KR102533599B1 - 단백질 티로신 포스파타제 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

단백질 티로신 포스파타제 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

단백질 티로신 포스파타제, 예를 들어 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 2(PTPN2) 및/또는 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 1(PTPN1)을 억제하고, PTPN1 또는 PTPN2 억제제 치료에 유리하게 반응성인 관련된 질환, 장애 및 병태, 예를 들어 암 또는 대사 질환을 치료하는데 유용한 화합물, 조성물 및 방법이 본 명세서에 제공된다.

Description

단백질 티로신 포스파타제 억제제 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 교차 참고
본 출원은 2019년 3월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 62/818,447에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체로 본 명세서에 참고로 포함된다.
체크포인트 차단제(예를 들어, PD-1/PD-L1 및 A CTLA-4 차단 항체)를 포함한 면역 회피 기전을 표적으로 하는 암 면역치료 요법은 다양한 암을 치료하는 데 효과적인 것으로 나타났으며, 기존 치료법에 대해 난치성인 일부 모집단의 암에서 결과를 극적으로 개선했다. 그러나, 불완전한 임상 반응과 내인성 또는 후천성 내성의 발달은 체크포인트 차단제의 이익을 받을 수 있는 환자 모집단을 계속 제한할 것이다.
T 세포 단백질 티로신 포스파타제(TC-PTP)로도 알려진 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 2(PTPN2)는 티로신 기질에서 인산기를 제거함에 의해 다수의 세포 조절 과정을 제어하는 포스포-티로신 특이적 포스파타제의 클래스 1 서브패밀리의 세포내 구성원이다. PTPN2는 편재적으로 발현되지만, 조혈 및 태반 세포에서 발현이 가장 높다(Mosinger, B. Jr. 등, Proc Natl Acad Sci USA 89:499-503; 1992). 인간에서 PTPN2 발현은 2가지 스플라이스 변이체: 스플라이스 접합부의 C-말단 상류에서 핵 국소화 신호를 함유하는 45kDa 형태 및 C-말단의 ER 보유 모티프를 갖는 48kDa 표준 형태의 존재에 의해 전사-후적으로 제어된다(Tillmann U. 등, Mol Cell Biol 14:3030-3040; 1994). 45kDa 이소폼은 특정 세포 스트레스 조건하에서 세포질 안으로 수동적으로 유입할 수 있다. 두 이소폼은 N-말단 포스포-티로신 포스파타제 촉매 도메인을 공유한다. PTPN2는 비-수용체 티로신 키나아제(예를 들어, JAK1, JAK3), 수용체 티로신 키나아제(예를 들어, INSR, EGFR, CSF1R, PDGFR), 전사 인자(예를 들어, STAT1, STAT3, STAT5a/b) 및 Src 패밀리 키나아제(예를 들어, Fyn, Lck)의 시그널링을 음성적으로 조절한다. JAK-STAT 경로의 중요한 음성 조절자로서 PTPN2는 IFNγ를 포함한 사이토카인 수용체를 통해 시그널링을 직접적으로 조절하는 기능을 한다. PTPN2 촉매 도메인은 PTPN1(PTP1B로도 지칭됨)과 74% 서열 상동성을 공유하고 유사한 효소적 동역학을 공유한다(Romsicki Y. 등, Arch Biochem Biophys 414:40-50; 2003).
마우스 B16F10 이식 가능한 종양 모델에서 CRISPR/Cas9 게놈 편집을 사용한 생체내 유전자 스크린 기능의 상실로부터 데이터는 종양 세포에서 Ptpn2 유전자의 결실이 GM-CSF 분비 백신(GVAX) 플러스 PD-1 체크포인트 차단제의 면역치료 요법에 대한 반응을 개선했음을 보여준다(Manguso RT 등, Nature 547:413-418; 2017). Ptpn2의 손실은 항원 제시 및 성장 억제에 대한 IFNγ-매개 효과를 강화함에 의해 면역요법에 대해 종양을 감작시켰다. 동일한 스크리닝에서 PD-L1 및 CD47을 포함한 면역 회피에 관여하는 것으로 알려진 유전자도 면역요법 선택 압력하에서 고갈되는 반면 IFNGR, JAK1 및 STAT1을 포함한 IFNγ 시그널링 경로에 관여된 유전자가 풍부하게 되었다는 것이 또한 밝혀졌다. 이들 관찰은 암 면역치료 요법의 효능을 향상시키는 데 있어 IFNγ 감지 및 시그널링을 향상시키는 치료적 전략에 대한 추정 역할을 나타낸다.
단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP1B)로도 알려진 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 1(PTPN1)은 인슐린 및 렙틴 시그널링에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 나타났으며 인슐린 및 렙틴 수용체 시그널링 경로 둘 모두를 하향-조절하는 일차 메커니즘이다(Kenner K.A. 등, J Biol Chem 271: 19810-19816, 1996). PTPN1이 결핍된 동물은 개선된 글루코스 조절 및 지질 프로필을 가지고 고지방식으로 처리될 때 체중 증가에 저항성이다(Elchebly M. 등, Science 283: 1544-1548, 1999). 따라서, PTPN1 억제제는 제2형 당뇨병, 비만 및 대사증후군의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
요약
본 개시내용은 적어도 부분적으로, 단백질 티로신 포스파타제, 예를 들어, 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 2(PTPN2) 및/또는 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 1((PTPN1), 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP1B)로도 알려짐)의 억제를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 대한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 단백질 티로신 포스파타제, 예를 들어 PTPN2 및/또는 PTPN1의 억제제가 본 명세서에 개시되어 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애, 예를 들어, 암, 제2형 당뇨병, 비만, 대사성 질환, 또는 PTPN2 또는 PTPN1 억제제 치료에 유리하게 반응하는 임의의 다른 질환, 장애 또는 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
예를 들어, 식 (I)로 표시되는 화합물:
Figure 112021129976955-pct00001
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시되어 있으며, 여기서:
Z는 C(H)(R3), 결합 및 N(R8)으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -O-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -O-C1- 6알킬은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, -C1- 6알킬, -C2- 6알케닐, -O-C1- 6알킬, -NH2, -N(Ra)-C1- 8알킬, -N(Ra)-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-Si(Rc)3, -C1-6알킬렌-N(Ra)-C1- 6알킬, -C1-6알킬렌-N(Ra)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-N(Ra)(Rb), -N(Ra)-(C=N(Rb))-C1-6알킬, -S(O)w-C1- 6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-페닐, -N(Ra)-C(O)-O-C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(Ra)-C1-6알킬렌-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 -C1- 6알킬, -C2- 6알케닐, -O-C1- 6알킬, -N(Ra)-C1- 8알킬, -N(Ra)-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-Si(Rc)3, -C1-6알킬렌-N(Ra)-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-(C=N(Rb))-C1-6알킬, -S(O)w-C1- 6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-페닐, -N(Ra)-C(O)-O-C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-페닐은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴 또는 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 Z가 C(H)(R3)이면, R2는 -CH2-CH3이 아니고;
R2'는 수소, -NRaRb 및 -N(Ra)-N(Rb)-C(O)-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -S(O)w-C1- 6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 옥소, RaRbN-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SOw-, RaRbN-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬-C1-6알킬렌-, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1-6알킬-C(O)-, C1- 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra), C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(Ra)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(Ra)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(Ra)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-C1-6알킬- 및 C1- 6알콕시-C1- 6알킬-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1 - 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra), C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(Ra)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(Ra)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(Ra)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬- 및 C1- 6알콕시-C1-6알킬-은 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Rh는 C1- 6알킬, C3-6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1- 6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RaRbN-C(O)- 및 RaRbN-SO2-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1- 6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RaRbN-C(O)- 및 RaRbN-SO2- RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RP는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1- 6알콕시, C3- 6사이클로알킬, RaRbN-, RaRbN-카르보닐-, RaRbN-SO2-, 및 RaRbN-카르보닐-N(Ra)-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소 및 C1- 6알킬로 구성된 군으로부터, 각각의 경우에, 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소와 함께 4-6 원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 4-6 원 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Rc는 하이드록실, C1- 4알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터, 각각의 경우에, 독립적으로 선택되고; 그리고
w는 0, 1 또는 2이다.
식 (II)로 표시되는 화합물:
Figure 112021129976955-pct00002
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 본 명세서에 개시되고, 여기서:
XII1은 O 및 C(RII1)(RII1')으로 구성된 군으로부터 선택되고;
XII4는 O 및 C(RII4)(RII4')으로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 적어도 하나의 XII1 및 XII4는 O이고;
RII1 및 RII1 '은 각각 수소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐 및 C3- 6사이클로알킬은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
RII2는 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, -O-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -S(O)2-C1- 6알킬, -C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-O-C1-6알킬, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(RIIa)-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(RIIa)-C1-6알킬렌-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, -O-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -S(O)2-C1- 6알킬, -C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-C1-6알킬, -O-C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-O-C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(RIIa)-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1-6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-페닐은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, 또는 -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 RII2가 -O-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -S(O)2-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-O-C1-6알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(RIIa)-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 또는 -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-페닐이면; XII1은 C(RII1)(RII1')이고 XII4는 O이고;
RII2'는 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 또는 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RII3 및 RII3 '는 각각 수소, C1- 6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐 및 C3- 6사이클로알킬은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
RII4 및 RII4 '는 각각 수소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐 및 C3- 6사이클로알킬은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
RII5는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬 및 C3- 6사이클로알킬은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
RII6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
RII7은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIIg는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 옥소, RIIaRIIbN-, RIIaRIIbN-C(O)-, RIIa IIbN-SOw-, RIIaRIIbN-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬-C1-6알킬렌-, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1 - 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(RIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIa), C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-N(RIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIa)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(RIIa)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(RIIa)-, C3-6사이클로알킬-SOw-N(RIIa)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(RIIa)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-C1- 6알킬- 및 C1- 6알콕시-C1- 6알킬-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1 - 6알킬-O-C(O)-, C1-6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(RIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIa), C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-N(RIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIa)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(RIIa)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(RIIa)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(RIIa)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(RIIa)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-C1- 6알킬- 및 C1- 6알콕시-C1-6알킬-은 RIIP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RIIh는 C1- 6알킬, C3-6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RIIaRIIbN-C(O)- 및 RIIaRIIbN-SO2-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3-6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RIIaRIIbN-C(O)- 및 RIIaRIIbN-SO2-는 RIIP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RIIP는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1- 6알콕시, C3- 6사이클로알킬, RIIaRIIbN-, RIIaRIIbN-카르보닐-, RIIaRIIbN-SO2-, 및 RIIaRIIbN-카르보닐-N(RIIa)-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
RIIa 및 RIIb는 수소 및 C1- 3알킬로 구성된 군으로부터, 각각의 경우에, 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나;
또는 RIIa 및 RIIb는 이들이 부착되는 질소와 함께 4-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
w는 0, 1 또는 2이다.
식 (III)으로 표시되는 화합물:
Figure 112021129976955-pct00003
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 추가로 본 명세서에 개시되고, 여기서:
RIII1은 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐 및 C2- 6알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII2는 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 4-7 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-C3-8사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 , -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-O-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬렌-C3- 8사이클로알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬렌-페닐, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, -C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C=N(RIIIa)-C1- 6알킬 및 -S(O)2-C1- 6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 4-7 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-C3- 8사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬렌-C3- 8사이클로알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-페닐, -C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C=N(RIIIa)-C1- 6알킬 및 -S(O)2-C1- 6알킬은 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 4-7 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RIII3은 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐 및 C2- 6알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII4는 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C2- 6알케닐 및 C2-6알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII4'는 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C2- 6알케닐 및 C2-6알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII5는 수소, 할로겐 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII7은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIIIg는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 옥소, RIIIaRIIIbN-, RIIIaRIIIbN-C(O)-, RIIIa IIIbN-SOw-, RIIIaRIIIbN-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬렌-, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1 - 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIIa), C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(RIIIa)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(RIIIa)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(RIIIa)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-C1- 6알킬-, C1- 6알콕시-C1- 6알킬- 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1-6알킬-C(O)-, C1- 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIIa), C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(RIIIa)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(RIIIa)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(RIIIa)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-C1- 6알킬-, C1- 6알콕시-C1- 6알킬- 및 5-6 원 헤테로아릴은 RIIIP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RIIIh는 C1- 6알킬, C3-6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RIIIaRIIIbN-C(O)-, RIIIaRIIIbN-SO2- 및 -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1- 6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RIIIaRIIIbN-C(O)-, RIIIaRIIIbN-SO2- 및 -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴은 RIIIP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RIIIP는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1- 6알콕시, C3- 6사이클로알킬, RIIIaRIIIbN-, RIIIaRIIIbN-카르보닐-, RIIIaRIIIbN-SO2-, 및 RIIIaRIIIbN-카르보닐-N(RIIIa)-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
RIIIa 및 RIIIb는 수소 및 C1- 3알킬로 구성된 군으로부터, 각각의 경우에, 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나;
또는 RIIIa 및 RIIIb는 이들이 부착되는 질소와 함께 4-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
w는 0, 1 또는 2이다.
하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 본 명세서에 추가로 개시된다:
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-사이클로프로필에틸)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7S)-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(5-플루오로-7-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(5-플루오로-7-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1,4-디플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7S)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4- 트리플루오로부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4-메톡시-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메톡시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(3-사이클로프로필-2,2-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ62,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[메틸(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4-메틸펜틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2,2-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7S)-7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7RS)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3RS)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7RS)-7-[(3RS)-1-(사이클로프로판술포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7RS)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3SR)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7RS)-7-[(3SR)-1-(사이클로프로판술포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메틸펜타노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메틸펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7S)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 페닐카르바메이트;
4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아미노}-2,2-디메틸부탄니트릴;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3-메톡시부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{(3-메틸부틸)[(피리딘-2-일)메틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(피리딘-2-일)메틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-2-하이드록시부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[2-(디플루오로메톡시)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-펜탄이미도일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(3-사이클로프로필프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(6,6,6-트리플루오로헥실)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(아제티딘-3-일)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(프로판-2-일)아미노]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(아제티딘-3-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(아제티딘-3-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{(3-메틸부틸)[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(스피로[2.3]헥산-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
3-하이드록시부틸 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[3-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로헥실에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(부틸아미노)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7S)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(2-사이클로헥실에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-하이드록시에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2R)-2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(피롤리딘-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(피리딘-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로부틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[3-(트리메틸실릴)프로필]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({3-[하이드록시(디메틸)실릴]프로필}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-3-메틸부탄이미드아미드;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(옥산-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7R)-7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(4,4-디플루오로부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(2-사이클로부틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7R)-7-{[2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸펜틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(3-에틸펜틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(3-메틸부틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(2-메틸프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(피리딘-3-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피리미딘-5-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(옥산-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(2-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(3-아미노프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(피페리딘-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
tert-부틸 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{1-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아제티딘-3-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(2-{2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸펜탄니트릴;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(피페리딘-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{1-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페리딘-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(2-{2-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(비사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-(프로프-2-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N'-[8-플루오로-6-하이드록시-2-프로필-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]밴조하이드라지드;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(2S)-2-아미노프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(2R)-2-아미노프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{[rac-(1R,2R)-2-(피리딘-4-일)사이클로프로필]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(2-사이클로펜틸-2-메톡시에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(2R)-2-아미노-4-사이클로헥실부타노일]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{3-[(프로판-2-일)옥시]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(2-{2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
5-{(7S)-7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥산-4-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥소란-2-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-(2-사이클로프로필에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
5-{2-[2-(1-tert-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(아미노메틸)-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온:
5-(4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(2-{[비스(3-메틸부틸)아미노]메틸}-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥소란-3-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
5-(2-{2-[3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(2-{[(3-사이클로프로필프로필)아미노]메틸}-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(2-메틸프로필)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2,2-디메틸프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(3-메톡시프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-[2-(1-메틸사이클로프로필)에틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(2-메톡시에틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥세탄-3-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(2-페닐에틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
5-[2-(3-사이클로헥실프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[3-(2,2-디메틸사이클로프로필)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(3S)-5-플루오로-7-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(2R)-4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(2S)-4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메톡시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-메틸-3-[4-(프로판-2-일)페닐]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[4-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)부틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(2,6,6-트리메틸사이클로hex-1-엔-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
tert-부틸 [(1r,4r)-4-{2-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에틸}사이클로헥실]카르바메이트;
5-{2-[3-(4-tert-부틸페닐)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3,5,5-트리메틸헥실)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-2-[3-(2-플루오로페닐)프로필]-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
3-하이드록시부틸 4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
5-(2-{[(2-사이클로부틸에틸)아미노]메틸}-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(3R)-3-하이드록시부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4-하이드록시-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-6-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[6-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{6-[(4,4-디플루오로부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[6-(4,4-디플루오로부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-6-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-6-(3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-6-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
tert-부틸 (2-{[5-플루오로-7-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]옥시}에틸)카르바메이트;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-6-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[6-(2-아미노에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(사이클로헥실메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아세트아미드;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(3S)-5-플루오로-7-하이드록시-3-(4-메틸펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물로서 제형화된다.
또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량을 추가 치료제와 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 면역치료제이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역치료제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병의 치료를 필요로하는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공된다.
예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 및/또는 조절을 필요로하는 환자의 비만을 치료 및/또는 조절하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로하는 과체중 또는 비만 환자의 추가 체중 증가를 억제하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 질환의 치료를 필요로하는 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 추가로 개시된다.
일부 실시형태에서, 방법은 암의 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 흑색종, 또는 분비성 세포의 암을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 대사 질환의 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대사 질환은 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간 섬유증, 비만, 제2형 당뇨병, 심장 질환, 죽상동맥경화증, 관절염, 시스틴증, 페닐케톤뇨증, 증식성 망막병증, 대사 증후군 또는 컨스-세이어 질환을 포함한다.
또한, 암의 치료를 필요로하는 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 조성물이 본 명세서에 개시되며, 여기서 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물을 추가 치료제와 조합하여 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 면역치료제이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역치료제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 암의 치료를 필요로하는 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 조성물이 본 명세서에 개시되며, 여기서 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물을 포함한다.
추가로 제2형 당뇨병의 치료를 필요로하는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는데 사용하기 위한 조성물이 본 명세서에 제공하며, 여기서 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물을 포함한다.
예를 들어, 비만의 치료 및/또는 조절을 필요로하는 환자에서 비만을 치료 및/또는 조절하는데 사용하기 위한 조성물이 본 명세서에 개시되며, 여기서 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물을 포함한다.
예를 들어, 과체중 또는 비만의 억제를 필요로하는 과체중 또는 비만 환자에서 추가 체중 증가를 억제하는데 사용하기 위한 조성물이 본 명세서에 개시되며, 여기서 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물을 포함한다.
대사 질환의 치료를 필요로하는 환자에서 대사 질환을 치료하는데 사용하기 위한 조성물이 본 명세서에 추가로 개시되며, 여기서 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 흑색종, 또는 분비성 세포의 암을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대사 질환은 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간 섬유증, 비만, 제2형 당뇨병, 심장 질환, 죽상동맥경화증, 관절염, 시스틴증, 페닐케톤뇨증, 증식성 망막병증, 대사 증후군 또는 컨스-세이어 질환을 포함한다.
서열 목록의 간단한 설명
본 명세서에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 서열번호: 1 내지 서열번호: 3을 포함하는, "CLS-016WO SEQ ID List_ST25.txt"라는 제목의 서열 목록은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 서열 목록은 EFS를 통해 ASCII 텍스트 형식으로 제출되었다. 서열 목록은 2020년 2월 19일에 처음 생성되었으며 크기가 7256바이트이다.
본 개시내용은 적어도 부분적으로, 단백질 티로신 포스파타제, 예를 들어, 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 2(PTPN2) 및/또는 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 1((PTPN1), 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP1B)로도 공지됨)의 억제를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 대한 것이다.
정의
화학적 정의
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 아래에서 더 자세히 기술된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 표지에 따라 동정되고 특정 작용기는 일반적으로 거기에 설명된 대로 정의된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리뿐만 아니라 특정 기능 부분 및 반응성은 Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기술된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 약어는 화학 및 생물 분야 내에서 그 통상적인 의미를 갖는다. 본 명세서에 제시된 화학적 구조 및 식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen 등, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)를 참조한다. 개시내용은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 본 명세서에 기재된 화합물을 추가로 포괄한다.
본 명세서에 사용된 순수한 거울상이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 없다(즉, 거울상이성질체 과잉). 다시 말해서, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고, 따라서 "R" 형태의 거울상이성질체 과잉이다. 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 75중량% 초과, 80중량% 초과, 85중량% 초과, 90중량% 초과, 91중량% 초과, 92중량% 초과, 93중량% 초과, 94중량% 초과, 95중량% 초과, 96중량% 초과, 97중량% 초과, 98중량% 초과, 99중량% 초과, 99.5중량% 초과, 또는 99.9중량% 초과의 거울상이성질체를 포함함을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에 제공된 조성물에서, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 불활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물의 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95중량% R-화합물 및 최대 약 5중량% S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물에서 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95중량% S-화합물 및 최대 약 5중량% R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체를 거의 또는 전혀 사용하지 않고 제형화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "동위원소로 농후화된 변이체"는 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 개시된 화합물을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 원자는 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl를 포함한다. 예를 들어, 수소(H)는 1H, 2H(D 또는 중수소) 및 3H(T 또는 삼중수소)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; 탄소(C)는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; 산소(O)는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; 등등이다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 동위원소로 농후화된 변이체는 중수소로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있다.
관사 "a" 및 "an"은 본 명세서에서 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어 "유사체"는 하나의 유사체 또는 하나 초과의 유사체를 의미한다.
값의 범위가 나열될 때, 각 값과 범위 내의 하위-범위를 포괄하도록 의도된다. 예를 들어 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 포괄하도록 의도된다.
하기 용어들은 하기에 제시되는 의미를 가지는 것으로 의도되고, 본 개시내용의 설명 및 의도된 범주를 이해하는데 유용하다.
"알킬"은 1 내지 20개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C1-C20 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는다("C1-C12 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 8개 탄소 원자를 갖는다("C1-C8 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는다("C1-C6 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 5개 탄소 원자를 갖는다("C1-C5 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는다("C1-C4 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 3개 탄소 원자를 갖는다("C1-C3 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 2개 탄소 원자를 갖는다("C1-C2 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는다("C2-C6 알킬"). C1-C6 알킬 기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4), iso-부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜타닐(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부타닐(C5), 3차 아밀(C5), 및 n-헥실(C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가 예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 알킬기 기의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 알킬") 또는 하나 이상의 치환기; 예를 들어, 경우에 따라 1 내지 5개 치환기, 1 내지 3개 치환기, 또는 1개 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알킬"). 특정 실시형태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 특정 실시형태에서, 알킬 기는 치환된 C1-6 알킬이다. 일반적인 알킬 약어는 Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3), 또는 i-Bu(-CH2CH(CH3)2)을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되지만 이에 제한되지 않는 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개 탄소 원자를 가질 것이고, 10개 이하 탄소 원자를 갖는 이들 기가 본 개시내용에서 바람직하다. 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 용어 "알케닐렌"은 달리 언급되지 않는 한, 알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 알킬렌 기는, 예를 들어, C1-C6-원 알킬렌으로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 원자를 지칭한다.
"알케닐"은 2 내지 20개 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 삼중 결합을 갖지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C2-C20 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는다("C2-C10 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개 탄소 원자를 갖는다("C2-C8 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는다("C2-C6 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개 탄소 원자를 갖는다("C2-C5 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는다("C2-C4 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개 탄소 원자를 갖는다("C2-C3 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 기는 2개 탄소 원자를 갖는다("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대 2-부테닐 내) 또는 말단(예컨대 1-부테닐 내)일 수 있다. C2-C4 알케닐 기의 예는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-C6 알케닐기의 예는 전술한 C2-4 알케닐기 뿐만 아니라 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예는 헵테닐(C7), 옥테닐(C8), 옥타트리에닐(C8) 등을 포함한다. 알케닐 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 예를 들어 비치환될 수 있거나("비치환된 알케닐") 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개 치환기, 1 내지 3개 치환기, 또는 1개 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알케닐"). 특정 실시형태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시형태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-6 알케닐이다.
"아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공된 6-14개 고리 탄소 원자 및 0개 헤테로원자("C6-C14 아릴")를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 환형 배열에서 공유되는 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아릴 기는 6개 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시형태에서, 아릴 기는 10개 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 실시형태에서, 아릴 기는 14개 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). 아릴 기는, 예를 들어, C6-C10-원 아릴로서 기술될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 아릴 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 예를 들어 비치환될 수 있거나("비치환된 아릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 아릴"). 특정 실시형태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-C14 아릴이다. 특정 실시형태에서, 아릴 기는 치환된 C6-C14 아릴이다.
특정 실시형태에서, 아릴 기는 할로, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, 할록시-C1-C8 알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시 C1-C8 알킬, 및 아미노로부터 선택된 기 중 하나 이상으로 치환된다.
대표적인 치환된 아릴의 예는 다음을 포함한다
Figure 112021129976955-pct00004
여기서 R56 및 R57 중 하나는 수소일 수 있고 적어도 하나의 R56 및 R57은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, 4-10 원 헤테로사이클릴, 알카노일, 알콕시-C1-C8 알킬, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, C(O)O알킬, C(O)O아릴, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-알킬, S(O)-알킬, S(O)2-알킬, S-아릴, S(O)-아릴, S(O2)-아릴로부터 선택되거나; 또는 R56 및 R57은 결합되어 N, O 또는 S 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5 내지 8개 원자로부터 환형 고리(포화 또는 불포화)를 형성할 수 있다.
융합된 헤테로사이클릴 기를 갖는 다른 대표적인 아릴 기는 다음을 포함한다:
Figure 112021129976955-pct00005
및
Figure 112021129976955-pct00006
여기서 각 W'는 C(R66)2, NR66, O, 및 S로부터 선택되고; 그리고 각 Y'는 카르보닐, NR66, O 및 S로부터 선택되고; 그리고 R66은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴이다.
"아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기의 비-제한적인 예는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 벤족사디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 티아나프타닐, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피라지닐, 퀴나졸리노닐, 벤조이속사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 페닐, 나프틸, 비페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴 또는 퀴놀릴을 포함한다. 상기 예는 치환 또는 비치환될 수 있고, 상기 각 헤테로아릴 예의 2가 라디칼은 헤테로아릴렌의 비-제한적 예이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 독립적으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 원자를 의미한다. 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "할라이드"는 불화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 원자를 의미한다. 특정 실시형태에서, 할로 기는 불소 또는 염소 중 어느 하나이다.
추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로-C1-C6 알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비-환형 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, 및 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 위치될 수 있다. 예시적인 헤테로알킬 기는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, 및 -O-CH2-CH3을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 최대 2개 또는 3개 헤테로원자가 연속적일 수 있다. "헤테로알킬"이 언급된 후 -CH2O-CH3, -NRBRC 등과 같은 특정 헤테로알킬 기의 언급이 있는 경우, 헤테로알킬 및 -CH2O-CH3 또는 -NRBRC라는 용어는 중복되거나 상호간에 배타적이지 않는 것으로 이해될 것이다. 오히려, 명확성을 부가하기 위해 특정 헤테로알킬 기가 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 -CH2O-CH3, -NRBRC 등과 같은 특정 헤테로알킬 기를 배제하는 것으로 본 명세서에서 해석되어서는 안 된다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, -CH2O- 및 -CH2CH2O-로 예시되지만 이에 제한되지 않는 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기는, 예를 들어, 2-7-원 헤테로알킬렌으로서 기술될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 원자를 지칭한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등) 중 하나 또는 둘 모두를 점할 수 있다. 더욱이, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 식이 기재된 방향에 의해 연결기의 배향이 암시되지 않는다. 예를 들어, 식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2-를 모두 나타낼 수 있다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 환형 배열에서 공유되는 6 또는 10개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10 원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 기에서 부착점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합되어 부착점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 어느 하나에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우에 고리 구성원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템에서 고리 구성원의 수를 지정한다. 하나의 고리가 헤테로원자(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)를 함유하지 않는 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 부착점이 어느 하나의 고리, 즉 헤테로원자를 담지하는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 포함하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 중 어느 하나 상에 있을 수 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 6-10-원 헤테로아릴로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10 원 헤테로아릴"). 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8 원 헤테로아릴"). 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6 원 헤테로아릴"). 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 헤테로아릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14 원 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14 원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예는 하기 식을 포함한다:
Figure 112021129976955-pct00007
여기서 각 Y는 카르보닐, N, NR65, O, 및 S로부터 선택되고; 그리고 R65는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴임.
"사이클로알킬"은 비-방향족 고리 시스템에서 3 내지 10개 고리 탄소 원자("C3-C10 사이클로알킬") 및 0개 헤테로원자를 갖는 비-방향족 환형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-C8사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-C6 사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-C6 사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 10개 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-C10 사이클로알킬"). 사이클로알킬 기는, 예를 들어, a C4-C7-원 사이클로알킬로 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. C3-C6 사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헥사디에닐(C6) 등을 포함한다. C3-C8 사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 전술한 C3-C6 사이클로알킬 기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵테닐(C7), 사이클로헵타디에닐(C7), 사이클로헵타트리에닐(C7), 사이클로옥틸(C8), 사이클로옥테닐(C8), 큐바닐(C8), 비사이클로[1.1.1]펜타닐(C5), 비사이클로[2.2.2]옥타닐(C8), 비사이클로[2.1.1]헥사닐(C6), 비사이클로[3.1.1]헵타일(C7) 등을 포함한다. 예시적인 C3-C10 사이클로알킬 기는, 비제한적으로, 전술한 C3-C8 사이클로알킬 기뿐만 아니라 사이클로노닐(C9), 사이클로노네닐(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 데카하이드로나프탈레닐(C10), 스피로[4.5]데카닐(C10) 등을 포함한다. 전술한 예가 예시하는 바와 같이, 특정 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭("모노사이클릭 사이클로알킬")이거나 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템 예컨대 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 사이클로알킬")을 함유하고 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. "사이클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합되어 부착점이 사이클로알킬 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우에 탄소의 수는 계속하여 사이클로알킬 고리 시스템에서 탄소의 수를 지정한다. 사이클로알킬 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 예를 들어, 비치환되거나("비치환 사이클로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 사이클로알킬"). 특정 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬이다. 특정 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 사이클로알킬 기이다("C3-C10 사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-C8 사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-C6 사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 6개 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-C6 사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 10개 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-C10 사이클로알킬"). C5-C6 사이클로알킬 기의 예는 사이클로펜틸(C5) 및 사이클로헥실(C5)을 포함한다. C3-C6 사이클로알킬기의 예는 전술한 C5-C6 사이클로알킬기뿐만 아니라 사이클로프로필(C3) 및 사이클로부틸(C4)을 포함한다. C3-C8 사이클로알킬기의 예는 전술한 C3-C6 사이클로알킬기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7) 및 사이클로옥틸(C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 기의 각 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 사이클로알킬") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 사이클로알킬"). 특정 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬이다. 특정 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다("3-10 원 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기에서 부착점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭("모노사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템 예컨대 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 헤테로사이클릴")일 수 있고 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 기와 융합된 고리 시스템을 포함하여 부착점이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합하여 부착점이 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우에 고리 구성원의 수는 계속해서 헤테로사이클릴 고리 시스템에서 고리 구성원의 수를 지정한다. 헤테로사이클릴 기는, 예를 들어, 3-7-원 헤테로사이클릴로서 기재될 수 있으며, 여기서 용어 "원"은 모이어티 내에서 비-수소 고리 원자, 즉 탄소, 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소를 지칭한다. 헤테로사이클릴의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 예를 들어, 비치환되거나("비치환된 헤테로사이클릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 헤테로사이클릴"). 특정 실시형태에서, 헤테로사이클릴 기는 비치환된 3-10원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시형태에서, 헤테로사이클릴 기는 치환된 3-10원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인, 및 규소로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로사이클릴"). 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 비-방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8 원 헤테로사이클릴"). 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 비-방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6 원 헤테로사이클릴"). 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 고리 헤테로원자를 갖는다.
하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 1개 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐, 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴 그룹은, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기(본 명세서에서 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로도 지칭됨)는, 비제한적으로, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기(본 명세서에서 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로도 지칭됨)는, 비제한적으로, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
헤테로사이클릴 기의 특정 예는 하기 예시적 예에 제시되어 있다:
Figure 112021129976955-pct00008
여기서 각 W"는 CR67, C(R67)2, NR67, O, 및 S로부터 선택되고; 각 Y"는 NR67, O, 및 S로부터 선택되고; 그리고 R67은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10-원 헤테로아릴이다. 이들 헤테로사이클릴 고리는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐(예를 들어, 아미도), 아미노카르보닐아미노, 아미노술포닐, 술포닐아미노, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 케토, 니트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬, 및 -S(O)2-아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환기는 예를 들어, 락탐 및 우레아 유도체를 제공하는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 포함한다.
"질소 함유 헤테로사이클릴" 기는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 비-방향족 고리 기, 예를 들어, 비제한적으로, 모르폴린, 피페리딘(예를 들어, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘(예를 들어, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-메틸 피페라진과 같은 N-알킬 피페라진을 의미한다. 특정 예는 아제티딘, 피페리돈 및 피페라존을 포함한다.
"아미노"는 라디칼 -NR70R71을 지칭며, 여기서 R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 및 5-10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 아미노는 NH2를 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 존재하는 경우 개시된 화합물의 질소 원자 중 하나 이상이 상응하는 N-산화물로 산화된다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환된다(예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 사이클로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, "선택적으로"라는 용어가 앞에 오든 그렇지 않든, 용어 "치환된"은 기(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용 가능한 치환기, 예를 들어 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 기타 반응에 의한 것과 같이 자발적으로 변형되지 않는 화합물을 초래하는 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 안정한 화합물의 형성을 초래하는 본 명세서에 기재된 임의의 치환기와 같은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 개시내용은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키고 안정한 모이어티의 형성을 초래하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
2개 이상의 치환기는 선택적으로 연결되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리-형성 치환기는 반드시는 아니지만 전형적으로 사이클릭 베이스 구조에 부착된 것으로 발견된다. 일 실시형태에서, 고리-형성 치환기는 베이스 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 환형 베이스 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환기는 융합된 고리 구조를 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 고리-형성 치환기는 베이스 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 환형 베이스 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환기는 스피로사이클릭 구조를 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 고리-형성 치환기는 베이스 구조의 인접하지 않은 구성원에 부착된다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4차 아미노기와 연관된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할로겐화물 이온(예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 술포네이트 이온(예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캠퍼 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등) 및 카르복실레이트 이온(예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴에 의해 획득될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴에 의해 획득될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산일수소산, 인산, 인산일수소산, 인산이수소산, 황산, 황산일수소산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 상대적으로 무독성 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge 등, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) 참조). 본 개시내용의 어떤 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다. 당업자에게 공지된 기타 약학적으로 허용 가능한 담체가 본 개시내용에 적합하다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수용성 또는 기타 양성자성 용매에 더 잘 용해되는 경향이 있다. 다른 경우에, 제제는 4.5 내지 5.5의 pH 범위에서 제1 완충액 중, 예를 들어, 1mM-50mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로스, 2%-7% 만니톨 중에서 동결건조된 분말일 수 있고, 사용 이전에 제2 완충액과 조결된다.
따라서, 본 개시내용의 화합물은 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄술포네이트, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 주석산염(예를 들어, (+)-주석산염, (-)-주석산염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함에 의해 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 상이하다.
본 명세서에 사용된 용어 "염"은 본 개시내용의 방법에 사용된 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 허용 가능한 염의 예시적인 예는 무기산(염산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 4급 암모늄(메틸 요오드화물, 에틸 요오드화물 등) 염이다.
본 개시내용의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 절대 입체 화학의 관점에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로 또는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 입체이성질체 형태, 및 개별 이성질체는 본 개시내용의 범주 내에 포괄된다. 본 개시내용의 화합물은 합성 및/또는 단리하기에 너무 불안정한 것으로 당업계에 공지된 것을 포함하지 않는다. 본 개시내용은 라세미 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 결합 또는 기타 기하학적 비대칭의 중심을 함유할 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체를 둘 모두 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 수 및 종류의 원자, 따라서 동일한 분자량을 갖지만 원자의 구조적 배열 또는 형상과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "호변이성질체"는 평형상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조적 이성질체 중 하나를 지칭한다.
본 개시내용의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화합물의 이러한 모든 호변이성질체 형태가 본 개시내용의 범주 내에 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
"치료하는" 또는 "치료"는 질환의 증상, 합병증 또는 생화학적 징후의 발병을 예방하거나 지연시키는 것, 증상을 완화 또는 개선하는 것 또는 질환, 병태 또는 장애의 추가 전개를 저지 또는 억제하는 것을 포함한다. "치료하는" 또는 "치료"는 병태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어 경감, 감소, 조절 또는 제거하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 특정 방법은 암의 발생, 성장, 전이 또는 진행을 감소 또는 축소 또는 예방하거나 암의 증상을 감소시킴에 의해 암을 치료한다. 용어 "치료하는" 및 그의 활용은 손상, 병리학, 병태 또는 질환의 예방(예를 들어, 본 명세서에 기재된 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 전개를 예방)을 포함한다.
"유효량"은 명시된 목적을 달성하기에 (예를 들어, 투여되는 효과를 달성하거나, 질환을 치료하거나, 효소 활성을 감소시키거나, 효소 활성을 증가시키거나, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소시키기에) 충분한 양이다. "유효량"의 예는 "치료적 유효량"으로도 지칭될 수 있는 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 약물의 "예방적 유효량"은 대상체에게 투여될 때 의도된 예방 효과, 예를 들어 부상, 질환, 병리 또는 병태의 발병(또는 재발)을 예방하거나 지연시키거나, 또는 부상, 질환, 병리 또는 병태 또는 그 증상의 발병(또는 재발)의 가능성 감소시키는 효과를 가질 약물의 양이다. 완전한 예방 효과는 1회 용량의 투여에 의해 반드시 발생하는 것은 아니고, 일련의 용량의 투여 후에만 나타날 수 있다. 따라서, 예방적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 다르고 공지된 기술을 사용하여 당업자가 확인할 수 있다(예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins를 참조한다).
증상 또는 증상들의 "감소" (및 이 문구의 문법적 등가물)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다.
"대조군" 또는 "대조군 실험"은 그 평범한 통상적 의미에 따라 사용되고, 실험의 절차, 시약, 또는 변수의 생략을 제외하고는 실험의 대상 또는 시약이 병렬 실험에서와 동일하게 처리되는 실험을 지칭한다. 일부 경우에는 대조군이 실험 효과를 평가하는데 있어 비교의 표준으로 사용된다.
"접촉하는"은 평범한 일상적인 의미에 따라 사용되고 적어도 2개의 별개의 종(예를 들어, 생체분자 또는 세포를 포함하는 화학적 화합물)이 반응, 상호작용 또는 물리적으로 접촉하기에 충분히 근접하게 하는 과정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약으로부터의 중간체로부터 직접적으로 생성될 수 있음을 이해해야 한다. 용어 "접촉하는"은 2개의 종이 반응, 상호작용 또는 물리적으로 접촉하도록 허용하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 2개의 종은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 단백질 또는 효소, 예를 들어, 단백질 티로신 포스파타제, 예를 들어, 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 2(PTPN2) 또는 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 1(PTPN1)일 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 단백질-억제제(예를 들어, 길항제) 상호작용과 관련하여 용어 "억제", "억제하다", "억제하는" 등은 억제제의 부재에서 단백질의 활성 또는 기능에 비해 단백질의 활성 또는 기능에 부정적으로 영향을 미치는(예를 들어, 감소시키는) 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 억제는 질환 또는 질환의 증상의 감소를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 억제는 신호 전달 경로 또는 시그널링 경로의 활성에서의 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 부분적으로 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하는 것, 활성화를 감소, 예방 또는 지연시키는 것, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양을 불활성화, 둔감화 또는 하향-조절하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 억제는 단백질 티로신 포스파타제, 예를 들어 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 2(PTPN2) 또는 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 1(PTPN1)의 활성에서의 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 부분적으로 자극을 부분적으로 또는 완전히 감소시키는 것, 활성화를 감소 또는 축소시키는 것, 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질 티로신 포스파타제, 예를 들어 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 2(PTPN2) 또는 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 1(PTPN1)의 양을 불활성화, 둔감화 또는 하향-조절하는 것을 포함할 수 있다.
이를 필요로하는 "환자" 또는 "대상체"는 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물 또는 약학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓거나 이에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 비-제한적인 예는 인간, 기타 포유동물, 소과, 랫트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 카우, 사슴 및 기타 비-포유류 동물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시형태에서, 환자는 길들여진 동물이다. 일부 실시형태에서, 환자는 개이다. 일부 실시형태에서, 환자는 앵무새이다. 일부 실시형태에서 환자는 가축이다. 일부 실시형태에서 환자는 포유동물이다. 일부 실시형태에서 환자는 고양이이다. 일부 실시형태에서, 환자는 말이다. 일부 실시형태에서 환자는 소과이다. 일부 실시형태에서 환자는 개과이다. 일부 실시형태에서 환자는 고양이과이다. 일부 실시형태에서 환자는 유인원이다. 일부 실시형태에서, 환자는 원숭이이다. 일부 실시형태에서, 환자는 마우스이다. 일부 실시형태에서, 환자는 실험 동물이다. 일부 실시형태에서, 환자는 랫트이다. 일부 실시형태에서, 환자는 햄스터이다. 일부 실시형태에서, 환자는 시험 동물이다. 일부 실시형태에서, 환자는 신생 동물이다. 일부 실시형태에서, 환자는 신생 인간이다. 일부 실시형태에서, 환자는 신생 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 환자는 늙은 동물이다. 일부 실시형태에서, 환자는 늙은 인간이다. 일부 실시형태에서, 환자는 늙은 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 환자는 노쇠한 환자이다.
"질환", "장애" 또는 "병태"는 본 명세서에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 통해 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 감소 또는 제거를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "시그널링 경로"는 한 구성요소에서 변화를 하나 이상의 다른 구성요소로 전달하는 세포와 선택적으로 세포-외 구성요소(예를 들어, 단백질, 핵산, 소분자, 이온, 지질) 간의 일련의 상호작용을 지칭하며, 이는 차례로 변화를, 다른 시그널링 경로 구성요소에 선택적으로 전파되는 추가 구성요소에 전달할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하고, 환자에 대해 유의한 유해한 독성 효과를 야기하지 않으면서 본 개시내용의 조성물에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 비-제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수, 젖산 링거 용액, 일반 수크로스, 일반 포도당, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 향료, 염 용액(예를 들어, 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 락토스, 아밀로스 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘 및 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원한다면, 본 개시내용의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충액, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 개시내용에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
용어 "제제"는 다른 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸이고, 따라서 그것과 함께 연계하여 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셔와 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카셔 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "투여하는"은 대상체에게 경구 투여, 좌약으로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척추강내, 두개내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 느린-방출 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함한 임의의 경로에 의해 된다. 비경구 투여는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥-내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "공-투여"는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 추가 요법(예를 들어, 항암제, 화학요법제, 또는 면역요법제)의 투여와 동시에, 투여 직전 또는 투여 직후에 투여됨을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 공동투여될 수 있다. 공동투여는 화합물 또는 조성물을 개별적으로 또는 조합하여(하나 초과의 화합물 또는 작용제) 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 원하는 경우, 제제는 (예를 들어, 대사 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 또한 조합될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "PTPN2"는 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 2를 지칭한다. 용어 "PTPN1"은 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP1B)로도 공지된, 단백질 티로신 포스파타제 비-수용체 유형 1(PTPN1)을 지칭한다.
화합물
본 명세서에는 예를 들어, 식 (I)로 표시되는 화합물:
Figure 112021129976955-pct00009
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있으며, 여기서:
Z는 C(H)(R3), 결합 및 N(R8)으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -O-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -O-C1- 6알킬은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, -C1- 6알킬, -C2- 6알케닐, -O-C1- 6알킬, -NH2, -N(Ra)-C1- 8알킬, -N(Ra)-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-Si(Rc)3, -C1-6알킬렌-N(Ra)-C1- 6알킬, -C1-6알킬렌-N(Ra)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-N(Ra)(Rb), -N(Ra)-(C=N(Rb))-C1-6알킬, -S(O)w-C1- 6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-페닐, -N(Ra)-C(O)-O-C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(Ra)-C1-6알킬렌-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 -C1- 6알킬, -C2- 6알케닐, -O-C1- 6알킬, -N(Ra)-C1- 8알킬, -N(Ra)-C3-6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-Si(Rc)3, -C1-6알킬렌-N(Ra)-C1- 6알킬, -C1-6알킬렌-N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-(C=N(Rb))-C1- 6알킬, -S(O)w-C1- 6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1-6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-페닐, -N(Ra)-C(O)-O-C1-6알킬, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-페닐은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴 또는 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 Z가 C(H)(R3)이면, R2는 -CH2-CH3이 아니고;
R2'는 수소, -NRaRb 및 -N(Ra)-N(Rb)-C(O)-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -S(O)w-C1- 6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1-6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 옥소, RaRbN-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SOw-, RaRbN-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬-C1-6알킬렌-, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1- 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra), C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(Ra)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(Ra)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(Ra)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-C1-6알킬- 및 C1- 6알콕시-C1- 6알킬-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1 - 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra), C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(Ra)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(Ra)-, C3-6사이클로알킬-SOw-N(Ra)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬-, C1-6알킬-N(Ra)-C(O)-C1-6알킬- 및 C1- 6알콕시-C1- 6알킬-은 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Rh는 C1- 6알킬, C3-6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1- 6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RaRbN-C(O)- 및 RaRbN-SO2-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1- 6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RaRbN-C(O)- 및 RaRbN-SO2-는 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RP는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1- 6알콕시, C3- 6사이클로알킬, RaRbN-, RaRbN-카르보닐-, RaRbN-SO2-, 및 RaRbN-카르보닐-N(Ra)-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소 및 C1- 6알킬로 구성된 군으로부터, 각각의 경우에, 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소와 함께 4-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Rc는 하이드록실, C1-4알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터, 각각의 경우에, 독립적으로 선택되고; 그리고
w는 0, 1 또는 2이다.
예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 식 (Ia):
Figure 112021129976955-pct00010
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 표시될 수 있으며, 여기서:
R1은 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -O-C1- 6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -O-C1- 6알킬은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, -C1- 6알킬, -C2- 6알케닐, -O-C1- 6알킬, -NH2, -N(Ra)-C1- 8알킬, -N(Ra)-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-Si(Rc)3, -N(Ra)-(C=N(Rb))-C1- 6알킬, -S(O)w-C1- 6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-페닐, -N(Ra)-C(O)-O-C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -O-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 -C1- 6알킬, -C2- 6알케닐, -O-C1- 6알킬, -N(Ra)-C1- 8알킬, -N(Ra)-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-Si(Rc)3, -N(Ra)-(C=N(Rb))-C1-6알킬, -S(O)w-C1- 6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(Ra)-페닐, -N(Ra)-C(O)-O-C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-페닐은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴 또는 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R2'는 수소, -NRaRb 및 -N(Ra)-N(Rb)-C(O)-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -S(O)w-C1- 6알킬, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬, -N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -C1 - 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3-6사이클로알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rg는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 옥소, RaRbN-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SOw-, RaRbN-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬-C1-6알킬렌-, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1-6알킬-C(O)-, C1- 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra), C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(Ra)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(Ra)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(Ra)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-C1-6알킬- 및 C1- 6알콕시-C1- 6알킬-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1 - 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra), C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(Ra)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(Ra)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(Ra)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(Ra)-, C1- 6알킬-C(O)-N(Ra)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-C(O)-C1- 6알킬- 및 C1- 6알콕시-C1-6알킬-은 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Rh는 C1- 6알킬, C3-6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1- 6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RaRbN-C(O)- 및 RaRbN-SO2-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1- 6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RaRbN-C(O)- 및 RaRbN-SO2-는 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RP는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1- 6알콕시, C3- 6사이클로알킬, RaRbN-, RaRbN-카르보닐-, RaRbN-SO2-, 및 RaRbN-카르보닐-N(Ra)-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소 및 C1- 6알킬로 구성된 군으로부터, 각각의 경우에, 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소와 함께 4-6 원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 4-6 원 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Rc는 하이드록실, C1- 4알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터, 각각의 경우에, 독립적으로 선택되고; 그리고
w는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, R1은 수소 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 수소이다.
특정 실시형태에서, R2는 -O-C1- 6알킬이고; 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R2는 불소, 하이드록실, C1- 6알콕시 및 RaRbN-으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 -OCH3,
Figure 112021129976955-pct00011
, 및
Figure 112021129976955-pct00012
으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 실시형태에서, R2는 -N(Ra)-C1- 8알킬이며, 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R2 는 불소, 하이드록실, 시아노 및 C1- 6알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 C1- 6알콕시는 1, 2 또는 3개 불소에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, Ra는 수소이다. 일부 실시형태에서, R2는 -N(Ra)-C5알킬이다. 예를 들어, R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00013
일부 실시형태에서, R2는 -NH2, -N(Ra)-C1- 8알킬, -N(Ra)-C3-6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-Si(Rc)3, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고 모이어티는 테트랄린 바이사이클에 부착되어 R-거울상이성질체를 형성하고;
여기서 -N(Ra)-C1- 8알킬, -N(Ra)-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-Si(Rc)3, -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-페닐은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 -N(Ra)-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴 또는 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
예를 들어, R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00014
일부 실시형태에서, R2는
Figure 112021129976955-pct00015
이다. 다른 실시형태에서, R2는
Figure 112021129976955-pct00016
이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬이다. 예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00017
으로 표시될 수 있다.
다른 실시형태에서, R2는 -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬이며, 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R2는 1, 2 또는 3개 불소 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00018
및
Figure 112021129976955-pct00019
으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
추가 실시형태에서, R2는 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬이며, 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00020
예를 들어, R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00021
또 추가 실시형태에서, R2는 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00022
으로 표시될 수 있다.
예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00023
으로 표시될 수 있다.
특정 실시형태에서, R2는 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-페닐이며, 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R2는 1, 2 또는 3개 불소 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00024
으로 표시될 수 있다.
예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00025
으로 표시될 수 있다.
일부 실시형태에서, R2는 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00026
예를 들어, R2는 하기으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00027
다른 실시형태에서, R2는 4-6 원 헤테로사이클릴이며, 여기서 4-6 원 헤테로사이클릴은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 피롤리디닐일 수 있으며, 여기서 피롤리디닐은 Rh에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, Rh는 C1-6알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬 및 C3- 6사이클로알킬-S(O)2-로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00028
추가 실시형태에서, R2는 -O-C(O)-N(Ra)-페닐이다. 예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00029
으로 표시될 수 있다.
일부 실시형태에서, R2는 -N(Ra)-C1- 6알킬렌-Si(Rc)3이다. 예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00030
및
Figure 112021129976955-pct00031
로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00032
및
Figure 112021129976955-pct00033
로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, R2는 -N(Ra)-(C=N(Rb))-C1- 6알킬이다. 예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00034
으로 표시될 수 있다.
일부 실시형태에서, R2는 -N(Ra)-C3- 6사이클로알킬이며, 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00035
으로 표시될 수 있다. 예를 들어, R2는
Figure 112021129976955-pct00036
으로 표시될 수 있다.
일부 실시형태에서, R2는 수소이다. 다른 실시형태에서, R2'는 수소 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 다른 실시형태에서, R3은 -O-C1- 6알킬 및 -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R3은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R3은 -OCH3,
Figure 112021129976955-pct00037
Figure 112021129976955-pct00038
으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, R3은 -N(Ra)-C1- 6알킬 및 -N(Ra)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R3은 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R3은
Figure 112021129976955-pct00039
및
Figure 112021129976955-pct00040
으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
식 I(c)으로 표시된 화합물이 본 명세서에 추가로 개시된다:
Figure 112021129976955-pct00041
일부 실시형태에서, R2는 -C1-6알킬렌-N(Ra)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬렌-N(Ra)(Rb) 및 -C1-6알킬렌-N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R2는 Rg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00042
식 I(d)로 표시된 화합물이 본 명세서에 추가로 개시된다:
Figure 112021129976955-pct00043
일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이다.
다른 실시형태에서, R4는 수소이다. 추가 실시형태에서, R5는 수소 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R6은 수소이다. 또 추가 실시형태에서, R7은 수소이다.
식 (II)로 표시되는 화합물:
Figure 112021129976955-pct00044
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 본 명세서에 개시되며, 여기서:
XII1은 O 및 C(RII1)(RII1')으로 구성된 군으로부터 선택되고;
XII4는 O 및 C(RII4)(RII4')으로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 적어도 하나의 XII1 및 XII4는 O이고;
RII1 및 RII1'은 각각 수소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐 및 C3- 6사이클로알킬은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
RII2는 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, -O-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -S(O)2-C1- 6알킬, -C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-O-C1-6알킬, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(RIIa)-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(RIIa)-C1-6알킬렌-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, -O-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -S(O)2-C1- 6알킬, -C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-C1-6알킬, -O-C(O)-N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-O-C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(RIIa)-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1-6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-페닐은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, 또는 -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 RII2가 -O-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -S(O)2-C1- 6알킬, -N(RIIa)-C(O)-C1- 6알킬, -O-C(O)-N(RIIa)-C1-6알킬, -N(RIIa)-C(O)-O-C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -N(RIIa)-4-6 원 헤테로사이클릴, -O-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -N(RIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 또는 -N(RIIa)-C1-6알킬렌-페닐이면; XII1은 C(RII1)(RII1')이고 XII4는 O이고;
RII2'는 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 및 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 또는 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RII3 및 RII3 '는 각각 수소, C1- 6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐 및 C3- 6사이클로알킬은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
RII4 및 RII4 '는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐 및 C3- 6사이클로알킬은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
RII5는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬 및 C3- 6사이클로알킬은 RIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고;
RII6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
RII7은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIIg는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 옥소, RIIaRIIbN-, RIIaRIIbN-C(O)-, RIIa IIbN-SOw-, RIIaRIIbN-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬-C1-6알킬렌-, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1 - 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(RIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIa), C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-N(RIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIa)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(RIIa)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(RIIa)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(RIIa)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(RIIa)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIa)-C1-6알킬-, C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-C1- 6알킬- 및 C1- 6알콕시-C1- 6알킬-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1- 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(RIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIa), C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-N(RIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIa)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(RIIa)-SOw-, C1- 6알킬-SOw-N(RIIa)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(RIIa)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(RIIa)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIa)-C1-6알킬-, C1- 6알킬-N(RIIa)-C(O)-C1- 6알킬- 및 C1- 6알콕시-C1- 6알킬-은 RIIP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RIIh는 C1- 6알킬, C3-6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RIIaRIIbN-C(O)- 및 RIIaRIIbN-SO2-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3-6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RIIaRIIbN-C(O)- 및 RIIaRIIbN-SO2-는 RIIP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RIIP는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1- 6알콕시, C3- 6사이클로알킬, RIIaRIIbN-, RIIaRIIbN-카르보닐-, RIIaRIIbN-SO2-, 및 RIIaRIIbN-카르보닐-N(RIIa)-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
RIIa 및 RIIb는 수소 및 C1- 3알킬로 구성된 군으로부터, 각각의 경우에, 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나;
또는 RIIa 및 RIIb는 이들이 부착되는 질소와 함께 4-6 원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 4-6 원 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
w는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, RII5, RII6 및 RII7은 각각 수소이다. 다른 실시형태에서, RII1 및 RII1 ', 또는 RII4 및 RII4 ' 중 어느 하나는 각각 수소이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은
Figure 112021129976955-pct00045
또는
Figure 112021129976955-pct00046
으로 표시된다.
예를 들어, RII2 및 RII2 '는 수소 및 -CH3로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, RII3 및 RII3 '는 수소 및 -CH3로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.
또한 식 (III)으로 표시되는 화합물:
Figure 112021129976955-pct00047
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시되고, 여기서:
RIII1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII2는 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 4-7 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-C3-8사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴 , -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-O-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬렌-C3- 8사이클로알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬렌-페닐, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, -C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C=N(RIIIa)-C1- 6알킬 및 -S(O)2-C1- 6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, 페닐, 4-7 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-C3- 8사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬렌-C3- 8사이클로알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬렌-페닐, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, -C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C=N(RIIIa)-C1- 6알킬 및 -S(O)2-C1- 6알킬은 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
여기서 4-7 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴, -C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RIII3은 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐 및 C2- 6알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII4는 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C2- 6알케닐 및 C2- 6알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII4'는 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C2- 6알케닐 및 C2- 6알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII5는 수소, 할로겐 및 C1- 6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIII7은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
RIIIg는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 옥소, RIIIaRIIIbN-, RIIIaRIIIbN-C(O)-, RIIIa IIIbN-SOw-, RIIIaRIIIbN-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬-C1- 6알킬렌-, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1 - 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIIa), C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(RIIIa)-SOw-, C1-6알킬-SOw-N(RIIIa)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(RIIIa)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-C1- 6알킬-, C1- 6알콕시-C1- 6알킬- 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6사이클로알콕시, C1- 6알킬-C(O)-, C1 - 6알킬-O-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-O-, C1- 6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIIa), C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-SOw-, C3- 6사이클로알킬-N(RIIIa)-SOw-, C1-6알킬-SOw-N(RIIIa)-, C3- 6사이클로알킬-SOw-N(RIIIa)-, C1- 6알콕시-C(O)-N(RIIIa)-, C1- 6알킬-C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬-, C1- 6알킬-N(RIIIa)-C(O)-C1- 6알킬-, C1- 6알콕시-C1- 6알킬- 및 5-6 원 헤테로아릴은 RIIIP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RIIIh는 C1- 6알킬, C3-6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RIIIaRIIIbN-C(O)-, RIIIaRIIIbN-SO2- 및 -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C3- 6사이클로알킬-S(O)2-, C1- 6알킬-C(O)-, C1- 6알콕시-C(O)-, RIIIaRIIIbN-C(O)-, RIIIaRIIIbN-SO2- 및 -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴은 RIIIP로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RIIIP는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1- 6알콕시, C3- 6사이클로알킬, RIIIaRIIIbN-, RIIIaRIIIbN-카르보닐-, RIIIaRIIIbN-SO2-, 및 RIIIaRIIIbN-카르보닐-N(RIIIa)-로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
RIIIa 및 RIIIb는 수소 및 C1- 3알킬로 구성된 군으로부터, 각각의 경우에, 독립적으로 선택되며; 여기서 C1- 3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나;
또는 RIIIa 및 RIIIb는 이들이 부착되는 질소와 함께 4-6 원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 4-6 원 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 옥소 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
w는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, RIII5는 수소 및 불소로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, RIII6 및 RIII7은 각각 수소이다. 추가 실시형태에서, RIII4 및 RIII4 '는 각각 수소 및 불소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가 실시형태에서, RIII1, RIII3, RIII4 및 RIII4 '는 각각 수소이다.
예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은
Figure 112021129976955-pct00048
으로 표시된다.
일부 실시형태에서, RIII2는 수소, C1- 6알킬 및 -C(O)-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 RIII2는 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어 RIII2는 수소 및 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00049
다른 실시형태에서, RIII2는 4-7 원 헤테로사이클릴이며, 여기서 4-7 원 헤테로사이클릴은 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서 4-7 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RIII2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00050
특정 실시형태에서, RIII2는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서 4-7 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RIII2는
Figure 112021129976955-pct00051
으로 표시될 수 있다.
일부 실시형태에서, RIII2는 -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴은 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서 4-7 원 헤테로아릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RIII2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00052
다른 실시형태에서, RIII2는 -C1- 6알킬렌-페닐이며, 여기서 RIII2는RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RIII2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00053
추가 실시형태에서, RIII2는 -C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴이고, 여기서 -C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴은 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서 -C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RIII2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00054
일부 실시형태에서, RIII2는 -C(O)-O-C1- 6알킬이고, 여기서 RIII2는 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RIII2는
Figure 112021129976955-pct00055
및
Figure 112021129976955-pct00056
으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 실시형태에서, RIII2는 -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬이고, 여기서 RIII2는 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RIII2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00057
추가 실시형태에서, RIII2는 -C1- 6알킬렌-C3- 8사이클로알킬이고, 여기서 RIII2는 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RIII2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00058
일부 실시형태에서, RIII2는 -C(O)-C1- 6알킬렌-C3- 8사이클로알킬이고, 여기서 RIII2는 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RIII2는
Figure 112021129976955-pct00059
으로 표시될 수 있다.
일부 실시형태에서, RIII2는 -C=N(RIIIa)-C1- 6알킬이다. 예를 들어, RIII2는
Figure 112021129976955-pct00060
으로 표시될 수 있다.
다른 실시형태에서, RIII2는 -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-페닐, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴 및 -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 -C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-페닐, -C(O)-N(RIIIa)-C1-6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴은 RIIIg로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 초과의 치환기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서 -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)-N(RIIIa)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이 치환 가능한 고리 질소 원자를 함유하면, 그 고리 질소 원자는 RIIIh에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, RIII2는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112021129976955-pct00061
하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 본 명세서에 추가로 개시된다:
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(2-사이클로프로필에틸)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7S)-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(5-플루오로-7-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(5-플루오로-7-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1,4-디플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7S)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4- 트리플루오로부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4-메톡시-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메톡시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(3-사이클로프로필-2,2-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ62,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[메틸(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4-메틸펜틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2,2-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7S)-7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7RS)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3RS)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7RS)-7-[(3RS)-1-(사이클로프로판술포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7RS)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3SR)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7RS)-7-[(3SR)-1-(사이클로프로판술포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메틸펜타노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메틸펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7S)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 페닐카르바메이트;
4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아미노}-2,2-디메틸부탄니트릴;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3-메톡시부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{(3-메틸부틸)[(피리딘-2-일)메틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(피리딘-2-일)메틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-2-하이드록시부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[2-(디플루오로메톡시)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-펜탄이미도일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(3-사이클로프로필프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(6,6,6-트리플루오로헥실)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(아제티딘-3-일)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(프로판-2-일)아미노]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(아제티딘-3-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(아제티딘-3-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{(3-메틸부틸)[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(스피로[2.3]헥산-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
3-하이드록시부틸 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[3-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로헥실에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-(부틸아미노)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7S)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(2-사이클로헥실에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-하이드록시에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2R)-2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(피롤리딘-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(피리딘-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로부틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[3-(트리메틸실릴)프로필]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({3-[하이드록시(디메틸)실릴]프로필}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-3-메틸부탄이미드아미드;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(옥산-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7R)-7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(4,4-디플루오로부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(2-사이클로부틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7R)-7-{[2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸펜틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(3-에틸펜틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(3-메틸부틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(2-메틸프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(피리딘-3-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피리미딘-5-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(옥산-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(2-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(3-아미노프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(피페리딘-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
tert-부틸 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{1-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아제티딘-3-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(2-{2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸펜탄니트릴;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(피페리딘-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{1-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페리딘-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(2-{2-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(비사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-(프로프-2-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N'-[8-플루오로-6-하이드록시-2-프로필-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]밴조하이드라지드;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(2S)-2-아미노프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(2R)-2-아미노프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{[rac-(1R,2R)-2-(피리딘-4-일)사이클로프로필]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(2-사이클로펜틸-2-메톡시에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[(2R)-2-아미노-4-사이클로헥실부타노일]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{3-[(프로판-2-일)옥시]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(2-{2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
5-{(7S)-7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥산-4-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥소란-2-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-(2-사이클로프로필에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
5-{2-[2-(1-tert-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[2-(아미노메틸)-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온:
5-(4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(2-{[비스(3-메틸부틸)아미노]메틸}-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥소란-3-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
5-(2-{2-[3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(2-{[(3-사이클로프로필프로필)아미노]메틸}-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(2-메틸프로필)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(2,2-디메틸프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(3-메톡시프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-[2-(1-메틸사이클로프로필)에틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(2-메톡시에틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥세탄-3-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
8-플루오로-6-하이드록시-N-(2-페닐에틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
5-[2-(3-사이클로헥실프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[3-(2,2-디메틸사이클로프로필)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(3S)-5-플루오로-7-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(7-{[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(2R)-4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(2S)-4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메톡시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-메틸-3-[4-(프로판-2-일)페닐]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[4-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)부틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(2,6,6-트리메틸사이클로hex-1-엔-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
tert-부틸 [(1r,4r)-4-{2-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에틸}사이클로헥실]카르바메이트;
5-{2-[3-(4-tert-부틸페닐)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3,5,5-트리메틸헥실)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{8-플루오로-2-[3-(2-플루오로페닐)프로필]-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
3-하이드록시부틸 4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
5-(2-{[(2-사이클로부틸에틸)아미노]메틸}-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(3R)-3-하이드록시부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4-하이드록시-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-6-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[6-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{6-[(4,4-디플루오로부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[6-(4,4-디플루오로부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-6-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-6-(3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{1-플루오로-3-하이드록시-6-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
tert-부틸 (2-{[5-플루오로-7-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]옥시}에틸)카르바메이트;
5-(1-플루오로-3-하이드록시-6-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[6-(2-아미노에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-{2-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
N-(사이클로헥실메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드;
N-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아세트아미드;
5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
5-[(3S)-5-플루오로-7-하이드록시-3-(4-메틸펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온;
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, 화합물은 5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은
Figure 112021129976955-pct00062
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은
Figure 112021129976955-pct00063
이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물로 제형화된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 표 1에 제시된 화합물로부터 선택된다.
표 1: 개시내용의 예시적인 화합물.
Figure 112021129976955-pct00064
Figure 112021129976955-pct00065
Figure 112021129976955-pct00066
Figure 112021129976955-pct00067
Figure 112021129976955-pct00068
Figure 112021129976955-pct00069
Figure 112021129976955-pct00070
Figure 112021129976955-pct00071
Figure 112021129976955-pct00072
Figure 112021129976955-pct00073
Figure 112021129976955-pct00074
Figure 112021129976955-pct00075
Figure 112021129976955-pct00076
Figure 112021129976955-pct00077
Figure 112021129976955-pct00078
Figure 112021129976955-pct00079
Figure 112021129976955-pct00080
Figure 112021129976955-pct00081
Figure 112021129976955-pct00082
Figure 112021129976955-pct00083
예시적인 화합물을 제조하는 방법
본 개시내용의 화합물은 화합물이 제조될 수 있는 수단을 예시하는 다음 합성 도식 및 방법과 관련하여 더 잘 이해될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 다양한 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 합성 절차가 도식 1-19에 도시되지만 이에 제한되지는 않는다. 변수 R1, RII1, RII1', RIII1, R2, R3, RII3, RII3 ', RIII3, R4, R5, RII5, RIII5, R6, RII6, RIII6,R7, RII7, RIII7, 및 Ra는, 예를 들어, 요약에서 본 명세서에서 상술된 바와 같이 한정된다.
도식 1: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00084
도식 1에 나타낸 바와 같이, 식 (1-4)의 화합물은 식 (1-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 R5*는 R5, RII5, 또는 RIII5이고, R6*는 R6, RII6, 또는 RIII6이고, R7*는 R7, RII7, 또는 RIII7이다. PG1이 벤질과 같은 보호기인 하기 실시예 및 도식에 기재된 바와 같이 제조된 식 (1-1)의 화합물은 제1 단계에서, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민 염기의 존재에서 냉각된(-10 내지 10℃) 디클로로메탄과 같으나 이에 제한되지 않는 용매 중 클로로술포닐 이소시아네이트 및 tert-부탄올의 미리 형성된 혼합물과 반응될 수 있다. 중간체는 그 다음 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 또는 디옥산 중 염산과 같은 산성 조건 하에서 처리되어 식 (1-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (1-2)의 화합물은 주위 온도 또는 그 근처에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중 나트륨 메톡사이드와 같은 알콕사이드 염기와 반응하여 식 (1-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (1-3)의 화합물의 보호기인 PG1을 제거하여 식 (1-4)의 화합물을 제공할 수 있다. PG1이 벤질기일 때, 탈보호는 촉매적 수소화에 의해 달성될 수 있다. 식 (1-4)의 화합물은 대표적인 식 (I), 식 (II) 및 식 (III)의 화합물이다.
도식 2: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00085
도식 2에 나타낸 바와 같이, 식 (2-4)의 화합물은 식 (2-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고 PG1은 벤질과 같으나 이에 제한되지 않는 보호기이다. 식 (2-1)의 화합물은 촉매 또는 예비촉매, 탄산세슘과 같은 염기, 및 N,N-디메틸포름아미드 및 물과 같은 가열된 용매 혼합물을 포함하는 팔라듐-촉매 교차-결합 조건 하에서 물과 교차-결합되어 식 (2-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (2-2)의 화합물은 염기 예컨대 탄산세슘 및 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 식 R2a-LG1의 화합물로 알킬화되어 식 (2-3)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 R2a는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬C1 - 6알킬렌, 또는 (3-6-원 헤테로사이클릴)C1-6알킬렌이고 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이다. 식 (2-3)의 화합물은 2,2,2-트리플루오로에탄올과 같은 용매에서 30-50시간에 걸쳐 촉매적 수소화(130 - 150psi)를 사용하여 식 (2-4)의 화합물로 전환되어 보호기인, PG1 둘 모두를 제거하고 방향족 고리를 환원시킬 수 있다. 대안적으로, 식 (2-3)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법론을 사용하여 탈보호되어 식 (2-5)의 화합물을 제공할 수 있다. PG1이 벤질인 경우, 차가운 디클로로메탄 중 펜타메틸벤젠의 존재에서 삼염화붕소로 식 (2-3)의 화합물의 처리는 식 (2-5)의 화합물을 제공한다. 식 (2-5)의 화합물은 그 다음 아세트산에서 촉매적 수소화 조건 하에서 식 (2-4)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (2-4)의 화합물은 대표적인 식 (I)의 화합물이다.
도식 3: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00086
도식 3에 나타낸 바와 같이, 식 (3-3)의 화합물은 식 (2-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고 PG1은 벤질과 같으나 이에 제한되지 않는 보호기이다. 식 (2-1)의 화합물은 촉매 또는 예비촉매, 리간드 염기 예컨대 탄산세슘, 및 가열된 용매 예컨대 tert-아밀 알코올을 포함하는 팔라듐-촉매 교차-결합 조건 하에서 식 R3a-NH2의 아민과 교차-결합되어 식 (3-1)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 R3a는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 C1- 6사이클로알킬C1 - 6알킬렌, 선택적으로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릴, (4-6-원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬렌, 선택적으로 치환된 (5-6-원 헤테로아릴)C1- 6알킬렌 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-6알킬렌이다. 식 (3-1)의 화합물은 도식 2에 기재된 바와 같이 탈보호되어 식 (3-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (3-2)의 화합물은 아세트산 또는 메탄올과 아세트산의 혼합물에서 촉매적 수소화 조건을 사용하여 식 (3-3)의 화합물로 환원될 수 있다. 식 (3-3)의 화합물은 대표적인 식 (I)의 화합물이다.
도식 4: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00087
도식 4에 나타낸 바와 같이, 식 (4-3)의 화합물은 식 (2-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고 PG1은 벤질과 같으나 이에 제한되지 않는 보호기이다. 식 (2-1)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법론을 사용하여 탈보호되어 식 (4-1)의 화합물을 제공할 수 있다. PG1이 벤질인 경우, 차가운 디클로로메탄 중 펜타메틸벤젠의 존재에서 삼염화붕소로 식 (2-1)의 화합물의 처리는 식 (4-1)의 화합물을 제공한다. 식 (4-1)의 화합물은, 예를 들어 스즈키 반응 조건 하에서 R4a-CH=CH-B(OR4b)2와 교차-결합되어 식 (4-2)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 -B(OR4b)2는 보론산 또는 보로네이트를 나타내고 R4a는 선택적으로 치환된 C3- 6사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릴이다. 2,2,2-트리플루오로에탄올과 같으나 이에 제한되지 않는 용매 중 촉매적 수소화 조건 하에서 식 (4-2)의 화합물의 환원은 식 (4-3)의 화합물을 제공한다. 식 (4-3)의 화합물은 대표적인 식 (I)의 화합물이다.
도식 5: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00088
도식 5에 나타낸 바와 같이, 식 (5-6)의 화합물은 식 (5-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고 PG1은 벤질과 같으나 이에 제한되지 않는 보호기이다. 식 (5-1)의 화합물은 차가운 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중 N,N,N ',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 존재에서 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-이데와 같은 염기로 처리된 다음 알릴 브로마이드인, (5-2)로 처리되어 식 (5-3)의 화합물을 제공한다. 식 (5-3)의 화합물은 3-단계 수소화붕소화-산화 순서로 처리되어 식 (5-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 그 다음, 식 (5-4)의 화합물은 적절한 팔라듐-촉매된 교차-결합 반응 조건 하에서 반응하여 식 (5-5)의 크로만을 제공할 수 있다. 식 (5-5)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법론을 사용하여 탈보호되어 식 (5-6)의 화합물을 제공할 수 있다. PG1이 벤질인 경우, 차가운 디클로로메탄 중 펜타메틸벤젠의 존재 하에서 삼염화붕소로 식 (5-5)의 화합물의 처리는 식 (5-6)의 화합물을 제공한다. 식 (5-6)의 화합물은 대표적인 식 (II)의 화합물이다.
도식 6: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00089
도식 6에 나타낸 바와 같이, 식 (6-4)의 화합물은 식 (6-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고 PG1은 벤질과 같으나 이에 제한되지 않는 보호기이다. 도식 5에서 식 (5-3)의 화합물과 유사하게 제조된 식 (6-1)의 화합물은 물과 교차-결합되어 식 (6-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (6-2)의 화합물은 차가운 디클로로메탄 중 펜타메틸벤젠의 존재 하에서 삼염화붕소와 반응하여 식 (6-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (6-3)의 화합물은 은 염, 예컨대 은 트리플루오로메탄술포네이트의 존재에서 고리화되어 식 (6-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (6-4)의 화합물은 대표적인 식 (II)의 화합물이다.
도식 7: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00090
도식 7에 나타낸 바와 같이, 식 (7-5)의 화합물은 식 (7-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고 PG2는 (메톡시에톡시)메틸과 같으나 이에 제한되지는 않는 보호기이다. 식 (7-1)의 화합물은 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기의 존재에서 H2NCH2CO2-t-Bu와 교차-결합되어 식 (7-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (7-2)의 화합물은 그 다음 3차 아민 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재에서 차가운 디클로로메탄과 같으나 이에 제한되지 않는 용매 중 클로로술포닐 이소시아네이트 및 tert-부탄올의 미리형성된 혼합물과 반응되어 식 (7-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (7-3)의 화합물은 그 다음 2-메틸테트라하이드로푸란과 같은 가열된 용매 중 메탄올 중 Mg(OCH3)2와 반응되어 식 (7-4)의 고리화된 화합물을 제공할 수 있다. 식 (7-4)의 화합물은 그 다음 당업자에게 공지된 조건 하에서 특정 보호기에 의존하여 보호기인, PG2를 제거함에 의해 식 (7-5)의 화합물로 전환될 수 있다. PG2가 (메톡시에톡시)메틸인 경우, 디옥산 중 4M HCl과 같은 산으로 처리하면 식 (7-5)의 화합물을 제공한다. 식 (7-5)의 화합물은 대표적인 식 (II)의 화합물이다.
도식 8: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00091
도식 8에 나타낸 바와 같이, 식 (8-5)의 화합물은 식 (8-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고 PG2는 (메톡시에톡시)메틸과 같으나 이에 제한되지는 않는 보호기이다. 따라서, 식 (8-1)의 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서 아민, H2NC(R6)(R7)CO2-t-Bu와 교차-결합될 수 있다. 냉각된 디클로로메탄과 같은 용매 중 클로로술포닐 이소시아네이트 및 알릴 알코올의 미리형성된 혼합물로 후속 처리는 식 (8-2)의 화합물을 제공한다. 식 (8-2)의 화합물을 나트륨 메톡사이드와 같은 염기의 존재에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 처리하면 상응하는 1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 모이어티를 제공할 수 있다. 그 다음 디옥솔란 모이어티는 포름산과 같으나 이에 제한되지 않는 산성 조건 하에서 처리에 의해 제거하여 식 (8-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (8-3)의 화합물은 아민, (R3a)(Ra)NH로 환원적으로 아민화되어 식 (8-4)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 R3a는 도식 3에 기재된 바와 같다. 대안적으로, R3a 및 Ra 그리고 이들이 부착된 질소는 결합되어 식 (8-3)의 화합물을 환원적으로 아민화하는데 사용될 수 있는 4-8 원 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 보호기인, PG2는 당업자에게 공지되어 있고 특정 보호기에 의존하여 제거되어 식 (8-5)의 화합물을 제공할 수 있다. PG2가 (메톡시에톡시)메틸인 경우, 디옥산 중 4M HCl과 같은 산으로 처리하면 식 (8-5)의 화합물을 제공한다. 식 (8-5)의 화합물은 대표적인 식 (I)의 화합물이다.
도식 9: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00092
도식 9에 나타낸 바와 같이, 식 (9-4)의 화합물은 식 (2-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이고 PG1은 벤질과 같으나 이에 제한되지 않는 보호기이다. 식 (2-1)의 화합물은 스즈키 반응 조건과 같은 팔라듐-촉매 반응 조건 하에서 식 (9-1)의 화합물과 교차-결합되어 식 (9-2)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 -B(OR4b)2는 보론산 또는 보로네이트를 나타내고, PG3은 tert-부톡시카르보닐과 같은 아민 보호기이고, "het"는 고리 질소를 함유하는 헤테로사이클릴이다. 촉매적 수소화 조건 하에서 처리는 헤테로사이클릴 고리를 포화시키고 보호기인, PG1을 제거하여 식 (9-3)의 화합물을 제공한다. 식 (9-3)의 화합물은 촉매적 수소화 조건으로 추가로 환원될 수 있고, 보호기인, PG3은 제2 단계에서 제거되어 식 (9-4)의 화합물을 제공할 수 있다. PG3이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 같은 산으로의 처리는 보호기 제거에 적합하다. 식 (9-4)의 화합물은 대표적인 식 (I)의 화합물이다. 식 (9-4)의 화합물은 추가로 예컨대 알킬화 또는 아실화에 의해 변형되어 식 (I)의 추가 화합물을 제공할 수 있다.
도식 10: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00093
Figure 112021129976955-pct00094
도식 10에 나타낸 바와 같이, 식 (10-8), 식 (10-10) 및 식 (10-11)의 화합물은 식 (10-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 LG2는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 이탈기이고 PG1은 벤질과 같으나 이에 제한되지 않는 보호기이다. 식 (10-1)의 화합물은 환원성 아민화 조건 하에서 식 (10-2)의 화합물과 반응할 수 있다. tert-부톡시카르보닐과 같으나 이에 제한되지 않는 질소 보호기로 형성된 아민의 후속적 보호는 식 (10-3)의 화합물을 제공한다. 식 (10-3)의 화합물을 n-부틸리튬으로 처리하여 고리화시켜 식 (10-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (10-4)의 화합물의 아미드 질소는 가열된 N,N-디메틸포름아미드와 같은 가열된 용매에서 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘과 같으나 이에 제한되지 않는 염기의 존재에서 브로모아세테이트, BrC(RIII6)(RIII7)CO2CH3로 알킬화되어 식 (10-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 3-단계 공정에서 카르보닐은 상응하는 메틸렌으로 환원될 수 있다. 제1 단계에서 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로의 처리는 상응하는 알코올을 제공한다. 제2 단계는 상응하는 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트를 제공하기 위해 염기 존재에서 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(TCDI)로의 처리이다. 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트를 제3 단계에서 트리부틸주석 수소화물 및 트리에틸보란으로 처리하여 식 (10-6)의 테트라하이드로이소퀴놀린을 제공할 수 있다. 식 (10-6)의 화합물은 가온된 메탄올에서 나트륨 메톡사이드로 처리되어 트리플루오로아세틸 모이어티를 제거할 수 있다. 냉각된 디클로로메탄과 같은 용매에서 클로로술포닐 이소시아네이트 및 알릴 알코올의 미리형성된 혼합물로 후속 처리는 알록-술포닐우레아를 제공한다. 나트륨 메톡사이드와 같은 염기의 존재에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 알록-술포닐우레아의 처리는 식 (10-7)의 화합물의 상응하는 1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 모이어티를 제공할 수 있다. 보호기 PG1 및 PG3의 동시 제거는 식 (10-8)의 화합물을 제공한다. PG1이 벤질이고 PG3이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 차가운 디클로로메탄 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠의 존재에서 삼염화붕소로의 처리는 벤질 및 tert-부톡시카르보닐기 둘 모두를 제거한다. 대안적으로, 보호기인, PG3은 식 (10-7)의 화합물로부터 선택적으로 제거되어 식 (10-9)의 화합물을 제공할 수 있다. PG3이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 같은 산으로의 처리는 식 (10-9)의 화합물을 제공한다. 식 (10-9)의 화합물은 아미드 결합 형성 조건 하에서 식 R10a-CO2H의 카르복실산으로 처리된 다음, 이어서 PG1을 제거하여 식 (10-10)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서, R10a는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬이다. 아미드 결합 형성 조건의 한 세트는 디클로로메탄과 같은 용매 중 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민 염기의 존재에서 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)로의 처리를 포함한다. PG1이 벤질인 경우, 차가운 디클로로메탄에서 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠의 존재에서 삼염화붕소로의 처리는 벤질 보호기를 제거한다. 식 (10-9)의 화합물은 또한 식 R10b-LG1의 화합물로 알킬화되고 그 다음 탈보호되어 식 (10-11)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 R10b는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-페닐, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-(4-6-원)헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-(5-6-원)헤테로아릴이고 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이다. 한 세트의 알킬화 조건은 가온된 아세토니트릴 중 탄산세슘과 같은 염기의 존재에서 식 R10b-LG1의 화합물로 식 (10-9)의 화합물의 처리를 포함한다. 그 다음 PG1이 벤질인 경우, 차가운 디클로로메탄 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠의 존재에서 삼염화붕소로의 처리는 벤질 보호기를 제거하고 식 (10-11)의 화합물을 제공한다. 식 (10-8), 식 (10-10) 및 식 (10-11)의 화합물은 대표적인 식 (III)의 화합물이다.
도식 11: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00095
도식 11에 나타낸 바와 같이, 식 (11-2)의 화합물은 식 (10-9)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 PG1은 벤질과 같으나 이에 제한되지 않는 보호기이다. 식 (10-9)의 화합물은 환원적 아민화 조건 하에서 식 R11a=O의 화합물과 반응하여 식 (11-1)의 화합물을 제공할 수 있다. R11a는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 7사이클로알킬, -C1-6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, 4-8 원 헤테로사이클, -(4-7 원-헤테로사이클)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이다. R11a는 RIII2에 대해 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. R11a=O는 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, H-C1- 6알킬렌-C3- 7사이클로알킬, H-C1-6알킬렌-페닐, H-C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, H-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, 4-8 원 헤테로사이클, H-(4-7 원-헤테로사이클)-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴의 상응하는 알데하이드 또는 상응하는 케톤이다. 식 (11-1)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법론을 사용하고 PG1의 성질에 따라 탈보호되어 식 (11-1)의 화합물을 제공할 수 있다. PG1이 벤질인 경우, 차가운 디클로로메탄 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠의 존재에서 삼염화붕소로의 처리는 벤질 보호기를 제거하고 식 (11-2)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, PG1이 벤질인 경우, 촉매 또는 전이 수소화 조건하의 처리는 벤질 보호기를 제거하여 식 (11-2)의 화합물을 제공한다. 식 (11-1)의 화합물 및 식 (11-2)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법론을 사용하여 추가로 변형될 수 있다. 식 (11-2)의 화합물은 대표적인 식 (III)의 화합물이다.
도식 12: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00096
도식 12에 나타낸 바와 같이, 식 (12-5)의 화합물은 식 (12-1)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 여기서 R10b는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-페닐, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-(4-6-원)헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-(5-6-원)헤테로아릴이다. PG1이 벤질과 같은 보호기인 식 (12-1)의 화합물은 3-단계 공정에서 식 (12-2)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (12-1)의 화합물의 디옥솔란은 당업자에게 공지된 산성 조건 하에서 제거될 수 있다. 환원적 아민화는 아민 모이어티인 -NH2를 도입할 수 있다. 환원적 아민화는 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다. 한 가지 입체선택적 조건 세트는 일염기성 인산나트륨, 염산, sec-부틸아민, 피리독살-5-포스페이트 및 Codexis® ATA-025로의 처리를 포함한다. 생성된 아민은 벤질옥시카르보닐, PG3, 보호기를 형성하는 염기의 존재에서 벤질 클로로포르메이트로의 처리에 의해 벤질옥시카르보닐로서 보호될 수 있다. 식 (12-2)의 화합물은 그 다음 도식 8에 기재된 티아디아졸리딘-트리온 형성 순서를 사용하여 식 (12-3)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (12-2)의 화합물은 도식 10에 기재된 바와 같이 R10b-LG1로 알킬화되어 식 (12-4)의 화합물을 제공할 수 있다. PG1 및 PG3에 따라, 식 (12-4)의 화합물의 보호기는 단계적으로 또는 동시에 제거되어 식 (12-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, PG1이 벤질이고 PG3이 벤질옥시카르보닐인 경우, 차가운 디클로로메탄 중 펜타메틸벤젠의 존재에서 삼염화붕소로의 처리는 두 보호기를 동시에 제거한다. 식 (12-5)의 화합물은 대표적인 식 (I)의 화합물이다.
도식 13: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00097
도식 13에 나타낸 바와 같이, 식 (13-2)의 화합물은 식 (10-9)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (10-9)의 화합물은 3차 아민과 같으나 이에 제한되지 않는 염기의 존재에서 트리포스겐과 반응될 수 있다. 아민, R10b-NH2로의 후속 처리는 식 (13-1)의 화합물을 제공하며, 여기서, R10b는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-페닐, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-(4-6-원)헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-(5-6-원)헤테로아릴이다. 보호기인, PG1의 제거는 당업자에게 알려져 있고 PG1에 의존하는 방법론을 사용하여 달성된다. PG1이 벤질인 경우, 차가운 디클로로메탄 중 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠의 존재에서 삼염화붕소로의 처리는 벤질 보호기를 제거하고 식 (13-2)의 화합물을 제공한다. 식 (13-2)의 화합물은 대표적인 식 (III)의 화합물이다.
도식 14: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00098
도식 14에 나타낸 바와 같이, 식 (14-1)의 화합물은 식 (10-8)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (10-8)의 화합물은 환원적 아민화 조건 하에서 식 R11a=O의 화합물과 반응하여 식 (14-1)의 화합물을 제공할 수 있다. R11a는 선택적으로 치환된 C1-6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3-7사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, 4-8 원 헤테로사이클, -(4-7 원-헤테로사이클)-C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이다. R11a는 RIII2에 대해 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. R11a=O는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, H-C1-6알킬렌-C3-7사이클로알킬, H-C1-6알킬렌-페닐, H-C1-6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴, H-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴, 4-8 원 헤테로사이클, H-(4-7 원-헤테로사이클)-C1-6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴의 상응하는 알데하이드 또는 상응하는 케톤이다. 환원적 아민화는 통상적인 시약 예컨대 시아노보로하이드라이드 나트륨 또는 보로하이드라이드 나트륨 또는 고체 지지된 등가물을 사용하여 수행될 수 있다. 식 (14-1)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법론을 사용하여 추가로 변형될 수 있다. 식 (14-1)의 화합물은 대표적인 식 (III)의 화합물이다.
도식 15: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00099
도식 15에 나타낸 바와 같이, 식 (15-4)의 화합물은 식 (15-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (15-1)의 화합물은 촉매 또는 예비촉매, 선택적 리간드, 염기 예컨대 탄산세슘, 및 가열된 용매 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하는 팔라듐-촉매 교차-결합 조건 하에서 물과 교차-결합되어 식 (15-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (15-2)의 화합물은 식 R15a-LG1의 화합물로 알킬화되고, 그 다음 탈보호되어 식 (15-3)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 R15a는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-페닐, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-(4-6-원)헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 C1- 6알킬렌-(5-6-원)헤테로아릴이고 LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 술포네이트와 같은 이탈기이다. 한 세트의 알킬화 조건은 N,N-디메틸포름아미드 중 탄산세슘과 같은 염기의 존재에서 식 R15a-LG1의 화합물로 식 (15-2)의 화합물의 처리를 포함한다. 그 다음, PG1이 벤질인 경우, 10% 탄소상 팔라듐의 존재에서 에탄올 중 포름산암모늄으로의 처리는 벤질 보호기를 제거하고 식 (15-3)의 화합물을 제공한다. 식 (15-3)의 화합물은 트리플루오로에탄올과 같은 용매 중 10% 탄소상 팔라듐의 존재에서 수소(대략 120psi)로 환원되어 식 (15-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (15-4)의 화합물은 대표적인 식 (I)의 화합물이다.
도식 16: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00100
도식 16에 나타낸 바와 같이, 식 (16-3)의 화합물은 식 (15-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (15-1)의 화합물은 촉매 또는 예비촉매, 선택적 리간드, 염기, 예컨대 탄산세슘, 및 가열된 용매 혼합물 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하는 팔라듐-촉매된 교차-결합 조건 하에서 아민, R16a-NH2와 교차-결합되어 식 (16-1)의 화합물을 제공할 수 있다. 보호기인, PG1은 당업자에게 공지된 조건 하에서 사용된 특정 보호기에 따라 제거될 수 있다. PG1이 벤질인 경우, 차가운 디클로로메탄 중 펜타메틸벤젠의 존재에서 삼염화붕소로의 처리 또는 대안적으로 전이 수소화 조건 하에서 처리는 보호기를 제거하여 식 (16-2)의 화합물을 제공한다. 식 (16-2)의 화합물은 트리플루오로에탄올과 같은 용매 중 10% 탄소상 팔라듐의 존재에서 수소(대략 120psi)로 환원되어 식 (16-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (16-3)의 화합물은 대표적인 식 (I)의 화합물이다.
도식 17: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00101
도식 17에 나타낸 바와 같이, 식 (17-7)의 화합물은 식 (17-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. LG2가 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 이탈기이고 PG1이 벤질과 같은 보호기인 식 (17-1)의 화합물은 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기로 처리된 다음 식 (17-2)의 옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드로 처리되어 식 (17-3)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 Boc는 tert-부톡시카르보닐이고 R17a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이다. 식 (17-3)의 화합물은 염기 및 요오드화칼륨의 존재에서 메틸 브로모아세테이트로 알킬화될 수 있다. 그 다음 칼륨 비닐트리플루오로보레이트와의 교차-결합은 식 (17-4)의 화합물을 공급한다. 식 (17-4)의 화합물은 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 및 나트륨 메타페리오데이트의 존재에서 칼륨 오스메이트 이수화물로 상응하는 알데하이드로 산화될 수 있다. 중간체 알데하이드는 삼불화붕소 디에틸 에테레이트의 존재에서 트리에틸실란으로 고리화되어 식 (17-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 트리플루오로아세트아미드 기는 나트륨 메톡사이드로 처리에 의해 식 (17-5)의 화합물로부터 제거될 수 있다. 티아디아졸리딘-트리온은 식 (17-6)의 화합물을 제공하는 도식 8에 기재된 단계에 따라 형성될 수 있다. 보호기인, Boc 및 PG1은 식 (17-7)의 화합물을 제공하기 위해 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 PG1에 따라 동시에 또는 단계적으로 식 (17-6)의 화합물로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, PG1이 벤질인 경우, 전이 수소화는 PG1을 선택적으로 제거할 것이다. 디옥산에서 염산에 대한 후속 노출은 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거할 것이다. 식 (17-7)의 화합물은 대표적인 식 (I)의 화합물이다.
도식 18: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00102
도식 18에 나타낸 바와 같이, 식 (18-7)의 화합물 및 식 (18-8)의 화합물은 식 (18-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG1이 벤질과 같은 보호기인 식 (18-1)의 화합물은 3-단계 공정에서 식 (18-2)의 화합물로 전환될 수 있다. 교차-결합 반응 조건 하에서 식 (18-1)의 화합물의 처리는 바이사이클릭 구조를 형성한다. 벤질기는 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중 1-클로로에틸 클로로포메이트 및 8-비스(디메틸아미노)나프탈렌으로 처리에 의해 테트라하이드로이소퀴놀린의 질소로부터 선택적으로 제거될 수 있다. 노출된 아민은 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물과 같은 용매 중 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재에서 디-tert-부틸 디카보네이트로 처리에 의해 tert-부톡시카르보닐로서 보호될 수 있다. 식 (18-2)의 화합물은 사산화 오스뮴 및 나트륨 페리오데이트로 산화되어 상응하는 케톤인, 식 (18-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (18-3)의 화합물은 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드(DAST)로 처리되어 케톤을 상응하는 디플루오로메틸렌으로 전환할 수 있다. 메탄올 중 탄산칼륨으로의 후속 처리는 트리플루오로아세틸 모이어티를 제거하여 식 (18-4)의 화합물을 제공한다. 식 (18-4)의 화합물은 도식 8에 기술된 바와 같이 처리되어 식 (18-5)의 화합물을 제공하는 티아디아졸리딘-트리온을 구성할 수 있다. tert-부톡시카르보닐 보호기는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 같은 산성 조건 하에서 처리에 의해 식 (18-5)의 화합물로부터 제거되어 식 (18-6)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (18-6)의 화합물은 환원적으로 아민화되고 그 다음 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 탈보호되어 식 (18-7)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 R18a는 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 6사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클릴, -C1- 6알킬렌-C3- 8사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-페닐, -C1- 6알킬렌-4-7 원 헤테로사이클릴, 또는 -C1- 6알킬렌-5-6 원 헤테로아릴이다. 식 (18-6)의 화합물은 또한 식 (18-8)의 화합물로 변형될 수 있다. 식 (18-6)의 화합물은 3차 아민 염기의 존재에서 4-니트로페닐 카르보노클로라이드로 처리될 수 있다. 그 다음, 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재에서, R18b가 선택적으로 치환된 C1- 6알킬인, 알코올, R18b-OH로 처리한 후 PG1 보호기를 제거하여 식 (18-8)의 화합물을 제공한다. 식 (18-7) 및 식 (18-8)의 화합물은 대표적인 식 (III)의 화합물이다.
도식 19: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성을 위한 대표적인 도식.
Figure 112021129976955-pct00103
도식 19에 나타낸 바와 같이, 식 (19-2)의 화합물은 식 (19-1)의 화합물로부터 획득될 수 있다. 식 (19-1)의 화합물은 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 식 (19-1)의 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서 알데히드 또는 케톤(R19a=O)으로 환원적으로 아민화되어 식 (19-2)의 화합물을 제공할 수 있다. R19a는 -C1- 6알킬, -C1- 6알킬렌-N(Ra)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬렌-N(Ra)-C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬렌-C3- 6사이클로알킬, 또는 -C1- 6알킬렌-4-6 원 헤테로사이클릴이며, 여기서 각 모이어티는 선택적으로 치환될 수 있다. 식 (19-2)의 화합물은 대표적인 식 (I)의 화합물이다.
약학적 조성물
본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물은 약학적 조성물에 유효량으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 유효량은 치료적으로 유효한 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 예방적으로 유효한 양이다.
본 명세서에 기재된 약학적 조성물은 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 개시된 화합물("활성 성분")을 담체 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시키고, 그 다음 필요 및/또는 바람직한 경우 성형 및/또는 원하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 제품을 포장하는 단계를 포함한다. 약학적 조성물은 단일 단위 용량 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본 명세서에 사용된 "단위 용량"은 활성 성분의 미리결정된 양을 포함하는 약학적 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획 예컨대, 예를 들어, 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동등하다.
본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어, 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및/또는 본 개시내용의 약학적 조성물 중 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상체의 정체성, 크기 및/또는 상태에 따라, 그리고 조성물이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 본 명세서에 개시된 화합물을 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 그것이 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제, 희석제 또는 비히클을 지칭한다. 개시내용의 약학적 조성물의 제조에 유용한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 약학적 제형의 분야에 널리 공지된 임의의 것이고 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 방부제, 완충액, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 개시내용의 약학적 조성물의 제조에 유용한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충액 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르빅 산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 조성물은 경구로, 비경구로(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함함), 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 정맥내로 및/또는 경구로 투여 가능하다.
본 명세서에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 안내, 유리체내, 관절-내, 활액-내, 흉골내, 척추강내, 간내, 복강내 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 피하로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 개시내용의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 무-독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3 부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 부가하여, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로 사용된다.
본 개시내용의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합된다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향미료 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 경구 제형은 즉시 방출 또는 지속/지연 방출을 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 정제, 로젠지 및 알약을 포함하는 협측 또는 설하 투여에 적합하다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 도포제 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로졸로서 제형화된 국소 경로에 의해 경피에 의해 전달될 수 있다. 경구 제제는 환자에 의한 섭취에 적합한 정제, 환제, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 카셰, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐제, 카셰, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 본 개시내용의 조성물은 지속 방출 및/또는 편안함을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 음이온성 점액모방 중합체, 겔화 다당류 및 미세하게-분할된 약물 담체 기질을 포함한다. 이들 성분은 미국 특허 번호 4,911,920; 5,403,841; 5,212, 162; 및 4,861,760에 보다 자세하게 기술되어 있다. 이들 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 본 개시내용의 조성물은 또한 체내에서 느린 방출을 위한 미소구체로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 미소구체는 피하로 서서히 방출되는 약물-함유 미소구체의 피내 주사를 통해 (Rao, J. Biomater Sci . Polym . Ed. 7:623-645, 1995 참조; 생분해성 및 주사 가능한 겔 제형으로 (예를 들어, Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995 참조); 또는 경구 투여를 위한 미소구체로서 (예를 들어, Eyles, J. Pharm . Pharmacol . 49:669-674, 1997 참조) 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물의 제형은 세포막과 융합되거나 세포내이입되는 리포솜의 사용에 의해, 예를 들어 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하여 세포내이입을 초래하는 리포솜에 부착된 수용체 리간드를 이용함에 의해 전달될 수 있다. 리포솜을 사용함에 의해, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 운반하거나 달리 우선적으로 특정한 기관으로 지향되는 경우, 리포좀은 본 개시내용의 조성물을 생체내 표적 세포 안으로 전달하는 데 집중할 수 있다 (예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989 참조). 본 개시내용의 조성물은 또한 나노입자로서 전달될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 특히 치료의 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소로 투여될 수 있다. 적절한 국소 제형은 이들 부위 또는 기관의 각각에 대해 쉽게 준비된다.
일부 실시형태에서, 약물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그 다음 그 용해 속도에 따라 달라지며, 차례로 용해 속도는 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해 또는 현탁시킴에 의해 달성된다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물의 설명이 주로 인간에게 투여하기에 적합한 약학적 조성물에 대한 것이지만, 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여하기에 적합하다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 다양한 동물에 대한 투여에 적합한 조성물을 제공하기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 약학적 조성물의 변형은 잘 이해되고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 통상적인 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물은 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전형적으로 투여 단위 형태, 예를 들어 단일 단위 투여 형태로 제형화된다. 그러나, 본 개시내용의 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정한 치료적으로 유효한 용량 수준은 치료되는 질환 및 장애의 중증도; 이용된 특정 활성 성분의 활성; 이용된 특정 조성; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 이용된 특정 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 이용된 특정 활성 성분과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 요인을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
유효량을 달성하는 데 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정 화합물(들)의 동일성, 투여 방식 등에 의존하여 대상체마다 다양할 것이다. 원하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 전달될 수 있다. 특정 실시형태에서, 원하는 투여량은 다중 투여(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 그 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.
본 명세서에 기재된 용량 범위는 제공된 약학적 조성물을 성인에게 투여하기 위한 지침을 제공한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 어린이 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 종사자 또는 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 성인에게 투여되는 양보다 더 낮거나 동일할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 투여될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 화합물 또는 조성물은 그 생체이용률을 개선하고, 대사를 감소 및/또는 변형하고, 배설을 억제하고, 및/또는 체내에서 분포를 변형시키는 부가 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 또한 이용된 요법이 동일한 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있고/있거나 상이한 효과를 달성할 수 있음을 이해해야 한다.
화합물 또는 조성물은, 예를 들어, 조합 요법으로서 유용할 수 있는 하나 이상의 부가 약제와 동시에, 그 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 약제는 치료적으로 활성인 제제를 포함한다. 약제는 또한 예방적으로 활성인 제제를 포함한다. 각각의 부가 약제는 해당 약제에 대해 결정된 용량 및/또는 일정에 따라 투여될 수 있다. 부가 약제는 또한 단일 용량으로 서로 및/또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 투여되거나 상이한 용량으로 별도로 투여될 수 있다. 섭생에 이용하기 위한 특정 조합은 본 발명의 화합물과 부가 약제의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합하여 이용되는 부가 약제는 개별적으로 이용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 이용되는 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, 조합하여 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 낮을 것이다.
예시적인 부가 약제는 항증식제, 항암제, 항당뇨병제, 항염증제, 면역억제제, 및 통증-완화제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 약제는 작은 유기 분자 예컨대 약물 화합물(예를 들어, 연방 규정 코드(CFR)에 제공된 미국 식품의약국에 의해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당류, 다당류, 핵단백질, 점액단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약학적 조성물은 활성 성분 (예를 들어, 실시형태 또는 실시예를 포함하여, 본 명세서에 기재된 화합물)이 치료적으로 유효한 양, 즉 그의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 특정 적용에 효과적인 실제 양은 특히 치료되는 병태에 따라 달라질 것이다. 질환을 치료하기 위한 방법으로 투여되는 경우, 이러한 조성물은 원하는 결과를 달성하는 데 효과적인, 예를 들어 표적 분자(예를 들어, PTPN2 및/또는 PTPN1)의 활성을 억제하고/하거나, 질환 증상의 진행을 감소, 제거 또는 늦추는 데 효과적인 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적으로 유효한 양의 결정은 특히 본 명세서의 상세한 개시내용에 비추어 당업자의 능력 범위 내에 있다.
포유동물에게 투여되는 투여량 및 빈도(단일 또는 다중 용량)는 다양한 인자, 예를 들어 포유동물이 다른 질환을 앓고 있는지 여부 및 그의 투여 경로; 수령체의 크기, 나이, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수 및 식단; 치료 중인 질환의 증상의 특성과 정도, 동시 치료의 종류, 치료 중인 질환의 합병증 또는 기타 건강-관련 문제에 따라 다양할 수 있다. 다른 치료적 섭생 또는 제제가 본 명세서에 개시된 방법, 화합물 및 조성물과 조합하여 사용될 수 있다. 확립된 투여량(예를 들어, 빈도 및 기간)의 조정 및 조작은 당업자의 능력 범위 내에 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 화합물의 경우, 치료적으로 유효한 양은 초기에 세포 배양 검정으로부터 결정될 수 있다. 표적 농도는 본 명세서에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정할 때, 본 명세서에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 그 농도일 것이다.
당업계에 잘 알려진 바와 같이, 인간에 사용하기 위한 치료적으로 유효한 양은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간에서의 투여량은 상기에 기술된 바와 같이, 화합물 효과를 모니터링하고 투여량을 위 또는 아래로 조정함에 의하여 조정될 수 있다. 상기에 기술된 방법 및 기타 방법을 기반으로 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 숙련된 기술자의 능력 범위 내에 있다.
투여량은 환자 및 이용되는 화합물의 요건에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용의 맥락에서 환자에게 투여되는 용량은 시간에 걸쳐서 환자에서 유익한 치료적 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 부작용의 존재, 특성 및 정도에 따라 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 복용량의 결정은 의사의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 복용량으로 시작된다. 그 후, 상황 하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 복용량은 조금씩 증가된다. 복여량 및 간격은 치료되는 특정 임상 징후에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개인의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료적 섭생법을 제공할 것이다.
본 명세서에 제공된 교시를 활용하여, 특정 환자에 의해 입증된 임상 증상을 치료하는데 효과적이지만 실질적인 독성을 유발하지 않는 효과적인 예방적 또는 치료적 치료 섭생법이 계획될 수 있다. 이 계획은 화합물 효능, 상대적 생체이용률, 환자 체중, 부작용의 존재 및 심각도, 선호하는 투여 방식 및 선택한 제제의 독성 프로파일과 같은 요인을 고려함에 의한 활성 화합물의 신중한 선택을 포함한다.
또한 키트(예를 들어, 약학적 팩)가 본 발명에 포괄된다. 본 명세서에 제공된 키트는 질환(예를 들어, 암, 제2형 당뇨병, 비만, 대사성 질환, 또는 본 명세서에 기재된 기타 질환 또는 병태)을 예방 및/또는 치료하는 데 유용할 수 있다.
제공된 키트는 본 발명의 약학적 조성물 또는 화합물 및 용기(예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 주사기, 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 기타 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 키트는 본 발명의 약학적 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁액을 위한 약학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 선택적으로 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용기 및 제2 용기에 제공된 본 발명의 약학적 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 복용량 형태를 형성한다.
따라서, 일 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 제1 용기를 포함한 키트가 제공된다. 특정 실시형태에서, 키트는 대상체에서 증식성 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 유용하다. 특정 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 대상체에게 개시된 화합물을 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
치료 방법
본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물을 포함하는 화합물, 조성물, 및 방법을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법은 질환, 장애 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용된다. 예시적인 질환, 장애 또는 병태는 암, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 또는 대사 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
암
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물은 암을 치료하는데 사용된다. 본 명세서에 사용된 "암"은 고형암 및 림프양암, 신장, 유방, 폐, 방광, 결장, 난소, 전립선, 췌장, 위, 뇌, 두경부, 피부, 자궁, 고환, 신경교종, 식도, 간암종을 포함한 간암, B-급성 림프모구 림프종을 포함한 림프종, 비-호지킨 림프종(예를 들어, 버킷, 소세포 및 대세포 림프종), 호지킨 림프종, 백혈병(AML, ALL 및 CML 포함) 및/또는 다발성 골수종을 포함한, 인간 암 및 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병, 흑색종 등을 지칭한다. 일부 추가 예에서, "암"은 폐암, 유방암, 난소암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 췌장암, 육종, 방광암, 골암, 뇌암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 위암, 간암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 전립선암, 전이성암 또는 암종을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 암종 및 육종을 포함한 포유동물에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 림프종, 육종, 방광암, 골암, 뇌종양, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병, 전립선암, 유방암(예를 들어, ER 양성, ER 음성, 화학요법 내성, 허셉틴 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 관 암종, 소엽 암종, 원발성, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암(예를 들어, 간세포 암종), 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암, 편평 세포 폐암, 선암, 대세포 폐암, 소세포 폐암, 카르시노이드, 육종), 다형성 교모세포종, 신경교종 또는 흑색종 포함한다. 추가 예는 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 비소세포폐암, 흑색종암, 중피종암, 난소암, 육종암, 위암, 자궁암 또는 수모세포종암, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 거대글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 췌도종, 악성 유암종, 방광암, 전악성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질암종, 흑색종, 직장암, 갑상선 유두암, 간세포암종, 유두파제트병, 엽상종양, 소엽암종, 도관 암종, 췌장 성상 세포의 암, 간 성상 세포의 암, 또는 전립선암을 포함한다.
용어 "백혈병"은 혈액-형성 기관의 진행성, 악성 질환을 광범위하게 지칭하고 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 그의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 (1) 질환의 기간 및 특성-급성 또는 만성; (2) 관련된 세포의 유형; 골수(골수성), 림프(림프성) 또는 단핵구; 및 (3) 혈액-백혈병 또는 무백혈병(아백혈병)에서 비정상 세포 수의 증가 또는 비-증가의 기준으로 임상적으로 분류된다. 본 명세서에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병은, 예를 들어, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈구성 백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기구 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스의 백혈병, 모세포 백혈병, 조혈모 백혈병, 조혈골수성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프성 백혈병, 임파 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구 백혈병, 미세골수구성 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수아세포 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수 과립구 백혈병, 골수단구성 백혈병, 네겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리더 세포 백혈병, 실링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈구성 백혈병 또는 미분화 세포 백혈병을 포함한다.
용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성된 종양을 지칭하고 일반적으로 원섬유 또는 균질한 물질에 포매된 밀접하게 팩킹된 세포로 구성된다. 본 명세서에서 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메시 육종, 지방성 육종, 지방육종, 폐포 연부 육종, 에나멜아세포 육종, 융모막 암종, 포도상 육종, 클로로종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름스 종양 육종, 자궁 내막 육종, 기질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유아세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발 색소 출혈 육종, B 세포의 면역아세포 육종, 림프종, T-세포의 면역아세포 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백질육종, 악성 간엽종 육종, 종골 육종, 망상적혈구 육종, 로우스 육종, 장액낭종 육종, 활액 육종 또는 모세혈관확장증 육종을 포함한다.
용어 "흑색종"은 피부 및 기타 기관의 멜라닌세포계에서 발생하는 종양을 의미하는 것으로 간주된다. 본 명세서에서 제공되는 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은, 예를 들어, 말단흑색점 흑색종, 무멜라닌 흑색종, 양성 유년 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-패시 흑색종, 유년 흑색종, 흑자 악성 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 설하 흑색종 또는 표재성 확산 흑색종을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직에 침투하여 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 구성된 악성의 새로운 성장을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은, 예를 들어, 갑상선 수질 암종, 가족성 갑상선 수질 암종, 선선 암종, 선상 암종, 선낭종 암종, 선양 낭성 암종, 선종 암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 암종 기저세포, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지 폐포 암종, 세기관 암종, 기관지 암종, 대뇌 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 교질 암종, 면포 암종, 코퍼스 암종, 사상 암종, 흉곽의 암종, 피부 암종, 원통형 암종, 원통형 세포 암종, 도관 암종, 도관의 암종, 암종 듀럼, 배아 암종, 뇌양 암종, 표피양 암종, 암 상피 선종체, 외생식 암종, 궤양 외 암종, 섬유질 암종, 젤라티니포르니 암종, 젤라틴 암종, 거대 세포 암종, 간세포 암종, 선 암종, 육아종 세포 암종, 모발-기질 암종, 혈양 암종 , 간세포 암종, 허슬 세포 암종, 유리질 암종, 고신성 암종, 유아 배아 암종, 원위치 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐의 암종, 쿨치츠키-세포 암종, 대-세포 암종, 렌즈모양 암종, 암종 수정체, 지방종 암종, 소엽 암종, 림프상피 암종, 암종 수질체, 수질부의 암종, 흑색종 암종, 몰리 암종, 점액 암종, 점막의 암종, 점막세포 암종, 점막표피양 암종, 점막성 암종, 점막의 암종, 점액 암종, 비인두세포 암종, 귀리 세포 암종, 화골 암종, 골 암종, 유두 암종, 문맥주위 암종, 전침윤성 암종, 가시상피 세포 암종, 활상 암종, 신장의 신세포 암종, 예비세포 암종, 육종 암종, 슈나이더 암종, 굳은 암종, 음낭 암종, 인장고리 세포 암종, 단순 암종, 소-세포 암종, 솔라노이드 암종, 구상 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면 암종, 편평상피 암종, 편평 세포 암종, 끈 암종, 모세혈관확장 암종, 모세혈관 암종, 이행 세포 암종, 결절 암종, 관상 암종, 결절성 암종, 사마귀모양 암종, 또는 융모막 암종을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물은 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 분비 세포의 암을 치료하는데 사용된다. 예를 들어 본 명세서의 특정 방법은 암의 발생, 성장, 전이 또는 진행을 줄이거나 감소시키거나 예방함에 의해 암을 치료한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 암의 증상을 감소 또는 제거함에 의해 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어, 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물은 본 명세서에 기재된 암(예를 들어, 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 분비 세포의 암)을 치료하기 위한 조성물에서 단일 제제로서 또는 조성물에서 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물(본 명세서에 기재된 화합물, 예를 들어, 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물) 및 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물, 예를 들어, 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물을 포함하는 조성물)은 암 면역요법(예를 들어, 체크포인트 차단 항체)과 함께 사용되어, 예를 들어 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애(예를 들어, 비정상적인 세포 성장, 예를 들어, 암(예를 들어, 본 명세서에 기재된 암))를 앓고 있는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)를 치료한다. 본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물 및 면역요법을 암과 같은 비정상적인 세포 성장을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 면역요법은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 면역치료제는 면역 체크포인트 차단 경로를 억제하는 화합물(예를 들어, 리간드, 항체)이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 경로를 억제하는 화합물이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 STING 경로를 작용시키는 화합물이다. 암 면역요법은 암을 치료하기 위한 면역계의 사용을 지칭한다. 암을 치료하는데 사용되는 면역요법의 세 가지 그룹은 세포-기반, 항체-기반 및 사이토카인 요법을 포함한다. 모든 그룹은 면역계에 의해 감지될 수 있는 그 표면 상의 미묘하게 다른 구조(예를 들어, 분자 구조; 항원, 단백질, 분자, 탄수화물)의 암세포의 표시를 이용한다. 암 면역요법(예를 들어, 항-종양 면역요법 또는 항-종양 면역치료법)은 면역 체크포인트 항체(예를 들어, PD-1 항체, PD-L1 항체, PD-L2 항체, CTLA-4 항체, TIM3 항체, LAG3 항체, TIGIT 항체); 및 암 백신(예를 들어, 항-종양 백신 또는 펩티드 또는 RNA 백신과 같은 신생항원에 기초한 백신)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
세포-기반 요법(예를 들어, 암 백신)은 일반적으로 혈액 또는 종양으로부터 암을 앓고 있는 대상체로부터 면역 세포의 제거를 포함한다. 종양에 특이적인 면역 세포는 활성화되고, 성장되고, 면역 세포가 암에 대한 면역 반응을 제공하는 암을 앓고 있는 대상체에게 되돌려 질 것이다. 이 방식으로 사용될 수 있는 세포 유형은, 예를 들어, 자연 살해 세포, 림포카인-활성화 살해 세포, 세포독성 T-세포, 수지상 세포, CAR-T 요법(예를 들어, 표적 특이적 항원에 대해 조작된 T-세포인 키메라 항원 수용체 T-세포), TIL 요법(예를 들어, 종양-침윤 림프구의 투여), TCR 유전자 요법, 단백질 백신 및 핵산 백신이다. 예시적인 세포-기반 요법은 프로벤지(Provenge)이다. 일부 실시형태에서, 세포-기반 요법은 CAR-T 요법이다.
인터류킨-2 및 인터페론-알파는 면역계의 거동을 조절하고 조정하는 단백질인, 사이토카인의 예이다.
신생항원을 갖는 암 백신
신생항원은 종양-특이적 돌연변이된 유전자에 의해 인코딩된 항원이다. 기술 혁신은 종양-특이적 돌연변이의 결과로 발생하는 환자-특이적 신생항원에 대한 면역 반응을 분석하는 것을 가능하게 했으며, 새로운 데이터는 그러한 신생항원의 인식이 임상 면역요법의 활성에 주요 요인임을 시사한다. 이들 관찰은 신생항원 부하가 암 면역요법에서 바이오마커를 형성할 수 있음을 나타낸다. 이 종류의 항원에 대한 T 세포 반응성을 선택적으로 향상시키는 많은 새로운 치료적 접근법이 개발되고 있다. 신생항원을 표적화하는 한 가지 접근법은 암 백신을 통하는 것이다. 이들 백신은 펩티드 또는 RNA, 예를 들어 합성 펩티드 또는 합성 RNA를 사용하여 개발될 수 있다.
항체 요법은 면역계에 의해 생성되고 세포 표면 상의 표적 항원에 결합하는 항체 단백질이다. 항체는 전형적으로 면역글로불린 유전자 또는 유전자들, 또는 이의 단편에 의해 인코딩된다. 정상적인 생리학에서 항체는 병원체와 싸우기 위해 면역계에 의해 사용된다. 각 항체는 하나 또는 몇 개의 단백질에 특이적이고 암 항원에 결합하는 항체는, 예를 들어, 암의 치료에 사용된다. 항체는 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다(Fundamental Immunology, 3rd Edition, Paul, WE, ed., Raven Press, NY(1993). 특이적 결합은 단백질 및 기타 생물학적 제제의 이종성 모집단의 존재에서 조차도 상응하는 항원 또는 에피토프에 대해 일어난다. 항체의 특이적 결합은 관련 없는 항원에 대한 결합보다 실질적으로 더 큰 친화도로 그 표적 항원 또는 에피토프에 결합한다는 것을 나타낸다. 친화도에서 상대적 차이는 종종 적어도 25% 초과, 더 자주는 적어도 50% 초과, 가장 흔히는 적어도 100% 초과이다. 상대적 차이는, 예를 들어, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 25-배, 적어도 50-배, 적어도 100-배, 또는 적어도 1000-배일 수 있다.
항체의 예시적인 유형은, 비제한적으로, 인간, 인간화된, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날, 단일 사슬, 항체 결합 단편, 및 디아바디를 포함한다. 일단 암 항원에 결합되면, 항체는 항체-의존적 세포-매개된 세포독성을 유도하고, 보체 시스템을 활성화하고, 수용체가 그 리간드와 상호작용하는 것을 방지하거나, 화학요법 또는 방사선의 페이로드를 전달할 수 있으며, 이 모든 것이 세포사를 초래할 수 있다. 암의 치료를 위한 예시적인 항체는 알렘투주맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 세툭시맙, 젬투주맙 오조가미신, 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 피딜리주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
체크포인트 차단 항체
본 명세서에 기재된 방법은 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 것을 포함하며, 상기 방법은 암 면역요법(예를 들어, 면역치료제)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 면역 체크포인트 차단 경로를 억제하는 화합물(예를 들어, 억제제 또는 항체)이다. 면역 체크포인트 단백질은 정상적인 생리학적 조건 하에서 자가-내성을 유지하고(예를 들어, 자가면역을 방지하고) 면역계가 예를 들어 병원성 감염에 반응할 때 손상으로부터 조직을 보호한다. 면역 체크포인트 단백질은 중요한 면역 저항 기전으로서 종양에 의해 조절이상이 될 수 있다(Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). 공-자극 수용체의 작용제 또는 억제 신호의 길항제(예를 들어, 면역 체크포인트 단백질)는 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 제공한다. 면역 체크포인트를 차단하는 항체는 종양 세포를 직접 표적화하지 않지만 전형적으로 내인성 항종양 활성을 향상시키기 위해 림프구 수용체 또는 그 리간드를 표적화 한다.
예시적인 체크포인트 차단 항체는 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-LAG3(예를 들어, 림프구 활성화 유전자 3에 대한 항체), 및 항-TIM3(예를 들어, T-세포막 단백질 3에 대한 항체)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 항-PD-1 리간드는 PD-L1(예를 들어, B7-H1 및 CD274) 및 PD-L2(예를 들어, B7-DC 및 CD273)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항-PD-1 항체는 니볼루맙(예를 들어, MDX-1106, BMS-936558, 또는 ONO-4538), CT-011, AMP-224, 펨브롤리주맙(상표명 키트루다), 및 MK-3475를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 PD-L1-특이적 항체는 BMS936559(예를 들어, MDX-1105), MEDI4736 및 MPDL-3280A를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 체크포인트 차단 항체는 또한 IMP321 및 MGA271을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
T-조절 세포(예를 들어, CD4+, CD25+ 또는 T-reg)는 또한 자가 항원과 비-자가(예를 들어, 외래) 항원 간의 구별을 유지하는 데 관여하고 많은 암에서 면역 반응의 억제에서 중요한 기전을 나타낼 수 있다. T-reg 세포는 흉선에서 나오거나(예를 들어, "천연 T-reg") 말초 내성 유도의 환경 하에서 성숙한 T-세포로부터 분화될 수 있다(예를 들어, "유도 T-reg"). 따라서 T-reg 세포의 작용을 최소화하는 전략은 종양에 대한 면역 반응을 촉진할 것으로 예상된다.
IDO 경로 억제제
IDO 경로는 T 세포 기능을 억제하고 국소 종양 면역 탈출을 가능하게 함에 의해 면역 반응을 조절한다. 항원-제시 세포(APC)에 의한 IDO 발현은 트립토판 고갈로 이어질 수 있어, 항원-특이적 T 세포 에너지 및 조절 T 세포 모집을 초래한다. 일부 종양은 면역계로부터 자신을 보호하기 위해 IDO를 발현하기도 한다. IDO 또는 IDO 경로를 억제하는 화합물은 면역계를 활성화시켜 암(예를 들어, 대상체의 종양)을 공격한다. 예시적인 IDO 경로 억제제는 인독시모드, 에파카도스타트 및 EOS200271을 포함한다.
STING 경로 작용제
인터페론 유전자의 자극제(STING)는 세포질 핵산 리간드에 대한 반응으로 I형 인터페론의 활성화에 중요한 역할을 수행하는 어댑터 단백질이다. 증거는 항종양 면역 반응의 유도에 STING 경로의 관여를 나타낸다. 예를 들어, 암세포에서 STING-의존성 경로의 활성화는 면역 세포로 종양 침윤 및 항암 면역 반응의 조절을 초래할 수 있다. STING 작용제는 암 치료제의 한 부류로 개발되고 있다. 예시적인 STING 작용제는 MK-1454 및 ADU-S100을 포함한다.
공-자극 항체
본 명세서에 기재된 방법은, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 것을 포함하며, 상기 방법은 암 면역요법(예를 들어, 면역치료제)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 공-자극 억제제 또는 항체이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 항-4-1BB, 항-OX40, 항-GITR, 항-CD27 및 항-CD40, 및 그의 변이체를 고갈 또는 활성화시키는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법은 치료적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 단일뿐만 아니라 다중 투여를 고려한다. 화합물, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 대상체의 병태의 특성, 중증도 및 정도에 따라 규칙적인 간격으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다중 용량으로 투여된다.
대사 질환
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물은 대사 질환을 치료하는데 사용된다. 본 명세서에 사용된 용어 "대사 질환"은 대상체에서 대사성 과정에 영향을 미치는 질환 또는 병태를 지칭한다. 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물로 치료될 수 있는 예시적인 대사 질환은 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간 섬유증, 비만, 심장병, 죽상동맥경화증, 관절염, 시스틴증, 당뇨병(예를 들어, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병), 대사 증후군, 페닐케톤뇨증, 증식성 망막병증, 또는 컨-세이어병을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물은 질환의 증상을 감소 또는 제거함에 의해 대사 질환(본 명세서에 개시된 대사 질환)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 혈압 상승, 혈당 수준 상승, 체중 증가, 피로, 시야 흐림, 복통, 고창, 변비, 설사, 황달 등을 포함하는 증상을 감소 또는 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물은 대사 질환을 치료하기 위한 조성물에서 단일 제제로서 또는 조성물에서 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은, 예를 들어, 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서 제공된다. 방법의 실시형태에서, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 개시된 화합물은 제2 작용제(예를 들어 치료제)와 공-투여된다. 방법의 다른 실시형태에서, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 개시된 화합물은 치료적으로 유효한 양으로 투여되는 제2 제제(예를 들어 치료제)와 공-투여된다.
병용 요법
본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)의 화합물 뿐만 아니라 제2 제제(예를 들어, 제2 치료제)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 치료적으로 유효한 양으로 제2 제제(예를 들어, 제2 치료제)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 제제는 암, 대사 질환(예를 들어, 제2형 당뇨병 또는 비만) 또는 PTPN2 또는 PTPN1 억제제 치료에 유리하게 반응하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제제이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 암, 대사 질환(예를 들어, 제2형 당뇨병 또는 비만) 또는 PTPN2 또는 PTPN1 억제제 치료에 유리하게 반응하는 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 다른 활성제와 함께, 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 함께, 서로 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 공-투여는 제2 활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24시간 이내에 하나의 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 공-투여는 2개의 활성제를 동시에, 대략적으로 동시에(예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30분 이내) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공-투여는 공-제형화, 즉 활성제 둘 모두를 포함하는 단일 약학적 조성물을 제조함에 의해 달성될 수 있다. 다른 실시형태에서, 활성제는 별도로 제형화될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 활성제 및/또는 보조제는 서로 연결되거나 접합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 암, 대사 질환(예를 들어, 제2형 당뇨병 또는 비만) 또는 PTPN2 또는 PTPN1 억제제 치료에 유리하게 반응하는 질환 또는 장애에 대한 치료와 조합될 수 있다. 실시형태에서, 제2 제제는 항암제이다. 실시형태에서, 제2 제제는 화학요법제이다. 실시형태에서, 제2 제제는 대사 질환을 치료하는 제제이다. 실시형태에서, 제2 제제는 항-당뇨병 제제이다. 일부 실시형태에서, 제2 제제는 항-비만 제제이다.
항암제
"항암제"는 그것의 평범한 통상적인 의미에 따라 사용되고, 항종양성 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 조성물(예를 들어, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 항암제는 화학요법제이다. 일부 실시형태에서, 항암제는 암을 치료하는 방법에서 유용성을 갖는 본 명세서에서 동정된 제제이다. 일부 실시형태에서, 항암제는 암을 치료하기 위해 FDA 또는 미국 이외의 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 제제이다. 항암제의 예는 MEK(예를 들어, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제(예를 들어, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/AZD6244, GSK1120212/트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트(예를 들어, 부술판), 니트로소우레아(예를 들어, 카무스틴, 로무시틴, 세무스틴, 스트렙토조신), 트리아젠(데카바진), 항-대사물질(예를 들어, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드(VP 16), 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드 등), 항종양 항생제(예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금-기반 화합물(예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카보플라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론), 치환된 요소(예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체(예를 들어, 프로카바진), 부신피질 억제제(예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드), 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포사이드), 항생제(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제), 미토겐-활성화 단백질 키나제 시그널링의 억제제(예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체(예를 들어, 리툭산), 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 세포자멸사-유도 리간드(TRAIL), 5-aza-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 젬시타빈, 이마티닙(Gleevec.RTM.), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배측화 형태발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 시타라빈 옥포페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클리시맙; 데시타빈; 디하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 아이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메놀, 4-; 아이로플락트; 이소글라딘; 이소벤다졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마조프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메터릴린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모팀; 불일치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로틴; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸러리 접합체; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비지논 B1; 루복실; 사핑골; 생토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단일 사슬 항원-결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔버롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민; 스파르포신산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기-세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스웨인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 탑센틴; 토레미펜; 전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성장억제인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레타이드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 지노스타틴 스티말라머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암모마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼로스테론; 카라세미드; 카베타이머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스키돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 하이드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 이모포신; 인터루킨 II(재조합 인터루킨 II 또는 rlL.sub.2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-nl; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로프 라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프로라이드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마조프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메테데파; 미틴도마이드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 미코페놀산; 노코다조이에; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염, G2-M 단계에서 세포를 정지시키고/시키거나 미세소관의 형성 또는 안정성을 조절하는 제제(예를 들어, 탁솔, 즉 파클리탁셀), 탁소테레, 탁산 골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸(즉, R-55104), 돌라스타틴 10(즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트(즉, CI-980), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더몰리드(즉, NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, 즉 E-7010), 알토리르틴류(예를 들어, 알토르리틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴류(예를 들어, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 염산염(즉, LU-103793 및 SC-D-669356), 에포틸론류(예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(즉, 데옥시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D(즉, KOS-862, dEpoB 및 데스옥시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(즉, BMS-310705), 21-하이드록시에포틸론 D(즉, 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE(즉, NSC-654663), 소블리도틴(즉, TZT-1027), LS-4559-P(Pharmacia, 즉, LS-4577), LS-4578(Pharmacia, 즉, LS-477-P), LS-4477(Pharmacia), LS-4559(Pharmacia), RPR-1 12378(Aventis), 빈크리스틴 술페이트, DZ-3358(Daiichi), FR-182877(Fujisawa, 즉, WS-9885B), GS -164(Takeda), GS-198(Takeda), KAR-2(Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651(BASF, 즉 ILX-651 및 LU-223651), SAH-49960(Lilly/Novartis), SDZ- 268970(Lilly/Novartis), AM-97(Armad/Kyowa Hakko), AM-132(Armad), AM-138(Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005(Indena), 크립토피신 52(예를 들어, LY-355703), AC-7739(Ajinomoto, 즉 AVE-8063A 및 CS-39.HC1), AC-7700(Ajinomoto, 즉 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A), 비틸레부아미드, 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(즉, NSC-106969), T-138067(Tularik, 즉, T-67, TL-138067 및 TI-138067), COBRA-1(Parker Hughes Institute, 즉, DDE-261 및 WHI-261), H10(Kansas State University), H16(Kansas State University), 온코시딘 A 1(즉. BTO-956 및 DIME), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B, 라울리말리드, SPA-2(Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute, 즉 SPIKET-P), 3-IAABU(사이토스켈레톤/Mt. Sinai School of Medicine, 즉 MF-569), 나르코신(NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972(Abbott), 헤미아스테를린, 3- BAABU(사이토스켈레톤/Mt. Sinai School of Medicine, 즉 MF-191), TMPN(Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(Tularik), 몬사트롤, 이나노신(즉, NSC-698666), 3-IAABE(사이토스켈레톤/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(Abbott), T-607(Tularik, 즉, T-900607), RPR-115781(Aventis), 엘류테로빈(예를 들어, 데스메틸류테로빈, 데새틸류테로빈, 이소류테로빈 A 및 Z-엘류테로빈), 카리바에오사이드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 디아조나미드 A, A-293620(Abbott), NPI-2350(Nereus), 탁칼로놀라이드 A, TUB-245(Aventis), A-259754(Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴(즉, NSCL-96F037), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 미요세베린 B, D-43411(Zentaris, 즉 D- 81862), A-289099(Abbott), A-318315(Abbott), HTI-286(즉, SPA-110, 트리플루로아세테이트 염)(Wyeth), D-82317(Zentaris), D-82318(Zentaris), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴 인산 나트륨, BPR-OY-007(National Health Research Institutes), 및 SSR-25041 1(Sanofi), 스테로이드류(예를 들어, 덱사메타손), 피나스테리드, 아로마타제 억제제, 고세렐린 또는 류프롤리드와 같은 성선자극호르몬-방출 호르몬 작용제(GnRH), 부신피질호르몬류(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴류(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐류(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐류(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들어, 플루타미드), 면역자극제류(예를 들어, Bacillus Calmette-Guerin(BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론 등), 모노클로날 항체류(예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR 및 항-VEGF 모노클로날 항체류), 면역독소류(예를 들어, 항-CD33 모노클로날 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 모노클로날 항체-슈도모나스 엑소톡신 접합체 등), 방사선면역요법(예를 들어, U 1ln, 90Y 또는 131I 등에 접합된 항-CD20 모노클로날 항체), 트립톨리드, 호모해링턴닌, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 제피티닙, EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)-표적화된 요법 또는 치료제(예를 들어, 게피티닙(Iressa™), 에를로티닙(Tarceva™), 세툭시맙(Erbitux™), 라파티닙(Tykerb™), 파니투무맙(Vectibix™), 반데타닙(Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에를로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 다사티닙 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"화학요법제" 또는 "화학요법 제제"는 그 평범한 통상적인 의미에 따라 사용되고, 항종양성 특성을 가지거나 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학적 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
부가적으로, 본 명세서에 기재된 화합물은 면역자극제류(예를 들어, Bacillus Calmette-Guerin(BCG), 레바미솔, 인터류킨-2, 알파-인터페론 등), 모노클로날 항체류(예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR 및 항-VEGF 모노클로날 항체류), 면역독소류(예를 들어, 항-CD33 모노클로날 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 모노클로날 항체-슈도모나스 엑소톡신 접합체 등), 및 방사선면역요법(예를 들어, mIn, 90Y 또는 131I에 접합된 항-CD20 모노클로날 항체 등)을 포함하나 이에 제한되지 않는 통상적인 면역치료제와 함께 공-투여될 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 선택적으로 종양 항원에 대해 지향된 항체에 접합된 방사성핵종 예컨대 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, mAg, mIn, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 및 212Bi를 포함하나 이에 제한되지 않는 통상적인 방사선치료제와 함께 공-투여될 수 있다.
실시예
본 명세서에 기재된 개시내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본 명세서에 제공된 화합물, 약학적 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되고 어떠한 방식으로도 이의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
합성 프로토콜
본 명세서에서 제공되는 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 하기에 제시된 특정 합성 프로토콜에 대한 변형을 사용하여 용이하게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지면, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 개시내용의 예시적인 화합물을 제조하는 방법에 관한 일반적인 도식은 예시적인 화합물을 제조하는 방법이라는 제목의 섹션에 추가로 기재되어 있다.
부가적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정 작용기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 필요할 수 있다. 특정 작용기에 대한 적절한 보호기의 선택뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기, 및 이의 도입 및 제거는 Greene 등, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 및 그 안에서 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
약어
아세트산에 대해 AcOH 또는 HOAc; 대기압 화학적 이온화에 대해 APCI; 9-보라비사이클로[3.3.1]노난에 대해 9-BBN; 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐에 대해 BrettPhos; [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트에 대해 BrettPhos Pd G3 전촉매; 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트에 대해 t-BuBrettPhos Pd G3 전촉매; 디클로로메탄에 대해 DCM; N,N-디메틸포름아미드에 대해 DMF; 디메틸 술폭사이드에 대해 DMSO; 전자분무 이온화에 대해 ESI; 고성능 액체 크로마토그래피에 대해 HPLC; 내부 직경에 대해 i.d.; 질량 스펙트럼에 대해 MS; 핵자기공명에 대해 NMR; 백만분율에 대해 ppm; 평방 인치당 파운드에 대해 psi; 폴리테트라플루오로에틸렌에 대해 PTFE; 2-디(tert-부틸)포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-3-메톡시-6-메틸비페닐에 대해 RockPhos; [(2-디-tert-부틸포스피노-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트에 대해 RockPhos Pd G3 전촉매; 초임계 유체 크로마토그래피에 대해 SFC; 1,1'-티오카르보닐디이미다졸에 대해 TCDI; 테트라하이드로푸란에 대해 THF; 박층 크로마토그래피에 대해 TLC; 부피/부피에 대해 v/v; 무게/부피에 대해 w/v; 및 무게/무게에 대해 w/w.
실시예 1: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 100)
실시예 1A: 벤질 3-( 벤질옥시 )-7-브로모나프탈렌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(749mL) 내 7-브로모-3-하이드록시-2-나프토산(100g, 374mmol) 및 탄산세슘(366g, 1123mmol)의 혼합물을 23℃에서 5분 동안 빠르게 교반하였다. 그 후, 벤질 브로마이드(89.0mL, 749mmol)를 첨가하고, 내부 온도를 49℃까지 상승시켰다. 90분 후, 옅은 황색 혼합물을 H2O(1.5L) 안으로 붓고, 생성된 백색 침전물을 여과를 통해 수집하였다. 수집된 침전물을 H2O(3 x 1L) 및 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄(1:2, 2 x 300mL)으로 순차적으로 세정한 다음, 일정한 무게로 45℃에서 진공(15mbar)에서 건조하여 표제 화합물(160.3g, 358mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. MS(APCI+) m/z 449 [M+H]+.
실시예 1B: 3-( 벤질옥시 )-7- 브로모나프탈렌 -2- 카르복실산
실시예 1A의 생성물(150.1g, 336mmol), 물(746mL) 및 메탄올(1.49L)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(28.2g, 671mmol)을 첨가하였다. 두꺼운 슬러리를 오버헤드 기계적 교반을 통해 교반하고 70℃의 내부 온도로 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 빙욕에서 실온으로 냉각시키고 6M HCl(168mL)을 5분에 걸쳐 첨가하여 회백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하고 H2O(2 x 1L)로 세정하고 tert-부틸 메틸 에테르(2 x 300mL)로 마쇄하고 65℃에서 진공에서 일정한 무게로 건조하여 표제 화합물(101.5g, 284mmol, 85% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS(APCI+) m/z 358 [M+H]+.
실시예 1C: 3-(벤질옥시)-7-브로모나프탈렌-2-아민
톨루엔(794mL) 및 tert-부탄올(794mL) 내 실시예 1B의 생성물(101g, 283mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(41.8mL, 300mmol)을 첨가하였다. 흐릿한 연황색 용액을 질소 하에 내부 온도 80℃로 가열하고, 전체 반응이 블라스트 쉴드 뒤에 있는 상태에서 디페닐 포스포라지데이트(64.4mL, 300mmol)를 90분에 걸쳐 적가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(1.5L)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 400mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2 x 150mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 추가 정제 없이 가수분해로 이월시켰다.
조 중간체에 디에틸렌트리아민(253mL, 2.34mol)을 첨가하였다. 불균일 현탁액을 질소 하에 130℃의 내부 온도로 가열하고, 이 때 균일한 짙은 주황색 용액이 형성되었다. 13시간 후, 혼합물을 빙욕에서 실온으로 냉각시키고, H2O(800mL)를 3분에 걸쳐 천천히 첨가하여, 황색 고체의 침전 및 53℃의 내부 온도까지 수반되는 발열을 초래하였다. 불균일한 현탁액이 실온으로 냉각되면, 조 고체를 CH2Cl2(1.5L)에 용해시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x 150mL)로 역-추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3 x 100mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 주황색 고체를 얻었다. 고체를 이소프로판올(250mL)과 조합하여 슬러리를 형성한 다음 여과하였다. 생성된 고체를 다시 이소프로판올(2 x 100mL)과 조합하고, 고체를 여과를 통해 분리하였다. 고체를 35℃에서 진공(13mbar)에서 건조하여 표제 화합물(68.48g, 209mmol, 2 단계에 걸쳐 74% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS(APCI+) m/z 329 [M+H]+.
실시예 1D: 메틸 {[3-( 벤질옥시 )-7- 브로모나프탈렌 -2-일]아미노}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(354mL) 및 H2O(1.861mL, 103mmol) 내 실시예 1C의 생성물(67.8g, 207mmol) 및 탄산칼륨(57.1g, 413mmol)의 혼합물에 메틸 2-브로모아세테이트(29.3mL, 310mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반한 다음, 60℃의 내부 온도로 가열하였다. 4시간 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고 H2O(400mL)와 에틸 아세테이트(400mL) 사이에 분획화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(3 x 60mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 옅은 베이지색 고체를 얻었다. 고체를 헵탄(100mL)으로 마쇄하고, 생성된 베이지색 고체를 여과를 통해 단리하고, 추가의 헵탄(2 x 30mL)으로 세정하고, 35℃에서 진공(15mbar)에서 일정한 무게로 건조하여 표제 화합물(68.52g, 171mmol, 83% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. MS(APCI+) m/z 401 [M+H]+.
실시예 1E: 메틸 {[3-( 벤질옥시 )-7- 브로모 -1- 플루오로나프탈렌 -2-일]아미노}아세테이트
2℃에서 N,N-디메틸포름아미드(300mL) 내 실시예 1D의 생성물(15g, 37.5mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(100mL) 내 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(15.93g, 45.0mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 교반한 다음, 0.33M 용액의 티오황산나트륨(300mL, 발열성)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL) 및 포화 수성 염화암모늄(75mL)으로 희석하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 75mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(4 x 75mL) 및 염수(75mL)로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 주황색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트(30mL)를 조 고체에 첨가하고, 혼합물을 30초 동안 초음파처리하였다. 그 다음 헵탄(150mL)을 첨가 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 황색 고체를 여과를 통해 수집하고 헵탄 내 33% v/v 에틸 아세테이트(3 x 60mL)로 세정하였다. 고체를 버리고 여액을 진공에서 농축하여 황색/주황색 고체를 수득하였고, 이를 내부 온도 55℃로 가열된 무수 에탄올(45mL)로 마쇄하고 30분 동안 교반한 다음 실온으로 천천히 냉각시켰다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 무수 에탄올(30mL)로 세정하고, 진공(15 mbar)에서 50℃에서 일정한 무게로 건조하여 표제 화합물(10.1g, 24.25mmol, 64.7% 수율)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.64 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 418, 420 [M+H]+.
실시예 1F: 메틸 {[3-( 벤질옥시 )-7- 브로모 -1- 플루오로나프탈렌 -2-일]( 술파모일 )아미노}아세테이트
0℃에서 디클로로메탄(43.5mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(2.26mL, 26.0mmol)의 용액에 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 tert-부탄올(2.5mL, 26.0mmol)을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(29.0mL) 내 실시예 1E의 생성물(7.25g, 17.34mmol) 및 트리에틸아민(4.83mL, 34.7mmol)의 미리 형성된 용액을 첨가 깔때기를 통해 서서히 첨가하여 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되었다. 첨가가 완료되면, 첨가 깔때기를 디클로로메탄(12.5mL)으로 헹구었다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 허용하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 H2O(73mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 36mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 1M 중황산나트륨(2 x 73mL)으로 세정하였다. 수성 세정액을 디클로로메탄(DCM)(36mL)으로 역추출하고, 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 주황색 발포체를 얻었고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS (APCI+) m/z 541, 543 [M-tert-부틸+H]+.
디클로로메탄(41mL) 내 조 중간체의 용액에 트리플루오로아세트산(20mL, 260mmol)을 첨가하고, 생성된 어두운 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 첨가 깔때기를 통한 포화 수성 중탄산나트륨(230mL)의 느린 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 농축하여 주황색 발포체를 수득하였고, 이를 디클로로메탄(20mL)에 현탁하고 5분 동안 교반하여 슬러리를 수득하고, 이를 첨가 깔때기를 통해 헵탄(40mL)을 적가하여 희석하였다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 내 25% v/v 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 세정하고, 진공(15mbar)에서 50℃에서 일정한 무게가 될 때까지 건조하여 표제 화합물(7.5g, 15.05mmol, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.47 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 497, 499 [M+H]+.
실시예 1G: 5-[3-( 벤질옥시 )-7- 브로모 -1- 플루오로나프탈렌 -2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실온에서 테트라하이드로푸란(THF)(241mL) 내 실시예 1F의 생성물(24.14g, 48.5mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(16.65mL, 72.8mmol)의 용액(메탄올 내 25 중량%)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 반응을 1M 염산(240mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(120mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 120mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 및 1M 염산(120mL)의 4:1 혼합물로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 총 부피 40mL로 농축하여 암적색 용액을 수득하여, 이를 디클로로메탄(75mL)으로 희석하고 총 부피 40mL로 농축하였다. 생성된 황색 현탁액을 디클로로메탄(72mL)으로 희석한 다음, 헵탄(72mL)으로 천천히 희석하였다. 현탁액을 30초 동안 초음파처리하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과를 통해 수집한 다음, 헵탄 내 25% v/v 디클로로메탄(72mL)으로 세정하고 진공(15mbar)에서 50℃에서 일정한 무게가 될 때까지 건조하여 표제 화합물(16.4g, 35.2mmol, 72.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.47 - 7.29 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.54 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 463, 465 [M-H]-.
실시예 1H: 5-[3-( 벤질옥시 )-1- 플루오로 -7- 하이드록시나프탈렌 -2-일]- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온, 암모늄 염
500mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 1G의 생성물(9g, 19.34mmol), [(2-디-tert-부틸포스피노-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(RockPhos Pd G3 전촉매, 0.324g, 0.387mmol), 및 탄산세슘(18.9g, 58.0mmol)을 조합하였다. 고체를 진공 하에 두고 5분 동안 교반한 다음, 플라스크를 질소로 충진하고 N,N-디메틸포름아미드(90mL) 및 H2O(1.045mL, 58.0mmol)의 미리 형성된 혼합물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5회의 진공/질소 백필로 탈기한 다음 80℃의 내부 온도로 가열했다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산(100mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(4 x 50mL)으로 세정하였다. 조합한 수성 세정액을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 역추출했다. 조합한 유기 추출물을 염수 및 1M 염산(50mL)의 4:1 혼합물로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 점성의 어두운 오일을 수득하였다. 조 오일을 아세토니트릴(9mL)에 용해시킨 다음, tert-부틸 메틸 에테르(180mL)를 격렬하게 교반하면서 첨가 깔때기를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 흑색 고체를 여과를 통해 제거하고 에틸 아세테이트 내 50% v/v tert -부틸 메틸 에테르(2 x 45mL)로 세정하였다. 고체를 버리고 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 어두운 오일을 메탄올(9mL)로 희석한 다음, 메탄올 내 암모니아 용액(2.76mL, 7M, 19.34mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 첨가 깔때기를 통해 헵탄 내 50% v/v 에틸 아세테이트(135mL)를 천천히 첨가하여 희석하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집한 다음, 차가운 여액으로 세정하고, 이어서 헵탄 내 50% v/v 에틸 아세테이트(45mL)로 세정하고, 진공(15mbar)에서 50℃에서 일정한 무게로 건조하여 암모늄 염으로 표제 화합물(6.33g, 15.10mmol, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 9.81 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.08 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 401 [M-H]-.
실시예 1I: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드(DMF)(2mL) 내 실시예 1H(300mg, 0.746mmol) 탄산세슘(486mg, 1.491mmol) 및 1-브로모-3-메틸부탄(169mg, 1.18mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N Na2CO3(0.7mL) 및 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하여 현탁액을 생성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(260mg, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.83 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 471.4 [M-H]-.
실시예 1J: 5-[1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-(3- 메틸부톡시 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
2,2,2-트리플루오로에탄올(1.5mL) 내 실시예 1I(140mg, 0.296mmol)의 용액에 20mL Parr® 반스테드 하스텔로이 C 반응기에서 10% Pd/C(144mg, 1.353mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40시간 동안 140psi의 수소 하에서 35℃에서 교반하였다. 추가의 10% Pd/C(140mg, 1.316mmol)를 90시간 동안 140psi의 수소 하에서 35℃에서 계속된 수소화로 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배로 용리된 Phenomenex® C8(2) Luna® 5μm AXIA™ 150 x 30mm 컬럼 상에서, 50mL/분의 유속(0-0.5분 5% A, 0.5-8.5분 선형 구배 05-100% A, 8.7-10.7분 100% A, 10.7-11분 선형 구배 100-05% A)으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여 불순물을 갖는 표제물질을 수득하였다. 표제 화합물을 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배로 용리된 Phenomenex® C8(2) Luna® 5μm AXIA™ 150 x 30mm 컬럼 상에서, 50mL/분의 유속(0-0.5분 5% A, 0.5-20.5분 선형 구배 05-100% A, 20.7-22.7분 100% A, 22.7-23분 선형 구배 100-05% A)으로 분취용 HPLC에 의해 다시 추가로 정제하여 표제 화합물(12mg, 0.031mmol, 10.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.00 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 16.4, 4.9 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.86 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 6H); MS (APCI-) m/z 385.3 [M-H]-.
실시예 2: 5 -{7-[(2- 사이클로프로필에틸 )아미노]-1- 플루오로 -3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 101)
실시예 2A: 5-{3-( 벤질옥시 )-7-[(2- 사이클로프로필에틸 )아미노]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
20mL 압력 방출 바이알에서, 실시예 1G의 생성물(0.500g, 1.075mmol), 탄산세슘(1.050g, 3.22mmol), 및 [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(BrettPhos Pd G3 전촉매, 0.029g, 0.032mmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(BrettPhos, 0.017g, 0.032mmol)을 조합하고 5분 동안 진공 하에 두었다. 그 다음 용기를 질소로 충진하고, tert-아밀 알코올(10mL)을 첨가하고, 이어서 2-사이클로프로필에틸아민(0.203mL, 2.15mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 두고 이어서 5 사이클 동안 질소 백필을 하고, 10분 동안 교반하고(현탁액이 됨), 그 다음 90℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1M 염산(8mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 5mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수 및 1M 염산의 4:1 혼합물로 세정하였다. 이어서, 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 오일을 아세토니트릴에 용해하고 농축하여(2 x 5mL) 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용했다. MS(APCI-) m/z 468 [M-H]-.
실시예 2B: 5-{7-[(2- 사이클로프로필에틸 )아미노]-1- 플루오로 -3- 하이드록시나프탈렌 -2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃의 내부 온도에서 디클로로메탄(20mL) 내 실시예 2A로부터의 생성물(2.15mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.637g, 4.30mmol)의 현탁액에 삼염화붕소(12.9mL, 12.89mmol, 디클로로메탄 내 1M)의 용액을 내부 온도가 -65℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 5분 후, 냉각조를 제거하고 용액이 가온되도록 허용하였다. 내부 온도가 0℃에 도달하면 반응을 -78℃로 재-냉각하고 에틸 아세테이트(5mL)에 이어 에탄올(5mL)로 켄칭했다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 헵탄(3 x 10mL), 1:1 헵탄/에틸 아세테이트(2 x 5mL) 및 아세토니트릴(2 x 3mL)로 마쇄하여 고체로 표제 화합물(0.654g, 1.73mmol, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 7.45 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.14 (td, J = 7.0, 4.2 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.84 (tdd, J = 10.2, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 0.50 - 0.37 (m, 2H), 0.14 - 0.06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 378 [M-H]-.
실시예 2C: 2: 5-{7-[(2-사이클로프로필에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 고체로서 10% 탄소상 팔라듐(0.443g, 0.416mmol)을 아세트산(6mL) 및 메탄올(3mL)의 혼합물 내 실시예 2B로부터의 생성물(0.654g, 1.725mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(2주) 25℃에서 수소(120psi) 하에 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. 그런 다음 여액을 진공에서 농축하여 갈색 고체를 얻었으며 이를 210nm에서 관찰하면서 역상 분취용 HPLC, Waters XBridge™ C18 5μm OBD 컬럼, 30 x 100mm에 의해, 유속 40mL/분, 완충액 내 5-60% CH3OH의 구배(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨)로 정제하여 표제 화합물(0.114g, 0.297mmol, 14% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.94 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 3H), 2.81 (dt, J = 17.3, 4.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.1, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.17 (dt, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.68 (qd, J = 11.6, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.76 (ddd, J = 12.5, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 0.50 - 0.41 (m, 2H), 0.13 (q, J = 4.9 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 382 [M-H]-.
실시예 3: 5 -{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(3- 메틸부틸 )아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 102)
실시예 3A: 5-{3-( 벤질옥시 )-1- 플루오로 -7-[(3- 메틸부틸 )아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
20mL 압력 방출 바이알에서, 실시예 1G로부터의 생성물(0.500g, 1.075mmol), 탄산세슘(1.050g, 3.22mmol), [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(BrettPhos Pd G3 전촉매, 0.029g, 0.032mmol), 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(BrettPhos, 0.017g, 0.032mmol)을 조합하고 5분 동안 진공하에 두었다. 용기를 질소로 충진한 다음, tert-아밀 알코올(10mL)을 첨가하고, 이어서 이소아밀아민(0.25mL, 2.149mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 진공 및 질소 백필 하에 5 사이클로 탈기하고, 10분 동안 교반한 다음, 90℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 1M 염산(8mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 5mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 및 1M 염산의 4:1 혼합물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고 농축하여(2 x 5mL) 표제 화합물을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(APCI-) m/z 470 [M-H]-.
실시예 3B: 5-{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(3- 메틸부틸 )아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃의 내부 온도에서 디클로로메탄(20mL) 내 실시예 3A로부터의 생성물(이론치 2.149mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.637g, 4.30mmol)의 현탁액에 삼염화붕소(12.9mL, 12.9mmol, 디클로로메탄 내 1M)의 용액을 내부 온도가 -65℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 5분 후, 냉각조를 제거하고 용액을 가온되도록 허용하였다. 내부 온도가 0℃에 도달하면 반응물을 -78℃로 재-냉각한 다음 에틸 아세테이트(5mL), 이어서 에탄올(5mL)로 켄칭했다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 진공에서 농축시켰다. 고체를 헵탄(3 x 10mL), 그 다음 1:1 헵탄/에틸 아세테이트(2 x 5mL) 및 아세토니트릴(2 x 3mL)로 마쇄하여 표제 화합물(0.475g, 1.25mmol, 58% 수율)을 제공했다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 172 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 380 [M-H]-.
실시예 3C: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.458g, 0.430mmol)을 아세트산(5mL) 내 실시예 3B로부터의 생성물(0.4572g, 1.199mmol)의 용액에 첨가하고, 반응기를 질소로 퍼지하고, 그 다음 수소 흡수가 완료될 때까지(2주) 25℃에서 120psi의 수소 가스 하에 교반했다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. 그런 다음 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 210nm에서 관찰하면서 역상 분취용 HPLC, Waters XBridge™ C18 5μm OBD 컬럼, 30 x 100mm에 의해, 유속 40mL/분, 완충액 내 5-60% 메탄올의 구배(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨)로 정제하여 표제 화합물(0.143g, 0.371mmol, 31% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.09 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 3.03 (td, J = 7.0, 2.1 Hz, 2H), 2.81 (dt, J = 17.2, 4.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.0, 11.0, 5.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.68 (ddt, J = 17.2, 13.1, 6.0 Hz, 2H), 1.50 (dt, J = 9.7, 6.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J -6.6 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 384 [M-H]-.
실시예 4: 5-{7-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 103)
실시예 4A: 5-{3-(벤질옥시)-7-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
20mL 압력 방출 바이알에서, 실시예 1G로부터의 생성물(0.50g, 1.08mmol), 탄산세슘(1.05g, 3.22mmol), [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(BrettPhos Pd G3 전촉매, 0.029g, 0.032mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(BrettPhos, 0.017g, 0.032mmol)을 조합하고 5분 동안 진공 하에 두었다. 그 다음 용기를 질소로 충진하고 tert-아밀 알코올(10mL)을 첨가하고, 이어서 사이클로프로필메틸아민(0.19mL, 2.15mmol)을 첨가했다. 혼합물을 진공 및 질소 백필 하에 5 사이클로 탈기하고, 10분 동안 교반한 다음, 90℃로 가열하였다. 7시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 1M 염산(8mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 5mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 및 1M 염산의 4:1 혼합물로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고 농축하여(2 x 5mL) 표제 화합물을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(APCI-) m/z 454 [M-H]-.
실시예 4B: 5-{7-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃의 내부 온도에서 디클로로메탄(10mL) 내 실시예 4A로부터의 생성물(1.075mmol)의 현탁액에 삼염화붕소(6.45mL, 6.45mmol, 디클로로메탄 내 1M)의 용액을 내부 온도가 -65℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 5분 후, 냉각조를 제거하고 용액이 가온되도록 허용하였다. 내부 온도가 0℃에 도달하면 반응물을 -78℃로 재-냉각한 다음 에틸 아세테이트(5mL), 이어서 에탄올(5mL)로 켄칭했다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 헵탄(3 x 5mL), 그 다음 1:1 헵탄/에틸 아세테이트(2 x 3mL) 및 아세토니트릴(2 x 3mL)로 마쇄하여 표제 화합물(0.129g, 0.353mmol, 33% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 10.06 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.57 - 0.47 (m, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 364 [M-H]-.
실시예 4C: 5-{7-[( 사이클로프로필메틸 )아미노]-1- 플루오로 -3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.122g, 0.115mmol)을 아세트산(2mL) 내 실시예 4B로부터의 생성물(0.068g, 0.187mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(2주) 25℃에서 120psi의 수소 기체 하에서 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세정하였다. 그런 다음 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 205nm에서 관찰하면서 역상 분취용 HPLC, Waters XBridge™ C18 5μm OBD 컬럼, 30 x 100mm에 의해, 유속 40mL/분, 완충액 내 5 - 30% 메탄올의 구배(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨)로 정제하여 암모늄 염으로서 표제 화합물(0.0046g, 0.012mmol, 6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.07 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.92 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m 1H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.49 - 0.44 (m, 2H), 0.23 - 0.18 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 368 [M-H]-.
실시예 5: 5-[(7R)-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7- 메톡시 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 104)
실시예 5A: 벤질 3-(벤질옥시)-7-메톡시나프탈렌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(687mL) 내 3-하이드록시-7-메톡시-2-나프토산(75g, 344mmol) 및 탄산세슘(336g, 1031mmol)의 혼합물을 23℃에서 5분 동안 빠르게 교반하였다. 그 후, 벤질 브로마이드(84mL, 705mmol)를 첨가하였다. 90분 후, 혼합물을 H2O(1L)에 붓고 에틸 아세테이트(4 x 300mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(3 x 100mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 조 고체를 여과에 의해 수집하고, tert -부틸 메틸 에테르:헵탄(1:2, 3 x 100mL)으로 슬러리화한 다음, 40℃에서 진공(12mbar)에서 건조하여 베이지색 고체로 표제 화합물(122.5g, 307mmol, 89% 수율)을 얻었다. MS(APCI+) m/z 399 [M+H]+.
실시예 5B: 3-( 벤질옥시 )-7- 메톡시나프탈렌 -2- 카르복실산
메탄올(780mL) 내 실시예 5A의 생성물(122.5g, 307mmol)의 현탁액에 6M 수성 수산화나트륨(154mL, 922mmol)을 첨가하였다. 불균일한 갈색 슬러리를 오버헤드 기계적 교반기로 교반하고 68℃의 내부 온도로 가열하였다. 15분 후, 혼합물을 빙욕에서 실온으로 냉각시키고, 6M HCl(250mL)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 회백색 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O(3 x 500mL)로 세정하고, 진공에서 65℃에서 일정한 무게로 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(84.1g, 273mmol, 89% 수율)을 얻었다. MS(APCI+) m/z 309 [M+H]+.
실시예 5C: 3-( 벤질옥시 )-7- 메톡시나프탈렌 -2-아민
톨루엔(766mL) 및 tert-부탄올(766mL) 내 실시예 5B의 생성물(84.1g, 273mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(40.3mL, 289mmol)을 첨가하였다. 균질한 흑색 용액을 질소 하에 내부 온도 80℃로 가열하고, 전체 반응이 블라스트 쉴드 뒤에 있는 상태에서 디페닐 포스포라지데이트(62.2mL, 289mmol)를 90분에 걸쳐 적가하였다. 5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(1.5L)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2 x 100mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 180.1g의 암갈색 고체를 수득하였다. 고체를 추가 정제 없이 가수분해로 이월시켰다.
조 중간체에 디에틸렌트리아민(475mL, 4.40mol)을 첨가하였다. 불균일한 현탁액을 질소 하에 130℃의 내부 온도로 가열하고, 이 때 균일한 짙은 주황색 용액이 형성되었다. 16시간 후, 혼합물을 빙욕에서 실온으로 냉각시키고, H2O(1.5L)를 3분에 걸쳐 천천히 첨가하여 황색 고체의 침전 및 62℃의 내부 온도로 수반되는 발열을 야기하였다. 불균일한 현탁액이 실온으로 냉각되면, 조 고체를 CH2Cl2(1.5L)에 용해시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x 150mL)로 역-추출하고, 조합한 유기 층을 염수(3 x 100mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 78.8g의 주황색 고체를 얻었다. 고체를 이소프로판올(50mL)로 슬러리화하고, 여과를 통해 수집하고, 이소프로판올(1 x 50mL)로 재-슬러리화하고, 35℃에서 진공(15mbar)에서 건조하여 황색 고체로 표제 화합물(60.12g, 215mmol, 2 단계에 걸쳐 79% 수율)을 얻었다. MS(APCI+) m/z 280 [M+H]+.
실시예 5D: 메틸 {[3-(벤질옥시)-7-메톡시나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(363mL) 및 H2O(1.91mL, 106mmol) 내 실시예 5C의 생성물(59.2g, 212mmol) 및 탄산칼륨(58.6g, 424mmol)의 혼합물에 메틸 2-브로모아세테이트(30.1mL, 318mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 격렬하게 교반한 다음, 60℃의 내부 온도로 가열하였다. 70분 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고 H2O(600mL) 및 에틸 아세테이트(500mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 300mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(3 x 60mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 104.3g의 옅은 베이지색 고체를 얻었다. 고체를 헵탄(200mL)으로 마쇄하였다. 생성된 베이지색 고체를 여과를 통해 수집하고, 추가의 헵탄(2 x 30mL)으로 세정하고, 진공(15mbar)에서 35℃에서 건조하여 회백색 고체로 표제 화합물(72.27g, 206mmol, 97% 수율)을 얻었다. MS(APCI+) m/z 352 [M+H]+.
실시예 5E: 메틸 {[3-( 벤질옥시 )-1- 플루오로 -7- 메톡시나프탈렌 -2-일]아미노}아세테이트
실시예 5D의 생성물(30.0g, 85mmol) 및 N-플루오로벤젠술폰이미드(26.9g, 85mmol)의 혼합물에 테트라하이드로퓨란(THF)(854mL)을 첨가하고, 생성된 균일한 황색 용액을 실온에서 교반하였다. 90분 후, 물(150mL) 내 티오황산나트륨 5수화물(10.59g, 42.7mmol)의 용액을 첨가하여 잔류 산화제를 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트(600mL)를 첨가하고, 수성 층을 분리하고, 유기 층을 물(30mL) 내 탄산나트륨(18.10g, 171mmol)의 용액으로 세정하고 이어서 물:염수(1:1, 1 x 20mL)로 세정하였다. 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 옅은 황색/주황색 고체를 수득하였다. 고체를 tert-부틸 메틸 에테르(300mL)로 마쇄하고, 여과를 통해 수집하고, 필터 케이크(N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드)를 tert-부틸 메틸 에테르(2 x 100mL)로 세정했다. 여액을 농축하여 34.6g의 암적색 오일을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(750g SiO2, 헵탄에서 20% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(16.07g, 43.5mmol, 51% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 370 [M+H]+.
실시예 5F: 메틸 {[3-( 벤질옥시 )-1- 플루오로 -7- 메톡시나프탈렌 -2-일](술파모일)아미노}아세테이트
0℃에서 디클로로메탄(83mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(5.13mL, 59.1mmol)의 용액에 tert-부탄올(5.65mL, 59.1mmol)을 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(68.9mL) 내 실시예 5E의 생성물(14.55g, 39.4mmol) 및 트리에틸아민(10.98mL, 79mmol)의 미리형성된 용액을 첨가 깔때기를 통해 내부 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되도록 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 첨가 깔때기를 디클로로메탄(23mL)으로 헹구었다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 H2O(20mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 30mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1 x 30mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 주황색 오일을 얻었다. 잔사를 에틸 아세테이트(200mL)에 용해하고 물:염수(1:1, 2 x 50mL)로 세정하여 잔류 트리에틸아민 염산염을 제거했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 {[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일][(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}아세테이트를 수득하여 이를 정제하지 않고 사용하였다.
디클로로메탄 (98mL) 내 메틸 {[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일][(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}아세테이트의 용액에 트리플루오로아세트산(45.5mL, 591mmol)을 첨가하고, 생성된 어두운 용액을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 첨가 깔때기를 통해 포화 수성 중탄산나트륨(691mL)을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 농축하여 암적색 오일을 수득하였다; tert-부틸 메틸 에테르(60mL)를 첨가하면 황색 고체가 침전되어 그것은 여과를 통해 수집되고, tert-부틸 메틸 에테르(2 x 30mL)로 세정되고 35℃에서 진공(15mbar)에서 건조되어 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(13.23g, 29.5mmol, 2 단계에 걸쳐 75% 수율)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 449 [M+H]+.
실시예 5G: 5-(1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실온에서 테트라하이드로푸란(THF)(355mL) 내 실시예 5F의 생성물(13.23g, 29.5mmol)의 용액에 고체 칼륨 tert-부톡사이드(3.31g, 29.5mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 반응을 1M 염산(90mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(400mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 120mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3 x 50mL)로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
디클로로메탄(147mL) 내 조 중간체, 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(12.28g, 29.5mmol) 및 펜타메틸벤젠(13.11g, 88mmol)의 혼합물을 건조 질소의 분위기 하에서 내부 온도 -76℃로 냉각시켰다. 이어서, 내부 온도가 -72℃를 초과하여 상승하지 않도록 CH2Cl2 내 삼염화붕소(59.0mL, 59.0mmol)의 1M 용액을 15분에 걸쳐 적가했다. 첨가의 과정에 걸쳐, 반응은 암갈색으로 변하고 균질해졌다. 불완전한 전환이 관찰되었고 추가적인 삼염화붕소(2 x 5.90mL, 2 x 5.90mmol)가 첨가되어 완전한 전환을 초래했다. 반응을 -75℃에서 CH2Cl2:메탄올(10:1, 140mL)로 15분에 걸쳐 질소 하에 캐뉼러 이동을 통해 켄칭한 다음, 질소 하에 20분에 걸쳐 실온으로 천천히 가온했다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 갈색/황갈색 고체를 얻었고, 이를 여과로 수집하고 헵탄(5 x 40mL) 및 CH2Cl2(3 x 40mL)로 슬러리화했다. 조 고체를 이소프로판올(75mL)에 현탁시키고, 물질이 용해될 때까지 가온한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 천천히 냉각되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄(2 x 30mL)으로 세정하고, 60℃에서 진공(15mbar)에서 건조하여 5.11g의 백색 고체를 얻었다. 모액을 농축하고, 이 과정을 반복하여 백색 고체 1.96g을 추가로 수득하였다. 배치를 조합하여 표제 화합물(7.07g, 21.67mmol, 2 단계에 걸쳐 73.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (메탄올-d 4) δ ppm 7.60 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.6, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.89 (s, 3 H); MS (ESI-) m/z 325 [M-H]-.
실시예 5H: 5-{3-[( 벤질옥시 ) 메톡시 ]-1- 플루오로 -7- 메톡시 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일}-2-[(벤질옥시)메틸]-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
아세트산(10mL) 내 실시예 5G의 중간체(785mg, 1.89mmol)의 용액을 10% Pd/C 건조물(800mg)에 첨가하였다. 혼합물을 200psi 수소 압력 및 25℃에서 46시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 최소 부피로 농축하였다. 톨루엔(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 최소 부피로 농축하고, 이것을 두 번 반복하여 잔류 아세트산을 제거하였다. 생성된 고체를 50℃에서 진공 오븐에서 건조하여 조 물질을 제공하여 상당한 양의 des-OCH3 부산물을 함유하는 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 수득하였다. 이 혼합물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI-) m/z 329 [M-H]-.
이전 단계로부터의 조 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 및 디클로로메탄(6.2mL)의 용액을 주위 온도에서 교반하고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.988mL, 5.66mmol)을 첨가하였다. 벤질 클로로메틸 에테르(0.655mL, 4.71mmol)를 적가하고 주위 온도에서 교반을 계속하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(10mL) 및 염수(2mL)로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(40g SiO2, 헵탄에서 50% tert-부틸 메틸 에테르/헵탄, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(318mg, 0.557mmol, 2 단계에 걸쳐 30% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.38 - 7.21 (m, 10H), 6.88 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.69 (dtd, J = 7.5, 5.0, 2.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.71 (dt, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.8, 5.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 588 [M+H2O]+.
실시예 5I: 5-{(7R)-3-[(벤질옥시)메톡시]-1-플루오로-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-2-[(벤질옥시)메틸] -1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 5H로부터의 라세미 물질을 ChromScope™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 Waters SFC 80Q 시스템 상에서 수행된 분취용 SFC를 통해 정제하였다. 분취용 SFC 시스템에는 CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 80g/분의 유속으로 메탄올의 개질제와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에 의해 공급되는 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 120bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 1mL(50mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 30% 공-용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 임계값 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자로 치수 30mm i.d. x 250mm 길이를 갖는 Diacel CHIRALPAK® 30cm 컬럼이 장착되었다. 원하는 생성물을 함유하는 조기-용리한 분획을 조합하고 농축하여 표제 화합물(97mg, 0.17mmol, 31% 수율)을 수득하였다. 반대의 거울상이성질체를 함유하는 후기-용리한 분획을 농축하여 실시예 10에 사용하였다. 특성화 데이터는 실시예 5H의 생성물과 동일하고 절대 입체화학이 선택적으로 할당되었다.
실시예 5J: 5-[(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란(2mL) 내 실시예 5I의 생성물(94mg, 0.17mmol)의 용액을 20% Pd(OH)2/C, 습윤물(190mg)에 첨가하고, 혼합물을 60psi 수소 및 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 Phenomenex® Luna® C8(2) 5μm 100Å AXIA™ 컬럼(30mm x 225mm) 상에서 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배를 50mL/분(0-1.0분 5% A, 1.0-8.5분 선형 구배 5-100% A, 8.5-11.5분 100% A, 11.5-12.0분 선형 구배 95-5% A)의 유속에서 사용하였다. 샘플을 1.5mL 디메틸 술폭사이드:메탄올(1:1)에 주입했다. 다음 모듈로 구성된 맞춤형 정제 시스템이 사용되었다: Waters LC4000 분취용 펌프; Waters 996 다이오드-어레이 검출기; Waters 717+ 오토샘플러; Waters SAT/IN 모듈, Alltech Varex III 증발 광-산란 검출기; Gilson 506C 인터페이스 박스; 및 2개의 Gilson FC204 분획 수집기. 시스템은 분획 수집기 제어 및 분획 추적을 위해 Abbott에서 개발한 비쥬얼 베이직 응용프로그램을 사용하여 자동화된 Waters Millennium32 소프트웨어를 사용하여 제어되었다. UV 신호 임계값을 기준으로 분획을 수집하고 0.8mL/분의 유속에서 70:30 메탄올:10mM NH4OH(수성)를 사용한 Finnigan Navigator 상에서 양성 APCI 이온화를 사용하여 흐름 주입 분석 질량 분석에 의해 후속적으로 분석된 분획을 선택했다. 루프-주입 질량 스펙트럼은 Navigator 1.8 소프트웨어를 실행하는 Finnigan Navigator와 Abbott에서 개발한 비쥬얼 베이직 응용프로그램에 의해 제어되는 분획 주입을 위한 Gilson 215 액체 처리기를 사용하여 획득했다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 동결건조하여 실시예 5J(34mg, 0.10mmol, 63% 수율)를 얻었다. 특성화 데이터는 실시예 11의 최종 생성물과 동일했고 절대 입체화학이 선택적으로 할당되었다.
실시예 6: 5-[7-(2- 사이클로프로필에틸 )-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 105)
실시예 6A: 5-(7-브로모-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
건조 250mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 1G의 생성물(4g, 8.60mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(2.55g, 17.2mmol)을 사입하였다. 용기를 5분 동안 건조 질소로 퍼지한 다음 CH2Cl2(80mL)를 사입하였다. 탁한 백색 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 CH2Cl2 내 트리클로로보란(25.8mL, 25.8mmol)의 1M 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 에틸 아세테이트(30mL)로 -78℃에서 켄칭하고 이어서 메탄올(5.22mL)을 신속하게 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 질소 하에 20분에 걸쳐 주위 온도로 천천히 가온하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 회백색 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트/헵탄(1:1, 30mL)으로 슬러리화하고, 5분 동안 교반한 다음, 여과를 통해 단리하였다. 생성된 고체를 추가의 에틸 아세테이트:헵탄(1:1, 2 x 5mL), 그 다음 헵탄(2 x 5mL)으로 슬러리화하고 여과를 통해 다시 단리하였다. 생성된 고체를 일정한 무게로 건조하여 표제 화합물(2.9g, 7.73mmol, 90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.89 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.50 (s, 2H).
실시예 6B: 5-{7-[(E)-2- 사이클로프로필에테닐 ]-1- 플루오로 -3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 6A의 생성물(0.134g, 0.36mmol)의 용액에 디옥산:물(3:1, 3.6mL, 0.1M)을 첨가하고 이어서 (E)-2-(2-사이클로프로필비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.139g, 0.714mmol) 및 탄산칼륨(0.148g, 1.072mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액에 N2를 10분 동안 살포한 다음, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드를 첨가하였다. 살포를 5분 동안 계속한 다음, 2상 현탁액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔사를 SiO2(에틸 아세테이트 내 0-25% 메탄올) 상에서 정제하여 표제 화합물(0.048g, 0.132mmol, 37%)을 얻었다. MS(ESI-) m/z 361 [M-H]-.
실시예 6C: 5-[7-(2-사이클로프로필에틸)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 6B의 생성물(0.048g, 0.132mmol) 및 트리플루오로에탄올(2mL)을 20mL Parr® 반스테드 하스텔로이 C 반응기에서 10% Pd/C, 건조물(0.014g, 0.132mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 수소(158psi) 하에 86시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 생성하고 이를 역상 HPLC(Phenomenex® C8(2) Luna® 5μm AXIA™ 150 x 30 mm에 의해, 물 내 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 3%에서 100% 구배를 18분에 걸쳐 (3mL/분에서 100mL/분) 정제하여 표제 화합물(0.013g, 27%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.37 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 3H), 0.64 (pd, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 0.40 - 0.30 (m, 2H), -0.07 (d, J = 4.5 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 367 [M-H]-.
실시예 7: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 106)
실시예 7A: 5-[3-( 벤질옥시 )-1- 플루오로 -7-(2-메톡시에톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드(0.8mL) 내 실시예 1H의 생성물(97mg, 0.24mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(66.7mg, 0.480mmol) 및 탄산세슘(180mg, 0.552mmol)의 혼합물을 75℃에서 40분간 교반하였다. 용액을 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄, 그 다음 디클로로메탄:메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(100mg, 0.217mmol, 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 459 [M-H]-.
실시예 7B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세트산(4mL) 내 실시예 7A(320mg, 0.695mmol)의 용액을 20mL Parr® 반스테드 하스텔로이 C 반응기에 넣었다. 10% Pd/C, (320mg, 3.01mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 140psi의 수소 분위기 하에서 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(A) 및 물 내 10mM 암모늄 아세테이트(B)로 50mL/분의 유속(0-1.0분 5% A, 1.0-8.5분 선형 구배 5-100% A, 8.5-11.5분 100% A, 11.5-12.0분 선형 구배 95-5% A)에서 용리된 Phenomenex® C8(2) Luna® 5μm AXIA™ 150 x 30 mm 컬럼 상에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(30mg, 0.080mmol, 11.53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 16.6, 4.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H); MS (APCI-) m/z 373.2 [M-H]-.
실시예 8: 5-[7-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 107)
실시예 8A: 5-[3-(벤질옥시)-7-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸 포름아미드(DMF)(3mL) 내 실시예 1H(300mg, 0.746mmol), 탄산세슘(486mg, 1.491mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(151mg, 1.118mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 2N Na2CO3(1.5mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 유기 층은 버렸다. 수성 층을 2N HCl로 pH 1-2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물(230mg, 0.504mmol, 67.6% 수율)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 1H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.38 - 0.29 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 457.0 [M+H]+.
실시예 8B: 5-[7-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
표제 화합물을 실시예 7B에 기재된 절차를 사용하여 실시예 8A로부터 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.42 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 16.5, 4.9 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.04 - 0.93 (m, 1H), 0.48 - 0.39 (m, 2H), 0.16 (m, 2H). MS (APCI-) m/z 369.2 [M-H]-.
실시예 9: 5 -(1- 플루오로 -3- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)- 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 108)
실시예 1H의 생성물(1.0g, 2.49mmol) 및 아세트산(16.2mL)을 25mL Parr® 반스테드 하스텔로이 C 반응기에서 10% Pd/C, 건조물(1.0g, 9.4mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 수소(140psi) 하에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 여액으로부터 휘발성 물질을 제거하여 조 잔사(900mg)를 얻었다. 조 잔사(600mg)의 일부를 분취용 HPLC[Waters XBridge™ C18 5μm OBD 컬럼, 50 x 100mm, 유속 90mL/분, 완충액(0.1% 트리플루오로아세트산) 내 아세토니트릴의 3-100% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물(23mg, 0.077mmol, 5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.46 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 1.69 (h, J = 5.5, 4.8 Hz, 4H); MS (APCI -) m/z 299 [M-H]-.
실시예 10: 5 -[(7 S )-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7- 메톡시 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3 -트리온(화합물 109)
실시예 5I로부터 후기-용리하는 피크로부터의 분획을 농축하여 5-{(7S)-3-[(벤질옥시)메톡시]-1-플루오로-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-2-[(벤질옥시)메틸]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(88mg, 0.15mmol, 28% 수율)을 수득하였다. 이 물질을 실시예 5J로부터의 절차에 따라 수소화분해하도록 하여 표제 화합물(30mg, 0.091mmol, 60% 수율)을 수득하였다. 특성화 데이터는 실시예 11의 최종 생성물과 동일했고 절대 입체화학이 선택적으로 할당되었다.
실시예 11: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 110)
아세트산(2mL) 내 실시예 5G의 생성물(203mg, 0.622mmol)의 용액을 10% Pd/C, 건조물(209mg)에 첨가하였다. 혼합물을 24psi 수소 압력 및 25℃ 하에서 13시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 최소 부피로 농축하였다. 잔사를 2-커플링된 Phenomenex® C8(2) Luna® 5μm AXIA™ 100Å 컬럼(각각 30mm x 150mm) 상에서 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 아세토니트릴(A) 및 물 내 10mM 암모늄 아세테이트(B)의 구배는 50mL/분의 유속(0-0.5분 5% A, 0.5-8.5분 선형 구배 05-100% A, 8.7-10.7분 100% A, 10.7-11분 선형 구배 100-05% A)으로 사용되었다. 샘플을 1.5mL 디메틸 술폭사이드:메탄올(1:1)에 주입했다. 다음 모듈로 구성된 Agilent 1100 시리즈 정제 시스템이 사용되었다: API-전자분무 소스가 있는 Agilent 1100 시리즈 LC/MSD SL 질량 분석기; 2개의 Agilent 1100 시리즈 분취용 펌프; Agilent 1100 시리즈 등용매 펌프; 분취용(0.3mm) 플로우 셀이 있는 Agilent 1100 시리즈 다이오드 어레이 검출기, Agilent 액티브-스플리터, IFC-PAL 분획 수집기/자동 시료 채취기. 질량 분석기용 구성 펌프는 3:1 메탄올:물을 0.1% 포름산과 함께 1mL/분의 유속으로 사용했다. 목표 질량에 대한 추출된 이온 크로마토그램(EIC)이 방법에 지정된 임계값을 초과하는 경우 분획 수집이 자동적으로 촉발되었다. 시스템은 데이터 내보내기를 위한 맞춤형 Chemstation 매크로와 함께 Agilent Chemstation(Rev B.10.03), Agilent A2Prep 및 Leap FractPal 소프트웨어를 사용하여 제어되었다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 메탄올(5mL)을 첨가하였다. 슬러리를 초음파 처리하고 여과하였다. 수집된 고체를 메탄올(2 x 1mL)로 세정하고 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(19.3mg, 0.058mmol, 9.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 6.48 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 16.7, 5.0 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 17.2, 6.4 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.6, 6.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.82 (ddt, J = 12.7, 8.0, 4.0 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 329 [M-H]-.
실시예 12: 5 -(5- 플루오로 -7- 하이드록시 -3,4- 디하이드로 -2 H -1- 벤조피란 -6-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 111)
실시예 12A: 1-( 벤질옥 시)-5-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠.
-60℃에서 테트라하이드로푸란(800mL) 내 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠(40g, 168mmol) 및 벤질 알코올(18.4mL, 176mmol)의 현탁액에 내부 온도가 -50℃ 미만으로 유지되도록 칼륨 tert-부톡사이드(176mL, 176mmol, 테트라하이드로푸란 내 1M)를 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄(40mL)으로 켄칭하고, 물(200mL) 및 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 실온으로 가온하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 염수(160mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 헵탄(500mL)을 조 고체에 첨가하고, 혼합물을 65℃의 내부 온도로 가열한 다음, 실온으로 서서히 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 차가운 모액 및 추가의 헵탄(120mL)으로 세정한 다음, 60℃에서의 진공 오븐에서 일정한 무게로 건조하여 39.95g의 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 농축한 다음, 헵탄(100mL)으로부터 고체를 침전시켜 추가의 7.56g의 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 총 회수는 47.5g 146mmol, 87% 수율이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 5H), 5.36 (s, 2H).
실시예 12B: 2-( 벤질옥시 )-4- 브로모 -6- 플루오로아닐린 .
테트라하이드로푸란(56.8mL) 및 메탄올(56.8mL)의 혼합물 내 실시예 12A로부터의 생성물(5.68g, 17.4mmol) 및 아연 더스트(5.70g, 87mmol)의 현탁액에 포화 수성 염화암모늄(28.4mL)을 내부 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 혼합물을 Celite®(5g)를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(56.8mL)로 세정하였다. 여액을 염수(56.8mL)로 세정한 다음 수성 층을 에틸 아세테이트(28.4mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(28.4mL), 그 다음 염수(22.7mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(5.2g, 17.5mmol, 100% 수율)을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.52- 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.99 -6.93 (m, 2 h), 5.16 (s, 2H), 4.83 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+.
실시예 12C: N-(2-( 벤질옥시 )-4- 브로모 -6- 플루오로페닐 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드 .
16℃ 미만의 내부 온도에서 아세토니트릴(56mL) 내 실시예 12B로부터의 생성물(5.6g, 18.96mmol) 및 피리딘(2.30mL, 28.4mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(3.48mL, 24.6mmol)을 천천히 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(56mL) 및 물(56mL)로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄(28mL)으로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수(28mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(7.41g, 18.9mmol, 100% 수율)을 수득하여 이를 정제 없이 다음 단계에 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.04 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 8H), 5.24 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 390 [M-H]-.
실시예 12D: 메틸 2-(N-(2-(벤질옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세테이트.
디메틸포름아미드(37mL) 내 실시예 12C로부터의 생성물(7.40g, 18.9mmol) 및 탄산칼륨(7.82g, 56.6mmol)의 현탁액에 메틸 브로모아세테이트(2.09mL, 22.6mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 60℃의 내부 온도로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 1M 염산(74mL)으로 켄칭하였다. 조 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(74mL, 2 x 37mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(2 x 37mL), 이어서 염수(37mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(9.130g, 19.67mmol, 104% 수율)을 수득하고, 이를 (100% 수율) 가정하여 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.47 - 7.30 (m, 7H), 5.25 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 481 [M-H]-.
실시예 12E: 메틸 2-((2-( 벤질옥시 )-4- 브로모 -6- 플루오로페닐 )아미노)아세테이트.
메탄올(76.8mL) 내 실시예 12D로부터의 생성물(8.76g, 18.87mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(10.8mL, 47.2mmol, 메탄올 내 25중량%)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 60℃의 내부 온도로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(87.6mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄(17.5mL)으로 켄칭하고, 물(43.8mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 43.8mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수(26.3mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여, 100% 수율을 가정하여 정제 없이 다음 단계에 사용된 조 표제 화합물(7.281g, 19.77mmol, 105% 수율)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H),7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 1 H), 5.22 (td, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 7.0, 3.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+.
실시예 12F: 메틸 2-((2-( 벤질옥시 )-4- 브로모 -6- 플루오로페닐 )(N-( tert - 부톡시카르보닐 )술파모일)아미노)아세테이트
0℃에서 디클로로메탄 내 클로로술포닐 이소시아네이트(2.46mL, 28.3mmol)의 용액에 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 tert-부탄올(2.71mL, 28.3mmol)을 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(27.8mL) 내 실시예 12E로부터의 생성물(6.95g, 18.88mmol) 및 트리에틸아민(5.26mL, 37.8mmol)의 미리형성된 용액을 내부 온도가 10℃ 이상으로 상승하지 않도록 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 물(70mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2 x 35mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 1M 수성 중황산나트륨(40mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 고체를 1:1 헵탄/에틸 아세테이트(24mL)로부터 침전시키고, 차가운 헵탄(21mL)으로 세정하고, 진공 오븐에서 60℃에서 일정한 무게로 건조하여 표제 화합물(9.8188g, 17.94mmol, 95% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.31 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 545 [M-H]-.
실시예 12G: 메틸 2-((2-( 벤질옥시 )-4- 브로모 -6- 플루오로페닐 )( 술파모일 )아미노)아세테이트.
디클로로메탄(100mL) 내 실시예 12F로부터의 생성물(25.1g, 45.9mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(53.0mL, 688mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 클로로포름(125mL)으로 희석하고 진공에서 농축했다. 조 잔사를 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하고 포화 수성 인산이나트륨(200mL)으로 최종 pH 7로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(125mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(75mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 진한 황색 시럽으로 표제 화합물(21.76g, 48.7mmol, 106% 수율)을 수득하고, 이를 100% 수율을 가정하여 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.53 - 7.49 (m, 2H),7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 5.21 (s, 2 H), 4.40 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 447 [M+H]+.
실시예 12H: 5-[2-( 벤질옥시 )-4- 브로모 -6-플루오로페닐]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란(300mL) 내 실시예 12G로부터의 생성물(29.769g, 66.6mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(22.8mL, 100mmol, 메탄올 내 25중량%)의 용액을 주사기를 통해 천천히 첨가하였다. 30분 후, 반응을 1M 염산(150mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 염수(90mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 80℃로 가열하여 에틸 아세테이트(180mL)에 용해시켰다. 온도를 유지하면서 헵탄(90mL)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가가 완료되면, 현탁액을 서서히 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 50℃에서 일정한 무게로 건조하여 표제 화합물(17.564g, 42.3mmol, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 414 [M-H]-.
실시예 12I: 5-[6-(벤질옥시)-4-브로모-2-플루오로-3-(프로프-2-엔-1-일)페닐]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
0℃에서 테트라하이드로푸란(5mL) 내 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.474mL, 3.13mmol)의 용액에 n-부틸리튬(1.2mL, 3mmol, 헥산 내 2.5M)의 용액을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한 다음, -78℃의 내부 온도로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(2.5mL) 내 실시예 12H로부터의 생성물(0.5g, 1.204mmol)의 용액을 내부 온도가 -65℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였고, 이어서 N,N,N ',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.200mL, 1.325mmol)을 첨가했다. 생성된 적색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 알릴 브로마이드(0.11mL, 1.271mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온으로 천천히 가온되도록한 다음, 1M 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x). 조합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 트리에틸아민(0.336mL, 2.408mmol)을 첨가하고, 조 물질을 40g Gold® Teledyne ISCO 컬럼 상으로 장입한 다음 (0.1% 트리에틸아민을 첨가하여) 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트리에틸아민 염으로서 표제 화합물(0.3915g, 0.352mmol, 29.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.53 - 7.04 (m, 6H), 5.90 - 5.70 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.01 (dt, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 17.2, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 454 [M-H]-.
실시예 12J: 5-[6-( 벤질옥시 )-4- 브로모 -2- 플루오로 -3-(3- 하이드록시프로필 )페닐]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란(7.8mL) 내 실시예 12I로부터의 생성물(0.3910g, 0.703mmol, 트리에틸아민 염)의 용액에 9-보라비사이클로[3.3.1]노난(3.4mL, 1.7mmol, 테트라하이드로푸란 내 0.5M)의 용액을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 1M 수성 수산화나트륨(1.7mL, 1.7mmol)을 내부 온도가 6℃ 미만을 유지하도록 천천히 첨가하고 이어서 수성 과산화수소(0.301mL, 4.92mmol, 물 내 50중량%)를 내부 온도가 15℃ 미만으로 유지하도록 적가하였다. 1시간 후, 1M 염산에 이어 1M 수성 티오황산나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x), 조합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 1:1 디클로로메탄/아세토니트릴에 용해하고 트리에틸아민(0.196mL, 1.405mmol)을 첨가한 다음, 용액을 40g Gold® Teledyne ISCO 컬럼 상으로 장입하고 (0.1% 트리에틸아민이 첨가된) 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 구배를 실행함에 의해 정제하여 트리에틸아민 염으로서 표제 화합물(0.2796g, 0.487mmol, 69.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.54 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.44 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (td, J = 8.0, 2.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 471 [M-H]-.
실시예 12K: 5-[7-( 벤질옥시 )-5- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -6-일]- 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
20mL 압력 방출 바이알에서, 탄산세슘(0.381g, 1.170mmol), 2-디(tert-부틸)포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-3-메톡시-6-메틸비페닐(RockPhos, 9mg, 0.019mmol), 및 [(2-디-tert-부틸포스피노-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(RockPhos Pd G3 전촉매, 16mg, 0.019mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드(6.5mL) 내 실시예 12J로부터의 생성물(0.224g, 0.390mmol, 트리에틸아민 염)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 진공 및 질소 백필의 5 사이클로 탈기한 다음 100℃로 가열했다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1M 염산으로 켄칭하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x). 그 다음 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(3x) 및 염수로 세정하였다. 조합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(APCI-) m/z 391 [M-H]-.
실시예 12L: 5-(5- 플루오로 -7- 하이드록시 -3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(3.8mL) 내 실시예 12K의 생성물(0.191g, 0.487mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.144g, 0.973mmol)의 현탁액에 용액 삼염화붕소(1.46mL, 1.46mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 내부 온도가 -70 ℃ 이상으로 상승하지 않도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 0℃로 가온한 다음 -78℃로 재-냉각하고 에틸 아세테이트(2mL), 이어서 에탄올(2mL)로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔사를 수득하고 이를 헵탄(3 x 5mL) 및 1:1 헵탄/에틸 아세테이트(2 x 5mL)로 분쇄하였다. 고체를 Phenomenex® Luna® C8(2) 5μm 100Å AXIA™ 컬럼(30 mm x 75 mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 아세토니트릴(A) 및 물 내 10mM 암모늄 아세테이트(B)의 구배를 사용하여, 50mL/분의 유속(0-1.0분 5% A, 1.0-8.5분 선형 구배 5-100% A, 8.5-11.5분 100% A, 11.5-12.0분 선형 구배 95-5% A)에서 추가 정제하여 암모늄 염으로서 표제 화합물(13.0mg, 0.041mmol, 8.4% 수율)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86 (qd, J = 6.4, 4.1 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 301 [M-H]-.
실시예 13: 5-(5-플루오로-7-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-6-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 112)
실시예 13A: 5-[6-( 벤질옥시 )-4- 브로모 -2- 플루오로 -3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)페닐]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
0℃에서 테트라하이드로푸란(10mL) 내 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.949mL, 6.26mmol)의 용액에 n-부틸리튬(1.2mL, 3mmol, 헥산 내 2.5M)의 용액을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한 다음 -78℃의 내부 온도로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(5mL) 내 실시예 12H로부터의 생성물(1.0g, 2.4mmol)의 용액을 내부 온도가 -65℃ 미만으로 유지되도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하고, 이어서 N,N,N ',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.400mL, 2.65mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1-브로모-3-메틸부트-2-엔(0.623mL, 4.82mmol, 90% 순도)을 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온으로 천천히 가온되도록한 다음, 1M 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x). 조합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 트리에틸아민(0.336mL, 2.408mmol)을 첨가하고 물질을 80g Gold® Teledyne ISCO 컬럼 상에 장입한 다음 (0.1% 트리에틸아민을 첨가한) 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트리에틸아민 염으로 표제 화합물(0.5033g, 0.861mmol, 35.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.65 - 7.08 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.65 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 483 [M-H]-.
실시예 13B: 5-[6-( 벤질옥시 )-2- 플루 오로-4-하이드록시-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)페닐]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
20mL 압력 방출 바이알에, 탄산세슘(0.785g, 2.41mmol), 2-디(tert-부틸)포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-3-메톡시-6-메틸비페닐(RockPhos, 19mg, 0.040mmol), 및 [(2-디-tert-부틸포스피노-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(RockPhos Pd G3 전촉매, 34mg, 0.040mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(9.4mL) 내 실시예 13A로부터의 생성물(0.4693g, 0.803mmol, 트리에틸아민 염)의 현탁액에 첨가하고 그 다음 물(0.145mL, 8.03mmol)을 첨가하였다. 바이알을 진공 하에 두고 그 다음 5 사이클을 통해 질소로 역충전함에 의해 생성된 현탁액을 탈기시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 7시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1M 염산으로 켄칭하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음(3x), 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(3x) 및 염수로 세정하였다. 조합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하고 트리에틸아민(0.336mL, 2.408mmol)을 첨가하고 조 물질을 24g Gold® Teledyne ISCO 컬럼 상에 장입한 다음 (0.1% 트리에틸아민을 첨가한) 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트리에틸아민 염으로 표제 화합물(0.5033g, 0.861mmol, 35.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (ddt, J = 10.1, 7.5, 2.7 Hz, 3H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 1.68 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 1.5 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 419 [M-H]-.
실시예 13C: 5-[3-(3- 클로로 -3- 메틸부틸 )-2-플루오로-4,6-디하이드록시페닐]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(5mL) 내 실시예 13B의 생성물(0.2428g, 0.465mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.138g, 0.931mmol)의 현탁액에 용액 삼염화붕소(2.79mL, 2.79mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 내부 온도가 -70 ℃ 이상으로 상승하지 않도록 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 그 다음 혼합물을 -78℃로 재-냉각하고, 에틸 아세테이트(1mL)에 이어서 에탄올(1mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 헵탄(3 x 5mL)으로 마쇄하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(APCI-) m/z 365 [M-H]-.
실시예 13D: 5-(5- 플루오로 -7- 하이드록시 -2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(5mL) 내 실시예 13C의 생성물(0.171g, 0.465mmol)의 용액에 실버 트리플루오로메탄술포네이트(0.239g, 0.931mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 80℃의 내부 온도로 가열하였다. 15시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 고체를 1:1 메탄올/아세토니트릴로 광범위하게 세정하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 210nm에서 관찰하면서 역상 분취용 HPLC, Waters XBridge™ C18 5μm OBD 컬럼, 50 x 100mm에 의해, 유속 100mL/분, 완충액 내 5-40% 아세토니트릴의 구배(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨)에 의해 정제하여 암모늄 염으로 표제 화합물(0.009g, 0.026mmol, 5.57% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 329 [M-H]-.
실시예 14: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2 H -1-벤조피란-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 113)
실시예 14A: 2- 플루오로 -4- 메톡시 -1-((2-메틸부트-3-인-2-일)옥시)벤젠
주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드(35mL) 내 3-클로로-3-메틸-1-부틴(1.9mL, 16mmol) 및 2-플루오로-4-메톡시페놀(3.9mL, 35mmol)의 용액에 요오드화칼륨(9.93g, 59.8mmol), 탄산칼륨(9.72g, 70.4mmol) 및 요오드화구리(I)(0.134g, 0.704mmol)를 첨가하였다. 5℃ 내지 10℃(내부)의 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 추가 1당량의 3-클로로-3-메틸-1-부틴을 첨가하고 65℃에서 계속 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다; 이어서 20분 동안 추가로 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔사를 30% tert-부틸 메틸 에테르:헵탄(1500mL)으로 용리된 유리 깔때기(직경 140mm)에서 SiO2 플러그(50mm)를 통해 통과시켰다. 여액을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피(330g SiO2; 0%에서 20% tert-부틸 메틸 에테르:헵탄으로 용리)에 의해 추가 정제하여 5.91g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 1.62 (s, 6H).
실시예 14B: 8- 플루오로 -6- 메톡시 -2,2-디메틸-2H- 크로멘
주위 온도에서 1,2-디클로로에탄(100mL) 내 실시예 14A(15.2g, 73.0mmol)의 용액에 트리페닐포스피네골드(I) 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미데이트(0.540g, 0.730mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 추가로 170mg의 금 촉매로 처리하고 밤새 교반하였다. 어두운 혼합물을 농축하고, 잔사를 750g SiO2 컬럼의 상단에 놓고 0%에서 60% CH2Cl2:헵탄으로 용리하여 농축 후 오일을 제공하였다. 잔사를 200mL의 CH2Cl2에 녹이고 MgSO4(5g) 및 탈색 목탄(22g)으로 처리하고 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토의 플러그를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 10.83g(71%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.53 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
실시예 14C: 8- 플루오로 -6- 메톡시 -2,2- 디메틸크로만
테트라하이드로푸란(70mL) 내 실시예 14B(6.60g, 28.5mmol)의 용액을 주위 온도에서 250mL 압력 병 내 5% Pd/C(7.19g, 31.5mmol)에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 수소(50psi) 하에 1.2시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 90% 순도의 표제 화합물(6.1g)을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.54 (ddd, J = 12.7, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 6.39 (dt, J = 2.9, 1.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 3H), 2.76 (app t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (app t, J = 6.8, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 6H).
실시예 14D: 8- 플루오로 -6-((2-메톡시에톡시)메톡시)-2,2-디메틸크로만
-10℃에서 CH2Cl2(40mL) 내 실시예 14C(2.00g, 9.51mmol)의 용액에 CH2Cl2(47.6mL, 47.6mmol) 내 1M BBr3을 첨가하였다. 4시간 후, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 플라스크의 내부에 아래로 부가된 메탄올로 혼합물을 조심스럽게 켄칭하였다. 발열이 중단되면, 과량의 메탄올(150mL)을 첨가하고, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 혼합물을 60℃ 배스에서 농축하고, 생성된 잔사를 메탄올로부터 다시 농축시켰다(2x). 페놀, 8-플루오로-2,2-디메틸크로만-6-올을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 6.36 (ddd, J = 12.2, 2.1, 1.4 Hz, 1H), 6.31 (ddt, J = 2.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 2.72 (app t, J = 6.7, 0.9 Hz, 2H), 1.79 (app t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H).
주위 온도에서 테트라하이드로푸란(40mL) 내 8-플루오로-2,2-디메틸크로만-6-올(1.8g, 9.2mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 내 1M 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(13.7mL, 13.7mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 1-(클로로메톡시)-2-메톡시에탄(1.6mL, 14mmol)을 첨가하고 15분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄(포화 수성)으로 켄칭하고, 물(100mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)가 포함된 분별 깔때기로 옮기고, 진탕하였다. 유기상을 1M HCl(100mL), 포화 NaHCO3(100mL), 물(100mL) 및 염수(50mL)로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 기준선 불순물(220g SiO2, 50%에서 100% tert-부틸 메틸 에테르:헵탄으로 용리)을 제거하여 표제 화합물을 85% 수율로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.68 (ddt, J = 12.4, 2.9, 0.7 Hz, 1H), 6.57 (ddt, J = 2.6, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 1.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H).
실시예 14E: 8- 플루오로 -7- 요오도 -6-((2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 )-2,2- 디메틸크로만
-66℃에서 테트라하이드로푸란(50mL) 내 실시예 14D(2.28g, 8.02mmol) 및 테트라메틸에틸렌디아민(2.4mL, 16mmol)의 용액에 내부 온도를 <-60℃로 유지하는 속도로 사이클로헥산(8.0mL, 11mmol) 내 1.4M s-BuLi를 첨가하였다. 3시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물에 테트라하이드로푸란 내 I2(6.7mL, 16.84mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 물 및 에틸 아세테이트가 있는 분별 깔때기로 옮기고, 포화 중아황산나트륨으로 진탕하였다. 유기 상을 1M HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(94% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.77 (dd, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
실시예 14F: tert -부틸 ({8- 플루오로 -6-[(2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}아미노)아세테이트
주위 온도에서 디옥산(50mL) 내 실시예 14E(3.00g, 7.31mmol) 및 tert-부틸 2-아미노아세테이트(1.2mL, 8.8mmol)의 용액에 탄산세슘(4.77g, 14.6mmol), [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(BrettPhos Pd G3, 0.663g, 0.731mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(BrettPhos, 0.393g, 0.731mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고(3 x 진공/퍼지 N2); 그 다음 98℃로 가열하였다. 90분 후 10% 미만이 전환되었다. 추가 BrettPhos(0.1 당량) 및 BrettPhos Pd G3(0.1 당량)을 첨가하고 가열을 계속했다. 2시간 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트(에멀젼) 사이에 분배하였다. 유기 상을 추가 부분의 물(에멀젼) 및 염수로 세정한 다음 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(220g SiO2, 0%에서 50% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용리)에 의해 정제하여 2.56g(67%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.60 (dt, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.41 (td, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 6H).
실시예 14G: tert -부틸([( tert - 부톡시카르보닐 ) 술파모일 ]{8- 플루오로 -6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}아미노)아세테이트
-5℃에서 CH2Cl2(20mL) 내 술퍼이소시아나티딕 클로라이드(0.80mL, 9.3mmol)의 용액에 2-메틸프로판-2-올(0.89mL, 9.3mmol)을 첨가하였다. 30분 후, CH2Cl2(20mL) 내 실시예 14F(2.56g, 6.19mmol) 및 트리에틸아민(1.7mL, 12mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2가 있는 분별 깔때기로 옮기고 염수로 세정하였다. 유기 상을 농축하고, 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르에 녹이고 물(에멀젼) 및 염수로 세정한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 90% 순도로 3.32g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.82 -6.77 (m, 1H), 5.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.47 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.74 (app t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 (app t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 10.7 Hz, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 14H: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
주위 온도에서 2-메틸테트라하이드로푸란(30mL) 내 실시예 14G(1.78g, 3.00mmol)의 용액에 CH3OH(15.9mL, 9.01mmol) 내 6% Mg(OCH3)2를 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하였다. 36시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 규조토를 통해 여과하였다 (2-메틸테트라하이드로푸란으로 용리). 여액을 농축하고 Whatman 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 멤브레인 필터(0.45마이크론 x 25mm; 2-메틸테트라하이드로푸란으로 용리)를 통해 다시 여과하고 농축하여 5-{8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온을 수득하여 다음 반응에 직접 사용하였다. MS(ESI-) m/z 325 [M-H]-.
주위 온도에서 5-{8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.040g, 0.096mmol)의 무수 샘플에 디옥산 내 4M HCl(0.5mL, 2mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에테르로 마쇄하고, 초음파 처리하고, 여과하여 3.3mg(10%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.74 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.63 (app t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 (app t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H).
실시예 15: 5 -(1,4- 디플루오로 -3- 하이드록시 -7- 메톡시 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 114)
실시예 15A: 5-[3-(벤질옥시)-7-브로모-1,4-디플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드(6.73mL) 내 실시예 1F의 생성물(300mg, 0.603mmol)의 혼합물에 Selectfluor®(256mg, 0.724mmol)를 첨가하고, 용액을 65℃로 가열하였다. 90분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 산화제를 물(3.3mL) 내 티오황산나트륨 5수화물(404mg, 1.63mmol)의 용액으로 켄칭하였다. 15분 동안 교반한 후, 물(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 포화 수성 염화암모늄(2 x 10mL) 및 염수(1 x 10mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 {[3-(벤질옥시)-7- 브로모-1,4-디플루오로나프탈렌-2-일](술파모일)아미노}아세테이트를 점성 주황색 오일로 얻어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI+) m/z 516 [M+H]+.
실온에서 테트라하이드로푸란(2.69mL) 내 이전 반응으로부터의 메틸 {[3-(벤질옥시)-7-브로모-1,4-디플루오로나프탈렌-2-일](술파모일)아미노}아세테이트의 용액에 주사기를 통해 나트륨 메톡사이드(207μL, 0.905mmol)(메탄올 내 25중량%)의 용액을 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 5분 후, 반응을 1M 염산(3mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 1mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(2 x 1mL), 포화 수성 염화암모늄(2 x 1mL) 및 염수(1 x 1mL)로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(24g SiO2, CH2Cl2에서 10% 메탄올/CH2Cl2로)를 통해 정제하여 표제 화합물을 소량의 분리할 수 없는 불순물과 함께 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계로 이행되었다. MS(APCI+) m/z 484 [M+H]+.
실시예 15B: 5-[3-( 벤질옥시 )-1,4- 디플루오로 -7-메톡시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 15A의 생성물(301mg, 0.623mmol), [(2-디-tert-부틸포스피노-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(RockPhos Pd G3 전촉매, 16.1mg, 0.019mmol), 및 탄산세슘(609mg, 1.87mmol)의 혼합물을 진공 하에 두고 5분 동안 교반한 다음, 플라스크를 질소로 충진하고 N,N-디메틸포름아미드(3.11mL)와 무수 메탄올(126μL, 3.11mmol)의 미리형성된 혼합물을 첨가했다. 생성된 현탁액을 5회의 진공/질소 백필로 탈기한 다음 80℃의 내부 온도로 가열했다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산(5mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(5mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 5mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(4 x 5mL)으로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, CH2Cl2에서 10% 메탄올/CH2Cl2로)를 통해 정제하여 표제 화합물을 소량의 분리할 수 없는 불순물과 함께 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계로 이행되었다. MS(APCI+) m/z 435 [M+H]+.
실시예 15C: 5-(1,4- 디플루오로 -3- 하이드록시 -7-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(445μL) 내 실시예 15B의 생성물(38.7mg, 0.089mmol) 및 펜타메틸벤젠(39.6mg, 0.267mmol)의 혼합물을 건조 질소의 분위기에서 내부 온도 -76℃로 냉각시켰다. 이어서, 내부 온도가 -72℃를 초과하여 상승하지 않도록 CH2Cl2 내 1M 용액의 삼염화붕소(178μL, 0.178mmol)를 15분에 걸쳐 적가했다. 15분 후, 반응은 질소 하에서 캐뉼러 이동을 통해 CH2Cl2/메탄올(10:1, 230μL)을 사용하여 -75℃에서 켄칭되었다. 그 다음 혼합물을 질소 하에 실온으로 천천히 가온하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 갈색 고체를 얻었고 이를 HPLC(Phenomenex® Luna® 10μM C18(2) 100Å AXIA™(00G-4253-U0-AX) 컬럼, 250 x 30mm, 유속 50mL/분, 완충액(0.025M 수성 암모늄 아세테이트) 내 아세토니트릴의 5-95% 구배를 통해 정제하여 표제 화합물(10.3mg, 0.030mmol, 34% 수율)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.84 (dd, J= 9.3, 1.4 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H); MS (ESI-) m/z 343 [M-H]-.
실시예 15D: 5-(1,4- 디플루오로 -3- 하이드록시 -7- 메톡시 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
에탄올(10mL) 내 10% Pd-C(23.18mg, 0.218mmol)의 혼합물에 실시예 15C(50mg, 0.109mmol)를 25℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 24시간 동안 H2(140psi) 하에서 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 N2의 스트림 하에서 25℃에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 동일한 규모로 반응을 반복하였다. 양 반응으로부터의 조 생성물을 조합하고 25mL/분의 유속에서 0.075% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 내 5-100% 아세토니트릴로 용리된 Welch Ultimate® AQ-C18 컬럼 150*30mm*5μm 상에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(2mg, 2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 4.32 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.99 - 1.70 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 366.0 [M+18]+.
실시예 16: 5-(7-{[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 115)
실시예 16A: 5-[7-{[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노}-3-(벤질옥시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
2-메틸부탄-2-올(2mL) 내 5-[3-(벤질옥시)-7-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(실시예 1G, 93mg, 0.2mmol), [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(BrettPhos Pd G3, 10.88mg, 0.012mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(BrettPhos, 6.44mg, 0.012mmol), 탄산세슘(195mg, 0.600mmol) 및 2-(아제티딘-1-일)에탄아민(40.1mg, 0.400mmol)의 혼합물을 살포하고 질소를 5회 충진하였다. 그 다음 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2/CH3OH(10:1, 50mL)를 혼합물에 첨가하고 이어서 디옥산 내 4M HCl(0.2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2/CH3OH(0에서 65%로)로 용리하는 실리카겔(12g) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로 표제 화합물(85mg, 0.175mmol, 88% 수율)을 얻었다. MS(ESI-) m/z 424 [M-H]-.
실시예 16B: 5-(7-{[2-( 아제티딘 -1-일)에틸]아미노}-1- 플루오로 -3- 하이드록시나프탈렌 -2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 CH2Cl2(5mL) 내 실시예 16A(85mg, 0.175mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(59.8mg, 0.403mmol)의 혼합물에 트리클로로보란(1754μL, 1.754mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 0℃로 30분 동안 가온하였다. 혼합물을 에탄올(4mL)로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(4 x 4mL)로 세정하고 건조하여 표제 화합물(73mg, 0.169mmol, 97% 수율)을 HCl 염으로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.38 (br s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 7.55 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 393 [M-H]-.
실시예 16C 5-(7-{[2-(아제티딘-1-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
아세트산(4mL) 내 실시예 16B(72mg, 0.167mmol)에 10% Pd/C(216mg, 2.16mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소(110psi) 하에서 실온에서 5일 동안 교반하였다. 그 다음 메탄올(20mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정) 내 아세토니트릴의 5-60% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물(4mg, 0.01mmol, 6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.43 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.41 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.17 (1H), 2.97 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.71 (m, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.52 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 39 [M+H]+.
실시예 17: 5 -{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 116)
실시예 17A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
2-메틸부탄-2-올(6mL) 내 5-[3-(벤질옥시)-7-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(실시예 1G, 170mg, 0.365mmol), [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(BrettPhos Pd G3, 23.18mg, 0.026mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(BrettPhos, 23.53mg, 0.044mmol), 탄산세슘(357mg, 1.096mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민(66.1mg, 0.585mmol)의 혼합물을 살포하고 N2로 5회 충전한 다음 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2/CH3OH(10:1, 50mL)를 혼합물에 첨가한 다음, 디옥산 내 4M HCl(0.2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2/CH3OH(0에서 65%로)로 용리하는 실리카겔(12g) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(159mg, 0.32mmol, 87% 수율)을 얻었다. MS(ESI-) m/z 496 [M-H]-.
실시예 17B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 CH2Cl2(5mL) 내 실시예 17A(158mg, 0.318mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(108mg, 0.731mmol)의 혼합물에 트리클로로보란(3176μL, 3.18mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 0℃로 20분 동안 가온하였다. 혼합물을 에탄올(4mL)로 켄칭하고 농축하였다. 잔사를 헵탄(4 x 4mL)으로 세정하고, 생성된 고체를 CH3OH(5mL)에 용해시키고 분취용 HPLC[YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 물(0.01% 트리플루오로아세트산) 내 CH3OH의 5-70% 구배에 의해 정제하여 표제 화합물(100mg, 0.318mmol, 77% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.81 (br s, 1H), 7.53 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 496 [M-H]-.
실시예 17C: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
아세트산(3mL) 내 실시예 17B(80mg, 0.196mmol)에 5% Pd/C(습윤, 160mg, 0.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소(110psi) 하에서 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그 다음 CH3OH(20mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하고 잔사를 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정) 내 아세토니트릴의 5-90% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물(8.5mg, 0.021mmol, 10.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 410 [M-H]-.
실시예 18: 5-{(7 S )-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(3- 메틸부틸 )아미노]-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 117)
실시예 18A: 5-{1- 플루오로 -3-[(2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ]-7-[(3- 메틸부틸 )아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
실온에서 아세토니트릴(19.2mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.9659g, 1.92mmol) 및 이소아밀아민(0.251g, 2.88mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.145g, 2.3mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(10mL)로 희석하고, 수산화암모늄(0.436mL, 23mmol)으로 켄칭한 다음, 물(2mL)을 첨가했다. 이어서, Celite®(5g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 5-50% 메탄올의 구배로 수행하여, Teledyne ISCO 100g C18 컬럼 상에 건식 장입함에 의하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.4694g, 0.991mmol, 51.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.42 (s, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.93 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (dt, J = 10.6, 7.0 Hz, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); MS (APCI+) 474 [M+H]+.
실시예 18B: 5-{(7S)-1- 플루오로 -3-[(2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ]-7-[(3- 메틸부틸 )아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
실시예 18A의 생성물(205.7mg, 0.434mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에 의해 공급되는 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 메탄올:디메틸 술폭사이드(70:30)에 5mg/mL의 농도로 용해시켰다. 샘플을 2mL(10mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 45% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 초기에 용리된 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(69.9mg, 0.148mmol, 68% 회수율)을 제공하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 18A의 데이터와 동일하였다.
실시예 18C: 5-{(7S)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 117):
아세토니트릴(0.8mL) 내 실시예 18B의 생성물(20mg, 0.042mmol)의 현탁액에 염화수소의 용액(0.053mL, 0.211mmol, 디옥산 내 4M)을 첨가하였다. 2시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴(0.5mL)로 헹구고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 표제 화합물(9.5mg, 58.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 3의 데이터와 동일하였다.
실시예 19: 5 -{(7 R )-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(3- 메틸부틸 )아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 118)
실시예 19A: 5-{(7R)-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
실시예 18A의 생성물(205.7mg, 0.434mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에 의해 공급되는 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 5mg/mL 농도로 메탄올:디메틸 술폭사이드(70:30)에 용해시켰다. 샘플을 2mL(10mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 45% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 나중에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(60.3mg, 0.127mmol, 58.6% 회수율)을 제공하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 18A의 데이터와 동일하였다. X-선 결정학에 적합한 결정은 메탄올 내 용액의 느린 증발에 의해 성장되었다. X-선 결정학적 분석은 절대 입체화학이 (R)임을 보여주었다.
실시예 19B: 5-{(7R)-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(3- 메틸부틸 )아미노]-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 117):
아세토니트릴(1.2mL) 내 실시예 19A의 생성물(60mg, 0.127mmol)의 현탁액에 염화수소의 용액(0.158mL, 0.634mmol, 디옥산 내 4M)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 아세토니트릴(1mL)로 희석하고, 수산화암모늄(0.014mL, 0.760mmol)으로 켄칭한 다음, 물(0.5mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고 생성된 현탁액을 농축시켰다. 조 잔사를 100g C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 역상 액체 크로마토그래피, 유속 60mL/분, 10-50%(10 컬럼 부피), 50-100%(6 컬럼 부피)의 구배에 의해, 그 다음 206nM에서 관찰하면서 완충액(드라이 아이스로 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 100%(1 컬럼 부피) 메탄올에서 플러싱함에 의해 정제하여 표제 화합물(33.3mg, 0.086mmol, 68.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 3의 생성물과 동일하였다.
실시예 20: 5 -{7-[(3,3- 디플루오로사이클로부틸 ) 메톡시 ]-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 119)
실시예 20A: 5-{3-( 벤질옥시 )-7-[(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )메톡시]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 1H(511mg, 1.270mmol), 3-(브로모메틸)-1,1-디플루오로사이클로부탄(470mg, 2.54mmol), 및 탄산세슘(1241mg, 3.81mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(5mL)에서 조합하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 물질을 1M HCl(수성)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 포화 NH4Cl(2x) 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 내 0-10% 메탄올)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(409mg, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.19 (m, 6H), 5.20 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.49 (m, 5H).
실시예 20B: 5-{7-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란(THF)(4.0mL) 내 실시예 20A(406mg, 0.802mmol)를 20mL RS10 하스텔로이 C 반응기에서 5% Pd/C(습윤 JM#9)(108mg, 0.451mmol)에 첨가하였다. 반응기를 아르곤으로 퍼지하였다. 혼합물을 25℃에서 65psi의 수소 하에 1200RPM에서 교반하였다. 16.3시간 후, 반응기를 배기시켰다. 수소 흡수는 9-10시간 사이에 중단되었다. 혼합물을 테트라하이드로푸란(THF)(4.0mL) 용액으로서 규조토로 충전된 폴리에틸렌 프릿이 있는 필터 깔때기를 통해 여과하였다. 촉매를 메탄올(2x)로 연속적으로 세정하고 다시 THF로 세정하였다. 조합한 여액 및 세정액을 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔사를 하우스 진공 하에 10분 동안 두어 거품을 수득하였다. 물질을 디클로로메탄/헵탄으로 마쇄하여 고체를 수득하고 이를 여과에 의해 수집하고 감압 하에 건조시켰다(267mg, 80% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.48 (m, 5H); MS (ESI-) m/z 414.9 [M-H]-.
실시예 20C: 5-{7-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세트산(AcOH)(2.0mL) 내 실시예 20B(100mg, 0.240mmol)를 20mL RS10 하스텔로이 C 반응기에서 10% Pd/C, 건조물(26.9mg, 0.025mmol)에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 혼합물을 42.75시간 동안 25℃에서 130psi의 수소 하에서 교반하였다. 반응기를 배기시키고 반응 혼합물을 여과했지만 반응이 불완전한 것으로 간주되었다. 여액을 5% Pd/C(습윤 JM#9)(377mg, 1.289mmol)와 조합하고 수소(119 psi) 하에서 95.6시간 동안, 그 다음 수소(136 psi) 하에서 추가 24.56시간 동안 재가압하였다. 혼합물을 메탄올로 린스한 규조토로 충전된 폴리에틸렌 프릿이 있는 필터 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 잔사를 Phenomenex® Luna® C8(2) 5μm 100Å AXIA™ 컬럼(50mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 암모늄 아세테이트(B)의 구배를 40mL/분의 유속 (0-0.5분 25% A, 0.5-8.0분 선형 구배 25-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-25% A, 9.1-10.0분 25% A)을 사용하여, 표제 화합물(10.2mg, 10% 수율)을 제공했다. 1H NMR (500 MHz, 9:1 v/v DMSO-d 6/D2O) δ ppm 6.43 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.84 - 2.53 (m, 5H), 2.45 (dd, J =J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 418.9 [M-H]-.
실시예 21: 5 -{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(4,4,4- 트리플루오로부틸 )아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 120)
표제 화합물은 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민에 대해 4,4,4-트리플루오로부탄-1-아민을 대체한 실시예 17에 기재된 방법론을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (br s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).; MS (ESI-) m/z 424 [M-H]-.
실시예 22: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4-메톡시-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 121)
실시예 22A: 6- 브로모 -8- 플루오로 -3,4- 디하이드로나프탈렌 -2(1H)-온
실온에서 디클로로에탄(100mL) 내 4-브로모-2-플루오로페닐아세트산(10.0g, 42.9mmol)의 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드(5방울)를 첨가한 다음 디클로로메탄 내 2M 옥살릴 클로라이드(23.6mL, 47.2mmol)를 첨가하였다. 90분 후, 반응이 완료되었고 농축 또는 추가 후처리 없이 다음 반응에 직접적으로 사용되었다. 분석적 분석을 위해 소량의 샘플을 취했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.51 (td, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 3.63 (s, 2H).
-10℃에서 다이클로로메탄(200mL) 내 삼염화알루미늄(7.44g, 55.8mmol)의 용액에 내부 온도를 -2℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 위에서부터 산 염화물 용액을 첨가하였다. 15분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물에 에틸렌의 부드러운 흐름을 도입했다(-4℃에서의 내부 온도). 1시간 후, 가스 흐름을 차단하고 혼합물을 -2℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응을 내부 온도 상승이 멈출 때까지 2mL 피펫 분취량을 통해 얼음물로 천천히 켄칭했다(대략 16 내지 20mL 물 첨가; 10℃에서의 내부 온도). 그 다음 추가의 물(500mL)을 첨가하고, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 20℃의 최종 내부 온도까지 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 유기 상을 염수로 세정하였다; 그 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 12.6g의 표제 화합물을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 분석적 분석을 위해 소량의 샘플을 취했다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.11 (dd, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
실시예 22B: 6'- 브로모 -8'- 플루오로 -3',4'- 디하이드로 - 1'H - 스피로 [[1, 3]디옥솔란 -2,2'-나프탈렌]
실온에서 톨루엔(100mL) 내 실시예 22A로부터의 생성물(10.4g, 42.9mmol) 및 에틸렌 글리콜(14.5mL, 257mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 수화물(1.63g, 8.58mmol)을 첨가하였고; 플라스크에 Dean-Stark 트랩을 장착하고 환류 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(500mL)가 있는 분별 깔때기로 옮기고, 포화 수성 중탄산나트륨(2 x 300mL), 물(200mL) 및 염수(200mL)로 세정했다. 이어서, 유기 분획을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(750g 실리카; 0%에서 20% 에틸 아세테이트:헵탄으로 1시간 구배 용리)에 의해 정제하여 8.74g(42.9mmol, 90% 순도, 63.8% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.29 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 4H), 2.91 (app t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.85 (app t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 22C 8'- 플루오로 -3',4'- 디하이드로 -1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-6'-올
실온에서 N,N-디메틸아세트아미드(100mL) 내 실시예 22B의 생성물(12.1g, 42.2mmol), 물(3.8mL, 210mmol) 및 탄산세슘(28g, 84mmol)의 용액에 t-BuBrettPhos Pd G3 전촉매(1.4g, 1.7mmol)를 첨가하였다. 반응물을 탈기(3 x 진공/질소로 퍼지)한 다음 90℃로 가열하였다. 90분 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(200mL) 및 에틸 아세테이트(600mL)가 있는 분별 깔때기로 옮겼다. 여기에 1M 염산(500mL)을 첨가하여 수성 상을 pH 3으로 조정했다. 층을 분리하고, 유기 상을 물(3 x 400mL) 및 염수(1 x 400mL)로 세정하고; 그런 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 2개의 반응 배치를 조합하고 크로마토그래피(750g 실리카; 구배 용리 0%에서 40% 에틸 아세테이트:헵탄 내 0.1% 트리에틸아민)에 의해 정제하여 9.34g(41.8mmol, 49%)의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52 (s, 1H), 6.36 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 223 [M-H]-.
실시예 22D: 8'- 플루오로 -6'-[(2- 메톡시에톡시 )메톡시]-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]
실온에서 테트라하이드로푸란(72mL) 내 실시예 22C로부터의 생성물(3.6628g, 16.34mmol) 및 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(2.77mL, 24.5mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5.71mL, 32.7mmol)을 첨가하였다. 그 다음 생성된 용액을 60℃의 내부 온도로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(36mL) 및 물(36mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 1M 수성 중황산나트륨(36mL)에 이어서 염수(18mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 내 80g 실리카 겔 컬럼 상으로 장입하고 0.1% 트리에틸아민을 함유하는 헵탄 내 0-30% 에틸 아세테이트의 구배를 실행함에 의해 정제하여 표제 화합물(2.9903g, 9.57mmol, 58.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.64 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 237 [M-(OCH2CH2OCH3)]+.
실시예 22E: 8'- 플루오로 -7'- 요오도 -6'-[(2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ]-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]
0℃에서 테트라하이드로푸란(100mL) 내 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.30mL, 25.3mmol)의 용액에 n-부틸리튬(9.49mL, 23.72mmol, 헥산 내 2.5M)의 용액을 내부 온도가 7℃ 이하로 유지되도록 적가하였다. 30분 후, 용액을 -74℃의 내부 온도로 냉각한 다음, 테트라하이드로퓨란(25mL) 내 실시예 22D의 생성물(4.94g, 15.82mmol)의 용액을 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하는 속도로 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하고 이어서 N,N,N ',N'-테트라메틸에틸렌디아민(3.58mL, 23.72mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 내부 온도가 -65℃ 미만으로 유지되도록 테트라하이드로푸란(25mL) 내 요오드(8.03g, 31.6mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 생성된 현탁액을 포화 수성 염화암모늄 및 1M 수성 티오황산나트륨의 1:1 혼합물(50mL)로 켄칭하고, 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(50mL, 2 x 25mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(50mL) 및 염수(20mL)로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 전체 부피의 대략 50mL까지 진공에서 부분적으로 농축시켰다. 실리카(20g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 분말을 120g 실리카 겔 컬럼 상으로 건식 장입하고, 0.1% 트리에틸아민을 함유하는 헵탄 내 0-30% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하여 표제 화합물(5.6776g, 12.96mmol, 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 363 [M-(OCH2CH2OCH3)]+.
실시예 22F: tert -부틸 ({8'- 플루오로 -6'-[(2- 메톡시에톡시 )메톡시]-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-7'-일}아미노)아세테이트
500mL 둥근-바닥 플라스크에 탄산세슘(7.70g, 23.63mmol), BrettPhos(0.127g, 0.236mmol), BrettPhos Pd G3 전촉매(0.214g, 0.236mmol) 및 실시예 22E로부터의 생성물(5.1776g, 11.81mmol)을 조합하였다. 플라스크를 5분 동안 진공 하에 두고 질소로 재충전하였다. 1,4-디옥산(104mL)에 이어서 tert-부틸 2-아미노아세테이트(1.94mL, 14.18mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5 x 진공/질소 백필로 탈기하고, 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 90℃의 내부 온도로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시키고 BettPhos(0.127g, 0.236mmol) 및 BrettPhos Pd G3 전촉매(0.214g, 0.236mmol)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 x 진공/질소 백필로 탈기시킨 다음 90℃로 가열을 재개하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시키고 BettPhos(0.127g, 0.236mmol) 및 BrettPhos Pd G3 전촉매(0.214g, 0.236mmol)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 혼합물을 3 x 진공/질소 백필로 탈기하고 90℃로 가열을 다시 재개하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 염화암모늄(15mL)으로 켄칭하고, 물(35mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50mL, 2 x 25mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 염수(20mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 내 80g 실리카 겔 컬럼 상으로 장입하고 0.1% 트리에틸아민을 함유하는 헵탄 내 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하여 표제 화합물(4.4284g, 10.03mmol, 85% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.80 -6.55 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.36 (td, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 442 [M+H]+.
실시예 22G: tert -부틸 [{8'- 플루오로 -6'-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-7'-일}({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}술파모일)아미노]아세테이트
0℃에서 디클로로메탄(48mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(1.42mL, 16.29mmol)의 용액에 알릴 알코올(1.11mL, 16.29mmol)을 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 적가하였다. 30분 후, 디클로로메탄(24mL) 내 실시예 22F의 생성물(4.7953g, 10.86mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.79mL, 21.72mmol)의 미리형성된 용액을 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 천천히 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물(48mL)로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 24mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 1M 수성 중황산나트륨(24mL)으로 세정한 다음, 새로운 수성 층을 디클로로메탄(15mL)으로 역추출하였다. 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.46 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.91 (ddt, J = 17.2, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 5.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 4H), 4.08 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 4H), 3.72 (qt, J = 11.2, 4.7 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 622 [M+NH4]+.
실시예 22H: 5-{8'-플루오로-6'-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-7'-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
메탄올(117mL) 내 실시예 22G의 생성물(6.57g, 10.87mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.251g, 0.217mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5 x 진공/질소 백필로 탈기시킨 다음, 나트륨 메톡사이드(14.9mL, 65.2mmol, 메탄올 내 25w%)의 용액을 첨가하고 생성된 현탁액을 내부 온도 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(66mL)로 희석하고, 대략 33mL 총 부피로 부분적으로 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(66mL)로 희석하고 1M 염산(70mL, 최종 pH < 3)으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 33mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(19mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, Celite®(5g 일회용 프릿)를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴(33mL)로 밀어내고 농축하여 표제 화합물(4.6781g, 10.48mmol, 96% 수율)을 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.99 3.86 (m, 4H), 3.81 3.69 (m, 2H), 3.50 3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 445 [M-H]-.
실시예 22I: 5-{1- 플루오로 -3-[(2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리에틸아민염
실시예 22H의 생성물(2.6869g, 6.02mmol)을 포름산(13.4mL, 307mmol, 88%)에 현탁시켜 빠르게 황색 현탁액이 되었다. 15분 후, 반응 혼합물을 염수(54mL)를 천천히 첨가하여 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트와 아세토니트릴의 2:1 혼합물(3 x 27mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 염수(2 x 13mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 조 용액에 트리에틸아민(2.52mL, 18.06mmol) 및 실리카(10g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 분말을 80g 실리카 겔 컬럼 상으로 건식 장입하고 0.2% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 내 0-20% 메탄올의 구배로 용리하여 흡습성 황색 고체로 표제 화합물(3.2400g, 6.02mmol, 100% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 7.6, 5.9 Hz, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 420 [M+NH4]+.
실시예 22J: 5-{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(4- 메톡시 -3,3- 디메틸부틸 )아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
실온에서 아세토니트릴(2mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.100g, 0.186mmol) 및 4-메톡시-3,3-디메틸부탄-1-아민(0.037g, 0.279mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.014g, 0.223mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, HCl의 용액(0.464mL, 1.857mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 90분 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고, 완충액(드라이 아이스를 추가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 5-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0221g, 0.051mmol, 27.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 (br s, 1H), 8.41 (br s, 2H), 6.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.68 (dq, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 0.90 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 430 [M+H]+.
실시예 23: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메톡시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 122)
실온에서 아세토니트릴(2mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.100g, 0.186mmol) 및 4-메톡시-3-(3-메톡시-3-메틸부틸)아민(0.033g, 0.279mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.014g, 0.223mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, HCl의 용액(0.464mL, 1.857mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 90분 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 5-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.0162g, 0.039mmol, 21% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 6.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.69 (qd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+.
실시예 24: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 123)
실온에서 아세토니트릴(2mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.100g, 0.186mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄-1-아민(0.043g, 0.279mmol)의 용액에 나트륨시아노보로하이드라이드(0.014g, 0.223mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, HCl의 용액(0.464mL, 1.857mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 90분 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 5-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.0200g, 0.044mmol, 23.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 6.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 3H), 2.90 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.15 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.14 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 454 [M+H]+.
실시예 25: 5 -[1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-({2-[1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 124)
실온에서 아세토니트릴(2mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.100g, 0.186mmol) 및 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄-1-아민 염산염(0.053g, 0.279mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.014g, 0.223mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, HCl의 용액(0.464mL, 1.857mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 90분 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 5-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.0161g, 0.036mmol, 19.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 (br s, 1H), 8.44 (br s, 2H), 6.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 3H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 10.4, 6.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.83 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+.
실시예 26: 5-{7-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 125)
아세토니트릴(2.5mL) 내 실시예 22I의 생성물(110mg, 0.218mmol), 2,2-디플루오로-2-페닐에탄아민, 염산염(85mg, 0.437mmol), 트리에틸아민(66.3mg, 0.655mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(27.5mg, 0.437mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 디옥산 내 4N HCl 용액(0.983mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔사를 메탄올 및 물(10:1 비율, 5mL)에 용해하고 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정) 내 메탄올의 0-65% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물(54mg, 0.119mmol, 54% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.04 (br s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.50 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 454 [M-H]-.
실시예 27: 5-{7-[(3-사이클로프로필-2,2-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 126)
2,2-디플루오로-2-페닐에탄아민, 염산염에 대해 3-사이클로프로필-2,2-디플루오로프로판-1-아민, 염산염을 대체하여 실시예 26에 기재된 방법론을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (br s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.18 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 432 [M-H]-.
실시예 28: 5 -{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(3- 하이드록시 -3- 메틸부틸 )아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 127)
실온에서 아세토니트릴(2mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.107g, 0.199mmol) 및 4-아미노-2-메틸부탄-2-올(0.033mL, 0.298mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.015g, 0.238mmol)를 첨가하였다. 19시간 후, HCl의 용액(0.497mL, 1.987mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 방출). 90분 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 5-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.04679g, 0.117mmol, 58.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.41 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.93 - 2.56 (m, 6H), 2.21 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (dt, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 1.09 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 402 [M+H]+.
실시예 29: 5-{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[ 메틸(3-메틸부틸)아미노 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 128)
실온에서 아세토니트릴(2mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.100g, 0.186mmol) 및 메틸(3-메틸부틸)아민 염산염(0.038g, 0.279mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.014g, 0.223mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, HCl의 용액(0.464mL, 1.857mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 90분 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 5-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.0106g, 0.027mmol, 14.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.40 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 6H), 2.15 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 30: 5-{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(4- 메틸펜틸 )아미노]-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 129)
실온에서 아세토니트릴(2mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.100g, 0.186mmol) 및 4-메틸펜탄-1-아민(0.028g, 0.279mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.014g, 0.223mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, HCl의 용액(0.464mL, 1.857mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 90분 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 5-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.0105g, 0.026mmol, 14.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.31 (br s, 2H), 6.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.08 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.77 (qt, J = 17.4, 8.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 31: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온 (화합물 130)
실온에서 아세토니트릴(2mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.100g, 0.186mmol) 및 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)부탄-2-올(0.059g, 0.0.279mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.014g, 0.223mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, HCl의 용액(0.462mL, 1.857mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 90분 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 5-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.0354g, 0.069mmol, 37.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.43 (br s, 2H), 7.07 (br s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 16.2, 5.3 Hz, 1H), 2.76 (qt, J = 17.4, 5.4 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.66 (qd, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 510 [M+H]+.
실시예 32: 5-(1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-{[4,4,4- 트리플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)- 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 131)
실온에서 아세토니트릴(2mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.100g, 0.186mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민 염산염(0.064 g, 0.279 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.014g, 0.223mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, HCl의 용액(0.464mL, 1.857mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 90분 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 5-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.0177g, 0.036mmol, 19.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.59 (br s, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.23 (ddt, J = 11.1, 8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.21 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 16.0, 5.4 Hz, 1H), 2.78 (qt, J = 17.4, 8.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 2.21 -2.06 (m, 3H), 1.71 (qd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 510 [M+H]+.
실시예 33: 5-{7-[(2,2-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 132)
3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민에 대해 2,2-디플루오로프로판-1-아민을 대체하여 실시예 17에 기재된 방법론을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (br s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.71 (t, J = 19 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 392 [M-H]-.
실시예 34: 5-{(7 R )-7-[(2- 사이클로프로필에틸 )아미노]-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 133)
실시예 2의 생성물(100mg, 0.261mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에 의해 공급되는 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 5mg/mL 농도로 메탄올:디메틸 술폭사이드(70:30)에 용해시켰다. 샘플을 2mL(10mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 45% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 나중에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(26mg, 0.068mmol, 52% 회수율)을 제공했다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 2의 데이터와 동일하였다. 절대 입체화학은 실시예 19의 생성물에 대한 크로마토그래피 용리 순서와 유사하게 잠정적으로 할당되었다.
실시예 35: 5-{(7 S )-7-[(2- 사이클로프로필에틸 )아미노]-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 134)
실시예 2의 생성물(100mg, 0.261mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에 의해 공급되는 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 5mg/mL 농도로 메탄올:디메틸 술폭사이드(70:30)에 용해시켰다. 샘플을 2mL(10mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 45% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 초기에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(25.7mg, 0.067mmol, 51.4% 회수율)을 제공했다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 2의 데이터와 동일하였다. 절대 입체화학은 실시예 18의 생성물에 대한 크로마토그래피 용리 순서와 유사하게 잠정적으로 할당되었다.
실시예 36: 5 -(1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-{[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 135)
2,2-디플루오로-2-페닐에탄아민, 염산염에 대해 2-(피리딘-2-일)에탄아민을 대체하여 실시예 26에 기재된 방법론을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (dd, J = 6, 2 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 2, 7 Hz, 1H), 7.31 (br d, J = 7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.46 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 419 [M-1]-.
실시예 37: 5 -{( 7 RS )-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[( 3 RS )- 피롤리딘 -3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 136)
실시예 37A: tert -부틸 3-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 -1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]-2,5- 디하이드로 -1H-피롤-1-카르복실레이트
디옥산 (20mL) 내 실시예 1G의 생성물에 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(3.05g, 10.32mmol) 및 1M 탄산나트륨(12.90mL, 25.8mmol)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(497mg, 0.43mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하였다. 그 다음 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(규조토로 건식 장입, CH2Cl2 내 5% CH3OH)에 적용하여 황색 고체로 표제 화합물(3.75g, 6.77mmol, 79% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.59 -6.52 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.47 (d, J = 10.6 Hz, 9H); MS (APCI-) m/z 551 [M-H]-.
실시예 37B: tert -부틸 3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
실시예 37A의 생성물(2.76g, 4.99mmol) 및 테트라하이드로푸란(THF)(10mL)에 20mL Parr® 반스테드 하스텔로이 C 반응기에서 5% Pd/C(2.8g, 12.26mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 수소(61psi) 하에서 68시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 잔사를 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5μm 100Å AXIA™ 컬럼(250mm x 25mm). 25mL/분의 유속으로 15분에 걸쳐 사용된 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 30-100% 구배]에 적용하여 표제 화합물(1.7g, 3.65mmol, 73.3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 3.55 -3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.21 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.42 (d, J = 4.3 Hz, 9H); MS (APCI-) m/z 464 [M-H]-.
실시예 37C: tert -부틸 3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
실시예 37B의 생성물(420mg, 0.902mmol) 및 아세트산(9mL)을 50mL 하스텔로이 C 반응기에서 5% Pd/C(840mg, 3.68mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 외부 가열 없이 수소(110psi) 하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응기에 10% Pd(OH)2/C(420mg, 1.495mmol)를 첨가하고, 수소화 반응을 수소(110psi) 하에서 실온에서 추가로 20시간 동안 계속하였다. 여과 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(APCI-) m/z 468 [M-H]-
실시예 37D: 5-{(7RS)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3RS)-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 37C의 생성물(100mg, 0.213mmol)을 디클로로메탄(DCM)(1mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)에 용해시키고 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC [아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배로 50mL/분의 유속(0-0.5분 5% A, 0.5-20.5분 선형 구배 05-100% A, 20.7-22.7분 100% A, 22.7-23분 선형 구배 100-05% A)에서 용리된 Phenomenex® C8(2) Luna® 5μm AXIA™ 150 x 30mm 컬럼]에 적용하여 표제 화합물(입체화학이 선택적으로 할당됨) 및 부분입체이성질체인, 실시예 39를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.81 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 16.6, 5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.30 (qd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 370 [M+H]+; 체류 시간 = 14.6분.
실시예 38: 5-{(7 RS )-7-[(3 RS )-1-(사이클로프로판술포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 137)
실시예 37C의 조 생성물(100mg, 0.213mmol)을 디클로로메탄(DCM)(1mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)에 용해시켰다. 30분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 트리플루오로아세테이트를 정제 없이 다음 반응에 적용하였다.
메틸렌 클로라이드(DCM)(2mL) 내 조 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 트리플루오로아세테이트의 용액을 실온에서 사이클로프로판술포닐 클로라이드(0.055mL, 0.541mmol)에 이어서 Hunig's 염기(N,N-디이소프로필에틸아민)(0.142mL, 0.812mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 잔사를 물(5mL)과 에틸 아세테이트(5mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 잔사를 분취용 HPLC [아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배로 50mL/분의 유속(0-0.5분 5% A, 0.5-20.5분 선형 구배 05-100% A, 20.7-22.7분 100% A, 22.7-23분 선형 구배 100-05% A)에서 용리된 Phenomenex® C8(2) Luna® 5μm AXIA™ 150 x 30mm 컬럼]에 적용하여 표제 화합물(입체화학이 선택적으로 할당됨) 및 부분입체이성질체인, 실시예 40을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.26 (td, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.21 (dd, J = 16.5, 10.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.32 (qd, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 4H); MS (APCI-) m/z 472 [M-H]-; 체류 시간 = 15.4분.
실시예 39: 5-{(7 RS )-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3 SR )-피롤리딘-3-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 138)
이 화합물을 실시예 37에 기재된 바와 같이 정제하여 부분입체이성질체 표제 화합물(입체화학이 선택적으로 할당됨)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.68 (broad, 1H), 8.65 - 8.58 (broad, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 1H). MS (APCI+) m/z 370 [M+H]+; 체류 시간 = 15.8분.
실시예 40: 5-{(7 RS )-7-[(3 SR )-1-(사이클로프로판술포닐)피롤리딘-3-일]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 139)
이 화합물을 실시예 38에 기재된 바와 같이 정제하여 부분입체이성질체 표제 화합물(입체화학은 선택적으로 할당됨)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.94 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.57 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.26 (td, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 4H), 2.25 - 2.05 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.34 (tq, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 4H); MS (APCI-) m/z 472 [M-H]-; 체류 시간 = 14.8분.
실시예 41: 5 -{7-[1-( 사이클로프로필메틸 ) 피롤리딘 -3-일]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 140)
실시예 37C의 조 생성물(100mg, 0.213mmol)을 디클로로메탄(DCM)(1mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)에 용해시켰다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 트리플루오로아세테이트를 정제 없이 다음 반응에 적용하였다. 조 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(피롤리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 트리플루오로아세테이트를 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(3mL)에 용해시키고 이어서 탄산나트륨(57.4mg, 0.541mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 사이클로프로판카르브알데하이드(56.9mg, 0.812mmol) 및 아세트산(0.077mL, 1.354mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(102mg, 1.624mmol)을 그 다음 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 물(5mL)과 에틸 아세테이트(5mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리한 다음 에틸 아세테이트(2 x 3mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(5mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 잔사를 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5μm 100Å AXIA™ 컬럼(250mm x 25mm). 25mL/분의 유속에서 15분에 걸쳐 사용된 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 30-100% 구배]에 적용하여 표제 화합물(22mg, 0.052mmol, 19% 수율)을 1.7:1의 비율로 부분입체이성질체의 분리할 수 없는 혼합물로 얻었다. MS(APCI-) m/z 422 [M-H]-.
실시예 42: 5 -(1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-{[2-(1 H - 피라졸 -1-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 141)
2,2-디플루오로-2-페닐에탄아민, 염산염에 대해 2-(1H-피라졸-1-일)에탄아민, 염산을 대체하여 실시예 26에 기재된 방법론을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.59 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 408 [M-1]-.
실시예 43: 5 -[1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 142)
1-브로모-3-메틸부탄에 대해 1,1,1-트리플루오로-4-요오도부탄을 대체하여 실시예 1에 기재된 방법론을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정) 내 CH3OH의 0-55% 구배]에 의한 정제로 암모늄 염으로서 표제 화합물(38mg, 0.086mmol, 46% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 (br s, 1H), 7.09 (br s, 4H), 6.42 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 425 [M-1]-.
실시예 44: 5 -(8- 플루오로 -6- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 143)
실시예 44A: N-[6-(벤질옥시)-4-브로모-2-플루오로-3-포르밀페닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
테트라하이드로푸란(21mL) 내 디이소프로필아민(4.80mL, 33.7mmol)의 용액을 -73℃의 내부 온도로 냉각시키고, n-부틸리튬(14.0mL, 33.7mmol, 헥산 내 2.5M)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 0℃로 가온하고, 10분 동안 교반한 다음, -73℃로 재-냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(41mL) 내 N-(2-(벤질옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(실시예 12C로부터의 화합물)(6.00g, 15.3mmol)의 용액을 -76℃의 내부온도로 냉각시키고, 상기에서 제조한 리튬 디이소프로필아미드 용액을 내부온도가 -70℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 75분 동안 숙성시킨 후 테트라하이드로푸란(15mL) 내 N,N-디메틸포름아미드(4.74mL, 185mmol)의 용액을 내부 온도가 -68℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 20분 후, 반응을 포화 수성 염화암모늄(30mL)으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)와 물(50mL) 사이에 분배했다. 조합한 유기 추출물을 포화 수성 염화암모늄(4 x 20mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에서 농축하여 점성 오일을 얻고 이를 즉시 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피[80g SiO2, 헵탄으로부터 → 30% 에틸 아세테이트/헵탄으로의 구배, 60mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물(3.58g, 8.42mmol, 55.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.21 (br s, 1H), 10.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 5H), 5.38 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 421 [M+H]+.
실시예 44B: tert -부틸 {[4-(벤질옥시)-6-브로모-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐]메틸}{2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트
메탄올(89mL) 내 2-아미노-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 하이드로브로마이드(5.86g, 29.5mmol)의 용액에 트리에틸아민(4.11mL, 29.5mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 아세트산(0.766mL, 13.39mmol)을 첨가하고 이어서 메탄올(89mL) 내 N-[6-(벤질옥시)-4-브로모-2-플루오로-3-포르밀페닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(11.25g, 26.8mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(11.35g, 53.6mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 메탄올(15mL) 내 2-아미노-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 하이드로브로마이드(1.40g, 7.03mmol) 및 트리에틸아민(1.20mL, 8.61mmol)의 용액을 첨가하고 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.00g, 14.2mmol)를 첨가하였다. 25분 후, 반응물을 물(200mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 15.48g의 점성 잔사를 수득하였다. 이것을 디클로로메탄(179mL)에 용해시키고 트리에틸아민(4.11mL, 29.5mmol)에 이어 디-tert-부틸 디카보네이트(6.43g, 29.5mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 14시간 후, 물(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에 농축하여 18.7g의 점성 오일을 수득하고 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피[220g SiO2, 헵탄 → 50% 에틸 아세테이트/헵탄, 150mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물(12.1g, 19.4mmol, 72.4% 수율)을 얻었다. MS(APCI+) m/z 624 [M+H]+.
실시예 44C: tert -부틸 6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -4-옥소-7-(2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(142mL) 내 tert-부틸 {[4-(벤질옥시)-6-브로모-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐]메틸}{2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트(11.0g, 17.7mmol)의 용액을 -75℃의 내부 온도로 냉각하고 n-부틸리튬(15.1mL, 36.3mmol, 헥산 내 2.5M)을 내부 온도가 -70℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 5분 후, 반응을 포화 수성 염화암모늄(20mL)으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(150mL)와 물(100mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 50mL)로 역-추출하고, 조합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에서 농축하여 10.2g의 점성 오일을 수득하고 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피[120g SiO2, 헵탄 → 30% 에틸 아세테이트/헵탄, 85mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물(6.44g, 13.4mmol, 68.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 481 [M-H]-.
실시예 44D: tert -부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-4-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(7.8mL) 내 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-4-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1.50g, 3.11mmol)의 용액에 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(1.13mL, 6.22mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(0.372mL, 4.04mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃의 내부 온도로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25mL)와 포화 수성 염화암모늄(20mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(4 x 20mL)으로 추가 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에서 농축하여 2.11g의 주황색 오일을 수득하고 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피[24g SiO2, 헵탄 → 25% 에틸 아세테이트/헵탄, 35mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물(1.29g, 2.33mmol, 74.9% 수율)을 얻었다. MS(APCI+) m/z 574 [M+NH4]+.
실시예 44E: tert -부틸 6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -4-[(1H-이미다졸-1- 카르보티오일 )옥시]-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카르복실레이트
무수 테트라하이드로푸란(23mL) 내 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-4-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(1.29g, 2.33mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(0.088g, 2.33mmol)을 한번에 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고 포화 수성 염화암모늄(2mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 20mL)로 역-추출하고, 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에 농축하여 1.26g의 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄(23mL)에 용해시키고 4-디메틸아미노피리딘(0.085g, 0.698mmol)에 이어 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(0.539g, 3.02mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 반응물을 직접적으로 농축하여 오일을 수득하고 이를 즉시 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피[24g SiO2, 헵탄 → 25% 아세톤/헵탄, 35mL/분, 216nm에서 검출]에 의해 정제하여 표제 화합물(1.03g, 1.54mmol, 2 단계에 걸쳐 66.3% 수율)을 얻었다. MS(APCI+) m/z 667 [M+H]+.
실시예 44F: tert -부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-4-[(1H-이미다졸-1-카르보티오일)옥시]-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(1.029g, 1.54mmol) 및 벤젠(26mL)의 용액에 트리부틸틴 하이드라이드(0.457mL, 1.70mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 트리에틸보란(1.70mL, 1.70mmol, 테트라하이드로푸란 내 1.0M)의 용액을 한번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 8분 후, 반응물을 1.5mL로 농축하고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피[24g SiO2, 헵탄 → 20% 아세톤/헵탄, 35mL/분, 208nm에서 검출]에 의해 직접적으로 정제하여 표제 화합물(0.705g, 1.30mmol, 85% 수율)을 얻었다. MS(ESI-) m/z 539 [M-H]-.
실시예 44G: tert -부틸 6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-[(2- 메톡시 -2- 옥소 에틸)아미노]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
무수 메탄올(8.1mL) 내 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.660g , 1.22mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(0.70mL, 3.05mmol, 메탄올 내 25% w/w)를 첨가하고, 반응물을 50℃의 내부 온도로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄(10mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)와 물(10mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 5mL)로 역-추출하고, 조합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 우발적인 물을 제거하기 위해, 잔사를 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고, 염수(1 x 10mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.702g의 오일을 얻어 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피[12g SiO2, 헵탄 → 25% 아세톤/헵탄, 30mL/분, 208nm에서 검출]에 의해 정제하여 표제 화합물(0.412g, 0.927mmol, 71.1% 수율)을 얻었다. MS(ESI+) m/z 445 [M+H]+.
실시예 44H: tert -부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
0℃의 내부 온도에서 디클로로메탄(4.6mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(0.121mL, 1.39mmol)의 용액에 알릴 알코올(0.095mL, 1.39mmol)을 내부 온도가 7℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 30분 후, 디클로로메탄(4.6mL) 내 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.425g, 0.927mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.324mL, 1.854mmol)의 미리형성된 용액을 내부 온도가 7℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 30분 후, 반응을 물(48mL)로 켄칭하고 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2 x 24mL)으로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 0.530g의 거품을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
무수 메탄올(8.6mL) 내 상기 알록-술포닐우레아(0.473g, 0.778mmol)의 용액을 15분 동안 표면-아래 질소 살포를 통해 탈기시켰다. 그 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.018g, 0.016mmol)에 이어 나트륨 메톡사이드의 용액(1.07mL, 4.67mmol, 메탄올 내 25% w/w)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃의 맨틀 온도로 가열하였다. 15분 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1M HCl(1mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(4mL)와 물(3mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 1mL)로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 염수(1 x 5mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(314mg, 0.639mmol, 82% 수율)을 얻었다. MS(ESI-) m/z 490 [M-H]-.
실시예 44I: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(0.76mL) 내 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(37.7mg, 0.077mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(34.1mg, 0.230mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각하고 삼염화붕소의 용액(153μL, 0.153mmol, 디클로로메탄 내 1.0M)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 15분 후, 반응을 무수 메탄올(31.0μL, 0.767mmol)로 켄칭하고 질소 하에서 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 제거하여 고체를 얻고 이를 헵탄(3 x 1mL) 및 디클로로메탄(2 x 1mL)으로 마쇄하였다. 그 후 조 물질을 물(2mL)에 용해시키고 면 플러그를 통해 여과하여 황색 잔사를 제거하고 역상 HPLC [Luna® 10μm C18(2) 100Å AX(00G-4253- U0-AX) 컬럼, 250 x 30mm, 50mL/분, 1회 주입, 15분에 걸쳐 5% → 95% CH3CN/H2O(완충되지 않은 순수한 물 포함), 205nm에서 모니터링/수집]에 의해 정제하였다. 생성물을 용매 전면으로 용리한 후, 8시간 동안 동결건조(0.031mbar)하여 표제 화합물(9.3mg, 0.031mmol, 40.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.49 (br s, 1H), 9.34 (br s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (app t, J = 3.8 Hz, 2H); 3.32 (app q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 300 [M-H]-.
실시예 45: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메틸펜타노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 144)
실시예 45A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(4-메틸펜타노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(2.0mL) 내 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(50mg, 0.102mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(118μL, 1.53mmol)을 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 직접적으로 농축하고, 기질을 디클로로메탄(1.0mL)에 현탁시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(71.1μL, 0.407mmol)을 첨가하여 균일한 용액을 얻었다. 후속적으로, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(35.9mg, 0.112mmol)에 이어 4-메틸발레르산(13.0mg, 0.112mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민(71.1μL, 0.407mmol)을 분배하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(2mL)으로 희석하고, 1M HCl(2mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄(2 x 2mL) 안으로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 염수(1 x 2mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 얻었으며, 이를 즉시 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피[4g SiO2, 헵탄 → 95% 아세톤/헵탄, 18mL/분, 205nm에서 모니터링]에 의해 정제하여 표제 화합물(35.0mg, 0.071mmol, 69.9% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 490 [M+H]+.
실시예 45B: 5-(8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-(4- 메틸펜타노일 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥사이드
디클로로메탄(1.5mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(4-메틸펜타노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(74.7mg, 0.153mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(67.9mg, 0.458mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각하고 삼염화붕소의 용액(305μL, 0.305mmol, 디클로로메탄 내 1.0 M)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 15분 후, 반응을 무수 메탄올(61.7μl, 1.53mmol)로 켄칭하고 질소 하에서 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 제거하여 고체를 얻어 이를 헵탄(3 x 1mL)으로 마쇄하였다. 그 후 조 물질을 디메틸 술폭사이드(2mL)에 용해시키고 역상 HPLC[Luna® 10μm C18(2) 100Å AX(00G-4253-U0-AX) 컬럼, 250 x 30mm, 50mL/분, 1회 주사, 15분에 걸쳐 5% → 95% CH3CN/H2O(18L 물 내 29.4g 암모늄 아세테이트를 함유하는 완충액), 205nm에서 모니터링/수집]에 의해 정제하여 표제 화합물(21.6mg, 0.054mmol, 35.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (27℃에서 회전이성질체의 60:40 혼합물) δ ppm 6.51 (br s, 1H), 4.51 (s, 0.8H), 4.46 (s, 1.2H), 3.94 (s, 0.8H), 3.93 (s, 1.2H), 3.63 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H) 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.38 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 1.55 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.40 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 46: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메틸펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 145)
디클로로메탄(1.1mL) 내 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(60mg, 0.122mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(141μl, 1.83mmol)을 첨가하였다. 25분 후, 반응 혼합물을 직접적으로 농축하고, 아세토니트릴(1.4mL)에 현탁하고, 탄산칼륨(84mg, 0.610mmol)에 이어 1-브로모-4-메틸펜탄(40.3mg, 0.244mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 0.45μm Whatman PTFE 주사기 필터를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 제거하여 잔사를 수득하고 이를 디클로로메탄(1.0mL) 내 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(46.0mg, 0.310mmol)에 현탁하고 -78℃로 냉각한다. 삼염화붕소의 용액(207μL, 0.207mmol, 디클로로메탄 내 1.0 M)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 15분 후, 추가의 삼염화붕소(1.86mL, 1.86mmol, 디클로로메탄 내 1.0M)를 분배하였다. 15분 후, 반응을 무수 에탄올(302μL, 5.17mmol)로 켄칭하고 질소 하에서 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 제거하여 고체를 얻고 이를 헵탄(3 x 1mL)으로 마쇄하였다. 그 후 조 물질을 메탄올(2.5mL)에 용해시키고 역상 HPLC[Luna® 10μm C18(2) 100Å AX(00G-4253-U0-AX) 컬럼, 250 x 30mm, 50mL/분, 1회 주사, 15분에 걸쳐 5% → 95% CH3CN/H2O(완충되지 않은 순수한 물 포함), 205nm에서 모니터링/수집]하여 표제 화합물(9.1mg, 0.024mmol, 19.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.64 (br s, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.28 (m ,2H), 3.47 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.69 (pent, J = 8.0 Hz, 2H), 1.55 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 386 [M+H]+.
실시예 47: 5-{(7 R )-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 146)
실시예 21(76mg, 0.179mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에서 공급한 초임계 CO2로 구성되었다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 메탄올:디메틸 술폭사이드(70:30)에 2mg/mL의 농도로 용해시켰다. 샘플을 2mL(4mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 45% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 나중에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(21mg, 0.049mmol, 27.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 424 [M-H]-.
실시예 48: 5-{(7 S )-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 147)
표제 화합물을 실시예 47에 기재된 방법론을 사용하여 제조하였다. 처음 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(5mg, 0.012mmol, 6.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (br s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 424 [M-H]-.
실시예 49: 5-[(7 R )-1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 148)
실온에서 아세토니트릴(22mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(1.12g, 2.23mmol) 및 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄-1-아민 염산염(0.634g, 3.35mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.168g, 2.68mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.506mL, 26.8mmol)으로 켄칭하고, 아세토니트릴(10mL) 및 물(2mL)로 희석하였다. Celite®(5g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-{1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-({2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.1414g, 0.262mmol, 11.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.44 (br s, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 11.2, 10.4, 4.8 Hz, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 540 [M+H]+.
초기에 용출하는 분획은 알코올 부산물 5-{1-플루오로-7-하이드록시-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.303g, 0.75mmol, 32% 수율)을 암모늄 염으로 제공하였다. MS(APCI+) m/z 422 [M+NH4]+.
라세미 5-{1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-({2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.1414g, 0.262mmol)을 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에서 공급한 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 5mg/mL의 농도로 메탄올:디메틸 술폭사이드(70:30)에 용해시켰다. 샘플을 2mL(10mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 45% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 나중에 용리되는 거울상이성질체 피크는 5-[(7R)-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-({2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(54.4mg, 0.101mmol, 77% 회수율)을 제공하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 라세미 물질의 데이터와 동일하였다. 절대 배열은 실시예 19의 생성물에 대한 크로마토그래피 용출 순서와 유사하게 할당되었다.
아세토니트릴(1.1mL) 내 5-[(7R)-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-({2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(54.4mg, 0.101mmol)의 현탁액에 염화수소의 용액(0.126mL, 0.504mmol, 디옥산 내 4M)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응물을 아세토니트릴(1mL)로 희석하고, 수산화암모늄(0.023mL, 1.210mmol)으로 켄칭한 다음, 물(0.5mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 농축시켰다. 조 잔사를 100g C18 컬럼 상으로 건식 장입하고, 역상 액체 크로마토그래피, 유속 60mL/분, 10-50%(10 컬럼 부피)에 이어 50-100%(6 컬럼 부피)의 구배에 의해 정제하고, 그 다음 206nM에서 관찰하는 완충액(드라이 아이스로 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 100%(1 컬럼 부피) 메탄올에서 플러싱에 의해 정제하여 표제 화합물(25.7mg, 0.057mmol, 57% 수율)을 수득하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 25의 생성물과 동일하였다.
실시예 50: 8 - 플루오로 -6- 하이드록시 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 페닐카르바메이트 (화합물 149)
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 실시예 49로부터의 알코올 부산물, 5-{1-플루오로-7-하이드록시-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(50mg, 0.118mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.2mg, 9.9μmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트(0.02mL, 0.183mmol)를 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하고, Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 직접적으로 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 페닐카르바메이트(0.0238g, 0.044mmol, 45.9% 수율)를 수득했다. MS(APCI+) m/z 541 [M+NH4]+.
아세토니트릴(0.45mL) 내 8-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 페닐카르바메이트(0.022g, 0.042mmol)의 현탁액에 염화수소의 용액(0.053mL, 0.210mmol, 디옥산 내 4M)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응물을 아세토니트릴(1mL)로 희석하고, 수산화암모늄(0.005mL, 0.252mmol)으로 켄칭한 다음, 물(0.5mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고 생성된 현탁액을 농축시켰다. 조 잔사를 50g C18 컬럼 상으로 건식 장입하고, 역상 액체 크로마토그래피, 유속 60mL/분, 완충액(드라이 아이스를 사용하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배에 의해 206nM에서 관찰하면서 정제하여 표제 화합물(12.2mg, 0.028mmol, 67% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.65 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.99 -6.94 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 16.9, 4.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 3H); MS (APCI-) m/z 434 [M-H]-.
실시예 51: 4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아미노}-2,2- 디메틸부탄니트릴 (화합물 150)
실온에서 아세토니트릴(4mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.200g, 0.397mmol) 및 4-아미노-2,2-디메틸부탄니트릴(0.074mL, 0.596mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.030g, 0.477mmol)를 첨가하였다. 19시간 후, 염화수소의 용액(0.5mL, 1.99mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 1시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.045mL, 2.38mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리했다. 크로마토그래피로 정제된 물질을 아세토니트릴(4mL)로 마쇄에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(0.011g, 0.027mmol, 7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 3H), 2.86 - 2.66 (m, 3H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 411 [M+H]+.
실시예 52: 5 -{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(4,4,4- 트리플루오로 -3- 하이드록시부틸 )아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 151)
실온에서 아세토니트릴(4mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.20g, 0.397mmol) 및 4-아미노-1,1,1-트리플루오로부탄-2-올 염산염(0.107g, 0.596mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.030g, 0.477mmol)를 첨가하였다. 19시간 후, 염화수소의 용액(0.496mL, 1.99mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 방출). 1시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.045mL, 2.38mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.048g, 0.109mmol, 27% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.10 (br s, 2H), 6.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.76 (dt, J = 17.3, 5.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.3 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 12.1, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.50 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 442 [M+H]+.
실시예 53: 5 -{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(4,4,4- 트리플루오로 -3- 메톡시부틸 )아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 152)
실온에서 아세토니트릴(4mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.20g, 0.397mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-3-메톡시부탄-1-아민(0.082mL, 0.596mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.030g, 0.477mmol)를 첨가하였다. 19시간 후, 염화수소의 용액(0.496mL, 1.99mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 방출). 1시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.045mL, 2.383mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.016g, 0.034mmol, 9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 6.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.56 (m, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.47 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 456 [M+H]+.
실시예 54: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 153)
실시예 54A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산(0.1mL, 1.34mmol, 15.0 당량)을 디클로로메탄(0.45mL) 내 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, 실시예 44H의 생성물(44mg, 0.09mmol, 1 당량)의 현탁액에 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 23℃에서 에테르(1.0mL)로 희석하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 희석된 혼합물을 질소의 스트림 하에서 농축시켰다. 수득된 표제 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 433 [M+H+CH3CN]+.
실시예 54B: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
아세토니트릴(0.45mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트, 실시예 54A의 생성물(명목상 0.09mmol, 1 당량), 탄산칼륨(62mg, 0.45mmol, 5.0 당량), 및 5,5,5-트리플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트(40mg, 0.14mmol, 1.5 당량; Erdeljac, N. 등 Chem . Commun, 2018, 54, 12002-12005)의 현탁액을 19시간 동안 교반하면서 60℃로 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 수성 염화수소 용액(1.0M, 0.5mL), 물(0.5mL), 및 디메틸 술폭사이드(1.0mL)로 순차적으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하였다. 수득된 표제 화합물(44mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI+) m/z 516 [M+H]+.
실시예 54C: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 0.9mL, 0.90mmol, 11.3 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(0.85mL) 내 실시예 54B의 생성물(명목상 44mg, 0.08mmol, 1 당량) 및 펜타메틸벤젠(37mg, 0.25mmol, 3.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 -78℃에서 메탄올(0.5mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 15분에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 가온된 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올을 사용한 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(14mg, 41% 수율, 2 단계)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.52 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.94 (2, 2H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.86 (app bs, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.71 (app bs, 2H), 1.59-1.47; MS (APCI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 55: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{(3-메틸부틸)[(피리딘-2-일)메틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 154)
실온에서 아세토니트릴(7mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.3492g, 0.693mmol) 및 2-(아미노메틸)피리딘(0.192mL, 1.66mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.087g, 1.39mmol)를 첨가하였다. 19시간 후, 이소발레르알데히드(0.299mL, 2.77mmol)를 첨가하였다. 6시간 후, 염화수소의 용액(1.73mL, 6.93mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 1시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.157mL, 8.32mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(4mL) 및 물(2mL)로 희석하였다. Celite®(2g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하였다. 나중에 용출하는 분획을 조합하고 농축하여 표제 화합물(0.163g, 0.341mmol, 49% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 3H), 2.90 - 2.68 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 3H), 0.83 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 2.2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 477 [M+H]+.
실시예 56: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(피리딘-2-일)메틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 155)
실온에서 아세토니트릴(7mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.3492g, 0.693mmol) 및 2-(아미노메틸)피리딘(0.192mL, 1.66mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.087g, 1.387mmol)를 첨가하였다. 19시간 후, 이소발레르알데히드(0.299mL, 2.77mmol)를 첨가하였다. 6시간 후, 염화수소의 용액(1.73mL, 6.93mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 발생). 1시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.157mL, 8.32mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(4mL) 및 물(2mL)로 희석하였다. Celite®(2g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리했다. 조기에 용리하는 분획을 조합하고 농축하여 표제 화합물(0.0972g, 0.239mmol, 34.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)은 회전이성질체의 혼합물을 보여주었으며, 주요 회전이성질체에 대한 데이터는 δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.57 (td, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.53 (m, 3H), 2.33 (s, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 477 [M+H]+이다.
실시예 57: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4,4,4-트리플루오로-2-하이드록시부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 156)
실온에서 아세토니트릴(6mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.302g, 0.600mmol) 및 1-아미노-4,4,4-트리플루오로-부탄-2-올(0.1g, 0.699mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.045g, 0.715mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 염화수소의 용액(1.19mL, 4.77mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 방출). 2시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.068mL, 3.57mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0694g, 0.157mmol, 26.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.65 (br s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.94 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.41 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 442 [M+H]+.
실시예 58: 5-(7-{[2-(디플루오로메톡시)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 157)
실온에서 아세토니트릴(6mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.302g, 0.600mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)에탄-1-아민(0.1g, 0.900mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.045g, 0.715mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 염화수소의 용액(1.191mL, 4.77mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 방출). 2시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.068mL, 3.57mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(3mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0604g, 0.148mmol, 24.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.79 (br s, 2H), 6.80 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.96 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.83 (dt, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 17.0, 11.4, 5.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.72 (qd, J = 11.7, 5.4 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 410 [M+H]+.
실시예 59: 5 -(8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2- 펜탄이미도일 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 158)
실시예 59A: 5-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -2- 펜탄이미도일 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디이소프로필에틸아민(0.15mL, 0.84mmol, 5.5 당량)을 23℃에서 아세토니트릴(0.75mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트, 실시예 54A의 생성물(명목상 0.15mmol, 1 당량) 및 에틸 펜타이미데이트 염산염(50mg, 0.31mmol, 2.0 당량; Goebel, M 등 ChemMedChem 2009, 4, 1136-1142)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 밀봉된 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 추가의 에틸 펜탄이미데이트 하이드로클로라이드(150mg, 0.93mmol, 6.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.40mL, 2.29mmol, 15.0 당량)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 밀봉된 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 수성 염화수소 용액(1.0 M, 3.0mL) 및 디메틸 술폭사이드(3.0mL)로 순차적으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올을 사용한 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하였다. 표제 화합물(146mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI+) m/z 475 [M+H]+.
실시예 59B: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-펜탄이미도일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 0.31mL, 0.31mmol, 1.0 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(3.0mL) 내 펜타메틸벤젠(141mg, 0.92mmol, 3.0 당량) 및 실시예 59A의 생성물(명목상 146mg, 0.307mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 내 추가의 삼염화붕소 용액(1.0M, 0.35mL, 0.35mmol, 1.17 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 내 추가의 삼염화붕소 용액(1.0M, 0.40mL, 0.40mmol, 1.33 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 -78℃에서 에틸 아세테이트(1.5mL) 및 에탄올(1.5mL)로 순차적으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 15분에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 가온된 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올을 사용한 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(12mg, 0.031mmol, 10% 수율, 2 단계)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.47 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.19 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.23 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 385 [M+H]+.
실시예 60: 5-[2-(3-사이클로프로필프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 159)
실시예 60A: 5-[6-(벤질옥시)-2-(3-사이클로프로필프로필)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(0.80mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트, 실시예 54A의 생성물(명목상 0.15mmol, 1 당량), 탄산칼륨(106mg, 0.77mmol, 5.0 당량) 및 3-사이클로프로필프로필 4-메틸벤젠술포네이트(60mg, 0.23mmol, 1.5 당량; Wagner, PJ 등 J. Am. Chem . Soc. 1981, 103, 3837-3841)의 현탁액을 4mL 바이알에 밀봉하였다. 밀봉된 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 디메틸 술폭사이드(3.0mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올을 사용한 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(68mg, 0.14mmol, 93% 수율, 2 단계)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 474 [M+H]+.
실시예 60B: 5-[2-(3-사이클로프로필프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3 -트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소 용액(1.0M, 0.14mL, 0.14mmol, 1.0 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(1.4mL) 내 실시예 60A의 생성물(65mg, 0.14mmol, 1 당량) 및 펜타메틸벤젠(61mg, 0.41mmol, 3.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 내 추가의 삼염화붕소 용액(1.0M, 0.30mL, 0.30mmol, 2.1 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, -78℃에서 메탄올(0.5mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 15분에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 가온된 생성물 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올을 사용한 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 조합한 분획을 농축하였다. 수득된 잔사를 동일한 크로마토그래피 조건을 사용하여 정제하여 표제 화합물(5mg, 0.013mmol, 9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.33 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.59 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.24-1.13 (m, 4H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.40-0.36 (m, 2H), 0.02- -0.01 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 384 [M+H]+.
실시예 61: 5-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 160)
실시예 61A: 5-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]- 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.4mL) 내 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.200g, 0.407mmol, 실시예 44H)의 현탁액을 함유하는 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.19mL, 2.4mmol)을 적가하고 냉각욕을 후속적으로 제거하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 톨루엔(3 x 3mL)과 공비시킨 다음 SCX-2 카트리지(먼저 메탄올/디클로로메탄(1:1)으로 장입 및 용리한 다음 메탄올 내 암모니아의 2M 용액으로 용리됨)를 통해 통과시켜 표제 화합물(0.159g, 0.406mmol, 100% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.49 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 433.2 [M+CH3CN+H]+; MS (ESI-) m/z 390.2 [M-H]-.
실시예 61B: tert -부틸 6-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-카르복실레이트
바이알에 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.040g, 0.10mmol, 실시예 61A), tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.024g, 0.11mmol), 및 디클로로메탄(0.34mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.043g, 0.20mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 다음으로, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(4 x 20mL)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 50% 수성 염화나트륨 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI+) m/z 587.0 [M+H]+; MS (ESI-) m/z 585.2 [M-H]-.
실시예 61C: tert-부틸 6-[8- 플루오로 -6- 하이드록시 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2- 카르복실레이트
5% 탄소상 팔라듐(0.120g, 0.525mmol)을 함유하는 20mL Barnstead Hast C 반응기에 tert-부틸 6-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(이론상 0.10mmol, 실시예 61B) 및 테트라하이드로푸란(2mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2.7시간 동안 50psi에서 수소의 대기 하에서 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.033g, 0.066mmol)을 얻었다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI+) m/z 497.2 [M+H]+; MS (ESI-) m/z 495.2 [M-H]-.
실시예 61D: 5-[2-(2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)-8- 플루오로 -6- 하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(0.22mL) 내 tert-부틸 6-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.033g, 0.066mmol, 실시예 61C)의 현탁액을 함유하는 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.031mL, 0.40mmol)을 적가하고 냉각욕을 후속적으로 제거하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 톨루엔(3 x 3mL)과 공비하고 역상 분취용 HPLC[Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 메탄올의 5-70% 구배]를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 조합하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 SCX-2 카트리지(먼저 메탄올/디클로로메탄(1:1)로 장입 및 용리한 다음 메탄올 내 암모니아의 2M 용액으로 용리됨)를 통해 통과시켜 표제 화합물(5.0mg, 0.013mmol, 3 단계에 걸쳐 13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.44 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.76 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 397.2 [M+H]+.
실시예 62: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(6,6,6-트리플루오로헥실)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 161)
실시예 62A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(6,6,6-트리플루오로헥실)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(1.3mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트, 실시예 54A의 생성물(명목상 0.25mmol, 1 당량), 트리에틸아민(0.18mL, 1.3mmol, 5.0 당량) 및 6-브로모-1,1,1-트리플루오로헥산(86mg, 0.38mmol, 1.5 당량)의 현탁액을 4mL 바이알에 밀봉하였다. 밀봉된 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올을 사용한 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(53mg, 0.10mmol, 39% 수율)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 530 [M+H]+.
실시예 62B: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(6,6,6-트리플루오로헥실)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 1.0mL, 1.0mmol, 10.0 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(1.5mL) 내 실시예 62A의 생성물(53mg, 0.10mmol, 1 당량) 및 펜타메틸벤젠(48mg, 0.33mmol, 3.3 당량)의 현탁액에 플라스크의 측면 아래로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃에서 에탄올(0.8mL)로 천천히 희석하였다. 희석된 혼합물을 30분에 걸쳐 23℃로 가온하고 농축하였다. 수득된 잔사를 헵탄(3 x 5mL)으로 마쇄하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올을 사용한 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.6mg, 20% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.59 (bs, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.25-2.83 (m, 6H), 2.34-2.20 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.53 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (p, J = 7.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 440 [M+H]+.
실시예 63: 5-{2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 162)
실시예 63A: 5-{6-( 벤질옥시 )-2-[(3,3- 디플루오로사이클로부틸 ) 메틸 ]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(1.3mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트, 실시예 54A의 생성물(명목상 0.25mmol, 1 당량), 탄산칼륨(176mg, 1.27mmol, 5.0 당량) 및 3-(브로모메틸)-1,1-디플루오로사이클로부탄(61mg, 0.33mmol, 1.3 당량)의 현탁액을 4mL 바이알에 밀봉하였다. 밀봉된 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 아세토니트릴(5 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 0.45μm PTFE 멤브레인 Whatman® 주사기 필터를 통해 통과시켰다. 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 496 [M+H]+.
실시예 63B: 5-{2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 2.0mL, 2.0mmol, 7.9 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(2.0mL) 내 실시예 63A의 생성물(명목상 0.25mmol, 1 당량) 및 펜타메틸벤젠(122mg, 0.92mmol, 3.3 당량)의 현탁액에 플라스크의 측면 아래로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃에서 에탄올(0.8mL)로 천천히 희석하였다. 희석된 혼합물을 30분에 걸쳐 23℃로 가온하고 농축하였다. 수득된 잔사를 헵탄(3 x 5mL)으로 마쇄하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올을 사용한 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(8mg, 0.020mmol, 8% 수율, 3 단계)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.71 (bs, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.52-4.08 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.11-2.63 (m, 6H); MS (APCI+) m/z 406 [M+H]+.
실시예 64: 5 -[2-( 아제티딘 -3-일)-8- 플루오로 -6- 하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 163)
실시예 64A: tert -부틸 3-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일] 아제티딘 -1-카르복실레이트
바이알에 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.045g, 0.12mmol, 실시예 61A), tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(0.022g, 0.13mmol), 및 디클로로메탄(0.38mL)을 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.049g, 0.23mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 추가의 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(0.022g, 0.13mmol) 및 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.049g, 0.23mmol)를 첨가하였다. 추가 4시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 다음으로, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(4 x 20mL)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 50% 수성 염화나트륨 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI+) m/z 588.1 [M+CH3CN+H]+; MS (ESI-) m/z 545.2 [M-H]-.
실시예 64B: tert -부틸 3-[8- 플루오로 -6- 하이드록시 -7-(1,1,4- 트리옥소 -1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H))-일] 아제티딘 -1-카르복실레이트
탄소상 5% 팔라듐(0.057g, 0.25mmol)을 함유하는 20mL Barnstead Hast C 반응기에 tert-부틸 3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]아제티딘-1-카르복실레이트(이론상 0.12mmol, 실시예 64A) 및 테트라하이드로푸란(2mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100psi에서 수소 분위기 하에서 주위 온도에서 1.8시간 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 역상 분취용 HPLC [Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-70% 구배)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.019g, 0.042mmol, 2 단계에 걸쳐 36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 4H), 2.15 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 456.9 [M+H]+.
실시예 64C: 5-[2-( 아제티딘 -3-일)-8- 플루오로 -6- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 (0.21mL) 내 tert-부틸 3-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]아제티딘-1-카르복실레이트(0.019g, 0.042mmol, 실시예 64B)의 용액을 함유하는 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.019mL, 0.25mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 추가의 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.019mL, 0.25mmol)을 첨가하고 냉각욕을 제거하였다. 추가 1.5시간 후, 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지(먼저 메탄올/디클로로메탄(1:1)로 장입 및 용리한 다음 메탄올 내 암모니아의 2M 용액으로 용리됨)를 통해 통과시켜 표제 화합물(5.5mg, 0.015mmol, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.78 (s, 3H), 6.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 7.3 Hz, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 4H), 3.48 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 357.4 [M+H]+.
실시예 65: 5 -(8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-{2-[(프로판-2-일)아미노]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 164)
실시예 65A: 5-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(5mL) 내 실시예 44H의 생성물(133mg, 0.271mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(617mg, 5.41mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축하여 트리플루오로아세트산 염으로 표제 화합물(137mg, 0.271mmol, 100% 수율)을 수득하였다. MS(ESI-) m/z 390 [M-H]-.
실시예 65B: tert -부틸 {2-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에틸}프로판-2-일카르바메이트
아세토니트릴 및 메탄올(4:1, 1.5mL) 내 실시예 65A의 생성물(138mg, 0.274mmol), 트리에틸아민(139mg, 1.370mmol), tert-부틸 이소프로필(2-옥소에틸)카르바메이트(60.7mg, 0.301mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(232mg, 1.096mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올/물(1:2, 2mL)로 켄칭하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정) 내 메탄올의 0-80% 구배]에 의한 정제로 표제 화합물(79mg, 0.137mmol, 50% 수율)을 수득하였다. MS(ESI-) m/z 575 [M-H]-.
실시예 65C: 5-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -2-{2-[(프로판-2-일)아미노]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
디클로로메탄(3mL) 내 실시예 65B의 생성물(73mg, 0.127mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(722mg, 6.33mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(75mg, 0.127mmol, 100% 수율)을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. MS(ESI-) m/z 475 [M-H]-.
실시예 65D: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(프로판-2-일)아미노]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(3mL) 내 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(55.0mg, 0.371mmol) 및 실시예 65C의 생성물(73mg, 0.124mmol)의 혼합물에 트리클로로보란(1.48mL, 1.48mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, -20℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올(2mL)로 켄칭하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 헵탄(4 x 4mL) 및 디클로로메탄(6 x 3mL)으로 세정하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물(33mg, 0.066mmol, 53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.16 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 9.10 (br s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.30 - 4.60 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.40 - 3.54 (m, 4H), 3.15 - 3.30 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 385 [M-H]-.
실시예 66: 5-{2-[(아제티딘-3-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 165)
실시예 66A: tert -부틸 3-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일] 메틸 } 아제티딘 -1- 카르복실레이트
바이알에 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.045g, 0.12mmol, 실시예 61A), tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(0.023g, 0.13mmol), 및 디클로로메탄(0.38mL)을 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.049g, 0.23mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 다음으로, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(4 x 20mL)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 50% 수성 염화나트륨 및 염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ESI+) m/z 561.1 [M+H]+.
실시예 66B: tert -부틸 3-{[8- 플루오로 -6- 하이드록시 -7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일] 메 틸}아제티딘-1-카르복실레이트
5% 탄소상 팔라듐(0.067g, 0.29mmol)을 함유하는 20mL Barnstead Hast C 반응기에 tert-부틸 3-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트(이론상 0.12mmol, 실시예 66A) 및 테트라하이드로푸란(2mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100psi에서 수소의 분위기 하에서 주위 온도에서 2.4시간 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 역상 분취용 HPLC [Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 아세토니트릴의 5-70% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물(0.023g, 0.049mmol, 2 단계에 걸쳐 43% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 6.60 -6.56 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 471.1 [M+H]+; MS (ESI-) m/z 469.1 [M-H]-.
실시예 66C: 5-{2-[(아제티딘-3-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(0.24mL) 내 tert-부틸 3-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트(0.023g, 0.049mmol, 실시예 66B)의 현탁액을 함유하는 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 염화수소의 용액(디에틸 에테르 내 2.0M, 0.098mL, 0.20mmol)을 적가하고, 이어서 냉각욕을 제거하였다. 1시간 후, 제2 부분의 염화수소(디에틸 에테르 내 2.0M, 0.098mL, 0.20mmol)를 몇 방울의 물과 함께 첨가했다. 추가 2.5시간 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하고 역상 HPLC [Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 메탄올의 5-70% 구배]를 사용하여 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 SCX-2 카트리지(먼저 메탄올/디클로로메탄(1:1)로 장입 및 용리한 다음 메탄올 내 암모니아의 2M 용액으로 용리됨)를 통해 통과시켜 표제 화합물(8.7mg, 0.023mmol, 48% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.67 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.07 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.9, 6.6 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 371.4 [M+H]+.
실시예 67: 5-{2-[(아제티딘-3-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 166)
실시예 67A: 6'-(벤질옥시)-8'-플루오로-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]
디옥산(200mL) 내 실시예 22B로부터의 생성물(100g, 348mmol) 및 벤질 알코올(50.5mL, 488mmol)의 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(40.2g, 418mmol), N,N'-디펜에틸옥살아미드(1.032g, 3.48mmol) 및 구리(I) 요오드화물(0.663g, 3.48mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기(3 x 진공/질소로 퍼지)한 다음 80℃로 가열하였다. 48시간 후, 물(1L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물(200mL)로 세정하였다. 여액을 에틸 아세테이트(3 x 500mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(1L)에 용해시키고 Celite®(100g)를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 고체를 이소프로판올(200mL)로 마쇄하여 85g(244mmol, 78% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 - 7.28 (m, 5H), 6.74 -6.60 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 315 [M+H]+.
실시예 67B: 6'-(벤질옥시)-7'-브로모-8'-플루오로-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]
0℃에서 테트라하이드로푸란(500mL) 내 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(164mL, 964mmol)의 용액에 n-부틸리튬(360mL, 헥산 내 2.5M, 900mL)의 용액을 40분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(500mL)으로 희석하고 -78℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(500mL) 내 실시예 67A의 생성물(202.11g, 643mmol)의 용액을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 2시간 후 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄(92mL, 772mmol)을 내부 온도가 -60℃ 미만으로 유지되도록 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 시, 반응 혼합물을 -10℃로 가온한 다음, 포화 수성 염화암모늄(500mL)으로 켄칭하고, 물(1.5L) 및 에틸 아세테이트(2L)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 1M 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수(500mL)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 이소프로판올(500mL)로 희석한 다음, 50℃로 가열하고 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(130.3g, 331mmol, 51.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 - 7.28 (m, 5H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 393 [M+H]+.
실시예 67C: tert-부틸 {[6'-(벤질옥시)-8'-플루오로-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-7'-일]아미노}아세테이트
1,4-디옥산(280mL) 내 실시예 67B로부터의 생성물(14.17g, 36mmol), 탄산세슘(35.2g, 108mmol), BrettPhos(0.387g, 0.721mmol), 및 BrettPhos Pd G3 전촉매(0.653g, 0.721mmol)의 현탁액에 tert-부틸 글리시네이트(7.39mL, 54.1mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 탈기(5 x 진공/질소로 퍼지)한 다음, 90℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 추가의 BrettPhos Pd G3 전촉매를 첨가하였다(0.653g, 0.721mmol). 반응 혼합물을 탈기(5 x 진공/질소로 퍼지)하고, 90℃로의 가열을 재개하였다. 7시간 후, 반응 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 추가의 BrettPhos Pd G3 전촉매를 첨가하였다(0.653g, 0.721mmol). 반응 혼합물을 탈기(5 x 진공/질소로 퍼지)하고, 90℃로의 가열을 재개하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 추가의 BrettPhos Pd G3 전촉매를 첨가하였다(0.328g, 0.362mmol). 반응 혼합물을 탈기(5 x 진공/질소로 퍼지)하고, 90℃로의 가열을 재개하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(70mL)으로 켄칭하고, 물(70mL) 및 에틸 아세테이트(140mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 70mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수(42mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 실리카(35g)를 여액에 첨가하고, 혼합물을 진공에서 분말로 농축하고, 이를 220g gold Teledyne ISCO 실리카 컬럼 상으로 건식 장입하고, 첨가된 0.1% 트리에틸아민을 갖는 헵탄 내 0-40% 에틸 아세테이트의 구배를 실행하여 정제하여 12.44g(28.1mmol, 78% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 - 7.27 (m, 5H), 6.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 5H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 444 [M+H]+.
실시예 67D: tert -부틸 {[6'-( 벤질옥시 )-8'-플루오로-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-7'-일]({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}술파모일)아미노}아세테이트
디클로로메탄(124mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(3.65mL, 42.1mmol)의 용액에 알릴 알코올(2.86mL, 42.1mmol)을 적가하였다. 30분 후, 디클로로메탄(62mL) 내 실시예 67C의 생성물(12.44g, 28.1mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(9.8mL, 56.1mmol)의 미리형성된 용액을 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 물(125mL)로 켄칭하고 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 62mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 1M 수성 중황산나트륨(62mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하여, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(APCI+) m/z 624 [M+NH4]+.
실시예 67E: 5-[6'-( 벤질옥시 )-8'- 플루오로 -3',4'- 디하이드로 -1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-7'-일]- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
메탄올(340mL) 내 실시예 67D의 조 생성물(17.0g, 28.1mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.648g, 0.561mmol)을 첨가하고, 이어서 나트륨 메톡사이드의 용액(38.5mL, 메탄올 내 25중량%, 168mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기(3 x 진공/질소 퍼지)한 다음, 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1M 염산(190mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(85mL)로 희석하고, 부분적으로 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 85mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수(51mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, Celite®(5g)를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르(85mL)에 현탁시키고, 끓을 때까지 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 여액으로 세정한 다음, 차가운 tert-부틸 메틸 에테르(34mL)로 세정하고, 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 7.95g(17.72mmol, 63.2% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 449 [M+H]+.
실시예 67F: 5-[3-( 벤질옥시 )-1- 플루오로 -7-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 67E로부터의 생성물(1.5g, 3.34mmol)을 88% 포름산(7.5mL, 196mmol)에 현탁시켰다. 45분 후, 반응 혼합물을 염수(15mL)를 적가하여 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(4 x 7.5mL)로 세정하고, 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 1.33g(3.30mmol, 99% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.7 Hz, 2 H); MS (APCI+) m/z 422 [M+NH4]+.
실시예 67G: 5-{3-( 벤질옥시 )-7-[(4,4- 디플루오로부틸 )아미노]-1- 플루오로 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
에탄올(10mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.5g, 1.24mmol)의 용액에 4,4-디플루오로부탄-1-아민 염산염(0.270g, 1.86mmol)에 이어 트리에틸아민(0.517mL, 3.71mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.093g, 1.48mmol)를 고체로서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반되도록한 다음, 수산화암모늄(0.14mL, 7.42mmol)으로 켄칭하고 아세토니트릴(10mL) 및 물(2mL)로 희석하였다. Celite®(5g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 분말을 수득하였다. 생성된 혼합물을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.386g, 0.776mmol, 63% 수율을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 498 [M+H]+.
실시예 67H: 5-{2-[( 아제티딘 -3-일) 메틸 ]-8- 플루오로 -6- 하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(7.7mL) 내 실시예 67G의 생성물(0.386g, 0.776mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.230g, 1.55mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(4.66mL, 디클로로메탄 내 1M, 4.66mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(4mL)에 이어 에탄올(4mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄(3 x 8mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 4mL), 디클로로메탄(2 x 4mL) 및 아세토니트릴(3 x 4mL)로 마쇄한 다음 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 HCl 염으로서 표제 화합물(0.297g, 0.669mmol, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.17 (br s, 1H), 9.00 (br s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.15 (tt, J = 56.6, 4.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 316 - 3.02 (m, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 16.1, 10.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 408 [M+H]+.
실시예 68: 5 -(1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-{(3- 메틸부틸 )[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 167)
실온에서 아세토니트릴(6mL) 내 실시예 22I로부터의 생성물(0.3g, 0.596mmol) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘(0.107mL, 0.894mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.075g, 1.191mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 이소발레르알데히드(0.257mL, 2.383mmol)를 첨가하였다. 23시간 후, 염화수소의 용액(1.489mL, 5.96mmol, 디옥산 내 4M)을 적가하였다(격렬한 기체 방출). 4시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.090mL, 4.77mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(4mL) 및 물(2mL)로 희석하였다. Celite®(2g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0363g, 0.074mmol, 12.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (tt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 163 - 1.51 (m, 3H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 0.86 (d, J = 5.7 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 491 [M+H]+.
실시예 69: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(스피로[2.3]헥산-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 168)
실시예 69A: 5-{6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -2-[( 스피로[2.3]헥산 -5-일) 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
아세토니트릴(1.7mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트, 실시예 54A의 생성물(명목상 0.25mmol, 1 당량), 탄산칼륨(175mg, 1.27mmol, 5.0 당량) 및 5-(브로모메틸)스피로[2.3]헥산(89mg, 0.51mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 4mL 바이알에 밀봉하였다. 밀봉된 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 아세토니트릴(5 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 486 [M+H]+.
실시예 69B: 5-{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[( 스피로[2.3]헥산 -5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 1.5mL, 1.5mmol, 6.0 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(1.3mL) 내 실시예 69A의 생성물(명목상 0.25mmol, 1 당량) 및 펜타메틸벤젠(113mg, 0.76mmol, 3.0 당량)의 현탁액에 플라스크의 측면 아래로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃에서 에탄올(0.8mL)로 천천히 희석하였다. 희석된 혼합물을 30분에 걸쳐 23℃로 가온하고 농축하였다. 수득된 잔사를 헵탄(3 x 5mL)으로 마쇄하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(12mg, 0.030mmol, 12% 수율, 3 단계)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.68 (bs, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.16-2.83 (m, 4H), 2.22-2.01 (m, 4H), 0.33-0.33 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 396 [M+H]+.
실시예 70: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[2-(트리플루오로메톡시)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 169)
2,2-디플루오로-2-페닐에탄아민, 염산에 대해 2-(트리플루오로메톡시)에탄아민, 염산을 대체하여 실시예 26에 기재된 방법론을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.20 (br s, 1H), 8.92 (br s,4H), 6.47 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.69 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 426 [M-H]-.
실시예 71: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 170)
실시예 71A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 내 실시예 65A의 생성물(139mg, 0.275mmol), 4-브로모-2-메틸부탄-2-올(59.7mg, 0.358mmol) 및 탄산세슘(448mg, 1.375mmol)의 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올/물(2:1, 5mL)로 켄칭하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 잔사를 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5μm 컬럼, 50 x 100mm, 유속 140mL/분, 물(0.1% 트리플루오로아세트산) 내 메탄올의 5-65% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물(53mg, 0.090mmol, 33% 수율)을 수득하였다. MS(ESI-) m/z 476 [M-H]-.
실시예 71B: 5-[8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-(3- 하이드록시 -3- 메틸부틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(3mL) 내 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(50.1mg, 0.338mmol) 및 실시예 71A(50mg, 0.085mmol)의 혼합물에 트리클로로보란(0.93mL, 0.930mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올(3mL)로 켄칭하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 헵탄(4 x 4mL), 디클로로메탄(6 x 3mL)으로 세정하고 감압 하에서 건조하여 표제 화합물(39mg, 0.078mmol, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.48 (br s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 388 [M+H]+.
실시예 72: 3 - 하이드록시부틸 8- 플루오로 -6- 하이드록시 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복실레이트 (화합물 171)
실시예 72A: 3- 하이드록시부틸 6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H) -카르복실레이트
디클로로메탄(5mL) 내 실시예 44H의 생성물(116mg, 0.236mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(538mg, 4.72mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 중간체, 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산을 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 4-브로모부탄-2-올(45.1mg, 0.295mmol) 및 탄산세슘(384mg, 1.180mmol)을 상기 중간체에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하고, 0.2N 수성 HCl 용액(15mL) 및 염수(2 x 15mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올/N,N-디메틸포름아미드(2:1, 3mL)에 용해시키고 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 완충액(0.025 M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 메탄올의 0-70% 구배]에 의해 정제하여 암모늄 염으로 표제 화합물(25mg, 0.048mmol, 20.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.53 (br s, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 506 [M-H]-.
실시예 72B: 3- 하이드록시부틸 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
-78℃에서 디클로로메탄(2mL) 내 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(16.65mg, 0.112mmol) 및 실시예 72A의 생성물(19mg, 0.037mmol)의 혼합물에 트리클로로보란(0.441mL, 0.441mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 -20℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올(3mL)로 켄칭하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 헵탄(4 x 4mL) 및 디클로로메탄(6 x 3mL)으로 세정했다. 생성된 잔사를 메탄올/N,N-디메틸포름아미드(2:1, 3mL)에 용해시키고 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 메탄올의 0-50% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물(10mg, 0.023mmol, 61.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.53 (br s, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 416 [M-H]-.
실시예 73: 5 -{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[3-(프로판-2-일) 피롤리딘 -1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 172)
에탄올(2mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.1g, 0.247mmol)의 용액에 3-(프로판-2일)피롤리딘 염산염(0.056g, 0.371mmol)을 첨가하고 이어서 트리에틸아민(0.103mL, 0.742mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.019g, 0.297mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.028mL, 1.48mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하여 분말을 얻었다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[3-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.08g, 0.159mmol, 64.4% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 502 [M+H]+.
-78℃에서 디클로로메탄(2.9mL) 내 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[3-(프로판-2-일)피롤리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.08g, 0.159mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.047g, 0.319mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(0.96mL, 디클로로메탄 내 1M, 0.96mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음 -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1mL), 이어서 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL), 디클로로메탄(2 x 2mL) 및 아세토니트릴(2 x 1mL)로 마쇄한 다음 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 HCl 염으로 표제 화합물(0.0493g, 0.110mmol, 69.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.85 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.32 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.04 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 6H); MS (APCI+) m/z 412 [M+H]+.
실시예 74: 5-{7-[(2-사이클로헥실에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 173)
에탄올(2mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.1g, 0.247mmol)의 용액에 2-사이클로헥실에탄아민(0.047g, 0.371mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.019g, 0.297mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.028mL, 1.484mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[(2-사이클로헥실에틸)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0517g, 0.100mmol, 40.5% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 516 [M+H]+.
-78℃에서 디클로로메탄(2mL) 내 5-{3-(벤질옥시)-7-[(2-사이클로헥실에틸)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0517g, 0.100mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.030g, 0.201mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(0.602mL, 디클로로메탄 내 1M, 0.602mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 내부 온도 0℃로 가온하고, -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1mL), 이어서 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL), 디클로로메탄(2 x 2mL) 및 아세토니트릴(2 x 1mL)로 마쇄한 다음 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 HCl 염으로 표제 화합물(0.0452g, 0.098mmol, 98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.17 (s, 1H), 8.97 (tq, J = 12.0, 6.1 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 15.9, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (dq, J = 12.4, 6.4 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.3, 11.4, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.0, 10.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 6H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.35 (td, J = 8.7, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 1.18 (dddd, J = 24.2, 15.2, 12.2, 6.2 Hz, 3H), 0.92 (q, J = 11.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 426 [M+H]+.
실시예 75: 5-{7-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 174)
에탄올(2mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.1g, 0.247mmol)의 용액에 3,3-디메틸부틸아민(0.038g, 0.371mmol)을 첨가하였다. 30분 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.019g, 0.297mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.028mL, 1.48mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 분말을 수득하였다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0714g, 0.146mmol, 59% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 490 [M+H]+.
-78℃에서 디클로로메탄(2.14mL) 내 5-{3-(벤질옥시)-7-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0714g, 0.146mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.043g, 0.292mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(0.875mL, 디클로로메탄 내 1M, 0.875mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(1mL), 이어서 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL), 디클로로메탄(2 x 2mL) 및 아세토니트릴(2 x 1mL)로 마쇄한 다음 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 HCl 염으로 표제 화합물(0.0573g, 0.131mmol, 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.08 (s, 1H), 8.91 (dt, J = 29.1, 5.8 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.14 (dd, J = 15.9, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (dq, J = 12.3, 6.4 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 17.3, 4.5 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.3, 11.6, 5.5 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 1.73 (qd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 0.93 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 76: 5 -[7-( 부틸아미노 )-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 175)
에탄올(2mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.1g, 0.247mmol)의 용액에 부틸아민(0.037mL, 0.371mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.019g, 0.297mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.028mL, 1.484mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 분말을 수득하였다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-[3-(벤질옥시)-7-(부틸아미노)-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0803g, 0.174mmol, 70.4% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 462 [M+H]+.
-78℃에서 디클로로메탄(1.6mL) 내 5-[3-(벤질옥시)-7-(부틸아미노)-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0803g, 0.174mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.052g, 0.348mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(1.04mL, 1.04mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온하고, 그 다음 -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1mL), 이어서 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL), 디클로로메탄(2 x 2mL) 및 아세토니트릴(2 x 1mL)로 마쇄한 다음 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 HCl 염으로 표제 화합물(0.0665g, 0.163mmol, 94% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.12 (s, 1H), 8.90 (ddd, J = 22.0, 12.4, 6.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 3.00 (dq, J = 12.5, 6.6 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 17.2, 4.5 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.2, 11.4, 5.5 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.73 (qd, J = 11.8, 4.7 Hz, 1H), 1.63 (dq, J = 12.7, 8.1, 7.5 Hz, 2H), 1.37 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 372 [M+H]+.
실시예 77: 5 -{(7 S )-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}- 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 176)
실시예 24의 생성물(0.299g, 0.660mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 80g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에서 공급하는 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 15mg/mL의 농도로 메탄올에 용해시켰다. 샘플을 0.25mL(3.75mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 40% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 초기에 용리하는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(0.1069mg, 0.236mmol, 17.4% 회수율)을 제공하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 24의 데이터와 동일하였다. 절대 입체화학은 실시예 18의 생성물의 크로마토그래피 용리 순서와 유사하게 할당되었다.
실시예 78: 5 -{(7 R )-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(4,4,4- 트리플루오로 -3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}- 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 177)
실시예 24의 생성물(0.2993g, 0.660mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올 개질제 (0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에서 공급한 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 15mg/mL의 농도로 메탄올에 용해시켰다. 샘플을 0.25mL(3.75mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 40% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 나중에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(0.0723mg, 0.159mmol, 48.3% 회수율)을 제공하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 24의 데이터와 동일하였다. 절대 입체화학은 실시예 19의 생성물의 크로마토그래피 용리 순서와 유사하게 할당되었다.
실시예 79: 5-{7-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 178)
에탄올(1mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.05g, 0.124mmol)의 용액에 2-사이클로펜틸에탄아민(0.021g, 0.185mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.009g, 0.148mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.014mL, 0.742mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0338g, 0.067mmol, 54.5% 수율)을 회백색(베이지색) 고체로서 수득하였다. MS(APCI+) m/z 502 [M+H]+.
-78℃에서 디클로로메탄(1.4mL) 내 5-{3-(벤질옥시)-7-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0338g, 0.067mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.020g, 0.135mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(0.404mL, 0.404mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(1mL), 이어서 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL), 디클로로메탄(2 x 2mL) 및 아세토니트릴(2 x 1mL)로 마쇄한 다음, 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 HCl 염으로 표제 화합물(0.0264g, 0.059mmol, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.16 (s, 1H), 9.00 - 8.82 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (dq, J = 12.0, 6.3 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 16.9, 4.4 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.1, 11.4, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.89 - 1.44 (m, 9H), 1.20 - 1.05 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 412 [M+H]+.
실시예 80: 5 -[2-(2- 사이클로헥실에틸 )-8- 플루오로 -6- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 179)
실시예 80A: 5-[6-( 벤질옥시 )-2-(2- 사이클로헥실에틸 )-8- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(0.8mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트, 실시예 54A의 생성물(명목상 0.25mmol, 1 당량), 탄산칼륨(176mg, 1.27mmol, 5.0 당량) 및 (2-브로모에틸)사이클로헥산(99mg, 0.51mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 4mL 바이알에 밀봉하였다. 밀봉된 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 생성물 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴(5 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 502 [M+H]+.
실시예 80B: 5-[2-(2-사이클로헥실에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 2.5mL, 2.5mmol, 10.0 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(1.3mL) 내 실시예 80A의 생성물(명목상 0.25mmol, 1 당량) 및 펜타메틸벤젠(113mg, 0.76mmol, 3.0 당량)의 현탁액에 플라스크의 측면 아래로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 0℃의 빙욕에 넣고 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 -78℃에서 에탄올(0.8mL)로 천천히 희석하였다. 희석된 혼합물을 30분에 걸쳐 23℃로 가온하고 농축하였다. 수득된 잔사를 헵탄(3 x 5mL)으로 마쇄하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(32mg, 0.078mmol, 31% 수율, 3 단계)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.69 (bs, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.57-3.94 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.28-3.14 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 1.75-1.57 (m, 7H), 1.38-1.07 (m, 4H), 1.00-0.89 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 412 [M+H]+.
실시예 81: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-하이드록시에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 180)
에탄올(1mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.05g, 0.124mmol)의 용액에 2-아미노에틸 이소프로필 에테르(0.019g, 0.185mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.009g, 0.148mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.014mL, 0.742mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-({2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0390g, 0.079mmol, 64.2% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 492 [M+H]+.
-78℃에서 디클로로메탄(1.6mL) 내 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-({2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0390g, 0.079mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.024g, 0.159mmol)의 현탁액으로 삼염화붕소의 용액(0.476mL, 디클로로메탄 내 1M, 0.476mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(1mL), 이어서 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL), 디클로로메탄(2 x 2mL) 및 아세토니트릴(2 x 1mL)로 마쇄한 다음 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 HCl 염으로 표제 화합물(0.0262g, 0.073mmol, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 9.07 - 8.97 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 5H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 16.0, 10.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.74 (qd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 360 [M+H]+.
실시예 82: 5 -{1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아 디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 181)
에탄올(1mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.05g, 0.124mmol)의 용액에 2-이소프로필모르폴린(0.024g, 0.185mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.009g, 0.148mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.014mL, 0.742mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0321g, 0.062mmol, 50.2% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 518 [M+H]+.
테트라하이드로푸란(3mL) 내 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0321g, 0.062mmol) 및 10% 탄소상 수산화팔라듐(0.064g, 0.228mmol, 물 내 50중량%)의 현탁액을 100psi의 수소 하에서 22시간 동안 교반하였다. 여과 후, Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0025g, 0.00585mmol, 9.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.05 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.67 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 428 [M+H]+.
실시예 83: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2 R )-2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 182)
에탄올(1mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.05g, 0.124mmol)의 용액에 (R)-2-이소프로필모르폴린(0.024g, 0.185mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.009g, 0.148mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.014mL, 0.742mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(2R)-2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.027g, 0.052mmol, 42.3% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 518 [M+H]+.
물(0.5mL) 및 테트라하이드로푸란(4mL)의 혼합물 내 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(2R)-2-(프로판-2-일)모르폴린-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0271g, 0.052mmol) 및 10% 탄소상 수산화팔라듐(0.055g, 0.196mmol, 물 내 50중량%)의 현탁액을 113psi의 수소 하에서 20.5시간 동안 교반하였다. 여과 후, Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.011g, 0.026mmol, 49.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.05 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.67 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 428 [M+H]+.
실시예 84: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(피롤리딘-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 183)
실시예 84A: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1- 디옥사이드
실시예 44H의 생성물(200mg, 0.41mmol) 및 테트라하이드로푸란(5mL)을 20mL Barnstead Hast C 반응기에서 10% Pd(OH)2/C 습윤물(114mg, 0.41mmol)에 첨가하고, 혼합물을 65psi의 수소 하에서 19시간 동안 25℃에서 교반하였다. 추가의 Pd/C(5%, 습윤물 JM#9)(400mg, 1.75mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65psi의 수소 하에서 추가로 19시간 동안 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 여액으로부터 제거하고, 조 tert-부틸 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 정제 없이 다음 단계로 이월했다. MS(APCI-) m/z 400 [M-H]-.
메틸렌 클로라이드(3mL) 내 조 tert-부틸 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5μm 100Å AXIA™ 컬럼(250mm x 25mm). 15분에 걸쳐 25mL/분의 유속으로 사용된, 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 30-100% 구배]에 적용하여 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염(80mg, 0.19mmol, 2 단계에 걸쳐 47% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 302 [M+H]+.
실시예 84B: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(피롤리딘-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 84A의 생성물의 트리플루오로아세트산 염(40mg, 0.096mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고 이어서 탄산나트륨(28.1mg, 0.266mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(52.9mg, 0.266mmol) 및 아세트산(0.038mL, 0.664mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(25.0mg, 0.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 조 tert-부틸 2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트를 정제 없이 다음 단계에 적용하였다. MS(APCI-) m/z 483 [M-H]-.
메틸렌 클로라이드(3mL) 내 조 tert-부틸 2-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5μm 100Å AXIA™ 컬럼(250mm x 25mm). 15분에 걸쳐 25mL/분의 유속으로 사용된, 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 30-100% 구배]에 적용하여 트리플루오로아세트산 염으로 표제 화합물(28mg, 0.056mmol, 2 단계에 걸쳐 58% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 2H), 1.66 (dq, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 385 [M+H]+.
실시예 85: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(피리딘-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 184)
실시예 84A의 생성물의 트리플루오로아세트산 염(40mg, 0.096mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고 이어서 탄산나트륨(28.1mg, 0.266mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 2-피리딘카르복스알데히드(28.4mg, 0.266mmol) 및 아세트산(0.038mL, 0.66mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(25.0mg, 0.4mmol)를 그런 다음 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC [Phenomenex® Luna® C18(2) 5μm 100Å AXIA™ 컬럼(250mm x 25mm). 15분에 걸쳐 25mL/분의 유속으로 사용된, 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 30-100% 구배]에 적용하여 트리플루오로아세트산 염으로 표제 화합물(21mg, 0.039mmol, 41% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H), 8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.7, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.64 -6.60 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 393 [M+H]+.
실시예 86: 5-{7-[(2-사이클로부틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 185)
에탄올(1mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.05g, 0.124mmol)의 용액에 2-사이클로부틸에탄-1-아민(0.018g, 0.185mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.009g, 0.148mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.014mL, 0.742mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용출하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[(2-사이클로부틸에틸)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0378g, 0.078mmol, 62.7% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 488 [M+H]+.
-78℃에서 디클로로메탄(1.6mL) 내 5-{3-(벤질옥시)-7-[(2-사이클로부틸에틸)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0378g, 0.078mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.023g, 0.155mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(0.465mL, 0.465mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(1mL), 이어서 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL), 디클로로메탄(2 x 2mL) 및 아세토니트릴(2 x 1mL)로 마쇄한 다음 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 HCl 염으로 표제 화합물(0.0320g, 0.074mmol, 95% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.16 (s, 1H), 8.99 - 8.82 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 16.1, 10.1 Hz, 1H), 2.32 (h, J = 7.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.57 (m, 7H); MS (APCI+) m/z 398 [M+H]+.
실시예 87: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 186)
에탄올(1mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.05g, 0.124mmol)의 용액에 2-아미노에틸 이소프로필 에테르(0.019g, 0.185mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.009g, 0.148mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.014mL, 0.742mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-({2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0426g, 0.087mmol, 70.1% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 492 [M+H]+.
물(0.5mL) 및 테트라하이드로푸란(5mL)의 혼합물 내 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-({2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0426g, 0.087mmol) 및 10% 탄소상 수산화팔라듐(0.085g, 0.303mmol, 물 내 50중량%)의 현탁액을 160psi의 수소 하에서 20.5시간 동안 교반하였다. 여과 후, Celite®(1g)를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0204g, 0.051mmol, 58.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.36 (br s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.93 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.62 (dt, J = 8.4, 5.7 Hz, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.18 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 17.1, 4.4 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 17.2, 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 1.68 (qd, J = 11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 402 [M+H]+.
실시예 88: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(2-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 187)
에탄올(2mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.1g, 0.247mmol)의 용액에 1-아미노-3-메틸부탄-2-올(0.038g, 0.371mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.019g, 0.297mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.028mL, 1.484mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(2-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0583g, 0.119mmol, 48% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 492 [M+H]+.
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL), 테트라하이드로푸란(2mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물 내 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(2-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0583g, 0.119mmol) 및 5% 탄소상 수산화팔라듐(0.0201g, 0.084mmol, 물 내 44.4중량%)의 현탁액을 50psi의 수소 하에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후, Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0324g, 0.081mmol, 68.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.22 (br s, 1H), 8.48 (br s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.96 - 2.65 (m, 3H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 29.2, 12.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.60 (m, 2H), 0.91 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 2.9 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 402 [M+H]+.
실시예 89: 5-{7-[(2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 188)
에탄올(2mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.1g, 0.247mmol)의 용액에 2-아미노-1-사이클로프로필에탄-1-올(0.038g, 0.371mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.019g, 0.297mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.028mL, 1.484mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-{3-(벤질옥시)-7-[(2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0909g, 0.186mmol, 75% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 490 [M+H]+.
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 및 테트라하이드로푸란(2mL)의 혼합물 내 5-{3-(벤질옥시)-7-[(2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0909g, 0.186mmol) 및 5% 탄소상 수산화팔라듐(0.030g, 0.125mmol, 물 내 44.4중량%)의 현탁액을 50psi의 수소 하에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후, Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0230g, 0.058mmol, 31% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 2.98 (m, 5H), 2.88 - 2.67 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.84 - 1.54 (m, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.35 (ddt, J = 8.8, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 0.32 - 0.22 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 90: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[3-(트리메틸실릴)프로필]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 189)
에탄올(2mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.1g, 0.247mmol)의 용액에 (3-아미노프로필)트리메틸실란(0.049g, 0.371mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.019g, 0.297mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.028mL, 1.484mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[3-(트리메틸실릴)프로필]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0917g, 0.176mmol, 71.4% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 520 [M+H]+.
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 및 테트라하이드로푸란(2mL)의 혼합물 내 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[3-(트리메틸실릴)프로필]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0917g, 0.176mmol) 및 5% 탄소상 수산화팔라듐(0.049g, 0.204mmol, 물 내 44.4중량%)의 현탁액을 50psi의 수소 하에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후, Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0271g, 0.063mmol, 35.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 6.49 -6.44 (m, 18H), 3.93 (s, 2H), 3.56 - 3.35 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 16.1, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 0.59 - 0.50 (m, 2H), 0.02 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 430 [M+H]+.
실시예 91: 5 -[1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-({3-[ 하이드록시(디메틸)실릴 ]프로필}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 190)
에탄올(2mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.1g, 0.247mmol)의 용액에 3-(에톡시디메틸실릴)프로필아민(0.060g, 0.371mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.019g, 0.297mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.028mL, 1.484mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석했다. Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-({3-[하이드록시(디메틸)실릴]프로필}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0419g, 0.080mmol, 16.9% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 522 [M+H]+.
N,N-디메틸포름아미드(2mL) 및 테트라하이드로푸란(2mL)의 혼합물 내 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-({3-[하이드록시(디메틸)실릴]프로필}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0419g, 0.080mmol) 및 5% 탄소상 수산화팔라듐(0.0143g, 0.060mmol, 물 내 44.4중량%)의 현탁액을 50psi의 수소 하에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후, Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0205g, 0.048mmol, 59.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.92 (br s, 1H), 8.91 (br s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.42 (br s, 1H), 3.12 (dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 16.1, 10.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 0.63 - 0.54 (m, 2H), 0.10 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 432 [M+H]+.
실시예 92: 5 -[8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 191)
실시예 92A: 5-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
헥산 내 n-부틸리튬의 용액(2.3M, 0.24mL, 0.55mmol, 2.2 당량)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(1.5mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트, 실시예 54A의 생성물(명목상 0.25mmol, 1 당량)의 현탁액에 적가하였다. 반응 용기를 냉각욕에서 즉시 제거하고 혼합물을 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 2-플루오로피리딘(0.03mL, 0.35mmol, 1.4 당량)을 23℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용기를 그 다음 밀봉하고, 밀봉된 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석은 반응이 일어나지 않았음을 나타낸다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 디메틸 술폭사이드(0.6mL)에 용해시켰다. 추가의 2-플루오로피리딘(0.06mL, 0.70mmol, 2.8 당량)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 밀봉된 용기를 100℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 추가의 2-플루오로피리딘(0.06mL, 0.70mmol, 2.8 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.13mL, 0.76mmol, 3.0 당량)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 밀봉된 용기를 100℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 26시간 동안 교반한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 혼합물을 수성 수산화암모늄 용액(30% w/v, 1.0mL)으로 희석하고 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축하였다(~63mg). 수득된 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI+) m/z 469 [M+H]+.
실시예 92B: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소(1.0M, 0.80mL, 0.80mmol, 5.95 당량)의 용액을 -78℃에서 디클로로메탄(1.0mL) 내 실시예 92A의 생성물(명목상 63mg, 0.13mmol, 1 당량) 및 펜타메틸벤젠(51mg, 0.34mmol, 2.6 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2분 동안 교반하였다. 반응 용기를 그 다음 냉각욕에서 제거하고 0℃의 빙욕에 두었다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 -78℃로 10분에 걸쳐 냉각시키고, 에탄올(1.5mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 질소의 스트림 하에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 헵탄(2 x 3.0mL)으로 분쇄하였다. 수득된 잔사를 25% 메탄올-아세토니트릴(v/v, 7.0mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트(~4mL)를 천천히 첨가하였다. 현탁액이 발생했다. 모액을 따라내고, 수득된 잔사를 15% 에틸 아세테이트-40% 펜탄-45% 아세토니트릴 혼합물(v/v/v, 5mL)로 마쇄하여 표제 화합물(12mg, 0.032mmol, 24% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.13 (bs, 1H), 8.08 (dd, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.89 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.23 (s, 2H) 3.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 379 [M+H]+.
실시예 93: 5 -{2-[2-(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )에틸]-8- 플루오로 -6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 192)
실시예 93A: 5-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄(0.85mL) 내 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.125g, 0.254mmol, 실시예 44H)의 현탁액을 함유하는 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.20mL, 2.5mmol)을 적가하고 냉각욕을 후속적으로 제거하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 톨루엔(3 x 3mL)으로 공비하여 표제 화합물을 얻었다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 433.4 [M+CH3CN+H]+.
실시예 93B: 5-{6-( 벤질옥시 )-2-[2-(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 트리플루오로아세테이트(이론상 0.254mmol, 실시예 93A)를 함유하는 바이알에 탄산칼륨(0.176g, 1.27mmol) 및 아세토니트릴(0.64mL)을 첨가하였다. 다음으로, 최소 부피의 아세토니트릴(대략 0.050mL) 내 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.111g, 0.381mmol, 실시예 93D)의 용액을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 얇은 규조토의 패드 상으로 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 디클로로메탄 내 메탄올의 0-20% 구배, 그 다음 디클로로메탄 내 50% 메탄올]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.073g, 0.14mmol, 2 단계에 걸쳐 56% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 510.5 [M+H]+.
실시예 93C: 5-{2-[2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
10% 탄소상 수산화팔라듐(0.140g, 0.498mmol)을 함유하는 20mL Barnstead Hast C 반응기에 55-{6-(벤질옥시)-2-[2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.071g, 0.14mmol, 실시예 93B) 및 테트라하이드로푸란(6mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 >160psi에서의 수소 분위기 하에 주위 온도에서 21.2시간 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 역상 분취용 HPLC [Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 메탄올의 5-70% 구배]를 사용하여 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 SCX-2 카트리지(먼저 메탄올/디클로로메탄(1:1)로 장입 및 용리한 다음 메탄올 내 암모니아의 2M 용액으로 용리)에 통과시켜 표제 화합물(0.018g, 0.043mmol, 31% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.37 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.80 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.84 - 2.75 (br m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 1H), 1.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 420.3 [M+H]+.
실시예 93D: 2-(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )에틸 4-메틸벤젠술포네이트
디클로로메탄(12.5mL) 내 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에탄올(0.340g, 2.50mmol) 및 트리에틸아민(0.45mL, 3.2mmol)의 용액을 함유하는 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 4-메틸벤젠술폰산 무수물(0.978g, 3.00mmol)을 한번에 첨가하고 냉각욕을 후속적으로 제거하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르(100mL)에 현탁시키고 1M 염산(75mL), 포화 수성 중탄산나트륨(75mL) 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 그 다음 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-50% 구배, 그 다음 100% 에틸 아세테이트]를 사용하여 정제하여 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.595g, 2.05mmol, 82% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.05 (m, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 2H).
실시예 94: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 193)
실시예 94A: 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염(이론상 0.254mmol, 실시예 93A)을 함유하는 바이알에 아세토니트릴(0.85mL), 탄산칼륨(0.176g, 1.27mmol) 및 1-(2-브로모에틸)피롤리딘 하이드로브로마이드(0.099g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 22시간 후, 1-(2-브로모에틸)피롤리딘 하이드로브로마이드(0.099g, 0.38mmol)의 두 번째 부분을 첨가하였다. 총 반응 시간 42시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 규조토 상에서 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 디클로로메탄 내 메탄올(1% 수산화암모늄 함유)의 0-40% 구배]를 사용하여 부분적으로 정제하여 약간의 불순물과 함께 표제 화합물(0.066g, 0.14mmol)을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 488.4 [M+H]+.
실시예 94B: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
10% 탄소상 수산화팔라듐(0.120g, 0.427mmol)을 함유하는 20mL Barnstead Hast C 반응기에 불순한 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.066g, 0.14mmol) 및 테트라하이드로푸란(2mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110psi에서 수소의 분위기 하에 주위 온도에서 20.6시간 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 역상 분취용 HPLC [Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 메탄올의 5-70% 구배]를 사용하여 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 SCX-2 카트리지(먼저 메탄올/디클로로메탄(1:1)로 장입 및 용리하고 그 다음 메탄올 내 암모니아의 2M 용액으로 용리)에 통과시켜 1H NMR 분석에 의해 결정된 대략 90%의 순도를 갖는 표제 화합물(9.0mg, 0.020mmol, 3 단계에 걸친 8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.35 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.78 (2개의 중첩된 다중선, 4H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 399.4 [M+H]+.
실시예 95: 5 -{2-[2-(3,5-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)에틸]-8- 플루오로 -6- 하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 194)
실시예 95A: 5-{6-( 벤질옥시 )-2-[2-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리 딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염(이론상 0.407mmol, 실시예 93A)을 함유하는 바이알에 아세토니트릴(1.0mL), 탄산칼륨(0.281g, 2.04mmol) 및 4-(2-브로모에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸(0.124g, 0.611mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 14시간 후, 4-(2-브로모에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸(0.124g, 0.611mmol)의 두 번째 부분을 추가의 탄산칼륨(0.141g, 1.02mmol)과 함께 첨가하였다. 총 반응 시간 62시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 먼저 실리카 겔 크로마토그래피[12g 컬럼, 디클로로메탄 내 메탄올의 0-50% 구배]를 사용하여 정제한 다음 역상 크로마토그래피[12g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.070g, 0.14mmol, 2 단계에 걸쳐 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.01 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 6.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.26 (2개의 중첩된 다중선, 3H), 6.88 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 514.4 [M+H]+.
실시예 95B: 5-{2-[2-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)에틸]-8- 플루오로 -6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
10% 탄소상 수산화팔라듐(0.037g, 0.13mmol)을 함유하는 20mL Barnstead Hast C 반응기에 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.067g, 0.13mmol, 실시예 95A) 및 테트라하이드로푸란(4mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60psi에서 수소의 분위기 하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 역상 크로마토그래피[30g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.023g, 0.054mmol, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.36 (br s, 2H), 3.10 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 424.1 [M+H]+.
실시예 96: N -[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-3- 메틸부탄이미드아미드 (화합물 195)
에탄올(4mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.2g, 0.495mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(0.0762g, 9.89mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.037g, 0.148mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(2mL) 및 물(1mL)로 희석하였다. Celite®(2g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 분말을 얻었다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 5-[7-아미노-3-(벤질옥시)-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0771g, 0.190mmol, 38.5% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 406 [M+H]+.
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(0.7mL) 내 5-[7-아미노-3-(벤질옥시)-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.0340g, 0.084mmol) 및 메틸 3-메틸부탄카르복스이미데이트 염산염(0.019g, 0.126mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필아민(0.044mL, 0.252mmol)에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 장입함에 의해 직접적으로 정제하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 N-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-3-메틸부탄이미드아미드(0.0300g, 0.061mmol, 73.2% 수율)를 수득하였다. MS(APCI+) m/z 489 [M+H]+.
-78℃에서 디클로로메탄(1.2mL) 내 현탁액 N-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-3-메틸부탄이미드아미드(0.0300g, 0.061mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.018g, 0.123mmol)에 삼염화붕소의 용액(0.368mL, 0.368mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온하고, 그 다음 -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1mL)에 이어 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL), 디클로로메탄(2 x 2mL) 및 아세토니트릴(2 x 1mL)로 마쇄한 다음 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(0.0126g, 0.032mmol, 51.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (br s, 4H), 6.47 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 16.1, 5.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 16.1, 9.1 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.72 (dtd, J = 12.4, 9.9, 6.2 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 399 [M+H]+.
실시예 97: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(옥산-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 196)
실시예 97A: 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[3-(옥산-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 트리플루오로아세테이트(이론상 0.10mmol, 실시예 93A)를 함유하는 바이알에 탄산칼륨(0.070g, 0.51mmol) 및 아세토니트릴(0.26mL)을 첨가하였다. 다음으로, 최소 부피의 아세토니트릴(대략 0.050mL)에 용해된 4-(3-브로모프로필)테트라하이드로-2H-피란(0.032g, 0.15mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 얇은 규조토의 패드 상으로 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 디클로로메탄 내 메탄올의 0-20% 구배, 그 다음 디클로로메탄 내 50% 메탄올]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.050g, 0.096mmol, 2 단계에 걸쳐 94% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.81 (ddd, J = 11.6, 4.5, 1.8 Hz, 2H), 3.26 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 3.08 (br s, 2H), 2.91 (br s, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 12.4, 1.7 Hz, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 518.4 [M+H]+.
실시예 97B: 5-{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[3-(옥산-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
10% 탄소상 수산화팔라듐(0.100g, 0.356mmol)을 함유하는 20mL Barnstead Hast C 반응기에 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[3-(옥산-4-)일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.100g, 0.193mmol) 및 테트라하이드로푸란(4mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60psi에서 수소의 분위기 하에 주위 온도에서 22.1시간 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 디클로로메탄 내 메탄올(1% 수산화암모늄 함유)의 0-50% 구배]를 사용하여 정제했다. 생성물-함유 분획을 조합하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 SCX-2 카트리지(먼저 메탄올/디클로로메탄(1:1)로 장입 및 용리하고 그 다음 메탄올 내 암모니아의 2M 용액으로 용리됨)에 통과시켜 표제 화합물(0.035g, 0.082mmol, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, pyridine-d 5) δ ppm 6.80 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 2H), 3.33 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 2H), 1.73 (tt, J = 10.1, 6.6 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 12.6, 3.9, 1.8 Hz, 2H), 1.38 (dtq, J = 14.6, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 428.4 [M+H]+.
실시예 98: 5 -[1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-(3- 하이드록시 -3- 메틸부톡시 )-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 197)
실시예 98A: 5-[3-( 벤질옥시 )-1- 플루오로 -7-(3- 하이드록시 -3- 메틸부톡시 )나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 실시예 1H의 생성물(100mg, 0.249mmol), 4-브로모-2-메틸부탄-2-올(49.8mg, 0.298mmol) 및 Cs2CO3(162mg, 0.497mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 0.2N HCl(15mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI-) m/z 487.5 [M-H]-.
실시예 98B: 5-[1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-(3- 하이드록시 -3- 메틸부톡시 )나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란(6mL) 내 실시예 98A의 생성물(120mg, 0.246mmol)의 용액을 5% Pd/C, 습윤물(145mg, 0.681mmol)로 충전된 20mL 반스테드 하스텔로이 C 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 25시간 동안 150psi 압력에서 수소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄으로 마쇄하여 표제 화합물(65mg, 0.163mmol, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H); MS (APCI-) m/z 397.7 [M-H]-.
실시예 98C: 5-[1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-(3- 하이드록시 -3- 메틸부톡시 )-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세트산(4mL) 내 실시예 98B의 생성물(118mg, 0.296mmol)의 용액을 10% 탄소상 수산화팔라듐(120mg, 0.427mmol)이 충전된 20mL 반스테드 하스텔로이 C 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 182psi의 수소 하에 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 메탄올의 0-50% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물(49mg, 0.117mmol, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 (br s, 1H), 7.20 (br s, 4H), 6.41 (br s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.46 - 2.61 (m, 2H), 1.70 - 1.87 (m, 2H), 1.65 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.09 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 401 [M-H]-.
실시예 99: 5-[(7 R )-7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 198)
실시예 99A: 7'-브로모-8'-플루오로-6'-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]
< 2℃(내부 온도)에서 테트라하이드로푸란(50mL) 내 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.35mL, 25.6mmol)의 용액에 n-부틸리튬의 용액(9.61mL, 24.01mmol, 헥산 내 2.5M)을 천천히(내부 온도 < 7℃)첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, < -75℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(25.00mL) 내 실시예 22D의 생성물(5.00g, 16.01mmol)의 용액을 플라스크의 측면 아래로 천천히 첨가한 다음(내부 온도 < -67℃), 이어서 N,N,N ',N'-테트라메틸에틸렌디아민(3.62mL, 24.01mmol)을 첨가하였다. 내부 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물을 90분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(12.50mL) 내 1,2-디브로모테트라클로로에탄(7.82g, 24.01mmol)의 용액을 플라스크의 중앙 아래로 천천히 첨가하였다 (내부 온도 < -65℃). 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 냉각욕을 제거하였다. 10℃에 도달한 후, 반응 혼합물을 50% 1.0M 수성 티오황산나트륨 용액-포화 수성 염화암모늄 용액(50mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50mL, 2 x 25mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(15mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 약 80mL 총 부피로 농축시켰다. 실리카겔(~10g)을 첨가하고 혼합물을 농축하여 분말을 얻었다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(120g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-50% 에틸 아세테이트-0.1% 트리에틸아민-헵탄 혼합물의 구배로 용리에 의해 정제하여 표제 화합물(4.89g, 12.50mmol, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.79 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.97-2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 99B: 7- 브로모 -8- 플루오로 -6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 99A의 생성물(4.74g, 12.12mmol, 1 당량)을 23℃에서 88% 포름산(w/v, 26.0mL, 606.0mmol, 50.0 당량)에 현탁시키고 20분 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물 혼합물을 23℃에서 포화 수성 중탄산나트륨 용액(350mL) 및 에틸 아세테이트(400mL)의 교반 혼합물 안으로 조심스럽게 부었다. 생성된 2상 혼합물을 23℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(6 x 100mL), 물(100mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(100mL)으로 순차적으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 규조토 플러그(2.0cm x 8.0cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 농축하였다. 수득된 잔사를 에테르(15mL)로부터 1회 및 펜탄(15mL)으로부터 1회 재농축하여 표제 화합물(4.18g, 12.0mmol, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.91 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H).
실시예 99C: (2R)-7- 브로모 -8- 플루오로 -6-[(2- 메톡시에톡시 )메톡시]-N-[(1S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-아민
250mL 둥근-바닥 플라스크에 실시예 99B의 생성물(3.84g, 11.06mmol, 1 당량) 및 탈산소화된 메탄올(30분 동안 질소로 예비적으로 살포됨, 110mL)을 사입하였다. 그 다음 반응 용기를 고무 격막으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 진공에 잠시 적용하고(10-20초) 질소로 백필링(x 2)하여 추가로 탈산소화시켰다. (S)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민(1.86g, 11.06mmol, 1.0 당량)을 23℃에서 질소 하에서 용액에 적가하였다. 짙은 적색 혼합물이 생성되었다. 그 다음 반응 용기를 70℃로 예열된 가열 블록에 배치하고 1시간 동안 교반하였다. 30분 이내에 투명한 주황색 용액이 생성되었다. 그 다음, 추가 2시간 동안 계속 교반하면서 블록 온도를 80℃로 증가시켰다. 추가의 (S)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민(330mg, 1.93mmol, 0.2 당량)을 추가 1시간 동안 계속 교반하면서 80℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 다음 -20℃(염수-얼음)에서의 냉각욕에 넣고 20분 동안 교반하였다. 반응 용기를 잠시 개봉하고 나트륨 보로하이드라이드(1.26g, 33.20mmol, 3.0 당량)를 -20℃에서 현탁액에 한번에 첨가하였다. 반응 용기를 재밀봉하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 그 다음 포화 수성 염화암모늄 용액(50mL), 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(150mL)로 순차적으로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 조합한 유기 층을 염수(2 x 75mL)로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 규조토 플러그(2.0cm x 8.0cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 농축하였다. 수득된 잔사를 75% 디클로로메탄-에틸 아세테이트(100mL)에 용해시켰다. 규조토(11g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(120g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-10% 메탄올-디클로로메탄의 구배로 용리됨)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 조합한 분획을 농축하였다. 수득된 잔사를 디클로로메탄(100mL)에 용해시켰다. 규조토(24g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 펜탄(100mL)으로부터 재농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(120g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-80% 에틸 아세테이트-헵탄, 그 다음 80-100% 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.87g, 5.70mmol, 52% 수율)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 502 [M+H]+.
실시예 99D: tert-부틸 {[(7R)-1- 플루오로 -3-[(2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ]-7-{[(1S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노}-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일]아미노}아세테이트
250mL 둥근-바닥 플라스크에 1,4-디옥산(60mL) 및 tert-부틸 글리시네이트(1.2mL, 8.78mmol, 1.5 당량) 내 실시예 99C의 생성물(2.87g, 5.71mmol, 1 당량)의 용액, BrettPhos(61mg, 0.11mmol, 2.0mol%), BrettPhos Pd G3(104mg, 0.11mmol, 2.0mol%), 및 탄산세슘(5.58g, 17.13mmol, 3.0 당량)을 사입하였다. 반응 용기에는 환류 응축기와 고무 격막이 장착되어 있다. 반응 혼합물을 간단히 진공에 적용(5-15초)하고 질소로 백필하였다(x 5). 반응 용기를 그 다음 100℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 30분에 걸쳐 23℃로 냉각시켰다. 추가의 BrettPhos Pd G3(146mg, 0.16mmol, 2.8 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 상기와 같이 질소 백필에 의해 탈산소화시켰다(x 5). 반응 용기를 그 다음 100℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 30분에 걸쳐 23℃로 냉각시켰다. 추가의 BrettPhos Pd G3(110mg, 0.11mmol, 2.0 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 상기와 같이 질소 백필에 의해 탈산소화시켰다(x5). 반응 용기를 그 다음 100℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 30분에 걸쳐 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(100mL) 및 에틸 아세테이트(300mL)의 교반 혼합물 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(100mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시켰다. 규조토(25g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(120g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-80% 에틸 아세테이트-헵탄, 그 다음 80-100% 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.32g, 4.2mmol, 74% 수율)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 553 [M+H]+.
실시예 99E: tert -부틸 ({(7R)-7-아미노-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}아미노)아세테이트
테트라하이드로푸란(50mL) 내 실시예 99D의 생성물(2.32g, 4.20mmol, 1 당량) 및 탄소-상-10% 수산화팔라듐(1.30g, 4.6mmol, 1.1 당량, 50% 습윤물)의 현탁액을 23℃에서 34시간 동안 수소(50psi) 하에서 스테인리스-스틸 Parr 반응기에서 교반하였다. 생성물 혼합물을 그 다음 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(APCI+) m/z 399 [M+H]+.
실시예 99F: tert -부틸 ({(7R)-7-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}아미노)아세테이트
4-디메틸아미노피리딘(56mg, 0.46mmol, 12.3mol%)을 23℃에서 디클로로메탄(20mL) 내 실시예 99E의 생성물(명목상 3.73mmol, 1 당량) 및 디-tert-부틸디카보네이트(900mg, 4.12mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(30mL), 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(150mL)로 순차적으로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 75mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(50mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(80g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-100% 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.57g, 3.15mmol, 84% 수율, 2 단계)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 499 [M+H]+.
실시예 99G: tert -부틸 [{(7R)-7-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-플루오로-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}술파모일)아미노]아세테이트
알릴 알코올(0.28mL, 4.07mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 디클로로메탄(6mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(0.35mL, 4.07mmol, 1.5 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(5mL) 내 실시예 99F의 생성물(1.35g, 2.71mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.95mL, 5.42mmol, 2.0 당량)의 용액을 그 다음 0℃에서 플라스크의 측면 아래로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물(5mL)로 희석하였다. 그 다음 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 10mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 조합한 유기 층을 수성 중황산나트륨 용액 (1.0M, 10mL)으로 세정하였다. 조합한 수성 층을 디클로로메탄(3 x 5mL)으로 재추출했다. 유기 층을 조합하고 조합한 유기 층을 염수(10mL)로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사는 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 99H: tert -부틸 [(2R)-8- 플루오로 -6-[(2- 메톡시에톡시 ) 메톡시 ]-7-(1,1,4- 트리옥소 -1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일] 카르바메이트
메탄올(30mL) 내 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(94mg, 0.08mmol, 3.0mol%), 실시예 99G의 생성물(명목상 2.71mmol, 1 당량), 및 나트륨 메톡사이드(메탄올 내 25중량%, 3.8mL, 16.5mmol, 6.1 당량)의 용액을 진공 및 질소 백필(x 3)에 잠시 적용하여 탈산소화했다. 그 다음, 반응 용기를 70℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 생성물 혼합물을 농축시켰다. 농축된 혼합물을 16% 아세토니트릴-에틸 아세테이트 혼합물(v/v, 60mL) 및 수성 염산 용액(1.0M, 25.0mL)에 용해시켰다. 생성된 2상 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 10% 아세토니트릴-에틸 아세테이트 혼합물(v/v, 3 x 15mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 조합한 유기 층을 염수(2 x 5mL)로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 규조토 플러그(2.0cm x 6.0cm)를 통해 여과하였다. 규조토(~15g)를 여액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 획득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(275g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 5-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 125mL/분, λ = 214, 254)에 의해 정제하여 표제 화합물(900mg, 1.78mmol, 66% 수율, 2 단계)을 제공한다. MS (APCI+) m/z 404 [M+H-C(O)OC(CH3)3]+.
실시예 99I: 5-[(7R)-7-아미노-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 염산염
디옥산 내 염화수소의 용액(4.0M, 0.1mL, 0.40mmol, 6.1 당량)을 23℃에서 아세토니트릴(0.2mL) 내 실시예 99H의 생성물(33.0mg, 0.066mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 즉시 침전물이 생성되었다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에테르(1.0mL)로 희석하고 추가 침전물이 즉시 생성되었다. 침전물은 침전되도록 하고 상층액을 제거하였다. 수득된 잔사를 10% 아세토니트릴-에틸 아세테이트 혼합물(v/v, 3 x 1.0mL)로 마쇄하였다. 이러한 방식으로 수득된 잔사의 1H NMR 분석은 출발 물질의 존재를 나타내었다. 잔사를 23℃에서 디옥산 내 염화수소의 용액(4.0M, 0.4mL, 1.60mmol, 24.2 당량)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 농축하여 표제 화합물(21.0mg, 0.060mmol, 91% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 997 (bs, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 2.86 -2.72 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 316 [M+H]+.
실시예 100: 5-{(7 R )-7-[(4,4-디플루오로부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 199)
실시예 67의 생성물(0.3470g, 0.782mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올 개질제 (0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에서 공급한 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 10mg/mL 농도로 메탄올:디메틸 술폭사이드(90:10)에 용해시켰다. 샘플을 0.4mL(4mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 35% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 초기에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(0.1043g, 0.256mmol, 65.5% 회수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.12 (tt, J = 56.6, 4.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 3H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.66 (ddt, J = 27.2, 11.2, 6.7 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 408 [M+H]+.
실시예 101: 5-{(7 R )-7-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 200)
실시예 101A: 6-(벤질옥시)-7-브로모-8-플루오로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온
실시예 67B의 생성물(33.31g, 73.1mmol)을 88% 포름산(70mL)에 현탁시켰다. 1.5시간 후, 혼합물을 물(400mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(800mL)로 세정하고, 30℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 일수화물로서 표제 화합물(26.84g, 71.7mmol, 98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.49 (ddt, J = 7.7, 1.4, 0.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.50 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.48 (s, 2H).
실시예 101B: (2R)-6-( 벤질옥시 )-7- 브로모 -8- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-아민 염산염
물(0.95L) 내 일염기성 인산나트륨(38.2g, 318mmol)의 용액에 진한 염산(175mL)을 첨가하고 이어서 sec-부틸아민(235mL, 2326mmol)을 조금씩 첨가하였다. 진한 염산을 첨가하여 pH를 6.5로 조정하였다. 혼합물을 30℃로 냉각시킨 후, 피리독살-5-포스페이트(0.625g, 286mmol)를 첨가하고, 하기 사용을 위해 100mL의 완충액 용액을 제거하였다. 남아있는 완충액 용액에 진한 염산 또는 50% 수성 sec-부틸아민을 첨가하여 pH를 7.25 내지 7.75로 유지하면서 디메틸 술폭사이드(0.95L) 내 실시예 101A의 생성물(118g, 338mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 100mL의 상기로부터의 완충액 내 Codexis® ATA-025(12g)의 분산액을 첨가하고 생성된 혼합물을 진한 염산 또는 50% 수성 sec-부틸아민을 첨가하여 pH를 7.25 내지 7.75로 유지하면서 40℃로 가열했다. 24시간 후, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 물(2 x 250mL)에 이어 아세토니트릴(2 x 250mL)로 마쇄한 다음, 40℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(126g, HPLC에 의한 91% 역가, 327mmol, 96.9% 역가 조정 수율)을 수득하였다. 분석용 HPLC 조건: Supelco Acentis® Express C18 컬럼, 4.6 x 150mm, 2.7 미크론, 35℃에서 유지, 6분에 걸쳐 물 내 0.1% 과염소산 내 30 내지 90% 아세토니트릴의 구배로 용리, 1분 동안 90% 아세토니트릴에서 유지한 다음 0.1분에 걸쳐 30% 아세토니트릴로 다시 유지; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.78 -6.73 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.21 (ddt, J = 16.1, 5.7, 1.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 16.3, 9.8 Hz, 1H), 2.21 (dddd, J = 14.5, 7.3, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 1.84 (dddd, J = 12.7, 11.1, 10.2, 6.3 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 350 [M+H]+.
실시예 101C: 벤질 [(2R)-6-( 벤질옥시 )-7- 브로모 -8- 플루오로 -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]카르바메이트
테트라하이드로푸란(20mL) 및 물(10mL)의 혼합물 내 실시예 101B의 생성물(2g, 5.17mmol)의 용액에 1M 수성 수산화나트륨(10.35mL, 10.35mmol), 이어서 벤질 클로로포르메이트(1.811mL, 톨루엔 내 3M, 5.43mL)를 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 끓는 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 용액에 헵탄(12mL)을 적가함에 의해 희석한 다음 실온으로 천천히 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(10mL)으로 세정하고, 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(1.8513g, 3.82mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.47 - 7.23 (m, 9H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.82 - 3.57 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 16.5, 5.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+.
실시예 101D: (R)- tert -부틸 2-((3-(벤질옥시)-7-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)아세테이트
디옥산(41.8mL) 내 실시예 101C의 생성물(2.0876g, 4.31mmol), 탄산세슘(4.21g, 12.93mmol), BrettPhos(0.093g, 0.172mmol), 및 BrettPhos Pd G3 전촉매(0.078g, 0.086mmol)의 현탁액에 tert-부틸 2-아미노아세테이트(0.883mL, 6.47mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 진공/질소 백필에 의해 탈기하고, 5분 동안 교반한 다음, 90℃로 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각하고, BrettPhos Pd G3 전촉매(0.078g, 0.086mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 진공/질소 백필에 의해 탈기하고, 5분 동안 교반한 다음, 90℃로 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시키고, BrettPhos Pd G3 전촉매(0.078g, 0.086mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반된 3 진공/질소 백필에 의해 탈기한 다음, 90℃로 가열하였다. 3.5시간 후, 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시키고, BrettPhos Pd G3 전촉매(0.078g, 0.086mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반된 3 진공/질소 백필에 의해 탈기한 다음, 90℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(20mL)으로 켄칭하고, 물(10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL, 2 x 10mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 실리카(10g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 황색 분말을 수득하였다. 생성된 혼합물을 80g Teledyne ISCO RediSep Rf Gold® 컬럼 상으로 건식 장입하고 0.1% 트리에틸아민을 첨가한 헵탄 내 0-35% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하여 표제 화합물(1.7647g, 3.30mmol, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 6H), 7.31 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.76 (td, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 16.4, 5.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 16.5, 9.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.34 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 535 [M+H]+.
초기 분획은 수소탈할로겐화 부산물 벤질 [(2R)-6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]카르바메이트(0.1848g, 0.456mmol, 10.6% 수율)를 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 6H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.90 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.80 (tt, J = 16.6, 5.5 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 16.6, 9.6 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 1.59 (dtd, J = 12.3, 10.5, 5.7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 406 [M+H]+. 수소탈할로겐화 부산물의 X-선 결정학에 적합한 결정은 메탄올에서 용액의 느린 증발로부터 성장되었다. X-선 결정학적 분석은 절대 입체화학이 (R)임을 확인하였다.
실시예 101E: tert -부틸 {[(7R)-3-( 벤질옥시 )-7-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노}-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]({[( 프로프 -2-엔-1-일) 옥시 ]카르보닐}술파모일)아미노}아세테이트
0℃에서 디클로로메탄(17.6mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(0.430mL, 4.95mmol)의 용액에 알릴 알코올(0.337mL, 4.95mmol)을 적가하였다. 30분 후, 디클로로메탄(17.6mL) 내 실시예 101D의 생성물(1.7647g, 3.30mmol) 및 N,N-디이소프로필아민(1.73mL, 9.90mmol)의 미리형성된 용액을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 45분 후, 반응을 물(18mL)로 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 9mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 1M 수성 중황산나트륨(9mL)으로 세정하였다. 중황산나트륨 층을 디클로로메탄(9mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.24 (m, 10H), 6.73 (s, 1H), 5.69 (ddtd, J = 17.4, 10.7, 5.5, 1.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 3H), 5.07 - 4.95 (m, 6H), 4.59 (dd, J = 17.3, 3.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 16.5, 9.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.29 (d, J = 3.0 Hz, 9H); MS (APCI+) m/z 642 [M-tert-butyl+H]+.
실시예 101F: 벤질 [(2R)-6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일] 카르바메이트
메탄올(23mL) 내 실시예 101E의 생성물(2.306g, 3.30mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.076g, 0.066mmol)의 현탁액에 나트륨 메톡사이드의 용액(5.29mL, 메탄올 내 25 중량%, 23.13mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 1M 염산(23mL)을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(23mL)로 희석하고, 부분적으로 농축하여 메탄올을 제거하였다. 조 수성 혼합물을 2-메틸테트라하이드로푸란(3 x 23mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수(10mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, Celite®(5g)를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴(23mL)에 용해시키고, Celite®(5g)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 혼합물을 40g Teledyne ISCO RediSep Rf Gold® 컬럼 상으로 건식 장입하고 디클로로메탄 내 0-100% 아세토니트릴의 구배로 용리하여 표제 화합물(1.3459g, 2.494mmol, 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 6H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.08 - 5.00 (m, 2H), 4.38 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.44 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.62 (dtd, J = 12.5, 10.4, 5.5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 540 [M+H]+.
실시예 101G: 벤질 [(2R)-6-( 벤질옥시 )-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일](2-사이클로펜틸에틸)카르바메이트, 암모늄염
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 실시예 101F의 생성물(0.1g, 0.185mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.026g, 0.185mmol)에 이어서 (2-브로모에틸)사이클로펜탄(0.051mL, 0.371mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 칼륨 tert-부톡사이드(0.042g, 0.371mmol)의 현탁액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 90분 후, 추가의 (2-브로모에틸)사이클로펜탄(0.30mL, 0.219mmol)을 첨가하고 이어서 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 칼륨 tert-부톡사이드(0.042g, 0.371mmol)의 현탁액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(1mL)로 희석하고 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 장입함에 의해 직접적으로 정제하여 표제 화합물(0.0501g, 0.036mmol, 41.4% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 653 [M+NH4]+.
실시예 101H: 5-{(7R)-7-[(2- 사이클로펜틸에틸 )아미노]-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(1.2mL) 내 실시예 101G의 생성물(0.0300g, 0.061mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.018g, 0.123mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(0.368mL, 0.368mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온하고, 그 다음 -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1mL)에 이어 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL) 및 디클로로메탄(2 x 2mL)으로 마쇄했다. 조 고체를 메탄올(5mL)에 용해시키고, Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0203g, 0.049mmol, 64.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 (br s, 1H), 8.47 (br s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 16.0, 5.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 10.0, 6.1 Hz, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.42 (m, 9H), 1.18 - 1.05 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 412 [M+H]+.
실시예 102: 5-{(7 R )-7-[(2-사이클로부틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 201)
실시예 102A: 2- 사이클로부틸에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
0℃에서 디클로로메탄(20mL) 내 2-사이클로부틸에탄올(0.5g, 4.99mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.030g, 0.250mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.047g, 5.49mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.308mL, 7.49mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 19시간 후, 반응을 물(10mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 2mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 1M 수성 중황산나트륨(2mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 실리카 플러그(1g)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.8254g, 3.25mmol, 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (dt, J = 15.7, 7.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.92 -1.73 (m, 2H), 1.72 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 255 [M+H]+.
실시예 102B: 벤질 [(2R)-6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일](2- 사이클로부틸에틸 )카르바메이트, 암모늄염
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 실시예 101F의 생성물(0.1g, 0.185mmol) 및 실시예 102A의 생성물(0.1615g, 0.635mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 내 칼륨 tert-부톡사이드(0.104g, 0.927mmol)의 현탁액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(1mL)로 희석하고 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 장입함에 의해 직접적으로 정제하여 암모늄 염으로 표제 화합물(0.0577g, 0.090mmol, 48.7% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 639 [M+NH4]+.
실시예 102C: 5-{(7R)-7-[(2-사이클로부틸에틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란 (4mL) 내 실시예 102B의 생성물(0.0501g, 0.078mmol) 및 10% 탄소상 수산화팔라듐(0.05g, 물 내 50 중량%, 0.0178mmol)의 현탁액을 60psi의 수소 하에서 19시간 동안 교반하였다. 여과 후, Celite®(1g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0051g, 0.013mmol, 16.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (br s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.93 (s, 2H),3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 16.0, 5.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.32 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 5H); MS (APCI+) m/z 398 [M+H]+.
실시예 103: 5-[(7 R )-7-{[2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 202)
실시예 103A: 2-(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
0℃에서 디클로로메탄(12.5mL) 내 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에탄올(0.340g, 2.496mmol), 및 트리에틸아민(0.42mL, 3.24mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 무수물(0.978mL, 3.00mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 주위 온도로 가온하였다. 19시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르(100mL)와 1M 염산(75mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨(75mL) 및 염수(10mL)로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 40g Teledyne ISCO RediSep Rf Gold® 컬럼 상으로 장입하고 헵탄 내 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함에 의해 정제하여 표제 화합물(0.595g, 2.049mmol, 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.05 (m, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 2H).
실시예 103B: 벤질 [(2R)-6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일][2-(3,3- 디플루오로사이클로부틸 )에틸]카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 실시예 101F의 생성물(0.1g, 0.185mmol) 및 실시예 103A의 생성물(0.140g, 0.482mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 내 칼륨 tert-부톡사이드(0.104g, 0.927mmol)의 현탁액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(1mL)로 희석하고 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하였다. 여액을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 장입함에 의해 직접적으로 정제하여 암모늄 염으로 표제 화합물(0.0488g, 0.072mmol, 39% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 676 [M+NH4]+.
실시예 103C: 5-[(7R)-7-{[2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란(4mL) 내 실시예 103B의 생성물(0.0488g, 0.072mmol) 및 10% 탄소상 수산화팔라듐(0.05g, 물 내 50 중량%, 0.0.178mmol)의 현탁액을 60psi의 수소 하에서 20시간 동안 교반하였다. 여과 후, Celite®(1g)를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0093g, 0.021mmol, 29.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 15.9, 5.3 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.62 (m, 4H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.07 (m, 4H), 1.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (qd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 434 [M+H]+.
실시예 104: 5 -{(7 R )-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(3-메틸펜틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 203)
실시예 104A: 3- 메틸펜틸 4- 메틸벤젠술포네이트
0℃에서 디클로로메탄(10mL) 내 3-메틸펜탄-1-올(0.534mL, 4.3mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.053g, 0.430mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.253g, 1.667mmol)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드(0.902, 4.73mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 주위 온도로 가온하였다. 19시간 후, 반응을 물(5mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 2mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 1M 수성 중황산나트륨(2mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 실리카 플러그(1g)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.8135g, 3.17mmol, 73.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 2.45 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 6H); MS (APCI+) m/z 257 [M+H]+.
실시예 104B: 벤질 [(2R)-6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일](3- 메틸펜틸 )카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 실시예 101F의 생성물(0.1g, 0.185mmol) 및 실시예 104A의 생성물(0.143g, 0.556mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 내 칼륨 tert-부톡사이드(0.104g, 0.927mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(1mL)로 희석하고 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 장입함에 의해 직접적으로 정제하여 암모늄 염으로 표제 화합물(0.0723g, 0.113mmol, 60.9% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 641 [M+NH4]+.
실시예 104C: 5-{(7R)-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -7-[(3- 메틸펜틸 )아미노]-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(3.6mL) 내 실시예 104B의 생성물(0.0723g, 0.113mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.033g, 0.226mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(1.128mL, 디클로로메탄 내 1M, 1.128mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온하고, 그 다음 -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1mL)에 이어 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL) 및 디클로로메탄(2 x 2mL)으로 분쇄했다. 조 고체를 메탄올(5mL)에 용해시키고 Celite®(1g)를 첨가하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 혼합물을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.0146g, 0.037mmol, 32.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.19 (br s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 2.93 (m, 3H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.27 (m, 3H), 1.26 - 1.10 (m, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 6H); MS (APCI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 105: 5 -{(7 R )-7-[(3- 에틸펜틸 )아미노]-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 204)
실시예 105A: 3- 에틸펜틸 4- 메틸벤젠술포네이트
0℃에서 디클로로메탄(10mL) 내 3-에틸펜탄-1-올(0.5mL, 4.3mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.053g, 0.430mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.253g, 1.667mmol)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드(0.902, 4.73mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 19시간 후, 반응을 물(5mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 2mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 1M 수성 중황산나트륨(2mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 실리카 플러그(1g)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.9158g, 3.39mmol, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.36 - 1.12 (m, 5H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 271 [M+H]+.
실시예 105B: 벤질[(2R)-6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일](3- 에틸펜틸 ) 카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 실시예 101F의 생성물(0.1g, 0.185mmol) 및 실시예 105A의 생성물(0.150g, 0.556mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 내 칼륨 tert-부톡사이드(0.104g, 0.927mmol)의 현탁액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(1mL)로 희석하고 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리된 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 장입함에 의해 직접적으로 정제하여 암모늄 염으로 표제 화합물(0.0305g, 0.047mmol, 25.1% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 655 [M+NH4]+.
실시예 105C: 5-{(7R)-7-[(3- 에틸펜틸 )아미노]-1- 플루오로 -3- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(3.6mL) 내 실시예 105B의 생성물(0.0305g, 0.047mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.014g, 0.093mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(0.466mL, 디클로로메탄 내 1M, 0.466mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1mL)에 이어 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄(3 x 2mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 2mL) 및 디클로로메탄(2 x 2mL)으로 마쇄했다. 조 고체를 메탄올(5mL)에 용해시켰다. Celite®(1g)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리시킨 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하여 표제 화합물(0.0156g, 0.038mmol, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.23 (br s, 1H), 8.49 (br s, 2H), 6.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 16.0, 5.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.69 (qd, J = 11.4, 5.6 Hz, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m 5H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 414 [M+H]+.
실시예 106: 8-플루오로-6-하이드록시- N -(3-메틸부틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 카르복사미드 (화합물 205)
실시예 106A: 4- 니트로페닐 이소펜틸카르바메이트
디클로로메탄(1mL) 내 3-메틸부탄-1-아민(105mg, 1.2mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄(3mL) 내 4-니트로페닐 클로로포르메이트(242mg, 1.200mmol) 및 트리에틸아민(182mg, 1.800mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 18시간 동안 유지하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL)로 희석하고, 0.2N 수성 HCl 용액(15mL) 및 염수(2 x 15ml)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(0에서 20%)로 용리하는 실리카겔(40g) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(205mg, 0.813mmol, 68% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.26 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 8, 7 Hz, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.89 (d, J = 7 Hz, 6H).
실시예 106B: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-(3-메틸부틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)- 카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.8mL) 내 실시예 65A의 생성물(122mg, 0.18mmol), 실시예 106A의 생성물(59.0mg, 0.234mmol) 및 탄산칼륨(87mg, 0.630mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.5N 수성 HCl 용액(1.6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)를 첨가하였다. 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 메탄올의 10-75% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물(76mg, 0.146mmol, 81% 수율)을 수득하였다. MS(ESI-) m/z 503 [M-H]-.
실시예 106C: 8-플루오로-6-하이드록시-N-(3-메틸부틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
-78℃에서 디클로로메탄(3mL) 내 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(57.1mg, 0.385mmol) 및 실시예 106B(67mg, 0.128mmol)의 혼합물에 트리클로로보란(1.927mL, 1.93mmol, 디클로로메탄 내 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올(2mL)로 켄칭하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 헵탄(3 x 2mL) 및 디클로로메탄(2 x 2mL)으로 세정하고 감압 하에서 건조시켰다. 생성된 잔사를 메탄올/N,N-디메틸포름아미드(1:1, 3mL)에 용해시키고 분취용 HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 20μm 컬럼, 25 x 150mm, 유속 80mL/분, 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 수산화 암모늄으로 pH 10으로 조정됨) 내 메탄올의 5-55% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물(36mg, 0.083mmol, 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.23 (br s, 1H), , 6.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 413 [M-H]-.
실시예 107: 8-플루오로-6-하이드록시- N -(2-메틸프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )- 카르복사미드 (화합물 206)
3-메틸부탄-1-아민에 대해 2-메틸프로판-1-아민을 대체하여 실시예 106에 기재된 방법론을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.22 (br s, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.70 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.81 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 399 [M-H]-.
실시예 108: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(피리딘-3-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 207)
4-브로모-2-메틸부탄-2-올에 대해 3-(3-브로모프로필)피리딘, 브롬화수소산을 대체하여 실시예 71에 기재된 방법론을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.31 (br s, 2H), 8.77 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.41 (br s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.98 - 3.08 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.13 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 419 [M-H]-.
실시예 109: 5 -{2-[(3,5-디메틸-1,2- 옥사졸 -4-일) 메틸 ]-8- 플루오로 -6- 하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 208)
실시예 109A: 5-{6-( 벤질옥시 )-2-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염(이론상 0.10mmol, 실시예 93A)을 함유하는 바이알에 아세토니트릴(0.34mL), 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이속사졸(0.022g, 0.15mmol) 및 탄산칼륨(0.070g, 0.51mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 바이알을 50℃로 가열하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 디클로로메탄/메탄올(9:1 v/v)의 도움으로 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 디클로로메탄 내 메탄올의 0-20% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.041g, 0.082mmol, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 501.3 [M+H]+.
실시예 109B: 5-{2-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄염
디클로로메탄(1.5mL) 내 5-{6-(벤질옥시)-2-[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.076g, 0.15mmol, 실시예 109A) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.068g, 0.46mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소의 분위기에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 1.2mL, 1.2mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 10분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적 첨가를 통해 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음, 잔사를 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 상응하는 암모늄 염으로 표제 화합물(0.048g, 0.11mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.28 (br s, 1H), 7.27 -6.85 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.55 (br s, 4H), 2.85 - 2.68 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 411.3 [M+H]+.
실시예 110: 5-{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[2-(1,3,5- 트리메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 209)
실시예 110A: 5-(6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -2-(2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1- 디옥사이드
실시예 93A의 생성물(이론상 0.10mmol)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.31mL) 및 트리에틸아민(0.028mL, 0.20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 1,2-디클로로에탄(0.20mL) 내 2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드(0.023g, 0.15mmol, 실시예 110C)의 용액을 첨가하고 생성된 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. 10분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.054g, 0.26mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(20mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 디클로로메탄 내 메탄올의 0-25% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.049g, 0.093mmol, 91% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 528.4 [M+H]+.
실시예 110B: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(0.93mL) 내 5-(6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥사이드(0.049g, 0.093mmol, 실시예 110A) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.041g, 0.28mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소의 분위기에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(0.74mL, 0.74mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 10분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물 내 메탄올의 10-100% 구배(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충하고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨)]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.027g, 0.062mmol, 67% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 6.59 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (br s, 2H), 3.13 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 438.3 [M+H]+.
실시예 110C: 2-(1,3,5- 트리메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아세트알데히드
플라스크에 2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)에탄올(0.050g, 0.32mmol) 및 디클로로메탄(1.6mL)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 주위 온도에서 교반하고 Dess-Martin 페리오디난(0.206g, 0.486mmol)을 조금씩 첨가하였다. 2시간 후, 디클로로메탄의 도움으로 규조토 상에서 여과하여 고체 물질을 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르(20mL)로 처리하고 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 0.1 M 티오황산나트륨/포화 수성 중탄산나트륨(1:1 v/v)(20mL)과 함께 15분 동안 교반하였다. 그 다음 층을 분리하고, 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르(2 x 15mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 디클로로메탄 내 아세토니트릴의 0-50% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.032g, 0.21mmol, 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
실시예 111: 5 -{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[2-(피리미딘-5-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 210)
실시예 111A: 2-(피리미딘-5-일)에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
4-디메틸아미노피리딘(4.9mg, 0.040mmol, 5.0mol%)을 23℃에서 디클로로메탄(4.0mL) 내 p-톨루엔술포닐 클로라이드(161.0mg, 0.846mmol, 1.1 당량), 2-(피리미딘-5-일)에탄올(100.0mg, 0.806mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민(0.34mL, 2.42mmol, 3.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 19시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액(3mL) 및 물(3mL)로 순차적으로 희석하였다. 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(5mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 2% 에틸 아세테이트-에테르(v/v, 2mL)에 용해시키고 펜탄(5mL)으로 희석하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 규조토의 플러그(0.5cm x 1.0cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 에테르(3 x 3mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 111B: 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[2-(피리미딘-5-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
아세토니트릴(0.8mL) 내 실시예 111A의 생성물(80.0mg, 0.29mmol, 1.4 당량), 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.203mmol, 1 당량, 실시예 54A) 및 탄산칼륨(80.0mg, 0.58mmol, 2.9 당량)의 현탁액을 70℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 디메틸 술폭사이드(1mL) 및 물(0.5mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep® Gold C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(52mg, 52% 수율, 2 단계)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 498 [M+H]+.
실시예 111C: 5-{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[2-(피리미딘-5-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 0.65mL, 0.65mmol, 6.2 당량)을 디클로로메탄(0.53mL) 내 실시예 111B의 생성물(52mg, 0.105mmol, 1 당량)의 현탁액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 용기를 즉시 0℃의 냉각욕으로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음 반응 용기를 -78℃에서 냉각욕으로 옮겼다. 디클로로메탄 내 추가의 삼염화붕소(1.0M, 1.00mL, 1.00mmol, 9.5 당량)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 용기를 냉각욕에서 즉시 제거하고 1.5시간에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 반응 용기를 -78℃의 냉각욕으로 옮기고 30분에 걸쳐 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 에탄올(2.5mL)로 천천히 희석하였다. 희석된 혼합물을 15분에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 가온된 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 1% 메탄올-디클로로메탄(v/v, 1.0mL), 에틸 아세테이트(2.0mL), 30% 아세톤-헵탄(2.0mL) 및 헵탄(2.0mL)으로 순차적으로 마쇄하여 표제 화합물(36mg, 0.088mmol, 84% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.28 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.58 - 4.19 (m, 5H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 4H), 3.10 - 2.96 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 408 [M+H]+.
실시예 112: 5 -{2-[2-(3,5-디메틸-1,2- 옥사졸 -4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 211)
실시예 112A: 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
실시예 93A의 생성물(이론상 0.203mmol)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.61mL) 및 트리에틸아민(0.057mL, 0.41mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그 다음 1,2-디클로로에탄(0.41mL) 내 2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아세트알데히드(0.042g, 0.31mmol, 실시예 112C)의 용액을 첨가하고 생성된 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. 10분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.108g, 0.508mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(20mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[12g 컬럼, 디클로로메탄 내 메탄올의 0-25% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.088g, 0.17mmol, 84% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 515.3 [M+H]+.
실시예 112B: 5-{2-[2-(3,5-디메틸-1,2- 옥사졸 -4-일)에틸]-8- 플루오로 -6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.7mL) 내 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.085g, 0.17mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.073g, 0.50mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.3mL, 1.3mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 10분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[100g Isco RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.039g, 0.092mmol, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 6.59 (s, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.40 - 3.17 (br m, 4H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 424.9 [M+H]+.
실시예 112C: 2-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)아세트알데히드
플라스크에 2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에탄올(0.200g, 1.42mmol) 및 디클로로메탄(7.1mL)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 주위 온도에서 교반하고 Dess-Martin 페리오디난(0.721g, 1.70mmol)을 조금씩 첨가하였다. 2시간 후, 고체 물질을 tert-부틸 메틸 에테르의 도움으로 규조토 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르 (50mL)로 처리하고 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 0.1M 티오황산나트륨/포화 수성 중탄산나트륨(1:1 v/v)(50mL)과 함께 15분 동안 교반하였다. 그 다음 층을 분리하고, 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.061g, 0.44mmol, 31% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 9.66 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 113: 5 -{2-[(3,5-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 212)
실시예 113A: 5-{6-(벤질옥시)-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 93A의 생성물(이론상 0.15mmol)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드(0.028g, 0.23mmol, 실시예 113C)를 첨가하였다. 10분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 13시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(20mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[100g Isco RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.045g, 0.090mmol, 59% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.22 (br s, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.20 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 500.4 [M+H]+.
실시예 113B: 5-{2-[(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-8- 플루오로 -6- 하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
디클로로메탄(0.88mL) 내 5-{6-(벤질옥시)-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.044g, 0.088mmol, 실시예 113A) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.039g, 0.26mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(0.71mL, 0.71mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 10분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.023g, 0.056mmol, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 6.55 (s, 1H), 4.05 (br s, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.18 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 410.3 [M+H]+.
실시예 113C: 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
플라스크에 (3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올(0.188g, 1.49mmol) 및 디클로로메탄(7.5mL)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 주위 온도에서 교반하고 Dess-Martin 페리오디난(0.948g, 2.24mmol)을 조금씩 첨가하였다. 2시간 후, 고체 물질을 tert-부틸 메틸 에테르의 도움으로 규조토 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르 (50mL)로 처리하고 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 0.1M 티오황산나트륨/포화 수성 중탄산나트륨(1:1 v/v)(50mL)과 함께 15분 동안 교반하였다. 그 다음 층을 분리하고, 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.085g, 0.69mmol, 46% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.97 (s, 1H), 2.52 (s, 6H).
실시예 114: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 213)
실시예 114A: 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
실시예 93A의 생성물(이론상 0.15mmol)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.032g, 0.23mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 13시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(20mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[100g Isco RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.050g, 0.097mmol, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.17 (br s, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.27 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 514.4 [M+H]+.
실시예 114B: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
디클로로메탄(0.92mL) 내 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.047g, 0.092mmol, 실시예 114A) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.041g, 0.28mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(0.73mL, 0.73mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 10분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.028g, 0.066mmol, 72% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, pyridine-d 5) δ ppm 6.77 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.83 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 424.2 [M+H]+.
실시예 114C: 1,3,5- 트리메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르브알데히드
플라스크에 (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올(0.209g, 1.49mmol) 및 디클로로메탄(7.5mL)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 주위 온도에서 교반하고 Dess-Martin 페리오디난(0.759g, 1.79mmol)을 조금씩 첨가하였다. 2시간 후, 고체 물질을 tert-부틸 메틸 에테르의 도움으로 규조토 상에서 여과에 의하여 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르 (50mL)로 처리하고 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 0.1M 티오황산나트륨/포화 수성 중탄산나트륨(1:1 v/v)(50mL)과 함께 15분 동안 교반하였다. 그 다음 층을 분리하고, 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.101g, 0.731mmol, 49% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 9.89 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 115: 5 -{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[2-(옥산-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 214)
실시예 115A: 5-{6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -2-[2-(옥산-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2, 5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
실시예 93A의 생성물(이론상 0.15mmol)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트알데히드(0.029g, 0.23mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(20mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 504.3 [M+H]+.
실시예 115B: 5-{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[2-(옥산-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.5mL) 내 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[2-(옥산-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(이론상 0.15mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.068g, 0.46mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.2mL, 1.2mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-배스로 교체했다. 15분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.026g, 0.064mmol, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 6.58 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.25 (td, J = 11.7, 1.9 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.25 - 1.09 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 414.3 [M+H]+.
실시예 116: 5-[2-(2-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 215)
실시예 116A: 5-[6-(벤질옥시)-2-(2-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아염
아세토니트릴(0.5mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.19mmol, 1 당량, 실시예 54A), 과염소산나트륨(96mg, 0.78mmol, 4.0 당량) 및 2-사이클로헥실옥시란(50mg, 0.39mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 23℃에서 66시간 동안 교반했다. 추가의 과염소산나트륨(114mg, 0.93mmol, 4.8 당량)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 물(0.5mL) 및 디메틸 술폭사이드(1.0mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 80mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(37mg, 0.069mmol, 37% 수율)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 518 [M+H]+.
실시예 116B: 5-[2-(2-사이클로헥실-2-하이드록시에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 1.07mL, 1.07mmol, 15.0 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(0.7mL) 내 실시예 116A의 생성물(52mg, 0.071mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기를 즉시 0℃의 냉각욕으로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 그 다음 반응 용기를 -78℃의 냉각욕으로 옮기고 10분에 걸쳐 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 에틸 아세테이트(1.0mL) 및 에탄올(1.0mL)로 순차적으로 천천히 희석하였다. 희석된 혼합물을 15분에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 가온 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 20% 아세톤-헵탄(3 x 2.0mL)으로 마쇄하여 표제 화합물(9.0mg, 0.021mmol, 30% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.73 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.64-3.45 (m, 3H), 2.96 (dt, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H), 1.80-0.89 (m, 13H); MS (APCI+) m/z 428 [M+H]+.
실시예 117: 5 -[8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-(2- 메톡시에틸 )-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 216)
실시예 117A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(1.5ml) 내 실시예 65A의 생성물(150mg, 0.297mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 탄산칼륨(205mg, 1.484mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 1-브로모-2-메톡시에탄(0.028mL, 0.298mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40시간 동안 50℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각한 다음, 아세토니트릴 및 메탄올로 순차적으로 용출되는 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하고 최소량의 메탄올로 헹구었다. 생성된 용액을 역상 HPLC[Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된, 완충액 0.025M 수성 중탄산암모늄 내 아세토니트릴의 5-100% 구배)]에 의해 정제하여 표제 화합물(93mg, 0.207mmol, 69.7% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 450 [M+H]+.
실시예 117B: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 1068μL, 1.068mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(0.929ml) 내 실시예 117A의 생성물(60mg, 0.133mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(59.4mg, 0.400mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃에서 45분 동안, 그 다음 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 추가 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올로 희석하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하고 최소량의 메탄올로 헹구었다. 생성된 용액을 역상 HPLC [Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된, 완충액 0.025M 수성 중탄산암모늄 내 아세토니트릴의 5-100% 구배)]에 의해 정제하여 표제 화합물의 암모늄 염(24.1mg, 0.067mmol, 50.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 7.36 (s, 3H), 6.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.02 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 360.33 [M+H]+.
실시예 118: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 217)
실시예 118A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(1.5ml) 내 실시예 65A의 생성물(100mg, 0.198mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 탄산칼륨(137mg, 0.989mmol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판(0.033mL, 0.297mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 과량의 아세토니트릴이 있는 규조토의 패드 상에서 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 그 다음 잔사를 최소량의 메탄올로 헹궈진 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 용액을 역상 HPLC[Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된, 완충액 0.025M 수성 중탄산암모늄 내 아세토니트릴의 5-100% 구배)]에 의해 정제하여 표제 화합물(40.4mg, 0.087mmol, 44.1% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 464 [M+H]+.
실시예 118B: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 604μL, 0.604mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(755μL) 내 실시예 118A의 생성물(35mg, 0.076mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(33.6mg, 0.227mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각하고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올로 희석하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 최소량의 메탄올로 헹군 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 여액을 역상 HPLC [Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된, 완충액 0.025M 수성 중탄산암모늄 내 아세토니트릴의 5-100% 구배)]에 의해 정제하여 암모늄 염으로 표제 화합물(23.7mg, 0.058mmol, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 7.31 (s, 6H), 6.59 (s, 1H), 4.13 (s, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.97 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 374 [M+H]+.
실시예 119: 5-[2-(3-아미노프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 218)
실시예 119A: tert -부틸 {3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]프로필}카르바메이트, 암모니아 염
트리에틸아민(0.12mL, 0.86mmol, 3.4 당량)을 23℃에서 아세토니트릴(0.80mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.25mmol, 1 당량, 실시예 54A)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(0.3mL) 내 tert-부틸(3-옥소프로필)카르바메이트(57mg, 0.33mmol, 1.3 당량)의 용액을 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(135mg, 0.64mmol, 2.5 당량)를 23℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중황산나트륨 용액(1.0mL, 주의: 가스 발생) 및 디메틸 술폭사이드(1.0mL)로 순차적으로 희석했다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(70mg, 0.12mmol, 50% 수율, 2 단계)을 제공한다. MS(APCI+) m/z 549 [M+H]+.
실시예 119B: 5-[2-(3-아미노프로필)-8- 플루오로 -6- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 비스(염산염) 염
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 2.06mL, 2.06mmol, 14.5 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(1.4mL) 내 실시예 119A의 생성물(78mg, 0.142mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기를 즉시 0℃의 냉각욕으로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 반응 용기를 -78℃의 냉각욕으로 옮기고 15분에 걸쳐 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 내 추가의 삼염화붕소(1.0 M, 1.00mL, 1.00mmol, 9.5 당량)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 용기를 냉각조에서 즉시 제거하고 1.5시간에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 반응 용기를 -78℃의 냉각욕으로 옮기고 15분에 걸쳐 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 에틸 아세테이트(1.0mL) 및 에탄올(1.0mL)로 순차적으로 천천히 희석하였다. 희석된 혼합물을 15분에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 가온 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 에탄올(3 x 1.0mL), 아세토니트릴(1.0mL) 및 에틸 아세테이트(1.0mL)로 연속적으로 마쇄하여 표제 화합물(55mg, 0.13mmol, 90% 수율)을 제공했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.89 (bs, 1H), 10.13 (bs, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 3H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.32-3.13 (m, 4H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 359 [M+H]+.
실시예 120: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(피페리딘-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 219)
실시예 120A: tert -부틸 4-{3-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -2-일)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]프로필}피페리딘-1- 카르복실레이트
트리에틸아민(0.100mL, 0.718mmol)을 디클로로메탄(1mL) 내 실시예 65A의 생성물(182mg, 0.359mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음 디클로로메탄(1mL) 내 tert-부틸 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(130mg, 0.539mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 10분 동안 교반되도록 하였다. 그 다음, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(190mg, 0.898mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(20mL)과 함께 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(73.4mg, 0.119mmol, 33.1% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 618 [M+H]+.
실시예 120B: 5-{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[3-(피페리딘-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아 졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 778μL, 0.778mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(973μL) 내 실시예 120A의 생성물(60mg, 0.097mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(43.3mg, 0.292mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각하고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)로 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올로 희석하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 최소량의 메탄올로 헹군 글라스 마이크로파이버 프릿을 통해 여과하였다. 여액을 역상 HPLC [Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5μm, 30 x 100mm, 유속 40mL/분, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된, 완충액 0.025M 수성 중탄산암모늄 내 아세토니트릴의 5-100% 구배)]에 의해 정제하여 표제 화합물(10.5mg, 0.025mmol, 25.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 6.56 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (td, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.32 - 1.17 (m,, 5H); MS (APCI+) m/z 427 [M+H]+.
실시예 121: 5 -[8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-(3- 메틸부틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 220)
실시예 121A: 5-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -2-(3- 메틸부틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아염
트리에틸아민(0.11mL, 0.79mmol, 3.1 당량) 및 이소발레르알데히드(0.04mL, 0.37mmol, 1.5 당량)를 23℃에서 아세토니트릴(0.6mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.254mmol, 1 당량, 실시예 54A)의 현탁액에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5분 동안 교반하였다. 이소발레르알데히드의 첨가의 1분 이내에 현탁된 반응물의 상당한 용해가 관찰되었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(75mg, 0.36mmol, 1.4 당량)를 23℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(0.5mL) 및 디메틸 술폭사이드(3.0mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(82mg, 0.17mmol, 70% 수율, 2 단계)을 제공하였다; MS(APCI+) m/z 462 [M+H]+.
실시예 121B: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 염산염
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 1.80mL, 1.80mmol, 10.1 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(1.0mL) 내 실시예 121A의 생성물(82mg, 0.178mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기를 즉시 0℃의 냉각욕으로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 반응 용기를 -78℃의 냉각욕으로 옮기고 15분에 걸쳐 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 에탄올(1.0mL)로 천천히 희석하였다. 희석된 혼합물을 15분에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 가온된 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 에탄올(3 x 1.0mL), 아세토니트릴(1.0mL) 및 에틸 아세테이트(1.0mL)로 연속적으로 마쇄하여 표제 화합물(8.0mg, 0.016mmol, 11% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.33 (bs, 1H), 9.84 (bs, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 3.31 - 2.93 (m, 6H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 0.92 (d, J = 5.5 Hz); MS (APCI+) m/z 372 [M+H]+.
실시예 122: tert -부틸 8- 플루오로 -6- 하이드록시 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복실레이트 (화합물 221)
5% 탄소상 팔라듐(0.140g, 0.613mmol)을 함유하는 20mL Barnstead Hast C 반응기에 tert-부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.075g, 0.15mmol, 실시예 44H) 및 테트라하이드로푸란(4mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 64psi에서의 수소의 분위기 하에 50℃에서 25시간 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여, 약간의 불순물과 함께, 상응하는 암모늄 염으로 표제 화합물을 수득하였다. 이 혼합물을 역상 크로마토그래피[30g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 재정제하여 상응하는 암모늄 염으로서 표제 화합물(0.023g, 0.055mmol, 36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 400.1 [M-H]-.
실시예 123: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 222)
실시예 123A: 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[(7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아염
트리에틸아민(0.21mL, 1.50mmol, 3.0 당량) 및 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르브알데하이드(82mg, 0.65mmol, 1.3 당량)를 23℃에서 아세토니트릴(1.0mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.5mmol, 1 당량, 실시예 54A)의 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(138mg, 0.65mmol, 1.3 당량)를 23℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(0.6mL) 및 디메틸 술폭사이드(3.0mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(224mg, 0.432mmol, 89% 수율, 2 단계)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 502 [M+H]+.
실시예 123B: 5-{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[(7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일) 메틸 ]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온, 암모니아염
에탄올(2.0mL) 내 탄소-상-팔라듐(10 중량%, 42mg, 0.04mmol, 10.0mol%), 포름산암모늄(126mg, 1.99mmol, 5.0 당량), 및 실시예 123A의 생성물(200mg, 0.399mmol, 1 당량)을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 농축하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(130mg, 0.30mmol, 76% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.66 (bs, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.61-4.39 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.11-2.77 (m, 2H), 2.45-2.21 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.62-1.25 (m, 5H); MS (APCI+) m/z 412 [M+H]+.
실시예 124: 5-{7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 223)
실시예 124A: 5-{3-( 벤질옥시 )-7-[(3,3- 디플루오로프로필 )아미노]-1- 플루오로 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
에탄올(10mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.5294g, 1.309mmol) 및 3,3-디플루오로프로판-1-아민 염산염(0.254g, 1.931mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.550mL, 3.93mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.099g, 1.571mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.150mL, 7.85mmol)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 아세토니트릴(10mL) 및 물(2mL)로 희석하였다. Celite®(4g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 분말을 수득하였다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.3947g, 0.816mmol, 62.4% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 484 [M+H]+.
실시예 124B: 5-{7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(8mL) 및 1,2-디클로로에탄(4mL) 내 5-{3-(벤질옥시)-7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.3947g, 0.816mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.225g, 1.518mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(9.10mL, 디클로로메탄 내 1M, 9.10mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(4mL) 및 에탄올(4mL)로 순차적으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 5mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 5mL) 및 디클로로메탄(2 x 5mL)으로 마쇄하여 잔사를 수득하고, 이를 메탄올(20mL)에 용해시켰다. Celite®(3g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.1798g, 0.457mmol, 60.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.23 (tt, J = 56.0, 4.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.43 (br s, 1H), 3.17 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.69 (qd, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 394 [M+H]+.
실시예 125: 5 -(8- 플루오로 -6-하이드록시-2-{1-[(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸]아제티딘-3-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 224)
실시예 125A: tert -부틸 3-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일] 아제티딘 -1-카르복실레이트, 암모늄염
실시예 93A의 생성물(이론상 0.407mmol)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(2.0mL) 및 트리에틸아민(0.11mL, 0.81mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(0.105g, 0.611mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.216g, 1.02mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 30mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 상응하는 암모늄 염으로 표제 화합물(0.207g, 0.367mmol, 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 2.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 588.3 [M+CH3CN+H]+.
실시예 125B: 5-[2-(아제티딘-3-일)-6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄(1.1mL) 내 tert-부틸 3-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]아제티딘-1-카르복실레이트, 암모늄 염(0.180g, 0.319mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.25mL, 3.2mmol)을 적가하고 냉각욕을 후속적으로 제거하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 톨루엔(2 x 1mL)과 공비시킨 다음 메탄올(1mL)과 공-증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 447.3 [M+H]+.
실시예 125C: 5-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -2-{1-[(1,3,5- 트리메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ] 아제티딘 -3-일}-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]- 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[2-(아제티딘-3-일)-6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염(이론상 0.319mmol)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(1.6mL) 및 트리에틸아민(0.089mL, 0.64mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.066g, 0.48mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.169g, 0.798mmol)를 첨가하였다. 37시간 후, 추가의 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.066g, 0.48mmol)를 첨가하고, 이어서 15분 후에 추가의 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.169g, 0.798mmol)를 첨가하였다. 42시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 30mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.057g, 0.10mmol, 2 단계에 걸쳐 32% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.58 (br s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.17 (2 중첩하는 싱글릿, 3H), 4.04 (br s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 569.4 [M+H]+.
실시예 125D: 5-(8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-{1-[(1,3,5- 트리메틸 -1H- 피라졸 -4-일)메틸]아제티딘-3-일}-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)- 1 λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5% 탄소상 팔라듐(0.80g, 3.5mmol)을 함유하는 20mL Barnstead Hast C 반응기에 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{1-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아제티딘-3-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.070g, 0.12mmol) 및 테트라하이드로푸란(4mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45psi에서의 수소의 분위기 하에 25℃에서 42시간 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 역상 크로마토그래피[60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.011g, 0.024mmol, 19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 479.3 [M+H]+.
실시예 126: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 225)
실시예 126A: 2-(7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)아세트알데히드
테트라하이드로푸란 내 칼륨 tert-부톡시드의 용액(1.0M, 1.0mL, 1.0mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(5mL) 내 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(326mg, 0.95mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(1.0mL) 내 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르브알데히드 (120mg, 0.95mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다(새 지점: Rf = 0.60, 3:1 헵탄:에틸 아세테이트, 2,4-디니트로페닐히드라진으로 전개됨). 수성 염산 용액(1.0M, 4.0mL, 4.0mmol, 4.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각욕에서 즉시 제거하고, 반응 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에테르(15mL) 및 펜탄(10mL)으로 순차적으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(5mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(5mL)으로 순차적으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 50% 에테르-펜탄 혼합물(v/v, 5.0mL)로 추출하였다. 상층액을 실리카 플러그(1.5cm x 0.5cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 50% 에테르-펜탄 혼합물(v/v, 3 x 1mL)로 세정했다. 여액을 조합하고 농축하였다. 수득된 잔사를 추가 정제 없이 사용하였다. Rf = 0.18, 3:1 헵탄:에틸 아세테이트, 2,4-디니트로페닐히드라진으로 전개됨).
실시예 126B: 5-{6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -2-[2-(7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(97mg, 0.46mmol, 1.2 당량)를 23℃에서 아세토니트릴(1.5mL) 내 실시예 126A의 생성물(명목상 0.95mmol, 2.5 당량), 트리에틸아민(0.16mL, 1.14mmol, 3.0 당량) 및 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.38mmol, 1 당량, 실시예 54A)의 현탁액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(0.5mL) 및 디메틸 술폭사이드(1.0mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(80mg, 0.15mmol, 41% 수율)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 516 [M+H]+.
실시예 126C: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
에탄올(1.5mL) 내 탄소-상-팔라듐(10 중량%, 16mg, 0.016mmol, 10.0mol%), 포름산암모늄(49mg, 0.78mmol, 5.0 당량), 및 실시예 126B의 생성물(80mg, 0.155mmol, 1 당량)의 현탁액을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 농축하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(42mg, 0.095mmol, 61% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.70 (bs, 1H), 9.59 (bs, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.3 Hz, 0.5H)*, 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 0.5H)*, 4.26 (d, 4.6 Hz, 0.5H)*, 4.13 (bs, 0.5H)*, 3.94 (s, 2H), 3.67 (bs, 0.5 H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.98 (bs, 2H), 1.96-1.36 (m, 8H), 1.26 - 1.19 (m, 0.5H)*, 0.96 (dd, J = 11.4, 4.61 Hz, 0.5H)*. *는 이성질체 공명을 나타낸다. MS (APCI-) m/z 424 [M-H]-.
실시예 127: 5-(2-{2-[1-(2,2- 디플루오로에틸 )-3,5-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일]에틸}-4,4,8- 트리플루오로 -6-하이드록시-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 226)
실시예 127A: 에틸 3-아세틸-4- 옥소펜타노에이트
테트라하이드로푸란(240mL) 내 NaH(4.19g, 105mmol)의 혼합물에 펜탄-2,4-디온(10g, 100mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(60mL) 내 에틸 2-브로모아세테이트(16.68g, 100mmol)의 용액을 혼합물에 20℃에서 적가하고 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(200mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용된 표제 화합물(~20g)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 187 [M+H]+.
실시예 127B: 에틸 2-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)아세테이트
메탄올(100mL) 내 실시예 127A의 생성물(10.5g)의 용액에 히드라진 수화물(2.96g, 59.2mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 그 다음 조 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출했다. 조합한 유기상을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(7.091g, 38.9mmol, 2 단계에 대한 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.05 - 1.35 (m, 5 H) 1.96 - 2.27 (m, 6 H) 3.25 - 3.48 (m, 2 H) 3.95 - 4.24 (m, 2 H).
실시예 127C: 에틸 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세테이트
테트라하이드로푸란(20mL) 내 실시예 127B의 생성물(2.55g, 14.0mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(2.120g, 18.89mmol)를 20℃에서 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 다음 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(8.09g, 37.8mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출했다. 조합한 유기상을 염수(3 x 10mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(3.2g, 13.0mmol, 93% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.42 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 2.50 (br s, 5 H) 3.28 - 3.41 (m, 5 H) 4.39 (td, J = 14.95, 3.75 Hz, 2 H) 4.55 - 4.70 (m, 1 H) 6.08 -6.44 (m, 1 H).
실시예 127D: 2-(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)에탄올
테트라하이드로푸란(30mL) 내 실시예 127C의 생성물(2.8g, 11.4mmol)의 용액에 LiAlH4(0.665g, 17.51mmol)를 N2 하에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(0.7mL), NaOH의 수성 용액(0.7mL, 물 내 15%) 및 물(2.1mL)을 0℃에서 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(1.8g, 8.8mmol, 77% 수율)을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.42 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 2.50 (br s, 5 H) 3.28 - 3.41 (m, 5 H) 4.39 (td, J = 14.95, 3.75 Hz, 2 H) 4.55 - 4.70 (m, 1 H) 6.08 -6.44 (m, 1 H).
실시예 127E: 2-(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)아세트알데히드
디클로로메탄(2mL) 내 실시예 127D의 생성물(100mg, 0.441mmol)의 용액에 Dess-Martin 페리오디난 (1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤조디옥솔-3-(1H)-온)(280mg, 0.661mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(20mg, 0.099mmol, 수율 20%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.11 - 2.29 (m, 6 H) 3.33 - 3.46 (m, 2 H) 4.30 - 4.42 (m, 2 H) 5.88 -6.25 (m, 1 H) 9.59 (t, J = 2.25 Hz, 1 H).
실시예 127F: 메틸 2-(N-(3-(( 벤질아미노 ) 메틸 )-6-( 벤질옥시 )-4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)아세테이트
디클로로메탄(350mL) 내 페닐메탄아민(16.16g, 151mmol)의 용액에 디클로로메탄(600mL) 내 실시예 44A의 생성물(55g, 101mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산(0.288mL, 5.03mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(32.0g, 151mmol)를 20℃에서 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 55g 규모로 하나의 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 설정했다. 혼합물을 조합하고 물(800mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 500mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(100g, 171mmol, 수율 77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.67 (s, 3 H) 3.71 - 3.82 (m, 2 H) 3.87 - 4.06 (m, 3 H) 4.61 (d, J = 16.88 Hz, 1 H) 4.89 - 5.21 (m, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.30 - 7.52 (m, 10 H).
실시예 127G: 메틸 {[6-( 벤질옥시 )-3-{[ 벤질(프로프-2-엔-1-일)아미노 ] 메틸 }-4- 브로모 -2-플루오로페닐](트리플루오로아세틸)아미노}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(500mL) 내 실시예 127F의 생성물(47.5g, 73.3mmol)의 용액에 3-브로모프로프-1-엔(13.30g, 110mmol) 및 K2CO3(30.4g, 220mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 각각 5g 및 47.5g 규모로 2개의 추가 반응을 상기에서 설명한 대로 설정했다. 반응 혼합물을 조합하고, 염수(1000mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 1000mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(97g, 0.156 mol, 91% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.08 (d, J = 6.48 Hz, 2 H) 3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.59 (d, J = 2.08 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.68 - 3.82 (m, 2 H) 3.97 (d, J = 16.75 Hz, 1 H) 4.56 (d, J = 16.75 Hz, 1 H) 4.97 - 5.28 (m, 4 H) 5.94 (ddt, J = 17.04, 10.35, 6.48, 6.48 Hz, 1 H) 7.08 (d, J = 1.71 Hz, 1 H) 7.27 (m, 11 H).
실시예 127H: 메틸 {[2- 벤질 -6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -4- 메틸리덴 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일](트리플루오로아세틸)아미노}아세테이트
톨루엔(300mL) 내 실시예 127G의 생성물(30g, 46.3mmol)의 용액에 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(SPhos Pd G2, 3.34g, 4.63mmol) 및 Cs2CO3(45.2g, 139mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4일 동안 가열하였다. 30g 규모로 2개의 추가 반응을 상기에서 설명한 대로 실행했다. 반응 혼합물을 조합하고, 여과하고, 물(1000mL)로 희석하였다. 그런 다음 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 500mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 염수(500mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(44g, 81.1mmol, 52.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.26 - 3.45 (m, 2 H) 3.62 - 3.82 (m, 7 H) 3.99 (d, J = 16.88 Hz, 1 H) 4.65 (d, J = 16.76 Hz, 1 H) 5.01 - 5.19 (m, 3 H) 5.59 (s, 1 H) 7.09 (d, J = 1.00 Hz, 1 H) 7.28 - 7.46 (m, 10 H).
실시예 127I: 메틸 {[6-(벤질옥시)-8-플루오로-4-메틸리덴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일](트리플루오로아세틸)아미노}아세테이트
1,2-디클로로에탄(200mL) 내 실시예 127H의 생성물(10.5g, 17.42mmol) 및 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(3.73g, 17.42mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(3.74g, 26.1mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 메탄올(200mL)로 희석하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2g 규모로 1개의 추가 반응 및 10.5g 규모로 3개의 추가 반응을 상기 기재된 바와 같이 실행하였다. 반응 혼합물을 조합하고 감압 하에 농축하여 조 표제 화합물(78g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ESI+) m/z 453 [M+H]+.
실시예 127J: tert -부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-4-메틸리덴-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(350mL) 및 물(70mL) 내 실시예 127I의 생성물(35g, 69.6mmol)의 용액에 중탄산나트륨(11.70g, 139mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(19.40mL, 84mmol)를 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 8g 및 35g 규모로 2개의 추가 반응을 상기에서 설명한 대로 실행했다. 반응 혼합물을 조합하고, 물(1500mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 500mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(300mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(38g, 68.8mmol, 89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (s, 8H), 3.59 - 3.74 (m, 3H), 3.92 - 4.06 (m, 1H), 4.10 - 4.31 (m, 2H), 4.49 - 4.74 (m, 3H), 5.04 - 5.18 (m, 2H), 5.26 (br s, 1H), 5.46 - 5.61 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.33 - 7.48 (m, 6H).
실시예 127K: tert -부틸 6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-4-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
물(20mL) 및 테트라하이드로푸란(100mL) 내 실시예 127J의 생성물(10g, 16.29mmol)의 용액에 사산화오스뮴(0.511mL, 3차 부탄올 내 0.4mmol/L) 및 과요오드산나트륨(10.45g, 48.9mmol)을 20℃에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2g 규모로 1개의 추가 반응 및 10.5g 규모로 3개의 추가 반응을 상기 기재된 바와 같이 실행하였다. 반응 혼합물을 조합하고, 포화 Na2S2O3(200mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(14.5g, 26.2mmol, 37.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 - 1.44 (m, 9H), 3.63 (s, 3H), 4.30 - 4.44 (m, 2H), 4.47 - 4.66 (m, 2H), 4.74 (br d, J = 15.51 Hz, 2H), 5.24 - 5.45 (m, 2H), 7.42 (br d, J = 2.75 Hz, 4H), 7.54 (s, 1H).
실시예 127L: tert -부틸 6-(벤질옥시)-4,4,8-트리플루오로-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
디클로로메탄(30mL) 내 실시예 127K의 생성물(3g, 4.87mmol)의 용액에 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드(DAST, 30mL, 227mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 0.5g, 2g 및 3g(3개 반응) 규모로 5개의 추가 반응을 상기에서 설명한 대로 실행했다. 반응 혼합물을 조합하고 20℃에서 포화 NaHCO3(800mL)로 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 물(500mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 300mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.5g, 16.5mmol, 56.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 - 1.55 (m, 9H), 3.60 - 3.74 (m, 3H), 3.86 - 3.96 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.09 Hz, 2H), 4.45 - 4.59 (m, 1H), 4.66 (br d, J = 16.88 Hz, 2H), 5.08 - 5.24 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.31 - 7.48 (m, 5H).
실시예 127M: tert -부틸 6-(벤질옥시)-4,4,8-트리플루오로-7-[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
메탄올(90mL) 내 실시예 127L의 생성물(9g, 14.05mmol)의 용액에 K2CO3(3.88g, 28.1mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0.5g 및 4.5g 규모로 2개의 추가 반응을 상기에서 설명한 대로 실행했다. 반응 혼합물을 조합하고, 물(200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(7.9g, 16.4mmol, 90% 수율)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (br t, J = 10.82 Hz, 2H), 4.06 - 4.26 (m, 2H), 4.59 (br s, 2H), 4.77 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.86 - 7.10 (m, 1H), 7.31 - 7.53 (m, 5H).
실시예 127N: tert -부틸 6-( 벤질옥시 )-4,4,8- 트리플루오로 -7-[(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐} 술파모일 )아미노]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
디클로로메탄(5mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(0.854mL, 9.83mmol)의 용액에 알릴 알코올(0.669mL, 9.83mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(5mL) 내 실시예 127M의 생성물(3.5g, 6.56mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.290mL, 13.11mmol)의 용액을 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(6g, 조 물질)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ESI+) m/z 666 [M+Na]+.
실시예 127O: tert -부틸 6-(벤질옥시)-4,4,8-트리플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)- 카르복실레이트
무수 메탄올(5mL) 내 실시예 127N의 생성물(6g, 6.53mmol)의 용액에 K2CO3(2.98g, 21.53mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.226g, 0.196mmol)을 N2 하에서 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물(20mL)로 희석하고, 수성 HCl(1mol/L)로 pH = 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.1g, 4.0mmol, 수율 53.2%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.33 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 8H), 3.19 (s, 2H), 3.76 - 4.03 (m, 1H), 4.04 - 4.21 (m, 4H), 4.58 (br s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.13 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 526 [M-H]-.
실시예 127P: 5-[6-( 벤질옥시 )-4,4,8- 트리플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(3mL) 내 실시예 127O의 생성물(200mg, 0.341mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 트리플루오로아세트산 염으로 표제 화합물(160mg, 99% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ESI-) m/z 426 [M-H]-.
실시예 127Q: 5-[6-(벤질옥시)-2-{2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-4,4,8-트리플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
1,2-디클로로에탄(2mL) 내 실시예 127P의 생성물(150mg, 0.316mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.088mL, 0.632mmol)을 첨가한 후 20℃에서 1,2 클로로에탄(2mL) 내 실시예 127E의 생성물(106mg, 0.474mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(167mg, 0.790mmol)를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(10mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(90mg, 0.15mmol, 41.8% 수율)을 수득하였다. MS(ESI-) m/z 612 [M-H]-.
실시예 127R: 5-(2-{2-[1-(2,2- 디플루오로에틸 )-3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일]에틸}-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1mL) 내 실시예 127Q의 생성물(90mg, 0.132mmol)의 혼합물에 펜타메틸벤젠(58.7mg, 0.396mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 삼염화붕소(1.056mL, 1.056mmol)를 첨가하기 전에 혼합물을 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 및 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 그 다음 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)을 적가함에 의하여 -78℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 아세토니트릴(A) 및 물 내 10mM NH4HCO3(B)의 구배로 25mL/분의 유속 (0-8분 선형 구배 30-60% A, 8-10분 100% A)으로 용리하는 Phenomenex® C18 Gemini-NX 3μm 150 x 30 mm 컬럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(3.3mg, 0.006mmol, 4.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm 2.22 (br d, J = 19.14 Hz, 6 H) 2.70 (br s, 4 H) 3.24 (br s, 2 H) 3.78 (br s, 2 H) 4.23 - 4.46 (m, 4 H) 5.83 -6.24 (m, 1 H) 7.01 (br s, 1 H); MS (ESI-) m/z 522 [M-H]-.
실시예 128: 5-(4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일] 메틸 }-3,5-디메틸-1 H - 피라졸 -1-일)-2,2- 디메틸펜탄니트릴 (화합물 227)
실시예 128A: 5-(4-{[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일] 메틸 }-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸펜탄니트릴
실시예 93A의 생성물(이론상 0.15mmol)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 5-(4-포르밀-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸펜탄니트릴(0.054g, 0.23mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(25mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 15mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.081g, 0.13mmol, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.50 (br s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.48 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.24 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.17 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.03 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 2H), 1.28 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 609.4 [M+H]+.
실시예 128B: 5-(4-{[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일] 메틸 }-3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)-2,2- 디메 틸펜탄니트릴
디클로로메탄(1.3mL) 내 5-(4-{[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸펜탄니트릴(0.077g, 0.13mmol, 실시예 128A) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.056g, 0.38mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.0mL, 1.0mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.059g, 0.11mmol, 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.73 (br s, 1H), 9.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.14 (br s, 4H), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.26 (br s, 2H), 2.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.28 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 519.2 [M+H]+.
실시예 129: 5 -{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[(피페리딘-4-일) 메틸 ]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 228)
실시예 129A: tert -부틸 4-{[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일] 메틸 }피페리딘-1-카르복실레이트
트리에틸아민(0.083ml, 0.594mmol)을 디클로로메탄(1mL) 내 실시예 65A의 생성물(150mg, 0.297mmol)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음 디클로로메탄(1mL) 내 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(130mg, 0.610mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(157mg, 0.742mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 중탄산나트륨(20mL)과 함께 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물(111.7mg, 0.190mmol, 63.9% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 590 [M+H]+.
실시예 129B: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[(피페리딘-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 679μL, 0.679mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(849μL) 내 실시예 129A의 생성물(50mg, 0.085mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(37.8mg, 0.255mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 에탄올(4mL)로 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100 Å 40-60μm 컬럼, 유속 50 mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.5mg, 0.016mmol, 19.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.23 (dt, J = 12.7, 3.4 Hz, 2H), 2.86 (td, J = 12.6, 2.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.28 - 1.18 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 399 [M+H]+.
실시예 130: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 229)
실시예 130A: 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
아세토니트릴(2.5mL) 내 실시예 65A의 생성물(150mg, 0.297mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 탄산칼륨(205mg, 1.484mmol) 및 3-모르폴리노프로필 메탄술포네이트(133mg, 0.594mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 및 메탄올로 순차적으로 용출되는 규조토의 패드 상으로 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100Å 40-60μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(43.2mg, 0.083mmol, 28.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.67 (s, 4H),2.88 - 2.85 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 11H), 1.85 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 519 [M+H]+.
실시예 130B: 5-{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 614μL, 0.614mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(767μL) 내 실시예 130A의 생성물 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(34.1mg, 0.230mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 에탄올(4mL)로 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100Å 40-60μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(19.7mg, 0.046mmol, 59.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 3H), 2.82 (s, 5H), 2.77 (s, 2H), 1.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 429 [M+H]+.
실시예 131: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 230)
실시예 131A: tert-부틸 4-{2-[6-( 벤질옥시 )-8- 플루오로 -7-(1,1,4- 트리옥소 - 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -2-일)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]에틸}피페리딘-1- 카르복실레이트
트리에틸아민(0.083mL, 0.594mmol)을 디클로로메탄(5mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(150mg, 0.297mmol, 실시예 54A)에 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(130mg, 0.572mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(157mg, 0.742mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고 포화 중탄산나트륨(20mL)과 함께 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100Å 40-60μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(173.2mg, 0.287mmol, 97% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 603 [M+H]+.
실시예 131B: 5-{8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 929μL, 0.929mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(1161μL) 내 실시예 131A의 생성물(51.7mg, 0.348mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 역상 컬럼 크로마토그래피(120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100Å 40-60μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(10.3mg, 0.025mmol, 21.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.21 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 2.82 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.47 (q, J = 7.5, 7.1 Hz, 2H), 1.30 - 1.29 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 413 [M+H]+.
실시예 132: 5 -(8- 플루오로 -6- 하이드록시 -2-{2-[( 1 s ,3 r )-3-( 트리플루오로메톡시 ) 사이클로부틸 ]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온(화합물 231)
실시예 132A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온, 암모니아 염
아세토니트릴(0.8mL) 내 실시예 135H의 생성물(120.0mg, 0.356mmol, 1.4 당량), 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.254mmol, 1 당량, 실시예 54A) 및 탄산칼륨(176mg, 1.27mmol, 5.0 당량)의 현탁액을 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 디메틸 술폭사이드(1mL) 및 포화 수성 염화암모늄 용액(0.5mL)으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep® Gold C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(35mg, 0.061mmol, 25% 수율, 2 단계)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 558 [M+H]+.
실시예 132B: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)- 1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘 -1,1,3-트리온, 암모니아 염
에탄올(1.0mL) 내 탄소-상-팔라듐(10 중량%, 6.7mg, 0.006mmol, 10.0mol%), 포름산암모늄(20mg, 0.314mmol, 5.0 당량), 및 실시예 132A의 생성물(35mg, 0.063mmol, 1 당량)의 현탁액을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 포름산암모늄(58mg, 0.920mmol, 14.6 당량)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 탄소-상-팔라듐(10 중량%, 15.0mg, 0.014mmol, 22.3mol%)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(0.2mL)을 23℃에서 첨가하였다. 그 다음 반응 용기를 40℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 농축하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(5.5g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 13mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(20mg, 0.041mmol, 66% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.67 (bs, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.68 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.02 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.79 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 2.89 (m, 5H), 1.88 (app s, 5H); MS (APCI+) m/z 468 [M+H]+.
실시예 133: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 232)
실시예 133A: 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(2mL) 내 실시예 65A의 생성물(150mg, 0.297mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 탄산칼륨(205mg, 1.484mmol), 및 1-(3-브로모프로필)-4-메틸피페라진 2 브롬화수소산(162mg, 0.297mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 아세토니트릴로 용리된 규조토의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100Å 40-60μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(49.1mg, 0.092mmol, 31.1% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 532 [M+H]+.
실시예 133B: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 584μL, 0.584mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(730μL) 내 실시예 133A의 생성물(38.8mg, 0.073mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(32.5mg, 0.219mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각하고, 디클로로메탄(2mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올로 희석하고 감압 하에서 농축하였다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(16.8mg, 0.038mmol, 52.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.80 (s, 8H), 2.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 442 [M+H]+.
실시예 134: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 233)
실시예 134A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(2mL) 내 실시예 65A의 생성물(100mg, 0.198mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 탄산칼륨(137mg, 0.989mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 아세토니트릴(0.5mL)에 용해된 2-이소프로폭시에틸 메탄술포네이트(54.1mg, 0.297mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 17시간 동안 60℃로 가열하였다. 용액을 아세토니트릴 및 메탄올로 용리된 규조토의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100Å 40-60μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(16.2mg, 0.034mmol, 17.15% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 478 [M+H]+.
실시예 134B: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(프로판-2-일)옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 271μL, 0.271mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(339μL) 내 실시예 134A의 생성물(16.2mg, 0.034mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(15.09mg, 0.102mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올(1mL)로 희석한 다음, 주위 온도로 가온하고 15분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.6mg, 0.014mmol, 42.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.59 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 388 [M+H]+.
실시예 135: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[(1 s ,3 r )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 234)
실시예 135A: 벤질 (1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카르복실레이트
고체 실버 트리플루오로메탄술포네이트(394g, 1536mmol), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(204g, 576mmol) 및 불화칼륨(89.2g, 1536mmol)의 혼합물에 에틸 아세테이트(1800mL) 내 벤질(1s,3s)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카르복실레이트(88g, 1H NMR에 의한 90% 순도, 384mmol)의 용액에 첨가하고 이어서 2-플루오로피리딘(132mL, 1536mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(274g, 960mmol)을 적가하였다. 36시간 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 페트롤륨 에테르와 에틸 아세테이트의 20:1 혼합물로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(90g, 1H NMR에 의한 90% 순도, 295mmol, 76.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 - 7.32 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.58 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.65 (dtd, J = 9.6, 7.3, 2.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
실시예 135B: (1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-카르복실산
테트라하이드로푸란(500mL) 내 실시예 135A의 생성물(90g, 1H NMR에 의한 90% 순도, 295mmol)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐(II)(30g, 214mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 가스 분위기(15psi) 하에 두었다. 1시간 후, 반응 혼합물을 배기한 다음 Celite®를 통해 여과했다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 및 에틸 아세테이트의 20:1 혼합물로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60g, 1H NMR에 의한 90% 순도, 293mmol, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.66 (br s, 1H), 4.60 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.62 (m, 3H), 2.61 - 2.49 (m, 2H).
실시예 135C: [(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]메탄올
0℃에서 테트라하이드로푸란(600mL) 내 실시예 135B의 생성물(30.0g, 1H NMR에 의한 90% 순도, 146mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(6.68g, 176mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 30분 후, 반응을 물(5mL)로 켄칭하고 5분 동안 교반한 다음, 15% 수성 수산화나트륨(5mL), 이어서 물(15mL)을 첨가하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 및 에틸 아세테이트의 20:1 혼합물로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(17.00g, 1H NMR에 의한 90% 순도, 90mmol, 61.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.57 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 2H), 2.19 - 1.93 (m, 3H), 1.43 (br s, 1H).
실시예 135D: [(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트
0℃에서 디클로로메탄(400mL) 내 실시예 135C의 생성물(17g, 90mmol, 90% 순도)의 용액에 트리에틸아민(21.84g, 216mmol)을 첨가하고, 이어서 4-톨루엔설포닐 클로라이드(25.7g, 135mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물(200mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 100mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 페트롤륨 에테르와 에틸 아세테이트의 20:1 혼합물로 용리하는 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(28.00g, 86.3mmol, 95.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.52 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 5H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 2H).
실시예 135E: [(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]아세토니트릴
디메틸 설폭사이드(200mL) 내 실시예 135D의 생성물(19g, 55.7mmol)의 용액에 시안화나트륨(3.27g, 66.8mmol)을 첨가하였다. 12시간 후, 반응을 물(100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(10.6g, 1H NMR에 의한 90% 순도, 49.2mmol, 88.3% 수율)을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.54 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H).
실시예 135F: [(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]아세트산
물(90mL) 및 메탄올(90mL)의 혼합물 내 실시예 135E의 생성물(10.6g, 1H NMR에 의한 90% 순도, 49.2mmol)의 용액에 수산화나트륨(39.4g, 985mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200mL)로 세정하였다. 1M 염산을 첨가하여 수성 층을 pH 3으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(12g, 48.5mmol, 80% 순도, 98% 수율)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.53 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.62 (dtd, J = 9.6, 7.0, 3.1 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H).
실시예 135G: 2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에탄-1-올
0℃에서 테트라하이드로푸란(110mL) 내 실시예 135F의 생성물(11g, 1H NMR에 의한 80% 순도, 44.4mmol)의 용액에 보란 테트라하이드로푸란 착물의 용액(89mL, 테트라하이드로푸란 내 1M, 89mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반한 다음, 메탄올(100mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 페트롤륨 에테르 및 에틸 아세테이트의 20:1 혼합물로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7.50g, 38.7mmol, 91.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.51 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.72 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 1H).
실시예 135H: 2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트
0℃에서 디클로로메탄(30mL) 내 실시예 135G의 생성물(3.50g, 18.06mmol)의 용액에 트리에틸아민(6.04mL, 43.3mmol), 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.16g, 27.1mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 12시간 후, 반응을 물(30mL)로 켄칭하고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 페트롤륨 에테르 및 에틸 아세테이트의 20:1 혼합물로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(5.74g, 14.93mmol, 93.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.46 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 5H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 4H).
실시예 135I: 2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에탄-1-아민
N,N-디메틸포름아미드(5.5mL) 내 실시예 135H의 생성물(0.5487g, 1.622mmol) 및 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트(3.88g, 1.784mmol)의 용액에 탄산세슘(0.793g, 2.43mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 17시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(2.25mL)으로 켄칭하고, 물(5.5mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 5.5mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄(3 x 5.5mL) 및 염수(2.25mL)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(5.5mL)에 용해시키고 염화수소의 용액(5.5mL, 디옥산 내 4M, 22mmol)을 첨가하였다. 3일 후, 혼합물을 농축한 다음, 에틸 아세테이트(5.5mL)를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(2.25mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 염산염으로서 표제 화합물(0.285g, 1.298mmol, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 4.62 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.10 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 184 [M+H]+.
실시예 135J: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-({2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
에탄올(6mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.350g, 0.865mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.362mL, 2.60mmol), 이어서 실시예 135I의 생성물(0.285g, 1.298mmol)을 첨가하였다. 30분 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.065g, 1.039mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.088mL, 5.19mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(10mL) 및 물(2mL)로 희석하였다. Celite®(4g)를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하여 분말을 수득하였다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.3830g, 0.670mmol, 77.0% 수율)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 572 [M+H]+.
실시예 135K: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-({2-[(1s,3r)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(7.6mL) 내 실시예 135J의 생성물(0.3830g, 0.670mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.199g, 1.34mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(4.02mL, 디클로로메탄 내 1M, 4.02mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(4mL)에 이어 에탄올(4mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 8mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 8mL) 및 디클로로메탄(2 x 8mL)으로 마쇄하여 타르를 수득하고, 이를 메탄올(20mL)에 용해시켰다. Celite®(3g)를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하여 분말을 수득하였다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.2012g, 0.418mmol, 62.4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.49 (br s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.68 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.77 (qt, J = 16.8, 7.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (dh, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 482 [M+H]+.
실시예 136: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(1 s ,3 s )-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 235)
실시예 136A: tert-부틸 [(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카르바메이트
톨루엔 내 실시예 135B의 생성물(12g, 58.7mmol, 90% 순도)의 용액에 트리에틸아민(16.35mL, 117mmol), 이어서 디페닐포스포릴 아지드(18.96mL, 88mmol)를 첨가하였다. 30분 후, tert-부탄올(360mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 110℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 페트롤륨 에테르 및 에틸 아세테이트의 10:1 혼합물로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(16.00g, 1H NMR에 의한 80% 순도, 50.2mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.58 (br s, 1H), 4.29 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75 (br s, 1H), 2.76 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 136B: (1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부탄-1-아민
염화수소의 용액(320mL, 에틸 아세테이트 내 4M, 1280mmol)에 실시예 136A의 생성물(14g, 1H NMR에 의한 80% 순도, 50.2mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 메틸 tert-부틸 에테르 (25mL)로 마쇄하여 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물(8.1g, 42.3mmol, 84.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.38 (br s, 3H), 4.66 (p, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.28 - 3.35 (m, 1H), 2.65 - 2.78 (m, 2H), 2.30 - 2.45 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 156 [M+H]+.
실시예 136C: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
에탄올(5.7mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.285g, 0.705mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.295mL, 2.12mmol), 이어서 실시예 136B의 생성물(0.2025g, 1.057mmol)을 첨가하였다. 30분 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.053g, 0.846mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.080mL, 4.23mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(10mL) 및 물(2mL)로 희석하였다. Celite®(4g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 분말을 수득하였다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.2553g, 0.470mmol, 66.6% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 544 [M+H]+.
실시예 136D: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(5mL) 내 실시예 136C의 생성물(0.2553g, 0.470mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.139g, 0.939mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(2.82mL, 디클로로메탄 내 1M, 2.82mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(2.5mL)에 이어 에탄올(2.5mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 5mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 5mL) 및 디클로로메탄(2 x 5mL)으로 마쇄하여 고체를 수득하였고, 이를 메탄올(20mL)에 용해시켰다. Celite®(3g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 분말을 수득하였다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.1761g, 0.388mmol, 83.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.13 (s, 1H), 7.13 (br s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.60 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.5 - 3.3 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.91 (dd, J = 16.2, 5.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 4H), 2.36 (dd, J = 16.5, 9.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.95 (d, J = 25.7 Hz, 1H), 1.56 (dt, J = 15.8, 10.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 454 [M+H]+.
실시예 137: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{1-[(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸]피페리딘-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 236)
실시예 137A: tert-부틸 4-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(이론상 0.407mmol)를 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(2.0mL) 및 트리에틸아민(0.11mL, 0.81mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.122g, 0.611mmol)를 첨가하였다. 60분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.216g, 1.02mmol)를 첨가하였다. 96시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 30mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.177g, 0.308mmol, 2 단계에 걸쳐 76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.75 (br s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.04 (br s, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.11 (br s, 1H), 2.03 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.56 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 575.3 [M+H]+.
실시예 137B: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (0.93mL) 내 tert-부틸 4-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(0.161g, 0.280mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.22mL, 2.8mmol)을 적가하고, 이어서 냉각욕을 제거하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 톨루엔(2 x 1mL)과 공비시킨 다음 메탄올(1mL)과 공-증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 475.3 [M+H]+.
실시예 137C: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{1-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페리딘-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(이론상 0.280mmol)를 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(1.4mL) 및 트리에틸아민(0.078mL, 0.56mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.058g, 0.42mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.148g, 0.700mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 추가의 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.058g, 0.42mmol)를 첨가한 후, 15분 후에 추가의 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.148g, 0.700mmol)를 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 30mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.120g, 0.201mmol, 2 단계에 걸쳐 72% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59 (br s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.73 (br s, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (br m, 2H), 1.79 - 1.60 (br m, 2H); MS (APCI+) m/z 597.4 [M+H]+.
실시예 137D: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{1-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페리딘-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.8mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{1-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페리딘-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.110g, 0.184mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.082g, 0.55mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.5mL, 1.5mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.072g, 0.14mmol, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (br s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 3.17 (br s, 1H), 2.85 (br s, 2H), 2.81 - 2.64 (br m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (br m, 2H), 1.77 - 1.67 (br m, 2H); MS (APCI+) m/z 507.4 [M+H]+.
실시예 138: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 237)
실시예 138A: tert-부틸 6-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(실시예 93A, 이론상 0.407mmol)를 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(2.0mL) 및 트리에틸아민(0.11mL, 0.81mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.129g, 0.611mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.216g, 1.02mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 30mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.220g, 0.375mmol, 2 단계에 걸쳐 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.00 (br s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.58 (br t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.43 (br s, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 587.3 [M+H]+.
실시예 138B: 5-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (0.47mL) 내 tert-부틸 6-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.082g, 0.14mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.11mL, 1.4mmol)을 적가하고, 이어서 냉각욕을 제거하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 톨루엔(2 x 1mL)과 공비시킨 다음 메탄올(1mL)과 공-증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 487.1 [M+H]+.
실시예 138C: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(이론상 0.14mmol)를 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.70mL) 및 트리에틸아민(0.039mL, 0.28mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.029g, 0.21mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.074g, 0.35mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 추가의 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.029g, 0.21mmol)를 첨가하고 이어서 15분 후에 추가의 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.074g, 0.35mmol)를 첨가하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 30mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.054g, 0.089mmol, 2 단계에 걸쳐 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.80 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (br m, 2H); MS (APCI+) m/z 609.3 [M+H]+.
실시예 138D: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.053g, 0.088mmol), 포름산암모늄(0.028g, 0.44mmol), 및 10% 탄소상 팔라듐(0.009g, 0.009mmol)을 사입하였다. 바이알을 캡핑하고 질소로 퍼지하였다. 다음으로, 에탄올(0.44mL)을 첨가하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 메탄올의 도움으로 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.012g, 0.023mmol, 27% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 6.62 (s, 1H), 4.65 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.19 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 2.03 (m, 3H), 2.03 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 518.9 [M+H]+.
실시예 139: 5-(2-{2-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 238)
실시예 139A: 5-[6-(벤질옥시)-2-{2-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(실시예 93A, 이론상 0.15mmol)를 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2-(1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드(0.043g, 0.23mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 25mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.040g, 0.070mmol, 2 단계에 걸쳐 46% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.89 (br s, 1H), 7.67 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.32 (br s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.85 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 564.3 [M+H]+.
실시예 139B: 5-(2-{2-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(0.67mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-2-{2-[1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.038g, 0.067mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.030g, 0.20mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(0.54mL, 0.54mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(5mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.031g, 0.065mmol, 97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.57 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.23 (br s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). 참고: 2개의 교환 불가능한 양성자는 설명되지 않는다; MS (APCI+) m/z 474.2 [M+H]+.
실시예 139C: 2-(1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올
바이알에 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(0.282g, 2.01mmol), 불화칼륨(0.234g, 4.03mmol), 및 아세토니트릴(8.1mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소의 분위기 하에 주위 온도에서 교반하였다. 다음으로, 아세토니트릴(2.0mL) 내 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트(0.538g, 2.01mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 20시간 후, 혼합물을 규조토 상에서 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[12g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.377g, 1.98mmol, 98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.09 (t, J = 59.3 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 6.7, 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 191.7 [M+H]+.
실시예 139D: 2-(1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드
플라스크에 2-(1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(0.360g, 1.89mmol) 및 디클로로메탄(9.5mL)을 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 교반하고 Dess-Martin 페리오디난(1.20g, 2.84mmol)을 나누어서 첨가하였다. 2시간 후, tert-부틸 메틸 에테르의 도움으로 규조토 상에서 여과하여 고체 물질을 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르(50mL)로 처리하고 0.1M 티오황산나트륨/포화 수성 중탄산나트륨(1:1 v/v)(50mL)과 함께 15분 동안 교반하였다. 그 다음 층을 분리하고, 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘/황산나트륨(1:1 w/w) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.348g, 1.85mmol, 98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 59.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 189.7 [M+H]+.
실시예 140: 5-{2-[2-(비사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 239)
실시예 140A: 2-(비사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데히드
Dess-Martin 페리오디난(275mg, 0.648mmol, 1.0 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(3.3mL) 내 2-(비사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에탄올(91mg, 0.648mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(5mL), 포화 수성 티오황산나트륨 용액(5mL), 에테르(25mL) 및 펜탄(3mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(3mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 에테르(3mL)에 현탁시키고 현탁액을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에테르(3 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 140B: 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(비사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(97mg, 0.46mmol, 1.2 당량)를 23℃에서 아세토니트릴(0.75mL) 내 실시예 140A의 생성물(명목상 0.648mmol, 2.0 당량), 트리에틸아민(0.14mL, 0.972mmol, 3.0 당량) 및 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.324mmol , 1 당량, 실시예 54A)의 현탁액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(0.5mL), 물(0.5mL) 및 디메틸 술폭사이드(2.0mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(45mg, 0.085mmol, 27% 수율)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 514 [M+H]+.
실시예 140C: 5-{2-[2-(비사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
에탄올(0.5mL) 내 탄소-상-팔라듐(10 중량%, 9.3mg, 0.009mmol, 10.0mol%), 포름산암모늄(28mg, 0.438mmol, 5.0 당량), 및 실시예 140B의 생성물(45mg, 0.088mmol, 1 당량)의 현탁액을 압력-완화 스크류 캡이 있는 1드램 바이알에 밀봉하였다. 밀봉된 용기를 50℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 농축하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(5.5g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 13mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(22mg, 0.05mmol, 57% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.65 (bs, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.60 - 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.79 - 3.49 (m, 1H)*, 3.23 (app bs, 2H), 2.97 (app bs), 2.16 (s, 1H), 2.14 - 1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 4H), 1.17 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 424 [M+H]+.
실시예 141: 5-[7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-(프로프-2-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 240)
실시예 141A: N'-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-일리덴]벤조히드라지드
에탄올(20mL) 내 실시예 67F의 생성물(1.0207g, 2.52mmol)의 현탁액에 벤조히드라지드(0.412g, 3.03mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 격렬하게 교반하였다. 20분 후, 혼합물을 물(40mL)로 희석하고, 1분 동안 초음파 처리하고, 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 10mL)로 세정하고, 50℃에서의 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(1.1295g, 2.162mmol, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR은 E/Z 이성질체와 회전이성질체의 혼합물을 보여주었다. MS(APCI+) m/z 523 [M+H]+.
실시예 141B: N'-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]벤조히드라지드
0℃에서 1,2-디클로로에탄(20mL) 내 알릴트리클로로실란(1mL, 6.90mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.742mL, 12.5mmol)을 첨가하고, 이어서 2-(메틸아미노)에탄올(0.5mL, 6.25mmol)을 점적 부가에 의해 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 20시간 후, 혼합물을 Celite®(1.5g)를 통해 여과하고, 고체를 1,2-디클로로에탄(3mL)으로 헹구었다. 여액을 25mL 부피 플라스크로 옮기고 총 부피 25mL로 희석하여 이론상 0.25M 농도의 2-알릴-2-클로로-3-메틸-1,3,2-옥사자실롤리딘을 수득하였다.
1,2-디클로로에탄(11mL) 내 실시예 141A의 생성물(0.5623g, 1.076mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.150mL, 1.076mmol)을 첨가하였다. 3분 후, 2-알릴-2-클로로-3-메틸-1,3,2-옥사자실롤리딘의 용액(6.03mL, 1,2-디클로로에탄 내 0.25M, 1.507mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 진공/질소 백필에 의해 탈기하였다. 18시간 후, 반응을 메탄올(3mL)로 켄칭하고 아세토니트릴(11mL)로 희석하였다. Celite®(3g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 암모늄 염으로 표제 화합물(0.1761g, 0.388mmol, 83.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.85 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.70 - 7.54 (m, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 5H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.07 (ddt, J = 16.4, 10.7, 7.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 4H), 3.97 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.95 (dt, J = 17.3, 6.6 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.65 (dt, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 565 [M+H]+.
실시예 141C: 5-[7-아미노-3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(프로프-2-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
테트라하이드로푸란(2mL) 및 메탄올(2mL)의 혼합물 내 실시예 141B의 생성물(0.200g, 0.344mmol)의 완전히 탈기된(5 x 진공/질소 백필) 용액에 요오드화사마륨(II)의 용액(10.32mL, 테트라하이드로푸란 내 0.1M, 1.032mmol)을 3분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 물(2mL) 및 아세토니트릴(8mL)로 희석하였다. Celite®(2g)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0770g, 0.173mmol, 50.3% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 446 [M+H]+.
실시예 141D: 5-[7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-(프로프-2-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(3mL) 내 실시예 141C의 생성물(0.0770g, 0.173mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.051g, 0.346mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(2.074mL, 디클로로메탄 내 1M, 2.074mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1mL)에 이어 에탄올(1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 3mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 3mL), 디클로로메탄(2 x 3mL) 및 아세토니트릴(2 x 3mL)로 마쇄하여 고체를 수득하였으며, 이를 1:1 디메틸 술폭사이드/메탄올(6mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0.45μm PTFE 프릿을 통해 여과하고 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 직접적으로 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0238g, 0.067mmol, 38.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 7.85 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.91 (ddt, J = 17.5, 10.2, 7.4 Hz, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 3H), 2.67 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 1.84 (hept, J = 6.6 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 356 [M+H]+.
실시예 142: N'-[8-플루오로-6-하이드록시-2-프로필-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]벤조히드라지드 (화합물 241)
테트라하이드로푸란(1.786mL) 및 메탄올(4.47mL)의 혼합물 내 실시예 141B의 생성물(0.200g, 0.344mmol) 및 10% 탄소상 수산화팔라듐(0.4g, 물 내 46.6w%, 1.752mmol)의 현탁액을 60psi의 수소 하에서 16시간 동안 교반하였다. 여과 후, Celite®(2g)를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 암모늄 염으로 표제 화합물(0.0700g, 0.142mmol, 41.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.78 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.29 - 6.94 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.88 (dt, J = 17.5, 6.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 477 [M+H]+.
실시예 143: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 242)
실시예 143A: 5-{6-(벤질옥시)-2-[3-(벤질옥시)부틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리에틸아민(0.055ml, 0.396mmol)을 디클로로메탄(1mL) 내 실시예 65A의 생성물(100mg, 0.198mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음 디클로로메탄(1mL) 내 3-(벤질옥시)부탄알(35.3mg, 0.198mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가 10분 동안 교반되도록 하였다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(105mg, 0.495mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(20mL)과 함께 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100Å 40-60μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(44.9mg, 0.081mmol, 41.0% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 554 [M+H]+.
실시예 143B: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 539μL, 0.539mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(674μL) 내 실시예 143A의 생성물(37.3mg, 0.067mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(30.0mg, 0.202mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응을 다시 -78℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(2mL) 및 에탄올(2mL)의 연속적인 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(14.3mg, 0.038mmol, 56.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.71 (ddd, J = 8.1, 6.1, 3.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.80 (td, J = 11.7, 9.9, 4.9 Hz, 1H), 1.72 (dddd, J = 13.2, 10.1, 8.1, 5.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 374 [M+H]+.
실시예 144: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 243)
실시예 144A: 2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아세트알데히드
2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에탄올(106.2mg, 0.689mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 피리디늄 클로로크로메이트(297mg, 1.378mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세정된 실리카의 플러그 상으로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(105mg, 0.689mmol, 63% 수율)을 수득하여 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 9.88 - 9.75 (m, 1H), 2.55 (d, , J = 2.4 Hz, 2H), 1.19 - 1.16 (m, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H).
실시예 144B: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리에틸아민을 디클로로메탄(1mL) 내 실시예 65A의 생성물(110mg, 0.218mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 첨가하고 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 디클로로메탄(1mL)에 용해된 실시예 144A의 생성물(51.5mg, 0.339mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(115mg, 0.544mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(10mL)로 희석하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100Å 40-60μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(78.3mg, 0.040mmol, 68.2% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 528 [M+H]+.
실시예 144C: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 1.190mL, 1.187mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(1.48mL) 내 실시예 144B의 생성물(78.3mg, 0.148mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(66mg, 0.445mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(2mL) 및 에탄올(2mL)의 연속적인 첨가로 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(33.6mg, 0.077mmol, 51.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 6.58 (s, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 0.98 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.82 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 438 [M+H]+.
실시예 145: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 244)
실시예 145A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{3-[(프로판-2-일)옥시]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(2mL) 내 실시예 65A의 생성물(125mg, 0.247mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 탄산칼륨(171mg, 1.237mmol) 및 3-이소프로폭시프로필 메탄술포네이트(87mg, 0.445mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 및 메탄올과 함께 규조토의 플러그 상으로 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(91.7mg, 0.187mmol, 75% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 492 [M+H]+.
실시예 145B: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M, 1492μL, 1.492mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(1865μL) 내 실시예 145A의 생성물(91.7mg, 0.187mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(83mg, 0.560mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(2mL) 및 에탄올(2mL)의 연속적인 첨가로 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(28.1mg, 0.078mmol, 41.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 6.60 (s, 1H), 4.43 - 4.05 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 1.89 (p, J = 6.3 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 360 [M+H]+.
실시예 146: 5-{2-[(2 S )-2-아미노프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 2245)
실시예 146A: tert-부틸 {(2S)-1-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]프로판-2-일}카르바메이트
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(실시예 93A, 이론상 0.305mmol)를 함유하는 바이알에 탄산칼륨(0.211g, 1.53mmol), tert-부틸(S)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥사이드(0.109g, 0.458mmol), 아세토니트릴(0.57mL) 및 물(0.19mL)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1.0M 염산(6.1mL, 6.1mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 27시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물(30mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 30mL)로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ESI-) m/z 547.1 [M-H]-.
실시예 146B: 5-{2-[(2S)-2-아미노프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(3.1mL) 내 tert-부틸 {(2S)-1-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]프로판-2-일}카르바메이트(이론상 0.305mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.136g, 0.915mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(3.1mL, 3.1mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 욕을 제거하고 혼합물을 주위 온도로 가온했다. 3시간 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.044g, 0.12mmol, 3 단계에 걸쳐 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.46 (s, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.61 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 359.0 [M+H]+.
실시예 147: 5-{2-[(2 R )-2-아미노프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 246)
실시예 147A: tert-부틸 {(2R)-1-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]프로판-2-일}카르바메이트
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(실시예 93A, 이론상 0.305mmol)를 함유하는 바이알에 탄산칼륨(0.211g, 1.53mmol), tert-부틸 (R)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥사이드(0.109g, 0.458mmol), 아세토니트릴(0.57mL) 및 물(0.19mL)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1.0M 염산(6.1mL, 6.1mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 27시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물(30mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 30mL)로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ESI-) m/z 547.1 [M-H]-.
실시예 147B: 5-{2-[(2R)-2-아미노프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(3.1mL) 내 tert-부틸 {(2R)-1-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]프로판-2-일}카르바메이트(이론상 0.305mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.136g, 0.915mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(3.1mL, 3.1mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 제거하고 혼합물을 주위 온도로 가온했다. 3시간 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 1H NMR 분석에 의해 결정된 바와 같이, 대략 90%의 순도를 갖는 표제 화합물(0.036g, 0.090mmol, 3 단계에 걸쳐 30% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.48 (s, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.60 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 359.1 [M+H]+.
실시예 148: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 247)
실시예 148A: tert-부틸 4-{2-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
아세토니트릴(2mL) 내 실시예 65A의 생성물(150mg, 0.297mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알에 탄산칼륨(205mg, 1.484mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다 . 그 후, tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트(131mg, 0.445mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 34시간 동안 교반하였다. 용액을 과량의 아세토니트릴로 용리한 규조토의 패드 상에서 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100Å 40-60μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(45.4mg, 0.075mmol, 25.3% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 604 [M+H]+.
실시예 148B: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5- 티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0 M, 464μL, 0.464mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(580μL) 내 실시예 148A의 생성물(35mg, 0.058mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(25.8mg, 0.174mmol)의 현탁액을 함유한 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(2mL)으로 희석하고, 에탄올(3mL)로 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(14.6mg, 0.035mmol, 60.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 14.5, 8.3 Hz, 9H), 2.57 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 414 [M+H]+.
실시예 149: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{[ rac -(1 R ,2 R )-2-(피리딘-4-일)사이클로프로필]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 248)
실시예 149A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{[rac-(1R,2R)-2-(피리딘-4-일)사이클로프로필]메틸}-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(64mg, 0.30mmol, 1.2 당량)를 23℃에서 아세토니트릴(1.2mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.25mmol, 1 당량, 실시예 54A), 트리에틸아민(0.11mL, 0.80mmol, 3.2 당량), 및 rac-(1R,2R)-2-(피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르브알데하이드(44mg, 0.30mmol, 1.2 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴(0.5mL) 내 rac-(1R,2R)-2-(피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르브알데하이드(150mg, 1.02mmol, 4.1 당량)의 용액을 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(0.5mL) 및 디메틸 술폭사이드(3.0mL)로 순차적으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(84mg, 0.16mmol, 64% 수율)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 523 [M+H]+.
실시예 149B: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{[rac-(1R,2R)-2-(피리딘-4-일)사이클로프로필]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
에탄올(1.6mL) 내 탄소-상-팔라듐(10 중량%, 34mg, 0.03mmol, 20mol%), 포름산암모늄(51mg, 0.80mmol, 5.0 당량), 및 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{[rac-(1S,2S)-2-(피리딘-4-일)사이클로프로필]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염(84mg, 0.16mmol, 1 당량)의 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 1.0mL)로 세정했다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시-칼럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 40mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(35mg, 0.078mmol, 48% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.60 (bs, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.25 - 4.02 (m, 2H), ~3.22 - 3.15 (m, 2H)*, 3.90 (s, 2H), 2.93 (bs, 2H), 2.00 (dt, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.20 (dt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.15 (dt, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H); *용매에 의해 가려진 공명. MS (APCI+) m/z 433 [M+H]+.
실시예 150: 5-[2-(2-사이클로펜틸-2-메톡시에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 249)
실시예 150A: 5-[6-(벤질옥시)-2-(2-사이클로펜틸-2-메톡시에틸)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(79mg, 0.38mmol, 1.5 당량)를 23℃에서 아세토니트릴(1.2mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.25mmol, 1 당량, 실시예 54A), 트리에틸아민(0.14mL, 1.00mmol, 4.0 당량), 및 2-사이클로펜틸-2-메톡시아세트알데히드(54mg, 0.38mmol, 1.5 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(0.5mL) 및 디메틸 술폭사이드(3.0mL)로 순차적으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(101mg, 0.19mmol, 78% 수율)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 518 [M+H]+.
실시예 150B: 5-[2-(2-사이클로펜틸-2-메톡시에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 2.0mL, 2.00mmol, 10.3 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(1.0mL) 내 실시예 150A의 생성물(101mg, 0.195mmol, 1 당량) 및 펜타메틸벤젠(38mg, 0.256mmol, 1.3 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기를 즉시 0℃의 냉각욕으로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 용기를 -78℃의 냉각욕으로 옮기고 15분에 걸쳐 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 내 삼브롬화붕소의 용액(0.2mL, 0.20mmol, 1.0 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 용기를 즉시 0℃의 냉각욕으로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 용기를 -78℃의 냉각욕으로 옮기고 15분에 걸쳐 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 에탄올(1.0mL)을 천천히 희석하였다. 희석된 혼합물을 15분에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 가온된 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 40mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(5.5g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 13mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(9mg, 0.020mmol, 10% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.62 (bs, 1H), 7.26 -6.93 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.09 - 2.75 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 1.79 - 1.17 (m, 8H); MS (APCI+) m/z 428 [M+H]+.
실시예 151: 5-{2-[(2 R )-2-아미노-4-사이클로헥실부타노일]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 250)
실시예 151A: (9H-플루오렌-9-일)메틸{(2R)-1-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-4-사이클로헥실-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트, 암모니아 염
N,N-디이소프로필에틸아민(0.30mL, 1.73mmol, 6.9당량)을 23℃에서 아세토니트릴(1.2mL) 내 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 88mg, 0.28mmol, 1.1 당량), (R)-α-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노]사이클로헥산부탄산(153mg, 0.38mmol, 1.5 당량), 및 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세테이트(명목상 0.25mmol, 1 당량, 실시예 54A)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(0.5mL) 및 디메틸 술폭사이드(1.0mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 781 [M+H]+.
실시예 151B: 5-{2-[(2R)-2-아미노-4-사이클로헥실부타노일]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
에탄올(1.3mL) 내 탄소-상-팔라듐(10 중량%, 53mg, 0.05mmol, 10mol%), 포름산암모늄(79mg, 1.25mmol, 5.0당량), 및 실시예 151A의 생성물(명목상 0.25mmol, 1 당량)의 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 40mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(35mg, 0.072mmol, 3 단계에 걸쳐 30%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.58 (s, 1H), 4.73 - 4.26 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 1.83 - 1.53 (m, 7H), 1.36 - 1.08 (m, 6H), 0.97 - 0.80 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 469 [M+H]+.
실시예 152: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{3-[(프로판-2-일)옥시]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 251)
테트라하이드로푸란(4mL) 내 실시예 145A의 생성물(50.4mg, 0.103mmol)을 20mL Barnstead STEM RS10 반응기에서 5% Pd/C, 습윤물(50mg, 0.219mmol)에 첨가하고, 혼합물을 21.5시간 동안 57 - 65psi의 수소의 분위기 하에서 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(32.3mg, 0.080mmol, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.64 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.55 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 5H), 2.98 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 402 [M+H]+.
실시예 153: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 252)
실시예 153A: 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(실시예 93A, 이론상 0.15mmol)를 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드(0.028g, 0.23mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 25mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.065g, 0.13mmol, 2 단계에 걸쳐 85% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.33 (br s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (br s, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.90 (t, J = 8.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 500.3 [M+H]+.
실시예 153B: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.3mL) 내 5-{6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.063g, 0.13mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.056g, 0.38mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.0mL, 1.0mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.046g, 0.11mmol, 89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.15 (br s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.26 (br s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.85 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 410.1 [M+H]+.
실시예 153C: 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드
플라스크에 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(0.200g, 1.59mmol) 및 디클로로메탄(7.9mL)을 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 교반하고 Dess-Martin 페리오디난(1.01g, 2.38mmol)을 조금씩 첨가하였다. 30분 후, tert-부틸 메틸 에테르/에틸 아세테이트(1:1 v/v)의 도움으로 규조토 상에서 여과하여 고체 물질을 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르/에틸 아세테이트(1:1 v/v)(50mL)로 처리하고 0.1M 티오황산나트륨/포화 수성 중탄산나트륨(1:1 v/v)(50mL)과 함께 15분 동안 교반하였다. 그 다음 층을 분리하고, 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르/에틸 아세테이트(1:1 v/v)(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘/황산나트륨(1:1 w/w) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(1:1 v/v)를 사용하여 실리카 겔의 얇은 패드 상에서 여과하여 표제 화합물(0.077g, 0.62mmol, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (dt, J = 1.9, 0.6 Hz, 2H).
실시예 154: 5-(2-{2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 253)
실시예 154A: 5-[6-(벤질옥시)-2-{2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(실시예 93A, 이론상 0.15mmol)를 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드(0.046g, 0.23mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 25mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.076g, 0.13mmol, 2 단계에 걸쳐 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (tt, J = 55.0, 3.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.41 (td, J = 15.1, 3.8 Hz, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 578.3 [M+H]+.
실시예 154B: 5-(2-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥사이드
디클로로메탄(1.3mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-2-{2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.074g, 0.13mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.057g, 0.38mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알을 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.0mL, 1.0mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.053g, 0.11mmol, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.84 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.27 (tt, J = 55.1, 3.9 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.44 (td, J = 15.0, 3.9 Hz, 2H), 4.19 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.17 (br s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.80 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 487.6 [M+H]+.
실시예 154C: 1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
바이알에 3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드(0.050g, 0.40mmol), 탄산칼륨(0.111g, 0.806mmol), 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(0.129g, 0.604mmol), 및 아세토니트릴(1.0mL)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 디클로로메탄의 도움으로 규조토의 얇은 패드 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.057g, 0.31mmol, 76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 9.93 (s, 1H), 6.11 (tt, J = 55.4, 4.4 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 13.2, 4.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 230.6 [M+CH3CN+H]+.
실시예 154D: 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-메톡시비닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.05g, 3.07mmol) 및 테트라하이드로푸란(5.9mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(테트라하이드로푸란 내 1.0M)(2.8mL, 2.8mmol)를 첨가하였다. 백색 현탁액은 즉시 암적색 현탁액으로 바뀌었고, 이를 15분 동안 교반하였다. 다음으로, 테트라하이드로푸란(5.9mL) 내 1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.445g, 2.37mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(80mL)에 붓고 에틸 아세테이트(4 x 25mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[24g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 올레핀 이성질체의 혼합물[69:31 (E) 대 (Z)]로서 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-메톡시비닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸(0.205g, 0.948mmol, 40% 수율)을 수득하였다. (E)-이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.04 (tt, J = 55.9, 4.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 13.3, 4.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). (Z)-이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.06 (tt, J = 55.6, 4.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 (td, J = 13.3, 4.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 217.6 [M+H]+.
실시예 154E: 2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드
바이알에 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-메톡시비닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 (0.170g, 0.786mmol) 및 테트라하이드로푸란(2.6mL)을 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 용액을 6.0M 염산(2.6mL, 16mmol)으로 처리하고 빙욕을 후속적으로 제거하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, 50℃로 가열하였다. 16시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(60mL)을 함유하는 비커로 옮겼다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.135g, 0.668mmol, 85% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 9.59 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.06 (tt, J = 55.7, 4.4 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 13.4, 4.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 203.4 [M+H]+.
실시예 155: 5-[7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 254)
실시예 155A: N'-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-[(2E)-4-메틸펜타-2,4-디엔-1-일]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]벤조히드라지드
N,N-디메틸아세트아미드(5.2mL) 내 실시예 141B의 생성물(0.5208g, 0.895mmol) 및 [(디(1-아다만틸)-부틸포스핀)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, (cataCXium® A Pd G3, 0.033g, 0.045mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.469mL, 2.69mmol)에 이어 2-브로모프로펜(0.118mL, 1.343mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 진공/질소 백필로 탈기시킨 다음, 100℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 아세토니트릴(20mL)로 희석하였다. Celite®(10g)를 첨가하고 혼합물을 농축하여 분말을 수득하고 이를 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 pH7 완충액 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 암모늄 염으로 표제 화합물(0.2766g, 0.445mmol, 49.7% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 605 [M+H]+.
실시예 155B: N'-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메틸펜틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]벤조히드라지드
메탄올(8.54mL) 및 테트라하이드로푸란(2.85mL)의 혼합물 내 실시예 155A의 생성물(0.425g, 0.684mmol) 및 10% 탄소상 수산화팔라듐(II)(0.230g, 물 내 50 중량%, 0.820mmol)의 현탁액을 60psi의 수소 하에서 16시간 동안 교반하였다. 여과 및 여액의 농축으로 표제 화합물(0.2794g, 0.539mmol, 79% 수율)을 수득하였으며 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS(APCI+) m/z 519 [M+H]+.
실시예 155C: 5-[7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
메탄올(6mL) 내 실시예 155B의 생성물(0.2990g, 0.577mmol)의 완전히 탈기된 용액(5 x 진공/질소 백필)에 요오드화사마륨(II)의 용액(17.3mL, 테트라하이드로푸란 내 0.1M, 1.73mmol)을 천천히 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 물(1.5mL)로 켄칭하고 아세토니트릴(15mL)로 희석하였다. Celite®(3g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축하여 분말을 수득하였으며, 이를 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.097g, 0.243mmol, 42.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.17 - 7.57 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 3H), 2.68 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.88 (dd, J = 6.6, 1.3 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 400 [M+H]+.
실시예 156: 5-(7-아미노-1-플루오로-3-하이드록시-7-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 255)
메탄올(1mL) 내 실시예 142의 생성물(0.0456g, 0.096mmol)의 완전히 탈기된 용액(5 x 진공/질소 백필)에 요오드화사마륨(II)(2.87mL, 테트라하이드로푸란 내 0.1M, 0.287mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 물(0.25mL)로 켄칭하고 아세토니트릴(3mL)로 희석하였다. Celite®(1g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축하여 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 탄산수소암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.0118g, 0.033mmol, 34.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.49 (s, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 3H), 2.63 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 358 [M+H]+.
실시예 157: 5-{2-[2-(1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 256)
실시예 157A: 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염(이론상 0.15mmol, 실시예 93A)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드(0.032g, 0.23mmol, 실시예 157D)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 25mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.070g, 0.14mmol, 2 단계에 걸쳐 89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.33 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 9.1, 7.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 513.9 [M+H]+.
실시예 157B: 5-{2-[2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.3mL) 내 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.066g, 0.13mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.057g, 0.39mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.0mL, 1.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.043g, 0.10mmol, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.45 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.30 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 423.8 [M+H]+.
실시예 157C: 4-(2-메톡시비닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸
플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.62g, 4.71mmol) 및 테트라하이드로푸란(6.0mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(테트라하이드로푸란 내 1.0M, 4.4mL, 4.4mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 테트라하이드로푸란(6.0mL) 내 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.450g, 3.62mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 46시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(80mL)에 붓고 에틸 아세테이트(4 x 25mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[24g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 올레핀 이성질체의 혼합물[60:40 (E) 대 (Z)]로 표제 화합물(0.387g, 2.54mmol, 70% 수율)을 수득하였다. (E)-이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (s, 1H), 6.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). (Z)-이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 153.3 [M+H]+.
실시예 157D: 2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드
바이알에 4-(2-메톡시비닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸(0.200g, 1.31mmol) 및 테트라하이드로푸란(6.6mL)을 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 용액을 6.0M 염산(6.6mL, 39mmol)으로 처리하고 빙욕을 후속적으로 제거하였다. 바이알을 주위 온도로 가온한 다음, 50℃로 가열하였다. 16시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(60mL)을 함유하는 비커로 옮겼다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[24g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드를 수득하였다(0.037g, 0.27mmol, 20% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 9.67 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 158: 5-{2-[2-(1,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 257)
실시예 158A: 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염(이론상 0.15mmol, 실시예 93A)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드(0.032g, 0.23mmol, 실시예 158D)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 25mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.068g, 0.13mmol, 2 단계에 걸쳐 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (br s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (br s, 2H), 3.32 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 513.9 [M+H]+.
실시예 158B: 5-{2-[2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.2mL) 내 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.064g, 0.12mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.055g, 0.37mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(0.99mL, 0.99mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.041g, 0.097mmol, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.27 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.47 (br s, 2H), 3.29 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 423.8 [M+H]+.
실시예 158C: 4-(2-메톡시비닐)-1,5-디메틸-1H-피라졸
플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.62g, 4.71mmol) 및 테트라하이드로푸란(6.0mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(테트라하이드로푸란 내 1.0M)(4.4mL, 4.4mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 테트라하이드로푸란(6.0mL) 내 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.450g, 3.62mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 46시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(80mL)에 붓고 에틸 아세테이트(4 x 25mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[12g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 올레핀 이성질체의 혼합물[50:50 (E) 대 (Z)]로 표제 화합물(0.408g , 2.68mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 이성질체 혼합물에 대한 데이터: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 6.5, 0.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 153.3 [M+H]+.
실시예 158D: 2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드
바이알에 4-(2-메톡시비닐)-1,5-디메틸-1H-피라졸(0.200g, 1.31mmol) 및 테트라하이드로푸란(6.6mL)을 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 용액을 6.0M 염산(6.6mL, 39mmol)으로 처리하고 빙욕을 후속적으로 제거하였다. 바이알을 주위 온도로 가온한 다음, 50℃로 가열하였다. 16시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(60mL)을 함유하는 비커로 옮겼다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[12g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.035g, 0.25mmol, 19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 9.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 159: N -(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 258)
실시예 159A: 6-(벤질옥시)-N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실시예 54A의 생성물(39.1mg, 0.1mmol)을 아세토니트릴(1mL)에 용해시켰다. 아세토니트릴(1mL) 내 N,N-디이소프로필에틸아민(87μL, 0.5mmol) 및 트리포스겐(10.4mg, 0.035mmol)을 연속적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음 사이클로프로필메탄아민(5:2 N,N-디메틸포름아미드/아세토니트릴 내 0.29 M, 700μL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5μm 100Å AXIA™ 컬럼(50mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC로 직접적으로 정제했다. 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배를 40mL/분(0-0.5분 5% A, 0.5-8.0분 선형 구배 5-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-5% A, 9.1-10.0분 5% A)의 유속으로 사용하여 표제 화합물을 얻었다. MS (APCI+) m/z 489.1 [M+H]+.
실시예 159B: N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
메탄올(5mL) 내 실시예 159A로부터의 상기 생성물과 5% Pd/C(5mg)의 혼합물을 수소(45psi) 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사를 메탄올(2mL) 내에 재구성하고 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분(0-0.5분 5% A, 0.5-8.0분 선형 구배 5-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-5% A, 9.1-10.0분 5% A)의 유속으로 사용하여 표제 화합물(13.5mg, 0.034mmol, 2 단계에 대한 34% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.38 - 6.86 (m, 2H), 6.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 6.7, 5.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.04 - 0.88 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.19 - 0.12 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 399.2 [M+H]+.
실시예 160: 5-{(7S)-7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 259)
실시예 124B의 생성물(150mg, 0.381mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에서 공급한 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 메탄올:디메틸 술폭사이드(70:30)에 5mg/mL의 농도로 용해시켰다. 샘플을 2mL(10mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 40% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 초기에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(61.5mg, 0.156mmol, 82% 회수율)을 제공하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 124B의 데이터와 동일하였다. 절대 입체화학은 실시예 18의 생성물에 대한 크로마토그래피 용리 순서와 유사하게 잠정적으로 할당되었다
실시예 161: 5-{(7R)-7-[(3,3-디플루오로프로필)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 260)
실시예 124B의 생성물(150mg, 0.381mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에서 공급한 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 메탄올:디메틸 술폭사이드(70:30)에 5mg/mL의 농도로 용해시켰다. 샘플을 2mL(10mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 40% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 나중에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(55.0mg, 0.140mmol, 73.3% 회수율)을 제공하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 124B의 데이터와 동일하였다. 절대 입체화학은 실시예 19의 생성물에 대한 크로마토그래피 용리 순서와 유사하게 잠정적으로 할당되었다.
실시예 162: 8-플루오로-6-하이드록시- N -[(옥산-4-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 261)
실시예 162A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-[(옥산-4-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 실시예 159A에 대해 기재된 절차를 사용하여 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로부터 제조하였다. MS(APCI+) m/z 533.2 [M+H]+.
실시예 162B: 8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥산-4-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 실시예 159B에 대해 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 162A로부터 (2 단계에 대해) 37% 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (ddd, J = 11.1, 4.1, 1.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 433.3 [M+H]+.
실시예 163: N -[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 262)
실시예 163A: 6-(벤질옥시)-N-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 대해 기재된 절차를 사용하여 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 539.1 [M+H]+.
실시예 163B: N-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 163A로부터 (2 단계에 대해) 46% 수율로 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 (ddd, J = 14.3, 8.8, 5.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 164: 8-플루오로-6-하이드록시- N -[(옥소란-2-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 263)
실시예 164A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-[(옥소란-2-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 대해 기재된 절차를 사용하여 (테트라하이드로푸란-2일)메탄아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 519.2 [M+H]+.
실시예 164B: 8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥소란-2-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 164A로부터 (2 단계에 대해) 31% 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.51 -6.47 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.85 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 429.2 [M+H]+.
실시예 165: N -(2-사이클로프로필에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 264)
실시예 165A: 6-(벤질옥시)-N-(2-사이클로프로필에틸)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 2-사이클로프로필에탄-1-아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 503.1 [M+H]+.
실시예 165B: N-(2-사이클로프로필에틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 165A로부터 (2 단계에 대해) 28% 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 1.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.76 - 0.55 (m, 1H), 0.37 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H), 0.12 - -0.07 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 413.2 [M+H]+.
실시예 166: N -[(1,3-디메틸-1 H -피라졸-5-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 265)
실시예 166A: 6-(벤질옥시)-N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메탄아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 543.1 [M+H]+.
실시예 166B: N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 166A로부터 (2 단계에 대해) 5% 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.06 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 453.3 [M+H]+.
실시예 167: 5-{2-[2-(1- tert -부틸-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 266)
실시예 167A: 5-(6-(벤질옥시)-2-(2-(1-(tert-부틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥사이드
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염(이론상 0.15mmol, 실시예 93A)을 함유하는 바이알에에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2-(1-(tert-부틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드(0.045g, 0.23mmol, 실시예 167D)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 36시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 25mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.074g, 0.13mmol, 2 단계에 걸쳐 85% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.83 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.16 (br s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 570.4 [M+H]+.
실시예 167B: 5-{2-[2-(1-tert-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.3mL) 내 5-(6-(벤질옥시)-2-(2-(1-(tert-부틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥사이드(0.071g, 0.13mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.056g, 0.38mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.0mL, 1.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.057g, 0.12mmol, 94% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 6.60 (s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.12 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 480.3 [M+H]+.
실시예 167C: 1-(tert-부틸)-4-(2-메톡시비닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.11g, 3.25mmol) 및 테트라하이드로푸란(4.2mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(테트라하이드로푸란 내 1.0M)(3.0mL, 3.0mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 테트라하이드로푸란 (4.2mL) 내 1-(tert-부틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.450g, 2.50mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(80mL)에 붓고 에틸 아세테이트(4 x 25mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[40g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 올레핀 이성질체의 혼합물[73:27 (E) 대 (Z)]로 표제 화합물(0.444g , 2.13mmol, 85% 수율)을 수득하였다. (E)-이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.61 (s, 9H). (Z)-이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 209.7 [M+H]+.
실시예 167D: 2-(1-(tert-부틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드
바이알에 1-(tert-부틸)-4-(2-메톡시비닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸(0.200g, 0.960mmol) 및 테트라하이드로푸란(4.8mL)을 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 용액을 6.0M 염산(4.8mL, 29mmol)으로 처리하고 빙욕을 후속적으로 제거하였다. 바이알을 주위 온도로 가온한 다음, 50℃로 가열하였다. 3시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(60mL)을 함유하는 비커로 옮겼다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[4g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.169g, 0.870mmol, 91% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.53 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.62 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 195.5 [M+H]+.
실시예 168: 5-[2-(아미노메틸)-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1 H -인덴-5-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 267)
실시예 168A: 5-(벤질옥시)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온
N,N-디메틸포름아미드(600mL) 내 5-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴1-온(59g, 232mmol), 물(20.88mL, 1159mmol) 및 탄산세슘(177g, 543mmol)의 혼합물에 RockPhos Pd G3 전촉매(1.944g, 2.318mmol)를 N2 하에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 N2 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 벤질 브로마이드(33.0mL, 278mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 59g 규모(5-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴1-온에 대해)의 하나의 추가 바이알을 상기 기재된 바와 같이 병렬로 설정하였다. 이들 2개 반응 혼합물을 조합하고 물(2L) 및 에틸 아세테이트(800mL)로 희석하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액의 2개 상을 절단하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 800mL)로 추출했다. 조합한 유기상을 염수(3 x 500mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(0-10%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(76g, 267mmol, 57.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 - 7.35 (m, 5H), 6.81 -6.76 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 10.88, 1.88 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H).
실시예 168B: 5-(벤질옥시)-2-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온
클로로포름(125mL) 및 에틸 아세테이트(125mL) 내 실시예 168A로부터의 생성물(25g, 88mmol)의 용액에 25℃에서 브롬화구리(II)(23.53g, 105mmol)를 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 브롬화구리(II)(23.53g, 105mmol)를 25℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 20g 규모로 하나의 추가 바이알과 25g 규모로 하나의 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 이들 3개의 반응 혼합물을 조합하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 5:1 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트로 마쇄하고 여과하였다. 필터 케이크는 표제 화합물이었다. 여액을 플래시 컬럼 크로마토그래피(10:1 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 필터 케이크와 조합하여 표제 화합물(67.5g, 181mmol, 73.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.35 (m, 5H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 10.63, 1.88 Hz, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 7.50, 3.13 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 18.39, 7.50 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 18.39, 3.13 Hz, 1H).
실시예 168C: 5-(벤질옥시)-7-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(280mL) 및 물(40mL) 내 시안화나트륨(18.6g, 380mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(120mL) 내 실시예 168B (42.5 g, 114mmol)로부터의 생성물 용액을 0℃에서 적가한다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 1g 규모로 하나의 추가 바이알, 2.8g 규모로 하나의 추가 바이알, 7.6g 규모로 하나의 추가 바이알 및 25g 규모로 하나의 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 그런 다음 혼합물을 물(4L)로 희석하고 역상 컬럼 크로마토그래피(Agela Claricep™ Flash AQ C18 컬럼, 20-35μm, 100Å, 800g, 유속 100mL/분, 물 내 아세토니트릴의 0-100% 구배, 파장: 220 & 254nm)에 의해 정제했다. 용리액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란/페트롤륨 에테르(0-30%)로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(45.2g, 145mmol, 69.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.52 - 7.31 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (br d, J = 11.51 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
실시예 168D: 5-(벤질옥시)-7-플루오로-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르보니트릴
메탄올(300mL) 및 테트라하이드로푸란(300mL) 내 실시예 168C로부터의 생성물(30g, 96mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(5.45g, 144mmol)을 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 500mg 규모로 3개 추가 바이알, 5.7g 규모로 1개 추가 바이알 및 8g 규모로 1개 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 이들 6개 반응을 조합하고 물(1500mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 500mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 염수(300mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 페트롤륨 에테르/테트라하이드로푸란(10:1 내지 5:1, 10:1 부산물, 5:1 생성물)으로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(35g, 111mmol, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (d, J = 4.38 Hz, 5H), 6.67 (br d, J = 5.38 Hz, 1H), 6.62 (dt, J = 10.76, 2.44 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 4.63 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.54 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.08 (m, 1H), 2.52 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 5.38 Hz, 1H).
실시예 168E: 2-(아미노메틸)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-올 염산염
메탄올(500mL) 및 HCl(50mL, 600mmol) 내 Pd-C(5g, 4.70mmol)의 혼합물에 실시예 168D의 생성물(10g, 31.8mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 H2(15psi) 하에 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 10g 규모로 하나의 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 이들 2개 반응 혼합물을 조합하고 메탄올(1000mL)로 세정된 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(13.7g, 56.6mmol, 89% 수율)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.11 - 9.26 (m, 1H), 8.14 (br s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 10.88, 1.50 Hz, 1H), 2.83 - 3.02 (m, 4H), 2.77 -2.55 (m, 3H).
실시예 168F: tert-부틸 [(4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]카르바메이트
테트라하이드로푸란(150mL) 및 물(150mL) 내 실시예 168E로부터의 생성물(15.2g, 62.8mmol)의 용액에 중탄산나트륨(26.4g, 314mmol)을 첨가한 다음 디-tert-부틸 디카보네이트(21.89mL, 94mmol)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 500mg 규모로 하나의 추가 바이알과 6g 규모로 하나의 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 이들 3개 반응물을 조합하였다. 생성된 혼합물을 물(500mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트(20:1-5:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(21.4g, 72.3mmol, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.48 (s, 1H), 6.38 (br d, J = 10.13 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 3.05 - 2.91(m, 2H), 2.75 - 2.50 (m, 3H), 1.46 (d, J = 1.50 Hz, 10H).
실시예 168G: tert-부틸 ({4-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일}메틸)카르바메이트
무수 테트라하이드로푸란(150mL) 내 실시예 168F로부터의 생성물(5.6g, 17.92mmol)의 용액에 탄산세슘(8.76g, 26.9mmol)을 25℃에서 첨가한 다음, 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(2.435mL, 21.50mmol)를 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(인몰리브덴산, 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트=3:1)는 출발 물질의 50%가 남아 있는 것을 보여주었다. 그 다음 탄산세슘(5.84g, 17.92mmol) 및 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(2.029mL, 17.92mmol)를 혼합물에 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(인몰리브덴산, 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트=3:1)는 출발 물질의 50%가 여전히 남아 있음을 보여주었다. 1.3g 규모로 하나의 추가 바이알과 5.6g 규모로 하나의 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 이들 3개 반응을 조합하였다. 조합한 반응 혼합물을 물(600mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 2g 규모로 2개의 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 설정했다. 조 생성물을 조합하고, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(10-12%)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 168F 및 168G의 생성물의 혼합물(18g)을 수득하였고, 이를 직접적으로 사용하였다. 아세톤(10mL) 내 실시예 168F 및 168G의 생성물(1g, 3.55mmol)의 용액에 탄산세슘(1.737g, 5.33mmol)을 25℃에서 첨가한 다음, 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(0.483mL, 4.27mmol)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1g 규모로 17개 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 이들 반응을 조합하였다. 생성된 혼합물을 물(600mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출했다. 조합한 유기상을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(10-12%)로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(17g, 41.4mmol, 64.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.71 (s, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 3.81 (dd, J = 5.50, 3.88 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 5.44, 3.81 Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (br d, J = 5.50 Hz, 2H), 3.03 (br dd, J = 15.51, 7.50 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 2.55 - 2.75 (m, 3H).
실시예 168H: tert-부틸 ({4-플루오로-5-요오도-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일}메틸)카르바메이트
무수 테트라하이드로푸란(150mL) 내 실시예 168G의 생성물(5.9g, 14.37mmol)로부터의 용액에 N2 하에 -70℃에서 n-부틸리튬(34.5mL, 86mmol)을 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 -70℃에서 60분 동안 교반하였다. 그 다음, 테트라하이드로푸란(30mL) 내 I2의 용액(23.71g, 93mmol)을 N2 하에 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 -70℃에서 60분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 포화 NH4Cl 수성 용액 및 포화 Na2S2O3 수성 용액(1:1, 500mL)으로 적가하여 켄칭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 5g 규모로 하나의 추가 바이알과 5.9g 규모로 하나의 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 이들 조 생성물을 조합하고 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르 = 15-20%로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(14.5g, 26.3mmol, 64.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.80 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
실시예 168I: tert-부틸 [(2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)아미노]아세테이트
디옥산(20mL) 내 실시예 168H의 생성물(2g, 3.63mmol)의 용액에 탄산세슘(3.55g, 10.90mmol)에 이어서 25℃에서 tert-부틸 2-아미노아세테이트(1.430g, 10.90mmol)를 첨가하였다. 그 다음, BrettPhos Pd G3 전촉매(0.725g, 0.799mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 N2 하에 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 735mg 규모로 하나의 추가 바이알 및 2g 규모로 6개 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 생성된 혼합물을 물(500mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 = 11-18%)로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(10g, 19.05mmol, 70.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.77 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.64 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.95 (br s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (br s, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.73 - 2.50 (m, 3H), 1.46 (s, 18H).
실시예 168J: tert-부틸 [(2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}술파모일)아미노]아세테이트
디클로로메탄(3mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(1.985mL, 22.86mmol)의 용액에 알릴 알코올(1.555mL, 22.86mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 디클로로메탄(60mL) 내 실시예 168I의 생성물(6g, 11.43mmol) 및 트리에틸아민(4.78mL, 34.3mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(8.5g, 12.84mmol, 112% 수율)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접적으로 사용했다. MS(ESI+) m/z 661 [M+23, M+46]+.
실시예 168K: tert-부틸 ({4-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-5-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일}메틸)카르바메이트
무수 메탄올(22mL) 내 실시예 168J의 생성물(2.2g, 3.32mmol)의 용액에 4Å 분자체(2.2g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(150mg, 0.130mmol) 및 나트륨 메톡사이드(4.31g, 19.95mmol)를 N2 하에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 200mg 규모로 하나의 추가 바이알과 2g 규모로 하나의 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 이들 3개 반응을 조합하였다. 조합한 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(100mL) 및 메탄올(20mL)로 세정하였다. 여액을 수성 HCl(1 mol/L)로 pH=4로 조정하고 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수 및 수성 HCl(1mol/L)의 혼합물(4:1)(50mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC[Shimadzu LC-8A 분취용 HPLC; Agela DuraShell C18 컬럼, 250 x 70 mm x 10μm, 유속 130mL/분, 물(10mM NH4HCO3) 내 아세토니트릴의 20분 구배에서 20 - 40%]에 의해 정제하였다. 생성물-함유 용리 용액에 1M HCl(수성 용액)을 pH=4로 첨가하고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(1.5g, 2.83mmol, 42.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.06 -6.99 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.40 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 5.38, 4.00 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.04 - 2.86 (m, 4H), 2.68 - 2.56 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).
실시예 168L: 5-[2-(아미노메틸)-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(18mL) 내 실시예 168K의 생성물(1.3g, 2.453mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(6mL, 78mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 100mg 규모로 하나의 추가 바이알을 상기에서 설명한 대로 병렬로 설정했다. 이들 2개 반응을 조합하였다. 조합한 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 메탄올/물(3:1)로 마쇄하여 트리플루오로아세테이트 염으로 표제 화합물(430mg, 0.989mmol, 31.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.13 (br s, 1H), 7.78 (br s, 3H), 6.57 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.05 - 2.86 (m, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 314 [M-H]-.
실시예 169: 5-(4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 268)
디클로로메탄(0.75mL) 및 에탄올(0.5mL) 내 실시예 168L의 생성물(25mg, 0.058mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.011ml, 0.082mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음 3-메틸부탄알(8.31μL, 0.076mmol)을 첨가하고, 21시간 더 교반하였다. 그 후, 나트륨 테트라하이드로보레이트(5.5mg, 0.146mmol)를 첨가하고 3시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(5mL)로 희석하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% CH3OH)에 의해 정제하여 표제 화합물(11.3mg, 0.029mmol, 50.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.03 - 3.92 (m, 4H), 2.89 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 2H), 2.72 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 386 [M+H]+.
실시예 170: 5-(2-{[비스(3-메틸부틸)아미노]메틸}-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 269)
디클로로메탄(1.0mL) 내 실시예 168L의 생성물(30mg, 0.070mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.019mL, 0.140mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 디클로로메탄(1.0mL)에 용해된 3-메틸부탄알(9.20μL, 0.084mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 더 교반하였다. 그 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(37.0mg, 0.175mmol)를 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 교반하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(20mL)으로 희석하고 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% CH3OH)에 의해 정제하여 표제 화합물(18.4mg, 0.040mmol, 57.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 6H), 2.86 (s, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (s, 4H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 12H); MS (APCI+) m/z 456 [M+H]+.
실시예 171: 8-플루오로-6-하이드록시- N -[(옥소란-3-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드 (화합물 270)
실시예 171A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-[(옥소란-3-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 (테트라하이드로푸란-3일)메탄아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 531.2 [M+H]+.
실시예 171B: 8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥소란-3-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 171A로부터 (2 단계에 대해) 29% 수율로 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.69 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 1.87 (dtd, J = 12.2, 8.0, 5.7 Hz, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 429.2 [M+H]+.
실시예 172: N -[(1,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 271)
실시예 172A: 6-(벤질옥시)-N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 (1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 543.2 [M+H]+.
실시예 172B: N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 172A로부터 (2 단계에 대해) 19% 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 0.7 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 453.3 [M+H]+.
실시예 173: 8-플루오로-6-하이드록시- N -[(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 272)
실시예 173A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 529.1 [M+H]+.
실시예 173B: 8-플루오로-6-하이드록시-N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 172A로부터 (2 단계에 대해) 18% 수율로 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.55 -6.46 (m, 1H), 6.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.28 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 439.3 [M+H]+.
실시예 174: 5-(2-{2-[3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1 H -피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 273)
실시예 174A: 5-[6-(벤질옥시)-2-{2-[3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염(이론상 0.15mmol, 실시예 93A)을 함유하는 바이알에에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2-(1-이소프로필-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드(0.041g, 0.23mmol, 실시예 174D)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 13시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 25mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.077g, 0.14mmol, 2 단계에 걸쳐 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.88 (br s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.39 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.20 (br s, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.78 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 556.4 [M+H]+.
실시예 174B: 5-(2-{2-[3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.3mL) 내 5-[6-(벤질옥시)-2-{2-[3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]에틸}-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.074g, 0.13mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.059g, 0.40mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.1mL, 1.1mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.048g, 0.10mmol, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.89 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.39 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.79 (br s, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.19 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.78 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 466.0 [M+H]+.
실시예 174C: 1-이소프로필-4-(2-메톡시비닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.21g, 3.52mmol) 및 테트라하이드로푸란(4.5mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(테트라하이드로푸란 내 1.0M)(3.3mL, 3.3mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 테트라하이드로푸란(4.5mL) 내 1-이소프로필-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.450g, 2.71mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 23시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(80mL)에 붓고 에틸 아세테이트(4 x 25mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[40g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 올레핀 이성질체의 혼합물[71:29 (E) 대 (Z)]로 표제 화합물(0.415g, 2.14mmol, 79% 수율)을 수득하였다. (E)-이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6H). (Z)-이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 195.5 [M+H]+.
실시예 174D: 2-(1-이소프로필-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드
바이알에 1-이소프로필-4-(2-메톡시비닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸(0.206g, 1.06mmol) 및 테트라하이드로푸란(5.3mL)을 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 용액을 6.0M 염산(5.3mL, 32mmol)으로 처리하고 빙욕을 후속적으로 제거하였다. 바이알을 주위 온도로 가온한 다음, 50℃로 가열하였다. 1시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(60mL)을 함유하는 비커로 옮겼다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[12g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.074g, 0.41mmol, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.55 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.38 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 213.5 [M+CH3OH+H]+.
실시예 175: 5-(2-{[(3-사이클로프로필프로필)아미노]메틸}-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1 H -인덴-5-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 274)
디클로로메탄(1.5mL) 및 에탄올(1mL) 내 실시예 168L의 생성물(50mg, 0.116mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.023mL, 0.163mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 3-사이클로프로필프로판알(0.019mL, 0.151mmol)을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 테트라하이드로보레이트(11.01mg, 0.291mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(10mL)로 희석하고 건식 장입을 위해 규조토로 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% CH3OH)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.9mg, 0.035mmol, 30.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.54 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.01 - 2.86 (m, 4H), 2.86 -2.78 (m, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 3H), 1.62 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 1H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.02 - -0.06 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 398 [M+H]+.
실시예 176: 5-(4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(2-메틸프로필)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1 H -인덴-5-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 275)
디클로로메탄(0.750ml) 및 에탄올(0.5ml) 내 실시예 168L의 생성물(25mg, 0.058mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.011ml, 0.082mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 새로 증류된 이소부티르알데히드(6.95μL, 0.076mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 17.5시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 나트륨 테트라하이드로보레이트(5.51mg, 0.146mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(10mL)로 희석하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% CH3OH)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.1mg, 0.022mmol, 37.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.04 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 0.96 - 0.92 (m, 6H); MS (APCI+) m/z 372 [M+H]+.
실시예 177: 5-{2-[2-(1-에틸-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 276)
실시예 177A: 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염(이론상 0.15mmol, 실시예 93A)을 함유하는 바이알에에 1,2-디클로로에탄(0.77mL) 및 트리에틸아민(0.043mL, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드(0.038g, 0.23mmol, 실시예 177D)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.081g, 0.38mmol)를 첨가하였다. 13시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄의 도움으로 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 안으로 부었다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 층을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(4 x 25mL)으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.074g, 0.14mmol, 2 단계에 걸쳐 89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.34 (br s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 542.3 [M+H]+.
실시예 177B: 5-{2-[2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.3mL) 내 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.070g, 0.13mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.058g, 0.39mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.0mL, 1.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.054g, 0.12mmol, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.86 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.18 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 452.0 [M+H]+.
실시예 177C: 1-에틸-4-(2-메톡시비닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.32g, 3.84mmol) 및 테트라하이드로푸란(4.9mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(테트라하이드로푸란 내 1.0M)(3.6mL, 3.6mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 테트라하이드로푸란(4.9mL) 내 1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(0.450g, 2.96mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(80mL)에 붓고 에틸 아세테이트(4 x 25mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[40g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물[62:38 (E) 대 (Z)](0.342g, 1.90mmol, 64% 수율)을 수득하였다. (E)-이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.56 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H). (Z)-이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.18 (2 overlapped singlets, 6H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 181.6 [M+H]+.
실시예 177D: 2-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드
바이알에 1-에틸-4-(2-메톡시비닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸(0.200g, 1.11mmol) 및 테트라하이드로푸란(5.6mL)을 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 용액을 6.0M 염산(5.6mL, 33mmol)으로 처리하고 빙욕을 후속적으로 제거하였다. 바이알을 주위 온도로 가온한 다음, 50℃로 가열하였다. 1시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(60mL)을 함유하는 비커로 옮겼다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[12g 컬럼, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 0-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.114g, 0.686mmol, 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.56 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 167.2 [M+H]+.
실시예 178: N -(2,2-디메틸프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 277)
실시예 178A: 6-(벤질옥시)-N-(2,2-디메틸프로필)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 2,2-디메틸프로판-1-아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 505.2 [M+H]+.
실시예 178B: N-(2,2-디메틸프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 178A로부터 (2 단계에 대해) 14% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.10 (s, 1H), 6.56 -6.47 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 415.2 [M+H]+.
실시예 179: 8-플루오로-6-하이드록시- N -(3-메톡시프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 278)
실시예 179A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-(3-메톡시프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 대해 기재된 절차를 사용하여 3-메톡시프로판-1-아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 507.2 [M+H]+.
실시예 179B: 8-플루오로-6-하이드록시-N-(3-메톡시프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 179A로부터 (2 단계에 대해) 13% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.65 (p, J = 6.6 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 417.2 [M+H]+.
실시예 180: 8-플루오로-6-하이드록시- N -(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 279)
실시예 180A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 3-메톡시-2,2-디메틸프로판-1-아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 535.2 [M+H]+.
실시예 180B: 8-플루오로-6-하이드록시-N-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 180A로부터 (2 단계에 대해) 7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.49 (s, 1H), 6.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.79 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 445.3 [M+H]+.
실시예 181: N -[2-(디메틸아미노)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 280)
실시예 181A: 6-(벤질옥시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 대해 기재된 절차를 사용하여 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 506.2 [M+H]+.
실시예 181B: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 181A로부터 (2 단계에 대해) 8% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 416.3 [M+H]+.
실시예 182: 8-플루오로-6-하이드록시- N -[2-(1-메틸사이클로프로필)에틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 281)
실시예 182A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-[2-(1-메틸사이클로프로필)에틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 2-(1-메틸사이클로프로필)에탄-1-아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 517.2 [M+H]+.
실시예 182B: 8-플루오로-6-하이드록시-N-[2-(1-메틸사이클로프로필)에틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 182A로부터 (2 단계에 대해) 6% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.32 - 0.15 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 427.3 [M+H]+.
실시예 183: 8-플루오로-6-하이드록시- N -(2-메톡시에틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 282)
실시예 183A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 2-메톡시에탄-1-아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 493.1 [M+H]+.
실시예 183B: 8-플루오로-6-하이드록시-N-(2-메톡시에틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 183A로부터 (2 단계에 대해) 12% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 403.2 [M+H]+.
실시예 184: 8-플루오로-6-하이드록시- N -[(옥세탄-3-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 283)
실시예 184A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-[(옥세탄-3-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 대해 기재된 절차를 사용하여 옥세탄-3-일메탄아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 505.1 [M+H]+.
실시예 184B: 8-플루오로-6-하이드록시-N-[(옥세탄-3-일)메틸]-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 184A로부터 (2 단계에 대해) 4% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.54 - 9.31 (m, 2H), 4.93 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.47 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 12.6, 7.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 415.2 [M+H]+.
실시예 185: 8-플루오로-6-하이드록시- N -(2-페닐에틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 284)
실시예 185A: 6-(벤질옥시)-8-플루오로-N-(2-페닐에틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 2-페닐에탄-1-아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 539.2 [M+H]+.
실시예 185B: 8-플루오로-6-하이드록시-N-(2-페닐에틸)-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 185A로부터 (2 단계에 대해) 14% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 449.3 [M+H]+.
실시예 186: N -[3-(디메틸아미노)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 285)
실시예 186A: 6-(벤질옥시)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159A에 기재된 절차를 사용하여 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 520.1 [M+H]+.
실시예 186B: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 186A로부터 (2 단계에 대해) 4% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.55 -6.43 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 8H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 430.3 [M+H]+.
실시예 187: 5-[2-(3-사이클로헥실프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 286)
실시예 187A: 5-[6-(벤질옥시)-2-(3-사이클로헥실프로필)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(77.0mg, 0.36mmol, 1.2당량)를 23℃에서 아세토니트릴(0.86mL, 0.35M) 내 3-사이클로헥실프로피온알데하이드(100mg, 0.69mmol, 2.3 당량), 실시예 54A의 생성물(명목상 0.30mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민(0.13mL, 0.93mmol, 3.1 당량)의 현탁액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(0.5mL), 물(0.5mL), 및 디메틸 술폭사이드(1.0mL)로 순차적으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(134mg, 0.25mmol, 84% 수율)을 제공하였다. MS(APCI+) m/z 516 [M+H]+.
실시예 187B: 5-[2-(3-사이클로헥실프로필)-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
에탄올(2.5mL, 0.1M) 내 탄소-상-팔라듐(10 중량%, 27mg, 0.025mmol, 10mol%), 포름산암모늄(79mg, 1.26mmol, 5 당량), 및 실시예 187A의 생성물(134mg, 0.25mmol, 1 당량)의 현탁액을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(50g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 60mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(75mg, 0.17mmol, 67% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.54 - 4.06 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.82 - 3.48 (m, 1H), 3.25 - 2.91 (m, 5H), 1.87 - 1.56 (m, 7H), 1.32 - 1.04 (m, 6H), 0.95 - 0.82 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 467 [M+H+CH3CN]+.
실시예 188: 5-(7-{[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 287)
실시예 188A: 5-[3-(벤질옥시)-7-{[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]아미노}-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염
실시예 67F의 생성물(0.080g, 0.20mmol)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.99mL) 및 (3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄아민(0.037g, 0.30mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.105g, 0.495mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL), 포화 수성 염화암모늄(3mL) 및 물(3mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 암모늄 염으로 표제 화합물(0.082g, 0.16mmol, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 15.8, 13.8 Hz, 2H), 3.54 (tdd, J = 10.6, 8.6, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 16.1, 5.5 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 17.5, 5.2, 3.4 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 17.2, 11.5, 5.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 16.0, 10.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.80 (qd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 515.0 [M+H]+.
실시예 188B: 5-(7-{[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.5mL) 내 5-[3-(벤질옥시)-7-{[(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]아미노}-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 암모늄 염(0.079g, 0.15mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.066g, 0.44mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.2mL, 1.2mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.046g, 0.11mmol, 73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 6.49 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 15.9, 13.8 Hz, 2H), 3.51 (ddt, J = 14.3, 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 15.9, 5.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 15.9, 10.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.72 (qd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 424.8 [M+H]+.
실시예 189: 5-{2-[3-(2,2-디메틸사이클로프로필)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 288)
실시예 189A: tert-부틸 8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
에탄올(1.5mL, 0.2M) 내 실시예 44H의 생성물(150mg, 0.31mmol, 1 당량), 탄소 상 팔라듐(33mg, 0.03mmol, 10mol%) 및 포름산암모늄(58mg, 0.92mmol, 3.0 당량)의 현탁액을 격막-장착 스크류 캡이 외부에 장착된 20mL 압력-방출 섬광 바이알에 밀봉했다. 밀봉된 반응 용기를 50℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 3.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (APCI+) m/z 419 [M+NH4]+.
실시예 189B: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산(0.35mL, 4.58mmol, 15.0 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(1.5mL, 0.2M) 내 실시예 189A의 생성물(명목상 0.31mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 에테르(5.0mL) 및 아세토니트릴(2.0mL)로 희석하였다. 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 20% 아세토니트릴-에테르(v/v, 5.0mL)로부터 재농축시켰다. 수득된 표제 화합물의 잔사를 23℃에서 18시간 동안 진공 하에서 건조하고(137 mg) 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.26 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.33 (bs, 2H), 2.92 (t, J =6.21 Hz, 2H).
실시예 189C: 5-{2-[3-(2,2-디메틸사이클로프로필)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
Dess-Martin 페리오디난(331.0mg, 0.78mmol, 2.6 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(3.90mL) 내 3-(2,2-디메틸사이클로프로필)프로판올(100.0mg, 0.78mmol, 2.6 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 에테르(10mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 규조토 플러그(2.0cm x 1.0cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 에테르(3 x 2mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 점성 현탁액(~1mL)으로 농축했다. 펜탄(5mL)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 규조토 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 펜탄(3 x 1mL)으로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사인, 3-(2,2-디메틸사이클로프로필)프로판알을 23℃에서 아세토니트릴(3.0mL, 0.1M) 내 실시예 189B의 생성물(명목상 0.31mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민(0.13mL, 0.92mmol, 3.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(78mg, 0.37mmol, 1.2 당량)를 23℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 물(0.5mL)로 희석하였다. 희석된 생성물 혼합물을 ~1mL 부피로 농축시켰다. 농축된 혼합물을 디메틸 술폭사이드(2mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(30g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 40mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(98mg, 0.24mmol, 3 단계에 걸쳐 75%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.69 (s, 1H), 9.63 (bs, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.57 - 4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (bs, 1H), 3.23 (bs, 2H), 3.00 (bs, 2H), 1.80 (h, J = 7.6 Hz, 1H), 1.40 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.29 (dq, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.52 (dtd, J = 8.6, 7.2, 5.2 Hz, 1H), 0.39 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), -0.05 (dd, J = 5.3, 3.9 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 412 [M+H]+.
실시예 190: 5-[(3 S )-5-플루오로-7-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 289)
실시예 190A: tert-부틸 {(2S)-1-[4-(벤질옥시)-6-브로모-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐]프로판-2-일}카르바메이트
헥산 내 n-부틸리튬의 용액(2.44M, 6.90mL, 16.83mmol, 2.2 당량)을 -76℃(내부 온도)에서 테트라하이드로푸란(40mL) 내 디이소프로필아민의 용액(2.62mL, 18.36mmol, 2.4 당량)에 첨가했다. 약간의 발열이 등록되었다. 반응 혼합물을 -76℃의 내부 온도가 회복될 때까지 20분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(15.0mL) 내 실시예 12C의 생성물의 용액(3.00g, 7.65mmol, 1 당량)을 관찰된 최대 내부 온도가 < -72℃(내부 온도)가 되도록 45분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후 반응 혼합물을 < -72℃(내부 온도)에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 테트라하이드로푸란(15.0mL) 내 (S)-tert-부틸 4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥사이드의 용액(2.36g, 9.95mmol, 1.3 당량)을 첨가 과정 동안 관찰된 최대 내부 온도가 < -72℃가 되도록 45분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후 반응 혼합물을 < -72℃(내부 온도)에서 30분 동안 교반하였다. 수성 염화수소 용액(1.0M, 10.0mL, 1.3 당량)을 -76℃(내부 온도)에서 첨가하였다. 반응 용기를 냉각욕에서 즉시 제거하고 30분에 걸쳐 ~23℃로 가온시켰다. 추가의 수성 염화수소 용액(1.0M, 25.0mL, 3.27 당량)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 25분 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물이 에틸 아세테이트(200mL)와 물(20mL) 사이에 분배되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 중황산암모늄 용액(50mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(20mL)으로 순차적으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 10% 아세톤-20% 에틸 아세테이트-에테르 혼합물(v/v/v, 30mL)에 용해시켰다. 규조토(5g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 획득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(40g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-100% [v/v] 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리)에 의해 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 조합한 분획을 농축하였다. 이렇게 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (APCI+) m/z 449 [M-C(O)OC(CH3)3+H]+.
실시예 190B: 메틸 {[6-(벤질옥시)-4-브로모-3-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-2-플루오로페닐](트리플루오로아세틸)아미노}아세테이트
메틸 브로모아세테이트(0.78mL, 8.42mmol, 1.1 당량)를 23℃에서 아세톤(40mL, 0.2M) 내 실시예 190A의 생성물(명목상 7.65mmol, 1 당량), 탄산세슘(2.12g, 15.30mmol, 2.0 당량) 및 요오드화칼륨(1.27g, 7.65mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 환류 응축기로 밀봉하고 밀봉된 반응 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 질소의 스트림 하에 점성 현탁액(~10mL)으로 농축시켰다. 현탁액은 에틸 아세테이트(75mL)와 포화 수성 염화암모늄 용액(30mL) 사이에 분배되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(25mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(20mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 규조토(~10g)를 여액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(80g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-100% [v/v] 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.68g, 4.31mmol, 56% 수율)을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 621 [M+H]+.
실시예 190C: 메틸 {[6-(벤질옥시)-3-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-4-에테닐-2-플루오로페닐](트리플루오로아세틸)아미노}아세테이트
100mL 둥근-바닥 플라스크 내에 20% 물-디옥산(v/v, 32.5mL, 0.1M) 내 탄산세슘(2.12g, 6.50mmol, 2.0 당량), 비닐트리플루오로붕산칼륨(871mg, 6.50mmol, 2.0 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(114mg, 0.16mmol, 5.0mol%), 및 실시예 190B의 생성물(명목상 2.02g, 3.25mmol, 1 당량)의 현탁액에 환류 농축기를 장착하고 고무 격막으로 밀봉하였다. 밀봉된 반응 혼합물은 진공으로 반복적인 처리 (~5초) 및 후속적인 질소로의 백필(x 2)에 의해 탈산소화되었다. 반응 용기를 80℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 생성물 혼합물을 규조토의 플러그(3.0cm x 1.0cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 세정했다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(50mL)와 물(10mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(10mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 규조토(~5g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(80g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-100% [v/v] 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축하였다. 수득된 표제 화합물(1.62g, <88% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (APCI+) m/z 469 [M-C(O)OC(CH3)3+H]+.
실시예 190D: 메틸 {[6-(벤질옥시)-3-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-2-플루오로-4-포르밀페닐](트리플루오로아세틸)아미노}아세테이트
물 내 N-메틸모르폴린 N-옥사이드의 용액(50% w/v, 2.00mL, 8.55mmol, 3.0 당량)을 23℃에서 25% 물-테트라하이드로푸란 혼합물(v/v, 28mL, 0.1M) 내 칼륨 오스메이트 이수화물(42mg, 0.14mmol, 4.0mol%) 및 실시예 190C의 생성물(명목상 1.62g, 2.85mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 메타과요오드산나트륨(1.83g, 8.55mmol, 3.0 당량)을 23℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액(15mL), 물(10mL) 및 에틸 아세테이트(75mL)로 순차적으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 23℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(25mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(15mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 규조토(~10g)를 여액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(120g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-100% [v/v] 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(410mg, 0.71mmol, 25% 수율)을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 471 [M-C(O)OC(CH3)3+H]+.
실시예 190E: tert-부틸 (3S)-7-(벤질옥시)-5-플루오로-6-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
트리에틸실란(0.38mL, 2.36mmol, 3.5 당량) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.26mL, 2.02mmol, 3.0 당량)를 내부 온도가 -77℃를 초과하지 않는 속도로 디클로로메탄(7.0mL) 내 실시예 190D의 생성물(385.0mg, 0.68mmol, 1 당량)의 용액에 차례로 적가하였다. 녹이다. 반응 혼합물을 내부 온도 < -75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸실란(0.10mL, 0.63mmol, 0.92 당량)을 내부 온도가 -75℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 내부 온도 < -75℃에서 20분 동안 교반하였다. 내부 온도가 -75℃를 초과하지 않도록 추가의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.26mL, 2.02mmol, 0.75 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 내부 온도 < -75℃에서 20분 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸실란(0.10mL, 0.63mmol, 0.92 당량) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.26mL, 2.02mmol, 0.75 당량)를 내부 온도가 -75℃를 초과하지 않도록 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 내부 온도 < -75℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(2mL), 물(1mL) 및 에틸 아세테이트(25mL)로 순차적으로 희석하고, 희석된 혼합물을 16시간에 걸쳐 23℃로 가온되도록 하였다. 가온된 혼합물을 물(2mL)과 에틸 아세테이트(15mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(2mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 ~10% 톨루엔-헵탄(v/v, 8mL)에 용해시키고 용액을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-100% [v/v] 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(307mg, 0.543mmol, 82% 수율)을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 612 [M+CH3N+H]+.
190F: tert-부틸 (3S)-7-(벤질옥시)-5-플루오로-6-[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
메탄올 내 나트륨 메톡사이드의 용액(0.5M, 2.77mL, 1.38mmol, 2.5 당량)을 23℃에서 질소 하에서 밀봉된 반응 바이알에서 무수 메탄올(2.8mL, 0.2 M) 내 실시예 190E의 생성물(307mg, 0.55mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 50℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(3mL)으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 질소의 스트림 하에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(25mL)와 물(5mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(10mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(5mL)으로 순차적으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (APCI+) m/z 459 [M+H]+.
실시예 190G: tert-부틸 (3S)-7-(벤질옥시)-5-플루오로-6-[(2-메톡시-2-옥소에틸)({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}술파모일)아미노]-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
알릴 알코올(0.04mL, 0.61mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 디클로로메탄(2.8mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(0.05mL, 0.61mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(2.8mL, 전체 0.1M) 내 실시예 190F의 생성물(명목상 0.55mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.19mL, 1.11mmol, 2.0 당량)의 용액을 0℃에서 3분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 물(5mL)로 희석하였다. 생성된 2상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 10mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(5mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (APCI+) m/z 639 [M+NH4]+.
실시예 190H: tert-부틸 (3S)-7-(벤질옥시)-5-플루오로-3-메틸-6-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
메탄올 내 나트륨 메톡사이드의 용액(0.5M, 3.32mL, 1.66mmol, 3.0 당량)을 23℃에서 질소 하에서 메탄올(3.0mL, 0.19M) 내 실시예 190G의 생성물(명목상 0.554mmol, 1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(32mg, 0.03mmol, 0.05 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(3.0mL)으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 부분적으로 농축시켰다. 수득된 잔사를 디메틸 술폭사이드(10mL) 및 물(3mL)에 현탁시켰다. 희석된 혼합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 10-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 80mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(65mg, 0.13mmol, 3 단계에 걸쳐 23%)을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 523 [M+NH4]+.
실시예 190I: tert-부틸 (3S)-5-플루오로-7-하이드록시-3-메틸-6-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, 암모니아 염
에탄올(1.3mL, 0.1M) 내 실시예 190H의 생성물(65mg, 0.13mmol, 1 당량), 탄소 상 팔라듐(14mg, 0.01mmol, 0.1 당량) 및 포름산암모늄(20mg, 0.32mmol, 2.5 당량)의 현탁액을 격막-장착 나사 캡이 외부에 장착된 20mL 압력-방출 섬광 바이알에 밀봉했다. 밀봉된 반응 용기를 50℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 규조토의 플러그(1.0cm x 0.5cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 1.0mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 50% 물-디메틸 술폭사이드(v/v, 6mL)에 용해시켰다. 용액을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(30g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 10 컬럼 부피에 걸쳐 5-100% [v/v] 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리, 그 다음 3 컬럼 부피에 대해 100% 메탄올로 등용매 용리, 유속 = 35mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(22.5mg, 0.050mmol, 41% 수율)을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 433 [M+NH4]+.
실시예 190J: 5-[(3S)-5-플루오로-7-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 염산 염
디옥산 내 염화수소의 용액(4.0M, 0.14mL, 0.56mmol, 10.8 당량)을 23℃에서 실시예 190J의 생성물(22.5mg, 0.05mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축하여 부형제로 1 당량의 염화암모늄을 갖는 표제 화합물(염산 염)을 제공하였다(16.9mg, 0.046mmol, 88% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.49 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H), 7.27 (분명한 트리플릿, 3 x NH, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 16.8, 4.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 17.1, 10.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 316 [M+H]+. =
실시예 191: 5-(7-{[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 290)
실시예 191A: 5-[3-(벤질옥시)-7-{[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]아미노}-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 67F의 생성물(0.080g, 0.20mmol)을 함유하는 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.99mL) 및 2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에탄-1-아민(0.042g, 0.30mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.105g, 0.495mmol)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴(3mL), 포화 수성 염화암모늄(3mL) 및 물(3mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.077g, 0.15mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.70 (br s, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 17.4, 13.4 Hz, 2H), 3.51 (br s, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 16.3, 9.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (br s, 1H), 1.74 (qd, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 529.0 [M+H]+.
실시예 191B: 5-(7-{[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]아미노}-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.4mL) 내 5-[3-(벤질옥시)-7-{[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]아미노}-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.072g, 0.14mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.060g, 0.41mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.1mL, 1.1mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 60분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.049g, 0.11mmol, 83% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.29 (br s, 1H), 8.65 (br s, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 15.9, 13.4 Hz, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 3H), 2.82 (dt, J = 17.3, 4.8 Hz, 1H), 2.74 (td, J = 11.7, 11.2, 4.9 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 16.1, 9.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 439.1 [M+H]+.
실시예 192: 5-[(2 R )-4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1 H -인덴-5-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 291)
실시예 169의 생성물을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 Waters SFC 80Q 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리플루오로아세트산:트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에 의해 공급된 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 120bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 4mg/mL의 농도로 메탄올:디클로로메탄 1:4에 용해시켰다. 샘플을 2mL 주입으로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 40% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 30mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 초기에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(14mg, 0.036mmol, 38.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.57 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 4H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.76 -2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 1.62 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 386 [M+H]+.
실시예 193: 5-[(2 S )-4-플루오로-6-하이드록시-2-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}-2,3-디하이드로-1 H -인덴-5-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 292)
실시예 169의 생성물을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 Waters SFC 80Q 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리플루오로아세트산:트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에 의해 공급된 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 120bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 4mg/mL의 농도로 메탄올:디클로로메탄 1:4에 용해시켰다. 샘플을 2mL 주입으로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 40% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 30mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 나중에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(9.5mg, 0.025mmol, 26% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.58 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 4H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 1.62 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 386 [M+H]+.
실시예 194: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메톡시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 293)
실시예 194A: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 염산염(실시예 44I의 대체 제조)
디옥산 내 염화수소의 용액(4.0M, 1.25mL, 4.98mmol, 4.8 당량)을 23℃에서 디옥산(4.15mL, 0.25M) 내 실시예 189A의 생성물(명목상 1.04mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르(3.0mL)로 희석하고 희석된 혼합물을 농축시켰다. 획득된 잔사를 50℃에서의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켰다. 디옥산 내 추가 염화수소 용액(4.0M, 3.0mL, 12.00mmol, 11.5 당량)을 23℃에서 수득된 잔사에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(3.0mL)로 희석하고, 희석된 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 50℃에서의 진공 오븐에서 6시간 동안 건조하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.28 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 316 [M+H]+.
실시예 194B: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(4-메톡시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. 4-메톡시부탄알(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 5% A, 0.5-8.0분 선형 구배 5-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-5% A, 9.1-10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물(6.8mg, 0.018mmol, 30% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 5H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 388 [M+H]+.
실시예 195: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 294)
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판알(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 5% A, 0.5-8.0분 선형 구배 5-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-5% A, 9.1-10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물(9.3mg, 0.019mmol, 32% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.61 - 7.47 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 488 [M+H]+.
실시예 196: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{2-메틸-3-[4-(프로판-2-일)페닐]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 295)
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. 3-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로판알(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 15% A, 0.5-8.0분 선형 구배 15-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-15% A, 9.1-10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물(2mg, 0.0042mmol, 7% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 476 [M+H]+.
실시예 197: 5-{2-[4-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)부틸]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 296)
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. 4-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)부탄알(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 5% A, 0.5-8.0분 선형 구배 5-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-5% A, 9.1-10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물(9.4mg, 0.020mmol, 34% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 2.94 - 2.63 (m, 4H), 1.66 - 1.51 (m, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.67 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 472 [M+H]+.
실시예 198: 5-{8-플루오로-6-하이드록시-2-[2-(2,6,6-트리메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 297)
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. 2-(2,6,6-트리메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)아세트알데히드(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 15% A, 0.5-8.0분 선형 구배 15-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-15% A, 9.1-10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물(8.2mg, 0.018mmol, 31% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.45 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.84 - 2.61 (m, 4H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 0.99 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 452 [M+H]+.
실시예 199: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 298)
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. 펜타날(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 5% A, 0.5-8.0분 선형 구배 5-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-5% A, 9.1-10.0분 5% A)으로 사용하여 표제 화합물(6mg, 0.016mmol, 27% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.36 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.96 - 3.54 (m, 4H), 3.17 - 2.62 (m, 6H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 372 [M+H]+.
실시예 200: 5-{8-플루오로-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 299)
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. 3-(4-플루오로페닐)프로판알(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 15% A, 0.5-8.0분 선형 구배 15-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-15% A, 9.1-10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물(8.9mg, 0.020mmol, 34% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 4H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.79 (p, J = 7.4 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 438 [M+H]+.
실시예 201: tert -부틸 [(1 r ,4 r )-4-{2-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]에틸}사이클로헥실]카르바메이트(화합물 300)
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. tert-부틸 [(1r,4r)-4-(2-옥소에틸)사이클로헥실]카르바메이트(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 15% A, 0.5-8.0분 선형 구배 15-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-15% A, 9.1-10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물(12.5mg, 0.024mmol, 40% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.83 - 3.47 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.79 (s, 4H), 1.80 - 1.66 (m, 5H), 1.46 (s, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 10H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 0.95 (td, J = 14.1, 13.4, 7.3 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 527 [M+H]+.
실시예 202: 5-{2-[3-(4- tert -부틸페닐)프로필]-8-플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 301)
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. 3-(4-(tert-부틸)페닐)프로판알(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 15% A, 0.5-8.0분 선형 구배 15-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-15% A, 9.1-10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물(8mg, 0.017mmol, 28% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.26 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 476 [M+H]+.
실시예 203: 5-[8-플루오로-6-하이드록시-2-(3,5,5-트리메틸헥실)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 302)
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. 3,5,5-트리메틸헥산알(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5당량)을 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 15% A, 0.5-8.0분 선형 구배 15-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-15% A, 9.1-10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물(7.8mg, 0.018mmol, 31% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 - 3.42 (m, 2H), 3.05 - 2.54 (m, 6H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 13.9, 3.1 Hz, 1H), 1.05 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 428 [M+H]+.
실시예 204: 5-{8-플루오로-2-[3-(2-플루오로페닐)프로필]-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 303)
실시예 194A의 생성물(20mg, 0.056mmol, 1.0 당량)을 아세트산나트륨/아세트산 완충액(pH 4-5, 1.0mL)에 용해시켰다. 3-(2-플루오로페닐)프로판알(메탄올 내 0.6M, 246μL, 0.15mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 수지(Biotage® MP-시아노보로하이드라이드, 2.28mmol/g, 63mg, 0.14mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔사를 Waters XBridge™ C8 5μm 컬럼(75mm x 30mm) 상에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다. 메탄올(A) 및 물 내 25mM 중탄산암모늄 완충액(pH 10)(B)의 구배를 40mL/분의 유속(0-0.5분 15% A, 0.5-8.0분 선형 구배 15-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-15% A, 9.1-10.0분 15% A)으로 사용하여 표제 화합물(0.1mg, 0.0002mmol, 1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 1.79 (p, J = 7.3 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 438 [M+H]+.
실시예 205: 3-하이드록시부틸 4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복실레이트(화합물 304)
실시예 205A: 4-니트로페닐 6-(벤질옥시)-4,4,8-트리플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(1mL) 내 실시예 127P의 생성물(100mg, 0.211mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.035mL, 0.253mmol)에 이어 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트(63.7mg, 0.316mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(80mg, 0.135mmol, 57.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.90 - 4.08 (m, 2H), 4.09 - 4.28 (m, 1H), 4.30 - 4.51 (m, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 3H), 7.43 - 7.61 (m, 4H), 8.29 (d, J = 9.01 Hz, 2H).
실시예 205B: 3-하이드록시부틸 6-(벤질옥시)-4,4,8-트리플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(1mL) 내 실시예 205A의 생성물(80mg, 0.122mmol)의 용액에 부탄-1,3-디올(32.9mg, 0.365mmol)에 이어 칼륨 tert-부톡사이드(40.9mg, 0.365mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(40mg, 0.074mmol, 54.5% 수율)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ESI-) m/z 542 [M-H]-.
실시예 205C: 3-하이드록시부틸 4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(2mL) 내 습윤 Pd(OH)2/C(9.30mg, 50%) 및 실시예 205B의 생성물(40mg, 0.066mmol)의 혼합물을 H2(15psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사는 아세토니트릴(A) 및 물 내 10mM NH4HCO3(B)의 구배로 60mL/분의 유속(0-8분 선형 구배 1-25% A, 8-10분 100% A)으로 용리된 Phenomenex® C18 Gemini-NX 3μm 150x30mm 컬럼 상에서 분취용 HPLC에 의해 정제되어 동결건조 후 표제 화합물(12mg, 0.026mmol, 38.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 (d, J = 6.11 Hz, 3H), 1.48-1.77 (m, 2H), 3.64-3.79 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.03-4.10 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.55 (br s, 2H), 6.96 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 452 [M-H]-.
실시예 206: 5-(2-{[(2-사이클로부틸에틸)아미노]메틸}-4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1 H -인덴-5-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 305)
디클로로메탄(1.75mL) 및 에탄올(1.5mL). 내 실시예 168L의 생성물(150mg, 0.349mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.068mL, 0.489mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 디클로로메탄(0.5mL) 내 2-사이클로부틸아세트알데히드(44.6mg, 0.454mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 나트륨 테트라하이드로보레이트(33.0mg, 0.873mmol)를 그 다음 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 건식 장입을 위해 규조토로 농축하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(120g Agela Technologies Claricep™ Flash C18 100Å 40-60μm 컬럼, 유속 50mL/분, 물[0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, CO2(들)로 pH 7로 조정됨] 내 10 내지 100% CH3OH)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.2mg, 0.031mmol, 8.79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.26 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.66 - 2.34 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 398 [M+H]+.
실시예 207: 5-{2-[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 (화합물 306)
실시예 207A: 에틸 2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아세테이트
에탄올(60mL) 내 실시예 127A의 생성물(6g, 32.2mmol)의 용액에 K2CO3(8.91g, 64.4mmol)에 이어 하이드록실아민 염산염(3.36g, 48.3mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(150mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 80mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(4.4g, 24.0mmol, 74.5% 수율)을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ESI+) m/z 184 [M+H]+.
실시예 207B: 2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에탄올
테트라하이드로푸란(2mL) 내 실시예 207A의 생성물(4.5g, 24.56mmol)의 용액에 LiAlH4(1.865g, 49.1mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하고 나서 물(0.1mL), NaOH의 수성 용액(0.1mL, 물 내 15%) 및 물(0.3mL)을 연속적으로 첨가하여 20℃에서 켄칭하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(2g, 14.2mmol, 51.9% 수율)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ESI+) m/z 142 [M+H]+.
실시예 207C: 2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아세트알데히드
디클로로메탄(2mL) 내 실시예 207B의 생성물(700mg, 4.46mmol)의 용액에 Dess-Martin 페리오디난(1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤조디옥솔-3-(1H)-온)(2839mg, 6.69mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(460mg, 3.30mmol, 66.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.11-2.24 (m, 3H), 2.30-2.43 (m, 3H), 3.43 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 9.67 (t, J = 1.71 Hz, 1H).
실시예 207D: 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]-4,4,8-트리플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
표제 화합물을 207C로부터 실시예 127Q에 대해 기재된 절차를 사용하여 43.1% 수율로 제조하였다. MS(ESI-) m/z 549 [M-H]-.
실시예 207E: 5-{2-[2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)에틸]-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
표제 화합물을 207D로부터 실시예 127R에 대해 기재된 절차를 사용하여 48.3% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.56 (br d, J = 7.50 Hz, 3H), 2.67 (br s, 2H), 3.17 (br t, J = 11.44 Hz, 2H), 3.65 (br s, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H); MS (ESI-) m/z 459 [M-H]-.
실시예 208: 5-[(7 R )-1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(3 R )-3-하이드록시부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 307)
실시예 208A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-{[(3R)-3-하이드록시부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
에탄올(11mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.537g, 1.327mmol)의 용액에 (2R)-4-아미노부탄-2-올 염산염(0.250g, 1.99mmol) 및 트리에틸아민(0.555mL, 3.98mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.100g, 1.592mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.151mL, 7.96mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(10mL) 및 물(2mL)로 희석하였다. Celite®(5g)를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.4591g, 0.961mmol, 72.4% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 478 [M+H]+.
실시예 208B: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(3R)-3-하이드록시부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
-78℃에서 디클로로메탄(9mL) 내 실시예 208A의 생성물(0.4591g, 0.961mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.275g, 1.857mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(13.9mL, 디클로로메탄 내 1M, 13.9mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(4.6mL), 이어서 에탄올(4.6mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 9mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 5mL), 디클로로메탄(2 x 5mL) 및 아세토니트릴(2 x 4.6mL)로 마쇄하여 고무 같은 고체를 수득하였다. 조 생성물을 메탄올(15mL)에 용해시키고 Celite®(5g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하여 분말을 수득하였으며, 이를 Teledyne ISCO 100g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(물 내 0.025M 탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 개질됨) 내 10-100% 메탄올의 구배에 의해, 206nm에서 모니터링함에 의하여 정제하여 표제 화합물(0.2464g, 0.636mmol, 66.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 6.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.74 (dddd, J = 8.3, 6.4, 4.0, 2.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.11 (ddd, J = 21.0, 17.4, 5.3 Hz, 3H), 2.77 (tp, J = 17.2, 5.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.54 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 388 [M+H]+.
실시예 208C: 5-[(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-{[(3R)-3-하이드록시부틸]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 208B의 생성물(0.2464g, 0.636mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에서 공급한 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 메탄올:디메틸 술폭사이드(70:30)에 5mg/mL의 농도로 용해시켰다. 샘플을 2mL(10mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 40% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 나중에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(0.0569g, 0.147mmol, 46.2% 회수율)을 제공하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 208B의 데이터와 동일하였다. 절대 입체화학은 실시예 19의 생성물에 대한 크로마토그래피 용리 순서와 유사하게 잠정적으로 할당되었다.
실시예 209: 5-{(7 R )-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4-하이드록시-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 308)
실시예 209A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-[(4-하이드록시-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
에탄올(8.8mL) 내 실시예 67F의 생성물(0.439g, 1.085mmol)의 용액에 4-아미노-2,2-디메틸부탄-1-올 염산염(0.250g, 1.627mmol) 및 트리에틸아민(0.454mL, 3.25mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.082g, 1.302mmol)를 고체로서 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄(0.123mL, 6.51mmol)으로 켄칭한 다음, 아세토니트릴(10mL) 및 물(2mL)로 희석하였다. Celite®(4g)를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하여 분말을 수득하였다. 생성된 혼합물을 Teledyne ISCO 275g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(드라이 아이스를 첨가하여 pH 7로 산성화된 물 내 0.025M 중탄산암모늄) 내 10-100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(0.4332g, 0.857mmol, 79% 수율)을 수득하였다. MS(APCI+) m/z 506 [M+H]+.
실시예 209B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4-하이드록시-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 염산 염
-78℃에서 디클로로메탄(8.6mL) 내 실시예 209A의 생성물(0.4332g, 0.857mmol) 및 펜타메틸벤젠(0.246g, 1.658mmol)의 현탁액에 삼염화붕소의 용액(12.4mL, 디클로로메탄 내 1M, 12.4mmol)을 플라스크의 측면을 따라 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃의 내부 온도로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(4.3mL), 이어서 에탄올(4.3mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 진공에서 농축하였다. 조 고체를 헵탄(3 x 9mL), 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(2 x 5mL), 디클로로메탄(2 x 5mL) 및 아세토니트릴(2 x 2.5mL)로 마쇄하여 염산 염으로 표제 화합물(0.2511g, 0.556mmol, 67.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.05 (s, 1H), 8.84 (dt, J = 23.9, 5.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 3H), 3.01 (dq, J = 11.9, 6.3 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 17.3, 4.5 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.3, 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.1, 10.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.72 (qd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 0.85 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 416 [M+H]+.
실시예 209C: 5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(4-하이드록시-3,3-디메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실시예 209B의 생성물(0.2511g, 0.556mmol)을 분취용 키랄 SFC로 분리하였다. 분취용 SFC는 SuperChrom™ 소프트웨어 제어 하에 실행되는 THAR/Waters SFC 80 시스템 상에서 수행되었다. 분취용 SFC 시스템에는 8-방향 분취용 컬럼 스위처, CO2 펌프, 개질제 펌프, 자동 배압 조절기(ABPR), UV 검출기 및 6-위치 분획 수집기가 장착되어 있다. 이동 상은 70g/분의 유속으로 메탄올의 개질제(0.1% 트리에틸아민)와 함께 350psi로 가압된 뼈-건조 비-인증 CO2의 듀어에서 공급한 초임계 CO2로 구성된다. 컬럼은 주위 온도에 있었고 배압 조절기는 100bar를 유지하도록 설정되었다. 샘플을 5mg/mL의 농도로 메탄올:디메틸 술폭사이드(70:30)에 용해시켰다. 샘플을 2mL(10mg) 주사로 개질제 스트림 안으로 장입했다. 이동 상은 40% 공용매:CO2에서 등용매로 유지되었다. 분획 수집은 시간 촉발되었다. 기기에는 5μm 입자를 갖는 치수 21mm i.d. x 250mm 길이인 CHIRALPAK® IC 컬럼이 장착되었다. 나중에 용리되는 거울상이성질체 피크는 표제 화합물(0.0624g, 0.150mmol, 54.1% 회수율)을 제공하였다. 1H NMR 및 MS 데이터는 실시예 209B의 데이터와 동일하였다. 절대 입체화학은 실시예 19의 생성물에 대한 크로마토그래피 용리 순서와 유사하게 잠정적으로 할당되었다.
실시예 210: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-6-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 309)
실시예 210A: 3-(벤질옥시)-1,6-디브로모나프탈렌-2-아민
CHCl3(100mL) 내 3-(벤질옥시)나프탈렌-2-아민(국제 특허 공개 WO2008148744; 4.34g, 13.9mmol)의 용액에 CHCl3(20mL) 내 Br2(1.58mL, 30.6mmol)를 실온에서 적가하고 12시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100mL)에 붓고 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하고 모든 유기 층을 조합하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물(8.10g, 11.9mmol, 86% 수율, 60% 순도)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.30 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 5H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
실시예 210B: 3-(벤질옥시)-6-브로모나프탈렌-2-아민
실온에서 에탄올(640mL) 내 실시예 210A(16.0g, 39.3mmol)의 용액에 주석(5.60g, 47.2mmol)을 한번에 첨가하고 이어서 진한 HCl(160mL)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 한 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 용액(300mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 300mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감소 하에 농축하여 표제 화합물(10g, 21.3mmol, 54% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.24 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 210C: 3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-아민
테트라하이드로푸란(200mL) 내 실시예 210B(15g, 32.0mmol)의 용액에 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(10.6g, 33.6mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반을 12시간 동안 계속하였다. 혼합물을 수성 티오황산나트륨(20mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출했다. 조합한 유기 분획을 염수(20mL)로 세정하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 50:1로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7.3g, 19mmol, 59% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.21 - 5.33 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.3 2- 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 3H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.63 - 7.68 (m, 1H), 7.93 (t, J = 1.7 Hz, 1H).
실시예 210D: 메틸 {[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]아미노}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(30mL) 내 실시예 210C(7.3g, 19.0mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(13mL, 76mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(17.4g, 114mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(3 x 80mL)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1(30mL)로 마쇄한 다음, 여과하여 표제 화합물(5.6g, 10.7mmol, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.62 (s, 3H), 4.21 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.59 (td, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
실시예 210E: 메틸 {[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일][(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}아세테이트
CH2Cl2(4mL) 내 술퍼이소시아네이티딕 클로라이드(2.87g, 20.3mmol)의 용액에 CH2Cl2(2.00mL) 내 2-메틸프로판-2-올(1.9mL, 20mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 CH2Cl2(7mL) 내 실시예 210D(5.3g, 10mmol) 및 트리에틸아민(5.65mL, 40.5mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(6g, 9.7mmol, 96% 수율)을 수득하였다. 표제 화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (s, 9H), 3.53 (s, 3H), 4.45 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.17 - 5.35 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 210F: 메틸 {[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일](술파모일)아미노}아세테이트
CH2Cl2(100mL) 내 실시예 210E(7g, 11mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(20mL, 260mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수성 중탄산나트륨 용액을 점진적으로 첨가함에 의해 pH를 대략 8로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(4.6g, 8.4mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.51 - 3.60 (m, 3H), 4.25 - 4.37 (m, 1H), 4.42 - 4.54 (m, 1H), 5.18 - 5.36 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.31 - 7.47 (m, 4H), 7.55 - 7.62 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
실시예 210G: 5-[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
실온에서 테트라하이드로푸란(50mL) 내 실시예 210F(4.6g, 8.42mmol)의 용액에 메탄올 내 4g의 활성화된 4Å 분자체 및 나트륨 메탄올레이트(3.62g, 12.63mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 60mL의 1N HCl을 첨가하여 반응을 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(3.7g, 6.9mmol, 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.38 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
실시예 210H: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-6-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 5-[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(실시예 210G, 0.150g, 0.322mmol), 메탄술포네이토(2-(디-tert-부틸포스피노)-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(0.005g, 0.006mmol), 및 탄산세슘(0.315g, 0.967mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 배출하고, 질소로 재충전하였다. 배출/재충전 주기를 3회 추가로 반복했다. 탈기된 N,N-디메틸포름아미드(1.1mL)를 첨가하고 이어서 탈기된 N,N-디메틸포름아미드(0.54mL) 내 3-메틸부탄-1,3-디올(0.168g, 1.61mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각하고, 3-하이드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.050g, 0.19mmol)를 첨가하여 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 부산물을 원하는 생성물로 전환시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 60시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 1M 염산(40mL)과 에틸 아세테이트(30mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 아세토니트릴의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.086g, 0.18mmol, 54% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 488.2 [M+H]+.
실시예 210I: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-6-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 실시예 210H의 생성물(0.079g, 0.16mmol), 포름산암모늄(0.061g, 0.97mmol), 및 에탄올(0.80mL)을 사입하였다. 바이알을 질소로 퍼지한 다음, 10% 탄소상 팔라듐(0.017g, 0.016mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 질소로 퍼지하고, 60℃로 가열하였다. 2시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 메탄올의 도움으로 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 아세토니트릴의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.032g, 0.081mmol, 50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.53 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 -6.99 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 381.0 [M-H2O+H]+.
실시예 210J: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-6-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.039g, 0.0555mmol, 물 내 50 중량%)을 트리플루오로에탄올(4mL) 내 실시예 210I로부터의 생성물(0.0393g, 0.099mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(5일) 25℃에서 수소(120psi) 하에 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. Celite®(1g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 다음 진공에서 농축하여 고체를 수득하고 이를 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 206nM에서 관찰하면서 용리하여 표제 화합물(2.2mg, 5.2μmol, 5.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (br s, 1H), 7.07 (br s, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.72 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.08 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 401 [M-H]-.
실시예 211: 5-[6-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 310)
실시예 211A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 5-[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(실시예 210G, 0.250g, 0.537mmol), 메탄술포네이토(2-(디-tert-부틸포스피노)-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(0.005g, 0.005mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(0.003g, 0.005mmol) 및 탄산세슘(0.525g, 1.61mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 배출하고, 질소로 재충전하였다. 배출/재충전 주기를 3회 추가로 반복했다. 다음으로, 물(0.058mL, 3.2mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2.7mL)의 탈기된 혼합물을 첨가하였다. 바이알을 80℃로 가열하였다. 4시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 1M 염산(50mL)과 에틸 아세테이트(30mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 포화 수성 염화암모늄(4 x 30mL)으로 세정하였다. 염화암모늄 세정액을 조합하고 에틸 아세테이트(30mL)로 역추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수/1M 염산(4:1 v/v)(30mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 아세토니트릴의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.159g, 0.395mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.15 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.48 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 403.3 [M+H]+.
실시예 211B: 5-[3-(벤질옥시)-6-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 실시예 211A의 생성물(0.100g, 0.249mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(0.067g, 0.50mmol), 탄산세슘(0.243g, 0.746mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(0.99mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 1M 염산(25mL)과 에틸 아세테이트(15mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 포화 수성 염화암모늄(3 x 15mL)으로 세정하였다. 염화암모늄 세정액을 조합하고 에틸 아세테이트(15mL)로 역추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수/1M 염산(4:1 v/v)(15mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 아세토니트릴의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.084g, 0.18mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.41 - 0.31 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 456.2 [M+H]+.
실시예 211C: 5-[6-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 실시예 211B의 생성물(0.074g, 0.16mmol), 포름산암모늄(0.061g, 0.97mmol) 및 에탄올(0.81mL)을 사입하였다. 바이알을 질소로 퍼지한 다음, 10% 탄소상 팔라듐(0.017g, 0.016mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 질소로 퍼지하고, 50℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 메탄올의 도움으로 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.050g, 0.14mmol, 84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.57 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 0.62 - 0.57 (m, 2H), 0.39 - 0.33 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 367.3 [M+H]+.
실시예 211D: 5-[6-(사이클로프로필메톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.044g, 0.0627mmol, 물 내 50 중량%)을 트리플루오로에탄올(4.8mL) 내 실시예 211C로부터의 생성물(0.0443g, 0.121mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(4일) 25℃에서 수소(120psi) 하에 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. Celite®(1g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 다음 진공에서 농축하여 고체를 수득하고 이를 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 206nM에서 관찰하면서 용리하여, 표제 화합물(4.5mg, 0.012mmol, 7.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.96 (br s, 1H), 7.08 (br s, 4H), 6.41 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.70 (dddd, J = 9.2, 7.1, 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.6, 4.6 Hz, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (dtd, J = 13.5, 7.9, 5.8 Hz, 1H), 0.98 (ttt, J = 8.0, 6.8, 4.9 Hz, 1H), 0.48 - 0.40 (m, 2H), 0.18 - 0.12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 369 [M-H]-.
실시예 212: 5-{6-[(4,4-디플루오로부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 311)
실시예 212A: 5-{3-(벤질옥시)-6-[(4,4-디플루오로부틸)아미노]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염
바이알에 5-[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(실시예 210G, 0.150g, 0.322mmol), [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(0.015g, 0.016mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(0.009g, 0.016mmol), 4,4-디플루오로부탄-1-아민 염산염(0.094g, 0.65mmol), 및 탄산세슘(0.420g, 1.29mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 배출하고, 질소로 재충전하였다. 배출/재충전 주기를 3회 추가로 반복했다. 탈기된 N,N-디메틸포름아미드(1.6mL)를 첨가하고 바이알을 80℃로 가열하였다. 22시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 1M 염산(40mL)과 에틸 아세테이트(30mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 아세토니트릴의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.088g, 0.18mmol, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (tt, J = 56.8, 4.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.72 (dq, J = 10.6, 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 494.2 [M+H]+.
실시예 212B: 5-{6-[(4,4-디플루오로부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄(1.7mL) 내 실시예 212A의 생성물(0.085g, 0.17mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.076g, 0.51mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.4mL, 1.4mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 1시간 후 플라스크를 -78℃로 재냉각시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적 첨가를 통해 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반하고 나서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시키고 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.050g, 0.12mmol, 72% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.23 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.13 (tt, J = 56.9, 4.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 404.3 [M+H]+.
실시예 212C: 5-{6-[(4,4-디플루오로부틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.0416g, 0.0592mmol, 물 내 50 중량%)을 트리플루오로에탄올(4mL) 내 실시예 212B로부터의 생성물(0.0416g, 0.103mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(5일) 25℃에서 수소(120psi) 하에 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. Celite®(1g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 다음 진공에서 농축하여 고체를 수득하고, 이를 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 206 nM에서 관찰하면서 용리하여, 표제 화합물(7.5mg, 0.018mol, 18% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (br s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.15 (tt, J = 56.6, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 3H), 2.79 (dt, J = 16.9, 4.9 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.4, 9.8 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 16.7, 10.7, 6.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 408 [M+H]+.
실시예 213: 5-[6-(4,4-디플루오로부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 312)
실시예 213A: 5-[3-(벤질옥시)-6-(4,4-디플루오로부톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 실시예 211A의 생성물(0.100g, 0.249mmol), 4-브로모-1,1-디플루오로부탄(0.086g, 0.50mmol), 탄산세슘(0.243g, 0.746mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(0.99mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 1M 염산(25mL)과 에틸 아세테이트(15mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 포화 수성 염화암모늄(3 x 15mL)으로 세정하였다. 염화암모늄 세정액을 조합하고 에틸 아세테이트(15mL)로 역추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수/1M 염산(4:1 v/v)(15mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 아세토니트릴의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.077g, 0.16mmol, 63% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.31 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (tt, J = 56.7, 4.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 495.3 [M+H]+.
실시예 213B: 5-[6-(4,4-디플루오로부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 실시예 213A의 생성물(0.056g, 0.11mmol), 포름산암모늄(0.043g, 0.68mmol), 및 에탄올(0.57mL)을 사입하였다. 바이알을 질소로 퍼지한 다음, 10% 탄소상 팔라듐(0.012g, 0.011mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 질소로 퍼지하고, 50℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 메탄올의 도움으로 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.039g, 0.095mmol, 84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.57 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.18 (tt, J = 56.8, 4.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 405.3 [M+H]+.
실시예 213C: 5-[6-(4,4-디플루오로부톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 고체로서 10% 탄소상 팔라듐(0.074g, 0.105mmol, 물 내 50 중량%)을 트리플루오로에탄올(6mL) 내 실시예 213B로부터의 생성물(0.0742g, 0.150mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(5일) 25℃에서 수소(120psi) 하에서 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. Celite®(1g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 다음 진공에서 농축하여 고체를 수득하고 이를 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 206nM에서 관찰하면서 용리하여 표제 화합물(15.0mg, 0.350mol, 23.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.96 (br s, 1H), 7.07 (br s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.07 (tt, J = 57.0, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 16.6, 4.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (p, J = 6.6 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 424 [M-H]-.
실시예 214: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-6-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 313)
실시예 214A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-6-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 5-[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(실시예 210G, 0.150g, 0.322mmol), [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(0.015g, 0.016mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(0.009g, 0.02mmol) 및 탄산세슘(0.315g, 0.967mmol)을 첨가하였다. 탈기된 N,N-디메틸포름아미드(1.6mL) 내 3-메틸부탄-1-아민(0.056g, 0.65mmol)의 용액을 첨가하고 바이알을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각하고 반응 혼합물을 1M 염산(40mL)과 에틸 아세테이트(30mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 아세토니트릴의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로 표제 화합물(0.137g, 0.234mmol, 73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 472.0 [M+H]+.
실시예 214B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-6-[(3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄(2.2mL) 내 실시예 214A의 생성물(0.129g, 0.220mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.098g, 0.66mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.8mL, 1.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 1시간 후 플라스크를 -78℃로 재냉각시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시키고 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.080g, 0.21mmol, 95% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.19 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 382.3 [M+H]+.
실시예 214C: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-6-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1, 1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.0674g, 0.0960mmol, 물 내 50 중량%)을 트리플루오로에탄올(7mL) 내 실시예 214B로부터의 생성물(0.0674g, 0.177mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(5일) 25℃에서 수소(120psi) 하에 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. Celite®(1g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 다음 진공에서 농축하여 고체를 수득하고 이를 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 206nM에서 관찰하면서 용리하여 표제 화합물(15.3mg, 0.0400mol, 22.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (br s, 1H), 8.41 (br s, 2H), 6.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 16.3, 4.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.80 (dt, J = 16.7, 4.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.3, 9.9 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 16.8, 10.9, 5.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (ddt, J = 10.1, 8.1, 4.0 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+.
실시예 215: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-6-(3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 314)
실시예 215A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-6-(3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 실시예 211A의 생성물(0.100g, 0.249mmol), 1-브로모-3-메틸부탄(0.075g, 0.50mmol), 탄산세슘(0.243g, 0.746mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(0.99mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 1M 염산(25mL)과 에틸 아세테이트(15mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 포화 수성 염화암모늄(3 x 15mL)으로 세정하였다. 염화암모늄 세정액을 조합하고 에틸 아세테이트(15mL)로 역추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수/1M 염산(4:1 v/v)(15mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 아세토니트릴의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.092g, 0.20mmol, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.82 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.68 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 473.3 [M+H]+.
실시예 215B: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-6-(3-메틸부톡시)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 실시예 215A의 생성물(0.090g, 0.19mmol), 포름산암모늄(0.072g, 1.1mmol) 및 에탄올(0.96mL)을 사입하였다. 바이알을 질소로 퍼지한 다음, 10% 탄소상 팔라듐(0.020g, 0.019mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 질소로 퍼지하고, 50℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 메탄올의 도움으로 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.054g, 0.14mmol, 73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.52 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.81 (dp, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.67 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 215C: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-6-(3-메틸부톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.0912g, 0.130mmol, 물 내 50 중량%)을 트리플루오로에탄올(9.5mL) 내 실시예 215B로부터의 생성물(0.0912g, 0.238mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(4일) 25℃에서 수소(120psi) 하에서 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. Celite®(1g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 다음 진공에서 농축하여 고체를 수득하고 이를 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 206nM에서 관찰하면서 용리하여, 표제 화합물(16.7mg, 0.0410mmol, 17.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.55 (br s, 1H), 6.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.50 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 16.9, 4.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.49 (m, 3H), 1.89 (dtd, J = 13.5, 7.6, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.63 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 6H); MS (ESI-) m/z 385 [M-H]-.
실시예 216: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-6-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 315)
실시예 216A: 5-{3-(벤질옥시)-1-플루오로-6-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 트리플루오로아세트산 염
바이알에 5-[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(실시예 210G, 0.150g, 0.322mmol), [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(0.015g, 0.016mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(0.009g, 0.02mmol) 및 탄산세슘(0.315g, 0.967mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 배출하고, 질소로 재충전하였다. 배출/재충전 주기를 3회 추가로 반복했다. 탈기된 N,N-디메틸포름아미드(1.6mL) 내 4-아미노-2-메틸부탄-2-올(0.067g, 0.65mmol)의 용액을 첨가하고 바이알을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각하고 반응 혼합물을 1M 염산(40mL)과 에틸 아세테이트(30mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 아세토니트릴의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.098g, 0.20mmol, 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 487.6 [M+H]+.
실시예 216B: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-6-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 실시예 216A의 생성물(0.092g, 0.19mmol), 포름산암모늄(0.072g, 1.1mmol) 및 에탄올(0.95mL)을 사입하였다. 바이알을 질소로 퍼지한 다음, 10% 탄소상 팔라듐(0.020g, 0.019mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 질소로 퍼지하고, 50℃로 가열하였다. 2시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 메탄올의 도움으로 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로 표제 화합물(0.072g, 0.14mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.27 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 398.3 [M+H]+.
실시예 216C: 5-{1-플루오로-3-하이드록시-6-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.0624g, 0.0889mmol, 물 내 50 중량%)을 트리플루오로에탄올(4.9mL) 내 실시예 216B로부터의 생성물(0.0624g, 0.122mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(5일) 25℃에서 수소(120psi) 하에서 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. Celite®(1g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 고체를 수득하고 이를 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 206nM에서 관찰하면서 용리하여, 표제 화합물(19.2mg, 0.0480mol, 39.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.17 (br s, 1H), 8.31 (br s, 2H), 6.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 16.8, 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.16 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 402 [M+H]+.
실시예 217: tert -부틸 (2-{[5-플루오로-7-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]옥시}에틸)카르바메이트(화합물 316)
실시예 217A: tert-부틸 (2-{[7-(벤질옥시)-5-플루오로-6-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)카르바메이트
바이알에 실시예 211A의 생성물(0.100g, 0.249mmol), tert-부틸(2-클로로에틸)카르바메이트(0.223g, 1.24mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.040g, 0.12mmol), 제3인산칼륨(0.264g, 1.24mmol), 및 N,N-디메틸아세트아미드(0.99mL)를 첨가하였다. 바이알을 50℃로 가열하였다. 5시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 0.5M 염산(40mL)과 에틸 아세테이트(20mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고 포화 수성 염화암모늄(3 x 15mL)으로 세정하였다. 염화암모늄 세정액을 조합하고 에틸 아세테이트(15mL)로 역추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수/1M 염산(4:1 v/v)(15mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 상응하는 암모늄 염으로 표제 화합물(0.111g, 0.197mmol, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.33 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 446.3 [M-C(O)OC(CH3)3+H]+.
실시예 217B: tert-부틸 (2-{[5-플루오로-7-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)나프탈렌-2-일]옥시}에틸)카르바메이트
바이알에 실시예 217A의 생성물(0.108g, 0.192mmol), 포름산암모늄(0.073g, 1.2mmol) 및 에탄올(0.96mL)을 사입하였다. 바이알을 질소로 퍼지한 다음, 10% 탄소상 팔라듐(0.020g, 0.019mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 질소로 퍼지하고, 50℃로 가열하였다. 1시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 메탄올의 도움으로 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 상응하는 암모늄 염으로 표제 화합물(0.081g, 0.17mmol, 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ ppm 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 397.3 [M-C(O)OC(CH3)3+CH3CN+H]+.
실시예 217C: tert-부틸 (2-{[5-플루오로-7-하이드록시-6-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]옥시}에틸)카르바메이트, 암모늄 염
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.16g, 0.057mmol, 물 내 50 중량%)을 트리플루오로에탄올(2mL) 내 실시예 217B로부터의 생성물(0.0772g, 0.169mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(4일) 25℃에서 수소(120psi) 하에서 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. Celite®(1g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 다음 진공에서 농축하여 고체를 수득하고 이를 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 206nM에서 관찰하면서 용리하여, 표제 화합물(34.8mg, 0.073mmol, 43.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.31 (br s, 1H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.47 (dt, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.42 (dt, J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.9, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 18.3, 17.2, 6.5 Hz, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.73 (dq, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 458 [M-H]-.
실시예 218: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-6-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 317)
실시예 218A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-6-메톡시나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 5-[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(실시예 210G, 0.075g, 0.16mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.007g, 0.008mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.009g, 0.02mmol), 및 탄산세슘(0.110g, 0.338mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 배출하고, 질소로 재충전하였다. 배출/재충전 주기를 3회 추가로 반복했다. 다음으로, 탈기된 디메틸아세트아미드(0.40mL) 내 메탄올(0.039mL, 0.97mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알을 60℃로 가열하였다. 14시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 1M 염산(25mL)과 에틸 아세테이트(25mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[60g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 상응하는 암모늄 염으로 표제 화합물(0.046g, 0.11mmol, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (br s, 3H), 7.09 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 417.0 [M+H]+.
실시예 218B: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-6-메톡시나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(1.9mL) 내 실시예 218A의 생성물(0.083g, 0.19mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.085g, 0.57mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(1.5mL, 1.5mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 1시간 후 플라스크를 -78℃로 재냉각시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시키고 역상 크로마토그래피[120g Agela Claricep™ 구형 C18 100Å 40-60μm 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 상응하는 암모늄 염으로 표제 화합물(0.052g, 0.15mmol, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (br s, 3H), 7.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 325.0 (M-H)-.
실시예 218C: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-6-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.0582g, 0.0829mmol, 물 내 50 중량%)을 트리플루오로에탄올(7.1mL) 내 실시예 218B로부터의 생성물(0.0582g, 0.178mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(4일) 25℃에서 수소(120psi) 하에서 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. Celite®(1g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 다음 진공에서 농축하여 고체를 수득하고 이를 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 206nM에서 관찰하면서 용리하여, 상응하는 암모늄 염으로 표제 화합물(24.3mg, 0.070mmol, 39.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.96 (br s, 1H), 7.13 (br s, 4H), 6.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 16.7, 4.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.73 (dq, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 329 [M-H]-.
실시예 219: 5-{6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 318)
실시예 219A: 5-{3-(벤질옥시)-6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
바이알에 5-[3-(벤질옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(실시예 210G, 0.150g, 0.322mmol), [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(0.015g, 0.016mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(0.009g, 0.02mmol) 및 탄산세슘(0.315g, 0.967mmol)을 첨가하였다. 탈기된 N,N-디메틸포름아미드(1.6mL) 내 사이클로프로필메탄아민(0.046g, 0.65mmol)의 용액을 첨가하고 바이알을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각하고 반응 혼합물을 1M 염산(40mL)과 에틸 아세테이트(30mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 아세토니트릴의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로 표제 화합물(0.149g, 0.261mmol, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.01 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.21 - 1.00 (m, 1H), 0.58 - 0.45 (m, 2H), 0.33 - 0.20 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 455.7 [M+H]+.
실시예 219B: 5-{6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄(2.5mL) 내 실시예 219A의 생성물(0.142g, 0.249mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(0.111g, 0.748mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 질소의 분위기 하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리클로로보란(디클로로메탄 내 1.0M)(2.0mL, 2.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스-아세톤 배스를 얼음-물 배스로 교체했다. 1시간 후 플라스크를 -78℃로 재냉각시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3mL) 및 에탄올(3mL)의 연속적인 첨가를 통하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 15분 동안 교반한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에탄올(2 x 5mL)과 함께 공-증발시키고 역상 크로마토그래피[120g Biotage® Sfar C18 Duo 100Å 30μm 컬럼, 물(0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로 표제 화합물(0.093g, 0.19mmol, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.28 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.16 - 1.03 (m, 1H), 0.53 - 0.47 (m, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 366.3 [M+H]+.
실시예 219C: 5-{6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
Parr 진탕기에서, 10% 탄소상 팔라듐(0.0674g, 0.0960mmol, 물 내 50 중량%)을 트리플루오로에탄올(5.6mL) 내 실시예 219B로부터의 생성물(0.0674g, 0.140mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 질소로 퍼지한 다음, 수소 흡수가 완료될 때까지(5일) 25℃에서 수소(120psi) 하에서 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼지하고, 조 반응 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올로 세정하였다. Celite®(1g)를 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 다음 진공에서 농축하여 고체를 수득하고 이를 Teledyne ISCO 50g 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(0.025M 수성 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 206nM에서 관찰하면서 용리하여, 표제 화합물(24.8mg, 0.067mol, 47.8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.16 (br s, 1H), 8.47 (br s, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.07 (dd, J = 16.4, 5.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 16.4, 10.0 Hz, 1H), 2.56 (td, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.68 (qd, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 1.04 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.39 - 0.32 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 370 [M+H]+.
실시예 220: 5-[6-(2-아미노에톡시)-1-플루오로-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 319)
1,2-디클로로에탄(0.45mL) 내 실시예 217의 생성물(11.6mg, 0.0240mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산(0.090mL, 1.168mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 2분 동안 초음파 처리한 다음 계속 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 2분 동안 초음파 처리한 다음 메탄올(0.5mL) 및 아세토니트릴(0.5mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 농축하고, 잔사를 1:1 메탄올/아세토니트릴(1mL)에 용해하고, Celite®(1g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하여 분말을 수득하였다. 고체를 50g Teledyne ISCO 역상 C18 컬럼 상으로 건식 장입하고 완충액(물 내 0.025M 중탄산암모늄, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 10 내지 100% 메탄올의 구배로 용리하여 표제 화합물(5.9mg, 0.016mmol, 67.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.73 (br s, 4H), 6.43 (s, 1H), 3.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.66 (dt, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 3H), 2.68 (dq, J = 19.8, 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 360 [M+H]+.
실시예 221: 5-{2-[2-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)에틸]-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 320)
실시예 221A: 에틸 2-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)아세테이트
아세토니트릴(5mL) 내 실시예 127B의 생성물(450mg, 2.470mmol) 및 Cs2CO3(1609mg, 4.94mmol)의 용액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl, 0.657mL, 3.70mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 5mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(3 x 5mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(630mg, 2.02mmol, 82% 수율)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 313 [M+H]+.
실시예 221B: 2-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)에탄올
표제 화합물을 예를 들어 실시예 127D에 기재된 절차를 사용하여 실시예 221A의 생성물로부터 98% 수율로 제조하였다. MS (ESI+) m/z 271 [M+H]+.
실시예 221C: 2-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)아세트알데히드
표제 화합물을 예를 들어 실시예 127E에 기재된 절차를 사용하여 실시예 221B의 생성물로부터 55% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.10 - 0.02 (m, 9H), 0.80 - 0.95 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.21 - 2.31 (m, 3H), 3.42 (d, J = 2.38 Hz, 2H), 3.49 - 3.62 (m, 2H), 5.19 - 5.44 (m, 2H), 9.58 (t, J = 2.31 Hz, 1H).
실시예 221D: 5-{6-(벤질옥시)-2-[2-(3,5-디메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-일)에틸]-4,4,8-트리플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
표제 화합물을 실시예 221C의 생성물로부터 예를 들어 127Q에 기재된 절차를 사용하여 53.2% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.05 (s, 9H), 0.73 - 0.92 (m, 3H), 1.01 (br s, 3H), 1.16 - 1.39 (m, 3H), 1.96 (br s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.77 - 3.06 (m, 2H), 3.50 - 3.57 (m, 2H), 4.22 (br s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 5.25 (br s, 2H), 6.73 - 7.26 (m, 6H).
실시예 221E: 5-{2-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-4,4,8-트리플루오로-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
표제 화합물을 실시예 221D의 생성물로부터 예를 들어 127R에 기재된 절차를 사용하여 25.4% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 2.20 (s, 6H), 2.49 - 2.79 (m, 4H), 3.15 (br t, J = 11.82 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.89 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 458 [M-H]-.
실시예 222: N -(사이클로헥실메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드(화합물 321)
실시예 222A: 6-(벤질옥시)-N-(사이클로헥실메틸)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 159A에 기재된 절차를 사용하여 사이클로헥실메탄아민으로부터 제조하였다. MS (APCI+) m/z 531.2 [M+H]+.
실시예 222B: N-(사이클로헥실메틸)-8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
표제 화합물을 예를 들어 159B에 기재된 절차를 사용하여 상기 실시예 222A로부터 (2 단계에 대해) 33% 수율로 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.06 (s, 3H), 6.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.68-1.56 (m, 6H), 1.41 (m, 1H), 1.13 (m, 2H), 0.82 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 441.2 [M+H]+.
실시예 223: N -[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아세트아미드(화합물 322)
실시예 223A: 5-[7-아미노-3-(벤질옥시)-1-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
메탄올(5mL) 내 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(0.2g, 0.495mmol, 실시예 67F)의 용액에 실온에서 암모늄 아세테이트(1.8g, 23.35mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, NaBH3CN(0.047g, 0.742mmol)을 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 N,N-디메틸포름아미드로 희석하고, 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 50mL/분의 유속(0-1분 10% A, 1-20분 선형 구배 10-90%)의 구배로 용리하여 Phenomenex® Luna® 10 ㎛ C18 컬럼 (30 mm x 250 mm) 상의 분취 HPLC로 정제하고, 트리플루오로아세트산 염으로 표제 화합물(85mg, 0.164mmol, 33.1% 수율)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.99 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 16.3, 5.5 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.72 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 406.1 [M+H]+.
실시예 223B: N-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아세트아미드
23℃에서 테트라하이드로푸란-디클로로메탄(2:1 비, 1mL) 내 실시예 223A로부터 생성물(43mg, 0.106mmol) 및 트리에틸아민(53.7mg, 0.530mmol)의 현탁액에 아세트산 무수물(21.65mg, 0.212mmol)을 23℃에서 첨가하여 용액을 수득한다. 혼합물을 23℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 내 1-10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 트리에틸아민 염으로 표제 화합물(46mg, 0.084mmol, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.28 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.19 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 3.01 (dd, J = 16.6, 5.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H), 2.49 (dd, J = 16.6, 8.8 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
실시예 223C: N-[8-플루오로-6-하이드록시-7-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아세트아미드
테트라하이드로푸란(4mL) 내 실시예 223B로부터의 상기 생성물, N-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-7-(1,1,4-트리옥소-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아세트아미드, 트리에틸아민(73mg, 0.133mmol) 및 5% Pd/C(72mg)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 수소(80psi) 하에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 내 1-10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 트리에틸아민 염으로 표제 화합물(50mg, 0.11mmol, 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 3H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 9H); MS (APCI+) m/z 358.5 [M+H]+ .
위에서 얻은 트리에틸아민 염 생성물의 분취량(25mg)을 아세토니트릴(A) 및 물 내 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 50mL/분의 유속(0-1분 5% A, 1-20분 선형 구배 10-50%)의 구배로 용리된 Phenomenex® Luna® 10μm C18 컬럼(30mm x 250mm) 상에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 유리 염기로 표제 화합물(15mg)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 16.3, 8.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 1H); MS (APCI-) m/z 356.4 [M-H]- .
실시예 224: 5-[1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 323)
실시예 224A: 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(4-메틸펜트-1-인-1-일)나프탈렌-2-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염
20mL 압력 방출 바이알에 실시예 1G의 생성물(0.500g, 1.08mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.021g, 0.032mmol), 및 요오드화구리(I)(0.020g, 0.11mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 배출하고, 질소로 재충전하였다. 그 후, N,N-디메틸포름아미드(5mL), 트리에틸아민(1.50mL, 10.8mmol) 및 4-메틸-1-펜틴(0.253mL, 2.15mmol)을 첨가하였다. 바이알을 배출하고 질소로 5회 재충전한 다음 60℃로 가열했다. 26시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시켰다. 추가의 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.021g, 0.032mmol) 및 요오드화구리(I)(0.020g, 0.11mmol)을 첨가하였다. 바이알을 배출하고 질소로 3회 재충전한 다음, 추가의 4-메틸-1-펜틴(0.253mL, 2.15mmol)을 첨가하였다. 바이알을 다시 60℃로 가열하였다. 41시간 후, 바이알을 주위 온도로 냉각시키고 반응을 1M 황산수소나트륨(15mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수/1M 염산(4:1 v/v)(5mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 규조토(2g) 상으로 장입하고, 감압 하에서 농축하고, 역상 크로마토그래피[100g Isco RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.223g, 0.462mmol, 43% 수율)을 수득하였다. MS(ESI-) m/z 465.0 [M-H]-.
실시예 224B: 5-(1-플루오로-3-하이드록시-7-(4-메틸펜틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥사이드, 암모늄 염
10% 탄소상 수산화팔라듐(0.44g, 1.6mmol)을 함유하는 20mL Barnstead Hast C 반응기에 5-[3-(벤질옥시)-1-플루오로-7-(4-메틸펜트-1-인)-1-일)나프탈렌-2-일]-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모늄 염(0.223g, 0.462mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(10mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 56psi에서의 수소 분위기 하에 35℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 규조토(2g) 상으로 장입하고, 감압 하에서 농축하고, 역상 크로마토그래피[100g Isco RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 물(0.025M 수성 중탄산암모늄으로 완충되고, 드라이 아이스로 pH 7로 조정됨) 내 메탄올의 10-100% 구배]를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.0987g, 0.246mmol, 53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (br s, 1H), 7.09 (br s, 4H), 6.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 3H), 2.04 (dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 4H), 1.25 (dtd, J = 12.7, 11.0, 5.6 Hz, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 402.4 [M+NH4]+.
실시예 225:　5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{[(2 S )-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 324)
실시예 225A: 5-[6-(벤질옥시)-8-플루오로-2-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
아세토니트릴(1.00mL, ~0.3M) 내 실시예 54A의 생성물(명목상 0.315mmol, 1 당량), 탄산칼륨(218mg, 1.58mmol, 5.0 당량), 및 (S)-5-(브로모메틸)피롤리딘-2-온(79mg, 0.44mmol, 1.4 당량)의 현탁액을 1 드램 바이알에 밀봉했다. 밀봉된 반응 용기를 70℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 생성물 혼합물을 수성 염산 용액(3M, 5mL), 물(10mL) 및 에틸 아세테이트(15mL)의 교반된 혼합물 안으로 조심스럽게 부었다. 혼합물을 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출하였다. 수성 층을 농축하였다. 수득된 고체 잔사를 메탄올(5 x 6mL)로 마쇄하였다. 상층액을 조합하고 규조토의 플러그(0.5cm x 1.0cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 3mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI-) m/z 487 [M-H]-.
실시예 225B: 5-(8-플루오로-6-하이드록시-2-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
에탄올(4.0mL) 내 탄소상 팔라듐(10% 중량, 17mg, 0.02mmol, 5mol%), 실시예 225A의 생성물(명목상 0.315mmol, 1 당량), 및 포름산암모늄(60mg, 0.95mmol, 3.0 당량)의 현탁액을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 50℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 추가의 탄소상 팔라듐(10% 중량, 17mg, 0.02mmol, 5mol%) 및 포름산암모늄(72mg, 1.14mmol, 3.6 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 규조토의 플러그(0.5cm x 1.0cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 3mL)로 세정했다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(30g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 5-100% 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액[고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물(55mg, 0.14mmol, 42% 수율, 3 단계)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.97 (bs, 1H), 9.74 bs, 1H), 8.00 (bs, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.27 - 4.05 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 399 [M+H]+.
실시예 226: 5-[(3 S )-5-플루오로-7-하이드록시-3-(4-메틸펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온(화합물 325)
실시예 226A: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜트-4-에노에이트
요오도메탄(14.5mL, 232mmol, 2.0 당량)을 23℃에서 아세톤(465mL, 0.25M) 내 탄산칼륨(32.1g, 232mmol, 2.0 당량) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜트-4-에노산(25.0g, 116mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 요오도메탄(14.5mL, 232mmol, 2.0 당량)을 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3일 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 부분적으로 농축시켰다. 수득된 잔사를 물(150mL)과 에틸 아세테이트(400mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(150mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(50mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. TLC Rf = 0.37(1% 아세트산-20% 에틸 아세테이트-헵탄, 닌히드린). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 5.73 - 5.65 (m, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 2H), 5.02 (bs, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 226B: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸헵트-4-에노에이트
격막-캡핑된 환류 응축기가 외부 장착된 500mL 둥근-바닥 플라스크에서 디클로로메탄(100mL) 내 (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄(282mg, 0.45mmol, 4.5mol%) 및 실시예 226A의 생성물(2.29g, 10.00mmol, 1 당량)의 용액을 진공(~5초)을 반복적으로 적용하고 이어서 질소로 재충진함(x 2)에 의해 탈산소화했다. 반응 용기를 잠시 개봉하고 액체 3-메틸-1-부텐(~15.0mL, 135mmol, 13.5 당량)을 첨가했다. 반응 용기를 환류 응축기(질소 하)로 밀봉하고 밀봉된 용기를 50℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 생성물 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(초기에 헵탄으로 용리, 10% [v/v] 에틸 아세테이트-헵탄으로 구배, 일 단계)에 의해 정제하여 표제 화합물(<1.98g, <73% 수율)을 제공하였다. TLC Rf = 0.20(10% 에틸 아세테이트-헵탄, 파라-아니스알데히드). ). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.48 (dd, J = 15.3, 6.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.51 - 2.35 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 2.8 Hz, 3H).
실시예 226C: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸헵타노에이트
테트라하이드로푸란(14.0mL) 내 실시예 226B의 생성물(명목상 1.91g, 7.04mmol, 1 당량) 및 탄소상 팔라듐(10% 중량, 533.0mg, 0.50mmol, 7.1mol%)의 현탁액을 23℃에서 밀봉된 100mL 둥근-바닥 플라스크에서 수소의 분위기(1 atm) 하에서 20시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성물 혼합물을 메탄올(15mL)로 희석하고 규조토의 플러그(2.0cm x 4.0cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 5mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. TLC Rf = 0.24(10% 에틸 아세테이트-헵탄, 파라-아니스알데히드). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.27 (m, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
실시예 226D: tert-부틸 (S)-(1-하이드록시-6-메틸헵탄-2-일)카르바메이트
테트라하이드로푸란 내 리튬 보로하이드라이드의 용액(2.0M, 7.04mL, 14.08mmol, 2.0 당량)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(50mL, 0.14M) 내 실시예 226C의 생성물(명목상 7.04mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 23℃에서 포화 수성 염화암모늄(5mL), 물(15mL) 및 에틸 아세테이트(60mL)로 순차적으로 희석하였다. 생성된 2상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(35mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(10mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(33% 에틸 아세테이트-헵탄으로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(983mg, 4.01mmol, 57% 수율, 4 단계)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 (bs, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 3H), 2.54 (bs, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.13 (m, 6H), 0.88 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz).
실시예 226E: tert-부틸 (4S)-4-(4-메틸펜틸)-2-옥소-1,2λ 4 ,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트
디클로로메탄 내 염화티오닐의 용액(2.0M, 2.00mL, 4.00mmol, 1.1 당량)을 -40℃에서 디클로로메탄(30.0mL) 내 이미다졸(989.3mg, 14.53mmol, 4.0 당량) 및 트리에틸아민(1.19mL, 8.53mmol, 2.4 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(6.0mL, 전체 0.1M) 내 실시예 226D의 생성물(891mg, 3.63mmol, 1 당량)의 용액을 -40℃에서 30분에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 2일에 걸쳐 23℃로 가온시켰다. 생성물 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액(8mL)으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄(15mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트-헵탄으로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(599mg, 2.05mmol, 57% 수율)을 제공하였다. TLC Rf = 0.68(25% 에틸 아세테이트-헵탄, 세륨 암모늄 몰리브데이트). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.81 - 4.70 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.35∨1.15 (m, 4H), 0.92 - 0.85 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 309 [M+NH4]+.
실시예 226F: tert-부틸 (S)-4-(4-메틸펜틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥사이드
염화루테늄(III) 수화물(4.6mg, 0.02mmol, 1.0mol%) 및 과요오드산나트륨(659.0mg, 3.08mmol, 1.5 당량)을 23℃에서 20% 물-아세토니트릴 혼합물(v/v, 7mL, 0.29M) 내 실시예 226E의 생성물(599.0mg, 2.06mmol, 1 당량)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 규조토의 플러그(5.0cm x 3.0cm)를 통해 여과했다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 헹구었다. 여액을 조합하였다. 조합한 여액을 분별 깔때기로 옮기고 포화 수성 티오황산나트륨 용액(15mL)으로 세정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(15mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 티오황산나트륨 용액(10mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(20mL)으로 연속적으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 규조토의 플러그(5.0cm x 3.0cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 세정했다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 에테르(3mL)에 용해시키고 실리카 겔의 플러그(0.5cm x 3.0cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에테르(3 x 2mL)로 세정했다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하여 표제 화합물(584mg, 1.90mmol, 92% 수율)을 제공하였다. TLC Rf = 0.43(20% 에틸 아세테이트-헵탄, 세륨 암모늄 몰리브데이트). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 4.63 (ddd, J = 9.2, 5.9, 0.8 Hz,1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 325 [M+NH4]+.
실시예 226G: tert-부틸 {(2S)-1-[4-(벤질옥시)-6-브로모-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐]-6-메틸헵탄-2-일}카르바메이트
헥산 내 n-부틸리튬의 용액(1.91M, 2.08mL, 3.96mmol, 2.1 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(8.0mL) 내 디이소프로필아민(0.59mL, 4.15mmol, 2.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(3.0mL) 내 실시예 12C의 생성물(777.0mg, 1.98mmol, 1.05 당량)의 용액을 -78℃에서 20분에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(3.0mL; 전체 0.14M) 내 실시예 226F의 생성물(580.0mg, 1.89mmol, 1 당량)의 용액을 -78℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 수성 염산 용액(3M, 3.14mL, 9.43mmol, 5.0 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하였다. 그 다음 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(5mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 619 [M+H]+.
실시예 226H: 메틸 {[6-(벤질옥시)-4-브로모-3-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸헵틸}-2-플루오로페닐](트리플루오로아세틸)아미노}아세테이트
메틸 브로모아세테이트(0.18mL, 1.98mmol, 1.1 당량)를 23℃에서 아세톤(9.5mL, 0.2M) 내 실시예 226G의 생성물(명목상 1.89mmol, 1 당량), 탄산칼륨(782mg, 5.66mmol, 3.0 당량) 및 요오드화칼륨(157mg, 0.94mmol, 0.5 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 65시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 질소 기류 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(20mL), 물(3mL) 및 포화 수성 염화암모늄 용액(5mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(3mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 규조토(~5g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(40g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-60% 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(945mg, 1.37mmol, 72% 수율, 2 단계)을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 591 [M+H-C(O)OC(CH3)3]+.
실시예 226I: 메틸 {[6-(벤질옥시)-3-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸헵틸}-4-에테닐-2-플루오로페닐](트리플루오로아세틸)아미노}아세테이트
격막-밀봉된 스크류 캡이 외부에 장착된 20mL 신틸레이션 바이알에서 20% 물-디옥산(v/v, 11.0mL, 0.15M) 내 탄산세슘(890mg, 2.73mmol, 2.0 당량), 비닐트리플루오로붕산칼륨(366mg, 2.73mmol, 2.0 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(48.0mg, 0.07mmol, 5.0mol%), 및 실시예 226H의 생성물(945mg, 1.37mmol, 1 당량)의 현탁액. 밀봉된 반응 혼합물은 진공(~5초)에 대한 반복적인 처리 및 후속적인 질소로의 백필링에 의해 탈산소화되었다(x 3). 반응 용기를 80℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 생성물 혼합물을 규조토의 플러그(3.0cm x 1.0cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 세정했다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(50mL)와 물(10mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(10mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 규조토(~5g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(40g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-60% [v/v] 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 수득된 표제 화합물(623mg, <71% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (APCI+) m/z 538 [M-C(O)OC(CH3)3+H]+.
실시예 226J: 메틸 {[6-(벤질옥시)-3-{(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸헵틸}-2-플루오로-4-포르밀페닐](트리플루오로아세틸)아미노}아세테이트
물 내 N-메틸모르폴린 N-옥사이드의 용액(50% w/v, 0.69mL, 2.93mmol, 3.0 당량)을 23℃에서 25% 물-테트라하이드로푸란 혼합물(v/v, 10mL, ~0.1M) 내 칼륨 오스메이트 이수화물(14.0mg, 0.04mmol, 4.0mol%) 및 실시예 226I의 생성물(623mg, 0.98mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 메타과요오드산나트륨(209mg, 0.975mmol, 1.0 당량)을 23℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 6시간 동안 교반하였다. 추가의 메타과요오드산나트륨(187mg, 0.86mmol, 0.89 당량)을 23℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액(10mL), 물(5mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 순차적으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 티오황산나트륨 용액(10mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(15mL)으로 순차적으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (APCI+) m/z 541 [M-C(O)OC(CH3)3+H]+.
실시예 226K: tert-부틸 (3S)-7-(벤질옥시)-5-플루오로-6-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-3-(4-메틸펜틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
트리에틸실란(0.86mL, 5.36mmol, 5.5 당량) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.62mL, 4.8mmol, 5.0 당량)를 -78℃에서 디클로로메탄(10.0mL) 내 실시예 226J의 생성물(명목상 0.98mmol, 1 당량)의 용액에 순서대로 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 다음 생성물 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(4mL) 및 물(1mL)로 순차적으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 교반하면서 1시간에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 그 다음 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(15mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(5mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 규조토(~5g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(40g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-25% [v/v] 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축하였다. 수득된 표제 화합물(<400mg, 2 단계에 걸쳐 <66%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (APCI+) m/z 525 [M+H-C(O)OC(CH3)3]+.
실시예 226L: tert-부틸 (3S)-7-(벤질옥시)-5-플루오로-6-[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]-3-(4-메틸펜틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
메탄올 내 나트륨 메톡사이드의 용액(25% w/v, 0.35mL, 1.60mmol, 2.5 당량)을 23℃에서 질소 하에 압력-해제 격막 스크류-캡이 장착된 20mL 신틸레이션 바이알에서 무수 메탄올(3.2mL, 0.2M) 내 실시예 226K의 생성물(~400mg, ~0.64mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 밀봉된 반응 혼합물은 진공(~5초) 및 후속적인 질소로의 백필링 처리하였다(x 3). 밀봉된 반응 혼합물을 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 디옥산 내 염화수소의 용액(4M, 0.80mL, 3.20mmol, 5 당량)을 23℃에서 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL), 물(3mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(5mL)으로 순차적으로 희석하였다. 그 다음 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 조합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액(7mL)으로 세정하였다. 세정된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 529 [M+H]+.
실시예 226M: tert-부틸 (3S)-7-(벤질옥시)-5-플루오로-6-[(2-메톡시-2-옥소에틸)({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}술파모일)아미노]-3-(4-메틸펜틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
알릴 알코올(0.05mL, 0.74mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 디클로로메탄(3.20mL) 내 클로로술포닐 이소시아네이트(0.06mL, 0.69mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(3.20mL, 전체 0.1M) 내 실시예 226L의 생성물(명목상 0.64mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민(0.27mL, 1.92mmol, 3.0 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액(3mL)으로 희석하였다. 그 다음 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 형성된 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 5mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 709 [M+NH4]+.
실시예 226N: tert-부틸 (3S)-7-(벤질옥시)-5-플루오로-3-(4-메틸펜틸)-6-(1,1,4-트리옥소-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
메탄올 내 나트륨 메톡사이드의 용액(0.5M, 3.84mL, 1.92mmol, 3.0 당량)을 질소 하에 23℃에서 무수 메탄올(2.0mL, 0.32M) 내 실시예 226M의 생성물(명목상 0.64mmol, 1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(37mg, 0.03mmol, 0.05 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 용기(격막-장착된 나사 캡을 갖는 20mL 압력-해제 바이알)를 밀봉했다. 밀봉된 반응 혼합물은 진공(~5초)에 대한 반복적인 처리 및 후속적인 질소로의 백필링에 의해 탈산소화되었다(x 3). 반응 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 수성 염산 용액(3.0M, 2.5mL)과 에틸 아세테이트(15mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 조합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하였다. 규조토(~7g)를 여액에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g RediSep Rf Gold® 실리카 컬럼, 0-100% 아세토니트릴-에틸 아세테이트의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(284mg, 0.493mmol, 77% 수율)을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 593 [M+NH4]+.
실시예 226O: 5-[(3S)-7-(벤질옥시)-5-플루오로-3-(4-메틸펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온
디클로로메탄 내 삼염화붕소의 용액(1.0M, 7.00mL, 7.00mmol, 14.2 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄 내 실시예 226N의 생성물(명목상 0.493mmol, 1 당량) 및 펜타메틸벤젠(80mg, 0.54mmol, 1.1 당량)의 용액에 천천히 첨가하였다. 냉각욕을 즉시 제거하고 0℃에서 별도의 냉각욕으로 교체했다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 내 추가의 삼염화붕소(1.0M, 5.00mL, 5.00mmol, 10.1 당량)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 냉각욕을 즉시 제거하고 0℃에서 별도의 냉각욕으로 교체했다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 생성물 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 혼합물을 -78℃에서 에탄올(5.0mL)로 천천히 희석하였다. 희석된 혼합물을 농축시켰다. 수득된 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(APCI+) m/z 476 [M+H]+.
실시예 226P: 5-[(3S)-5-플루오로-7-하이드록시-3-(4-메틸펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-1λ 6 ,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온, 암모니아 염
에탄올(5.00mL, ~0.1M) 내 실시예 226O의 생성물(명목상 0.493mmol, 1 당량), 탄소상 팔라듐(10% 중량, 52mg, 0.05mmol, 0.1 당량), 및 포름산암모늄(155mg, 2.47mmol, 5.0 당량)의 현탁액을 격막이 장착된 스크류-캡을 갖는 20mL 압력-해제 바이알에 밀봉하였다. 밀봉된 반응 용기를 60℃로 예열된 가열 블록에 배치하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물 혼합물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각된 생성물 혼합물을 규조토의 플러그(0.5cm x 1.0cm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(3 x 3mL)로 헹구었다. 여액을 조합하고 조합한 여액을 농축하였다. 수득된 잔사를 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(100g RediSep Rf Gold® C18 컬럼, 5-100% 메탄올-0.025M 수성 중탄산암모늄 용액 [고체 이산화탄소로 산성화됨]의 구배로 용리)에 의해 정제하여 회수된 출발 물질(18.5mg, 8%) 및 표제 화합물(5.5mg, 0.014mmol, 3% 수율, 2 단계)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.55 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.93 (dd, J = 16.7, 4.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 16.8, 11.1 Hz, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m ,2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 7H); MS (APCI+) m/z 386 [M+H]+.
생물학적 검정
약어
소 혈청 알부민에 대해 BSA; 둘베코의 변형된 이글 배지에 대해 DMEM; 디메틸 술폭사이드에 대해 DMSO; 디티오트레이톨에 대해 DTT; 에틸렌디아민테트라아세트산에 대해 EDTA; 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산에 대해 EGTA; 태아 소 혈청에 대해 FBS; 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산에 대해 HEPES; 인터페론 감마에 대해 IFNγ; 인산완충 식염수에 대해 PBS; 표지된 피도에리트린에 대해 표지된 PE; Roswell Park Memorial Institute 1640 배지에 대해 RPMI 1640; 최소 필수 배지 이글, 스핀너 변형에 대해 S-MEM; 종양 괴사 인자 알파에 대해 TNFα; 및 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트에 대해 Tween® 20.
실시예 227: PTPN2 억제제의 효능을 결정하기 위해 사용된 이동성 전환 검정
화합물 활성은 시험관내 효소 반응에서 인하우스 His 태그된 PTPN2(TC45) 단백질(서열번호: 1)을 사용하여 결정되었다. 활성을 결정하기 위해 사용된 효소 검정은 Caliper Life Sciences의 LabChip EZ 판독기를 사용한 이동성 전환 검정이었다. 효소 반응은 검정 완충액(50mM HEPES pH 7.5, 1mM EGTA, 10mM EDTA, 0.01% Tween® 20 및 2mM DTT)에서 수행되었다. 화합물을 다양한 농도(12 포인트, 1:3 희석)에서 Labcyte Echo를 사용하여 화이트 384 웰 ProxiPlate™(PerkinElmer Catalog# 6008289) 플레이트 상에 분배했다. 효소(0.5 nM에서)를 실온에서 10분 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 그 다음 기질(인산화된 인슐린 수용체 프로브 서열: ((OG488)-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH2) (서열번호: 2)을 플레이트에 2μM으로 첨가하고 실온에서 추가로 10분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 켄칭 용액(물 및 4-브로모-3-(2-옥소-2-프로폭시에톡시)-5-(3-{[1-(페닐메탄술포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)티오펜-2-카르복실산)을 플레이트에 첨가한 다음, 이를 EZ 판독기(여기 488nm, 방출 530nm) 상에서 실행하여 % 전환율(PTPN2에 의해 탈-인산화된 인산화된 기질의 양)을 측정했다. 각 플레이트는 100% 대조군(억제제: 4-브로모-3-(2-옥소-2-프로폭시에톡시)-5-(3-{[1-(페닐메탄술포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)티오펜-2-카르복실산) 및 0% 대조군(DMSO)을 가졌으며, 이는 % 억제율을 계산하기 위해 사용되었다. 그 다음 % 억제율을 사용하여 IC50 값을 계산했다.
실시예 228: PTPN1 억제제의 효능을 결정하기 위해 사용된 이동성 전환 검정(MSA)
화합물 활성은 시험관내 효소 반응에서 인하우스 His 태그된 전장 PTPN1 단백질(서열번호: 3)을 사용하여 결정되었다. 활성을 결정하기 위해 사용된 효소 검정은 Caliper Life Sciences의 LabChip EZ 판독기를 사용한 이동성 전환 검정이다. 효소 반응은 검정 완충액(50mM HEPES pH 7.5, 1mM EGTA, 10mM EDTA, 0.01% Tween® 20 및 2mM DTT)에서 수행되었다. 화합물을 다양한 농도(12 포인트, 1:3 희석)에서 Labcyte Echo® 액체 처리기를 사용하여 화이트 384 웰 ProxiPlate™(PerkinElmer Cat# 6008289) 플레이트 상에 분배했다. 효소(0.5nM에서)를 실온에서 10분 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 그 다음 기질(인산화된 인슐린 수용체 프로브 서열: ((OG488)-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH2)(서열번호: 2)을 플레이트에 2μM으로 첨가하고 실온에서 추가로 10분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 켄칭 용액(물 및 4-브로모-3-(2-옥소-2-프로폭시에톡시)-5-(3-{[1-(페닐메탄술포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)티오펜-2-카르복실산)을 플레이트에 첨가한 다음, 이를 EZ 판독기(여기 488nm, 방출 530nm) 상에서 실행하여 % 전환율(PTPN1에 의해 탈-인산화된 인산화된 기질의 양)을 측정했다. 각 플레이트는 100% 대조군(억제제: 4-브로모-3-(2-옥소-2-프로폭시에톡시)-5-(3-{[1-(페닐메탄술포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)티오펜-2-카르복실산) 및 0% 대조군(DMSO)을 가졌으며, 이는 % 억제율을 계산하기 위해 사용되었다. 그 다음 % 억제율을 사용하여 IC50 값을 계산했다.
하기 표 2는 본 개시내용의 예시적인 화합물에 대한 PTPN2 MSA 검정 및 PTPN1 MSA 검정을 사용하여 수득된 IC50 데이터를 요약한다. 이 표에서, "A"는 1nM 미만의 IC50; "B" 1nM과 10nM 사이의 IC50; "C" 10nM 초과와 100nM 사이의 IC50; 및 "D" 100nM 초과의 IC50을 나타낸다.
[표 2]: PTPN2 및 PTPN1 이동성 전환 검정(MSA)에서 개시내용의 예시적인 화합물의 IC50 값.
Figure 112021129976955-pct00104
Figure 112021129976955-pct00105
Figure 112021129976955-pct00106
Figure 112021129976955-pct00107
Figure 112021129976955-pct00108
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실시예 229: B16F10 IFNγ-유도된 세포 성장 억제 검정
B16F10 마우스 흑색종 세포(ATCC Cat# CRL-6475, 버지니아주 머내서스 소재)를 25μL 총 부피의 DMEM + 10% FBS(Sigma Cat# D6429 및 Sigma Cat# F4135, 미주리주 세인트루이스 소재)에서의 384-웰 투명 바닥 플레이트(Corning Cat# 3765, 뉴욕주 코닝 소재)에 웰당 500개 세포의 밀도로 시딩했다. 세포를 37℃ + 5% CO2에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음날, 12.5μL의 마우스 IFNγ(RD 시스템 Cat# 485-MI/CF, 미네소타주 미니애폴리스 소재)를 0.5ng/mL의 IFNγ의 최종 검정 농도를 위해 2ng/mL의 농도로 플레이트의 절반(컬럼 13-24)에 첨가했다. 배지 단독(12.5μL의 DMEM + 10% FBS)을 플레이트의 나머지 부분(컬럼 1-12)에 추가했다. 다음으로, 100mM에서 DMSO(Sigma Cat# D2650)에 재현탁된 화합물을 100mM 내지 0.001mM 범위의 DMSO에서 세미-로그 희석액으로 희석하고 DMSO 단독 대조군을 포함시켰다. 화합물/DMSO 희석액을 DMEM + 10% FBS에서 1:250으로 추가로 희석하고, 이들 희석액의 12.5μL를 양 치료 아암(IFNγ를 가짐 및 가지지 않음)의 세포에 삼중으로 첨가했다. 최종 화합물 농도는 0.1%의 최종 DMSO 농도와 함께 100μM에서 0.001μM의 범위였다. 화합물은 엣지 효과를 최소화하기 위해 플레이트의 외부 2-웰 주변을 피하면서 내부 240개 웰에만 투여되었다. 마지막으로, 플레이트를 37℃ + 5% CO2 인큐베이터에서 유지되는 IncuCyte® S3 Live Cell Analysis System(Essen Bioscience-Sartorius, 미시간주 앤아버 소재) 안으로 장입하고, 2시간 동안 평형을 유지하고 5일 동안 6시간마다 이미지화했다. IFNγ의 존재 및 부재에서 화합물 희석에 대한 시간 경과에 따른 일치점을 측정하였다. "DMSO/IFNγ 없음" 대조군이 일치점 >95%에 도달했을 때 성장 억제 값을 얻었다. 이들 시점에서, 각 화합물에 대해 모든 화합물 용량 수준에서 성장 억제 퍼센트를 "DMSO/IFNγ 가짐" 대조군에 대비하여 계산하고 IC50을 결정하는 데 사용했다.
종양 성장을 억제하는 새로운 전략을 찾는 것은 종양학 약물 발견에서 활발한 연구 분야이다. 이들 중 흑색종 같은 특정 암 유형의 성장은 T 세포 또는 NK 세포와 같은 면역계의 세포에 의해 생성되는 사이토카인인, IFNγ에 의해 억제될 수 있다. IFNγ 시그널링의 삭제는 종양 성장을 촉진한다. 대조적으로, IFNγ 시그널링을 강화하면 종양 성장 억제가 증폭된다. PTPN2 및 PTPN1은 JAK 및 STAT 단백질의 탈인산화를 통한 IFN□ 시그널링을 포함하는 사이토카인 시그널링의 음성적 조절자이기 때문에, 강력한 화합물은 IFNγ의 존재에서 종양 성장 정지를 촉진해야 한다.
본 개시내용의 화합물은 IFNγ의 존재에서 B16F10 흑색종 성장 억제를 증폭시킨다. 중요하게는, 화합물의 적중한 기전을 나타내는 IFNγ의 부재에서 종양 성장 억제는 관찰되지 않는다
하기 표 3은 개시내용의 예시적인 화합물에 대한 B16F10 IFNγ-유도된 세포 성장 억제 IC50 값을 요약한다. 이 표에서 "A"는 1μM 미만의 IC50; "B" 1μM과 10μM 사이의 IC50; "C" 10μM 초과 내지 100μM의 IC50; 및 "D" 100μM 초과의 IC50을 나타낸다.
[표 3]: B16F10 IFNγ-유도된 세포 성장 억제(GI) 검정에서 개시내용의 예시적인 화합물의 IC50 값.
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Figure 112021129976955-pct00112
Figure 112021129976955-pct00113
실시예 230: 인간 전혈 pSTAT1 근위 약력학(PD) 검정
인간 혈액 샘플은 AbbVie의 직업 안전 보건국 프로토콜에 따라 내부 AbbVie Inc의 헌혈 프로그램을 통해 획득하였다. 혈액은 정맥천자에 의하여 나트륨 헤파린 코팅된 진공관 안으로 수집하고 실험 시작 이전 1시간보다 더 오래 실온에서 보관했다. 인간 혈액 샘플(90μL)을 0.025μM 내지 500μM 범위인 최종 농도를 달성하기 위해 증가하는 농도의 화합물의 10x 작업 스톡 용액 10μL를 함유하는 96-웰 플레이트의 개별 웰에 첨가하고 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션했다. STAT1 인산화를 유도하기 위해 그 다음 샘플을 20분 동안 재조합 인간 IFNγ(R&D Systems, Catalog# 285-IF, 미네소타주 미니애폴리스 소재; 100nM 최종 농도)로 처리하고 3μL/웰 BV421 표지된 항-CD14 표면 항체(Biolegend, 캘리포니아주 샌디에고 소재, Catalog# 301830)를 고정 전에 45분 동안 첨가하고 적혈구 용해를 BD Phosflow Lyse/Fix 완충액(BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재, Catalog# 558049)으로 수행했다. 세포는 이후에 BD Perm III 완충액(BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재, Catalog# 558050)의 첨가에 의해 얼음 위에서 투과화되었고 사용할 때까지 -80℃에서 보관되었다. 염색하기 전에, 세포를 0.1% BSA를 함유하는 PBS로 세정하였다. BUV395 표지된 항-CD45(BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재, Catalog# 563792) 및 PE 표지된 항-포스포-STAT1(pY701; Invitrogen, 캘리포니아주 칼스배드 소재, Catalog# 12-9008-42) 항체의 최적화된 농도를 세포 현탁액에 첨가하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 0.1% BSA를 함유하는 PBS로 세정하고 BD FACSDiva™ 소프트웨어를 사용하여 BD LSRFortessa™ X20 유세포분석기(BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재)에서 분석했다. 데이터는 FlowJo V10 분석 소프트웨어(Flow Jo LLC, 오하이오주 애슐랜드 소재)를 사용하여 분석되었다. STAT 인산화의 양은 CD14+ 단핵구에서 pSTAT1의 평균 형광 강도(MFI)에 의해 측정되었다. 화합물 용량-반응 곡선은 절반 최대 유효 농도(EC50)가 계산되어 지는 4-매개변수 로지스틱-비선형 회귀 모델을 사용하여 결정되었다. 모든 통계 분석은 GraphPad 소프트웨어(캘리포니아주 샌디에고 소재)를 이용했다.
단백질 티로신 포스파타제 PTPN2 및 PTPN1은 그 JAK/STAT 매개된 사이토카인 시그널링(예를 들어, IFNγ, IFNα, IL2) 중에서 여러 세포 경로의 음성 조절자이다. PTPN2/N1의 억제는 STAT 단백질의 탈인산화를 지연시킴에 의해 STAT 인산화를 증가시킬 것으로 예상된다. IFNγ 시그널링에 대한 화합물의 영향은 인간 전혈에서 근위 번역의 약력학 마커로서 직접적인 PTPN2/N1 표적인, STAT1의 인산화를 측정함에 의해 평가되었다. 전혈에 함유된 세포는 생리학적으로 밀접한 환경을 제공할 뿐만 아니라 소분자 단백질 결합 특성 및 그 표적에 작용할 수 있는 유리 약물의 양의 평가를 용이하게 한다. 활성 화합물이 스파이크된 인간 전혈에서, IFNγ로 자극 후 STAT1 인산화의 용량 의존적 향상이 관찰되었다. 본 개시내용의 화합물은 STAT1의 IFNγ-유도된 인산화를 증폭시킨다. 하기 표 4는 개시내용의 예시적인 화합물에 대한 pSTAT EC50 값을 요약한다.
단백질 티로신 포스파타제 PTPN2 및 PTPN1은 그 JAK/STAT 매개된 사이토카인 시그널링(예를 들어, IFNγ, IFNα, IL2) 중에서 여러 세포 경로의 음성 조절자이다. PTPN2/N1의 억제는 STAT 단백질의 탈인산화를 지연시킴에 의해 STAT 인산화를 증가시킬 것으로 예상된다. IFNγ 시그널링에 대한 화합물의 영향은 인간 전혈에서 근위 번역의 약력학 마커로서 직접적인 PTPN2/N1 표적인, STAT1의 인산화를 측정함에 의해 평가되었다. 전혈에 함유된 세포는 생리학적으로 밀접한 환경을 제공할 뿐만 아니라 소분자 단백질 결합 특성 및 그 표적에 작용할 수 있는 유리 약물의 양의 평가를 용이하게 한다. 활성 화합물이 스파이크된 인간 전혈에서, IFNγ로 자극 후 STAT1 인산화의 용량 의존적 향상이 관찰되었다. 본 개시내용의 화합물은 STAT1의 IFNγ-유도된 인산화를 증폭시킨다. 하기 표 4는 개시내용의 예시적인 화합물에 대한 pSTAT EC50 값을 요약한다.
[표 4]: B16F10 성장 억제 검정에서 선택된 화합물의 IC50 값과 인간 전혈 IFNγ-유도된 STAT1 인산화에서 EC50 값의 비교.
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실시예 231: T 세포 기능 검정
Pan T 세포를 제조사의 지침서에 따라 MACS Pan T 세포 단리 키트 II(Miltenyi Biotec, 캘리포니아주 오번 소재)를 사용하여 C57BL6 비장세포로부터 분리하였다. 단리된 T 세포(96 웰 평평-바닥 플레이트 내 200,000개 세포/웰)를 10% FBS, 50nM 2-메르캅토에탄올, 100U/mL 페니실린 및 100μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640에서 배양하고, 0.3μM 화합물 또는 DMSO로 이중으로 인큐베이션하였다. 1시간 후, 마우스 T 세포 활성화제 CD3/CD28 Dynabeads(ThermoFisher Scientific, 매사추세츠주 월샘 소재)를 1:5 비드 대 세포 비율로 첨가하여 T 세포를 3일 동안 자극했다. 화합물이 있거나 없는 T 세포를 T 세포 활성화제 비드의 부재에서 인큐베이션하여 화합물이 T 세포를 비특이적으로 자극하는지 평가하였다. 자극 3일 후, 상청액을 수집하고 상청액에서 IFNγ 및 TNFα를 MSD V-plex 검정(Meso Scale Discovery, 메릴랜드주 록빌 소재)을 사용하여 평가했다.
T 세포 활성화 및 가장 중요하게는 T 세포 기능의 증가는 종양 면역을 촉진하기 위한 신규한 면역 종양학 접근법에 대한 주요 전략이다. 1차 T 세포를 사용한 시험관내 검정은 일반적으로 T 세포 활성화 및 기능에 대한 화합물의 영향을 평가하는 데 사용된다.
종양 면역에 중요한 T 세포 기능에 대한 판독은 IFNγ 및 TNFα와 같은 향-염증성, 항-종양성 사이토카인의 생성이다. 이것은 시험관내 자극된 T 세포의 상청액에서 사이토카인의 검출을 통해 평가될 수 있다. 면역 자극 화합물은 IFNγ 및 TNFα의 생산을 증가시킬 것으로 예상된다. 본 개시내용의 화합물은 자극된 T 세포의 IFNγ 및 TNFα 생산을 촉진한다. 중요하게도, 화합물은 TCR 자극의 부재에서 비특이적으로 IFNγ 및 TNFα 생산을 증가시키지 않았다. 하기 표 5는 개시내용의 예시적인 화합물에 대해 3일 동안 TCR(항-CD3/CD28)을 통해 자극되거나 자극되지 않은 채로 남겨진(자극 없음) T 세포로부터 생성된 IFNγ 및 TNFα의 양을 요약한다.
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[표 5]: T 세포 기능 검정으로부터 사이토카인 데이터.
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실시예 232. MC38 마우스 종양 모델에서 PTPN2 억제제의 생체내 효능 및 약력학적 마커에 대한 영향
마우스.
모든 실험은 실험실 동물의 관리의 평가 및 인증 협회에 의해 인가된 시설에서 AbbVie의 기관 동물 관리 및 사용 위원회와 실험실 동물 관리 및 사용에 대한 국립 보건원 지침 가이드라인에 따라 수행되었다. C57Bl/6 암컷 마우스는 Charles River(매사추세츠주 윌밍턴 소재)에서 입수했다. 마우스는 케이지당 10마리씩 그룹으로 수용되었다. 음식과 물은 자유롭게 사용할 수 있었다. 동물은 실험의 시작 이전 적어도 1주일의 기간 동안 동물 시설에 적응시켰다. 동물은 12시간 광:12시간 암 스케줄(0600시 조명 켜짐)의 광 단계에서 테스트되었다.
종양 세포 접종 및 치료.
세포를 시험관내 계대 3까지 성장시켰다. 0일차에 암컷 C57Bl/6 마우스(7-12주령)의 오른쪽 옆구리 안으로 총 1 x 105 생존가능 MC-38 세포를 피하로 접종했다. 주입 용량은 0.1mL이고 S-MEM 및 Matrigel®(Corning, 미국 뉴욕 소재)의 1:1 혼합물로 구성되었다. 종양은 14일차에 크기가 일치했고 마우스는 ~21g의 평균 체중을 가졌다. 크기 일치 시 평균 종양 부피(TV)는 대략 196 ± 64㎣였다. 크기 일치에 이어서, 같은 날에 치료를 시작했다. 마우스의 투여는 21일 동안 오전 7시와 오후 5시에 하루에 두 번(BID) 경구로 수행되었다. 마우스에 화합물 118 또는 비히클 대조군(n = 15 마우스/그룹)을 투여하였다(10mg/kg/용량). 화합물 118은 10% 에탄올, 30% PEG-400 및 60% Phosal-50PG에 제형화되고 10mL/kg으로 투여되었다. 종양 부피는 매주 3회 계산하였다. 종양의 길이(L) 및 너비(W)의 측정은 전자 캘리퍼스를 통해 수행하고 부피는 다음 방정식에 따라 계산했다: Study Director Version 3.1.399.22(Studylog Systems, Inc, 미국 캘리포니아 소재)를 사용한 V = L x W2/2. 종양 부피가 ≤3000㎣이거나 피부 궤양이 발생한 경우 마우스를 안락사시켰다. 종양 성장 억제(TGI)는 종양 부피가 측정된 각 시점에 대해 TGI = 1-(평균 TV시점(치료)/평균 TV시점(비히클))으로 계산되었다. 보고된 TGIMax는 그 치료 그룹에 대해 종양 부피가 수집된 임의의 시점에 대한 가장 큰 TGI 값이다.
마우스 전혈에서 pSTAT5 유세포분석 검정.
화합물 118을 투여한 지 8일차(16번째 용량 후 2시간)에 마우스로부터 심장 천자에 의해 전혈을 EDTA 분말 코팅된 튜브 안으로 채취하였다. 90μL의 전혈을 10μL의 뮤어라인 IL-2로 자극하여 37℃, 5% CO2에서 20분 동안 100ng IL-2/mL(R&D Systems, 미네소타주 미니애폴리스 소재, cat# 402-ML)의 최종 농도를 달성했다. 자극 후, 1.8mL의 미리데워진 BD Phosflow Lyse/Fix 완충액(BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재)을 37℃에서 20분 동안 첨가했다. 세포를 FACS 완충액(0.2% BSA를 갖는 둘베코의 PBS)에서 두 번 세정하고 차가운 Perm 완충액 III(BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재)에서 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션했다. 세포를 FACS 완충액으로 세정하고 항체를 갖는 50μL의 FACS 완충액에 재현탁하고 실온에서 3시간 동안 부드럽게 쉐이킹하면서 염색했다. 첨가된 항체는 다음의 조합이었다: 항-CD3-AF647, 클론 145-2C11(Biolegend, Cat# 564279); 항-CD4-FITC, 클론 GK1.5(Biolegend, 캘리포니아주 산호세 소재, Cat# 100406); 항-pSTAT5(pY694)-PE, 클론 47(BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재, Cat# 562077); 항-CD45-BUV395, 클론 30-F11(BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재, cat# 564279). 염색 후, 세포를 FACS 완충액으로 두 번 세정하고, 샘플을 BD LSRFortessa™ X20 유세포분석기(BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재) 상에서 획득하고 FLowJo V10 소프트웨어(FlowJo, 오하이오주 애슐랜드 소재)로 분석했다. 비히클 또는 화합물 118 처리된 동물로부터의 CD3+ T 세포 모집단에서 인산화된 STAT5의 양의 척도로서 pSTAT5의 평균 형광 강도(MFI)가 보고되었다.
마우스 비장에서 CD8 T 세포 유세포분석 검정의 그랜자임 B 염색.
마우스를 화합물 118을 투여한지 8일차(16번째 복용 후 2시간)에 희생시키고, 비장을 절제하였다. 비장을 gentleMACS 분리기(Miltenyi Biotec, 독일 베르기슈 글라트바흐 소재)로 분리하고, 적혈구를 용리시키고, 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 비장세포는 죽은 세포를 배제하기 위해 실온에서 10분 동안 둘베코의 PBS에 희석된 Zombie UV™ Fixable Viability 키트(Biolegend, 캘리포니아주 샌디에고 소재)로 염색하고 이어서 autoMACS 러닝 완충액(Miltenyi Biotec, 독일 베르기슈 글라트바흐 소재)에 희석된 다음의 유세포분석 항체: Brilliant Violet 510-표지된 항-CD45, Brilliant Ultraviolet 395-표지된 항-CD3, Brilliant Violet 786-표지된 항-CD4, APC/Cy7-표지된 항-CD8을 사용하여 얼음 상에서 45분 동안 표면 마커를 위해 염색하였다. 세포를 autoMACS 러닝 완충액으로 두 번 세정하고 고정/투과 완충액(FoxP3/Transcription Factor Staining Buffer Set; eBioscience)으로 투과화하고 얼음 상에서 1시간 동안 투과 완충액(FoxP3/Transcription Factor Staining Buffer Set; eBioscience, 캘리포니아주 샌디에고 소재)에 희석된 PE-표지된 항-그랜자임 B 항체로 세포내로 염색했다. 염색 후 세포를 autoMACS 러닝 완충액으로 두 번 세정하고 샘플을 BD LSRFortessa™ X20 유세포분석기(BD Biosciences, 캘리포니아주 산호세 소재) 상에 획득하고 FLowJo V10 소프트웨어(FlowJo, 오하이오주 애슐랜드 소재)로 분석했다. 비히클 또는 화합물 118 처리된 동물에서 CD8+ T 세포 모집단 내의 그랜자임 B+ 세포의 빈도가 보고되었다.
마우스 혈장에서 사이토카인 측정.
화합물 118을 투여한지 8일차(16번째 용량 후 2시간)에 마우스로부터 심장 천자에 의해 전혈을 EDTA 분말 코팅된 튜브 안으로 채취하고 원심분리에 의해 혈장을 제조하였다. 혈장 내 사이토카인은 Th1/Th2 Cytokine & Chemokine 20-Plex Mouse ProcartaPlex™ Panel 1(Invitrogen, 캘리포니아주 칼스배드 소재)을 사용하여 측정되었다. 비히클 또는 화합물 118 처리된 동물에서 IP10 수준(pg/mL)이 보고되었다.
결과
포스파타제 PTPN2 및 이의 고도로 상동성 대응물인 PTPN1의 종양 세포 내 발현은 최근에 종양-지향된 면역 반응의 음성 조절자인 것으로 기술되었다. 종양 세포 내의 외인성 인자의 시그널링 캐스케이드, 특히 IFNγ 수용체의 STAT 분자 다운스트림의 탈-인산화를 억제하는 PTPN2의 기능적 활성은 종양 세포가 항종양 면역 반응을 회피하거나 억제하는 능력에 상당한 기여자로 정의되었다. 이들 주장을 확인하기 위해, PTPN2/N1의 특정 억제제를 만들고 생체내 동계 마우스 종양 모델에서 종양 성장을 억제하고 항-종양 염증을 유발하는 그 능력을 테스트했다. 마우스에 그 후부 옆구리에 뮤어라인 결장 선암종인, MC-38을 접종했다. 2주간의 종양 세포 성장에 이어서, 마우스는 비히클 또는 제형화된 화합물 118로 21일 동안 경구 BID 치료를 시작했다. 화합물 118은 명백한 건강 유해 사례 없이, 내약성이 우수했다. 그러나, 치료의 7-10일 이내에, 화합물 118이 투여된 동물에서 명백한 종양 정체 및 수축이 관찰되었다. 결국, 화합물 118로 치료된 마우스의 70%가 완전한 치유를 달성하고 94%의 전반적인 TGIMax를 달성하였다(표 6). 화합물 118로 관찰된 상당한 종양 효능에 이어 생체내 화합물의 직접적인 표적 계합뿐만 아니라 항-종양 면역 반응에 대한 이들의 효과의 추가 조사가 뒤따랐다.
T 세포에서 IL2 시그널링은 T 세포 항상성 및 증식을 촉진한다. STAT5는 IL2 경로에서 시그널링 분자이고 IL2 시그널링의 음성 조절자로 역할을 하는 PTPN2 및 PTPN1의 직접적인 표적이다. PTPN2/N1 억제제는 IL2로 자극 시 STAT5의 인산화를 증가시킬 것으로 예상된다. 생체내 표적 계합을 입증하기 위해, 본 발명자들은 IL2로 전혈의 생체외 자극 후 PTPN2/N1 억제제를 투여한 동물의 전혈로부터 T 세포에서 pSTAT5 수준을 측정했다. 화합물 118로 치료된 마우스에서, 전혈 T 세포에서의 pSTAT5 수준은 비히클 대조군 치료된 동물(MFI = 802±52)에서보다 1.6-배 더 높았다(MFI = 1261±97)(표 6).
면역요법의 한 가지 바람직한 효과는 종양 면역을 개선할 수 있는 기능적 세포독성 T 세포의 유도이다. 화합물 118 치료된 마우스에서, 비장 내의 세포독성 CD8+ T 모집단 내에서 기능적, 그랜자임 B(GzB) 생산 세포의 빈도는 비히클 대조군 치료된 동물(1.1±0.1%)보다 3.9-배 더 높았다(4.3±0.9%)(표 6).
PTPN2/N1 억제제는 JAK 및 STAT 시그널링 분자의 인산화를 증가시킴에 의해 IFNγ 시그널링을 촉진하고 IP10은 IFNγ 유도 단백질이기 때문에, PTPN2/N1 억제제는 IP10의 생성을 증가시킬 것으로 예상된다. 화합물 118 치료된 마우스의 혈장에서 IP10 수준은 비히클 대조군 치료된 동물(153±15pg/mL)보다 1.7-배 더 높았다(256±30pg/mL)(표 6).
[표 6]: MC-38 동계 종양 모델에서 종양 성장 및 PD 마커 이동에 대한 표시된 치료로 경구 BID 투여의 영향. TGIMax는 연구의 전체에 걸쳐 결정되었다. PD 마커는 투여의 8일차(16번째 복용 후 2시간)에 평가되었다. 데이터는 값±SEM으로 표시된다.
Figure 112021129976955-pct00120
균등물 및 범주
청구범위에서, "a", "an" 및 "the"와 같은 관사는 반대로 표시되거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 상세한 설명은 반대로 표시되거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나 이용되거나 달리 관련이 있는 경우를 충족하는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 한 구성원이 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나 이용되거나 달리 관련이 있는 실시형태를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나 이용되거나 달리 관련이 있는 실시형태를 포함한다.
더욱이, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 설명 용어가 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 예를 들어, Markush 그룹 형식에서, 목록으로 요소가 표시되는 경우, 요소의 각 하위그룹도 공개되고 임의의 요소(들)는 그룹에서 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 양태가 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 실시형태 또는 본 발명의 양태는, 이러한 요소 및/또는 특징으로 구성되거나, 필수적으로 구성된다는 것이 이해되어야 한다. 단순화를 위해, 이들 실시형태는 본 명세서에서 말 그대로 구체적으로 설명되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되고 추가 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의해야 한다. 범위가 주어지는 경우, 평가변수가 포함된다. 더욱이, 달리 표시되거나 달리 당업자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로 표현된 값은 본 발명의 다른 실시형태에서 언급된 범위 내에서 임의의 특정 값 또는 하위-범위를, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 범위의 하한 단위의 10분의 1까지로 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사 및 기타 간행물을 지칭하며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 포함된다. 포함된 참조와 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우, 명세서가 우선한다. 또한, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시형태는 임의의 하나 이상의 청구항에서 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시형태는 본 기술분야에서 통상인에게 공지된 것으로 간주되므로, 본 명세서에서 명시적으로 배제가 기재되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시형태는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부에 관계없이 어떤 이유로든 청구항에서 제외될 수 있다.
당업자는 본 명세서에 기술된 특정 실시형태에 대한 많은 등가물을 일상적인 실험 이하를 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 명세서에 기술된 본 실시형태의 범주는 상기 상세한 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 당업자는 다음 청구범위에 정의된 바와 같은, 본 발명의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고 이 상세한 설명에 대한 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Calico and AbbVie Inc <120> PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF <130> CLS-016WO <150> US62/818447 <151> 2019-03-14 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 404 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Met Ala Met Pro Thr Thr Ile Glu Arg Glu Phe Glu Glu Leu Asp Thr 1 5 10 15 Gln Arg Arg Trp Gln Pro Leu Tyr Leu Glu Ile Arg Asn Glu Ser His 20 25 30 Asp Tyr Pro His Arg Val Ala Lys Phe Pro Glu Asn Arg Asn Arg Asn 35 40 45 Arg Tyr Arg Asp Val Ser Pro Tyr Asp His Ser Arg Val Lys Leu Gln 50 55 60 Asn Ala Glu Asn Asp Tyr Ile Asn Ala Ser Leu Val Asp Ile Glu Glu 65 70 75 80 Ala Gln Arg Ser Tyr Ile Leu Thr Gln Gly Pro Leu Pro Asn Thr Cys 85 90 95 Cys His Phe Trp Leu Met Val Trp Gln Gln Lys Thr Lys Ala Val Val 100 105 110 Met Leu Asn Arg Ile Val Glu Lys Glu Ser Val Lys Cys Ala Gln Tyr 115 120 125 Trp Pro Thr Asp Asp Gln Glu Met Leu Phe Lys Glu Thr Gly Phe Ser 130 135 140 Val Lys Leu Leu Ser Glu Asp Val Lys Ser Tyr Tyr Thr Val His Leu 145 150 155 160 Leu Gln Leu Glu Asn Ile Asn Ser Gly Glu Thr Arg Thr Ile Ser His 165 170 175 Phe His Tyr Thr Thr Trp Pro Asp Phe Gly Val Pro Glu Ser Pro Ala 180 185 190 Ser Phe Leu Asn Phe Leu Phe Lys Val Arg Glu Ser Gly Ser Leu Asn 195 200 205 Pro Asp His Gly Pro Ala Val Ile His Cys Ser Ala Gly Ile Gly Arg 210 215 220 Ser Gly Thr Phe Ser Leu Val Asp Thr Cys Leu Val Leu Met Glu Lys 225 230 235 240 Gly Asp Asp Ile Asn Ile Lys Gln Val Leu Leu Asn Met Arg Lys Tyr 245 250 255 Arg Met Gly Leu Ile Gln Thr Pro Asp Gln Leu Arg Phe Ser Tyr Met 260 265 270 Ala Ile Ile Glu Gly Ala Lys Cys Ile Lys Gly Asp Ser Ser Ile Gln 275 280 285 Lys Arg Trp Lys Glu Leu Ser Lys Glu Asp Leu Ser Pro Ala Phe Asp 290 295 300 His Ser Pro Asn Lys Ile Met Thr Glu Lys Tyr Asn Gly Asn Arg Ile 305 310 315 320 Gly Leu Glu Glu Glu Lys Leu Thr Gly Asp Arg Cys Thr Gly Leu Ser 325 330 335 Ser Lys Met Gln Asp Thr Met Glu Glu Asn Ser Glu Ser Ala Leu Arg 340 345 350 Lys Arg Ile Arg Glu Asp Arg Lys Ala Thr Thr Ala Gln Lys Val Gln 355 360 365 Gln Met Lys Gln Arg Leu Asn Glu Asn Glu Arg Lys Arg Lys Arg Pro 370 375 380 Arg Leu Thr Asp Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser His His His His 385 390 395 400 His His His His <210> 2 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> (Oregon Green)-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-L-threonine <220> <221> X <222> (5)..(5) <223> O-phospho-L-tyrosine <220> <221> X <222> (13)..(13) <223> L-lysine-NH2 <400> 2 Xaa Arg Asp Ile Xaa Glu Thr Asp Tyr Tyr Arg Lys Xaa 1 5 10 <210> 3 <211> 339 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 3 Met Ala His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro Arg Gly 1 5 10 15 Ser His Met Glu Met Glu Lys Glu Phe Glu Gln Ile Asp Lys Ser Gly 20 25 30 Ser Trp Ala Ala Ile Tyr Gln Asp Ile Arg His Glu Ala Ser Asp Phe 35 40 45 Pro Cys Arg Val Ala Lys Leu Pro Lys Asn Lys Asn Arg Asn Arg Tyr 50 55 60 Arg Asp Val Ser Pro Phe Asp His Ser Arg Ile Lys Leu His Gln Glu 65 70 75 80 Asp Asn Asp Tyr Ile Asn Ala Ser Leu Ile Lys Met Glu Glu Ala Gln 85 90 95 Arg Ser Tyr Ile Leu Thr Gln Gly Pro Leu Pro Asn Thr Cys Gly His 100 105 110 Phe Trp Glu Met Val Trp Glu Gln Lys Ser Arg Gly Val Val Met Leu 115 120 125 Asn Arg Val Met Glu Lys Gly Ser Leu Lys Cys Ala Gln Tyr Trp Pro 130 135 140 Gln Lys Glu Glu Lys Glu Met Ile Phe Glu Asp Thr Asn Leu Lys Leu 145 150 155 160 Thr Leu Ile Ser Glu Asp Ile Lys Ser Tyr Tyr Thr Val Arg Gln Leu 165 170 175 Glu Leu Glu Asn Leu Thr Thr Gln Glu Thr Arg Glu Ile Leu His Phe 180 185 190 His Tyr Thr Thr Trp Pro Asp Phe Gly Val Pro Glu Ser Pro Ala Ser 195 200 205 Phe Leu Asn Phe Leu Phe Lys Val Arg Glu Ser Gly Ser Leu Ser Pro 210 215 220 Glu His Gly Pro Val Val Val His Cys Ser Ala Gly Ile Gly Arg Ser 225 230 235 240 Gly Thr Phe Cys Leu Ala Asp Thr Cys Leu Leu Leu Met Asp Lys Arg 245 250 255 Lys Asp Pro Ser Ser Val Asp Ile Lys Lys Val Leu Leu Glu Met Arg 260 265 270 Lys Phe Arg Met Gly Leu Ile Gln Thr Ala Asp Gln Leu Arg Phe Ser 275 280 285 Tyr Leu Ala Val Ile Glu Gly Ala Lys Phe Ile Met Gly Asp Ser Ser 290 295 300 Val Gln Asp Gln Trp Lys Glu Leu Ser His Glu Asp Leu Glu Pro Pro 305 310 315 320 Pro Glu His Ile Pro Pro Pro Pro Arg Pro Pro Lys Arg Ile Leu Glu 325 330 335 Pro His Asn

Claims (100)

  1. Figure 112022033630126-pct00121
    으로 표시되는 화합물.
  2. 5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 5-{(7R)-1-플루오로-3-하이드록시-7-[(3-메틸부틸)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-1λ6,2,5-티아디아졸리딘-1,1,3-트리온의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
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