KR20200135961A - 페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200135961A
KR20200135961A KR1020207027582A KR20207027582A KR20200135961A KR 20200135961 A KR20200135961 A KR 20200135961A KR 1020207027582 A KR1020207027582 A KR 1020207027582A KR 20207027582 A KR20207027582 A KR 20207027582A KR 20200135961 A KR20200135961 A KR 20200135961A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
heterocyclyl
heteroaryl
independently
Prior art date
Application number
KR1020207027582A
Other languages
English (en)
Inventor
천 지앙
루이홍 첸
안잘리 판데이
비스와지트 칼리타
안티사야마니 제야라즈 듀라이스와미
Original Assignee
페로 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 페로 테라퓨틱스 인코포레이티드 filed Critical 페로 테라퓨틱스 인코포레이티드
Publication of KR20200135961A publication Critical patent/KR20200135961A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 개시내용은 페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물, 암을 갖는 대상체를 화합물로 치료하는 방법 및 제2 치료제와의 조합 치료에 관한 것이다.

Description

페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 그것의 사용 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 2월 28일자로 출원된 미국 임시 출원 번호 62/636,614에 대한 35 U.S.C. §119(e) 하의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
방사선 및 약물 요법은 암 치료의 가장 일반적인 유형 중 2개를 나타낸다. 방사선 요법의 일부 유형은 암 세포를 파괴하기 위해서 집중 고 에너지 광자 빔(focused, high-energy photon beam)을 사용한다. 광자 방사선은 X-선 및 감마선을 포함한다. 방사선 요법은 또한 입자 방사선을 사용할 수 있는데, 이것은 전자, 양성자 및 중성자 빔을 포함한다. 방사선은 여러 암 유형에 대한 치유 요법으로 사용되거나, 예를 들어, 수술 또는 화학요법 전에 다른 치료와 함께 사용되어 초기 종양 부담을 줄이고 그러한 치료 후 남은 암 세포를 파괴할 수 있다. 방사선 요법은 DNA 사슬을 구성하는 원자의 직접 또는 간접 이온화에 의해 암세포의 DNA를 손상시키는 방식으로 작동한다. 간접 이온화는 반응성 산소종(reactive oxygen species: ROS), 특히 히드록실 라디칼의 생성을 통해 발생하며, 이어서 이는 DNA를 손상시킨다. 그러나 DNA 손상이 궁극적으로 세포 사멸로 이어지는 기전은 복잡한 것으로 보이며, 다양한 세포사 과정을 조절하는 수많은 세포 신호전달 경로를 통해 작용한다. 이러한 과정은 세포자멸, 유사 분열 카타스트로프(mitotic catastrophe), 괴사, 노화 및 자가 포식을 포함한다. 다양한 유전자 및 세포내 경로가 다양한 유형의 방사선 유도 세포사에 관여하는 것으로 보고되어 있다. 세포자멸은 세포 구성성분 ATM, p53, Bax, 시토크롬 c 및 카스파제 와 관련이 있으며, 유사 분열 카타스트로프는 세포 구성성분 p53, 카스파제 및 사이토크롬 c와 관련된 것으로 보인다. 괴사는 TNF (알파), PAR, JNK 및 카스파제와 관련이 있는 반면, 노화는 무엇보다도 세포 구성성분 MYC, INK4A, ARF, p53 및 p21과 관련이 있다. 자가 포식의 경우, 세포 분자 PI3K, Akt 및 mTOR이 관련될 수 있다.
화학요법은 세포 머시너리의 상이한 구성성분을 표적으로 할 수 있고, 방사선 요법과 조합하여 사용하면 상승작용적 치료 효과를 가질 수 있다. 화학요법은 비특이적이거나, 호르몬성이거나 표적화될 수 있다. 비특이적 화학치료제는 전형적으로 세포 분열에 영향을 미치는 세포독성제이며, 특히 알킬화제, 항대사산물, 미세소관 저해제(anti-microtubule agent), 토포이소머라제 저해제, 세포독성 항생제 및 백금 기반 배위 복합체와 같은 작용제의 부류를 포함한다. 호르몬 기반 암 요법은 이러한 호르몬의 생산 또는 활성을 저해하는 특정 호르몬 또는 약물(호르몬 길항제)을 사용하여 내분비계를 표적으로 하여 호르몬 민감성 암(예를 들어, 전립선암 및 유방암)을 치료하는데 사용된다. 호르몬 화학치료제는 특히 아로마타제 저해제, GnRH 유사체, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 항안드로겐, 에스트로겐 및 프로게스토겐을 포함한다. 표적화 화학요법은 특정 세포 표적에 작용함으로써 전통적인 세포독성 화학치료제에 의한 비암성 세포의 무차별적인 사멸을 극복하려고 시도한다. 표적화 화학치료제의 유형은 항혈관형성제, 세포자멸사 유도제, 분화제 및 신호 전달 저해제를 포함한다. 표적화 요법의 일부 형태는 전통적인 비특이적 세포 독성제를 사용하지만 암세포에 대한 특이적 전달을 위해 제형화되거나 약물을 종양 부위에 국소화하는 방식으로 전달된다. 그러나, 대부분의 화학요법은 비특이적이든 표적화이든 궁극적으로 방사선 유도된 암 세포의 사멸과 관련된 세포 사멸 과정을 수반한다. 간접적으로 또는 직접적으로 암 세포의 사멸을 유도하는 다른 화학치료제가 바람직하다.
본 개시내용은 페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 암의 치료를 위해서 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서, 고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 NR5, O 또는 S이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OH, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -NO2, -OR8, -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-OR8, 또는 -Si(R15)3이고;
R2는 -C(O)R9이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
R9는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴 및 -C2-C6알켄일헤테로아릴임.
특정 실시형태에서, 화합물은 세포에서 GPX4를 저해하는 방법에서 사용되며, 이 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물과 접촉시켜 세포에서 GPX4를 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용되며, 이 방법은 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 페롭토시스 유도 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 화합물로의 치료를 위한 다양한 암은 부신피질암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 장암, 간암, 폐, 구강암, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 침샘암, 피부암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 육종 및 연조직 암종을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 화합물은 췌장암의 치료에 사용된다.
특정 실시형태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 신장 세포 암종(RCC), 췌장암, 폐암, 유방암, 또는 전립선암이다. 특정 실시형태에서, 신장 세포 암종(RCC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 RCC를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 악성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 악성 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 악성 고형 종양은 육종, 암종, 또는 림프종이다.
특정 실시형태에서, 치료를 위한 암은 혈액암, 예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 털세포 만성 골수성 백혈병(CML) 및 다발성 골수종이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물은 화학치료제 또는 이온화 방사선에 내성이거나 이것으로 이미 치료된 암을 치료하는데 사용된다. 특정 실시형태에서, 화학치료제 또는 이온화 방사선을 갖는 것으로 결정되거나, 이것에 내성을 갖는 것으로 식별된 치료용 암. 특정 실시형태에서, 페롭토시스 유도제로의 치료를 위해서 선택된 암은 화학치료제 또는 이온화 방사선으로 이미 치료된 것으로 식별된다. 특정 실시형태에서, 치료를 위해서 선택된 암은 알킬화제, 항생제, 항대사물질(예를 들어, 엽산염 길항제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체 등), 토포이소머라제 저해제, 미세소관 저해제, 아로마타제 저해제, 항신생혈관제(antiangiogenic agent), 분화 유도제(differentiation inducing agent), 세포 성장 정지 유도제, 세포자멸사 유도제, 세포독성제, 생물학적 제제(biologic agent)(예를 들어, 단클론성 항체), 키나제 저해제 및 성장 인자 및 이의 수용체의 저해제로부터 선택된 화학치료제로 이미 치료되었거나, 이것에 내성이다. 특정 실시형태에서, 치료를 위해서 선택된 암은 이온화 방사선으로 이미 치료되었거나 이것에 내성이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위해서 선택된 암은 활성화 또는 발암성 RAS 활성을 갖는 것으로 결정되거나 식별된다. 특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 RAS 활성은 활성화 또는 발암성 RAS 돌연변이이다. 특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 RAS 활성은 활성화 또는 활성화 K-RAS 활성, 특히 활성화 또는 발암성 K-RAS 돌연변이이다. 특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 RAS 활성은 활성화 또는 활성화 N-RAS 활성, 특히 활성화 또는 발암성 N-RAS 돌연변이이다. 특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 RAS 활성은 활성화 또는 활성화 H-RAS 활성, 특히 활성화 또는 발암성 H-RAS 돌연변이이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 제2 치료제, 에컨대, 백금제, 알킬화제, 항생제, 항대사물질(예를 들어, 엽산염 길항제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체 등), 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제, 미세소관 저해제, 아로마타제 저해제, 항신생혈관제, 분화 유도제, 세포 성장 정지 유도제, 세포자멸사 유도제, 세포독성제, 세포 생체에너지기법에 영향을 주는 작용제(agent affecting cell bioenergetics), 생물학적 제제, 예를 들어, 단클론성 항체, 키나제 저해제 및 성장 인자 및 이의 수용체의 저해제와 조합하여 사용된다.
조합 치료의 특정 실시형태에서, 제2 치료제는 본 명세서의 화합물의 치료 전에, 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 및 제2 치료제는 투여 용이성을 위해 적절한 경우 단일 조성물로서 제공될 수 있고, 조합 치료 요법과의 준수를 향상시킬 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제와 조합하여 화합물을 사용하여 본 명세서에 추가로 기재된 바와 같이 화학치료제 또는 이온화 방사선에 내성이거나 또는 이것으로 이미 치료된 암을 치료한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "단백질"에 대한 언급은 하나 이상의 단백질을 포함하고, "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 화합물을 의미한다.
또한, "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 유사하게, "포함한다(comprise, comprises, comprising, include, includes) 및 "포함하는"은 상호 교환 가능하며 제한하려는 의도가 아니다.
다양한 실시형태의 설명이 "포함하는"이라는 용어를 사용하는 경우, 당업자는 일부 특정 경우에 실시형태가 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"의 언어를 사용하여 대안적으로 설명될 수 있음을 이해할 것이다.
도면을 포함한 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 본 개시내용을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에 사용된 섹션 제목은 구성 목적으로만 사용되며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
1. 정의
본 명세서의 설명에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 본 명세서에서 특별히 정의하지 않는 한 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미를 가질 것이다. 따라서 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"페롭토시스"는 철에 의해 매개되고 부분적으로 지질 과산화를 특징으로 하는 활성 산소 종의 생성을 포함하는 것으로 당업계에서 이해되는 세포 사멸의 형태를 지칭한다.
"페롭토시스 유도제" 또는 "페롭토시스 활성화제"는 페롭토시스를 유도, 촉진 또는 활성화하는 작용제를 지칭한다.
"K-RAS"는 키르스텐(Kirsten) 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체, 작은 GTPase 및 신호 전달에 관련된 단백질의 RAS 패밀리의 구성원을 의미한다. 예시적인 인간 K-RAS 핵산 및 단백질 서열은 각각 GenBank 번호 M54968.1 및 AAB414942.1에 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "K-RAS"는 인간 K-RAS 단백질의 오쏘로그 및 종간 동족체를 포함하는 변이체를 포함한다.
"돌연변이체 K-RAS 폴리펩티드", "돌연변이체 K-RAS 단백질"및 "돌연변이체 K-RAS"는 상호 교환적으로 사용되며, 상응하는 야생형 K-RAS 서열과 비교하여 하나 이상의 K-RAS 돌연변이를 포함하는 K-RAS 폴리펩티드를 의미한다. 특정 예시적인 돌연변이체 K-RAS 폴리펩티드는 대립유전자 변이체, 스플라이스 변이체, 유도체 변이체, 치환 변이체, 결실 변이체, 삽입 변이체 및 융합 폴리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"N-RAS"는 신경 모세포종 RAS 바이러스(V-RAS) 종양유전자 동족체, 작은 GTPase 및 신호 전달에 관련된 단백질의 RAS 패밀리의 구성원을 의미한다. 예시적인 인간 N-RAS 핵산 및 단백질 서열은 NCBI 수탁 번호 NP_002515 및 GenBank 수탁 번호 X02751에서 각각 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "N-RAS"는 인간 N-RAS 단백질의 오쏘로그 및 종간 동족체를 포함하는 변이체를 포함한다.
"돌연변이체 N-RAS 폴리펩티드", "돌연변이체 N-RAS 단백질"및 "돌연변이체 N-RAS"는 상호 교환적으로 사용되며, 상응하는 야생형 N-RAS 서열과 비교하여 하나 이상의 N-RAS 돌연변이를 포함하는 N-RAS 폴리펩티드를 의미한다. 특정 예시적인 돌연변이체 N-RAS 폴리펩티드는 대립유전자 변이체, 스플라이스 변이체, 유도체 변이체, 치환 변이체, 결실 변이체, 삽입 변이체 및 융합 폴리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"H-RAS"는 하베이(Harvey) 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체, 작은 GTPase 및 신호 전달에 관련된 단백질의 RAS 패밀리의 구성원을 의미한다. 예시적인 인간 H-RAS 핵산 및 단백질 서열은 NCBI 수탁 번호 P01112 및 GenBank 수탁 번호 NM_176795에서 각각 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "H-RAS"는 인간 H-RAS 단백질의 오쏘로그 및 종간 동족체를 포함하는 변이체를 포함한다.
"돌연변이체 H-RAS 폴리펩티드", "돌연변이체 H-RAS 단백질"및 "돌연변이체 H-RAS"는 상호 교환적으로 사용되며, 상응하는 야생형 H-RAS 서열과 비교하여 하나 이상의 H-RAS 돌연변이를 포함하는 H-RAS 폴리펩티드를 의미한다. 특정 예시적인 돌연변이체 H-RAS 폴리펩티드는 대립유전자 변이체, 스플라이스 변이체, 유도체 변이체, 치환 변이체, 결실 변이체, 삽입 변이체 및 융합 폴리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"활성화 K-RAS"는 야생형 K-RAS에 비해서 증가된 활성을 갖는 K-RAS의 형태를 지칭한다. K-RAS 활성의 활성화는 돌연변이 또는 특정 실시형태에서 K-RAS 단백질의 과발현으로부터 발생할 수 있다.
"활성화 N-RAS"는 야생형 N-RAS에 비해서 증가된 활성을 갖는 N-RAS의 형태를 지칭한다. N-RAS 활성의 활성화는 돌연변이 또는 특정 실시형태에서 N-RAS 단백질의 과발현으로부터 발생할 수 있다.
"활성화 H-RAS"는 야생형 H-RAS에 비해서 증가된 활성을 갖는 H-RAS의 형태를 지칭한다. H-RAS 활성의 활성화는 돌연변이 또는 특정 실시형태에서 H-RAS 단백질의 과발현으로부터 발생할 수 있다.
"돌연변이"또는 "돌연변이체"는 치환, 삽입 및/또는 결실에 의해 변경된 아미노산 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이체 또는 변이체 서열은 모체 서열과 비교하여 증가, 감소 또는 실질적으로 유사한 활성 또는 특성을 가질 수 있다.
"식별된"또는 "결정된"은 하나 이상의 명시된 특징의 존재 또는 부재에 대한 방법을 분석, 검출 또는 수행하는 것을 의미한다.
"야생형" 또는 "자연 발생"은 자연에서 발견되는 형태를 지칭한다. 예를 들어, 자연 발생 또는 야생형 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 자연의 공급원으로부터 단리될 수 있고 인간 조작에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체에 존재하는 서열이다.
"대조군" 또는 "대조군 샘플" 또는 "대조군"은 다른 샘플 또는 군과 비교되는 샘플 또는 군을 지칭하며, 일반적으로 대조군 샘플 또는 군은 비교되는 하나 이상의 요인을 제외하고 비교군과 동일하다.
"선택"은 대상체가 병태의 발생을 치료하기 위해 작용제를 제공받을 것인지를 결정하는 과정을 지칭한다. 선택은 예를 들어, 식별된 세포, 생리적 또는 환경 인자 또는 인자들의 존재로 인해 특정 질환 또는 병태에 대한 개별적인 감수성을 기반으로 할 수 있다. 특정 실시형태에서, 선택은, 예를 들어, 대상체를 작용제 또는 치료에 감응성, 비감응성, 반응성 또는 비반응성으로 만드는 바이오 마커 및/또는 약물 표적 마커의 존재를 식별함으로써 평가된 바와 같이, 대상체가 작용제에 반응성일지의 여부를 결정 또는 식별하는 것에 기초할 수 있다.
"생물학적 샘플"은 유기체, 특히 포유동물로부터 수득되는, 단백질, 펩티드, 핵산, 지질, 탄수화물 또는 이들의 조합과 같은 생체 분자를 포함하는 임의의 샘플을 의미한다. 포유동물의 예는 인간; 고양이, 개, 말, 소 및 돼지와 같은 수의과 동물; 마우스, 래트, 영장류와 같은 실험용 동물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 임상 설정에 있는 인간 대상체는 환자로 지칭된다. 생물학적 샘플은 조직 샘플(예를 들어, 조직 절편 및 조직의 바늘 생검), 세포 샘플(예를 들어, Pap 또는 혈액 도말과 같은 세포학적 도말 또는 미세해부로 얻은 세포의 샘플) 또는 세포 분획, 단편 또는 세포 기관(예컨대, 세포를 용해하고 원심분리 또는 기타 방법으로 구성성분을 분리하여 얻음)을 포함한다. 생물학적 샘플의 다른 예는 혈액, 혈청, 소변, 정액, 대변, 뇌척수액, 간질액, 점액, 눈물, 땀, 고름, 생검 조직(예를 들어, 수술 생검 또는 바늘 생검으로 얻음), 젖꼭지 흡인물, 모유, 질액, 타액, 면봉(예컨대, 협측 면봉) 또는 제1 생물학적 샘플에서 추출한 생체 분자를 포함하는 모든 물질을 포함한다. 특정 실시형태에서, 생물학적 샘플은 "무 세포 샘플", 예컨대, 무 세포 또는 세포외 폴리뉴클레오티드 및 무 세포 또는 세포외 단백질이다. 특정 실시형태에서, 무 세포 DNA 또는 cfDNA는 혈액, 특히, 혈청으로부터 수득된 세포외 DNA를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "대상체"는 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말 또는 토끼를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 비-인간 영장류, 예를 들어, 원숭이, 침팬지 또는 고릴라이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이며, 때때로 본 명세서에서 환자로 지칭된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 질환, 장애 또는 증후군을 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 (i) 질환, 장애 또는 증후군이 대상체에서 발생하는 것, 즉, 질환, 장애 또는 증후군의 임상 증상의 유발을 방지하여 질환, 장애 또는 증후군에 노출되거나 이에 취약할 수 있지만 아직 질환, 장애 또는 증후군의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 동물에서 발병하지 않도록 하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 증후군을 저해, 즉, 발병을 정지시키는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 증후군을 완화시키는 것, 즉, 질환, 장애 또는 증후군의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 전신 전달 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 약물 상호 작용 및 병태의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있으며, 당업자는 특히 본 개시내용에서 제공되는 지침의 관점에서, 일상적인 실험을 통해 확인할 수 있을 것이다.
"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해서 동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 때, 질환, 장애 또는 병태의 치료를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 치료는 치료 이익, 예컨대, 증상의 완화 또는 질환 진행의 둔화를 제공한다. 예를 들어, 치료 유효량은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.
"알킬"은 1 내지 20개 탄소 원자(C1-C20 또는 C1-20), 예를 들어, 1 내지 12개 탄소 원자(C1-C12 또는 C1-12), 또는 1 내지 8개 탄소 원자(C1-C8 또는 C1-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 "알킬"은, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"알켄일"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2 내지 20개 탄소 원자(C2-C20 또는 C2-20), 예를 들어 2 내지 12개 탄소 원자(C2-C12 또는 C2-12), 또는 2 내지 8개 탄소 원자(C2-C8 또는 C2-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 "알켄일"은 비닐 에텐일, 알릴, 이소프로펜일, 1-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-에틸-1-부텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 4-메틸-3-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일 및 5-헥센일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"알킨일"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 12개 탄소 원자(C2-C12 또는 C2-12), 예를 들어, 2 내지 8개 탄소 원자(C2-C8 또는 C2-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 "알킨일"은 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일 및 5-헥신일 등을 포함한다.
"알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 상응하는 알킬, 알켄일 및 알킨일의 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 예를 들어, 알킬, 알킬옥시, 히드록실, 카르보닐, 카르복실, 할로, 니트로 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서, "알킬", "알켄일", 및 "알킨일"은 상응하는 "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌", 예컨대, 제한이 아닌 예의 방식으로, 시클로알킬알킬-, 헤테로시클로알킬알킬-, 아릴알킬-, 헤테로아릴알킬-, 시클로알킬알켄일-, 헤테로시클로알킬알켄일-, 아릴알켄일-, 헤테로아릴알켄일-, 시클로알킬알킨일-, 헤테로시클로알킬알킨일-, 아릴알킨일-, 헤테로아릴알킨일- 등을 나타낼 수 있고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환체로서 상응하는 알킬렌, 알켄일렌, 또는 알킨일렌 기를 통해서 연결된다.
"지방족"은 구성요소 탄소 원자의 치환된 또는 비치환된, 선형 또는 분지형 및/또는 사이클릭 쇄 배열을 특징으로 하는 유기 화합물을 지칭한다. 지방족 화합물은 화합물의 분자 구조의 부분으로서 방향족 고리를 함유하지 않는다. 지방족 화합물은 1 내지 20개(C1-C20 또는 C1-20) 탄소 원자, 1 내지 12개(C1-C12 또는 C1-12) 탄소 원자, 또는 1 내지 8개(C1-C8 또는 C1-8) 탄소 원자를 가질 수 있다.
치환체에 대한 언급에서 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다.
"알킬할로" 또는 "할로알킬"은 1 내지 20개 탄소 원자(C1-C20 또는 C1-20), 예를 들어, 1 내지 12개 탄소 원자(C1-C12 또는 C1-12), 또는 1 내지 8개 탄소 원자(C1-C8 또는 C1-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개 또는 1개)의 수소 원자는 할로겐(예를 들어, Cl, F 등)에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, 용어 "알킬할로"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며, 여기서 하나의 수소 원자는 할로겐(예를 들어, Cl, F 등)에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, 용어 "알킬할로"는 알킬클로라이드를 지칭한다.
"알켄일할로" 또는 "할로알켄일"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2 내지 20개 탄소 원자(C2-C20 또는 C2-20), 예를 들어 2 내지 12개 탄소 원자(C2-C12 또는 C2-12), 또는 2 내지 8개 탄소 원자(C2-C8 또는 C2-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1개)의 수소 원자는 할로겐(예를 들어, Cl, F 등)에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, 용어 "알켄일할로"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알켄일 기를 지칭하며, 여기서 하나의 수소 원자는 할로겐(예를 들어, Cl, F 등)에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, 용어 "알켄일할로"는 알켄일클로라이드를 지칭한다.
"시클로알킬"은 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정적인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 지칭하며, 이들 중 임의의 고리는 포화되어 있다. "시클로알켄일"은 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정적인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 지칭하며, 이의 적어도 하나의 고리는 부분적으로 포화되어 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로알킬 및 트리시클로알킬(예를 들어, 아다만틸)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 치환된 또는 비치환된 4 내지 14원의, 모노- 또는 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭), 비-방향족 탄화수소 고리를 지칭하며, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 헤테로원자에 의해서 대체된다. 탄소 원자를 대체할 수 있는 헤테로원자 및/또는 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -S-O-, -NR40-, -PH-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR40-, -S(O)2NR40- 등 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 각각의 R40은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다. 예는 티아졸리딘일, 티아디아졸릴, 트리아진일, 모르폴린일, 피롤리딘온일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 2,3-디히드로푸란일, 디히드로피란일, 히단토인일, 발레로락탐일, 옥시란일, 옥세탄일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 디히드로피리딘일, 테트라히드로피리딘일, 테트라히드로피리미딘일, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피란일 등을 포함한다. 특정 실시형태에서, "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 치환된 또는 비치환된 4 내지 7원의 모노시클릭 고리이고, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 상기에 기재된 바와 같은 헤테로원자에 의해서 대체된다.
특정 실시형태에서, "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 치환된 또는 비치환된 4 내지 10, 또는 4 내지 9, 또는 5 내지 9, 또는 5 내지 7, 또는 5 내지 6원의 모노- 또는 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭) 고리이고, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 상기에 기재된 바와 같은 헤테로원자에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"이 치환된 또는 비치환된 바이시클릭 고리인 경우, 하나의 고리는 방향족일 수 있되, 단 적어도 하나의 고리는 분자의 나머지에 대한 부착점에 관계없이 비-방향족이다(예를 들어, 인돌린일, 이소인돌린일 등).
"카르보사이클", "카르보시클릴" 및 "카르보시클릭"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 비-방향족 포화된 또는 불포화된 고리를 지칭하며, 여기서 고리의 각각의 원자는 탄소이다. 고리는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 심지어는 더 높은 차수일 수 있다. 따라서, 용어 "카르보사이클", "카르보시클릴" 및 "카르보시클릭"은 융합된, 브리징된 및 스피로시클릭 시스템을 포함한다. 바람직하게는 카르보사이클 고리는 3 내지 8개 또는 5 내지 7개의 원자, 예컨대, 예를 들어, 5 또는 6개의 원자를 비롯한 3 내지 14개의 원자를 함유한다.
"아릴"은 6 내지 14-원의 모노- 또는 바이-카르보시클릭 고리를 지칭하며, 여기서 모노시클릭 고리는 방향족이고, 바이시클릭 고리에서 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 달리 언급하지 않는 한, 원자가 규칙이 허용하는 한, 기의 원자가는 라디칼 내의 임의의 고리의 원자에 위치할 수 있다. "아릴"기의 예는 페닐, 나프틸, 인덴일, 바이페닐, 페난트렌일, 나프타센일 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 모노시클릭 및 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭) 고리 시스템을 포함하는 방향족 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 여기서 고리 중 하나 또는 둘 다의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체되거나, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다의 적어도 2개의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴은 5 내지 6원의 모노시클릭, 또는 7 내지 11원의 바이시클릭 고리 시스템일 수 있다. "헤테로아릴" 기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라진일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티엔일, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 푸린일, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살린일, 퀴놀릴 등을 포함한다.
"브리징된 바이시클릭"은 적어도 하나의 브리지를 갖는 임의의 바이시클릭 고리 시스템, 즉, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭을 지칭한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브리지"는 2개의 브리지헤드를 연결하는 원자 또는 원자가 결합의 비분지형 쇄이며, 여기서 "브리지헤드"는 3개 이상의 골격 원자에 결합된 고리 시스템의 골격 원자(수소 제외)이다. 특정 실시형태에서, 브리징된 바이시클릭 기는 5 내지 12개의 고리원 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브리징된 바이시클릭 기는 각각의 군이 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착되는 하기에 제시된 군을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 브리징된 바이시클릭 기는 지방족 기에 대해서 언급된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브리징된 바이시클릭 기의 임의의 치환 가능한 질소는 선택적으로 치환된다. 예시적인 브리징된 바이시클릭은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다:
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
, 및
Figure pct00021
.
"융합된 고리"는 적어도 하나의 결합 및 두 개의 원자를 공통으로 갖는 둘 이상의 고리를 갖는 고리 시스템을 지칭한다. "융합된 아릴" 및 "융합된 헤테로 아릴"은 각각 하나 이상의 결합 및 다른 고리와 공통으로 2개의 원자를 공유하는 하나 이상의 아릴 및 헤테로아릴을 각각 갖는 고리 시스템을 지칭한다.
"카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다. 카르보닐 기는 산, 산 할라이드, 알데히드, 아미드, 에스테르 및 케톤을 포함하는 상이한 카르보닐기를 형성하기 위해 다양한 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, C(O)R41(식 중, R41은 알킬임)은 알킬카르보닐이라고 지칭된다. 특정 실시형태에서, R41는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
"히드록시"는 -OH를 지칭한다.
"옥시"는 에테르 및 에스테르를 포함하는 상이한 옥시 기를 형성하기 위해 다양한 치환체를 가질 수 있는 기 -O-를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 옥시 기는 -OR42이고, 식 중 R42는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
"아실"은 -C(O)R43을 지칭하며, 식 중 R43은 수소, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 예시적인 아실 기는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"알킬옥시" 또는 "알콕시"는 -OR44를 지칭하며, 식 중 R44는 선택적으로 치환된 알킬이다.
"아릴옥시"는 -OR45를 지칭하며, 식 중 R45는 선택적으로 치환된 아릴이다.
"카르복시"는 -COO- 또는 COOM을 지칭하며, 식 중 M은 H 또는 반대이온(예를 들어, 양이온, 예컨대, Na+, Ca2+, Mg2+ 등)이다.
"카르바모일"은 -C(O)NR46R46을 지칭하며, 식 중 각각의 R46은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
"시아노"는 -CN을 지칭한다.
"에스테르"는 기, 예컨대, 대안적으로 -C(O)OR47로 예시된 -C(=O)OR47을 지칭하며, 식 중 R47은 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로l알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
"티올"은 -SH를 지칭한다.
"설파닐"은 -SR48을 지칭하며, R48은 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 예를 들어, -SR48(식 중 R48은 알킬임)은 알킬설파닐이다.
"설포닐"은 -S(O)2-를 지칭하며, 이것은 설폰산, 설폰아미드, 설포네이트 에스테르s, 및 설폰을 포함하는 상이한 설포닐 기를 형성하기 위해 다양한 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, -S(O)2R49(식 중 R49는 알킬임)는 알킬설포닐을 지칭한다. -S(O)2R49의 특정 실시형태에서, R49는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
"설피닐"은 -S(O)-를 지칭하며, 이것은 설핀산, 설핀아미드 및 설피닐 에스테르를 포함하는 상이한 설피닐 기를 형성하기 위해 다양한 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, -S(O)R50(식 중 R50은 알킬임)은 알킬설피닐을 지칭한다. -S(O)R50의 특정 실시형태에서, R50은 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
"실릴"은 Si를 지칭하고, 이것은 다양한 치환체, 예를 들어, -SiR51R51R51을 가질 수 있고, 식 중 각각의 R51은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, 실릴 기에 존재하는 임의의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다.
"아미노" 또는 "아민"은 기 -NR52R52 또는 -N+R52R52R52를 지칭하며, 식 중 각각의 R52는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 알킬옥시카르보닐, 설파닐, 설피닐, 설포닐 등으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 아미노 기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 메틸설포닐아미노, 푸란일-옥시-설프아미노 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"아미드"는 기, 예컨대, -C(=O)NR53R53을 지칭하며, 식 중 각각의 R53은 H 및 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
"설폰아미드"는 -S(O)2NR54R54를 지칭하며, 식 중 각각의 R54는 H 및 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알켄일, 알킨일, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, -알킬렌카르보닐-, 또는 알킬렌-O-C(O)-OR55로부터 독립적으로 선택되고, 식 중 R55는 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알켄일, 알킨일, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노 및 설피닐로부터 선택된다.
"아다만틸"은 하기 구조식의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00022
식 중, 선택적인 치환이 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 하나 이상 상에 존재할 수 있다. 아다만틸은 알킬, 할로, OH, NH2 및 알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된, 치환된 아다만틸, 예를 들어, 1- 또는 2-아다만틸을 포함한다. 예시적인 유도체는 메틸아다만탄, 할로아다만탄, 히드록시아다만탄 및 아미노아다만탄(예를 들어, 아만타딘)을 포함한다.
"N-보호기"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해서 질소 원자를 보호하도록 의도된 기를 지칭한다. 예시적인 N-보호기는, 아실 기, 예컨대, 아세틸 및 t-부틸아세틸, 피발로일, 알콕시카르보닐 기, 예컨대, 메틸옥시카르보닐 및 t-부틸옥시카르보닐(Boc), 아릴옥시카르보닐 기, 예컨대, 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 플루오렌일메톡시카르보닐(Fmoc 및 아로일 기), 예컨대, 벤조일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. N-보호기는 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, P. G. M. Wuts, ed., Wiley (2014)]에 기재되어 있다.
"선택적"또는 "선택적으로"는 설명된 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 설명은 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 이벤트 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬 기를 지칭하며, 설명은 치환된 알킬 기 및 비치환 된 알킬 기를 모두 포함한다.
"치환된" 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 군의 하나 이상의 수소 원자가 약제학적 화학에서 일반적으로 사용되는 치환체 원자 또는 기로 대체됨을 의미한다. 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 적합한 치환체의 예는 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, -OR56(예를 들어, 히드록실, 알킬옥시(예를 들어, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시), 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 에테르, 에스테르, 카르바메이트 등), 히드록시알킬, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시알킬옥시, 퍼할로알킬, 알킬옥시알킬, SR56(예를 들어, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴알킬티오 등), S+R56 2, S(O)R56, SO2R56, NR56R57(예를 들어, 1차 아민(즉, NH2), 2차 아민, 3차 아민, 아미드, 카르바메이트, 우레아 등), 히드라지드, 할로, 니트릴, 니트로, 설피드, 설폭시드, 설폰, 설폰아미드, 티올, 카르복시, 알데히드, 케토, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 이민 및 이미드, 예컨대, 이의 셀레노 및 티오 유도체(식 중 각각의 R56 및 R57은 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 치환체 각각은 선택적으로 추가로 치환될 수 있음)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 방향족 탄소 고리를 갖는 작용기가 치환된 실시형태에서, 이러한 치환은 일반적으로 약 10개 미만의 치환, 보다 바람직하게는 약 1 내지 5개, 바람직하게는 약 1개 또는 2개의 치환이 존재할 것이다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 인산, 부분 중화 인산, 황산, 부분 중화 황산, 아이오딘산 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 퓨마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 독성이 없는 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르 산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다. 본 개시내용의 특정 구체적인 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66:2 (1977)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 적어도 1종의 치료제와 함께 대상체에게 투여될 수 있고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고, 작용제의 치료량을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적이지 않고 바람직한 부형제, 담체 또는 아주반트를 지칭한다.
본 명세서에 제공된 임의의 화합물 또는 구조는 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 형태의 화합물은 또한 "동위원소 풍부 유사체"로 지칭될 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본 명세서에 도시된 구조를 갖는다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위 원소를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 같은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술 또는 환자의 방사선 치료에 유용할 수 있다.
용어 "동위원소 풍부 유사체"는 하나 이상의 수소가 탄소 원자 상의 수소와 같은 중수소로 대체된 본 명세서에 기재된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타내므로 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 참고. 이러한 화합물은 당업계에 널리 공지된 수단, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
본 개시 내용의 중수소 표지 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요구 및 / 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F, 3H, 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 기타 영상화 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 설명된 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본 명세서에 기재된 화합물에서 치환체로 간주되는 것으로 이해된다.
그러한 더 무거운 동위 원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 풍부 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 위치는 천연 풍부 동위원소 조성의 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
일부 화합물은 호변이성질체로 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형을 이룬다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 나타나고, 호변이성질체 사이의 평형의 성질에 관계없이, 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 중심을 포함하고 따라서 (R)-또는 (S)- 또는 아미노산의 경우 (D)-또는 (L)-와 같이 절대 입체 화학 측면에서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 생성 할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 예를 들어, 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호 교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고 분자가 서로 중첩되지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로의 거울상은 아닌 입체이성질체이다.
본 명세서에 도시된 화합물의 상대적 중심은 "굵은 결합" 스타일(굵은 선 또는 평행선)을 사용하여 그래픽으로 표시되고 절대 입체화학은 쐐기 결합(굵은 선 또는 평행선)을 사용하여 표시된다.
"전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본 명세서에 기재된 구조에 따라 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 변형이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 본 명세서에 기재된 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하며, 여기서 본 명세서에 기술된 화합물의 히드록시, 아미노, 카르복실 또는 설프히드릴 기는 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록시, 아미노 또는 설프히드릴기를 재생성 할 수 있는 임의의 기에 결합된다. 전구약물의 예는 본 명세서에 기재된 화합물에서 히드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포름산 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카르바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 전구약물은 용해도-향상 모이어티가 부착된 본 명세서에서 제공되는 화합물을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 화합물은 예컨대, 실시예 189(하기)에서, R1, R3 또는 R4 상의 적합한 작용기(예를 들어, 에스테르, 아미드, 설포닐, 또는 설폰아미드 모이어티)에 또는 그것에 떨어져서 폴리에틸렌 글리콜 기(예를 들어, -(OCH2CH2)u-OH, 식 중, u는 약 2 내지 약 6, 또는 그 초과임)를 포함하도록 변형될 수 있다.
Figure pct00023
.
전구약물의 제조, 선택 및 사용은 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기재되어 있고, 이들 각각은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
2. 화합물
세포 사멸은 정상적인 발달, 항상성 및 증식성 질환, 예컨대, 암의 예방에 중요하다(Fuchs and Steller, 2011, Cell 147(4):742-58; Thompson, C.B., 1995, Science. 1995 267(5203):1456-62). 세포예정사(programmed cell death: PCD)는 세포자멸, 유사 분열 카타스트로프, 괴사, 노화 및 자가 포식과 같은 상이한 형태를 취할 수 있다. 이러한 각 과정은 궁극적으로 세포 사멸로 이어지지만, 경로 및 기전은 분자 수준과 세포 수준 모두에서 고유한 것으로 보인다.
페롭토시스는 세포의 사멸로 이어질 수 있는 또 다른 세포 경로로 확인되었다. 페롭토시스는 미토콘드리아 사이토크롬 c 방출, 카스파제 활성화 및 염색질 단편화와 같은 세포 사멸의 고전적인 특징을 나타내지 않는다(Dolma et al., 2003, Cancer Cell, 2003, 3(3):285-96; Yagoda et al., 2007, Nature. 447(7146):864-8.; Yang and Stockwell, 2008, Chem Biol. 15(3):234-45). 페롭토시스는 세포자멸, 괴사 및 자가 포식 세포 사멸의 형태에 관련된 카스파제, 카텝신 또는 칼파인 프로테아제, RIPK1(네크로스타틴-1), 사이클로필린 D(사이클로스포린 A) 또는 리소좀 기능/자가포식의 저해제에 민감하지 않은 것으로 보인다. 페롭토시스는 세포내 활성 산소 종(ROS)의 증가된 수준을 특징으로 하며 철 킬레이트화 또는 세포 철 흡수의 유전적 저해에 의해 예방된다. 다른 2가 전이 금속 이온이 아닌 철의 첨가는 페롭토시스를 강화할 수 있다. 페롭토시스에 관여하고 조절하는 세포 성분은 특히 시스테인-글루타메이트 항포터(시스템 X- c), 글루타티온 퍼옥시다제 4(GPX4), p53 및 카고 수용체 NCOA4를 포함한다. 예를 들어 시스템 X- c 또는 GPX4와 같은 이러한 분자 중 일부의 비활성화 또는 저해는 철 의존성 세포 사멸을 초래한다(예를 들어, Gao et al., 2016, Cell Res. 26 : 1021-1032 참조). 페롭토시스의 독특한 형태학적 특징은 미토콘드리아 크기의 감소 및 증가된 막 밀도이다. 철 킬레이트화에 의한 세포 사멸의 예방은 이러한 철-의존적 세포 사멸 기전을 유도할 수 있는 제한된 수의 트리거만을 갖는 드문 현상인 것으로 시사되었다(예를 들어, 문헌[Wolpaw et al., 2011, Proc Natl Acad Sci USA. 108(39):E771-E780] 참조). 이것은 페롭토시스가 암세포에서 다른 세포 사멸 경로를 비활성화하는 돌연변이 축적에 대한 중요한 선택 압력의 영향을 받지 않을 수 있음을 시사하며, 따라서 다른 세포 사멸 경로를 비활성화하거나 약화시키는 돌연변이를 우회하여 암세포에서 세포 사멸을 유도하는 대체 경로를 제공한다.
RSL3, 하기 구조식의 화합물;
Figure pct00024
RSL3 (K601)
이 발암성 RAS의 합성 치사 스크린에서 식별되었다(Yang et al., 2008, Chemistry & Biology 15:234-245). 본 명세서에서 K601로도 제시된 RSL3 화합물은 글루타티온의 고갈에 의해 GPX4를 불활성화시키는 다른 페롭토시스 유도제인 에라스틴과 달리 글루타티온 퍼옥시다제(GPX)에 결합하여 불활성화시킨다(Yang et al., 2014, 156(1-2):317-33). RSL3 화합물은 다양한 암세포 주에 대한 성장 저해 특성을 나타낸다. RSL3과 유사한 다른 화합물은 미국 특허 공개 US2010-0081654에 설명되어 있다. 그러나 RSL3은 생물학적 조건 하에서 빠르게 가수분해될 수 있으며 약동학적 특성이 불량하면 치료제로 사용하는데 불리할 수 있다(예를 들어, 문헌[Hangauer et al., 2017, Nature 551(7679):247-250] 참조). 또한, GPX4의 결정 구조 분석에 따르면 효소는 명백한 약물 포켓이 없는 둥근 분자 표면을 갖는 것으로 나타났으며, 효소는 촉매 부위를 갖지만 활성 부위는 소분자를 수용하기에는 불충분 한 것으로 간주된다. 예를 들어, 문헌[Sakamoto et al., 2016, Biochem Biophy Res Commun. 482(2):195-201] 참조.
연구에 따르면 페로스타틴과 같은 친유성 항산화제는 GPX4 저해로 인한 페롭토시스로부터 세포를 구출할 수 있다. 예를 들어, 중간엽 상태의 GPX4-넉아웃 세포는 페로스타틴의 존재 하에서 생존할 수 있지만, 페로스타틴의 공급이 중단되면 이들 세포는 페롭토시스를 겪는다(예를 들어, 문헌[Viswanathan et al., Nature 547:453-7, 2017] 참조). 따라서, 분자가 페롭토시스성 암 세포 사멸을 유도하는 능력과 그러한 능력이 페로스타틴의 첨가에 의해 권고된다는 것은 분자가 GPX4 저해제라는 명백한 표시이다. 상기 관점에서, 본 개시내용은 GPX4 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하고, 특정 실시형태에서, 다른 GPX4 저해제와 비교하여 변경되거나 향상된 안정성(예를 들어, 대사 안정성) 및/또는 향상된 활성 또는 다른 특징을 갖는 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다른 GPX에 비해 GPX4에 대해 선택적이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00025
(I)
상기 식에서, 고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 NR5, O 또는 S이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OH, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -NO2, -OR8, -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-OR8, 또는 -Si(R15)3이고;
R2는 -C(O)R9이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
R9는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴 및 -C2-C6알켄일헤테로아릴임.
특정 실시형태에서, X가 NR5인 경우, R9는 C2알킨일이다.
특정 실시형태에서, X가 NR5이고, R9가 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로가 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, 페닐이 -CH3로 선택적으로 치환된 경우, R1은 -C(O)OR6 및 -C(O)N(R7)2 이외의 것이다.
특정 실시형태에서, X가 NR5인 경우, (i) R9는 C2알킨일이거나; 또는 (ii) R9는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, 페닐은 -CH3로 선택적으로 치환되고, R1은 -C(O)OR6 및 -C(O)N(R7)2 이외의 것이다.
특정 실시형태에서, X가 NH이고, R1이 -C(O)OR6이고, R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고, q가 1이고, p가 0이고, R3을 갖는 고리 A가
Figure pct00026
인 경우; (i) R3 및 R6은 각각 동시에 -NO2 및 -CH3은 아니고, (ii) R6이 -CH3인 경우, R3은 H, 할로 및 -NO2이외의 것이다.
특정 실시형태에서, X가 NH이고, R1이 -C(O)OR6이고, R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고, q가 1이고, p가 0이고, R3을 갖는 고리 A가
Figure pct00027
이고, R3이 -C(O)OR6인 경우; 두 R6은 동시에
(i) -CH3;
(ii) 각각 -CH3 및 C2-C6알킨일; 또는
(iii) 각각 -CH2CH3 및 -CH3은 아니다.
특정 실시형태에서, X가 NH인 경우, R1이 -C(O)OCH3이고, R2이 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고, q가 1이고, p가 0이고, R3이 H인 경우; 고리 A는 페닐 이외의 것이다.
특정 실시형태에서, X가 NH이고, R1이 -C(O)N(R7)2이고, 여기서 R7이 H이고, R2가 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고, q가 0, 또는 1이고, p가 0이고, 고리 A가 페닐인 경우; q는 0이 아니고, 또는 q가 1인 경우, R3은 할로 이외의 것이다.
특정 실시형태에서, 화합물은,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
, 또는
Figure pct00034
, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00035
(I')
식 중 고리 A, p, q, R1, R3, R4 및 R9 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00036
(II)
식 중 고리 A, p, q, R1, R3, R4 및 R9 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (II')의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00037
(II')
식 중 고리 A, p, q, R1, R3, R4 및 R9 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, R9는 C2알킨일이다. 특정 실시형태에서, X는 NR5이고, R9는 C2알킨일이다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00038
(III)
식 중 고리 A, p, q, R1, R3 및 R4 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (III')의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00039
(III')
식 중 고리 A, p, q, R1, R3 및 R4 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00040
(IIIa)
식 중 p, q, R1, R3 및 R4 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IIIa')의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00041
(IIIa')
식 중 p, q, R1, R3 및 R4 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IIIb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00042
(IIIb)
식 중 p, q, R1, R3, R4 및 R7 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IIIb')의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00043
(IIIb')
식 중 p, q, R1, R3, R4 및 R7 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IIIc)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00044
(IIIc)
식 중 p, q, R1, R3, R4 및 R7 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IIIc')의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00045
(IIIc')
식 중 p, q, R1, R3, R4 및 R7 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 (IIIb), (IIIb'), (IIIc) 또는 (IIIc')의 특정 실시형태에서, 2개의 R11 기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴 또는 -N(C1-C6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 여기서 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 4 내지 7원의 헤테로시클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피라졸리딘일, 이속사졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 1,3-옥사지난일, 1,3-티아지난일, 디히드로피리딘일, 테트라히드로피란일, 1,3-테트라히드로피리미딘일, 디히드로피리미딘일, 아제판일 및 1,4-디아제판일로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은, 치환체로서 존재하는 경우, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피페리딘일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘일, 피란일, 디옥산일, 1,3-디옥솔란일, 디히드로피란일, 디히드로티엔일, 디히드로푸란일, 이미다졸린일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피라졸리딘일, 이속사졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 1,3-옥사지난일, 1,3-티아지난일, 디히드로피리딘일, 1,3-테트라히드로피리미딘일 및 디히드로피리미딘일로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, N-보호기는 존재하는 경우 t-Boc이다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IIId)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00046
(IIId)
식 중 p, q, R1, R3 및 R4 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IIId')의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00047
(IIId')
식 중 p, q, R1, R3 및 R4 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -OH, -OR8, -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-OR8이다. 특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -OH, -OR8, -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-OR8이다.
특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, -CN, C3-C10시클로알킬, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -OH, -OR8, -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-OR8이다. 특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -OH, -OR8, -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-OR8이다.
특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R7)2이다. 특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 C3-C10시클로알킬이다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00048
(IV)
식 중 고리 A, p, q, R3 및 R4 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IV')의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00049
(IV')
식 중 고리 A, p, q, R3 및 R4 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00050
(IVa)
식 중 고리 A, p, q, R3 및 R4 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (IVa')의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00051
(IVa')
식 중 고리 A, p, q, R3 및 R4 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, p는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시형태에서, p는 1이다. 특정 실시형태에서, p는 2이다. 특정 실시형태에서, p는 3이다.
특정 실시형태에서, p는 0이다. 특정 실시형태에서, p는 0 또는 1이다. 특정 실시형태에서, p는 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, q는 1, 2 또는 3이다. 특정 실시형태에서, q는 1이다. 특정 실시형태에서, q는 2이다. 특정 실시형태에서, q는 3이다. 특정 실시형태에서, q는 0이다.
특정 실시형태에서, X는 NR5 또는 S이다.
특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-OR8이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 할로, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)R6, 또는 -OC(O)CHR8N(R12)2이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 할로이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -NHR8이다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -N(R8)2이다. 특정 실시형태에서, q는 2이고, 하나의 R3은 할로이고, 나머지 R3은 -N(R8)2이다. 특정 실시형태에서, q는 3이고, 2개의 R3은 독립적으로 할로이고, 하나의 R3은 -N(R8)2이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -C(O)OR6 또는 -C(O)R6이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, 또는 -C(O)N(R7)2이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -S(O)2R8, -S(O)R8, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, 또는 -OC(O)CHR8N(R12)2이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OR8, -NHR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬헤테로시클릴이고; 여기서 R3의 각각의 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬헤테로시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OR8, -NHR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬헤테로시클릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬헤테로시클릴은 -OR12, -N(R12)2, -S(O)2R13, -OC(O)CHR12N(R12)2, 및 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이고; 여기서 R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이고; 여기서 R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, C1-C6알킬 또는 C2-C6알킨일이고; 여기서 R4의 C1-C6알킬은 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, C1-C6알킬, C2-C6알킨일이고; 여기서 R4의 C1-C6알킬은 -OR12, -N(R12)2, -S(O)2R13, -OC(O)CHR12N(R12)2, 및 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 여기서
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 또는 -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬이고; 여기서 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 또는 -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 추가로 치환되고; 여기서
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 추가로 치환된다.
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬아릴이고; 여기서 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬아릴이고; 여기서 각각의 R8 은 독립적으로 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 추가로 치환되고; 여기서
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 -OR12, -N(R12)2, -S(O)2R13, -OC(O)CHR12N(R12)2 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 R10의 C1-C6알킬은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 NR5 또는 S이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-OR8이고;
R2는 -C(O)R9이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OR8, -NHR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬헤테로시클릴이고; 여기서 R3의 각각의 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬헤테로시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
특정 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, C1-C6알킬 또는 C2-C6알킨일이고; 여기서 R4의 C1-C6알킬은 선택적으로 1 내지 3개의 R10으로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 또는 -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬이고; 여기서 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬아릴이고; 여기서 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
R9는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 -OR12, -N(R12)2, -S(O)2R13, -OC(O)CHR12N(R12)2 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 R10의 C1-C6알킬은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (V)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00052
(V)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 시클로알킬, 4 내지 7원의 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 브리징된(bridged) 바이시클릭 고리이고;
R1은 H, C1-C6알킬, -C1-C6알킬할로, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -SO2R8, -SOR8, NO2, -OR8, -C1-C6알킬-OR12, 또는 -Si(R15)3이고;
R2는 -C(O)R9이고;
R3은 H, 할로, -C(O)OR10, -C(O)N(R11)2, -OC(O)R10, -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬헤테로시클릴, -N(R11)2, -SO2R8, -SOR8, -NO2 또는 -Si(R15)3이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2N-, R14C0-C6알킬-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3,로 선택적으로 치환되거나 또는 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
또한 본 명세서에는 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00053
(V)
상기 식에서,
X는 N, O 또는 S이고;
A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 시클로알킬, 4 내지 7원의 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 브리징된(bridged) 바이시클릭 고리이고;
R1은 H, C1-C6알킬, -C1-C6알킬할로, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -SO2R8, -SOR8, NO2, -OR8, -C1-C6알킬-OR12, 또는 -Si(R15)-이고;
R2는 -C(O)R9이고;
R3은 H, 할로, -C(O)OR10, -C(O)N(R11)2, -OC(O)R10, -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬헤테로시클릴, -N(R11)2, -SO2R8, -SOR8, -NO2 또는 -Si(R15)3이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2N-, 또는 R14C0-C6알킬-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3,로 선택적으로 치환되거나 또는 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R16)2NC1-C6알킬-, (R16)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R16)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
여기서 그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R13)2NC1-C6알킬-, (R13)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R16 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R13)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되되;
단,
(a)
X가 N이고;
R1이 -C(O)OR6이고;
R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고;
R3을 갖는 A가
Figure pct00054
이고;
p가 0이고;
R5가 H인 경우;
(i) R3 및 R6은 각각 동시에-NO2 및 -CH3는 아니고, (ii) R6이 -CH3인 경우, R3은 H, 할로 및 -NO2 이외의 것이고;
(b)
X가 N이고;
R1이 -C(O)OR6이고;
R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고;
R3을 갖는 A가
Figure pct00055
이고;
R3이 -C(O)OR10이고;
p가 0이고;
R5가 H인 경우;
R6 및 R10은 동시에
(i) -CH3;
(ii) 각각 -CH3 및 C2-C6알킨일; 및
(iii) 각각 -CH2CH3 및 -CH3는 아니고;
(c)
X가 N이고;
R1이 -C(O)OR6(식 중, R6은 -CH3임)이고;
R2가 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고;
p가 0이고;
R3이 H이고;
R5가 H인 경우;
고리 A는 페닐 이외의 것이고;
(d)
X가 N이고;
R1이 -C(O)N(R7)2(식 중, R7은 H임)이고;
R2가 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고;
p가 0이고;
R5가 H이고;
고리 A가 페닐인 경우;
R3은 H 또는 할로 이외의 것임.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (V)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00056
(V)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 시클로알킬, 4 내지 7원의 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 브리징된(bridged) 바이시클릭 고리이고;
R1은 H, C1-C6알킬, -C1-C6알킬할로, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -SO2R8, -SOR8, NO2, -OR8, -C1-C6알킬-OR12, 또는 -Si(R15)-이고;
R2는 -C(O)R9이고;
R3은 H, 할로, -C(O)OR10, -C(O)N(R11)2, -OC(O)R10, -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬헤테로시클릴, -N(R11)2, -SO2R8, -SOR8, -NO2 또는 -Si(R15)3이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2N-, 또는 R14C0-C6알킬-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3,로 선택적으로 치환되거나 또는 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
여기서 그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되;
단,
(a)
X가 N이고;
R1이 -C(O)OR6이고;
R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고;
R3을 갖는 A가
Figure pct00057
이고;
p가 0이고;
R5가 H인 경우;
(i) R3 및 R6은 각각 동시에-NO2 및 -CH3는 아니고, (ii) R6이 -CH3인 경우, R3은 H, 할로 및 -NO2 이외의 것이고;
(b)
X가 N이고;
R1이 -C(O)OR6이고;
R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고;
R3을 갖는 A가
Figure pct00058
이고;
R3이 -C(O)OR10이고;
p가 0이고;
R5가 H인 경우;
R6 및 R10은 동시에
(i) -CH3;
(ii) 각각 -CH3 및 C2-C6알킨일; 및
(iii) 각각 -CH2CH3 및 -CH3는 아니고;
(c)
X가 N이고;
R1이 -C(O)OR6(식 중, R6은 -CH3임)이고;
R2가 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고;
p가 0이고;
R3이 H이고;
R5가 H인 경우;
고리 A는 페닐 이외의 것이고;
(d)
X가 N이고;
R1이 -C(O)N(R7)2(식 중, R7은 H임)이고;
R2가 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고;
p가 0이고;
R5가 H이고;
고리 A가 페닐인 경우;
R3은 H 또는 할로 이외의 것임.
특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 헤테로시클릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 4 내지 7원의 헤테로시클릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 페닐이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 피리딜이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 페닐, 피리딜, 피페리딘일, 피페라진일, 또는 모르폴린일이다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R3에 의해서 치환된다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R3에 의해서 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R3은 C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R3의 각각의 C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 2 또는 3개의 R3에 의해서 치환된다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 2 또는 3개의 R3에 의해서 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R3은 할로이다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 하기이다:
Figure pct00059
상기 식에서, U, V, W, X, Y 및 Z 중 0 내지 3개는 독립적으로 N, S, 또는 O이고, 각각의
Figure pct00060
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고, 이것은 U, V, W, X, Y 및 Z에 기초한 원자가 요건에 부합된다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 하기이다:
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
상기 식에서, U, W, X, Y 및 Z 중 1 내지 3개는 N, S, 또는 O이고,
Figure pct00063
는 단일 또는 이중 결합이고, 이것은 U, W, X, Y 및 Z에 기초한 원자가 요건에 부합된다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 시클로헥실이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 R3으로 치환된, C4-C10시클로알킬이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 R3으로 치환된, C4-C7시클로알킬이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 R3으로 치환된, 바이시클로[1.1.1]펜탄일이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되고, 여기서 각각은 1 내지 3개의 R3으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 시클로헥실이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 C4-C10시클로알킬이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 C4-C7시클로알킬이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 바이시클로[1.1.1]펜탄일이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 하기이다:
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
, 또는
Figure pct00079
, 또는 상기 식에서, q 및 각각의 R3은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같음.
특정 실시형태에서, 고리 A 로부터 선택된다:
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
및
Figure pct00085
.
특정 실시형태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된 브리징된 바이시클릭 고리이다:
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
, 및
Figure pct00100
, 상기 식에서, 각각은 1 내지 3개의 R3으로 치환됨. 특정 실시형태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된 브리징된 바이시클릭 고리이다:
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
, 및
Figure pct00105
, 상기 식에서, 각각의 R3은 브리징된 바이시클릭 고리 상의 탄소 원자에 부착됨.
특정 실시형태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된 브리징된 바이시클릭 고리이다:
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
, 및 상기 식에서, 각각의 R3은 브리징된 바이시클릭 고리 상의 탄소 원자에 부착됨. 특정 실시형태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된 브리징된 바이시클릭 고리이다:
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
, 및
Figure pct00125
.
특정 실시형태에서, 고리 A는 하기이다:
Figure pct00126
또는
Figure pct00127
.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)R6, 또는 -OC(O)CHR8N(R12)2이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -NHR8 또는 -N(R8)2이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -C(O)OR6 또는 -C(O)R6이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, 또는 -C(O)N(R7)2이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -S(O)2R8, -S(O)R8, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, 또는 -OC(O)CHR8N(R12)2이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 하기 입체화학 구조 (V')를 갖거나 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00128
(V').
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 각각은 화학식 (V')에 대해서 도시된 입체화학 구조를 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (Va)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00129
(Va)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R1은 H, C1-C6알킬, -C1-C6알킬할로, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -SO2R8, -SOR8, NO2, -OR8, -C1-C6알킬-OR12, 또는 -Si(R15)3이고;
R2는 -C(O)R9이고;
R3은 -C(O)OR10, -C(O)N(R11)2, -OC(O)R10, -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬헤테로시클릴, -N(R11)2, -SO2R8, -SOR8, -NO2 또는 -Si(R15)3이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2N-, 또는 R14C0-C6알킬-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3,로 선택적으로 치환되거나 또는 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
여기서 그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되;
단,
(a)
X가 N이고;
R1이 -C(O)OR6이고;
R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고;
p가 0이고;
R5가 H인 경우;
(i) R3 및 R6은 각각 동시에-NO2 및 -CH3는 아니고;
(b)
X가 N이고;
R1이 -C(O)OR6이고;
R2가 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고;
; R3이 -C(O)OR10이고;
p가 0이고;
R5가 H인 경우;
R6 및 R10은 동시에
(i) -CH3;
(ii) 각각 -CH3 및 C2-C6알킨일; 및
(iii) 각각 -CH2CH3 및 -CH3는 아님.
특정 실시형태에서, 구조식 (Va)의 화합물은 하기 입체화학 구조 (Va')를 갖거나 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00130
(Va').
특정 실시형태에서, 아릴은, 단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들어, 아릴C1-C6알킬의 일부로서 사용되는 경우, 페닐, 나프틸 및 바이페닐로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 헤테로아릴은, 단도으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들어, 헤테로아릴C1-C6알킬의 일부로서 사용되는 경우, 푸란일, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 티아졸릴, 티엔일, 3-티엔일, 벤조푸릴, 인돌릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴푸린일, 피라진일 및 퀴놀린일로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 4 내지 7-원의 헤테로시클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피라졸리딘일, 이속사졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 1,3-옥사지난일, 1,3-티아지난일, 디히드로피리딘일, 1,3-테트라히드로피리미딘일, 디히드로피리미딘일, 아제판일 및 1,4-디아제판일로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 4 내지 6-원의 헤테로시클릴은 존재하는 경우 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피페리딘일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘일, 피란일, 테트라히드로피란일, 디옥산일, 1,3-디옥솔란일, 디히드로피란일, 디히드로티엔일, 디히드로푸란일, 이미다졸린일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피라졸리딘일, 이속사졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 1,3-옥사지난일, 1,3-티아지난일, 디히드로피리딘일, 1,3-테트라히드로피리미딘일 및 디히드로피리미딘일로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, R4는 할로이다. 특정 실시형태에서, R4는 Br, Cl, 또는 F이고, p는 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, R9는 -C1-C2알킬할로이다. 특정 실시형태에서, R9는 -C1-C2알킬Cl 또는 -C1-C2알킬F이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CH2CH2Cl이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CD2CD2Cl이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CH2Cl 또는 -CH2F이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CH2Cl이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CD2Cl 또는 -CD2F이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CD2Cl이다.
특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OR6이고, 여기서 R6은 C1-C6알킬, C1-C4알킬 또는 C3-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, -C(O)OR6의 R6은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
특정 실시형태에서, R3은 -C(O)OR10이고, 여기서 R10은 C1-C6알킬, C1-C4알킬 또는 C3-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, -C(O)OR10의 R10은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
화학식 (Va) 및 (Va')의 화합물에서 주목되는 바와 같이, R1이 -C(O)OR6이고, R2가 -C(O)CH2Cl이고; R3이 -C(O)OR10인 경우, R6 및 R10은 동시에: (i) -CH3, (ii) 각각 -CH3 및 C2-C6알킨일; 및 (iii) 각각 -CH2CH3 및 -CH3는 아니다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 구조식 (Vb)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00131
(Vb)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3,로 선택적으로 치환되거나 또는 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
여기서 그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되;
단,
X가 N이고;
R9이 -CH2Cl, -CH2F, -CD2Cl, 또는 -CD2F이고;
p가 0이고;
R5가 H인 경우, R6 및 R10은 동시에
(i) -CH3;
(ii) 각각 -CH3 및 C2-C6알킨일;
(iii) 각각 -CH2CH3 및 -CH3는 아님.
특정 실시형태에서, 구조식 (Vb)의 화합물은 하기 입체화학 구조 (Vb')를 갖거나 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00132
(Vb').
화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
R6은 C1-C6알킬이고;
R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C2-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 C3-C6시클로알킬C1-C6알킬이고-;
R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이다. 화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 특정 실시형태에서, R4는 할로이거나 또는 존재하지 않는다. 특정 실시형태에서, R4는 Br, Cl, 또는 F이고, p는 1 또는 2이다. 화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 특정 실시형태에서, R6은 C3-C6알킬이다. 화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 특정 실시형태에서, R10은 C3-C6알킬이다. 화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 특정 실시형태에서, X는 N이고, R4는 할로 또는 존재하지 않고, R6은 C3-C6알킬이다. 화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 특정 실시형태에서, X는 N이고, R4는 할로 또는 존재하지 않고, R10은 C3-C6알킬이다.
화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
R6은 C3-C6알킬이고;
R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬이고;
R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (Vb) 및 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 t-부틸이고, R10은 C1-C6알킬이다.
화학식 (Vb) 및 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 C3-C6알킬이고; R10은 -CH3이다. 특정 실시형태에서, R6은 t-부틸이다.
특정 실시형태에서, R10은 t-부틸이다.
화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
R6은 C1-C6알킬이고;
R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C3-C6알킬이고;
R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (Vb) 및 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이고, R10은 t-부틸이다.
화학식 (Vb) 및 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 -CH3이고; R10은 C3-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, R6은 -CH3이고, R10은 t-부틸이다.
화학식 (Vb) 및 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 에틸이고, R10은 t-부틸이다.
구조식 (Vb) 또는 (Vb')의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
R6은 C1-C6알킬이고;
R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 아다만틸 또는 아다만틸C1-C6지방족-이고;
R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 실시형태에서, 아다만틸은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00133
화학식 (V), (V'), (Va), (Va'), (Vb), 및 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실이고; R10은 아다만틸C1-C6지방족-이다.
화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이다. 화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이고, R5는 H이다.
화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 할로이다. 화학식 (Vb) 또는 (Vb')의 특정 실시형태에서, p는 0이다.
화학식 (V), (V'), (Va) 또는 (Va')의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 -C(O)N(R7)2 또는 -OC(O)R6이고; R3은 -C(O)OR10이다. 특정 실시형태에서, R1은 -C(O)N(R7)2이다.
화학식 (V), (V'), (Va) 또는 (Va')의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OR6이고; R3은 -C(O)N(R11)2, 또는 -OC(O)R10이다. 특정 실시형태에서, R3은 -C(O)N(R11)2이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 구조식 (Vc)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00134
(Vc)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 구조식 (Vd)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00135
(Vd)
상기 식에서,
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
특정 실시형태에서, 화학식 (Vc) 및 (Vd)의 화합물은 각각 하기 입체화학 구조 (Vc') 및 (Vd')를 갖거나 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00136
(Vc')
Figure pct00137
(Vd') .
화학식 (Vc) 또는 (Vc')의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
R6은 C1-C6 알킬이고;
R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R11은 상기 화학식 (V)에 대해서 정의된 바와 같고;
R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (Vc) 및 (Vc')의 화합물의 특정 실시형태에서, 각각의 R11은 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vc) 및 (Vc')의 화합물의 특정 실시형태에서, 각각의 R11은 -CH3이다. 화학식 (Vc) 및 (Vc')의 화합물의 특정 실시형태에서, R11 중 하나는 R12O(O)C-C1-C6알킬- 또는 R12O-C1-C6알킬-이고, 여기서 C1-C6 알킬은 C1-C6알킬 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고, R12는 H 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (Vc) 및 (Vc')의 특정 실시형태에서, 2개의 R11 기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴 또는 -N(C1-C6알킬)2로 선택적으로 치환되고, 여기서 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 4 내지 7원의 헤테로시클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피라졸리딘일, 이속사졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 1,3-옥사지난일, 1,3-티아지난일, 디히드로피리딘일, 테트라히드로피란일, 1,3-테트라히드로피리미딘일, 디히드로피리미딘일, 아제판일 및 1,4-디아제판일로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은, 치환체로서 존재하는 경우, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피페리딘일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘일, 피란일, 디옥산일, 1,3-디옥솔란일, 디히드로피란일, 디히드로티엔일, 디히드로푸란일, 이미다졸린일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피라졸리딘일, 이속사졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 1,3-옥사지난일, 1,3-티아지난일, 디히드로피리딘일, 1,3-테트라히드로피리미딘일 및 디히드로피리미딘일로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, N-보호기는 존재하는 경우 t-Boc이다.
화학식 (Vd) 또는 (Vd')의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
R7은 상기 화학식 (V)에 대해서 정의된 바와 같고;
R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬이고;
R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (Vd) 및 (Vd')의 화합물의 특정 실시형태에서, 각각의 R7은 a H 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vd) 및 (Vd')의 화합물의 특정 실시형태에서, R7은 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vd) 및 (Vd')의 화합물의 특정 실시형태에서, R7은 C1-C6알킬이고, R10은 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vd)의 화합물의 특정 실시형태에서, R7은 R12O(O)C-C1-C6알킬-이고, 여기서 C1-C6 알킬은 C1-C6알킬 또는 NH2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (Vd) 또는 (Vd')의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
R7은 C1-C6알킬이고;
R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬이고;
R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (Vd) 또는 (Vd')의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 실시형태에서, R10은 t-부틸이다.
화학식 (Vc), (Vc'), (Vd), 및 (Vd')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이다. 화학식 (Vc), (Vc'), (Vd), 및 (Vd')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이고; R5는 H이다.
화학식 (Vc), (Vc'), (Vd), 및 (Vd')의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 할로이다. 화학식 (Vc), (Vc'), (Vd), 및 (Vd')의 특정 실시형태에서, p는 0이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00138
(Ve) 또는
Figure pct00139
(Vf)
상기 식에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
특정 실시형태에서, 화학식 (Ve) 또는 (Vf)의 화합물은 각각 하기 입체화학 구조식 (Ve') 및 (Vf')를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00140
(Ve')
Figure pct00141
(Vf').
특정 실시형태에서, 화학식 (Ve), (Ve'), (Vf) 및 (Vf')의 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
R6은 C1-C6알킬이고;
R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10, R12 및 R13은 상기 화학식 (Ve) 또는 (Vf)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 (Ve) 또는 (Ve')의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 화학식 (Ve) 또는 (Ve')의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 t-부틸이다. 화학식 (Ve) 또는 (Ve')의 화합물의 특정 실시형태에서, R10은 C1-C6알킬이다.
화학식 (Vf) 또는 (Vf')의 화합물의 특정 실시형태에서, R13은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 또는 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고, 여기서 C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 OH, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알킬-O-, HOCH2(O)C-, R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, R12는 화학식 (V)에 대해서 정의된 바와 같다.
화학식 (Ve), (Ve'), (Vf) 또는 (Vf')의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 t-부틸이다.
상기 화학식 (Ve), (Ve'), (Vf) 또는 (Vf')의 화합물의 특정 실시형태에서, 아릴은 존재하는 경우 페닐 및 나프틸로부터 선택된다. 상기 (Ve), (Ve'), (Vf) 또는 (Vf')의 화합물의 특정 실시형태에서, 헤테로아릴은 존재하는 경우 푸란일, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 티아졸릴, 티엔일, 3-티엔일, 벤조푸릴, 인돌릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴푸린일, 피라진일, 및 퀴놀린일로부터 선택된다. 상기 화학식 (Ve), (Ve'), (Vf) 또는 (Vf')의 화합물의 특정 실시형태에서, 헤테로시클릴은 존재하는 경우 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피라졸리딘일, 이속사졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 1,3-옥사지난일, 1,3-티아지난일, 디히드로피리딘일, 1,3-테트라히드로피리미딘일, 디히드로피리미딘일, 아제판일 및 1,4-디아제판일로부터 선택된다.
화학식 (Ve), (Ve'), (Vf) 및 (Vf')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이다. 화학식 (Ve), (Ve'), (Vf) 및 (Vf')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이고; R5는 H이다.
화학식 (Ve), (Ve'), (Vf) 및 (Vf')의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 할로이다. 화학식 (Ve), (Ve'), (Vf) 및 (Vf')의 특정 실시형태에서, p는 0이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 구조식 (Vg)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00142
(Vg)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
특정 실시형태에서, 화학식 (Vg)의 화합물은 하기 입체화학 구조식 (Vg')를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00143
(Vg').
화학식 (Vg) 및 (Vg')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이다. 화학식 (Vg) 및 (Vg')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이고; R5는 H이다.
화학식 (Vg) 및 (Vg')의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 할로이다. 화학식 (Vg) 및 (Vg')의 특정 실시형태에서, p는 0이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 구조식 (Vh)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00144
(Vh)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
특정 실시형태에서, 화학식 (Vh)의 화합물은 하기 입체화학 구조식 (Vh')를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00145
(Vh').
구조식 (Vh) 또는 (Vh')의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
R6은 C3-C6알킬이고;
R9는 -C1-C2알킬할로이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 실시형태에서, R6은 t-부틸이다.
화학식 (Vh) 및 (Vh'의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이다. 화학식 (Vh) 및 (Vh'의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이고; R5는 H이다.
화학식 (Vh) 및 (Vh'의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 할로이다. 화학식 (Vh) 및 (Vh'의 특정 실시형태에서, p는 0이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 구조식 (Vi)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00146
(Vi)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
R8은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2N-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
특정 실시형태에서, 화학식 (Vi)의 화합물은 하기 입체화학 구조식 (Vi')를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00147
(Vi').
구조식 (Vi) 또는 (Vi')의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 실시형태에서:
R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 아릴C1-C6알킬- 또는 헤테로아릴C1-C6알킬-이고;
R8은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2N-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC1-C6알킬-이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
그 자체 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 (Vi) 및 (Vi')의 화합물의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬이고;
R8은 (R11)2N-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아다만틸, 또는 아다만틸C1-C6지방족-이고;
R12는 H 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (Vi) 및 (Vi')의 화합물의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로 또는 C1-C8알킬이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬이고;
R8은 (R11)2N-이고;
R9는 C1-C2알킬할로, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R11은 H 및 아다만틸 또는 아다만틸C1-C6지방족-이다.
화학식 (Vi) 및 (Vi')의 화합물의 특정 실시형태에서,
X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로 또는 C1-C8알킬이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬이고;
R8은 (R11)2N-이고;
R9는 C1-C2알킬할로, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (Vi) 및 (Vi')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이다. 화학식 (Vi) 및 (Vi')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이고, R5는 H이다.
화학식 (Vi) 및 (Vi')의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 할로이다. 화학식 (Vi) 및 (Vi')의 특정 실시형태에서, p는 0이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 구조식 (Vj)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00148
(Vj)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2N-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
특정 실시형태에서, 화학식 (Vj)의 화합물은 하기 입체화학 구조식 (Vj')를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00149
(Vj').
화학식 (Vj) 및 (Vj')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이다. 화학식 (Vj) 및 (Vj')의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 N이고, R5는 H이다.
화학식 (Vj) 및 (Vj')의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 할로이다. 화학식 (Vj) 및 (Vj') 특정 실시형태에서, p는 0이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 구조식 (Vk)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00150
(Vk)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
화학식 (Vk)의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일 또는 C2-C6알킨일이다. 화학식 (Vk)의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다. 화학식 (Vk)의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 C3-C6알킬, 예컨대, t-부틸이다.
화학식 (Vk)의 화합물의 특정 실시형태에서, R11 중 하나는 H이고, 나머지 R11은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이다.
화학식 (Vk)의 화합물의 특정 실시형태에서, R11 중 하나는 H이고, 나머지 R11은 C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족- 또는 N-보호기이다.
화학식 (Vk)의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 할로이거나 또는 존재하지 않는다. 특정 실시형태에서, R4는 Br, Cl, 또는 F이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (Vk)의 화합물은 하기 입체화학 구조식 (Vk')를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00151
(Vk').
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 구조식 (Vm)을 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00152
(Vm)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
화학식 (Vm)의 화합물의 특정 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, 각각의 R7은 C1-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, R7은 알킬이고, R7은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
화학식 (Vm)의 화합물의 특정 실시형태에서, R11 중 하나는 H이고, 나머지 R11은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이다.
화학식 (Vm)의 화합물의 특정 실시형태에서, R11 중 하나는 H이고, 나머지 R11은 C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족- 또는 N-보호기이다.
화학식 (Vm)의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 할로이거나 또는 존재하지 않는다. 특정 실시형태에서, R4는 Br, Cl, 또는 F이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (Vm)의 화합물은 하기 입체화학 구조식 (Vm')를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00153
(Vm').
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (Vn)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00154
(Vn)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R1은 C1-C6알킬, -C1-C6알킬할로, 또는 -C1-C6알킬-OR12이고;
R2는 -C(O)R9이고;
R3은 -C(O)OR10, -C(O)N(R11)2, -OC(O)R10, -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬헤테로시클릴, -N(R11)2, -SO2R8, -SOR8, -NO2 또는 -Si(R15)3이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2N-, 또는 R14C0-C6알킬-;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3,로 선택적으로 치환되거나 또는 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (Vp)를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00155
(Vp)
상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
R1은 C1-C6알킬, -C1-C6알킬할로, 또는 -C1-C6알킬-OR12이고;
R3은 -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬 또는 -C0-C6알킬헤테로시클릴이고;
R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
C0-C6알킬 또는 -C3-C8시클로알킬은 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
특정 실시형태에서, 화학식 (Vn) 및 (Vp)의 화합물은 하기 입체화학 구조식 (Vn')를 갖거나 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00156
(Vn').
화학식 (Vn), (Vp) 및 (Vn')의 화합물의 특정 실시형태에서, R9는 -C1-C2알킬할로이다. 특정 실시형태에서, R9는 -C1-C2알킬Cl 또는 -C1-C2알킬F이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CH2CH2Cl이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CD2CD2Cl이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CH2Cl 또는 -CH2F이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CH2Cl이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CD2Cl 또는 -CD2F이다. 특정 실시형태에서, R9는 -CD2Cl이다.
화학식 (Va), (Vn), (Vp) 및 (Vn')의 화합물의 특정 실시형태에서, -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬의 C3-C8시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸이다. 특정 실시형태에서, C3-C8시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.
화학식 (Va), (Vn), (Vp) 및 (Vn')의 화합물의 특정 실시형태에서, -C0-C6알킬헤테로시클릴의 헤테로시클릴 기는 S, N 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 OH, 할로, -NH2, 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서 헤테로시클릭 고리는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피라졸리딘일, 이속사졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라히드로피란일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 1,3-옥사지난일, 1,3-티아지난일, 디히드로피리딘일, 1,3-테트라히드로피리미딘일, 디히드로피리미딘일, 아제판일 및 1,4-디아제판일로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피란일, 피페리딘일, 피페라진일, 또는 모르폴린일이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
3. 제조 방법
본 개시내용의 화합물은 공지된 화학 반응 및 관련 절차, 예컨대, 분리 및 정제를 포함하는 본 명세서에 제공된 지침의 관점에서 합성될 수 있다. 본 개시내용에서 화합물의 대표적인 제조 방법 및 절차는 하기 및 실시예에 기재되어 있다. 약어는 문헌 및 과학 저널에서 찾을 수있는 규칙에 따라 사용되는 약어이다.
하기 실시예에 의해 입증된 바와 같이, 출발 물질 및 반응 조건이 변경될 수 있고, 반응 순서가 변경될 수 있으며, 본 개시내용에 포함되는 화합물을 생성하기 위해 사용되는 추가 단계가 사용될 수 있음이 이해된다. 개시된 화합물을 합성하는데 유용한 공지된 화학 반응에 대한 일반적인 참고 자료를 이용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley Interscience, 2001; 또는 Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B. Reaction and Synthesis; Fifth Edition, Springer, 2007; 또는 Li, J.J. Name Reactions, A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications; Fifth Edition, Springer, 2014] 참조).
출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수하거나 당업자에게 공지된 과학 저널과 같은 공지된 반응 및 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물의 합성은 다음 반응식을 사용할 수있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 일반적인 합성에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 적합한 시약은 상업적 공급원으로부터 구입하거나 본 명세서에 제공된 실시예로부터 적응된 공지된 방법 또는 방법을 통해 합성될 수 있다. 반응식 1에서, 고리 A, X, R1, R2, R3, R4, p 및 q는 각각 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, LG는 이탈기(예를 들어, 할로)이다.
반응식 1
Figure pct00187
반응식 1에서, 화합물 1-A3은 아민 1-A1과 알데히드 1-A2를 고리화시킴으로써 제공될 수 있다. 이어서, 화학식 (I)의 화합물을 제공하기에 적합한 반응 조건 하에서 1-A3을 1-A4와 커플링시킴으로써 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 추가의 예시적인 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다.
R1 및 R3에 에스테르를 갖는 본 명세서에 기재된 화합물의 합성을 위해서, 예시적인 합성을 반응식 1A에 제시한다.
반응식 1A
Figure pct00188
특정 실시형태에서, R6 및 R10은 알킬 기이다. 1-B2를 사용한 반응에서 상이한 알코올 HO-R10의 사용은 화합물 1-A와의 고리화 반응을 위해서 상이한 알킬 4-포르밀벤조에이트 화합물(1-B1)을 생성시켜 화합물 1-4를 수득할 수 있다. 2-클로로아세틸 클로라이드와의 반응은 화합물 I-E를 생성시키고, 여기서 에스테르는 R1 및 R3 둘 다에 존재한다.
특정 실시형태에서, R3에 다른 에스테르를 갖는 화합물의 합성은 화합물 I-E*로부터 출발하여 반응식 1B에 도시된 합성을 사용할 수 있다:
반응식 1B
Figure pct00189
특정 실시형태에서, 화합물 1-5를 또한 반응식 1C에 도시된 바와 같이 R3에서의 아미드의 합성을 위해서 사용할 수 있다.
반응식 1C
Figure pct00190
상이한 알킬아미노 기의 사용을 사용하여 반응식 1D에 도시된 바와 같은 상이한 알킬 치환된 아미드, 예를 들어, NH(CH3)2, 또는 NH2-t-부틸을 도입할 수 있다.
반응식 1D
Figure pct00191
R3 위치에서의 역 에스테르의 합성은, 반응식 1E에 도시된 바와 같이 알킬 4-포르밀벤조에이트를 치환된 출발 물질, 예를 들어, 4-포르밀페닐 아세테이트로 대체한 것을 제외하고는 반응식 1의 합성 경로를 사용할 수 있다.
반응식 IE
Figure pct00192
치환된 4-포르밀페닐 아세테이트 화합물, 예를 들어, 4-포르밀 t-부틸아세테이트는 하기와 같이 제조될 수 있고, 생성된 생성물 1-B3을 반응식 1F에 도시된 바와 같이 메틸 에스테르를 갖는 화합물 1-A에 커플링시킬 수 있다:
반응식 1F
Figure pct00193
고리 A가 설포닐 기, 예를 들어, 설폰아미드로 치환된 페닐인 화합물의 합성을 위해서, 반응식 1G의 합성 경로를 사용할 수 있다.
반응식 1G
Figure pct00194
반응식 1G에서, 에틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트를 아민 NH(R11)2와 반응시켜 화합물 1-SA1, N-치환된 4-포르밀 벤젠설폰아미드를 형성한다. 화합물 1-SA1를 화합물 1-A와 커플링시키고, 이어서 상기 반응식 1A에 도시된 바와 같이 2 클로로아세틸 아세테이트와 반응시켜 화합물 IV-S를 형성한다. 유사한 방법을 사용하여 R3이 -SO2-알킬인 화합물 등을 제공할 수 있다.
R1이 시클로알킬, 예를 들어, 시클로헥실인 화합물의 합성을 위해서, 반응식 1H에 따른 합성 경로를 사용할 수 있다:
반응식 1H
Figure pct00195
반응식 1H에서, 화합물 5-1을 환원시키고, 고리화시키고, 산화시켜 화합물 5-4를 제공한다. 화합물 5-4를 에틴일트리메틸실란과 반응시켜 알킨 5-5를 제공한다. 선택적으로 치환된 2-아이오도아닐린과의 고리화는 화합물 5-6을 제공하고, 이어서 이것을 탈보호시키고, 선택적으로 치환된 벤즈알데히드과 커플링시켜 화합물 5-9를 제공하고, 이것은 목적하는 산과의 반응 시에, 화합물 5-10을 제공한다.
다양한 R4 치환체를 갖는 화합물의 합성을 위해서, 반응식 1I에서와 같은 합성 경로를 사용할 수 있다.
반응식 1I
Figure pct00196
반응식 1I에서, 화합물 6-1을 상응하는 에스테르 6-2를 통해서 작용화시켜, 화합물 6-3을 제공할 수 있고, 이어서 이것을 보호된 인돌 6-4로 전환시킬 수 있다. 탈보호는 화합물 6-6을 제공하고, 이어서 이것은 선택적으로 치환된 벤즈알데히드와 커플링시켜 화합물 6-7을 제공할 수 있다. 에스테르의 환원은 화합물 6-8을 제공하고, 이어서 이것을 산 모이어티(예를 들어, 아미노산, 예컨대, 발린)과 커플링시켜 화합물 6-9를 제공할 수 있다. 화합물 6-9와 적합한 산의 반응은 화합물 6-10을 제공하며, 이것을 선택적으로 산과 반응시켜 화합물 6-11에서와 같은 상응하는 염을 제공할 수 있다.
본 개시내용의 다른 화합물은 상기 합성 경로를 사용하고, 당업자가 입수 가능한 화학 합성 절차를 개작함으로써 합성될 수 있다. 예시적인 합성 방법을 실시예에 제공한다. 예시적인 화합물의 합성을 설명하는 각각의 절차는 명세서의 일부이며, 따라서 본 명세서에서 본 개시내용의 상세한 설명에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
4. 사용 방법
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 암의 치료 방법에 사용된다. 특정 실시형태에서, 암의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물은 단일요법으로서 또는 하기에 추가로 제공된 바와 같이 1종 이상의 치료적 치료제와의 조합 요법으로, 특히 1종 이상의 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 제2 치료제와 조합하여 사용되며, 여기서 화합물은 암 또는 암 세포를 제2 치료제에 감작시키는 수준, 예를 들어 상당한 세포 사멸을 유발하지 않는 화합물 수준으로 사용된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 방사선 요법에 세포를 감작시키기 위해 또는 방사선 요법에 대한 보조요법(예를 들어, 세포 사멸 경로를 활성화하기에 충분한 용량으로) 방사선 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 악성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 악성 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 악성 고형 종양은 암종이다. 특정 실시형태에서, 악성 고형 종양은 림프종이다. 특정 실시형태에서, 악성 고형 종양은 육종이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 특히 부신피질암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암(예를 들어, 골육종), 뇌암(예를 들어, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종 등), 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 혈액암(예를 들어, 백혈병 및 림프종), 장암(소장), 간암, 폐암(예를 들어, 기관지암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 등), 구강암, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 침샘암, 피부암(예를 들어, 기저 세포 암종, 흑색종), 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 육종 및 연조직 암종으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 암은 신장 세포 암종(RCC)이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 특정 실시형태에서, 암은 폐암이다. 특정 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 전립선암이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 췌장암이다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 췌장암은 췌장 선암종 또는 전이성 췌장암이다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 1기, II기, III기 또는 IV기 췌장 선암종이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 폐암이다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 폐암은 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암이다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 비소세포 폐암은 선암종, 편평 세포 암종, 또는 큰 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 폐암은 전이성 폐암이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 혈액암이다. 특정 실시형태에서, 혈액암은 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 털세포 만성 골수성 백혈병(CML) 및 다발성 골수종으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 만성 골수성 백혈병(CML) 및 다발성 골수종으로부터 선택된 백혈병이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택된 림프종이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 간충직 특징 또는 간충직 표현형을 특징으로 하는 암이다. 일부 암에서, 간충직 특징의 획득은 암의 이동(예를 들어, 혈관내 이물침입(intravasation)) 및 침습성과 연관된다. 간충직 특징부는 특히 향상된 이동 능력, 침습성, 세포자멸사에 대한 저항성 증가, 세포외 기질(ECM) 구성성분의 증가된 생산을 포함할 수 있다. 이러한 생리학적 특성 외에도 간충직 특징은 특히 E-카드헤린, N-카드헤린, 인테그린s, FSP-1, α-SMA, 비멘틴, β-카테닌, 콜라겐 I, 콜라겐 II, 콜라겐 III, 콜라겐 IV, 피브로넥틴, 라미닌 5, SNAIL-1, SNAIL-2, Twist-1, Twist-2 및 Lef-1을 포함하는 특정 바이오마커의 발현을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물로의 치료를 위해서 선택된 암은 특히 유방암, 폐암, 두경부암, 전립선암 및 대장암을 포함한다. 특정 실시형태에서, 간충직 특징은 암 유형에 내재적일 수 있거나 화학요법 및/또는 방사선 요법에 의해서 유도될 수 있거나 또는 화학요법 및/또는 방사선 요법으로의 암의 치료를 위해서 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 활성화 또는 발암성 RAS 활성을 갖는 것으로 식별되거나 결정된다. 특정 실시형태에서, RAS는 K-RAS, H-RAS 또는 N-RAS이다. 특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 RAS는 활성화 또는 발암성 RAS 돌연변이이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 활성화 또는 발암성 K-RAS 돌연변이를 갖는 것으로 식별되거나 결정된다. 특정 실시형태에서, 치료를 위해서 선택된 암은 코돈 5, 코돈 9, 코돈 12, 코돈 13, 코돈 14, 코돈 18, 코돈 19, 코돈 22, 코돈 23, 코돈 24, 코돈 26, 코돈 33, 코돈 36, 코돈 57, 코돈 59, 코돈 61, 코돈 62, 코돈 63, 코돈 64, 코돈 68, 코돈 74, 코돈 84, 코돈 92, 코돈 35, 코돈 97, 코돈 110, 코돈 115, 코돈 117, 코돈 118, 코돈 119, 코돈 135, 코돈 138, 코돈 140, 코돈 146, 코돈 147, 코돈 153, 코돈 156, 코돈 160, 코돈 164, 코돈 171, 코돈 176, 코돈 185, and 코돈 188 중 하나 이상에서 인간 K-RAS 내에 활성화 또는 발암성 돌연변이를 갖는 것으로 식별되거나 결정된다.
특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 K-RAS 돌연변이는 코돈 5가 K5E이고; 코돈 9가 V91이고; 코돈 12가 G12A, G12C, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V, 또는 G12Y이고; 코돈 13이 G13C, G13D, 또는 G13V이고; 코돈 14가 V14I 또는 V14L이고; 코돈 18이 A18D이고; 코돈 19가 L19F이고; 코돈 22가 Q22K이고; 코돈 23이 L23R이고; 코돈 24가 I24N이고; 코돈 26이 N26K이고; 코돈 33이 D33E이고; 코돈 36이 I36L 또는 I36M이고; 코돈 57이 D57N이고; 코돈 59가 A59E, A59G, 또는 A59T이고; 코돈 61이 Q61H, Q61K, Q61L, 또는 Q61R이고; 코돈 62가 E62G 또는 E62K이고; 코돈 63이 E63K이고; 코돈 64가 Y64D, Y64H, 또는 Y64N이고; 코돈 68이 R68S이고; 코돈 74가 T74P이고; 코돈 84가 I84T이고; 코돈 92가 D92Y이고; 코돈 97이 R97I이고; 코돈 110이 P110H 또는 P110S이고; 코돈 115가 G115E이고; 코돈 117이 K117N이고; 코돈 118이 C118S이고; 코돈 119가 D119N이고; 코돈 135가 R135T이고; 코돈 138이 G138V이고; 코돈 140이 P140H이고; 코돈 146이 A146T 또는 A146V이고; 코돈 147이 K147N이고; 코돈 153이 D153N이고; 코돈 156이 F156L이고; 코돈 160이 V160A이고; 코돈 164가 R164Q이고; 코돈 171이 I117M이고; 코돈 176이 K176Q이고; 코돈 185가 C185R 또는 C185S이고; 코돈 188이 M188V인 돌연변이일 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 코돈 12, 코돈 13 및/또는 코돈 61에 발암성 또는 활성화 K-RAS 돌연변이를 갖는 것으로 식별되거나 결정된다. 특정 실시형태에서, 코돈 12에서의 발암성 또는 활성화 K-RAS 돌연변이는 G12A, G12C, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V, 또는 G12Y이고; 코돈 13에서의 돌연변이는 G13C, G13D, 또는 G13V이고; 코돈 61에서의 돌연변이는 Q61H, Q61K, Q61L, 또는 Q61R이다. 특정 실시형태에서, 발암성 또는 활성화 K-RAS 돌연변이는 코돈 12 및 코돈 13; 코돈 12 및 코돈 61; 코돈 13 및 61; 또는 코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61에서의 발암성 또는 활성화 K-RAS 돌연변이의 조합물이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 활성화 또는 발암성 N-RAS 돌연변이를 갖는 것으로 식별되거나 결정된다. 특정 실시형태에서, 암은 코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61 중 하나 이상에서 인간 N-RAS에 활성화 또는 발암성 돌연변이를 갖는 것으로 식별되거나 결정된다. 특정 실시형태에서, 코돈 12에서의 활성화 또는 발암성 N-RAS 돌연변이는 G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, 또는 G12V이다. 특정 실시형태에서, 코돈 13에서의 활성화 또는 발암성 N-RAS 돌연변이는 G13A, G13C, G13D, G13R, G13S 또는 G13V이다. 특정 실시형태에서, 코돈 61에서의 활성화 또는 발암성 N-RAS 돌연변이는 Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P 또는 Q61R이다. 특정 실시형태에서, 발암성 또는 활성화 N-RAS 돌연변이는 코돈 12 및 코돈 13; 코돈 12 및 코돈 61; 코돈 13 및 61; 또는 코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61에서의 활성화 또는 발암성 N-RAS 돌연변이의 조합물이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 활성화 또는 발암성 H-RAS 돌연변이를 갖는 것으로 식별되거나 결정된다. 특정 실시형태에서, 치료를 위해서 선택된 암은 코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61 중 하나 이상에서 인간 H-RAS에 활성화 또는 발암성 돌연변이를 갖는 것으로 식별된다. 특정 실시형태에서, 코돈 12에서의 활성화 또는 발암성 H-RAS 돌연변이는 G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, 또는 G12V이다. 특정 실시형태에서, 코돈 13에서의 활성화 또는 발암성 H-RAS 돌연변이는 G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, 또는 G13V이다. 특정 실시형태에서, 코돈 61에서의 활성화 또는 발암성 H-RAS 돌연변이는 Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, 또는 Q61R이다. 특정 실시형태에서, 발암성 또는 활성화 H-RAS 돌연변이는 코돈 12 및 코돈 13; 코돈 12 및 코돈 61; 코돈 13 및 61; 또는 코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61에서의 활성화 또는 발암성 H-RAS 돌연변이의 조합물이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 활성화 또는 발암성 RAS 돌연변이의 유병률을 갖는 암(예를 들어, 암의 적어도 약 10% 이상, 또는 약 15% 이상), 예컨대, 담관암, 자궁경부암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 결장직장암, 두경부암, 위(위)암, 혈액암(예를 들어, 백혈병, 림프종 등), 난소암, 전립선암, 침샘암, 피부암, 소장암, 갑상선암, 호흡소화관암, 요로암 및 방광암일 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물은 1종 이상의 다른 화학치료제, 특히 세포독성 화학치료제에 난치성인 암을 치료하거나; 또는 방사선 치료에 내성인 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 다른 세포 사멸 경로, 예컨대, 세포자멸사, 유사 분열 카타스트로프, 괴사, 노화 및/또는 자가포식을 활성화시키는 화학치료제에 대한 내약성을 발달시키는 암을 치료하는데 사용된다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 화학요법에 난치성이거나 내성인 것으로 식별된다. 특정 실시형태에서, 암은 알킬화제, 항-암 항생제, 항대사물질(예를 들어, 엽산염 길항제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체 등), 토포이소머라제 저해제, 미세소관 저해제(예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드), 호르몬제(예를 들어, 아로마타제 저해제), 식물-유래제 및 이의 합성 유도체, 항신생혈관제, 분화 유도제, 세포 성장 정지 유도제, 세포자멸사 유도제, 세포독성제, 세포 생체에너지기법에 영향을 주는 작용제, 즉, 세포 ATP 수준에 영향을 주고, 이들 수준을 조절하는 분자/활성에 영향을 주는 작용제, 생물학적 제제, 예를 들어, 단클론성 항체, 키나제 저해제 및 성장 인자 및 이의 수용체의 저해제 중 하나 이상에 대해서 난치성 또는 내성이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 아파티닙, 아푸레서팁, 알렉티닙, 알리서팁, 알보시딥, 암사크린, 아모나파이드, 아무바티닙, 악시티닙, 아자시티딘, 아자티오프린, 바페티닙, 바라서팁, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보수티닙, 보르테조밉, 부설판, 카보잔티닙, 캄토테신, 캐너티닙, 카페시타빈, 카바지탁셀, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세니서팁, 세리티닙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크레놀라닙, 크리조티닙, 시클로포스파마이드, 시타라빈, 다브라페닙, 다카르바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 다누서팁, 다사티닙, 다우노르비신, 데시타빈, 디나시클립, 도세탁셀, 도비티닙, 독소루비신, 에피루비신, 에피티닙, 에리불리 메실레이트, 에를로티닙, 에티리노테칸, 에토포사이드, 에버롤리무스, 엑세메스탄, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 게피티닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이브루티닙, 이코티닙, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙, 이메텔스타트, 이파타서팁, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도마이드, 레스타우르티닙, 로무스틴, 루시타닙, 마시티닙, 메클로르에타민, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 미도스타우린, 미토마이신, 미톡산트론, 무브리티닙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오마세탁신 메페석시네이트, 오란티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리포스파마이드 트리스, 파조파닙, 펠리티닙, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 필리카마이신, 포나티닙, 포지오티닙, 프랄라트렉세이트, 프로카르바진, 퀴자르티닙, 랄티트렉세드, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 셀리시클립, 소라페닙, 스트렙토조신, 설파티닙, 수니티닙, 타목시펜, 탄두티닙, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 텔리아티닙, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 우라무스틴, 발루비신, 반데타닙, 베무라페닙(Zelborae), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신 중 하나 이상에 대해서 난치성 또는 내성인 것으로 식별된 암이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 시클로포스파마이드, 클로람부실, 메팔란, 메클로르에타민, 이포스파마이드, 부설판, 로무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 다카르바진, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 프로카르바진, 우라무스틴, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 플루다라빈, 시타라빈, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 젬시타빈, 카페시타빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 에토포사이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 미토마이신, 히드록시우레아, 토포테칸, 이리노테칸, 암사크린, 테니포사이드 및 에를로티닙으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법에 난치성 또는 내성인 것으로 식별된다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 이온화 방사선 요법에 내성인 암이다. 암의 방사선내성은 내재적이거나 방사선 요법의 결과로 인한 것일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 특히 방사선내성 부신피질암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암(예를 들어, 골육종), 뇌암(예를 들어, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종 등), 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 혈액암(예를 들어, 백혈병 및 림프종), 장암(소장), 간암, 폐암(예를 들어, 기관지암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암 등), 구강암, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 침샘암, 피부암(예를 들어, 기저 세포 암종, 흑색종), 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 또는 질암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암, 유방암, 교모세포종, 후기 비소세포 폐암, 방광암, 육종, 또는 연조직 암종이다.
5. 조합 치료
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 암을 위한 다른(예를 들어, 제2 치료제) 치료적 치료제 중 1종 이상과 조합하여 사용된다.
특정 실시형태에서, 암을 갖는 대상체는 본 명세서에 기재된 화합물 및 방사선 요법의 조합으로 치료된다. 특정 실시형태에서, 방법은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물을 암을 갖는 대상체에게 투여하고, 대상체를 유효량의 방사선 요법으로 부가적으로 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 방사선 치료 전, 동시에 또는 후에 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 방법은 암을 갖는 대상체에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하여 암을 방사선 치료에 감작시키고, 치료 유효량의 방사선 요법을 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유효량의 X- 선 및 감마선이 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 유효량의 입자 방사선이 대상체에게 투여되고, 여기서 입자 방사선은 전자 빔, 양성자 빔 및 중성자 빔 방사선으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 방사선 요법은 분획화된다.
특정 실시형태에서, 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 제1 제약 조성물이 투여되고, 치료 유효량의 제2 화학치료제 또는 이의 제2 제약 조성물이 부가적으로 투여된다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 알킬화제, 항-암 항생제, 항대사물질(예를 들어, 엽산염 길항제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체 등), 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제(예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드), 호르몬제(예를 들어, 아로마타제 저해제), 식물-유래제 및 이의 합성 유도체, 항신생혈관제, 분화 유도제, 세포 성장 정지 유도제, 세포자멸사 유도제, 세포독성제, 세포 생체에너지기법에 영향을 주는 작용제, 즉, 세포 ATP 수준에 영향을 주고, 이들 수준을 조절하는 분자/활성에 영향을 주는 작용제, 항암 생물학적 제제(예를 들어, 단클론성 항체), 키나제 저해제 및 성장 인자 및 이의 수용체의 저해제로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 혈관혈관신생 저해제, 예컨대, 비제한적으로 가용성 VEGFR-1, NRP-1, 앤지오포이에틴 2, TSP-1, TSP-2, 앤지오스타틴 및 관련 분자, 엔도스타틴, 바소스타틴, 칼레티쿨린, 혈소판 인자-4, TIMP, CDAI, Meth-1, Meth-2, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, CXCL10, IL-4, IL-12, IL-18, 프로트롬빈(크링글 도메인-2), 항트롬빈 III 단편, 프로락틴, VEGI, SPARC, 오스테오폰틴, 마스핀, 칸스타틴(COL4A2의 단편) 또는 프롤리페린-관련 단백질의 저해제이다. 특정 실시형태에서, 혈관신생 저해제는 베바시주맙(Avastin), 이트라코나졸, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470(푸마질린의 유사체), CM101, IFN-α, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, VEGFR 길항제, 앤지오스태틱 스테로이드 + 헤파린, 연골-유래 혈관신생 저해 인자(CDAI), 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 앤지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테고갈란, 테트라티오몰리브데이트, 탈리도마이드, 트롬보스폰딘, 프로락틴, αVβ3 저해제, 리노마이드, 라무시루맙, 타스퀴니모드, 라니비주맙, 소라페닙(Nexavar), 수니티닙(Sutent), 파조파닙(Votrient), 또는 에버롤리무스(Afinitor)이다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 시클린-의존성 키나제(CDK) 저해제(예를 들어, CDK4/CDK6 저해제)이다. 예는 팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(선택적으로 레트로졸과 추가로 조합됨), 아베마시클립(LY2835219; Verzenio), P1446A-05 및 트릴라시클립(G1T28)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제, 예컨대, 비제한적으로, 이브루티닙(PCI-32765), 아칼라브루티닙, ONO-4059(GS-4059), 스퍼브루티닙(AVL-292, CC-292), BGB-3111 및 HM71224이다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 BRAF 저해제이다. 예는 BAY43-9006(Sorafenib, Nexavar), PLX-4032(Vemurafenib), GDC-0879, PLX-4720, 다브라페닙 및 LGX818을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 EGFR 저해제이다. 예는 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 브리가티닙, 이코티닙, 세툭시맙, 오시머티닙, 파니투무맙, 브리가티닙, 라파티닙, 시마Vax-EGF 및 버리스트라트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 저해제이다. 예는 트라스투주맙, 퍼투주맙(선택적으로 트라스투주맙과 추가로 조합됨), 마르게툭시맙 및 NeuVax를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 면역치료제 또는 면역원성 화학치료제에 대한 대상체의 반응성을 증가시키는 방법이 본 명세서에 개시되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 유효량의 면역치료제 및/또는 면역원성 화학치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 방법은 대상체에게 리폭시게나제 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 세포 미세환경이 기질 세포가 풍부한 종양을 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 투여는 종양 세포의 미세 환경에서 하나 이상의 기질 세포의 사멸을 야기한다. 특정 실시형태에서, 유효량의 면역치료제 및/또는 면역원성 화학치료제의 투여는 하나 이상의 종양 세포를 사멸시킨다. 또한 본 명세서에 기재된 화합물 및 면역치료제, 리폭시게나제 저해제 또는 면역원성 화학치료제를 포함하는 조합물이 본 명세서에 제공된다. 특정 실시형태에서, 면역치료제는 CTLA4, PDL1 또는 PD1 저해제로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 면역치료제는 이필리무맙과 같은 CTLA4 저해제, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 같은 PD1 저해제 또는 아테졸리주맙 또는 두르발루맙과 같은 PDL1 저해제로부터 선택될 수있다. 특정 실시형태에서, 면역 치료제는 펨브롤리주맙이다. 다른 구체 예에서, 면역원성 화학치료제는 안트라사이클린, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 카보플라틴으로부터 선택된 화합물이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 리폭시게나제 저해제를 포함하는 조합물이 본 명세서에 제공된다. 특정 실시형태에서, 리폭시게나제 저해제는 PD147176 및/또는 ML351로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 리폭시게나제 저해제는 15- 리폭시게나제 저해제일 수있다 (예를 들어, 문헌[Sadeghian et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2015, 26:1, 65-88] 참조).
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 바이젤레신, 부설판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카모푸르, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 다카바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헵설팜, 이포스파마이드, 임프로설판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노설판, 메클로르에타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포설판, 프레드니무스틴, 프로카바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 티오테파, 트레오설판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트라이플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파마이드, 및 우라무스틴을 비제한적으로 포함하는 알킬화제; 아클라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신, 및 조루비신을 비제한적으로 포함하는 항생제; 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 히드록시우레아, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 아자티오프린, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 및 비다라빈을 비제한적으로 포함하는 대사길항물질; 알렘투주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 젬투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 90 Y-이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 항-CTLA-4 항체를 비제한적으로 포함하는 면역요법; 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤라이드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜을 비제한적으로 포함하는 호르몬 또는 호르몬 길항제; 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤라이드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜을 비제한적으로 포함하는 호르몬 또는 호르몬 길항제; DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀, 및 테세탁셀을 비제한적으로 포함하는 탁산; 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티나이드, 이소트레티노인, 및 트레티노인을 비제한적으로 포함하는 레티노이드; 데메콜신, 호모하링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 및 비노렐빈를 비제한적으로 포함하는 알칼로이드; AE-941(GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도마이드, 및 탈리도마이드를 비제한적으로 포함하는 항신생혈관제; 암사크린, 블레오테칸, 에도테카린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한 활성 대사물 SN-38(7-에틸- 10-히드록시-캄프토테신)), 루칸톤, 미톡산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포시드, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신을 비제한적으로 포함하는 토포이소머라제 저해제; 악시티닙(AG 013736), 다사티닙(BMS 354825), 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라팔리닙, 모테사닙 디포스페이트(AMG 706), 닐로티닙(AMN107), 셀리시클립, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01(7-히드록시스타우로스포린), 베무라페닙, 다브라페닙, 셀루메티닙, 파라독스 브레이커(예컨대, PLX8394 또는 PLX7904), LGX818, BGB-283, 펙시다르티닙(PLX3397) 및 바탈라닙을 비제한적으로 포함하는 키나제 저해제; 보르테조밉, 젤다나마이신, 및 라파마이신을 비제한적으로 포함하는 표적화된 신호 형질도입 저해제; 이미퀴모드, 인터페론-γ, 및 인터류킨-2를 비제한적으로 포함하는 생물학적 반응 조절제; 3-AP(3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐라이드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌지타이드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트(E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 설린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 저해제(예를 들어, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 데포로리무스, INK28, AZD8055, PI3K 저해제(예를 들어, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765 , BMK120), 사이클린 의존적 키나제(CDK) 저해제(예를 들어, CDK4 저해제 또는 CDK6 저해제, 예컨대, 팔보시클립(PD-0332991), 리보시클립(LEE011), 아베마시클립(LY2835219), P1446A-05, 아베마시클립(LY2835219), 트릴라시클립(G1T28) 등), AKT 저해제, Hsp90 저해제(예를 들어, 겔다나마이신, 라디시콜, 타네스피마이신), 파르네실트랜스퍼라제 저해제(예를 들어, 티피파라닙), 아로마타제 저해제(아나스트로졸 레트로졸 엑세메스탄)을 비제한적으로 포함하는 기타 화학치료제; AS703026, AZD6244(셀루메티닙), AZD8330, BIX 02188, CI-1040(PD184352), GSK1120212(트라메티닙 또는 JTP-74057이라고도 공지됨), 코빔티닙, PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119(BAY 869766), TAK-733 및 U0126-EtOH를 비제한적으로 포함하는 MEK 저해제; AEE788, AG-1478(Tyrphostin AG-1478), AG-490, 아파티닙(YN968D1), AV-412, AV-951(Tivozanib), 악시티닙, AZD8931, BIBF1120(Vargatef), BIBW2992(Afatinib), BMS794833, BMS-599626, 브리바닙(BMS-540215), 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 세디라닙(AZD2171), 크리소판산 (Chrysophanol), 크레놀라닙(CP-868569), CUDC-101, CYC116, 도비티닙 디락트산(TKI258 디락트산), E7080, 에를로티닙 염산염(Tarceva, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), 포레티닙(GSK1363089, XL880), 게피티닙(ZD-1839 또는 Iressa), 이마티닙(Gleevec), 이마티닙 메실레이트, Ki8751, KRN 633, 라파티닙(Tykerb), 리니파닙(ABT-869), 마시티닙(Masivet, AB1010), MGCD-265, 모테사닙(AMG-706), MP-470, 무브리티닙(TAK 165), 네라티닙 (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420(데스메틸 에를로티닙,CP-473420), OSI-930, 파조파닙 HCl, PD-153035 HCl, PD173074, 펠리티닙(EKB-569), PF299804, 포나티닙(AP24534), PP121, RAF265(CHIR-265), Raf265 유도체, 레고라페닙(BAY 73-4506), 소라페닙 토실레이트(Nexavar), 수니티닙 말레이트(Sutent), 텔라티닙(BAY 57-9352), TSU-68(SU6668), 반데타닙(Zactima), 바탈라닙 이염산염(PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, 카보잔티닙, XL647, EGFR siRNA, FLT4 siRNA, KDR siRNA, 항당뇨제, 예컨대 메트포르민, PPAR 효능제(로지글리타존, 피오글리타존, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로파이브레이트, 젬피브로질, 페노파이브레이트, 인데글리타자르), 및 DPP4 저해제(시타글립핀, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 듀토글립틴, 제미글립틴, 알로글립틴) 또는 AEE-788, AP-26113, BIBW-2992(Tovok), CI-1033, GW-572016, Iressa, LY2874455, RO-5323441, Tarceva (에를로티닙, OSI-774), CUDC-101 및 WZ4002를 비제한적으로 포함하는 EGFR 저해제로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 아파티닙, 아푸레서팁, 알렉티닙, 알리서팁, 알보시딥, 암사크린, 아모나파이드, 아무바티닙, 악시티닙, 아자시티딘, 아자티오프린, 바페티닙, 바라서팁, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보수티닙, 보르테조밉, 부설판, 카보잔티닙, 캄토테신, 캐너티닙, 카페시타빈, 카바지탁셀, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세니서팁, 세리티닙, 크로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크레놀라닙, 크리조티닙, 시클로포스파마이드, 시타라빈, 다브라페닙, 다카르바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 다누서팁, 다사티닙, 다우노르비신, 데시타빈, 디나시클립, 도세탁셀, 도비티닙, 독소루비신, 에피루비신, 에피티닙, 에리불리 메실레이트, 에를로티닙, 에티리노테칸, 에토포사이드, 에버롤리무스, 엑세메스탄, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 게피티닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이브루티닙, 이코티닙, 이다루비신, 이델랄리십, 이포스파마이드, 이마티닙, 이메텔스타트, 이파타서팁, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도마이드, 레스타우르티닙, 로무스틴, 루시타닙, 마시티닙, 메클로르에타민, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 미도스타우린, 미토마이신, 미톡산트론, 무브리티닙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오마세탁신 메페석시네이트, 올라파립, 오란티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리포스파마이드 트리스, 파조파닙, 펠리티닙, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 필리카마이신, 포나티닙, 포지오티닙, 프랄라트렉세이트, 프로카르바진, 퀴자르티닙, 랄티트렉세드, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 셀리시클립, 소라페닙, 스트렙토조신, 설파티닙, 수니티닙, 타목시펜, 탄두티닙, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 텔리아티닙, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 우라무스틴, 발루비신, 반데타닙, 베무라페닙(Zelboraf), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신 등으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물은 화학치료제 전에, 동시에 또는 후에 투여된다.
특정 실시형태에서, 암의 치료 방법은 치료 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 치료 유효량의 암을 치료하는 데 사용되는 생물학적 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 생물학적 제제는 항-BAFF(예를 들어, 벨리무맙); 항-CCR4(예를 들어, 모가물리주맙); 항-CD19/CD3(예를 들어, 블리나투모맙); 항-CD20(예를 들어, 오비누투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오파티무맙, 토시투모맙); 항-CD22(예를 들어, 목세투모맙 파수도톡스); 항-CD30(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴); 항-CD33(예를 들어, 젬투주맙); 항-CD37(예를 들어, 오틀러투주맙); 항-CD38(예를 들어, 다라티무맙); 항-CD52(예를 들어, 알렘투주맙); 항-CD56(예를 들어, 로보투주맙 메르탄신); 항-CD74(예를 들어, 밀라투주맙); 항-CD105; 항-CD248(TEM1)(예를 들어, 온툭시주맙); 항-CTLA4(예를 들어, 트레멜리무맙, 이필리무맙); 항-EGFL7(예를 들어, 파르사투주맙); 항-EGFR(HER1/ERBB1)(예를 들어, 파니티무맙, 니모투주맙, 네시티무맙, 세톡시맙, 임가투주맙, 푸툭시맙); 항-FZD7(예를 들어, 반티크투맙); 항-HER2(ERBB2/neu)(예를 들어, 마르게툭시맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 트라스투주맙); 항-HER3(ERBB3); 항-HGF(예를 들어, 릴로티무맙, 피클라투주맙); 항-IGF-1R(예를 들어, 가니투맙, 피기티무맙, 식수티무맙, 달로투주맙); 항-IGF-2R; 항-KIR(예를 들어, 리릴루맙, 오나르투주맙); 항-MMP9; 항-PD-1(예를 들어, 니볼루맙, 피딜리주맙, 람브롤리주맙); 항-PD-L1(예를 들어, 아테졸리주맙); 항-PDGFRa(예를 들어, 라무시루맙, 토베투맙); 항-PD-L2; 항-PIGF(예를 들어, ziv-아플리버셉트); 항-RANKL(예를 들어, 데노수맙); 항-TNFRSF 9(CD 137/4-1 BB)(예를 들어, 우렐루맙); 항-TRAIL-RI /DR4,R2/D5(예를 들어, 둘라너민); 항-TRAIL-R1/D4(예를 들어, 마파티무맙); 항-TRAIL-R2/D5(예를 들어, 코나티무맙, 렉사티무맙, 아포맙); 항-VEGFA(예를 들어, 베바시주맙, ziv-아플리버셉트); 항-VEGFB(예를 들어, ziv-아플리버셉트); 및 항-VEGFR2(예를 들어, 라무시루맙)로부터 선택된다.
본 명세서의 방법을 위해, K-RAS, N-RAS 및 H-RAS의 돌연변이는 당업자에게 이용 가능한 다양한 기술을 사용하여 식별될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 돌연변이의 존재 또는 부재는 공지된 DNA 또는 RNA 검출 방법, 예를 들어 DNA 서열 분석, 올리고뉴클레오티드 혼성화, 돌연변이에 특이적인 프라이머를 사용한 중합 효소 연쇄 반응(PCR) 증폭 또는 단백질 검출 방법, 예를 들어, 돌연변이된 K-RAS, N-RAS 및 H-RAS와 같은 돌연변이된 단백질을 식별하기위한 면역 검정 또는 생화학적 검정에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시형태에서, 샘플 내의 핵산 또는 RNA는 유전자 서열을 검출하는 임의의 적합한 방법 또는 기술에 의해 검출될 수 있다. 이러한 방법에는 PCR, 역전사 효소 -PCR(RT-PCR), 현장 PCR, 현장 혼성화, 서던 블롯, 노던 블롯, 서열 분석, 마이크로 어레이 분석 또는 기타 DNA/RNA 혼성화 플랫폼을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다(예를 들어, 문헌[Taso et al., 2010, Lung Cancer 68(1):51-7] 참조). 특정 실시형태에서, 돌연변이의 검출은 혈액으로부터 무세포 핵산(예를 들어, cfDNA)과 같이 비침습적으로 수득된 샘플을 사용할 수 있다.
특정 실시형태에서, 돌연변이는 다양한 차세대 서열결정(NGS) 기술, 특히 고 처리량 NGS 기술을 사용하여 검출될 수 있다. 예시적인 NGS 기술은 특히 Polony 서열결정(예를 들어, 문헌[Shendure et al., 2005, Science 309(5741):1728-32] 참조), IonTorrent 서열결정(예를 들어, 문헌[Rusk, N., 2011, Nat Meth 8(1):44-44] 참조), 파이로서열결정(예를 들어, 문헌[Marguiles et al., 2005, Nature 437(7057):376-380] 참조), 콜로니 서열결정을 사용한 가역 염료 서열결정(Bentley et al., 2008, Nature 456(7218):53-59; 미국 캘리포니아주 소재의 Illumina), 결찰에 의한 서열결정(예를 들어, Applied Biosystems의 SOLid systems; Valouev et al., 2008, Genome Res. 18(7): 1051-1063), 고 처리량 롤링 서클 "나노볼" 서열결정(예를 들어, Drmanac et al., 2010, Science 327 (5961):78-81; Porreca, GJ, 2010, Nature Biotech. 28 (1): 43-44) 및 제로 모드 웨이브 가이드 기반 서열결정(예를 들어, Chin et al., 2013, Nat Methods 10(6):563-569 참조)를 포함하며, 모든 간행물은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 특정 실시형태에서, 표적 유전자, 예를 들어 K-RAS, N-RAS, H-RAS를 암호화하는 유전자의 대량 병렬 서열결정.
특정 실시형태에서, 표적 핵산에서 점 돌연변이의 검출은 표적 핵산 분자의 분자 클로닝 및 이용 가능한 기술을 사용하여 핵산 분자의 서열결정에 의해 달성될 수있다. 대안 적으로, 증폭 기술, 예컨대, PCR을 사용하여 종양 조직, 세포 샘플 또는 무 세포 샘플(예를 들어, 혈액에서 무 세포 혈장)의 게놈 DNA 제제에서 직접 표적 핵산 서열을 증폭할 수 있다. 증폭된 분자의 핵산 서열은 돌연변이를 확인하기 위해 결정될 수 있다. 적절한 프라이머의 디자인 및 선택은 당업자의 능력 내에 있다. 사용될 수 있는 돌연변이를 검출하는 다른 방법은 특히 리가제 연쇄 반응, 대립 유전자 특이적 PCR 제한 단편 길이 다형성, 단일 가닥 형태 다형성 분석, 불일치 검출 단백질(예를 들어, GRIN2A 또는 TRRAP), RNase 보호(예를 들어, 문헌[Winter et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:7575-7579]), 효소적 또는 화학적 절단(문헌[Cotton et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4397]; 문헌[Shenk et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72:989])을 포함한다.
특정 실시형태에서, 핵산 분자의 돌연변이는 또한 상응하는 단백질의 변경에 대한 스크리닝에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 표적 유전자 산물과 면역 반응하는 단클론성 항체를 사용하여 조직, 예를 들어 유전자 산물(단백질)의 특정 돌연변이 위치에 결합하는 것으로 알려진 항체를 스크리닝 할 수 있다. 예를 들어, 적합한 항체는 결실된 엑손에 결합하거나 표적 단백질의 결실된 부분을 포함하는 입체형태 에피토프에 결합하는 항체일 수 있다. 동족 항원의 부족은 돌연변이를 나타낼 것이다. 이러한 면역학적 검정은 웨스턴 블롯, 면역 조직 화학 검정 및 ELISA와 같은 당업계에 공지된 임의의 편리한 형식을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, K-ras 돌연변이의 항체 기반 검출은 문헌[Elisabah et al., 2013, J Egypt Natl Cancer Inst. 25(1):51-6)]에 기재되어 있다.
mRNA 또는 단백질의 발현, 예를 들어 RAS의 발현은 전술한 방법 중 일부를 포함하여 당업자가 이용할 수 있는 표준 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 관심 단백질을 암호화하는 mRNA는 핵산 프로브, 역전사, 중합 효소 연쇄 반응 및 이들의 조합(예를 들어, RT-qPCR)과의 혼성화에 의해 검출될 수 있다. 특정 실시형태에서, 표적 서열에 혼성화하는 핵산 프로브를 함유하는 칩 기반 또는 비드 기반 마이크로 어레이가 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, mRNA 발현은 동소 혼성화에 의해 표적 세포에서 직접 검출될 수 있다.
특정 실시형태에서, 단백질 생성물은 직접 검출될 수 있다. 직접 검출은 항체 또는 표적 상호 작용 단백질 또는 관심 단백질 표적과 특이 적으로 결합하는 소분자 시약과 같이 단백질에 특이적으로 결합하는 결합제를 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Current Protocols in Immunology, Coligan et al., eds., John Wiley & Sons (updates to 2015); Immunoassays: A Practical Approach, Gosling, ed., Oxford University Press (2000)] 참조). 특정 실시형태에서, 단백질 생성물은 예로서 효소 면역 분석, 효소-결합 면역 분석, 형광 편광 면역 분석 및 화학 발광 분석을 포함하는 면역학적 방법에 의해 검출될 수 있다.
본 명세서의 방법을 위한 생물학적 샘플은 본 명세서에서 분석이 가능한 임의의 샘플, 예컨대, 암 세포를 포함하는 조직 또는 생검 샘플, 또는 관심 물질을 함유하는 임의의 생물학적 유체(예를 들어, DNA), 예컨대, 혈액, 혈장, 타액, 조직 면봉 및 장액을 포함한다. 특정 실시형태에서, 암 세포에 의해 압출되고 혈액 또는 다른 체액으로부터 수득된 엑소좀을 사용하여 암 세포에 의해 생성된 핵산 및 단백질을 검출할 수 있다.
본 개시내용에 적용 가능한 일반적인 생물학적, 생화학적, 면역학적 및 분자 생물학적 방법은 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd Ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., ed., John Wiley & Sons (2015); Current Protocols in Immunology, Coligan, JE ed., John Wiley & Sons (2015); 및 Methods in Enzymology, Vol. 200, Abelson et al., ed., Academic Press (1991)]에 기재되어 있다. 모든 간행물은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
6. 제형 및 투여
특정 실시형태에서, 치료제의 약제학적 조성물은 1종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 표준 기술에 의해서 제형화될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 본 명세서 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (2005)]에 기재되어 있다. 치료 화합물 및 이의 약리학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물은 특히 국소, 비강, 경구, 비경구, 직장 또는 흡입에 의한 것을 비롯한 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해서 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 주사기 또는 다른 장치를 사용한 피내, 피하, 정맥내, 근육내, 비강내, 대뇌내, 기관내, 동맥내, 복강내, 방광내, 흉강내, 관상동맥내 또는 종양내 주사에 의해서 수행될 수 있다. 흡입 또는 에어로졸 투여와 같이, 경피 투여가 또한 고려된다. 정제, 캡슐 및 용액은 경구, 직장 또는 질내로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 갖는 종래의 수단에 의해서 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 정제 및 캡슐은 부형제, 예컨대, (a) 희석제 또는 충전제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨 및 셀룰로스(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스), 글리신, 펙틴, 폴리아크릴레이트 및/또는 칼슘 히드로겐 포스페이트, 칼슘 설페이트; (b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈검, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염, 금속 스테아레이트, 콜로이드 이산화규소, 수소화된 식물유, 옥수수 전분, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 및/또는 폴리에틸에틸렌글리콜; (c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스; (d) 붕해제, 예를 들어, 전분(감자 전분 또는 나트륨 전분 포함), 글리콜레이트, 아가, 알긴산 또는 이의 소듐 염 또는 발포성(effervescent) 혼합물; (e) 습윤제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트 및/또는 (f) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료와 함께 제조될 수 있다. 조성물은 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라서 제조된다.
특정 실시형태에서, 담체는 예컨대, 본 명세서에서 화합물의 용해도 및/또는 생체이용률을 향상시키기 위한 시클로덱스트린이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물에서의 사용을 위한 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 이의 유도체 및 이의 조합물로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 시클로덱스트린 β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 이의 유도체 및 이의 조합물로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 화합물은 카르복시알킬 시클로덱스트린, 히드록시알킬 시클로덱스트린, 설포알킬에테르 시클로덱스트린 및 알킬 시클로덱스트린으로부터 선택된 시클로덱스트린 또는 이의 유도체와 함께 제형화될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 시클로덱스트린 내의 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸이다.
특정 실시형태에서, 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린 또는 이의 유도체이다. 특정 실시형태에서, α-시클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카르복시알킬-α-시클로덱스트린, 히드록시알킬-α-시클로덱스트린, 설포알킬에테르-α-시클로덱스트린, 알킬-α-시클로덱스트린, 및 이의 조합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, α-시클로덱스트린 유도체 내의 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸이다.
특정 실시형태에서, 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린 또는 이의 유도체이다. 특정 실시형태에서, β-시클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카르복시알킬-β- 시클로덱스트린, 히드록시알킬-β-시클로덱스트린, 설포알킬에테르-β-시클로덱스트린, 알킬-β-시클로덱스트린, 및 이의 조합물로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, β-시클로덱스트린 유도체 내의 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸이다.
특정 실시형태에서, β-시클로덱스트린 또는 이의 유도체는 히드록시알킬-β-시클로덱스트린 또는 설포알킬에테르-β-시클로덱스트린이다. 특정 실시형태에서, 히드록시알킬-β-시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다. 특정 실시형태에서, 설포알킬에테르-β-시클로덱스트린은 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린이다. 특정 실시형태에서, β-시클로덱스트린 또는 이의 유도체는 알킬-β-시클로덱스트린, 또는 메틸-β-시클로덱스트린이다. 메틸-β-시클로덱스트린을 사용하는 특정 실시형태에서, β-시클로덱스트린은 무작위로 메틸화된 β-시클로덱스트린이다.
특정 실시형태에서, 시클로덱스트린은 γ-시클로덱스트린 또는 이의 유도체이다. 특정 실시형태에서, γ-시클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카르복시알킬-γ-시클로덱스트린, 히드록시알킬-γ-시클로덱스트린, 설포알킬에테르-γ-시클로덱스트린 및 알킬-γ-시클로덱스트린으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, γ-시클로덱스트린 유도체 내의 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸이다. 특정 실시형태에서, γ-시클로덱스트린 또는 이의 유도체는 히드록시알킬-γ-시클로덱스트린 또는 설포알킬에테르-γ-시클로덱스트린이다. 특정 실시형태에서, 히드록시알킬-γ-시클로덱스트린은 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린이다.
본 개시내용의 화합물을 사용한 제형에서 사용되는 경우, 시클로덱스트린은 약 0.1 w/v 내지 약 30% w/v, 약 0.1 w/v 내지 약 20% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 10% w/v, 또는 약 1% w/v 내지 약 5% w/v로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 시클로덱스트린은 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v 이상으로 존재한다.
정제는 본 명세서에 공지된 방법에 따라서 막 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이것은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로의 재구성을 위해서 무수 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 첨가제, 예를 들어, 현탁화제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들어, 레시틴 또는 아카시아; 비수성 비히클, 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 또는 분별 식물유; 및 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산을 사용하여 종래의 수단에 의해서 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우 완충염, 향료, 착색제 및/또는 감미료를 함유할 수 있다. 원하는 경우, 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하도록 적절하게 제형화될 수 있다.
치료제는 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 선택적으로 첨가된 보존제와 함께 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기로 제공될 수 있다. 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 실시형태에서, 치료제는 Cremaphor와 같은 계면활성제, 또는 트리글리세리드 또는 리포솜과 같은 친유성 용매로 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 아주반트, 예컨대, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 치료제는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무발열원수(sterile pyrogen-free 물)로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 또한, 이것은 다른 치료 효과적인 물질도 포함할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 치료제는 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 기타 적합한 가스의 사용을 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어, 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.
경피 적용에 적합한 제형은 담체와 함께 유효량의 치료제를 포함한다. 바람직한 담체는 대상체의 피부를 통과하는 것을 돕기 위해 흡수 가능한 약리학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 선택적으로 담체와 함께 치료제를 함유하는 저장소, 선택적으로 제어되고 미리 결정된 속도로 장기간에 걸쳐 화합물을 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 제어 장벽 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 또는 패치의 형태이다. 매트릭스 경피 제형이 또한 사용될 수 있다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 제형은 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수성 용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 제형은 가용화제, 안정화제, 등장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 치료제는 또한 직장 조성물, 예를 들어, 통상적인 좌약 베이스, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드, 또는 겔 형성제, 카르보머를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제로서 제형화될 수 있다.
특정 실시형태에서, 치료제는 데포 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서), 이온 교환 수지, 생분해성 중합체, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 필요한 경우 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 함께 제공될 수 있다.
7. 유효량 및 투여
특정 실시형태에서, 치료제의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 병태 또는 질환을 예방, 치료 또는 제어하기 위해서 대상체, 바람직하게는 인간에게, 치료적 유효 용량으로 투여된다. 약제학적 조성물은 대상체에서 효과적인 치료 반응을 도출하기에 충분한 양으로 대상체에서 투여된다. 효과적인 치료 반응은 병태 또는 질환의 증상 또는 합병증을 적어도 부분적으로 억제하거나 둔화시키는 반응이다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효량"으로 정의된다. 치료제의 투여량은 특히 온혈 동물의 종(포유류), 체중, 연령, 치료될 병태, 치료될 병태의 중증도, 투여 형태, 투여 경로를 고려할 수 있다. 용량의 크기는 또한 특정 대상체에서 특정 치료 화합물의 투여에 수반되는 부작용의 존재, 특성 및 정도에 의해 결정될 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 조성물의 적합한 투여량은 약 1 ng/kg 내지 약 1000 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 900 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 800 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 700 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 4 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 화합물의 적합한 투여량은 약 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물의 용량은 1일 1회 투여되거나, 하위 용량으로 분할되고 다중 용량, 예를 들어, 1일 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물은 동일한 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 하나 이상의 제2 치료제와 함께 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 투여 사이의 시간은 특히 조합 치료의 치료 효능 및/또는 안전성에 유익하도록 선택된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서의 화합물은 먼저 투여되고, 이어서 제2 치료제가 투여될 수 있거나, 또는 대안적으로, 제2 치료제가 먼저 투여되고, 이어서 본 개시내용의 화합물이 투여될 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 투여 사이의 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 16시간 또는 약 20시간이다. 특정 실시형태에서, 투여 사이의 시간은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7 또는 그 초과의 일이다. 특정 실시형태에서, 투여 사이의 시간은 약 1주, 2주, 3주 또는 4주 이상이다. 특정 실시형태에서, 투여 사이의 시간은 약 1개월 또는 2개월 이상이다.
동시에 투여되는 경우, 화합물은 제2 치료제와 동시에, 동일하거나 상이한 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 동일한 경로에 의해 단일 조성물로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제의 투여량 및 빈도는 특정 치료제에 사용되는 표준 투여량 및 표준 투여 빈도를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Physicians'Desk Reference, 70th Ed., PDR Network, 2015]을 참고하기 바란다.
본 개시내용의 화합물이 제2 치료제와 조합하여 투여되는 특정 실시형태에서, 제2 치료제의 용량은 치료 유효 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 적합한 용량은 약 1 ng/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 900 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 700 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제의 적합한 투여량은 약 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 치료제의 투여량에 대한 지침은 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Physicians' Desk Reference, 70th Ed, PDR Network (2015)]에 제공되어 있다.
이러한 치료제의 최적 투여량, 독성 및 치료 효능은 개별 치료제의 상대적 효능에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 LD50(인구의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50(인구의 50%에서의 치료적으로 효과적인 용량)을 결정함으로써 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있음을 이해해야 한다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50/ED50 비율로 표현할 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 치료제 또는 이들의 조합이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 특정 작용제를 사용할 수 있지만, 정상 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고 따라서 부작용을 줄이기 위해 이러한 작용제를 감염된 조직 부위로 표적화하는 전달 시스템을 설계하는데 주의를 기울여야 한다.
예를 들어, 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 얻은 데이터를 사용하여 인간에게 사용하기 위한 용량 범위를 공식화할 수 있다. 이러한 소분자 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법에 사용된 임의의 화합물에 대해, 치료 유효 용량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바와 같이 IC50(증상의 최대 절반 저해를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 혈장 내 수준을 측정할 수 있다.
하기 실시예는 본 개시내용의 방법, 및 방법에 사용하기 위한 화합물 및 조성물을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 설명된 실시예는 단지 예시이며 어떤 방식으로든 본 발명(들)의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 특허를 포함하여 본 출원에서 언급된 모든 기사 및 참고 문헌의 개시내용은 전체 내용이 참조에 의해서 본 명세서에 포함된다.
합성 실시예
절차 AA: 화합물 K601의 합성
Figure pct00197
톨루엔(100.00 mL) 중의 AA-1(8.50 g, 33.37 mmol, 1.00 eq, HCl)의 용액을 TEA(4.05 g, 40.04 mmol, 5.55 mL, 1.20 eq)와 혼합하고, 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응의 완결을 TLC로 검출하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 AA-1의 유리 형태를 제공하였다.
톨루엔(80.00 mL) 중의 AA-1(5.52 g, 25.29 mmol, 1.00 eq)의 유리 상태 및 AA-2(4.57 g, 27.82 mmol, 1.10 eq)의 용액에 TFA(7.70 g, 67.52 mmol, 5.00 mL, 2.67 eq) 및 4A 분자체(0.2 g)를 첨가하였다. 약한 환류를 유지시키면서, 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하여, 황색 혼합물을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC로 검출하였다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, 30% 수성 NaOH를 용액이 pH 7에 도달할 때까지 첨가하고, 이어서 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 AA-3을 제공하였다. 생성물의 약 절반(4.5 g)을 다음 단계를 위해서 직접 사용하였다. 잔류물을 정제하고, 이어서 다음 단계를 위해서 사용하였다.
0℃에서 CHCl3(50.00 mL) 중의 AA-3(4.50 g, 12.35 mmol, 1.00 eq) 및 NaHCO3(1.25 g, 14.82 mmol, 576.40 μL, 1.20 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(3.35 g, 29.64 mmol, 2.36 mL, 2.40 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 흑색 혼합물을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC로 검출하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액 및 염수(10 mL 각각의)로 순서대로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 4:1)에 의해서 정제하여 K601을 제공하였다. LC-MS (m/z): 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO, T=80℃) δ 10.80 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.60 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H).
절차 AB: 화합물 1 및 화합물 4의 합성
Figure pct00198
화합물 AB-3의 제조. 톨루엔(50 mL) 중의 AA-1(5 g, 19.63 mmol, 1 eq, HCl)의 용액을 TEA(2.38 g, 23.56 mmol, 3.28 mL, 1.2 eq)에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC로 검출하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 AA-1의 유리 상태를 제공하였다.
AB-3을 제조하기 위해서, tert-부틸 알코올(200 mL) 중의 AB-2(10 g, 66.61 mmol, 1 eq)의 용액에 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(15.26 g, 69.94 mmol, 16.07 mL, 1.05 eq) 및 DMAP(406.87 mg, 3.33 mmol, 0.05 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 14시간 동안 교반하여 백색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(300 mL)으로 희석하고, HCl(1 M 200 mL)로 세척하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1에서 10:1)에 의해서 정제하여 AB-3을 제공하였다.
DCM(30 mL) 중의 AA-1(1 g, 4.58 mmol, 1 eq)의 냉각된 용액(0℃)에 AB-3(1.13 g, 5.50 mmol, 1.2 eq) 및 TFA(783.64 mg, 6.87 mmol, 508.86 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC로 분석하였다. 반응 용액을 H2O(8 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 5:1)에 의해서 정제하여 AB-4를 제공하였다.
화합물 1의 제조. 0℃에서 CHCl3(1 mL) 중의 601-4A(35 mg, 86.11 μmol, 1 eq) 및 NaHCO3(8.68 mg, 103.33 μmol, 4.02 μL, 1.2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(23.34 mg, 206.66 μmol, 16.44 μL, 2.4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 녹색 용액을 제공하였다. LCMS가 목적하는 MS를 나타내었다. 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, PE:EA = 2:1)에 의해서 정제하여 화합물 1을 제공하였다. LC-MS (m/z): 505.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.70 (m, 3H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.23-6.10 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.11-3.28 (m, 7H), 1.61-1.55 (m, 9H).
화합물 4의 제조. DCM(1 mL) 중의 화합물 1(40 mg, 82.82 μmol, 1 eq)의 용액을 TFA(154.00 mg, 1.35 mmol, 0.1 mL, 16.31 eq)와 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 용액을 제공하였다. LCMS가 목적하는 MS를 나타내었다. 반응 용액을 N2 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 38%-68%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 4를 제공하였다. LC-MS (m/z): 426.9 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 5H).
절차 AC: 화합물 2 및 화합물 3의 합성
Figure pct00199
AC-1의 용액을 DCM 중의 HClO4의 존재 하에서 반응이 완결될 때까지 Ac-t-부틸과 반응시켜 상기 반응식에 나타낸 바와 같은 AC-2를 형성하였다.
DCM(1.5 mL) 중의 AC-2(200 mg, 768.25 μmol, 1 eq)의 냉각된 용액(0℃)에 AA-2(151.34 mg, 921.90 μmol, 1.2 eq) 및 TFA(131.40 mg, 1.15 mmol, 85.32 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 적색 용액을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS로 검출하였다. 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고, pH 7까지 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, PE:EA = 3:1)에 의해서 정제하여 AC-4를 제공하였다.
화합물 2의 제조. CHCl3(1 mL) 중의 AC-4(80 mg, 196.81 μmol, 1 eq) 및 NaHCO3(19.84 mg, 236.18 μmol, 9.19 μL, 1.2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(53.35 mg, 472.36 μmol, 37.57 μL, 2.4 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 흑색 용액을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 세척하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, PE:EA = 2:1)에 의해서 정제하여 화합물 2를 제공하였다. LC-MS (m/z): 483.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.92 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.21-6.09 (m, 1H), 5.30-5.10 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 9H).
화합물 3의 제조. DCM(1 mL) 중의 화합물 2(35 mg, 72.47 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(154.00 mg, 1.35 mmol, 0.1 mL, 18.64 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 흑색 용액을 제공하였다. 반응의 완결을 LCMS로 검출하였다. 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 이어서 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 40%-70%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 4를 제공하였다. LC-MS (m/z): 426.9[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.74-7.71 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.59-3.55 (m, 1H).
절차 AD: 화합물 273의 합성
Figure pct00200
빙조를 사용한 0℃에서THF(8 mL) 중의 AD-1(200 mg, 1.21 mmol, 1 eq, HCl)의 용액에 DMF(31.67 mg, 433.23 μmol, 33.33 μL, 3.59e-1 eq) 및 옥살릴 디클로라이드(145.61 mg, 1.15 mmol, 100.42 μL, 0.95 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 주황색 혼합물을 제공하였다. 반응이 TLC로 검출된 바와 같이 완결되었다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 AD-2를 제공하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
화합물 273의 제조. DCM(1 mL) 중의 AA-3(50 mg, 137.21 μmol, 1 eq) 및 TEA(83.31 mg, 823.28 μmol, 114.59 μL, 6 eq)의 용액에 AD-2(101.02 mg, 548.85 μmol, 4 eq, HCl)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 용액을 제공하였다. 반응이 LCMS로 검출된 바와 같이 완결되었다. 반응 용액을 H2O(30 mL)로 희석하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 25%-55%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 273을 제공하였다. LC-MS (m/z): 476.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.23-10.92 (m, 1H), 9.84 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.12-6.92 (m, 3H), 6.51-6.55 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.79-3.82 (m, 4H), 3.55 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.82-2.69 (m, 5H), 2.66-2.67 (m, 2H).
절차 AE: 화합물 6의 합성
Figure pct00201
DCM(1 mL) 중의 화합물 4(25 mg, 58.57 μmol, 1 eq; 절차 AA 참조) 및 AE-1(9.74 mg, 58.57 μmol, 1 eq)의 용액에 EDCI(22.46 mg, 117.14 μmol, 2 eq) 및 DMAP(14.31 mg, 117.14 μmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. 반응의 완결을 LCMS로 검출하였다. 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 80%-90%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 6을 제공하였다. LC-MS (m/z): 575.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.22-11.04 (m, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.69-7.56 (m, 2H), 7.48-7.46 (M, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.55 (s, 5H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.23 (s, 3H).
절차 AF: 화합물 7의 합성
Figure pct00202
화합물 7의 제조. DMF(1 mL) 중의 화합물 4(100 mg, 234.27 μmol, 1 eq; 절차 AA 참조), 메탄아민(31.64 mg, 468.55 μmol, 2 eq, HCl), EDCI(67.37 mg, 351.41 μmol, 1.5 eq) 및 HOBt(31.66 mg, 234.27 μmol, 1 eq)의 용액에 NMM(94.79 mg, 937.10 μmol, 103.03 μL, 4 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. 반응의 완결을 LCMS로 검출하였다. 반응 용액을 EA(20 mL)로 희석하고, 1N HCl(15 mL)로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL), 이어서 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 7분)에 의해서 정제하여 화합물 7을 제공하였다. LC-MS (m/z): 462.0[M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.12-10.94 (m, 1H), 8.43-8.31 (m, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.60-7.41 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.97-4.71 (m, 1H), 4.44-4.09 (m, 1H), 3.58-3.38 (m, 5H), 2.83-2.70 (m, 3H).
절차 AG: 화합물 8의 합성
Figure pct00203
DCM(15 mL) 중의 AB-2(1 g, 6.66 mmol, 1 eq), EDCI(1.53 g, 7.99 mmol, 1.2 eq), HOBt(900.03 mg, 6.66 mmol, 1 eq) 및 DIEA(3.44 g, 26.64 mmol, 4.64 mL, 4 eq)의 용액에 N-메틸메탄아민(814.73 mg, 9.99 mmol, 915.43 μL, 1.5 eq, HCl)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 적색 용액을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS로 검출하였다. 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 1:1)에 의해서 정제하여 AG-3을 제공하였다.
톨루엔(200 mL) 중의 AA-1(10 g, 39.26 mmol, 1 eq, HCl)의 용액에 TEA(4.77 g, 47.11 mmol, 6.56 mL, 1.2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC로 검출하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 AG-1의 유리 형태를 제공하였다.
DCM(10 mL) 중의 AG-1(923.75 mg, 4.23 mmol, 1 eq) 및 AG-3(900 mg, 5.08 mmol, 1.2 eq)의 용액에 TFA(482.60 mg, 4.23 mmol, 313.38 μL, 1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 AG-1이 남아있음을 나타내었고; 반응 용액을 40℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LCMS로 검출하였다. 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 1:2)에 의해서 정제하여 AG-4를 제공하였다.
화합물 8의 제조. CHCl3(1 mL) 중의 AG-4(100 mg, 264.95 μmol, 1 eq) 및 NaHCO3(44.51 mg, 529.89 μmol, 20.61 μL, 2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(59.85 mg, 529.89 μmol, 42.15 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. 반응의 완결을 LCMS로 검출하였다. 반응 용액을 DCM(15 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수로 세척하고, 이어서 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 32%-62%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 8을 제공하였다. LC-MS (m/z): 475.9 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 7.26 (s, 3H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.22-5.97 (m, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.13 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.46-3.24 (m, 1H), 3.24-2.73 (m, 6H).
절차 AH: 화합물 9의 합성
Figure pct00204
화합물 9의 제조. DMF(1 mL) 중의 화합물 4(100 mg, 234.27 μmol, 1 eq), EDCI(44.91 mg, 234.27 μmol, 1 eq) 및 HOBt(63.31 mg, 468.55 μmol, 2 eq)의 용액에 2-메틸프로판-2-아민-(34.27 mg, 468.55 μmol, 49.24 μL, 2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 적색 용액을 제공하였다. 반응의 완결을 LCMS로 검출하였다. 반응 용액을 EA(10 mL)로 희석하고, 1N HCl(10 mL)로 세척하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(15 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 40%-70%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 9를 제공하였다. LC-MS (m/z): 504.1[M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.24-4.02 (m, 1H), 3.74-3.48 (m, 5H), 1.43-1.41 (m, 9H).
절차 AI: 화합물 10의 합성
Figure pct00205
DMF(5 mL) 중의 AI-1(500 mg, 3.33 mmol, 1 eq)의 용액에 AI-2(546.01 mg, 3.26 mmol, 9.78e-1 eq, HCl), DIEA(1.29 g, 9.99 mmol, 1.74 mL, 3 eq) 및 BOP(1.77 g, 4.00 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, MTBE(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=5%에서 50%로 용리)에 의해서 정제하여 AI-3을 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 AA-1(240 mg, 1.10 mmol, 1 eq)의 용액에 AI-3(289.52 mg, 1.10 mmol, 1 eq) 및 TFA(62.69 mg, 549.82 μmol, 40.71 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(100% EtOAc로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(100%EtOAc로 용리)에 의해서 정제하여 AI-5를 제공하였다.
화합물 10의 제조. THF(2 mL) 중의 AI-5(80 mg, 172.59 μmol, 1 eq)의 용액에 포화 NaHCO3(172.59 μmol, 1 mL, 1 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(58.48 mg, 517.77 μmol, 41.18 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 어떠한 목적하는 질량도 발견하지 않았음을 나타내었고, AI-5가 남아있었다. CHCl3(3 mL) 및 포화 NaHCO3(2 mL)를 첨가하고, 이어서 0.03mL의 2-클로로아세틸 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 다시 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 HCl(12N, 1mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 43%-73%, 10분)에 의해서 정제하여 2개의 생성물(피크 2 및 피크 1, 즉, 화합물 10)을 제공하였다. NOE는 피크 2가 시스-이성질체이고, 피크 1이 트랜스-이성질체임을 나타내었다. LC-MS (m/z): 540.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.84-7.47 (m, 5H), 7.22-7.01 (m, 3H), 7.51-7.35 (m, 2H), 6.39-6.11 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.27-4.07 (m, 1H), 3.76-3.33 (m, 5H), 1.09 (s, 9H).
절차 AJ: 화합물 11의 합성
Figure pct00206
DCM(15 mL) 중의 AJ-1(0.5 g, 1.92 mmol, 1 eq) 및 4-니트로벤즈알데히드(348.18 mg, 2.30 mmol, 1.2 eq)의 용액에 TFA(109.49 mg, 960.00 μmol, 71.10 μL, 0.5 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 40℃까지 밀봉 튜브에서 16시간 동안 가열하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1, SiO2)는, 2개의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 콤비 플래시(PE/EtOAc=10/1에서 2/1)에 의해서 정제하여 AJ-2를 제공하였다.
화합물 11의 제조. CHCl3(0.5 mL) 중의 AJ-2(50 mg, 127.09 μmol, 1 eq) 및 NaHCO3(12.81 mg, 152.50 μmol, 5.93 μL, 1.2 eq)의 혼합물에 CHCl3(0.5 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(35.88 mg, 317.71 μmol, 25.27 μL, 2.5 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 목적하는 MS를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 직접 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 55%-85%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 11을 제공하였다. LC-MS (m/z): 470.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.73 (brs, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.12 (dd, J=2.6, 4.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J=15.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J=4.6, 15.2 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H).
절차 AK: 화합물 12의 합성
Figure pct00207
DCM(7 mL) 중의 AA-1(500 mg, 2.29 mmol, 1 eq) 및 AK-2(394.88 mg, 2.41 mmol, 1.05 eq)의 용액에 TFA(261.21 mg, 2.29 mmol, 169.62 μL, 1 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 40℃까지 밀봉 튜브에서 16시간 동안 가열하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1, SiO2)는, 4개의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 콤비 플래시(PE/EtOAc=10/1에서 1/1)에 의해서 정제하여 AK-3을 제공하였다.
화합물 12의 제조. CHCl3(0.5 mL) 중의 AK-3(50 mg, 137.21 μmol, 1 eq) 및 NaHCO3(13.83 mg, 164.66 μmol, 6.40 μL, 1.2 eq)의 혼합물에 CHCl3(0.5 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(38.74 mg, 343.04 μmol, 27.28 μL, 2.5 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 목적하는 MS를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 콤비 플래시(PE/EtOAc=5/1에서 2/1)에 의해서 직접 정제하여 화합물 12를 제공하였다. LC-MS (m/z): 441.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11-7.80 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.46-6.85 (m, 7H), 6.30-5.97 (m, 1H), 5.15 (brs, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.07-3.84 (m, 1H), 3.77-3.09 (m, 5H), 2.27 (s, 3H).
절차 AL: 화합물 13 및 화합물 13a의 합성
Figure pct00208
DCM(20 mL) 중의 AL-1(1.5 g, 12.28 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP(4.50 g, 36.85 mmol, 3 eq) 및 2,2-디메틸프로판오일 클로라이드(2.22 g, 18.42 mmol, 2.27 mL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc =100%PE에서 20%로 용리)에 의해서 정제하여 AL-2를 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 AA-1(500 mg, 2.29 mmol, 1 eq)의 용액에 AL-2 및 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 μL, 2.95 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, MBTE(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=100%PE에서 20%로 용리)에 의해서 정제하여 AL-3a 및 AL-3을 제공하였다.
화합물 13의 제조. CHCl3(2 mL) 중의 AL-3(30 mg, 73.81 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(31.00 mg, 369.03 μmol, 14.35 μL, 5 eq)를 첨가하고, 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(10.00 mg, 88.57 μmol, 7.04 μL, 1.2 eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 60%-90%, 8.8분)에 의해서 정제하여 화합물 13을 제공하였다.
화합물 13a의 제조. CHCl3(2 mL) 중의 AL-3a(30.00 mg, 73.81 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(31.00 mg, 369.03 μmol, 14.35 μL, 5 eq)를 첨가하고, 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(10.00 mg, 88.57 μmol, 7.04 μL, 1.2 eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 60%-90%, 8.8분)에 의해서 정제하여 화합물 13을 제공하였다. 40.4 mg을 제조하였다. LC-MS (m/z): 431.0[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.99 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.19-7.02 (m, 1H), 6.99-3.97 (m, 2H), 6.58-6.08 (m, 1H), 5.76-5.03 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 3H), 3.68-3.45 (m, 5H), 2.14-2.03 (m, 3H).
절차 AM: 화합물 14의 합성
Figure pct00209
DCM(20 mL) 중의 AA-1(800 mg, 3.67 mmol, 1 eq)의 용액에 AM-1(447.64 mg, 3.67 mmol, 1 eq) 및 TFA(208.98 mg, 1.83 mmol, 135.70 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 목적하는 질량이 발견되었음을 나타내었지만; AA-1 및 AM-1이 남아있었다. 따라서, 혼합물을 50℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 켄칭하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE/EtOAc=100%PE에서 30%로 용리)에 의해서 정제하여 AM-3 및 시스-이성질체를 제공하였다.
DCM(3 mL) 중의 AM-3(50 mg, 155.11 μmol, 1 eq)의 용액에 (2S)-2-(1-아다만틸)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산(57.59 mg, 186.13 μmol, 1.2 eq), DMAP(1.89 mg, 15.51 μmol, 0.1 eq), DIEA(60.14 mg, 465.32 μmol, 81.05 μL, 3 eq), HOBt(23.05 mg, 170.62 μmol, 1.1 eq) 및 EDCI(35.68 mg, 186.13 μmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 정제용 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)에 의해서 정제하여 AM-4를 제공하였다.
CHCl3(3 mL) 중의 AM-4(110 mg, 179.23 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(150.56 mg, 1.79 mmol, 69.71 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(60.73 mg, 537.68 μmol, 42.77 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 AM-5를 제공하였다.
화합물 14의 제조. DCM(3 mL) 중의 AM-5(50 mg, 81.47 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(462.00 mg, 4.05 mmol, 0.3 mL, 49.74 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 33%-63%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 14를 제공하였다. LC-MS (m/z): 612.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ9.16 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.26-7.06 (m, 5H), 6.08-5.23 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.85 (brs, 1H), 3.66-3.47 (m, 5H), 2.07-1.83 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 12H).
절차 AN: 화합물 15의 합성
Figure pct00210
교반하면서 20℃에서 30분 동안 DMF(30 mL) 중의 화합물 AN-1(1 g, 6.66 mmol, 1 eq)의 용액에, DIEA(1.29 g, 9.99 mmol, 1.74 mL, 1.5 eq)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 N-(2-아미노에틸) 카르바메이트(1.81 g, 11.32 mmol, 1.78 mL, 1.7 eq)를 교반하면서 20℃에서 12시간 동안 첨가하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(30 mL)과 EtOAc(40 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc=3/1-1/1로 용리)에 의해서 정제하여 AN-2를 제공하였다.
DCM(25 mL) 중의 화합물 AN-2(2.2 g, 7.53 mmol, 1 eq) 및 메틸 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판오에이트(1.81 g, 8.28 mmol, 1.1 eq)의 용액에 TFA(858.11 mg, 7.53 mmol, 557.21 μL, 1 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 DCM(20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(EA:MeOH=10:1로 용리)에 의해서 정제하여 AN-3을 제공하였다.
화합물 15의 제조. CHCl3(15 mL) 중의 화합물 AN-3(1.00 g, 2.03 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(341.10 mg, 4.06 mmol, 157.92 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(343.94 mg, 3.05 mmol, 42.21 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(EA/MeOH=20/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 18%-38%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 15를 제공하였다. LC-MS (m/z): 469.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.87-3.04 (m, 2H), 3.46 - 3.61 (m, 7H), 4.09 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.93 - 7.09 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 8.54 - 8.78 (m, 1H), 8.54 - 8.78 (m, 1H), 10.99 (s, 1H), 11.16 (s, 1H).
절차 AO: 화합물 19의 합성
Figure pct00211
THF(5 mL) 중의 AJ-1(300 mg, 1.15 mmol, 1 eq)의 용액에 AB-3(237.66 mg, 1.15 mmol, 1 eq) 및 TFA(65.70 mg, 576.19 μmol, 42.66 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=100% PE에서 20%로 용리)에 의해서 정제하여 AO-3 및 tert-부틸 (1R,3R)-1-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
화합물 19의 제조. CHCl3(3 mL) 중의 AO-3(42 mg, 93.63 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(7.87 mg, 93.63 μmol, 3.64 μL, 1 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(52.88 mg, 468.17 μmol, 37.24 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 DCM(10 mL)으로 세척하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 70%-95%, 8.8분)에 의해서 정제하여 화합물 19를 제공하였다. LC-MS (m/z): 525.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.99-7.85 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.27-5.18 (m, 2H), 4.50-4.24 (m, 1H), 3.98-3.49 (m, 5H), 1.65 (s, 9H), 1.26 (s, 9H).
절차 AP: 화합물 21 및 화합물 21a의 합성
Figure pct00212
THF(25 mL) 중의 AP-1(1 g, 3.29 mmol, 1 eq)의 용액에 Me2NH(321.53 mg, 3.94 mmol, 361.27 μL, 1.2 eq, HCl), DMAP(40.14 mg, 328.58 μmol, 0.1 eq), DIEA(1.27 g, 9.86 mmol, 1.72 mL, 3 eq), HOBt(443.99 mg, 3.29 mmol, 1 eq) 및 EDCI(755.87 mg, 3.94 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물에 H2O(10 mL)를 첨가하고, 이어서 MTBE(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 1:1)에 의해서 정제하여 AP-2를 제공하였다.
HCl/EtOAc(4 M, 10 mL, 22.39 eq) 중의 AP-2(592 mg, 1.79 mmol, 1 eq)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이어서 이것을 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 AP-3을 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 AP-3(100 mg, 432.35 μmol, 1 eq)의 용액에 tert-부틸 4-포르밀벤조에이트(89.17 mg, 432.35 μmol, 1 eq) 및 TFA(24.65 mg, 216.18 μmol, 16.01 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc: PE= 1:2로 용리)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, 이어서 DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 더 큰 극성을 갖는 스팟을 수집함으로써 생성물을 정제용 TLC(SiO2, PE: EtOAc = 1:2)에 의해서 정제하였다. 그것은 NMR 및 NOE에 의해서 AP-4a(시스-이성질체)인 것으로 확인되었다. 이 이성질체는 주 생성물이었고, 다음 단계에서 사용하였고, 그 다음 NOE에 의해서 확인하였다.
DCM(2 mL) 중의 AP-4a(30.00 mg, 71.51 μmol, 1 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(40.38 mg, 357.55 μmol, 28.44 μL, 5 eq) 및 NaHCO3(60.07 mg, 715.11 μmol, 27.81 μL, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA) -ACN]; B%: 55%-85%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 21a를 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 AP-3(100 mg, 432.35 μmol, 1 eq)의 용액에 tert-부틸 4-포르밀벤조에이트(89.17 mg, 432.35 μmol, 1 eq) 및 TFA(24.65 mg, 216.18 μmol, 16.01 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc: PE= 1:2로 용리)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 정제용 TLC(SiO2, PE: EtOAc = 1:2)에 의해서 정제하여 AP-4를 제공하였다.
화합물 21의 제조. DCM(2 mL) 중의 AP-4(48 mg, 114.42 μmol, 1 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(64.61 mg, 572.09 μmol, 45.50 μL, 5 eq) 및 NaHCO3(96.12 mg, 1.14 mmol, 44.50 μL, 10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 55%-85%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 21을 제공하였다. LC-MS (m/z):496.0 [M]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.49 - 8.20 (m, 1H), 8.05 - 7.83 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 7.08 - 6.79 (m, 3H), 6.45 (brs, 1H), 5.86 (brs, 1H), 3.48 - 3.28 (m, 2H), 3.19 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 4H), 1.56 (s, 9H).
절차 AQ: 화합물 24의 합성
Figure pct00213
15℃에서 DCM(30 mL) 중의 아다만탄-1-아민(1 g, 6.61 mmol, 1.05 eq) 및 TEA(955.76 mg, 9.45 mmol, 1.31 mL, 1.5 eq)의 용액을 에틸 4-클로로설포닐벤조에이트(1.57 g, 6.30 mmol, 1 eq)와 나누어 혼합하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0.2 N HCl 용액(10 mL)으로 희석하고, 분리하였다. 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 PE(30 mL)와 EtOAc(10 mL)의 혼합 용매로 희석하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해서 수집하고, 진공 하에서 건조하여 AQ-2를 제공하였다.
0℃에서 THF(6 mL) 중의 LiAlH4(75.18 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq)의 현탁액에 THF(6 mL) 중의 AQ-2(0.6 g, 1.65 mmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 15℃에서 2시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물에 75 μL의 물, 75 μL의 15% NaOH 용액, 225 μL의 물을 0℃에서 첨가하고, 15℃에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 AQ-3을 제공하였다.
CHCl3(15 mL) 중의 AQ-3(334 mg, 1.04 mmol, 1 eq)의 용액에 MnO2(100 mg, 1.15 mmol, 1.11 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하여 어두운 현탁액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1, SiO2)가 새로운 스팟을 나타내었지만, 상당한 양의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 콤비 플래시(PE/EtOAc=10/1 to 1/1)에 의해서 정제하여 AQ-4를 제공하였고, 출발 물질을 회수하였다.
DCM(3 mL) 중의 메틸 D-트립토파네이트(43.05 mg, 197.23 μmol, 1 eq) 및 AQ-4(63 mg, 197.23 μmol, 1 eq)에 TFA(11.24 mg, 98.62 μmol, 7.30 μL, 0.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하여 투명한 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1, SiO2)는, 알데히드가 소모되었고, 2개의 새로운 스팟이 관찰되었음을 나타내었다. 반응 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액(1 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 콤비 플래시(PE/EtOAc=3/1에서 1/1)에 의해서 정제하여 덜 극성인 화합물 및 더 극성인 화합물을 제공하였다. 더 극성인 화합물의 경우, NOE는 그것이 목적하는 생성물임을 나타내었다.
화합물 24의 제조. CHCl3(0.5 mL) 중의 AQ-5(30 mg, 57.73 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(10 mg, 119.03 μmol, 4.63 μL, 2.06 eq)를 첨가하고, 그 다음 CHCl3(0.5 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(16.30 mg, 144.33 μmol, 11.48 μL, 2.5 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하고, 콤비 플래시(PE/EtOAc=3/1에서 1/1)에 의해서 직접 정제하여 화합물 24를 제공하였다. LC-MS (m/z): 618.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.72 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.33-6.08 (m, 1H), 5.29-5.04 (m, 1H), 4.52-4.34 (m, 1H), 4.21-3.91 (m, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.53-3.20 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.80-1.74 (m, 6H), 1.61-1.50 (m, 6H).
유사한 합성 반응식을 사용하여 AQ-1을 디메틸아민 염산염과 반응시킴으로써 화합물 23 및 화합물 23a를 합성하였다. 화합물 35 및 화합물 37을 또한 유사한 방법에 의해서 합성하였다.
화합물 23: LC-MS (m/z): 489.9 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.79-7.67 (m, 4H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.24-7.01 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.77-3.49 (m, 5H), 2.64 (s, 6H).
화합물 23a: LC-MS (m/z): 490.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.74-7.72 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 5.25-5.24 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 2.69 (s, 6H).
화합물 35: (LC-MS (m/z):568.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.43 (brs, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 5H), 4.28 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.37 (m, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 1.85 (ddd, J=3.1, 6.2, 9.7 Hz, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H).
화합물 37: LC-MS (m/z): 517.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.47 - 3.78 (m, 7H), 3.90-3.91 (br d, J=6.02 Hz, 2H), 4.27 - 4.58 (m, 3H), 5.44 (br s, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 7.23-7.25 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.70-7.88 (m, 4H).
절차 AR: 화합물 26의 합성
Figure pct00214
DMF(8 mL) 중의 AB-2(500 mg, 3.33 mmol, 1 eq)의 용액을 모르폴린(348.18 mg, 4.00 mmol, 351.69 μL, 1.2 eq), HOBt(495.02 mg, 3.66 mmol, 1.1 eq) 및 EDCI(766.14 mg, 4.00 mmol, 1.2 eq)와 혼합하고, 30℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, 이어서 MTBE (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 1:1)에 의해서 정제하여 AR-2를 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 AA-1(177.20 mg, 811.91 μmol, 1 eq)의 용액에 AR-2(178 mg, 811.91 μmol, 1 eq) 및 TFA(46.29 mg, 405.96 μmol, 30.06 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 R1가 남아있음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, PE:EtOAc= 0:1)에 의해서 정제하여 AR-4를 제공하였다.
화합물 26의 제조. CHCl3(2 mL) 중의 AR-4(46 mg, 109.66 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(92.12 mg, 1.10 mmol, 42.65 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(61.93 mg, 548.31 μmol, 43.61 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 45%-55%, 10분)에 의해서 정제하여 화합물 26을 제공하였다. LC-MS (m/z):496.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (br s, 1H), 7.53 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.28 - 6.12 (m, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 4H), 3.66 (s, 5H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 3H).
절차 AS: 화합물 28의 합성
Figure pct00215
DMF(10 mL) 중의 AB-2(500 mg, 3.33 mmol, 1 eq), EDCI(702.29 mg, 3.66 mmol, 1.1 eq), HOBt(450.02 mg, 3.33 mmol, 1 eq) 및 NMM(842.16 mg, 8.33 mmol, 915.39 μL, 2.5 eq)의 용액에 아다만탄-1-아민(503.72 mg, 3.33 mmol, 1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 EA(20 mL)로 희석하고, 1N HCl(15 mL)로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 1:1)에 의해서 정제하여 AS-2를 제공하였다.
DCM(10 mL) 중의 AA-1(500 mg, 2.29 mmol, 1 eq) 및 AS-2(775.71 mg, 2.74 mmol, 1.2 eq)의 용액에 TFA(130.06 mg, 1.14 mmol, 84.45 μL, 0.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 2:1)에 의해서 정제하여 AS-4를 제공하였다.
화합물 28의 제조. CHCl3(1 mL) 중의 AS-4(150 mg, 310.17 μmol, 1 eq) 및 NaHCO3(52.11 mg, 620.35 μmol, 24.13 μL, 2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(84.08 mg, 744.42 μmol, 59.21 μL, 2.4 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. 반응의 완결을 TLC로 검출하였다. 반응 용액을 DCM(15 mL)으로 희석하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, PE:EA = 1:1)에 의해서 정제하여 화합물 28을 제공하였다. LC-MS (m/z): 560.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.47 (m, 1H), 7.60-7.39 (m, 4H), 7.26-7.07 (m, 4H), 6.20-6.05 (m, 1H), 5.77-5.68 (m, 1H), 5.23-5.09 (m, 1H), 4.12-3.82 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.50-3.22 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.70 (s, 7H).
절차 AT: 화합물 29의 합성
Figure pct00216
DMSO(30 mL) 중의 화합물 AT-1(1.2 g, 9.91 mmol, 1.5 eq) 및 아다만탄-1-아민(999.06 mg, 6.61 mmol, 1 eq)의 용액을 K2CO3(1.83 g, 13.21 mmol, 2 eq)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하여 현탁액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc=20/1-10/1로 용리)에 의해서 정제하여 AT-2를 제공하였다.
THF(15 mL) 중의 화합물 AT-2(340 mg, 1.35 mmol, 1 eq)의 용액에 DIBAL-H(228.31 mg, 1.62 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
DCM(15 mL) 중의 AT-3(390 mg, 1.53 mmol, 1 eq) 및 메틸 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일) 프로판오에이트(400.00 mg, 1.83 mmol, 1.2 eq)의 용액을 TFA(174.15 mg, 1.53 mmol, 113.08 μL, 1 eq)와 혼합하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 암적색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EA=3/1로 용리)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1-4/1로 용리)에 의해서 정제하여 AT-4를 제공하였다.
화합물 29의 제조. DCM(2 mL) 중의 AT-4(50 mg, 109.75 μmol, 1 eq) 및 Et3N(33.32 mg, 329.24 μmol, 45.83 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(24.79 mg, 219.50 μmol, 17.46 μL, 2 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE:EA=1/1로 용리)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 40%-90%, 9.5분)에 의해서 정제하여 화합물 29를 제공하였다. LC-MS (m/z): 532.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.80 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 3.50 - 3.59 (m, 3H), 4.27 (s, 1H), 4.42 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.55 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.25 (s, 4H), 7.49 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 10.69 (s, 2H), 11.01 (s, 1H).
절차 AU: 화합물 31의 합성
Figure pct00217
DMF(20 mL) 중의 AB-2(1 g, 6.66 mmol, 1 eq)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.49 g, 7.99 mmol, 1.2 eq), NMM(2.02 g, 19.98 mmol, 2.20 mL, 3 eq), HOBt(990.04 mg, 7.33 mmol, 1.1 eq) 및 EDCI(2.55 g, 13.32 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, MTBE(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 1:1)에 의해서 정제하여 AU-2를 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 AU-2(200 mg, 628.20 μmol, 1 eq)의 용액에 1-A(137.11 mg, 628.20 μmol, 1 eq) 및 TFA(35.81 mg, 314.10 μmol, 23.26 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 조 생성물을 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, EtOAc:PE= 4:1)에 의해서 정제하고 AU-4를 제공하였다.
CHCl3(2 mL) 중의 AU-4(80 mg, 154.26 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(129.59 mg, 1.54 mmol, 59.99 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(87.11 mg, 771.30 μmol, 61.35 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 50%-80%, 8분)에 의해서 정제하여 AU-5를 제공하였다.
화합물 31의 제조. HCl/EtOAc(4 M, 10 mL, 297.54 eq) 중의 AU-5(80 mg, 134.43 μmol, 1 eq)의 용액을 25℃에서 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 7분)에 의해서 정제하여 화합물 31을 제공하였다. LC-MS (m/z):495.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.36 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.80 - 3.53 (m, 6H), 3.50 (s, 4H), 3.30 - 3.02 (m, 4H).
유사한 반응식을 사용하여 화합물 32 및 화합물 32a를 합성하였다.
화합물 32: LC-MS (m/z): 510.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 5H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.04-1.67 (m, 4H).
화합물 32a: LC-MS (m/z): 510.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84-7.54 (m, 5H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.94-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.75-1.47 (m, 2H).
절차 AV: 화합물 38의 합성
Figure pct00218
DCM(20 mL) 중의 AV-1(500 mg, 2.16 mmol, 1 eq) 및 4-포르밀-N,N-디메틸-벤즈아미드(574.59 mg, 3.24 mmol, 1.5 eq)의 용액에 TFA(246.49 mg, 2.16 mmol, 160.06 μL, 1 eq)를 20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(10 mL)과 DCM(10 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 4%-34%, 6.5분)에 의해서 정제하여 AV-2를 제공하였다.
화합물 38의 제조. DCM(2 mL) 중의 AV-2(130 mg, 332.93 μmol, 1 eq) 및 Et3N(101.07 mg, 998.78 μmol, 139.02 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(75.20 mg, 665.85 μmol, 52.96 μL, 2 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 정제용 TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의해서 정제하여 화합물 38을 수득하였다. LC-MS (m/z): 467.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.87 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.09 (s, 5H), 3.37 (t, J = 4.64 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.35 - 7.49 (m, 5H), 8.20 (s, 1H).
절차 AW: 화합물 39의 합성
Figure pct00219
DMF(10 mL) 중의 AW-1(1 g, 3.29 mmol, 1 eq)의 용액에 HATU(1.87 g, 4.93 mmol, 1.5 eq) 및 DIEA(849.33 mg, 6.57 mmol, 1.14 mL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 N-이소프로필프로판-2-아민(398.99 mg, 3.94 mmol, 557.24 μL, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15.5시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, 이어서 MTBE(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 5:1)에 의해서 정제하여 AW-2를 제공하였다.
tert-부틸 AW-2(675 mg, 1.74 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 10 mL, 22.96 eq)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 MTBE(10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, MTBE(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 AW-3을 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 AW-3(150 mg, 521.92 μmol, 1 eq)의 용액에 4-포르밀-N, N-디메틸-벤즈아미드(92.48 mg, 521.92 μmol, 1 eq) 및 TFA(29.76 mg, 260.96 μmol, 19.32 μL, 0.5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류까지 가열하여 갈색 현탁액을 제공하였다. LCMS는, 화합물 AW-3이 완전히 소모되지 않았음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 조 생성물로 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, EtOAc:PE=1:0)에 의해서 정제하여 AW-4를 제공하였다.
화합물 39의 제조. CHCl3(2 mL) 중의 AW-4(32 mg, 71.66 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(60.19 mg, 716.55 μmol, 27.87 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(40.46 mg, 358.28 μmol, 28.50 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 45%-75%, 7.8분)에 의해서 정제하여 화합물 39를 제공하였다. LC-MS (m/z):523.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.65-7.20 (m, 6H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.46 - 6.38 (m, 1H), 5.64 - 5.29 (m, 1H), 4.51 (brs, 1H), 4.24 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.56 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.35-0.75 (m, 12H).
절차 AX: 화합물 40a의 합성
Figure pct00220
DCM(3 mL) 중의 AX-1(200 mg, 864.70 μmol, 1 eq) 및 4-플루오로벤즈알데히드(107.32 mg, 864.70 μmol, 90.95 μL, 1 eq)의 용액에 TFA(49.30 mg, 432.35 μmol, 32.01 μL, 0.5 eq)를 20℃에서 첨가하고, 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(DCM 및 물로 켄칭, PE/EtOAc=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다.
화합물 40a의 제조. DCM(5 mL) 중의 AX-2(140 mg, 414.95 μmol, 1 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(46.87 mg, 414.95 μmol, 33.00 μL, 1 eq)의 용액에 TEA(83.98 mg, 829.90 μmol, 115.51 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS(PE/EtOAc=0/1로 용리)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL x 3)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 0%에서 40% EtOAc)에 의해서 정제하였다. 생성물은 순수하지 않았고, 그것을 합하고, 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 36%-66%, 9.5분)에 의해서 정제하여 화합물 40a를 제공하였다. LC-MS (m/z): 413.9[M]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.99 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.19-7.02 (m, 1H), 6.99-3.97 (m, 2H), 6.58-6.08 (m, 1H), 5.76-5.03 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 3H), 3.68-3.45 (m, 5H), 2.14-2.03 (m, 3H).
절차 AY: 화합물 45의 합성
Figure pct00221
화합물 AY-2의 제조. DCM(10 mL) 중의 AB-2(1 g, 6.66 mmol, 1 eq)의 용액에 DMF(38.00 mg, 519.88 μmol, 0.04 mL, 7.81e-2 eq) 및 (COCl)2(1.27 g, 9.99 mmol, 874.59 μL, 1.5 eq)를 첨가하고, 0 내지 10℃에서 3시간 동안 교반하여 백색 혼합물을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 4-포르밀벤조일 클로라이드를 제공하였다.
디옥산(10 mL) 중의 피페리딘-4-올(672 mg, 6.64 mmol, 4.98e-1 eq)의 용액에 수성 NaHCO3(4.32 g, 2 mL)를 첨가하고, 그 다음 DCM(5 mL) 중의 4-포르밀벤조일 클로라이드(2.25 g 조물질)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(에틸 아세테이트=100%, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었고, MeOH로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, EtOAc(150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 3/5로 용리)에 의해서 정제하여 AY-2를 제공하였다.
DCM(6 mL) 중의 AY-2(100 mg, 428.70 μmol, 1 eq)의 용액에 AP-3(99.16 mg, 428.70 μmol, 1 eq) 및 TFA(24.44 mg, 214.35 μmol, 15.87 μL, 0.5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC(에틸 아세테이트: 메탄올=20:1)에 의해서 정제하여 조 생성물 1 및 2를 제공하였다. 조 생성물 1 및 2를 함께 합하고, 이어서 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 4%-34%, 9.5분)에 의해서 정제하여 AY-3 및 상응하는 시스-이성질체를 제공하였다.
화합물 45의 제조. CHCl3(6 mL) 중의 AY-3(33mg, 73.90μmol, 1eq, 트랜스-)의 용액에 포화 NaHCO3(5 mL), 그 다음 CHCl3(3 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(41.73 mg, 369.51 μmol, 29.39 μL, 5 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 일부 목적하는 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM(10 mL x 3)으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 30%-60%, 6.5분)에 의해서 정제하여 화합물 45를 제공하였다. LC-MS (m/z): 523.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.07 (s, 1H), 1.43 - 1.50 (m, 1H), 1.80 - 2.02 (m, 2H), 2.88 (br s, 4H), 3.13 - 3.37 (m, 7H), 3.60 - 4.18 (m, 5H), 5.77 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 7.05 (br s, 3H), 7.37 - 7.46 (m, 6H), 8.37 (br s, 1H).
절차 AZ: 화합물 50의 합성
Figure pct00222
DCM(5 mL) 중의 AP-3(200 mg, 864.70 μmol, 1 eq)의 용액에 피리딘-4-카르브알데히드(92.62 mg, 864.70 μmol, 81.24 μL, 1 eq) 및 TFA(49.30 mg, 432.35 μmol, 32.01 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 64시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, 이어서 DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제조하였다. 잔류물을 정제용 TLC(SiO2, EtOAc: MeOH = 10:1)에 의해서 정제하여 AZ-2를 제공하였다.
화합물 50의 제조. CHCl3(1 mL) 중의 AZ-2(34 mg, 106.12 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(53.69 mg, 530.61 μmol, 73.85 μL, 5 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(59.93 mg, 530.61 μmol, 42.20 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 포화 NaHCO3(10 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Pro C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 8%-38%, 11분)에 의해서 정제하여 화합물 50을 제공하였다. LC-MS (m/z):397.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.64 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.98 (brs, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.71 - 3.44 (m, 2H), 3.31(m, 3H), 2.82 (s, 3H).
절차 BA: 화합물 51의 합성
Figure pct00223
0℃에서 DMF(10 mL) 중의 화합물 BA-1(1g, 8.53 mmol, 1.15 mL, 1 eq)을 TBSCl(1.93 g, 12.80 mmol, 1.57 mL, 1.5 eq) 및 이미다졸(1.16 g, 17.07 mmol, 2 eq)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하여 탁한 혼합물을 생성하였다. TLC(DCM/MeOH = 20/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물(30 mL x 4)로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 건조물로 증발시켜 BA-2를 제공하였다.
화합물 BB-1(622.71 mg, 4.15 mmol, 1.2 eq)를 DCM(6 mL), 옥살릴 디클로라이드(658.08 mg, 5.18 mmol, 453.85 μL, 1.5 eq) 및 DMF(27.29 mg, 373.30 μmol, 28.72 μL, 1.08e-1 eq) 중에서 25℃에서 제조하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 5시간 동안 교반하여 무색 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 건조물까지 증발시키고, 생성된 잔류물을 DCM(4 mL) 중에 현탁시키고, 그 다음 TEA(699.52 mg, 6.91 mmol, 962.21 μL, 2 eq) 및 BA-2(800 mg, 3.46 mmol, 1 eq)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켜 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE: EA = 5:1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. H2O(80 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 이것을 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 BA-3를 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 AP-3(300 mg, 1.30 mmol, 1 eq) 및 BA-3(471.56 mg, 1.30 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA(59.16 mg, 518.82 μmol, 38.41 μL, 0.4 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LC-MS 및 HPLC는, AP-3이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 따라서, BA-3(50 mg)을 혼합물에 첨가하고, 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 HPLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 포화 수성 NaHCO3(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 정제용 TLC(DCM: MeOH = 20:1)에 의해서 정제하여 BA-5를 제공하였다. NOE가 화합물이 트랜스-이성질체임을 나타내었다.
DCM(1 mL) 중의 BA-5(31.3 mg, 54.26 μmol, 1 eq) 및 TEA(10.98 mg, 108.52 μmol, 15.10 μL, 2 eq)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(9.19 mg, 81.39 μmol, 6.47 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(EA로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 건조물까지 증발시켜 BA-6을 제공하였다.
화합물 BA-6(35.4 mg, 54.18 μmol, 1 eq)을 THF(1 mL) 중의 TBAF(1 M, 108.37 μL, 2 eq)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(EA로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 정제용 TLC(EA)에 의해서 정제하여 화합물 51을 제공하였다. LC-MS (m/z): 539.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (s, 9H), 2.61 - 3.00 (m, 6H), 3.22 - 3.65 (m, 4H), 3.78 - 4.32 (m, 2H), 4.68 - 5.57 (m, 1H), 6.09 - 6.81 (m, 1H), 6.92 - 7.64 (m, 9H), 9.06 (br s, 1H).
유사한 반응식을 사용하여 화합물 52를 합성하였다: LC-MS (m/z): 575.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (s, 9H), 2.87 (br s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 3.35 (br d, J=5.52 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 4.08 - 4.21 (m, 1H), 7.02 - 7.44 (m, 11H), 7.51 (br d, J=9.03 Hz, 1H), 7.97 - 8.14 (m, 1H).
절차 BB: 화합물 54의 합성
Figure pct00224
DCM 중의 BB-1(2 g, 13.32 mmol, 1 eq)의 혼합물에 옥살릴 디클로라이드(2.03 g, 15.99 mmol, 1.40 mL, 1.2 eq) 및 DMF(23.75 mg, 324.92 μmol, 25.00 μL, 2.44e-2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 추가로 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 건조물까지 증발시켜 BB-2를 제공하였다.
DCM 중의 BB-2(300 mg, 1.78 mmol, 1 eq)의 혼합물에, TEA(270.12 mg, 2.67 mmol, 371.55 μL, 1.5 eq) 및 BB-3(358.24 mg, 1.78 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE: EA = 1:2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 포화 NaHCO3 수성 40 mL를 첨가하고, 혼합물을 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2CO3 (수성)(15 mL x 3)로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 건조물까지 증발시켜 BB-4를 제공하였다.
DCM(1 mL) 중의 AP-3(65 mg, 281.03 μmol, 1 eq) 및 BB-4(93.70 mg, 281.03 μmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA(12.82 mg, 112.41 μmol, 8.32 μL, 0.4 eq)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(EA)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. H2O(20 mL)를 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 건조물까지 증발시켰다. 생성물을 정제용 TLC(EA)에 의해서 정제하여 BB-6을 제공하였다.
화합물 54의 제조. DCM(0.5 mL) 중의 BB-6(10 mg, 18.29 μmol, 1 eq) 및 TEA(3.70 mg, 36.58 μmol, 5.09 μL, 2 eq)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(3.10 mg, 27.44 μmol, 2.18 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(EA)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 정제용 TLC(PE: EA = 2:1)에 의해서 정제하여 화합물 54를 제공하였다. LC-MS (m/z): 623.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (br s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.18 - 2.37 (m, 2H), 2.63 - 2.99 (m, 5H), 3.06 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.53 (m, 2H), 3.73 - 4.15 (m, 2H), 5.11 - 5.58 (m, 1H), 6.27 (br s, 1H), 6.81 - 7.56 (m, 11H), 8.32 (s, 1H).
절차 BC: 화합물 55의 합성
Figure pct00225
DMF(4 mL) 중의 BC-1(200 mg, 622.30 μmol, 1 eq) 및 HATU(354.93 mg, 933.45 μmol, 1.5 eq)의 용액에 DIEA(201.07 mg, 1.56 mmol, 270.98 μL, 2.5 eq)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. N-메틸 메탄아민(76.12 mg, 933.45 μmol, 85.53 μL, 1.5 eq, HCl 염)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하여 암적색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(30 mL)과 EtOAc(40 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc=10/1-5/1로 용리)에 의해서 정제하여 BC-2를 제공하였다.
화합물 BC-2(200 mg, 573.95 μmol, 1 eq)를 HCl/EtOAc(5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=0/1로 용리)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA/MeOH=10/1-5/1로 용리)에 의해서 정제하여 BC-3을 제공하였다.
톨루엔(5 mL) 중의 BC-3(98 mg, 394.62 μmol, 1 eq) 및 4-포르밀-N, N-디메틸-벤즈아미드(104.89 mg, 591.92 μmol, 1.5 eq)의 용액에 TFA(45.00 mg, 394.61 μmol, 29.22 μL, 1 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(EA/MeOH=20/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭한 후, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에(에틸 아세테이트/메탄올=1:0-5:1로 용리) 의해서 정제하여 BC-4를 제공하였다.
화합물 55의 제조. DCM(5 mL) 중의 BC-4(62.00 mg, 152.14 μmol, 1 eq) 및 Et3N(30.79 mg, 304.27 μmol, 42.35 μL, 2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(34.37 mg, 304.27 μmol, 24.20 μL, 2 eq)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(EA/MeOH=10/1로 용리)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl) -ACN]; B%: 30%-60%, 9.5분)에 의해서 정제하여 화합물 55 및 화합물 55a를 제공하였다. LC-MS (m/z): 483.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.71 (s, 3H), 2.81-2.89 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.02-4.44 (m, 1H), 4.69 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.44-7.61 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.03 Hz, 1H).
절차 BD: 화합물 56의 합성
Figure pct00226
DCM(4 mL) 중의 AV-1(0.1 g, 432.35 μmol, 1.1 eq) 및 BD-2(86.96 mg, 393.05 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(44.82 mg, 393.05 μmol, 29.10 μL, 1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(EA/MeOH=10/1로 용리)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(15 mL)과 DCM(15mL) 사이에 분배시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 수성 층을 DCM(15 mL x 2)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축하였다. 조 생성물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 20%-40%, 9.5분)에 의해서 정제하여 BD-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.46 (s, 9H), 2.69 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.73 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 3H), 9.30 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
DCM(3 mL) 중의 BD-3(60 mg, 138.08 μmol, 1 eq) 및 Et3N(27.94 mg, 276.16 μmol, 38.44 μL, 2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(23.39 mg, 207.12 μmol, 16.47 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(EA/MeOH=10/1로 용리)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(15 mL)과 DCM(15 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 53%-53%, 9.5분)에 의해서 정제하여 화합물 56을 제공하였다. LC-MS (m/z): 533.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 2.89 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 4.12 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.36 - 5.63 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 4H), 7.37 - 7.49 (m, 1H), 8.01 (s, 1H).
절차 BE: 화합물 58의 합성
Figure pct00227
CH3CN(15 mL) 중의 AA-1(3.04 g, 10 mmol, 1 eq), 피리딘(490.00 mg, 6.19 mmol, 0.5 mL, 6.19e-1 eq) 및 (Boc)2O(2.84 g, 13.00 mmol, 2.99 mL, 1.3 eq)의 교반되는 용액에 NH4HCO3(996.10 mg, 12.60 mmol, 1.04 mL, 1.26 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(DCM/MeOH=5/1로 용리) 및 LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 건조물까지 증발시키고, 이어서 H2O(60 mL)를 첨가하였다. 용액을 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조물까지 증발시켜 BE-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9H), 3.07 - 3.38 (m, 2H), 4.48 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 7.06 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.59 - 7.75 (m, 1H), 8.31 (br s, 1H).
DCM(8 mL) 중의 BE-2(1.26 g, 4.14 mmol, 1 eq)의 혼합물에, TFA(6.16 g, 54.02 mmol, 4 mL, 13.04 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(DCM/MeOH=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 건조물까지 증발시켜 BE-3을 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 BE-3(400.0 mg, 1.97 mmol, 1 eq) 및 4-포르밀-N,N-디메틸-벤즈아미드(348.75 mg, 1.97 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA(89.76 mg, 787.25 μmol, 58.29 μL, 0.4 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(EA: MeOH = 40:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 30 mL 포화 NaHCO3(수성)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 건조물까지 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 2%-32%, 9.5분)에 의해서 정제하고 BE-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 (br s, 3H), 2.93 - 3.14 (m, 6H), 4.03 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 4.17 (m, 1H), 5.99 (br s, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 3H), 7.48 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.87 - 8.07 (m, 1H), 9.67 (br s, 1H), 10.37 (br s, 1H), 11.12 (s, 1H).
화합물 58의 제조. DCM(1 mL) 중의 BE-4(12.2 mg, 30.59 μmol, 1 eq, HCl) 및 TEA(6.19 mg, 61.17 μmol, 8.51 μL, 2 eq)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(3.80 mg, 33.64 μmol, 2.68 μL, 1.1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(EA: MeOH = 40:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-TLC(EA: MeOH= 40:1)에 의해서 정제하여 생성물을 제공하였다. 이것을 분취-TLC에 의해서 다시 정제하여 화합물 58을 제공하였다. LC-MS (m/z): 461.0 [M+Na]+.
절차 BF: 화합물 59의 합성
Figure pct00228
화합물 BF-2의 제조. DCM(3 mL) 중의 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸-프로판아미드(200 mg, 864.70 μmol, 1 eq)의 용액에 4-메틸설포닐벤즈알데히드(159.29 mg, 864.70 μmol, 1 eq) 및 TFA(49.30 mg, 432.35 μmol, 32.01 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc=100%로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(5 mL)로 켄칭하고, DCM(15 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(EtOAc=100%로 용리)에 의해서 정제하여 BF-2를 제공하였다.
화합물 59의 제조. CHCl3(2 mL) 중의 BF-2(40 mg, 100.63 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(84.54 mg, 1.01 mmol, 39.14 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(34.10 mg, 301.89 μmol, 24.01 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM(30 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 30%-60%, 9.5분)에 의해서 정제하여 화합물 59를 제공하였다. LC-MS (m/z): 473.9.
절차 BG: 화합물 61의 합성
Figure pct00229
DMF(2 mL) 중의 BG-1(200 mg, 521.87 μmol, 1 eq), HATU(297.65 mg, 782.81 μmol, 1.5 eq) 및 DIEA(202.34 mg, 1.57 mmol, 272.70 μL, 3 eq)의 교반되는 혼합물에 N-메틸메탄아민(63.83 mg, 782.81 μmol, 71.72 μL, 1.5 eq, HCl)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. H2O(25 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 건조물까지 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 PE 중의 20% EA에서 PE 중의 50% EA로 용리하는 플래시 컬럼에 의해서 정제하여 BG-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9H), 2.68 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.10 (d, J=6.53 Hz, 2H), 4.87 (q, J=7.03 Hz, 1H), 5.53 (br d, J=8.03 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 - 7.32 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H).
HCl/EtOAc(4 M, 2.92 mL, 23.96 eq) 중의 BG-2(200 mg, 487.44 μmol, 1 eq)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 건조물까지 증발시켜 BG-3을 제공하였다. LC-MS (m/z): 309.9 [M+H]+.
DCM(2 mL) 중의 BG-3(85.0 mg, 274.03 μmol, 1 eq, 유리물) 및 tert-부틸 4-포르밀벤조에이트(56.51 mg, 274.03 μmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA(12.50 mg, 109.61 μmol, 8.12 μL, 0.4 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LC-MS 및 TLC(PE: EA = 1:2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. H2O(25 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 건조물까지 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(PE: EA=1:2)에 의해서 정제하여 BG-4 및 상응하는 시스-이성질체 61a를 제공하였다. 2개 NMR 차트의 비교에 따라서 BG-4는 트랜스-이성질체였고, BG-4a는 시스-이성질체였다.
BG-4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 (s, 9H), 2.79 (s, 3H), 2.84 - 3.05 (m, 5H), 3.85 (dd, J=10.04, 4.77 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.03 Hz, 2H).
BG-4a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60 (s, 9H), 2.89 - 3.08 (m, 5H), 3.17 (s, 3H), 4.17 (dd, J=9.66, 5.40 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.03 Hz, 2H), 7.46 - 7.58 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 - 8.03 (m, 2H).
61의 제조. DCM(1 mL) 중의 BG-4(50.0 mg, 100.32 μmol, 1 eq) 및 TEA(20.30 mg, 200.64 μmol, 27.93 μL, 2 eq)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(17.00 mg, 150.48 μmol, 11.97 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LC-MS 및 TLC(PE: EA = 2:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-TLC(PE: EA = 2:1)에 의해서 정제하여 61을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (s, 9H), 2.86 - 3.07 (m, 3H), 3.20 - 3.55 (m, 5H), 3.75 (br s, 1H), 3.84 - 4.31 (m, 2H), 5.98 - 6.29 (m, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 7.32 - 7.65 (m, 3H), 7.93 (br d, J=7.78 Hz, 2H), 9.07 (br s, 1H). LC-MS (m/z): 575.1 [M+H]+.
절차 BH: 화합물 62 및 화합물 62a의 합성
Figure pct00230
THF(20 mL) 중의 BH-1(300 mg, 1.76 mmol, 1 eq)의 용액에 BH3-Me2S(10 M, 528.91 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리, 발색 시약: I2)은 출발 물질 대부분이 소모되었음을 나타내었다. 거품이 생성되지 않을 때까지 HCl(1 M, 5mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE: EA= 10:1-3:1)에 의해서 정제하여 BH-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
DCM(15 mL) 중의 BH-2(248 mg, 1.59 mmol, 1 eq) 및 NaHCO3(266.80 mg, 3.18 mmol, 123.52 μL, 2 eq)의 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(DMP; 808.20 mg, 1.91 mmol, 589.93 μL, 1.2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 STM 대부분이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA=10:1-3:1)에 의해서 정제하여 BH-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.31 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 9.60 (s, 1H).
DCM(10 mL) 중의 BH-3(216 mg, 1.40 mmol, 1 eq) 및 메틸 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판오에이트(366.95 mg, 1.68 mmol, 1.2 eq)의 용액에 TFA(79.88 mg, 700.56 μmol, 51.87 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 STM 대부분이 소모되었음을 나타내었다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(20mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 9%-39%, 9.5분)에 의해서 정제하여 BH-4a 및 BH-4를 제공하였다.
BH-4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.07 - 2.29 (m, 6H), 3.05 - 3.21 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.54 (t, J = 6.27 Hz, 1H), 4.79 - 4.90 (m, 1H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.56 - 10.88 (m, 1H), 10.99 - 11.10 (m, 1H).
BH-4a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.14 (dd, J = 9.29, 1.25 Hz, 3H), 2.45 (d, J = 8.53 Hz, 3H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 3.22 - 3.32 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 10.22 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
62의 제조. DCM(4 mL) 중의 BH-4(49 mg, 125.36 μmol, 1 eq, HCl) 및 Et3N(25.37 mg, 250.73 μmol, 34.90 μL, 2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(21.24 mg, 188.05 μmol, 14.96 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 STM 대부분이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(디클로로메탄/메탄올=10:1))에 의해서 정제하여 62를 제공하였다. LC-MS (m/z): 431.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 - 1.78 (m, 3.3H), 2.02 - 2.11 (m, 2.7H), 3.41 (s, 2H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 4.38 (d, J = 13.55 Hz, 0.46H), 4.54 (d, J = 13.30 Hz, 0.47H), 4.68 (d, J = 13.80 Hz, 0.56H), 5.15 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 5.34 (s, 0.64H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 7.07 (q, J = 7.19 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 13.80, 8.03 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 10.94 (s, 0.38H), 11.08 (s, 0.55H).
62a의 제조. DCM(4 mL) 중의 BH-4a(51.68 mg, 145.83 μmol, 1 eq, HCl) 및 Et3N(29.51 mg, 291.66 μmol, 40.60 μL, 2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(24.71 mg, 218.75 μmol, 17.40 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(DCM)에 의해서 정제하여 62a를 제공하였다. LC-MS (m/z): 431.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.02 (m, 6H), 2.85 - 3.04 (m, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.55 Hz, 0.34H), 4.48 (d, J = 13.80 Hz, 0.66H), 4.74 (d, J = 13.80 Hz, 0.34H), 4.82 (d, J = 13.80 Hz, 0.66H), 4.88 (t, J = 7.65 Hz, 0.34H), 5.20 (d, J = 5.77 Hz, 0.64H), 5.25 (s, 0.34H), 5.55 (s, 0.66H), 6.96 - 7.03 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 1H), 10.65 (s, 0.66H), 11.02 (s, 0.34H).
절차 BI: 화합물 63의 합성
Figure pct00231
DCM(20 mL) 중의 AA-1(5 g, 19.63 mmol, 1 eq, HCl) 및 DIEA(8.88 g, 68.70 mmol, 11.97 mL, 3.5 eq)의 혼합물에, 브로모메틸벤젠(7.39 g, 43.19 mmol, 5.13 mL, 2.2 eq)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 건조물까지 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE 중의 15% EA에서 PE 중의 50% EA)에 의해서 정제하여 BI-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.09 (dd, J=14.31, 5.77 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=14.31, 9.29 Hz, 1H), 3.54 (d, J=13.80 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.80 (dd, J=9.16, 5.65 Hz, 1H), 4.01 (d, J=13.80 Hz, 2H), 6.90 (d, J=2.01 Hz, 1H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 7.07 - 7.17 (m, 2H), 7.18 - 7.37 (m, 10H), 7.91 (br s, 1H).
CH3CN(45 mL) 중의 메틸 BI-2(3.9 g, 9.79 mmol, 1 eq) 및 DMAP(239.13 mg, 1.96 mmol, 0.2 eq)의 혼합물에 Boc2O(3.20 g, 14.68 mmol, 3.37 mL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE: EA = 6:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. H2O(120 mL)를 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 BI-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.66 (s, 9H), 2.93 - 3.07 (m, 1H), 3.27 (dd, J=14.43, 8.41 Hz, 1H), 3.33 - 3.33 (m, 1H), 3.53 (d, J=13.80 Hz, 2H), 3.69 - 3.83 (m, 4H), 3.99 (d, J=13.55 Hz, 2H), 6.95 - 7.07 (m, 2H), 7.15 - 7.36 (m, 12H), 8.02 - 8.29 (m, 1H).
THF(15 mL) 중의 BI-3(1.7 g, 3.41 mmol, 1 eq)의 혼합물에 LiBH4(222.81 mg, 10.23 mmol, 3 eq)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE: EA = 6:1)가 BI-3이 약간 남아있음을 나타내었고, 따라서 반응을 25℃에서 5시간 동안 추가로 교반하였다. 포화 NaHCO3(50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 EA(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 건조물까지 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 PE 중의 5% EA에서 PE 중의 10% EA로 용리하는 플래시 컬럼에 의해서 정제하여 BI-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 (s, 9H), 2.63 (dd, J=14.18, 9.91 Hz, 1H), 3.01 (br s, 1H), 3.19 (dd, J=14.31, 3.76 Hz, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 1H), 3.46 (dd, J=10.79, 4.52 Hz, 1H), 3.52 - 3.67 (m, 3H), 4.01 (d, J=13.30 Hz, 2H), 7.11 - 7.48 (m, 14 H), 8.13 (br s, 1H).
DMF(10 mL) 중의 BI-4(2.6 g, 5.52 mmol, 1 eq)의 혼합물에 NaH(331.46 mg, 8.29 mmol, 60% 순도, 1.5 eq) 및 CH3I(1.57 g, 11.05 mmol, 687.89 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 NaH(331.46 mg, 8.29 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 추가로 2시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LC-MS 및 TLC(PE: EA = 15:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. H2O(150 mL)를 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(40mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 PE 중의 5% EA에서 PE 중의 10% EA로 용리하는 플래시 컬럼에 의해서 정제하여 BI-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (s, 9H), 2.90 (br dd, J=14.68, 9.16 Hz, 1H), 3.12 (br dd, J=14.68, 5.14 Hz, 1H), 3.30 - 3.42 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.76 - 3.88 (m, 4H), 4.08 - 4.21 (m, 1H), 4.29 (dd, J=11.29, 7.03 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.98 (br t, J=7.53 Hz, 1H), 7.03 - 7.50 (m, 13H).
MeOH(5 mL) 중의 BI-5(586.2 mg, 1.21 mmol, 1 eq) 및 Pd(OH)2(254.80 mg, 362.88 μmol, 20% 순도, 0.3 eq)의 혼합물을 H2(15 psi)하에서 25℃에서 18시간 동안 교반하여 흑색 혼합물을 제공하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 여과하고, 여과액 건조물까지 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 DCM 중의 10% MeOH에서 순수한 MeOH로 용리하는 플래시 컬럼에 의해서 정제하여 BI-6을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 - 1.53 (m, 9H), 2.68 - 2.83 (m, 1H), 2.97 (dd, J=14.31, 5.52 Hz, 1H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 3H), 3.94 (dd, J=10.42, 7.40 Hz, 1H), 4.06 - 4.21 (m, 1H), 6.89 - 6.96 (m, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 7.23 (td, J=7.65, 1.00 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 1H).
HCl/EtOAc(4 M, 4 mL, 16.23 eq) 중의 BI-6(300 mg, 985.60 μmol, 1 eq)을 25℃에서 1시간 동안 교반하여 백색 혼합물을 제공하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 건조물까지 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(20mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 BI-7을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.63 (br dd, J=14.18, 8.16 Hz, 1H), 2.86 (br d, J=12.30 Hz, 1H), 3.18 (br d, J=5.27 Hz, 1H), 3.32 - 3.40 (m, 1H), 3.55 - 3.66 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 6.75 - 6.90 (m, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 1H), 7.12 - 7.28 (m, 2H), 7.52 (d, J=7.78 Hz, 1H).
DCM(2 mL) 중의 BI-7(170.0 mg, 832.24 μmol, 1 eq) 및 tert-부틸 4-포르밀벤조에이트(171.64 mg, 832.24 μmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA(37.96 mg, 332.90 μmol, 24.65 μL, 0.4 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 42시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LC-MS 및 TLC(PE: EA = 1:2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 포화 수성 NaHCO3(50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 perp-TLC(EA: PE = 2: 1)에 의해서 정제하여 BI-8 및 BI-8a를 제공하였다. NOE는 BI-8a가 시스-이성질체였음을 나타내었다. BI-8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 (s, 9H), 2.47 - 2.64 (m, 1H), 2.84 (dd, J=15.56, 4.27 Hz, 1H), 2.95 - 3.11 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.52 (dd, J=10.54, 8.53 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=10.67, 3.64 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 1H), 7.19 - 7.33 (m, 5H), 7.56 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.28 Hz, 2H). BI-8a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 (s, 9H), 2.55 - 2.72 (m, 1H), 2.80 - 2.92 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.18 - 3.30 (m, 1H), 3.61 (dd, J=10.79, 8.28 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=10.79, 3.76 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 1H), 7.22 (d, J=3.76 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.28 Hz, 2H).
화합물 63의 제조. DCM(1 mL) 중의 BI-8(40.0 mg, 101.91 μmol, 1 eq) 및 TEA(20.63 mg, 203.83 μmol, 28.37 μL, 2 eq)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(17.27 mg, 152.87 μmol, 12.16 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LC-MS 및 TLC(PE: EA = 3:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 perp-TLC(PE: EA =3: 1)에 의해서 정제하여 63을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz,) δ ppm 1.48 (s, 9H), 2.62 - 3.84 (m, 7H), 3.98 - 4.74 (m, 3H), 6.07 (br s, 1H), 6.99 - 7.41 (m, 6H), 7.45 - 7.58 (m, 1H), 7.84 (br s, 2H). LC-MS (m/z): 469.1 [M+H]+.
절차 BJ: 화합물 63의 합성
Figure pct00232
DCM(5 mL) 중의 BJ-1(500 mg, 2.63 mmol, 1 eq)의 용액에 tert-부틸 4-포르밀벤조에이트(542.04 mg, 2.63 mmol, 1 eq) 및 TFA(149.84 mg, 1.31 mmol, 97.30 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 64시간 동안 가열하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, 혼합물을 DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 2:3)에 의해서 정제하여 BJ-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 5.27 (s, 1H), 4.12 (q, J=7.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=3.5, 10.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=8.4, 10.7 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.60 (s, 9H).
63의 제조. CH2Cl2(2 mL) 중의 BJ-2(53 mg, 140.04 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(117.64 mg, 1.16 mmol, 161.82 μL, 8.30 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(79.08 mg, 700.20 μmol, 55.69 μL, 5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 어떠한 목적하는 질량도 발견하지 않았음을 나타내었다. 포화 수성 NaHCO3(10mL) 및 THF(5mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 갈색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(5mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 55%-85%, 7.8분)에 의해서 정제하여 63을 제공하였다. LC-MS (m/z): 477.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.94 (br d, J=8.0 Hz, 3H), 7.54 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.26 (br dd, J=6.5, 16.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.45 - 1.17 (m, 9H).
절차 BK: 화합물 64의 합성
Figure pct00233
64의 제조. DCM(1 mL) 중의 BI-8(15.0 mg, 38.22 μmol, 1 eq) 및 TEA(7.73 mg, 76.44 μmol, 10.64 μL, 2 eq)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(6.47 mg, 57.33 μmol, 4.56 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE: EA = 2:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-TLC(PE: EA = 2: 1)에 의해서 정제하여 64를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (s, 9H), 2.79 (br d, J=16.31 Hz, 1H), 3.05 - 3.27 (m, 1H), 3.37 (s, 5H), 4.20 (br d, J=12.30 Hz, 1H), 4.37 (br d, J=12.30 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=8.03 Hz, 1H), 5.17 - 5.82 (m, 1H), 7.12 (br s, 2H), 7.17 - 7.32 (m, 2H), 7.40 (br s, 2H), 7.49 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.03 Hz, 2H). LC-MS (m/z): 469.0 [M+H]+.
절차 BL: 화합물 66 및 화합물 66a의 합성
Figure pct00234
DMF(4 mL) 중의 AA-2(292 mg, 1.94 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA(502.75 mg, 3.89 mmol, 677.56 μL, 2 eq) 및 HATU(1.11 g, 2.92 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 트리메틸실릴메탄아민(200.79 mg, 1.94 mmol, 1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(EtOAc=100%로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(40 mL)로 희석하고, MTBE(25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 1:1로 용리)에 의해서 정제하여 BL-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.15 (s, 9H), 2.99-3.00 (d, J=5.77 Hz, 2H), 6.00 (br s, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 2H), 7.95 - 7.97 (m, 2H), 10.08 (s, 1H).
DCM(6 mL) 중의 BL-2(100 mg, 424.89 μmol, 1 eq)의 용액에 AP-3(98.27 mg, 424.89 μmol, 1 eq) 및 TFA(24.22 mg, 212.45 μmol, 15.73 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(에틸 아세테이트 : 메탄올=10:1)에 의해서 정제하여 BL-3 및 BL-3a를 제공하였다.
BL-3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.12 (s, 9H), 1.24 - 1.26 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.92 - 3.02 (m, 7H), 3.84-3.88 (dd, J=10.04, 5.02 Hz, 1H), 5.93 (br s, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 2H), 7.29 - 7.33 (m, 3H), 7.55-7.57 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.64-7.66 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H).
BL-3a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.13-0.15 (s, 9H), 1.25 - 1.28 (m, 1H), 2.95-2.97 (d, J=5.77 Hz, 2H), 3.00 - 3.02 (m, 5H), 3.17 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.16-4.20 (t, J=7.53 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.97-6.00 (br t, J=5.52 Hz, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.38-7.40 (d, J=8.03 Hz, 2H), 7.52-7.54 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J=8.03 Hz, 2H).
66의 제조. CHCl3(3 mL) 중의 BL-3(36 mg, 80.24 μmol, 1 eq, 트랜스)의 용액에 NaHCO3(67.41 mg, 802.44 μmol, 31.21 μL, 10 eq)를 첨가하였다. 이어서 DCM(0.5 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(45.32 mg, 401.22 μmol, 31.91 μL, 5 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25°에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)에 의해서 정제하여 66을 제공하였다. LC-MS (m/z): 525.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.06 (m, 1H), 0.07-0.11 (s, 9H), 1.26 - 1.30 (m, 3H), 2.81 - 2.94 (m, 7H), 3.12 (br s, 1H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 4.08 - 4.13 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 7.07 (br s, 2H), 7.46 (br s, 3H), 7.68 (br s, 2H), 8.04 (br s, 1H).
66a의 제조. CHCl3(5 mL) 중의 BL-3a(172 mg, 383.39 μmol, 1 eq, 시스)의 용액에 NaHCO3(322.07 mg, 3.83 mmol, 149.11 μL, 10 eq)를 첨가하였다. 이어서 DCM(0.5 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(216.51 mg, 1.92 mmol, 152.47 μL, 5 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25°에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용액을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)에 의해서 정제하여 66a를 제공하였다. LC-MS (m/z): 525.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.09 - 0.13 (m, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.94-3.01 (d, J=5.77 Hz, 2H), 3.12-3.18 (dd, J=15.69, 6.15 Hz, 1H), 3.34-3.38 (br, 1H), 4.20 - 4.33 (m, 2H), 5.44 (br s, 1H), 6.05-6.08 (br, 1H), 6.43 (br, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 7.28-7.30 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.55-7.57 (br d, J=7.03 Hz, 3H), 7.64 - 7.66 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).
절차 BM: 화합물 67의 합성
Figure pct00235
화합물 BM-2의 제조. DCM(5 mL) 중의 BM-1(100 mg, 560.84 μmol, 1 eq)의 용액에 AP-3(129.72 mg, 560.84 μmol, 1 eq) 및 TFA(31.97 mg, 280.42 μmol, 20.76 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(EtOAc/메탄올=10/1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(에틸 아세테이트 : 메탄올=20:1)에 의해서 정제하여 BM-2 및 BM-2a를 제공하였다.
BM-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.22 - 0.27 (m, 9H), 2.80 - 2.96 (m, 1H), 2.81 - 2.94 (m, 6H), 2.97 - 3.06 (m, 2H), 3.92-3.96 (dd, J=9.79, 5.02 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.28 - 5.31 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.45-7.47 (d, J=7.78 Hz, 2H), 7.55-7.57 (d, J=7.53 Hz, 1H).
BM-2a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.25-0.27 (s, 9H), 3.01 - 3.04 (m, 5H), 3.08-3.17 (s, 3H), 4.19-4.21 (dd, J=9.66, 5.40 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 7.15-7.16 (quind, J=7.00, 7.00, 7.00, 7.00, 1.13 Hz, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 3H), 7.50 - 7.55 (m, 3H), 7.55 - 7.58 (m, 1H).
67의 제조. CHCl3(3 mL) 중의 BM-2(29.3 mg, 74.83 μmol, 1 eq, 트랜스)의 용액에 NaHCO3(62.86 mg, 748.25 μmol, 29.10 μL, 10 eq)를 첨가하였다. 이어서 DCM(0.5 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(42.25 mg, 374.13 μmol, 29.76 μL, 5 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)에 의해서 정제하여 67을 제공하였다. LC-MS (m/z): 468.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.07 (s, 1H), 0.23 (s, 9H), 1.25-1.30 (s, 3H), 2.87 (br s, 3H), 3.06 (br s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 4.17-4.20 (br d, J=11.04 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 7.11 (br s, 2H), 7.20 (br s, 1H), 7.33-7.35 (d, J=7.78 Hz, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 3H), 7.76 (br s, 1H).
67a의 제조. CHCl3(4 mL) 중의 BM-2a(64 mg, 163.44 μmol, 1 eq, 시스)의 용액에 NaHCO3(137.30 mg, 1.63 mmol, 63.57 μL, 10 eq)를 첨가하였다. 이어서 DCM(0.5 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(92.30 mg, 817.20 μmol, 65.00 μL, 5 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)에 의해서 정제하여 67a를 제공하였다. LC-MS (m/z): 468.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.23 (s, 10H), 2.30 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.05-3.11 (dd, J=14.81, 6.53 Hz, 1H), 3.42-3.46 (br d, J=15.56 Hz, 1H), 4.30 - 4.44 (m, 2H), 5.57 (br s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.40-7.41 (d, J=7.78 Hz, 2H), 7.49 - 7.51 (m, 2H), 7.58-7.60 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H).
절차 BN: 화합물 68의 합성
Figure pct00236
DMSO(12 mL) 중의 BN-1(3 g, 24.17 mmol, 2.54 mL, 1 eq)의 용액에 2-메틸 프로판-2-티올(2.40 g, 26.59 mmol, 2.99 mL, 1.1 eq) 및 K2CO3(3.34 g, 24.17 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=10/1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(120 mL)로 켄칭하고, MTBE(60 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(석유 에테르=100%로 용리)에 의해서 정제하여 BN-1을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34-1.36 (s, 10H), 7.67-7.69 (d, J=8.03 Hz, 2H), 7.81-7.83 (d, J=8.03 Hz, 2H), 10.03 (s, 1H).
DCM(10 mL) 중의 BN-2(500 mg, 2.57 mmol, 1 eq)의 용액에 MCPBA(1.15 g, 5.66 mmol, 39.96 μL, 85% 순도, 2.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하여 백색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(석유 에테르=100%로 용리)에 의해서 정제하여 BN-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9H), 8.07 (s, 4H), 10.15 (s, 1H).
DCM(20 mL) 중의 BN-3(320 mg, 1.41 mmol, 1 eq)의 용액에 AP-3(327.07 mg, 1.41 mmol, 1 eq) 및 TFA(80.62 mg, 707.05 μmol, 52.35 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물(604mg)을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(에틸 아세테이트 =100%)에 의해서 정제하여 BN-4 및 BN-4a를 제공하였다.
BN-4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.36 (m, 9H), 2.80 (s, 3H), 2.92 - 3.04 (m, 5H), 3.79-3.83 (dd, J=9.54, 5.52 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.33-7.35 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.42-7.44 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.55-7.57 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.75-7.77 (d, J=8.28 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H).
BN-4a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.28 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 2.78 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 3.09 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.69-3.74 (q, J=7.11 Hz, 1H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 7.12-7.21 (dt, J=19.51, 7.18 Hz, 2H), 7.28-7.30 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.52 - 7.55 (m, 3H), 7.82 - 7.84 (m, 3H), 7.95 - 7.96 (m, 1H).
68의 제조. CHCl3(8 mL) 중의 BN-4(50 mg, 113.75 μmol, 1 eq, 트랜스)의 용액에 NaHCO3(95.56 mg, 1.14 mmol, 44.24 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(38.54 mg, 341.24 μmol, 27.14 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)에 의해서 정제하여 68을 제공하였다. LC-MS (m/z): 516.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 1.30 (m, 9H), 2.84 (s, 3H), 3.11 (br s, 3H), 3.29 - 3.39 (m, 2H), 3.77 - 4.09 (m, 2H), 5.28 (br s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 6.53 - 6.66 (m, 1H), 6.90 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H), 8.52 - 8.84 (m, 1H).
절차 BO: 화합물 69의 합성
Figure pct00237
BO-1(1 g, 5.29 mmol, 1 eq), BO-2(1.02 g, 6.88 mmol, 737.17 μL, 1.3 eq) 및 K2CO3(1.10 g, 7.93 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 DMF(20 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(10 mL)과 EtOAc(10 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE)에 의해서 정제하여 BO-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 - 1.60 (m, 4H), 1.65 - 1.76 (m, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.28 Hz, 2H).
THF(30 mL) 중의 BO-3(2.44 g, 9.49 mmol, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 4.55 mL, 1.2 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF(1.04 g, 14.23 mmol, 1.09 mL, 1.5 eq)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃까지 5시간 동안 상승시켜 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. MeOH(2 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE)에 의해서 정제하여 BO-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.61 - 1.71 (m, 4H), 1.74 - 1.88 (m, 2H), 2.08 - 2.25 (m, 2H), 3.68 - 3.82 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 9.91 (s, 1H).
DCM(20 mL) 중의 BO-4(1.54 g, 7.46 mmol, 1 eq)의 용액에, MCPBA(2.83 g, 16.42 mmol, 2.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(EA/MeOH=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. Na2SO3 용액(15 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(20mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/MeOH=10/1-3/1)에 의해서 정제하여 BO-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59 - 1.67 (m, 2H), 1.74 - 1.82 (m, 2H), 1.84 - 1.93 (m, 2H), 2.04 - 2.12 (m, 2H), 3.45 - 3.57 (m, 1H), 8.07 (d, J = 2.01 Hz, 4H), 10.13 (s, 1H).
DCM(10 mL) 중의 BO-5(320.29 mg, 1.38 mmol, 1.1 eq) 및 AP-3(300 mg, 1.26 mmol, 1 eq)의 용액에, TFA(71.77 mg, 629.45 μmol, 46.61 μL, 0.5 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하여 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc/MeOH=20/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 분취-TLC(EtOAc/MeOH=50/1)에 의해서 정제하여 BO-6을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.48 - 1.64 (m, 4H), 1.68 - 1.87 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.74 - 2.90 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 11.92, 5.65 Hz, 1H), 3.63 - 3.80 (m, 2H), 5.32 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 6.96 - 7.03 (m, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 10.86 (s, 1H).
69의 제조. DCM(8 mL) 중의 BO-6(132 mg, 292.31 μmol, 1 eq) 및 Et3N(59.16 mg, 584.61 μmol, 81.37 μL, 2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(49.52 mg, 438.46 μmol, 34.87 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(EA로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의해서 정제하여 69을 제공하였다. LC-MS (m/z): 528.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.48 - 1.64 (m, 4H), 1.68 - 1.88 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 4.67 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.15-6.44 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.65-7.86 (m, 4H), 10.99 (s, 1H).
절차 BP: 화합물 70의 합성
Figure pct00238
화합물 BP-3ㅍ. DMSO(15 mL) 중의 BP-1(248.22 mg, 2 mmol, 210.36 μL, 1 eq) 및 BP-2(281.88 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq)의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. H2O(100 mL)를 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(30 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 이어서 진공에서 농축시켜 BP-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.24 (m, 4H), 2.88 - 3.01 (m, 1H), 8.07 - 8.26 (m, 4H), 10.14 (s, 1H).
DCM(4 mL) 중의 AP-3(300 mg, 1.30 mmol, 1 eq) 및 BP-3 (272.71 mg, 1.30 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA(59.16 mg, 518.82 μmol, 38.41 μL, 0.4 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. H2O(60 mL)를 첨가하고, 수성 상을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(EA: MeOH=50:1)에 의해서 정제하여 BP-4 및 BP-4a를 제공하였다.
BP-4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.07 (m, 2H), 1.29 - 1.37 (m, 2H), 2.35 - 2.49 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.91 - 3.03 (m, 5H), 3.85 (t, J=7.40 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.40 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.28 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H).
BP-4a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.12 (m, 2H), 1.31 - 1.39 (m, 2H), 2.35 - 2.52 (m, 1H), 2.92 - 3.08 (m, 5H), 3.17 (s, 3H), 4.19 (dd, J=9.91, 5.14 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 7.09 - 7.36 (m, 4H), 7.42 - 7.66 (m, 3H), 7.88 (d, J=8.28 Hz, 2H).
70의 제조. DCM(2 mL) 중의 BP-4(140.5 mg, 331.74 μmol, 1 eq) 및 TEA(67.14 mg, 663.48 μmol, 92.35 μL, 2 eq)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(56.20 mg, 497.61 μmol, 39.58 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE: EA = 0:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 perp-TLC(EA)에 의해서 정제하여 70을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (br d, J=6.53 Hz, 2H), 1.19 - 1.38 (m, 2H), 2.31 - 2.47 (m, 1H), 2.92 (br s, 3H), 3.02 - 4.61 (m, 7H), 5.18 - 6.17 (m, 1H), 6.34 - 7.16 (m, 4H), 7.30 - 8.01 (m, 5H), 8.48 - 9.26 (m, 1H). LC-MS (m/z): 500.0 [M+H]+.
절차 BQ: 화합물 71 및 화합물 71a의 합성
Figure pct00239
MeOH(3 mL) 중의 AP-3(141.75 mg, 612.85 μmol, 1 eq) 및 N-(4-포르밀페닐) 아세트아미드(100 mg, 612.85 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(34.94 mg, 306.42 μmol, 22.69 μL, 0.5 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 반응을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, EA/MeOH=20/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 증류시켜(40℃) BQ-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.51 (br dd, J=15.81, 5.02 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 5.87 (s, 1H), 7.07 (t, J=7.15 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.53 Hz, 2H), 9.49 (br s, 1H), 10.10 - 10.27 (m, 2H).
71 및 71a의 제조. DCM(2 mL) 중의 BQ-2(30 mg, 79.69 μmol, 1 eq) 및 Et3N(12.10 mg, 119.54 μmol, 16.64 μL, 1.5 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(13.50 mg, 119.54 μmol, 9.51 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 적색 용액을 제공하였다. LCMS(PE/EA=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 물(10 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 반응을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 9.5분)에 의해서 정제하여 71a 및 71을 제공하였다. LC-MS (m/z): 453.0[M]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.12 (s, 3H), 2.46 - 2.76 (m, 1H), 2.78 - 3.12 (m, 5H), 3.33 (br s, 2H), 4.15 (br d, J=13.80 Hz, 1H), 5.48 - 6.34 (m, 1H), 6.99 - 7.23 (m, 3H), 7.28 - 7.54 (m, 6H), 8.14 (br s, 1H).
절차 BR: 화합물 72 및 화합물 73의 합성
Figure pct00240
MeOH(5 mL) 중의 BR-1(200 mg, 916.38 μmol, 1 eq)의 용액에 DCM(1 mL) 중의 SOCl2(109.02 mg, 916.38 μmol, 66.48 μL, 1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 증발시켜(40℃) BR-2를 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 BR-2(100 mg, 430.52 μmol, 1 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(70.67 mg, 430.52 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(24.54 mg, 215.26 μmol, 15.94 μL, 0.5 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 적색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 물(20 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 BR-3 및 BR-3a를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.99 (dd, J=15.06, 10.29 Hz, 1H), 3.20 - 3.34 (m, 4H), 3.67 - 3.81 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.05 - 4.17 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.58 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2H).
72의 제조. DCM(3 mL) 중의 BR-3(90 mg, 237.83 μmol, 1 eq) 및 Et3N(36.10 mg, 356.75 μmol, 49.65 μL, 1.5 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(40.29 mg, 356.75 μmol, 28.37 μL, 1.5 eq)를 30℃에서 1시간 동안 첨가하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 55%-85%, 6.5분)에 의해서 정제하여 72를 제공하였다. LC-MS (m/z): 455.3[M]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.40 - 3.70 (m, 7H), 3.88 (br s, 3H), 4.05 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.10 - 7.24 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.93 (br s, 2H).
73의 제조. DCM(3 mL) 중의 BR-3a(60.00 mg, 158.55 μmol, 1 eq) 및 Et3N(24.07 mg, 237.83 μmol, 33.10 μL, 1.5 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(26.86 mg, 237.83 μmol, 18.92 μL, 1.5 eq)를 30℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-TLC에 의해서 정제하여 73을 제공하였다. LC-MS (m/z): 455.4[M]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.92 (s, 3H), 3.30 (s, 4H), 3.73 (br d, J=16.06 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.24 (d, J=12.55 Hz, 1H), 4.39 (d, J=12.55 Hz, 1H), 4.96 (br d, J=7.03 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 4H), 7.63 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.28 Hz, 2H).
절차 BS: 화합물 74의 합성
Figure pct00241
DMF(10 mL) 중의 AB-2(500 mg, 3.33 mmol, 1 eq)의 용액에 Cs2CO3(3.26 g, 9.99 mmol, 3 eq) 및 3-브로모프로프-1-엔(805.80 mg, 6.66 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 16시간 동안 80℃까지 가열하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EtOAc=2:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, MTBE(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 10/1)에 의해서 정제하여 BS-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.11 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 6.15 - 5.93 (m, 1H), 5.53 - 5.18 (m, 3H), 4.96 - 4.74 (m, 3H).
DCM(5 mL) 중의 AA-1(100 mg, 458.19 μmol, 1 eq)의 용액에 BS-2(87.14 mg, 458.19 μmol, 1 eq) 및 TFA(26.12 mg, 229.09 μmol, 16.96 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 AA-1이 남아있음을 나타내었다. 혼합물을 40℃까지 24시간 동안 가열하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(PE:EtOAc=2:1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 조 생성물을 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EtOAc = 2:1)에 의해서 정제하여 2개의 생성물을 제공하는데, 이들 중 하나는 BS-4a였고, 이들 중 나머지는 BS-4였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 6.32 - 5.81 (m, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 5.52 - 5.25 (m, 1H), 5.09 - 4.70 (m, 2H), 3.99 (dd, J=4.3, 11.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H).
74의 제조. DCM(2 mL) 중의 BS-4(43 mg, 110.13 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(111.45 mg, 1.10 mmol, 153.29 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(62.19 mg, 550.67 μmol, 43.80 μL, 5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(SiO2, PE: EtOAc =2:1)에 의해서 정제하여 74를 제공하였다. LC-MS (m/z): 489.0[M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.12 - 7.93 (m, 1H), 8.17 - 7.92 (m, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.33 (m, 3H), 7.23 - 7.05 (m, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 1H), 6.07 - 5.91 (m, 1H), 5.99 (dt, J=4.8, 11.0 Hz, 1H), 5.37 (br d, J=18.1 Hz, 1H), 5.27 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 4.79 (br s, 2H), 4.22 - 3.77 (m, 2H), 3.67 - 3.45 (m, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.74 - 3.16 (m, 3H).
절차 BT: 화합물 75의 합성
Figure pct00242
DMF(10 mL) 중의 AB-2(500 mg, 3.33 mmol, 1 eq)의 용액에 Cs2CO3(3.26 g, 9.99 mmol, 3 eq) 및 브로모메틸시클로프로판(1.12 g, 8.33 mmol, 797.19 μL, 2.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 16시간 동안 가열하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EtOAc=2:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, 이어서 MTBE(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0)에 의해서 정제하여 BT-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.11 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 1H), 0.69 - 0.53 (m, 2H), 0.45 - 0.20 (m, 2H).
DCM(5 mL) 중의 BT-2(100 mg, 489.67 μmol, 1 eq)의 용액에 메틸 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판오에이트(106.87 mg, 489.67 μmol, 1 eq) 및 TFA(27.92 mg, 244.83 μmol, 18.13 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, 이어서 DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 조 생성물을 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EtOAc = 2:1)에 의해서 정제하여 2개의 생성물을 제공하는데, 이들 중 하나는 BT-4였고, 이들 중 나머지는 시스-이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.17 (ddd, J=1.3, 6.4, 15.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.40 - 0.34 (m, 2H).
75의 제조. CH3Cl(2 mL) 중의 BT-4(15 mg, 37.09 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(37.53 mg, 370.87 μmol, 51.62 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(20.94 mg, 185.43 μmol, 14.75 μL, 5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(SiO2, PE: EtOAc =2:1)에 의해서 정제하여 75를 제공하였다. LC-MS (m/z): 481.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.11 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 6.11 (br s, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.33 - 1.15 (m, 1H), 0.59 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 0.34 (br d, J=4.0 Hz, 2H).
절차 BU: 화합물 77 및 화합물 77a의 합성
Figure pct00243
THF(50 mL) 중의 BU-1(5 g, 14.78 mmol, 1 eq) 및 HOSu(2.04 g, 17.74 mmol, 1.2eq)의 용액에 DCC(3.35 g, 16.26 mmol, 3.29 mL, 1.1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 이 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 침전된 DCU를 여과하고, THF(3 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 얼음 온도까지 냉각하고, 물(10 mL) 중의 소듐 NaBH4(1.12 g, 29.56 mmol, 2 eq)의 용액을 한 번에 첨가하였고, 이것은 격렬한 가스 분출로 이어졌다. TLC(PE/EtOAc=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 0.5N HCl(15 mL)를 첨가하여 NaBH4를 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 5% Na2CO3(3 x 20 mL)로 세척하고, 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=10/1-1/1)에 의해서 정제하여 BU-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.99 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 3.54 - 3.70 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.26 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 1.76 Hz, 6H), 7.65 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).
DCM(20 mL) 중의 BU-2(2 g, 6.17 mmol, 1 eq) 및 Et3N(1.25 g, 12.33 mmol, 1.72 mL, 2 eq)의 용액에 TosCl(1.41 g, 7.40 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 이어서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/EtOAc=10/1-5/1)에 의해서 정제하여 BU-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.42 (s, 3H), 2.94 - 3.12 (m, 2H), 4.02 (d, J = 3.76 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.97 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 8H), 7.60 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H).
H2(15 Psi) 분위기 하에서 에탄올(15 mL) 중의 BU-3(1.06 g, 2.21 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd(OH)2(93.32 mg, 664.49 μmol, 0.3 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 생성물을 EtOAc(15 mL)와 포화 중탄산나트륨(15 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(15mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/MeOH=1/0-3/1)에 의해서 정제하여 BU-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.59 (dd, J = 14.05, 8.28 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.18, 4.89 Hz, 1H), 3.14 - 3.29 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
DCM(10 mL) 중의 BU-4(200 mg, 1.15 mmol, 1 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(226.11 mg, 1.38 mmol, 1.2 eq)의 용액에 TFA(65.44 mg, 573.91 μmol, 42.49 μL, 0.5 eq)를 40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=10/1-1/1)에 의해서 정제하여 메틸 BU-5a 및 BU-5를 제공하였다.
BU-5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.14 (d, J = 6.27 Hz, 3H), 2.32 - 2.42 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 15.18, 4.14 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.78Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 10.77 (s, 1H).
BU-5a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (d, J = 6.02 Hz, 3H), 2.38 - 2.48 (m, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.85 - 7.03 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 10.23 (s, 1H).
77의 제조. DCM(10 mL) 중에 용해된 BU-5(22 mg, 68.67 μmol, 1 eq) 및 Et3N(20.85 mg, 206.00 μmol, 28.67 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(11.63 mg, 103.00 μmol, 8.19 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였다. TLC(EA/MeOH=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 이것을 분취-TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의해서 정제하여 77을 제공하였다. LC-MS (m/z): 397.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15 (d, J = 6.27 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 3.16 - 3.30 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.43 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 11.02 (s, 1H).
77a의 제조. DCM(10 mL) 중에 용해된 BU-5a(69 mg, 215.37 μmol, 1 eq) 및 Et3N(65.38 mg, 646.10 μmol, 89.93 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(36.49 mg, 323.05 μmol, 25.69 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였다. TLC(EA/MeOH=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의해서 정제하여 77a를 제공하였다. LC-MS (m/z): 397.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 2.73 (d, J = 15.81 Hz, 1H), 3.13 - 3.19 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.55 - 4.76 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.78, 2.76 Hz, 3H), 7.94 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 11.16 (s, 1H).
절차 BV: 화합물 78의 합성
Figure pct00244
화합물 BV-2의 제조. DCM(10 mL) 중의 BV-1(200 mg, 1.25 mmol, 1 eq)의 용액에 메틸 4-포르밀벤조에이트(204.92 mg, 1.25 mmol, 1 eq) 및 TFA(71.17 mg, 624.16 μmol, 46.21 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 BV-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.82 - 2.98 (m, 1H), 3.13 - 3.19 (m, 1H), 3.33-3.39 (dt, J=12.36, 4.74 Hz, 1H), 3.90 - 3.93 (m, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 7.11-7.18 (qd, J=7.15, 5.65 Hz, 1H), 7.39-7.41 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 3H), 8.20-8.22 (d, J=8.28 Hz, 2H), 10.10 (s, 1H).
78의 제조. CHCl3(10 mL) 중의 BV-2(150.00 mg, 489.62 μmol, 1 eq, crude)의 용액에 NaHCO3(411.33 mg, 4.90 mmol, 190.43 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(165.90 mg, 1.47 mmol, 116.83 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM(20 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물 분취-TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)에 의해서 정제하여 78을 제공하였다. LC-MS (m/z): 382.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.94 - 3.15 (m, 2H), 3.44 - 3.541(m, 1H), 3.91-3.94 (s, 3H), 3.94 - 4.00(m, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.33-7.35 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.40-7.42 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.52-7.57 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.96-7.98 (d, J=8.28 Hz, 2H).
절차 BW: 화합물 79의 합성
Figure pct00245
DCM(100 mL) 중의 AA-1(10 g, 39.26 mmol, 1 eq, HCl)의 용액에 DIEA(17.76 g, 137.41 mmol, 23.93 mL, 3.5 eq) 및 BnBr(14.77 g, 86.37 mmol, 10.26 mL, 2.2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 목적하는 질량이 발견되었음을 나타내었지만; AA-1이 남아있었다. 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하고, 이어서 30℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=100%PE에서 30%로 용리)에 의해서 정제하여 BI-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 7H), 7.26-7.12 (m, 5H), 6.92-6.91(m, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.13-3.12 (m, 1H).
CH3CN(100 mL) 중의 BI-2(12 g, 30.11 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP(367.89 mg, 3.01 mmol, 0.1 eq) 및 Boc2O(9.86 g, 45.17 mmol, 10.38 mL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=100%PE에서 20%로 용리)에 의해서 정제하여 BI-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (brs, 1H), 7.47-7.25 (m, 12H), 7.06-7.04 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 1.68 (s, 9H).
THF(100 mL) 중의 BI-3(10 g, 20.06 mmol, 1 eq)의 용액에 LiBH4(1.31 g, 60.17 mmol, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 목적하는 질량이 발견되었지만; BI-3이 남아있음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(80 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=100%PE에서 20%로 용리)에 의해서 정제하여 BI-4 및 BI-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (brs, 1H), 7.41-7.31 (m, 11H), 7.28-7.21 (m, 3H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.16 (brs, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.65 (s, 9H).
DCM(20 mL) 중의 BI-4(1.5 g, 3.19 mmol, 1 eq)의 용액에 DAST(1.54 g, 9.56 mmol, 1.26 mL, 3 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 목적하는 질량이 발견되었지만; BI-4가 남아있음을 나타내었다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL)로 켄칭하고, DCM(80 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=100%PE에서 20%로 용리)에 의해서 정제하여 BW-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (brs, 1H), 7.35-7.16 (m, 14H), 4.93-4.39 (m, 1H), 3.84-3.60(m, 4H), 2.92-2.70 (m, 4H), 1.56 (s, 9H).
MeOH(30 mL) 중의 BW-5(1.2 g, 2.54 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd(OH)2 (100.00 mg, 7.12 μmol, 1% 순도)를 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 수 회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15psi) 하에서 15℃에서 1.5시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 목적하는 질량이 발견되었지만; BW-5가 남아있음을 나타내었다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 다시 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하여 BW-6을 제공하였다. BW-6을 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
BW-6(742 mg, 2.54 mmol, 1 eq)을 HCl/디옥산(4 M, 30 mL, 47.28 eq) 중에 용해시켰다. 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이어서 포화 NaHCO3를 사용하여 이것을 pH 8로 조정하였다. 수 층을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 DCM/EtOH(30 mL, 5/1) 중에 용해시키고, 혼합물을 여과하고, DCM(30 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 BW-7을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
DCM(3 mL) 중의 BW-7(100 mg, 520.20 μmol, 1 eq)의 용액에 메틸 4-포르밀벤조에이트(85.40 mg, 520.20 μmol, 1 eq) 및 TFA(29.66 mg, 260.10 μmol, 19.26 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL)로 켄칭하고, DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)에 의해서 정제하여 2개의 생성물, BW-8 및 상응하는 시스 이성질체를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.92 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.76 (s, 3H),3.41-3.36 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H).
79의 제조. CHCl3(3 mL) 중의 BW-8(45 mg, 132.99 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(111.72 mg, 1.33 mmol, 51.72 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(45.06 mg, 398.97 μmol, 31.73 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)에 의해서 정제하여 79를 제공하였다. LC-MS (m/z): 414.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91-7.89 (m, 2H), 7.61 (brs, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 5.90 (brs, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.53-4.38 (m, 3H), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H).
절차 BX: 화합물 BX 및 BXa의 합성
Figure pct00246
화합물 BX-2의 제조. 무수 DMF(20 mL) 중의 AB-2(1 g, 6.66 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (1.01 g, 7.33 mmol, 1.1 eq)를 30분 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 3-브로모프로프-1-인(871.61 mg, 7.33 mmol, 631.60 μL, 1.1 eq)을 적가하였다. 혼합물을 다시 70℃에서 16시간 동안 그것이 흑색 현탁액이 될 때까지 교반하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 얻었고, 이어서 플래시 컬럼(PE/EtOAc =7/1-3/1)에 의해서 정제하여 BX-2를 제공하였다.
화합물 BX-3 및 BX-3a의 제조. DCM(20 mL) 중의 메틸 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일) 프로판오에이트(640.44 mg, 2.93 mmol, 1.1 eq) 및 BX-2(502 mg, 2.67 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA(304.17 mg, 2.67 mmol, 197.51 μL, 1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 72시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL x 2)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAC=4/1-3/1)에 의해서 정제하여 BX-3 및 BX-3a를 제공하였다.
BX-3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.51 (t, J = 2.38 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 15.94, 7.65 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 16.19, 5.65 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.14 - 4.22 (m, 1H), 4.90 (d, J = 2.26 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.14 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (td, J = 7.47, 1.13 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H).
BX-3a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.54 (t, J = 2.51 Hz, 1H), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 15.69, 3.64 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.07 (dd, J = 11.29, 4.52 Hz, 1H), 4.92 (d, J=2.51 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H).
DCM(10 mL) 중의 BX-3(225.4 mg, 580.31 μmol, 1 eq) 및 Et3N(129.19 mg, 1.28 mmol, 177.70 μL, 2.2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(131.08 mg, 1.16 mmol, 92.31 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 (10 mL x 2)으로 세척하고 포화 중탄산나트륨 용액, 수성 층을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAC=5:1-2:1)에 의해서 정제하여 BX를 제공하였다. LC-MS (m/z): 486.9 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.43 - 2.55 (m, 1H), 3.37-3.56 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.95-4.19 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.06-6.32 (m, 1H), 7.08-7.26 (m, 3H), 7.37-7.59 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.90 - 8.15 (m, 2H).
DCM(10 mL) 중의 BX-3a(276.20 mg, 711.09 μmol, 1 eq) 및 Et3N(179.89 mg, 1.78 mmol, 247.44 μL, 2.5 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(160.63 mg, 1.42 mmol, 113.12 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배시키고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL x 2)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAC=5:1-3:1)에 의해서 정제하여 BXa를 제공하였다. LC-MS (m/z): 486.9 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.52 (t, J = 2.38 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.71 (d, J = 15.81 Hz, 1H), 4.19-4.27 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.89 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.78 Hz, 2H).
절차 BY: 화합물 BY 및 화합물 BYa의 합성
Figure pct00247
무수 DMF(2 mL) 중의 BY-1(100 mg, 265.73 μmol, 1 eq)에 HATU(151.56 mg, 398.60 μmol, 1.5 eq) 및 DIEA(68.69 mg, 531.47 μmol, 92.57 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 0.5시간 후, BY-2(63.80 mg, 292.31 μmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 적색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배시켰다. 1M HCl(5 mL)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=3:1-1:2)에 의해서 정제하여 조 물질 BY-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.45 - 3.50 (m, 8H), 3.52 - 3.61 (m, 8H), 6.53 - 6.61 (m, 4H), 6.70 (t, J = 2.51 Hz, 2H), 8.76 (dd, J = 4.39, 0.88 Hz, 2H), 10.18 (s, 2H).
피리딘(4 mL) 중의 BY-3(250 mg, 433.61 μmol, 1 eq)의 용액에 2-메틸프로판오일 2-메틸프로판오에이트(205.78 mg, 1.30 mmol, 215.71 μL, 3 eq)를 첨가하고, 20℃에서 48시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=10/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배시켰다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)와 물(5 mL) 사이에 분배시켰다. 1M HCl(10 mL)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE:EtOAC=3:1-0:1)에 의해서 정제하여 BY-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J = 6.78 Hz, 12H), 2.84 (dt, J = 13.93, 6.84 Hz, 2H), 3.47 (s, 8H), 3.51 - 3.61 (m, 8H), 6.91 - 6.97 (m, 3H), 7.30 (d, J = 4.27 Hz, 1.64H), 7.46 - 7.56 (m, 0.64H), 7.81 (s, 0.36H), 8.14 - 8.25 (m, 1H), 8.29 (d, J = 8.03 Hz, 0.36H), 8.48 - 8.56 (m, 1.64H), 8.71 - 8.81 (m, 1H)， 8.93 (s, 0.36H).
BY-4(80 mg, 111.62 μmol, 1 eq), -BX(62.27 mg, 133.94 μmol, 1.2 eq), CuSO4-5H2O(2.79 mg, 11.16 μmol, 0.1 eq) 및 아스코르브산나트륨(11.06 mg, 55.81 μmol, 0.5 eq)의 혼합물을 THF(3 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중에서 N2 분위기 하에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(EtOAc로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 60%-90%, 9.5분)에 의해서 정제하여 BYa(5,6-이성질체의 혼합물)를 제공하였다. LC-MS (m/z): 1181.4 [M+H]+
BY-4(50 mg, 69.76 μmol, 1 eq), BXa(38.92 mg, 83.71 μmol, 1.2 eq), CuSO4-5H2O(1.74 mg, 6.98 μmol, 0.1 eq) 및 아스코르브산나트륨(6.91 mg, 34.88 μmol, 0.5 eq)의 혼합물을 THF(3 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중에 N2 분위기 하에서 용해시키고, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM: MeOH=1:0-20:1)에 의해서 정제하고, 이어서 이 생성물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 65%-95%, 7.8분)에 의해서 추가로 정제하여 BYa(5,6-이성질체의 혼합물)를 제공하였다. LC-MS (m/z): 1181.4 [M+H]+.
절차 BZ: 화합물 BZ의 합성
Figure pct00248
SOCl2(3.28 g, 27.57 mmol, 2 mL, 13.80 eq) 중의 BZ-1(120.0 mg, 2.00 mmol, 1 eq)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 25℃까지 냉각하였다. NCS(533.67 mg, 4.00 mmol, 2 eq) 및 HCl(12 M, 4.20 μL, 2.52e-2 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 BZ-2를 제공하였다. 조 생성물을 임의로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
CHCl3(2 mL) 중의 AB-4(32 mg, 78.73 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(65 mg, 773.75 μmol, 30.09 μL, 9.83 eq) 및 BZ-2(90.50 mg, 787.26 μmol, 10 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하여 탁한 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 4:1)에 의해서 정제하여 BZ를 제공하였다. LC-MS (m/z): 507.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (br s, 9H), 3.15 - 3.77 (m, 5H), 5.15 - 5.46 (m, 1H), 5.91 - 6.35 (m, 1H), 7.05 - 7.24 (m, 3H), 7.33 - 7.60 (m, 3H), 7.66 - 8.10 (m, 3H).
절차 CA: 화합물 CA의 합성
Figure pct00249
CA-1(350 mg, 1.71 mmol, 1 eq)의 혼합물에 CD3OD(3 mL) 중의 SOCl2(1.15 g, 9.65 mmol, 0.7 mL, 5.63 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 40분 동안 교반하여 흑색 혼합물을 제공하였다. LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 건조물까지 증발시키고, 톨루엔(10 mL) 및 Et3N(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 건조물까지 증발시켜 CA-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.99 (dd, J=14.31, 7.53 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=14.43, 4.89 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=7.65, 4.89 Hz, 1H), 6.93 - 7.18 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.47 - 7.66 (m, 1H), 8.06 (br s, 1H).
DCM(2 mL) 중의 CA-2(200.0 mg, 903.87 μmol, 1 eq) 및 tert-부틸 4-포르밀벤조에이트(186.41 mg, 903.87 μmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA(41.22 mg, 361.55 μmol, 26.77 μL, 0.4 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE: EA = 3:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 포화 수성 NaHCO3(50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취-TLC(PE:EA = 3:1)에 의해서 정제하여 CA-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53 - 1.64 (m, 9H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 3.23 - 3.38 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.02 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 7.03 - 7.29 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.50 - 7.66 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.28 Hz, 2H).
화합물 CA의 제조. DCM(1 mL) 중의 CA-3(50.0 mg, 122.10 μmol, 1 eq) 및 TEA(24.71 mg, 244.21 μmol, 33.99 μL, 2 eq)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(20.69 mg, 183.15 μmol, 14.57 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LC-MS 및 TLC(PE: EA = 3:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-TLC(PE: EA = 3:1)에 의해서 정제하여 화합물 CA를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 - 1.56 (m, 9H), 2.92 - 4.17 (m, 4H), 5.10 - 5.28 (m, 1H), 5.87 - 6.27 (m, 1H), 6.95 - 7.16 (m, 2H), 7.21 - 7.53 (m, 3H), 7.66 - 8.41 (m, 3H). LC-MS (m/z):488.1 [M+H]+.
절차 CB: 화합물 80의 합성
Figure pct00250
DCM(15 mL) 중의 AA-1(428.01 mg, 1.96 mmol, 1 eq) 및 N-(4-포르밀페닐)아세트아미드(320 mg, 1.96 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA(111.81 mg, 980.55 μmol, 72.60 μL, 0.5 eq)를 30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 5%-35%, 9.5분)에 의해서 정제하여 CB-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 3.19 (br dd, J=15.43, 7.91 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.46 (br s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.64 (br d, J=8.03 Hz, 2H), 7.78 - 7.87 (m, 2H), 10.21 (br d, J=9.79 Hz, 1H), 10.44 (br s, 1H), 10.81 (br d, J=17.57 Hz, 1H), 11.04 (s, 1H).
80의 제조. 0℃에서 DCM(3 mL) 중의 CB-2(50 mg, 137.59 μmol, 1 eq), Et3N(41.77 mg, 412.76 μmol, 57.45 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(23.31 mg, 206.38 μmol, 16.41 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 32%-62%, 9.5분)에 의해서 정제하여 80을 제공하였다. LC-MS (m/z): 462.0[M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13 (br s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.78 - 3.93 (m, 1H), 4.11 (br d, J=12.55 Hz, 1H), 5.28 (br d, J=16.81 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 7.07 - 7.18 (m, 2H), 7.28 - 7.40 (m, 3H), 7.28 - 7.40 (m, 3H), 7.52 (br d, J=8.03 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H).
절차 CC: 화합물 CC의 합성
Figure pct00251
DCM(4 mL) 중의 CA-2(200.0 mg, 903.87 μmol, 1 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(148.38 mg, 903.87 μmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA(41.22 mg, 361.55 μmol, 26.77 μL, 0.4 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 48시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 25℃에서 포화 수성 NaHCO3 50 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 이어서 EA 45mL(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 45 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 이것을 분취-TLC(PE:EA= 3:1)에 의해서 정제하여 CC-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.05 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.87 - 4.00 (m, 4H), 5.47 (s, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.53 - 7.68 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2H).
DCM(2 mL) 중의 CC-2(40.0 mg, 108.87 μmol, 1 eq) 및 TEA(22.03 mg, 217.74 μmol, 30.31 μL, 2 eq)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(18.44 mg, 163.30 μmol, 12.99 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. 반응을 분취-TLC(PE:EA=3:1)에 의해서 정제하여 CC를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.04 - 4.20 (m, 7H), 5.01 - 5.31 (m, 1H), 5.88 - 6.34 (m, 1H), 6.94 - 7.22 (m, 3H), 7.24 - 7.52 (m, 3H), 7.57 - 8.08 (m, 3H). LC-MS (m/z): 444.9 [M+H]+.
절차 CD: 화합물 81의 합성
Figure pct00252
화합물 CD-2의 제조. DMF(10 mL) 중의 AB-2(1 g, 6.66 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA(1.72 g, 13.32 mmol, 2.32 mL, 2 eq) 및 HATU(3.80 g, 9.99 mmol, 1.5 eq), 그 다음 시클로프로필 메탄아민(568.47 mg, 7.99 mmol, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, MTBE(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 이것을 플래시 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 5/1로 용리)에 의해서 정제하여 CD-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.25-0.31 (q, J=4.94 Hz, 2H), 0.54 - 0.62 (m, 2H), 1.05-1.09 (quint, J=7.64, 7.64, 7.64, 7.64, 4.80, 4.80 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.15 Hz, 1H), 3.32-3.35 (dd, J=7.15, 5.40 Hz, 2H), 4.09-4.14 (q, J=7.03 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 7.90 - 7.97 (m, 4H), 10.05 - 10.11 (m, 1H).
화합물 CD-3의 제조. DCM(10 mL) 중의 CD-2(200 mg, 984.07 μmol, 1 eq)의 용액에 메틸 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판오에이트(214.78 mg, 984.07 μmol, 1 eq) 및 TFA(56.10 mg, 492.04 μmol, 36.43 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:2로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:2)에 의해서 정제하여 CD-3 및 상응하는 시스-이성질체를 제공하였다.
CD-3 (트랜스-이성질체): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.25-0.28 (q, J=4.85 Hz, 2H), 0.53 - 0.57 (m, 2H), 0.99 - 1.10 (m, 1H), 1.22 - 1.28 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.11 - 3.26 (m, 2H), 3.28 - 3.31 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.93 (t, J=6.02 Hz, 1H), 4.10-4.15 (q, J=7.28 Hz, 1H), 6.23 (br t, J=4.89 Hz, 1H), 7.13-7.17 (qd, J=7.53, 6.02 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.32-7.34 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.55-7.57 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J=8.03 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H).
CD-3a (시스-이성질체): 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.27-0.30 (q, J=4.85 Hz, 2H), 0.55 - 0.60 (m, 2H), 1.01 - 1.12 (m, 1H), 1.25 (q, J=7.03 Hz, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.98 - 3.28 (m, 2H), 3.29 - 3.35 (m, 2H), 3.72 (br d, J=7.28 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.99 (dd, J=11.04, 4.02 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.11 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 7.14 (tt, J=7.06, 5.36 Hz, 2H), 7.22 (br d, J=7.03 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.55 (br d, J=6.53 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.03 Hz, 2H).
81의 제조. CHCl3(4 mL) 중의 CD-3(50 mg, 123.92 μmol, 1 eq, 트랜스)의 용액에 NaHCO3(104.10 mg, 1.24 mmol, 48.20 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(69.98 mg, 619.62 μmol, 49.28 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10ml)로 켄칭하고, 이어서 DCM(20ml x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:2)에 의해서 정제하여 81을 제공하였다. LC-MS (m/z):502.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (br d, J=4.52 Hz, 2H), 0.51 (br d, J=6.78 Hz, 2H), 0.88 - 0.95 (m, 1H), 1.08 (br s, 1H), 3.22 (br d, J=6.02 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=1.51 Hz, 1H), 3.61 (br s, 3H), 3.74 (br d, J=14.56 Hz, 1H), 4.02 - 4.68 (m, 1H), 4.02 - 4.30 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 6.11 (br s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 7.01 - 7.16 (m, 2H), 7.21 - 7.33 (m, 2H), 7.47 - 7.62 (m, 3H), 7.72 - 7.85 (m, 2H).
절차 CE: 화합물 82의 합성
Figure pct00253
화합물 CE-2의 제조. DCM(10 mL) 중의 시클로프로필메탄아민(300.29 mg, 4.22 mmol, 1.05 eq) 및 TEA(1.22 g, 12.06 mmol, 1.68 mL, 3 eq)의 용액에 AQ-1(1 g, 4.02 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE:EtOAc=3:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액(10 mL)으로 희석하고, 분리하였다. 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 3:1)에 의해서 정제하여 CE-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.20 - 8.16 (m, 2H), 7.97 - 7.93 (m, 2H), 4.68 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.87 (dd, J=5.9, 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.87 (tquin, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.10 (q, J=5.0 Hz, 2H).
화합물 CE-3의 제조. THF(10 mL) 중의 LiAlH4(162.03 mg, 4.27 mmol, 2.4 eq)의 현탁액에 THF(5 mL) 중의 CE-2(504 mg, 1.78 mmol, 1 eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EtOAc=3:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 0℃에서 H2O(165uL) 및 165 μL의 15% NaOH 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 15℃에서 10시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하였다. 여과액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 CE-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.43 (br s, 1H), 0.87 (m, 1H), 0.49 - 0.39 (m, 2H), 0.14 - 0.05 (m, 2H).
화합물 CE-4의 제조. DCM(10 mL) 중의 CE-3(282.3 mg, 1.17 mmol, 1 eq)의 용액에 MnO2(508.53 mg, 5.85 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 환류까지 16시간 동안 가열하여 흑색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EtOAc=2:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. LCMS가 어떠한 목적하는 질량도 발견하지 않았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 CE-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.11 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 4H), 4.83 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 0.95 - 0.81 (m, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.16 - 0.07 (m, 2H).
화합물 CE-5의 제조. DCM(5 mL) 중의 CE-4(87.71 mg, 366.55 μmol, 1 eq)의 용액에 메틸 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판오에이트(80 mg, 366.55 μmol, 1 eq) 및 TFA(20.90 mg, 183.27 μmol, 13.57 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EtOAc=1:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, 이어서 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 3:1)에 의해서 정제하여 2개의 생성물을 제공하였는데, 이들 중 하나는 CE-5였고, 이들 중 나머지는 시스-이성질체였다.
82의 제조. DCM(2 mL) 중의 CE-5(36.5 mg, 83.04 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(25.21 mg, 249.13 μmol, 34.68 μL, 3 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(18.76 mg, 166.09 μmol, 13.21 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이것을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 1:1)에 의해서 정제하여 82를 제공하였다. LC-MS (m/z): 538.1[M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.95 (br s, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.59 - 7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 6.12 (br s, 1H), 5.38 - 5.22 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.20 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.69 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57 - 3.30 (m, 1H), 2.07 (br s, 6H).
절차 CF: 화합물 83의 합성
Figure pct00254
화합물 CF-2의 제조. DCE(29 mL) 중의 CF-1(500 mg, 4.06 mmol, 1 eq)의 용액에 시클로프로판카르브알데히드(284.57 mg, 4.06 mmol, 303.38 μL, 1 eq) 및 NaBH(OAc)3(1.29 g, 6.09 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, EA(50 ml x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1에서 10:1로 용리)에 의해서 정제하여 CF-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.02 (m, 2H), 6.75-6.59 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 1.28 - 1.09 (m, 1H), 0.57 - 0.54 (m, 2H), 0.26 - 0.23 (m, 2H).
화합물 CF-3의 제조. MeCN(10 mL) 중의 CF-2(1 g, 5.64 mmol, 1 eq)의 용액에 Boc2O(2.46 g, 11.28 mmol, 2.59 mL, 2 eq) 및 TEA(570.91 mg, 5.64 mmol, 785.30 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하여 무색 혼합물을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(50ml)로 켄칭하고, EA(50ml x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 이것을 플래시 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1에서 5:1로 용리)에 의해서 정제하여 CF-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22-7.20 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 4.58-4.42 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 1.58 - 1.55 (m, 1H), 0.89 - 0.87 (m, 1H), 0.32 - 0.28 (m, 2H), 0.01 - 0.00 (m, 2H).
화합물 CF-4의 제조. DCM(25 mL) 중의 CF-3(890 mg, 3.21 mmol, 1 eq)의 용액에 MnO2(1.39 g, 16.04 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었고, 셀라이트로 여과하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0에서 5:1로 용리)에 의해서 정제하여 CF-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.98 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 - 1.00 (m, 1H), 0.47 - 0.42 (m, 2H), 0.17 - 0.13 (m, 2H).
화합물 CF-5의 제조. DCM(8 mL) 중의 CF-4(100 mg, 363.18 μmol, 1 eq)의 용액에 메틸 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판오에이트(79.27 mg, 363.18 μmol, 1 eq) 및 TFA(20.71 mg, 181.59 μmol, 13.45uL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)에 의해서 정제하여 CF-5(트랜스) 및 CF-5a(시스 이성질체)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.61-7.55 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 6H), 5.42 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.48 -3.46 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.01 - 0.99 (m, 1H), 0.44 - 0.41 (m, 2H), 0.16 - 0.12 (m, 2H).
CF-6의 제조. CHCl3(6 mL) 중의 CF-5(50 mg, 105.14 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(88.32 mg, 1.05 mmol, 40.89 μL, 10eq), 그 다음 CHCl3(6 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(17.81 mg, 157.70 μmol, 12.54 μL, 1.5 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1) 및 LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10ml)로 켄칭하고, DCM(20ml x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 CF-6를 제공하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
83의 제조. CF-6(65 mg, 117.74 μmol, 1 eq)를 HCl/EtOAc(4 M, 10 mL, 339.73 eq) 중에 용해시키고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 분홍색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:2)에 의해서 정제하여 83를 제공하였다. LC-MS (m/z): 474.1[M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ7.24-7.22 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.94 -6.85 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 2H), 6.42-6.40 (m, 2H), 5.93 (brs, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.70 -2.69 (m, 2H), 0.83 - 0.80 (m, 1H), 0.29 - 0.27 (m, 2H), 0.00 - -0.01 (m, 2H).
절차 CG: 화합물 84의 합성
Figure pct00255
화합물 CG-2의 제조. THF(10 mL) 중의 CG-1(200 mg, 2.00 mmol, 1 eq)의 용액에 LiAlH4(151.64 mg, 4.00 mmol, 2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 백색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에 H2O(0.15ml) 및 NAOH(aq, 15%, 0.15ml) 및 H2O(0.45ml)를 첨가하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 규조토로 여과하고, 농축하여 CG-2를 제공하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30 - 0.43 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.15 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H).
화합물 CG-3의 제조. DMF(12 mL) 중의 AB-2((250 mg, 1.67 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA(645.65 mg, 5.00 mmol, 870.15 μL, 3 eq) 및 HBTU(1.01 g, 2.66 mmol, 1.6 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 그 다음 CG-2(157.77 mg, 1.83 mmol, 177.87 μL, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)로 희석하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 플래시 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1에서 5/1로 용리)에 의해서 정제하여 CG-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.35 - 0.54 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.89 (d, J=8.28 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.28 Hz, 2H), 10.00 - 10.08 (m, 1H).
화합물 CG-4의 제조. DCM(10 mL) 중의 CG-3(121 mg, 554.42 μmol, 1 eq)의 용액에 메틸 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판오에이트(121.00 mg, 554.42 μmol, 1 eq) 및 TFA(31.61 mg, 277.21 μmol, 20.52 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)에 의해서 정제하여 CG-4 및 CG-4a를 제공하였다.
CG-4(트랜스 이성질체): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.40 - 0.58 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 3.12 - 3.33 (m, 2H), 3.70 - 3.76 (m, 3H), 3.94 - 4.00 (m, 1H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.16 (qd, J=7.53, 6.02 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.28 Hz, 2H).
CG-4a (시스-이성질체): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.40 - 0.60 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 2.99 - 3.29 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.96 - 4.04 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.28 Hz, 2H).
84의 제조. CHCl3(5 mL) 중의 CG-4(44 mg, 105.14 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(88.33 mg, 1.05 mmol, 40.89 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(35.62 mg, 315.42 μmol, 25.09 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에 H2O(10ml)를 첨가하고, 이어서 DCM(20ml x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:2로 용리)에 의해서 정제하여 84를 제공하였다. LC-MS (m/z):517.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.50 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 3.15 - 3.51 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.65 (br s, 1H), 4.01 (br s, 4H), 5.21 (br d, J=12.55 Hz, 1H), 6.00 - 6.23 (m, 1H), 7.02 - 7.17 (m, 3H), 7.30 - 7.52 (m, 3H), 7.60 (br s, 1H), 7.93 (br s, 2H).
절차 CH: 화합물 85의 합성
Figure pct00256
화합물 CH-2의 제조. DMF(40 mL) 중의 AB-2(1 g, 6.66 mmol, 1 eq)의 현탁액에 DIEA(2.58 g, 19.98 mmol, 3.48 mL, 3 eq) 및 HBTU(4.04 g, 10.66 mmol, 1.6 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 그 다음 시클로부틸메탄올(631.08 mg, 7.33 mmol, 691.22 μL, 1.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 적색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE 중의 0%에서 30% EtOAc)에 의해서 정제하여 CH-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 - 2.00 (m, 4H), 2.07 - 2.19 (m, 2H), 2.76 (dquin, J=14.79, 7.34, 7.34, 7.34, 7.34 Hz, 1H), 4.32 (d, J=6.53 Hz, 2H), 7.92 - 7.96 (m, 2H), 8.18 (d, J=8.28 Hz, 2H), 10.09 (s, 1H).
화합물 CH-3의 제조. DCM(10 mL) 중의 메틸 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판오에이트(300.01 mg, 1.37 mmol, 1 eq) 및 CH-2(300 mg, 1.37 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA(78.37 mg, 687.29 μmol, 50.89 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE 중의 0에서 40% EA)에 의해서 정제하여 CH-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (s, 1H), 1.80 - 2.00 (m, 5H), 2.05 (s, 1H), 2.07 - 2.15 (m, 2H), 2.74 (dt, J=14.74, 7.31 Hz, 1H), 3.11 - 3.19 (m, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.95 (t, J=6.02 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.28 Hz, 1H), 4.28 (d, J=6.53 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.03 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2H).
85의 제조. DCM(5 mL) 중의 CH-3(50 mg, 119.48 μmol, 1 eq) 및 Et3N(36.27 mg, 358.44 μmol, 49.89 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(20.24 mg, 179.22 μmol, 14.25 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 85를 제공하였다. LC-MS (m/z): 495.4[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 1.36 (m, 1H), 1.77 - 1.98 (m, 4H), 1.99 - 2.14 (m, 2H), 2.65 - 2.77 (m, 1H), 3.13 - 3.55 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.68 - 3.90 (m, 1H), 4.09 (br dd, J=16.31, 9.54 Hz, 2H), 4.25 (br s, 2H), 5.26 (br s, 1H), 6.05 - 6.31 (m, 1H), 7.07 - 7.24 (m, 3H), 7.41 (br s, 2H), 7.53 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 7.71 - 7.86 (m, 1H), 7.96 (br s, 2H).
절차 CI: 화합물 86의 합성
Figure pct00257
화합물 CI-2의 제조. DMF(10 mL) 중의 AB-2(500 mg, 3.33 mmol, 1 eq)의 용액에 Cs2CO3(1.09 g, 3.33 mmol, 1 eq) 및 브로모메틸시클로펜탄(1.36 g, 8.33 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 16시간 동안 80℃까지 가열하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭하고, MBTE(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 이것을 플래시 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 1:1로 용리)에 의해서 정제하여 CI-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.22 - 10.01 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.36 (spt, J=7.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.25 (m, 6H).
화합물 CI-3의 제조. DCM(5 mL) 중의 CI-2(100 mg, 430.53 μmol, 1 eq)의 용액에 메틸 1-A(93.96 mg, 430.53 μmol, 1 eq) 및 TFA(24.54 mg, 215.26 μmol, 15.94 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 이것을 플래시 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 1:1)에 의해서 정제하여 CI-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.33 - 3.12 (m, 2H), 2.34 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 1.82 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 1.63 (br dd, J=7.2, 13.7 Hz, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 1H).
86의 제조. DCM(5 mL) 중의 CI-3(73 mg, 168.78 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(170.79 mg, 1.69 mmol, 234.93 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(57.19 mg, 506.35 μmol, 40.27 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 조 생성물을 플래시 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 1:1)에 의해서 정제하여 86을 제공하였다. LC-MS (m/z): 509.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.25 - 7.79 (m, 2H), 7.70 - 7.41 (m, 3H), 7.35 - 6.95 (m, 3H), 6.48 - 6.03 (m, 1H), 5.54 - 5.02 (m, 1H), 4.67 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.00 (m, 1H), 4.35 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.41 (m, 5H), 2.45 - 2.20 (m, 1H), 1.83 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 1H), 1.76 - 1.48 (m, 3H), 1.48 - 1.21 (m, 2H).
절차 CJ: 화합물 87의 합성
Figure pct00258
DCM(5 mL) 중의 BT-2(54.98 mg, 269.23 μmol, 1 eq) 및 메틸 (2R)-2-아미노-3- (5-브로모-1H-인돌-3-일) 프로판오에이트(80 mg, 269.23 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(15.35 mg, 134.61 μmol, 9.97 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 16시간 동안 가열하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EtOAc = 2:1)에 의해서 정제하여 2개의 생성물을 제공하는데, 이들 중 하나는 CJ-2였고, 이들 중 나머지는 시스-이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.07 - 8.01 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (ddd, J=1.1, 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J=1.4, 6.0, 15.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 0.64 - 0.58 (m, 2H), 0.40 - 0.33 (m, 2H).
87의 제조. CH2Cl2(2 mL) 중의 CJ-2(25 mg, 51.72 μmol, 1 eq) 및 TEA(15.70 mg, 155.17 μmol, 21.60 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(11.68 mg, 103.44 μmol, 8.23 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EtOAc =2:1)에 의해서 정제하여 87을 제공하였다. LC-MS (m/z): 582.9[M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.13 - 7.88 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.30 - 6.04 (m, 1H), 5.45 - 5.18 (m, 1H), 4.98 - 4.69 (m, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 4H), 3.66 -3.4(m,4H), 1.26 (br s, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
절차 CK: 화합물 88의 합성
Figure pct00259
DCM(5 mL) 중의 AA-2(44.20 mg, 269.23 μmol, 1 eq) 및 메틸 (2R)-2-아미노-3- (5-브로모-1H-인돌-3-일) 프로판오에이트(80 mg, 269.23 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(15.35 mg, 134.61 μmol, 9.97 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 16시간 동안 가열하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EtOAc = 2:1)에 의해서 정제하여 2개의 생성물을 제공하는데, 이들 중 하나는 CK-2였고, 이들 중 나머지는 시스-이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.04 - 7.99 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (ddd, J=1.3, 5.5, 15.3 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J=1.4, 6.0, 15.4 Hz, 1H).
88의 제조. CH2Cl2(2 mL) 중의 CK-2(28 mg, 63.16 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(19.17 mg, 189.49 μmol, 26.38 μL, 3 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(14.27 mg, 126.33 μmol, 10.05 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이것을 분취-TLC(SiO2, PE: EtOAc = 2:1)에 의해서 정제하여 88을 제공하였다. LC-MS (m/z): 549.2[M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.13 - 7.88 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.30 - 6.04 (m, 1H), 5.45 - 5.18 (m, 1H), 4.98 - 4.69 (m, 1H), 4.19 - 3.75 (m, 5H), 3.66 -3.4 (m,3H).
절차 CL: 화합물 89의 합성
Figure pct00260
화합물 CL-2의 제조. DMF(20 mL) 중의 AB-2(500 mg, 3.33 mmol, 1 eq)의 용액에 CS2CO3(1.09 g, 3.33 mmol, 1 eq) 및 브로모메틸시클로헥산(1.47 g, 8.33 mmol, 1.16 mL, 2.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 80℃까지 가열하면서 교반하고 갈색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 목적하는 생성물이 발견되었지만, AB-2가 남아있음을 나타내었다. 80℃에서 추가로 16시간 동안 교반을 계속하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭하고, MBTE(30 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 1:1)에 의해서 정제하여 CL-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.10 (s, 1H), 10.28 - 9.84 (m, 1H), 10.59 - 9.77 (m, 1H), 8.27 - 7.91 (m, 4H), 4.17 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 1.98 - 0.96 (m, 11H).
화합물 CL-3의 제조. DCM(5 mL) 중의 CL-2(151.6 mg, 615.51 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(35.09 mg, 307.75 μmol, 22.79 μL, 0.5 eq) 및 AA-1을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취-TLC(SiO2, PE:EtOAc =2:1)에 의해서 정제하여 CL-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 5H), 5.72 - 5.19 (m, 1H), 4.24 - 3.80 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.36 - 3.06 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.93 - 1.58 (m, 4H), 1.51 - 1.17 (m, 4H), 1.12 - 0.84 (m, 2H).
89의 제조. DCM(10 mL) 중의 CL-3(174.00 mg, 389.67 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(394.30 mg, 3.90 mmol, 542.37 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(44.01 mg, 389.67 μmol, 30.99 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE:EtOAc =2:1)에 의해서 정제하여 89를 제공하였다. LC-MS (m/z): 523.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.99 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.24 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 6.24 - 5.94 (m, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.16 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 3H), 1.85 - 1.49 (m, 6H), 1.29 - 0.82 (m, 5H).
절차 CM: 화합물 90의 합성
Figure pct00261
화합물 BZ-2의 제조. SOCl2(4.10 g, 34.46 mmol, 2.50 mL, 13.8 eq) 중의 BZ-1(160 mg, 2.50 mmol, 1 eq)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 25℃까지 냉각하였다. NCS (666.87 mg, 4.99 mmol, 2 eq) 및 HCl(12 M, 5.24 μL, 2.52e-2 eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물 80℃에서 1.5시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 BZ-2를 제공하였다. 생성물을 임의로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
화합물 90의 제조. DCM(3 mL) 중의 BZ-2 (50 mg, 137.21 μmol, 1 eq) 및 Et3N(27.77 mg, 274.43 μmol, 38.20 μL, 2 eq)의 용액에 AB-4(157.73 mg, 1.37 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였고, 그 다음 25℃에서 10분 동안 교반하여 탁한 혼합물을 제공하였다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/EA=10/1)에 의해서 정제하여 90을 제공하였다. LC-MS (m/z): 443.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.51 - 3.57 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.90 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.99 - 6.46 (m, 1H), 6.94 - 7.10 (m, 2H), 7.19 - 7.34 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.53 - 7.72 (m, 2H), 7.81 - 8.00 (m, 2H), 10.91 - 11.19 (m, 1H).
절차 CN: 화합물 91의 합성
Figure pct00262
화합물 CN-2의 제조. MeOH(5 mL) 중의 CN-1(100 mg, 450.01 μmol, 1 eq)의 용액에 SOCl2(267.69 mg, 2.25 mmol, 163.23 μL, 5 eq)를 45℃에서 첨가하였다. 반응을 45℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, `PE/EA=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, EA(10 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액(10 mL x 3)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 CN-2를 제공하였다.
화합물 CN-3 및 CN-3a의 제조. 톨루엔(5 mL) 중의 CN-2(50 mg, 211.65 μmol, 1 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(38.22 mg, 232.81 μmol, 1.1 eq)의 용액에 TFA(12.07 mg, 105.82 μmol, 7.84 μL, 0.5 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 반응을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 15-45 (8분)%-45%, 9.5분)에 의해서 정제하여 CN-3 및 CN-3a를 제공하였다.
91a의 제조. DCM(1 mL) 중의 CN-3a(10 mg, 26.15 μmol, 1 eq) 및 Et3N(7.94 mg, 78.46 μmol, 10.92 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(4.43 mg, 39.23 μmol, 3.12 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 91a를 제공하였다. LC-MS (m/z): 459.4[M+H]+
91의 제조. DCM(1 mL) 중의 CN-3(10 mg, 26.15 μmol, 1 eq) 및 Et3N(7.94 mg, 78.46 μmol, 10.92 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(4.43 mg, 39.23 μmol, 3.12 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 91을 제공하였다. LC-MS (m/z): 459.4[M+H]+.
절차 CO: 화합물 93의 합성
Figure pct00263
화합물 CO-2의 제조. MeOH(5 mL) 중의 CO-1(100 mg, 418.99 μmol, 1 eq)의 용액에 SOCl2(249.24 mg, 2.09 mmol, 151.97 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 반응을 45℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 EA(10 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액(10 mL x 3)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 CO-2를 제공하였다.
화합물 CO-3 및 CO-3a의 제조. 톨루엔(5 mL) 중의 CO-2(90 mg, 356.16 μmol, 1 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(64.31 mg, 391.78 μmol, 1.1 eq)의 용액에 TFA(20.31 mg, 178.08 μmol, 13.19 μL, 0.5 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 반응을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl) -ACN]; B%: 17%-47%, 9.5분)에 의해서 정제하여 CO-3 및 CO-3a를 제공하였다.
93a의 제조. DCM(5 mL) 중의 CO-3a(20 mg, 50.15 μmol, 1 eq) 및 Et3N(15.22 mg, 150.44 μmol, 20.94 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(8.50 mg, 75.22 μmol, 5.98 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 93a를 제공하였다. LC-MS (m/z): 475.4[M+H]+
93의 제조. DCM(5 mL) 중의 CO-3 (20 mg, 50.15 μmol, 1 eq) 및 Et3N(15.22 mg, 150.44 μmol, 20.94 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(8.50 mg, 75.22 μmol, 5.98 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 93을 제공하였다. LC-MS (m/z): 475.4[M+H]+.
절차 CP: 화합물 95의 합성
Figure pct00264
화합물 CO-2의 제조. MeOH(5 mL) 중의 CO-1(100.00 mg, 353.21 μmol, 1 eq)의 용액에 SOCl2(210.10 mg, 1.77 mmol, 128.11 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 에서 교반하였다 45℃ 1시간 동안 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 농축하고, DCM(5 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(5 mL x 3)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 CO-2를 제공하였다.
화합물 CO-3의 제조. 톨루엔(5 mL) 중의 CO-2(75.00 mg, 252.40 μmol, 1 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(41.43 mg, 252.40 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(14.39 mg, 126.20 μmol, 9.34 μL, 0.5 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-TLC에 의해서 정제하여 CO-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.48 - 3.56 (m, 1H), 3.61 - 3.68 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (s, 4H), 5.45 (s, 1H), 6.94 - 7.01 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.13 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.25 Hz, 2H).
95의 제조. DCM(5 mL) 중의 CO-3(30 mg, 67.68 μmol, 1 eq) 및 Et3N(20.54 mg, 203.03 μmol, 28.26 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(11.47 mg, 101.51 μmol, 8.07 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-TLC에 의해서 정제하여 95를 제공하였다. LC-MS (m/z): 521.4[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.54 (br s, 3H), 3.80 (br s, 3H), 4.14 (br d, J=15.51 Hz, 1H), 4.43 (br d, J=14.13 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.26 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 6.04 (br s, 1H), 6.88 - 7.02 (m, 1H), 7.09 - 7.37 (m, 2H), 7.57 (br d, J=7.50 Hz, 2H), 7.84 (br d, J=7.88 Hz, 2H), 11.39 - 11.66 (m, 1H).
절차 CQ: 화합물 96의 합성
Figure pct00265
CQ-2의 제조. MeOH(5 mL) 중의 CQ-1(100 mg, 353.21 μmol, 1 eq)의 용액에 SOCl2(210.10 mg, 1.77 mmol, 128.11 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하여 청색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EA=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 CQ-2를 제공하였다.
CQ-3의 제조. 톨루엔(5 mL) 중의 CQ-2(60 mg, 201.92 μmol, 1 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(33.15 mg, 201.92 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(11.51 mg, 100.96 μmol, 7.47 μL, 0.5 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 CQ-3 및 CQ-3a를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51 (br s, 1H), 2.94 - 3.03 (m, 1H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.96 (dd, J=11.04, 4.27 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 7.22 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2H).
96의 제조. DCM(5 mL) 중의 CQ-3(30 mg, 67.68 μmol, 1 eq) 및 Et3N(20.54 mg, 203.03 μmol, 28.26 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(11.47 mg, 101.51 μmol, 8.07 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 96을 제공하였다. LC-MS (m/z): 521.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.33 (d, J=5.52 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.88 (br s, 3H), 3.99 - 4.17 (m, 2H), 5.26 (br s, 1H), 6.02 - 6.28 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.38 (br d, J=8.53 Hz, 3H), 7.76 - 8.16 (m, 3H).
절차 CR: 화합물 97의 합성
Figure pct00266
화합물 CR-2의 제조. MeOH(5 mL) 중의 CR-1(150 mg, 529.81 μmol, 1 eq)의 용액에 SOCl2(315.16 mg, 2.65 mmol, 192.17 μL, 5 eq)를 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용액을 농축하고, DCM(5 mL)으로 희석하고, 염수(5 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 CR-2를 제공하였다.
화합물 CR-3의 제조. 톨루엔(5 mL) 중의 CR-2(120 mg, 403.84 μmol, 1 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(66.29 mg, 403.84 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(23.02 mg, 201.92 μmol, 14.95 μL, 0.5 eq)를 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 CR-3a 및 CR-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.97 - 3.07 (m, 1H), 3.18 - 3.25 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (dd, J=10.92, 4.14 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 7.01 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 4H), 8.07 (d, J=8.28 Hz, 2H).
97의 제조. DCM(5 mL) 중의 CR-3(19 mg, 42.86 μmol, 1 eq) 및 Et3N(13.01 mg, 128.58 μmol, 17.90 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(7.26 mg, 64.29 μmol, 5.11 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC에 의해서 정제하여 97을 제공하였다. LC-MS (m/z): 521.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.21 - 3.57 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.89 (br s, 3H), 3.98 - 4.15 (m, 1H), 5.23 (br s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 7.01 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.31 (br d, J=7.53 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=8.03 Hz, 3H), 8.00 (br s, 2H).
절차 CS: 화합물 98 및 화합물 98a의 합성
Figure pct00267
화합물 CS-2의 제조. MeCN(60 mL) 중의 CS-1(5 g, 42.68 mmol, 1 eq) 및 DMAP(521.43 mg, 4.27 mmol, 0.1 eq)의 용액에 MeCN(5 mL) 중의 Boc2O(13.97 g, 64.02 mmol, 14.71 mL, 1.5 eq)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 20℃에서 N2 분위기 하에서 교반하고, 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=4/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 농축시키고, 이어서 EA(10 mL)로 희석하고, 1M HCl, NaHCO3 용액, 염수(10 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 CS-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 (s, 9H), 6.59 (d, J=3.76 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 2H), 8.20 (br d, J=7.78 Hz, 1H).
CS-3의 제조. THF(400 mL) 중의 CS-2(11 g, 50.63 mmol, 1 eq)의 용액에 NBS(9.91 g, 55.69 mmol, 1.1 eq) 모두를 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응을 20℃에서 18시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EA=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 100% PE)에 의해서 정제하여 CS-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (s, 11H), 7.30 - 7.42 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.16 (br d, J=7.28 Hz, 1H).
CS-4의 제조. THF(20 mL) 중의 CS-3(2 g, 6.75 mmol, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 2.97 mL, 1.1 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중의 (2R)-2-에틸옥시란(584.06 mg, 8.10 mmol, 1.2 eq)을 적가하고, 그 다음 BF3.Et2O(766.41 mg, 5.40 mmol, 666.44 μL, 0.8 eq)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(40 mL)로 켄칭하고, EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 이것을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=100% PE에서 40%로 용리)에 의해서 정제하여 CS-4를 제공하였다.
CS-5의 제조. DCM(5 mL) 중의 CS-4(100 mg, 345.58 μmol, 1 eq)의 용액에 Et3N(69.94 mg, 691.16 μmol, 96.20 μL, 2 eq), DMAP(4.22 mg, 34.56 μmol, 0.1 eq) 및 MsCl (79.17 mg, 691.16 μmol, 53.50 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 CS-5를 제공하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
CS-6의 제조. DMF(3 mL) 중의 CS-5(130 mg, 353.78 μmol, 1 eq)의 용액에 NaN3(92.00 mg, 1.42 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(40 mL)로 켄칭하고, MBTE(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 잔류물을 제공하였다. 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
CS-7의 제조. H2O(2 mL)/THF(2 mL) 중의 CS-6(110 mg, 349.89 μmol, 1 eq)의 용액에 PPh3(275.32 mg, 1.05 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
CS-8의 제조. HCl(2 M, 6 mL, 15.18 eq)을 CS-7(228 mg, 790.61 μmol, 1 eq)에 첨가하여 CS-7과 상응하는 (R)-이성질체의 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 MBTE(15 mL x 3)로 추출하고, 수 층의 pH를 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 DCM/EtOH(10/1, 30 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 여과하고, DCM(20 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 CS-8을 제공하였다.
CS-9의 제조. DCM(3 mL) 중의 CS-8(80 mg, 424.93 μmol, 1 eq)의 용액에 메틸 4-포르밀벤조에이트(69.76 mg, 424.93 μmol, 1 eq) 및 TFA(24.23 mg, 212.46 μmol, 15.73 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 60시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(5 mL)로 켄칭하고, DCM(15 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)에 의해서 정제하여 CS-9(트랜스) 및 CS-9a(시스)를 제공하였다.
CS-9 (트랜스): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.91 (m, 2H), 7.89 (brs, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.2Hz, 3H).
CS-9a (시스): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.94 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.06-7.03 (m, 3H), 5.20 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.01-3.00 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.6Hz, 3H).
98의 제조. CHCl3(3 mL) 중의 CS-9(트랜스)(28 mg, 83.73 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(70.34 mg, 837.29 μmol, 32.56 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(28.37 mg, 251.19 μmol, 19.98 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(15 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)에 의해서 정제하여 98을 제공하였다. LC-MS (m/z): 411.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87-7.85 (m, 2H), 7.69 (brs, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 4.38-3.91 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2Hz, 3H).
98a의 제조. CHCl3(3 mL) 중의 CS-9a(시스)(40.00 mg, 119.61 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(100.48 mg, 1.20 mmol, 46.52 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(40.53 mg, 358.84 μmol, 28.54 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(15 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)로 처리하여 99를 제공하였다. LC-MS (m/z): 622.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99 (brs, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.24-4.12 (m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 2H), 0.51 (t, J = 7.2Hz, 3H).
절차 CT: 화합물 100의 합성
Figure pct00268
화합물 CT-2의 제조. 톨루엔(15 mL) 중의 AA-1(500 mg, 2.29 mmol, 1 eq) 및 메틸 3-포르밀벤조에이트(376.08 mg, 2.29 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA(130.61 mg, 1.15 mmol, 84.81 μL, 0.5 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 반응을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=3/1)에 의해서 정제하여 CT-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.14 - 3.22 (m, 1H), 3.26 - 3.34 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 (t, J=5.77 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 7.15 (quind, J=7.15, 7.15, 7.15, 7.15, 1.25 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.97 - 8.04 (m, 2H).
100의 제조. DCM(5 mL) 중의 CT-2(50 mg, 137.21 μmol, 1 eq) 및 Et3N(41.65 mg, 411.64 μmol, 57.30 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(23.25 mg, 205.82 μmol, 16.37 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-TLC에 의해서 정제하여 100을 제공하였다. LC-MS (m/z): 441.4[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 (s, 3H), 3.90 (br s, 3H), 4.09 (br d, J=19.83 Hz, 2H), 5.19 - 5.48 (m, 1H), 6.13 (br s, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.54 (br d, J=7.78 Hz, 2H), 7.68 - 7.92 (m, 2H), 8.06 (br s, 1H).
절차 CU: 화합물 101의 합성
Figure pct00269
화합물 CU-2의 제조. DCM(5 mL) 중의 AQ-4(155.82 mg, 487.83 μmol, 1 eq) 및 (2S)-1- (1H-인돌-3-일) 프로판-2-아민(85 mg, 487.83 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(27.81 mg, 243.91 μmol, 18.06 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 가열하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=3:2) 및 LCMS가 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 따라서, 반응 혼합물을 45℃에서 추가로 64시간 동안 가열하였고, 이것은 갈색 현탁액을 생성하였다. TLC(PE:EA=1:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL)로 희석하고, DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 1:1)에 의해서 정제하여 CU-2 및 이의 시스-이성질체를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (m, 2H), 7.70 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.07 (m, 3H), 5.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.57 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.12 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 5H), 1.62 - 1.52 (m, 10H), 1.25 (br s, 3H).
101의 제조. DCM(1 mL) 중의 CU-2(10 mg, 21.02 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(8.51 mg, 84.10 μmol, 11.71 μL, 4 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(4.75 mg, 42.05 μmol, 3.34 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이것을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl) -ACN]; B%: 65%-95%, 6.5분)에 의해서 처리하여 101을 제공하였다. LC-MS (m/z): 574.1[M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.02 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 7.56 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 1H), 1.87 (br s, 3H), 1.67 - 1.62 (m, 6H), 1.24 (br s, 6H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H).
절차 CV: 화합물 102의 합성
Figure pct00270
화합물 CV-2의 제조. DMF(10 mL) 중의 AB-2(500 mg, 3.33 mmol, 1 eq), EDCI(702.29 mg, 3.66 mmol, 1.1 eq), NMM(842.16 mg, 8.33 mmol, 915.39 μL, 2.5 eq), HOBt(450.02 mg, 3.33 mmol, 1 eq)의 용액에 아다만탄-1-아민(503.72 mg, 3.33 mmol, 1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=2:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 MTBE(20 mL)로 희석하고, 1N HCl(15 mL)로 세척하고, 포화 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 이어서 MTBE(10 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 5:1)에 의해서 처리하여 CV-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.08 (s, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 4H), 5.83 (br s, 1H), 2.15 (s, 9H), 1.74 (br s, 6H), 1.58 (s, 1H).
화합물 CV-3의 제조. 톨루엔(3 mL) 중의 CV-2(120 mg, 423.48 μmol, 1 eq) 및 (2S)-1- (1H-인돌-3-일) 프로판 -2-아민(73.79 mg, 423.48 μmol, 1 eq)의 용액을 105℃에서 30분 동안 교반하였다. AcOH(378.00 mg, 6.29 mmol, 360.00 μL, 14.86 eq)를 혼합물에 첨가하고, 105℃에서 15.5시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=2:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 희석하고, EA(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA= 2:3)에 의해서 정제하여 CV-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.72 (br s, 1H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.12 (s, 8H), 1.73 (m, 8H), 1.24 (m, 3H).
102의 제조. DCM(2 mL) 중의 CV-3(16 mg, 36.40 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(11.05 mg, 109.19 μmol, 15.20 μL, 3 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(12.33 mg, 109.19 μmol, 8.68 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 1:1)에 의해서 정제하여 102를 제공하였다. LC-MS (m/z): 557.6[M+MeCN+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.99 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 3H), 5.92 (br s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 9H), 1.71 (br s, 6H), 1.35 (m, 3H).
절차 CW: 화합물 103의 합성
Figure pct00271
화합물 CW-2의 제조. 톨루엔(5 mL) 중의 CW-1(200 mg, 1.05 mmol, 1 eq) 및 (2S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(182.24 mg, 1.05 mmol, 1 eq)의 용액을 105℃에서 30분 동안 가열하였다. AcOH(525.00 mg, 8.74 mmol, 0.5 mL, 8.36 eq)를 혼합물에 첨가하고, 105℃에서 20시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(EA:MeOH=20:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 켄칭하고, EA(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, EA:MeOH=20:1)에 의해서 정제하여 CW-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.68 (br s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 4H), 6.85 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 2.97 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.27 (m, 3H).
103의 제조. DCM(5 mL) 중의 CW-2(90 mg, 259.03 μmol, 1 eq) 및 TEA(52.42 mg, 518.06 μmol, 72.11 μL, 2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(87.77 mg, 777.08 μmol, 61.81 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=1:2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 1:2)에 의해서 정제하여 103을 제공하였다. LC-MS (m/z): 424.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.05 - 4.77 (m, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.42 - 3.23 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 1.32 (m, 3H).
절차 CX: 화합물 104 및 화합물 105의 합성
Figure pct00272
화합물 CX-2의 제조. 톨루엔(5 mL) 중의 (2S)-1-(1H-인돌-3-일) 프로판-2-아민(100 mg, 573.92 μmol, 1 eq)의 용액에 CX-1(117.23 mg, 573.92 μmol, 1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 30분 동안 가열하였다. AcOH(525.00 mg, 8.74 mmol, 0.5 mL, 15.23 eq)를 첨가하고, 혼합물을 105℃까지 16시간 동안 가열하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 희석하고, DCM(10 m x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 CX-2를 제공하였다.
104의 제조. DCM(10 mL) 중의 CX-2(176 mg, 488.22 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(148.21 mg, 1.46 mmol, 203.86 μL, 3 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(110.28 mg, 976.44 μmol, 77.66 μL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이어서 이것을 분취-HPLC(컬럼: Boston 녹색 ODS 150 x 30 5u; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 28%-48%, 10분)에 의해서 정제에 적용하여 2개의 생성물 제공하였는데, 이들 중 하나는 104였고, 이들 중 나머지는 105였다.
화합물 104: LC-MS (m/z): 437.5[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =7.43 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.08 - 6.85 (m, 5H), 5.93 (br s, 1H), 4.86 - 4.58 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.27 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.82 (m, 1H), 2.76 (br s, 4H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 1.12 (m, 3H).
화합물 105: LC-MS (m/z): 437.5[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 3H), 4.61 (m, 1H), 3.80 (br s, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 0.98 (m, 3H).
절차 CY: 화합물 106 및 화합물 107의 합성
Figure pct00273
화합물 CY-2의 제조. 톨루엔(5 mL) 중의 BM-1(100 mg, 560.84 μmol, 1 eq)의 용액에 (2S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(195.45 mg, 1.12 mmol, 2 eq) 및 HOAC(33.68 mg, 560.84 μmol, 32.08 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1로 용리, SiO2)가 일부 목적하는 생성물의 존재를 나타내었다. pH 8를 포화 NaHCO3로 조정하고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)에 의해서 정제하여 CY-2를 제공하였다.
106의 제조. DMF(12 mL) 중의 CY-2(105 mg, 313.87 μmol, 1 eq)의 용액에 CHCl3(5 mL) 중의 DIEA(645.65 mg, 5.00 mmol, 870.15 μL, 3 eq) 및 HBTU(1.01 g, 2.66 mmol, 1.6 eq) 및 NaHCO3(263.69 mg, 3.14 mmol, 122.08 μL, 10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물에 DCM(0.5 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(106.35 mg, 941.62 μmol, 74.89 μL, 3 eq)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)에 의해서 정제하여 106 및 107을 제공하였다.
화합물 106: LC-MS (m/z):411.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.21 (s, 9H), 0.88 (br d, J=11.29 Hz, 2H), 1.32 (br d, J=6.53 Hz, 3H), 2.96 (br d, J=15.81 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.31 (br d, J=8.03 Hz, 2H), 7.43 (br d, J=7.53 Hz, 2H), 7.52 (br d, J=7.53 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H).
화합물 107: LC-MS (m/z):411.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.77 (d, J=7.03 Hz, 3H), 2.43 - 2.55 (m, 1H), 2.84 - 2.95 (m, 1H), 4.33 - 4.46 (m, 3H), 6.61 (br s, 1H), 6.76 - 6.82 (m, 1H), 6.88 (t, J=7.03 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.03, 3.51 Hz, 3H), 7.26 (br d, J=5.52 Hz, 3H).
절차 CZ: 화합물 108의 합성
Figure pct00274
화합물 CZ-2의 제조. 디옥산(10 mL)/H2O(2 mL) 중의 CZ-1(500 mg, 2.70 mmol, 1 eq)의 용액에 시클로프로필보론산(348.20 mg, 4.05 mmol, 1.5 eq), Na2CO3 (859.29 mg, 8.11 mmol, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (197.74 mg, 270.24 μmol, 0.1 eq)을 N2 하에서 첨가하였다. N2 하에서 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 용액을 제공하였다. HPLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 이것을 플래시 컬럼(석유 에테르: 에틸 아세테이트=100%에서 10%로 용리)에 의해서 정제하여 CZ-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 0.86 (m, 2H), 1.08 - 1.15 (m, 2H), 1.94 - 2.02 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.74 - 7.82 (m, 2H), 9.96 (s, 1H).
CZ-3의 제조. 톨루엔(4 mL) 중의 CZ-2((100 mg, 684.06 μmol, 1 eq)의 용액에 (2S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(143.03 mg, 820.87 μmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 HOAc(420.00 mg, 6.99 mmol, 0.4 mL, 10.22 eq)를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, EA(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이어서 이것을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:2)에 의해서 정제하여 CZ-3 및 CZ-3a을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57 - 0.63 (m, 2H), 0.89 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.80 (td, J=8.78, 4.27 Hz, 1H), 2.48 (br dd, J=15.56, 8.28 Hz, 1H), 2.87 - 2.94 (m, 1H), 3.25 (br s, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.03 Hz, 2H), 7.02 - 7.11 (m, 4H), 7.47 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H).
화합물 108의 제조. CHCl3(3 mL) 중의 CZ-3(23 mg, 76.06 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(63.89 mg, 760.55 μmol, 29.58 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(25.77 mg, 228.17 μmol, 18.15 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10ml)로 켄칭하고, DCM(20ml x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)에 의해서 정제하여 108을 제공하였다. LC-MS (m/z):400.9 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz,MeOD) δ ppm 0.62 (br d, J=4.63 Hz, 2H), 0.91 (br d, J=6.88 Hz, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 3H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 2.98 (dd, J=15.51, 2.00 Hz, 1H), 3.40 - 3.54 (m, 1H), 3.78 - 4.75 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 6.95 - 7.10 (m, 4H), 7.21 - 7.32 (m, 3H), 7.45 (d, J=7.75 Hz, 1H).
절차 DA: 화합물 109의 합성
Figure pct00275
화합물 DA-2의 제조. 디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 CZ-1(223.78 mg, 1.21 mmol, 1 eq) 및 2-(시클로펜탄-1-일)-4, 4, 5, 5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(320 mg, 1.65 mmol, 1.36 eq)의 용액에 Na2CO3(384.58 mg, 3.63 mmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)4(69.88 mg, 60.47 μmol, 0.05 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 16시간 동안 가열하여 흑색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=10:1)가 CZ-1이 남아있음을 나타내었다. 반응 혼합물을 90℃에서 추가로 6시간 동안 가열하여 흑색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE: EA=10: 1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EA(10 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 10:1)에 의해서 정제하여 DA-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.02 - 9.96 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.41 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.59 (m, 7.5 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H).
DA-3의 제조. MeOH(5 mL) 중의 DA-2(237 mg, 1.38 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(46 mg, 10% 순도)(50% 습식, 10%Pd)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 수 회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15psi) 하에서 10℃에서 3시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=5:1) 및 HPLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. LCMS가 어떠한 목적하는 질량도 발견하지 않았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 농축하여 DA-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.27 - 7.12 (m, 4H), 4.58 (br s, 2H), 3.01 - 2.83 (m, 1H), 1.99 (br s, 2H), 1.74 (br s, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.33 (m, 4H).
DA-4의 제조. DCM(10 mL) 중의 MnO2(545.04 mg, 6.27 mmol, 5 eq)의 현탁액에 DA-3(221 mg, 1.25 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃까지 16시간 동안 가열하여 흑색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=5:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 농축하여 DA-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.98 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H).
DA-5의 제조. DA-4(50 mg, 286.96 μmol, 1 eq) 및 (2S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판 -2-아민(50.00 mg, 286.96 μmol, 1 eq)의 용액을 톨루엔(2 mL) 중에서 N2 하에서 제조하였다. 혼합물을 105℃에서 30분 동안 가열하고, 그 다음 AcOH(210.00 mg, 3.50 mmol, 200.00 μL, 12.19 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 각열하여 갈색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE:EA=3:2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고, EA(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 3:2)에 의해서 정제하여 DA-5 및 이의 시스-이성질체를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.56 (br s, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 6H), 5.22 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.46 (m, 8H), 1.28 - 1.09 (m, 3H).
109의 제조. DCM(2 mL) 중의 DA-5(17 mg, 51.44 μmol, 1 eq) 및 TEA(15.62 mg, 154.33 μmol, 21.48 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(17.43 mg, 154.33 μmol, 12.27 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물 분취-TLC(SiO2, PE:EA=2:1)에 의해서 정제하여 109를 제공하였다. LC-MS (m/z):407.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.66 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 5.93 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.43 - 3.24 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.32 (m, 3H).
절차 DB: 화합물 110의 합성
Figure pct00276
DB-2의 제조. 디옥산(50 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 CZ-1(1 g, 5.40 mmol, 1 eq) 및 2-(시클로헥센-1-일)-4,4,5, 5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.53 g, 7.35 mmol, 1.58 mL, 1.36 eq)의 용액에 Na2CO3(1.72 g, 16.21 mmol, 3 eq) 및 팔라듐;트리페닐포스핀(312.28 mg, 270.24 μmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. H2O(100ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1에서 10/1로 용리)에 의해서 정제하여 DB-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 - 1.78 (m, 5H), 2.15 - 2.40 (m, 5H), 6.22 - 6.27 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.38 Hz, 2H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 9.91 (s, 1H).
DB-3의 제조. MeOH(10 mL) 중의 DB-2(246 mg, 1.32 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(50 mg, 10% 순도)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 H2 하에서 교반하여 흑색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트에 의해서 여과하고, 유기 층을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1에서 10/1로 용리)에 의해서 정제하여 DB-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 - 1.41 (m, 6H), 1.64 - 1.83 (m, 5H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 4.59 (d, J=6.02 Hz, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H).
DB-4의 제조. DCM(8 mL) 중의 DB-3(136 mg, 714.73 μmol, 1 eq)의 용액에 MnO2(310.68 mg, 3.57 mmol, 5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 용액을 제공하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1로 용리, SiO2)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트에 의해서 여과하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 DB-4를 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.43 (m, 5H), 1.66 - 1.85 (m, 5H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.28 Hz, 2H), 9.89 (s, 1H).
DB-5의 제조. 톨루엔(8 mL) 중의 DB-4(125 mg, 663.96 μmol, 1 eq)의 용액에 (2S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(138.83 mg, 796.75 μmol, 1.2 eq) 및 HOAc(840.00 mg, 13.99 mmol, 0.8 mL, 21.07 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, EA(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취-HPLC (컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: 물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 35%-55%, 6.5분)에 의해서 정제하여 DB-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz,MeOD) δ ppm 1.23 - 1.50 (m, 5H), 1.52 (d, J=6.53 Hz, 3H), 1.73 - 1.92 (m, 5H), 2.59 (br s, 1H), 2.93 (dd, J=15.81, 8.28 Hz, 1H), 3.14 - 3.29 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.82 - 3.92 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.03 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 3H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.78 Hz, 1H).
110의 제조. CHCl3(3 mL) 중의 DB-5(24.7 mg, 71.70 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(60.23 mg, 717.00 μmol, 27.89 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(24.29 mg, 215.10 μmol, 17.11 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10ml)로 켄칭하고, DCM(20ml x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)에 의해서 정제하여 110을 제공하였다. LC-MS (m/z):443.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.32 (m, 8H), 1.60 - 1.78 (m, 5H), 2.36 (br s, 1H), 2.84 - 3.29 (m, 2H), 3.82 - 4.16 (m, 2H), 4.85 (br s, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 4H), 7.13 - 7.18 (m, 3H), 7.44 (d, J=7.38 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.32 (m, 3H).
절차 DC: 화합물 112의 합성
Figure pct00277
DC-2의 제조. 디옥산(10 mL) 중의 CZ-1(323.02 mg, 1.75 mmol, 1 eq)의 용액에 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(500 mg, 2.38 mmol, 1.36 eq), H2O(2 mL), Na2CO3(555.14 mg, 5.24 mmol, 3 eq) 및 팔라듐; 트리페닐포스핀(100.87 mg, 87.29 μmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 40시간 동안 가열하여 흑색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=10:1) 및 HPLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EA(10 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 10:1)에 의해서 정제하여 DC-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.01 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.67 - 2.49 (m, 2H),
DC-3의 제조. MeOH(5 mL) 중의 DC-2 (280 mg, 1.49 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(28 mg, 10% 순도)(50% 습식, 10%Pd)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 수 회 퍼징하고, 이어서 H2(15psi) 하에서 10℃에서 3시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=5:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 농축하여 DC-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 4H).
DC-4의 제조. DCM(4 mL) 중의 DC-3(114 mg, 592.97 μmol, 1 eq)의 용액에 MnO2(257.75 mg, 2.96 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 16시간 동안 가열하여 흑색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=2:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 농축하여 DC-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.99 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.55 (dt, J=2.6, 11.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 4H).
DC-5의 제조. 톨루엔(3 mL) 중의 DC-4(110 mg, 578.22 μmol, 1 eq)의 용액에 (2S)-1-(1H-인돌-3-일) 프로판-2-아민(100.75 mg, 578.22 μmol, 1 eq)을 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 30분 동안 가열하고, AcOH(315.00 mg, 5.25 mmol, 300.00 μL, 9.07 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 15.5시간 동안 각열하여 갈색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE:EA=0:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고, EA(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 0:1)에 의해서 정제하여 2개의 생성물을 제공하는데, 이들 중 하나는 DC-5였고, 이들 중 나머지는 트랜스-이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 6H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.87 - 1.61 (m, 6H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H).
112의 제조. DCM(2 mL) 중의 DC-5(40 mg, 115.45 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(35.05 mg, 346.36 μmol, 48.21 μL, 3 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(39.12 mg, 346.36 μmol, 27.55 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 1:2)에 의해서 정제하여 112를 제공하였다. LC-MS (m/z):423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.72 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.03 - 4.76 (m, 1H), 4.25 - 3.97 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.41 - 3.19 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.32 (m, 3H).
절차 DD: 화합물 113의 합성
Figure pct00278
DD-8의 제조. DCM(500 mL) 중의 PPh3(65.86 g, 251.11 mmol, 2.2 eq)의 용액에 I2(63.73 g, 251.11 mmol, 50.58 mL, 2.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 DCM(50 mL) 중의 이미다졸(19.43 g, 285.35 mmol, 2.5 eq)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. DCM(50 mL) 중의 DD-7(20 g, 114.14 mmol, 1 eq)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 PE(500 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과액을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=100%에서 20%으로 용리)에 의해서 정제하여 불순물이 있는 DD-8을 제공하였다. 생성된 DD-8을 헥산(70 mL)으로 배산처리하여 DD-8을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54 (brs, 1H), 3.54 (brs, 1H), 3.42 (brs, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22-1.21 (d, J=6.4 Hz, 1H).
DD-9의 제조. 아연(10 g)을 교반하면서 10분 동안 1N HCl 수성(30 mL)로 처리하고, 여과하고, 물(30 mL), EtOH (30 mL) 및 톨루엔(30 mL)으로 순서대로 세척하고, 이어서 진공에서 건조하여 다음 단계를 위한 아연 분말을 제공하였다.
DMA(20 mL) 중의 활성화된 Zn(1.83 g, 28.06 mmol, 4 eq) 및 I2(89.02 mg, 350.73 μmol, 70.65 μL, 0.05 eq)의 혼합물을 10℃에서 5분 동안 교반하고, 그 다음 DMA(10 mL) 중의 tert-부틸 N-[(1S)-2-아이오도-1-메틸-에틸]카르바메이트 DD-9(2 g, 7.01 mmol, 1 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 25분 동안 교반하여 흑색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물(0.233 moL/L)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
DD-2의 제조. 15℃에서 DMF 중의 5-메톡시-1H-인돌-(5 g, 33.97 mmol, 1 eq)의 용액에 DMF(40 mL) 중의 KOH(4.77 g, 84.93 mmol, 2.5 eq) 및 I2 (8.62 g, 33.97 mmol, 6.84 mL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(PE:EA=4:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 얼음 및 암모니아(0.5%) 및 아황산나트륨(0.1% 수성 용액)을 함유하는 물(400 mL)에 붓고, 이어서 MTBE(50 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 DD-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.54 (br s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H).
DD-3의 제조. DCM(40 mL) 중의 DD-2(9.28 g, 33.98 mmol, 1 eq)의 용액에 (Boc)2O(8.90 g, 40.78 mmol, 9.37 mL, 1.2 eq), DMAP(415.18 mg, 3.40 mmol, 0.1 eq) 및 TEA(5.16 g, 50.98 mmol, 7.10 mL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=5:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(40 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 5:1)에 의해서 정제하여 DD-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.01 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).
DD-4의 제조. DMA(5 mL) 중의 DD-3(1.5 g, 4.02 mmol, 1 eq)의 용액에 CuI (76.55 mg, 401.95 μmol, 0.1 eq), DD-9 (2.40 g, 6.83 mmol, 1.7 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (294.11 mg, 401.95 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭하고, MBTE(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=100%PE에서 20%로 용리)에 의해서 정제하여 DD-4를 제공하였다.
DD-5의 제조. DD-4(300 mg, 741.66 μmol, 1 eq)를 HCl/MeOH(4 M, 10 mL, 53.93 eq) 중에 용해시키고, 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 H2O(20 mL)에 용해시키고, MBTE(20 mL x 2)로 추출하였다. 수 층을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 DCM/EtOH(30 mL, 5/1) 중에 용해시키고, 여과하고, DCM(20 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 DD-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (brs, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 1.11-1.09 (d, J=6.4 Hz, 3H).
DD-6의 제조. DCM(3 mL) 중의 DD-5(80 mg, 391.64 μmol, 1 eq)의 용액에 메틸 4-포르밀벤조에이트(64.29 mg, 391.64 μmol, 1 eq) 및 TFA(44.66 mg, 391.64 μmol, 29.00 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=1/2로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc=1/2로 용리)에 의해서 정제하여 DD-6(트랜스) 및 DD-6a(시스)를 제공하였다.
113의 제조. CHCl3(3 mL) 중의 DD-6(18 mg, 51.37 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3 (43.15 mg, 513.68 μmol, 19.98 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(17.41 mg, 154.11 μmol, 12.26 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용리)에 의해서 정제하여 113을 제공하였다. LC-MS (m/z): 448.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87-7.85 (m, 2H), 7.69 (brs, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 4.38-3.91 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2Hz, 3H).
절차 DE: 화합물 114의 합성
Figure pct00279
화합물 DE-2의 제조. DMF(100 mL) 중의 DE-1(10 g, 74.00 mmol, 1 eq)의 용액에 KOH(10.38 g, 185.00 mmol, 2.5 eq)를 첨가하고, 그 다음 DMF(100 mL) 중의 I2(18.78 g, 74.00 mmol, 14.91 mL, 1 eq)를 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(600 mL)로 켄칭하고, MBTE(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 다음 단계를 위해서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
DE-3의 제조. CH3CN(200 mL) 중의 DE-2(19.32 g, 74.01 mmol, 1 eq)의 용액에 Boc2O(16.15 g, 74.01 mmol, 17.00 mL, 1 eq) 및 DMAP(452.10 mg, 3.70 mmol, 0.05 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(800 mL)로 켄칭하고, 여과하였다. 생성물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 DE-3을 제공하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 1.69 (s, 9H).
DE-4의 제조. THF(60 mL) 중의 DE-3(9.3 g, 25.75 mmol, 1 eq)의 용액에 n-부틸리튬(2.5 M, 11.33 mL, 1.1 eq)을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 10분 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중의 (2R)-2-메틸옥시란(1.79 g, 30.90 mmol, 2.16 mL, 1.2 eq)의 용액을 적가하고, 그 다음 BF3.Et2O(2.92 g, 20.60 mmol, 2.54 mL, 0.8 eq)를 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 50분 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. TLC(PE:EA=3:1)가 반응이 완결되었지만, DE-3이 완전히 소모되지 않았음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl(40 mL)로 켄칭하고, EA(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/01에서 5:1)에 의해서 정제하여 DE-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.31 - 1.29 (m, 3H).
DE-5의 제조. DCM(50 mL) 중의 DE-4(3 g, 10.23 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(2.07 g, 20.45 mmol, 2.85 mL, 2 eq), DMAP(124.94 mg, 1.02 mmol, 0.1 eq) 및 MsCl (2.34 g, 20.45 mmol, 1.58 mL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 DE-5를 제공하였다.
DE-6의 제조. DMF(40 mL) 중의 DE-5(4.23 g, 11.38 mmol, 1 eq)의 용액에 NaN3(1.48 g, 22.76 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 켄칭하고, H2O(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 MBTE(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 10:1)에 의해서 정제하여 DE-6을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.14 - 7.96 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 9H), 1.38 - 1.33 (m, 3H).
DE-7의 제조. MeOH(30 mL) 중의 DE-6(2.9 g, 9.11 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(290 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에서 10℃에서 16시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 제공하였다. TLC(EA:MeOH=5:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 DE-7을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.13 - 7.98 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.19 (m, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.18 (m, 3H).
화합물 DE-8의 제조. DE-7(2.36 g, 8.07 mmol, 1 eq)를 HCl/MeOH(4 M, 1.00 eq)중에 0℃에서 용해시켰다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS는, 화합물 DE-7이 완전히 소모되지 않았음을 나타내었다. 혼합물을 10℃에서 추가로 24시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 잔류물을 MTBE(30 mL)로 켄칭하고, H2O(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 수 층을 농축하고, 포화 NaHCO3(50 mL)로 pH 8로 조정하고, 이어서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 DCM(50 mL) 및 MeOH(5 mL)로 세척하고, 여과하고, 이어서 농축하여 DE-8을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 3H).
DE-9의 제조. 톨루엔(3 mL) 중의 DE-8(100 mg, 520.20 μmol, 1 eq)의 용액에 4-모르폴리노벤즈알데히드(99.48 mg, 520.20 μmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃까지 30분 동안 가열하고, 그 다음 AcOH(315.00 mg, 5.25 mmol, 0.3 mL, 10.08 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃까지 15.5시간 동안 가열하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(EA:MeOH=10:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, EA: MeOH = 10:1)에 의해서 정제하여 DE-9를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.93 - 7.65 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 4H), 6.95 - 6.76 (m, 3H), 5.21 (br s, 1H), 3.85 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.41 - 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 3.01 - 2.74 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 3H).
114의 제조. DCM(1 mL) 중의 DE-9(20 mg, 54.73 μmol, 1 eq) 및 TEA(16.61 mg, 164.18 μmol, 22.85 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(18.54 mg, 164.18 μmol, 13.06 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 1:1)에 의해서 정제하여 114를 제공하였다. LC-MS (m/z):442.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 5.06 - 4.78 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 1.31 (m, 3H).
절차 DF: 화합물 115의 합성
Figure pct00280
DF-2의 제조. 톨루엔(5 mL) 중의 DF-1(250 mg, 1.25 mmol, 1 eq) 및 4-모르폴리노벤즈알데히드(239.93 mg, 1.25 mmol, 1 eq)의 용액을 105℃에서 30분 동안 교반하였다. AcOH(525.00 mg, 8.74 mmol, 0.5 mL, 6.97 eq)를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 15.5시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(EA:MeOH=10:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 희석하고, EA(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, EA: MeOH = 10:1)에 의해서 정제하여 DF-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.88 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7 7.10 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 5.22 (br s, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 4H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.54 (br s, 1H), 1.27 - 1.24 (m, 3H).
115의 제조. DCM(1 mL) 중의 DF-2(17 mg, 45.64 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(13.86 mg, 136.93 μmol, 19.06 μL, 3 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(15.46 mg, 136.93 μmol, 10.89 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(PE:EA=0:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 0:1)에 의해서 정제하여 115를 제공하였다. LC-MS (m/z): 449.1[M +H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.03 - 4.78 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H).
절차 DG: 화합물 116의 합성
Figure pct00281
DG-2의 제조. 톨루엔(15 mL) 중의 CF-4(300 mg, 1.09 mmol, 1 eq)의 용액에 (2S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(227.81 mg, 1.31 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 HOAc(32.71 mg, 544.78 μmol, 31.16 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(에틸 아세테이트=100%)에 의해서 정제하여 DG-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.02 - 0.04 (m, 2H), 0.27 - 0.33 (m, 2H), 0.81 - 0.93 (m, 1H), 1.11 (br d, J=6.27 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.40 (br dd, J=14.93, 8.91 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=11.29 Hz, 1H), 3.18 (br s, 1H), 3.33 (d, J=7.03 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.96 - 7.07 (m, 7H), 7.15 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.53 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H).
DG-3의 제조. CHCl3(3 mL) 중의 DG-2(23 mg, 53.29 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(44.77 mg, 532.94 μmol, 20.73 μL, 10 eq)를 첨가하였다. CHCl3(1 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(9.03 mg, 79.94 μmol, 6.36 μL, 1.5 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(5ml)로 켄칭하고, DCM(20ml x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)에 의해서 정제하여 DG-3을 제공하였다.
116의 제조. DG-3(13.8 mg, 27.16 μmol, 1 eq)를 HCl/EtOAc(4 M, 2ML mL, 294.52 eq) 중에 용해시키고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 분홍색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)에 의해서 정제하여 116을 제공하였다. LC-MS (m/z):408.2 [M+H]+.
절차 DH: 화합물 117의 합성
Figure pct00282
DH-2의 제조. 톨루엔(3 mL) 중의 CS-8(100 mg, 531.16 μmol, 1 eq)의 용액에 4-모르폴리노벤즈알데히드(101.57 mg, 531.16 μmol, 1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 105℃까지 30분 동안 가열하였다. AcOH(31.90 mg, 531.16 μmol, 30.38 μL, 1 eq)를 첨가하고, 105℃에서 15.5시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC(EA:MeOH=20:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 20 mL로 희석하고, EA(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, EA: MeOH = 20:1)에 의해서 정제하여 DH-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.59 (br s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 6.77 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 0.89 (m, 3H).
117의 제조. DCM(3 mL) 중의 DH-2(50 mg, 138.32 μmol, 1 eq)의 용액에 TEA(41.99 mg, 414.96 μmol, 57.76 μL, 3 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(46.87 mg, 414.96 μmol, 33.00 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(PE:EA=1:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 1:1)에 의해서 정제하여 117을 제공하였다. LC-MS (m/z):438 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.63 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 5.86 (br s, 1H), 4.66 - 4.38 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.82 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.30 - 3.06 (m, 6H), 1.8 - 1.46 (m, 2H), 0.94 (m, 3H).
절차 DI: 화합물 118의 합성
Figure pct00283
화합물 DI-2의 제조. DMF(150 mL) 중의 DI-1(10 g, 32.86 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA(12.74 g, 98.57 mmol, 17.17 mL, 3 eq) 및 HBTU(19.94 g, 52.57 mmol, 1.6 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 5분 동안 교반하고, 그 다음 C2H7NOㆍHCl(6.41 g, 65.72 mmol, 2 eq, HCl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE 중의 0%에서 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 DI-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 9H), 2.80 (s, 1H), 3.14 (br s, 3H), 3.19 - 3.27 (m, 2H), 3.64 (br s, 3H), 4.96 - 5.30 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.33 (br d, J=8.03 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=7.53 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H).
DI-3의 제조. THF(20 mL) 중의 DI-2(9 g, 25.91 mmol, 1 eq)의 용액에 LiAlH4(1.47 g, 38.86 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 0.5시간 동안 서서히 첨가하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EA=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE 중의 0%에서 40% EtOAc)에 의해서 정제하여 DI-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 - 1.47 (m, 9H), 3.19 - 3.37 (m, 2H), 4.51 (br d, J=6.27 Hz, 1H), 5.18 (br d, J=4.52 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.21 (t, J=7.15 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 8.29 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H).
DI-4의 제조. 에틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드(4.02 g, 10.82 mmol, 1.2 eq)의 용액에 THF(10 mL) 중의 LiHMDS(1 M, 13.53 mL, 1.5 eq)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 냉각하고, 톨루엔(10 mL) 중의 DI-3(2.6 g, 9.02 mmol, 1 eq)을 1시간 동안 첨가하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE 중의 0%에서 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 DI-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.58 (dd, J=6.90, 1.63 Hz, 3H), 1.64 (d, J=6.27 Hz, 1H), 2.91 - 3.01 (m, 2H), 4.39 - 4.60 (m, 1H), 4.74 (br s, 1H), 5.30 (ddd, J=10.60, 8.85, 1.63 Hz, 1H), 5.45 - 5.57 (m, 1H), 7.02 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.78 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H).
DI-5의 제조. MeOH(10 mL) 중의 DI-4(300 mg, 998.69 μmol, 1 eq) 및 Pd/C(50 mg, 50% 순도)의 용액을 H2 하에서 10℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 분취-TLC(PE/EA=3/1)에 의해서 정제하여 DI-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (t, J=6.94 Hz, 3H), 1.28 - 1.38 (m, 4H), 1.42 (br s, 9H), 2.93 (br d, J=4.88 Hz, 2H), 3.93 (br s, 1H), 4.38 (br d, J=7.13 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.19 (t, J=7.13 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=7.75 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H).
DI-6의 제조. DI-5(250 mg, 826.69 μmol, 1 eq)를 HCl/MeOH(4 M, 10 mL, 48.39 eq) 중에 용해시키고, 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 DCM/EtOH(10/1, 20 mL)로 세척하여 DI-6을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.01 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).
DI-7의 제조. DCM(10 mL) 중의 DI-6(150 mg, 741.49 μmol, 1 eq)의 용액에 4-모르폴리노벤즈알데히드(141.79 mg, 741.49 μmol, 1 eq) 및 TFA(126.82 mg, 1.11 mmol, 82.35 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하여 녹색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=100% PE에서 50%로 용리)에 의해서 정제하여 DI-7을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.42 (m, 3H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.78-6.76 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.10-2.85(m, 6H), 2.46-2.44 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 3H).
118의 제조. DCM(5 mL) 중의 DI-7(70 mg, 186.42 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(156.60 mg, 1.86 mmol, 72.50 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(63.16 mg, 559.25 μmol, 44.48 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 청색 현탁액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=100%에서 30%로 용리)에 의해서 정제하여 118을 제공하였다. LC-MS (m/z): 474.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.45-7.43 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.01 (brs, 1H), 4.36-4.05 (m, 3H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.12-2.94 (m, 6H), 1.34-1.29 (m, 4H), 0.85-0.84 (m, 3H).
절차 DJ: 화합물 120의 합성
Figure pct00284
DJ-2의 제조. DMF(10 mL) 중의 DJ-1(1 g, 6.60 mmol, 1 eq)의 용액에 KOH(925.27 mg, 16.49 mmol, 2.5 eq)를 첨가하고, 그 다음 DMF(10 mL) 중의 I2(1.67 g, 6.60 mmol, 1.33 mL, 1 eq)를 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 적갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 켄칭하고, MBTE(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 다음 단계를 위해서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
DJ-3의 제조. CH3CN(20 mL) 중의 DJ-2(1.83 g, 6.59 mmol, 1 eq)의 용액에 Boc2O(2.16 g, 9.89 mmol, 2.27 mL, 1.5 eq) 및 DMAP(80.57 mg, 659.49 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=100%에서 20%로 용리)에 의해서 정제하여 DJ-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08-8.06 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 1.67 (m, 9H).
DJ-4의 제조. THF(80 mL) 중의 DJ-3(8 g, 21.19 mmol, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 9.32 mL, 1.1 eq)을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중의 (2R)-2-메틸옥시란(1.48 g, 25.42 mmol, 1.78 mL, 1.2 eq)을 -78℃에서 적가하고, 그 다음 BF3.Et2O(2.41 g, 16.95 mmol, 2.09 mL, 0.8 eq)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=100%에서 30%로 용리)에 의해서 정제하여 DJ-4를 제공하였다.
DJ-5의 제조. DCM(40 mL) 중의 DJ-4(3.8 g, 12.27 mmol, 1 eq)의 용액에 Et3N(3.10 g, 30.67 mmol, 4.27 mL, 2.5 eq) 및 MsCl(1.55 g, 13.49 mmol, 1.04 mL, 1.1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC가 새로운 스팟을 나타내지 않았고, DJ-4가 남아있었다. 추가적인 1.55 g의 MsCl을 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 DJ-5를 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
DJ-6의 제조. DMF(50 mL) 중의 DJ-5(4.76 g, 12.27 mmol, 1 eq)의 용액에 NaN3(1.20 g, 18.41 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 켄칭하고, MBTE(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 다음 단계를 위해서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
DJ-7의 제조. THF(40 mL)/H2O(10 mL) 중의 DJ-6(4.11 g, 12.28 mmol, 1 eq)의 용액에 PPh3(4.83 g, 18.41 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(100%EtOAc로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=100%에서 100% EtOAc로 용리)에 의해서 정제하여 DJ-7을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.98 (brs, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.74-2.65(m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 1.59 (m, 9H), 1.11-1.10 (m, 3H).
DJ-8의 제조. DJ-7(2 g, 6.48 mmol, 1 eq)를 HCl/MeOH(4 M, 30 mL, 18.53 eq) 중에 용해시키고, 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 H2O(20 mL)에 용해시키고, MBTE(20 mL x 2)로 추출하였다. 수 층을 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 DCM/EtOH(10/1, 30 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, DCM(30 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 DJ-8을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (brs, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 3H).
DJ-9의 제조. DCM(20 mL) 중의 DJ-8(200 mg, 958.37 μmol, 1 eq)의 용액에 4-모르폴리노벤즈알데히드(183.27 mg, 958.37 μmol, 1 eq) 및 TFA(163.91 mg, 1.44 mmol, 106.44 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc=100%로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 HCO3(30 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE/EtOAc=100% PE에서 50%로 용리)에 의해서 정제하여 DJ-9를 제공하였다.
120의 제조. DCM(5 mL) 중의 DJ-9(70 mg, 183.30 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(153.98 mg, 1.83 mmol, 71.29 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(62.11 mg, 549.89 μmol, 43.74 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, DCM(15 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)에 의해서 정제하여 120을 제공하였다. LC-MS (m/z): 457.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.48 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 4.69 (brs, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 5H), 2.83-2.79 (m, 1H), 1.17-1.13 (m, 3H).
절차 DK: 화합물 121의 합성
Figure pct00285
DK-2의 제조. 톨루엔(5 mL) 중의 DD-5(110 mg, 538.51 μmol, 1 eq)의 용액에 4-모르폴리노벤즈알데히드(102.98 mg, 538.51 μmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 HOAC(32.34 mg, 538.51 μmol, 30.80 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 일부 목적하는 생성물이 발견되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취-TLC(에틸 아세테이트 : 메탄올=10:1)에 의해서 정제하여 DK-2 및 DK-2a를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (d, J=6.27 Hz, 3H), 2.48 (br s, 1H), 2.77 (br d, J=12.55 Hz, 1H), 3.07 - 3.11 (m, 4H), 3.21 (br s, 1H), 3.76 - 3.82 (m, 7H), 5.08 (br s, 1H), 6.71 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.78 Hz, 2H), 6.90 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.16 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H).
121의 제조. CHCl3 (3 mL) 중의 DK-2(61 mg, 161.60 μmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(135.75 mg, 1.62 mmol, 62.85 μL, 10 eq) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(54.75 mg, 484.80 μmol, 38.56 μL, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 청색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10ml)로 켄칭하고, DCM(30ml x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 HPLC (컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5 μm; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 30%-60%, 9.5분)에 의해서 정제하고 121을 제공하였다. LC-MS (m/z):476.0 [M+Na]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (d, J=6.27 Hz, 3H), 2.91 (br d, J=16.56 Hz, 1H), 3.13 (br s, 3H), 3.52 (d, J=5.02 Hz, 5H), 3.84 (t, J=4.64 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 5.88 (s, 1H), 6.79 - 6.85 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H).
절차 DL: 화합물 232의 합성
Figure pct00286
(메틸-(3R)-1-(4-모르폴리노페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트): DCE(10 mL) 중의 메틸 D-트립토판에이트(1.0 g, 4.58 mmol, 1 eq) 및 4-모르폴리노벤즈알데히드(0.96 g, 5.04 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA(0.7 mL, 9.16 mmol, 2 eq)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, TLC(헥산 중의 70% EtOAc)가 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 조 생성물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(2 X 20 mL) 및 염수 용액(2 X 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 0 - 60% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 (3R)-1-(4-모르폴리노페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 392.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.02 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 3.17 (m, 4H), 3.33 - 3.36 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.83 - 3.85 (m, 5H), 3.97 - 3.98 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 2H), 7.13 - 7.16 (m, 5H), 7.51 - 7.53 (m, 2H).
메틸-(3R)-2-벤질-1-(4-모르폴리노페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트: 아세토니트릴(16 mL) 중의 메틸 (3R)-1-(4-모르폴리노페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트(1.6 g, 4.09 mmol, 1 eq)의 용액에 DIPEA(1.0 g, 8.06 mmol, 2 eq) 및 벤질 브로마이드(0.9 g, 5.31 mmol, 1.3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 20% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 0 - 30% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 (3R)-2-벤질-1-(4-모르폴리노페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 482.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.14 - 3.30 (m, 6H), 3.33 - 3.35 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.83 - 3.86 (m, 5H), 3.92 (bs, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.87- 7.02 (m, 2H), 7.05 - 7.06 (m, 2H), 7.08 - 7.11 (m, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 5H), 7.32 - 7.34 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
9-(tert-부틸)-3-메틸-(3R)-2-벤질-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-3,9-디카르복실레이트: 아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 (3R)-2-벤질-1-(4-모르폴리노페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트(2.0 g, 4.15 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP(50 mg, 0.41 mmol, 0.1 eq) 및 BOC2O(1.17 g, 5.40 mmol, 1.3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 20% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 0 - 15% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 9-(tert-부틸) 3-메틸 (3R)-2-벤질-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-3,9-디카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 582.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 9H), 2.89 - 3.06 (m, 5H), 3.12 - 3.19 (m, 1H), 3.54 - 3.57 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.85 - 3.86 (m, 4H), 3.88 - 3.89 (m, 1H), 3.93 - 3.96 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.38 (m, 5H), 7.50 - 7.56 (m, 3H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
tert-부틸-(3R)-2-벤질-3-(히드록시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-9-카르복실레이트: THF(12 mL) 중의 9-(tert-부틸) 3-메틸 (3R)-2-벤질-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-3,9-디카르복실레이트 (1.2 g, 2.06 mmol, 1 eq)의 용액에 -40℃에서 THF 중의 LiAlH4 1M 용액(2.47 mL, 2.47 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃에서 염수 용액(1.0 mL)로 켄칭하고, 얻은 고체 분획을 여과에 의해서 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 0 - 30% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (3R)-2-벤질-3-(히드록시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-9-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 554.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (s, 9H), 2.58 - 2.69 (m, 2H), 2.78 (bs, 1H), 3.05 - 3.06 (m, 4H), 3.32 - 3.37 (m, 1H), 3.40 - 3.43 (m, 1H), 3.63 (bs, 1H), 3.80 - 3.84 (m, 4H), 3.98 - 4.01 (m, 1H), 4.24 - 4.25 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.69 - 6.78 (m, 4H), 7.30 - 7.34 (m, 4H), 7.36 - 7.40 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
tert-부틸-(3R)-2-벤질-3-(메톡시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-9-카르복실레이트: DMF(7.0 mL) 중의 tert-부틸 (3R)-2-벤질-3-(히드록시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-9-카르복실레이트(0.74 g, 1.33 mmol, 1 eq)의 용액에 광유 중의 NaH 60% 분산액(0.21 g, 5.35 mmol, 4.0 eq)을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서 메틸 아이오다이드(0.94 g, 6.65 mmol, 5.0 eq)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 마지막으로, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃에서 얼음 냉각된 물(5.0 mL)로 켄칭하였다. 이어서 생성물을 에틸 아세테이트(35 mL)로 추출하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 0 - 40% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (3R)-2-벤질-3-(메톡시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-9-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 568.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (s, 9H), 3.27 - 3.29 (m, 4H), 3.39 - 3.48 (m, 4H), 3.51 (bs, 1H), 3.58 - 3.67 (m, 3H), 3.68 - 3.71 (m, 1H), 3.81 (bs, 4H), 3.96 - 4.02 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 6.71 - 6.75 (m, 2H), 6.83 - 6.85 (m, 2H), 7.32 - 7.34 (m, 5H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
tert-부틸-(3R)-3-(메톡시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-9-카르복실레이트: 에틸 아세테이트(5 mL) 및 메탄올(5 mL) 중의 tert-부틸 (3R)-2-벤질-3-(메톡시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-9-카르복실레이트(0.425 g, 0.75 mmol, 1 eq)의 교반되는 용액에 탄소 상의 팔라듐 히드록시드(10 mg)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(풍선 압력) 하에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었고, 이어서 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트 층으로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 0 - 30% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-(메톡시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-9-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z): 478.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 9H), 2.57 - 2.60 (m, 1H), 2.69 - 2.74 (m, 1H), 3.03 - 3.06 (m, 2H), 3.08 - 3.11 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.40 - 3.45 (m, 2H), 3.82 - 3.84 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
4-(4-((3R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린 염산염: DCM(2.0 mL) 중의 tert-부틸 (3R)-3-(메톡시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-9-카르복실레이트(0.125 g, 0.26 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl(1.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 70% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 4-(4-((3R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린 염산염을 제공하였다. LC-MS (m/z): 378.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.87 - 2.93 (m, 1H), 3.09 - 3.11 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.52 - 3.54 (m, 3H), 3.64 - 3.70 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 6.95 - 7.02 (m, 3H), 7.08 - 7.19 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 9.09 (bs, 1H), 10.00 (bs, 1H), 10.94 (s, 1H).
2-클로로-1-((1S,3R)-3-(메톡시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: DCM(2.5 mL) 중의 4-(4-((3R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린 염산염(0.11 g, 0.46 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.078 g, 0.78 mmol, 3.0 eq)을 0℃에서 첨가하고, 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(0.036 g, 0.31 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 70% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응을 NaHCO3의 포화 수성 용액(5 mL)으로 희석하고, DCM(15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 이동상으로서 n-헥산 중의 60% EtOAc을 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 2-클로로-1-((1S,3R)-3-(메톡시메틸)-1-(4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. (트랜스 이성질체를 nOe 실험에 의해서 확인함). LC-MS (m/z) = 454.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.06 - 3.10 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 3.37 - 3.48 (m, 3H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.02 (bs, 1H), 4.50 (bs, 1H), 4.79 (bs, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.21 - 7.23 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H).
절차 DM: 화합물 158 및 159의 합성
Figure pct00287
테트라히드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트: 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 테트라히드로-2H-피란-4-올(0.5 g, 4.90 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.74 g, 7.35 mmol, 1.5 eq), 그 다음 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(1.0 g, 5.39 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응 혼합물을 DCM(30 mL) 및 NaHCO3의 포화 수성 용액(10 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 0 - 30% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 테트라히드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 - 1.79 (m, 2H), 1.83 - 1.87 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.43 -3.49 (m, 2H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 4.66 - 4.72 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드: DMF(10 mL) 중의 테트라히드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트(0.6 g, 2.34 mmol, 1 eq) 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.225 g, 2.34 mmol, 1 eq)의 용액에 Cs2CO3(0.83 g, 2.57 mmol, 1.1 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 70% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, EtOAc(50 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물(3 X 25 mL), 염수 용액(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 0 - 50% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 181 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 - 2.15 (m, 4H), 3.54 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 4.10 - 4.13 (m, 2H), 4.35 - 4.41 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 9.86 (s, 1H).
(3S)-3-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌: 0℃에서 DCE(5.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.24 g, 1.38 mmol, 1 eq) 및 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.26 g, 1.45 mmol, 1.05 eq)의 용액에 TFA(0.3 g, 2.76 mmol, 2 eq)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 70% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 이어서 얻은 조물질을 EtOAc(30 mL) 및 NaHCO3(15 mL)의 포화 수성 용액으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 수득된 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 0 - 60% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 (3R)-1-(4-모르폴리노페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 제공하였다. 주석: 비극성 및 극성 스팟을 별도로 수집하고, 다음 단계를 위해서 별도로 사용하였다. LC-MS (m/z) = 337.2 [M+H]+
비극성 스팟의 경우: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 - 1.26 (m, 3H), 1.98 - 2.08 (m, 4H), 2.47 - 2.55 (m, 1H), 2.84 - 2.91 (m, 1H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 4.02 - 4.14 (m, 2H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.71 (s, 1H). NH 양성자는 1H NMR에서 관찰되지 않았다. nOe 실험: 시스 이성질체로서 결론지어졌다.
극성 스팟의 경우: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.95 - 2.04 (m, 4H), 2.45 - 2.51 (m, 1H), 2.84 - 2.90 (m, 1H), 3.25 (bs, 1H), 3.49 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.29 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.25 - 7.28 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H). NH 양성자는 1H NMR에서 관찰되지 않았다. nOe 실험: 트랜스 이성질체로서 결론지어졌다.
화합물 159의 제조.
2-클로로-1-((3S)-3-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: DCM(5 mL) 중의 (3S)-3-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.18 g, 0.53 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.133 g, 1.32 mmol, 2.5 eq)을 0℃에서, 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(0.079 g, 0.69 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.0시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응을 NaHCO3의 포화 수성 용액(5 mL)으로 희석하고, DCM(15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 이동상으로서 n-헥산 중의 70% EtOAc을 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 2-클로로-1-((3S)-3-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 413.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.02 - 2.09 (m, 4H), 2.83 - 2.87 (m, 1H), 3.14 - 3.17 (m, 1H), 3.50 - 3.52 (m, 2H), 4.06 - 4.08 (m, 2H), 4.20 - 4.24 (m, 3H), 4.55 (bs, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.15 - 7.16 (m, 2H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
화합물 158의 제조.
2-클로로-1-((3S)-3-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: DCM(5 mL) 중의 (3S)-3-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.17 g, 0.50 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.126 g, 1.25 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서, 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(0.074 g, 0.65 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.0시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응을 NaHCO3의 포화 수성 용액(5 mL)으로 희석하고, DCM(15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 이동상으로서 n-헥산 중의 70% EtOAc을 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 2-클로로-1-((3S)-3-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 413.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (s, 3H), 1.99 (m, 4H), 2.93 - 2.96 (m, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 4.02 - 4.05 (m, 2H), 4.14 - 4.24 (m, 3H), 4.51 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 3H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H).
절차 DN: 화합물 211의 합성
Figure pct00288
메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(프로프-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-3-일)프로판오에이트: 아세톤(10 mL) 중의 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)프로판오에이트(0.31 g, 0.93 mmol, 1 eq)의 용액에 탄산세슘(0.33 g, 1.02 mmol, 1.1 eq), 그 다음 3-브로모프로프-1-인(0.08 mL, 1.02 mmol, 1.1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질(TLC,헥산 중의 40% EtOAc)의 소모 후, 고체 분획을 셀라이트 층의 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하고, 조 생성물을 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(프로프-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-3-일)프로판오에이트를 생성하였다. LC-MS (m/z) = 273.1 [M+H]+-100. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.29 (s, 9H), 2.89 - 3.04 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 4.16 (bs, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16 Hz, 2H),7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 10.71 (s, 1H).
메틸 (R)-2-아미노-3-(5-(프로프-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-3-일)프로판오에이트 염산염: DCM(10 mL) 중의 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(프로프-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-3-일)프로판오에이트(0.3 g, 0.81 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl(4.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 메틸 (R)-2-아미노-3-(5-(프로프-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-3-일)프로판오에이트 염산염을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.23 (bs, 1H), 4.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H),7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.46 (bs, 3H), 10.95 (s, 1H).
메틸 (R)-2-아미노-3-(5-(프로프-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-3-일)프로판오에이트: EtOAc(30 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 (R)-2-아미노-3-(5-(프로프-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-3-일)프로판오에이트 염산염(0.17 g, 0.55 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(0.23 g, 2.75 mmol, 5 eq)를 실온에서 첨가하고, 이 반응 물질을 30분 동안 교반하였다. 이어서 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 (R)-2-아미노-3-(5-(프로프-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-3-일)프로판오에이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 273.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51 (s, 1H), 3.00 - 3.06 (m, 1H), 3.22 - 3.27 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.82 - 3.86 (m, 1H), 4.73 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H),7.27 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H). NH2 양성자는 1H NMR에서 관찰되지 않았다.
메틸-(1S,3R)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-6-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트: DCE(3.0 mL) 중의 메틸 (R)-2-아미노-3-(5-(프로프-2-인-1-일옥시)-1H-인돌-3-일)프로판오에이트(130 mg, 0.47 mmol, 1 eq) 및 N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-4-포르밀벤즈아미드(149 mg, 0.52 mmol, 1.1 eq)의 용액에 TFA(107 mg, 0.94 mmol, 2 eq)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 이어서 얻은 조물질을 EtOAc(25 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(2 X 7 mL) 및 염수 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 DCM 중의 0 - 5% MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 (1S,3R)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-6-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트[TLC 상의 극성 스팟-트랜스 이성질체])를 제공하였고, TLC 상의 비극성 스팟, 즉 시스 이성질체를 또한 별도로 단리하였다. LC-MS (m/z) = 538.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 (s, 6H), 2.10 (s, 9H), 2.52 (s, 1H), 3.09 - 3.14 (m, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.95 (bs, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H). NH 양성자는 1H NMR에서 관찰되지 않았다.
화합물 211의 제조.
메틸-(1S,3R)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2-(2-클로로아세틸)-6-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트: DCM(2.0 mL) 중의 메틸 (1S,3R)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-6-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (90 mg, 0.16 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(44 mg, 0.4 mmol, 2.5 eq)을 0℃에서 첨가하고, 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(24 mg, 0.21 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.0시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 45% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응을 NaHCO3의 포화 수성 용액(5 mL)으로 희석하고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 먼저 이동상으로서 헥산 중의 EtOAc을 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 화합물 211을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 614.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 70℃에서 기록됨, δ ppm 1.64 (s, 6H), 2.03 (s, 9H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 3.40 - 3.44 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 4.20 - 4.25 (m, 1H), 4.54 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 5.20 (bs, 1H), 6.12 (bs, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13 - 7.15 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 10.61 (s, 1H).
절차 DO: 화합물 152의 합성
Figure pct00289
메틸 4-(N-시클로부틸설파모일)-벤조에이트: THF(15 mL) 중의 시클로부탄아민(0.303 g, 4.26 mmol, 1.0 eq)의 교반되는 용액에 트리에틸 아민(1.78 mL, 12.78 mmol, 3.0 eq) 그 다음 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(1.0 g, 4.26 mmol, 1.0 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(n-헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 출발 물질의 소모 후, 용매를 감압 하에서 제거하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 50:50로 용리)에 의해서 정제하여 메틸 4-(N-시클로부틸설파모일)벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 268.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56-1.67 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.13-2.15 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
N-시클로부틸-4-(히드록시메틸)벤젠설폰아미드: 0℃에서 THF(15 mL) 및 메탄올(15 mL) 중의 혼합물 중의 메틸 4-(N-시클로부틸설파모일)벤조에이트(1.0 mg, 3.713 mmol, 1.0 eq)에 NaBH4(1.4 g, 37.13 mmol, 10.0 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. TLC(n-헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 조물질을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산 중의 40% EtOAc로 용리)에 의해서 정제하여 N-시클로부틸-4-(히드록시메틸)벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 241.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.49 - 1.61 (m, 2H), 1.8073 1.80 (m, 2H), 2.12 - 2.20 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
N-시클로부틸-4-포르밀벤젠설폰아미드: DCM(15 mL) 중의 N-시클로부틸-4-(히드록시메틸)벤젠설폰아미드(500 mg, 2.072 mmol, 1 eq)의 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(1.318 g, 3.108 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(n-헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM(2 × 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 (10 mL) 물 및 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 N-시클로부틸-4-포르밀벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 238.1 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.04- 2.17 (m, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.02 (s, 4H), 10.10 (s, 1H).
4-((3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드: 밀봉 튜브에서, HFIPA(1.0 mL) 중의 화합물(S)-1-(1H-인돌-3-일)헥산-2-아민(0.150 g, 0.693 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 화합물 N-시클로부틸-4-포르밀벤젠설폰아미드(0.199 g, 0.831 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, DCM으로 희석하고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 이동상으로서 n-헥산 중의 45% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 시스 및 트랜스 이성질체로서 4-((3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드의 생성물을 제공하였고, 여기서 트랜스 이성질체를 nOe 실험에 의해서 특징규명하고, 별개로 수집하고, 다음 단계를 위해서 취하였다.
트랜스(TLC에서 극성 스팟): 60 mg; 시스(TLC에서 비극성). 극성 스팟만 다음 단계를 위해서 취하였다. LC-MS (m/z): 437.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.86 - 0.96 (m, 3H), 1.25 - 1.40 (m, 4H), 1.42 - 1.62 (m, 4H), 1.73 - 1.80 (m, 2H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 2.47 - 2.59 (m, 1H), 2.92 -2.95 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.79-3.81 (m, 1H), 4.61 (t, J=12.0 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H). nOe 실험: 트랜스 이성질체로서 결론지어졌다.
화합물 152의 제조.
4-((1S,3S)-3-부틸-2-(2-클로로아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드: DCM(5 mL) 중의 4-((3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(극성 이성질체(트랜스)를 출발 물질로서 사용하였음)(60 mg, 0.137 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.05 mL, 0.411 mmol, 3.0 eq)을 0℃에서 첨가하고, 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(0.015 mL, 0.191 mmol, 1.4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응을 NaHCO3의 포화 수성 용액(5 mL)으로 희석하고, DCM(15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해서 정제하고 이동상으로서 n-헥산 중의 45% EtOAc를 사용하여 화합물 152를 제공하였다. LC-MS (m/z): 514.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.67 (t, 2H), 1.82 (d, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.51 -3.53 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 5.95 (bs, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.89 (s, 1H).
절차 DP: 화합물 220의 합성
Figure pct00290
6-모르폴리노니코틴알데히드: DMF(15 mL) 중의 6-플루오로니코틴알데히드(0.5 g, 4 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3 (0.82 g, 6 mmol, 1.5 eq) 및 모르폴린(0.4 mL, 4.8 mmol, 1.2 eq)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 이어서 조물질을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 생성하였다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 20 - 25% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 6-모르폴리노니코틴알데히드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.66 (s, 8H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 2H), 9.73 (s,1H).
4-(5-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)모르폴린: DCM(15.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.15 g, 0.860 mmol, 1 eq)의 용액에 6-모르폴리노니코틴알데히드(0.19 g, 1.032 mmol, 1.2 eq) 및 TFA(0.14 mL, 1.72 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 NaaHCO3 용액(10 mL) 및 물(2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 3% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 4-(5-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)모르폴린을 제공하였다. LC-MS (m/z) =349[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.20 (m, 3H), 2.30 - 2.48 (m, 2H), 2.65 - 2.69 (m, 1H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 3.37 - 3.39 (m, 4H), 3.60 - 3.66 (m, 4H), 4.99 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 2H), 8.08 (s, 1H).
화합물 220의 제조. 2-클로로-1-((1S,3S)-3-메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-에탄-1-온: CH2Cl2(10.0 mL) 중의 4-(5-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)모르폴린(0.085 g, 0.24 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(0.1 mL, 0.73 mmol, 3.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.03 mL, 0.36 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-클로로-1-((1S,3S)-3-메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. COSY 및 NOESY에 의해서 트랜스 기하학적 형상이 확인되었다. LC-MS (m/z): 425 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.03 - 1.05 (m, 3H), 2.72 - 2.76 (m, 1H), 3.05 - 3.10 (m, 1H), 3.37 - 3.40 (m, 4H), 3.64 - 3.66 (m, 4H), 4.57 (s, 3H), 6.65 (bs, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 - 7.00 (m, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 8.08 (s, 1H).
유사한 합성 반응식을 사용하여 화합물 123, 화합물 124, 화합물 202, 화합물 212 및 화합물 174를 합성하였다.
화합물 123: LC-MS (m/z): 417.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 - 0.95 (m, 3H), 2.70 - 2.74 (m, 1H), 3.11 - 3.14 (m, 1H), 4.63 (bs, 3H), 6.86 (bs, 1H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 3H), 7.48 - 7.50 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 11.05 (s, 1H).
화합물 124: LC-MS (m/z): 424.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02 - 1.04 (m, 3H), 1.11 - 1.13 (m, 3H), 2.85 - 2.89 (m, 2H), 3.16 - 3.20 (m, 2H), 3.31 - 3.38 (m, 6H), 3.62 - 3.65 (m, 8H), 4.34 (bs, 1H), 4.58 (s, 3H), 4.64 - 4.71 (m, 2H), 5.84 (bs, 1H), 6.65 - 6.76 (m, 2H), 6.78 - 6.92 (m, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 7.10 - 7.19 (m, 1H), 7.20 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.46 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
화합물 202: LC-MS (m/z): 424.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 - 1.13 (m, 3H), 2.85 - 2.89 (m, 1H), 3.16 - 3.20 (m, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.62 (s, 4H), 4.33 (bs, 1H), 4.64 - 4.71(m, 2H), 5.84 (bs, 1H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 - 7.02 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
화합물 212: LC-MS (m/z): 452.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 - 1.25 (m, 6H), 1.29 - 1.31 (m, 3H), 2.36 (bs, 2H), 2.90 - 2.94 (m, 1H), 3.28 - 3.38 (m, 3H), 3.74 (bs, 2H), 3.95 (bs, 1H), 4.12 (bs, 1H), 4.90 (bs, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.81 (bs, 2H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).
화합물 174: LC-MS (m/z): 451.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.35 - 0.46 (m, 4H), 1.21 - 1.23 (m, 3H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 2.93 - 2.97 (m, 1H), 3.35 - 3.38 (m, 1H), 4.52 (bs, 1H), 5.19 (bs, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.95 - 7.04 (m, 2H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
절차 DQ: 화합물 209의 합성
Figure pct00291
tert-부틸 4-(에틸설포닐)피페라진-1-카르복실레이트: 상업적인 1-Boc-피페라진(3.0 g, 16.11 mmol, 1 eq)을 메틸렌 클로라이드(30 mL) 중에 용해시키고, 이어서 반응 혼합물에 용해시키고, 이것을 -40℃에서 교반하고, 트리에틸아민(5.61 mL, 40.26 mmol, 2.5 eq) 및 에탄 설포닐 클로라이드(1.83 mL, 19.33 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 전체 혼합물을 서서히 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 전체 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 유기 층을 묽은 염산, 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(에틸설포닐)피페라진-1-카르복실레이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.34 - 1.38 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.91 - 2.97 (m, 2H), 3.23 - 3.25 (m, 4H), 3.49 - 3.51 (m, 4H).
1-(에틸설포닐)피페라진 염산염: tert-부틸 4-(에틸설포닐)피페라진-1-카르복실레이트(3.82 g, 13.72 mmol,1eq)를 메틸렌 클로라이드(30 mL) 중에 용해시키고, 이어서 반응 혼합물에 용해시키고, 이것을 실온에서 교반하고, 4N 염산(디옥산 용매)(15 mL)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 생성된 생성물을 여과하여, 4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)벤즈알데히드를 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.13 - 3.15 (m, 6H), 3.39 (bs, 4H), 9.1 (bs, 2H).
4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)벤즈알데히드: 물(15 mL) 중의 6-플루오로니코틴알데히드(0.35 g, 2.8 mmol, 1 equiv)의 용액에 K2CO3(0.97 g, 7.05 mmol, 2 eq) 및 1-(에틸설포닐)피페라진 염산염(0.66 g, 3.10 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 이어서 조물질을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 생성하였다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)벤즈알데히드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.34 (m, 3H), 3.05 - 3.11 (m, 2H), 3.26 - 3.30 (m, 4H), 3.46 - 3.48 (m, 4H), 9.73 (s,1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 9.72 (s,1H).
(3S)-1-(4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(시스- 및 트랜스-): HFIP(2.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.090 g, 0.51 mmol, 1 eq)의 용액에 4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)벤즈알데히드(0.145 g, 0.51 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 포화 NaaHCO3 용액(5 mL) 및 물(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 2-3% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (1S,3S)-1-(4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(트랜스, TLC에 의해서 극성) 및 (1R,3S)-1-(4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(시스, TLC에 의해서 비극성)을 제공하였다.
트랜스 화합물의 분석 데이터: LC-MS (m/z) =439.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11 - 1.10 (m, 3H), 1.19 - 1.22 (m, 3H), 2.58(s, 1H), 2.76 - 2.79 (m, 1H), 3.04 - 3.08 (m, 3H), 3.10 -3.14 (m, 3H), 3.15 - 3.27 (m, 5H), 5.09 (bs, 1H), 6.88 - 6.99 (m, 3H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.60 (s, 1H).
시스 화합물의 분석 데이터: LC-MS (m/z) =439.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.23 (m, 6H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.67 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.71 (m, 1H), 3.05 - 3.11 (m, 4H), 3.17 - 3.18 (m, 4H), 3.23 - 3.28 (m, 3H), 5.02(bs, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 4H), 7.15 - 7.20 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H).
화합물 209의 제조. 2-클로로-1-((1S,3S)-1-(4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: CHCl3(15.0 mL) 중의 (1S,3S)-1-(4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.09 g, 0.20 mmol, 1 eq)에 NaHCO3(0.03 g, 0.41 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.02 mL, 0.24 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 3% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-클로로-1-((1S,3S)-1-(4-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z): 515.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 - 1.09 (m, 3H), 1.20 - 1.21 (m, 3H), 2.88 - 3.02 (m, 1H), 3.09 - 3.11 (m, 3H), 3.18 - 3.22 (m, 4H), 3.23 - 3.24 (m, 4H), 3.28 - 3.38 (m, 2H), 4.62 (bs, 1H), 4.76 (bs, 1H), 5.89 (bs, 1H), 6.83 - 6.85 (m, 2H), 6.91 - 7.01 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.89 (s, 1H).
절차 DR: 화합물 171의 합성
Figure pct00292
(3S)-3-메틸-1-(피리딘-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌: HFIP(3 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.25 g, 0.94 mmol, 1 eq)의 용액에 이소니코틴알데히드(0.1 mL, 1.03 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 조물질을 용리액으로서 DCM 중의 2 - 3% MeOH를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (3S)-3-메틸-1-(피리딘-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 264.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (s, 3H), 2.74 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 7.22 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 10.76 (s, 1H).
화합물 171의 제조. 2-클로로-1-((3S)-3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: DCM(5.0 mL) 중의 (3S)-3-메틸-1-(피리딘-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.1 g, 0.38 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.1 mL, 0.95 mmol, 2.5 eq)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.04 mL, 0.49 mmol, 1.3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 얼음 냉각된 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 2 - 4% MeOH를 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 생성물을 얻었다. 화합물을 분취 HPLC(분석 조건: 컬럼: Kinetex C18 (100 mm X 4.6 mm X 2.6μm), 이동상 (A): 물 중의 0.1% TFA , 이동상 (B): ACN, 유량: 0.75 mL/분)에 의해서 추가로 정제하여, 2-클로로-1-((3S)-3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 340.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 3.20 - 3.18 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 10.99 (s, 1H).
절차 DS: 화합물 127의 합성
Figure pct00293
2-메틸-4-(4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린: 디클로로메탄(5 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.15 g, 0.860 mmol, 1 eq) 및 4-(2-메틸모르폴리노)벤즈알데히드(0.19 g, 0.946 mmol, 1.1 eq) 중의 교반되는 혼합물에 트리플루오로 아세트산(0.13 mL, 1.721 mmol, 2.0 eq)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(50 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 조생성물로 농축하였고, 이것을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-메틸-4-(4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린을 얻었다. LC-MS (m/z) = 362.1 [M+H]+
화합물 127의 제조. 2-클로로-1-((1R,3S)-3-메틸-1-(4-(2-메틸모르폴리노)페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: 디클로로메탄(5 mL) 중의 2-메틸-4-(4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(0.08 g, 0.221 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.093 mL, 0.664 mmol, 3 eq)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.023 mL, 0.287 mml, 1.3 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조물질을 얻었다 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 2-클로로-1-((3S)-3-메틸-1-(4-(2-메틸모르폴리노)페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 438.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.83 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.22 (bs, 1H), 2.23 - 2.26 (m, 1H), 2.57 - 2.60 (m, 1H), 2.68 - 2.72 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.60 (m, 3H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.57 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
절차 DT: 화합물 125 및 화합물 103의 대안적인 합성
Figure pct00294
4-(4-((1R,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린 및 4-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린: 톨루엔(25 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.7 g, 4.017 μmol, 1 eq)의 교반되는 혼합물에 4-모르폴리노벤즈알데히드(0.77 g, 4.017 μmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 아세트산(0.23 mL, 4.017 μmol, 1 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 이어서 120℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(2 x 200 mL), 물(200 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조물질을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 이성질체의 혼합물을 얻었고, 그 후 키랄 HPLC 방법[분석 조건: 컬럼: ChiralPak IA (100 mm x 4.6 mm x 3 μm), 이동상: n-헥산:0.1% DEA를 함유한 에탄올(90:10), 유량: 1.0 mL/분]을 사용하여 분리하여 4-(4-((1R,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(상응하는 다른 이성질체에 비해서 TLC에 의해서 비극성인 스팟) 및 4-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(상응하는 다른 이성질체에 비해서 TLC에 의해서 극성인 스팟)을 얻었다.
비극성 스팟의 분석 데이터: LC-MS (m/z) = 348.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.33 (d, J = 6.00 Hz, 3H), 2.54 - 2.60 (m, 1H), 2.85 - 2.89 (m, 1H), 3.15 (bs, 4H), 3.28 (br s, 1H), 3.85 (bs, 4H), 5.16 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 - 7.20 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H). noe 및 cosy 실험에 의해서 구조 설명을 수행하였다.
극성 스팟의 분석 데이터: LC-MS (m/z) = 348.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.24 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.13 (bs, 4H), 3.32 (bs, 1H), 3.83 (bs, 4H), 5.18 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H). noe 및 cosy 실험에 의한 구조 설명.
화합물 125 및 103의 제조. 2-클로로-1-((1R,3S)-3-메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온 (125) & 2-클로로-1-((1S,3S)-3-메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온 (103): 클로로포름(10 mL) 4-(4-((1R,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(0.2 g, 575 mmol, 1 eq) 및 중탄산나트륨(0.096 g, 1.151 mmol, 2 eq)의 교반되는 혼합물에, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.08 mL, 1.036 mmol, 1.8 eq)를 0℃에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-1-((1R,3S)-3-메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온(125)을 수득하였다. LC-MS (m/z) = 424.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.70 (d, J =16.0 Hz, 1H), 3.05 (bs, 5H), 3.69 (bs, 4H), 4.58 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
상기와 유사한 절차는 2-클로로-1-((1S,3S)-3-메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온(103)을 제공하였다: LC-MS (m/z) = 424.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.86 (d, J =15.2 Hz, 1H), 3.00 (s, 4H), 3.10 (bs, 1H), 3.66 (s, 4H), 4.31 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.76 (bs, 1H), 5.90 (bs, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).
절차 DU: 화합물 127 및 화합물 215의 합성
Figure pct00295
메틸-4-(4-((1R,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린 & 2-메틸-4-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린: 밀봉 튜브에서, 1,2 디클로로 에탄(10 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.2 g, 1.147 mmol, 1 eq) 및 4-(2-메틸모르폴리노)벤즈알데히드(0.23 g, 1.147 mmol, 1.0 eq)의 교반되는 혼합물에 트리플루오로 아세트산(0.17 mL, 2.295 mmol, 2 eq)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 밀봉 튜브를 닫고, 혼합물을 80℃까지 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응을 실온까지 냉각하고, 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(2 x 50 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조물질을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 6% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 순수한 2개의 이성질체, 2-메틸-4-(4-((1R,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(상응하는 다른 이성질체에 비해서 TLC에 의해서 비극성인 스팟) 및 2-메틸-4-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(상응하는 다른 이성질체에 비해서 TLC에 의해서 극성인 스팟)을 얻었다. 비극성 스팟의 분석 데이터: LC-MS (m/z) = 362.1 [M+H]+; 극성 스팟의 분석 데이터: LC-MS (m/z) = 362.3 [M+H]+.
화합물 127 및 215의 제조. 2-클로로-1-((1R,3S)-3-메틸-1-(4-(2-메틸모르폴리노)페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: 클로로포름(10 mL) 중의 2-메틸-4-(4-((1R,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(0.15 g, 0.465 mmol, 1 eq) 및 중탄산나트륨(0.078 g, 0.93 mmol, 2 eq)의 교반되는 혼합물에, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.055 mL, 0.697 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 28% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-클로로-1-((1R,3S)-3-메틸-1-(4-(2-메틸모르폴리노)페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온 (127)을 수득하였다. LC-MS (m/z) = 438.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.20 - 1.25 (m, 6H), 2.49 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.21 (m, 1H), 3.39 - 3.47 (m, 2H), 3.80 (bs, 2H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.60 (bs, 1H), 6.80 (bs, 3H), 7.13 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H). 키랄 HPLC 순도 41.83 : 55.88.
유사한 합성 반응식을 사용하여 화합물 215를 합성하였다. LC-MS (m/z): 438.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.44 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.81 (m, 1H), 2.92 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 3H), 3.70 - 3.76 (m, 2H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.91 (bs, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H).
절차 DV: 172의 합성 화합물
Figure pct00296
tert-부틸 (S)-(1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트: 5-클로로-1H-인돌(0.3 g, 1.979 mmol, 1 eq) 및 염화제1구리(0.25 g, 2.572 mmol, 1.3 eq)를 둥근 바닥 플라스크에 취하고, 아르곤으로 퍼징하고, 이어서 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이어서, MeMgCl(THF 중의 3M)(0.85 mL, 2.572 mmol, 1.3 eq)을 5분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 디클로로메탄(3 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드(0.33 g, 1.385 mmol, 0.7 eq)의 용액을 -20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 6시간 후, 반응을 - 20℃에서 10% 시트르산 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고 tert-부틸 (S)-(1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 253.1 [(M+H)+ - t-부틸 기]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.62 - 2.65 (m, 1H), 2.73 - 2.78 (m, 1H), 3.62 - 3.69 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
(S)-1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민: 디클로로메탄(2.0 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트(0.2 g, 0.647 mmol, 1 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물질을 얼음 냉각된 물(5 mL)로 용해시키고, 5% 수산화나트륨 용액(pH 9로 조정)으로 염기성화하였다. 화합물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 (S)-1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민을 얻었다. LC-MS (m/z) = 209.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 - 3.035 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), (주석: NH2 피크는 NMR에서 검출되지 않았음).
4-((1S,3S)-6-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드: 밀봉 튜브에서, (S)-1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.15 g, 0.718 mmol, 1 eq), N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드(0.17 g, 0.178 mmol, 1.0 eq) 및 헥사플루오로-2-프로판올(HFIP)(2.0 mL)을 취했다. 밀봉 튜브를 닫고, 혼합물을 80℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 모니터링하고, 반응을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 4% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-((1S,3S)-6-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드를 얻었다. 단리된 생성물을 금속 스캐빈저 Quadrasil TA로 처리하였다(화합물을 THF(10 mL) 중에 용해시키고, Quadrasil TA(3 g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하였음). 이것을 1회 더 반복하고, 농축하였다. LC-MS (m/z) = 432.2 [M+H]+.
화합물 172의 제조. 4-((1S,3S)-6-클로로-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드: 클로로포름 중의 4-((1S,3S)-6-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드(0.035 g, 0.080 mmol, 1 eq) 및 중탄산나트륨(0.02 g, 0.242 mmol, 3.0 eq)의 교반되는 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(0.011 mL, 0.145 mmol, 1.8 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석하고, 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-((1S,3S)-6-클로로-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드를 얻었다. LC-MS (m/z): 510.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.34 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 0.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.92 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.76 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.50 - 7.54 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 11.04 (s, 1H).
절차 DX: 화합물 151의 합성
Figure pct00297
4-((1S,3S)-6-클로로-3-메틸-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드: 디클로로메탄(3 mL) 중의 4-((1S,3S)-6-클로로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드(0.04 g, 0.092 mmol, 1 eq)의 교반되는 혼합물에 트리에틸아민(0.03 mL, 0.221 mmol, 2.4 eq), 프로피올산(0.005 mL, 0.092 mmol, 1 eq)을 첨가하고, 그 다음 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(0.028 g, 0.11 mmol, 1.2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 4-((1S,3S)-6-클로로-3-메틸-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드를 얻었다. LC-MS (m/z): 486.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 70℃에서): δ 0.36 (bs, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.31 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 5.19 (bs, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
절차 DY: 화합물 168의 합성
Figure pct00298
5-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)이소인돌린-1-온: 밀봉 튜브에서, (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.3 g, 1.721 mmol, 1 eq), 1-옥소이소인돌린-5-카르브알데히드(0.27 g, 1.721 mmol, 1.0 eq) 및 헥사플루오로-2-프로판올(HFIP)(1.0 mL)을 취하고, 밀봉 튜브를 닫았다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 모니터링하고, 반응을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 15% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)이소인돌린-1-온을 얻었다. LC-MS (m/z) = 318.2 [M+H]+.
화합물 168의 제조. 5-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)이소인돌린-1-온: 클로로포름 중의 5-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)이소인돌린-1-온(0.04 g, 0.126 mmol, 1.0 eq) 및 트리에틸아민(0.053 g, 0.378 mmol, 3.0 eq)의 교반되는 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(0.02 mL, 0.252 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석하고, 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 6% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 단리된 생성물을 분취 HPLC[분석 조건: 컬럼: Inertsil ODS 3V (150 mm X 4.6 mm X 5 μM), 이동상 (A): 물 중의 0.1% 암모니아, 이동상 (B): 아세토니트릴, 유량: 1.0 mL/분. B의 조성: 0/20,3/20,7/80,17/80,18/20,20/20]에 의해서 다시 정제하여 5-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)이소인돌린-1-온을 얻었다. LC-MS (m/z): 394.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 4.42 (bs, 1H), 4.79 (bs, 2H), 6.01 (bs, 1H), 6.91 - 7.02 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (bs, 3H), 8.43 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
절차 DZ: 화합물 166의 합성
Figure pct00299
tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트: 테트라히드로푸란 중의 메틸 D-트립토판에이트 염산염(5.0 g, 19.63 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(2.75 mL, 19.63 mmol, 1 eq) 및 4-디메틸아미노피리딘(3.59 g, 29.44 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(11.27 mL, 49.075 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(40 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9H), 1.60 (s, 9H), 2.93 - 2.99 (m, 1H), 3.06 - 3.08 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.25 (bs, 1H), 7.23 - 7.35 (m, 3H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 8.00 - 8.02 (m, 1H).
tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트: 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.2 g, 0.477 mmol 1 eq)의 교반되는 용액에 리튬 클로라이드(0.05 g, 1.19 mmol, 2.5 eq)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 소듐 보로히드리드(0.045 g, 1.19 mmol , 2.5 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 에탄올(5 mL)을 첨가하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(5 mL), 염수(2 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 391.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.66 (s, 10H), 2.93 - 2.95 (m, 2H), 3.61 - 3.64 (m, 1H), 3.69 - 3.71 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 7.22 -7.25 (m, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60 - 7.61 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).
tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트: 아세토니트릴 중의 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.14 g, 0.358 mmol, 1 eq)의 용액에 은(X) 옥시드(0.415 g, 1.79 mmol, 5 eq)를 첨가하고, 그 다음 메틸 아이오다이드(0.115 mL, 1.79 mmol, 5 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 405.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 9H), 1.65 (s, 9H), 2.90 - 2.95 (m, 2H), 3.28 - 3.33 (m, 5H), 4.00 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 8.10 (s, 1H).
(R)-1-(1H-인돌-3-일)-3-메톡시프로판-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산: 디클로로메탄 중의 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.065 g, 0.16 mmol, 1 eq)의 교반되는 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하여 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-3-메톡시프로판-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산을 얻었고, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS (m/z) = 205.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.92 - 2.95 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.31 - 3.35 (m, 1H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 6.98 - 7.01 (m, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (bs, 3H), 10.99 (s, 1H).
(R)-1-(1H-인돌-3-일)-3-메톡시프로판-2-아민: (R)-1-(1H-인돌-3-일)-3-메톡시프로판-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산의 교반되는 혼합물을 중탄산나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 8% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-3-메톡시프로판-2-아민을 얻었다. LC-MS (m/z) = 205.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (bs, 2H), 2.48 - 2.60 (m, 2H), 2.73 - 2.77 (dd, J = 4.8 Hz, 14.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.14 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H).
N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤즈아미드: 밀봉 튜브에서, (R)-1-(1H-인돌-3-일)-3-메톡시프로판-2-아민(0.22 g, 1.077 mmol, 1 eq), N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤즈아미드(0.26 g, 1.077 mmol, 1.0 equiv) 및 헥사플루오로-2-프로판올(HFIP)(1.0 mL)을 취하고, 밀봉 튜브를 닫았다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 모니터링하고, 반응을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤즈아미드를 얻었다. LC-MS (m/z) = 428.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.64 (s, 4H), 2.26 (bs, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.85 - 2.88 (m, 1H), 3.29 (bs, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.42 - 3.54 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 3H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H).
화합물 166의 제조. 4-((1S,3R)-2-(2-클로로아세틸)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤즈아미드: 클로로포름 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤즈아미드(0.075 g, 0.174 mmol, 1.0 eq) 및 중탄산나트륨(0.044 g, 0.523 mmol, 3.0 eq)의 교반되는 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(0.02 mL, 0.261 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 mL)으로 희석하고, 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-((1S,3R)-2-(2-클로로아세틸)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤즈아미드를 얻었다 LC-MS (m/z): 506.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.34 (bs, 2H), 0.45 (bs, 2H), 2.02 (s, 1H), 3.00 - 3.03 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.22 - 3.32 (m, 3H), 4.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.94 - 7.04 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
절차 EA: 화합물 234 및 화합물 128의 합성
Figure pct00300
2-메틸-4-모르폴리노벤즈알데히드(3): DMSO(10 mL) 중의 4-플루오로-2-메틸벤즈알데히드(0.5 g, 3.61 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3(1.5 g, 10.85 mmol, 3.0 eq) 및 모르폴린(0.94 g, 10.85 mmol, 1.0 eq)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 이어서 조물질을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-메틸-4-모르폴리노벤즈알데히드를 제공하였다. LC-MS (m/z) =206.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.62 (s, 3H), 3.32 - 3.34 (m, 4H), 3.83 - 3.85 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H).
4-(3-메틸-4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(5): DCE(10.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.230 g, 1.31 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2-메틸-4-모르폴리노벤즈알데히드(0.298 g, 1.45 mmol, 1.1 eq) 및 TFA(0.30 g, 2.63 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(10 mL) 및 물(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 70-80% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 4-(3-메틸-4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린을 제공하였다. LC-MS (m/z) =438.0 [M+H]+
화합물 234 및 128의 제조.
2-클로로-1-((1S,3S)-3-메틸-1-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온(234) 및 2-클로로-1-((1R,3S)-3-메틸-1-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온(128): DCM(8.0 mL) 중의 4-(3-메틸-4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(0.100 g, 0.276 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TEA(0.03 mL, 0.55 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.046 g, 0.41 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 20% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 그 다음 용리액으로서 헥산 중의 30% EtOAc을 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 2-클로로-1-((3S)-3-메틸-1-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온의 시스 및 트랜스 이성질체를 제공하였다.
화합물 234: LC-MS(ES) (m/z): 438.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.08 - 1.09 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 3.05 (m, 5H), 3.68 (S, 4H), 4.56 - 4.59 (m, 3H), 4.64 (bs, 1H), 6.03 - 6.03 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.96 - 7.03 (m, 2H), 7.26 -7.28 (m, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 10.59 (s, 1H).
화합물 128: LC-MS(ES) (m/z): 438.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.13 - 1.15 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.84 - 2.88 (m, 1H), 3.09 (m, 5H), 3.65 (s, 4H), 4.64 (bs, 1H), 5.55 - 5.58 (m, 2H), 4.73 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.54 (m, 2H),6.66 (s, 1H), 6.83 - 6.85 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 1H), 7.40 - 7.42 (m, 1H), 10.59 (s, 1H).
절차 EC: 화합물 214의 합성
Figure pct00301
5-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피콜린산: THF: MeOH: H2O(9 mL:1 mL)의 혼합물 중의 화합물 tert-부틸 (1S,3S)-1-(6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-카르복실레이트(0.090 g, 0.21 mmol, 1 eq)의 용액에 수산화리튬(0.044 g, 1.06 mmol, 5 eq)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 5% 시트르산 용액(pH=9)으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 5-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피콜린산을 제공하였다. LC-MS (m/z):408.0 [M+H]+
tert-부틸-(1S,3S)-1-(6-(시클로부틸카르바모일)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-카르복실레이트: DCM(10 mL) 중의 화합물 5-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피콜린산(0.065 g, 0.159 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.03 mL, 0.47 mmol, 3 eq) 및 시클로부탄아민(0.01 g, 0.19 mmol, 1.2 eq)을 00C에서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 T3P(EtOAc 중의 50% wt)(0.19 mL, 0.31 mmol, 2 eq)를 동일한 온도에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 70% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 tert-부틸 (1S,3S)-1-(6-(시클로부틸카르바모일)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z): 461.0 [M+H]+
N-시클로부틸-5-((1R,3S)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-2l4-인데노[2,1-c]피리딘-1-일)피콜린아미드: DCM(10 mL) 중의 화합물 tert-부틸 (1S,3S)-1-(6-(시클로부틸카르바모일)피리딘-3-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-카르복실레이트(0.40 g, 0.08 mmol, 1 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.01 g, 0.09 mmol, 1.1 eq)을 00C에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물 N-시클로부틸-5-((1R,3S)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-2l4-인데노[2,1-c]피리딘-1-일)피콜린아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 361.0 [M+H]+
화합물 214의 제조.
5-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸피콜린아미드: DCM(8.0 mL) 중의 N-시클로부틸-5-((1R,3S)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-2l4-인데노[2,1-c]피리딘-1-일)피콜린아미드(0.05 g, 0.11 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(0.01 mL, 0.22 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.019 g, 0.17 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 50% c를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸피콜린아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 437.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.61 (s, 2H), 1.96 - 2.11 (m, 5H), 2.65 - 2.93 (m, 2H), 4.36 - 4.38 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.02 - 7.95 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
절차 ED: 화합물 213의 합성
Figure pct00302
4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤즈알데히드: DMF(10 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(0.5 g, 4.02 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3(1.1 g, 8.05 mmol, 2.0 eq) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(0.47 g, 4.83 mmol, 1.2 eq)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 이어서 조물질을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤즈알데히드를 제공하였다. LC-MS (m/z) =204.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (s, 4H), 4.70 (s, 4H), 6.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.64 (s, 1H).
6-(4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄: HFIP(5 mL) 중의 4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤즈알데히드(0.116 g, 0.63 mmol, 1.2 eq)의 용액에 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.1 g, 0.57 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. LCMS 및 TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 10 -15% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 6-(4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 제공하였다. LC-MS(ES) (m/z): 360.0 [M+H]+,
화합물 213의 제조.
1-((1S,3S)-1-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-클로로에탄-1-온: DCM(8.0 mL) 중의 6-(4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(0.100 g, 0.27 mmol, 1.0. eq)의 용액에 TEA(0.037 mL, 0.55 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.047 g, 0.41 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-((1S,3S)-1-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-클로로에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS(ES) (m/z): 436.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.08 - 1.10 (m, 3H), 2.83 - 2.86 (m, 2H), 3.95 - 4.07 (m, 7H), 4.63 - 4.72 (m, 5H), 6.31 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.92 - 6.98 (m, 2H), 7.14 - 7.23 (m, 3H), 7.38 - 7.40 (m, 2H), 10.86 (s, 1H).
절차 EE: 화합물 173의 합성
Figure pct00303
N-시클로프로필-3-플루오로-4-((3S)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드: HFIP(5 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드(0.142 g, 0.58 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (S)-1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.120 g, 0.58 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. LCMS 및 TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 0-5% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((3S)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드헵탄을 제공하였다. LC-MS(ES) (m/z): 430.0 [M+H]+.
화합물 173의 제조.
4-((3S)-2-(2-클로로아세틸)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드: DCM(8.0 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((3S)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드(0.030 g, 0.139 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaHCO3(0.023 mL, 0.27 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.018 g, 0.16 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 50% c를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 화합물을 분취 HPLC(분석 조건: 컬럼: Kinetex C18(100 mm x 4.6 mm x 2.6 m), 이동상 (A): 물 중의 0.1% TFA, 이동상 (B): ACN, 유량: 0.75 mL/분)에 의해서 추가로 정제하여 4-((3S)-2-(2-클로로아세틸)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 506.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.6 - 0.65 (m, 4H). 1.32 - 1.33 (m, 3H), 2.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.11 (bs, 1H), 4.31 (bs, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.83 - 6.85 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.37 - 7.37 (m, 1H), 7.51 - 7.63 (m, 2H), 7.83 (s, 1H).
절차 EF: 화합물 165의 합성
Figure pct00304
tert-부틸 (S)-(1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트: 둥근 바닥 플라스크에서 5-메톡시-1H-인돌(0.3 g, 2.03 mmol, 1 eq) 및 염화제1구리(0.26 g, 2.65 mmol, 1.3 eq)의 혼합물을 진공으로 퍼징하고, 이어서 DCM(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, MeMgCl(0.8 mL, 2.65 mmol, 1.3 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시킨다. 이어서 DCM(3 mL) 중의 (S)-3,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (0.338 g, 1.42 mmol, 0.7 eq)를 -20℃에서 적가하고, 반응을 -20℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 새로운 스팟의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 EtOAc(100 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 10% 시트르산으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 층을 DCM(50 mL)으로 세척하고, 여과액을 물(2 x 10 mL) 및 염수 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (S)-(1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 249.2 [M+H]+ - t-부틸 기의 절단 후. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 2.60 - 2.64 (m, 1H), 2.77 - 2.79 (m, 1H), 3.47 - 3.69 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 6.71 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.59 (s, 1H).
tert-부틸 (S)-(1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트: THF(20.0 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트(0.22 g, 0.72 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하고 Quadrasil TA(2.0 g, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 깔때기로 여과하고, 여과액에 Quadrasil TA(2.0 g, 2.0 eq)를 다시 첨가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 깔때기로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (S)-(1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 249.0 [M+H]+
(S)-1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민: DCM(10.0 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트(0.2 g, 0.65 mmol, 1 eq)의 용액에 트리플루오로 아세트산(0.06 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 그것을 얼음 냉각된 물(5 mL)로 희석하고, 5% NaOH 용액(pH 9로 조정)에 의해서 염기성화하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 (S)-1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민을 얻었다. LC-MS (m/z) = 205.2 [M+H]-
N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드: HFIP(2.0 mL) 중의 (S)-1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.160 g, 0.78 mmol, 1 eq)의 용액에 N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드(0.190 g, 0.78 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30-35% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드(TLC 상의 극성 스팟)을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 430.1[M+H]+
화합물 165의 제조.
N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드: DCM(10.0 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드(0.06 g, 0.13 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.052 mL, 0.33 mmol, 2.4 eq)을 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 프로피올산(0.009 mL, 0.13 mmol, 1.0 eq) 및 2-클로로-1-메틸 피리디늄 아이오다이드 (0.042 g, 0.16 mmol, 1.2 eq)를 교반하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20-25% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 화합물을 분취 HPLC(분석 조건: 컬럼: Kinetex C18(100 mm x 4.6 mm x 2.6 μm), 이동상 (A): 물 중의 0.1 % TFA, 이동상 (B): ACN, 유량: 0.75 mL/분)에 의해서 추가로 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 482.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.34 - 0.44 (m, 3H), 1.21 (s, 4H), 2.01 (bs, 2H), 2.90 - 2.94 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.64 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.65 - 6.67 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.11 - 7.13 (m, 1H), 7.45 - 7.83 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
절차 EG: 화합물 150의 합성
Figure pct00305
(3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아다만탄-1-아민: HFIP(2.0 mL)(S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.19 g, 1.09 mmol, 1 eq)의 용액에 4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤즈알데히드(0.278 g, 1.09 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30-35% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체를 제공하였다. 트랜스 이성질체를 SiliaMet-S 스캐빈저로의 처리를 위해서 취하여 (3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아다만탄-1-아민(트랜스)을 제공하였고, 이것을 다음 단계에서 사용하엿다. LC-MS (m/z) = 412.0 [M+H]+
화합물 150의 제조.
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-클로로에탄-1-온: CHCl3(8.0 mL) 중의 (3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아다만탄-1-아민(0.06 g, 0.14 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(0.024 g, 0.29 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.02 mL, 0.29 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20-25% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 화합물을 분취 HPLC(분석 조건: 컬럼: Kinetex C18(100 mm x 4.6 mm x 2.6 μm), 이동상 (A): 물 중의 0.1 % TFA, 이동상 (B): ACN, 유량: 0.75 mL/분)에 의해서 추가로 정제하여 1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-클로로에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z): 488.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 - 1.11 (m, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.79 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.83 - 2.86 (m, 1H), 3.08 - 3.32 (m, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.75 - 4.86 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.91 - 7.00 (m, 5H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 10.87 (s, 1H).
절차 EH: 화합물 129 및 화합물 233의 합성
Figure pct00306
메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트: MeOH(30 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(4.0 g, 18.26 mmol, 1 eq)의 용액에 황산(0.5 mL)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 이어서 조물질을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(2 x 20 mL) 및 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (s, 3H), 7.25 - 7.36 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
메틸 2-플루오로-4-모르폴리노벤조에이트: 톨루엔(25.0 mL) 중의 모르폴린(1.3 g, 14.92 mmol, 1 eq) 및 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(3.82 g, 16.41 mmol, 1.1 eq)의 용액에 탄산세슘(7.3 g, 22.38 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 하에서 25분 동안 퍼징하고, 이어서 X-Phos(0.35 g, 0.75 mmol, 0.05 eq) 및 팔라듐 아세테이트(0.17 g, 0.75 mmol, 0.05 eq)를 첨가하였다. 반응을 밀봉 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 20% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온까지 냉각하고, 셀라이트 층으로 여과하고, 층을 EtOAc(150 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 anhy. Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고, 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 20-25% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 2-플루오로-4-모르폴리노벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 240.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22 - 3.23 (m, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.77 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)메탄올: THF(16 mL) 및 MeOH(2.0 mL) 중의 메틸 2-플루오로-4-모르폴리노벤조에이트(2.08 g, 8.67 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(2.62 g, 69.33 mmol, 8.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 EtOAc(200 mL) 중에 용해시키고, 물(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20-25% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (2-플루오로-4-모르폴리노페닐)메탄올을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 212.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.07 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 4.38 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.65 - 6.71 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H).
2-플루오로-4-모르폴리노벤즈알데히드: DCM(50.0 mL) 중의 (2-플루오로-4-모르폴리노페닐)메탄올(1.4 g, 6.63 mmol, 1 eq)의 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(4.22 g, 9.94 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 20% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 켄칭하고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 2-플루오로-4-모르폴리노벤즈알데히드를 제공하였다. 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다. LC-MS (m/z) = 210.1 [M+H]+
4-(3-플루오로-4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린: 톨루엔(10.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.6 g, 3.44 mmol, 1 eq)의 용액에 2-플루오로-4-모르폴리노벤즈알데히드(0.72 g, 3.44 mmol, 1 eq) 및 AcOH(0.2 mL, 3.44 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 포화 NaaHCO3 용액(20 mL) 및 물(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20 - 25% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 부분입체이성질체 생성물을 제공하였고, 이것을 키랄 분취 HPLC(분석 조건: 컬럼: CHIRALPAK IC(100 mm x 4.6 mm x 3 μM), 이동상: n-헥산: 0.1% DEA를 함유한 IPA(50:50), 유량: 1.0 mL/ 분)에 의해서 추가로 분리하여 4-(3-플루오로-4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린 (트랜스, TLC에 의해서 극성) 및 4-(3-플루오로-4-((1R,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(시스, TLC에 의해서 비극성)을 제공하였다.
트랜스 화합물의 분석 데이터(트랜스 기하학적 형상을 COSY 및 NOESY에 의해서 확인하였다): LC-MS (m/z) =366.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.28 (m, 3H), 2.49 - 2.55 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 4.0 Hz, 15.2 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.22 - 3.27 (m, 1H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.99 - 4.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.0 Hz, 13.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H).
시스 화합물의 분석 데이터(시스 기하학적 형상을 COSY 및 NOESY에 의해서 확인하였다): LC-MS (m/z) =366.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 2.0 Hz, 17.2 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.84 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.99 - 4.05 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.60 - 6.91 (m, 2H), 7.09 - 7.22 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 2H).
2-클로로-1-((1S,3S)-1-(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: CHCl3(8.0 mL) 중의 4-(3-플루오로-4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(트랜스)(0.13 g, 0.35 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(0.06 g, 0.70 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.04 mL, 0.53 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40-50% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-클로로-1-((1S,3S)-1-(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z): 442.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.27 (bs, 1H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 4.22 (bs, 1H), 4.90 (bs, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.52 - 6.57 (m, 2H), 7.02 - 7.17 (m, 3H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H).
2-클로로-1-((1R,3S)-1-(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: CHCl3(10.0 mL) 중의 4-(3-플루오로-4-((1R,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(시스)(0.17 g, 0.46 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(0.077 g, 0.92 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.05 mL, 0.69 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(10 mL) 및 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40-50% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-클로로-1-((1R,3S)-1-(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z): 422.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.04 - 3.09 (m, 5H), 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.56 (bs, 3H), 6.65 - 6.74 (m, 3H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H).
유사한 합성 반응식을 사용하여 화합물 129 및 233을 합성하였다.
화합물 129: LC-MS (m/z): 442.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 5H), 3.82 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 4.14 (bs, 1H), 4.20 - 4.23 (m, 1H), 4.80 (bs, 1H), 6.57 - 6.65 (m, 3H), 7.10 - 7.19 (m, 3H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H).
화합물 233: LC-MS (m/z): 442.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 3.25 (bs, 1H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.98 (bs, 1H), 4.21 (bs, 1H), 4.91 (bs, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.52 - 6.57 (m, 2H), 7.02 - 7.16 (m, 3H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H).
절차 EI: 화합물 163의 합성
Figure pct00307
4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드: DMF(10.0 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(1.0 g, 8.05 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3(1.66 g, 12.07 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 이어서 1H-이미다졸(0.66 g, 9.66 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, EtOAc(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 50-60% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 173.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
(3S)-1-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌: 1,2-DCE (10.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.15 g, 0.86 mmol, 1 eq)의 용액에 4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(0.16 g, 0.95 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산(0.13 mL, 1.72 mmol, 2.0 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 5-10% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (3S)-1-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 329.2[M+H]+
화합물 163의 제조.
1-((3S)-1-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-클로로에탄-1-온: DCM(10.0 mL) 중의 (3S)-1-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.26 g, 0.79 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.33 mL, 2.37 mmol, 3.0 eq)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.075 mL, 0.95 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 얼음 냉각된 물(10 mL)로 희석하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 5-7% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물을 얻었다. 화합물을 분취 HPLC(분석 조건: 컬럼: Inertsil ODS 3V(250 mm x 4.6 mm x 5 μM), 이동상 (A): 0.1% 물 중의 암모니아, 이동상 (B): ACN, 유량: 1.0 mL/분, 등용매: (A:B) : (50:50))에 의해서 추가로 정제하여 1-((3S)-1-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-클로로에탄-1-온을 제공하였다. (시스 이성질체와 트랜스 이성질체가 분리되지 않았다). LC-MS (m/z) = 405.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 - 1.25 (m, 3H), 2.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.21 (bs, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.65 (bs, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 3H), 7.32 - 7.36 (m, 3H), 7.54 - 7.61 (m, 3H), 7.79 (bs, 1H), 8.03 (bs, 1H).
절차 EJ: 화합물 160 및 화합물 219의 합성
Figure pct00308
4-포르밀-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드: DMF(10.0 mL) 중의 4-포르밀벤조산(0.96 g, 6.37 mmol, 1.2 eq)의 용액에 DIPEA(1.85 mL, 10.62 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 EDC.HCl(1.53 g, 7.96 mmol, 1.5 eq) 및 HOBt(0.86 g, 6.37 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 피리딘-2-아민(0.5 g, 5.31 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 얼음으로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(2 x 10 mL) 및 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 25-30% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-포르밀-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 227.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.16 - 8.17 (m, 3H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드: 톨루엔(10.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.25 g, 1.43 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-포르밀-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(0.32 g, 1.43 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고, 이어서 아세트산(0.08 mL, 1.43 mmol, 1.0 eq)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 70% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(2 x 10 mL) 및 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 60-70% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 383.2 [M+H]+
4-((3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드: CHCl3(10.0 mL) 중의 4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(0.33 g, 0.86 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(0.144 g, 1.72 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.1 mL, 1.29 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 얼음으로 켄칭하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(10 mL) 및 물(10 mL)로 세척하고, 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 25 - 30% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-((1R,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(피크 1, 시스로 배정됨, 다른 상응하는 이성질체와 비교할 때 TLC 상에서 비극성임)를 제공하였다.
화합물 160 (시스): LC-MS (m/z) = 459.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 5.6 Hz, 15.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.62 (bs, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 3H), 7.78 - 7.86 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.87 (bs, 1H).
화합물 219 (트랜스): 피크 2(TLC 상의 극성 스팟)를 분취 HPLC(분석 조건: 컬럼: Inertsil ODS 3V (250 mm x 4.6 mm x 5 μM), 이동상 (A): 100% 물, 이동상 (B): ACN, 유량: 1.0 mL/분, B의 조성: 0/10, 12/70, 25/90, 27/10, 30/10)에 의해서 추가로 정제하여 4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(피크 2, 트랜스로 배정됨, 다른 상응하는 이성질체와 비교할 때 TLC 상에서 극성 스팟)를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 459.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.39 (bs, 1H), 4.09 (bs, 1H), 4.24 (bs, 1H), 4.82 (bs, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.76 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H).
절차 EK: 화합물 210의 합성
Figure pct00309
4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)벤즈알데히드: 물(20.0 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(0.4 g, 3.22 mmol, 1.0 eq.) 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드(0.65 g, 4.83 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 K2CO3(0.67 g, 4.83 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 25-30% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)벤즈알데히드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 240.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.12 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.74 (s, 1H).
4-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드: HFIP(3.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.07 g, 0.4 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)벤즈알데히드(0.096 g, 0.40 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 2-3% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 396.0[M+H]+
화합물 210의 제조.
2-클로로-1-((1S,3S)-1-(4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: 클로로포름(8.0 mL) 중의 4-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (0.05 g, 0.13 mmol, 1 eq.)의 용액에 중탄산나트륨(0.021 g, 0.26 mmol, 2.0 eq.)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.02 mL, 0.13 mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 DCM(80 mL)으로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 2-3% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물을 얻었고, 이것을 용리액(3회 용리됨)으로서 DCM 중의 2% MeOH을 사용하여 분취 TLC에 의해서 추가로 정제하여 2-클로로-1-((1S,3S)-1-(4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 472.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.04 - 3.14 (m, 5H), 3.66 (s, 4H), 4.30 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.77 (bs, 1H), 5.91 (bs, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 3H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H).
절차 EL: 화합물 104의 대안적인 합성
Figure pct00310
4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드: DMF(20.0 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(0.5 g, 4.03 mmol, 1.0 eq.) 및 1-메틸피페라진(0.6 g, 6.04 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 K2CO3(0.83 g, 6.04 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 얼음으로 켄칭하고, EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 3-4% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 205.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3H), 2.40 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.69 (s, 1H).
(3S)-3-메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌: 톨루엔(10.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.2 g, 1.15 mmol, 1.0 eq.) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드(0.23 g, 1.15 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 아세트산(0.066 mL, 1.15 mmol, 1.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 5-8% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (3S)-3-메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 361.3[M+H]+
화합물 104의 제조.
2-클로로-1-((1S,3S)-3-메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온: 클로로포름(10.0 mL) 중의 (3S)-3-메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.25 g, 0.69 mmol, 1 eq.)의 용액에 중탄산나트륨(0.12 g, 1.38 mmol, 2.0 eq.)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.08 mL, 1.04 mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 3 - 7% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물을 얻었고, 이것을 분취 HPLC(분석 조건: 컬럼: KINETEX C18(100 mm x 4.6 mm x 2.6 μm), 이동상 (A): 물 중의 0.1% TFA, 이동상 (B): ACN, 유량: 0.75 mL/분, B의 조성: 0/20, 5/90, 6/90, 8/20, 10/20)에 의해서 추가로 정제하여 2-클로로-1-((1S,3S)-3-메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 437.36 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.84 - 2.87 (m, 1H), 3.02 (s, 4H), 3.08 - 3.13 (m, 3H), 4.60 - 4.77 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.91 - 7.01 (m, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).
절차 EM: 화합물 169 및 화합물 167의 합성
Figure pct00311
메틸 4-(N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트: THF(25.0 mL) 중의 메틸 4-(클로로설포닐)-2-플루오로벤조에이트(1.0 g, 3.96 mmol, 1 eq) 및 시클로프로판아민(0.27 mL, 3.96 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(1.67 mL, 11.88 mmol, 3.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 30-35% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 4-(N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 274.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.36 (s, 2H), 0.48 - 0.51 (m, 2H), 2.15 - 2.17 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 7.66 - 7.73 (m, 2H), 8.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H).
N-시클로프로필-3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤젠설폰아미드: THF(10 mL) 및 MeOH(10.0 mL) 중의 메틸 4-(N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트(1.01 g, 3.69 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(1.37 g, 36.96 mmol, 10.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 EtOAc(100 mL) 중에 용해시키고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30-40% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 244.1 [M+H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.35 (s, 2H), 0.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 4.06 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 2H), 7.97 (s, 1H).
N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드: DCM(25.0 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤젠설폰아미드(0.7 g, 2.85 mmol, 1 eq)의 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(1.8 g, 4.28 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30-35% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 242.1 [M+H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37 (s, 2H), 0.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 8.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H). 10.23 (s, 1H).
4-((1S,3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드: HFIP(2.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)헥산-2-아민(0.16 g, 0.74 mmol, 1 eq)의 용액에 N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드(0.22 g, 0.89 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20-25% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-((1S,3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 442.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.35 (s, 2H), 0.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 - 1.17 (m, 2H), 1.25 - 1.26 (m, 2H), 1.40 - 1.41 (m, 2H), 2.08 (bs, 1H), 2.30 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.82 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.89 - 7.04 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 10.64 (s, 1H).
화합물 169의 제조.
4-((1S,3S)-3-부틸-2-(2-클로로아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드: CHCl3(10.0 mL) 중의 4-((1S,3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드(0.06 g, 0.14 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(0.023 g, 0.28 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.02 mL, 0.20 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20-25% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-((1S,3S)-3-부틸-2-(2-클로로아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 518.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.34 - 0.44 (m, 4H), 0.76 (s, 3H), 1.21 (s, 4H), 1.44 (s, 2H), 2.02 (s, 1H), 3.03 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 2H), 6.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.52 (m, 4H), 7.97 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
화합물 167의 제조.
4-((1S,3S)-3-부틸-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드: DCM(8.0 mL) 중의 4-((1S,3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드(0.06 g, 0.14 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.05 mL, 0.34 mmol, 2.4 eq)을 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 프로피올산(0.01 mL, 0.14 mmol, 1.0 eq) 및 2-클로로-1-메틸 피리디늄 아이오다이드(0.043 g, 0.17 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC(분석 조건: 컬럼: Inertsil ODS 3V (150 mm x 4.6 mm x 5 μM), 이동상 (A): 0.1% 물 중의 암모니아, 이동상 (B): ACN, 유량: 1.0 mL/분, B의 조성: 0/20, 3/20, 7/80, 17/80, 18/20, 20/20)에 의해서 정제하여 4-((1S,3S)-3-부틸-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 494.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.35 - 0.46 (m, 4H), 0.80 (s, 3H), 1.23 (bs, 4H), 1.51 (bs, 2H), 2.09 (s, 1H), 3.03 - 3.10 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 6.12(s, 1H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.83 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
절차 EN: 화합물 164 및 화합물 153의 합성
Figure pct00312
(S)-3,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드: DCM(20.0 mL) 중의 티오닐 클로라이드(2.07 mL, 28.53 mmol, 2.5 eq)의 용액에 -40℃에서 DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트(2.0 g, 11.41 mmol, 1 eq)및 피리딘(4.8 mL, 59.33 mmol, 5.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 DCM: EtOAc(1:1)로 희석하고, 침전물을 여과하였다. 여과액을 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 (4S)-3,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2-옥시드를 얻었다. 0℃에서 (4S)-3,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2-옥시드(4.0 g, 18.08 mmol, 1.0 eq)를 ACN(10 mL) 중에 용해시키고, 말단 클로라이드(0.02 g, 0.09 mmol, 0.005 eq) 및 소듐 메타퍼아이오데이트(4.25 g, 19.88 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 이어서 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고, 층을 EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 NaHCO3 용액(2 x 10 mL), 물(20 mL) 및 염수 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 30-40% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (S)-3,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 - 1.57 (m, 12H), 4.17 - 4.20 (m, 1H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 4.64 - 4.68 (m, 1H).
tert-부틸 (S)-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트: 둥근 바닥 플라스크에서 5-플루오로-1H-인돌(0.25 g, 1.85 mmol, 1 eq) 및 염화제1구리(0.24 g, 2.40 mmol, 1.3 eq)의 혼합물을 진공으로 퍼징하고, 이어서 DCM(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, MeMgCl(0.8 mL, 2.40 mmol, 1.3 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시킨다. 이어서 DCM(3 mL) 중의 (S)-3,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (0.31 g, 1.29 mmol, 0.7 eq)를 -20℃에서 적가하고, 반응을 -20℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 20% EtOAc)가 새로운 스팟의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 EtOAc(100 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 10% 시트르산으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 층을 DCM(50 mL)으로 세척하고, 여과액을 물(2 x 10 mL) 및 염수 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (S)-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 237.1 [M+H]+ - t-부틸 기의 절단 후. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.58 - 2.76 (m, 2H), 3.63 - 3.66 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 2H), 10.87 (s, 1H).
(S)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민: DCM(10.0 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트(0.2 g, 0.68 mmol, 1 eq)의 용액에 트리플루오로 아세트산(0.5 mL))을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 그것을 얼음 냉각된 물(5 mL)로 희석하고, 5% NaOH 용액(pH 9로 조정)에 의해서 염기성화하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다 to get (S)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민. LC-MS (m/z) = 193.1 [M+H]-
N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드: HFIP(2.0 mL) 중의 (S)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.14 g, 0.72 mmol, 1 eq)의 용액에 N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드(0.21 g, 0.87 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30-35% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 418.1[M+H]+
N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드의 스캐빈저 처리를 위한 절차: THF(50.0 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드(0.06 g, 0.14 mmol, 1 eq)의 용액에 Quadrasil TA(2.0 g, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 깔때기로 여과하고, 여과액에 Quadrasil TA(2.0 g, 2.0 eq)를 다시 첨가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 깔때기로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 418.1[M+H]+
화합물 164의 제조. 4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드: CHCl3(8.0 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드(0.05 g, 0.12 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(0.02 g, 0.24 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.014 mL, 0.18 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20-25% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 494.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.35 - 0.46 (m, 4H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 4.44 - 4.46 (m, 1H), 4.70 - 4.76 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 2H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
화합물 153의 제조. N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-플루오로-3-메틸-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드: DCM(10.0 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드(0.08 g, 0.19 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.064 mL, 0.46 mmol, 2.4 eq)을 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 프로피올산 (0.012 mL, 0.19 mmol, 1.0 eq) 및 2-클로로-1-메틸 피리디늄 아이오다이드 (0.06 g, 0.23 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20-25% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3S)-6-플루오로-3-메틸-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 469.8[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.35 (s, 2H), 0.45 - 0.46 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.02 (bs, 1H), 2.94 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 5.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 -7.27 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).
절차 EO: 화합물 EO의 합성
Figure pct00313
2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에탄-1-올: 0℃에서 DMF(15 mL) 중의 2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)에탄-1-올(5.0 g, 29.72 mmol, 1 eq.)의 용액에 소듐 아지드(2.9 g, 44.58 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(2X100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 빙수(50 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에탄-1-올. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.69 (m, 6H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 2H).
1-아지도-2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에탄: DCM(40 mL) 중의 2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에탄-1-올(2.2 g, 12.55 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀(3.95 g, 15.06 mmol, 1.2 eq) 및 사브로민화탄소(4.99g, 15.06 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 물(15 mL)로 희석하고, DCM(2 X 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 15-25% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-아지도-2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에탄을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 목적하는 질량은 이온화되지 않음. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.38 - 3.39 (m, 2H), 3.46 - 3.49 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.81 - 3.84 (m, 2H).
메틸 4-(N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트: THF(20.0 mL) 중의 메틸 4-(클로로설포닐)-2-플루오로벤조에이트(0.750 g, 2.96 mmol, 1 eq) 및 시클로프로판아민(0.169 g, 2.96 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(1.25 mL, 8.90 mmol, 3.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 15-25% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 4-(N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 272.1 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : ppm 0.64 - 0.68 (m, 4H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.91 (s, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 8.07 - 8.11 (m, 1H).
메틸 4-(N-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸)-N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트: 0℃에서 아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 4-(N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트(0.440 g, 1.61 mmol, 1 eq)의 용액에 Cs2CO3(0.628 g, 1.93 mmol, 1.2 eq), 그 다음 1-아지도-2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에탄 (0.460 g, 1.93 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 15-20% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 4-(N-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸)-N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 431.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.73 - 0.74 (m, 2H), 0.91 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 3.37 - 3.44 (m, 4H), 3.58 (s, 4H), 3.64 - 3.66 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 7.64 - 7.71 (m, 2H), 8.05 - 8.09 (m, 1H).
메틸 4-(N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트: 에틸 아세테이트(25 mL) 중의 메틸 4-(N-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸)-N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트(0.520 g, 1.19 mmol, 1 equiv)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 5시간 동안 H2-풍선 하에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물 셀라이트 층으로 여과하였다. 셀라이트 층을 에틸아세테이트로 철저히 세척하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축하여 조물질 메틸 4-(N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 401.5 [M+H]+
메틸-4-(N-시클로프로필-N-(2-(2-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에톡시)에톡시)에틸)설파모일)-2-플루오로벤조에이트: DMF(20.0 mL) 중의 5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄산(0.298 g, 1.22 mmol, 1.2 eq)의 용액에 DIPEA(0.575 mL, 3.33 mmol, 3.0 eq), 및 메틸 4-(N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트(0.450 g, 1.11 mmol, 1 equiv)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 EDC.HCl(0.318 g, 1.66 mmol, 1.5 eq) 및 HOBt(0.225 g, 1.66 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응을 실온에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% 메탄올)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 얼음으로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(2 x 10 mL) 및 물(2 x 15 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 메탄올 중의 6-7% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 4-(N-시클로프로필-N-(2-(2-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에톡시)에톡시)에틸)설파모일)-2-플루오로벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 631.3 [M+H]+
N-(2-(2-(2-((N-시클로프로필-3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드: THF(12 mL) 및 MeOH(12.0 mL) 중의 메틸 4-(N-시클로프로필-N-(2-(2-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에톡시)에톡시)에틸)설파모일)-2-플루오로벤조에이트(0.500 g, 0.792 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(0.299 g, 7.92 mmol, 10.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 EtOAc(100 mL) 중에 용해시키고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 메탄올 중의 8-9% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(2-(2-(2-((N-시클로프로필-3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 603.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.35 (s, 2H), 0.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 4.06 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 2H), 7.97 (s, 1H).
N-(2-(2-(2-((N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀페닐)설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드: DCM(8.0 mL) 중의 N-(2-(2-(2-((N-시클로프로필-3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드(0.180 g, 0.298 mmol, 1 eq)의 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(0.126 g, 0.298 mmol, 1.0 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 메탄올 중의 6-7% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(2-(2-(2-((N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀페닐)설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 601.3 [M+H]+
N-(2-(2-(2-((N-시클로프로필-3-플루오로-4-((S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드: 밀봉된 튜브에서, HFIP(2.0 mL) 중의 (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.026 g, 0.149 mmol, 1 eq)의 용액에 N-(2-(2-(2-((N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀페닐)설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드(0.090 g, 0.149 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 메탄올 중의 6-7% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-(2-(2-(2-((N-시클로프로필-3-플루오로-4-((S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 757.3 [M+H]+
화합물 EO의 제조. N-(2-(2-(2-((4-((S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로페닐)설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드: CHCl3(5.0 mL) 중의 N-(2-(2-(2-((N-시클로프로필-3-플루오로-4-((S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드(0.040 g, 0.052 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3 (0.009 g, 0.28 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.006 mL, 0.07 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 정제(컬럼: intersil ODS 3V (150 mm X 4.6mm X 5 μm); 이동상 A: 0.1% 물 중의 암모니아; 이동상 B: 아세토니트릴)를 위해서 취하였다. LC-MS (m/z): 832.7 [M+H]+
유사한 합성 반응식을 사용하여 화합물 170을 합성하였다. LC-MS (m/z): 490.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.64 - 0.69 (m, 4H), 1.14 - 1.15 (m, 3H), 1.77 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.88 - 2.92 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.70 - 4.76 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.94 - 6.97 (m, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.45 - 7.47 (m, 3H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 10.84 (s, 1H).
절차 EQ: 화합물 162의 합성
Figure pct00314
N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤즈아미드: DCM(20 mL) 중의 3-플루오로-4-포르밀벤조산(0.750 g, 4.46 mmol, 1.0 eq.)의 교반되는 용액에 트리에틸 아민(1.84 mL, 13.15 mmol, 3 eq.)을 첨가하고, T3P(에틸 아세테이트 중의 50% wt)(4.2 mL, 6.68 mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 적가하였다. 반응을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 시클로프로판아민(0.254 g, 4.46 mmol, 1 eq)을 첨가하고 이어서 반응 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 물(6 mL)로 희석하고, DCM(2 × 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액(12 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 15 - 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤즈아미드를 얻었다. LC-MS (m/z) =208.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.65 (s, 2H), 0.90 - 0.92 (m, 2H), 2.91 - 2.92 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.90 - 7.93 (m, 1H), 10.38 (s, 1H).
tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트: 0℃에서, THF 중의 메틸 D-트립토판에이트 염산염(5.0 g, 19.63 mmol, 1 eq)의 용액에, TEA(2.75 mL, 19.63 mmol, 1 eq), Boc2O(1 eq) 및 DMAP(3.59 g, 29.44 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL), 물(40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 15 - 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (s, 9H). 1.60 (s, 9H), 2.93 - 2.99 (m, 1H), 3.06 - 3.08 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.25 (bs, 1H), 7.23 - 7.35 (m, 3H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 8.00 - 8.02 (m, 1H).
tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.200 g, 0.477 mmol 1 eq)의 용액에 LiCl(0.050 g, 1.19 mmol, 2.5 eq)을 첨가하고, 그 다음 소듐 보로히드리드(0.045 g, 2.5 eq, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하고, 이어서 에탄올(5 mL)을 첨가하고, 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 mL), 물(5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 20 - 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 391.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.42 (s, 9H), 1.66 (s, 10H), 2.93 - 2.95 (m, 2H), 3.61 - 3.64 (m, 1H), 3.69 - 3.71 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 7.22 -7.25 (m, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60 - 7.61 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).
tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트: rt에서 아세토니트릴 중의 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.140 g, 0.358 mmol, 1 equiv)의 용액에 Ag2O(0.415 g, 1.79 mmol, 5 eq)를 첨가하고, 그 다음 메틸 아이오다이드(0.115 mL, 1.79 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 15 - 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 405.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.43 (s, 9H), 1.65 (s, 9H), 2.90 - 2.95 (m, 2H), 3.28 - 3.33 (m, 5H), 4.00 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 8.10 (s, 1H),
(R)-1-(1H-인돌-3-일)-3-메톡시프로판-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드: 0℃에서 DCM 중의 tert-부틸 (R)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.065 g, 0.160 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 합한 조물질을 건조하고, 다음 단계를 위해서 취했다. LC-MS (m/z) = 205.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.92 - 2.95 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.31 - 3.35 (m, 1H), 3.42 - 3.52 (m, 2H),6.98 - 7.01 (m, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (bs, 3H), 10.99 (s, 1H).
N-시클로프로필-3-플루오로-4-((3R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤즈아미드: 톨루엔(5 mL) 중의 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-3-메톡시프로판-2-아민2,2,2-트리플루오로아세트알데히드(45 mg, 0.143 mmol, 1 eq)의 용액에 N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤즈아미드(0.029 g, 0.143 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서 AcOH(0.008 mL, 0.143 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 Sat NaHCO3로 pH=8로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2X10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조물질을 용리액으로서 DCM 중의 3 - 4% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((3R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤즈아미드를 얻었다. LC-MS (m/z) =394.2 [M+H]+.
화합물 162의 제조. 4-((3R)-2-(2-클로로아세틸)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤즈아미드: CHCl3(5 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((3R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤즈아미드(시스와 트랜스의 혼합물)(0.035g, 0.08 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(0.014 g, 1.18 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.010 mL, 0.133 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3.5시간 동안 교반하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 40 - 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 4-((3R)-2-(2-클로로아세틸)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤즈아미드(부분입체이성질체의 1:4 혼합물)를 얻었다. LC-MS (m/z) =470.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.54 (s, 2H), 0.65 - 0.68 (m, 2H), 2.81- 2.82 (m, 1H), 2.88 - 2.92 (m, 1H), 3.01 (s, 4H), 3.17 - 3.24 (m, 2H), 4.04 - 4.46 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.71 - 4.75 (m, 1H), 6.09 (s, 0.2H), 6.73 (s, 0.8 H), 6.92 - 7.10 (m, 3H), 7.12 - 7.27 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 8.38 - 8.49 (m, 1H), 10.67 -10.74 (s, 1H).
절차 ER: 화합물 161 및 화합물 217의 합성
Figure pct00315
메틸-4-(N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트: THF(15 mL) 중의 시클로프로판아민(0.169 g, 2.96 mmol, 1 eq)의 교반되는 용액에 트리에틸 아민(1.25 mL, 8.94 mmol, 3 eq.), 그 다음 메틸 4-(클로로설포닐)-2-플루오로벤조에이트(0.750 g, 2.96 mmol, 1 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 용매(헥산 중의 50% EA)를 감압 하에서 제거하여 조물질을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 50:50로 용리)에 의해서 정제하여 메틸 4-(N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 272.1 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.63 (s, 4H), 2.30 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.96 (s, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 8.07 - 8.11 (m, 1H).
N-시클로프로필-3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤젠설폰아미드: 0℃에서 THF(15 mL)와 메탄올(15 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-(N-시클로프로필설파모일)-2-플루오로벤조에이트(710 mg, 2.58 mmol, 1 eq)의 용액에 NaBH4(0.982 g, 25.8 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 조물질을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 25 mL)로 추출하였다.합한 유기 층을 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 50:50로 용리)에 의해서 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 246.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.36 - 0.41 (m, 2H), 0.42 - 0.47 (m, 2H), 2.09 - 2.11 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.70 - 7.72 (m, 1H), 7.97 (s, 1H).
N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드: DCM(15 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤젠설폰아미드(410 mg, 1.67 mmol, 1 eq)의 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(1.06g, 2.50 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM(2 × 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 이것을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 242.1 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.65 - 0.67 (m, 4H), 2.32 (bs, 1H), 4.97 (s, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 8.02 - 8.06 (m, 1H), 10.42 (s, 1H).
N-시클로프로필-3-플루오로-4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드: 밀봉된 튜브에서, HFIPA(2 mL) 중의 화합물(S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.180 g, 1.03 mmol, 1 eq)의 용액에 화합물 N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드(0.251 g, 1.03 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물 분획(시스와 트랜스의 혼합물)을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드의 시스와 트랜스의 혼합물을 제공하였다. LC-MS (m/z): 400.2 [M+H]+
화합물 161 및 217의 제조. 4-((1R,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드(161) 및 4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드(217): 에틸 아세테이트(5 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드(시스와 트랜스의 혼합물)(320 mg, 0.801 mmol, 1 eq)의 용액에 물(5 mL) 중의 수성 NaHCO3(0.134 mg, 1.60 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.095 mL, 1.201 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고. 이것을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 이성질체 1(다른 이성질체에 비해서 TLC 상에서 비극성임) 4-((1R,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드 및 이성질체 2(다른 이성질체에 비해서 TLC 상에서 극성임) 4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로프로필-3-플루오로벤젠설폰아미드를 제공하였다.
이성질체 - 1 (161): LC-MS (m/z): 476.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.36 (s, 2H), 0.47 - 0.48 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.75 - 2.79 (m, 1H), 3.07 - 3.11 (m, 1H), 4.60 (bs, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.99 - 7.01 (m, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 -7.59 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
이성질체 - 2 (217): LC-MS (m/z): 476.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.34 (s, 2H), 0.44 (s, 2H), 1.14 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 3.17 - 3.18 (m, 1H), 3.23 - 3.28 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.68 - 4.74 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.49 - 7.50 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
절차 ES: 화합물 130 및 화합물 28의 합성
Figure pct00316
N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-4-포르밀벤즈아미드: DCM(25 mL) 중의 4-포르밀벤조산(1.04 g, 6.34 mmol, 1.2 eq)의 교반되는 용액에 트리에틸 아민(2.23 mL, 15.86 mmol, 3 eq.), 그 다음 T3P(에틸 아세테이트 중의 50% wt.)(5.04 mL, 7.93 mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 (3s,5s,7s)-아다만탄-1-아민(0.8 g, 5.28 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모(헥산 중의 40% EA) 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM(2 × 25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액(15 mL) 및 물(10 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물 N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-4-포르밀벤즈아미드를 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 60:40로 용리)에 의해서 정제하여 N-(3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-4-포르밀벤즈아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 284.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.64 (s, 6H), 2.05 (s, 9H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 4H), 10.05 (s, 1H).
메틸 (1R,3R)-1-(4-(((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 및 메틸 (1S,3R)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트: DCM(25 mL) 중의 N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-4-포르밀벤즈아미드(900 mg, 3.176 mmol, 1 eq) 및 메틸 D-트립토판에이트(0.831 mg, 3.811 mmol, 1.2 eq)의 용액에 TFA(0.243 mL, 3.17 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하여 암적색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하고, DCM(2 × 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 이것을 하기를 사용하여 정제하였다: 키랄 HPLC method (컬럼: ChiralPak IA (100 mm X 4.6mm X 3 μm); 이동상: 0.1% DEA를 함유한 n-헥산 IPA; 유량: 1.0 mL/분). 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 (1R,3R)-1-(4-(((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트(다른 이성질체에 비해서 Xn TLC 비극성임) 및 메틸 (1S,3R)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트(다른 이성질체에 비해서 Xn TLC 극성임)를 제공하였다.
이성질체 - 1 (시스-이성질체):(트랜스-이성질체에 비해서 비극성인 스팟): LC-MS (m/z) = 484.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71 (s, 6H), 2.11 (s, 9H), 2.94 - 3.02 (m, 1H), 3.20 - 3.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.94 - 3.96 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.91 - 7.16 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.52 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H).
이성질체 - 2 (트랜스-이성질체)(시스-이성질체에 비해서 극성인 스팟): LC-MS (m/z) = 484.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.70 (s, 6H), 2.10 (s, 9H), 3.08 - 3.12 (m, 1H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.10 - 4.12 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.11 - 7.28 (m, 5H), 7.53 - 7.78 (m, 3H), 7.97 (s, 1H).
화합물 130의 제조. 메틸-(1R,3R)-1-(4-(((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2-(2-클로로아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트: CHCl3(10 mL) 중의 메틸 (1R,3R)-1-(4-(((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트(200 mg, 0.413 mmol, 1 eq) 및 NaHCO3(52 mg, 0.620 mmol, 1.5 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(0.039 mL, 0.496 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3.5시간 동안 교반하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 이것을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 (1R,3R)-1-(4-(((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2-(2-클로로아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z): 560.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.70 (s, 6H), 2.07 - 2.16 (m, 9H), 3.04 (s, 3H), 3.19 - 3.24 (m, 1H), 3.66 - 3.77 (m, 1H), 4.18 - 4.22 (m, 1H), 4.33 - 4.36 (m, 1H), 4.93 (bs, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).
화합물 28의 제조. 메틸-(1S,3R)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2-(2-클로로아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트: CHCl3(5 mL) 중의 메틸 (1S,3R)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트(80 mg, 0.165 mmol, 1 eq) 및 NaHCO3(27 mg, 0.330 mmol, 2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(0.019 mL, 0.248 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3.5시간 동안 교반하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고. 이것을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 (3R)-1-(4-(((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-2-(2-클로로아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z): 560.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT 80℃에서) δ:1.63 (s, 6H), 2.02 (s, 9H), 3.28 - 3.31 (m, 1H), 3.46 - 3.51 (m, 4H), 4.23 (bs, 1H), 4.56 - 4.60 (m, 1H), 5.23 (bs, 1H), 6.14 (bs, 1H), 6.93 - 7.03 (m, 2H), 7.22 - 7.24 (m, 2H),7.43 - 7.46 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.74 (s, 1H).
절차 ET: 화합물 175의 합성
Figure pct00317
1-((1S,3S)-3-메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)프로프-2-엔-1-온: DCM(8 mL) 중의 4-(4-((1S,3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)모르폴린(0.200 g, 0.575 mmol, 1 eq.) 및 2-(트리플루오로메틸)아크릴산(0.080 g, 0.575 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.194mL, 1.38 mmol, 2.4 eq), 그 다음 2-클로로-1-메틸-피리디늄 아이오다이드(0.176 g, 0.690 mmol, 1.2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후(TLC, 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트), 반응을 NaHCO3(5 mL)의 포화 수성 용액으로 희석하고, DCM(25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 수득된 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 26 - 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-((1S,3S)-3-메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)프로프-2-엔-1-온을 얻었다. LC-MS (m/z) = 470.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm : 1.14 - 1.15 (m, 3H), 2.82 - 2.86 (m, 1H), 3.00 (s, 4H), 3.18 - 3.22 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 4.63 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.41 (m, 1H), 10.75 (s, 1H).
절차 EV: 화합물 133 및 화합물 218의 합성
Figure pct00318
tert-부틸 4-((4-(메톡시카르보닐)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트: 테트라히드로푸란 중의 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(2.0 g, 8.547 mmol, 1 eq) 및 트리에틸아민(3.5 mL, 25.64 mmol, 3.0 eq.)의 교반되는 용액에 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 10.25 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 4-((4-(메톡시카르보닐)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 299.2 ([M+H]+ - Boc 기).
tert-부틸 4-((4-(히드록시메틸)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트: 테트라히드로furon(20 mL)과 메탄올(20.0 mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 4-((4-(메톡시카르보닐)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(0.8 g, 2.009 mmol, 1 eq)의 교반되는 용액에 소듐 보로히드리드(0.6 g, 16.076 mmol, 8.0 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 반응을 80℃까지 18시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 80% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 4-((4-(히드록시메틸)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 271.1 ([M+H]+ - Boc 기); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.19 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.48 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.72 (bs, 2H), 3.11 (bs, 1H), 3.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H),7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
N-시클로프로필-3-플루오로-4-포르밀벤젠설폰아미드: 디클로로메탄(20.0 mL) 중의 tert-부틸 4-((4-포르밀페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(0.5 g, 1.35 mmol, 1 eq)의 교반되는 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(0.85 g, 2.02 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 4-((4-포르밀페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 313.1 [(M+H)+ - (t-부틸 기)]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.51 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.73 (bs, 2H), 3.20 - 3.23 (m, 1H), 3.68 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.99 - 8.00 (m, 3H), 8.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 10.07 (s, 1H).
tert-부틸-4-((4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트: 밀봉된 튜브에서, (S)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.2 g, 0.543 mmol, 1 eq), tert-부틸 4-((4-포르밀페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(0.11 g, 0.651 mmol, 1.0 equiv) 및 헥사플루오로-2-프로판올(HFIP)(2.0 mL)을 첨가하였다. 밀봉 튜브를 닫고, 혼합물을 50℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 모니터링하고, 반응을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 6% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 4-((4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 525.3 [M+H]+.
tert-부틸-4-((4-((1R,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 and tert-부틸-4-((4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트: 에틸 아세테이트(4 mL) 중의 tert-부틸 4-((4-((3S)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.310 g, 0.590 mmol, 1 eq)의 교반되는 용액에 0℃에서 물(4 mL) 중의 중탄산나트륨(0.099 g, 1.18 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.070 mL, 0.886 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(5 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40-45% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 4-((4-((1R,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 50 - 55%에서 tert-부틸-4-((4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
화합물 133-1의 분석: LC-MS (m/z) = 601.4 [(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 0.86 (m, 3H), 1.14 - 1.17 (m, 2H), 1.33 - 1.46 (m, 11H), 2.65 - 2.72 (m, 3H), 3.11 (bs, 2H), 3.63 (bs, 2H), 4.61 - 4.69 (m, 3H), 6.91 (bs, 1H), 7.01 - 7.03 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 3H), 11.12 (s, 1H).
화합물 293의 분석: LC-MS (m/z) = 601.4 [(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.12 - 1.13 (m, 5H), 1.32 (s, 9H), 1.44 (bs, 2H), 2.65 - 2.69 (m, 2H), 2.88 - 2.91 (m, 1H), 3.09 (bs, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.62 - 3.64 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.77 (bs, 2H), 5.97 (bs, 1H), 6.93 - 7.03 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 5H), 10.93 (s, 1H).
화합물 133의 제조. 4-((1R,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-(피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드2,2,2-트리플루오로아세트산: DCM 중의 tert-부틸 4-((4-((1R,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.080g, 0.133 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 조물질을 아세토니트릴(1 mL) 및 물(1 mL) 혼합물 중에 용해시키고, 14시간 동안 동결건조 하에 두었다. LC-MS (m/z) = 501.1 [(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 - 1.47 (m, 2H), 1.65 (bs, 2H), 2.65 - 2.72 (m, 1H), 2.84 - 2.86 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.28 (bs, 1H), 3.93 (bs, 1H), 4.64 - 4.69 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.01 - 7.03 (m, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 3H), 7.75 - 7.78 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.40 (bs, 1H), 11.10 (s, 1H).
화합물 218의 제조. 4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-(피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드: DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 4-((4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.080g, 0.133 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 조물질을 하기에 의해서 정제하였다: 분취 HPLC(컬럼: X-Bridge C18 (100 mmX4.6mmX3.5 μM); 이동상 (A): 0.1% 물 중의 TEA; 이동상 (B): 아세토니트릴). LC-MS (m/z) = 501.2 [(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) VT 60℃에서: δ ppm 0.14 (s, 3H), 1.50 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 2.87 - 2.97 (m, 7H), 4.29 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.95 - 7.00 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 2H), 7.68 - 7.81 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.85 (bs, 1H).
절차 EW: 화합물 134의 합성
Figure pct00319
MeOH(600 mL) 중의 EW-1(44 g, 283.64 mmol, 1 eq)용액에 H2SO4(55.20 g, 551.56 mmol, 30 mL, 98% 순도, 1.94 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. 대부분의 용매를 제거하였다. NaHCO3(300 mL)의 수성 용액에 반응 용액을 첨가하고, pH=8로 조정하였다. 현탁액을 EtOAc(200 mL) 중에 용해시키고, EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 MTBE/ PE(45 mL/120 mL)로 배산처리하고, 여과하여 EW-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 - 7.69 (m, 2H), 6.72 - 6.79 (m, 1H), 4.08 - 4.19 (m, 2H), 3.87 (s, 3H).
EtOH(150 mL) 및 H2O(100 mL) 중의 EW-2(14.74 g, 86.96 mmol, 1 eq)의 용액에 CaCO3(15.67 g, 156.53 mmol, 1.8 eq) 및 ICl(21.18 g, 130.44 mmol, 6.66 mL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 36시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 제공하였다. TLC가 목적하는 스팟이 발견되었음을 나타내었다. 반응을 포화 NaHCO3(200 mL)로 희석하고, EtOAc(150 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(SiO2, PE 중의 EtOAc 0에서 30%)에 의해서 정제하여 EW-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 4.59 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H).
DMF(15 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(트리메틸실릴)옥트-1-인-4-일)카르바메이트(1.9 g, 6.39 mmol, 1.1 eq) 및 EW-3(1.71 g, 5.81 mmol, 1 eq)의 용액에 Na2CO3(1.23 g, 11.61 mmol, 2 eq), LiCl(246.13 mg, 5.81 mmol, 118.90 μL, 1 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(424.81 mg, 580.58 μmol, 0.1 eq)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 N2 하에서 12시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 EtOAc/염수(80/20 mL)로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 염수(60 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(SiO2, PE 중의 EtOAc 0에서 9%)에 의해서 정제하여 EW-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (br s, 2H), 7.57 (br d, J=11.80 Hz, 1H), 4.36 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 3.84 - 3.96 (m, 4H), 2.86 - 3.04 (m, 2H), 1.25 (s, 15 H), 0.86 (t, J=6.90 Hz, 3H), 0.44 (s, 9H).
THF(20 mL) 중의 EW-4(2.3 g, 4.95 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF(1 M, 20 mL, 4.04 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc =3:1)가 새로운 스팟이 발견되었음을 나타내었다. 반응을 H2O(70 mL)로 희석하고, EtOAc(60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(SiO2, PE 중의 EtOAc 0에서 25%)에 의해서 정제하여 EW-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (d, J=11.76 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 4.36 (br d, J=8.25 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 2.83 - 3.03 (m, 2H), 1.23 - 1.45 (m, 15 H), 0.86 - 0.92 (m, 3H).
EW-5(1.21 g, 3.08 mmol, 1 eq)를 HCl/디옥산(4 M, 30 mL, 38.92 eq) 중에 용해시켰다. 반응을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EtOAc=3:1)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 H2O(3 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 pH = 8로 조정하고, 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 DCM/EtOH(150 mL/15 mL)로 세척하고, 여과하여, EW-6을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.87 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.59 (dd, J=11.80, 1.00 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.07 - 3.16 (m, 1H), 2.97 (dd, J=14.31, 4.27 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=14.31, 8.78 Hz, 1H), 1.33 - 1.49 (m, 6H), 0.93 (t, J=7.03 Hz, 3H).
THF(10 mL) 중의 EW-6(500 mg, 1.71 mmol, 1 eq)의 용액에 LiAlH4(389.48 mg, 10.26 mmol, 6 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(0.39 mL), NaOH(15%, 0.39mL) 및 H2O(1.17 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 THF(50 mL)로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 EW-6a를 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.47 (brs, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 6H), 0.96-0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
DMF(10 mL) 중의 EW-6a(400 mg, 1.51 mmol, 1 eq)의 용액에 TBSCl(273.69 mg, 1.82 mmol, 222.51 μL, 1.2 eq), DMAP(18.49 mg, 151.32 μmol, 0.1 eq), 이미다졸 (309.05 mg, 4.54 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc/MeOH=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼(ETOAc/MeOH=100% EtOAc에서 20%로 용리)에 의해서 정제하여 EW-7a를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.54 (brs, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 1.69-1.14 (m, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.81-0.77 (m, 3H), 0.00 (s, 6H).
톨루엔(10 mL) 중의 EW-7a(190 mg, 501.85 μmol, 1 eq)의 용액에 4-플루오로벤즈알데히드(62.29 mg, 501.85 μmol, 52.78 μL, 1 eq) 및 4 Å 분자체(4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액에 TFA(57.22 mg, 501.85 μmol, 37.16 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 30시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=5/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 Et3N으로 pH=8로 염기성화하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)에 의해서 정제하여 EW-8a 및 [(3S)-3-부틸-8-플루오로- 1-(4-플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-6-일]메탄올을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.66 (brs, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 1H), 1.42-1.14 (m, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.77-0.73 (m, 3H), 0.00 (s, 6H).
DCM(5 mL) 중의 EW-8a(60 mg, 123.79 μmol, 1 eq)의 용액에 Et3N(62.63 mg, 618.95 μmol, 86.15 μL, 5 eq) 및 프로프-2-인오일 클로라이드(32.86 mg, 371.37 μmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 켄칭하고, DCM(15 mL*3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc=3/1로 용리)에 의해서 정제하여 EW-9를 제공하였다.
화합물 134의 제조
DCM(5 mL) 중의 EW-9(16 mg, 29.81 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(154.00 mg, 1.35 mmol, 0.1 mL, 45.31 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 MeOH(10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc=1/1로 용리)에 의해서 정제하여 화합물 134를 제공하였다. LC-MS (m/z): 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.67 (brs, 1H), 7.45-7.20 (m, 3H), 6.93-6.84 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.0 (brs, 2H), 4.70-4.68 (m, 2H), 3.83-2.97 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 6H), 0.81-0.79 (m, 3H).
절차 EX: 화합물 145의 합성
Figure pct00320
(S)-2-아미노헥산-1-올: THF(140.0 mL) 중의 (S)-2-아미노헥산산(5 g, 38.14 mmol, 1 eq)의 용액에 -0℃에서 THF(76.28 mL, 76.28 mmol, 2 eq) 중의 1 M LAH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 혼합물을 65℃에서 7시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응을 디에틸 에테르(50 mL)로 희석하고, 피셔-후처리 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르를 사용하여 소결 깔때기로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 생성물을 얻었고, 추가로 정제하지 않고 조 생성물로 다음 단계를 진행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.91 (m, 3H), 1.2 - 1.42 (m, 6H), 2.82 - 2.83 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 3.57 - 3.61 (m, 1H).
tert-부틸 (S)-(1-히드록시헥산-2-일)카르바메이트: DCM(40 mL) 중의 (S)-2-아미노헥산-1-올(4.2 g, 35.83 mmol, 1 equiv.)의 용액에 TEA(10 mL, 71.67 mmol, 2 equiv)를 0℃에서 적가하고, 그것을 5분 동안 교반하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(9.86 mL, 43.00 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물(75 mL) 및 염수(75 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 중의 MeOH이 장치된 콤비플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (s, 3H), 1.32 - 1.43 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 3.50 - 3.54 (m, 1H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 4.59 (bs,1H).
tert-부틸 (4S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥시드: 무수 디클로로메탄(30 mL) 중의 1H -이미다졸(5.1 g, 75.57 mmol, 4 equiv) 및 트리에틸아민(7.9 mL, 56.68 mmol, 3 equiv)의 용액에 -78℃에서 티오닐 클로라이드(1.5 mL, 20.78 mmol, 1.1 equiv)를 적가하였다. -78℃로 냉각하면서 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 무수 디클로로메탄(30 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-히드록시헥산-2-일)카르바메이트(4.1 g, 18.89 mmol, 1 equiv)를 30분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 밤새 가온하면서 반응 혼합물을 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(150 mL) 중에서 추가로 추출하고, 합한 유기물을 물(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (4S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥시드의 조물질을 얻었고, 추가로 정제하지 않고 조 생성물로 다음 단계를 진행하였다.
0℃에서 tert-부틸 (S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드: 루테늄(III)클로라이드 수화물(0.002 g, 0.013 mmol, 0.007 equiv)을 아세토니트릴 (50 mL) 및 물(50 mL) 중의 tert-부틸 (4S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥시드(5 g, 19.01 mmol, 1 equiv)의 교반되는 용액에 첨가하고, 그 다음 소듐 퍼아이오데이트(4.4 g, 20.91 mmol, 1.1 equiv)를 나누어 첨가하였다. 2상 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 X 150 mL) 중에서 추출하였다. 합한 유기물을 물(150 mL), 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 용리액으로 헥산 중의 10% 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 1.25 (m, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.75 - 1.95 (m, 2H), 4.27 - 4.32 (m, 2H), 4.61 - 4.65 (m, 1H).
tert-부틸 (S)-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)헥산-2-일)카르바메이트: 5-플루오로-1H-인돌(2.0 g, 14.809 mmol, 1 eq) 및 염화제1구리(1.9 g, 19.252 mmol, 1.3 eq)를 둥근 바닥 플라스크에 취하고, 아르곤으로 퍼징하고, 이어서 디클로로메탄(25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이어서, MeMgCl(THF 중의 3M)(6.43 mL, 19.252 mmol, 1.3 eq)을 10분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 디클로로메탄(20 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (2.9 g, 10.366 mmol, 0.7 eq)의 용액을 -20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 6시간 후, 반응을 - 20℃에서 10% 시트르산 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 용리액으로서 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고 tert-부틸 (S)-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)헥산-2-일)카르바메이트를 얻었다.
단리된 생성물을 금속 스캐빈저 Quadrasil(Quadrasil) AP로 처리하였다(화합물을 THF(30 mL) 중에 용해시키고, Quadrasil TA(10 g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하였음). 이것을 1회 더 반복하고, 농축하였다. LC-MS (m/z) = 333.2 [M-H]+.
(S)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)헥산-2-아민: 디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)헥산-2-일)카르바메이트(2.8 g, 8.372 mmol, 1 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물질을 얼음 냉각된 물(5 mL)로 용해시키고, 5% 수산화나트륨 용액(pH 12로 조정)으로 염기성화하였다. 화합물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻은 조물질을 n-펜탄으로 배산처리하고, n-펜탄을 경사분리하고, 감압 하에서 건조하여 (S)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)헥산-2-아민을 얻었다. LC-MS (m/z) = 235.0 [M+H]+.
4-((1S,3S)-3-부틸-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드: 밀봉 튜브에서, (S)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)헥산-2-아민(0.5 g, 2.133 mmol, 1 eq), N-시클로부틸-4-포르밀벤젠설폰아미드(0.51 g, 2.133 mmol, 1.0 eq) 및 헥사플루오로-2-프로판올(HFIP)(8 mL)을 취했다. 밀봉 튜브를 닫고, 혼합물을 90℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 모니터링하고, 반응을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-((1S,3S)-3-부틸-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드를 얻었다. LC-MS (m/z) = 456.0 [M+H]+.
화합물 145의 제조.
4-((1S,3S)-3-부틸-2-(2-클로로아세틸)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드: 클로로포름 중의 4-((1S,3S)-3-부틸-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(0.15 g, 0.329 mmol, 1 eq) 및 중탄산나트륨(0.08 g, 0.987 mmol, 3.0 eq)의 교반되는 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(0.05 mL, 0.658 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 물(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-((1S,3S)-3-부틸-2-(2-클로로아세틸)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드를 얻었다. LC-MS (m/z) = 529.9 [M-H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (m, 4H), 1.38 - 1.44 (m, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.82 - 1.83 (m, 2H), 3.00 - 3.16 (m, 2H), 3.46 - 3.55 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.92 (bs, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.51 - 7.53 (m, 2H), 7.62 (bs, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
절차 EY: 화합물 143의 합성
Figure pct00321
3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드: DMF(0.002 mL, 0.022 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산 (0.080 g, 0.562 mmol, 1 eq)의 교반되는 용액에 옥살릴 클로라이드(0.053 mL, 0618 mmol, 1.1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다. 조물질을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
4-((1R,3S)-3-부틸-6-플루오로-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드: 아세토니트릴(10 mL) 중의 4-((1R,3S)-3-부틸-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(0.150 g, 0.329 mmol, 1.0 eq)의 교반되는 용액에 중탄산나트륨(0.276 g, 3.29 mmol, 10.0 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(0.079 g, 0.493 mmol, 1.5 eq)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 셀라이트 패드를 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 4-((1R,3S)-3-부틸-6-플루오로-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드를 얻었다. 단리된 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 그대로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (m/z) = 579.8 ([M+H]+.
화합물 143의 제조.
4-((1S,3S)-3-부틸-6-플루오로-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드: THF(8.0 mL) 중의 4-((1R,3S)-3-부틸-6-플루오로-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(0.220 g, 0.379 mmol, 1 eq)의 교반되는 용액에 테트라 부틸 암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M)(0.758 mL, 0.758 mmol, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중의 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻은 조물질을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 2% 메탄올을 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 4-((1S,3S)-3-부틸-6-플루오로-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드를 수득하였다. LC-MS (m/z) = 508.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 - 0.84 (m, 3H), 1.03 - 1.33 (m, 4H), 1.37 - 1.45 (m, 3H), 1.65 - 1.97 (m, 4H), 2.82 - 2.85 (m, 0.5 H), 2.920 - 2.94 (m, 0.5 H), 3.03 - 3.07 (m, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.52 (m, 0.7 H), 3.99 (s, 0.3H), 4.54 - 4.63 (m, 1H), 4.92 - 4.93 (m, 1H), 5.92 (s, 0.5 H), 6.58 (s, 0.5 H), 6.82 - 6.91 (m, 1H), 7.20 - 7.49 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 - 7.94 (m, 1H), 10.99 (s, 0.7 H), 11.22 (s, 0.3H).
절차 EZ: 화합물 144의 합성
Figure pct00322
N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3R)-3-(메톡시메틸)-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드: 디클로로메탄(5 mL) 중의 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드(0.17 g, 0.395 mmol, 1 eq)의 교반되는 혼합물에 트리에틸아민(0.13 mL, 0.949 mmol, 2.4 eq), 프로피올산 (0.024 mL, 0.395 mmol, 1 eq) 및 그 다음 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(0.12 g, 0.474 mmol, 1.2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-시클로프로필-3-플루오로-4-((1S,3R)-3-(메톡시메틸)-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤젠설폰아미드를 얻었다. LC-MS (m/z) = 482.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 70℃에서) δ 0.37 - 0.46 (m, 4H), 2.11 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (bs, 4H), 7.78 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
절차 FA: 화합물 147의 합성
Figure pct00323
4-(프로프-2-인-1-일옥시) 벤즈알데히드: 아세톤(10 mL) 중의 4-히드록시벤즈알데히드(2.0 g, 16.37 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3(3.39 g, 24.56 mmol, 1.5 eq) 및 3-브로모프로프-1-인(5.84 g, 49.13 mmol, 1.0 eq)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 환류하였다. 그 후, TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 조 생성물로 농축하였다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(프로프-2-인-1-일옥시) 벤즈알데히드를 제공하였다. LC-MS (m/z) =161.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.78 - 4.79 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.91 (s, 1H).
메틸 (1S,3R)-1-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트: HFIP(5.0 mL) 중의 4-(프로프-2-인-1-일옥시) 벤즈알데히드(0.61 g, 3.85 mmol, 1.2 eq)의 용액에 메틸 D-트립토판에이트(0.70 g, 1.0 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 (1S,3R)-1-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z) = 410.0 [M+H]+.
화합물 147의 제조.
메틸 (1S,3R)-2-(2-클로로아세틸)-1-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트: 클로로포름(10.0 mL) 중의 메틸 (1S,3R)-1-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트(0.15 g, 0.41 mmol, 1.0. eq)의 용액에 NaHCO3(0.116 g, 1.38 mmol, 2.0 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.056 g, 0.49 mmol, 1.2 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 10-20% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 (1S,3R)-2-(2-클로로아세틸)-1-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS(m/z)=437.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 3.13 - 3.22 (m, 1H), 3.27 - 3.37 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.19 - 4.22 (m, 1H), 4.56 - 4.59 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 5.10 (bs, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.91 - 7.04 (m, 4H), 7.23 - 7.25 (m, 1H), 7.34 - 7.35 (m, 2H), 7.43 - 7.45 (m, 1H), 10.77 (s, 1H).
절차 FB: 화합물 146의 합성
Figure pct00324
메틸 (1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트: 에틸아세테이트(5 mL) 중의 메틸 D-트립토판에이트 (0.6 g, 2.749 mmol, 1.0 eq)의 교반되는 용액에 4-플루오로벤즈알데히드(0.3 mL, 2.749 mmol, 1.0 eq)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, T3P(4.37 mL, 6.8725 mmol, 2.5 eq)를 첨가하고, 110℃까지 1시간 동안 마이크로파 조건 하에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 (1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 324.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.13 - 3.18 (m, 1H), 3.26 - 3.34 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.89 - 3.98 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 - 7.40 (m, 2H), 7.54- 7.56 (m, 2H).
화합물 146의 제조.
메틸 (1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트: 3-(트리메틸실릴)프로피올산 (0.197 g, 1.38 mmol, 1.0 eq)에, DMF(0.004 g, 0.05 mmol, 0.04 eq) 및 옥살릴 클로라이드(0.13 mL, 1.52 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 그 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었고, 이 조물질을 ACN(1 mL)으로 희석하고, ACN(5 mL) 중의 메틸 (1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트(0.3 g, 0.925 mmol, 1.0 eq) 및 NaHCO3(0.583 g, 0.925 mmol, 7.5 eq)의 교반되는 용액을 함유하는 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20-22% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 (1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-2-프로피올로일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS(m/z)= 377.12 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.15 - 3.24 (m, 1H), 3.44 - 3.51 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.66 - 4.72 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.93 - 7.09 (m, 3H), 7.19 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.44 (m, 3H), 10.78 (s, 1H).
절차 FC: 화합물 149 및 화합물 148의 합성
Figure pct00325
4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤즈알데히드: 톨루엔 중의 4-브로모벤즈알데히드(4.1 g, 22.16 mmol, 1 eq) 및 (3s,5s,7s)-아다만탄-1-아민(5 g, 33.24 mmol, 1.5 eq)의 교반되는 용액에 rac-BINAP(0.69 g, 1.10 mmol, 0.05 eq), 인산칼륨 3염기성(9.39 g, 13.29 mmol, 2 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 이어서 팔라듐 아세테이트(0.15 g, 0.66 mmol, 0.03 eq)를 첨가하고, 반응을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고, 층을 에틸아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 8-9% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤즈알데히드를 얻었다. LC-MS (m/z) = 256.0 ([M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.70 (m, 6H), 1.94 (s, 6H), 2.07 (bs, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.55 (s, 1H).
(3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아다만탄-1-아민: 밀봉된 튜브에서, (S)-1-(1H-인돌-3-일)헥산-2-아민(0.4 g, 1.85 mmol, 1 eq), 4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤즈알데히드(0.52 g, 2.03 mmol, 1.1 eq) 및 DCM(5.0 mL)을 취하고, 그것에 트리플루오로 아세트산(0.28 mL, 3.70 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응을 실온에서 냉각하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL) 및 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 헥산 중의 30 - 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 목적하는 생성물을 얻었다. THF(15 mL) 중에 생성물을 용해시키고, Quadrasil TA(0.003 g, 1.0 eq)를 첨가함으로써 스캐빈저 처리를 수행하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 소결 깔때기로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아다만탄-1-아민을 얻었다. LC-MS (m/z) = 454.0 [M+H]+.
화합물 149의 제조.
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-클로로에탄-1-온: DCM 중의 2-클로로아세트산(0.021g, 0.22 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 TEA(0.12 mL, 0.88 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(0.26 mL, 0.44 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서 (3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아다만탄-1-아민(0.1 g, 0.27 mmol, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL) 및 물(10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 헥산 중의 20 - 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-클로로에탄-1-온을 얻었다. LC-MS (m/z) = 430.4 [(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 - 0.77 (m, 3H), 1.16 - 1.22 (m, 4H), 1.38 (bs, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.79 (s, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 4.42 (bs, 1H), 4.52 (bs, 1H), 4.87 (bs, 1H), 5.86 (bs, 1H), 6.65 (bs, 2H), 6.92 - 7.00 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H).
화합물 148의 제조.
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로프-2-인-1-온: DCM 중의 (3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-부틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아다만탄-1-아민(0.07 g, 0.15 mmol, 1 eq)의 용액에 실온에서 TEA(0.05 mL, 0.36 mmol, 2.4 eq)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 프로피올산(0.01 mL, 0.15 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-1-메틸-피리디늄 아이오다이드(0.046 g, 0.18 mmol, 1.2 eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 헥산 중의 20 - 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로프-2-인-1-온을 얻었다. LC-MS (m/z) = 506.3 [(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) VT 65℃에서 :δ ppm 0.76 (s, 3H), 1.00 - 1.25 (m, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.81 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.90 - 7.10 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.67 (s, 1H).
표 1에 제공된 화합물뿐만 아니라 하기 표에 제시된 생물학적 검정으로 시험된 화합물은 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여 상기에 기재된 절차에 따라서 합성되었거나 합성될 수 있다. 선택된 화합물에 대한 데이터를 하기 표 1a에 제공한다.
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
생물학적 실시예
실시예 1: 전혈 안정성 검정
항응고제로서 EDTA-K2를 사용하여 수컷 인간 공여자 및 수컷 CD-1 마우스로부터 신선한 혈액 샘플을 수집하였다. 실험 당일 혈액을 수집하고, 4℃의 젖은 얼음에 보관하고, 이어서 사용하기 전에 실온으로 평형화하였다.
화합물을 DMSO 중에 10 mM 농도로 용해시켰다. 양성 대조군으로 사용된 프로판텔린 브로마이드를 10 mM 농도로 물에서 제조하였다.
시험 화합물의 1mM 중간 용액을 10 μL의 스톡 용액(10 mM)을 90 μL DMSO로 희석하여 준비하였다. 10 μL의 스톡 용액(10 mM)을 90 μL의 물로 희석하여 양성 대조군 화합물의 1 mM 중간 용액을 제조하였다. 10 μL의 중간 용액(시험 화합물 및 양성 대조군)을 90 μL 45% MeOH/H2O로 희석하여 100 μM 작업 용액을 준비하였다.
시험 화합물 및 양성 대조군에 대해 2 μM의 최종 농도를 달성하기 위해 98 μL의 블랭크 혈액 분취물에 2 μL의 작업 용액(100 μM)을 첨가하였다. 용액 샘플은 수조에서 37℃에서 0분, 30분 및 60분 동안 인큐베이션시켰다. 샘플을 각각 0, 30, 60분 배양 시간 동안 T0, T30 및 T60으로 표지하였다.
인큐베이션 후, 100 μL의 물을 샘플 웰에 첨가하고 잘 혼합한 다음 내부 표준(200 ng/mL 톨부타미드 및 20 ng/mL 부스피론)을 함유하는 800 μL의 100% 아세토니트릴을 각 샘플 용기에 첨가하였다. 샘플 용기를 800 rpm에서 10분 동안 혼합하고 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 각 용기의 상청액 100 μL 분취물을 샘플 플레이트로 옮기고, 물 200 μL와 혼합하였다. 모든 샘플을 LC-MS 분석 전에 약 10분 동안 800 rpm으로 플레이트 진탕기에서 진탕하였다.
HPLC 분석을 위해서 Ace 5 Phenyl 50 x 2.1 mm 컬럼을 사용하였다. 이동상은 물 중의 0.1 % 포름산(이동상 A); 및 아세토니트릴 중의 0.1 % 포름산(이동상 B)이었다. 주입 부피는 10 μL였다. 질량 분석기를 각 시험 화합물에 대해 보정 및 조정하였다.
혈액 중의 시험 화합물의 잔류%를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
잔류% = 100 x (명시된 인큐베이션 시간에서의 PAR / T0에서의 PAR)
식 중, PAR은 분석물 대 내부 표준(VS)의 피크 면적 비율이다.
K601(RSL3), K601(RSL3) 대사산물(화합물 3, 4 및 5) 및 추가 화합물 예에 대한 전혈에서의 안정성을 표 24에 제시한다.
실시예 2: 복강내 주사를 통한 Balb/C 누드 마우스에서의 약동학(PK) 연구
시험 화합물을 20%(w/w) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린(SBECD) pH 3 내지 7 수용액 또는 5% DMSO/(30-50%) PEG400/(65-45%) 물에 용해시켰다. 시험 화합물 투여 용액을 Balb/c 누드 수컷 마우스에 복강내로 투여하였다. 혈액 샘플을 얼음에서 항응고제로 EDTA-K2를 사용하여 다양한 시점에서 수집하고, 원심분리하여 혈장 샘플을 얻었다. 혈장 샘플을 분석시까지 -20℃에 저장하였다.
10 μL의 시험 화합물 혈장 샘플에 2 μL DMSO를 첨가하고, 그 다음 MeOH/아세토니트릴 중의 5 ng/mL 내부 표준(VTSD)(Terfenadine) 200 μL를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 볼텍싱하고, 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 보정 표준은 공지된 양의 시험 화합물을 블랭크 혈장 샘플에 스파이킹하여 준비하였다. 상청액을 아세토니트릴/H2O(0.1 % 포름산, 1:1, v / v)로 5배 희석하였고, 이것이 LC-MS/MS 분석을 위한 용액이다. 정량 한계(LOQ)는 1 ng/mL이었다.
전형적인 HPLC 이동상은 5 mM NH4OAc(0.05 % 포름산 함유)의 이동상 A; 및 아세토니트릴의 이동상 B(0.1% 포름산 함유)였다. HPLC 컬럼은 Kinetex C18(30 mm x 3.00 mm)이었다. 질량 분석기를 다중 반응 모니터링(MRM) 스캐닝 모드 및 전기 분무 이온화 모드로 각 화합물에 대해 조정하였다. 정량 하한은 1 내지 10 ng이었다.
일반적인 HPLC 구배 표를 하기에 기재한다.
Figure pct00330
A. 복강 내 주사를 통한 Balb/C 누드 마우스의 K601(RSL3 또는 (1S, 3R)-RSL3)) 및 이의 대사산물의 PK 프로파일
K601(RSL3) 및 이의 대사산물의 PK 프로파일을 하기에 제시한다. 본 연구에서 K601(RSL3)을 1.5 mg/mL로 5% DMSO/30% PEG 400/65% 물에 제형 화하였다. 복강내 경로를 통한 주사 부피는 15 mg/kg의 용량에 대해 10 mL/kg이었다. K601(RSL3) 및 이의 대사산물(생체내 가수분해된 생성물)을 상기에 기재된 방법으로 LC-MS로 분석하였다. 정량 한계(LOQ)는 1 ng/mL이었다.
RSL3은 생체 내에서 빠르게 가수분해되고 주사 후 30분에 거의 검출되지 않는 것을 관찰할 수 있다. 상응하게, 각각 화합물 4, 화합물 5 및 화합물 3으로 표시되는 K601(RSL3)의 세 가지 가수분해 생성물은 모두 30분, 1시간 및 2시간에 생체 내에서 검출되었다. PK 파라미터를 하기 표에 요약한다. 화합물 4, 화합물 5, 및 화합물 3은 비활성이다(표 24 참조).
K601(RSL3)의 PK 프로파일은 K601(RSL3)이 전신 투여를 위한 약제학적 특성을 갖지 않음을 나타내었다.
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
15 mg/kg의 복강내(VP) 주사 후 마우스 혈장에서 K601 및 이의 대사산물의 PK의 요약을 하기에 제공한다.
Figure pct00335
B. 복강내 주사를 통한 Balb/C 누드 마우스에서 화합물 1의 PK 프로파일
화합물 1의 PK 프로파일을 하기에 제시한다. 본 연구에서 화합물을 20%(w/w) 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBECD), pH 5 수용액에서 1.5 mg/mL로 제형화하였다. 복강내 경로를 통한 주사 부피는 15 mg/kg의 용량에 대해 10 mL/kg이었다. 혈장내 시험 화합물의 농도를 상기에 기재된 방법으로 LC-MS로 분석하였다. 정량 한계는 1 ng/mL이었다.
놀랍게도, IP 투여를 통해 마우스에서 15 mg/kg의 동일한 용량에서, 화합물 1은 1S 위치에 변형을 갖는 K601(RSL3)보다 더 높은 노출, 예컨대, 최대 농도(Cmax) 및 곡선 하 면적(AUC)을 나타내었다. 화합물 1의 평균 AUC는 123 ng/mL * 시간이고 평균 Cmax는 126 ng/mL이다. 비교하면, K601(RSL)에 대한 평균 AUC는 1.28 ng/mL * 시간이고, 평균 Cmax는 1.33 ng/mL이다.
Figure pct00336
15 mg/kg의 복강내(IP) 주사 후 마우스 혈장에서 K601 및 화합물 1의 PK 파라미터
Figure pct00337
C. 복강내 주사를 통한 Balb/C 누드 마우스에서 (1S, 3R)-RSL3-알킨이라고도 공지된 화합물 BX의 PK 프로파일
BX의 PK 프로파일을 하기에 제시한다. 이 화합물은 문헌[Yang et al., 2013, Cell 156, 317-331]에 개시되어 있다. 1.0 mg/mL의 수용액으로서 HCl을 사용하여 pH를 4로 조정한 5% DMSO/50% PEG400/45% 물에서 제형화하였다. 복강내 경로를 통한 주사 부피는 15mg/kg의 용량에 대해 15 mL/kg이었다. 혈장내 시험 화합물의 농도를 상기에 기재된 방법으로 LC-MS로 분석하였다. 정량 한계는 1 ng/mL이었다. 화합물 BX는 혈장에서 검출되지 않았다. 정량 한계는 1 ng/mL이었다.
Figure pct00338
D. 복강내 주사를 통한 Balb/C 누드 마우스에서 화합물 24, 화합물 28 및 화합물 67의 PK 프로파일
화합물 24, 28 및 67의 PK 프로파일을 하기에 제시한다. 화합물 24 및 28을 1.0 mg/mL의 수용액으로서 각각 pH 3 및 pH 4로 20%(w/w) 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBECD) 중에 제형화하였다. 화합물 67은 1.0 mg/mL의 5% DMSO/50% PEG 400/45% 물 pH4(12 N HCl로 조정됨) 수용액으로 존재하였다. 복강내 경로를 통한 주사 부피는 15mg/kg의 용량에 대해 10 mL/kg이었다. 혈장내 시험 화합물의 농도를 상기에 기재된 방법으로 LC-MS로 분석하였다. 정량 한계는 1 ng/mL이었다. IP 투여를 통해 마우스에서 15 mg/kg의 동일한 용량에서, 화합물 24 및 28은 1S 위치에 변형을 갖는 K601(RSL3)보다 더 높은 노출, 예컨대, 최대 농도(Cmax) 및 곡선 하 면적(AUC)을 나타내었다. 화합물 67은 1S-위치 및 3R-위치에 변형을 갖는 K601(RSL3)보다 더 높은 노출, 예컨대, 최대 농도(Cmax) 및 곡선 하 면적(AUC)을 나타내었다.
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
실시예 3: 정맥내 주입을 통한 약동학(PK) 연구
시험 화합물을 20%(w/w) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린(SBECD) pH 3 내지 7 수용액 또는 5% DMSO/(30 내지 50%) PEG400/(65 내지 45%) 물에 용해시켰다. 시험 화합물 투여 용액을 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 수컷 래트에 정맥내 주입을 통해 투여하였다. 혈액 샘플을 얼음에서 항응고제로 EDTA-K2를 사용하여 다양한 시점에서 수집하고, 원심분리하여 혈장 샘플을 얻었다. 혈장 샘플을 분석시까지 -20℃에 저장하였다.
50 μL의 시험 화합물 혈장 샘플에 5 μL DMSO를 첨가하고, 그 다음 MeOH/아세토니트릴(1:1, v/v) 중의 25 ng/mL 내부 표준(ITSD)(Verapamil) 200 μL를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 볼텍싱하고, 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 보정 표준은 공지된 양의 시험 화합물을 블랭크 혈장 샘플에 스파이킹하여 준비하였다. 상청액을 H2O(0.1 % 포름산, 1:1, v / v)로 5배 희석하였고, 이것이 LC-MS/MS 분석을 위한 용액이다. 정량 한계(LOQ)는 1 ng/mL이었다.
전형적인 HPLC 이동상은 0.1 % 포름산을 함유한 물의 이동상 A; 및 아세토니트릴의 이동상 B(0.1 % 포름산 함유)였다. HPLC 컬럼은 Kinetex C18(30 mm x 3.00 mm)이었다. 질량 분석기를 다중 반응 모니터링(MRM) 스캐닝 모드 및 전기 분무 이온화 모드로 각 화합물에 대해 조정하였다. 정량 하한은 1 내지 10 ng이었다. 일반적인 HPLC 구배 표를 하기에 기재한다.
Figure pct00342
A. 정맥 주입을 통한 스프라그-돌리 래트에서 화합물 24 및 화합물 28의 PK 프로파일
화합물 24 및 화합물 28의 PK 프로파일을 하기에 제시한다. 본 연구에서, 두 화합물 모두를 20%(w/w) 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBECD), pH 4 수용액에서 1.0 mg/mL로 제형화하였다. 정맥내 주입을 통한 주사 부피를 2, 4 및 8 mg/kg의 용량에 대해서 조정하였다. 혈장내 시험 화합물의 농도를 상기에 기재된 방법으로 LC-MS로 분석하였다. 정량 한계는 1 ng/mL이었다.
Figure pct00343
Figure pct00344
B. Balb/C 노드 마우스에서 정맥내 주입을 통한 화합물 148, 149, 150, 156 및 169의 PK 프로파일
화합물 148, 149, 150, 156 및 169의 PK 프로파일을 하기에 제시한다. 화합물 156을 물에서 30 % Kolliphor EL(Cremophor EL)로 제형하였고, 화합물 148, 149, 150 및 169를 물에서 1% poloxamar 407과 함께 30% Kolliphore EL에서 제형화하였다. 모든 화합물은 5mg/kg으로 투여하였다. 혈액 샘플을 다양한 시점에서 수집하고 상기에 설명한 방법을 사용하여 분석하였다.
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
실시예 4: 암 및 정상 상피 세포의 성장에 대한 유도제 화합물 효과
인간 암 세포주 KP4(췌장관 선암종), MiaPaCa-2(췌장 암종), AsPC-1(췌장 선암종, 복수), 143B(골육종) 및 SJSA-1(골육종)에서 화합물의 효능을 평가하기 위해 세포 생존력 분석을 수행하였다. 선택된 화합물을 또한 차별적 활성을 평가하기위한 대조군으로서 비종양 형성 세포주인 인간 유방 상피 세포주 MCF-10A에서 검정하였다. 500 내지 5,000개 세포/웰 밀도의 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고, 37℃에서 밤새 배양하였다. DMSO에서 3 배 연속 희석하여 일련의 9가지 다른 농도의 화합물 스톡(500x)을 생성하였다. 이러한 화합물을 배양 배지에서 추가로 희석하고, 이어서 최종 DMSO 농도가 0.25% 이하가 되도록 세포에 첨가하였다. 96시간 배양 후, 50 μL의 CellTiter Glo 시약(Promega)을 각 웰에 첨가하고 EnVision(PerkinElmer)을 사용하여 10분 후 발광을 측정하였다. 화합물을 최대 30 μM의 최고 농도로 적정하였다. 선택된 화합물을 먼저 반복하여 최고 농도로 30 μM에서 시험하였다(4.6 nM 내지 30 μM 범위). 이어서 초기 범위를 벗어난 효력을 나타내는 화합물의 경우 최고 농도를 더 높거나(최대 1000 μM까지) 더 낮게 조정하였다. DMSO 만 처리한 세포의 발광을 Max로 설정하고, 저해%를 하기와 같이 계산하였다: 저해% = (최대-샘플 값)/최대*100. XL-fit 소프트웨어(ID Business Solutions Ltd.)를 사용하여 데이터를 분석하였다. IC50, 상대 IC50 또는 최고 저해%를 계산하였다.
선택된 유사체의 군을 폐암, 흑색종, 간암종, 췌장암, 백혈병, 림프종, 난소암, 유방암, 대장암 및 육종 세포주를 포함하는 다수의 추가 암 세포주에서 상기에 기재된 세포 생존력 검정으로 추가로 프로파일링하였다. 초기 세포 시딩 수를 각 세포주에 대해 조정하였다 전형적으로, 부착 세포의 경우 500 내지 5000개 세포/웰 및 현탁 세포의 경우 5000 내지 10000개/웰을 96-웰 플레이트에 시딩하였다.
폐암 세포주 H1299 및 H2228에서의 검정 결과를 표 12에 제공한다.
Figure pct00351
흑색종 세포주 MDA-MB-435S에서의 검정 결과를 표 13에 제공한다.
Figure pct00352
간세포 암종 Huh7에서의 검정 결과를 표 14에 제공한다
Figure pct00353
췌장 세포주에서의 검정 결과를 PANC1에 대해서 표 15a에, MiaPaCa-2에 대해서 표 15b 및 AsPC-1에 대해서 표 15c에 제공한다.
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
백혈병 세포주에서의 검정 결과를 MV-4-1에 대해서 표 16a에 HL-60 및 Kasumi-1에 대해서 표 16b에 제공한다.
Figure pct00357
Figure pct00358
림프종 세포주 REC-1 및 Raji에서의 검정 결과를 표 17에 제공한다.
Figure pct00359
난소 암 세포주 SK-OV-3에서의 검정 결과를 표 18에 제공한다.
Figure pct00360
유방 암 세포주 HCC1954에서의 검정 결과를 표 19에 제공한다.
Figure pct00361
대장암 세포주 HT29 및 SW480에서의 검정 결과를 표 20에 제공한다.
Figure pct00362
육종 세포주에서의 검정 결과를 HT-1080 luc2(루시퍼라제 유전자를 발현하는 섬유육종)에 대해서 표 21a에, 143B(골육종)에 대해서 표 21b에 그리고 SJSA-1(골육종)에 대해서 표 21c에 제공한다.
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
비-종양발생 유방 상피 세포주 MCF-10A에서의 검정 결과를 표 22에 제공한다. 파클리탁셀을 세포독성에 대한 양성 대조군으로 사용하였다.
Figure pct00366
비종양발생 유방 상피 세포주 MCF-10A에서, 0.1 μM(0.040 μM) 초과의 IC50을 나타낸 화합물 41을 제외한 대부분의 화합물은 1 μM 초과의 IC50을 나타내었다. 결과는, 화합물이 비종양 세포를 효율적으로 저해하지 않고, 따라서 종양을 선택적으로 표적화하는 치료창을 제공함을 나타낸다. 차등 감도(민감한 종양 세포주의 MCF-10A/IC50의 IC50으로 정의됨)는 종종 100 배를 초과하고 최대 1000배 이상이다. 100배 초과의 차등 감도를 나타내는 화합물의 예를 표 23에 제시한다.
Figure pct00367
실시예 5: A549 및 KP4 세포의 성장에 대한 유도제 화합물 효과
암 세포주 KP4(췌장관 선암종)에서 화합물의 효능을 평가하기 위해 세포 생존력 분석을 수행하였다. 1,000 내지 10,000개 세포/웰 밀도의 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고, 37℃에서 밤새 배양하였다. DMSO에서 3 배 연속 희석하여 일련의 9가지 다른 농도의 화합물 스톡(500x)을 생성하였다. 이러한 화합물을 배양 배지에서 추가로 희석하고, 이어서 최종 DMSO 농도가 0.25% 이하가되도록 세포에 첨가하였다. 96시간 배양 후, 50 μL의 CellTiter Glo 시약(Promega)을 각 웰에 첨가하고 EnVision(PerkinElmer)을 사용하여 10분 후 발광을 측정하였다. 모든 화합물을 먼저 반복하여 최고 농도로 30 μM에서 시험하였다(4.6 nM 내지 30 μM 범위). 이어서 초기 범위를 벗어난 효력을 나타내는 화합물의 경우 최고 농도를 더 높거나(최대 1000μM까지) 더 낮게(적게는 0.1 μM) 조정하였다. DMSO 만 처리한 세포의 발광을 Max로 설정하고, 저해%를 하기와 같이 계산하였다: 저해% = (최대-샘플 값)/최대*100. XL-fit 소프트웨어(ID Business Solutions Ltd.)를 사용하여 데이터를 분석하였다. IC50, 상대 IC50 또는 최고 저해%를 계산하였다.
혈액에서의 안정성 및 췌장암 세포주 KP4에 대한 IC50 값에 대한 검정 결과를 하기 표 24에 제공한다. "A"는 0.01 μM 이하의 IC50 또는 5 미만의 IC50 비(화합물 대 K601 또는 RSL-3)를 나타내고; "B"는 0.01 μM 초과 내지 0.1 μM 이하의 IC50, 또는 5 초과 내지 50 미만의 IC50 비(화합물 대 K601 또는 RSL-3)를 나타내고; "C"는 0.1 μM 초과 내지 0.5 μM 이하의 IC50, 또는 50 초과 내지 250 미만의 IC50 비(화합물 내지 K601 또는 RSL-3)를 나타내고; "D"는 0.5 μM 초과 내지 1 μM 이하의 IC50, 또는 250 초과 내지 500 미만의 IC50 비(화합물 내지 K601 또는 RSL-3)를 나타내고; "E"는 1 μM 초과의 IC50 값, 또는 500 초과의 IC50 비(화합물 대 K601 또는 RSL-3)를 나타낸다. 화합물 1 내지 122의 경우, 하기에 열거된 화합물을 제외하고, A549에 대한 IC50은 1 μM 초과이다. 화합물 41, 52, 54, 61a, 93 및 120의 경우, A549에 대한 IC50은 각각 0027 내지 0.04 μM, 0.28 내지 0.36 μM, 0.79 μM, 0.21 μM, 0.25 μM 및 0.81 μM이다. 시험된 선택된 화합물에 대한 추가 데이터를 표 25에 제시한다.
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
실시예 6: 세포 증식(Alamar Blue) 검정
인간 암 세포주 786-O(신장 세포 암종) 및 SJSA-1(골육종)에서 화합물의 효능을 평가하기 위해 세포 생존력 분석을 수행하였다. 추가 세포주, 예를 들어 실시예 4에 기재된 것 및 다양한 다른 세포주, 예를 들어 췌장암 세포주(Panc 02.13, BxPC-3, Panc 12, Panc 02.03, Panc 6.03, PSN-1, HPAC 및 Capan- 1) 및 전립선암 세포주(PC-3, DU145, 22Rv1, NCI-H660, BPH1, LNCaP, BM-1604 및 MDA PCa 2b)를 표 25에 나타낸 바와 같이 선택된 화합물에 대해 시험하였다.
세포(SJSA-1, 786-O 및 A431)를 96웰 조직 배양 플레이트에 시딩(5000개 세포/100 μL/웰)하고 37℃/5% CO2에서 16 내지 24시간 동안 배양하였다. 이어서 세포를 화합물(25 μL, 5X)로 처리하였다. 화합물 농도는 최종 DMSO 농도가 1% 인 3배 연속 희석으로 제조된 10 내지 0.0005 μM이었다. 이어서 플레이트를 습한 환경에서 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서 Alamar Blue™ 시약(최종 농도 1X-12.5 μL)을 각 웰에 첨가하고 37℃/5% CO2에서 1.5 시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 540 nm 여기 및 590 nm 방출 파장에서 형광 판독기에서 판독하였다. 이어서, IC50 값을 GraphPad Prism® 5 소프트웨어에서 S자형 용량-반응 곡선(가변 기울기)을 사용하여 결정하였다.
표 25는 상기에 기재된 바와 같은 예시적인 화합물에 대한 세포 증식 데이터를 나타낸다. 표 25에 나타낸 화합물에 대한 세포 증식 검정을 실시예 4 및 실시예 6을 포함하여 본 명세서에 기재된 프로토콜에 따라서 수행하였다.
표 26은 본 명세서에 기재된 화합물이 GPX4 저해제임을 나타낸다. 연구에 따르면 페로스타틴과 같은 친유성 항산화제는 GPX4 저해로 인한 페롭토시스로부터 세포를 구출할 수 있다. 예를 들어, 중간엽 상태의 GPX4-넉아웃 세포는 페로스타틴의 존재 하에서 생존할 수 있지만, 페로스타틴의 공급이 중단되면 이들 세포는 페롭토시스를 겪는다(예를 들어, 문헌[Viswanathan et al., Nature 547:453-7, 2017] 참조). GPX4i는 페롭토시스 경로의 다른 성분, 예컨대, 지질 ROS 스캐빈저(Ferrostatin, Liproxstatin), 리폭시게나제 저해제, 철 킬레이터 및 카스파제 저해제를 차단함으로써 구출될 수 있다. 이러한 발견은, 비-세포자멸, 철-의존적, 산화성 세포 자멸(즉, 페롭토시스)를 시사한다. 따라서, 분자가 페롭토시스성 암 세포 사멸을 유도하는 능력과 그러한 능력이 페로스타틴의 첨가에 의해 권고된다는 것은 분자가 GPX4 저해제라는 명백한 표시이다. 표 26의 데이터는, 본 명세서에 제공된 화합물이 페로스타틴의 존재 하에서 저해 활성을 손실함으로써 효과적인 GPX4 저해제임을 나타낸다.
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
본 출원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 기타 문서는 모든 목적을 위해 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 기타 문서가 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전문이 참조로 포함된다.
다양한 특정 실시형태가 예시되고 설명되었지만, 본 발명(들)의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00401
    (I)
    식 중, 고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X는 NR5, O 또는 S이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OH, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -NO2, -OR8, -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-OR8, 또는 -Si(R15)3이고;
    R2는 -C(O)R9이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    R9는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이되;
    단,
    (a) X가 NH이고, R1이 -C(O)OR6이고, R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고, q가 1이고, p가 0이고, R3을 갖는 고리 A가
    Figure pct00402
    인 경우; (i) R3 및 R6은 각각 동시에 -NO2 및 -CH3은 아니고, (ii) R6이 -CH3인 경우, R3은 H, 할로 및 -NO2이외의 것이고;
    (b) X가 NH이고, R1이 -C(O)OR6이고, R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고, q가 1이고, p가 0이고, R3을 갖는 고리 A가
    Figure pct00403
    이고, R3이 -C(O)OR6인 경우; 두 R6은 동시에
    (i) -CH3;
    (ii) 각각 -CH3 및 C2-C6알킨일; 또는
    (iii) 각각 -CH2CH3 및 -CH3은 아니고;
    (c) X가 NH이고, R1이 -C(O)OCH3이고, R2이 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고, q가 1이고, p가 0이고, R3이 H인 경우; 고리 A는 페닐 이외의 것이고;
    (d) X가 NH이고, R1이 -C(O)N(R7)2이고, 여기서 R7이 H이고, R2가 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고, q가1이고, p가 0이고, 고리 A가 페닐인 경우; R3은 H 또는 할로 이외의 것이고;
    (e) 화합물은 하기 화합물이 아님:
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    , 또는
    Figure pct00410
    .
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00411
    (II).
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00412
    (III).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 C4-C10시클로알킬인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 헤테로시클릴인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 아릴인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 헤테로아릴인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -OH, -OR8, -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-OR8인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -OH, -OR8, -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-OR8인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R7)2인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00413
    (IV).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1, 2 또는 3인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, q는 2 또는 3인, 화합물.
  18. 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00414
    (V)
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 시클로알킬, 4 내지 7원의 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 브리징된(bridged) 바이시클릭 고리이고;
    R1은 H, C1-C6알킬, -C1-C6알킬할로, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -SO2R8, -SOR8, NO2, -OR8, -C1-C6알킬-OR12, 또는 -Si(R15)3이고;
    R2는 -C(O)R9이고;
    R3은 H, 할로, -C(O)OR10, -C(O)N(R11)2, -OC(O)R10, -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬헤테로시클릴, -N(R11)2, -SO2R8, -SOR8, -NO2 또는 -Si(R15)3이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2N-이고;
    R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
    R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
    여기서 그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되;
    단,
    (a)
    X가 N이고;
    R1이 -C(O)OR6이고;
    R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고;
    R3을 갖는 고리 A가
    Figure pct00415
    이고;
    p가 0이고;
    R5가 H인 경우;
    (i) R3 및 R6은 각각 동시에-NO2 및 -CH3는 아니고, (ii) R6이 -CH3인 경우, R3은 H, 할로 및 -NO2 이외의 것이고;
    (b)
    X가 N이고;
    R1이 -C(O)OR6이고;
    R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고;
    R3을 갖는 고리 A가
    Figure pct00416
    이고;
    R3이 -C(O)OR10이고;
    p가 0이고;
    R5가 H인 경우;
    R6 및 R10은 동시에
    (i) -CH3;
    (ii) 각각 -CH3 및 C2-C6알킨일; 및
    (iii) 각각 -CH2CH3 및 -CH3는 아니고;
    (c)
    X가 N이고;
    R1이 -C(O)OR6(식 중, R6은 -CH3임)이고;
    R2가 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고;
    p가 0이고;
    R3이 H이고;
    R5가 H인 경우;
    고리 A는 페닐 이외의 것이고;
    (d)
    X가 N이고;
    R1이 -C(O)N(R7)2(식 중, R7은 H임)이고;
    R2가 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고;
    p가 0이고;
    R5가 H이고;
    고리 A가 페닐인 경우;
    R3은 H 또는 할로 이외의 것임.
  19. 제18항에 있어서, 하기 구조식 (Va)를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00417
    (Va),
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    R1은 C1-C6알킬, -C1-C6알킬할로, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -SO2R8, -SOR8, NO2, -OR8, -C1-C6알킬-OR12, 또는 -Si(R15)3이고;
    R2는 -C(O)R9이고;
    R3은 -C(O)OR10, -C(O)N(R11)2, -OC(O)R10, -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬헤테로시클릴, -N(R11)2, -SO2R8, -SOR8, -NO2 또는 -Si(R15)3이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2N-이고;
    R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
    R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
    여기서 그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되;
    단,
    (a)
    X가 N이고;
    R1이 -C(O)OR6이고;
    R2가 -C(O)CH2Cl 또는 C(O)CH2F이고;
    p가 0이고;
    R5가 H인 경우;
    (i) R3 및 R6은 각각 동시에-NO2 및 -CH3는 아니고;
    (b)
    X가 N이고;
    R1이 -C(O)OR6이고;
    R2가 -C(O)CH2Cl 또는 -C(O)CH2F이고;
    ; R3이 -C(O)OR10이고;
    p가 0이고;
    R5가 H인 경우;
    R6 및 R10은 동시에
    (i) -CH3;
    (ii) 각각 -CH3 및 C2-C6알킨일; 및
    (iii) 각각 -CH2CH3 및 -CH3는 아님.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, R9는 -C1-C2알킬할로이고, 선택적으로 -C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되는, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R9는 -CH2Cl 또는 -CD2Cl인, 화합물.
  22. 제18항에 있어서, 하기 화학식 (Vb)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00418
    (Vb)
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
    R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
    R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
    여기서 그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되;
    단,
    X가 N이고;
    R9이 -CH2Cl, -CH2F, -CD2Cl, 또는 -CD2F이고;
    p가 0이고;
    R5가 H인 경우, R6 및 R10은 동시에
    (i) -CH3;
    (ii) 각각 -CH3 및 C2-C6알킨일;
    (iii) 각각 -CH2CH3 및 -CH3는 아님.
  23. 제22항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실인, 화합물.
  24. 제22항에 있어서,
    X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    R6은 C1-C6알킬이고;
    R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 C2-C6알킬이고;
    R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
  25. 제22항에 있어서,
    X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    R6은 C3-C6알킬이고;
    R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 C1-C6알킬이고;
    R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
  26. 제22항에 있어서,
    X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    R6은 C1-C6알킬이고;
    R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 C3-C6알킬이고;
    R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
  27. 제22항에 있어서,
    X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    R6은 C1-C6알킬이고;
    R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 아다만틸 또는 아다만틸C1-C6지방족-이고;
    R12는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
  28. 제18항에 있어서, 하기 화학식 (Vc)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00419
    (Vc)
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
    R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
    R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
    그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  29. 제18항에 있어서, 하기 화학식 (Vd)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00420
    (Vd)
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고; R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
    R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
    그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  30. 제29항에 있어서,
    X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    R6은 C1-C6 알킬이고;
    R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R11은 상기 화학식 (V)에 대해서 정의된 바와 같고;
    R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인, 화합물.
  31. 제29항에 있어서,
    X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    R7은 상기 화학식 (V)에 대해서 정의된 바와 같고;
    R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 C1-C6알킬이고;
    R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인, 화합물.
  32. 제18항에 있어서, 하기 화학식 (Ve) 또는 (Vf)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00421
    (Ve)
    Figure pct00422
    (Vf)
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6은 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
    R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
    R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
    그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  33. 제32항에 있어서,
    X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    R6은 C1-C6알킬이고;
    R9는 -C1-C2알킬Cl이고, 선택적으로 C1-C2알킬 내의 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10, R12 및 R13은 화학식 (Ve) 또는 (Vf)의 화합물에 대해서 정의된 바와 같은, 화합물.
  34. 제18항에 있어서, 하기 화학식 (Vg)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00423
    (Vg)
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
    R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
    그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  35. 제18항에 있어서, 하기 화학식 (Vi)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00424
    (Vi)
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2NC2-C6알켄일-이고;
    R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2N-이고;
    R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
    R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
    그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  36. 제18항에 있어서, 하기 화학식 (Vj)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00425
    (Vj)
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O-C1-C6알킬-, 또는 R12O(O)C-C1-C6알킬-이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 2개의 R7 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴, 또는 (R11)2N-으로 선택적으로 치환되고, 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, 또는 (R11)2N-이고;
    R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되거나 또는 -C1-C2알킬에서 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
    R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
    그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  37. 제18항에 있어서, 하기 화학식 (Vn)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00426
    (Vn)
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    R1은 C1-C6알킬, -C1-C6알킬할로, 또는 -C1-C6알킬-OR12이고;
    R2는 -C(O)R9이고;
    R3은 -C(O)OR10, -C(O)N(R11)2, -OC(O)R10, -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬, -C0-C6알킬헤테로시클릴, -N(R11)2, -SO2R8, -SOR8, -NO2 또는 -Si(R15)3이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2N-, 또는 R14C0-C6알킬-;
    R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3,로 선택적으로 치환되거나 또는 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R10은 C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬- 또는 (R15)3SiC0-C6알킬-이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, R12O-C1-C6알킬-, (R11)2NC1-C6알킬-, (R11)2NC2-C6알켄일-, R12O(O)C-C1-C6알킬-, R13(NH2)CH-, R14C0-C6알킬-, (R15)3SiC0-C6알킬-, 또는 N-보호기이거나; 또는 2개의 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 2개의 R11 기에 의해서 형성된 헤테로시클릴은 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릴은 OH, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O(O)C-, (R11)2N-, 또는 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 4- 내지 6-원의 헤테로시클릴은 OH, 할로, -NH2 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개 이상의 N 원자를 함유하는 경우 N-보호기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬C1-C6알킬-, C3-C6시클로알킬C2-C6알켄일-, 헤테로시클릴C1-C6알킬-, 헤테로시클릴C2-C6알켄일-, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬-, 헤테로아릴C2-C6알켄일-, 아다만틸, 아다만틸C1-C6지방족-, 또는 N 보호기이고;
    R14는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 브리징된 바이시클릭 고리이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-C6알킬-, 아릴C2-C6알켄일-, 헤테로아릴C1-C6알킬- 및 헤테로아릴C2-C6알켄일-이고;
    그 자체 또는 또 다른 모이어티에 부착된 C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 브리징된 바이시클릭 고리는 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  38. 제18항에 있어서, 하기 화학식 (Vp)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00427
    (Vp)
    상기 식에서, X는 N, O 또는 S이고;
    R1은 C1-C6알킬, -C1-C6알킬할로, 또는 -C1-C6알킬-OR12이고;
    R3은 -C0-C6알킬C3-C8시클로알킬 또는 -C0-C6알킬헤테로시클릴이고;
    R4는 독립적으로 할로, CN, -NH2, -SO2, C1-C8알킬, -OR12, -C1-C6알킬-OR12, -C1-C6알킬-NR12 또는 -OC(O)R12이고;
    R5는 H, C1-C6알킬이거나 또는 X가 S 또는 O인 경우 존재하지 않고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R9는 -C1-C2알킬할로, -C2-C3알켄일할로 또는 C2알킨일이고, C1-C2알킬은 1개 또는 2개의 할로, 1개 또는 2개의 -CH3,로 선택적으로 치환되거나 또는 하나 또는 최대 모든 H는 중수소로 대체되고;
    R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    C0-C6알킬 또는 -C3-C8시클로알킬은 독립적으로 OH, 할로, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-, R12O-C1-C6알킬(O)C- 및 R12O(O)C-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  39. 표 1에 열거된 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  41. 세포에서 GPX4를 저해하는 방법으로서, 세포를 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 세포는 암 세포인, 방법.
  43. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 암은 부신피질암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 장암, 간암, 폐암, 구강암, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 침샘암, 피부암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 육종 또는 연조직 암종인, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 암은 골육종, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종, 소장의암, 기관지암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 기저 세포 암종, 또는 흑색종인, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
  47. 제45항에 있어서, 혈액암은 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 털세포 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 다발성 골수종인, 방법.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 제2 치료제는 백금제(platinating agent), 알킬화제, 항-암 항생제, 대사길항물질, 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제 또는 미세소관 저해제(antimicrotubule agent)인, 방법.
KR1020207027582A 2018-02-28 2019-02-27 페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 이의 사용 방법 KR20200135961A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862636614P 2018-02-28 2018-02-28
US62/636,614 2018-02-28
PCT/US2019/019854 WO2019168999A1 (en) 2018-02-28 2019-02-27 Compounds with ferroptosis inducing activity and methods of their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200135961A true KR20200135961A (ko) 2020-12-04

Family

ID=65729467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207027582A KR20200135961A (ko) 2018-02-28 2019-02-27 페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 이의 사용 방법

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11098040B2 (ko)
EP (1) EP3759075A1 (ko)
JP (1) JP7348906B2 (ko)
KR (1) KR20200135961A (ko)
CN (1) CN112041301A (ko)
AR (2) AR114417A1 (ko)
AU (1) AU2019229256A1 (ko)
BR (1) BR112020017561A2 (ko)
CA (1) CA3092143A1 (ko)
EA (1) EA202091846A1 (ko)
IL (1) IL276788A (ko)
MX (2) MX2020008906A (ko)
SG (1) SG11202008230PA (ko)
TW (1) TW202000663A (ko)
WO (1) WO2019168999A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022216066A1 (ko) * 2021-04-08 2022-10-13 서울대학교산학협력단 암 환자의 예후 예측용 바이오마커 및 이의 용도

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3931183A1 (en) * 2019-02-27 2022-01-05 Ferro Therapeutics, Inc. Compounds with ferroptosis inducing activity and methods of their use
US11040964B2 (en) 2019-02-27 2021-06-22 Ferro Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
CN110511253B (zh) * 2019-09-04 2023-10-13 上海药明康德新药开发有限公司 DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成方法
CN110627786B (zh) * 2019-10-29 2020-11-24 株洲千金药业股份有限公司 一种他达拉非中间体的制备方法
WO2021127217A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly
US11998534B2 (en) * 2020-02-12 2024-06-04 Eubulus Biotherapeutics Inc. GPX4 inhibitor in combination with anticancer agent for treating proliferative disease
EP4115902A4 (en) * 2020-03-06 2024-04-17 Beijing Sinotau Bio-Pharmaceuticals Technology Co., Ltd. COMBINED USE OF CTB00 AND PENATINIB
TW202227399A (zh) * 2020-08-26 2022-07-16 美商費洛醫療公司 化合物及使用方法
CN113336748B (zh) * 2021-04-12 2022-03-25 北京大学 一种gpx4蛋白降解剂及其制备方法和应用、一种抗肿瘤细胞药物
US11541116B1 (en) 2022-01-07 2023-01-03 Kojin Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing ferroptosis in vivo
WO2024015637A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Ferro Therapeutics, Inc. Glutathione peroxidase 4 (gpx4) inhibitors for the treatment of cancer
WO2024039860A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Olema Pharmaceuticals, Inc. 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole derivatives as estrogen receptor modulators for the treatment of cancer

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
JP2004501124A (ja) 2000-06-07 2004-01-15 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー 化合物
US20030153575A1 (en) * 2000-06-08 2003-08-14 Orme Mark W. Tetracyclic diketopiperazine compounds as pdev inhibitors
ES2244659T3 (es) * 2000-10-02 2005-12-16 Lilly Icos Llc Derivados de hexahidropirazino (1'2':1,6)-pirido(3,4-b)indol-1,4-diona para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y disfuncion erectil.
DE60110124T2 (de) 2000-11-08 2005-12-01 Lilly Icos Llc, Wilmington Kondensierte pyrazindionderivate als pde inhibitoren
WO2007016361A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pharmaceutical compounds
EP1914235A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-23 Universite de Lille 2 Droit et Santé Chiral tetra-hydro beta-carboline derivatives and applications thereof as antiparasitic compounds
WO2008103470A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Oncogenic-ras-signal dependent lethal compounds
FR2916200A1 (fr) * 2007-05-18 2008-11-21 Fourtillan Snc Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US9169247B2 (en) * 2009-11-20 2015-10-27 Southern Research Institute Tetrahydro-beta-carboline derivatives, synthesis and use thereof
WO2014011973A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Quinazolinone-based oncogenic-ras-selective lethal compounds and their use
WO2015051149A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sorafenib analogs and uses thereof
EP3094332B1 (en) 2014-01-15 2018-09-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Carbonyl erastin analogs and their use
JP2018501261A (ja) 2014-12-16 2018-01-18 エーディーティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒａｓ阻害インデニルアセトアミド化合物、組成物、およびその使用
CN113559279A (zh) 2015-05-29 2021-10-29 纪念斯隆凯特琳癌症中心 使用超小纳米粒子通过铁死亡诱导营养素剥夺癌细胞的细胞死亡的治疗方法
CN107428758B (zh) 2015-11-12 2020-08-04 浙江海正药业股份有限公司 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2017120445A1 (en) 2016-01-07 2017-07-13 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for increasing tumor infiltration by immune cells
WO2017120455A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Ecolab Usa Inc. Heavy oil rheology modifiers for flow improvement during production and transportation operations
RU2734501C2 (ru) 2016-02-05 2020-10-19 Инвентисбио Инк. Селективные ингибиторы эстрогеновых рецепторов и их применение
WO2018118711A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Small molecule ferroptosis inducers
WO2018218087A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
EP3655004A2 (en) 2017-07-21 2020-05-27 Novartis AG Compositions and methods to treat cancer
WO2019106434A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Collaborative Medicinal Development Pty. Ltd. Heterobicyclic aromatic derivatives for the treatment of ferroptosis-related disorders
US20200383943A1 (en) 2017-12-04 2020-12-10 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods of cancer treatment via regulated ferroptosis
CN109796424A (zh) 2019-02-19 2019-05-24 四川大学 一种抑制铁死亡的小分子化合物及其制备方法与应用
EP3931183A1 (en) 2019-02-27 2022-01-05 Ferro Therapeutics, Inc. Compounds with ferroptosis inducing activity and methods of their use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022216066A1 (ko) * 2021-04-08 2022-10-13 서울대학교산학협력단 암 환자의 예후 예측용 바이오마커 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
US20230039846A1 (en) 2023-02-09
EA202091846A1 (ru) 2021-06-01
CN112041301A (zh) 2020-12-04
AU2019229256A1 (en) 2020-09-17
IL276788A (en) 2020-10-29
CA3092143A1 (en) 2019-09-06
US11098040B2 (en) 2021-08-24
US20190263802A1 (en) 2019-08-29
WO2019168999A1 (en) 2019-09-06
AR114417A1 (es) 2020-09-02
EP3759075A1 (en) 2021-01-06
BR112020017561A2 (pt) 2020-12-22
JP7348906B2 (ja) 2023-09-21
JP2021515010A (ja) 2021-06-17
MX2020008906A (es) 2021-02-26
TW202000663A (zh) 2020-01-01
MX2023001527A (es) 2023-03-06
SG11202008230PA (en) 2020-09-29
AR118205A1 (es) 2021-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11098040B2 (en) Compounds and methods of use
KR102533599B1 (ko) 단백질 티로신 포스파타제 억제제 및 이의 사용 방법
CN113423685B (zh) 整合应激通路的前药调节剂
CN114786777A (zh) Ras抑制剂
CN114867735A (zh) Ras抑制剂
KR20220012221A (ko) 페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 이의 사용 방법
US11040964B2 (en) Compounds and methods of use
CN112119072A (zh) 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
US20220227765A1 (en) Pyrido-indole analogues as gpx4 inhibitors
BR112020020956A2 (pt) derivados de pladienolida como spliceossoma que tem como alvo agentes para tratar câncer
US20240092739A1 (en) Compounds and methods of use
US11013728B2 (en) Cyclin-dependent kinase 8 and/or 19 inhibitor
TW202012406A (zh) Ｃｄｋ８／１９抑制劑
WO2021041536A1 (en) Benzimidazole and hydrogenated carbazole derivatives as gpx4 inhibitors
CA3155650A1 (en) Diterpenoid compounds that act on protein kinase c (pkc)
RU2815064C2 (ru) Производные пладиенолида в качестве средств, оказывающих целенаправленное воздействие на сплайсосому, для лечения рака
WO2016111957A1 (en) Chloroquinoline triazole compounds, composition and uses
US20240140947A1 (en) Compound for the treatment of cancer
EP4313095A1 (en) Diterpenoid compounds that act on protein kinase c (pkc)
WO2024035830A1 (en) Solid forms of a cdk inhibitor