化した。固形分をろ過により除去し、および濾液を0℃で減圧下で濃縮して無色の液体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、20%Et2O/ペンタン)で、1.70gの4−ビニルテトラヒドロ−2H−ピランを無色の液体として得た。
500−mL、丸底フラスコを、カリウムフェリシアニド(III)(15.0g、45.6mmol)、2,5−ジフェニル−4,6−ビス(9−O−ジヒドロキニジル)ピリミジン((DHQD)2−PYR)(132mg、0.15mmol)およびK2CO3(6.29g、45.6mmol)で充填した。t−ブチルアルコール/H2Oの1:1混合物(150mL)を添加し、および懸濁液をN2下で攪拌した。OsO4のトルエン中の0.25M溶液(0.60mL、0.15mmol)を次いで添加した、混合物を0℃に冷却した。60分間攪拌した後、4−ビニルテトラヒドロ−2H−ピラン(1.70g、15.2mmol)を添加し、および混合物を一晩攪拌した。固体Na2S2O5(22.5g)を次いで添加し、および反応混合物を周囲温度に温めさせた。CH2Cl2(150mL)を次いで添加し、および層を分離した。水性層をCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、および組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/CHCl3)で、2.11gの(1R)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエタン−1,2−ジオールを無色の油として得た。
(1R)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエタン−1,2−ジオール(2.40g、16.2mmol)の60mLのCH2Cl2中の溶液をN2下で0℃に冷却した。2,6−ルチジン(3.77mL、32.4mmol)および塩化t−ブチルジメチルシリル(2.57g、17.0mmol)を添加し、および反応混合物を攪拌しおよび周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液で処理し、および層を分離した。有機部分を、水性3.5%NaH2PO4溶液(2×)、H2Oおよび塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、20%酢酸エチル/ヘキサン)で、3.29gの(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエタノールを無色の油として得た。
(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエタノール(3.29g、12.7mmol)の60mLのCH2Cl2中の溶液をN2下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(3.58mL、25.7mmol)を次いで添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド(2.57g、17.0mmol)およびDMAP(61mg、0.50mmol)を添加し、および反応混合物を攪拌し、および周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液で処理し、および層を分離した。有機部分を水性3.5%NaH2PO4溶液(2×)、H2Oおよび塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、4.29gの(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチルメタンスルホネートを無色の油として得た。
(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチルメタンスルホネート(4.29g、12.7mmol)の40mLのDMF中の溶液をアジ化ナトリウム(1.00g、15.2mmol)で処理し、および混合物を60℃に12時間加熱し、次いで80℃に8時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、および得られた材料を50mLの酢酸エチルに溶解し、およびH2O(3×25mL)および塩水(25mL)で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、10〜25%酢酸エチル/ヘキサン)で、1.60gの{[(2S)−2−アジド−2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチル]オキシ}(t−ブチル)ジメチルシランを、無色の油として得、および1.50gの回収された(1R)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチルメタンスルホネートを得た。出発材料を、再度反応条件に処して追加の0.59gの生成物を得た。
{[(2S)−2−アジド−2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチル]オキシ}(t−ブチル)ジメチルシラン(2.19g、7.68mmol)を25mLのメタノールに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム(10%、250mg)を次いで添加し、および反応混合物を50PSI(3.4×105Pa)のH2下で振盪した。18時間後、反応混合物を、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、1.94gの(1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエタンアミンを、無色のシロップとして得た。
タイトル化合物を、4−クロロ−3−ニトロキノリンおよび(1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエタンアミンから、実施例34の実施のために列挙されたパートEからHに従って調製した。クロマトグラフィー(SiO2、2〜10%メタノール/CHCl3)で白色の粉末を得た。酢酸エチルからの結晶化で、(11S)−11−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを無色の結晶(mp234.0〜237.0℃)として得た。
(11S)−11−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(4S)−4,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−9−アミン
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(5.0g、22.6mmol)の50mLの乾燥DMF中の溶液をN2雰囲気下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(6.3mL、45.2mmol)およびL−アラニノール(2.1mL、27.1mmol)を順に添加した。およそ15分間後、反応を周囲温度に温めさせ、次いで35℃に3日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮してオレンジ−茶色の固体を得た。得られた固体を50mLの酢酸エチルおよび50mLのH2Oの間に分離した。層を分離し、および有機部分をH2Oおよび塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、40〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で、(2S)−2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オル(3.62g)をオレンジ色の固体として得た。
(2S)−2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オル(3.62g、13.9mmol)を30mLの乾燥ピリジンにN2雰囲気下で溶解した。t−塩化ブチルジメチルシリル(2.52g、16.7mmol)およびDMAP(0.17g、1.39mmol)を順に添加し、および反応を50℃に加熱しおよび一晩攪拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を50mLの酢酸エチルおよび50mLのH2Oの間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄した、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。得られた材料を、CH2Cl2、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離しながら、SiO2、のプラグに通過させて、N−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(4.79g)をオレンジ油として得た。
圧力ボトルを、炭素に担持された白金(5%、1.16g)、これに続く、125mLのトルエンに溶解したN−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(4.79g、12.8mmol)の溶液で充填した。反応混合物を、48PSI(3.3×105Pa)のH2下で振盪した。6時間後、反応混合物を、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをトルエン、およびCH2Cl2ですすいだ。組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、N4−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−クロロ−5,6−ジメチルピリジン−3,4−ジアミン(4.39g)をオレンジ油として得た。
N4−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−クロロ−5,6−ジメチルピリジン−3,4−ジアミン(2.85g、8.29mmol)を100mLの乾燥1,2−ジクロロエタンに溶解し、および溶液を、N2雰囲気下で攪拌しながら0℃に冷却した。トリエチルアミン(2.3mL、16.58mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.92mL、11.60mmol)を順に添加した。30分間後、反応混合物を周囲温度に暖めさせ、および3日間攪拌し、続いて70℃に2日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、および飽和NaHCO3溶液(2×100mL)および塩水(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して粗生成物を茶色の固体として得た。クロマトグラフィー(SiO2、20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で、1−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−4−クロロ−2−(クロロメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.44g)を黄色の油として得た。
1−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−4−クロロ−2−(クロロメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(440mg、1.09mmol)を10mLのTHFに溶解し、および黄色の溶液を、N2雰囲気下で−78℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中の1.0M溶液(1.42mL)を徐々に添加し、および反応を0℃まで一晩温めさせた。反応を、次いで20mLの飽和NaHCO3および20mLのCH2Cl2で処理した。層を分離し、および有機部分を、塩水(4×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、(2S)−2−[4−クロロ−2−(クロロメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロパン−1−オル(314mg)を黄褐色の固体として得た。黄褐色の固体を10mLの無水THFに溶解した。得られた黄色の溶液をN2雰囲気下で0℃に冷却した。固体カリウムt−ブトキシド(116mg、1.42mmol)を次いで添加し、および反応を0℃で1時間攪拌し、および次いで周囲温度に温めさせた。2時間後、反応混合物を20mLのCH2Cl2および20mLの飽和NaHCO3溶液の間に分離した。層を分離し、および有機部分を20mLの飽和NaHCO3溶液および20mLの塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、(4S)−9−クロロ−4,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン(270mg)を、オレンジ色の固体として得た。
円錐形電子レンジ用バイアルを、3.5mLの2,2,2−トリフルオロエタノールに溶解した、(4S)−9−クロロ−4,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン(270mg、1.07mmol)の溶液で充填した。4−メトキシベンジルアミン(1.4mL、10.7mmol)および塩酸ピリジン(620mg、5.35mmol)を添加し、およびバイアルをシールした。溶液を、エムリスオプティマイザー(Emrys Optimizer)電子レンジ(パーソナルケミストリー(Personal Chemistry))中に、160℃で120分間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、および得られた残渣を20mLのCH2Cl2および20mLの10%水性Na2CO3の間に分離した。層を分離し、および有機部分を10%水性Na2CO3溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、粗油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、0〜20%CMA/CHCl3)で、(4S)−N−(4−メトキシベンジル)−4,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−9−アミン(350mg)をオレンジシロップとして得た。
(4S)−N−(4−メトキシベンジル)−4,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−9−アミン(350mg、0.99mmol)を15mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、および周囲温度で一晩攪拌した。溶剤を減圧下で除去して、オレンジ色の残渣を得、これを、次いで30mLの水性10%NaOH溶液で処理し、および混合物を2時間攪拌した。溶液を、次いで、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、10〜30%CMA/CHCl3)でオフホワイトの固体を得た。アセトニトリルからの結晶化で、(4S)−4,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−9−アミン(115mg)を、白色の粉末(mp264〜267℃)として得た。
(11S)−11−{[(4−フルオロベンジル)オキシ]メチル}−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
圧力ボトルにおいて、(11S)−11−[(ベンジルオキシ)メチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(7.5g、22mmol)を、メタノール(270mL)およびアセチルクロリド(3.0mL、43mmol)の混合物に添加した。炭素上に担持されたパラジウム(10%、1.5g)を次いで添加し、および反応混合物を、48PSI(3.3×105Pa)のH2下で振盪した。11日後、反応混合物を、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすいだ。組み合わせたろ液を2mLの50%水性NaOH溶液で処理し、および混合物を減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、0〜30%CMA/CHCl3)で油を得、これを、減圧下でアセトニトリルから濃縮して、2.0gの(11S)−11−ヒドロキシメチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを黄褐色の固体として得た。
100−mL、丸底フラスコを、N2雰囲気下で、水素化ナトリウム(60%油分散体、72mg、1.78mmol)で充填した。水素化ナトリウムを3分量のヘキサンで洗浄して油を除去し、次いで、20mLの無水THFを添加した。反応混合物を0℃に冷却し、および(11S)−11−ヒドロキシメチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(413mg、1.62mmol)を添加した。75分間攪拌した後、4−フルオロ臭化ベンジル(215μL、1.78mmol)を添加した。反応を周囲温度に一晩温めさせた。20時間後、反応混合物を20mLの飽和NaHCO3溶液および20mLの酢酸エチルで処理し、および層を分離した。有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、(11S)−11−{[(4−フルオロベンジル)オキシ]メチル}−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(580mg)を、明るい−黄色の、ガラス状固体として得た。
(11S)−11−{[(4−フルオロベンジル)オキシ]メチル}−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(700mg、1.93mmol)を25mLのCHCl3に溶解し、およびMCPBA(570mg、77%max)で処理した。反応を一晩攪拌させ、次いで10mLの水性2%Na2CO3溶液を添加し、および層を分離した。水性部分をCHCl3(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、(11S)−11−{[(4−フルオロベンジル)オキシ]メチル}−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン5−オキシド(732mg)をオレンジ色のフォームとして得た。
(11S)−11−{[(4−フルオロベンジル)オキシ]メチル}−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン5−オキシド(732mg、1.93mmol)を50mLのCH2Cl2に溶解し、および5mLの濃縮NH4OH溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いで、p−トルエンスルホニルクロリド(370mg、1.93mmol)を注意して添加した。急速な攪拌を一晩継続した。反応混合物を5mLのH2Oで処理し、および層を分離した。有機部分を飽和NaHCO3(2×50mL)で洗浄し、続いて塩水(50mL)で洗浄した。有機層を、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、オレンジ色の粗固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、10〜30%CMA/CHCl3)で、236mgの(11S)−11−{[(4−フルオロベンジル)オキシ]メチル}−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンを、黄褐色の固体(mp134〜137℃)として得た。
(11S)−11−(4−フルオロベンジル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−11−シクロヘキシル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
4−{[(11S)−6−アミノ−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]メチル}フェノール
マッケノン(McKennon)およびメイヤーズ(Meyers)、「有機化学ジャーナル(J.Org.Chem.)」、58、3568〜3571ページ、(1993年)の方法により調製した4−[(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル]フェノール(26.8g、90.8mmol)を、200mLの乾燥CH2Cl2中にN2雰囲気下で懸濁させた。溶液を0℃に冷却し、および順にトリエチルアミン(50mL、363mmol)および3−クロロ−4−ニトロキノリン(15.79g、75.7mmol)で処理した。30分間後、反応混合物を周囲温度に温めさせ、および攪拌を一晩継続した。追加の3−クロロ−4−ニトロキノリン(2.54g、12.2mmol)を次いで添加し、および反応混合物を追加の4時間攪拌した。反応混合物を、次いで、ろ過して、所望の生成物を黄色の固体として得た。追加の生成物を、濾液を飽和NaHCO3溶液(2×)および塩水で洗浄することにより得た。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および、黄色の固体が溶液から沈殿するまで減圧下で濃縮した。黄色の固体をろ過により単離し、および最初に得たものと組み合わせて、21.69gの4−{(2S)−3−ヒドロキシ−2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロピル}フェノールを得た。
4−{(2S)−3−ヒドロキシ−2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロピル}フェノール(21.69g、64.5mmol)を100mLの乾燥ピリジンに溶解し、および塩化t−ブチルジメチルシリル(22.4g、148mmol)で処理し、および触媒量のDMAP(0.79g、6.45mmol)で処理した。反応混合物をN2下で攪拌し、および40℃に加熱した。2.5日間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の残渣を、200mLの酢酸エチルおよび200mLのH2Oの間に分離した。層を分離し、および有機部分をH2Oおよび塩水で順に洗浄した。有機層を、次いで、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、N−[(1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンジル)エチル]−3−ニトロキノリン−4−アミン(25.24g)を、オレンジ色の固体として得た。
N−[(1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンジル)エチル]−3−ニトロキノリン−4−アミン(25.24g、44.45mmol)を300mLのトルエンに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金(5%、1.47g)を次いで添加し、および反応混合物を、35PSI(2.4×105Pa)のH2下で振盪した。20時間後、反応混合物を、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをトルエンですすぎ、およびアセトニトリルおよび組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、N4−[(1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンジル)エチル]キノリン−3,4−ジアミン(23.46g)をオレンジ色のフォームとして得た。
N4−[(1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンジル)エチル]キノリン−3,4−ジアミン(23.46g、43.6mmol)を400mLの乾燥1,2−ジクロロエタンに溶解し、および黄色の溶液をN2下で攪拌した。エチル2−塩酸クロロエタンイミドエート(13.8g、87.2mmol)を次いで添加し、および反応混合物を70℃に一晩加熱した。反応混合物を、次いで、冷却し、および300mLの飽和NaHCO3溶液で処理した。層を分離し、および有機部分を、飽和NaHCO3溶液および塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、10〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で、1−[(1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンジル)エチル]−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(21.11g)を茶色のフォームとして得た。
1−[(1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンジル)エチル]−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(21.1g、35.4mmol)を1.5Lの乾燥CH2Cl2にN2下で溶解した。オレンジ色の溶液を−78℃に冷却し、およびフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中の1.0M溶液(106mL)を30分間にわたって添加した。反応混合物を周囲温度に一晩、徐々に温めさせた。反応混合物を、次いで、飽和NaHCO3溶液および塩水(4×)で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、赤色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、20〜40%CMA/CHCl3)で、14gの粘性の茶色の油を得、これを、次いで、CH2Cl2に溶解し、および溶液を塩水(7×)で反復して洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、黄褐色のフォームを得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、3〜6%メタノール/CH2Cl2)による追加の精製で、5gのオフホワイトの固体を得た。固体を150mLの還流中の1,2−ジクロロエタン中に攪拌し、次いで冷却して、沈殿物を生成した。固体をろ過により単離して、2.1gの4−[(11S)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イルメチル]フェノールを白色の固体として得た。
4−[(11S)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イルメチル]フェノール(2.62g、7.91mmol)を50mLの乾燥CH2Cl2中に懸濁させ、およびN2下で攪拌した。溶液を、トリエチルアミン(2.2mL、15.8mmol)および無水酢酸(0.89mL、9.45mmol)で処理した。18時間後、反応混合物を50mLのH2Oで処理した。層を分離し、および有機部分をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機層を、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、4−[(11S)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イルメチル]フェニルアセテート(2.95g)を白色の固体として得た。
4−[(11S)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イルメチル]フェニルアセテート(2.95g、7.91mmol)を80mLのCHCl3に溶解し、およびMCPBA(2.33g、77%max)で処理した。18時間攪拌した後、反応を25mLの2%Na2CO3溶液で処理し、および層を分離した。水性層を、次いでCHCl3(4×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、20mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、4−{[(11S)−5−オキシド−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]メチル}フェニルアセテート(3.08g)を、黄褐色の固体として得た。
4−{[(11S)−5−オキシド−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]メチル}フェニルアセテート(3.08g、7.91mmol)を100mLのCH2Cl2に溶解し、および10mLの濃縮水酸化アンモニウム溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いでp−トルエンスルホニルクロリド(1.51g、7.91mmol)を注意して添加した。急速な攪拌を1時間継続した。反応混合物を、次いで、20mLのH2Oで処理し、および層を分離した。水性部分をCH2Cl2(5×25mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。メタノールを有機層に添加して溶解度を助けた。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、20〜40%CMA/CHCl3)で黄色の固体を得た。この材料を100mL6N水性HClに溶解し、および溶液を50℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、および濃縮水酸化アンモニウムでpH=11になるまで処理し、次いで、200mLH2Oで希釈した。溶液を、CH2Cl2/メタノール9:1混合物(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、H2Oおよび塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して白色の固体を得た。HClを含有するエタノールからの結晶化で、4−{[(11S)−6−アミノ−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−11−イル]メチル}フェノール塩酸塩(0.47g)を、オフホワイトの固体(mp>240℃(dec))として得た。
(11S)−11−(4−メトキシベンジル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11R)−11−[3−(4−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
セラット(Serrat)ら、「正四面体:アシンメトリー(Tetrahedron:Asymmetry)」、10、3417〜3430ページ、(1999年)の方法により調製した、t−ブチル(4S)−4−エチニル−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシレート(2.15g、9.55mmol)を10mLのエタノールに溶解し、および10mLの、エタノール中の3M HClで処理した。溶液を85℃に3時間加熱し、次いで濃縮して、1.16gの(2S)−2−アミノブタ−3−イン−1−オール塩酸塩を白色の固体として得た。
(11S)−11−エチニル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを、以下の変更と共に、実施例1の調製について列挙されたパートAからEに従って、(2S)−2−アミノブタ−3−イン−1−オール塩酸塩および3−クロロ−4−ニトロキノリンから調製した。実施例11のパートCに記載の変更によりパートEを実施した。クロマトグラフィー(5%メタノール/CHCl3)で、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
3mLのDMF中に溶解した4−フルオロベンズアルデヒドオキシム(222mg、1.60mmol)の溶液を、N−クロロスクシンイミド(212mg、1.60mmol)で処理し、および反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を25mLの酢酸エチルで希釈し、次いで、H2O(4×20mL)で洗浄した。有機部分を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、4−フルオロ−N−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリドを白色の固体として得た。材料を10mLのCH2Cl2に溶解し、および溶液を0℃に冷却した。3mLのCH2Cl2に溶解した(11S)−11−エチニル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(190mg、0.76mmol)の溶液を次いで添加し、続いて、トリエチルアミン(318μL、2.29mmol)を添加した。反応を周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を濃縮し、およびクロマトグラフィー(0〜2%メタノール/CHCl3)で、(11R)−11−[3−(4−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを明るい−茶色の固体として得た。
タイトル化合物を、実施例1の調製について列挙したパートFおよびGに従って、(11R)−11−[3−(4−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンから調製した。クロマトグラフィー(SiO2、10〜35%CMA/CHCl3)でオフホワイトの粉末を得た。少量のメタノールを有する酢酸エチルからの結晶化で、タイトル化合物をこはく色の結晶(mp261.0〜262.0℃)として得た。
(11S)−11−メチル−2−(プロピ−2−ニルオキシ)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−11−メチル−2−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 7.59(s、1H), 7.57(s、1H)、7.51(d、J=2.7Hz、1H)、7.19(dd、J=2.7、9.1Hz、1H)、6.35(br s、2H)、5.25(m、2H)、5.14(m、1H)、5.09(d、J=15.5Hz、1H)、4.95(d、J=15.5Hz、1H)、4.14(m、2H)、2.67(s、3H)、1.54(d、J=6.5Hz、3H);13C NMR(125MHz、DMSO−d6)δ165.6、152.7、151.5、150.3、145.0、139.6、130.9、127.4、126.7、117.6、116.9、114.3、102.8、68.2、65.6、64.6、49.8、19.0、18.6;MS(APCI)m/z382(M+H)+。C19H19N5O2・0.75C4H8O2・0.33H2Oについての分析計算値:C、58.88;H、5.28;N、19.26。実験値:C、58.62;H、4.96;N、19.10。
(11S)−6−アミノ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イルピロリジン−1−カルボキシレート
(11S)−11−メチル−2−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−11−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−11−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−2−エトキシ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−11−イソプロピル−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−11−イソプロピル−3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−3−ブロモ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
上部攪拌機を備えた2−L、三首、モートンフラスコを、7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(28.75g、100mmol)、無水DMF(200mL)およびトリエチルアミン(28mL、200mmol)で充填した。反応混合物を、周囲温度で攪拌し、およびL−アラニノール(7.51g、0.1mol)の100mLのDMF中の溶液を徐々に添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を飽和水性K2CO3溶液(100mL)およびH2O(800mL)で処理した。混合物を2時間勢いよく攪拌して、黄色の沈殿物を生成した。黄色の固体を、減圧ろ過で採取し、および吸引で乾燥させて30.9gの(2S)−2−[7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オルを、鮮やかな−黄色の結晶として得た。
100mLの無水ピリジンに溶解した(2S)−2−[(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オルの溶液(30.0g、92.0mmol)を、塩化t−ブチルジメチルシリル(15.2g、101.2mmol)および触媒量のDMAP(112mg、0.92mmol)で処理した。周囲温度で、N2雰囲気下で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を、CH2Cl2(500mL)およびH2O(500mL)の間に分離した。層を分離し、および有機部分を減圧下で濃縮して、40.5gの7−ブロモ−N−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−3−ニトロキノリン−4−アミンを、黄色の、結晶性固体として得た。
2−L、ステンレス鋼、パル(Parr)容器を、炭素に担持された白金(5%、4.0g)および10mLのアセトニトリルで充填した。1Lのアセトニトリルに溶解した7−ブロモ−N−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−3−ニトロキノリン−4−アミンの溶液(40.5g、92.0mmol)を次いで添加した。反応混合物をパル(Parr)装置に置き、および45PSI(3.1×105Pa)のH2下で、周囲温度で6時間振盪した。反応混合物を、次いで、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、追加の200mLのアセトニトリルですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、33.4g7−ブロモ−N4−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)キノリン−3,4−ジアミンを黄色の固体として得た。
上部攪拌機を備えた1−L、三首、モートンフラスコを、7−ブロモ−N4−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)キノリン−3,4−ジアミン(33.4g、81.0mmol)および1,2−ジクロロエタン(400mL)で充填し、および混合物をN2下で攪拌した。エチル2−塩酸クロロエタンイミドエート(29.1g、184.0mmol)を次いで小分けして添加し、および反応混合物を70℃に3日間加熱した。反応混合物を、次いで、周囲温度に冷却し、およびCHCl3(500mL)および飽和水性NaHCO3溶液(700mL)で処理した。層を分離し、および有機部分を減圧下で濃縮して、38gの7−ブロモ−1−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを金色の固体として得た。
機械的攪拌機を備えた2−L、三首、モートンフラスコを、7−ブロモ−1−((1S)−2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−(クロロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(38.0g、81.0mmol)および1,2−ジクロロエタン(900mL)で充填し、および混合物を1℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF(90mL、90mmol)中の1.0M溶液を1.5時間にわたって徐々に添加した。添加中、反応温度を1〜2℃で維持した。反応を、周囲温度に徐々に温めさせ、および攪拌を2日間継続した。反応を、飽和水性K2CO3溶液(500mL)およびH2O(400mL)で処理した。層を分離し、および水性部分をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、および減圧下で濃縮して黄褐色の固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、0〜6%メタノール/CH2Cl2)で、12.5gの(11S)−3−ブロモ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンをオフホワイトの固体として得、これを、さらなる精製はせずに用いた。少量のサンプルをアセトニトリルから結晶化させて、白色の結晶(mp207〜209℃)を得た。
機械的攪拌機を備えた2−L、三首、モートンフラスコを、(11S)−3−ブロモ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(9.12g、28.7mmol)およびCH2Cl2(500mL)で充填した。混合物を、周囲温度で攪拌し、およびMCPBA(10.35g、50%純度)を、次いで、小分けして徐々に添加した。反応を周囲温度で2時間攪拌した。濃縮した水性NH4OH溶液(200mL)を、次いで、反応混合物に徐々に添加し、続いて、p−トルエンスルホニルクロリド(6.29g、33.0mmol)を少量づつ注意深く添加した。反応を周囲温度で一晩勢いよく攪拌した。反応を、次いで、H2O(500mL)で処理し、および勢いのよい攪拌を2時間維持した。層を分離させ、および黄褐色の沈殿物を形成した。水性層を除去し、および沈殿物を含有する有機層をろ過して、6.0gの(11S)−3−ブロモ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンを、黄褐色の固体として得た。生成物を、さらなる精製をせずに、続く反応において用いた。
(11S)−11−メチル−3−[2−(メチルスルホニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
シンチレーションバイアルを、パラジウムアセテート(35.2mg、0.165mmol)、トリ−O−トリホスフィン(96mg、0.32mmol)、無水DMF(1.0mL)およびトリエチルアミン(1.31mL、9.4mmol)で充填した。オレンジ色の均一な溶液を、次いで、20mLの無水DMFに溶解した(11S)−3−ブロモ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンの溶液(1.00g、3.14mmol)に添加し、続いて、1.0mLの無水DMFに溶解したメチルビニルスルホンの溶液(400mg、3.77mmol)を添加した。混合物をガラス容器に移し、および容器をN2でパージし、シールし、および120℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、および減圧下で乾燥するまで濃縮して金色の固体を得た。固体を、CH2Cl2および飽和水性K2CO3溶液で処理し、および層を分離した。有機層を乾燥するまで濃縮して固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、0〜15%CMA/CHCl3)で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、0.5gの(11S)−11−メチル−3−[(E)−2−(メチルスルホニル)エテニル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを、白色の結晶(mp249〜250℃)として得た。
250−mL、ガラスパル(Parr)ボトルを、炭素に担持されたパラジウム(10%、0.04g)および2mLのエタノールで充填した。125mLのエタノールに溶解した(11S)−11−メチル−3−[(E)−2−(メチルスルホニル)エテニル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンの溶液(0.45g、1.31mmol)を次いで添加した。反応混合物をパル(Parr)装置に置き、および50PSI(3.4×105Pa)のH2下で、周囲温度で一晩振盪した。反応混合物を、次いで、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをエタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、0.45gの(11S)−11−メチル−3−[2−(メチルスルホニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリンを白色の固体として得た。
200−mL、丸底フラスコを、(11S)−11−メチル−3−[2−(メチルスルホニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン(0.45g、1.31mmol)およびCH2Cl2(75mL)で充填した。混合物を周囲温度で攪拌し、およびMCPBA(0.45g、50%純度)を、次いで、小分けして徐々に添加した。反応を周囲温度で2時間攪拌した。濃縮した水性NH4OH溶液(25mL)を、次いで、反応混合物に徐々に添加し、続いて、p−トルエンスルホニルクロリド(0.27g、1.44mmol)を注意深く添加した。反応を周囲温度で一晩勢いよく攪拌した。反応を、次いで、H2O(100mL)で処理し、および勢いのよい攪拌を2時間維持した。層を、次いで分離し、および水性層をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、0〜15%CMA/CHCl3)で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、0.12gの(11S)−11−メチル−3−[2−(メチルスルホニル)エチル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンを、白色の、結晶性固体(mp205〜206℃)として得た。
(11S)−11−メチル−3−[(1E)−3−モルホリン−4−イル−3−オキソプロプ−1−エニル]−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
(11S)−11−メチル−3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソプロピル)−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン
3−[(11S)−6−アミノ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル]−N,N−ジメチルプロパンアミド
シンチレーションバイアルを、パラジウムアセテート(22mg、0.10mmol)、トリ−O−トリホスフィン(61mg、0.20mmol)、無水DMF(1.0mL)およびトリエチルアミン(0.4mL、3.0mmol)で充填した。オレンジ色の均一溶液を、次いで、10mLの無水DMFに溶解した(11S)−3−ブロモ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンの溶液(333mg、1.00mmol)に添加し、続いて、1.0mLの無水DMFに溶解したN,N−ジメチルアクリルアミド溶液(120mg、1.20mmol)を添加した。混合物をガラス容器に移し、および容器をN2でパージし、シールし、および120℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、および乾燥するまで減圧下で濃縮して金色の固体を得た。固体を、CH2Cl2および飽和水性K2CO3溶液で処理し、および層を分離した。有機層を乾燥するまで濃縮して、明るい−茶色の固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、0〜15%CMA/CHCl3)で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、210mgの(2E)−3−[(11S)−6−アミノ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル]−N,N−ジメチルプロプ−2−エンアミドを、オフホワイト結晶(mp>250℃)として得た。
250−mL、ガラスパル(Parr)ボトルを、炭素に担持されたパラジウム(10%、0.05g)および2mLのエタノールで充填した。50mLのエタノールに溶解した(2E)−3−[(11S)−6−アミノ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル]−N,N−ジメチルプロプ−2−エンアミドの溶液(210mg、0.60mmol)を次いで添加した。反応混合物をパル(Parr)装置に置き、および50PSI(3.4×105Pa)のH2下で、周囲温度で、一晩振盪した。反応混合物を、追加の炭素に担持されたパラジウム(10%、0.05g)で処理し、および50PSI(3.4×105Pa)のH2下で24時間振盪した。反応混合物を、次いで、セライト(CELITE)フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、0〜15%CMA/CHCl3)で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、120mgの3−[(11S)−6−アミノ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−3−イル]−N,N−ジメチルプロパンアミドを、白色の結晶(mp235〜237℃)として得た。
(11S)−3−ブロモ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミン(16mg、0.10mmol)の7:3体積:体積(v:v)クロロホルム:メタノール(2mL)中の溶液を、テストチューブに添加し、および溶剤を減圧遠心分離法により除去した。以下の表に示したボロン酸(0.11mmol)、およびn−プロパノール(1.6mL)を順に添加した。テストチューブを窒素でパージした。パラジウム(II)アセテート(150μLのトルエン中の4mg/mL溶液、0.0026mmol)、2M水性炭酸ナトリウム溶液(600μL)、脱イオン水(113μL)、および0.15mol%トリフェニルホスフィンのn−プロパノール中の溶液(53μL、0.0078mmol)を順に添加した。テストチューブを窒素でパージし、キャップし、次いで80℃で一晩、砂浴中に加熱した。実施例73については、氷酢酸(500μL)、テトラヒドロフラン(500μL)、および脱イオン水(500μL)をテストチューブに添加した。反応を4時間、60℃で加熱した。
以下の表中の化合物を、3−ブロモ−12−メチル−11,12−ジヒドロ−8H,10H−[1,4]オキサゼピノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンを、(11S)−3−ブロモ−11−メチル−10,11−ジヒドロ−8H−[1,4]オキサジノ[4’,3’:1,2]イミダゾ[4,5−c]キノリン−6−アミンの代わりに用いたこと以外は、実施例65〜73の方法に従って調製し、および精製した。実施例73について用いた方法に従って実施例85を調製した。以下の表は、各実施例について用いられた試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
一定の例証的な化合物であって、実施例において、上に定義されているもののいくつかを含むものは、以下の式(IIIa、Va、またはVIIa)および以下のR1b置換基を有し、ここで、表の各ラインは、本発明の特定の実施形態を表すために、式IIIa、Va、またはVIIaに対応している。
本発明の化合物、特に、Zが−O−である式II、IIa、III、IV、V、VI、およびVIIの化合物は、以下に記載の方法を用いてテストした場合に、サイトカイン生合成を導入することが見出された。
静脈穿刺によって、EDTAを含有する採血管またはシリンジに健康なヒトドナーから全血を採取する。ヒストパク(HISTOPAQUE)−1077(ミズーリ州セントルイスのシグマ(Sigma,St.Louis,MO))またはフィコール−パクプラス(Ficoll−Paque Plus)(ニュージャージー州ピスカタウェイのアメリカンバイオサイエンス(Amersham Biosciences Piscataway,NJ))を用いる密度勾配遠心法によって全血から末梢血単核球(PBMC)を分離する。血液を1:1で、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンクス平衡塩溶液(HBSS)で希釈する。あるいは、全血を、密度勾配培地を含有する、アキュスピン(Accuspin)(シグマ(Sigma))またはルコセップ(LeucoSep)(フロリダ州ロングウッドのグレイナーバイオワンインク(Greiner Bio−One,Inc.,Longwood,FL))遠心フリットチューブに置く。PBMC層を採取し、およびDPBSまたはHBSSで2回洗浄し、およびRPMI完全培地中に4×106細胞/mLで再懸濁させた。PBMC懸濁液を、テスト化合物を含有する等しい体積のRPMI完全培地を含む96ウェル平底無菌組織培養プレートに添加する。
化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させる。培地ウェルへの添加について、DMSO濃度は、最終濃度である1%を超えるべきではない。化合物は、一般に、30〜0.014μMの範囲の濃度でテストされる。対照は、培地のみを含む細胞サンプル、DMSOのみを含む細胞サンプル(化合物無し)、および基準化合物を含む細胞サンプルを含む。
テスト化合物の溶液を、60μMでRPMI完全培地を含有する第1のウェルに添加し、および段階3倍希釈物をウェル中に形成する。PBMC懸濁液を、次いで、等しい体積でウェルに添加して、テスト化合物濃度を所望の範囲にする(通常は30〜0.014μM)。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106細胞/mLである。プレートを無菌プラスチックフタで覆い、穏やかに混合し、次いで、37℃で、5%二酸化炭素雰囲気中に18〜24時間インキュベートする。
インキュベーションに続いて、プレートを、1000rpm(およそ200×g)で、4℃で10分間遠心分離した。細胞を含まない培養液上澄みを除去し、および無菌ポリプロピレンチューブに移した。サンプルを分析まで−30〜−70℃で維持する。サンプルをエリザ(ELISA)によりIFN−αについて分析し、およびTNF−αについて、IGEN/バイオベリスアッセイ(IGEN/BioVeris Assay)によって分析する。
IFN−α濃度を、ニュージャージー州ピスカタウェイのPBLバイオメディカルラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJ)製の、ヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチエリザ(human multi−subtype colorimetric sandwich ELISA)(カタログ番号41105)で測定する。結果を、pg/mLで表記する。
全体では、アッセイからの出力データは、化合物濃度(x−軸)の関数としてTNF−αおよびIFN−α(y−軸)の濃度値からなる。
(ハイスループットスクリーニング)
上に定義されているヒト細胞におけるサイトカイン誘導試験法を、ハイスループットスクリーニングについて以下のとおり変更した。
静脈穿刺によって、EDTAを含有する採血管またはシリンジに健康なヒトドナーから全血を採取する。ヒストパク(HISTOPAQUE)−1077(ミズーリ州セントルイスのシグマ(Sigma,St.Louis,MO))またはフィコール−パクプラス(Ficoll−Paque Plus)(ニュージャージー州ピスカタウェイのアメリカンバイオサイエンス(Amersham Biosciences Piscataway,NJ))を用いる密度勾配遠心法によって全血から末梢血単核球(PBMC)を分離する。全血を、密度勾配培地を含有する、アキュスピン(Accuspin)(シグマ(Sigma))またはルコセップ(LeucoSep)(フロリダ州ロングウッドのグレイナーバイオワンインク(Greiner Bio−One,Inc.,Longwood,FL))遠心フリットチューブに置く。PBMC層を採取し、およびDPBSまたはHBSSで2回洗浄し、およびRPMI完全培地中に4×106細胞/mLで再懸濁させた(最終細胞密度の2倍)。PBMC懸濁液を96ウェル平底無菌組織培養プレートに添加する。
化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させる。化合物は、一般に、30〜0.014μMの範囲の濃度でテストされる。対照は、各プレートの、培地のみを含む細胞サンプル、DMSOのみを含む細胞サンプル(化合物無し)、および基準化合物2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号明細書;実施例91)を含む細胞サンプルを含む。テスト化合物の溶液を、7.5mMで、投薬プレートの第1のウェルに添加し、およびDMSOにおける7つのその後の濃度ために、段階的な3倍希釈物を形成する。次いで、最終テスト濃度範囲より2倍高い最終化合物濃度(60〜0.028μM)に到達させるために、RPMI完全培地をテスト化合物希釈物に添加する。
化合物溶液を、次いで、PBMC懸濁液を含有するウェルに添加して、テスト化合物濃度を所望の範囲(通常は30〜0.014μM)にすると共に、DMSO濃度を0.4%にする。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106細胞/mLである。プレートを無菌プラスチックフタで覆い、穏やかに混合し、次いで、37℃で、5%二酸化炭素雰囲気中に18〜24時間インキュベートする。
インキュベーションに続いて、プレートを、1000rpm(およそ200g)で、4℃で10分間遠心分離した。4−plexヒトパネル(Human Panel)MSD MULTI−SPOT 96−ウェルプレートを、メゾスケールディスカバリーインク(MesoScale Discovery,Inc.)(MSD、メリーランド州ゲーサーズバーグ(Gaithersburg,MD))による適切な捕獲抗体でプレコートする。細胞を含まない培養液上澄みを除去し、およびMSDプレートに移した。新鮮なサンプルを典型的にはテストするが、分析まで−30〜−70℃で維持されてもよい。
MSD MULTI−SPOTプレートは、特定のスポットにプレコートされたヒトTNF−αおよびヒトIFN−αについての捕獲抗体を、各ウェル内に含有する。各ウェルは、1つのヒトTNF−α捕獲抗体(MSD)スポット、1つのヒトIFN−α捕獲抗体(ニュージャージー州ピスカタウェイのPBLバイオメディカルラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJ))スポット、および2つの非活性ウシ血清アルブミンスポットの4つのスポットを含有する。ヒトTNF−α捕獲および検知抗体対は、メゾスケールディスカバリー(MesoScale Discovery)製である。ヒトIFN−αマルチサブタイプ抗体(PBLバイオメディカルラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories))は、IFN−αF(IFNA21)以外のすべてのIFN−αサブタイプを捕獲する。標準は、組み換え型ヒトTNF−α(ミネソタ州ミネアポリスのR&DシステムズR&D Systems,Minneapolis,MN))およびIFN−α(PBLバイオメディカルラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories))からなる。サンプルおよび個別の標準は、分析のときに、各MSDプレートに添加される。IFN−α濃度を測定するために、2つのヒトIFN−α検知抗体(カタログ番号21112&21100、PBL)が相互に2:1比(重量:重量)で用いられる。サイトカイン−特異的検知抗体は、SULFO−TAG試薬(MSD)で標識化される。SULFO−TAG標識化検知抗体をウェルに添加した後、各ウェルのエレクトロケミルミネッセンスレベルを、MSDのセクターHTSリーダ(SECTOR HTS READER)を用いて読み取った。既知のサイトカイン標準との算出において、結果をpg/mLで表記する。
全体では、アッセイからの出力データは、化合物濃度(x−軸)の関数としてTNF−αまたはIFN−α(y−軸)の濃度値からなる。
マウスマクロファージ細胞ラインRaw264.7を用いて、リポ多糖(LPS)による刺激の際の腫瘍壊死因子α(TNF−α)産生を抑制する、化合物の能力を評価する。
培養のための血液細胞調製
生細胞(ATCC)を穏やかに掻きとることにより収集し、次いで計数した。細胞懸濁液を、10%ウシ胎児血清(FBS)で、RPMI中に3×105細胞/mLとする。細胞懸濁液(100μL)を、96ウェル平底無菌組織培養シャーレ(ニュージャージー州リンコルンパークのベクトンディキンソンラブウェア(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ))に添加する。細胞の最終濃度は3×104細胞/ウェルである。プレートを3時間インキュベートする。テスト化合物の添加前に、培地を、3%FBSを含む無色RPMI培地で置き換える。
化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させる。培地ウェルへの添加について、DMSO濃度は、最終濃度である1%を超えるべきではない。化合物は5μMでテストされる。LPS(ネズミチフス菌からのリポ多糖、シグマアルドリッチ(Sigma−Aldrich))を無色のRPMIで、用量反応アッセイによって計測されるEC70濃度に希釈する。
テスト化合物の溶液(1μL)を各ウェルに添加する。プレートを、マイクロタイタープレート振盪機で1分混合し、次いでインキュベータ中に置く。20分間後、LPSの溶液(1μL、EC70濃度およそ10ng/mL)を添加し、およびプレートを、振盪機で1分混合する。プレートを37℃で、5%二酸化炭素雰囲気中に18〜24時間インキュベートする。
インキュベーションに続いて、上澄みをピペットで除去する。TNF−α濃度を、マウスTNF−αキット(カルフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル(Biosource International,Camarillo,CA)製)を用いるエリザ(ELISA)によって測定する。結果をpg/mLで表記する。LPS刺激単独でのTNF−α表記は、100%反応とみなされる。
培養のための血液細胞調製
生細胞(ATCC)を穏やかに掻きとることにより収集し、次いで計数した。細胞懸濁液を、10%FBSで、RPMI中に4×105細胞/mLとする。細胞懸濁液(250μL)を、48−ウェル平底無菌組織培養シャーレ(マサチューセッツ州ケンブリッジのコースター(Costar,Cambridge,MA))に添加する。細胞の最終濃度は1×105細胞/ウェルである。プレートを3時間インキュベートする。テスト化合物の添加前に、媒体を3%FBSを含む無色のRPMI媒体で置き換える。
化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させる。培地ウェルへの添加について、DMSO濃度は、最終濃度である1%を超えるべきではない。化合物は、0.03、0.1、0.3、1、3、5および10μMでテストされる。LPS(ネズミチフス菌からのリポ多糖、シグマアルドリッチ(Sigma−Aldrich))を無色のRPMIで、用量反応アッセイによって計測されるEC70濃度に希釈する。
テスト化合物の溶液(200μL)を各ウェルに添加する。プレートをマイクロタイタープレート振盪機で1分混合し、次いでインキュベータ中に置く。20分間後、LPSの溶液(200μL、EC70濃度およそ10ng/mL)を添加し、およびプレートを、振盪機で1分混合する。プレートを、37℃で、5%二酸化炭素雰囲気中に18〜24時間インキュベートする。
インキュベーションに続いて、上澄みをピペットで除去する。TNF−α濃度を、マウスTNF−αキット(カルフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル(Biosource International,Camarillo,CA)製)を用いるエリザ(ELISA)によって測定する。結果をpg/mLで表記する。LPS刺激単独でのTNF−α表記は、100%反応とみなされる。
Claims (72)
- 式I:
Xは、結合または直鎖もしくは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
X’は、直鎖または分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし;
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され;
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく;
RAおよびRBは、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、RAおよびRBは、NおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または1つ以上のR’基で置換されており、
または、合一したとき、RAおよびRBは、任意にNおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または1つ以上のR基によって置換されている縮合5〜7員飽和環を形成し;
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
R’は、非妨害置換基であり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され;
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され;および
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される)
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。 - X1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に、1つ以上の−O−基によって分断化され;および
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい、請求項1に記載の化合物または塩。 - 式II:
Xは、結合または直鎖もしくは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
X’は、直鎖または分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし;
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され;
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく;
RAおよびRBは、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、RAおよびRBは、NおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または1つ以上のR’基で置換されており、
または、合一したとき、RAおよびRBは、任意にNおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または1つ以上のR基によって置換されている縮合5〜7員飽和環を形成し;
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
R’は、非妨害置換基であり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され;
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され;および
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される)
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。 - X1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に、1つ以上の−O−基によって分断化され、および
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい、請求項3に記載の化合物または塩。 - 式IIa:
Xは、結合または直鎖もしくは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
X’は、直鎖または分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし;
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され;
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく;
RA1およびRB1は、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、RA1およびRB1は、NおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または1つ以上のR基で、1つのR3基で、あるいは1つのR3基および1つのR基によって置換されており、
または、合一したとき、RA1およびRB1は、任意にNおよびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または1つ以上のR基によって置換されている縮合5〜7員飽和環を形成し;
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され;
R3は、
−Y’’−R4、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択され;
X’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に1つ以上の−O−基によって分断化されてもよく;
Y’は、
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Y’’は−O−C(R6)−であり;
Z’は結合または−O−であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7はC2~7アルキレンであり;
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10はC3~8アルキレンであり;
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは独立して1〜6の整数であり、ただしa+bは≦7である)
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。 - X1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;および
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物または塩。 - 式III:
Xは、結合または直鎖もしくは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
X’は、直鎖または分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし;
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され;
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく;
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
nは0〜4の整数であり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され;
R3は、
−Y’’−R4、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択され;
mは0または1であり、ただしmが1であるとき、nは0または1であり;
X’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に1つ以上の−O−基によって分断化されてもよく;
Y’は、
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Y’’は−O−C(R6)−であり;
Z’は結合または−O−であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7はC2~7アルキレンであり;
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10はC3~8アルキレンであり;
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは独立して1〜6の整数であり、ただしa+bは≦7である)
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。 - X1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;および
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物または塩。 - 式IV:
Xは、結合または直鎖もしくは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
X’は、直鎖または分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし;
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され;
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく;
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
nは0〜4の整数であり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され;
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され;および
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される)
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。 - X1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に、1つ以上の−O−基によって分断化され;および
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい、請求項9に記載の化合物または塩。 - 式V:
Xは、結合または直鎖もしくは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
X’は、直鎖または分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし;
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され;
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく;
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
pは0〜3の整数であり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され;
R3は、
−Y’’−R4、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択され;
mは0または1であり、ただし、mが1であるとき、pは0または1であり;
X’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に1つ以上の−O−基によって分断化されてもよく;
Y’は、
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Y’’は−O−C(R6)−であり;
Z’は結合または−O−であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7はC2~7アルキレンであり;
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10はC3~8アルキレンであり;
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは独立して1〜6の整数であり、ただしa+bは≦7である)
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。 - X1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;および
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物または塩。 - 式VI:
Xは、結合または直鎖もしくは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
X’は、直鎖または分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし;
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され;
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく;
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
pは0〜3の整数であり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され;
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され;および
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される)
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。 - X1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に、1つ以上の−O−基によって分断化され;および
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい、請求項13に記載の化合物または塩。 - 式VII:
Xは、結合または直鎖もしくは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
X’は、直鎖または分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし;
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され;
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく;
RA2およびRB2は、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され;
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され;および
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される)
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。 - X1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に、1つ以上の−O−基によって分断化され;および
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい、請求項15に記載の化合物または塩。 - RA2およびRB2は、各々メチルである、請求項15または16に記載の化合物または塩。
- nが0である、請求項7〜10のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- pが0である、請求項11〜14のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- nおよびmが0である、請求項7または8に記載の化合物または塩。
- pおよびmが0である、請求項11または12に記載の化合物または塩。
- R3はベンジルオキシである、請求項5〜8、11および12のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3は−Z’−R4である、請求項5〜8、11、12、請求項7または8に従属する請求項18、および請求項11または12に従属する請求項19のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、およびアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されており、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されており、ならびに、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、請求項23に記載の化合物または塩。
- Z’は−O−であり、およびR4はアルキニルである、請求項24に記載の化合物または塩。
- Z’は結合であり、およびR4は、その各々が非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである、請求項24に記載の化合物または塩。
- −Z’−R4が、2−オキソピロリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、または2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルである、請求項26に記載の化合物または塩。
- Rはハロゲンまたはヒドロキシである、請求項1〜14、または22のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Rは−N(R9)2であり、およびmは0である、請求項7、8、11、または12のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Rは(シクロプロピルメチル)アミノである、請求項29に記載の化合物または塩。
- R3は−Z’−X’’−R4である、請求項5〜8、11、12、請求項7または8に従属する請求項18、および請求項11または12に従属する請求項19のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X’’は、C1~3アルキレンまたはC1~3アルケニレン、およびR4ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されており、ならびに、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、請求項31に記載の化合物または塩。
- R4は、その各々が非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである、請求項32に記載の化合物または塩。
- R4は、その各々が、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、およびピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項32に記載の化合物または塩。
- R3は−Z’−X’’−Y’−R4である、請求項5〜8、11、12、請求項7または8に従属する請求項18、および請求項11または12に従属する請求項19のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X’’は、C1~3アルキレン、C1~3アルケニレン、ピペリジン−1,4−ジイル、およびフェニレンからなる群から選択され、Y’は、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−N(R8)−、−N(R8)−Q−、および−S(O)2−からなる群から選択され、ここで、Qは、結合、−C(O)−、−S(O)2−、および−C(R6)−N(R8)−からなる群から選択され、R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、およびR8は、水素、C1~4アルキル、およびC1~4アルコキシC1~4アルキレニルからなる群から選択され;および
R4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され;ここで、アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換され;ここで、アリールは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換され;ならびに、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、請求項35に記載の化合物または塩。 - Y’は、−N(R8)−Q−であり、ここで、R8は水素であり、Qは−S(O)2−、−C(O)−、または−C(O)−NH−であり、およびR4はC1~3アルキルまたはピリジルである、請求項36に記載の化合物または塩。
- Y’は−NH−S(O)2−およびR4はメチルであり、またはY’は−NH−C(O)−およびR4は3−ピリジルであり、またはY’は−C(O)−NH−およびR4は水素またはC1~3アルキルである、請求項36に記載の化合物または塩。
- Y’は−C(O)−およびR4はヘテロシクリルである、請求項36に記載の化合物または塩。
- ヘテロシクリルは、その各々が非置換であるか、またはアルキルおよびオキソからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、およびピペラジニルからなる群から選択される、請求項39に記載の化合物または塩。
- R3は−Z’−X’’−R5である、請求項5〜8、11、12、請求項7または8に従属する請求項18、および請求項11または12に従属する請求項19のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Aは−O−であり、およびaおよびbは各々2である、請求項42に記載の化合物または塩。
- Zは−N(−Y−R2)−である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Zは−O−である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Yは、−C(O)−、−S(O)2−、および−C(O)−NH−からなる群から選択される、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Yは−S(O)2−であり、およびR2はメチルである、請求項46に記載の化合物または塩。
- R1は、その各々が非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R1は、任意にヒドロキシまたは1つ以上のフッ素原子により置換されるC1~3アルキルである、請求項48に記載の化合物または塩。
- R1は、その各々が非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されているフェニル、ベンジル、ピリジニル、またはピリジニルメチルである、請求項48に記載の化合物または塩。
- R1は、その各々が非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され;および、ここで、R1がヘテロアリールであるとき、1つ以上の置換基はまた、ハロアリールエニル、アルコキシアリールエニル、アルキルアリールエニル、およびアリールアルキレニルからなる群から独立して選択されてもよく;および、ここで、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニルおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよい、請求項1、3、5、7、9、11、13、15;請求項2、4、6、8、10、12、14または16に従属するものを除く請求項17〜47のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R1は、その各々が、非置換であるか、またはC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アリールC1~4アルキレニル、および1つまたは2つのヘテロ原子を含有する5〜7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、1,3−ジオキソラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである、請求項51に記載の化合物または塩。
- R1は、その各々が、非置換であるか、またはC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、アリール、;フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシによって置換されたアリール、;アリールC1~4アルキレニル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項51に記載の化合物または塩。
- R1は、その各々が、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、およびアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、C1~4アルキル、C1~4アルケニル、およびC1~4アルキニルからなる群から選択される、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R1は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ、C1~4アルキル、およびヒドロキシC1~4アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている、アリールである、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X1は結合またはアルキレンである、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X1は結合である、請求項56に記載の化合物または塩。
- X1は−CH2−である、請求項56に記載の化合物または塩。
- X1は、ヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されているC1~4アルキレンである、請求項1、3、5、7、9、11、13、15;および請求項2、4、6、8、10、12、14、または16に従属するものを除く請求項17〜55のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X1は、1つの−O−基によって分断化されているC2~3アルキレンである、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X1はC2~3アルケニレンまたはC2~3アルキニレンである、請求項2、4、6、8、10、12、14、または16に従属するものを除く請求項55に記載の化合物または塩。
- Xは結合である、請求項1〜61のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X’は、1つの環状炭素原子を寄与している、請求項1〜62のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X’はC1~2アルキレンである、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X’はメチレンである、請求項64に記載の化合物または塩。
- X’は、2つの環状炭素原子を寄与している、請求項1〜62のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 治療的に有効量の請求項1〜66のいずれか一項に記載の化合物または塩および薬学的に許容可能な担体を含む医薬品組成物。
- 動物に、有効量の、請求項3〜27;請求項1または2に従属するものを除く請求項28;請求項29〜43;および請求項1または2に従属するものを除く請求項44〜66のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与するステップ、または請求項3〜27;請求項1または2に従属するものを除く請求項28;請求項29〜43;および請求項1または2に従属するものを除く請求項44〜66のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む請求項67に記載の医薬品組成物を投与するステップを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 動物に、治療的に有効量の、請求項3〜27;請求項1または2に従属するものを除く請求項28;請求項29〜43;および請求項1または2に従属するものを除く請求項44〜66のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与するステップ、または請求項3〜27;請求項1または2に従属するものを除く請求項28;請求項29〜43;および請求項1または2に従属するものを除く請求項44〜66のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む請求項67に記載の医薬品組成物を投与するステップを含む、ウイルス性疾患の治療を必要とする動物におけるウイルス性疾患の治療方法。
- 動物に、治療的に有効量の、請求項3〜27;請求項1または2に従属するものを除く請求項28;請求項29〜43;および請求項1または2に従属するものを除く請求項44〜66のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与するステップ、または請求項3〜27;請求項1または2に従属するものを除く請求項28;請求項29〜43;および請求項1または2に従属するものを除く請求項44〜66のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む請求項67に記載の医薬品組成物を投与するステップを含む、腫瘍性疾患の治療を必要とする動物における腫瘍性疾患の治療方法。
- 式X:
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群から選択され、ただし、EがCR3であるとき、mは0、およびpは0または1であり、さらに、ただしEがCRであると共にmが1であるとき、pは0であり;
Xは、結合または直鎖もしくは分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
X’は、直鎖または分岐鎖C1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または1つ以上のハロゲン原子であり;
XおよびX’は、XおよびX’によって寄与される環状炭素原子の和が1、2、または3であることをさらに特徴とし;
Zは、−O−および−N(−Y−R2)−からなる群から選択され;
X1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、およびさらに、ただし、R1がヘテロシクリルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく;
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
pは0〜3の整数であり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;アルキルチオ;アルカノイル;アルカノイルオキシ;アルコキシカルボニル;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ;およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Yは、
結合、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−C(R6)−、
−C(R6)−N(R8)−S(O)2−、および
−C(R6)−O−
からなる群から選択され;
R3は、
−Y’’−R4、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択され;
mは0または1であり、ただし、mが1であるとき、pは0または1であり;
X’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に1つ以上の−O−基によって分断化されてもよく;
Y’は、
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Y’’は−O−C(R6)−であり;
Z’は結合または−O−であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ;およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7はC2~7アルキレンであり;
R8は、水素、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C1~10アルコキシ−C1~10アルキレニル、およびアリール−C1~10アルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10はC3~8アルキレンであり;
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、および
aおよびbは独立して1〜6の整数であり、ただしa+bは≦7である)
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。 - X1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に1つ以上の−O−基によって分断化され;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル;アルコキシ;ヒドロキシアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アリール;アリールオキシ;アリールアルキレンオキシ;ヘテロアリール;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルキレンオキシ;ヘテロシクリル;およびヘテロシクリルの場合にはオキソ;からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、R1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、1つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく;および
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’’−R4、
−Z’−X’’−Y’−R4、
−Z’−X’’−Y’−X’’−Y’−R4、および
−Z’−X’’−R5
からなる群から選択される、請求項71に記載の化合物または塩。
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