JP6592197B2 - アクリル酸誘導体、製造方法、および医薬としてのその使用 - Google Patents

アクリル酸誘導体、製造方法、および医薬としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬の分野に関し、特に、新規のアクリル誘導体、その立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物、および治療薬としての、特にエストロゲン受容体拮抗薬またはエストロゲン受容体αダウンレギュレータとしてのそれらの使用に関する。
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、内因性エストロゲンとの相互作用を通して様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写調節タンパク質である。内因性エストロゲンは、１７β‐エストラジオールおよびエストロンを含む。ＥＲには２つの亜型、エストロゲン受容体α（ＥＲα、ＥＳＲ１、およびＮＲ３Ａ）およびエストロゲン受容体β（ＥＲβ、ＥＳＲ２、およびＮＲ３ｂ）がある。エストロゲン受容体αおよびエストロゲン受容体βは、核内受容体ファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体のメンバーである。核内受容体のメカニズムに類似して、ＥＲαは、リガンド活性化転写因子である６つの機能ドメイン（Ａ〜Ｆ）から成る。内因性エストロゲン１７βエストラジオール（Ｅ２）を含む特定のリガンドに結合した後、ＥＲαはゲノム配列に結合して複合体になる。つまり、エストロゲン受容体応答配列と共調節因子とが結合して標的遺伝子の転写を調節する。ＥＲα遺伝子は、６ｑ２５．１に位置し、５９５Ａタンパク質をコードし、切断部位および転写開始地点次第で様々な亜型になる。ＤＮＡ結合ドメイン（ドメインＣ）およびリガンド結合ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、受容体は、Ｎ末端（Ａ／Ｂドメイン）、ヒンジ領域（ＣドメインとＥドメインとを連結するＤドメイン）、およびＣ末端（Ｆドメイン）をも含む。ＥＲαおよびＥＲβは、ＣドメインおよびＥドメインにおいて一致するが、Ａ／Ｂドメイン、ＤドメインおよびＦドメインにおいてあまり一致しない。両受容体は、女性生殖管の調節および成長に関連し、中枢神経系、心臓血管系、および骨代謝において重要な役割を果たす。エストロゲンと受容体との結合は、様々な細胞変化をもたらす可能性があり、その調整メカニズムをゲノム経路と非ゲノム経路との２つに分けることができる。ＥＲ媒介ゲノム経路は、エストロゲン受容体ダイマーの形成、エストロゲン調節遺伝子プロモーター中のＥＲＥへの結合、および他の調節タンパク質の当該プロモーターへの集合の媒介を含み、最終的には当該遺伝子のｍＲＮＡレベルの増減に至る。エストロゲン媒介非ゲノム経路において、エストロゲンは、ＥＲの細胞膜内に存在するまたはＥＲの細胞膜に隣接するエストロゲン結合タンパク質と、また、ＥＲのない細胞膜であっても当該細胞膜内に存在するまたは当該細胞膜に隣接するエストロゲン結合タンパク質と反応する。非ゲノム経路を介してエストロゲンによって引き起こされた細胞応答は、細胞内のカルシウムおよび一酸化窒素レベルを上昇させることができるとともに、様々な細胞内キナーゼ活性（ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＡ、およびＰＫＣを含む）を増大させることができ、それにより、ｎＥＲリン酸化および活性化を引き起こす。
乳癌患者の約７０％は、ＥＲおよび／またはプロゲステロン受容体を発現させており、この癌細胞の増殖がホルモン依存性であること、および卵巣癌および子宮内膜癌等の他の腫瘍の成長もＥＲαに依存することを示している。これらの疾病の治療は、ＥＲシグナリングを様々な方法で抑制することによって行うことができる。そうした様々な方法としては、リガンドのＥＲへの結合に対する拮抗作用、ＥＲαの拮抗作用またはダウンレギュレーション、およびエストロゲン合成の阻害等が挙げられる。同時に、ＥＲαおよびＥＲβは、副腎皮質腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、および甲状腺癌等の内分泌腫瘍や、大腸癌、食道癌、肝臓癌、および膵臓癌等の胃腸系腫瘍や、肺癌で発現する。上述の治療は、ＥＲ陽性癌患者において役割を果たすが、薬剤耐性ももたらす。近年、ＥＳＲ１突然変異が転移性ＥＲ陽性乳癌患者への耐性の要因の１つであるかもしれないことが報告されている（Toy et al., Nat. Genetic 2013, 45:1439-1445；Li, S. et al Cell Rep.4, 1116-1130 (2013)）。しかしながら、可能な耐性メカニズムにおいて、腫瘍の増殖は、ＥＲ依存活性を示し、そのためＥＲαを選択的に減少するメカニズムは、ＥＲα活性に媒介された早期転移性で薬剤耐性の癌を阻止するより良い方法を提供する。
これまで、多数の薬剤が選択エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（低下剤）（ＳＥＲＤ）として開示されてきた。そうした薬剤としては、ジェネンテック社の臨床段階IIにあるＧＤＣ‐０８１０および臨床段階ＩにあるＧＤＣ‐０９２７や、アストラゼネカ社の臨床段階ＩにあるＡＺＤ‐９４９６や、一連のＳＥＲＤ特許出願（WO2011156518、WO2012037410およびWO2015082990等）が挙げられる。しかしながら、新規のエストロゲン受容体αダウンレギュレータを研究および開発する必要は依然としてある。
〔発明の概要〕
本発明の目的は、構造が従来技術のものとは異なるエストロゲン受容体拮抗活性を有するアクリル誘導体を提供することである。
そのため、本発明の第１の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンから選択され、上記ハロゲンは、好ましくはＦであり、
Ｒ３は、以下の基から選択され、
（ｉ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール（上記シクロアルキル、上記ヘテロシクリル、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換される）、
（ii）アルキル（上記アルキルは、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によってさらに置換され、上記アルコキシ、上記シクロアルキル、上記ヘテロシクリル、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、上記ハロゲンは、好ましくはＦである）、
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、上記アルキルまたは上記アルコキシは、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
Ｒ５は、水素原子またはアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、上記アルキル、上記シクロアルキル、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に結合した原子とともに、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し、上記ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
Ｒ７は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、上記アルキル、上記シクロアルキル、上記ヘテロシクリル、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、上記アルキル、上記シクロアルキル、上記ヘテロシクリル、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、またはカルボキシレート基から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
ｎは、０、１、２、３、または４である、
一般式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩を提供する。
本発明の別の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩は、一般式（II）の化合物、その立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、一般式（Ｉ）で定義された通りである。
本発明の好適な実施形態において、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、
上記アルキルは、好ましくは炭素数１〜１０のアルキルであり、
上記アルコキシは、好ましくは炭素数１〜１０のアルコキシであり、
上記シクロアルキルは、好ましくは炭素数３〜１２のシクロアルキルであり、
上記ヘテロシクリルは、好ましくは炭素数３〜１０のヘテロシクリルであり、
上記アリールは、好ましくは炭素数６〜１０のアリールであり、
上記ヘテロアリールは、好ましくは５員〜１０員のヘテロアリールである、
一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
本発明の好適な実施形態において、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、またはシアノから選択される、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、Ｒ３はシクロプロピルであって、上記シクロプロピルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、上記シクロプロピルは、好ましくはハロゲンによって置換され、より好ましくはＦによって置換され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、一般式（Ｉ）で定義された通りである、
一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、Ｒ３は、シクロペンチルまたはシクロへキシルから選択され、上記シクロペンチルまたは上記シクロへキシルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、上記シクロペンチルまたは上記シクロへキシルは、好ましくはハロゲンによって置換され、より好ましくはＦによって置換され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、一般式（Ｉ）で定義された通りである、
一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、Ｒ３はアルキルであって、上記アルキルは、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によってさらに置換され、上記アルコキシ、上記シクロアルキル、上記ヘテロシクリル、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、１つ以上のＦによって任意でさらに置換され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、一般式（Ｉ）で定義された通りである、
一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してハロゲンから選択され、上記ハロゲンは好ましくはＦであり、
Ｒ３は以下からなる基より選択され、
（ｉ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、炭素数３〜１０のヘテロシクリル、炭素数６〜１０のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリール（上記シクロプロピル、上記シクロペンチル、上記シクロへキシル、上記炭素数３〜１０のヘテロシクリル、上記炭素数６〜１０のアリール、または上記５員〜１０員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲンによって任意にさらに置換され、上記ハロゲンは好ましくはＦである）、
（ii）炭素数１〜１０のアルキル（上記アルキルは、１つ以上のヒドロキシによってさらに置換される）、
Ｒ４は水素原子である、
一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、好ましくはＦから選択され、
Ｒ３は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、炭素数３〜１０のヘテロシクリル、炭素数６〜１０のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、上記シクロプロピル、上記シクロペンチル、上記シクロへキシル、上記炭素数３〜１０のヘテロシクリル、上記炭素数６〜１０のアリール、または上記５員〜１０員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲンによって任意でさらに置換され、上記ハロゲンは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＦであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルまたはハロゲンから選択され、上記ハロゲンは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＦである、
一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、好ましくはＦから選択され、
Ｒ３はシクロプロピルから選択され、上記シクロプロピルは、１つ以上のハロゲンによってさらに置換され、上記ハロゲンは好ましくはＦであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルまたはハロゲン、好ましくはＦから選択される、
一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、好ましくはＦから選択され、
Ｒ３は、
であり、
Ｒ４はＦである、
一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
本発明の代表的な化合物は、表１に記載された化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩を含むが、それらに限定されない。
表１：実施例１〜１３の化合物の構造および名称
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩の調製方法であって、以下の各工程、すなわち、
一般式（Ｉａ）の化合物を、酢酸パラジウムおよびトリ‐ｏ‐トリルホスフィンの存在下、塩基性状態下にて一般式（Ｉｂ）の化合物と反応させて、一般式（ＩＢ）の化合物を得る工程と、
一般式（Ｉｃ）の化合物を、塩基性状態下にて一般式（Ｉｄ）の化合物と反応させて、一般式（ＩＡ）の化合物を得る工程と、
一般式（ＩＡ）の化合物を、酸性状態下にて一般式（ＩＢ）の化合物と反応させ、さらにエステル加水分解して一般式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含み、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはＢｒであり、Ｒａは、アルキルであり、Ｒｂは、脱離基、好ましくはハロゲンおよびスルホン酸塩エステル、より好ましくはＢｒまたはメシレートエステルであり、Ｒ１〜Ｒ４およびｎは、一般式（Ｉ）で定義された通りである、
方法を提供する。
本発明の別の態様は、一般式（II）の化合物、またはその塩の調製方法であって、以下の各工程、すなわち、
一般式（IIａ）の化合物を、塩基性状態下にて一般式（Ｉｄ）の化合物と反応させて、一般式（IIＡ）の化合物を得る工程と、
一般式（IIＡ）の化合物を、酸性状態下にて一般式（ＩＢ）の化合物と反応させ、さらにエステル加水分解して一般式（II）の化合物を得る工程と、を含み、
Ｒａは、アルキルであり、Ｒｂは、脱離基、好ましくはハロゲンおよびスルホン酸塩エステル、より好ましくはＢｒまたはメシレートエステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、一般式（Ｉ）で定義された通りである、
方法を提供する。
上記調製方法において、酸性状態をもたらす試薬は、無機酸または有機酸であり、上記無機酸は、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸から選択され、より好ましくは塩酸であり、上記有機酸は、好ましくはギ酸、酢酸から選択され、より好ましくは酢酸である。
上記調製方法において、塩基性状態をもたらす試薬は、有機塩基または無機塩基であり、上記有機塩基は、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン、Ｎ‐メチルピペラジン、および４‐ジメチルアミノピリジンからなる群より選択され、より好ましくはジイソプロピルアミンおよびトリエチルアミンから選択され、上記無機塩基は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムからなる群より選択され、より好ましくは炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムから選択される。
さらに、本発明は、有効量の、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩と、医薬上許容されるキャリア、賦形剤、またはそれらの組み合わせと、を含む医薬組成物を提供する。上記組成物は、酸化防止剤または金属キレート剤を任意でさらに含む。
本発明は、エストロゲン受容体を選択的にダウンレギュレーションする方法であって、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩、もしくはその医薬組成物を、エストロゲン受容体と接触させて反応させる工程を含み、上記エストロゲン受容体は、好ましくはエストロゲン受容体αである、方法をも提供する。
本発明は、エストロゲン受容体媒介疾病の治療のための薬物の調製における、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩、もしくはその医薬組成物の使用であって、上記疾病は、好ましくは癌であり、上記癌は、好ましくは乳癌または婦人科系の癌であり、上記婦人科系の癌は、好ましくは卵巣癌および子宮内膜癌であり、上記エストロゲン受容体は、好ましくはエストロゲン受容体αである、使用をも提供する。
本発明は、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレータ、好ましくはエストロゲン受容体αダウンレギュレータの調製における、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩、もしくはその医薬組成物の使用をも提供する。
本発明は、エストロゲン受容体媒介疾病の治療のための１つ以上の他の適した抗腫瘍薬剤と組み合わせた、一般式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩、もしくはその医薬組成物をも提供する。上記疾病は好ましくは癌であり、上記癌は、好ましくは乳癌または婦人科系の癌であり、上記婦人科系の癌は、好ましくは卵巣癌または子宮内膜癌であり、上記エストロゲン受容体は、好ましくはエストロゲン受容体αであり、上記他の抗腫瘍薬剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍活性を有する天然物およびその誘導体、細胞毒性薬、または免疫細胞移動を阻止する物質を含む。
他の好適な抗腫瘍薬剤としては、ウラムスチン、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド等のアルキル化剤が挙げられる（但し、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸塩エステル、ニトロソウレア、およびトリアゼンに限定されない）。
他の好適な抗腫瘍薬剤としては、例えば、メトトレキサート、５‐フルオロウラシル、フルオロウラシル、シタラビン、６‐メルカプトプリン、６‐チオウラシル、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン等の代謝拮抗物質（葉酸塩拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシンデアミナーゼ抑制剤を含むが、これらに限定されない）が挙げられる。
他の好適な抗腫瘍薬剤としては、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、シタラビン、パクリタクセル、プリカマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ‐アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ‐ａ）、エトポシド、およびテニポシド等の、抗腫瘍活性を有する特定の天然物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンフォカイン等）が挙げられる。
他の好適な抗腫瘍薬剤としては、ナベルビン、ＣＰＴ‐１１、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、およびドロロキシフェンを含む細胞毒性薬や、トポイソメラーゼ抑制剤や、プロカルバジンや、ミトキサントロンや、シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金リガンド複合体や、生体応答モジュレーターや、成長抑制剤や、抗ホルモン治療薬剤や、フォリン酸や、テガフール、および造血成長因子が挙げられる。
さらに、他の好適な抗腫瘍薬剤としては、トラスツズマブ等の抗体治療薬剤や、ＣＴＬＡ‐４、４‐１ＢＢおよびＰＤ‐１等の共刺激分子抗体またはサイトカイン抗体（ＩＬ‐１０、ＩＧＦ‐β等）や、ケモカイン受容体拮抗薬（ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む）等の免疫細胞移動を妨げる薬剤や、アジュバント／養子Ｔ細胞移植等の免疫系を強化する薬剤や、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、および組み換えウイルスを含む抗癌ワクチンも挙げられる。
当業者にとって既知である大抵の化学療法薬（抗腫瘍薬剤）を安全で効果的に投与する方法は、それらの投与基準とともに、「米国医薬品便覧」（ＰＤＲ、例えば、１９９６年度版、Medical Economics Company、モントベール、ＮＪ）等の基準となる文献に記載されている。「米国医薬品便覧」は、多くの化学療法薬の投与方法を開示する。「米国医薬品便覧」の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
特記されない限り、本明細書および請求項の範囲で用いられる特定の用語は、以下の通りに定義される。
基または基の一部として、「アルキル」は、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖を含む脂肪族炭化水素基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル、最も好ましくは炭素数１〜３のアルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、１，１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、１‐エチルプロピル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、ｎ‐へキシル、１‐エチル‐２‐メチルプロピル、１，１，２‐トリメチルプロピル、１，１‐ジメチルブチル、１，２‐ジメチルブチル、２，２‐ジメチルブチル、１，３‐ジメチルブチル、２‐エチルブチル、２‐メチルペンチル、３‐メチルペンチル、４‐メチルペンチル、２，３‐ジメチルブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
基または基の一部として、「アルキニル」は、直鎖状または分岐鎖状であってもよい、炭素‐炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは炭素数２〜１０のアルキニル、より好ましくは炭素数２〜６のアルキニル、最も好ましくは炭素数２〜４のアルキニルである。アルキニル基の例としては、エチニル、１‐プロピニル、２‐プロピニル、１‐，２‐または３‐ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
「シクロアルキル」は、飽和または一部飽和の、単環式、縮合、架橋、およびスピロの炭素環を指し、単環式シクロアルキル、縮合シクロアルキル、架橋シクロアルキル、およびスピロシクロアルキルが挙げられ、好ましくは炭素数３〜１２のシクロアルキル、より好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル、最も好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルである。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロへプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等、好ましくはシクロプロピル、シクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「スピロシクロアルキル」は、２つ以上の環状構造を有する５〜１８員の多環基であって、当該２つ以上の環状構造は、１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する単環を有し、当該単環は、環内に１つ以上の二重結合を含むが、環のいずれも完全共役π電子芳香族系を有さない、５〜１８員の多環基を指す。好ましくは、スピロシクロアルキルは、６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。環同士の共有スピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルは、スピロ単環式環、スピロ二環式環、またはスピロ多環式環、好ましくはスピロ単環式環またはスピロ二環式環に分けられる。より好ましくは、スピロシクロアルキルは、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員である。「スピロシクロアルキル」の非限定的な例としては、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［２．４］へプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「縮合シクロアルキル」は、隣接する一対の炭素原子を共有する２つ以上の環状構造を含む５〜１８員の全炭素多環基であって、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでもよいが、環のいずれも完全共役π電子芳香族系を有さない、５〜１８員の全炭素多環基を指す。縮合シクロアルキルは、好ましくは６〜１２員、より好ましくは７〜１０員である。員環の数に応じて、縮合シクロアルキルは、二環式環、三環式環、四環式環、または多環式環の縮合シクロアルキル、好ましくは二環式環または三環式環の縮合シクロアルキルに分けることができる。より好ましくは、縮合シクロアルキルは、５員／５員、または５員／６員の二環式環の縮合シクロアルキルである。「縮合シクロアルキル」の非限定的な例としては、ビシクロ［３．１．０］へキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐１‐エニル、ビシクロ［３．２．０］へプチル、デカヒドロナフチル、またはテトラデカヒドロフェナントリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「架橋シクロアルキル」は、直接連結されていない２つの炭素原子を共有する２つ以上の環状構造を含む５〜１８員の全炭素多環基を指し、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むが、環のいずれも完全共役π電子芳香族系を有さない。架橋シクロアルキルは、好ましくは６〜１２員、より好ましくは７〜１０員である。架橋シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。員環の数に応じて、架橋シクロアルキルは、二環式環、三環式環、四環式環、または多環式環の架橋シクロアルキル、好ましくは二環式環、三環式環、または四環式環の、より好ましくは二環式環または三環式環の架橋シクロアルキルに分けることができる。「架橋シクロアルキル」の非限定的な例としては、（１ｓ，４ｓ）‐ビシクロ［２．２．１］へプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、（１ｓ，５ｓ）‐ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、（１ｒ，５ｒ）‐ビシクロ［３．３．２］デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
上記シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの環に縮合可能であり、親構造に連結された当該環はシクロアルキルである。非限定的な例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロへプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、任意に置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式の」は、本明細書において入れ替え可能に用いられ、１つ以上の環形成原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子である非芳香性ヘテロシクリルを指す。当該非芳香性ヘテロシクリルは、単環式、縮合環式、架橋環式、およびスピロ環式を含む、つまり、単環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、およびスピロヘテロシクリルを含む。好ましくは、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および／または硫黄から選択される１つ、２つまたは３つの原子を含んでもよい５〜７員の単環式、または７〜１０員の二環式環または三環式環である。「ヘテロシクリル」の例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１‐ジオキソ‐チオモルホリニル、ピぺリジニル、２‐オキソ‐ピぺリジニル、ピロリジニル、２‐オキソ‐ピロリジニル、ピペラジン‐２‐オン、８‐オキサ‐３‐アザ‐ビシクロ［３．２．１］オクチル、およびピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「スピロヘテロシクリル」は、２つ以上の環状構造を有する５〜１８員の多環基であって、当該２つ以上の環状構造は、１つの共通炭素原子を共有する単環を有し、当該環は１つ以上の二重結合を含むが、当該環のいずれも完全共役π電子芳香族系を有さず、当該環における１つ以上の原子はヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２から選択される）から選択され、当該環における残りの原子はＣである、５〜１８員の多環基を指す。スピロヘテロシクリル基は、好ましくは６〜１４員であり、より好ましくは７〜１０員である。共通スピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリル、好ましくはモノスピロヘテロシクリルおよびジスピロヘテロシクリルに分けられる。より好ましくは、スピロヘテロシクリルは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例としては、１，７‐ジオキサスピロ［４．５］デシル、２‐オキサ‐７‐アザスピロ［４．４］ノニル、７‐オキサスピロ［３．５］ノニル、および５‐オキサスピロ［２．４］へプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「縮合ヘテロシクリル」は、隣接する一対の炭素原子を共有する２つ以上の環状構造を含む全炭素多環基であって、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含むが、環のいずれも完全共役π電子芳香族系を有さず、環における１つ以上の原子はヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）から選択され、環における残りの原子はＣである、全炭素多環基を指す。縮合ヘテロシクリル基は、好ましくは６〜１４員であり、より好ましくは７〜１０員である。員環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは、二環式環の、三環式環の、四環式環の、または多環式環の縮合ヘテロシクリル、好ましくは二環式環のまたは三環式環の、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式環の縮合ヘテロシクリルに分けることができる。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例としては、オクタヒドロ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール、オクタヒドロ‐１Ｈ‐イソインドリル、３‐アザビシクロ［３．１．０］へキシル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンが挙げられるが、これらに限定されない。
「架橋ヘテロシクリル」は、直接連結されていない２つの炭素原子を共有する２つ以上の環状構造を含む５〜１４員、５〜１８員の多環基であって、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含むが、環のいずれも完全共役π電子芳香族系を有さず、環における１つ以上の原子はヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）から選択され、環における残りの原子はＣである、５〜１４員、５〜１８員の多環基を指す。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員であり、より好ましくは７〜１０員である。員環の数に応じて、架橋ヘテロシクリル基は、二環式環の、三環式環の、四環式環の、または多環式環の架橋ヘテロシクリル、好ましくは二環式環、三環式環、または四環式環、より好ましくは二環式環または三環式環に分けることができる。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例としては、２‐アザ‐ビシクロ［２．２．１］へプチル、２‐アザ‐ビシクロ［２．２．２］オクチル、２‐アザ‐ビシクロ［３．３．２］デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロシクリルの上記環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの環に縮合可能であり、親構造に連結された上記環はヘテロシクリルである。ヘテロシクリルは、任意に置換されていても置換されていなくてもよい。
「アリール」は、１つまたは２つの環を含む炭素環式芳香族系を指し、当該環は縮合により互いに連結されてもよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル等の芳香族基を含む。好ましくは、アリール基は炭素数６〜１０のアリールであり、より好ましくは、アリールはフェニルおよびナフチルであり、最も好ましくはフェニルである。アリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。「アリール」は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルに縮合されてもよく、親構造に連結された環はアリール環である。非限定的な例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
および、
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および／または硫黄から選択される１〜４つの原子を含んでもよい、芳香族の５〜６員の単環式環、または９〜１０員の二環式環を指す。「ヘテロアリール」の例としては、フリル、ピリジル、２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソキサゾイル、オキサゾイル、オキサジアゾイル、イミダゾイル、ピロール、ピラゾイル、トリアゾイル、テトラゾイル、チアゾイル、イソチアゾイル、１，２，３‐チアジアゾイル、ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾイル、インドリル、イソインドリル、１，３‐ジオキソ‐イソインドリル、キノリニル、インダゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾオキサゾイル、およびベンゾイソキサゾイルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール環は、アリール環、ヘテロシクリル環、またはシクロアルキル環に縮合されてもよく、親構造に連結された環は、ヘテロアリール環である。非限定的な例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
および、
「アルコキシ」は（アルキル‐Ｏ‐）基を指す。当該基において、アルキルは上述のように定義される。炭素数１〜６のアルコキシが好まれる。その例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、tert‐ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」は、‐ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、好ましくはクロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
「アミノ」は、‐ＮＨ２を指す。
「シアノ」は、‐ＣＮを指す。
「ニトロ」は、‐ＮＯ２を指す。
「ベンジル」は、‐ＣＨ２‐フェニルを指す。
「カルボキシル」は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボキシレート基」は、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）を指し、アルキルおよびシクロアルキルは、上記のように定義される。
「ＢＷＬ」は、減量率（％）を指し、ＢＷＬがマイナスの場合、実験動物の体重が減少したことを示す。
「置換された」は、１つの基において、１つ以上の水素原子、好ましくは最大で５つの水素原子、より好ましくは１〜３つの水素原子がそれぞれ独立して、対応する数の置換基によって置換されることを意味する。明らかに、置換基は、可能な化学的位置に位置するだけであるが、当業者であれば（実験または理論を通して）過度の努力なしに可能または不可能な置換がわかる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシルが、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合、当該結合は不安定であるかもしれない。
本明細書で用いられる「置換」または「置換された」は、特記されない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシレート基、‐ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい基を指し、Ｒ５〜Ｒ７は一般式（Ｉ）で定義した通りである。
「医薬上許容された塩」は、元々の生物活性を維持することができ、医薬上の使用に適した上述の化合物の特定の塩を指す。本発明の化合物の医薬上許容された塩は、金属塩や、好適な酸で形成されたアミン塩であってもよい。金属塩は、好ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩であり、好適な酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の、無機酸および有機酸を含む。特に好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸であり、最も好ましいのは、塩酸塩である。
「医薬組成物」は、本発明に記載された化合物の１つ以上、生理学的に医薬上許容された塩、またはそれらのプロドラッグと、他の化学成分および他の成分（生理学的に医薬上許容されたキャリアおよび賦形剤等）との混合物を含むことを指す。医薬組成物の目的は、生物への投与を容易にすることであり、有効成分の吸収を助け、それにより生物活性を示す。
実験実施例４における実施例１の化合物に関して、乳癌ＭＣＦ‐７担癌マウスにおける腫瘍の成長の抑制を示すグラフである。 実験実施例４における実施例１２の化合物に関して、乳癌ＭＣＦ‐７担癌マウスにおける腫瘍の成長の抑制速度を示すグラフである。 実験実施例４における実施例１の化合物に関して、乳癌ＭＣＦ‐７担癌マウスの減量率の変化を示すグラフである。 実験実施例４における実施例１２の化合物に関して、乳癌ＭＣＦ‐７担癌マウスの減量率の変化を示すグラフである。
〔発明の詳細な説明〕
実施形態を参照して本発明を以下により詳細に記載するが、これらの実施例が本発明の範囲を限定するものとして解釈されないことを理解されたい。
〔調製例〕
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の調製、および関連する構造同定データを示す。
Ｂｒｕｋｅｒの装置（４００ＭＨｚ）を用いて、１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルを測定した。化学シフトをｐｐｍで表した。テトラメチルシラン内標準（０．００ｐｐｍ）を用いた。１Ｈ‐ＮＭＲは、以下の通りに表される：ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｍ＝多重項；ｂｒ＝ブロード；ｄｄ＝二重項の二重項；ｄｔ＝三重項の二重項。結合定数が提供されれば、Ｈｚで表される。
液体クロマトグラフィー質量分析装置で質量スペクトルを測定した。イオン化モードは、ＥＳＩまたはＡＰＣＩであった。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）は、特記されない限り、測定値の１００％であった。
薄層クロマトグラフィーシリカゲル平板としては、煙台黄海社ＨＳＧＦ２５４シリカゲル平板、または青島社ＧＦ２５４シリカゲル平板を用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で用いられたシリカゲル平板の寸法は、０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、分離および精製のための薄層クロマトグラフィーで用いられたシリカゲル平板の寸法は、０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィーは、煙台黄海社の２００〜３００メッシュのシリカゲルをキャリアとして用いた。
以下の実施例において、特記されない限り、全ての温度は摂氏度であり、原料および試薬は、市販のものであるか、既知の合成方法によって合成され、市販の原料および試薬は、更に精製をせずにそのまま使用した。特記されない限り、市販品の製造会社としては、Aldrich Chemical Company、ABCR GmbH&Co. KG、Acros Organics、Guangzan Chemical Technology Co.,Ltd、Jing Yan Chemical Technology Co.,Ltd.、およびShanghai Chang Feng Biological Technology Co.,Ltd.等が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤ３ＯＤ：重水素化されたメタノール
ＣＤＣｌ３：重水素化されたクロロホルム
ＤＭＳＯ‐ｄ６：重水素化されたジメチルスルホキシド
実施例で特記されない限り、下記の反応はアルゴン雰囲気下で行われた。
アルゴン雰囲気は、約１Ｌのアルゴンを含むバルーンを備えた反応フラスコによって提供された。
実施例において、特記されない限り、実施例で用いられる溶液は、水溶液を指す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離系および薄層クロマトグラフィーを適用して化合物を精製した。溶離系は、Ａ：シクロヘキサンおよび酢酸エチル系、Ｂ：ジクロロメタンおよびメタノール系、Ｃ：石油エーテルおよび酢酸エチル系、からなる群より選択される。溶媒の体積比は、化合物の極性によって異なり、調節のために、酢酸またはトリエチルアミン等の酸性またはアルカリ性試薬を少量加えてもよい。
〔実施例１〕
（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリル酸
〔スキーム１〕
ステップ１
ステップ２
ステップ３
ステップ４
ステップ１：（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５−ジフルオロ‐４‐ホルミルフェニル）アクリレート
４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロベンズアルデヒド１ａ（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、WO2014191726に開示された方法によって調製）、トリエチルアミン（６．３１ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびトリ‐ｏ‐トリルホスフィン（６８８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した。アクリル酸メチル１ｂ（２．９１ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、５時間反応させた。反応溶液を冷却し、系溶媒を濃縮して乾燥させた。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機相を２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサンおよび酢酸エチル系）によってさらに分離且つ精製して、（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐ホルミルフェニル）アクリレート（３．７３ｇ、黄色の固体、収量：７３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．２［Ｍ＋１］
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）
ステップ２：（Ｒ）‐Ｎ‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐１‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン
アルゴンガスの保護下で、（Ｒ）‐１‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン１ｄ（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ、Shanghai Chang Feng Biological Technology Co.,Ltd.より購入）を３０ｍＬのジオキサンに溶解した。そこに、ジイソプロピルアミン（１．５１ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１‐（ブロモメチル）‐１‐フルオロシクロプロパン１ｅ（１．６７ｇ、１１ｍｍｏｌ、Shanghai Guangzan Chemical Technology Co.,Ltd.より購入）を加えた。７５℃で２４時間反応を行った。反応溶液を室温に冷却し、少量の水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタンおよびメタノール系）によってさらに分離且つ精製して、（Ｒ）‐Ｎ‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐１‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン１ｆ（０．７３ｇ、黄色の固体、収量：３０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．５［Ｍ＋１］
ステップ３：（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリレート
アルゴンガスの保護下で、（Ｒ）‐Ｎ‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐１‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン１ｆ（０．７３ｇ、３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解した。（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐ホルミルフェニル）アクリレート１ｃ（０．６７８ｇ、３ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのトルエン、および酢酸（０．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で５時間反応を行った。反応溶液を室温に冷却し、少量の水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに分離且つ精製して、（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリレート１ｇ（０．８７ｇ、黄色の固体、収量：６０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．５［Ｍ＋１］
ステップ４：（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリル酸
（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリレート１ｇ（０．８７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、１６．５ｍＬのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝２／１）に溶解した。そして、混合物を５ｍＬの７．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液の中にゆっくりと加えた。室温で２時間反応を行った。そして、少量の水を加え、ｐＨ＝３になるまで６Ｎ塩酸で調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて連続して乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタンおよびメタノール系）によってさらに分離且つ精製して、（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリル酸１（０．７６ｇ、黄色の固体、収量：９０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．９［Ｍ＋１］（１００％）；４４１．９［Ｍ＋１］（２７．８％）
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４‐７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１３‐７．００（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、３．９５‐３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５６‐３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７‐２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９‐１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７６‐０．６１（ｍ，２Ｈ）
〔スキーム２〕
ステップ１：（１‐フルオロシクロプロピル）メタノール
１‐フルオロシクロプロパンカルボン酸１ｈ（３．１２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのエチルエーテルに溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１．３７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。０℃で１時間反応を行った。反応溶液に、１．３ｍＬの水、１．３ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（１５％）、および２．６ｍＬの水を連続して加え、１０分間攪拌し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。濾過ケークをエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、（１‐フルオロシクロプロピル）メタノール１ｉ（２．０５ｇ、無色の液体、収量：７６％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．８９‐３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３３‐２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１４‐１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．７３‐０．６３（ｍ，２Ｈ）
ステップ２：（１‐フルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホン酸塩
（１‐フルオロシクロプロピル）メタノール１ｉ（１．６９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応をアルゴンガスで保護し、−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド（２．２６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴状で加えた。そして、０℃で１時間反応を行った。反応溶液に１５ｍＬを加え、クエンチし、層にした。有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（１‐フルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホン酸塩１ｊ（３．０２ｇ、無色の油、収量：９５．５％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．５１‐４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１２‐３．０６（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１８．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．８６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ３：（Ｒ）‐Ｎ‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐１‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン
アルゴンガスの保護下で、（１‐フルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホン酸塩１ｊ（３．０２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）‐１‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン１ｄ（２．８４ ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５．４０ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４‐ジオキサンに溶解した。反応を１００℃で５時間加熱した。そして、反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルを加えることによって濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタンおよびメタノール系）によってさらに分離且つ精製して、（Ｒ）‐Ｎ‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐１‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン１ｆ（１．６７ｇ、黄褐色の固体、収量：４２％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．５［Ｍ＋１］
スキーム１のステップ１、ステップ３、およびステップ４の手順を繰り返して、実施例１の化合物、（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリル酸１を得た。
〔実施例２〜１１〕
ステップ２で用いられた１‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン１ｄが、別の（ブロモメチル）シクロアルキル化合物、ブロモ置換ヒドロキシアルキル化合物、（ブロモメチル）アリール化合物、（ブロモメチル）ヘテロアリール化合物、または（ブロモメチル）ヘテロシクリル化合物と反応したことを除いて、実施例１のスキーム１でのステップ１およびステップ２における合成方法を繰り返した。ステップ２で得られた生成物を実施例１のスキーム１のステップ３および４における反応条件によってさらに調製して、実施例２〜１１の生成物を得た。上記（ブロモメチル）シクロアルキル化合物は、（ブロモメチル）シクロプロパン、（ブロモメチル）シクロペンタン、（ブロモメチル）シクロヘキサン、１‐（ブロモメチル）‐１‐フルオロシクロペンタン、１‐（ブロモメチル）‐１‐フルオロシクロヘキサンから選択された。上記ブロモ置換ヒドロキシアルキル化合物は、１‐ブロモ‐２‐メチルプロパン‐２‐オルから選択された。上記（ブロモメチル）アリール化合物は、１‐（ブロモメチル）‐２‐フルオロベンゼンおよび１‐（ブロモメチル）‐４‐フルオロベンゼンから選択された。上記（ブロモメチル）ヘテロアリール化合物は、３‐（ブロモメチル）ピリジンから選択された。上記（ブロモメチル）ヘテロシクリル化合物は、３‐（ブロモメチル）オキセタンから選択された。具体的な情報を以下の表２に示した。
表２：実施例２〜１１の化合物の構造、およびそれらの確認データ
〔実施例１２〕
（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐５‐フルオロ‐２‐（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリル酸
ステップ１：（Ｚ）‐４‐フルオロ‐３‐（２‐ニトロプロプ‐１−エン‐イル）‐１Ｈ‐インドール
４‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐ホルムアルデヒド１２ａ（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、１４．２ｍＬのニトロエタン、および酢酸アンモニウム（２３５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、６．０ｍＬの酢酸に溶解した。アルゴンガスの保護下で、１１０℃で６時間反応を行った。反応溶液を減圧下で濃縮して、２０ｍＬの酢酸エチルを加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｚ）‐４‐フルオロ‐３‐（２‐ニトロプロプ‐１−エン‐イル）‐１Ｈ‐インドール１２ｂ（１．３７４ｇ、茶色の固体、収量：１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２０．９[Ｍ＋１]
ステップ２：１‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン
水素化アルミニウムリチウム（０．９５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した（Ｚ）‐４‐フルオロ‐３‐（２‐ニトロプロプ‐１−エン‐イル）‐１Ｈ‐インドール１２ｂ（１．３７４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴でゆっくりと加えた。そして、反応溶液を加熱して６時間還流させた。反応溶液に、０．９５ｍＬの水、０．９５ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（１５％）、および１９ｍＬの水を連続して加えて反応溶液をクエンチした。無水硫酸マグネシウム（５．０ｇ）を加えて１５分間攪拌し、濾過し、濾過ケークをテトラヒドロフラン（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン１２ｃ（１．２０ｇ、茶色の油、収量：１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３．０［Ｍ＋１］
ステップ３：１‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐Ｎ‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）プロパン‐２‐アミン
アルゴンガスの保護下で、１‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロパン‐２‐アミン１２ｃ（１．１９ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、（１‐フルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホン酸塩１ｊ（１．４３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの１，４‐ジオキサンに溶解した。反応を１００℃で５時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール系）によってさらに分離且つ精製して、１‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐Ｎ‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）プロパン‐２‐アミン１２ｄ（９７５ｍｇ、茶色の油、収量：６０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６５．０［Ｍ＋１］
ステップ４：（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリレート
メチル（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｓ，３Ｓ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリレート
アルゴンガスの保護下で、１‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐Ｎ‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）プロパン‐２‐アミン１２ｄ（９７５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐ホルミルフェニル）アクリレート１ｃ（８４８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．４２２ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解した。８５℃で７時間反応を行った。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル系）によってさらに分離且つ精製した。結果として生じた油性の物質を１０ｍＬのテトラヒドロフランとｎ‐ヘキサンとの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１／１）でパルプ状にすると、大量の固形物が沈殿し濾過された。濾過ケークを２ｍＬのテトラヒドロフランとｎ‐ヘキサンとの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１／１）で洗浄し、乾燥して、（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリジノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリレート（３２２ｍｇ、白色の固体、収量：１９．２％）を得た。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルカラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ，２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．５μｍ；移動相：Ａは二酸化炭素、Ｂはメタノール（４０％）；流量６０ｍＬ／分）を用いて、分取装置およびキラルカラムによってキラル異性体をさらに分離し、（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリジノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリレート１２ｅ（１６３．４ｍｇ、白色の固体）、および（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｓ，３Ｓ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリジノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリレート１２ｆ（１６８．４７ｍｇ、白色の固体）を得た。
１２ｅ：ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．９［Ｍ＋１］
１２ｆ：ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．９［Ｍ＋１］
ステップ５：（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリル酸
（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリレート１２ｅ（１６３．４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝２／１）に溶解し、そこに７．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．４６ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温で１時間反応を行った。１Ｍ塩酸で反応溶液をｐＨ＝４に調整した。減圧下での濃縮により溶媒を取り除いた。１５ｍＬの水および１５ｍＬの酢酸エチルを加え、層にして、酢酸エチル（１５ｍＬ）で水相を抽出した。一緒にした有機相を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル系）でさらに分離且つ精製し、（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｒ，３Ｒ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリル酸１２（５４ｍｇ、淡黄色の固体、収量：３４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．９［Ｍ＋１］
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３‐６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、３．７６‐３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２６‐３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８９‐２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．６２‐０．５２（ｍ，２Ｈ）
〔実施例１３〕
（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｓ，３Ｓ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリル酸
ステップ１：（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｓ，３Ｓ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリル酸
（Ｅ）‐メチル‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｓ，３Ｓ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリジノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリレート１２ｆ（１６８．４７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝２／１）に溶解し、そこに７．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．４７５ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温で１時間反応を行った。１Ｍ塩酸で反応溶液をｐＨ４に調整した。減圧下での濃縮によって溶媒を取り除いた。１５ｍＬの水および１５ｍＬの酢酸エチルを加え、層にして、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いて、一緒にした有機相を乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル系）によってさらに分離且つ精製し、（Ｅ）‐３‐（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（１Ｓ，３Ｓ）‐５‐フルオロ‐２‐（（１‐フルオロシクロプロピル）メチル）‐３‐メチル‐２，３，４，９‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１‐イル）フェニル）アクリル酸１３（７０ｍｇ、淡黄色の固体、収量：４２．９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．９［Ｍ＋１］
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５‐６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝ １６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８‐３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９１‐２．７１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
〔生物学的評価〕
実験実施例１：本発明の化合物とエストロゲン受容体ＥＲαとの結合アッセイ
本発明は、Lantha Screen（商標）の時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ‐ＦＲＥＴ）を利用して、競合アッセイにおいてエストロゲン受容体Ｅｒαの分離リガンドドメインに結合する化合物の結合力を評価する。ＴＲ‐ＦＲＥＴにおいて使用する、蛍光色素（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＥＳ２、製品コード：Ｐ２６４５）、および組み換えヒトエストロゲン受容体ＥＲαリガンド結合ドメイン（製品コード：ＰＶ４５４３）をInvitrogenより購入した。当該アッセイの設計原理は以下の通りである：エストロゲン受容体ＥＲα‐ＬＢＤ（ＧＳＴ）および蛍光色素含有リガンドが受容体／蛍光色素複合体を形成し、テルビウム（Ｔｂ）標識抗ＧＳＴ抗体（製品コード：ＰＶ３５５１）を加える。受容体におけるＧＳＴとの連結によって、受容体の間接標識が達成される。蛍光標識ＥＲαにおける発色団（Ｔｂ抗ＧＳＴ抗体）と蛍光リガンド（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＥＳ２）との間のＴＲ‐ＦＲＥＴ効果の減衰を検出することによって、被検化合物と蛍光リガンドとの間の、受容体との競合的配位の能力を評価する。合成化合物の実験に以下のサンプル調製実験方法を用いた。器具として、ベックマン・コールターのＢｉｏＰＡＰＴＲ ＦＲＤマイクロ流体ワークステーションを用いた。
（１）黒色低容積３８４ウェルアッセイプレートにアコースティックディスペンサーで１２０ｎＬの被検化合物を分注
（２）ＥＳ２バッファにおいて１×ＥＲα‐ＬＢＤ／Ｔｂ抗ＧＳＴ抗体複合体を調製し、その中で２０分間培養
（３）実験前に、上記ＥＲα‐ＬＢＤ／Ｔｂ抗ＧＳＴ抗体複合体溶液に１×ＥＳ２をさらに加えた
（４）ステップ３で調製した、１２μＬのＥＲα‐ＬＢＤ／Ｔｂ抗ＧＳＴ抗体複合体溶液をアッセイプレートのウェルに加えた
（５）プレートを光から遮断し、室温で１時間培養した
（６）３３７ｎｍの励起光において、４９０ｎｍおよび５２０ｎｍの出射光をＢＭＧ Ｐｈｅｒａ ＳＴＡＲによって検出した。
マイクロプレート上で調製された一連の濃度（１０ｍＭ、０．１ｍＭ、１μＭ、および１０ｎＭ）を有する被検化合物をＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０を用いて分析プレートに移した。各被検化合物に対する１２０ｎＬのＤＭＳＯ溶液をアッセイプレートの各ウェルに加え、１２の異なる濃度（１００、２９．１７、１０．４２、２．０８３、１、０．２９２、０．１０４、０．０２０８３、０．０１、０．００２９、０．００１０４、０．００１μＭ）で調べた。ＴＲ‐ＦＲＥＴ基本蛍光データを用いて、ＯｒｉｇｉｎまたはＧｅｎｅｄａｔａ等のソフトウェアによって適合曲線を得た。各化合物の５０％阻害濃度ＩＣ５０を用いて、被検化合物のエストロゲン受容体ＥＲαとの競合的結合力を特徴付けた。ＩＣ５０は、トレーサー蛍光色素（ＥＳ２）のエストロゲン受容体との配位が５０％減少した時点で求められた被検化合物の濃度を表す。ＩＣ５０は、表３に示されるように測定された。
実験実施例２：ＥＲαに対するＭＣＦ‐７細胞のダウンレギュレーションアッセイ
ＥＲαのタンパク質レベルに対する本発明の好適な化合物のダウンレギュレーションを、ヒト乳癌細胞系ＭＣＦ‐７を用いて免疫蛍光測定法によって評価する。実験で用いられたＭＣＦ‐７細胞は、凍結細胞（約５×１０６）から直接再生された。Ｓｉｇｍａより購入したＭＣＦ‐７凍結細胞系（Ｓｉｇｍａ Ｄ５９２１）を、２ｍＭのＬ‐グルタミン酸を含むＤＭＥＭ培地に保存した。５％（ｖ／ｖ）の炭素／デキストランで処理されたウシ血清胚細胞を、再生したＭＣＦ‐７細胞に加えた。ＣｏｕｌｔｅｒＣｏｕｎｔｅｒを用いて細胞濃度を測定した。
実験に用いた細胞を、培地で３．７５×１０４細胞／ｍＬに希釈した。４０μＬ／ウェルの上記細胞懸濁液を３８４ウェルの黒色で透明なボトムプレートに移し、３７℃、５％の二酸化炭素で一晩培養した。１０ｍＭの化合物原液を一連の実験濃度（１０ｍＭ、０．１ｍＭ、１μＭ、０．０１μＭ等）に希釈し、細胞プレートに投入した。２０μＬの１１．１％（ｖ／ｖ）水性ホルムアルデヒド溶液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））を、様々な濃度の被検化合物の各々およびＭＣＦ‐７細胞培養液（４０μＬ）に加えた。溶液におけるホルムアルデヒドの最終濃度は３．７％（ｖ／ｖ）であった。細胞を２０分間室温に固定し、２５０μＬのＰＢＳ／プロクリンで２度洗浄し、そして、４０μＬのＰＢＳ／プロクリンを加え、４℃で冷蔵した。タンパク質の免疫染色を、自動のＡｕｔｏＥｌｉｓａキットを用いて行った。ＰＢＳ／プロクリン溶液を各プレートウェルから吸引して、４０μＬの０．５％Ｔｗｅｅｎ２０（ｖ／ｖ）含有ＰＢＳを細胞浸透のために加えた。１時間後、プレートを２５０μＬのＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０／プロクリンで３度洗浄し、ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ（商標）２０／３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ溶液（１：１０００）中の２０μＬのＥＲαウサギモノクローナル抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を加えた。プレートを４℃で一晩培養し、２５０μＬのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ（商標）２０／プロクリンで３度洗浄した。そして、２０μＬのヤギ抗ウサギＩｇＧ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ５９４、またはヤギ抗ウサギＩｇＧ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８抗体（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ（商標）２０／３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ溶液において、ヘキスト株（１：５０００）を含む）を加えた。系を室温で１時間培養した。プレートを２５０μＬのＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（商標）２０／プロクリンで３度洗浄した後、２０μＬのＰＢＳを加え、プレートを暗所にて４℃に保った。５９４ｎｍ（２４時間の時点）と４８８ｎｍ（５時間の時点）との２つの発光周波帯における蛍光発光強度のＣｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ検出を通して、ＭＣＦ‐７細胞におけるエストロゲン受容体ＥＲαのレベルを求めた。各細胞の平均蛍光発光強度は、細胞のＥＲα受容体レベルと正に相関する。基本蛍光データを用いて、ＯｒｉｇｉｎまたはＧｅｎｅｄａｔａ等のソフトウェアによって適合曲線を得た。蛍光発光強度が平均最大蛍光強度の５０％に減少した時点の被検化合物の濃度である、５０％阻害濃度ＩＣ５０を用いて、被検化合物によるエストロゲン受容体ＥＲαのダウンレギュレーションを特徴付けた。ＩＣ５０は、表３に示されるように測定される。
表３：エストロゲン受容体ＥＲα配位分析アッセイ結果、およびＥＲαダウンレギュレーションアッセイ結果
注：ＩＣ５０の範囲：０．１ｎＭ≦Ａ＜１０ｎＭ、１０ｎＭ≦Ｂ＜２５０ｎＭ、２５０ｎＭ≦Ｃ≦１０００ｎＭ；
結論：本発明の化合物は、エストロゲン受容体と十分に配位結合されており、ＥＲαに対するダウンレギュレーション効果が高い。
実験実施例３：ＭＣＦ‐７細胞における本発明の化合物のＩＣ５０値の測定
１．試薬および消耗品：
細胞計数試薬キット８（Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８、Ｃａｔ♯ＣＫ０４‐１３、同仁化学研究所）；
９６ウェル培養プレート（Ｃａｔ♯３５９９、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ社）；
培地およびウシ胎仔血清（ＧＩＢＣＯ社）；
デスクトップマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ マイクロプレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）；
ＭＣＦ‐７ヒト乳癌細胞株（中国科学院の上海細胞資源センターより購入）。
２．試薬の調製
培地の調製：ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋０．０１ｍｇ／ｍＬのヒト組み換えインスリン；
化合物の調製：ＤＭＳＯで化合物を最終濃度の１０ｍＭに希釈した；
３．実験ステップ
（１）対数増殖期細胞を収集し、計数し、細胞を完全な培地で再懸濁した。細胞を適切な濃度（細胞密度最適化実験結果に応じて決定）に調整し、ウェル毎に１００μＬの細胞懸濁液で９６ウェルプレートに植え付けた。細胞を３７℃、相対湿度１００％、二酸化炭素５％で２４時間、インキュベーターで培養した。
（２）被検化合物を、培地で、対応する濃度に希釈して、２５μＬ／ウェルで分注した。化合物の最終濃度は１μＭ、４度の段階希釈、９つの濃度点から開始した。
（３）細胞を７２時間、３７℃で、相対湿度１００％、二酸化炭素５％のインキュベーターで培養した。
（４）培地を吸収し廃棄した。１０％ＣＣＫ‐８の完全培地を加え、プレートを３７℃のインキュベーターに１〜５時間置いた。
（５）静かに振った後、４５０ｎｍ波長での吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ マイクロプレートリーダーで測定した。基準として６５０ｎｍでの吸光度を用いて、阻害率を求めた。
４．データ処理
腫瘍細胞の成長に対する化合物の抑制率を以下の式により求めた：
腫瘍細胞成長抑制率％＝［（Ａｃ‐Ａｓ）／（Ａｃ‐Ａｂ）］×１００％
Ａｓ：サンプルのＯＡ（細胞＋ＣＣＫ‐８＋被検化合物）；
Ａｃ：負のコントロールのＯＡ（細胞＋ＣＣＫ‐８＋ＤＭＳＯ）；
Ａｂ：正のコントロールのＯＡ（培地＋ＣＣＫ‐８＋ＤＭＳＯ）；
Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５によって、ログ（阻害剤）対反応可変傾斜を用いて、ＭＣＦ‐７細胞増殖の抑制において好ましい化合物のＩＣ５０値を導き、ＩＣ５０値を求めた。
表４：ＭＣＦ‐７細胞の抑制における本発明の化合物のＩＣ５０値
結論：本発明の化合物は、ＭＣＦ‐７細胞に対して著しい阻害効果を有する。
実験実施例４：ＭＣＦ‐７癌腫異種移植片担持ＳＣＩＤマウスに対する本発明の化合物の阻害効果
１．実験の目的
本実験を行って、ＭＣＦ‐７担癌ＳＣＩＤマウスにおける移植腫瘍の成長に対する被検化合物の阻害効果を評価した。被検化合物は、２１日間毎日経口投与された。
２．被検物質の調製
溶媒：２０％のＰＥＧ４００、８０％の脱イオン水；
被検化合物の調製：適正量の被検化合物を量り取り、ＰＥＧ４００（２０％）に溶解した。そして、８０％の量の滅菌脱イオン水を加え、均一に衝撃を与えた。被検化合物は、投与前に毎日新しく調製された。
３．実験動物
種類および系統：ＳＣＩＤマウス、ＳＰＦ、雌、生後７〜９週間（１６〜２２グラム）、１００匹のマウス、Beijing Huafu kang Biotechnology Co.,Ltd.より購入、５〜７日間の環境適応時間で良好な健康状態の１００匹のマウスを実験に用いた。
４．ＭＣＦ‐７腫瘍細胞の培養
ＭＣＦ‐７細胞を１０％ウシ胎仔血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地で培養し、３７℃、二酸化炭素５％のインキュベーターで培養した。植え付け前に、対数期の細胞を取り出し、０．２５％トリプシンで消化した。そして、細胞をＰＢＳで洗浄し、血清のない培地で再懸濁して、計数した。細胞濃度を７．５×１０７ 細胞／ｍＬ（１：１ マトリゲル、細胞外マトリクスタンパク質、３５６２３４、ＢＤ）に調整した。
５．動物接種およびグループ分け
各マウスの右腋窩の皮下に０．２ｍＬの細胞懸濁液（１．５×１０７細胞／マウス）を無菌状態下で接種した。接種後、エストロゲンを皮下に投与した。腫瘍が約１５０〜２５０ｍｍ３の体積に成長すると、類似の腫瘍体積で良好な腫瘍形状の（できるだけ単球形状であって、不規則な形状でなく且つ多様な腫瘍でない）マウスを、１グループ当たり１０匹選び取った。
６．動物への投与および観察
被検化合物を、各グループの動物に、体重に応じて、毎日決まった時間に、下記の表に示されるように、１日に１度（ｑｄ）、経口投与にて（ｐｏ）２１日間連続して、毎日投与した。動物の体重を毎日記録した。
各グループの動物の接種箇所における腫瘍の形成を観察した。腫瘍小結節の長径（Ｙ）および短径（Ｘ）を週に２度、ノギスで測定し、以下の式に従って求めた。
腫瘍小結節の体積（Ｖ）：Ｖ＝（Ｘ２Ｙ）／２
抗腫瘍活性の評価指標：腫瘍成長抑制率ＴＧＩ（％）、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
腫瘍成長抑制率ＴＧＩ（％）：ＴＧＩ（％）＝（Ｖｃ−Ｖｔ）／Ｖｃ×１００（Ｖｃはモデルコントロールグループの腫瘍体積、Ｖｔは化合物グループの腫瘍体積）
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）：ＲＴＶ＝Ｖｎ／Ｖ０（Ｖ０は初回投与直前の腫瘍体積、Ｖｎは測定時の腫瘍体積）
相対腫瘍増殖率：Ｔ／Ｃ（％）：Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００（ＴＲＴＶは治療グループのＲＴＶ、ＣＲＴＶは負のコントロールグループのＲＴＶ）
７．結果
表５：乳癌ＭＣＦ‐７担癌マウスにおける本発明の化合物の腫瘍成長抑制率（ＴＧＩ％）
表５および図１〜図４から、本発明の実施例１および実施例１２の化合物は、投与量３０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇにおいて、２１日以内でin vivoヒト乳癌ＭＣＦ‐７担持マウスにおける腫瘍成長抑制に対して著しい効果を及ぼすということがわかった。

Claims (35)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲンから選択され、
    Ｒ３は、以下の基から選択され、
    シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール（上記シクロアルキル、上記ヘテロシクリル、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換される）、
    Ｒ ４ は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、上記アルキルまたは上記アルコキシは、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
    Ｒ５は、水素原子またはアルキルから選択され、
    Ｒ６は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、上記アルキル、上記シクロアルキル、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
    あるいは、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に結合した原子とともに、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し、上記ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
    Ｒ７は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、上記アルキル、上記シクロアルキル、上記ヘテロシクリル、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
    Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、上記アルキル、上記シクロアルキル、上記ヘテロシクリル、上記アリール、または上記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、またはカルボキシレート基から選択された１つ以上の基によって任意にさらに置換され、
    ｎは、０、１、２、３、または４である、
    一般式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  2. 一般式（II）で表される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、請求項１で定義された通りである、
    請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  3. 上記アルキルは、炭素数１〜１０のアルキルであり、
    上記アルコキシは、炭素数１〜１０のアルコキシであり、
    上記シクロアルキルは、炭素数３〜１２のシクロアルキルであり、
    上記ヘテロシクリルは、炭素数３〜１０のヘテロシクリルであり、
    上記アリールは、炭素数６〜１０のアリールであり、
    上記ヘテロアリールは、５員〜１０員のヘテロアリールである、
    請求項１または２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  4. Ｒ１およびＲ２はＦである、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  5. Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、またはシアノから選択される、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  6. Ｒ３はシクロプロピルであって、上記シクロプロピルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
    Ｒ ５ 、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１で定義された通りである、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  7. 上記シクロプロピルは、ハロゲンによって置換される、請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  8. 上記シクロプロピルは、Ｆによって置換される、請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  9. Ｒ３は、シクロペンチルまたはシクロへキシルから選択され、上記シクロペンチルまたは上記シクロへキシルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ７、‐ＳＯ２Ｒ７、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または‐ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択される１つ以上の基によって任意でさらに置換され、
    Ｒ ５ 、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１で定義された通りである、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  10. 上記シクロペンチルまたは上記シクロへキシルは、ハロゲンによって置換される、請求項９に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  11. 上記シクロペンチルまたは上記シクロへキシルは、Ｆによって置換される、請求項９に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  12. Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してハロゲンから選択され、
    Ｒ ３ は以下の基から選択され、
    シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、炭素数３〜１０のヘテロシクリル、炭素数６〜１０のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリール（上記シクロプロピル、上記シクロペンチル、上記シクロへキシル、上記炭素数３〜１０のヘテロシクリル、上記炭素数６〜１０のアリール、または上記５員〜１０員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲンによって任意にさらに置換される）、
    Ｒ ４ は水素原子である、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  13. Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立してＦであり、
    Ｒ ３ は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、炭素数３〜１０のヘテロシクリル、炭素数６〜１０のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、上記シクロプロピル、上記シクロペンチル、上記シクロへキシル、上記炭素数３〜１０のヘテロシクリル、上記炭素数６〜１０のアリール、または上記５員〜１０員のヘテロアリールは、１つ以上のＦによって任意でさらに置換される、
    請求項１２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  14. Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲンから選択され、
    Ｒ３は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、炭素数３〜１０のヘテロシクリル、炭素数６〜１０のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、上記シクロプロピル、上記シクロペンチル、上記シクロへキシル、上記炭素数３〜１０のヘテロシクリル、上記炭素数６〜１０のアリール、または上記５員〜１０員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲンによって任意でさらに置換され、
    Ｒ ４ は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルまたはハロゲンから選択される、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  15. Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立してＦであり、
    Ｒ ３ は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、炭素数３〜１０のヘテロシクリル、炭素数６〜１０のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、上記シクロプロピル、上記シクロペンチル、上記シクロへキシル、上記炭素数３〜１０のヘテロシクリル、上記炭素数６〜１０のアリール、または上記５員〜１０員のヘテロアリールは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される１つ以上のハロゲンによって任意でさらに置換され、
    Ｒ ４ は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択される、
    請求項１４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  16. Ｒ ３ は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、炭素数３〜１０のヘテロシクリル、炭素数６〜１０のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、上記シクロプロピル、上記シクロペンチル、上記シクロへキシル、上記炭素数３〜１０のヘテロシクリル、上記炭素数６〜１０のアリール、または上記５員〜１０員のヘテロアリールは、Ｆによって任意でさらに置換され、
    Ｒ ４ は、それぞれ独立してＦである、
    請求項１４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  17. Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲンから選択され、
    Ｒ３はシクロプロピルから選択され、上記シクロプロピルは、１つ以上のハロゲンによってさらに置換され、
    Ｒ ４ は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキルまたはハロゲンから選択される、
    請求項１４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  18. Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立してＦであり、
    Ｒ ３ は、シクロプロピルから選択され、上記シクロプロピルは、１つ以上のＦによってさらに置換され、
    Ｒ ４ は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキルまたはＦである、
    請求項１７に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  19. Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲンから選択され、
    Ｒ３は、
    であり、
    Ｒ４はＦである、
    請求項１４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  20. Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立してＦである、
    請求項１９に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  21. または、
    から選択される、
    化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩。
  22. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    一般式（ＩＡ）の化合物を、酸性状態下にて一般式（ＩＢ）の化合物と反応させ、さらにエステル加水分解して一般式（Ｉ）の化合物を得る工程を含み、
    Ｒａはアルキルであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、請求項１に定義された通りである、方法。
  23. 請求項２に記載の一般式（II）の化合物の調製方法であって、
    一般式（IIＡ）の化合物を、酸性状態下にて一般式（ＩＢ）の化合物と反応させ、さらにエステル加水分解して一般式（II）の化合物を得る工程を含み、
    Ｒａはアルキルであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、請求項１に定義された通りである、方法。
  24. 有効量の、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩と、医薬上許容されるキャリア、賦形剤、またはそれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物。
  25. 酸化防止剤または金属キレート剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. エストロゲン受容体媒介疾病の治療のための薬物の調製における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩、もしくは請求項２４または２５に記載の医薬組成物の使用であって、上記疾病は癌である、使用。
  27. 上記癌は、乳癌または婦人科系の癌である、請求項２６に記載の使用。
  28. 上記婦人科系の癌は、卵巣癌または子宮内膜癌である、請求項２７に記載の使用。
  29. 上記エストロゲン受容体は、エストロゲン受容体αである、請求項２６に記載の使用。
  30. 選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレータの調製における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩、もしくは請求項２４または２５に記載の医薬組成物の使用である、使用。
  31. 上記選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレータは、エストロゲン受容体αダウンレギュレータである、請求項３０に記載の使用。
  32. エストロゲン受容体媒介疾病の治療のための薬物を調製するための１つ以上の他の抗腫瘍薬剤と組み合わせた、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬上許容される塩、もしくは請求項２４または２５に記載の医薬組成物の使用であって、上記疾病は癌であり、上記他の抗腫瘍薬剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍活性を有する天然物およびその誘導体、細胞毒性薬、または免疫細胞移動を阻止する物質を含む、使用。
  33. 上記癌は、乳癌または婦人科系の癌である、請求項３２に記載の使用。
  34. 上記婦人科系の癌は、卵巣癌または子宮内膜癌である、請求項３３に記載の使用。
  35. 上記エストロゲン受容体は、エストロゲン受容体αである、請求項３２に記載の使用。
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