TW202342437A - 蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑及其用途 - Google Patents

蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑及其用途 Download PDF

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瑟吉歐 Ｇ 都榮
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Abstract

本文提供適用於抑制蛋白酪胺酸磷酸酶，例如蛋白酪胺酸磷酸酶非受體2型(PTPN2)及/或蛋白酪胺酸磷酸酶非受體1型(PTPN1)及適用於治療有利地回應於PTPN1或PTPN2抑制劑治療之相關疾病、病症和病狀，例如癌症或代謝疾病之化合物、組合物及方法。

Description

蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑及其用途
靶向免疫逃避機制之癌症免疫療法方案包括檢查點阻斷(例如PD-1/PD-L1及CTLA-4阻斷抗體)已證實可有效治療多種癌症，從而顯著改善難以用習知療法治療之一些群體的結果。然而，不完全臨床反應及固有或後天抗性之發展會繼續限制可能受益於檢查點阻斷之患者群體。
蛋白酪胺酸磷酸酶非受體2型(PTPN2)，亦稱為T細胞蛋白酪胺酸磷酸酶(TC-PTP)為磷酸基-酪胺酸特異性磷酸酶之第1子家族的細胞內成員，其藉由將磷酸酯基自酪胺酸受質中移除來控制多個細胞調節過程。PTPN2普遍表現，但在造血細胞及胎盤細胞中表現最高。在人類中，藉由兩個剪接變異體之存在在轉錄後控制PTPN2表現：一種45 kDa形式，其在剪接接合處之C端上游處含有核定位信號；及一種48 kDa典型形式，其具有C端ER滯留模體。45 kDa同功異型物可以在某些細胞應力條件下被動地輸注至胞溶質中。兩種同功異型物共有N端磷酸基-酪胺酸磷酸酶催化域。PTPN2負調節非受體酪胺酸激酶(例如JAK1、JAK3)、受體酪胺酸激酶(例如INSR、EGFR、CSF1R、PDGFR)、轉錄因子(例如STAT1、STAT3、STAT5a/b)及Src家族激酶(例如Fyn、Lck)之信號傳導。作為JAK-STAT路徑之關鍵負調節劑，PTPN2用於經由細胞介素受體(包括IFNγ)直接調節信號傳導。PTPN2催化域與PTPN1 (亦稱為PTP1B)共用74%序列同源性，且共用類似酶促動力學。來自小鼠B16F10移植模型中使用CRISPR/Cas9基因體編輯進行活體內功能喪失基因篩選的資料顯示，腫瘤細胞中Ptpn2基因之缺失改良了對GM-CSF分泌疫苗(GVAX)加PD-1檢查點阻斷之免疫治療方案的反應。PTPN2致敏腫瘤因增強IFNγ介導之對抗原呈遞及生長抑制的作用而損失免疫療法。相同篩檢亦揭示了已知涉及免疫逃避之基因，包括PD-L1及CD47，亦在免疫療法選擇性壓力下耗盡，而涉及IFNγ信號傳導路徑之基因，包括IFNGR、JAK1及STAT1則富集。此等觀測表明在增強癌症免疫療法方案之功效方面，增強IFNγ感測及信號傳導的治療策略具有假定作用。
蛋白酪胺酸磷酸酶非受體1型(PTPN1)，亦稱為蛋白酪胺酸磷酸酶1B (PTP1B)，已展示在胰島素及瘦素信號傳導中起關鍵作用且係用於下調胰島素及瘦素受體信號傳導路徑之主要機制。缺乏PTP1B之動物具有改善之葡萄糖調節及脂質輪廓且當以高脂飲食治療時對體重增加具有抗性。因此，預期PTP1B抑制劑適用於治療2型糖尿病、肥胖症及代謝症候群。
本文揭示一種式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(I)， 其中： 環A為7員至15員環烷基或包含1至4個選自O、S及N之雜原子的7員至15員雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代； 或同一原子上之兩個R 1結合在一起形成側氧基； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 1a結合在一起形成側氧基； n為0至6； X為CR X或N； R X為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y為CR Y或N； R Y為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Z為CR Z或N； R Z為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； W為CR W或N； R W為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 或R c及 Rd與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-S(=O)C 1-C 6烷基、-S(=O) 2C 1-C 6烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 6烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R一起形成側氧基。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向個體投與本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑係免疫治療劑。在一些實施例中，免疫治療劑係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之2型糖尿病的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之2型糖尿病的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之醫藥組合物。
本文亦揭示一種治療及/或控制有需要之個體之肥胖症的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
本文亦揭示一種治療及/或控制有需要個體之肥胖症的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之醫藥組合物。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之代謝疾病的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
本文亦揭示一種治療有需要個體之代謝疾病的方法，該方法包含向個體投與本文所揭示之醫藥組合物。 參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入一般。
交互參照
本申請案主張2022年2月2日申請之美國臨時申請案序列號63/305,789之權益，其以全文引用之方式併入本文中。  定義
在以下描述中，闡述某些特定細節以便提供對各個實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，可在無此等細節之情況下實踐本發明。在其他情況下，未展示或詳細描述熟知結構以避免不必要地混淆實施例之描述。除非上下文另有要求，否則在本說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises」)及「包含(comprising)」)應視為開放的包涵含義，亦即視為「包括(但不限於)」。此外，本文中所提供之標題僅係為方便起見，且不解釋所主張本發明之範疇或含義。
本說明書中提及「一些實施例(some embodiments)」或「一實施例(an embodiment)」意謂結合實施例所描述之具體特點、結構或特徵包括於至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」在整個本說明書中出現未必皆參考同一實施例。另外，可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特徵、結構或特性。此外，除非上下文另外明確指定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。亦應注意，除非內容明確指定，否則術語「或」通常以其包括「及/或」之含義而採用。
除非另外指示，否則如本文所使用，下文術語具有以下含義：
「側氧基(oxo)」係指=O。
「羧基」係指-COOH。
「氰基」係指-CN。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，更佳地一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單價基團。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，及較長烷基、諸如庚基、辛基及其類似基團。不論何時出現在本文中時，諸如「C 1-C 6烷基」或「C 1 - 6烷基」之數值範圍意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C 1 - 10烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 6烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 5烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 4烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 3烷基。除非本說明書中另外具體說明，否則烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單價基團。基團可繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括異構物兩者。實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6烯基」或「C 2 - 6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另外具體說明，否則烯基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有二至約十個碳原子，更佳地二至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。實例包括但不限於乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6炔基」或「C 2 - 6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另外具體說明，否則炔基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另外具體說明，否則伸烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR a之基團，其中R a為如所定義之烷基。除非本說明書中另外具體說明，否則烷氧基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「芳基」係指衍生自烴環系統的基團，其包含6至30個碳原子及至少一個芳族環。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳環原子鍵結)或橋接環系統。在一些實施例中，芳基為6至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)自以下烴環系統衍生之芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、屈、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘以及聯伸三苯。除非本說明書中另外具體說明，否則芳基可視情況例如經鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指部分或完全飽和單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接的環系統。在一些實施例中，環烷基為完全飽和的。代表性環烷基包括但不限於具有以下之環烷基：三個至十五個碳原子(C 3-C 15環烷基或C 3-C 15環烯基)、三個至十個碳原子(C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基)、三個至八個碳原子(C 3-C 8環烷基或C 3-C 8環烯基)、三個至六個碳原子(C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烯基)、三個至五個碳原子(C 3-C 5環烷基或C 3-C 5環烯基)或三個至四個碳原子(C 3-C 4環烷基或C 3-C 4環烯基)。在一些實施例中，環烷基為3員至10員環烷基或3員至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基或3員至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基或5員至6員環烯基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降莰基(norbornyl)、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-十氫萘、反式-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基以及環辛烯基。除非本說明書中另外具體說明，否則環烷基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素係氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指經如上文所定義之一或多個鹵基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、二個或三個羥基取代。羥烷基包括例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥烷基為羥甲基。
「胺基烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、二個或三個胺取代。胺基烷基包括例如胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基或胺戊基。在一些實施例中，胺基烷基為胺甲基。
「氘烷基」係指經一或多個氘取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個、三個、四個、五個或六個氘取代。氘烷基包括例如CD 3、CH 2D、CHD 2、CH 2CD 3、CD 2CD 3、CHDCD 3、CH 2CH 2D或CH 2CHD 2。在一些實施例中，氘烷基為CD 3。
「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子選自除碳以外之例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合之原子的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處附接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基，其中雜烷基包含1至6個碳原子及一或多個除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處附接至分子之其餘部分。此類雜烷基之實例為例如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。除非本說明書中另外具體說明，否則雜烷基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子之3員至24員部分或完全飽和環基團。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，雜環烷基經由非芳環原子鍵結)或橋接環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括(但不限於)具有兩個至十五個碳原子(C 2-C 15雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、兩個至十個碳原子(C 2-C 10雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、兩個至八個碳原子(C 2-C 8雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、兩個至七個碳原子(C 2-C 7雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、兩個至六個碳原子(C 2-C 6雜環烷基或C 2-C 6雜環烯基)、兩個至五個碳原子(C 2-C 5雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或兩個至四個碳原子(C 2-C 4雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)的雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。除非另外指出，否則雜環烷基在環中具有2個至10個碳。應瞭解當提及雜環烷基中之碳原子數時，雜環烷基中之碳原子數與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烯基。除非本說明書中另外具體說明，否則雜環烷基可視情況如下文所描述例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子及至少一個芳族環的5員至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳環原子鍵結)或橋接環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二㗁呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及苯硫基(亦即，噻吩基)。除非本說明書中另有特定說明，否則雜芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及其類似基團取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
術語「視情況選用之」或「視情況地」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。例如，「視情況經取代之烷基」意謂如上所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。另外，視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH 2CH 3)、經完全取代(例如-CF 2CF 3)、經單取代(例如-CH 2CH 2F)或在介於經完全取代與經單取代之間的任何程度取代(例如，-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。關於含有一或多個取代基之任何基團，熟習此項技術者將瞭解，此類基團並不意欲引入空間上不切實際及/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，經取代之烷基包括視情況經取代之環烷基，視情況經取代之環烷基又定義為包括視情況經取代之烷基，可能為無窮的)。因此，所描述之任何取代基通常應理解為具有約1,000道爾頓及更典型地至多約500道爾頓之最大分子量。
術語「一或多個」在提及視情況選用之取代基時意謂該主題基團視情況經一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個或兩個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經兩個取代基取代。
「有效量」或「治療有效量」係指作為單次劑量或作為一系列劑量之一部分投與哺乳動物個體之化合物的量，該量有效地產生所需治療效果。
個體(例如哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療」為用於試圖更改個體或細胞之天然病程之任何類型的干預。在一些實施例中，治療包括在引發病理性事件或與病原性藥劑接觸之後投與醫藥組合物，且包括穩定病狀(例如病狀不惡化)或緩解病狀。
「協同性」或「協同作用」係指一種組合之效果，其大於單獨各組分在相同劑量下之效果的累加。
如本文中所使用，「PTPN2介導之疾病或病症」或「與PTPN2相關之疾病或病症」意謂其中已知PTPN2或其突變體起作用之任何疾病或其他有害病狀。因此，在一些實施例中，該等方法係關於治療其中已知PTPN2或其突變體起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
如本文中所使用，「PTPN1介導之疾病或病症」或「與PTPN1相關之疾病或病症」意謂其中已知PTPN1或其突變體起作用之任何疾病或其他有害病狀。因此，在一些實施例中，該等方法係關於治療其中已知PTPN1或其突變體起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。 化合物
本文描述式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其為雙重PTPN1/PTPN2抑制劑。
本文揭示一種式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(I)， 其中： 環A為7員至15員環烷基或包含1至4個選自O、S及N之雜原子的7員至15員雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代； 或同一原子上之兩個R 1結合在一起形成側氧基； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 1a結合在一起形成側氧基； n為0至6； X為CR X或N； R X為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y為CR Y或N； R Y為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Z為CR Z或N； R Z為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； W為CR W或N； R W為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-S(=O)C 1-C 6烷基、-S(=O) 2C 1-C 6烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 6烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R一起形成側氧基。
在式(I)之化合物之一些實施例中，環A為包含1至4個選自O、S及N之雜原子的7員至10員環烷基或7員至10員雜環烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A為包含1至4個選自O、S及N之雜原子的7員至8員環烷基或7員至8員雜環烷基。
在式(I)之化合物之一些實施例中，環A為7員至10員環烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A為7員至9員環烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A為7員至8員環烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A為7員環烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A為包含1至4個選自O、S及N之雜原子的7員至10員雜環烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A為包含1至4個選自O、S及N之雜原子的7員至8員雜環烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A為包含1至4個選自O、S及N之雜原子的7員雜環烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A中之雜環烷基包含1至3個選自O、S及N之雜原子。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A中之雜環烷基包含1至3個選自O及N之雜原子。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A中之雜環烷基包含1或2個選自O及N之雜原子。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A中之雜環烷基包含1個為O之雜原子。在式(I)之化合物之一些實施例中，環A中之雜環烷基包含1個為N之雜原子。
在式(I)之化合物之一些實施例中，X為N。在式(I)之化合物之一些實施例中，X為CR X。
在式(I)之化合物之一些實施例中，R X為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，R X為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，R X為鹵素。在式(I)之化合物之一些實施例中，R X為氟。
在式(I)之化合物之一些實施例中，Y為N。在式(I)之化合物之一些實施例中，Y為CR Y。
在式(I)之化合物之一些實施例中，R Y為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，R Y為氫、氘、鹵素、-OH、-OR a或-NR cR d。在式(I)之化合物之一些實施例中，R Y為-OH。
在式(I)之化合物之一些實施例中，Z為N。在式(I)之化合物之一些實施例中，Z為CR Z。
在式(I)之化合物之一些實施例中，R Z為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，R Z為氫。
在式(I)之化合物之一些實施例中，W為N。在式(I)之化合物之一些實施例中，W為CR W。
在式(I)之化合物之一些實施例中，R W為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，R W為氫。
在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代；或同一原子上之兩個R 1結合在一起形成側氧基。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為氘、鹵素、-OR a、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基；其中各烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代；或同一原子上之兩個R 1結合在一起形成側氧基。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為-OR a、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中各烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代；或同一原子上之兩個R 1結合在一起形成側氧基。
在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為-OR a、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中各烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為-NR cR d或視情況經一或多個R 1a取代之C 1-C 6烷基；或同一原子上之兩個R 1結合在一起形成側氧基。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為-NR cR d或視情況經一或多個R 1a取代之C 1-C 6烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為-NR cR d；或同一原子上之兩個R 1結合在一起形成側氧基。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為-NR cR d。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為視情況經一或多個R 1a取代之C 1-C 6烷基；或同一原子上之兩個R 1結合在一起形成側氧基。
在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6胺基烷基或雜環烷基；其中各烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為-OH、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基或雜環烷基；其中各烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為獨立地且視情況經一或多個R 1a取代之C 1-C 6烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中各烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1a獨立地為氘、鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基；其中各烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d或C 1-C 6烷基。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1a獨立地為-CN或-NR cR d。
在式(I)之化合物之一些實施例中，n為1至4。在式(I)之化合物之一些實施例中，n為1至3。在式(I)之化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(I)之化合物之一些實施例中，n為0或1。在式(I)之化合物之一些實施例中，n為0。在式(I)之化合物之一些實施例中，n為1。在式(I)之化合物之一些實施例中，n為2。在式(I)之化合物之一些實施例中，n為3。
在式(I)之化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)之化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)之化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)之化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)之化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)之化合物之一些實施例中， 為 。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基；其中各烷基及環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基或環烷基；其中各烷基及環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中各烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基；其中各烷基及環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基或環烷基；其中各烷基及環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中各烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫或獨立地且視情況經一或多個R取代之C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基；其中各烷基及環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基或環烷基；其中各烷基及環烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中各烷基獨立地且視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫或獨立地且視情況經一或多個R取代之C 1-C 6烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c環烷基且R d為氫。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物為選自表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。 表 1 * 在對掌性中心處之立體化學係任意指定 本文所揭示之化合物之其他形式 異構物 / 立體異構物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構物形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文中所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側、反側、異側(entgegen，E)及同側(zusammen，Z)異構物以及其對應混合物。在一些情況下，本文所描述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文中所描述之化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其相應混合物。在本文所提供之化合物及方法之額外實施例中，由單個製備步驟、組合或相互轉化所產生的鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物適用於本文所描述之應用。在一些實施例中，本文中所描述之化合物如下以其個別立體異構物形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非鏡像異構化合物對，分離非鏡像異構物且回收光學純鏡像異構物。在一些實施例中，較佳為可解離的錯合物。在一些實施例中，非鏡像異構物具有不同物理特性(例如熔點、沸點、可溶性、反應性等)且利用此等不同點分離。在一些實施例中，非鏡像異構物藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，隨後藉由將並不造成外消旋化之任何實用手段連同解析劑一起回收光學純鏡像異構物。 經標記之化合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類同位素標記化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但其中一或多個原子改經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所揭示之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 l5N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。本文所描述之含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物在本發明之範疇內。某些同位素標記化合物，例如併有諸如 3H及 14C之放射性同位素的化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即 3H)及碳-14 (亦即 14C)同位素因其容易製備及可偵測性而特別較佳。此外，用諸如氘(亦即 2H)之重同位素取代產生某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求下降。
在一些實施例中，本文所描述之化合物藉由其他方式標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。 醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文中所描述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文中所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與多種無機鹼或有機鹼以及無機酸及有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽在本文所揭示之化合物或其溶劑合物或立體異構物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使呈其游離形式之純化化合物與合適的酸或鹼單獨反應，且分離由此形成之鹽來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括由本文所描述之化合物與無機、有機酸或無機鹼反應所製備的彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所描述之化合物可以藉由使該化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之無機酸或有機酸反應而形成的醫藥學上可接受之鹽形式製備，該醫藥學上可接受之無機酸或有機酸包括但不限於諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似者之無機酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸或黏康酸。在一些實施例中，其他酸，諸如草酸，儘管其本身在醫藥學上不可接受，但用於製備鹽，該等鹽用作為獲得本文所揭示之化合物、溶劑合物或其立體異構物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽的中間物。
在一些實施例中，本文所描述之包含游離酸基團的彼等化合物與適合的鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應。代表性鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、及鎂鹽以及鋁鹽及其類似鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N +(C 1 - 4烷基) 4及其類似物。
可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其類似物。應理解，本文所描述之化合物亦包括其所含之任何含鹼氮基團的四級銨化。在一些實施例中，由此類四級銨化獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。 溶劑合物
在一些實施例中，本文中所描述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病之方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係在醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)中之結晶過程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物的溶劑合物宜可在本文所描述之過程期間製備或形成。僅藉助於實例，本文所描述之化合物的水合物宜藉由自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備，使用的有機溶劑包括(但不限於)二㗁烷、四氫呋喃或甲醇。另外，本文提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。 互變異構物
在一些情形下，化合物以互變異構物形式存在。本文所描述之化合物包括本文所描述之化學式內的所有可能的互變異構物。互變異構物為可藉由氫原子遷移而互相轉化之化合物，氫原子遷移伴隨著單鍵與鄰近雙鍵之轉換。在其中可能發生互變異構化之鍵排列中，互變異構物之化學平衡將存在。涵蓋本文所揭示之化合物的所有互變異構形式。互變異構物之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。 治療方法
本文揭示治療其中抑制PTPN1/PTPN2為有益的疾病之方法，該方法包含投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
本文揭示治療其中抑制PTPN1為有益的疾病之方法，該方法包含投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，其中抑制PTPN1為有益的疾病為癌症或代謝疾病。
本文揭示治療其中抑制PTPN2為有益的疾病之方法，該方法包含投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，其中抑制PTPN2為有益的疾病為癌症。 癌症
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物用於治療癌症。
如本文所使用，「癌症」係指人類癌症及癌瘤、肉瘤、腺癌(例如乳頭狀腺癌)、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤等，包括實體癌及淋巴癌。
術語「白血病」廣泛地指造血器官之進行性、惡性疾病，且通常特徵為血液及骨髓中之白血球及其前驅體之畸變增殖及發育。白血病通常基於以下在臨床上分類(1)疾病之持續時間及特徵-急性或慢性；(2)所涉及之細胞類型；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴生成)或單核球性；及(3)血液中之異常細胞數目之增加或不增加-白血病或白血球缺乏(亞白血性)。可用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療之例示性白血病包括例如慢性白血病、急性非淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞慢性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球性白血病、嗜鹼性白血病、母細胞性白血病、牛白血病、急性骨髓細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚胎性白血病、嗜酸性白血病、紅白血病、格羅斯白血病(Gross' leukemia)、毛細胞白血病、血母細胞性白血病、成血細胞性白血病、組織細胞白血病、幹細胞性白血病、急性單核球性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、淋巴生成白血病、淋巴細胞白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球性白血病、骨髓母細胞白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓顆粒球性白血病、骨髓單核球性白血病、內格利型白血病(Naegeli leukemia)、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿細胞性白血病、真性紅細胞增多症、前髓細胞性白血病、李德爾氏細胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、幹細胞白血病、亞白血病或未分化細胞白血病。
術語「肉瘤」通常係指由如胚胎結締組織之物質組成且通常由包埋於纖維狀或均質物質中之緊密堆積的細胞構成之腫瘤。可用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療之肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、淋巴肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、黑素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、艾伯內西式肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肉瘤、脂肪肉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、成釉細胞肉瘤、葡萄樣肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎肉瘤、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宮內膜肉瘤、內皮細胞肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨大細胞肉瘤、顆粒球肉瘤、霍奇金氏肉瘤(Hodgkin's sarcoma)、特發性多發性色素出血性肉瘤、B細胞之免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞之免疫母細胞肉瘤、詹恩遜氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫普弗細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨原性肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛細管擴張性肉瘤。
術語「癌瘤」係指由傾向於浸潤周圍組織且引起轉移之上皮細胞構成的惡性新生長。可用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療的例示性癌瘤包括例如甲狀腺髓樣癌、家族性甲狀腺髓樣癌、腺泡癌、腺泡狀癌、腺囊癌、腺樣囊性癌、腺瘤性癌、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌、基底樣細胞癌、基底樣癌、基底鱗狀細胞癌、膽管癌、膀胱癌、乳癌、勃倫那癌(Brenner carcinoma)、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦癌、子宮頸癌、膽管細胞癌、脊索瘤、絨毛膜癌、透明細胞癌、膠樣癌、大腸癌、粉刺癌、子宮體癌、篩骨狀癌、鎧甲狀癌、皮狀癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、囊腺癌、導管癌、乳腺管癌、硬癌、胚胎性癌、髓樣癌、子宮內膜樣癌、表皮樣癌、上皮癌、腺狀上皮癌、外生性癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌、膠狀癌、巨大細胞癌纖、巨細胞癌、腺癌、粒層細胞癌、毛基質癌、血狀癌、肝癌、肝細胞癌、許特耳氏細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、膠樣癌(hyaline carcinoma)、腎上腺樣癌、嬰兒胚胎癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克隆佩徹氏癌(Krompecher's carcinoma)、庫爾契茨基細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、豆狀癌(lenticular carcinoma)、豆狀癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、小葉癌、肺癌、淋巴上皮性癌、髓樣癌(carcinoma medullare)、髓性癌、黑色素癌、軟癌、黏液性癌、黏液癌、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏膜癌、黏液癌瘤、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、非乳頭狀腎細胞癌、燕麥細胞癌、骨化性癌、骨樣癌、卵巢癌、胰管癌、乳頭狀癌、門靜脈周癌、未侵襲癌(preinvasive carcinoma)、棘細胞癌、髓樣癌、腎臟之腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施耐德癌(schneiderian carcinoma)、硬癌、陰囊癌、皮脂腺癌、精原細胞瘤、漿液性癌瘤、戒環細胞癌、單純形癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭狀細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌、汗腺癌、毛細管擴張癌、血管擴張性瘤、移行細胞癌、塊狀癌、管狀癌、結節性癌、未分化性瘤、疣狀癌或絨毛狀癌。
在一些實施例中，癌症為聽神經瘤、腎上腺皮質癌、腎上腺癌、星形細胞瘤、良性單株γ球蛋白病、膽道癌、膀胱癌、骨癌、腦瘤、乳癌、支氣管癌、血液學組織癌、肝星形細胞癌、口腔或咽癌、胰臟星形細胞癌、癌瘤、中樞神經系統癌、子宮頸癌、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、乳腺管癌、內分泌系統癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、上皮卵巢癌、食道癌、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、婦科癌症、頭頸癌、血管母細胞瘤、霍奇金氏疾病(Hodgkin's Disease)、免疫細胞性澱粉樣變性、腎癌、喉癌、白血病、肝癌(包括肝細胞癌)、小葉癌、肺癌、淋巴瘤、惡性類癌、惡性高鈣血症、惡性胰島瘤、髓質甲狀腺癌、神經管母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、內分泌或外分泌胰臟之贅瘤、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、卵巢癌、乳頭柏哲氏病(Paget's Disease of the Nipple)、胰臟癌、乳頭狀甲狀腺癌、周邊神經系統癌、葉狀腫瘤、松果體瘤、皮膚癌前病變、原發性巨球蛋白血症、原發性血小板增多症、前列腺癌、腎癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮膚癌、小腸或闌尾癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)。 代謝疾病
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物用於治療代謝疾病。
如本文所用，術語「代謝疾病」係指個體中影響代謝過程之疾病或病狀。例示性代謝疾病包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、肥胖症、心臟病、動脈粥樣硬化、關節炎、胱胺酸症、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期糖尿病)、代謝症候群、苯酮尿症、增生性視網膜病變或卡恩斯-塞爾氏疾病(Kearns-Sayre disease)。在一些實施例中，本文所揭示之化合物用於藉由減少或消除疾病之症狀來治療代謝疾病(例如本文所描述之代謝疾病)。在一些實施例中，治療方法包含減少或消除症狀，該症狀包含血壓升高、血糖含量升高、體重增加、疲勞、視力模糊、腹痛、胃脹氣、便秘、腹瀉、黃疸及其類似症狀。 劑量
在某些實施例中，投與含有本文所描述之化合物的組合物以用於治療性治療。在某些治療應用中，將組合物以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之至少一種症狀之量投與已患疾病或病狀之患者。對此用途有效之量將視疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。治療有效量視情況藉由包括但不限於劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來測定。
在其中病患之病狀並未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物之投與為長期投與，亦即持續較長時段，包括患者生命之整個持續時間，以便改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀的症狀。
在其中患者之狀況有所改善之某些實施例中，將正投與之藥物的劑量暫時減少或臨時暫停一定時間長度(亦即，「藥物假期」)。
一旦患者之病狀出現改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，依據症狀而降低投與之劑量或頻率或兩者。
與此種量相對應之給定試劑的量視諸如具體化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之身分(例如體重、性別)的因素而變化，但仍根據圍繞包括以下各者之情況的具體情況來確定：例如所投與之特定試劑、給藥途徑、所治療之病狀及所治療之個體或宿主。
在一些實施例中，用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg至5000 mg範圍內。在一些實施例中，適合於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量為每公斤體重約0.01至約50 mg。在各種實施例中，每日及單位劑量取決於許多變數而改變，該等變數包括但不限於所使用的化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體的需求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及醫師的判斷。 投與途徑
適合之投與途徑包括(但不限於)經口、靜脈內、經直腸、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物以局部而非全身方式投與，例如常常以儲槽式製劑或持續釋放調配物形式經由將化合物直接注射至器官中。在特定實施例中，長效調配物藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內注射來投與。此外，在其他實施例中，藥物係在靶向藥物遞送系統中，例如在包覆有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在此類實施例中，脂質體靶向器官且藉由器官選擇性吸收。在其他實施例中，如本文所描述之化合物以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式或以中間釋放調配物形式提供。 醫藥組 合物 / 調 配物
根據標準醫藥實務，將本文所描述之化合物單獨或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式投與有需要之個體。在一些實施例中，向動物投與本文所描述之化合物。
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物係以習知方式，使用一或多種有助於將活性化合物加工成醫藥學上可用之製劑之醫藥學上可接受之賦形劑調配。適當調配物視所選投與途徑而定。本文中所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.,編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版. (Lippincott Williams & Wilkins1999)，此揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、穿透增強劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。
本文所描述之醫藥調配物包括但不限於水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體口服劑型、散劑、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、散劑、糖衣藥丸、起泡調配物、凍乾調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合型即刻釋放與控制釋放調配物。 組合
本文揭示使用本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物與額外治療劑之組合來治療癌症的方法。
在一些實施例中，額外治療劑為抗癌劑。
在一些實施例中，額外治療劑與本文所揭示之化合物同時投與。在一些實施例中，額外治療劑及本文所揭示之化合物依序投與。在一些實施例中，額外治療劑之投與頻率低於本文所揭示之化合物。在一些實施例中，額外治療劑比本文所揭示之化合物更頻繁地投與。在一些實施例中，額外治療劑在投與本文所揭示之化合物之前投與。在一些實施例中，額外治療劑在投與本文所揭示之化合物之後投與。
在一些實施例中，額外治療劑係免疫治療劑。在一些實施例中，免疫治療劑係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。 實例 實例 1 及實例 2 ： ( R )- 5 -( 7 -( 2 - 胺基乙基 )- 1 - 氟 - 3 - 羥基 - 6 , 7 , 8 , 9 - 四氫 - 5H - 苯并 [ 7 ] 輪烯 - 2 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物及 ( S )- 5 -( 7 -( 2 - 胺基乙基 )- 1 - 氟 - 3 - 羥基 - 6 , 7 , 8 , 9 - 四氫 - 5H - 苯并 [ 7 ] 輪烯 - 2 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物 步驟 1 ：化合物 1 - 3 之通用程序
在0℃下向含甲酸(378 g，7.8 mol，6.4當量)之容器中添加三乙胺(398.7 g，3.9 mol，548 mL，3.2當量)。隨後向其中添加 1 - 1(250 g，1.23 mol，1當量)及 1 - 2(177.4 g，1.2 mol，1當量)，隨後加熱至100℃且攪拌12小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且接著添加冰H 2O (約1 L)。用6M HCl酸化所得懸浮液以調節pH=1。過濾經沈澱晶體，隨後用水(500 mL×3)洗滌。隨後將沈澱物再懸浮於氯仿(500 mL)中且用Na 2SO 4乾燥。隨後過濾混合物且在減壓下濃縮得到呈淡色固體狀之 1 - 3(377 g，1.53 mol，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 7.09 (m, 1H) 6.98-7.04 (m, 1H) 3.13-3.17 (m, 2H) 2.61-2.68 (m, 2H)。 步驟 2 ：化合物 1-4 之通用程序
在0℃下攪拌 1 - 3(370 g，1.50 mol，1當量)於MeOH (1 L)中之溶液5分鐘。接著向其中逐滴添加SOCl 2(534 g，4.4 mol，325 mL，3當量)，將溫度維持在0℃，接著攪拌2小時。將所得反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗物質藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈棕色油狀物之 1 - 4(300 g，1.15 mol，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 7.01-7.08 (m, 1H) 6.94-7.00 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.11 (m, 2H) 2.53-2.60 (m, 2H)。 步驟 3 ：化合物 1-5 之通用程序
將 1 - 4(100 g，383 mmol，1當量)及Ti(O i-Pr)4 (152 g，536 mmol，158 mL，1.4當量)於THF (1 L)中之溶液冷卻至0℃且攪拌20分鐘。隨後在0℃下向其中添加3M EtMgBr (510 mL，4當量)，且隨後再攪拌12小時。所得反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl (水溶液) (2 L)淬滅，隨後用乙酸乙酯(500 mL×4)萃取。經合併之有機層用鹽水(1 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之 1 - 5(50 g，192 mmol，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 6.74-6.85 (m, 2H) 2.84 (td, J= 7.75, 2.25 Hz, 2H) 1.67-1.82 (m, 1H) 1.57-1.63 (m, 2H) 0.50-0.57 (m, 2H) 0.16-0.23 (m, 2H)。 步驟 4 ：化合物 1-6 之通用程序
向 1 - 5(30 g，115.78 mmol，1當量)於乙腈(300 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(2.60 g，11.5 mmol，0.1當量)、K 3PO 4(49.1 g，231 mmol，2當量)及DPPB (9.88 g，23 mmol，0.2當量)，接著加熱至80℃且在N 2下攪拌12小時。所得反應混合物用H 2O (150 mL)稀釋，接著用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈棕色油狀物之 1 - 6(9.1 g，51 mmol，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.10-7.18 (m, 1H) 6.94-7.03 (m, 2H) 2.88-3.00 (m, 4H) 2.60 (m, 4H)。 步驟 5 ：化合物 1-8 之通用程序
在25℃下，向 1 - 6(10.7 g，60 mmol，1當量)及 1 - 7(18.5 g，90 mmol，1.5當量)於CH 2Cl 2(200 mL)中之溶液中添加TMSOTf (2.6 g，12 mmol，2.1 mL，0.2當量)且攪拌12小時。所得反應混合物藉由添加H 2O (100 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈棕色油狀物之 1 - 8(11 g，49 mmol，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.07 (m, 1H) 6.87-6.96 (m, 2H) 4.03 (s, 4H) 2.79-2.93 (m, 4H) 1.82 (br d, J= 8.0 Hz, 4H)。 步驟 6 ：化合物 1-10 之通用程序
向 1 - 8(5 g，22 mmol，1當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加 1 - 9(11.4 g，44 mmol，2當量)、氯銥;(1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯(1.5 g，2.2 mmol，0.1當量)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)及吡啶(1.8 g，6.7 mmol，0.3當量)，接著加熱至70℃且在N 2下攪拌12小時。將所得反應混合物冷卻至25℃且接著藉由緩慢添加H 2O (1 L)淬滅。隨後向其中添加鹽水(400 mL)，隨後用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，接著過濾且在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。粗物質藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈淡色油狀物(30 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.13-7.43 (m, 2H) 3.91 (s, 4H) 2.69-2.83 (m, 4H) 1.62-1.74 (m, 4H) 1.22-1.28 (m, 12H)。 步驟 7 ：化合物 1-11 之通用程序
在0℃下經15分鐘向 1 - 10(32 g，91 mmol，1當量)於丙酮(300 mL)中之溶液中逐滴添過硫酸氫鉀(112 g, 183 mmol，2.0當量)於H 2O (300 mL)中之溶液。此隨後再攪拌10分鐘。所得反應混合物藉由添加H 2O (1 L)淬滅，隨後用乙酸乙酯(500 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，得到呈白色固體狀之 1 - 11(41 g，172 mmol，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.69-6.81 (m, 1H) 6.38-6.44 (m, 1H) 4.02 (d, J= 2.3 Hz, 4H) 2.67-2.91 (m, 4H) 1.79 (br d, J= 8.6 Hz, 4H) 1.24-1.30 (m, 4H)。 步驟 8 ：化合物 1-12 之通用程序
在0℃下向 1 - 11(41 g，172 mmol，1當量)於THF (300 mL)中之溶液中添加NaH (13.7 g，344 mmol，60%純度，2當量)且在N 2下攪拌0.5小時。接著向其中逐滴添加MEMCl (32.1 g，258 mmol，29.4 mL，1.5當量)。使反應混合物升溫至25℃且攪拌12小時。用飽和NH 4Cl (水溶液)及1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，600 mL)之混合物淬滅所得懸浮液。在25℃下攪拌反應混合物5分鐘，隨後用乙酸乙酯(330 mL×3)萃取。經合併之有機層用H 2O (600mL)及鹽水(600 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，得到呈無色油狀物之 1 - 12(31 g，94 mmol，68%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.71-6.91 (m, 1H) 6.53-6.60 (m, 1H) 5.12-5.20 (m, 2H) 3.92 (s, 4H) 3.77-3.82 (m, 1H) 3.70-3.76 (m, 1H) 3.44-3.50 (m, 2H) 3.27-3.31 (m, 3H) 2.63-2.81 (m, 4H) 1.70 (br d, J= 7.7 Hz, 4H)。 步驟 9 ：化合物 1-13 之通用程序
在0℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.3 g，16 mmol，2.8 mL，2當量)於THF(20 mL)中之溶液中添加2.5 M n-BuLi (6.6 mL，2當量)且在N 2下攪拌0.5小時。隨後將反應混合物冷卻至-78℃，且隨後添加 1 - 12(2.7 g，8.2 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液，隨後添加TMEDA (1.4 g，12.4 mmol，1.87 mL，1.5當量)，且再攪拌2小時。接著向此中添加I 2(5.2 g，20 mmol，4.17 mL，2.5當量)於THF (5 mL)中之溶液且再攪拌1小時。用飽和NH 4Cl (水溶液)及1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，30 mL)之混合物淬滅所得懸浮液且在25℃下攪拌5分鐘。隨後用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取所得反應混合物。經合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，得到呈無色油狀物之 1 - 13(2.8 g，6.19 mmol，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.77 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.88-2.76 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 4H)。 步驟 10 ：化合物 1-15 之通用程序
向 1 - 13(1 g, 2.2 mmo，1當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加 1 - 14(435 mg，3.3 mmol，1.5當量)、Cs 2CO 3, (2.1 g，6.6 mmol，3當量)、XPhos (210 mg，442 μmol，0.2當量)及BrettPhos Pd G 3(200 mg，221 μmol，0.1當量)，接著加熱至100℃且攪拌48小時。用飽和NH 4Cl (水溶液)及1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，200 mL)之混合物淬滅所得懸浮液且在25℃下攪拌5分鐘。隨後用乙酸乙酯(100 mL×5)萃取所得反應混合物。經合併之有機層用水(300 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，得到呈白色固體狀之 1 - 15(16.8 g，36 mmol，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.73 (s, 1H) 5.24-5.31 (m, 2H) 4.00 (s, 4H) 3.95 (s, 2H) 3.86 (m, 2H) 3.58 (m, 2H) 3.39 (s, 3H) 2.67-2.79 (m, 4H) 1.72-1.80 (m, 4H) 1.44 (s, 9H)。 步驟 11 ：化合物 1-16 之通用程序
在0℃下，向 N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(1.9 g，13.8 mmol，1.2 mL，1.5當量)於CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液中添加丙-2-烯-1-醇(1.65 g，28.4 mmol，1.93 mL，3.08當量)且攪拌0.5小時。接著在25℃下向其中添加 1 - 15(4.2 g，9.2 mmol，1當量)及DIPEA (2.38 g，18.4 mmol，3.2 mL，2當量)於CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液且攪拌1小時。向所得反應混合物中添加H 2O (150 mL)，隨後用CH 2Cl 2(50 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，得到呈白色固體狀之 1 - 16(17.8 g，28  mmol，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.37 (s, 1H) 6.84 (s, 1H) 5.24-5.41 (m, 6H) 4.64-4.70 (m, 3H) 4.22 (d, J= 17.8 Hz, 1H) 4.00 (s, 4H) 3.86 (m, 2H) 3.51-3.59 (m, 2H) 3.33 (s, 3H) 2.79 (br s, 4H) 1.69-1.86 (m, 4H) 1.42 (s, 9H)。 步驟 12 ：化合物 1-17 之通用程序
向 1 - 16(1 g，1.62 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaOMe (1.46 g，8.08 mmol，30%純度，5當量)及Pd(PPh 3) 4(186 mg，161 μmol，0.1當量)，接著加熱至60℃且攪拌1小時。隨後過濾所得反應混合物且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 1 - 17(13.05 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.87 (s, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 4.35-4.44 (m, 2 H) 4.01 (s, 4 H) 3.80-3.92 (m, 3 H) 3.46-3.61 (m, 3 H) 3.35-3.40 (m, 3 H) 2.79 (br s, 4 H) 1.72-1.85 (m, 4 H)。 步驟 13 ：化合物 1-18 之通用程序
使 1 - 17(0.8 g，1.74 mmol，1當量)於甲酸(8 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮以得到殘餘物。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色固體狀之 1 - 18(800 mg，粗物質)。LCMS (ESI-): m/z = 415.2 (M-H) -。 步驟 14 ：化合物 1-19 之通用程序
向2-二乙氧基磷醯基乙腈(957 mg，5.4 mmol，874 μL，1.5 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (216 mg，5.4 mmol，60%純度，1.5當量)且在0℃下在N 2下攪拌0.5小時。接著向此中添加1-18 (1.5 g，3.6 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液且在25℃下再攪拌2小時。用飽和NH 4Cl (水溶液)及1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，10 mL)之混合物淬滅所得懸浮液且在25℃下攪拌5分鐘。隨後用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取所得反應混合物。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之 1 - 19(2 g，粗物質)。 步驟 15 ：化合物 1-20 之通用程序
向 1 - 19(1.5 g，3.41 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.7 g，10%純度)，隨後用H 2(15 psi)吹掃。隨後將反應混合物加熱至40℃且攪拌12小時。所得反應混合物接著經矽藻土過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質。接著藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之 1 - 20(0.2 g，453 μmol，13%產率)。 1 - 20A及 1 - 20B藉由 1 - 20之SFC分離獲得(對掌性中心處之立體化學任意指定)。 步驟 16 ：化合物 1-21 之通用程序
在N 2氛圍下，向 1 - 20A或 1 - 20B(40 mg，90 μmol，1當量)於EtOH  (2 mL)中之溶液中添加NH 3-H 2O (12 mg，90 μmol，13 μL，26%純度，1當量)及雷尼-鎳(0.02 g)。用H 2(50 psi)吹掃反應混合物，隨後加熱至40℃且使其攪拌12小時。所得反應混合物接著經矽藻土過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 1 - 21A或 1 - 21B(40 mg，粗物質)。 步驟 17 ：實例 1 及 2 之通用程序
使 1 - 21A(20 mg，44 μmol，1當量)於4M HCl/二㗁烷(1 mL，89當量)中之溶液在20℃下攪拌1小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。粗物質接著藉由製備型HPLC純化，得到 實 例 1(5.8 mg，16 μmol，36%產率)。LCMS (ESI-): m/z = 356.1 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.88-9.61 (m, 1H), 7.77 (br s, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.37 (br t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.71 (br d, J= 6.3 Hz, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.11-0.88 (m, 2H)。
類似地，獲得實例2：LCMS (ESI-): m/z = 356.0 (M-H) -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.49 (s, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 2.93-3.03 (m, 1 H) 2.75-2.88 (m, 2 H) 2.64-2.71 (m, 2 H) 2.41 (s, 1 H) 1.86 (br dd, J =10.9, 3.3 Hz, 2 H) 1.63-1.76 (m, 1 H) 1.39-1.52 (m, 2 H) 0.91-1.11 (m, 2 H)。 實例 3 - 實例 22 ： 化合物根據 1 - 22 中所描述之程序使用適當胺製備。 步驟 1 ：化合物 1-22 之通用程序
向 1 - 18(100 mg，240 μmol，1當量)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加相應的胺(1當量)及NaBH 3CN (45 mg，720 μmol，12 µL，3當量)且在25℃下攪拌12小時。隨後在減壓下濃縮所得反應混合物，得到粗物質。粗物質隨後藉由HPLC純化，得到 1 - 22。藉由 1 - 22之SFC分離獲得鏡像異構物之分離。 步驟 2 ：實例 3 - 實例 22 之通用程序
在25℃下攪拌 1 - 22(1當量)於4 M HCl/乙酸乙酯(1 mL)中之溶液2小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。粗物質藉由HPLC純化(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um；移動相：[A：H 2O (NH 4HCO 3)，B：乙腈]；B：1-15%，8分鐘)，得到 實例 3 -
實例 22。
實例 LCMS 1 H NMR
3 LCMS (ESI-): m/z = 341.8 (M-H) - 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 6.68 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 2H)
4 LCMS (ESI-): m/z = 356.1 (M-H) - 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.64 (s, 1H) 4.43 (s, 2H) 3.51-3.62 (m, 1H) 2.82-2.90 (m, 2H) 2.81 (s, 6H) 2.27-2.46 (m, 4H) 1.49-1.60 (m, 2H)
5 LCMS (ESI+): m/z = 358.3 (M-H) 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.62 (s, 1H) 4.39-4.44 (m, 2H) 3.21-3.28 (m, 1H) 3.10-3.16 (m, 2H) 2.82-2.87 (m, 2H) 2.40-2.52 (m, 2H) 2.37 (br d, J= 7.2 Hz, 2H) 1.35-1.44 (m, 2H) 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
6 LCMS (ESI-): m/z = 328.1 (M-H) - 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.47 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.56-3.41 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.52-2.36 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.52-1.34 (m, 2H)
7 LCMS (ESI-): m/z = 328.1 (M-H) - 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 6.67 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 2H)
8 LCMS (ESI-): m/z = 329.0 (M-H)- 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 6.65 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.92 (br s, 1H), 3.02 (br dd, J= 8.7, 14.8 Hz, 1H), 2.86-2.70 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.38 (br t, J= 12.8 Hz, 1H), 2.03 (br s, 2H), 1.37 (br dd, J= 10.0, 19.9 Hz, 2H)
9 LCMS (ESI+): m/z = 384.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.60 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.05 (br s, 4H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.29 (br d, J= 3.2 Hz, 1H)
10 LCMS (ESI+): m/z = 424.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.80 (dt, J= 5.0, 2.3 Hz, 1 H) 8.38 (br d, J= 2.8 Hz, 2 H) 6.57 (s, 1 H) 4.19 (s, 2 H) 3.35 (br dd, J= 11.6, 8.0 Hz, 1 H) 2.98-3.10 (m, 1 H) 2.86-2.96 (m, 2 H) 2.67-2.81 (m, 2 H) 2.37 (br dd, J= 14.4, 13.0 Hz, 1 H) 2.19-2.30 (m, 2 H) 1.68-1.82 (m, 3 H) 1.53-1.63 (m, 4 H) 1.43-1.52 (m, 2 H) 1.22-1.36 (m, 2 H) 1.01-1.13 (m, 2 H)
11 LCMS (ESI-): m/z = 424.2 (M-H) - 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.94 (br d, J= 5.15 Hz, 1 H) 8.46 (br d, J= 4.39 Hz, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 3.31-3.39 (m, 1 H) 3.04 (br dd, J= 15.3, 7.5 Hz, 1 H) 2.91 (br d, J= 2.7 Hz, 2 H) 2.68-2.84 (m, 2 H) 2.34-2.42 (m, 1 H) 2.21-2.30 (m, 2 H) 1.69-1.82 (m, 3 H) 1.53-1.66 (m, 4 H) 1.43-1.53 (m, 2 H) 1.21-1.38 (m, 2 H) 1.02-1.13 (m, 2 H)
12 LCMS (ESI+): m/z = 398.2 (M+H) + 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.64 (br s, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.04 (br dd, J= 7.2, 15.1 Hz, 1H), 2.74 (br s, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.71 (br s, 2H), 1.55 (br s, 4H), 1.38-1.17 (m, 2H)
13 LCMS (ESI-): m/z = 384.1 (M-H) - 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 7.95 (br s, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.63 (br s, 1H), 3.03 (br dd, J =7.3, 14.8 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.16 (br s, 2H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)
14 LCMS (ESI-): m/z = 382.1 (M-H) - 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 10.36 (br s, 1H), 10.16-9.85 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 3H), 3.22-2.98 (m, 3H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.45-2.24 (m, 3H), 2.00-1.78 (m, 4H), 1.56-1.35 (m, 2H)
15 LCMS (ESI-): m/z = 382.1 (M-H) - 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.45 (br s, 1H), 10.10-9.86 (m, 1H), 6.69-6.56 (m, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 3.44 (br s, 3H), 3.20-3.01 (m, 3H), 2.88-2.67 (m, 2H), 2.44-2.26 (m, 3H), 2.03-1.78 (m, 4H), 1.61-1.36 (m, 2H)
16 LCMS (ESI+): m/z = 424.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 6.66 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.62-3.33 (m, 3H), 3.29-3.08 (m, 3H), 2.91-2.59 (m, 2H), 2.30 (br d, J =10.9 Hz, 3H), 2.20-1.96 (m, 5H), 1.95-1.70 (m, 3H), 1.53-1.28 (m, 2H)
17 LCMS (ESI+): m/z = 424.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 6.67 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.59-3.39 (m, 3H), 3.30-3.09 (m, 3H), 2.89-2.64 (m, 2H), 2.43-2.23 (m, 3H), 2.19-1.96 (m, 5H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.54-1.28 (m, 2H)
18 LCMS (ESI+): m/z = 358.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.63 (d, J =1.0 Hz, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 3.56 (m, 1 H) 2.83-2.90 (m, 2 H) 2.82 (s, 6 H) 2.24-2.47 (m, 4 H) 1.47-1.62 (m, 2 H)
19 LCMS (ESI+): m/z = 358.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.64 (s, 1 H) 4.43 (s, 2 H) 3.51-3.62 (m, 1 H) 2.82-2.90 (m, 2 H) 2.81 (s, 6 H) 2.27-2.46 (m, 4 H) 1.49-1.60 (m, 2 H)
20 LCMS (ESI+): m/z = 358.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.62 (s, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 3.23-3.28 (m, 1 H) 3.13 (d, J =7.2 Hz, 2 H) 2.84 (br t, J =4.6 Hz, 2 H) 2.32-2.51 (m, 4 H) 1.35-1.44 (m, 2 H) 1.32 (t, J =7.25 Hz, 3 H)
21 LCMS (ESI+): m/z = 358.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.62 (s, 1 H) 4.39-4.44 (m, 2 H) 3.21-3.28 (m, 1 H) 3.10-3.16 (m, 2 H) 2.82-2.87 (m, 2 H) 2.40-2.52 (m, 2 H) 2.37 (br d, J =7.2 Hz, 2 H) 1.35-1.44 (m, 2 H) 1.32 (t, J =7.2 Hz, 3 H)
22 LCMS (ESI-): m/z = 398.2 (M-H) - 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 6.68 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.46-2.27 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 6H)
實例 23 及實例 24 ： ( S )- 5 -( 1 - 氟 - 3 - 羥基 - 7 -(( 甲基胺基 ) 甲基 )- 6 , 7 , 8 , 9 - 四氫 - 5H - 苯并 [ 7 ] 輪烯 - 2 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物 及 ( R )- 5 -( 1 - 氟 - 3 - 羥基 - 7 -(( 甲基胺基 ) 甲基 )- 6 , 7 , 8 , 9 - 四氫 - 5H - 苯并 [ 7 ] 輪烯 - 2 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物 步驟 1 ：化合物 1-23 之通用程序
在0℃下向甲氧基甲基(三苯基)氯化鏻(1.98 g，5.76 mmol，1.5當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (1 M，11.53 mL，3當量)且在N 2下攪拌0.5小時。接著向其中添加 1 - 18(1.6 g，3.84 mmol，1當量)且升溫至25℃且再攪拌0.5小時。向反應混合物中添加H 2O (15 mL)，且隨後用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，隨後減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，乙酸乙酯/甲醇=1/0至3/1)純化，得到呈黃色固體狀之 1 - 23(1 g，2.25 mmol，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.89 (d, J= 4.38 Hz, 1H) 5.91 (d, J= 2.50 Hz, 1H) 5.28 (d, J= 1.13 Hz, 2H) 4.26 (s, 2H) 3.81-3.88 (m, 2H) 3.56 (br d, J= 5.13 Hz, 2H) 3.33 (s, 3H) 2.76 (br dd, J= 10.44, 4.94 Hz, 4H) 2.28-2.39 (m, 2H) 2.05-2.16 (m, 2H)。 步驟 2 ：化合物 1-24 之通用程序
向1-23 (0.3 g，674 μmol，1當量)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加TFA (837 mg，7.3 mmol，545 μL，10.8當量)且在0℃下攪拌15分鐘。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之 1 - 24(0.9 g，粗物質)。 步驟 3 ：化合物 1-25 之通用程序
向2M甲胺(33.8 mL，145當量)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加 1 - 24(0.2 g，464 μmol，1當量)及二異丙基乙胺(120 mg，929 μmol，161 μL，2當量)且在25℃下攪拌0.5小時。接著向此中添加NaBH 3CN (58 mg，929 μmol，2當量)且再攪拌0.5小時。向所得反應混合物中添加1M HCl (0.5 mL)及H 2O (15 mL)，接著用CH 2Cl 2(5 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。 步驟 4 ： 化合物 1-25A 及 1-25B 之通用程序
粗物質藉由HPLC純化，得到呈黃色固體狀之 1 - 25(0.02 g，44 μmol，9%產率)。 1 - 25A及 1 - 25B藉由SFC分離 1 - 25獲得(對掌性中心處之立體化學任意指定)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.89 (s, 1H) 5.28 (s, 2H) 4.23 (s, 2H) 3.82-3.88 (m, 2H) 3.52-3.58 (m, 2H) 3.33 (s, 3H) 3.20 (br dd, J= 14.88, 7.0 Hz, 1H) 2.80 - 2.92 (m, 4H) 2.72 (s, 3H) 2.43-2.55 (m, 1H) 1.95-2.15 (m, 3H) 1.06-1.23 (m, 2H)。 步驟 5 ：實例 23 及 24 之通用程序
使 1 - 25A(20 mg，44 μmol，1當量)於4M HCl/EtOAc (1 mL)中之溶液在20℃下攪拌0.5小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物用乙酸乙酯(0.5 mL)濕磨，得到呈白色固體狀之 實例 23(5 mg，12 μmol，26%產率)。LCMS (ESI+): m/z = 358.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (br d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.25 (br d, J= 1.8 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.99 (br dd, J= 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.72 (br d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.54-2.58 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.86-2.03 (m, 3H), 1.00-1.14 (m, 2H)。
實例24：LCMS (ESI+): m/z = 358.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.88 (br d, J= 1.88 Hz, 1H), 8.36 (br d, J= 1.8 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.22 (s, 2H),  2.97 (br dd, J= 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.71-2.80 (m, 4H), 2.54-2.56 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 3H), 1.05-1.08 (m, 2H)。 實例 25 ： 5 -( 1 - 氟 - 3 - 羥基 - 8 -( 異戊基胺基 )- 6 , 7 , 8 , 9 - 四氫 - 5H - 苯并 [ 7 ] 輪烯 - 2 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物 實例 26 及實例 27 ： ( S )- 5 -( 1 - 氟 - 3 - 羥基 - 8 -( 異戊基胺基 )- 6 , 7 , 8 , 9 - 四氫 - 5H - 苯并 [ 7 ] 輪烯 - 2 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物 及 ( R )- 5 -( 1 - 氟 - 3 - 羥基 - 8 -( 異戊基胺基 )- 6 , 7 , 8 , 9 - 四氫 - 5H - 苯并 [ 7 ] 輪烯 - 2 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物 步驟 1 ：化合物 25-2 之通用程序
向 25 - 1(20 g，97.55 mmol，1當量)、丁-3-烯酸(20.6 g，239 mmol，2.46當量)、三鄰甲苯基膦(5.94 g，19.5 mmol，0.2當量)及三乙胺(49.3 g，487 mmol，67 mL，5當量)於DMA (200 mL)中之溶液添加Pd(OAc) 2(2.19 g ，9.75mmol，0.1當量)，隨後加熱至120℃且在N 2下攪拌12小時。隨後向所得反應混合物中添加鹽水(400 mL)，隨後用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(800 mL×5)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1至0/1)純化，得到呈黃色油狀物之 25 - 2(18.1 g，86.11 mmol，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.77-6.70 (m, 2H), 6.55 (td, J= 2.3, 10.6 Hz, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 6.40-6.30 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (dd, J= 1.1, 6.9 Hz, 2H)。 步驟 2 ：化合物 25-3 之通用程序
在N 2下向 25 - 2(18.1 g，86 mmol，1當量)於THF (300 mL)中之溶液中添加Pd/C (6 g，10%純度)。隨後用加熱至50℃之H 2(50 psi)吹掃反應混合物且攪拌12小時。隨後過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之 25 - 3(14.2 g，66.91 mmol，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.59 (s, 1H), 6.55-6.47 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.89 (五重峰, J= 7.5 Hz, 2H)。 步驟 3 ：化合物 25-4 之通用程序
將 25 - 3(14.2 g，66 mmol，1當量)於PPA (71 g)中之溶液加熱至100℃且攪拌5小時。隨後向所得反應混合物中添加飽和NaOH (水溶液) (500 mL)且攪拌額外5分鐘。接著用乙酸乙酯(400 mL×3)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(1 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=4/1至2/1)純化，得到呈黃色固體狀之 25 - 4(4.86 g，25 mmol，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.69 (s, 1H), 6.60 (dd, J= 2.4, 13.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.06 (五重峰, J= 6.3 Hz, 2H)。 步驟 4 ：化合物 25-5 之通用程序
向 25 - 4(4.7 g，24.20 mmol，1當量)於甲苯(47 mL)中之溶液中添加AlCl 3(9.68 g，72.6 mmol，3.97 mL，3當量)，隨後加熱至110℃且攪拌30分鐘。隨後將反應混合物傾入冰水(w/w=1/1，40 mL)中且再攪拌5分鐘。接著用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。接著藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1，Rf=0.3)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之 25 - 5(3.5 g，19.4 mmol，80%產率)。 步驟 5 ：化合物 25-6 之通用程序
向 25 - 5(2.1 g，11.6 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加BnBr (2.39 g，13.9 mmol，1.66 mL，1.2當量)及K 2CO 3(3.22 g，23 mmol，2當量)且在25℃下攪拌2小時。隨後向所得反應混合物中添加H 2O (30 mL)，隨後用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(15 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至25/1)純化，得到呈黃色油狀之 25 - 6(3 g，11.10 mmol，95%產率)。 步驟 6 ：化合物 25-7 之通用程序
向 25 - 6(4 g，14.8 mmol，1當量)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加甲基(三苯基)溴化鏻(12.6 g，35.52 mmol，2.4當量)，接著1M t-BuOK(35.5 mL，2.4當量)，接著在20℃下在N 2下攪拌0.5小時。向所得反應混合物中添加H 2O (30 mL)，隨後用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(45 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。接著藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1，Rf=0.4)純化粗物質，得到呈黃色油狀物之 25 - 7(3.9 g，14.5 mmol，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50-7.31 (m, 5H), 6.61 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 2.5, 13.7 Hz, 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.67 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.10 (m, 5H)。 步驟 7 ：化合物 25-8 之通用程序
向 25 - 7(2.9 g，10.8 mmol，1當量)於MeOH (45 mL)中之溶液中添加[羥基(苯基)-λ3-碘代烷基]4-甲基苯磺酸酯(4.24 g，10.81 mmol，1當量)且在20℃下攪拌1小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=24/1)純化，得到呈黃色固體狀之 25 - 8(1.5 g，5.28 mmol，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50-7.31 (m, 5H), 6.70-6.55 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.54 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.00 (五重峰, J= 6.8 Hz, 2H)。 步驟 8 ：化合物 25-9 之通用程序
向 25 - 8(450 mg，1.58 mmol，1當量)於DCE (10 mL)中之溶液中添加3-甲基丁-1-胺(206.93 mg，2.37 mmol，275.91 µL，1.5當量)且在25℃下攪拌1小時。接著向此中添加NaBH(OAc) 3(1.01 g，4.75 mmol，3當量)且再攪拌2小時。隨後向所得反應混合物中添加H 2O (10 mL)，隨後用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之 25 - 9(560 mg，粗物質)。 步驟 9 ：化合物 25-10 之通用程序
向 25 - 9(560 mg，1.58 mmol，1當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加Boc 2O (688 mg，3.15 mmol，723 µL，2當量)及三乙胺(478 mg，4.7 mmol，657 µL，3當量)，且在25℃下攪拌12小時。向所得反應混合物中添加H 2O (20 mL)，隨後用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3%乙酸乙酯)純化粗物質，得到呈黃色油狀物之 25 - 10(580 mg，1.27mmol，80%產率)。 步驟 10 ：化合物 25-11 之通用程序
在-78℃下向 25 - 10(580 mg，1.2 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.5 M n-BuLi (1.02 mL，2當量)，隨後在N 2下攪拌1小時。隨後向此中添加I 2(646 mg，2.55 mmol，512 µL，2當量)於THF (5 mL)中之溶液且再攪拌1小時。所得懸浮液用飽和NH 4Cl (水溶液) (15 mL)淬滅，隨後用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1，Rf=0.4)純化，得到呈白色固體狀之 25 - 11(380 mg，653 μmol，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.14 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 3.54-2.51 (m, 7H), 2.37-1.85 (m, 3H), 1.53-1.20 (m, 13H), 0.94 (dd, J= 0.8, 6.6 Hz, 6H)。 步驟 11 ：化合物 25-12 之通用程序
向 25 - 11(180 mg，309 μmol，1當量)於1,4-二㗁烷(9 mL)中之溶液中添加2-胺基乙酸三級丁酯(60 mg，464 μmol，1.5當量)及Cs 2CO 3(201 mg，619 μmol，2當量)，接著真空脫氣且用N 2吹掃3次。接著向此中添加BrettPhos Pd G3 (28 mg，30 μmol，0.1當量)且再次在真空下脫氣且用N 2再吹掃3次。隨後將反應混合物加熱至90℃且攪拌16小時。隨後在減壓下濃縮所得反應混合物，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈黃色固體狀之 25 - 12(130 mg，222 μmol，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54-7.21 (m, 5H), 6.52-6.24 (m, 1H), 5.13-4.93 (m, 2H), 3.49-2.43 (m, 7H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.77-1.43 (m, 10H), 1.42-1.35 (m, 10H), 0.88-0.82 (m, 6H)。 步驟 12 ：化合物 25-13 之通用程序
向N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(135 mg，957 μmol，83 µL，2當量)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯-1-醇(55 mg，957 μmol，65 µL，2當量)且在0℃下在N2下攪拌0.5小時。接著向此中添加 25 - 12(280 mg，478 μmol，1當量)及三乙胺(145 mg，1.44 mmol，199 µL，3當量)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液且再攪拌0.5小時。隨後使反應混合物升溫至25℃且再攪拌1小時。向所得反應混合物中添加H 2O (20 mL)，隨後用CH 2Cl 2(20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之 25 - 13(400 mg，粗物質)。 步驟 13 ：化合物 25-14 之通用程序
向 25 - 13(50 mg，66 μmol，1當量)與MeOH (1 mL)之混合物中添加NaOMe (60 mg，334 μmol，30%純度，5當量)、Pd(PPh 3) 4(7.7 mg，6.7 μmol，0.1當量)，接著加熱至60℃且在N 2下攪拌1小時。隨後向所得反應混合物中添加0.5M HCl (5 mL)，隨後用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之 25 - 14(45 mg，粗物質)。 步驟 14 ：化合物 25-15 之通用程序
使 25 - 14(45 mg，76 μmol，1當量)於HCl/乙酸乙酯(3 mL)中之混合物在25℃下攪拌0.5小時。隨後減壓濃縮所得反應混合物，得到呈黃色油狀物之 25 - 15(40 mg，76 μmol，99%產率，HCl)。 步驟 15 ：實例 25 之通用程序
向 25 - 15(30 mg，61 μmol，1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C(10 mg，10%純度)，接著用H 2(15 psi)吹掃且在25℃下攪拌16小時。隨後將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由製備型HPLC純化，得到 實例 25(3.3 mg，8.3 μmol，13%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.59 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.25-3.00 (m, 4H), 2.96-2.70 (m, 3H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.57 (td, J= 6.0, 10.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。 步驟 16 ：實例 26 及 27 之通用程序
實例26及實例27藉由SFC分離 實 例 25獲得(對掌性中心處之立體化學任意指定)。
實例26：LCMS (ESI-): m/z = 398.2 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 6.67 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.20 (br d, J= 14.9 Hz, 1H), 3.16-2.97 (m, 3H), 2.77 (br d, J= 4.5 Hz, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.72-1.43 (m, 4H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
實例27：LCMS (ESI-): m/z = 398.2 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 6.62 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.15 (br d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.10-2.91 (m, 3H), 2.72 (br d, J= 4.1 Hz, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.64-1.41 (m, 4H), 0.84 (d, J= 6.5 Hz, 6H) 實例 28 ： 5 -( 1 - 氟 - 3 - 羥基 - 8 -( 異戊基 ( 甲基 ) 胺基 )- 6 , 7 , 8 , 9 - 四氫 - 5H - 苯并 [ 7 ] 輪烯 - 2 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物
向 實例 25(15 mg，31 μmol，1當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加甲醛(115 mg，1.5 mmol，105 uL，40%純度，50當量)及Pd/C (10 mg，10%純度)，隨後用H 2(15 psi)吹掃且在25℃下攪拌1小時。隨後將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質。接著藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之 實例 28(2.0 mg，4.6 μmol，15%產率，95%)。LCMS (ESI-): m/z = 412.2 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.58 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.28-3.11 (m, 3H), 2.99-2.63 (m, 6H), 2.33-1.95 (m, 3H), 1.79-1.40 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實例 29 ： 5 -( 1 - 氟 - 3 - 羥基 - 6 , 7 , 8 , 9 - 四氫 - 5H - 苯并 [ 7 ] 輪烯 - 2 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物 步驟 1 ：化合物 29-2 之通用程序
向 29 - 1(3 g，19.4 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加(E)-4-二乙氧基磷醯基丁-2-烯酸甲酯(6.9 g，29 mmol，1.5當量)及NaH (1.17 g，29 mmol，60%純度，1.5當量)，隨後在N 2下冷卻至0℃。接著將其加熱至80℃且攪拌16小時。所得反應混合物用飽和NH 4Cl (水溶液) (50 mL)淬滅，隨後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之 29 - 2(10.5 g，44 mmol，25%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43 (ddd, J= 1.6, 8.7, 15.3 Hz, 1H), 6.86-6.75 (m, 4H), 6.58 (td, J= 2.2, 10.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)。 步驟 2 ：化合物 29-3 之通用程序
向 29 - 2(3.5 g，14.8 mmol，1當量)於THF (80 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.5 g，10%純度)，隨後用H 2(15 psi)吹掃且在25℃下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之 29 - 3(10.8 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.55-6.39 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.59 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.37-2.31 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 4H)。 步驟 3 ：化合物 29-4 之通用程序
在-5℃下，向 29 - 3(3.6 g，14.9 mmol，1當量)於H 2O (9 mL)、MeOH (18 mL)及THF (18 mL)中之溶液中添加LiOH-H 2O (855 mg，20.3 mmol，1.36當量)。隨後使反應混合物升溫至25℃且攪拌12小時。在減壓下濃縮所得反應混合物，隨後再懸浮於H 2O (50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。水層用2N HCl (水溶液)調節至pH=2至3，接著用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，經Na 2SO 4乾燥，接著過濾且減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之 29 - 4(10.2 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.59-6.39 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 1.68 (td, J= 3.5, 7.0 Hz, 4H)。 步驟 4 ：化合物 29-5 之通用程序
向 29 - 4(3.4 g，15.03 mmol，1當量)於氯苯(35 mL)中之溶液中添加PPA (3.4 g)，接著加熱至80℃且攪拌12小時。在減壓下濃縮所得反應混合物，接著再懸浮於乙酸乙酯(70 mL)中且用1N NaOH (水溶液) (30 mL)，接著鹽水(30 mL)洗滌。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之 29 - 5(5.5 g，26.4 mmol，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.62-6.40 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 3H), 2.81 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 2.73 (br t, J= 6.2 Hz, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H)。 步驟 5 ：化合物 29-6 之通用程序
在N 2下，向 29 - 5(1.1 g，5.28 mmol，1當量)於TFA (11 mL)中之溶液中逐滴添加三乙基矽烷(3.07 g，26.4 mmol，4.2 mL，5當量)。隨後將反應混合物加熱至60℃且攪拌12小時。向所得反應混合物中添加H 2O (25 mL)，隨後用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至99/1)純化，得到呈棕色油狀物之 29 - 6(2.7 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.58-6.33 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.85-2.68 (m, 4H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 4H)。 步驟 6 ：化合物 29-7 之通用程序
在0℃下，向 29 - 6(0.9 g，4.63 mmol，1當量)於CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液中逐滴添加BBr 3(5.8 g，23.1 mmol，2.23 mL，5當量)且在N 2下攪拌30分鐘。將所得反應混合物傾入1M HCl (50 mL)中且攪拌5分鐘，隨後用CH 2Cl 2(50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至9/1)純化，得到呈無色油狀物之 29 - 7(2.4 g，13.32 mmol，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.48-6.30 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 2.85-2.62 (m, 4H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.61 (tdd, J= 5.6, 10.9, 16.6 Hz, 4H)。 步驟 7 ：化合物 29-8 之通用程序
在0℃下，向 29 - 8(0.44 g，2.4 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加1-(氯甲氧基)-2-甲氧基-乙烷(456 mg，3.6 mmol，418 μL，1.5當量)及NaH (195 mg，4.8 mmol，60%純度，2當量)。隨後使反應混合物升溫至25℃且攪拌12小時。所得反應混合物用飽和NH 4Cl (水溶液) (20 mL)淬滅，隨後用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。隨後藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5:1，Rf=0.52)純化粗物質，得到呈棕色油狀物之 29 - 8(2.35 g，8.7 mmol，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.68-6.57 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.82 (dd, J= 3.9, 5.4 Hz, 2H), 3.57 (dd, J= 3.8, 5.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.76 (br dd, J= 3.4, 7.2 Hz, 4H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.61 (dt, J= 5.1, 10.1 Hz, 4H)。 步驟 8 ：化合物 29-9 之通用程序
在0℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(494 mg，3.5 mmol，594 μL，2當量)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加2.5 M n-BuLi (1.40 mL，2當量)且在N 2下攪拌0.5小時。隨後將反應混合物冷卻至-78℃且添加 29 - 8(470 mg，1.75 mmol，1當量)於THF (5 mL)及 N , N , N', N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(305 mg，2.63 mmol，396 μL，1.5當量)中之溶液，接著再攪拌2小時。隨後向反應混合物中添加I 2(1.11 g，4.38 mmol，882 μL，2.5當量)於THF (5 mL)中之溶液且再攪拌10分鐘。用飽和NH 4Cl (水溶液)及1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，20 mL)之混合物淬滅所得懸浮液且在25℃下攪拌5分鐘。隨後用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取所得反應混合物。經合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。隨後藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10:1，Rf=0.45)純化粗物質，得到呈棕色油狀物之 29 - 9(3 g，7.61 mmol，86%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.73 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.89-2.69 (m, 4H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 4H)。 步驟 9 ：化合物 29-10 之通用程序
向 29 - 9(1.5 g，3.80 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加2-胺基乙酸三級丁酯(748 mg，5.7 mmol，1.5當量)及Cs 2CO 3(2.48 g，7.61 mmol，2當量)，接著真空脫氣且用N 2吹掃3次。接著向此中添加二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基-苯基)苯基]磷烷(204 mg，380 μmol，0.1當量)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基-氧基-鈀、二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]-磷烷(344 mg，380 μmol，0.1當量)且再次真空脫氣且用N 2吹掃3次。隨後將反應混合物加熱至90℃且攪拌16小時。向所得反應混合物中添加H 2O (30 mL)，隨後用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1)純化，得到呈棕色油狀物之 29 - 10(2.1 g，5.28 mmol，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.69 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.95 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 3.86 (dd, J= 3.8, 5.5 Hz, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.78-2.65 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。 步驟 10 ：化合物 29-11 之通用程序
向 N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(1.44 g，10.19 mmol，884 µL，4.5當量)於CH 2Cl 2(15 mL)中之溶液中添加丙-2-烯-1-醇(591 mg，10.19 mmol，692 µL，4.5當量)且在0℃下在N 2下攪拌0.5小時。接著向此中添加 29 - 10(0.9 g，2.26 mmol，1當量)及 N , N-二乙基乙胺(458 mg，4.53 mmol，630 μL，2當量)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液且攪拌額外0.5小時。向所得反應混合物中添加H 2O (30 mL)，隨後用CH 2Cl 2(30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀物之 29 - 11(1.5 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.80 (s, 1H), 6.04-5.82 (m, 1H), 5.38 (dd, J= 1.4, 17.1 Hz, 1H), 5.30-5.25 (m, 2H), 4.68 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 3.86 (td, J= 3.7, 5.7 Hz, 2H), 3.55 (dt, J= 3.5, 5.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.84-2.70 (m, 4H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。 步驟 11 ：化合物 29-12 之通用程序
向 29 - 11(0.5 g，891 μmol，1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOMe (481 mg，2.68 mmol，30%純度，3當量)及Pd(PPh 3) 4(30 mg，26 μmol，0.03當量)，接著加熱至60℃且在N 2下攪拌2小時。藉由添加1M HCl (30 mL)淬滅所得懸浮液，隨後用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之 29 - 12(1.1 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.82 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.86 (dd, J= 3.6, 5.4 Hz, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.47-3.32 (m, 3H), 2.84-2.72 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.64 (br dd, J= 5.4, 11.0 Hz, 4H)。 步驟 12 ：化合物實例 29 之通用程序
使 29 - 12(500 mg，1.24 mmol，1當量)於4M HCl/二㗁烷(20 mL，64當量)中之溶液在25℃下攪拌30分鐘。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。粗物質接著藉由製備型HPLC純化，得到 實例 29(212 mg，653 μmol，26%產率)。LCMS (ESI-): m/z = 313.1 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.54 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.76-2.58 (m, 4H), 1.76 (br d, J= 4.1 Hz, 2H), 1.61-1.46 (m, 4H)。 實例 30 ： 5 -( 6 - 氟 - 8 - 羥基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物 步驟 1 ：化合物 30-2 之通用程序
向 30 - 1(200 g，858 mmol，1當量)於CH 2Cl 2(1 L)中之溶液中添加(COCl) 2(163.4 g，1.29 mol，112 mL，1.5當量)及DMF (12.5 g，171.6 mmol，13.2 mL，0.2當量)，且在0℃下在N 2下攪拌1小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀物之 30 - 2(220 g，粗物質)。LCMS (ESI+): m/z = 245.1/247.1 (M-OCl+MeOH) +。 步驟 2 ：化合物 30-3 之通用程序
在0℃下，向AlCl 3(349.9 g，2.62 mol，143 mL，3當量)於CH 2Cl 2(1.5 L)中之溶液中添加於CH 2Cl 2(500 mL)中之 30 - 2(220 g，874 mmol，1當量)。隨後使反應混合物攪拌1小時，繼而添加乙烯，隨後再攪拌2小時。隨後向其中添加H 2O (1 L)，隨後用CH 2Cl 2(1.2 L×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到 30 - 3(130 g，534.82 mmol，61%產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ 7.21 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.08 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H)。 步驟 3 ：化合物 30-4 之通用程序
向 30 - 3(130 g，534 mmol，1當量)於MeOH (1.3 L)中之溶液中添加NH 2OH-HCl (55.7 g，802 mmol，1.5當量)及NaOAc (87.7 g，1.07 mol，2當量)且在25℃下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮所得反應混合物以移除MeOH。向其中添加H 2O (300 mL)，隨後用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。用石油醚濕磨粗物質，得到呈淡固體狀之 30 - 4(100 g，387 mmol，72%產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ 9.02-8.39 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H)。 步驟 4 ：化合物 30-5 之通用程序
在0℃下，在N 2下，向 30 - 4(6 g，23.25 mmol，1當量)於CH 2Cl 2(60 mL)中之溶液中逐滴添加1M DIBALH (116 mL，5當量)。隨後使反應混合物在25℃下攪拌2小時。隨後使反應混合物冷卻至0℃且添加於H 2O (20 mL)中之NaF (9.7 g，232 mmol，9.7 mL，10當量)。隨後使反應混合物升溫至25℃且再攪拌2小時。用飽和NH 4Cl (水溶液)與1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，100 mL)之混合物淬滅所得懸浮液，且在25℃下攪拌5分鐘。隨後用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取所得反應混合物。經合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。接著藉由HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之 30 - 5(1 g，4.10 mmol，17%產率)。 1H NMR (CD 3OD) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 4H), 3.22-3.17 (m, 4H)。 步驟 5 ：化合物 30-6 之通用程序
向 30 - 5(0.5 g，2.05 mmol，1當量)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加Boc 2O (894 mg，4.1 mmol，941，2當量)及DMAP (25.02 mg，204.83 µmol，0.1當量)，隨後在25℃下攪拌12小時。用飽和NH 4Cl (水溶液)及1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，10 mL)之混合物淬滅所得懸浮液且在25℃下攪拌5分鐘。隨後用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取所得反應混合物。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈黃色油狀物之 30 - 6(0.7 g，2.03 mmol，99%產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ 7.12-7.07 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。 步驟 6 ：化合物 30-8 之通用程序
向 30 - 6(0.7 g，2.03 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加 30 - 7(1.03 g，4.07 mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl 2(148 mg，203 μmol，0.1當量)及KOAc (798 mg，8.1 mmol，4當量)，隨後在N 2下加熱至90℃持續2小時。用飽和NH 4Cl (水溶液)及1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，10 mL)之混合物淬滅所得懸浮液且在25℃下攪拌5分鐘。隨後用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取所得反應混合物。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之 30 - 8(1.3 g，粗物質)。 1H NMR (CDCl 3) δ 7.34-7.30 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.26 (s, 12H)。 步驟 7 ：化合物 30-9 之通用程序
向 30 - 8(1.2 g，3.07 mmol，1當量)於丙酮(20 mL)中之溶液中添加於H 2O (20 mL)中之過硫酸氫鉀(3.77 g，6.13 mmol，2當量)，接著在0℃下攪拌0.5小時。向其中添加H 2O (50 mL)，隨後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈無色油狀物之 30 - 9。 1H NMR (CDCl 3) δ 6.49-6.43 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 4H), 2.89-2.82 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。 步驟 8 ：化合物 30-10 之通用程序
向 30 - 9(0.7 g，2.49 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (199 mg，4.9 mmol，60%純度，2當量)，接著在0℃下在N 2下攪拌0.5小時。隨後向反應混合物中添加MEMCl (464 mg，3.73 mmol，426 μL，1.5當量)，隨後升溫至25℃且再攪拌12小時。用飽和NH 4Cl (水溶液)及1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，20 mL)之混合物淬滅所得懸浮液且在25℃下攪拌5分鐘。隨後用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取所得反應混合物。經合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之 30 - 10(0.7 g，1.89 mmol，76%產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ 6.69-6.61 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.87 (br d, J= 4.8 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H)。 步驟 9 ：化合物 30-11 之通用程序
在0℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(497 mg，3.5 mmol，597 μL，2當量)於THF (6 mL)中之溶液中逐滴添加2.5 M n-BuLi (1.41 mL，2當量)，接著在N 2下攪拌0.5小時。隨後使反應混合物冷卻至-78℃，隨後添加於THF (3 mL)中之 30- 10(0.65 g，1.76 mmol，1當量)，接著添加四甲基乙二胺(306 mg，2.64 mmol，398 μL，1.5當量)且再攪拌2小時。隨後向此中添加於THF (1.5 mL)中之I 2(1.12 g，4.4 mmol，886 μL，2.5當量)。隨後使反應混合物升溫至25℃且再攪拌1小時。用飽和NH 4Cl (水溶液)與1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，10 mL)之混合物淬滅所得懸浮液，且在25℃下攪拌5分鐘。隨後用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取所得反應混合物。經合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之 30 - 11(0.71 g，1.43 mmol，81%產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ 6.73 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。 步驟 10 ：化合物 30-13 之通用程序
向 30 - 11(0.65 g，1.31 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(7 mL)中之溶液中添加 30 - 12(258 mg，1.97 mmol，1.5當量)、Cs 2CO 3(1.28 g，3.94 mmol，3當量)、XPhos (125.12 mg，262.46 μmol，0.2當量)及BrettPhos Pd G 3(118 mg，131 μmol，0.1當量)，接著在N 2下加熱至90℃持續48小時。用飽和NH 4Cl (水溶液)及1M Na 2S 2O 3(水溶液) (1:1，15 mL)之混合物淬滅所得懸浮液且在25℃下攪拌5分鐘。隨後用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取所得反應混合物。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到粗物質。粗物質隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈黃色油狀物之 30 - 13(0.5 g，1.0 mmol，76%產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ 6.70 (br s, 1H), 5.26 (br s, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.64-3.48 (m, 6H), 3.47-3.33 (m, 3H), 3.07-2.64 (m, 4H), 1.67-1.41 (m, 18H)。 步驟 11 ：化合物 30-14 之通用程序
向 N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(191 mg，1.35 mmol，117 µL，1.5當量)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯-1-醇(157 mg，2.7 mmol，184 µL，3當量)且在0℃下攪拌0.5小時。接著使反應混合物升溫至25℃，接著添加於CH 2Cl 2(2 mL)中之 30 - 13(0.45 g，902 μmol，1當量)及二異丙基乙胺(116 mg，902 μmol，157 μL，1當量)且再攪拌1小時。隨後向反應混合物中添加H 2O (5 mL)，隨後用CH 2Cl 2(5 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之 30 - 14(0.5 g，粗物質)。 步驟 12 ：化合物 30-15 之通用程序
向 30 - 14(0.3 g，453 μmol，1當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOMe (408 mg，2.27 mmol，30%純度，5當量)及Pd(PPh 3) 4(52 mg，45 μmol，0.1當量)，接著在N 2下加熱至60℃持續1小時。隨後向反應混合物中添加H 2O (5 mL)，隨後用CH 2Cl 2(5 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且減壓濃縮，得到 30 - 15。 1H NMR (CD 3OD) δ 6.90 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 6H), 3.34-3.32 (m, 3H), 3.00-2.87 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。 步驟 13 ：化合物實例 30 之通用程序
使 30 - 15(0.15 g，297 μmol，1當量)於4 M HCl/EtOAc (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。將所得反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗物質藉由HPLC純化，得到 實例 30(0.1 g)。LCMS (ESI-): m/z = 314.0 (M-H) -. 1H NMR (D 2O) δ 6.64 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.26 (br t, J= 9.4 Hz, 4H), 3.09 - 3.02 (m, 4H)。 實例 31 ： 5 -( 6 - 氟 - 8 - 羥基 - 3 -( 4 - 甲基戊基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物
向 實例 30(0.15 g，475 μmol，1當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加 30 - 16(71 mg，713 μmol，1.5當量)及二異丙基乙胺(61 mg，475 μmol，82 μL，1當量)且在25℃下攪拌1小時。接著向此中添加NaBH 3CN (119 mg，1.9 mmol，4當量)且攪拌額外12小時。
將所得反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗物質藉由HPLC純化，得到 實例 31(22 mg)。LCMS (ESI+): m/z = 400.3 (M+H) +. 1H NMR (D 2O) δ 6.68 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.37 (br s, 4H), 3.19 - 3.04 (m, 6H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 0.85 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。 實例 33 ： 5 -( 6 - 氟 - 8 - 羥基 - 3 -( 4 - 甲基戊基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 )- 1 , 2 , 5 - 噻二唑啶 - 3 - 酮 1 , 1 - 二氧化物
實例33如上文實例中之任一者中所描述來合成。LCMS (ESI-): m/z = 384.1 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 (s, 1 H), 6.59 (s, 1H), 3.91 (s, 2 H), 2.94-2.97 (m, 2 H), 2.64-2.66 (m, 6H), 2.32 (m, 1H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.50-1.52 (m, 3H), 1.22-1.23 (m, 3H), 1.01 (m, 2H)。 實例 A ： 用於測定 PTPN2 抑制劑之效力的酶分析
在活體外酶分析中使用未標記之全長人類PTPN2 (TC45) (1-387)蛋白質測定化合物活性。在大腸桿菌中產生PTPN2作為GST-TEV融合物且藉由TEV消化移除GST，隨後再純化以產全長PTPN2 (SEQ ID 1)。PTPN2酶在分析緩衝液(50 mM HEPES pH7.5、0.2 mM EDTA、1mM DTT、0.02% Brij-35、0.02% BSA)中稀釋至0.5 nM之最終濃度且添加至黑色384孔非結合培養盤(Greiner, 781900)中。隨後使用Tecan D300e分配器添加化合物。在室溫下培育10分鐘之後，將DiFMUP受質(ThermoFisher，D22065)添加至100 µM之最終濃度。將培養盤轉移至SpectraMax培養盤讀取器(Molecular Devices)，且在室溫下培育30分鐘之後量測螢光強度(激發358、發射455)。各盤包括100%抑制對照(無酶)及0%抑制對照(DMSO)，自其計算測試化合物之抑制%。使用四參數曲線擬合以自抑制資料%測定IC 50值。 實例 B ： B16F10 細胞生長抑制分析
使用干擾素γ (IFNγ)誘導之細胞生長抑制分析，在Agilent xCELLigence即時細胞分析平台(RTCA)上用鼠類B16F10黑色素瘤細胞株測定化合物活性。在採取阻抗(掃描)初始量測之前，在37℃下在潮濕保溫箱中用50 µL之分析培養基(DMEM+10% FBS, Gibco 10566-024, Gibco 10082-147)預平衡RTCA E-Plate View 96培養盤(Agilent, 300601010)。在分析培養基中培養之B16F10細胞在37℃下用TrypLE Express (Gibco 12605-010)解離五分鐘，在3體積之分析緩衝液中稀釋，在室溫下在500xg下離心5分鐘，隨後在分析培養基中將細胞稀釋至7,700個細胞/毫升，在分析盤之內60個孔中接種130 µL/孔(1,000個細胞/孔)，且添加150 µL分析培養基至該盤之外孔。細胞在室溫下培育20分鐘以允許細胞靜置，隨後將其置放於xCELLigence讀取器中且在37℃下培育隔夜，每15分鐘掃描孔。在24小時之後，暫停孔讀數，自培育箱移出盤且使用Tecan D300e分配器添加化合物。所有孔均歸一化至0.5% DMSO之最終濃度。在37℃下培育30分鐘後，在分析培養基中將重組小鼠IFNγ (R&D Systems™ 485MI100)經稀釋至10 ng/mL，且將20 µL添加至分析孔中(1 ng/mL最終濃度)。將分析盤置放於xCELLigence讀取器中且每15分鐘掃描。48小時之後，將孔讀數歸一化至緊接在先前化合物添加之時間點且藉由RTCA軟體計算生長曲線下面積(AUC)且導出。使用四參數曲線擬合以使用各化合物濃度之抑制%來測定化合物IC 50值，該濃度使用DMSO媒劑與IFNγ處理作為基線(0%抑制)及陽性對照PTPN2抑制劑與IFNγ處理作為100%抑制進行計算。
來自實例A及實例B之資料於表3中示出。 表 3
實例 全長PTPN2 DiFMUP 分析：AVG IC 50(µM) B16 IFNγ 介導之生長抑制分析：AVG IC 50(µM)
1 0.00507
2 0.176
3 0.0165 5.14
4 0.0149 2.89
5 0.0175 2.49
6 0.00567 1.63
7 0.444 ＞ 100
8 0.0473 1.59
9 0.0216 4.15
10 0.005 6.63
11 0.149 ＞100
12 0.0198 4.06
13 0.0853 ＞100
14 0.0136 15.2
15 0.0795 16.8
16 0.0107 6.66
17 0.093 13.5
18 0.879 ＞100
19 0.0124 2.69
20 0.0127 4.13
21 0.374 54
22 0.0245   
23 0.002 2.16
24 0.075   
25 0.0259 7.08
26 0.0198 5.02
27 0.215 ＞ 71.1
28 0.0399 ＞ 61.2
29 0.109 13.6
30 0.00228 0.996
31 0.00106 1.73
32 0.0469 14.9
33 0.0211

Claims (38)

  1. 一種式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(I) 其中： 環A為7員至15員環烷基或包含1至4個選自O、S及N之雜原子的7員至15員雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代； 或同一原子上之兩個R 1結合在一起形成側氧基； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 1a結合在一起形成側氧基； n為0至6； X為CR X或N； R X為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y為CR Y或N； R Y為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Z為CR Z或N； R Z為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； W為CR W或N； R W為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地且視情況經一或多個R取代； 或R c及 Rd與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-S(=O)C 1-C 6烷基、-S(=O) 2C 1-C 6烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 6烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R一起形成側氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中環A為7員至8員環烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中環A為7員環烷基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中環A為包含1至4個選自O、S及N之雜原子的7員至8員雜環烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中環A為包含1至4個選自O、S及N之雜原子的7員雜環烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中X為N。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中X為CR X。
  8. 如請求項1至5或7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R X為鹵素。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中Y為N。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中Y為CR Y。
  11. 如請求項1至8或10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R Y為-OH。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中Z為N。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中Z為CR Z。
  14. 如請求項1至11或13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R Z為氫。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中W為N。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代。在式(I)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 1獨立地為-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6胺基烷基或雜環烷基；其中各烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 1獨立地為-OH、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6胺基烷基或雜環烷基；其中各烷基及雜環烷基獨立地且視情況經一或多個R 1a取代。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 1獨立地為-NR cR d或視情況經一或多個R 1a取代之C 1-C 6烷基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 1獨立地為-NR cR d。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 1獨立地為視情況經一或多個R 1a取代之C 1-C 6烷基。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 1獨立地為C 1-C 6烷基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中n為0或1。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中n為1或2。
  25. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中n為1。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中該化合物係選自表1或表2之化合物。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  28. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  29. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與如請求項27之醫藥組合物。
  30. 如請求項28或29之方法，其進一步包含投與額外治療劑。
  31. 如請求項30之方法，其中該額外治療劑為免疫治療劑。
  32. 如請求項31之方法，其中該免疫治療劑係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
  33. 一種治療有需要之個體之2型糖尿病的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  34. 一種治療有需要之個體之2型糖尿病的方法，該方法包含向該個體投與如請求項27之醫藥組合物。
  35. 一種治療及/或控制有需要個體之肥胖症的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  36. 一種治療及/或控制有需要個體之肥胖症的方法，該方法包含向該個體投與如請求項27之醫藥組合物。
  37. 一種治療有需要之個體之代謝疾病的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  38. 一種治療有需要個體之代謝疾病的方法，該方法包含向該個體投與如請求項27之醫藥組合物。
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