JP2022522526A - タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法 - Google Patents

タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022522526A
JP2022522526A JP2021555178A JP2021555178A JP2022522526A JP 2022522526 A JP2022522526 A JP 2022522526A JP 2021555178 A JP2021555178 A JP 2021555178A JP 2021555178 A JP2021555178 A JP 2021555178A JP 2022522526 A JP2022522526 A JP 2022522526A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
fluoro
alkyl
alkylene
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2021555178A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7204005B2 (ja
Inventor
アンドリュー ボグダン
ジェフ ティー． ハルボーセン
エリオット ピー． ファーニー
ジェニファー エム． フロスト
フィリップ アール． キム
マーク エイ． マトゥレンコ
マシュー オコナー
レザ シルーディ
エリック ヴォイト
チャオミン ション
シンウェイ チャン
クリスティーナ バウムガートナー
ジェイソン アボット
クリストス エコノモウ
ステイシー フォス
Original Assignee
カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー
アッヴィ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー, アッヴィ・インコーポレイテッド filed Critical カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー
Publication of JP2022522526A publication Critical patent/JP2022522526A/ja
Priority to JP2022209142A priority Critical patent/JP2023052094A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7204005B2 publication Critical patent/JP7204005B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本明細書では、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）及び／またはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）を阻害するため、ならびにＰＴＰＮ１またはＰＴＰＮ２阻害物質の処置に良好に応答する関連疾患、障害、及び状態、例えば、がんまたは代謝疾患を処置するために有用な、化合物、組成物、及び方法が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月１４日に出願された米国仮出願第６２／８１８，４４７号に基づく優先権を主張するものであり、同出願の全内容を、参照により本明細書に援用する。
背景
チェックポイント遮断（例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＡ ＣＴＬＡ－４遮断抗体）を含む免疫回避機構を標的とするがん免疫療法レジメンは、種々のがんを処置するのに有効であり、従来の療法に対して不応性の一部集団における転帰を劇的に改善することが示されている。しかしながら、不完全な臨床応答及び内因性抵抗性または獲得抵抗性の発生のため、チェックポイント遮断が有効であり得る患者集団は依然として限られている。
タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）は、Ｔ細胞タンパク質チロシンホスファターゼ（ＴＣ－ＰＴＰ）としても知られ、リン酸基をチロシン基質から除去することによって複数の細胞制御プロセスを制御するホスホ－チロシン特異的ホスファターゼのクラス１サブファミリーの細胞内メンバーである。ＰＴＰＮ２は遍在性に発現するが、発現は造血細胞及び胎盤細胞において最も高い（Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２（非特許文献１））。ヒトにおいて、ＰＴＰＮ２の発現は、２つのスプライスバリアント、すなわち、スプライスジャンクション上流のＣ末端に核局在化シグナルを含む４５ｋＤａの形態、及びＣ末端ＥＲ保持モチーフを有する４８ｋＤａの標準的形態の存在によって、転写後に制御される（Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４（非特許文献２））。４５ｋＤａのアイソフォームは、ある特定の細胞ストレス条件下でサイトゾルに受動移入することができる。いずれのアイソフォームも、Ｎ末端のホスホ－チロシンホスファターゼ触媒ドメインを共通して有する。ＰＴＰＮ２は、非受容体チロシンキナーゼ（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ３）、受容体チロシンキナーゼ（例えばＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ）、転写因子（例えばＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５ａ／ｂ）、及びＳｒｃファミリーキナーゼ（例えばＦｙｎ、Ｌｃｋ）のシグナリングを負に調節する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の重要な負の制御因子として、ＰＴＰＮ２は、ＩＦＮγを含むサイトカイン受容体を介したシグナリングを直接調節するように機能する。ＰＴＰＮ２触媒ドメインは、ＰＴＰＮ１（別名ＰＴＰ１Ｂ）と７４％の配列相同性を共有し、同様の酵素動態を共有する（Ｒｏｍｓｉｃｋｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ４１４：４０－５０；２００３（非特許文献３））。
マウスＢ１６Ｆ１０移植可能腫瘍モデルにおけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ゲノム編集を使用した機能喪失型インビボ遺伝子スクリーンのデータは、腫瘍細胞におけるＰｔｐｎ２遺伝子の欠失により、ＧＭ－ＣＳＦ分泌ワクチン（ＧＶＡＸ）とＰＤ－１チェックポイント遮断の免疫療法レジメンに対する応答が改善したことを示している（Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７（非特許文献４））。Ｐｔｐｎ２の喪失は、抗原提示及び成長抑制に対するＩＦＮγ媒介性効果を増強して、腫瘍を免疫療法に感作した。同じスクリーンにより、ＰＤ－Ｌ１及びＣＤ４７を含め、免疫回避に関与することが知られている遺伝子もまた、免疫療法の選択圧下で枯渇していたが、ＩＦＮγシグナリング経路に関与する遺伝子は、ＩＦＮＧＲ、ＪＡＫ１、及びＳＴＡＴ１を含め濃縮されていたことが明らかになった。これらの観察は、ＩＦＮγ感知及びシグナリングを増強する治療戦略が、がん免疫療法レジメンの効力の増強において果たす推定上の役割を示している。
タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）は、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られ、インスリン及びレプチンのシグナリングにおいて重要な役割を果たすことが示されており、インスリンとレプチンの両方の受容体シグナリング経路を下方制御する一次機構である（Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１９８１０－１９８１６，１９９６（非特許文献５））。ＰＴＰＮ１欠損の動物は、改善されたグルコース調節及び脂質プロファイルを有し、高脂肪食を与えたときに体重増加しにくい（Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５４４－１５４８，１９９９（非特許文献６））。したがって、ＰＴＰＮ１阻害物質は、２型糖尿病、肥満症、及び代謝症候群の処置に有用であると期待される。
Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２ Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４ Ｒｏｍｓｉｃｋｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ４１４：４０－５０；２００３ Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７ Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１９８１０－１９８１６，１９９６ Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５４４－１５４８，１９９９
概要
本開示は、少なくとも部分的に、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）及び／またはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（（ＰＴＰＮ１）、別名タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ））を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるのは、本明細書において開示される化合物を含む、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、ＰＴＰＮ２及び／またはＰＴＰＮ１の阻害物質である。他の実施形態では、本明細書において開示されるのは、有効量の本明細書において開示される化合物を投与することを含む、疾患または障害、例えば、がん、２型糖尿病、肥満症、代謝疾患、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰＮ１阻害物質の処置に良好に応答するあらゆる他の疾患、障害、もしくは疾病を処置する方法である。
例えば、本明細書において開示されるのは、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022522526000001
［式中、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）（Ｒ３）、結合、及びＮ（Ｒ８）からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群から選択され
（ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、かつ
ＺがＣ（Ｈ）（Ｒ３）である場合、Ｒ２は－ＣＨ２－ＣＨ３ではない）、
Ｒ２’は、水素、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
ｗは、０、１、または２である］。
また本明細書において開示されるのは、式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022522526000002
［式中、
ＸＩＩ１は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）からなる群から選択され、
ＸＩＩ４は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ４）（ＲＩＩ４’）からなる群から選択され
（ここで、ＸＩＩ１及びＸＩＩ４のうちの少なくとも１つはＯである）、
ＲＩＩ１及びＲＩＩ１’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよく、かつ
ＲＩＩ２が－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルである場合、ＸＩＩ１はＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）であり、ＸＩＩ４はＯである）、
ＲＩＩ２’は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩ３及びＲＩＩ３’は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩ４及びＲＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
ＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１－３アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、かつ
ｗは、０、１、または２である］。
さらに本明細書において開示されるのは、式（ＩＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022522526000003
［式中、
ＲＩＩＩ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩＩ３は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ５は、水素、ハロゲン、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＩＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩＩｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
ＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１－３アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、かつ
ｗは、０、１、または２である］。
さらに本明細書において開示されるのは、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピルエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メトキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３－シクロプロピル－２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［メチル（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＲＳ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－７－［（３ＲＳ）－１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＳＲ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－７－［（３ＳＲ）－１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンタノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルフェニルカルバメート、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３－メトキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛（３－メチルブチル）［（ピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンタンイミドイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（３－シクロプロピルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（６，６，６－トリフルオロヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（アゼチジン－３－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛（３－メチルブチル）［２－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
３－ヒドロキシブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（プロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロヘキシルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－シクロヘキシルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２Ｒ）－２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピロリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［３－（トリメチルシリル）プロピル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛３－［ヒドロキシ（ジメチル）シリル］プロピル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンイミドアミド、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（オキサン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（３－エチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチルブチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピリジン－３－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピリミジン－５－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－シクロヘキシル－２－ヒドロキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メトキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（３－アミノプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アゼチジン－３－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルペンタンニトリル、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛２－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（プロパ－２－エン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ’－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－プロピル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ベンゾヒドラジド、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－シクロペンチル－２－メトキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－シクロヘキシルブタノイル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛３－［（プロパン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－プロピル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－｛（７Ｓ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－２－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－｛２－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛［ビス（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－（２－｛２－［３，５－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛［（３－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキセタン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－フェニルエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－［２－（３－シクロヘキシルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メトキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－メチル－３－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［４－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）ブチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－２－［３－（４－フルオロフェニル）プロピル］－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル［（１ｒ，４ｒ）－４－｛２－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エチル｝シクロヘキシル］カルバメート、
５－｛２－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３，５，５－トリメチルヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－２－［３－（２－フルオロフェニル）プロピル］－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
３－ヒドロキシブチル４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－（２－｛［（２－シクロブチルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバメート、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
及びそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、本開示の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物として製剤される。
また本明細書において開示されるのは、それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を追加の治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は免疫療法剤である。例えば、いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される。
例えば、本明細書において開示されるのは、それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書において提供されるのは、それを必要とする患者において２型糖尿病を処置する方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を患者に投与することを含む、方法である。
本明細書において開示されるのは、例えば、それを必要とする患者において肥満症を処置及び／または制御する方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を患者に投与することを含む、方法である。
例えば、本明細書において開示されるのは、それを必要とする過体重または肥満の患者においてさらなる体重増加を阻害する方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書において開示されるのは、それを必要とする患者において代謝疾患を処置する方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を患者に投与することを含む、方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、がんの処置を含む。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、または分泌細胞癌を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、代謝疾患の処置を含む。いくつかの実施形態では、代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満症、２型糖尿病、心疾患、粥状硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、代謝症候群、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
また本明細書において開示されるのは、それを必要とする患者においてがんを処置するのに使用するための組成物であって、本明細書において開示される化合物を追加の治療剤と組み合わせて含む、組成物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は免疫療法剤である。例えば、いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される。
例えば、本明細書において開示されるのは、それを必要とする患者においてがんを処置するのに使用するための組成物であって、本明細書において開示される化合物を含む、組成物である。
さらに本明細書において提供されるのは、それを必要とする患者において２型糖尿病を処置するのに使用するための組成物であって、本明細書において開示される化合物を含む、組成物である。
本明細書において開示されるのは、例えば、それを必要とする患者において肥満症を処置及び／または制御するのに使用するための組成物であって、本明細書において開示される化合物を含む、組成物である。
例えば、本明細書において開示されるのは、それを必要とする過体重または肥満の患者においてさらなる体重増加を阻害するのに使用するための組成物であって、本明細書において開示される化合物を含む、組成物である。
さらに本明細書において開示されるのは、それを必要とする患者において代謝疾患を処置するのに使用するための組成物であって、本明細書において開示される化合物を含む、組成物である。
いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、または分泌細胞癌を含む。いくつかの実施形態では、代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満症、２型糖尿病、心疾患、粥状硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、代謝症候群、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
配列表の簡単な説明
本明細書には、本明細書において開示されるアミノ酸配列を含む、配列番号１から配列番号３を含む「ＣＬＳ－０１６ＷＯ ＳＥＱ ＩＤ Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称の配列表の全体が参照により援用される。同配列表は、ＡＳＣＩＩテキストフォーマットでＥＦＳにより、本明細書と共に提出されている。同配列表は、２０２０年２月１９日に最初に作成され、７２５６バイトのサイズである。
詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的に、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）及び／またはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（（ＰＴＰＮ１）、別名タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ））を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を、以下に詳細に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の見返しに従って識別され、特定の官能基は、一般的に同書に記載されるとおり定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書で使用される略語は、化学分野及び生物学分野における従来の意味を有する。本明細書に示される化学構造及び化学式は、化学分野において知られる化学原子価の標準規則に従って構築される。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって様々な異性体形態、例えば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態にあり得るか、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態にあり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に知られる方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、かつ代替的に、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰にある）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰にある。「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書において提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び多くて約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ化合物及び多くて約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く用いずに製剤され得る。
本明細書で使用される「同位体濃縮バリアント」とは、１つ以上の同位体置換を有する本開示の化合物で、１個以上の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているものを指す。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。例えば、水素（Ｈ）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態にあってもよく、炭素（Ｃ）は、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態にあってもよく、酸素（Ｏ）は、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態にあってもよいなどということである。例えば、本明細書において開示される同位体濃縮バリアントは、１個以上の水素原子が重水素に置き換えられていてもよい。
「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」という冠詞は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは複数（すなわち少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用され得る。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体または複数の類似体を意味する。
値の範囲が記載されている場合、範囲内の各値及び部分的範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、及びＣ５－Ｃ６アルキルを包含することが意図される。
以下の用語は、以下に呈示される意味を有するように意図され、本開示の説明及び意図される範囲を理解するのに有用である。
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ６アルキル」）。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例は、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などを含む。アルキル基の各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、すなわち、非置換であってもよく（「非置換アルキル」）、または１個以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１－１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１－６アルキルである。一般的なアルキルの略語には、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
「アルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、限定するものではないが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－に例示されるような、アルキルに由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が本開示において好ましい。「アルケニレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１－Ｃ６員アルキレンと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない原子を指す。
「アルケニル」とは、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有しない、直鎖または分岐状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）または末端（１－ブテニルなど）であり得る。Ｃ２－Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－Ｃ６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルケニル基のほか、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などを含む。アルケニル基の各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、例えば、非置換であってもよく（「非置換アルケニル」）、または１個以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２－１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２－６アルケニルである。
「アリール」とは、６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を芳香族環系に備える（「Ｃ６－Ｃ１４アリール」）、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配置で６、１０、または１４個のπ電子を共有している）のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６－Ｃ１０員アリールと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、例えば、非置換であってもよく（「非置換アリール」）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６－Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６－Ｃ１４アリールである。
ある特定の実施形態では、アリール基は、ハロ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシＣ１－Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される基のうちの１つ以上で置換されている。
代表的な置換アリールの例は、以下の
Figure 2022522526000004
を含み、式中、Ｒ５６及びＲ５７のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ５６及びＲ５７のうちの少なくとも１つは、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、４～１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、Ｓ（Ｏ）－アルキル、Ｓ（Ｏ）２－アルキル、Ｓ－アリール、Ｓ（Ｏ）－アリール、Ｓ（Ｏ２）－アリールから各々独立的に選択されるか、またはＲ５６及びＲ５７は結合して、原子数５～８で、Ｎ、Ｏ、もしくはＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意で含む環式環（飽和または不飽和）を形成してもよい。
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基は、以下の
Figure 2022522526000005
を含み、式中、各Ｗ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、各Ｙ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６６は独立的に、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記の例は、置換されていてもよく、または非置換であってもよく、上記の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立的にまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）の原子を意味する。「ハライド」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物の原子を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、「ハロ－Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非環状の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）のＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に置かれていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。最大２または３個のヘテロ原子が、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続してもよい。「ヘテロアルキル」の記述に続いて、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ３、－ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基が記述される場合、ヘテロアルキル及び－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ３または－ＮＲＢＲＣなどの用語は、余剰でもなく相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確にするために記述される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ３、－ＮＲＢＲＣなどのような特定のヘテロアルキル基を除外するものと解釈されてはならない。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、限定するものではないが－ＣＨ２Ｏ－及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－に例示されるような、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２～７員ヘテロアルキレンと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない原子を指す。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子が鎖末端のいずれかまたは両方を占有してもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。またさらに、アルキレン及びヘテロアルキレンの連結基に関しては、連結基の向きは、連結基の式が記載される方向によって示唆されるものではない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－と－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表し得る。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に備え、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～１０員単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配置で６または１０個のπ電子を共有している）のラジカルを指す（「５～１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」には、上記で定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにある環系も含まれ、かかる場合には、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点は、いずれの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれにあってもよい。ヘテロアリール基は、例えば、６～１０員ヘテロアリールと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない環原子を指す。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に備え、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～１０員芳香族環系である（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に備え、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～８員芳香族環系である（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に備え、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～６員芳香族環系である（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、すなわち、非置換であってもよく（「非置換ヘテロアリール」）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換の５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換された５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルを含む。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルを含む。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、テトラゾリルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ピリジニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルを含む。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルを含む。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルを含む。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルを含む。
代表的なヘテロアリールの例は、次式：
Figure 2022522526000006
を含み、式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は独立的に、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
「シクロアルキル」とは、非芳香族環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４－Ｃ７員シクロアルキルと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない環原子を指す。例示的なＣ３－Ｃ６シクロアルキル基は、限定するものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。例示的なＣ３－Ｃ８シクロアルキル基は、限定するものではないが、前述のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基のほか、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、クバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などを含む。例示的なＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基は、限定するものではないが、前述のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基のほか、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを含む。先述の例が示すように、ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含むかのいずれかであり、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」には、上記で定義されたシクロアルキル環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点がシクロアルキル環上にある環系も含まれ、かかる場合には、炭素の数はやはり、シクロアルキル環系における炭素の数を指定する。シクロアルキル基の各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、例えば、非置換であってもよく（「非置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である（「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５－Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５－Ｃ６シクロアルキル基のほか、シクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基のほか、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に指定しない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立的に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立的に選択される、３～１０員非芳香族環系のラジカルを指す（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系のいずれであってもよく、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」には、上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点がシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環のいずれかにある環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含まれ、かかる場合には、環員の数はやはり、ヘテロシクリル環系における環員の数を指定する。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、例えば、非置換であってもよく（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換の３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換された３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立的に選択される、５～１０員非芳香族環系である（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～８員非芳香族環系である（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～６員非芳香族環系である（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンを含む。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、トリアジナニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルを含む。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６－二環式複素環式環とも称される）は、限定するものではないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどを含む。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）は、限定するものではないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の説明的な例：
Figure 2022522526000007
に示され、式中、各Ｗ”は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、各Ｙ”は、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６７は独立的に、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－アリールからなる群から選択される１個以上の基で任意で置換されていてもよい。置換基には、例えば、ラクタム及び尿素誘導体をもたらすカルボニルまたはチオカルボニルが含まれる。
「窒素含有ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含む４～７員の非芳香族環式基で、限定するものではないが、例えばモルホリン、ピペリジン（例えば２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ－アルキルピペラジン、例えばＮ－メチルピペラジンを意味する。特定の例は、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンを含む。
「アミノ」とは、－ＮＲ７０Ｒ７１基を指し、ここでＲ７０及びＲ７１は、各々独立的に、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、アミノはＮＨ２を指す。
「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の窒素原子のうちの１個以上は、存在する場合、対応するＮ－オキシドに酸化されている。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、本明細書で定義するように、任意で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用語は、「任意で」という用語が先行するか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基、例えば、置換すると、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換しない化合物を生じる置換基で置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における複数の位置が置換される場合、置換基は各位置で同じであるか、あるいは異なっている。「置換」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす、有機化合物のあらゆる許容できる置換基、例えば本明細書に記載される置換基のいずれかでの置換を含むことが想定される。本開示は、安定な化合物に到達するように、そのような組み合わせのすべてを想定する。本開示の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載される水素置換基及び／または任意の好適な置換基を有し得る。
２個以上の置換基が、任意で結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、環状基礎構造に結合した状態で見出されるが、必ずしもそうであるとは限らない。一実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の隣接環員に結合している。例えば、環状基礎構造の隣接環員に結合した２個の環形成置換基によって、縮合環構造が作られる。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の単一の環員に結合している。例えば、環状基礎構造の単一の環員に結合した２個の環形成置換基によって、スピロ環式構造が作られる。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の非隣接環員に結合している。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハライドイオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸など）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意図する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、塩基付加塩は、そのままでまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩は、そのままでまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツノロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照されたい）。本開示のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体も本開示に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性または他のプロトン性溶媒に、より可溶性である傾向がある。他の場合では、調製物は、第１のバッファー中の、例えば、４．５～５．５のｐＨ範囲の１ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、０．１％～２％のスクロース、２％～７％のマンニトール中の凍結乾燥粉末で、使用前に第２のバッファーと組み合わせられるものであってもよい。
したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在することができる。本開示は、かかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性において、様々な塩形態と異なる。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本開示の方法において使用される化合物の酸または塩基塩を指す。許容される塩の説明的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有し、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体配置の観点から（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、または（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－のアミノ酸として定義することができる立体異性体形態、及び個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、当技術分野において、合成及び／または単離するには不安定過ぎることが公知であるものは含まない。本開示は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に指定しない限り、化合物はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造配列または構成に関しては異なる化合物を指す。
本明細書で使用する場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
当業者には、本開示の特定の化合物が互変異性体形態で存在する場合があり、かかる互変異性体形態の化合物すべてが本開示の範囲内であることが明らかであろう。
「処置すること」または「処置」には、疾患の症状、合併症、もしくは生化学的兆候の発生の防止もしくは遅延、症状の緩和もしくは回復、または疾患、状態、もしくは障害のさらなる進行の抑止もしくは阻害が含まれる。「処置すること」または「処置」は、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、例えば減弱、低減、調節、または消失などの任意の効果を含む。例えば、本明細書における特定の方法は、がんの発生、成長、転移、もしくは進行を減少させるもしくは低減させるもしくは防止すること、またはがんの症状を減少させることにより、がんを処置する。「処置すること」という用語及びその活用形は、傷害、病状、状態、または疾患の防止（例えば、本明細書に記載される疾患、障害、または状態の１つ以上の症状の発生の防止）を含む。
「有効量」とは、規定の目的を達成する（例えば、その投与が目的とする効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低減させる、酵素活性を増加させる、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を低減させる）のに十分な量である。「有効量」の一例は、疾患の症状または症状類の処置、防止、または低減に寄与するのに十分な量であり、これは「治療有効量」と称される場合もある。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されたときに、例えば、傷害、疾患、病状もしくは状態の発生（もしくは再発）の防止もしくは遅延、または傷害、疾患、病状、もしくは状態の発生（もしくは再発）の可能性、もしくはそれらの症状の低減などの、意図される予防効果を有する薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与することができる。正確な量は処置の目的によって決まり、当業者が公知の技術を使用して確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
症状または症状類の「低減」（及びこの表現の文法的均等物）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の消失を意味する。
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略を除き、並列実験として処理される実験を指す。いくつかの事例では、対照は、実験効果の評価における比較の基準として使用される。
「接触させること」は、その平易な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの別個の種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）が反応する、相互作用する、または物理的に接するように、それらを十分に近接させるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、加えた試薬間の反応から直接生成される場合もあれば、反応混合物において生成され得る、加えた試薬のうちの１つ以上に由来する中間体から生成される場合もあることを理解されたい。「接触させること」という用語には、２つの種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接するようにすることが含まれ得、ここで２つの種は、本明細書に記載される化合物及びタンパク質または酵素、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）またはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）であり得る。
本明細書における定義では、タンパク質と阻害物質（例えば、アンタゴニスト）の相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、タンパク質の活性または機能に、阻害物質の非存在下でのタンパク質の活性または機能と比べて負の影響を与える（例えば、減少させる）ことを意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態では、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナリング経路の活性の低減を指す。したがって、阻害には、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは全体的に遮断すること、活性化を減少させる、防止する、もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化する、脱感作する、もしくは下方制御することが含まれる。いくつかの実施形態では、阻害は、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）またはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）の活性を減少させることを指す。したがって、阻害には、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは全体的に減少させること、活性化を減少させるもしくは低減させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性、もしくはタンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）もしくはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）の量を不活性化する、脱感作する、もしくは下方制御することが含まれ得る。
それを必要とする「患者」または「対象」とは、本明細書において提供される化合物または医薬組成物の投与によって処置され得る疾患または状態を患っているまたは患いやすい生体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗ）、シカ、及び哺乳動物ではない他の動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、患者は家庭用動物である。いくつかの実施形態では、患者はイヌである。いくつかの実施形態では、患者はオウムである。いくつかの実施形態では、患者は家畜である。いくつかの実施形態では、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者はネコである。いくつかの実施形態では、患者はウマである。いくつかの実施形態では、患者はウシである。いくつかの実施形態では、患者はイヌである。いくつかの実施形態では、患者はネコである。いくつかの実施形態では、患者は類人猿である。いくつかの実施形態では、患者はサルである。いくつかの実施形態では、患者はマウスである。いくつかの実施形態では、患者は実験動物である。いくつかの実施形態では、患者はラットである。いくつかの実施形態では、患者はハムスターである。いくつかの実施形態では、患者は試験動物である。いくつかの実施形態では、患者は新生動物である。いくつかの実施形態では、患者はヒト新生児である。いくつかの実施形態では、患者は新生哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者は高齢動物である。いくつかの実施形態では、患者はヒト高齢者である。いくつかの実施形態では、患者は高齢哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者は老齢患者である。
「疾患」、「障害」、または「状態」とは、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置可能な患者または対象の存在状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物及び方法は、例えば、本明細書において開示される化合物、その薬学的に許容される塩、または本明細書において開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の投与による、疾患、障害、または状態の１つ以上の症状の低減または消失を含む。
本明細書で使用される「シグナリング経路」という用語は、細胞成分及び任意で細胞外成分（例えばタンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用で、１つの成分における変化を１つ以上の他の成分に伝え、次にこれが変化を追加の成分に伝えることができ、この変化が任意で他のシグナリング経路成分に伝播されるものを指す。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を助け、患者に対して著しく有害な毒性効果を引き起こすことなく本開示の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味料、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる調製物は、滅菌し、所望により、本開示の化合物と有害に反応しない、滑沢剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、バッファー、着色物質及び／または芳香族物質などの助剤と混合してもよい。当業者には、他の薬学的賦形剤も本開示において有用であることが理解されよう。
「調製物」という用語は、活性化合物と担体としての封入材料の製剤で、活性成分が他の担体の有無を問わず担体によって包囲され、したがってそれと会合しているカプセルとなったものを含むことが意図される。同様に、カシェー及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェー、及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または例えば小型浸透圧ポンプなどの徐放デバイスの植え込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内が含まれる。他の送達形式としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。「共投与」とは、本明細書に記載される化合物または組成物が、１つ以上の追加の療法（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または免疫療法剤）の投与と同時、その直前、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書に記載される化合物または組成物は、患者に単独で投与してもよいし、または共投与してもよい。共投与は、個別または組み合わせ（複数の化合物または薬剤）の化合物または組成物の同時または順次の投与を含むことを意図する。したがって、調製物はまた、所望により、他の活性物質と（例えば代謝分解を低減させるために）組み合わせることもできる。
本明細書で使用される「ＰＴＰＮ２」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型を指す。「ＰＴＰＮ１」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）、別名タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）を指す。
化合物
本明細書において開示されるのは、例えば、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022522526000008
［式中、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）（Ｒ３）、結合、及びＮ（Ｒ８）からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群から選択され
（ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、かつ
ＺがＣ（Ｈ）（Ｒ３）である場合、Ｒ２は－ＣＨ２－ＣＨ３ではない）、
Ｒ２’は、水素、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
ｗは、０、１、または２である］。
例えば、本明細書において開示される化合物は、式（Ｉａ）によって表され得るか、またはその薬学的に許容される塩であり得る：
Figure 2022522526000009
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群から選択され
（ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
Ｒ２’は、水素、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
ｗは、０、１、または２である］。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素及びフッ素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＲａＲｂＮ－からなる群から各存在について各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、－ＯＣＨ３、
Figure 2022522526000010
からなる群から選択され得る。
他の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ１－６アルコキシは、１、２、または３個のフッ素で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ５アルキルである。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000011
からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、この部分は、テトラリン二環に結合してＲ－エナンチオマーを形成しており、
－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい。
例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000012
からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022522526000013
である。他の実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022522526000014
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は
Figure 2022522526000015
によって表され得る。
他の実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、または３個のフッ素原子で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000016
からなる群から選択され得る。
さらなる実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000017
からなる群から選択され得る。
例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000018
からなる群から選択され得る。
なおもさらなる実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000019
によって表され得る。
例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000020
によって表され得る。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、または３個のフッ素原子で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000021
によって表され得る。
例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000022
によって表され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000023
らなる群から選択され得る。
例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000024
からなる群から選択され得る。
他の実施形態では、Ｒ２は、４～６員ヘテロシクリルであり、４～６員ヘテロシクリルは、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ、４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２はピロリジニルであってもよく、ピロリジニルはＲｈで任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒｈは、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000025
からなる群から選択され得る。
さらなる実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニルである。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000026
によって表され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３である。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000027
からなる群から選択され得る。
例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000028
からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキルである。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000029
によって表され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000030
によって表され得る。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000031
として表され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２’は、水素及び－ＮＨ２からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ３は、－ＯＣＨ３、
Figure 2022522526000032
からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ３は、
Figure 2022522526000033
からなる群から選択され得る。
さらに本明細書において開示されるのは、式Ｉ（ｃ）：
Figure 2022522526000034
によって表される化合物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2022522526000035
からなる群から選択され得る。
さらに本明細書において開示されるのは、式Ｉ（ｄ）：
Figure 2022522526000036
によって表される化合物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１－６アルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４は水素である。さらなる実施形態では、Ｒ５は、水素及びフッ素からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は水素である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ７は水素である。
また本明細書において開示されるのは、式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022522526000037
［式中、
ＸＩＩ１は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）からなる群から選択され、
ＸＩＩ４は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ４）（ＲＩＩ４’）からなる群から選択され
（ここで、ＸＩＩ１及びＸＩＩ４のうちの少なくとも１つはＯである）、
ＲＩＩ１及びＲＩＩ１’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよく、かつ
ＲＩＩ２が－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルである場合、ＸＩＩ１はＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）であり、ＸＩＩ４はＯである）、
ＲＩＩ２’は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩ３及びＲＩＩ３’は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩ４及びＲＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
ＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１－３アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、かつ
ｗは、０、１、または２である］。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩ５、ＲＩＩ６、及びＲＩＩ７は各々水素である。他の実施形態では、ＲＩＩ１及びＲＩＩ１’またはＲＩＩ４及びＲＩＩ４’のいずれかは各々水素である。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示される化合物は、
Figure 2022522526000038
によって表される。
例えば、ＲＩＩ２及びＲＩＩ２’は、水素及び－ＣＨ３からなる群から各々独立的に選択され得る。例えば、ＲＩＩ３及びＲＩＩ３’は、水素及び－ＣＨ３からなる群から各々独立的に選択され得る。
また本明細書において開示されるのは、式（ＩＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022522526000039
［式中、
ＲＩＩＩ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩＩ３は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ５は、水素、ハロゲン、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＩＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩＩｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
ＲＩＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
ＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１－３アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、かつ
ｗは、０、１、または２である］。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ５は、水素及びフッ素からなる群から選択される。他の実施形態では、ＲＩＩＩ６及びＲＩＩＩ７は各々水素である。さらなる実施形態では、ＲＩＩＩ４及びＲＩＩＩ４’は、水素及びフッ素からなる群から各々独立的に選択される。なおもさらなる実施形態では、ＲＩＩＩ１、ＲＩＩＩ３、ＲＩＩＩ４、及びＲＩＩＩ４’は各々水素である。
例えば、本明細書において開示されるのは、
Figure 2022522526000040
によって表される化合物である。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、水素、
Figure 2022522526000041
からなる群から選択され得る。
他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、４～７員ヘテロシクリルであり、４～７員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ、４～７員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000042
からなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、５～６員ヘテロアリールであり、５～６員ヘテロアリールは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ、４～７員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000043
によって表され得る。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールであり、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ４～７員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000044
からなる群から選択され得る。
他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ１－６アルキレン－フェニルであり、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000045
からなる群から選択され得る。
さらなる実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルであり、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000046
からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000047
からなる群から選択される。
他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキルであり、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000048
からなる群から選択され得る。
さらなる実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキルであり、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000049
からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキルであり、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000050
によって表され得る。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキルである。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000051
によって表され得る。
他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2022522526000052
からなる群から選択され得る。
さらに本明細書において開示されるのは、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピルエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メトキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３－シクロプロピル－２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［メチル（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＲＳ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－７－［（３ＲＳ）－１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＳＲ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－７－［（３ＳＲ）－１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンタノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルフェニルカルバメート、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３－メトキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛（３－メチルブチル）［（ピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンタンイミドイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（３－シクロプロピルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（６，６，６－トリフルオロヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（アゼチジン－３－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛（３－メチルブチル）［２－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
３－ヒドロキシブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（プロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロヘキシルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－シクロヘキシルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２Ｒ）－２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピロリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［３－（トリメチルシリル）プロピル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛３－［ヒドロキシ（ジメチル）シリル］プロピル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンイミドアミド、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（オキサン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（３－エチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチルブチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピリジン－３－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピリミジン－５－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－シクロヘキシル－２－ヒドロキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メトキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（３－アミノプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アゼチジン－３－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルペンタンニトリル、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛２－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（プロパ－２－エン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ’－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－プロピル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ベンゾヒドラジド、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－シクロペンチル－２－メトキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－シクロヘキシルブタノイル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛３－［（プロパン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－プロピル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－｛（７Ｓ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－２－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－｛２－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛［ビス（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－（２－｛２－［３，５－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛［（３－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキセタン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－フェニルエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－［２－（３－シクロヘキシルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メトキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－メチル－３－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［４－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）ブチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－２－［３－（４－フルオロフェニル）プロピル］－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル［（１ｒ，４ｒ）－４－｛２－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エチル｝シクロヘキシル］カルバメート、
５－｛２－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３，５，５－トリメチルヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－２－［３－（２－フルオロフェニル）プロピル］－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
３－ヒドロキシブチル４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－（２－｛［（２－シクロブチルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバメート、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
及びそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンである。
いくつかの実施形態では、化合物は、５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022522526000053
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022522526000054
である。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、本開示の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物として製剤される。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、表１に示される化合物から選択される。
（表１）本開示の例示的な化合物
Figure 2022522526000055
Figure 2022522526000056
Figure 2022522526000057
Figure 2022522526000058
Figure 2022522526000059
Figure 2022522526000060
Figure 2022522526000061
Figure 2022522526000062
Figure 2022522526000063
Figure 2022522526000064
Figure 2022522526000065
Figure 2022522526000066
Figure 2022522526000067
Figure 2022522526000068
Figure 2022522526000069
例示的な化合物を作製する方法
本開示の化合物は、化合物を調製することのできる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連付けるとよりよく理解され得る。本開示の化合物は、種々の合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順をスキーム１～１９に示すが、これらに限定するものではない。変数Ｒ１、ＲＩＩ１、ＲＩＩ１’、ＲＩＩＩ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＩＩ３、ＲＩＩ３’、ＲＩＩＩ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＩＩ５、ＲＩＩＩ５、Ｒ６、ＲＩＩ６、ＲＩＩＩ６，Ｒ７、ＲＩＩ７、ＲＩＩＩ７、及びＲａは、本明細書に、例えば発明の概要に詳述したように定義される。
スキーム１：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000070
スキーム１に示すように、式（１－４）の化合物は、式（１－１）の化合物から調製することができ、式中、Ｒ５＊はＲ５、ＲＩＩ５、またはＲＩＩＩ５であり、Ｒ６＊はＲ６、ＲＩＩ６、またはＲＩＩＩ６であり、Ｒ７＊はＲ７、ＲＩＩ７、またはＲＩＩＩ７である。以下の実施例及びスキームに記載されるように調製される式（１－１）の化合物（式中、ＰＧ１はベンジルなどの保護基である）は、第１のステップにおいて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で、冷却した（－１０～１０℃）ジクロロメタンなどだがこれに限定されない溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとｔｅｒｔ－ブタノールの混合物と反応させることができる。次いでこの中間体を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの酸性条件下で処理すると、式（１－２）の化合物を得ることができる。式（１－２）の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中のナトリウムメトキシドなどのアルコキシド塩基と、環境温度またはその付近で反応させると、式（１－３）の化合物を得ることができる。式（１－３）の化合物の保護基ＰＧ１を除去すると、式（１－４）の化合物を得ることができる。ＰＧ１がベンジル基であるとき、脱保護は接触水素化によって達成することができる。式（１－４）の化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム２：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000071
スキーム２に示すように、式（２－４）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（２－１）の化合物を、触媒またはプレ触媒、炭酸セシウムなどの塩基、ならびにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び水などの加熱溶媒混合物を含むパラジウム触媒クロスカップリング条件下で水とクロスカップリングさせると、式（２－２）の化合物を得ることができる。式（２－２）の化合物を、炭酸セシウムなどの塩基及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で、式Ｒ２ａ－ＬＧ１（式中、Ｒ２ａは、任意で置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキレン、または（３～６員ヘテロシクリル）Ｃ１－６アルキレンであり、ＬＧ１は、塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基である）の化合物でアルキル化すると、式（２－３）の化合物を得ることができる。２，２，２－トリフルオロエタノールなどの溶媒中で３０～５０時間にわたり、接触水素化（１３０～１５０ｐｓｉ）を使用して、式（２－３）の化合物を式（２－４）の化合物に変換すると、保護基ＰＧ１を除去し、また芳香族環を還元することができる。あるいは、当業者に公知の方法論を使用して式（２－３）の化合物を脱保護すると、式（２－５）の化合物を得ることができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下で、式（２－３）の化合物を三塩化ホウ素で処理すると、式（２－５）の化合物が得られる。次いで、式（２－５）の化合物を、酢酸中の接触水素化条件下で式（２－４）の化合物に変換することができる。式（２－４）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム３：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000072
スキーム３に示すように、式（３－３）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（２－１）の化合物を、触媒またはプレ触媒、リガンド、炭酸セシウムなどの塩基、及びｔｅｒｔ－アミルアルコールなどの加熱溶媒を含むパラジウム触媒クロスカップリング条件下で、式Ｒ３ａ－ＮＨ２（式中、Ｒ３ａは、任意で置換されているＣ１－６アルキル、任意で置換されているＣ１－６シクロアルキルＣ１－６アルキレン、任意で置換されている４～６員ヘテロシクリル、任意で置換されている（４～６員ヘテロシクリル）Ｃ１－６アルキレン、任意で置換されている（５～６員ヘテロアリール）Ｃ１－６アルキレン、または任意で置換されているフェニル－Ｃ１－６アルキレンである）のアミンとクロスカップリングさせると、式（３－１）の化合物を得ることができる。式（３－１）の化合物を、スキーム２に記載したように脱保護すると、式（３－２）の化合物を得ることができる。酢酸またはメタノールと酢酸の混合物中の接触水素化条件を使用して、式（３－２）の化合物を式（３－３）の化合物に還元することができる。式（３－３）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム４：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000073
スキーム４に示すように、式（４－３）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。当業者に公知の方法論を使用して式（２－１）の化合物を脱保護すると、式（４－１）の化合物を得ることができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下で、式（２－１）の化合物を三塩化ホウ素で処理すると、式（４－１）の化合物が得られる。式（４－１）の化合物を、Ｒ４ａ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｂ（ＯＲ４ｂ）２（式中、－Ｂ（ＯＲ４ｂ）２は、ボロン酸またはボロネートを表し、Ｒ４ａは、任意で置換されているＣ３－６シクロアルキル及び任意で置換されている４～６員ヘテロシクリルである）と、例えばＳｕｚｕｋｉ反応条件下でクロスカップリングさせると、式（４－２）の化合物を得ることができる。２，２，２－トリフルオロエタノールなどだがこれに限定されない溶媒中の接触水素化条件下で式（４－２）の化合物を還元すると、式（４－３）の化合物が得られる。式（４－３）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム５：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000074
スキーム５に示すように、式（５－６）の化合物は、式（５－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（５－１）の化合物を、冷テトラヒドロフランなどの溶媒中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イドなどの塩基と反応させ、次いで臭化アリル（５－２）で処理すると、式（５－３）の化合物を得ることができる。式（５－３）の化合物を３ステップのヒドロホウ素化－酸化手順で処理すると、式（５－４）の化合物を得ることができる。次いで、式（５－４）の化合物を適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件下で反応させると、式（５－５）のクロマンを得ることができる。当業者に公知の方法論を使用して式（５－５）の化合物を脱保護すると、式（５－６）の化合物を得ることができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下で、式（５－５）の化合物を三塩化ホウ素で処理すると、式（５－６）の化合物が得られる。式（５－６）の化合物は、式（ＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム６：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000075
スキーム６に示すように、式（６－４）の化合物は、式（６－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（６－１）の化合物は、スキーム５における式（５－３）の化合物と同様に調製され、水とクロスカップリングさせると式（６－２）の化合物を得ることができる。冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下で、式（６－２）の化合物を三塩化ホウ素と反応させると、式（６－３）の化合物を得ることができる。式（６－３）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸銀などの銀塩の存在下で環化すると、式（６－４）の化合物を得ることができる。式（６－４）の化合物は、式（ＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム７：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000076
スキーム７に示すように、式（７－５）の化合物は、式（７－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ２は（メトキシエトキシ）メチルなどだがこれに限定されない保護基である。式（７－１）の化合物を、パラジウム触媒、リガンド、及び塩基の存在下でＨ２ＮＣＨ２ＣＯ２－ｔ－Ｂｕとクロスカップリングさせると、式（７－２）の化合物を得ることができる。次いで式（７－２）の化合物を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で、冷却したジクロロメタンなどだがこれに限定されない溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとｔｅｒｔ－ブタノールの混合物と反応させると、式（７－３）の化合物を得ることができる。次いで式（７－３）の化合物を、２－メチルテトラヒドロフランなどの加熱溶媒中で、メタノール中のＭｇ（ＯＣＨ３）２と反応させると、式（７－４）の環化化合物を得ることができる。次いで、当業者に公知であり特定の保護基に依存する条件下で、保護基ＰＧ２を除去することにより、式（７－４）の化合物を式（７－５）の化合物に変換することができる。ＰＧ２が（メトキシエトキシ）メチルであるとき、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌなどの酸での処理により、式（７－５）の化合物が得られる。式（７－５）の化合物は、式（ＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム８：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000077
スキーム８に示すように、式（８－５）の化合物は、式（８－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ２は（メトキシエトキシ）メチルなどだがこれに限定されない保護基である。したがって、式（８－１）の化合物は、当業者に公知の条件下で、アミン、Ｈ２ＮＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＯ２－ｔ－Ｂｕとクロスカップリングさせることができる。冷却したジクロロメタンなどの溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとアリルアルコールの混合物で後に処理すると、式（８－２）の化合物が得られる。ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、式（８－２）の化合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理すると、対応する１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン部分を得ることができる。次いで、ギ酸などだがこれに限定されない酸性条件下での処理によってジオキソラン部分を除去すると、式（８－３）の化合物を得ることができる。式（８－３）の化合物をアミン、（Ｒ３ａ）（Ｒａ）ＮＨ（式中、Ｒ３ａはスキーム３に記載したとおりである）で還元的アミノ化すると、式（８－４）の化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ３ａ及びＲａ、ならびにそれらが結合している窒素を連結して４～８員複素環を形成してもよく、これを式（８－３）の化合物の還元的アミノ化に使用してもよい。保護基ＰＧ２を、当業者に公知であり特定の保護基に依存するように除去すると、式（８－５）の化合物を得ることができる。ＰＧ２が（メトキシエトキシ）メチルであるとき、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌなどの酸での処理により、式（８－５）の化合物が得られる。式（８－５）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム９：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000078
スキーム９に示すように、式（９－４）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（２－１）の化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件などのパラジウム触媒反応条件下で、式（９－１）（式中、－Ｂ（ＯＲ４ｂ）２は、ボロン酸またはボロネートを表し、ＰＧ３は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのアミン保護基であり、「ｈｅｔ」は、環窒素を含むヘテロシクリルである）の化合物とクロスカップリングさせると、式（９－２）の化合物を得ることができる。接触水素化条件下で処理すると、ヘテロシクリル環が飽和し、保護基ＰＧ１が除去されて、式（９－３）の化合物が得られる。式（９－３）の化合物を接触水素化条件下でさらに還元させてもよく、保護基ＰＧ３を第２のステップで除去すると、式（９－４）の化合物を得ることができる。ＰＧ３がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであるとき、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸での処理が保護基の除去に好適である。式（９－４）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。式（９－４）の化合物をアルキル化またはアシル化などによってさらに修飾すると、式（Ｉ）のさらなる化合物を得ることができる。
スキーム１０：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000079
スキーム１０に示すように、式（１０－８）、式（１０－１０）、及び式（１０－１１）の化合物は、式（１０－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ２は塩素、臭素、またはヨウ素などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（１０－１）の化合物は、式（１０－２）の化合物と還元的アミノ化条件下で反応させることができる。形成されたアミンをｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどだがこれに限定されない窒素保護基で後に保護すると、式（１０－３）の化合物がもたらされる。式（１０－３）の化合物をｎ－ブチルリチウムで処理して環化すると、式（１０－４）の化合物を得ることができる。加熱したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの加熱溶媒中の１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジンなどだがこれに限定されない塩基の存在下で、式（１０－４）の化合物のアミド窒素をブロモ酢酸、ＢｒＣ（ＲＩＩＩ６）（ＲＩＩＩ７）ＣＯ２ＣＨ３でアルキル化すると、式（１０－５）の化合物を得ることができる。カルボニルは、３ステッププロセスで対応するメチレンに還元することができる。第１のステップでは、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での処理により、対応するアルコールがもたらされる。第２のステップでは、塩基の存在下での１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）での処理により、対応する１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオエートが得られる。第３のステップにおいて１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオエートを水素化トリブチル錫及びトリエチルボランで処理すると、式（１０－６）のテトラヒドロイソキノリンを得ることができる。式（１０－６）の化合物を、温めたメタノール中のナトリウムメトキシドで処理すると、トリフルオロアセチル部分を除去することができる。冷却したジクロロメタンなどの溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとアリルアルコールの混合物で後に処理すると、ａｌｌｏｃ－スルホニルウレアが得られる。ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、ａｌｌｏｃ－スルホニルウレアをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理すると、式（１０－７）の化合物の対応する１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン部分を得ることができる。保護基ＰＧ１及びＰＧ３を同時に除去することにより、式（１０－８）の化合物が得られる。ＰＧ１がベンジルであり、ＰＧ３がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであるとき、冷ジクロロメタン中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、ベンジル及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の両方が除去される。あるいは、保護基ＰＧ３を式（１０－７）の化合物から選択的に除去して式（１０－９）の化合物を得ることもできる。ＰＧ３がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであるとき、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸での処理により、式（１０－９）の化合物が得られる。式（１０－９）の化合物をアミド結合形成条件下で式Ｒ１０ａ－ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ１０ａは、任意で置換されているＣ１－６アルキルである）のカルボン酸で処理し、次いでＰＧ１を後に除去すると、式（１０－１０）の化合物を得ることができる。一組のアミド結合形成条件は、ジクロロメタンなどの溶媒中のジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下での２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）による処理を含む。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、ベンジル保護基が除去される。式（１０－９）の化合物を、式Ｒ１０ｂ－ＬＧ１（式中、Ｒ１０ｂは、任意で置換されているＣ１－６アルキル、任意で置換されている－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、任意で置換されているＣ１－６アルキレン－フェニル、任意で置換されているＣ１－６アルキレン－（４～６員）ヘテロシクリル、及び任意で置換されているＣ１－６アルキレン－（５～６員）ヘテロアリールであり、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基である）の化合物でアルキル化し、次いで脱保護して、式（１０－１１）の化合物を得ることもできる。一組のアルキル化条件は、温めたアセトニトリル中の炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式（１０－９）の化合物を式Ｒ１０ｂ－ＬＧ１の化合物で処理することを含む。次いで、ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、ベンジル保護基が除去され、式（１０－１１）の化合物がもたらされる。式（１０－８）、式（１０－１０）、及び式（１０－１１）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム１１：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000080
スキーム１１に示すように、式（１１－２）の化合物は、式（１０－９）の化合物から調製することができ、式中、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（１０－９）の化合物を式Ｒ１１ａ＝Ｏの化合物と還元的アミノ化条件下で反応させると、式（１１－１）の化合物を得ることができる。Ｒ１１ａは、任意で置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～８員複素環、－（４～７員複素環）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールである。Ｒ１１ａは、ＲＩＩＩ２について記載したように任意で置換されていてもよい。Ｒ１１ａ＝Ｏは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｈ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、Ｈ－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、Ｈ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、Ｈ－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～８員複素環、Ｈ－（４～７員複素環）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールの対応するアルデヒドまたは対応するケトンである。当業者に公知でありＰＧ１の性質に依存する方法を使用して式（１１－１）の化合物を脱保護すると、式（１１－１）の化合物を得ることができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、ベンジル保護基が除去され、式（１１－２）の化合物がもたらされる。あるいは、ＰＧ１がベンジルであるとき、接触水素化または移動水素化の条件下での処理により、ベンジル保護基が除去され、式（１１－２）の化合物がもたらされる。式（１１－１）の化合物及び式（１１－２）の化合物は、当業者に公知の方法論を使用してさらに修飾され得る。式（１１－２）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム１２：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000081
スキーム１２に示すように、式（１２－５）の化合物は、式（１２－１）の化合物から調製することができ、式中、Ｒ１０ｂは、任意で置換されているＣ１－６アルキル、任意で置換されている－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、任意で置換されているＣ１－６アルキレン－フェニル、任意で置換されているＣ１－６アルキレン－（４～６員）ヘテロシクリル、及び任意で置換されているＣ１－６アルキレン－（５～６員）ヘテロアリールである。式（１２－１）の化合物（式中、ＰＧ１はベンジルなどの保護基である）は、３ステッププロセスで式（１２－２）の化合物に変換することができる。式（１２－１）の化合物のジオキソランは、当業者に公知の酸性条件下で除去することができる。還元的アミノ化は、アミン部分、－ＮＨ２を導入し得る。還元的アミノ化は当業者に公知の条件下で行うことができる。一組の立体選択的条件は、一塩基性リン酸ナトリウム、塩酸、ｓｅｃ－ブチルアミン、ピリドキサール－５－ホスフェート、及びＣｏｄｅｘｉｓ（登録商標）ＡＴＡ－０２５での処理を含む。得られたアミンは、ベンジルオキシカルボニル（ＰＧ３）保護基を形成する塩基の存在下で、クロロギ酸ベンジルで処理することにより、ベンジルオキシカルボニルとして保護され得る。次いで、スキーム８に記載したチアジアゾリジン－トリオン形成手順を使用して、式（１２－２）の化合物を式（１２－３）の化合物に変換することができる。式（１２－２）の化合物を、スキーム１０に記載したようにＲ１０ｂ－ＬＧ１でアルキル化すると、式（１２－４）の化合物を得ることができる。ＰＧ１及びＰＧ３に応じて、式（１２－４）の化合物の保護基をステップ毎または同時に除去して、式（１２－５）の化合物を得ることができる。例えば、ＰＧ１がベンジルであり、ＰＧ３がベンジルオキシカルボニルであるとき、冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、両方の保護基が同時に除去される。式（１２－５）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム１３：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000082
スキーム１３に示すように、式（１３－２）の化合物は、式（１０－９）の化合物から調製することができる。式（１０－９）の化合物は、第三級アミンなどだがこれに限定されない塩基の存在下で、トリホスゲンと反応させることができる。アミン、Ｒ１０ｂ－ＮＨ２（式中、Ｒ１０ｂは、任意で置換されているＣ１－６アルキル、任意で置換されている－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、任意で置換されているＣ１－６アルキレン－フェニル、任意で置換されているＣ１－６アルキレン－（４～６員）ヘテロシクリル、及び任意で置換されているＣ１－６アルキレン－（５～６員）ヘテロアリールである）で後に処理すると、式（１３－１）の化合物がもたらされる。保護基ＰＧ１の除去は、当業者に公知でありＰＧ１に依存する方法論を使用して達成される。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、ベンジル保護基が除去され、式（１３－２）の化合物がもたらされる。式（１３－２）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム１４：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000083
スキーム１４に示すように、式（１４－１）の化合物は、式（１０－８）の化合物から調製することができる。式（１０－８）の化合物を式Ｒ１１ａ＝Ｏの化合物と還元的アミノ化条件下で反応させると、式（１４－１）の化合物を得ることができる。Ｒ１１ａは、任意で置換されているＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～８員複素環、－（４～７員複素環）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールである。Ｒ１１ａは、ＲＩＩＩ２について記載したように任意で置換されていてもよい。Ｒ１１ａ＝Ｏは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｈ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、Ｈ－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、Ｈ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、Ｈ－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～８員複素環、Ｈ－（４～７員複素環）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールの対応するアルデヒドまたは対応するケトンである。還元的アミノ化は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムなどの従来の試薬または固体支持された均等物を用いて行うことができる。式（１４－１）の化合物は、当業者に公知の方法論を使用してさらに修飾され得る。式（１４－１）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム１５：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000084
スキーム１５に示すように、式（１５－４）の化合物は、式（１５－１）の化合物から調製することができる。式（１５－１）の化合物を、触媒またはプレ触媒、任意のリガンド、炭酸セシウムなどの塩基、及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの加熱溶媒を含むパラジウム触媒クロスカップリング条件下で水とクロスカップリングさせると、式（１５－２）の化合物を得ることができる。式（１５－２）の化合物を、式Ｒ１５ａ－ＬＧ１（式中、Ｒ１５ａは、任意で置換されているＣ１－６アルキル、任意で置換されている－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、任意で置換されているＣ１－６アルキレン－フェニル、任意で置換されているＣ１－６アルキレン－（４～６員）ヘテロシクリル、及び任意で置換されているＣ１－６アルキレン－（５～６員）ヘテロアリールであり、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基である）の化合物でアルキル化し、次いで脱保護すると、式（１５－３）の化合物を得ることができる。一組のアルキル化条件は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式（１５－２）の化合物を式Ｒ１５ａ－ＬＧ１の化合物で処理することを含む。次いで、ＰＧ１がベンジルであるとき、１０％パラジウム炭素の存在下で、エタノール中のギ酸アンモニウムで処理すると、ベンジル保護基が除去され、式（１５－３）の化合物がもたらされる。式（１５－３）の化合物を、トリフルオロエタノールなどの溶媒中の１０％パラジウム炭素の存在下で、水素（およそ１２０ｐｓｉ）で還元すると、式（１５－４）の化合物を得ることができる。式（１５－４）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム１６：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000085
スキーム１６に示すように、式（１６－３）の化合物は、式（１５－１）の化合物から調製することができる。式（１５－１）の化合物を、触媒またはプレ触媒、任意のリガンド、炭酸セシウムなどの塩基、及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの加熱溶媒混合物を含むパラジウム触媒クロスカップリング条件下で、アミン、Ｒ１６ａ－ＮＨ２とクロスカップリングさせると、式（１６－１）の化合物を得ることができる。保護基ＰＧ１は、当業者に公知であり使用される特定の保護基に依存する条件下で除去することができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下での三塩化ホウ素による処理、あるいは移動水素化条件下での処理により、保護基が除去され、式（１６－２）の化合物が得られる。式（１６－２）の化合物を、トリフルオロエタノールなどの溶媒中の１０％パラジウム炭素の存在下で、水素（およそ１２０ｐｓｉ）で還元すると、式（１６－３）の化合物を得ることができる。式（１６－３）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム１７：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000086
スキーム１７に示すように、式（１７－７）の化合物は、式（１７－１）の化合物から調製することができる。式（１７－１）の化合物（式中、ＬＧ２はクロロ、ブロモ、またはヨードなどの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどの保護基である）を、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基で処理し、次いで式（１７－２）（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり、Ｒ１７ａは、任意で置換されているアルキル、任意で置換されている－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、または任意で置換されている－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである）のオキサチアゾリジン２，２－ジオキシドで処理すると、式（１７－３）の化合物を得ることができる。式（１７－３）の化合物は、塩基及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ酢酸メチルでアルキル化することができる。次いで、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムとのクロスカップリングにより、式（１７－４）の化合物が供給される。Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムの存在下でオスミウム酸カリウム二水和物を用い、式（１７－４）の化合物を対応するアルデヒドに酸化することができる。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下で、中間体アルデヒドをトリエチルシランで環化すると、式（１７－５）の化合物を得ることができる。トリフルオロアセトアミド基は、ナトリウムメトキシドでの処理によって式（１７－５）の化合物から除去することができる。スキーム８に記載したステップに従ってチアジアゾリジン－トリオンを形成し、式（１７－６）の化合物を得ることができる。当業者に公知の条件を使用して、保護基Ｂｏｃ及びＰＧ１を式（１７－６）の化合物から、ＰＧ１に応じて同時にまたはステップ毎に除去すると、式（１７－７）の化合物を得ることができる。例えば、ＰＧ１がベンジルであるとき、移動水素化によってＰＧ１が選択的に除去される。後にジオキサン中の塩酸に曝露すると、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基が除去される。式（１７－７）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム１８：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000087
スキーム１８に示すように、式（１８－７）の化合物及び式（１８－８）の化合物は、式（１８－１）の化合物から調製することができる。式（１８－１）の化合物（式中、ＰＧ１はベンジルなどの保護基である）は、３ステッププロセスで式（１８－２）の化合物に変換することができる。式（１８－１）の化合物をクロスカップリング反応条件下で処理すると、二環式構造が形成される。ベンジル基は、１，２－ジクロロエタンなどの溶媒中のクロロギ酸１－クロロエチル及び８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンでの処理により、テトラヒドロイソキノリンの窒素から選択的に除去することができる。曝露されたアミンは、テトラヒドロフランと水の混合物などの溶媒中の炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートで処理することにより、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルとして保護され得る。式（１８－２）の化合物を四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムで酸化すると、対応するケトンである式（１８－３）の化合物を得ることができる。式（１８－３）の化合物を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）で処理すると、ケトンを対応するジフルオロメチレンに変換することができる。メタノール中の炭酸カリウムで後に処理すると、トリフルオロアセチル部分が除去されて式（１８－４）の化合物が得られる。式（１８－４）の化合物を、スキーム８に記載したように処理すると、チアジアゾリジン－トリオンを構築し、式（１８－５）の化合物を得ることができる。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いるような酸性条件下での処理により、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を式（１８－５）の化合物から除去すると、式（１８－６）の化合物を得ることができる。式（１８－６）の化合物を還元的アミノ化し、次いで当業者に公知の手順を使用して脱保護すると、式（１８－７）の化合物を得ることができ、式中、Ｒ１８ａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールである。式（１８－６）の化合物は、式（１８－８）の化合物に変換することもできる。式（１８－６）の化合物は、第三級アミン塩基の存在下で、４－ニトロフェニルカルボノクロリデートで処理することができる。次いで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基の存在下で、アルコールＲ１８ｂ－ＯＨ（式中、Ｒ１８ｂは、任意で置換されているＣ１－６アルキルである）で処理し、続いてＰＧ１保護基を除去すると、式（１８－８）の化合物が得られる。式（１８－７）及び式（１８－８）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム１９：本開示の例示的な化合物の合成のための代表的なスキーム
Figure 2022522526000088
スキーム１９に示すように、式（１９－２）の化合物は、式（１９－１）の化合物から得ることができる。式（１９－１）の化合物は、実施例に記載するように調製することができる。当業者に公知の条件下で、式（１９－１）の化合物を、アルデヒドまたはケトン（Ｒ１９ａ＝Ｏ）で還元的アミノ化すると、式（１９－２）の化合物を得ることができる。Ｒ１９ａは、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、または－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、各部分は、任意で置換されていてもよい。式（１９－２）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
医薬組成物
本開示は、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。いくつかの実施形態では、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知である任意の方法によって調製され得る。一般に、そのような調製方法は、本開示の化合物（「活性成分」）を担体及び／または１つ以上の他の補助成分と関連付け、その後、必要であれば、及び／または望ましい場合、生成物を所望の単回もしくは複数回投与単位に成形及び／または梱包するステップを含む。医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として調製、梱包、及び／または販売され得る。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、既定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は、対象に投与される活性成分の投与量、及び／またはそのような投与量の便利な一部、例えばそのような投与量の半分もしくは３分の１などにほぼ等しい。
本開示の医薬組成物における、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、処置される対象の同一性、サイズ、及び／または状態に応じ、さらに、組成物が投与される経路に応じて変動し得る。例として、組成物は、本明細書において開示される化合物を０．１％～１００％（ｗ／ｗ）含み得る。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、共に製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本開示の医薬組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤は、医薬製剤の分野で周知であるもののうち任意のものであり、不活性希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油を含む。本開示の医薬組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の組成物は、経口的に、非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、膣に、または植え込みリザーバを介して投与され得る。いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物は、静脈内投与可能及び／または経口投与可能である。
本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、皮下、腹腔内、または静脈内に投与される。本開示の組成物の無菌の注射可能形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤され得る。無菌の注射可能調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒として従来用いられている。
本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加され得る。いくつかの実施形態では、提供される経口製剤は、即時放出または持続／遅延放出のために製剤される。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤、トローチ剤、及び香錠を含め、頬側または舌下投与に好適である。本明細書において開示される化合物は、マイクロカプセル形態にあってもよい。
本開示の組成物は、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、及びエアロゾルとして製剤され、経皮的に、局所経路によって送達することができる。経口調製物としては、患者による摂取に好適な錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、トローチ剤、カシェー、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェー、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。液体調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本開示の組成物は、持続放出及び／または快適さを提供するための成分をさらに含んでもよい。そのような成分としては、高分子量アニオン性粘液様ポリマー、ゲル化多糖類、及び微粉化薬物担体基材が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号にさらに詳細に記載されている。これらの特許の内容全体は、全体としてあらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。本開示の組成物はまた、体内で徐放されるようにマイクロスフェアとして送達することもできる。例えば、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出する薬物含有マイクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照）、生分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参照）、または経口投与用のマイクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７を参照）投与することができる。別の実施形態では、本開示の組成物の製剤は、細胞膜と融合するかまたは取り込まれるリポソームの使用によって、例えば、リポソームに結合し、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合して飲食作用をもたらす受容体リガンドを用いることによって、送達することができる。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持する場合、または別様に特定の器官に優先的に方向付けられる場合、本開示の組成物の送達をインビボで標的細胞に集中させることができる（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照されたい）。本開示の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
あるいは、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤形態で投与され得る。本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に、処置の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾患を含め、局所適用によって容易に到達可能な範囲または器官を含むとき、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの範囲または器官の各々に対して容易に調製される。
いくつかの実施形態では、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐化させることが望ましいことが多い。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、したがってその溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
本明細書において提供される医薬組成物の説明は主に、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を対象としているが、当業者には、かかる組成物が一般的にあらゆる種類の動物への投与に好適であることが理解されよう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物を改変して組成物を様々な動物への投与に好適なものにすることは十分に理解されており、通常の技能を有する獣医薬理学者であれば、通常の実験をもってそのような改変を設計する及び／または行うことができる。
本明細書において提供される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、典型的に単位剤形で、例えば、単一の単位剤形で製剤される。しかしながら、本開示の組成物の合計一日使用量は、合理的な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されることは理解されよう。任意の特定の対象または生物についての具体的な治療有効用量レベルは、処置される疾患及び障害の重症度、用いられる具体的な活性成分の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食事、用いられる具体的な活性成分の投与時間、投与経路、及び排泄速度、処置の持続期間、用いられる具体的な活性成分と併用されるまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の同様の要因を含め、種々の要因に依存する。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は対象毎に異なり、例えば、対象の種、年齢、及び全体的状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）の同一性、投与形式などに依存する。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、２週間おき、３週間おき、または４週間おきに送達され得る。ある特定の実施形態では、所望の投与量は、複数の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上の投与）を使用して送達され得る。
本明細書に記載される用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するための指針を提供するものであることが理解されよう。例えば小児または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与されるものより低いかまたは同じであってもよい。
本明細書において開示される化合物または組成物が１つ以上の追加の医薬と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。化合物または組成物は、そのバイオアベイラビリティを改善する、その代謝を低減及び／または改変する、その排泄を阻害する、及び／または体内におけるその分布を改変する追加の医薬と組み合わせて投与してもよい。また、用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成してもよく、及び／または異なる効果を達成してもよいことが理解されよう。
化合物または組成物は、例えば併用療法として有用であり得る、１つ以上の追加の医薬と同時に、その前に、またはその後に投与してもよい。医薬は、治療的に活性な薬剤を含む。医薬は、予防的に活性な薬剤も含む。追加の医薬は各々、その医薬について決定された用量及び／またはタイムスケジュールで投与され得る。追加の医薬は、互いと一緒に、及び／または本明細書に記載される化合物もしくは組成物と共に単一用量で投与されてもよく、または異なる用量で別々に投与されてもよい。あるレジメンで用いる特定の組み合わせは、本発明の化合物と追加の医薬との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れる。一般に、組み合わせて利用される追加の医薬は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い。
例示的な追加の医薬としては、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び疼痛緩和剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬は、薬物化合物（例えば、連邦規制基準（ＣＦＲ）に規定されるように米国食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞などの有機小分子を含む。
本開示によって提供される医薬組成物は、活性成分（例えば、諸実施形態または諸実施例を含む、本明細書に記載される化合物）が、治療有効量で、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、処置される状態に依存する。疾患を処置する方法において投与されるとき、かかる組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（例えばＰＴＰＮ２及び／またはＰＴＰＮ１）の活性の阻害、及び／または疾患症状の低減、消失、もしくは進行の緩徐化を達成するのに有効な量の活性成分を含む。本明細書において開示される化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
哺乳動物に投与される投与量及び頻度（単回投与または複数投与）は、種々の要因、例えば、哺乳動物が別の疾患を患っているか、及びその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、及び食事；処置される疾患の症状の性質及び程度、併用処置の種類、処置される疾患に起因する合併症、または健康に関連する他の問題に応じて様々であり得る。本明細書において開示される方法、化合物、及び組成物と併せて、他の治療レジメンまたは薬剤を使用してもよい。確立された投与量（例えば、頻度及び持続期間）の調整及び操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載される化合物のいずれについても、治療有効量はまず、細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知である方法を使用して測定したときに、本明細書に記載される方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。
当技術分野で周知であるように、ヒトで使用される治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出された濃度を達成するように製剤され得る。ヒトにおける投与量は、化合物の有効性をモニタリングし、上述のように投与量を上方または下方に調整することによって調整することができる。上述の方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
投与量は、患者及び用いられる化合物の要件に応じて変化させることができる。患者に投与される用量は、本開示においては、患者において有益な治療応答を経時的にもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、あらゆる有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。特定の状況に関する適切な投与量の決定は、医師の技術の範囲内である。概して、処置は、化合物の最適用量より少ない少量の投与量で開始される。その後、投与量は、その状況下で最適な効果が到達されるまで少しずつ増加される。投与量及び間隔は、処置される特定の臨床兆候に有効な投与化合物のレベルをもたらすように、個々に調整することができる。これにより、個々の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンが提供される。
本明細書で提供する教示を利用すれば、実質的な毒性をもたらさず、特定の患者が示す臨床症状を処置するのに有効である有効な予防的または治療的処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の力価、相対的なバイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与形式、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮して、活性化合物を慎重に選択することを伴うべきである。
本開示には、キット（例えば、医薬パック）も包含される。本明細書において提供されるキットは、疾患（例えば、がん、２型糖尿病、肥満症、代謝疾患、または本明細書に記載される他の疾患もしくは状態）を防止及び／または処置するのに有用であり得る。
提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む第２の容器を任意でさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、容器内に提供される本発明の医薬組成物または化合物及び第２の容器は、１つの単位剤形を形成するように組み合わされる。
したがって、一態様において提供されるのは、本明細書において開示される化合物を含む第１の容器を含むキットである。ある特定の実施形態では、キットは、対象における増殖性疾患を防止及び／または処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載される疾患を防止及び／または処置するために本開示の化合物を対象に投与するための説明書をさらに含む。
処置の方法
本開示は、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、化合物、組成物、及び方法を特長とする。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または状態の防止または処置において使用される。例示的な疾患、障害、または状態としては、がん、２型糖尿病、代謝症候群、肥満症、または代謝疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
がん
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、がんを処置するために使用される。本明細書で使用される場合、「がん」は、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、固形癌及びリンパ系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、精巣癌、神経膠腫、食道癌、肝癌、例えば肝臓癌、リンパ腫、例えば急性Ｂリンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞型リンパ腫、及び大細胞型リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（例えばＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬ）、及び／または多発性骨髄腫を含む。いくつかのさらなる事例では、「がん」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移癌、または癌腫を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫を含め、哺乳動物に見出されるあらゆる種類のがん、新生物または悪性腫瘍を指す。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵癌、肝癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腺癌、肺大細胞癌、肺小細胞癌、カルチノイド、肉腫）、多形神経膠芽腫、神経膠腫、または黒色腫が挙げられる。追加の例としては、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、肝癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌または髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮体癌、副腎皮質癌、膵内分泌部もしくは膵外分泌部の新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、大腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、乳頭パジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵星細胞癌、肝星細胞癌、または前立腺癌が挙げられる。
「白血病」という用語は、血液形成器官の進行性悪性疾患を広く指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の増殖及び発達の異常を特徴とする。白血病は一般に、（１）疾患の持続期間及び特徴に基づいて急性または慢性に、（２）関与する細胞の種類に基づいて骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ性）、または単球性に、及び（３）血液中の異常細胞の数の増加または非増加に基づいて白血性または非白血性（亜白血性）に臨床分類される。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置することのできる例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリーセル白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病、リンパ系白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄球性白血病、骨髄系顆粒球性白血病、骨髄単球系白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞白血病が挙げられる。
「肉腫」という用語は、一般には、胎生結合組織のような物質からなり、繊維状または均質な物質に包埋された、密に詰まった細胞から概して構成されている腫瘍を指す。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置することのできる肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー（Ａｂｅｍｅｔｈｙ）肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、突発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽細胞肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽細胞肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー星細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、骨膜傍肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢肉腫、滑膜肉腫、または毛細管拡張性肉腫が挙げられる。
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するものとする。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置することのできる黒色腫としては、例えば、末端性ほくろ性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、ほくろ悪性黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または表在性広範黒色腫が挙げられる。
「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸潤し、転移を引き起こす傾向のある上皮細胞からなる悪性新生物を指す。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置することのできる例示的な癌腫としては、例えば、髄様甲状腺癌、家族性髄様甲状腺癌、腺房癌、腺房細胞癌、腺嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺腫性癌、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌腫、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体癌（ｃｏｒｐｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌腫、腺管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、上皮アデノイド癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅ ａｄｅｎｏｉｄｅ）、外向発育癌、潰瘍癌、線維癌、膠様癌腫、コロイド腺癌、巨細胞癌、巨細胞癌腫、腺癌（ｇｌａｎｄｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌、乳児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌腫、クロンペッカー（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ）癌腫、クルチツキー（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ）細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌、レンズ状癌腫、脂肪腫様癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌、髄様癌腫、黒色癌、軟性癌、粘液性癌腫、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜類表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、骨様癌（ｏｓｔｅｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダー癌腫、スキルス癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、回転楕円面細胞癌腫、紡錘体細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌、毛細管拡張性癌、毛細管拡張様癌、移行上皮細胞癌、結節癌、管状癌、結節癌腫、いぼ状癌、または絨毛様癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、膵癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞癌を処置するために使用される。例えば、本明細書における特定の方法は、がんの発生、成長、転移、または進行を減少させる、または低減させる、または防止することにより、がんを処置する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、がんの症状を減少させるまたは消失させることにより、がんを処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載されるがん（例えば、膵癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞癌）を処置するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、化合物（本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物）及び組成物（例えば、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物）は、例えば、本明細書に記載される疾患または障害（例えば、細胞成長異常、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されるがん））を患う対象（例えば、ヒト対象）を処置するために、がん免疫療法（例えば、チェックポイント遮断抗体）と共に使用される。本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、及び免疫療法を、がんなどの細胞成長異常を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路を阻害する化合物である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＳＴＩＮＧ経路をアゴナイズする化合物である。がん免疫療法とは、がんを処置するための免疫系の使用を指す。がんを処置するために使用される免疫療法の３つの群は、細胞ベース療法、抗体ベース療法、及びサイトカイン療法を含む。すべての群が、免疫系によって検出され得るわずかに異なる構造（例えば、分子構造；抗原、タンパク質、分子、炭水化物）をがん細胞がその表面上に提示することを利用する。がん免疫療法（例えば、抗腫瘍免疫療法または抗腫瘍免疫療法薬）は、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ－４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）、及びがんワクチン（例えば、抗腫瘍ワクチン、またはペプチドなどの新生抗原に基づくワクチン、またはＲＮＡワクチン）を含むが、これらに限定されない。
細胞ベースの療法（例えば、がんワクチン）は、通常、がんを患う対象の血液または腫瘍のいずれかから免疫細胞を除去することを含む。腫瘍に特異的な免疫細胞を活性化し、成長させ、がんを患う対象に戻すことで、免疫細胞が、がんに対する免疫応答をもたらす。この方法で使用され得る細胞型は、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ－Ｔ療法（例えば、特定の抗原を標的とするように工学操作されたＴ細胞であるキメラ抗原受容体Ｔ細胞）、ＴＩＬ療法（例えば、腫瘍浸潤リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンである。例示的な細胞ベースの療法は、Ｐｒｏｖｅｎｇｅである。いくつかの実施形態では、細胞ベースの療法は、ＣＡＲ－Ｔ療法である。
インターロイキン－２及びインターフェロン－アルファは、免疫系の挙動を調節し協調させるタンパク質であるサイトカインの例である。
新生抗原を用いるがんワクチン
新生抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされる抗原である。技術的革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的新生抗原に対する免疫応答を分析することが可能になり、新たなデータは、かかる新生抗原の認識が臨床的免疫療法の活性の主な要因であることを示唆している。これらの観察は、新生抗原の負荷が、がん免疫療法におけるバイオマーカーを形成し得ることを示す。この種類の抗原に対するＴ細胞反応性を選択的に増強する、多くの新規治療アプローチが開発されている。新生抗原を標的とする１つのアプローチは、がんワクチンによるものである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、合成ペプチドまたは合成ＲＮＡを使用して開発され得る。
抗体療法は、免疫系によって産生され、細胞の表面上の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、典型的に、単数または複数の免疫グロブリン遺伝子、またはその断片によってコードされる。正常な生理機能では、抗体は、病原体と戦うために免疫系によって使用される。各抗体は１つまたは数種のタンパク質に対して特異的であり、がん抗原に結合するものは、例えば、がんの処置のために使用される。抗体は、抗原またはエピトープに特異的に結合することができる（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）。特異的結合は、タンパク質の不均質集団及び他の生物学的製剤の存在下でも、対応する抗原またはエピトープに対して生じる。抗体の特異的結合は、抗体が、無関係の抗原に対する結合よりも実質的に高い親和性で、その標的抗原またはエピトープに結合することを示す。親和性の相対差は、多くの場合で少なくとも２５％超、より多くの場合で少なくとも５０％超、最も多くの場合で少なくとも１００％超である。相対差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍であってもよい。
例示的な種類の抗体としては、限定するものではないが、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、一本鎖抗体、抗体結合性断片、及びダイアボディが挙げられる。がん抗原に結合すると、抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を誘導し、補体系を活性化し、受容体がそのリガンドと相互作用するのを防止し、または化学療法もしくは放射線のペイロードを送達することができ、これらはすべて、細胞死をもたらし得る。がんの処置のための例示的な抗体としては、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピディリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載される方法は、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される疾患または障害を患うヒト対象を処置することを含み、本方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、阻害物質または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、正常な生理条件下では、免疫系が例えば病原体感染に応答しているとき、自己寛容を維持し（例えば、自己免疫を防止し）、組織を損傷から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫耐性機構として腫瘍により制御不全になり得る（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。共刺激性受容体のアゴニストまたは阻害性シグナルのアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）は、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、腫瘍細胞を直接標的とはしないが、典型的にはリンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因性抗腫瘍活性を増強する。
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＬＡＧ３（例えば、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）、及び抗ＴＩＭ３（例えば、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ－１リガンドとしては、ＰＤ－Ｌ１（例えば、Ｂ７－Ｈ１及びＣＤ２７４）及びＰＤ－Ｌ２（例えば、Ｂ７－ＤＣ及びＣＤ２７３）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ（例えば、ＭＤＸ－１１０６、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＯＮＯ－４５３８））、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、ペンブロリズマブ（商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、及びＭＫ－３４７５が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＰＤ－Ｌ１特異的抗体としては、ＢＭＳ９３６５５９（例えば、ＭＤＸ－１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＰＤＬ－３２８０Ａが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なチェックポイント遮断抗体としては、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１も挙げられるが、これらに限定されない。
制御性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、またはＴ－ｒｅｇ）はまた、自己抗原と非自己（例えば、外来）抗原との区別を監視するのに関与しており、多くのがんにおける免疫応答の抑制において重要な機構を表し得る。Ｔ－ｒｅｇ細胞は、胸腺から生じる場合もあれば（例えば、「天然Ｔ－ｒｅｇ」）、末梢性寛容誘導の状況下では成熟Ｔ細胞から分化する場合もある（例えば、「誘導性Ｔ－ｒｅｇ」）。したがって、Ｔ－ｒｅｇ細胞の作用を最小限に抑える戦略は、腫瘍に対する免疫応答を促進すると期待される。
ＩＤＯ経路阻害物質
ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞機能を抑制し、局所腫瘍免疫回避を可能にすることにより、免疫応答を調節する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるＩＤＯ発現は、トリプトファンの枯渇を引き起こし、抗原特異的Ｔ細胞のエネルギー及び制御性Ｔ細胞の動員をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、ＩＤＯを発現して自身を免疫系から守りさえする。ＩＤＯまたはＩＤＯ経路を阻害する化合物は、免疫系を活性化して、がん（例えば対象の腫瘍）を攻撃する。例示的なＩＤＯ経路阻害物質としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びＥＯＳ２００２７１が挙げられる。
ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト
ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅ）は、サイトゾルの核酸リガンドに応答するＩ型インターフェロンの活性化において重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。抗腫瘍免疫応答の誘導におけるＳＴＩＮＧ経路の関与を示す証拠がある。例えば、がん細胞におけるＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化は、免疫細胞の腫瘍浸潤及び抗がん免疫応答の調節をもたらし得る。ＳＴＩＮＧアゴニストは、がん治療薬の一種として開発されている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、ＭＫ－１４５４及びＡＤＵ－Ｓ１００が挙げられる。
共刺激性抗体
本明細書に記載される方法は、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される疾患または障害を患うヒト対象を処置することを含み、本方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、共刺激性阻害物質または抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、抗４－１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ４０、ならびにそれらのバリアントを枯渇させるまたは活性化することを含む。
本開示の方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物の単回及び複数回の投与を想定する。化合物、例えば、本明細書に記載される化合物は、対象の状態の性質、重症度、及び程度に応じて規則的な間隔で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、複数用量で投与される。
代謝疾患
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、代謝疾患を処置するために使用される。本明細書で使用される場合、「代謝疾患」という用語は、対象の代謝プロセスに影響を与える疾患または状態を指す。本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物で処置することのできる例示的な代謝疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満症、心疾患、粥状硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または妊娠糖尿病）、代謝症候群、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、疾患の症状を減少または消失させることにより、代謝疾患（例えば、本明細書に記載される代謝疾患）を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、処置の方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、疲労、霧視、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少または消失させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤と組み合わせて、代謝疾患を処置するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、本開示の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物として提供される。本方法の諸実施形態では、本開示の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、第２の薬剤（例えば治療剤）と共投与される。本方法の他の実施形態では、本開示の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、治療有効量で投与される第２の薬剤（例えば治療剤）と共投与される。
併用療法
本開示は、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、及び第２の薬剤（例えば第２の治療剤）を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２の薬剤（例えば第２の治療剤）を治療有効量で含む。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、がん、代謝疾患（例えば、２型糖尿病または肥満症）、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰＮ１阻害物質の処置に良好に応答する疾患もしくは障害を処置するための薬剤である。
本明細書に記載される化合物は、相互に組み合わせて使用してもよく、がん、代謝疾患（例えば、２型糖尿病または肥満症）、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰＮ１阻害物質の処置に良好に応答する疾患もしくは障害を処置するのに有用であることが知られている他の活性剤と組み合わせて使用してもよく、あるいは単独では有効でない場合があるが活性剤の効力に寄与し得る補助剤と組み合わせて使用してもよい。
いくつかの実施形態では、共投与は、１つの活性剤を、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。共投与は、２つの活性剤を同時に、ほぼ同時（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内）に、または任意の順番で連続的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、共投与は、合剤、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は、別々に製剤することができる。別の実施形態では、活性剤及び／または補助剤は、互いに連結または共役されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、がん、代謝疾患（例えば、２型糖尿病または肥満症）、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰＮ１阻害物質の処置に良好に応答する疾患もしくは障害の処置のために組み合わせてもよい。諸実施形態において、第２の薬剤は、抗がん剤である。諸実施形態において、第２の薬剤は、化学療法薬である。諸実施形態において、第２の薬剤は、代謝疾患を処置するための薬剤である。諸実施形態において、第２の薬剤は、抗糖尿病剤である。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、抗肥満剤である。
抗がん剤
「抗がん剤」は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害物質、調節因子）を指す。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、化学療法薬である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを処置する方法において有用性を有する、本明細書において特定される薬剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんの処置のために、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局によって承認されている薬剤である。抗がん剤の例としては、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害物質（例えばＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ））、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害物質（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えばシスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害物質（例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害物質、ｍＴＯＲ阻害物質、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－ｅｐｉ－１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害物質；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗ドーサライジング形態形成タンパク質－１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アクシナスタチン１；アクシナスタチン２；アクシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害物質；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害物質；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害物質（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デクスイホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害物質；ゲムシタビン；グルタチオン阻害物質；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害物質；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害物質；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害物質；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害物質；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害物質；多発性腫瘍抑制因子１ベースの療法；マスタード抗がん剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節因子；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害物質；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベータ阻害物質；白金複合体；白金化合物；白金－トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害物質；プロテインＡベースの免疫調節因子；タンパク質キナーゼＣ阻害物質；タンパク質キナーゼＣ阻害物質、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害物質；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート（ｐｙｒｉｄｏｘｙｌａｔｅｄ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質；ｒａｓ阻害物質；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害物質；デメチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）；レニウムＲｅ １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢｌ；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サル
グラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来阻害物質１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害物質；シグナル伝達調節因子；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害物質；幹細胞分裂阻害物質；スチピアミド；ストロメライシン阻害物質；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害物質；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリン錫；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害物質；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害物質；チロホスチン；ＵＢＣ阻害物質；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビンタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎｌ；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロンベータ－ｌａ；インターフェロンガンマ－ｌｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；酢酸リュープロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；ビングリシネートスルフェート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩、Ｇ２－Ｍ期の細胞を抑止する及び／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤（例えばＴａｘｏｌ、すなわちパクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわちＣＩ－９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわちＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６として）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわちＥ－７０１０）、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（例えばアルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えばスポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、セマドチン塩酸塩（すなわちＬＵ－１０３７９３及びＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えばエポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわちデスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわちＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわちＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわちデスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、アウリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４５７７）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４７７－Ｐ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１ １２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわちＷＳ－９８８５Ｂ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわちＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわちＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣ１）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわちＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ－２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわちＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわちＴ－６７、ＴＬ－１３８０６７及びＴＩ－１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわちＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマライド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－５６９）、ナルコシン（別名ＮＳＣ－５３６６）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（すなわちＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわちＴ－９００６０７）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスエチルエリュテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエリュテロビンＡ、及びＺ－エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわちＤ－８１８６２）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわちＳＰＡ－１１
０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害物質、ゴセレリンまたはリュープロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、免疫刺激薬（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射免疫療法（例えば、Ｕ１ｌｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートされた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトライド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害物質、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療薬（例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法薬」または「化学治療剤」は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
さらに、本明細書に記載される化合物は、免疫刺激薬（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、及び放射免疫療法（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含むがこれらに限定されない従来の免疫療法剤と共投与してもよい。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍抗原に対する抗体に任意でコンジュゲートされている、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉなどの放射性核種を含むがこれらに限定されない、従来の放射線療法剤と共投与してもよい。
本明細書に記載される本開示がより十分に理解され得るように、以下の実施例を記載する。本明細書に記載される合成及び生物学的な実施例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提示されるものであり、いかようにもそれらの範囲を限定するものと解釈されてはならない。
合成プロトコール
本明細書において提供される化合物は、当業者には周知であろう以下に記載される特定の合成プロトコールに対する改変を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合には、特に明記しない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことが理解されよう。最適な反応条件は使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、かかる条件は、当業者が定法による最適化手順によって決定することができる。本開示の例示的な化合物を作製する方法に関する一般的スキームについては、例示的な化合物を作製する方法と題するセクションでさらに記載する。
さらに、当業者には明らかであろうが、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、従来の保護基が必要であり得る。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護に好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去については、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び同文献に引用される参考文献に記載されている。
略語
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：酢酸、ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化、９－ＢＢＮ：９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒：［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒：２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ｉ．ｄ．：内径、ＭＳ：質量スペクトル、ＮＭＲ：核磁気共鳴、ｐｐｍ：百万分率、ｐｓｉ：ポンド毎平方インチ、ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン、ＲｏｃｋＰｈｏｓ：２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒：［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＣＤＩ：１，１’－チオカルボニルジイミダゾール、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ｖ／ｖ：体積／体積、ｗ／ｖ：重量／体積、及びｗ／ｗ：重量／重量。
実施例１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１００）
実施例１Ａ：ベンジル３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－カルボキシレート
７－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３６６ｇ、１１２３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７４９ｍＬ）を、５分間２３℃で急速に攪拌した。その後、臭化ベンジル（８９．０ｍＬ、７４９ｍｍｏｌ）を加え、内部温度が４９℃に上昇した。９０分後、淡黄色の混合物をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、得られた白色の沈殿物を濾過によって収集した。収集した沈殿物をＨ２Ｏ（３×１Ｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン（１：２、２×３００ｍＬ）で順次洗浄してから、真空中（１５ｍｂａｒ）、４５℃で恒量まで乾燥させて、標題化合物（１６０．３ｇ、３５８ｍｍｏｌ、９６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１Ｂ：３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－カルボン酸
実施例１Ａの生成物（１５０．１ｇ、３３６ｍｍｏｌ）、水（７４６ｍＬ）、及びメタノール（１．４９Ｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（２８．２ｇ、６７１ｍｍｏｌ）を加えた。濃いスラリーをオーバーヘッド機械攪拌により攪拌し、７０℃の内部温度まで加熱した。３時間後、混合物を氷浴で室温まで冷却し、６Ｍ ＨＣｌ（１６８ｍＬ）を５分間にわたって加え、オフホワイトの固体を沈殿させた。この固体を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×３００ｍＬ）で粉砕し、真空中６５℃で恒量まで乾燥させて、標題化合物（１０１．５ｇ、２８４ｍｍｏｌ、８５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１Ｃ：３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－アミン
実施例１Ｂの生成物（１０１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）をトルエン（７９４ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（７９４ｍＬ）に含む懸濁液に、トリエチルアミン（４１．８ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。濁った淡黄色の溶液を窒素下で８０℃の内部温度まで加熱し、ジフェニルリン酸アジド（６４．４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を９０分間にわたって滴加し、反応全体を防風板の裏で行った。５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。この固体をさらに精製することなく加水分解に進めた。
粗中間体にジエチレントリアミン（２５３ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）を加えた。不均質な懸濁液を窒素下で１３０℃の内部温度まで加熱すると、この時点で均質な暗いオレンジ色の溶液が生じた。１３時間後、混合物を氷浴で室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）を３分間にわたってゆっくりと加えると、黄色の固体の沈殿と同時に５３℃の内部温度までの発熱が生じた。不均質な懸濁液が室温まで冷めたら、粗固体をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に溶解させ、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発物を真空中で除去してオレンジ色の固体を得た。この固体をイソプロパノール（２５０ｍＬ）と合わせてスラリーを形成し、次いでこれを濾過した。得られた固体を再度イソプロパノール（２×１００ｍＬ）と合わせ、固体を濾過によって単離した。固体を真空中（１３ｍｂａｒ）３５℃で乾燥させて標題化合物（６８．４８ｇ、２０９ｍｍｏｌ、２ステップで７４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１Ｄ：メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテート
実施例１Ｃの生成物（６７．８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５７．１ｇ、４１３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．８６１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）に、２－ブロモ酢酸メチル（２９．３ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で５分間勢いよく攪拌し、次いで６０℃の内部温度まで加熱した。４時間後、懸濁液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡いベージュ色の固体を得た。この固体をヘプタン（１００ｍＬ）で粉砕し、得られたベージュ色の固体を濾過によって単離し、追加のヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中（１５ｍｂａｒ）、３５℃で恒量まで乾燥させて、標題化合物（６８．５２ｇ、１７１ｍｍｏｌ、８３％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１Ｅ：メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテート
実施例１Ｄの生成物（１５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を含む２℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３００ｍＬ）に、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１５．９３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）を５分間にわたって加えた。得られた溶液を１５分間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの０．３３Ｍ溶液（３００ｍＬ、発熱性）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、１５分間室温で攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。酢酸エチル（３０ｍＬ）を粗固体に加え、この混合物を３０秒間超音波処理した。次いでヘプタン（１５０ｍＬ）を１５分間にわたって添加漏斗でゆっくりと加えた。得られた黄色の固体を濾過によって収集し、３３％ｖ／ｖの酢酸エチルを含むヘプタン（３×６０ｍＬ）で洗浄した。固体を廃棄し、濾液を真空中で濃縮して黄色／オレンジ色の固体を得て、５５℃の内部温度まで加熱した無水エタノール（４５ｍＬ）でこれを粉砕し、３０分間攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却した。得られた黄色の固体を濾過によって収集し、次いで無水エタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中（１５ｍｂａｒ）、５０℃で恒量まで乾燥させて、標題化合物（１０．１ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ、６４．７％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８， ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１Ｆ：メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（２．２６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（４３．５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブタノール（２．５ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるようにゆっくりと加えた。３０分間０℃で攪拌した後、用意しておいた実施例１Ｅの生成物（７．２５ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８３ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２９．０ｍＬ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるように添加漏斗でゆっくりと加えた。完全に加えてから、添加漏斗をジクロロメタン（１２．５ｍＬ）で濯いだ。得られた溶液を３０分間０℃で攪拌し、次いで室温まで自然昇温させた。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（７３ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ硫酸水素ナトリウム（２×７３ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３６ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してオレンジ色の泡状物を得て、これを精製せずに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１， ５４３ ［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋．
粗中間体のジクロロメタン溶液（４１ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗色の溶液を室温で攪拌した。３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２３０ｍＬ）を添加漏斗でゆっくりと加えることにより、反応をクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮してオレンジ色の泡状物を得て、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、５分間攪拌してスラリーにし、これを添加漏斗によるヘプタン（４０ｍＬ）の滴加によって希釈した。得られた黄色の固体を濾過によって収集し、２５％ｖ／ｖのジクロロメタンを含むヘプタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中（１５ｍｂａｒ）、５０℃で恒量まで乾燥させて、標題化合物（７．５ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７， ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１Ｇ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｆの生成物（２４．１４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を含む室温のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２４１ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（１６．６５ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）（メタノール中２５重量％）の溶液をシリンジによって加え、得られた溶液を室温で攪拌した。２０分後、反応物を１Ｍ塩酸（２４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインと１Ｍ塩酸の４：１混合物（１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、４０ｍＬの総体積まで濃縮して、暗赤色の溶液を得て、これをジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、４０ｍＬの総体積まで濃縮した。得られた黄色の懸濁液をジクロロメタン（７２ｍＬ）で希釈し、次いでヘプタン（７２ｍＬ）でゆっくりと希釈した。この懸濁液を３０秒間超音波処理し、５分間室温で攪拌した。得られた白色の固体を濾過によって収集し、次いで２５％ｖ／ｖのジクロロメタンを含むヘプタン（７２ｍＬ）で洗浄し、真空中（１５ｍｂａｒ）、５０℃で恒量まで乾燥させて、標題化合物（１６．４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、７２．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４６３， ４６５ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１Ｈ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
５００ｍＬの丸底フラスコで、実施例１Ｇの生成物（９ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．３２４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８．９ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を合わせた。固体を真空下におき、５分間攪拌し、次いでフラスコに窒素を充填し、用意しておいたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）とＨ２Ｏの混合物（１．０４５ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、次いで８０℃の内部温度まで加熱した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインと１Ｍ塩酸の４：１混合物（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘性で暗色の油状物を得た。粗油状物をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解させ、次いでｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１８０ｍＬ）を添加漏斗によって５分間にわたり、勢いよく攪拌しながら加えた。得られた黒色の固体を濾過によって除去し、５０％ｖ／ｖのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む酢酸エチル（２×４５ｍＬ）で洗浄した。固体を廃棄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた暗色の油状物をメタノール（９ｍＬ）で希釈し、次いでアンモニアメタノール溶液（２．７６ｍＬ、７Ｍ、１９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、５０％ｖ／ｖの酢酸エチルを含むヘプタン（１３５ｍＬ）を添加漏斗でゆっくりと加えることによって希釈した。得られた固体を濾過によって収集してから、冷たい濾液、続いて５０％ｖ／ｖの酢酸エチルを含むヘプタン（４５ｍＬ）で洗浄し、真空中（１５ｍｂａｒ）、５０℃で恒量まで乾燥させて、標題化合物をアンモニウム塩として得た（６．３３ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、７８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１Ｉ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈ（３００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８６ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）、及び１－ブロモ－３－メチルブタン（１６９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を、室温で１４時間攪拌した。この反応混合物に、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、懸濁液にした。固体を濾過によって収集して、標題化合物（２６０ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｐ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７１．４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１Ｊ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのＰａｒｒ（登録商標）Ｂａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器において、実施例１Ｉ（１４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール溶液（１．５ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（１４４ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３５℃、１４０ｐｓｉの水素下で、４０時間攪拌した。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）を加え、水素化を３５℃、１４０ｐｓｉの水素下で９０時間続けた。反応混合物を濾過し、濃縮し、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエント、流速５０ｍＬ／分（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．５分間線形グラジエント０５～１００％Ａ、８．７～１０．７分間１００％Ａ、１０．７～１１分間線形グラジエント１００～０５％Ａ）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製して、不純物を含む標題を得た。標題化合物を、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエント、流速５０ｍＬ／分（０～０．５分間５％Ａ、０．５～２０．５分間線形グラジエント０５～１００％Ａ、２０．７～２２．７分間１００％Ａ、２２．７～２３分間線形グラジエント１００～０５％Ａ）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって再度さらに精製して、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１０．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．１ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３８５．３ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２：５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０１）
実施例２Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬの圧力解放バイアルにおいて、実施例１Ｇの生成物（０．５００ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、及び［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を合わせ、真空下に５分間おいた。次いで容器に窒素を充填し、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１０ｍＬ）、続いて２－シクロプロピルエチルアミン（０．２０３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を真空下におき、続いて窒素バックフィルを５サイクル行い、１０分間攪拌し（懸濁液となった）、次いで９０℃まで加熱した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで１Ｍ塩酸（８ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインと１Ｍ塩酸の４：１混合物で洗浄した。次いで、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗油状物をアセトニトリルに溶解させ、濃縮して（２×５ｍＬ）、標題化合物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２Ｂ：５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２Ａの生成物（２．１５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．６３７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を含む内部温度－７８℃のジクロロメタン懸濁液（２０ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（１２．９ｍＬ、１２．８９ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を、内部温度が－６５℃未満に保たれるようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。５分後、冷却浴を外し、溶液を自然昇温させた。０℃の内部温度に達したら、反応物を－７８℃まで再冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いてエタノール（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで温め、次いで真空中で濃縮して固体を得た。この固体をヘプタン（３×１０ｍＬ）、１：１のヘプタン／酢酸エチル（２×５ｍＬ）、及びアセトニトリル（２×３ｍＬ）で粉砕して、標題化合物を固体として得た（０．６５４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、８０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１４ － ０．０６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３７８ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２Ｃ：２：５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、固体の１０％パラジウム炭素（０．４４３ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、実施例２Ｂの生成物（０．６５４ｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）を含む酢酸（６ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（２週間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。次いで濾液を真空中で濃縮して褐色の固体を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～６０％ ＣＨ３ＯＨ／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント、２１０ｎｍで観察］によって精製して、標題化合物（０．１１４ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １１．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０２）
実施例３Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬの圧力解放バイアルにおいて、実施例１Ｇの生成物（０．５００ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を合わせ、真空下に５分間おいた。容器に窒素を充填し、次いでｔｅｒｔ－アミルアルコール（１０ｍＬ）、続いてイソアミルアミン（０．２５ｍＬ、２．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５サイクルの真空下及び窒素バックフィルで脱気し、１０分間攪拌し、次いで９０℃まで加熱した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで１Ｍ塩酸（８ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインと１Ｍ塩酸の４：１混合物で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルに溶解させ、濃縮して（２×５ｍＬ）、標題化合物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例３Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例３Ａの生成物（理論上２．１４９ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．６３７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を含む内部温度－７８℃のジクロロメタン懸濁液（２０ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を、内部温度が－６５℃未満に保たれるようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。５分後、冷却浴を外し、溶液を自然昇温させた。０℃の内部温度に達したら、反応物を－７８℃まで再冷却し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ）、続いてエタノール（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで温め、次いで真空中で濃縮した。この固体をヘプタン（３×１０ｍＬ）、次いで１：１のヘプタン／酢酸エチル（２×５ｍＬ）及びアセトニトリル（２×３ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（０．４７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １７２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８０ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例３Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．４５８ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を実施例３Ｂの生成物（０．４５７２ｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）に加え、反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（２週間）、１２０ｐｓｉの水素ガス下、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。次いで濾液を真空中で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～６０％メタノール／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント、２１０ｎｍで観察］によって精製して、標題化合物（０．１４３ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １１．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １３．１， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ － ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例４：５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０３）
実施例４Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬの圧力解放バイアルにおいて、実施例１Ｇの生成物（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を合わせ、真空下に５分間おいた。次いで容器に窒素を充填し、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１０ｍＬ）、続いてシクロプロピルメチルアミン（０．１９ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５サイクルの真空下及び窒素バックフィルで脱気し、１０分間攪拌し、次いで９０℃まで加熱した。７時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで１Ｍ塩酸（８ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインと１Ｍ塩酸の４：１混合物で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルに溶解させ、濃縮して（２×５ｍＬ）、標題化合物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例４Ｂ：５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例４Ａの生成物（１．０７５ｍｍｏｌ）を含む内部温度－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１０ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（６．４５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を、内部温度が－６５℃未満に保たれるようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。５分後、冷却浴を外し、溶液を自然昇温させた。０℃の内部温度に達したら、反応物を－７８℃まで再冷却し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ）、続いてエタノール（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで温め、次いで真空中で濃縮した。この残留物をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いで１：１のヘプタン／酢酸エチル（２×３ｍＬ）及びアセトニトリル（２×３ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（０．１２９ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３１ － ０．２５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例４Ｃ：５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．１２２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、実施例４Ｂの生成物（０．０６８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（２週間）、１２０ｐｓｉの水素ガス下、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、粗反応混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。次いで濾液を真空中で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～３０％メタノール／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント、２０５ｎｍで観察］によって精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．００４６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４９ （ｍ １Ｈ）， ０．８７ － ０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ － ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２３ － ０．１８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例５：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０４）
実施例５Ａ：ベンジル３－（ベンジルオキシ）－７－メトキシナフタレン－２－カルボキシレート
３－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－ナフトエ酸（７５ｇ、３４４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３３６ｇ、１０３１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６８７ｍＬ）を、５分間２３℃で急速に攪拌した。その後、臭化ベンジル（８４ｍＬ、７０５ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。粗固体を濾過によって収集し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：２、３×１００ｍＬ）でスラリーにし、次いで真空中（１２ｍｂａｒ）、４０℃で乾燥させて、標題化合物（１２２．５ｇ、３０７ｍｍｏｌ、８９％収率）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５Ｂ：３－（ベンジルオキシ）－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸
実施例５Ａの生成物（１２２．５ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（７８０ｍＬ）に、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５４ｍＬ、９２２ｍｍｏｌ）を加えた。不均質な褐色のスラリーをオーバーヘッド機械攪拌器により攪拌し、６８℃の内部温度まで加熱した。１５分後、混合物を氷浴で室温まで冷却し、６Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を５分間にわたって加えた。オフホワイトの固体を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、真空中６５℃で恒量まで乾燥させて、標題化合物（８４．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ、８９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５Ｃ：３－（ベンジルオキシ）－７－メトキシナフタレン－２－アミン
実施例５Ｂの生成物（８４．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）をトルエン（７６６ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（７６６ｍＬ）に含む懸濁液に、トリエチルアミン（４０．３ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を加えた。均質な黒色の溶液を窒素下で８０℃の内部温度まで加熱し、ジフェニルリン酸アジド（６２．２ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を９０分間にわたって滴加し、反応全体を防風板の裏で行った。５時間後、反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１８０．１ｇの暗褐色の固体を得た。この固体をさらに精製することなく加水分解に進めた。
粗中間体にジエチレントリアミン（４７５ｍＬ、４．４０ｍｏｌ）を加えた。不均質な懸濁液を窒素下で１３０℃の内部温度まで加熱すると、この時点で均質な暗いオレンジ色の溶液が生じた。１６時間後、混合物を氷浴で室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）を３分間にわたってゆっくりと加えると、黄色の固体の沈殿と同時に６２℃の内部温度までの発熱が生じた。不均質な懸濁液が室温まで冷めたら、粗固体をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に溶解させ、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、７８．８ｇのオレンジ色の固体を得た。この固体をイソプロパノール（５０ｍＬ）でスラリーにし、濾過によって収集し、イソプロパノール（１×５０ｍＬ）で再度スラリーにし、真空中（１５ｍｂａｒ）、３５℃で乾燥させて、標題化合物（６０．１２ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２ステップで７９％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５Ｄ：メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－７－メトキシナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテート
実施例５Ｃの生成物（５９．２ｇ、２１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５８．６ｇ、４２４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３６３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．９１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）に、２－ブロモ酢酸メチル（３０．１ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で５分間勢いよく攪拌し、次いで６０℃の内部温度まで加熱した。７０分後、懸濁液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１０４．３ｇの淡いベージュ色の固体を得た。この固体をヘプタン（２００ｍＬ）で粉砕した。得られたベージュ色の固体を濾過によって収集し、追加のヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中（１５ｍｂａｒ）、３５℃で乾燥させて、標題化合物（７２．２７ｇ、２０６ｍｍｏｌ、９７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５Ｅ：メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテート
実施例５Ｄの生成物（３０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）とＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（２６．９ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８５４ｍＬ）を加え、得られた均質な黄色の溶液を室温で攪拌した。９０分後、チオ硫酸ナトリウム五水和物（１０．５９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）を加えることによって残留酸化剤をクエンチし、この混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、水層を分離し、炭酸ナトリウム（１８．１０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）、続いて水：ブライン（１：１、１×２０ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、明黄色／オレンジ色の固体を得た。この固体をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）で粉砕し、濾過によって収集し、濾過ケーク（Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド）をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して３４．６ｇの暗赤色の油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（７５０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタンから２０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（１６．０７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、５１％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５Ｆ：メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（５．１３ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（８３ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブタノール（５．６５ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるようにゆっくりと加えた。３０分間０℃で攪拌した後、用意しておいた実施例５Ｅの生成物（１４．５５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．９８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６８．９ｍＬ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるように添加漏斗でゆっくりと加えた。完全に加えてから、添加漏斗をジクロロメタン（２３ｍＬ）で濯いだ。得られた溶液を３０分間０℃で攪拌し、次いで反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水：ブライン（１：１、２×５０ｍＬ）で洗浄して、残留していたトリエチルアミン塩酸塩を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝アセテートを得て、これを精製せずに使用した。
メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝アセテートのジクロロメタン溶液（９８ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（４５．５ｍＬ、５９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗色の溶液を室温で攪拌した。２０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６９１ｍＬ）を添加漏斗でゆっくりと加えることにより、反応をクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して暗赤色の油状物を得た。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）を加えると黄色の固体が沈殿し、これを濾過によって収集し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中（１５ｍｂａｒ）、３５℃で乾燥させて、標題化合物（１３．２３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、２ステップで７５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５Ｇ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｆの生成物（１３．２３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を含む室温のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（３５５ｍＬ）に、固体のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．３１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で攪拌した。１０分後、反応物を１Ｍ塩酸（９０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを、さらに精製することなく後続の反応に使用した。
粗中間体の５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（１２．２８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）とペンタメチルベンゼン（１３．１１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の混合物を含むジクロロメタン（１４７ｍＬ）を、乾燥窒素の雰囲気下で－７６℃の内部温度まで冷却した。その後に、三塩化ホウ素（５９．０ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２の１Ｍ溶液を、内部温度が－７２℃超に上昇しないように１５分間にわたって滴加した。添加の過程にわたって反応物は暗褐色に変わり、均質になった。不完全な変換が観察されたので、追加の三塩化ホウ素（２×５．９０ｍＬ、２×５．９０ｍｍｏｌ）を加え、完全に変換させた。ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１０：１、１４０ｍＬ）を窒素下で１５分間にわたってカニューレで移すことにより反応を－７５℃でクエンチし、次いで２０分間にわたって窒素下で室温までゆっくりと温めた。揮発物を真空中で除去して褐色／淡褐色の固体を得て、これを濾過によって収集し、ヘプタン（５×４０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）でスラリーにした。粗固体をイソプロパノール（７５ｍＬ）に懸濁し、物質が溶解するまで温め、次いで１時間にわたり室温までゆっくりと自然降温させた。この固体を濾過によって収集し、ヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中（１５ｍｂａｒ）、６０℃で乾燥させて、５．１１ｇの白色の固体を得た。母液を濃縮し、このプロセスを繰り返して、さらに１．９６ｇの白色の固体を得た。バッチを合わせて、標題化合物（７．０７ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ、２ステップで７３．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例５Ｈ：５－｛３－［（ベンジルオキシ）メトキシ］－１－フルオロ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｇの中間体（７８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１０ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（無水）（８００ｍｇ）に加えた。この混合物を４６時間にわたって２００ｐｓｉの水素圧及び２５℃で攪拌した。濾過後、濾液を最小体積まで濃縮した。トルエン（５ｍＬ）を加え、この混合物を最小体積まで濃縮し、これを２回繰り返して残留酢酸を除去した。得られた固体を５０℃の真空オーブンで乾燥させて、有意な量のデス－ＯＣＨ３副生成物を含む粗製の５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た。この混合物を精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ－Ｈ］－．
前のステップからの粗製の５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン及びジクロロメタンの溶液（６．２ｍＬ）を環境温度で攪拌し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９８８ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。ベンジルクロロメチルエーテル（０．６５５ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を滴加し、環境温度で攪拌を続けた。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタンから５０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン、グラジエント溶出）によって精製して、標題化合物（３１８ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、２ステップで３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３８ － ７．２１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８８ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋．
実施例５Ｉ：５－｛（７Ｒ）－３－［（ベンジルオキシ）メトキシ］－１－フルオロ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０Ｑシステムにおいて行った分取ＳＦＣにより、実施例５Ｈのラセミ物質を精製した。分取ＳＦＣシステムは、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速８０ｇ／分でメタノールのモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証（ｂｏｎｅ－ｄｒｙ ｎｏｎ－ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ）ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１２０ｂａｒを維持するように設定した。試料は１ｍＬ（５０ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は３０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、閾値に基づいて始動した。この機器は、内径（ｉ．ｄ．）３０ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＤｉａｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）３０ｃｍカラムを装着したものであった。所望の生成物を含む溶出の早い画分を合わせ、濃縮して標題化合物（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。反対のエナンチオマーを含む溶出の遅い画分を濃縮し、実施例１０において使用した。解析データは実施例５Ｈの生成物と同一であり、絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた。
実施例５Ｊ：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｉの生成物（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（含水）（１９０ｍｇ）に加え、この混合物を６０ｐｓｉ水素及び２５℃で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×２２５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、５０ｍＬ／分の流速で使用した（０～１．０分間５％Ａ、１．０～８．５分間線形グラジエント５～１００％Ａ、８．５～１１．５分間１００％Ａ、１１．５～１２．０分間線形グラジエント９５～５％Ａ）。試料は１．５ｍＬのジメチルスルホキシド：メタノール（１：１）において注入した。次のモジュールからなる特別な精製システムを使用した：Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ４０００分取ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ ７１７＋オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ Ｖａｒｅｘ ＩＩＩ蒸発光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェースボックス；及び２つのＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクター。このシステムは、フラクションコレクターの制御及び画分の追跡のためにＡｂｂｏｔｔ開発によるＶｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃアプリケーションを使用して自動化された、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアを使用して制御した。画分はＵＶシグナル閾値に基づいて収集し、その後、選択された画分を、７０：３０のメタノール：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を０．８ｍＬ／分の流速で使用するＦｉｎｎｉｇａｎ ＮａｖｉｇａｔｏｒでのＡＰＣＩ陽イオン化を使用した、フローインジェクション分析質量分析によって分析した。Ｎａｖｉｇａｔｏｒ １．８ソフトウェアを実行するＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、及びＡｂｂｏｔｔ開発によるＶｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃアプリケーションによって制御された画分注入のためのＧｉｌｓｏｎ ２１５リキッドハンドラーを使用して、ループインジェクション質量スペクトルを取得した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して実施例５Ｊ（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。解析データは実施例１１の最終生成物と同一であり、絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた。
実施例６：５－［７－（２－シクロプロピルエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０５）
実施例６Ａ：５－（７－ブロモ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｇの生成物（４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（２．５５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を投入した。この容器を乾燥窒素で５分間パージし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を投入した。混濁した白色の懸濁液を－７８℃まで冷却し、トリクロロボラン（２５．８ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２の１Ｍ溶液を１５分間にわたって滴加した。添加が完了した後に反応物を３０分間攪拌させ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）により－７８℃でクエンチし、続いてメタノール（５．２２ｍＬ）を急速に加えた。次いでこの混合物を窒素下で２０分間にわたって環境温度までゆっくりと温めた。揮発物を減圧下で除去してオフホワイトの固体を得た。固体を酢酸エチル／ヘプタン（１：１、３０ｍＬ）でスラリーにし、５分間攪拌し、次いで濾過によって単離した。得られた固体を、追加の酢酸エチル：ヘプタン（１：１、２×５ｍＬ）、次いでヘプタン（２×５ｍＬ）でスラリーにし、濾過によって再度単離した。得られた固体を恒量まで乾燥させて、標題化合物（２．９ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、９０％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例６Ｂ：５－｛７－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６Ａの生成物（０．１３４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン：水（３：１、３．６ｍＬ、０．１Ｍ）、続いて（Ｅ）－２－（２－シクロプロピルビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１３９ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４８ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液にＮ２を１０分間スパージし、次いで１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物を加えた。スパージングを５分間続け、次いで二相懸濁液を８０℃で１２時間加熱した。この混合物を環境温度まで自然降温させ、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をＳｉＯ２（酢酸エチル中０～２５％のメタノール）で精製して、標題化合物（０．０４８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、３７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例６Ｃ：５－［７－（２－シクロプロピルエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのＰａｒｒ（登録商標）Ｂａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器において、実施例６Ｂの生成物（０．０４８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロエタノール（２ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（無水）（０．０１４ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を８６時間にわたり、水素（１５８ｐｓｉ）下、２５℃で攪拌させた。この反応混合物を濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍ、１８分間（３ｍＬ／分～１００ｍＬ／分）でアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）３％～１００％のグラジエントによって精製して、標題化合物（０．０１３ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｐｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４０ － ０．３０ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例７：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０６）
実施例７Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（２－メトキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈの生成物（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（６６．７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）を、７５℃で４０分間攪拌した。この溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例７Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例７Ａ（３２０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（４ｍＬ）を、２０ｍＬのＰａｒｒ（登録商標）Ｂａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器に入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、２５℃、１４０ｐｓｉの水素雰囲気下で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。この残留物を、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）、流速５０ｍＬ／分（０～１．０分間５％Ａ、１．０～８．５分間線形グラジエント５～１００％Ａ、８．５～１１．５分間１００％Ａ、１１．５～１２．０分間線形グラジエント９５～５％Ａ）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１１．５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７３．２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例８：５－［７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０７）
実施例８Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈ（３００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８６ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（１５１ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）を、室温で２時間攪拌した。次いで、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ１～２にし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物（２３０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、６７．６％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６１ － ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８ － ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８Ｂ：５－［７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
この標題化合物は、実施例７Ｂに記載した手順を使用して実施例８Ａから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － ０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８ － ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６９．２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例９：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０８）
２５ｍＬのＰａｒｒ（登録商標）Ｂａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器において、実施例１Ｈの生成物（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１６．２ｍＬ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（無水）（１．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を４８時間にわたって水素下（１４０ｐｓｉ）にて２５℃で攪拌した。次いでこの混合物を珪藻土のパッドで濾過し、揮発物を濾液から減圧下で除去して粗残留物（９００ｍｇ）を得た。粗残留物の一部（６００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、３～１００％アセトニトリル／バッファー（０．１％トリフルオロ酢酸）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（２３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｈ， Ｊ ＝ ５．５， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ －） ｍ／ｚ ２９９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１０：５－［（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０９）
実施例５Ｉで遅く溶出したピークの画分を濃縮して、５－｛（７Ｓ）－３－［（ベンジルオキシ）メトキシ］－１－フルオロ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２８％収率）を得た。この物質を実施例５Ｊの手順に従って水素化分解に供し、標題化合物（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。解析データは実施例１１の最終生成物と同一であり、絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた。
実施例１１：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１０）
実施例５Ｇの生成物（２０３ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（無水）（２０９ｍｇ）に加えた。この混合物を１３時間にわたって２４ｐｓｉの水素圧下及び２５℃で攪拌した。濾過後、濾液を最小体積まで濃縮した。残留物を２連結のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１００Åカラム（各々３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）のグラジエントを、５０ｍＬ／分の流速で使用した（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．５分間線形グラジエント０５～１００％Ａ、８．７～１０．７分間１００％Ａ、１０．７～１１分間線形グラジエント１００～０５％Ａ）。試料は１．５ｍＬのジメチルスルホキシド：メタノール（１：１）において注入した。次のモジュールからなるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ精製システムを使用した：ＡＰＩ－エレクトロスプレー源を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ質量分析計；２つのＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ分取ポンプ；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓアイソクラティックポンプ；分取（０．３ｍｍ）フローセルを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓダイオードアレイ検出器；Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッタ、ＩＦＣ－ＰＡＬフラクションコレクター／オートサンプラー。質量分析計のメイクアップポンプは、３：１のメタノール：０．１％ギ酸水溶液を１ｍＬ／分の流速で使用した。画分の収集は、標的質量の抽出イオンクロマトグラム（ＥＩＣ）がこの方法において指定された閾値を超えたときに自動的に始動した。このシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ（Ｒｅｖ Ｂ．１０．０３）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ａ２Ｐｒｅｐ、及びＬｅａｐ ＦｒａｃｔＰａｌ ソフトウェアを使用して制御し、データエクスポートには特別なＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎマクロを用いた。所望の生成物を含む画分を濃縮し、メタノール（５ｍＬ）を加えた。スラリーを超音波処理し、濾過した。収集された固体をメタノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（１９．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、９．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ８．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２：５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１１）
実施例１２Ａ：１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン。
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（４０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１８．４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を含む－６０℃のテトラヒドロフラン懸濁液（８００ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液（１７６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、内部温度が－５０℃未満に保たれるようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。完全に加えた後、混合物を５分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、室温まで温めた。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して固体を得た。ヘプタン（５００ｍＬ）を粗固体に加え、この混合物を６５℃の内部温度まで加熱し、次いで室温までゆっくりと冷却し、固体を濾過によって収集した。この固体を冷たい母液及び追加のヘプタン（１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで６０℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、３９．９５ｇの標題化合物を得た。母液を濃縮し、次いで固体をヘプタン（１００ｍＬ）から沈殿させて、さらに７．５６ｇの標題化合物を得た。標題化合物の総回収量は４７．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ、８７％収率であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１２Ｂ：２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロアニリン。
実施例１２Ａの生成物（５．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（５．７０ｇ、８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５６．８ｍＬ）とメタノール（５６．８ｍＬ）に含む混合懸濁液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８．４ｍＬ）を、内部温度が３０℃未満に保たれるように添加漏斗でゆっくりと加えた。勢いよく１時間攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）で濾過し、固体を酢酸エチル（５６．８ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（５６．８ｍＬ）で洗浄し、次いで水層を酢酸エチル（２８．４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２８．４ｍＬ）、次いでブライン（２２．７ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（５．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１００％収率）を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２－ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９３ （ｍ， ２ ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２Ｃ：Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド。
実施例１２Ｂの生成物（５．６ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．３０ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を含む内部温度１６℃未満のアセトニトリル溶液（５６ｍＬ）に、無水トリフルオロ酢酸（３．４８ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、反応混合物をジクロロメタン（５６ｍＬ）及び水（５６ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（７．４１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２Ｄ：メチル２－（Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセテート。
実施例１２Ｃの生成物（７．４０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．８２ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁液（３７ｍＬ）に、ブロモ酢酸メチル（２．０９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃の内部温度まで３０分間にわたって加熱し、次いで室温まで冷却し、１Ｍ塩酸（７４ｍＬ）でクエンチした。粗製の水性混合物を酢酸エチル（７４ｍＬ、２×３７ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×３７ｍＬ）、続いてブライン（３７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（９．１３０ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ、１０４％収率）を得て、これを（１００％収率）とみなして精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２Ｅ：メチル２－（（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）アミノ）アセテート。
実施例１２Ｄの生成物（８．７６ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７６．８ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドの溶液（１０．８ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ、メタノール中２５重量％）を加え、得られた溶液を６０℃の内部温度まで加熱した。１０分後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（８７．６ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１７．５ｍＬ）でクエンチし、水（４３．８ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×４３．８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２６．３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（７．２８１ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ、１０５％収率）を得て、これを１００％収率とみなして精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ），７．０２ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２Ｆ：メチル２－（（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（２．４６ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液に、ｔｅｒｔ－ブタノール（２．７１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるようにゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、用意しておいた実施例１２Ｅの生成物（６．９５ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．２６ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２７．８ｍＬ）を、内部温度が１０℃超に上昇しないように添加漏斗で滴加した。３０分後、反応混合物を室温まで温め、次いで水（７０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗固体を１：１のヘプタン／酢酸エチル（２４ｍＬ）から沈殿させ、冷ヘプタン（２１ｍＬ）で洗浄し、６０℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、標題化合物（９．８１８８ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４５ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２Ｇ：メチル２－（（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）（スルファモイル）アミノ）アセテート。
実施例１２Ｆの生成物（２５．１ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（５３．０ｍＬ、６８８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物をクロロホルム（１２５ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。粗残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和リン酸水素二ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチして最終ｐＨ７とした。層を分離し、水層を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（２１．７６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、１０６％収率）を濃い黄色のシロップとして得て、これを１００％収率とみなして精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ），７．４３ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２Ｈ：５－［２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１２Ｇの生成物（２９．７６９ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドの溶液（２２．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、メタノール中２５重量％）をシリンジでゆっくりと加えた。３０分後、反応物を１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を８０℃まで加熱することによって酢酸エチル（１８０ｍＬ）に溶解させた。温度を維持しながらヘプタン（９０ｍＬ）を添加漏斗で滴加した。完全に加えてから、懸濁液を室温までゆっくりと冷却し、得られた固体を濾過によって収集し、５０℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、標題化合物（１７．５６４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２Ｉ：５－［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－（プロパ－２－エン－１－イル）フェニル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（０．４７４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウムの溶液（１．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を５分間にわたってゆっくりと加えた。得られた溶液を３０分間攪拌し、次いで－７８℃の内部温度まで冷却し、実施例１２Ｈの生成物（０．５ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ）を、内部温度が－６５℃未満に保たれるようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加え、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（０．２００ｍＬ、１．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色の溶液を１時間－７８℃で攪拌し、次いで臭化アリル（０．１１ｍＬ、１．２７１ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得られた溶液を室温まで一晩ゆっくりと自然昇温させ、次いで１Ｍ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（０．３３６ｍＬ、２．４０８ｍｍｏｌ）を加え、この粗物質を４０ｇ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカラム上にロードし、次いで０～１０％メタノール／ジクロロメタン（０．１％のトリエチルアミンを加えた）のグラジエントを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た（０．３９１５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、２９．２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．９０ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２Ｊ：５－［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１２Ｉの生成物（０．３９１０ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ、トリエチルアミン塩）のテトラヒドロフラン溶液（７．８ｍＬ）に、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液（３．４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を５分間にわたってゆっくりと加えた。２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、内部温度が６℃未満に保たれるようにゆっくりと加え、続いて、内部温度が１５℃未満に保たれるように、過酸化水素水溶液（０．３０１ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を滴加した。１時間後、１Ｍ塩酸、続いて１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。粗混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のジクロロメタン／アセトニトリルに溶解させ、トリエチルアミン（０．１９６ｍＬ、１．４０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで溶液を４０ｇ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカラム上にロードし、０～１０％メタノール／ジクロロメタン（０．１％トリエチルアミンを加えた）のグラジエントを実行することによって精製して、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た（０．２７９６ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、６９．３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２Ｋ：５－［７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬの圧力解放バイアルにおいて、炭酸セシウム（０．３８１ｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）、２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ、９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例１２Ｊの生成物（０．２２４ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、トリエチルアミン塩）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド懸濁液（６．５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を５サイクルの真空及び窒素バックフィルによって脱気し、次いで１００℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸でクエンチした。粗混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×）及びブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物をオレンジ色の油状物として得て、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２Ｌ：５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１２Ｋの生成物（０．１９１ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．１４４ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（３．８ｍＬ）に、三塩化ホウ素溶液（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を、内部温度が－７０℃超に上昇しないようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。完全に加えてから、冷却浴を外し、反応混合物を０℃まで自然昇温させ、次いで－７８℃まで再冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）、続いてエタノール（２ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。粗反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得て、これをヘプタン（３×５ｍＬ）及び１：１のヘプタン／酢酸エチル（２×５ｍＬ）で粉砕した。この固体を、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）のグラジエント、流速５０ｍＬ／分（０～１．０分間５％Ａ、１．０～８．５分間線形グラジエント５～１００％Ａ、８．５～１１．５分間１００％Ａ、１１．５～１２．０分間線形グラジエント９５～５％Ａ）を使用したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（１３．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、８．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．４， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３０１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１３：５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１２）
実施例１３Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（０．９４９ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウムの溶液（１．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を５分間にわたってゆっくりと加えた。得られた溶液を３０分間攪拌し、次いで－７８℃の内部温度まで冷却し、実施例１２Ｈの生成物（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を、内部温度が－６５℃未満に保たれるようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加え、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（０．４００ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間－７８℃で攪拌し、次いで１－ブロモ－３－メチルブタ－２－エン（０．６２３ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ、９０％純度）をシリンジで加えた。得られた溶液を室温まで一晩ゆっくりと自然昇温させ、次いで１Ｍ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（０．３３６ｍＬ、２．４０８ｍｍｏｌ）を加え、この物質を８０ｇ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカラム上にロードし、次いで０～１０％メタノール／ジクロロメタン（０．１％のトリエチルアミンを加えた）のグラジエントを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た（０．５０３３ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、３５．８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ － ７．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８３ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１３Ｂ：５－［６－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬの圧力解放バイアルにおいて、炭酸セシウム（０．７８５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ、１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、及び［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、３４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、実施例１３Ａの生成物（０．４６９３ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ、トリエチルアミン塩）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド懸濁液（９．４ｍＬ）、続いて水（０．１４５ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）に加えた。バイアルを真空下におき、次いで窒素をバックフィルすることを５サイクル行うことで、得られた懸濁液を脱気した。次いで、反応混合物を９０℃まで加熱した。７時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸でクエンチした。粗混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、次いで合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×）及びブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（０．３３６ｍＬ、２．４０８ｍｍｏｌ）を加え、この粗物質を２４ｇ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカラム上にロードし、次いで０～１０％メタノール／ジクロロメタン（０．１％のトリエチルアミンを加えた）のグラジエントを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た（０．５０３３ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、３５．８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ７．５， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１３Ｃ：５－［３－（３－クロロ－３－メチルブチル）－２－フルオロ－４，６－ジヒドロキシフェニル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３Ｂの生成物（０．２４２８ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．１３８ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（５ｍＬ）に、三塩化ホウ素溶液（２．７９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を、内部温度が－７０℃超に上昇しないようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。完全に加えてから、冷却浴を外し、反応混合物を０℃まで自然昇温させた。次いで、混合物を－７８℃まで再冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。粗反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をヘプタン（３×５ｍＬ）で粉砕して標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１３Ｄ：５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３Ｃの生成物（０．１７１ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（０．２３９ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を８０℃の内部温度まで加熱した。１５時間後、混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、珪藻土で濾過した。この固体を１：１のメタノール／アセトニトリルでよく洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速１００ｍＬ／分、５～４０％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント、２１０ｎｍで観察］によって精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．００９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、５．５７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１４：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１３）
実施例１４Ａ：２－フルオロ－４－メトキシ－１－（（２－メチルブタ－３－イン－２－イル）オキシ）ベンゼン
３－クロロ－３－メチル－１－ブチン（１．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－４－メトキシフェノール（３．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を含む環境温度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３５ｍＬ）に、ヨウ化カリウム（９．９３ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１３４ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加えた。５℃から１０℃（内部）への発熱が認められた。反応混合物を６５℃まで加熱した。２．５時間後、さらに１当量の３－クロロ－３－メチル－１－ブチンを加え、攪拌を６５℃で続けた。４時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えた後、さらに２０分間攪拌した。層を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この残留物を、３０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１５００ｍＬ）で溶出するガラス漏斗（直径１４０ｍｍ）内のＳｉＯ２のプラグ（５０ｍｍ）に通した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２；０％～２０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ヘプタンで溶出）によってさらに精製して、５．９１ｇ（８１％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１４Ｂ：８－フルオロ－６－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン
実施例１４Ａ（１５．２ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を含む環境温度の１，２－ジクロロエタン溶液（１００ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン金（Ｉ）ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミデート（０．５４０ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この混合物をさらに１７０ｍｇの金触媒で処理し、一晩攪拌した。暗色の混合物を濃縮し、残留物を７５０ｇ ＳｉＯ２カラムの上部に置き、０％～６０％ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタンで溶出して、濃縮後に油状物を得た。残留物を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＭｇＳＯ４（５ｇ）及び脱色炭（２２ｇ）で処理し、９０分間攪拌した。この混合物を珪藻土のプラグで濾過し、濾液を濃縮して１０．８３ｇ（７１％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１４Ｃ：８－フルオロ－６－メトキシ－２，２－ジメチルクロマン
実施例１４Ｂ（６．６０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍＬ）を、２５０ｍＬの耐圧ボトル内の５％Ｐｄ／Ｃ（７．１９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に環境温度で加えた。次いで、この混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で１．２時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して純度９０％の標題化合物（６．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．８， ２Ｈ）， １．４４ － １．２９ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１４Ｄ：８－フルオロ－６－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－２，２－ジメチルクロマン
実施例１４Ｃ（２．００ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を含む－１０℃のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）に、１Ｍ ＢＢｒ３を含むＣＨ２Ｃｌ２（４７．６ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、内部温度を１０℃未満に保ちながらフラスコ内部に加えたメタノールで混合物を注意深くクエンチした。発熱が終わったら過剰量のメタノール（１５０ｍＬ）を加え、氷浴を外し、混合物を環境温度まで自然昇温させた。この混合物を６０℃の水浴中で濃縮し、得られた残留物をメタノール（２×）から再度濃縮した。フェノールの８－フルオロ－２，２－ジメチルクロマン－６－オールをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ６．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２．７， １．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．７， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）．
８－フルオロ－２，２－ジメチルクロマン－６－オール（１．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を含む環境温度のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、１Ｍカリウム２－メチルプロパン－２－オレートを含むテトラヒドロフラン（１３．７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１－（クロロメトキシ）－２－メトキシエタン（１．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１５分間続けた。この混合物を塩化アンモニウム（飽和水溶液）でクエンチし、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）と共に分液漏斗に移し、振盪した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ベースライン不純物を除去するために残留物をクロマトグラフィーによって精製して（２２０ｇ ＳｉＯ２、５０％～１００％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ヘプタンで溶出）、８５％収率の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ２．９， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２．６， １．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１４Ｅ：８－フルオロ－７－ヨード－６－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－２，２－ジメチルクロマン
実施例１４Ｄ（２．２８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（２．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を含む－６６℃のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、１．４Ｍ ｓ－ＢｕＬｉを含むシクロヘキサン（８．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、内部温度を－６０℃未満に保つような速度で加えた。攪拌を３時間続けた。この混合物に、Ｉ２を含むテトラヒドロフラン（６．７ｍＬ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応物を環境温度まで自然昇温させた。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水及び酢酸エチルと共に分液漏斗に移し、飽和亜硫酸水素ナトリウムと共に振盪した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物（９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１４Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝アミノ）アセテート
実施例１４Ｅ（３．００ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を含む環境温度のジオキサン溶液（５０ｍＬ）に、炭酸セシウム（４．７７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、０．６６３ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．３９３ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し（３×真空／Ｎ２パージ）、次いで９８℃まで加熱した。９０分後、１０％未満が変換した。追加のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．１当量）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１当量）を加え、加熱を続けた。２時間後、反応が完了した。反応混合物を濃縮し、残留物を水と酢酸エチル（エマルジョン）とに分配した。有機相を追加分の水（エマルジョン）及びブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２２０ｇ ＳｉＯ２、０％～５０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出）によって精製して、２．５６ｇ（６７％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１４Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］｛８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝アミノ）アセテート
イソシアン酸クロロスルホニル（ｓｕｌｆｕｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．８０ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を含む－５℃のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、２－メチルプロパン－２－オール（０．８９ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、実施例１４Ｆ（２．５６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を加え、この混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と共に分液漏斗に移し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに取り、水（エマルジョン）及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、純度９０％で３．３２ｇ（８１％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８２ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１４Ｈ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１４Ｇ（１．７８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を含む環境温度の２－メチルテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、６％Ｍｇ（ＯＣＨ３）２を含むＣＨ３ＯＨ（１５．９ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃まで加熱した。３６時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土で濾過した（２－メチルテトラヒドロフランで溶出）。濾液を濃縮し、Ｗｈａｔｍａｎポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）膜フィルター（０．４５ミクロン×２５ｍｍ；２－メチルテトラヒドロフランで溶出）で再度濾過し、濃縮して、５－｛８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを次の反応で直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ－Ｈ］－．
環境温度で５－｛８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の未希釈試料に、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をエーテルで粉砕し、超音波処理し、濾過して３．３ｍｇ（１０％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１５：５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１４）
実施例１５Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１，４－ジフルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｆの生成物（３００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの混合物（６．７３ｍＬ）に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２５６ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を６５℃まで加熱した。９０分後、混合物を室温まで冷却し、過剰量の酸化剤をチオ硫酸ナトリウム五水和物（４０４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の水溶液（３．３ｍＬ）でクエンチした。１５分間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１，４－ジフルオロナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝アセテートを粘性でオレンジ色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
前の反応からのメチル｛［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１，４－ジフルオロナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝アセテートを含む室温のテトラヒドロフラン溶液（２．６９ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドの溶液（２０７μＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）（メタノール中２５重量％）をシリンジで加え、得られた溶液を室温で攪拌した。５分後、反応物を１Ｍ塩酸（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１ｍＬ）及びブライン（１×１ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２から１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、微量の分離できない不純物と共に標題化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１，４－ジフルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１５Ａの生成物（３０１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、１６．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６０９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を真空下におき、５分間攪拌し、次いでフラスコに窒素を充填し、用意しておいたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．１１ｍＬ）と無水メタノール（１２６μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた懸濁液を５回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、次いで８０℃の内部温度まで加熱した。１５分後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２から１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、微量の分離できない不純物と共に標題化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５Ｃ：５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１５Ｂの生成物（３８．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）とペンタメチルベンゼン（３９．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物を含むジクロロメタン（４４５μＬ）を、乾燥窒素の雰囲気下で－７６℃の内部温度まで冷却した。その後に、三塩化ホウ素（１７８μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２の１Ｍ溶液を、内部温度が－７２℃超に上昇しないように１５分間にわたって滴加した。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１、２３０μＬ）を窒素下でカニューレで移すことにより反応を－７５℃でクエンチした。次いでこの混合物を窒素下で室温までゆっくりと温めた。揮発物を真空中で除去して褐色の固体を得て、これをＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μＭ Ｃ１８（２）１００Å、ＡＸＩＡ（商標）（００Ｇ－４２５３－Ｕ０－ＡＸ）カラム、２５０×３０ｍｍ、流速５０ｍＬ／分、５～９５％アセトニトリル／バッファー（０．０２５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）のグラジエントによって精製して、標題化合物（１０．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．３， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３４３ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１５Ｄ：５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１０％Ｐｄ－Ｃ（２３．１８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１０ｍＬ）の混合物に、実施例１５Ｃ（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、次いでこの混合物を２４時間、６０℃、Ｈ２下（１４０ｐｓｉ）で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を２５℃のＮ２流下で濃縮して粗生成物を得た。この反応を同じスケールで繰り返した。両反応からの粗生成物を合わせ、２５ｍＬ／分の流速で５～１００％アセトニトリル／０．０７５％トリフルオロ酢酸水溶液で溶出するＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標）ＡＱ－Ｃ１８カラム１５０＊３０ｍｍ＊５μｍでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２ｍｇ、２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６６．０ ［Ｍ＋１８］＋．
実施例１６：５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１５）
実施例１６Ａ：５－［７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例１Ｇ、９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、１０．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、６．４４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及び２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（４０．１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合物を含む２－メチルブタン－２－オール（２ｍＬ）に、窒素を５回スパージ及び充填した。次いでこの混合物を１０５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１、５０ｍＬ）を混合物に加え、続いて４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、この残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（０～６５％）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、８８％収率）を固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１６Ｂ：５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１６Ａ（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）と１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（５９．８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の混合物を含む－７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に、トリクロロボラン（１７５４μＬ、１．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を－７８℃で５分間攪拌し、次いで０℃まで３０分間温めた。この混合物をエタノール（４ｍＬ）でクエンチし、次いで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（７３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、９７％収率）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１６Ｃ ５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１６Ｂ（７２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を含む酢酸（４ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５日間室温で、水素（１１０ｐｓｉ）下で攪拌した。次いでメタノール（２０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５～６０％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （１Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１６）
実施例１７Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例１Ｇ、１７０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、２３．１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、２３．５３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５７ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン（６６．１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の混合物を含む２－メチルブタン－２－オール（６ｍＬ）に、Ｎ２を５回スパージ及び充填し、次いでこの混合物を１０５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１、５０ｍＬ）を混合物に加え、続いて４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、この残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（０～６５％）で溶出するシリカゲル（１２ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１５９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１７Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１７Ａ（１５８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）と１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１０８ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の混合物を含む－７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に、トリクロロボラン（３１７６μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を－７８℃で５分間攪拌し、次いで０℃まで２０分間温めた。この混合物をエタノール（４ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をヘプタン（４×４ｍＬ）で洗浄し、得られた固体をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ／水（０．０１％トリフルオロ酢酸）の５～７０％グラジエント］によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１７Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１７Ｂ（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を含む酢酸（３ｍＬ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（含水、１６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２日間、水素（１１０ｐｓｉ）下で攪拌した。次いでＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５～９０％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（８．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１０．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１０ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１８：５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１７）
実施例１８Ａ：５－｛１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２２Ｉの生成物（０．９６５９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びイソアミルアミン（０．２５１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（１９．２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム（０．４３６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで水（２ｍＬ）を加えた。その後に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。この残留物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～５０％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントを実行することによる逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．４６９４ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ、５１．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８Ｂ：５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１８Ａの生成物（２０５．７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（７０：３０）に溶解させた。試料は２ｍＬ（１０ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４５％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の早いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（６９．９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、６８％回収）。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例１８Ａのものと同一であった。
実施例１８Ｃ：５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１７）：
実施例１８Ｂの生成物（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（０．８ｍＬ）に、塩化水素の溶液（０．０５３ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。２時間後、固体を濾過によって収集し、アセトニトリル（０．５ｍＬ）で濯ぎ、５０℃の真空オーブンで乾燥させて標題化合物（９．５ｍｇ、５８．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例３のものと同一であった。
実施例１９：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１８）
実施例１９Ａ：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１８Ａの生成物（２０５．７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（７０：３０）に溶解させた。試料は２ｍＬ（１０ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４５％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（６０．３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、５８．６％回収）。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例１８Ａのものと同一であった。メタノール溶液をゆっくりと蒸発させることにより、Ｘ線結晶構造解析に好適な結晶を成長させた。Ｘ線結晶学的分析は、絶対立体配置が（Ｒ）であることを示した。
実施例１９Ｂ：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１７）：
実施例１９Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（１．２ｍＬ）に、塩化水素の溶液（０．１５８ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。２時間後、反応物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム（０．０１４ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで水（０．５ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、得られた懸濁液を濃縮した。粗残留物を１００ｇ Ｃ１８カラム上にドライローディングし、逆相液体クロマトグラフィー［流速６０ｍＬ／分、１０～５０％（１０カラム体積）、次いで５０～１００％（６カラム体積）、次いで１００％（１カラム体積）でフラッシュするメタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント、２０６ｎＭで観察］によって精製して、標題化合物（３３．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、６８．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例３の生成物と同一であった。
実施例２０：５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１９）
実施例２０Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈ（５１１ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロブタン（４７０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１２４１ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中で合わせた。反応物を５０℃で一晩加熱した。この物質を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して残留物を精製し、標題化合物（４０９ｍｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．４９ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例２０Ｂ：５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのＲＳ１０ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器において、実施例２０Ａ（４０６ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．０ｍＬ）を、５％Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（１０８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）に加えた。反応器をアルゴンでパージした。この混合物を１２００ＲＰＭ、６５ｐｓｉの水素下、２５℃で攪拌した。１６．３時間後、反応器を通気した。水素取り込みは９～１０時間で終わっていた。この混合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．０ｍＬ）溶液として珪藻土を詰めたポリエチレンフリットを備える濾過用漏斗で濾過した。触媒をメタノール（２×）及びＴＨＦで連続的に洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を回転蒸発によって濃縮した。残留物を室内真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下に１０分間おいて泡状物を得た。この物質をジクロロメタン／ヘプタンで粉砕して固体を得て、これを濾過によって収集し、減圧下で乾燥させた（２６７ｍｇ、８０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．４８ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１４．９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２０Ｃ：５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのＲＳ１０ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器において、実施例２０Ｂ（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を含む酢酸（ＡｃＯＨ）（２．０ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（無水）（２６．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に加えた。反応器を窒素でパージし、この混合物を１３０ｐｓｉの水素下、２５℃で４２．７５時間攪拌した。反応器を通気し、反応混合物を濾過したが、反応は不完全であるとみなされた。濾液を５％Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（３７７ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）と合わせ、水素（１１９ｐｓｉ）下で９５．６時間、次いで水素（１３６ｐｓｉ）下でさらに２４．５６時間加圧した。この混合物を、メタノールで濯いだ珪藻土を詰めたポリエチレンフリットを備える濾過用漏斗で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間２５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント２５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～２５％Ａ、９．１～１０．０分間２５％Ａ）で使用して、標題化合物（１０．２ｍｇ、１０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ９：１ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝Ｊ ＝ １６．５， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１８．９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２１：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２０）
この標題化合物は、実施例１７に記載した方法論を使用し、４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミンを３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）．；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２２：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２１）
実施例２２Ａ：６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン
４－ブロモ－２－フルオロフェニル酢酸（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を室温のジクロロエタン（１００ｍＬ）に含むスラリーに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５滴）、続いて２Ｍ塩化オキサリルジクロロメタン溶液（２３．６ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応が完了し、これを濃縮またはさらなるワークアップをすることなく次の反応で直接使用した。少量の試料を分析的分析のために取った。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）．
三塩化アルミニウム（７．４４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を含む－１０℃のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、内部温度を－２℃未満に維持するような速度で酸塩化物溶液を上から加えた。攪拌を１５分間続けた。この混合物に穏やかなエチレン流を導入した（内部温度－４℃）。１時間後、ガス流を止め、混合物をさらに１０分間－２℃で攪拌した。この反応物を、内部温度の上昇が停止するまで氷水を２ｍＬピペットで分注することによりゆっくりクエンチした（およそ１６～２０ｍＬの水を加えた；内部温度１０℃）。次いで、追加の水（５００ｍＬ）を加え、氷浴を外し、混合物を１０分間攪拌し、最終的な内部温度を２０℃とした。混合物を分液漏斗に移し、有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して１２．６ｇの標題化合物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。少量の試料を分析的分析のために取った。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２２Ｂ：６’－ブロモ－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
実施例２２Ａの生成物（１０．４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（１４．５ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を含む室温のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１．６３ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加え（このフラスコはＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップを装着したものであった）、加熱還流した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）と共に分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（７５０ｇシリカ；０％～２０％の酢酸エチル：ヘプタンによる１時間のグラジエント溶出）によって精製して、８．７４ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、純度９０％、６３．８％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２２Ｃ ８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－６’－オール
実施例２２Ｂの生成物（１２．１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、水（３．８ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を含む室温のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（１００ｍＬ）に、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（１．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を脱気し（３×真空／窒素パージ）、続いて９０℃まで加熱した。９０分後、反応物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）と共に分液漏斗に移した。これに１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）を加えて水相のｐＨを３に調整した。層を分離し、有機相を水（３×４００ｍＬ）及びブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。２つの反応物バッチを合わせ、クロマトグラフィー（７５０ｇシリカ；０％～４０％酢酸エチル：０．１％トリエチルアミン／ヘプタンのグラジエント溶出）によって精製して、９．３４ｇ（４１．８ｍｍｏｌ、４９％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２３ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２２Ｄ：８’－フルオロ－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
実施例２２Ｃの生成物（３．６６２８ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）及び塩化２－メトキシエトキシメチル（２．７７ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を含む室温のテトラヒドロフラン溶液（７２ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７１ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を６０℃の内部温度まで加熱した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３６ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）、続いてブライン（１８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中で８０ｇシリカゲルカラム上にロードし、０．１％トリエチルアミンを含むヘプタン中０～３０％酢酸エチルのグラジエントを実行することによって精製して、標題化合物（２．９９０３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、５８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２３７ ［Ｍ－（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）］＋．
実施例２２Ｅ：８’－フルオロ－７’－ヨード－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４．３０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウムの溶液（９．４９ｍＬ、２３．７２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、内部温度が７℃未満に保たれるように滴加した。３０分後、溶液を－７４℃の内部温度まで冷却してから、実施例２２Ｄの生成物（４．９４ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を、内部温度が－７０℃未満に保たれるような速度でフラスコの側面に沿ってゆっくりと加え、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（３．５８ｍＬ、２３．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を２時間－７８℃で攪拌してから、ヨウ素（８．０３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を、内部温度が－６５℃未満に保たれるように滴加した。完全に加えてから、反応混合物を０℃まで自然昇温させた。得られた懸濁液を飽和塩化アンモニウム水溶液と１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の１：１混合物でクエンチし、５分間室温で攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、およそ５０ｍＬの総体積まで真空中で部分的に濃縮した。シリカ（２０ｇ）を加え、得られた懸濁液を真空中で濃縮した。得られた黄色の粉末を１２０ｇシリカゲルカラム上にドライローディングし、０．１％トリエチルアミンを含むヘプタン中０～３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、標題化合物（５．６７７６ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６３ ［Ｍ－（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）］＋．
実施例２２Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛８’－フルオロ－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル｝アミノ）アセテート
５００ｍＬの丸底フラスコで、炭酸セシウム（７．７０ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．１２７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．２１４ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、及び実施例２２Ｅの生成物（５．１７７６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を合わせた。フラスコを真空下に５分間おき、窒素を再充填した。１，４－ジオキサン（１０４ｍＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（１．９４ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５×真空／窒素バックフィルによって脱気し、５分間室温で攪拌し、次いで９０℃の内部温度まで加熱した。２時間後、混合物を４０℃未満まで冷却し、さらにＢｅｔｔＰｈｏｓ（０．１２７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．２１４ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３×真空／窒素バックフィルによって脱気し、次いで９０℃まで加熱を再開した。９０分後、反応混合物を４０℃未満まで冷却し、さらにＢｅｔｔＰｈｏｓ（０．１２７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．２１４ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３×真空／窒素バックフィルによって脱気し、再度９０℃まで加熱を再開した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水（３５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中で８０ｇシリカゲルカラム上にロードし、０．１％トリエチルアミンを含むヘプタン中０～５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、標題化合物（４．４２８４ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．８０ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル［｛８’－フルオロ－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル｝（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（１．４２ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（４８ｍＬ）に、アリルアルコール（１．１１ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるように滴加した。３０分後、用意しておいた実施例２２Ｆの生成物（４．７９５３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７９ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２４ｍＬ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるようにゆっくりと加えた。３０分後、反応混合物を水（４８ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌し、次いで層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）で洗浄し、次いで新しい水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １０．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｑｔ， Ｊ ＝ １１．２， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２２ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例２２Ｈ：５－｛８’－フルオロ－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２２Ｇの生成物（６．５７ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１１７ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５１ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５×真空／窒素バックフィルによって脱気し、次いでナトリウムメトキシドの溶液（１４．９ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ、メタノール中２５ｗ％）を加え、得られた懸濁液を６０℃の内部温度まで加熱した。１時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（６６ｍＬ）で希釈し、およそ３３ｍＬの総体積まで部分的に濃縮して、メタノールを除去した。得られた懸濁液を酢酸エチル（６６ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（７０ｍＬ、最終ｐＨ＜３）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×３３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１９ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇの使い捨てフリット）で濾過し、真空中で乾燥させた。残留物をアセトニトリル（３３ｍＬ）で追跡し、濃縮して標題化合物（４．６７８１ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、９６％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４５ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２２Ｉ：５－｛１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリエチルアミン塩
実施例２２Ｈの生成物（２．６８６９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をギ酸（１３．４ｍＬ、３０７ｍｍｏｌ、８８％）に懸濁すると、すぐに黄色の懸濁液になった。１５分後、ブライン（５４ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応混合物を希釈した。この水性混合物を酢酸エチルとアセトニトリルの２：１混合物（３×２７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この粗溶液にトリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ）及びシリカ（１０ｇ）を加え、得られた懸濁液を真空中で濃縮した。得られた黄色の粉末を８０ｇシリカゲルカラム上にドライローディングし、０～２０％メタノール／０．２％トリエチルアミンを含むジクロロメタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（３．２４００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色の吸湿性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例２２Ｊ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２２Ｉの生成物（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－３，３－ジメチルブタン－１－アミン（０．０３７ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＨＣｌの溶液（０．４６４ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。９０分後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０２２１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２７．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メトキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２２）
実施例２２Ｉの生成物（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－３－（３－メトキシ－３－メチルブチル）アミン（０．０３３ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＨＣｌの溶液（０．４６４ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。９０分後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０１６２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２３）
実施例２２Ｉの生成物（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタン－１－アミン（０．０４３ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＨＣｌの溶液（０．４６４ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。９０分後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０２００ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２３．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２４）
実施例２２Ｉの生成物（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタン－１－アミン塩酸塩（０．０５３ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＨＣｌの溶液（０．４６４ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。９０分後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０１６１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１９．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６：５－｛７－［（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２５）
実施例２２Ｉの生成物（１１０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ－２－フェニルエタンアミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６．３ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７．５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の混合物を含むアセトニトリル（２．５ｍＬ）を、室温で１８時間攪拌し、次いで４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．９８３ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をメタノール及び水（１０：１比、５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、０～６５％メタノール／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（５４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２７：５－｛７－［（３－シクロプロピル－２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２６）
この標題化合物は、実施例２６に記載した方法論を使用し、３－シクロプロピル－２，２－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩を２，２－ジフルオロ－２－フェニルエタンアミン塩酸塩の代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２８：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２７）
実施例２２Ｉの生成物（０．１０７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－２－メチルブタン－２－オール（０．０３３ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、ＨＣｌの溶液（０．４９７ｍＬ、１．９８７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。９０分後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０４６７９ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、５８．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［メチル（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２８）
実施例２２Ｉの生成物（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びメチル（３－メチルブチル）アミン塩酸塩（０．０３８ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＨＣｌの溶液（０．４６４ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。９０分後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０１０６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１４．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２９）
実施例２２Ｉの生成物（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタン－１－アミン（０．０２８ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＨＣｌの溶液（０．４６４ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。９０分後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０１０５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１４．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｑｔ， Ｊ ＝ １７．４， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３０）
実施例２２Ｉの生成物（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ブタン－２－オール（０．０５９ｇ、０．０．２７９ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＨＣｌの溶液（０．４６２ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。９０分後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０３５４ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、３７．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｑｔ， Ｊ ＝ １７．４， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３１）
実施例２２Ｉの生成物（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ブタン－１－アミン塩酸塩（０．０６４ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＨＣｌの溶液（０．４６４ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。９０分後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０１７７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１９．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．１， ８．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｑｔ， Ｊ ＝ １７．４， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ －２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３：５－｛７－［（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３２）
この標題化合物は、実施例１７に記載した方法論を使用し、２，２－ジフルオロプロパン－１－アミンを３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例３４：５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３３）
実施例２の生成物（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（７０：３０）に溶解させた。試料は２ｍＬ（１０ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４５％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、５２％回収）。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例２のものと同一であった。絶対立体配置は、実施例１９の生成物のクロマトグラフィー溶出順と同様に、暫定的に割り当てた。
実施例３５：５－｛（７Ｓ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３４）
実施例２の生成物（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（７０：３０）に溶解させた。試料は２ｍＬ（１０ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４５％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の早いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（２５．７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、５１．４％回収）。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例２のものと同一であった。絶対立体配置は、実施例１８の生成物のクロマトグラフィー溶出順と同様に、暫定的に割り当てた。
実施例３６：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３５）
この標題化合物は、実施例２６に記載した方法論を使用し、２－（ピリジン－２－イル）エタンアミンを２，２－ジフルオロ－２－フェニルエタンアミン塩酸塩の代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２， ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ－１］－．
実施例３７：５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＲＳ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３６）
実施例３７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
実施例１Ｇの生成物を含むジオキサン（２０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（３．０５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム（１２．９０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にＮ２を５分間スパージした。次いでこの混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（珪藻土、５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのドライローディング）に供して、標題化合物（３．７５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、７９％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５５１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例３７Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
２０ｍＬのＰａｒｒ（登録商標）Ｂａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器において、実施例３７Ａの生成物（２．７６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６８時間にわたって水素（６１ｐｓｉ）下にて２５℃で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の３０～１００％グラジエントを１５分間にわたって２５ｍＬ／分の流速で使用］に供して、標題化合物（１．７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、７３．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ －３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例３７Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
５０ｍＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器において、実施例３７Ｂの生成物（４２０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）及び酢酸（９ｍＬ）を５％Ｐｄ／Ｃ（８４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を外部加熱なしで１８時間にわたって水素（１１０ｐｓｉ）下で攪拌した。その後に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４２０ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）を反応器に加え、水素化反応を水素（１１０ｐｓｉ）下でさらに２０時間にわたって室温で続けた。濾過後、揮発物を減圧下で除去して標題化合物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ－Ｈ］－
実施例３７Ｄ：５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＲＳ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例３７Ｃの生成物（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、環境温度で攪拌した。３０分後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ［アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエント、流速５０ｍＬ／分（０～０．５分間５％Ａ、０．５～２０．５分間線形グラジエント０５～１００％Ａ、２０．７～２２．７分間１００％Ａ、２２．７～２３分間線形グラジエント１００～０５％Ａ）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム］に供して、標題化合物（絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた）及びジアステレオマーの実施例３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ － １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間 ＝ １４．６分．
実施例３８：５－｛（７ＲＳ）－７－［（３ＲＳ）－１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３７）
実施例３７Ｃの粗生成物（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解させた。３０分間攪拌した後、揮発物を減圧下で除去し、粗製の５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテートを精製せずに次の反応に供した。
粗製の５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテートの塩化メチレン（ＤＣＭ）溶液（２ｍＬ）に、室温の塩化シクロプロパンスルホニル（０．０５５ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続いてＨｕｎｉｇ塩基（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（０．１４２ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗残留物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、揮発物を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ［アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエント、流速５０ｍＬ／分（０～０．５分間５％Ａ、０．５～２０．５分間線形グラジエント０５～１００％Ａ、２０．７～２２．７分間１００％Ａ、２２．７～２３分間線形グラジエント１００～０５％Ａ）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム］に供して、標題化合物（絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた）及びジアステレオマーの実施例４０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．９２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ－Ｈ］－；保持時間 ＝ １５．４分．
実施例３９：５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＳＲ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３８）
この化合物を、実施例３７に記載したように精製して、ジアステレオマーの標題化合物を得た（絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （広幅， １Ｈ）， ８．６５ － ８．５８ （広幅， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間 ＝ １５．８分．
実施例４０：５－｛（７ＲＳ）－７－［（３ＳＲ）－１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３９）
この化合物を、実施例３８に記載したように精製して、ジアステレオマーの標題化合物を得た（絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔｑ， Ｊ ＝ １１．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０１ － ０．９２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ－Ｈ］－；保持時間 ＝ １４．８分．
実施例４１：５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４０）
実施例３７Ｃの粗生成物（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解させた。環境温度で３０分間攪拌した後、揮発物を減圧下で除去し、粗製の５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテートを精製せずに次の反応に供した。粗製の５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテートをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）に溶解させ、続いて炭酸ナトリウム（５７．４ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、シクロプロパンカルバルデヒド（５６．９ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０７７ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間室温で攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。次いでこの混合物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とに分配した。水層を分離し、次いで酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の３０～１００％グラジエントを１５分間にわたって２５ｍＬ／分の流速で使用］に供して、標題化合物（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１９％収率）を、１．７：１の比の分離できないジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４２２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例４２：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４１）
この標題化合物は、実施例２６に記載した方法論を使用し、２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタンアミン塩酸を２，２－ジフルオロ－２－フェニルエタンアミン塩酸塩の代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ－１］－．
実施例４３：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４２）
この標題化合物は、実施例１に記載した方法論を使用し、１，１，１－トリフルオロ－４－ヨードブタンを１－ブロモ－３－メチルブタンの代わりに用いて調製した。分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、０～５５％ ＣＨ３ＯＨ／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］での精製により、標題化合物（３８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、４６％収率）をアンモニウム塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２５ ［Ｍ－１］－．
実施例４４：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４３）
実施例４４Ａ：Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－ホルミルフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
ジイソプロピルアミン（４．８０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２１ｍＬ）を－７３℃の内部温度まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１４．０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分間にわたって加えた。この混合物を５分間攪拌し、０℃まで温め、１０分間攪拌し、次いで－７３℃まで再冷却した。Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（実施例１２Ｃの化合物）（６．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４１ｍＬ）を－７６℃の内部温度まで冷却し、上記のジイソプロピルアミドリチウム溶液を、内部温度が－７０℃を超えないような速度で加えた。７５分間熟成させた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．７４ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を、内部温度が－６８℃を超えないような速度で加えた。２０分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、室温まで温め、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して粘性油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［８０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→３０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント、６０ｍＬ／分］によって直ちに精製して、標題化合物（３．５８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、５５．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］メチル｝｛２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝カルバメート
２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド臭化水素酸塩（５．８６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８９ｍＬ）にトリエチルアミン（４．１１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、酢酸（０．７６６ｍＬ、１３．３９ｍｍｏｌ）、続いてＮ－［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－ホルミルフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１１．２５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８９ｍＬ）を加えた。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．３５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。その後、２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド臭化水素酸塩（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１５．４８ｇの粘性残留物を得た。これをジクロロメタン（１７９ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４．１１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（６．４３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１４時間後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して１８．７ｇの粘性油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→５０％酢酸エチル／ヘプタン、１５０ｍＬ／分］によって精製して、標題化合物（１２．１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、７２．４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－オキソ－７－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル｛［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］メチル｝｛２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝カルバメート（１１．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１４２ｍＬ）を－７５℃の内部温度まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１５．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、内部温度が－７０℃を超えないような速度で加えた。５分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、室温まで温め、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して１０．２ｇの粘性油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→３０％酢酸エチル／ヘプタン、８５ｍＬ／分］によって精製して、標題化合物（６．４４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、６８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例４４Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－オキソ－７－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（７．８ｍＬ）に、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン（１．１３ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．３７２ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃の内部温度まで加熱した。１時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×２０ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して２．１１ｇのオレンジ色の油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［２４ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→２５％酢酸エチル／ヘプタン、３５ｍＬ／分］によって精製して、標題化合物（１．２９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５７４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例４４Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－［（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオイル）オキシ］－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．２９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２３ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５分後、反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１×２０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して１．２６ｇの油状物を得た。この油状物をジクロロメタン（２３ｍＬ）に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（０．０８５ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、続いて１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（０．５３９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応物を直接濃縮して油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［２４ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→２５％アセトン／ヘプタン、３５ｍＬ／分、２１６ｎｍで検出］によって直ちに精製して、標題化合物（１．０３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２ステップで６６．３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－［（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオイル）オキシ］－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．０２９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びベンゼン（２６ｍＬ）の溶液に、水素化トリブチル錫（０．４５７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、トリエチルボランの溶液（１．７０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を一度に加え、反応物を室温で攪拌した。８分後、反応物を１．５ｍＬまで濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［２４ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→２０％アセトン／ヘプタン、３５ｍＬ／分、２０８ｎｍで検出］によって直接精製して、標題化合物（０．７０５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５３９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例４４Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．６６０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（８．１ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（０．７０ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ、メタノール中２５％ｗ／ｗ）を加え、この反応物を５０℃の内部温度まで加熱した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。偶発性の水を除去するため、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して０．７０２ｇの油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［１２ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→２５％アセトン／ヘプタン、３０ｍＬ／分、２０８ｎｍで検出］によって精製して、標題化合物（０．４１２ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、７１．１％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
クロロスルホニルイソシアネート（０．１２１ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を含む内部温度０℃のジクロロメタン溶液（４．６ｍＬ）に、アリルアルコール（０．０９５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を、内部温度が７℃を超えないような速度で加えた。３０分後、用意しておいたｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．４２５ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ、１．８５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４．６ｍＬ）を、内部温度が７℃を超えないような速度で加えた。３０分後、反応物を水（４８ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌した。次いで層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して０．５３０ｇの泡状物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。
上記のａｌｌｏｃ－スルホニルウレア（０．４７３ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（８．６ｍＬ）を、１５分間の表面下窒素スパージングによって脱気した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムメトキシドの溶液（１．０７ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ、メタノール中２５％ｗ／ｗ）を加え、反応混合物を６０℃のマントル温度まで加熱した。１５分後、混合物を室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４ｍＬ）と水（３ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（３１４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例４４Ｉ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３７．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３４．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（０．７６ｍＬ）を－７８℃まで冷却し、三塩化ホウ素の溶液（１５３μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を５分間にわたって滴加した。１５分後、反応物を無水メタノール（３１．０μＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）でクエンチし、窒素下で室温まで温めた。揮発物を除去して固体を得て、これをヘプタン（３×１ｍＬ）及びジクロロメタン（２×１ｍＬ）で粉砕した。その後、この粗物質を水（２ｍＬ）に溶解させ、綿のプラグで濾過して黄色の残留物を除去し、逆相ＨＰＬＣによって精製した［Ｌｕｎａ（登録商標）１０μＭ Ｃ１８（２）１００Å、ＡＸ（００Ｇ－４２５３－Ｕ０－ＡＸ）カラム、２５０×３０ｍｍ、５０ｍＬ／分、１回注入、１５分間にわたって５％→９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（純粋な未緩衝の水を用いた）、２０５ｎｍでモニタリング／収集］。生成物は溶媒先端と共に溶出し、これをその後８時間にわたって凍結乾燥させて（０．０３１ｍｂａｒ）、標題化合物（９．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、４０．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；３．３２ （ａｐｐ ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例４５：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンタノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４４）
実施例４５Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（４－メチルペンタノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１１８μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応混合物を直接濃縮し、基質をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．１μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えて、均質な溶液を得た。その後に、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（３５．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、続いて４－メチル吉草酸（１３．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。２０分後、追加のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．１μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を分注した。５分後、反応混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［４ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→９５％アセトン／ヘプタン、１８ｍＬ／分、２０５ｎｍでモニタリング］によって直ちに精製して、標題化合物（３５．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、６９．９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５Ｂ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンタノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（４－メチルペンタノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（７４．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（６７．９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．５ｍＬ）を－７８℃まで冷却し、三塩化ホウ素の溶液（３０５μＬ、０．３０５ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を５分間にわたって滴加した。１５分後、反応物を無水メタノール（６１．７μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）でクエンチし、窒素下で室温まで温めた。揮発物を除去して固体を得て、これをヘプタン（３×１ｍＬ）で粉砕した。その後、粗物質をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ［Ｌｕｎａ（登録商標）１０μＭ Ｃ１８（２）１００Å、ＡＸ（００Ｇ－４２５３－Ｕ０－ＡＸ）カラム、２５０×３０ｍｍ、５０ｍＬ／分、１回注入、１５分間にわたって５％→９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１８Ｌの水中２９．４ｇの酢酸アンモニウムを含むバッファー）、２０５ｎｍでモニタリング／収集］によって精製して、標題化合物（２１．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３５．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （２７℃で回転異性体の６０：４０混合物） δ ｐｐｍ ６．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ０．８Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １．２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ０．８Ｈ）， ３．９３ （ｓ， １．２Ｈ）， ３．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １．２Ｈ） ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ０．８Ｈ）， ２．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４５）
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．１ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１４１μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、反応混合物を直接濃縮し、アセトニトリル（１．４ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、続いて１－ブロモ－４－メチルペンタン（４０．３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱した。１６時間後、この混合物を室温まで冷却し、０．４５μｍ Ｗｈａｔｍａｎ ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、揮発物を除去して残留物を得て、これを１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（４６．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１．０ｍＬ）に懸濁し、－７８℃まで冷却した。三塩化ホウ素の溶液（２０７μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を５分間にわたって滴加した。１５分後、追加の三塩化ホウ素（１．８６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を分注した。１５分後、反応物を無水エタノール（３０２μＬ、５．１７ｍｍｏｌ）でクエンチし、窒素下で室温まで温めた。揮発物を除去して固体を得て、これをヘプタン（３×１ｍＬ）で粉砕した。その後、この粗物質をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ［Ｌｕｎａ（登録商標）１０μＭ Ｃ１８（２）１００Å、ＡＸ（００Ｇ－４２５３－Ｕ０－ＡＸ）カラム、２５０×３０ｍｍ、５０ｍＬ／分、１回注入、１５分間にわたって５％→９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（純粋な未緩衝の水を用いた）、２０５ｎｍでモニタリング／収集］によって精製して、標題化合物（９．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１９．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ ，２Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （五重線， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４６）
実施例２１（７６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は２ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（７０：３０）に溶解させた。試料は２ｍＬ（４ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４５％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（２１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、２７．６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例４８：５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４７）
この標題化合物は、実施例４７に記載した方法論を使用して調製した。最初に溶出したエナンチオマーピークから標題化合物を得た（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、６．６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例４９：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４８）
実施例２２Ｉの生成物（１．１２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタン－１－アミン塩酸塩（０．６３４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．５０６ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－｛１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１４１４ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１１．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ － ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， １０．４， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
溶出の早い画分から、アルコール副生成物５－｛１－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．３０３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３２％収率）をアンモニウム塩として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２２ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
ラセミ体の５－｛１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１４１４ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（７０：３０）に溶解させた。試料は２ｍＬ（１０ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４５％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅いエナンチオマーピークから、５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（５４．４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、７７％回収）を得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、ラセミ物質のものと同一であった。絶対配置は、実施例１９の生成物のクロマトグラフィー溶出順と同様に割り当てた。
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（５４．４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（１．１ｍＬ）に、塩化水素の溶液（０．１２６ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。２．５時間後、反応物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム（０．０２３ｍＬ、１．２１０ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで水（０．５ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、得られた懸濁液を濃縮した。粗残留物を１００ｇ Ｃ１８カラム上にドライローディングし、逆相液体クロマトグラフィー［流速６０ｍＬ／分、１０～５０％（１０カラム体積）、次いで５０～１００％（６カラム体積）、次いで１００％（１カラム体積）でフラッシュするメタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント、２０６ｎＭで観察］によって精製して、標題化合物（２５．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例２５の生成物と同一であった。
実施例５０：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルフェニルカルバメート（化合物１４９）
実施例４９のアルコール副生成物である５－｛１－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．２ｍｇ、９．９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に、フェニルイソシアネート（０．０２ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、反応混合物をガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上に直接ロードし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルフェニルカルバメート（０．０２３８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４５．９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルフェニルカルバメート（０．０２２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（０．４５ｍＬ）に、塩化水素の溶液（０．０５３ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。１．５時間後、反応物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム（０．００５ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで水（０．５ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、得られた懸濁液を濃縮した。粗残留物を５０ｇ Ｃ１８カラム上にドライローディングし、逆相液体クロマトグラフィー［流速６０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント、２０６ｎＭで観察］によって精製して、標題化合物（１２．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例５１：４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル（化合物１５０）
実施例２２Ｉの生成物（０．２００ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－２，２－ジメチルブタンニトリル（０．０７４ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（４ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、塩化水素の溶液（０．５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。１時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０４５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出した。クロマトグラフィーで精製した物質を、アセトニトリル（４ｍＬ）での粉砕によりさらに精製して、標題化合物（０．０１１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５１）
実施例２２Ｉの生成物（０．２０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－１，１，１－トリフルオロブタン－２－オール塩酸塩（０．１０７ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（４ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、塩化水素の溶液（０．４９６ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。１時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０４５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０４８ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ８．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．５０ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３－メトキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５２）
実施例２２Ｉの生成物（０．２０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロ－３－メトキシブタン－１－アミン（０．０８２ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（４ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、塩化水素の溶液（０．４９６ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。１時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０４５ｍＬ、２．３８３ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０１６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５３）
実施例５４Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、１５．０当量）を、実施例４４Ｈの生成物であるｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃のジクロロメタン懸濁液（０．４５ｍＬ）に加えた。反応混合物を３０分間２３℃で攪拌した。次いで、この生成物混合物を２３℃のエーテル（１．０ｍＬ）で希釈した。沈殿物が直ちに生じた。希釈した混合物を窒素流下で濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋．
実施例５４Ｂ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５４Ａの生成物である５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び５，５，５－トリフルオロペンチル４－メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量；Ｅｒｄｅｌｊａｃ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，２０１８，５４，１２００２－１２００５）のアセトニトリル懸濁液（０．４５ｍＬ）を、１９時間攪拌しながら６０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を２３℃まで冷却した。冷却した反応混合物を、塩化水素水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）。得られた標題化合物（４４ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４Ｃ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、１１．３当量）を、実施例５４Ｂの生成物（名目上４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（０．８５ｍＬ）に加えた。反応混合物を４時間－７８℃で攪拌した。次いで、この反応混合物を－７８℃のメタノール（０．５ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を１５分間にわたって２３℃まで温めた。温めた混合物を濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（１４ｍｇ、４１％収率、２ステップ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （２， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ａｐｐ ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ａｐｐ ｂｓ， ２Ｈ）， １．５９－１．４７；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛（３－メチルブチル）［（ピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５４）
実施例２２Ｉの生成物（０．３４９２ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及び２－（アミノメチル）ピリジン（０．１９２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（７ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、イソバレルアルデヒド（０．２９９ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、塩化水素の溶液（１．７３ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。１時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．１５７ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（２ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出した。溶出の遅い画分を合わせ、濃縮して標題化合物（０．１６３ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５５）
実施例２２Ｉの生成物（０．３４９２ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及び２－（アミノメチル）ピリジン（０．１９２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（７ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８７ｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、イソバレルアルデヒド（０．２９９ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、塩化水素の溶液（１．７３ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。１時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．１５７ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（２ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出した。溶出の早い画分を合わせ、濃縮して標題化合物（０．０９７２ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、３４．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）は回転異性体の混合物を示し、主要な回転異性体のデータは、δ ｐｐｍ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋である。
実施例５７：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５６）
実施例２２Ｉの生成物（０．３０２ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及び１－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－ブタン－２－オール（０．１ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、塩化水素の溶液（１．１９ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。２時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０６８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０６９４ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、２６．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８：５－（７－｛［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５７）
実施例２２Ｉの生成物（０．３０２ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及び２－（ジフルオロメトキシ）エタン－１－アミン（０．１ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、塩化水素の溶液（１．１９１ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。２時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０６８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０６０４ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、２４．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １１．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンタンイミドイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５８）
実施例５９Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－ペンタンイミドイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、５．５当量）を、実施例５４Ａの生成物である５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びエチルペンタンイミデート塩酸塩（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量；Ｇｏｅｂｅｌ，Ｍ，ｅｔ ａｌ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００９，４，１１３６－１１４２）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（０．７５ｍＬ）に加えた。反応容器を密封し、この密封容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１８時間６０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を２３℃まで冷却した。追加のエチルペンタンイミデート塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ、１５．０当量）を２３℃で加えた。反応容器を密封し、この密封容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を３時間６０℃で攪拌し、次いで２３℃まで冷却した。冷却した混合物を、塩化水素水溶液（１．０Ｍ、３．０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）。標題化合物（１４６ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９Ｂ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンタンイミドイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ペンタメチルベンゼン（１４１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）及び実施例５９Ａの生成物（名目上１４６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（３．０ｍＬ）に加えた。反応混合物を１５分間－７８℃で攪拌した。追加の三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１７当量）を－７８℃で加えた。反応混合物を３０分間－７８℃で攪拌した。追加の三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、１．３３当量）を－７８℃で加えた。反応混合物を３０分間－７８℃で攪拌した。次いでこの混合物を、－７８℃で、酢酸エチル（１．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を１５分間にわたって２３℃まで温めた。温めた混合物を濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１０％収率、２ステップ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０：５－［２－（３－シクロプロピルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５９）
実施例６０Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－２－（３－シクロプロピルプロピル）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５４Ａの生成物である５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び３－シクロプロピルプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量；Ｗａｇｎｅｒ，ＰＪ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，１０３，３８３７－３８４１）のアセトニトリル懸濁液（０．８０ｍＬ）を、４ｍＬのバイアルに密封した。この密封容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１８時間６０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物をジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、９３％収率、２ステップ）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０Ｂ：５－［２－（３－シクロプロピルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、実施例６０Ａの生成物（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（６１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．４ｍＬ）に加えた。反応混合物を１５分間－７８℃で攪拌した。追加の三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２．１当量）を－７８℃で加えた。反応混合物を１５分間－７８℃で攪拌し、次いで－７８℃のメタノール（０．５ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を１５分間にわたって２３℃まで温めた。温めた生成物混合物を濃縮した。得られた残留物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）。生成物を含む画分を合わせ、合わせた画分を濃縮した。得られた残留物を、同じクロマトグラフィー条件を使用して精製すると、標題化合物（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、９％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４－１．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７４－０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０－０．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２－ －０．０１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１：５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６０）
実施例６１Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、実施例４４Ｈ）のジクロロメタン懸濁液（１．４ｍＬ）を含むバイアルを０℃まで冷却した。次いで、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加し、その後に冷却浴を外した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（３×３ｍＬ）と共沸し、次いでＳＣＸ－２カートリッジ（ロードしてメタノール／ジクロロメタン（１：１）でまず溶出し、次いで２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出）に通して、標題化合物（０．１５９ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．２ ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９０．２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例６１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
バイアルに、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例６１Ａ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．０２４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（０．３４ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を環境温度で１０分間攪拌し、次いでトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、２０分間攪拌した。次に、水を加え、この混合物をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、５０％塩化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５８５．２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例６１Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
５％パラジウム炭素（０．１２０ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（理論上０．１０ｍｍｏｌ、実施例６１Ｂ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２．７時間、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（０．０３３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４９５．２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例６１Ｄ：５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．０３３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、実施例６１Ｃ）のジクロロメタン懸濁液（０．２２ｍＬ）を含むバイアルを０℃まで冷却した。次いで、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．０３１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、その後に冷却浴を外した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（３×３ｍＬ）と共沸し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～７０％メタノール／水（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］を使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸ－２カートリッジ（ロードしてメタノール／ジクロロメタン（１：１）でまず溶出し、次いで２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出）に通して、標題化合物（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３ステップで１３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（６，６，６－トリフルオロヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６１）
実施例６２Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（６，６，６－トリフルオロヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５４Ａの生成物である５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び６－ブロモ－１，１，１－トリフルオロヘキサン（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル懸濁液（１．３ｍＬ）を、４ｍＬのバイアルに密封した。この密封容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１８時間６０℃で攪拌し、次いで２３℃まで冷却した。冷却した混合物を濃縮した。得られた残留物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３９％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２Ｂ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（６，６，６－トリフルオロヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、フラスコの側面に沿ってゆっくりと、実施例６２Ａの生成物（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．３当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．５ｍＬ）に加えた。反応混合物を３０分間－７８℃で攪拌し、次いで－７８℃のエタノール（０．８ｍＬ）でゆっくりと希釈した。希釈した混合物を３０分間にわたって２３℃まで温め、濃縮した。得られた残留物をヘプタン（３×５ｍＬ）で粉砕した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（８．６ｍｇ、２０％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５－２．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３：５－｛２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６２）
実施例６３Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５４Ａの生成物である５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び３－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロブタン（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）のアセトニトリル懸濁液（１．３ｍＬ）を、４ｍＬのバイアルに密封した。この密封容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１８時間６０℃で攪拌し、次いで２３℃まで冷却した。冷却した混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをアセトニトリル（５×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を０．４５μｍ ＰＴＦＥ膜Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）シリンジフィルターに通した。濾液を濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３Ｂ：５－｛２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、７．９当量）を、フラスコの側面に沿ってゆっくりと、実施例６３Ａの生成物（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（１２２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．３当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（２．０ｍＬ）に加えた。反応混合物を３０分間－７８℃で攪拌し、次いで－７８℃のエタノール（０．８ｍＬ）でゆっくりと希釈した。希釈した混合物を３０分間にわたって２３℃まで温め、濃縮した。得られた残留物をヘプタン（３×５ｍＬ）で粉砕した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、８％収率、３ステップ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７１ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１－２．６３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４：５－［２－（アゼチジン－３－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６３）
実施例６４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート
バイアルに、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例６１Ａ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．０２２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（０．３８ｍＬ）を加えた。この懸濁液を環境温度で１０分間攪拌し、次いでトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０４９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、さらにｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．０２２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０４９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、２０分間攪拌した。次に、水を加え、この混合物をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、５０％塩化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８８．１ ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４５．２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例６４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート
５％パラジウム炭素（０．０５７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（理論上０．１２ｍｍｏｌ、実施例６４Ａ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１．８時間、１００ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～７０％アセトニトリル／水（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２ステップで３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４Ｃ：５－［２－（アゼチジン－３－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、実施例６４Ｂ）のジクロロメタン溶液（０．２１ｍＬ）を含むバイアルを０℃まで冷却した。次いで、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．０１９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を０℃で攪拌した。１時間後、さらに２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．０１９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外した。さらに１．５時間後、反応混合物をＳＣＸ－２カートリッジ（ロードしてメタノール／ジクロロメタン（１：１）でまず溶出し、次いで２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出）に通して、標題化合物（５．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６４）
実施例６５Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例４４Ｈの生成物（１３３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（６１７ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１３７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１００％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例６５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エチル｝プロパン－２－イルカルバメート
実施例６５Ａの生成物（１３８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３９ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソプロピル（２－オキソエチル）カルバメート（６０．７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３２ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）の混合物を含むアセトニトリル及びメタノール（４：１、１．５ｍＬ）を、室温で１．５時間攪拌した。この混合物をメタノール／水（１：２、２ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、０～８０％メタノール／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（７９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５７５ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例６５Ｃ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６５Ｂの生成物（７３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（７２２ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮して、標題化合物（７５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１００％収率）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７５ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例６５Ｄ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（５５．０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）と実施例６５Ｃの生成物（７３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物を含む－７８℃のジクロロメタン（３ｍＬ）にトリクロロボラン（１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を加えた。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで－２０℃で２０分間攪拌した。この混合物をエタノール（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン（４×４ｍＬ）及びジクロロメタン（６×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ － ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８５ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例６６：５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６５）
実施例６６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝アゼチジン－１－カルボキシレート
バイアルに、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例６１Ａ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（０．０２３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（０．３８ｍＬ）を加えた。この懸濁液を環境温度で１０分間攪拌し、次いでトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０４９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、２０分間攪拌した。次に、水を加え、この混合物をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、５０％塩化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝アゼチジン－１－カルボキシレート
５％パラジウム炭素（０．０６７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝アゼチジン－１－カルボキシレート（理論上０．１２ｍｍｏｌ、実施例６６Ａ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２．４時間、１００ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～７０％アセトニトリル／水（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０２３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、２ステップで４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ６．６０ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４６９．１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例６６Ｃ：５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝アゼチジン－１－カルボキシレート（０．０２３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例６６Ｂ）のアセトニトリル懸濁液（０．２４ｍＬ）を含むバイアルを０℃まで冷却した。塩化水素の溶液（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、０．０９８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴加し、その後に冷却浴を外した。１時間後、第２の分量の塩化水素（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、０．０９８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を数滴の水と共に加えた。さらに２．５時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～７０％メタノール／水（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］を使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸ－２カートリッジ（ロードしてメタノール／ジクロロメタン（１：１）でまず溶出し、次いで２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出）に通して、標題化合物（８．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７：５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６６）
実施例６７Ａ：６’－（ベンジルオキシ）－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
実施例２２Ｂの生成物（１００ｇ、３４８ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（５０．５ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２００ｍＬ）に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０．２ｇ、４１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジフェンエチルオキサルアミド（１．０３２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．６６３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３×真空／窒素パージ）、次いで８０℃まで加熱した。４８時間後、水（１Ｌ）を加え、得られた混合物を環境温度まで冷却した。この混合物を濾過し、固体を水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１００ｇ）で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた固体をイソプロパノール（２００ｍＬ）で粉砕して、８５ｇ（２４４ｍｍｏｌ、７８％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７４ － ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７Ｂ：６’－（ベンジルオキシ）－７’－ブロモ－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１６４ｍＬ、９６４ｍｍｏｌ）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウムの溶液（３６０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、９００ｍＬ）を４０分間にわたってゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で希釈し、－７８℃まで冷却した。実施例６７Ａの生成物（２０２．１１ｇ、６４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）を、内部温度が－７０℃未満に保たれるように３０分間にわたってゆっくりと加えた。２時間後、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタン（９２ｍＬ、７７２ｍｍｏｌ）を、内部温度が－６０℃未満に保たれるようにゆっくりと加えた。完全に加えたら反応混合物を－１０℃まで温め、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、水（１．５Ｌ）及び酢酸エチル（２Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をイソプロパノール（５００ｍＬ）で希釈し、次いで５０℃まで加熱し、環境温度までゆっくりと冷却した。得られた固体を濾過によって収集して、標題化合物（１３０．３ｇ、３３１ｍｍｏｌ、５１．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６’－（ベンジルオキシ）－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル］アミノ｝アセテート
実施例６７Ｂの生成物（１４．１７ｇ、３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．３８７ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．６５３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（２８０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチルグリシネート（７．３９ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を脱気し（５×真空／窒素パージ）、次いで９０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物を３０℃未満まで冷却し、追加のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒を加えた（０．６５３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）。反応混合物を脱気し（５×真空／窒素パージ）、次いで９０℃まで加熱を再開した。７時間後、反応混合物を３０℃未満まで冷却し、追加のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒を加えた（０．６５３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）。反応混合物を脱気し（５×真空／窒素パージ）、次いで９０℃まで加熱を再開した。１６時間後、反応混合物を３０℃未満まで冷却し、追加のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒を加えた（０．３２８ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）。反応混合物を脱気し（５×真空／窒素パージ）、次いで９０℃まで加熱を再開した。４時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、水（７０ｍＬ）及び酢酸エチル（１４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。シリカ（３５ｇ）を濾液に加え、この混合物を真空中で濃縮して粉末にし、これを２２０ｇ ｇｏｌｄ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカカラム上にドライローディングし、０．１％トリエチルアミンを加えたヘプタン中０～４０％酢酸エチルのグラジエントを実行することによって精製して、１２．４４ｇ（２８．１ｍｍｏｌ、７８％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９７ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６’－（ベンジルオキシ）－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル］（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（３．６５ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２４ｍＬ）に、アリルアルコール（２．８６ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、用意しておいた実施例６７Ｃの生成物（１２．４４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．８ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６２ｍＬ）を添加漏斗でゆっくりと加えた。４５分後、反応混合物を水（１２５ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×６２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（６２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６２４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例６７Ｅ：５－［６’－（ベンジルオキシ）－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６７Ｄの粗生成物（１７．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４０ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６４８ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムメトキシドの溶液（３８．５ｍＬ、メタノール中２５重量％、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３×真空／窒素パージ）、次いで６０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、１Ｍ塩酸（１９０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８５ｍＬ）で希釈し、真空中で部分的に濃縮してメタノールを除去した。得られた二相性混合物を酢酸エチル（３×８５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）で濾過し、真空中で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（８５ｍＬ）に懸濁し、加熱して沸騰させ、次いで環境温度まで冷却した。得られた固体を濾過によって収集し、冷たい濾液で洗浄し、次いで冷たいｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３４ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、７．９５ｇ（１７．７２ｍｍｏｌ、６３．２％収率）の標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７Ｆ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６７Ｅの生成物（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（７．５ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）に懸濁した。４５分後、ブライン（１５ｍＬ）の滴加によって反応混合物を希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、水（４×７．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、１．３３ｇ（３．３０ｍｍｏｌ、９９％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２２ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例６７Ｇ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６７Ｆの生成物（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、４，４－ジフルオロブタン－１－アミン塩酸塩（０．２７０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．５１７ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。この混合物を１６時間攪拌させ、次いで水酸化アンモニウム（０．１４ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮して粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．３８６ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７Ｈ：５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６７Ｇの生成物（０．３８６ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．２３０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（７．７ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（４．６６ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、４．６６ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（４ｍＬ）、続いてエタノール（４ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この残留物をヘプタン（３×８ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×４ｍＬ）、ジクロロメタン（２×４ｍＬ）及びアセトニトリル（３×４ｍＬ）で粉砕し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．２９７ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、８６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３１６ － ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．６７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛（３－メチルブチル）［２－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６７）
実施例２２Ｉの生成物（０．３ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及び２－（２－アミノエチル）ピリジン（０．１０７ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７５ｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、イソバレルアルデヒド（０．２５７ｍＬ、２．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。２３時間後、塩化水素の溶液（１．４８９ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。４時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０９０ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（２ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０３６３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１２．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １６３ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６８）
実施例６９Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５４Ａの生成物である５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び５－（ブロモメチル）スピロ［２．３］ヘキサン（８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）のアセトニトリル懸濁液（１．７ｍＬ）を、４ｍＬのバイアルに密封した。この密封容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１８時間６０℃で攪拌し、次いで２３℃まで冷却した。冷却した混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをアセトニトリル（５×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、６．０当量）を、フラスコの側面に沿ってゆっくりと、実施例６９Ａの生成物（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（１１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．３ｍＬ）に加えた。反応混合物を３０分間－７８℃で攪拌し、次いで－７８℃のエタノール（０．８ｍＬ）でゆっくりと希釈した。希釈した混合物を３０分間にわたって２３℃まで温め、濃縮した。得られた残留物をヘプタン（３×５ｍＬ）で粉砕した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１２％収率、３ステップ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６８ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６－２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３３－０．３３ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６９）
この標題化合物は、実施例２６に記載した方法論を使用し、２－（トリフルオロメトキシ）エタンアミン塩酸を２，２－ジフルオロ－２－フェニルエタンアミン塩酸の代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｂｒ ｓ，４Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例７１：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７０）
実施例７１Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６５Ａの生成物（１３９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチルブタン－２－オール（５９．７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４８ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を、７０℃で２．５時間、次いで室温で３日間攪拌した。この混合物をメタノール／水（２：１、５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～６５％メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（５３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例７１Ｂ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（５０．１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）と実施例７１Ａ（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を含む－７８℃のジクロロメタン（３ｍＬ）に、トリクロロボラン（０．９３ｍＬ、０．９３０ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を加えた。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで－２０℃で３０分間攪拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン（４×４ｍＬ）、ジクロロメタン（６×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物（３９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２：３－ヒドロキシブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物１７１）
実施例７２Ａ：３－ヒドロキシブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例４４Ｈの生成物（１１６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（５３８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して中間体の６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸を得た。前記中間体に、４－ブロモブタン－２－オール（４５．１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３８４ｍｇ、１．１８０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２：１、３ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、０～７０％メタノール／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２０．２％収率）をアンモニウム塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５０６ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例７２Ｂ：３－ヒドロキシブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１６．６５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）と実施例７２Ａの生成物（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物を含む－７８℃のジクロロメタン（２ｍＬ）にトリクロロボラン（０．４４１ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を加えた。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで－２０℃で２０分間攪拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン（４×４ｍＬ）及びジクロロメタン（６×３ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物をメタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２：１、３ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、０～５０％メタノール／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、６１．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１６ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例７３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（プロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７２）
実施例６７Ｆの生成物（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に、３－（プロパン－２イル）ピロリジン塩酸塩（０．０５６ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１０３ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０２８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、この混合物を真空中で濃縮して粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［３－（プロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、６４．４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［３－（プロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０４７ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（２．９ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（０．９６ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、０．９６ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この残留物をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１ｍＬ）で粉砕し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．０４９３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、６９．１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４：５－｛７－［（２－シクロヘキシルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７３）
実施例６７Ｆの生成物（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に２－シクロヘキシルエタンアミン（０．０４７ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０２８ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロヘキシルエチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０５１７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、４０．５％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロヘキシルエチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０５１７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０３０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（２ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（０．６０２ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、０．６０２ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１ｍＬ）で粉砕し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．０４５２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、９８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｔｑ， Ｊ ＝ １２．０， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．４， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １１．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．２， １５．２， １２．２， ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５：５－｛７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７４）
実施例６７Ｆの生成物（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に３，３－ジメチルブチルアミン（０．０３８ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０２８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、この混合物を真空中で濃縮して白色の粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０７１４ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０７１４ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０４３ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（２．１４ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（０．８７５ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、０．８７５ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１ｍＬ）で粉砕し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．０５７３ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、９０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２９．１， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．３， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １１．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６：５－［７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７５）
実施例６７Ｆの生成物（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）にブチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０２８ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮して粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０８０３ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、７０．４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０８０３ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０５２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．６ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１ｍＬ）で粉砕し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．０６６５ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、９４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２２．０， １２．４， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．５， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １１．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．７， ８．１， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７：５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７６）
実施例２４の生成物（０．２９９ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速８０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は１５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノールに溶解させた。試料は０．２５ｍＬ（３．７５ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の早いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（０．１０６９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１７．４％回収）。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例２４のものと同一であった。絶対立体配置は、実施例１８の生成物のクロマトグラフィー溶出順と同様に割り当てた。
実施例７８：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７７）
実施例２４の生成物（０．２９９３ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は１５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノールに溶解させた。試料は０．２５ｍＬ（３．７５ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（０．０７２３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、４８．３％回収）。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例２４のものと同一であった。絶対立体配置は、実施例１９の生成物のクロマトグラフィー溶出順と同様に割り当てた。
実施例７９：５－｛７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７８）
実施例６７Ｆの生成物（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に２－シクロペンチルエタンアミン（０．０２１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０１４ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０３３８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、５４．５％収率）をオフホワイト（ベージュ色）の固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０３３８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０２０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．４ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（０．４０４ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１ｍＬ）で粉砕し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．０２６４ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、８７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ － ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．０， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １１．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２０ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０：５－［２－（２－シクロヘキシルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７９）
実施例８０Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－２－（２－シクロヘキシルエチル）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５４Ａの生成物である５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び（２－ブロモエチル）シクロヘキサン（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）のアセトニトリル懸濁液（０．８ｍＬ）を、４ｍＬのバイアルに密封した。この密封容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１８時間６０℃で攪拌し、次いで２３℃まで冷却した。冷却した生成物混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをアセトニトリル（５×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０Ｂ：５－［２－（２－シクロヘキシルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、フラスコの側面に沿ってゆっくりと、実施例８０Ａの生成物（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（１１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．３ｍＬ）に加えた。反応混合物を１５分間－７８℃で攪拌した。次いでこの反応混合物を０℃の氷浴に入れ、１．５時間０℃で攪拌した。次いで、この混合物を－７８℃のエタノール（０．８ｍＬ）でゆっくりと希釈した。希釈した混合物を３０分間にわたって２３℃まで温め、濃縮した。得られた残留物をヘプタン（３×５ｍＬ）で粉砕した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（３２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、３１％収率、３ステップ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８－３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５－１．５７ （ｍ， ７Ｈ）， １．３８－１．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．００－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８０）
実施例６７Ｆの生成物（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に２－アミノエチルイソプロピルエーテル（０．０１９ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０１４ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０３９０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、６４．２％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０３９０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０２４ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．６ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（０．４７６ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、０．４７６ｍｍｏｌ）フラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１ｍＬ）で粉砕し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．０２６２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、９２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ － ８．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８１）
実施例６７Ｆの生成物（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に２－イソプロピルモルホリン（０．０２４ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０１４ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０３２１ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、５０．２％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０３２１ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び１０％水酸化パラジウム炭素（０．０６４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、水中５０重量％）のテトラヒドロフラン懸濁液（３ｍＬ）を、２２時間にわたって１００ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．００２５ｇ、０．００５８５ｍｍｏｌ、９．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２Ｒ）－２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８２）
実施例６７Ｆの生成物（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に（Ｒ）－２－イソプロピルモルホリン（０．０２４ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０１４ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０２７ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４２．３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０２７１ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及び１０％水酸化パラジウム炭素（０．０５５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を水（０．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に含む混合懸濁液を、２０．５時間にわたって１１３ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０１１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４９．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピロリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８３）
実施例８４Ａ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器において、実施例４４Ｈの生成物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（含水）（１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を２５℃で１９時間、６５ｐｓｉの水素下で攪拌した。追加のＰｄ／Ｃ（５％、含水ＪＭ＃９）（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃でさらに１９時間にわたって６５ｐｓｉの水素下で攪拌した。この混合物を珪藻土のパットで濾過し、揮発物を濾液から減圧下で除去し、粗製のｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートを精製せずに次のステップに進めた。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ－Ｈ］－．
粗製のｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の３０～１００％グラジエントを１５分間にわたって２５ｍＬ／分の流速で使用］に供して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２ステップで４７％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピロリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例８４Ａの生成物のトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、続いて炭酸ナトリウム（２８．１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（５２．９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３８ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間室温で攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗製のｔｅｒｔ－ブチル２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレートを精製せずに次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８３ ［Ｍ－Ｈ］－．
粗製のｔｅｒｔ－ブチル２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の３０～１００％グラジエントを１５分間にわたって２５ｍＬ／分の流速で使用］に供して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（２８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２ステップで５８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８５：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８４）
実施例８４Ａの生成物のトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、続いて炭酸ナトリウム（２８．１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、２－ピリジンカルボキシアルデヒド（２８．４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間室温で攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の３０～１００％グラジエントを１５分間にわたって２５ｍＬ／分の流速で使用］に供して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８６：５－｛７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８５）
実施例６７Ｆの生成物（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に２－シクロブチルエタン－１－アミン（０．０１８ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０１４ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０３７８ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、６２．７％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０３７８ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０２３ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．６ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（０．４６５ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１ｍＬ）で粉砕し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．０３２０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、９５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ － ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．５７ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８６）
実施例６７Ｆの生成物（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に２－アミノエチルイソプロピルエーテル（０．０１９ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０１４ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４２６ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、７０．１％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４２６ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び１０％水酸化パラジウム炭素（０．０８５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を水（０．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に含む混合懸濁液を、２０．５時間にわたって１６０ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０２０４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １１．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８７）
実施例６７Ｆの生成物（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に１－アミノ－３－メチルブタン－２－オール（０．０３８ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０２８ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０５８３ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０５８３ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び５％水酸化パラジウム炭素（０．０２０１ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、水中４４．４重量％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に含む混合懸濁液を、１８時間にわたって５０ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０３２４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、６８．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２９．２， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９：５－｛７－［（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８８）
実施例６７Ｆの生成物（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に２－アミノ－１－シクロプロピルエタン－１－オール（０．０３８ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０２８ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０９０９ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０９０９ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び５％水酸化パラジウム炭素（０．０３０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、水中４４．４重量％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に含む混合懸濁液を、１８時間にわたって５０ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０２３０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ２．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１ － ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ４．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３２ － ０．２２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［３－（トリメチルシリル）プロピル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８９）
実施例６７Ｆの生成物（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に（３－アミノプロピル）トリメチルシラン（０．０４９ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０２８ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［３－（トリメチルシリル）プロピル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０９１７ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、７１．４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［３－（トリメチルシリル）プロピル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０９１７ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及び５％水酸化パラジウム炭素（０．０４９ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、水中４４．４重量％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に含む混合懸濁液を、１８時間にわたって５０ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０２７１ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３５．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４９ － ６．４４ （ｍ， １８Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５９ － ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛３－［ヒドロキシ（ジメチル）シリル］プロピル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９０）
実施例６７Ｆの生成物（０．１ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に３－（エトキシジメチルシリル）プロピルアミン（０．０６０ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０２８ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（｛３－［ヒドロキシ（ジメチル）シリル］プロピル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４１９ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１６．９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（｛３－［ヒドロキシ（ジメチル）シリル］プロピル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４１９ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び５％水酸化パラジウム炭素（０．０１４３ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、水中４４．４重量％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に含む混合懸濁液を、１８時間にわたって５０ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０２０５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５９．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６３ － ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９１）
実施例９２Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．３Ｍ、０．２４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、２．２当量）を、実施例５４Ａの生成物である５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を含む０℃のテトラヒドロフラン懸濁液（１．５ｍＬ）に滴加した。反応容器を直ちに冷却浴から外し、混合物を１０分間２３℃で攪拌した。２－フルオロピリジン（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．４当量）を反応混合物に２３℃で加え、得られた混合物を３０分間２３℃で攪拌した。次いで反応容器を密封し、この密封容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１９時間６０℃で攪拌した。反応混合物の液体クロマトグラフィー質量分析は、反応が起こらなかったことを示した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物をジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）に溶解させた。追加の２－フルオロピリジン（０．０６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、２．８当量）を２３℃で加えた。反応容器を密封し、この密封容器を、１００℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を２０時間１００℃で攪拌し、次いで２３℃まで冷却した。追加の２－フルオロピリジン（０．０６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、２．８当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を２３℃で加えた。反応容器を密封し、この密封容器を、１００℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を２６時間１００℃で攪拌し、次いで２３℃まで冷却した。この混合物を水酸化アンモニウム水溶液（３０％ｗ／ｖ、１．０ｍＬ）で希釈し、希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）。生成物を含む画分を収集し、濃縮した（約６３ｍｇ）。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２Ｂ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、５．９５当量）を、実施例９２Ａの生成物（名目上６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．６当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．０ｍＬ）に加えた。反応混合物を２分間－７８℃で攪拌した。次いで反応容器を冷却浴から外し、０℃の氷浴に入れた。反応混合物を２０分間０℃で攪拌した。次いで生成物混合物を１０分間にわたって－７８℃まで冷却し、エタノール（１．５ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を窒素流下で濃縮した。得られた残留物をヘプタン（２×３．０ｍＬ）で粉砕した。得られた残留物を２５％メタノール－アセトニトリル（ｖ／ｖ、７．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（約４ｍＬ）をゆっくりと加えた。懸濁液が生じた。母液をデカントし、得られた残留物を１５％酢酸エチル－４０％ペンタン－４５％アセトニトリル混合物（ｖ／ｖ／ｖ、５ｍＬ）で粉砕すると、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２４％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ） ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３：５－｛２－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９２）
実施例９３Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、実施例４４Ｈ）のジクロロメタン懸濁液（０．８５ｍＬ）を含むバイアルを、０℃まで冷却した。次いで、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加し、その後に冷却浴を外した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（３×３ｍＬ）と共沸して標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．４ ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋．
実施例９３Ｂ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（理論上０．２５４ｍｍｏｌ、実施例９３Ａ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（０．１７６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．６４ｍＬ）を加えた。次に、２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（０．１１１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、実施例９３Ｄ）を最小体積のアセトニトリル（およそ０．０５０ｍＬ）に含む溶液を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を６０℃まで加熱した。１８時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土の薄いパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～２０％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント、次いで５０％メタノール／ジクロロメタン］の使用により精製して、標題化合物（０．０７３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２ステップで５６％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３Ｃ：５－｛２－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１０％水酸化パラジウム炭素（０．１４０ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器に、５５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０７１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例９３Ｂ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２１．２時間、＞１６０ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～７０％メタノール／水（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］を使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸ－２カートリッジ（ロードしてメタノール／ジクロロメタン（１：１）でまず溶出し、次いで２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出）に通して、標題化合物（０．０１８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７５ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３Ｄ：２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート
２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エタノール（０．３４０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２．５ｍＬ）を含むバイアルを、０℃まで冷却した。次いで、４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（０．９７８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を一度に加え、その後に冷却浴を外した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ塩酸（７５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、及びブラインで順次洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～５０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント、次いで１００％酢酸エチル］の使用により精製して、２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（０．５９５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８３ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９４：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９３）
実施例９４Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（理論上０．２５４ｍｍｏｌ、実施例９３Ａ）を含むバイアルに、アセトニトリル（０．８５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１７６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及び１－（２－ブロモエチル）ピロリジン臭化水素酸塩（０．０９９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を６０℃まで加熱した。２２時間後、第２の分量の１－（２－ブロモエチル）ピロリジン臭化水素酸塩（０．０９９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。計４２時間の反応の後、混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～４０％メタノール（１％水酸化アンモニウムを含む）／ジクロロメタンのグラジエント］の使用により部分的に精製して、いくらかの不純物と共に標題化合物（０．０６６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１０％水酸化パラジウム炭素（０．１２０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器に、不純物を含む５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０６６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２０．６時間、１１０ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～７０％メタノール／水（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］を使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸ－２カートリッジ（ロードしてメタノール／ジクロロメタン（１：１）でまず溶出し、次いで２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出）に通して、１Ｈ ＮＭＲ分析により決定して純度およそ９０％の標題化合物（９．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３ステップで８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７８ （２つの重なった多重線， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５：５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９４）
実施例９５Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（理論上０．４０７ｍｍｏｌ、実施例９３Ａ）を含むバイアルに、アセトニトリル（１．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２８１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び４－（２－ブロモエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．１２４ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を６０℃まで加熱した。１４時間後、第２の分量の４－（２－ブロモエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．１２４ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を追加の炭酸カリウム（０．１４１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と共に加えた。計６２時間の反応の後、反応混合物を環境温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。まずシリカゲルクロマトグラフィー［１２ｇカラム、０～５０％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント］を使用し、次いで逆相クロマトグラフィー［１２ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］を使用して残留物を精製して、標題化合物（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２ステップで３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．２６ （２つの重なった多重線， ３Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５Ｂ：５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１０％水酸化パラジウム炭素（０．０３７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器に、５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例９５Ａ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２０時間、６０ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー［３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０２３ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６：Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンイミドアミド（化合物１９５）
実施例６７Ｆの生成物（０．２ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４ｍＬ）に酢酸アンモニウム（０．０７６２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（２ｇ）を加え、この混合物を真空中で濃縮して白色の粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、５－［７－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０７７１ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、３８．５％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－［７－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０３４０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びメチル３－メチルブタンカルボキシイミデート塩酸塩（０．０１９ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．７ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．０４４ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。完全に加えてから、反応混合物を６０℃まで加熱した。１７時間後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にロードし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出することにより直接精製して、Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンイミドアミド（０．０３００ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、７３．２％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンイミドアミド（０．０３００ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０１８ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．２ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（０．３６８ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１ｍＬ）で粉砕し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（０．０１２６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、５１．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （七重線， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ９．９， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（オキサン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９６）
実施例９７Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［３－（オキサン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（理論上０．１０ｍｍｏｌ、実施例９３Ａ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（０．０７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．２６ｍＬ）を加えた。次に、最小体積のアセトニトリル（およそ０．０５０ｍＬ）に溶解させた４－（３－ブロモプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．０３２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を６０℃まで加熱した。１８時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土の薄いパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～２０％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント、次いで５０％メタノール／ジクロロメタン］の使用により精製して、標題化合物（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、２ステップで９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．５， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．６９ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（オキサン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１０％水酸化パラジウム炭素（０．１００ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器に、５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［３－（オキサン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１００ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２２．１時間、６０ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～５０％メタノール（１％水酸化アンモニウムを含む）／ジクロロメタンのグラジエント］を使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸ－２カートリッジ（ロードしてメタノール／ジクロロメタン（１：１）でまず溶出し、次いで２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出）に通して、標題化合物（０．０３５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ピリジン－ｄ５） δ ｐｐｍ ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．９， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄｔｑ， Ｊ ＝ １４．６， ７．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ － １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９７）
実施例９８Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈの生成物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチルブタン－２－オール（４９．８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を、環境温度で１４時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル及び０．２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８７．５ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例９８Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（１４５ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器に、実施例９８Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）を加えた。この混合物を、圧力１５０ｐｓｉの水素下で２５時間にわたり、２５℃で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタンで粉砕して標題化合物（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９７．７ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例９８Ｃ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１０％水酸化パラジウム炭素（１２０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器に、実施例９８Ｂの生成物（１１８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（４ｍＬ）を加えた。この混合物を、１８２ｐｓｉの水素下、２５℃で２０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、０～５０％メタノール／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（４９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例９９：５－［（７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９８）
実施例９９Ａ：７’－ブロモ－８’－フルオロ－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４．３５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を含む＜２℃（内部温度）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウムの溶液（９．６１ｍＬ、２４．０１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をゆっくりと加えた（内部温度＜７℃）。この反応混合物を３０分間攪拌し、次いで＜－７５℃の内部温度まで冷却した。実施例２２Ｄの生成物（５．００ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５．００ｍＬ）を、フラスコの側面に沿ってゆっくりと加え（内部温度＜－６７℃）、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（３．６２ｍＬ、２４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、内部温度を－７５℃未満に維持しながら９０分間攪拌し、次いで１，２－ジブロモテトラクロロエタン（７．８２ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２．５０ｍＬ）を、フラスコの中心にゆっくりと加えた（内部温度＜－６５℃）。完全に加えた後、反応混合物を５分間攪拌し、次いで冷却浴を外した。１０℃に達した後、反応混合物を５０％ １．０Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液－飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約８０ｍＬの総体積まで濃縮した。シリカゲル（約１０ｇ）を加え、この混合物を濃縮して粉末を得た。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～５０％酢酸エチル－０．１％トリエチルアミン－ヘプタン混合物のグラジエントで溶出）によって精製して、標題化合物（４．８９ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７－３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例９９Ｂ：７－ブロモ－８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン
実施例９９Ａの生成物（４．７４ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、１当量）を２３℃の８８％ギ酸（ｗ／ｖ、２６．０ｍＬ、６０６．０ｍｍｏｌ、５０．０当量）に懸濁し、２０分間攪拌した。次いでこの生成物混合物を、２３℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）の攪拌混合物に注意深く注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間２３℃で攪拌した。次いでこの混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥した溶液を珪藻土プラグ（２．０ｃｍ×８．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（５０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、濃縮した。得られた残留物をエーテル（１５ｍＬ）から１回、ペンタン（１５ｍＬ）から１回再濃縮して、標題化合物（４．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９９Ｃ：（２Ｒ）－７－ブロモ－８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例９９Ｂの生成物（３．８４ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、１当量）及び脱酸素メタノール（予め窒素を３０分間スパージした、１１０ｍＬ）を投入した。次いでこの反応容器をラバーセプタムで密封した。この反応混合物を、短時間真空に供し（１０～２０秒）、窒素（×２）をバックフィルすることによってさらに脱酸素した。次いで（Ｓ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタンアミン（１．８６ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）をこの溶液に窒素下２３℃で滴加した。深紅色の混合物が生じた。次いでこの反応容器を、７０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れ、１時間攪拌した。透明なオレンジ色の溶液が３０分以内に生じた。次いで、さらに２時間攪拌を続けながら、ブロック温度を８０℃まで上昇させた。追加の（Ｓ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタンアミン（３３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、０．２当量）を８０℃で加え、攪拌をさらに１時間続けた。次いでこの反応混合物を－２０℃の冷却浴（ブライン－氷）に入れ、２０分間攪拌した。反応容器を短時間開封し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に－２０℃で懸濁液に加えた。反応容器を再度密封し、反応混合物を３０分間－２０℃で攪拌した。次いでこの生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）で順次希釈した。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を珪藻土プラグ（２．０ｃｍ×８．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（５０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、濃縮した。得られた残留物を７５％ジクロロメタン－酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。珪藻土（１１ｇ）を溶液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１０％メタノール－ジクロロメタンのグラジエントで溶出）によって精製した。生成物を含む画分を収集し、合わせた画分を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。珪藻土（２４ｇ）を溶液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をペンタン（１００ｍＬ）から再濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～８０％酢酸エチル－ヘプタン、次いで８０～１００％酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（２．８７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、５２％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－｛［（１Ｓ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例９９Ｃの生成物（２．８７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン溶液（６０ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチルグリシネート（１．２ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０ｍｏｌ％）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０ｍｏｌ％）、及び炭酸セシウム（５．５８ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を投入した。この反応容器は還流凝縮器及びラバーセプタムを装備していた。反応混合物を短時間真空に供し（５～１５秒）、窒素（×５）をバックフィルした。次いでこの反応容器を、１００℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１４時間１００℃で攪拌し、次いで３０分間にわたって２３℃まで冷却した。追加のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．８ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を密封し、上記のように窒素バックフィル（×５）によって脱酸素した。次いでこの反応容器を、１００℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を４時間１００℃で攪拌し、次いで３０分間にわたって２３℃まで冷却した。追加のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を密封し、上記のように窒素バックフィル（×５）によって脱酸素した。次いでこの反応容器を、１００℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１６時間１００℃で攪拌し、次いで３０分間にわたって２３℃まで冷却した。冷却した混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の攪拌混合物に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を１０分間攪拌した。次いでこの混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。珪藻土（２５ｇ）を溶液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～８０％酢酸エチル－ヘプタン、次いで８０～１００％酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（２．３２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、７４％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛（７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝アミノ）アセテート
実施例９９Ｄの生成物（２．３２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量）及び１０％水酸化パラジウム炭素（１．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．１当量、５０％含水）のテトラヒドロフラン懸濁液（５０ｍＬ）を、ステンレス鋼製Ｐａｒｒ反応器において、水素下（５０ｐｓｉ）で３４時間にわたって２３℃で攪拌した。次いで生成物混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛（７Ｒ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝アミノ）アセテート
４－ジメチルアミノピリジン（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１２．３ｍｏｌ％）を、実施例９９Ｅの生成物（名目上３．７３ｍｍｏｌ、１当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（９００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む２３℃のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を１６時間２３℃で攪拌した。この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）で順次希釈した。水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（１．５７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、８４％収率、２ステップ）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル［｛（７Ｒ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］アセテート
アリルアルコール（０．２８ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、クロロスルホニルイソシアネート（０．３５ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む０℃のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に滴加した。反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。次いで、実施例９９Ｆの生成物（１．３５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、フラスコの側面に沿って０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間０℃で攪拌し、次いで水（５ｍＬ）で希釈した。次いでこの混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸水素ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
実施例９９Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３．０ｍｏｌ％）、実施例９９Ｇの生成物（名目上２．７１ｍｍｏｌ、１当量）、及びナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、３．８ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、６．１当量）のメタノール溶液（３０ｍＬ）を、短時間真空に供し窒素バックフィル（×３）を行うことによって脱酸素した。次いでこの反応容器を、７０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１．５時間７０℃で攪拌した。次いで、生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した生成物混合物を濃縮した。濃縮した混合物を、１６％アセトニトリル－酢酸エチル混合物（ｖ／ｖ、６０ｍＬ）、及び塩酸水溶液（１．０Ｍ、２５．０ｍＬ）に溶解させた。得られた二相性混合物を５分間攪拌した。次いでこの二相性混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層を１０％アセトニトリル－酢酸エチル混合物（ｖ／ｖ、３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を珪藻土のプラグ（２．０ｃｍ×６．０ｃｍ）で濾過した。珪藻土（約１５ｇ）を濾液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（２７５ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって５～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝１２５ｍＬ／分、λ＝２１４，２５４）によって精製すると、標題化合物（９００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、６６％収率、２ステップ）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０４ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］＋．
実施例９９Ｉ：５－［（７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩
塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、６．１当量）を、実施例９９Ｈの生成物（３３．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃のアセトニトリル溶液（０．２ｍＬ）に加えた。沈殿物が直ちに生じた。反応混合物を１時間２３℃で攪拌した。次いでこの反応混合物をエーテル（１．０ｍＬ）で希釈すると、さらなる沈殿物が直ちに生じた。この沈殿物を沈降させ、上清を除去した。得られた残留物を１０％アセトニトリル－酢酸エチル混合物（ｖ／ｖ、３×１．０ｍＬ）で粉砕した。このようにして得られた残留物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、出発物質の存在を示した。この残留物を２３℃の塩化水素ジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、２４．２当量）に懸濁した。反応混合物を４時間２３℃で攪拌した。次いでこの生成物混合物を濃縮すると、標題化合物（２１．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、９１％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９９７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ －２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１００：５－｛（７Ｒ）－７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９９）
実施例６７の生成物（０．３４７０ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は１０ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（９０：１０）に溶解させた。試料は０．４ｍＬ（４ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は３５％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の早いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（０．１０４３ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、６５．５％回収）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２７．２， １１．２， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１：５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２００）
実施例１０１Ａ：６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン
実施例６７Ｂの生成物（３３．３１ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（７０ｍＬ）に懸濁した。１．５時間後、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、水（８００ｍＬ）で洗浄し、３０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（２６．８４ｇ、７１．７ｍｍｏｌ、９８％収率）を一水和物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．４， ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１０１Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン塩酸塩
一塩基性リン酸ナトリウム（３８．２ｇ、３１８ｍｍｏｌ）の水溶液（０．９５Ｌ）に、濃塩酸（１７５ｍＬ）を加え、続いてｓｅｃ－ブチルアミン（２３５ｍＬ、２３２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。濃塩酸を加えることによりｐＨを６．５に調整した。混合物を３０℃まで冷却した後、ピリドキサール－５－ホスフェート（０．６２５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を加え、１００ｍＬのバッファー溶液を下記の使用のために除去した。残りのバッファー溶液に、濃塩酸または５０％ｓｅｃ－ブチルアミン水溶液のいずれかを加えることによりｐＨを７．２５～７．７５に維持しながら、実施例１０１Ａの生成物（１１８ｇ、３３８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（０．９５Ｌ）をゆっくりと加えた。完全に加えてから、Ｃｏｄｅｘｉｓ（登録商標）ＡＴＡ－０２５（１２ｇ）を上記のバッファー１００ｍＬに含む分散液を加え、得られた混合物を、濃塩酸または５０％ｓｅｃ－ブチルアミン水溶液のいずれかを加えることによりｐＨを７．２５～７．７５に維持しながら、４０℃まで加熱した。２４時間後、反応混合物を１０℃まで冷却し、濾過した。固体を水（２×２５０ｍＬ）、続いてアセトニトリル（２×２５０ｍＬ）で粉砕し、次いで４０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物を得た（１２６ｇ、ＨＰＬＣによる力価９１％、３２７ｍｍｏｌ、９６．９％力価調整収率）。分析的ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、２．７ミクロン、３５℃に保持、３０～９０％アセトニトリル／０．１％過塩素酸水溶液のグラジエントで６分間にわたって溶出、９０％アセトニトリルに１分間保持してから、０．１分間で３０％アセトニトリルに戻す；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．１， ５．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．３， ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １１．１， １０．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１Ｃ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
実施例１０１Ｂの生成物（２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０．３５ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（１．８１１ｍＬ、トルエン中３Ｍ、５．４３ｍＬ）を滴加した。１０分後、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を沸騰酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をヘプタン（１２ｍＬ）の滴加により希釈し、次いで室温までゆっくりと冷却した。固体を濾過によって収集し、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（１．８５１３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．２３ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１Ｄ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）アセテート
実施例１０１Ｃの生成物（２．０８７６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．２１ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．０９３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．０７８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のジオキサン懸濁液（４１．８ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（０．８８３ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、５分間攪拌し、次いで９０℃まで加熱した。３時間後、この混合物を３０℃未満まで冷却し、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．０７８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、５分間攪拌し、次いで９０℃まで加熱した。１６時間後、この混合物を３０℃未満まで冷却し、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．０７８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、５分間攪拌し、次いで９０℃まで加熱した。３．５時間後、この混合物を３０℃未満まで冷却し、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．０７８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、５分間攪拌し、次いで９０℃まで加熱した。３時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ、２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。シリカ（１０ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して黄色の粉末を得た。得られた混合物を８０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）カラム上にドライローディングし、０．１％トリエチルアミンを加えたヘプタン中０～３５％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、標題化合物（１．７６４７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
早い画分から、水素化脱ハロゲン化副生成物のベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート（０．１８４８ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１０．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３７ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １６．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール溶液をゆっくりと蒸発させることにより、水素化脱ハロゲン化副生成物のＸ線結晶構造解析に好適な結晶を成長させた。Ｘ線結晶学的分析は、絶対立体配置が（Ｒ）であることを裏付けた。
実施例１０１Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（０．４３０ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（１７．６ｍＬ）に、アリルアルコール（０．３３７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、用意しておいた実施例１０１Ｄの生成物（１．７６４７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（１．７３ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１７．６ｍＬ）を、フラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。４５分後、反応物を水（１８ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×９ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（９ｍＬ）で洗浄した。硫酸水素ナトリウム層をジクロロメタン（９ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄｔｄ， Ｊ ＝ １７．４， １０．７， ５．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０７ － ４．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６４２ ［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋．
実施例１０１Ｆ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
実施例１０１Ｅの生成物（２．３０６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（２３ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドの溶液（５．２９ｍＬ、メタノール中２５重量％、２３．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、１Ｍ塩酸（２３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２３ｍＬ）で希釈し、部分的に濃縮してメタノールを除去した。粗製の混合物水溶液を２－メチルテトラヒドロフラン（３×２３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）で濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル（２３ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、混合物を濃縮した。得られた混合物を４０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）カラム上にドライローディングし、０～１００％アセトニトリル／ジクロロメタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（１．３４５９ｇ、２．４９４ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３４ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１Ｇ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（２－シクロペンチルエチル）カルバメートアンモニウム塩
実施例１０１Ｆの生成物（０．１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に、炭酸カリウム（０．０２６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、続いて（２－ブロモエチル）シクロペンタン（０．０５１ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４２ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（１ｍＬ）を３０分間にわたって滴加した。９０分後、追加の（２－ブロモエチル）シクロペンタン（０．３０ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４２ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（１ｍＬ）を３０分間にわたって加えた。１時間後、反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。得られた溶液をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にロードし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出することにより直接精製して、標題化合物（０．０５０１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、４１．４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６５３ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例１０１Ｈ：５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０１Ｇの生成物（０．０３００ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０１８ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．２ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（０．３６８ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。残留物をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、及びジクロロメタン（２×２ｍＬ）で粉砕した。粗固体をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０２０３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、６４．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ － １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．１８ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２：５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０１）
実施例１０２Ａ：２－シクロブチルエチル４－メチルベンゼンスルホネート
２－シクロブチルエタノール（０．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０３０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、及び塩化ｐ－トルエンスルホニル（１．０４７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３０８ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を環境温度まで温めた。１９時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカプラグ（１ｇ）で濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（０．８２５４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８２ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ －１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２Ｂ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（２－シクロブチルエチル）カルバメートアンモニウム塩
実施例１０１Ｆの生成物（０．１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び実施例１０２Ａの生成物（０．１６１５ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１０４ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（２ｍＬ）を３０分間にわたって滴加した。１時間後、反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。得られた溶液をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にロードし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出することにより直接精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．０５７７ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、４８．７％収率）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６３９ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例１０２Ｃ：５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０２Ｂの生成物（０．０５０１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び１０％水酸化パラジウム炭素（０．０５ｇ、水中５０重量％、０．０１７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（４ｍＬ）を１９時間にわたって６０ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．００５１ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１６．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ），３．４０ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （七重線， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．５６ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３：５－［（７Ｒ）－７－｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０２）
実施例１０３Ａ：２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート
２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エタノール（０．３４０ｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（１２．５ｍＬ）に、４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（０．９７８ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を環境温度まで温めた。１９時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と１Ｍ塩酸（７５ｍＬ）とに分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を４０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）カラム上にロードし、０～５０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出することによって精製して、標題化合物（０．５９５ｇ、２．０４９ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８３ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１０３Ｂ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］カルバメート
実施例１０１Ｆの生成物（０．１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び実施例１０３Ａの生成物（０．１４０ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１０４ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（２ｍＬ）を３０分間にわたって滴加した。１時間後、反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にロードし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出することにより直接精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．０４８８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、３９％収率）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６７６ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例１０３Ｃ：５－［（７Ｒ）－７－｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０３Ｂの生成物（０．０４８８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び１０％水酸化パラジウム炭素（０．０５ｇ、水中５０重量％、０．０．１７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（４ｍＬ）を２０時間にわたって６０ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．００９３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２９．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０３）
実施例１０４Ａ：３－メチルペンチル４－メチルベンゼンスルホネート
３－メチルペンタン－１－オール（０．５３４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０５３ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２５３ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、塩化ｐ－トルエンスルホニル（０．９０２、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を環境温度まで温めた。１９時間後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカプラグ（１ｇ）で濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（０．８１３５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、７３．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８２ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － １．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．７７ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４Ｂ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（３－メチルペンチル）カルバメート
実施例１０１Ｆの生成物（０．１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び実施例１０４Ａの生成物（０．１４３ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１０４ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（２ｍＬ）を３０分間にわたって滴加した。１時間後、反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。得られた溶液をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にロードし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出することにより直接精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．０７２３ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、６０．９％収率）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６４１ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例１０４Ｃ：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０４Ｂの生成物（０．０７２３ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０３３ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（３．６ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（１．１２８ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、１．１２８ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。残留物をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、及びジクロロメタン（２×２ｍＬ）で粉砕した。粗固体をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加えた。この混合物を濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０１４６ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３２．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５：５－｛（７Ｒ）－７－［（３－エチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０４）
実施例１０５Ａ：３－エチルペンチル４－メチルベンゼンスルホネート
３－エチルペンタン－１－オール（０．５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０５３ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２５３ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、塩化ｐ－トルエンスルホニル（０．９０２、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を環境温度まで温めた。１９時間後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカプラグ（１ｇ）で濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（０．９１５８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８２ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ － １．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５Ｂ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（３－エチルペンチル）カルバメート
実施例１０１Ｆの生成物（０．１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び実施例１０５Ａの生成物（０．１５０ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１０４ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（２ｍＬ）を３０分間にわたって滴加した。１時間後、反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。得られた溶液をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にロードし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出することにより直接精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．０３０５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２５．１％収率）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６５５ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例１０５Ｃ：５－｛（７Ｒ）－７－［（３－エチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０５Ｂの生成物（０．０３０５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０１４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（３．６ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（０．４６６ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、０．４６６ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。残留物をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、及びジクロロメタン（２×２ｍＬ）で粉砕した。粗固体をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を混合物に加え、得られた混合物を濃縮した。残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０１５６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．２６ （ｍ ５Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチルブチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２０５）
実施例１０６Ａ：４－ニトロフェニルイソペンチルカルバメート
３－メチルブタン－１－アミン（１０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、クロロギ酸４－ニトロフェニル（２４２ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８２ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に含む０℃の攪拌溶液に滴加した。反応混合物を室温まで自然昇温させ、室温で１８時間維持した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（０～２０％）で溶出するシリカゲル（４０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２０５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８， ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１０６Ｂ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－（３－メチルブチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例６５Ａの生成物（１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、実施例１０６Ａの生成物（５９．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）を、６０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．６ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、１０～７５％メタノール／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（７６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５０３ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１０６Ｃ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチルブチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（５７．１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と実施例１０６Ｂ（６７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を含む－７８℃のジクロロメタン（３ｍＬ）に、トリクロロボラン（１．９２７ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を加えた。この混合物を－７８℃で２０分間、次いで０℃で３０分間攪拌した。この混合物をエタノール（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン（３×２ｍＬ）及びジクロロメタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られた残留物をメタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１：１、３ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５～５５％メタノール／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（３６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１３ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１０７：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２０６）
この標題化合物は、実施例１０６に記載した方法論を使用し、２－メチルプロパン－１－アミンを３－メチルブタン－１－アミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１０８：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピリジン－３－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０７）
この標題化合物は、実施例７１に記載した方法論を使用し、３－（３－ブロモプロピル）ピリジン臭化水素酸を４－ブロモ－２－メチルブタン－２－オールの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１０９：５－｛２－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０８）
実施例１０９Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（理論上０．１０ｍｍｏｌ、実施例９３Ａ）を含むバイアルに、アセトニトリル（０．３４ｍＬ）、４－（クロロメチル）－３，５－ジメチルイソオキサゾール（０．０２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこのバイアルを５０℃まで加熱した。９０分後、反応混合物を環境温度まで冷却し、ジクロロメタン／メタノール（９：１ｖ／ｖ）を用いて珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～２０％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０４１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９Ｂ：５－｛２－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０７６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１０９Ａ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０６８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．５ｍＬ）を含むバイアルを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。１０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで残留物をエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．０４８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．８５ － ２．６８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０９）
実施例１１０Ａ：５－（６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド
実施例９３Ａの生成物（理論上０．１０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．３１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌した。次いで、２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０２３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１１０Ｃ）の１，２－ジクロロエタン溶液（０．２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を環境温度で攪拌した。１０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～２５％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０４９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－（６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（０．０４９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、実施例１１０Ａ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０４１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（０．９３ｍＬ）を含むバイアルを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。１０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０Ｃ：２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
フラスコに、２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノール（０．０５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．６ｍＬ）を加えた。白色の懸濁液を環境温度で攪拌し、デス・マーチンペルヨージナン（０．２０６ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間後、ジクロロメタンを用いた珪藻土での濾過によって固形物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で処理し、珪藻土で濾過した。濾液を０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１ｖ／ｖ）（２０ｍＬ）と共に１５分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～５０％アセトニトリル／ジクロロメタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０３２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１１：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピリミジン－５－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１０）
実施例１１１Ａ：２－（ピリミジン－５－イル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート
４－ジメチルアミノピリジン（４．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）を、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１６１．０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、１．１当量）、２－（ピリミジン－５－イル）エタノール（１００．０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１当量）、及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む２３℃のジクロロメタン溶液（４．０ｍＬ）に加えた。反応混合物を１９時間２３℃で攪拌した。次いでこの反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）で順次希釈した。得られた二相性混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を２％酢酸エチル－エーテル（ｖ／ｖ、２ｍＬ）に溶解させ、ペンタン（５ｍＬ）で希釈した。白色の沈殿物が生じた。懸濁液を珪藻土のプラグ（０．５ｃｍ×１．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをエーテル（３×３ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例１１１Ｂ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［２－（ピリミジン－５－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
実施例１１１Ａの生成物（８０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．４当量）、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２０３ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）、及び炭酸カリウム（８０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．９当量）のアセトニトリル懸濁液（０．８ｍＬ）を、７０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１８時間７０℃で攪拌した。反応混合物を２３℃まで冷却した。冷却した反応混合物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（５２ｍｇ、５２％収率、２ステップ）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１Ｃ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピリミジン－５－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、６．２当量）を、実施例１１１Ｂの生成物（５２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（０．５３ｍＬ）に加えた。反応容器を直ちに０℃の冷却浴に移した。反応混合物を１５分間０℃で攪拌した。次いで反応容器を－７８℃の冷却浴に移した。追加の三塩化ホウ素を含むジクロロメタン（１．０Ｍ、１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、９．５当量）を－７８℃で加えた。反応容器を直ちにその冷却浴から外し、１．５時間にわたって２３℃まで温めた。反応容器を－７８℃の冷却浴に移し、３０分間にわたって－７８℃まで冷却した。この反応混合物を－７８℃のエタノール（２．５ｍＬ）でゆっくりと希釈した。希釈した混合物を１５分間にわたって２３℃まで温めた。温めた混合物を濃縮した。得られた残留物を１％メタノール－ジクロロメタン（ｖ／ｖ、１．０ｍＬ）、酢酸エチル（２．０ｍＬ）、３０％アセトン－ヘプタン（２．０ｍＬ）、及びヘプタン（２．０ｍＬ）で順次粉砕すると、標題化合物（３６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、８４％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．２８ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６０ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２：５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１１）
実施例１１２Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９３Ａの生成物（理論上０．２０３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．６１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌した。次いで、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０４２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例１１２Ｃ）の１，２－ジクロロエタン溶液（０．４１ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を環境温度で攪拌した。１０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．１０８ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［１２ｇカラム、０～２５％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０８８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２Ｂ：５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０８５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０７３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．７ｍＬ）を含むバイアルを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。１０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１００ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０３９ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．１７ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２Ｃ：２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）アセトアルデヒド
フラスコに、２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）エタノール（０．２００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７．１ｍＬ）を加えた。白色の懸濁液を環境温度で攪拌し、デス・マーチンペルヨージナン（０．７２１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを用いた珪藻土での濾過によって固形物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、珪藻土で濾過した。濾液を０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１ｖ／ｖ）（５０ｍＬ）と共に１５分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（０．０６１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１３：５－｛２－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１２）
実施例１１３Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９３Ａの生成物（理論上０．１５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０２８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１１３Ｃ）を加えた。１０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１３時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１００ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０４５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５００．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３Ｂ：５－｛２－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、実施例１１３Ａ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０３９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（０．８８ｍＬ）を含むバイアルを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。１０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０２３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３Ｃ：３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
フラスコに、（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（０．１８８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７．５ｍＬ）を加えた。白色の懸濁液を環境温度で攪拌し、デス・マーチンペルヨージナン（０．９４８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを用いた珪藻土での濾過によって固形物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、珪藻土で濾過した。濾液を０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１ｖ／ｖ）（５０ｍＬ）と共に１５分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（０．０８５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１１４：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１３）
実施例１１４Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９３Ａの生成物（理論上０．１５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０３２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１３時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１００ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４７ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、実施例１１４Ａ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０４１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（０．９２ｍＬ）を含むバイアルを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。１０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０２８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ピリジン－ｄ５） δ ｐｐｍ ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４Ｃ：１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
フラスコに、（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（０．２０９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７．５ｍＬ）を加えた。白色の懸濁液を環境温度で攪拌し、デス・マーチンペルヨージナン（０．７５９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを用いた珪藻土での濾過によって固形物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、珪藻土で濾過した。濾液を０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１ｖ／ｖ）（５０ｍＬ）と共に１５分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（０．１０１ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１５：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１４）
実施例１１５Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９３Ａの生成物（理論上０．１５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアルデヒド（０．０２９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（理論上０．１５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０６８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．５ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１５分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。１５分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０２６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６：５－［２－（２－シクロヘキシル－２－ヒドロキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１５）
実施例１１６Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－２－（２－シクロヘキシル－２－ヒドロキシエチル）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．１９ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）、過塩素酸ナトリウム（９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、４．０当量）、及び２－シクロヘキシルオキシラン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）のアセトニトリル懸濁液（０．５ｍＬ）を、６６時間２３℃で攪拌した。追加の過塩素酸ナトリウム（１１４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、４．８当量）を２３℃で加えた。反応混合物を５時間２３℃で攪拌した。次いでこの混合物を水（０．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝８０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（３７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、３７％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６Ｂ：５－［２－（２－シクロヘキシル－２－ヒドロキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、１．０７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、１５．０当量）を、実施例１１６Ａの生成物（５２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（０．７ｍＬ）に加えた。反応容器を直ちに０℃の冷却浴に移した。反応混合物を４０分間０℃で攪拌した。次いで反応容器を－７８℃の冷却浴に移し、１０分間にわたって－７８℃まで冷却した。この反応混合物を酢酸エチル（１．０ｍＬ）及びエタノール（１．０ｍＬ）で－７８℃にて順次ゆっくりと希釈した。希釈した混合物を１５分間にわたって２３℃まで温めた。温めた混合物を濃縮した。得られた残留物を２０％アセトン－ヘプタン（３×２．０ｍＬ）で粉砕すると、標題化合物（９．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、３０％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０－０．８９ （ｍ， １３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１６）
実施例１１７Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６５Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（１．５ｍｌ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を環境温度で１０分間攪拌した。次いで、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．０２８ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃まで４０時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、次いで珪藻土で濾過し、アセトニトリル及びメタノールで順次溶出した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、最小量のメタノールで濯いだ。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～１００％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（９３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、６９．７％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７Ｂ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、１０６８μＬ、１．０６８ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１１７Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（５９．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（０．９２９ｍｌ）を含むバイアルに滴加した。得られた混合物を－７８℃で１５分間、次いで０℃で４５分間、次いで環境温度で１．５時間攪拌した。この混合物を再度－７８℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を加えてクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで温め、さらに１５分間攪拌した。この混合物をエタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、最小量のメタノールで濯いだ。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～１００％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物のアンモニウム塩（２４．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、５０．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６０．３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１８：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メトキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１７）
実施例１１８Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（３－メトキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６５Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（１．５ｍｌ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－メトキシプロパン（０．０３３ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間攪拌した。この溶液を、過剰量のアセトニトリルを用いて珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。次いでこの残留物を、最小量のメタノールで濯いだガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～１００％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（４０．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、４４．１％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１８Ｂ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メトキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、６０４μＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１１８Ａの生成物（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３３．６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（７５５μＬ）を含むバイアルに滴加した。得られた混合物を－７８℃で１５分間、次いで０℃で１５分間攪拌した。この混合物を再度－７８℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を環境温度まで温め、１５分間攪拌した。この混合物をエタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。この残留物を、最小量のメタノールで濯いだガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。得られた濾液を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～１００％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（２３．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９：５－［２－（３－アミノプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１８）
実施例１１９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］プロピル｝カルバメートアンモニア塩
トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、３．４当量）を、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（０．８０ｍＬ）に加えた。反応混合物を３０分間２３℃で攪拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（３－オキソプロピル）カルバメート（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）のアセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）を２３℃で加えた。反応混合物を３分間２３℃で攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に２３℃で加えた。反応混合物を１．５時間２３℃で攪拌した。この反応混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、注意：ガス発生）及びジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５０％収率、２ステップ）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９Ｂ：５－［２－（３－アミノプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンビス（塩酸塩）
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、２．０６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ、１４．５当量）を、実施例１１９Ａの生成物（７８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．４ｍＬ）に加えた。反応容器を直ちに０℃の冷却浴に移した。反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。次いで反応容器を－７８℃の冷却浴に移し、１５分間にわたって－７８℃まで冷却した。追加の三塩化ホウ素を含むジクロロメタン（１．０Ｍ、１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、９．５当量）を－７８℃で加えた。反応容器を直ちにその冷却浴から外し、１．５時間にわたって２３℃まで温めた。反応容器を－７８℃の冷却浴に移し、１５分間にわたって－７８℃まで冷却した。この反応混合物を酢酸エチル（１．０ｍＬ）及びエタノール（１．０ｍＬ）で－７８℃にて順次ゆっくりと希釈した。希釈した混合物を１５分間にわたって２３℃まで温めた。温めた混合物を濃縮した。得られた残留物をエタノール（３×１．０ｍＬ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１．０ｍＬ）で連続的に粉砕すると、標題化合物（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９０％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８９ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２０：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１９）
実施例１２０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］プロピル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を、実施例６５Ａの生成物（１８２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１ｍＬ）に加え、得られた混合物を環境温度で５分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、得られた混合物をさらに１０分間攪拌させた。次いで、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で４８時間攪拌した。次いでこの反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と共に２０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（７３．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、３３．１％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２０Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、７７８μＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１２０Ａの生成物（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（４３．３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（９７３μＬ）を含むバイアルに滴加した。得られた混合物を－７８℃で１５分間、次いで０℃で１５分間攪拌した。この混合物を再度－７８℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）でクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで温め、１５分間攪拌した。この混合物をエタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。この残留物を、最小量のメタノールで濯いだガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～１００％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（１０．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２５．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， １Ｈ）， １．３２ － １．１７ （ｍ，， ５Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２０）
実施例１２１Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、３．１当量）及びイソバレルアルデヒド（０．０４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５４ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（０．６ｍＬ）に連続して加えた。反応混合物を５分間２３℃で攪拌した。懸濁した反応物の著しい溶解が、イソバレルアルデヒドを加えてから１分以内に観察された。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．４当量）を一度に２３℃で加えた。反応混合物を１時間２３℃で攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７０％収率、２ステップ）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１Ｂ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、１０．１当量）を、実施例１２１Ａの生成物（８２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．０ｍＬ）に加えた。反応容器を直ちに０℃の冷却浴に移した。反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。次いで反応容器を－７８℃の冷却浴に移し、１５分間にわたって－７８℃まで冷却した。この反応混合物を－７８℃のエタノール（１．０ｍＬ）でゆっくりと希釈した。希釈した混合物を１５分間にわたって２３℃まで温めた。温めた混合物を濃縮した。得られた残留物をエタノール（３×１．０ｍＬ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１．０ｍＬ）で連続的に粉砕すると、標題化合物（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１１％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３３ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， １．７１ － １．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２：ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物２２１）
５％パラジウム炭素（０．１４０ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例４４Ｈ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２５時間、６４ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、いくらかの不純物と共に標題化合物を対応するアンモニウム塩として得た。この混合物を逆相クロマトグラフィー［３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．０２３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、３６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４００．１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２３：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２２）
実施例１２３Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）及び７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルバルデヒド（８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）を、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．５ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（１．０ｍＬ）に連続して加えた。反応混合物を５分間２３℃で攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）を一度に２３℃で加えた。反応混合物を１８時間２３℃で攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．６ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（２２４ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、８９％収率、２ステップ）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２３Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
パラジウム炭素（１０重量％、４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％）、ギ酸アンモニウム（１２６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び実施例１２３Ａの生成物（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール懸濁液（２．０ｍＬ）を、３時間２３℃で攪拌した。反応混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７６％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１－４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．２５ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４：５－｛７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２３）
実施例１２４Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６７Ｆの生成物（０．５２９４ｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（０．２５４ｇ、１．９３１ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（１０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．５５０ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．１５０ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）でクエンチし、得られた混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）を加え、この混合物を真空中で濃縮して白色の粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．３９４７ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４Ｂ：５－｛７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．３９４７ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．２２５ｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）及び１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）に含む－７８℃の懸濁液に、三塩化ホウ素の溶液（９．１０ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、９．１０ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）で順次クエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×５ｍＬ）、及びジクロロメタン（２×５ｍＬ）で粉砕して残留物を得て、これをメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（３ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．１７９８ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、６０．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アゼチジン－３－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２４）
実施例１２５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートアンモニウム塩
実施例９３Ａの生成物（理論上０．４０７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（２．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．１０５ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．２１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．２０７ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、９０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８８．３ ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋．
実施例１２５Ｂ：５－［２－（アゼチジン－３－イル）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートアンモニウム塩（０．１８０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．１ｍＬ）を含むバイアルを０℃まで冷却した。次いで、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴加し、その後に冷却浴を外した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２×１ｍＬ）と共沸し、次いでメタノール（１ｍＬ）と共に同時蒸発させて標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５Ｃ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アゼチジン－３－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［２－（アゼチジン－３－イル）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（理論上０．３１９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（１．６ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いで１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．１６９ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加えた。３７時間後、さらに１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１５分後にさらにトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．１６９ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加えた。４２時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２ステップで３２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （２つの重なった一重線， ３Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５Ｄ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アゼチジン－３－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５％パラジウム炭素（０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器に、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アゼチジン－３－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で４２時間、４５ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー［６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％のメタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）グラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０１１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２５）
実施例１２６Ａ：２－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アセトアルデヒド
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３２６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む０℃のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）に加えた。反応混合物を５分間０℃で攪拌した。７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を５分間０℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィー分析は、出発物質の消費を示した（新しいスポット：Ｒｆ＝０．６０、３：１ヘプタン：酢酸エチル、２，４－ジニトロフェニルヒドラジンで展開）。塩酸水溶液（１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４．２当量）を０℃で加えた。反応混合物を直ちにその冷却浴から外し、この反応混合物を２０時間２３℃で攪拌した。次いでこの反応混合物をエーテル（１５ｍＬ）及びペンタン（１０ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を１０分間攪拌した。次いで、得られた二相性混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を５０％エーテル－ペンタン混合物（ｖ／ｖ、５．０ｍＬ）で抽出した。上清をシリカプラグ（１．５ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークを５０％エーテル－ペンタン混合物（ｖ／ｖ、３×１ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。Ｒｆ＝０．１８、３：１ヘプタン：酢酸エチル、２，４－ジニトロフェニルヒドラジンで展開）。
実施例１２６Ｂ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［２－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、実施例１２６Ａの生成物（名目上０．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．３８ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（１．５ｍＬ）に一度に加えた。反応混合物を５時間２３℃で攪拌した。次いでこの反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４１％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６Ｃ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
パラジウム炭素（１０重量％、１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％）、ギ酸アンモニウム（４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び実施例１２６Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール懸濁液（１．５ｍＬ）を、２時間２３℃で攪拌した。反応混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（４２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、６１％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７０ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）＊， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）＊， ４．２６ （ｄ， ４．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）＊， ４．１３ （ｂｓ， ０．５Ｈ）＊， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｂｓ， ０．５ Ｈ）， ３．２４ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．９６－１．３６ （ｍ， ８Ｈ）， １．２６ － １．１９ （ｍ， ０．５Ｈ）＊， ０．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．６１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）＊．＊は異性体共鳴を示す。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２７：５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２６）
実施例１２７Ａ：３－アセチル－４－オキソペンタン酸エチル
ＮａＨ（４．１９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）の混合物に、ペンタン－２，４－ジオン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１時間０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。２－ブロモ酢酸エチル（１６．６８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）をこの混合物に２０℃で滴加し、この混合物を１８時間Ｎ２下で攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物（約２０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく後続のステップで使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７Ｂ：エチル２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセテート
実施例１２７Ａの生成物（１０．５ｇ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、２０℃のヒドラジン水和物（２．９６ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間２０℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。次いでこの粗混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（７．０９１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、２ステップで７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０５ － １．３５ （ｍ， ５ Ｈ） １．９６ － ２．２７ （ｍ， ６ Ｈ） ３．２５ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９５ － ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例１２７Ｃ：エチル２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセテート
実施例１２７Ｂの生成物（２．５５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、２０℃のカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２．１２０ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間攪拌した。次いで、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８．０９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。この混合物を１２時間２０℃で攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（３．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５０ （ｂｒ ｓ， ５ Ｈ） ３．２８ － ３．４１ （ｍ， ５ Ｈ） ４．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．９５， ３．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５５ － ４．７０ （ｍ， １ Ｈ） ６．０８ － ６．４４ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例１２７Ｄ：２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノール
実施例１２７Ｃの生成物（２．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（０．６６５ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０℃、Ｎ２下で加えた。混合物を１時間０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。水（０．７ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ、水中１５％）及び水（２．１ｍＬ）を０℃の混合物に連続的に加えた。１０分後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ、７７％収率）を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５０ （ｂｒ ｓ， ５ Ｈ） ３．２８ － ３．４１ （ｍ， ５ Ｈ） ４．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．９５， ３．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５５ － ４．７０ （ｍ， １ Ｈ） ６．０８ － ６．４４ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例１２７Ｅ：２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
実施例１２７Ｄの生成物（１００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、デス・マーチンペルヨージナン（１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン）（２８０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。この混合物を１時間２０℃で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して標題化合物（２０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．１１ － ２．２９ （ｍ， ６ Ｈ） ３．３３ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３０ － ４．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ５．８８ － ６．２５ （ｍ， １ Ｈ） ９．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例１２７Ｆ：メチル２－（Ｎ－（３－（（ベンジルアミノ）メチル）－６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセテート
フェニルメタンアミン（１６．１６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３５０ｍＬ）に、実施例４４Ａの生成物（５５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６００ｍＬ）を０℃で滴加した。この混合物を３０分間２０℃で攪拌した。酢酸（０．２８８ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を混合物に２０℃で連続的に加えた。得られた混合物を１２時間２０℃で攪拌した。５５ｇスケールの追加のバイアル１つを上述のように準備した。混合物を合わせ、水（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して標題化合物（１００ｇ、１７１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７１ － ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８７ － ４．０６ （ｍ， ３ Ｈ） ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８９ － ５．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１０ （ｓ， １ Ｈ） ７．３０ － ７．５２ （ｍ， １０ Ｈ）．
実施例１２７Ｇ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－３－｛［ベンジル（プロパ－２－エン－１－イル）アミノ］メチル｝－４－ブロモ－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
実施例１２７Ｆの生成物（４７．５ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍＬ）に、３－ブロモプロパ－１－エン（１３．３０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。この混合物を１２時間４０℃で攪拌した。それぞれ５ｇ及び４７．５ｇスケールの２つの追加の反応を、上述のように準備した。反応混合物を合わせ、ブライン（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して標題化合物（９７ｇ、０．１５６ｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５１ － ３．６２ （ｍ， １ Ｈ） ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６８ － ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９７ － ５．２８ （ｍ， ４ Ｈ） ５．９４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．０４， １０．３５， ６．４８， ６．４８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２７ （ｍ， １１ Ｈ）．
実施例１２７Ｈ：メチル｛［２－ベンジル－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－メチリデン－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
実施例１２７Ｇの生成物（３０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３００ｍＬ）に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、３．３４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４５．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を１００℃で４日間加熱した。３０ｇスケールの２つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を合わせ、濾過し、水（１０００ｍＬ）で希釈した。次いでこの混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して標題化合物（４４ｇ、８１．１ｍｍｏｌ、５２．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．２６ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６２ － ３．８２ （ｍ， ７ Ｈ） ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０１ － ５．１９ （ｍ， ３ Ｈ） ５．５９ （ｓ， １ Ｈ） ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２８ － ７．４６ （ｍ， １０ Ｈ）．
実施例１２７Ｉ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－メチリデン－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
実施例１２７Ｈの生成物（１０．５ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（３．７３ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（２００ｍＬ）に、クロロギ酸１－クロロエチル（３．７４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を１時間２０℃で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を１時間５５℃で攪拌した。２ｇスケールの１つの追加の反応及び１０．５ｇスケールの３つの付加反応を上述のように実行した。反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮して粗製の標題化合物（７８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－メチリデン－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例１２７Ｉの生成物（３５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）に含む溶液に、炭酸水素ナトリウム（１１．７０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１９．４０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を連続的に０℃で加えた。この混合物を１時間２０℃で攪拌した。８ｇ及び３５ｇスケールの２つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を合わせ、水（１５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、標題化合物（３８ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４９ （ｓ， ８Ｈ）， ３．５９ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０４ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．４８ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１２７Ｋ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例１２７Ｊの生成物（１０ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に含む溶液に、四酸化オスミウム（０．５１１ｍＬ、第三級ブタノール中０．４ｍｍｏｌ／Ｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１０．４５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を連続的に２０℃で加えた。この混合物を１時間２０℃で攪拌した。２ｇスケールの１つの追加の反応及び１０．５ｇスケールの３つの付加反応を上述のように実行した。反応混合物を合わせ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、標題化合物（１４．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、３７．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９ － １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．７５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１２７Ｌ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－４，４，８－トリフルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例１２７Ｋの生成物（３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、３０ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を１２時間４０℃で攪拌した。０．５ｇ、２ｇ及び３ｇ（３つの反応）のスケールで５つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を合わせ、２０℃の飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）でクエンチした。次いでこの混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、標題化合物（９．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、５６．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４４ － １．５５ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６０ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ － ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４８ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１２７Ｍ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－４，４，８－トリフルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例１２７Ｌの生成物（９ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（９０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（３．８８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。この混合物を１時間２０℃で攪拌した。０．５ｇ及び４．５ｇスケールの２つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を合わせ、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（７．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、９０％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １０．８２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８６ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．５３ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１２７Ｎ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－４，４，８－トリフルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
クロロスルホニルイソシアネート（０．８５４ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、アリルアルコール（０．６６９ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を３０分間０℃で攪拌した。実施例１２７Ｍの生成物（３．５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２９０ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を上記混合物に０℃で滴加した。この混合物を３０分間０℃で攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（６ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１２７Ｏ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－４，４，８－トリフルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例１２７Ｎの生成物（６ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．９８ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を２０℃、Ｎ２下で加えた。この混合物を２０℃、Ｎ２下で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して標題化合物（２．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３３ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ８Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５２６ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２７Ｐ：５－［６－（ベンジルオキシ）－４，４，８－トリフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１２７Ｏの生成物（２００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で滴加した。この混合物を１時間２０℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得て（１６０ｍｇ、９９％収率）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２７Ｑ：５－［６－（ベンジルオキシ）－２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－４，４，８－トリフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１２７Ｐの生成物（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）、続いて実施例１２７Ｅの生成物（１０６ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を含む２０℃の１，２－ジクロロエタン溶液（２ｍＬ）を加えた。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０℃で１２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製して標題化合物（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４１．８％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６１２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２７Ｒ：５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１２７Ｑの生成物（９０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、ペンタメチルベンゼン（５８．７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。この混合物をＮ２下で－７８℃まで冷却した後、三塩化ホウ素（１．０５６ｍＬ、１．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を１０分間－７８℃で、また１時間０℃で攪拌した。次いでこの反応物を、－７８℃で、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）の滴加によってクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（Ｂ）、流速２５ｍＬ／分（０～８分間線形グラジエント３０～６０％Ａ、８～１０分間１００％Ａ）のグラジエントで溶出したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ３μｍ １５０×３０ｍｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、４．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ２．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １９．１４ Ｈｚ， ６ Ｈ） ２．７０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．７８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ４．２３ － ４．４６ （ｍ， ４ Ｈ） ５．８３ － ６．２４ （ｍ， １ Ｈ） ７．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５２２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１２８：５－（４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルペンタンニトリル（化合物２２７）
実施例１２８Ａ：５－（４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルペンタンニトリル
実施例９３Ａの生成物（理論上０．１５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いで５－（４－ホルミル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルペンタンニトリル（０．０５４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０８１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２８Ｂ：５－（４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルペンタンニトリル
５－（４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルペンタンニトリル（０．０７７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１２８Ａ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０５６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．３ｍＬ）を含むバイアルを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２９：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２８）
実施例１２９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
トリエチルアミン（０．０８３ｍｌ、０．５９４ｍｍｏｌ）を、実施例６５Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、この混合物を環境温度で５分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、得られた混合物をさらに１０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１５時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と共に２０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって２回精製して、標題化合物（１１１．７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、６３．９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２９Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、６７９μＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１２９Ａの生成物（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３７．８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（８４９μＬ）を含むバイアルに加えた。得られた混合物を－７８℃で３０分間攪拌し、次いでエタノール（４ｍＬ）でクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで温め、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（６．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１９．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３０：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２９）
実施例１３０Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６５Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（２．５ｍＬ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）及び３－モルホリノプロピルメタンスルホネート（１３３ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を、アセトニトリル及びメタノールで順次溶出する珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（４３．２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２８．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ４Ｈ），２．８８ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６５ （ｍ， １１Ｈ）， １．８５ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３０Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、６１４μＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１３０Ａの生成物及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３４．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（７６７μＬ）を含むバイアルに加えた。得られた混合物を－７８℃で１時間、次いで０℃で３０分間攪拌した。この混合物を再度－７８℃まで冷却し、エタノール（４ｍＬ）でクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１９．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、５９．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ５Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３１：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３０）
実施例１３１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
トリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、実施例５４Ａ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、この混合物を環境温度で５分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と共に２０分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１７３．２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３１Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、９２９μＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１３１Ａの生成物（５１．７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１１６１μＬ）を含むバイアルに加えた。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで０℃で２０分間攪拌した。この反応混合物を再度－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を加えてクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、さらに１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１０．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２１．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３２：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３１）
実施例１３２Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
実施例１３５Ｈの生成物（１２０．０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．４当量）、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５４ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）、及び炭酸カリウム（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）のアセトニトリル懸濁液（０．８ｍＬ）を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１８時間６０℃で攪拌した。反応混合物を２３℃まで冷却した。冷却した反応混合物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、２５％収率、２ステップ）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３２Ｂ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
パラジウム炭素（１０重量％、６．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％）、ギ酸アンモニウム（２０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び実施例１３２Ａの生成物（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール懸濁液（１．０ｍＬ）を、２時間２３℃で攪拌した。追加のギ酸アンモニウム（５８ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１４．６当量）を２３℃で加えた。反応混合物を３０分間２３℃で攪拌した。追加のパラジウム炭素（１０重量％、１５．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２２．３ｍｏｌ％）を２３℃で加えた。反応混合物を１時間２３℃で攪拌した。水（０．２ｍＬ）を２３℃で加えた。次いでこの反応容器を、４０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１時間４０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５．５ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝１３ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、６６％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ２．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８８ （ａｐｐ ｓ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３３：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３２）
実施例１３３Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６５Ａの生成物のアセトニトリル懸濁液（２ｍＬ）（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）、及び１－（３－ブロモプロピル）－４－メチルピペラジン２臭化水素酸（１６２ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で３時間攪拌した。この溶液を、アセトニトリルで溶出する珪藻土のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（４９．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、３１．１％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３３Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、５８４μＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１３３Ａの生成物（３８．８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３２．５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（７３０μＬ）を含むバイアルに加えた。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで０℃で２０分間攪拌した。この混合物を再度－７８℃まで冷却し、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。この混合物を室温まで温め、１５分間攪拌した。この混合物をエタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。この化合物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１６．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、５２．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ８Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３４：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３３）
実施例１３４Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６５Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（２ｍＬ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を環境温度で１０分間攪拌した。次いで、アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解させた２－イソプロポキシエチルメタンスルホネート（５４．１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃まで１７時間加熱した。この溶液を、アセトニトリル及びメタノールで溶出する珪藻土のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１６．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１７．１５％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３４Ｂ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、２７１μＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１３４Ａの生成物（１６．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１５．０９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（３３９μＬ）を含むバイアルに加えた。得られた混合物を－７８℃で３０分間攪拌した。この混合物をエタノール（１ｍＬ）で希釈し、次いで環境温度まで温め、さらに１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（５．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、４２．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３４）
実施例１３５Ａ：ベンジル（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート
固体のトリフルオロメタンスルホン酸銀（３９４ｇ、１５３６ｍｍｏｌ）、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（２０４ｇ、５７６ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（８９．２ｇ、１５３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジル（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（８８ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度９０％、３８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１８００ｍＬ）、続いて２－フルオロピリジン（１３２ｍＬ、１５３６ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２７４ｇ、９６０ｍｍｏｌ）を滴加した。３６時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを、石油エーテルと酢酸エチルの２０：１混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（９０ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度９０％、２９５ｍｍｏｌ、７６．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．３， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１３５Ｂ：（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸
実施例１３５Ａの生成物（９０ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度９０％、２９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）に、水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素（３０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素ガス雰囲気（１５ｐｓｉ）下においた。１時間後、反応混合物を通気し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。この残留物を、石油エーテルと酢酸エチルの２０：１混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６０ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度９０％、２９３ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １１．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１３５Ｃ：［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メタノール
実施例１３５Ｂの生成物（３０．０ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度９０％、１４６ｍｍｏｌ）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（６００ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（６．６８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３０分後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌してから、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、続いて水（１５ｍＬ）を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この残留物を、石油エーテルと酢酸エチルの２０：１混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１７．００ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度９０％、９０ｍｍｏｌ、６１．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．５７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
実施例１３５Ｄ：［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
実施例１３５Ｃの生成物（１７ｇ、９０ｍｍｏｌ、９０％純度）を含む０℃のジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）に、トリエチルアミン（２１．８４ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、続いて塩化４－トルエンスルホニル（２５．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１２時間後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を、石油エーテルと酢酸エチルの２０：１混合物で溶出するカラムによって精製して、標題化合物（２８．００ｇ、８６．３ｍｍｏｌ、９５．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３１ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１３５Ｅ：［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アセトニトリル
実施例１３５Ｄの生成物（１９ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２００ｍＬ）にシアン化ナトリウム（３．２７ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（１０．６ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度９０％、４９．２ｍｍｏｌ、８８．３％収率）を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１３５Ｆ：［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］酢酸
実施例１３５Ｅの生成物（１０．６ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度９０％、４９．２ｍｍｏｌ）を含む水（９０ｍＬ）とメタノール（９０ｍＬ）の混合溶液に、水酸化ナトリウム（３９．４ｇ、９８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。１Ｍ塩酸を加えて水層をｐＨ３に調整し、次いで酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（１２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、８０％純度、９８％収率）を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．５３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．０， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１３５Ｇ：２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エタン－１－オール
実施例１３５Ｆの生成物（１１ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度８０％、４４．４ｍｍｏｌ）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（１１０ｍＬ）に、ボランテトラヒドロフラン複合溶液（８９ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３０分後、反応混合物を室温まで温め、１２時間攪拌し、次いでメタノール（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、この残留物を、石油エーテルと酢酸エチルの２０：１混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７．５０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、９１．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．５１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１３５Ｈ：２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル４－メチルベンゼン－１－スルホネート
実施例１３５Ｇの生成物（３．５０ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、トリエチルアミン（６．０４ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）、続いて塩化ｐ－トルエンスルホニル（５．１６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１２時間後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を、石油エーテルと酢酸エチルの２０：１混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５．７４ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ、９３．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．３７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１３５Ｉ：２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エタン－１－アミン
実施例１３５Ｈの生成物（０．５４８７ｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルイミノジカルボキシレート（３．８８ｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５．５ｍＬ）に、炭酸セシウム（０．７９３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃まで加熱した。１７時間後、混合物を環境温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．２５ｍＬ）でクエンチし、水（５．５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５．５ｍＬ）及びブライン（２．２５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５．５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の溶液（５．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（５．５ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過によって収集し、酢酸エチル（２．２５ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物を塩酸塩として得た（０．２８５ｇ、１．２９８ｍｍｏｌ、８０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ４．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ １８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５Ｊ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６７Ｆの生成物（０．３５０ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．３６２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、続いて実施例１３５Ｉの生成物（０．２８５ｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６５ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０８８ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）を加え、この混合物を真空中で濃縮して粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．３８３０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、７７．０％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５Ｋ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３５Ｊの生成物（０．３８３０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．１９９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（７．６ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（４．０２ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、４．０２ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（４ｍＬ）、続いてエタノール（４ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×８ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×８ｍＬ）、及びジクロロメタン（２×８ｍＬ）で粉砕してタール状物を得て、これをメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（３ｇ）を加え、この混合物を真空中で濃縮して粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．２０１２ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｑｔ， Ｊ ＝ １６．８， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄｈ， Ｊ ＝ １１．４， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３５）
実施例１３６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］カルバメート
実施例１３５Ｂの生成物（１２ｇ、５８．７ｍｍｏｌ、９０％純度）のトルエン溶液に、トリエチルアミン（１６．３５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（１８．９６ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブタノール（３６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１１０℃まで加熱した。１８時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、次いで真空中で濃縮した。この残留物を、石油エーテルと酢酸エチルの１０：１混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１６．００ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度８０％、５０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１３６Ｂ：（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－アミン
塩化水素の溶液（３２０ｍＬ、酢酸エチル中４Ｍ、１２８０ｍｍｏｌ）に、実施例１３６Ａの生成物（１４ｇ、１Ｈ ＮＭＲにより純度８０％、５０．２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５ｍＬ）で粉砕して、標題化合物を塩酸塩として得た（８．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、８４．２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ４．６６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２８ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６Ｃ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６７Ｆの生成物（０．２８５ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５．７ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）、続いて実施例１３６Ｂの生成物（０．２０２５ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５３ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．０８０ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮して粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．２５５３ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、６６．６％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６Ｄ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３６Ｃの生成物（０．２５５３ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．１３９ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（５ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（２．８２ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、２．８２ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（２．５ｍＬ）、続いてエタノール（２．５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×５ｍＬ）、及びジクロロメタン（２×５ｍＬ）で粉砕して固体を得て、これをメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（３ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮して粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．１７６１ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、８３．０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５ － ３．３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３７：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３６）
実施例１３７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート（理論上０．４０７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（２．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（０．１２２ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．２１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。９６時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．１７７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、２ステップで７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３７Ｂ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１６１ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（０．９３ｍＬ）を含むバイアルを、０℃まで冷却した。次いで、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴加し、その後に冷却浴を外した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２×１ｍＬ）と共沸し、次いでメタノール（１ｍＬ）と共に同時蒸発させて標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３７Ｃ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート（理論上０．２８０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（１．４ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いで１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０５８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．１４８ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、さらに１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０５８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１５分後にさらにトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．１４８ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．１２０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、２ステップで７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９４ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６０ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５９７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３７Ｄ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１１０ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０８２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．８ｍＬ）を含むバイアルを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０７２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．６４ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６７ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３７）
実施例１３８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート（実施例９３Ａ、理論上０．４０７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（２．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．１２９ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．２１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．２２０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、２ステップで９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８Ｂ：５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．０８２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（０．４７ｍＬ）を含むバイアルを０℃まで冷却した。次いで、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴加し、その後に冷却浴を外した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２×１ｍＬ）と共沸し、次いでメタノール（１ｍＬ）と共に同時蒸発させて標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８Ｃ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート（理論上０．１４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いで１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０２９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０７４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、さらに１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０２９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、１５分後にさらにトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０７４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。２２時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２ステップで６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．０３ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８Ｄ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０５３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０２８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び１０％パラジウム炭素（０．００９ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルに蓋をし、窒素でパージした。次に、エタノール（０．４４ｍＬ）を加え、混合物を６０℃まで加熱した。１６時間後、混合物を環境温度まで冷却し、メタノールを用いて珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０１２ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３９：５－（２－｛２－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３８）
実施例１３９Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－２－｛２－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート（実施例９３Ａ、理論上０．１５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで２－（１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０４３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、２ステップで４６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３９Ｂ：５－（２－｛２－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－２－｛２－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０３８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（０．６７ｍＬ）を含むバイアルを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０３１ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）．注：２つの交換不可能なプロトンについては考慮していない；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３９Ｃ：２－（１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オール
バイアルに、２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オール（０．２８２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．２３４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（８．１ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、環境温度、窒素の雰囲気下で攪拌した。次に、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（０．５３８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を環境温度で攪拌した。２０時間後、混合物を珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［１２ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．３７７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ １９１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３９Ｄ：２－（１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
フラスコに、２－（１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オール（０．３６０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（９．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を環境温度で攪拌し、デス・マーチンペルヨージナン（１．２０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを用いた珪藻土での濾過によって固形物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１ｖ／ｖ）（５０ｍＬ）と共に１５分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム／硫酸ナトリウム（１：１ｗ／ｗ）で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（０．３４８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ １８９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４０：５－｛２－［２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３９）
実施例１４０Ａ：２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒド
デス・マーチンペルヨージナン（２７５ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エタノール（９１ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃のジクロロメタン溶液（３．３ｍＬ）に加えた。反応混合物を１．５時間２３℃で攪拌した。次いでこの反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、エーテル（２５ｍＬ）、及びペンタン（３ｍＬ）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をエーテル（３ｍＬ）に懸濁し、この懸濁液を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをエーテル（３×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例１４０Ｂ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、実施例１４０Ａの生成物（名目上０．６４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．３２４ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（０．７５ｍＬ）に一度に加えた。反応混合物を１８時間２３℃で攪拌した。次いでこの反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、２７％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４０Ｃ：５－｛２－［２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
パラジウム炭素（１０重量％、９．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％）、ギ酸アンモニウム（２８ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び実施例１４０Ｂの生成物（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール懸濁液（０．５ｍＬ）を、圧力放出スクリューキャップ付きの１ドラムバイアルに密封した。この密封容器を、５０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１時間５０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５．５ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝１３ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５７％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）＊， ３．２３ （ａｐｐ ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ａｐｐ ｂｓ）， ２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１：５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（プロパ－２－エン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４０）
実施例１４１Ａ：Ｎ’－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－イルインデン］ベンゾヒドラジド
実施例６７Ｆの生成物（１．０２０７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（２０ｍＬ）に、ベンゾヒドラジド（０．４１２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を勢いよく攪拌した。２０分後、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、１分間超音波処理し、勢いよく５分間攪拌した。得られた固体を濾過によって収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて標題化合物（１．１２９５ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、Ｅ／Ｚ異性体及び回転異性体の混合物を示した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１Ｂ：Ｎ’－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ベンゾヒドラジド
アリルトリクロロシラン（１ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を含む０℃の１，２－ジクロロエタン溶液（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．７４２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２－（メチルアミノ）エタノール（０．５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、混合物を環境温度まで温めた。２０時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１．５ｇ）で濾過し、固体を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）で濯いだ。濾液を２５ｍＬのメスフラスコに移し、２５ｍＬの総体積まで希釈し、理論上０．２５Ｍ濃度の２－アリル－２－クロロ－３－メチル－１，３，２－オキサザシロリジンを得た。
実施例１４１Ａの生成物（０．５６２３ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン懸濁液（１１ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。３分後、２－アリル－２－クロロ－３－メチル－１，３，２－オキサザシロリジンの溶液（６．０３ｍＬ、１，２－ジクロロエタン中０．２５Ｍ、１．５０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３回の真空／窒素バックフィルで脱気した。１８時間後、反応物をメタノール（３ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリル（１１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（３ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．１７６１ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、８３．０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４０ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．４， １０．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１Ｃ：５－［７－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（プロパ－２－エン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
十分に脱気した（５×真空／窒素バックフィル）、実施例１４１Ｂの生成物（０．２００ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶液に、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）の溶液（１０．３２ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．１Ｍ、１．０３２ｍｍｏｌ）を３分間にわたってゆっくりと加えた。２０分後、反応混合物を水（２ｍＬ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（２ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０７７０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、５０．３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１Ｄ：５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（プロパ－２－エン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１４１Ｃの生成物（０．０７７０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０５１ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（３ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（２．０７４ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、２．０７４ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×３ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×３ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）及びアセトニトリル（２×３ｍＬ）で粉砕して固体を得て、これを１：１のジメチルスルホキシド／メタノール（６ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を０．４５μｍ ＰＴＦＥフリットで濾過し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上に直接ロードし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０２３８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３８．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．５， １０．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （七重線， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４２：Ｎ’－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－プロピル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ベンゾヒドラジド（化合物２４１）
実施例１４１Ｂの生成物（０．２００ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及び１０％水酸化パラジウム炭素（０．４ｇ、水中４６．６ｗ％、１．７５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．７８６ｍＬ）とメタノール（４．４７ｍＬ）に含む混合懸濁液を、１６時間にわたって６０ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（２ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．０７００ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、４１．２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ － ６．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．５， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４２）
実施例１４３Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［３－（ベンジルオキシ）ブチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）を、実施例６５Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１ｍＬ）を含むバイアルに加え、この混合物を環境温度で５分間攪拌した。次いで３－（ベンジルオキシ）ブタナール（３５．３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、この混合物をさらに１０分間攪拌させた。次いで、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１４時間攪拌した。次いでこの反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と共に２０分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（４４．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、４１．０％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３Ｂ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、５３９μＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１４３Ａの生成物（３７．３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３０．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（６７４μＬ）を含むバイアルに加えた。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで０℃で２０分間攪拌した。この反応物を再度－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。この混合物を環境温度まで温め、さらに１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１４．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、５６．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ６．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ９．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １０．１， ８．１， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４４：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４３）
実施例１４４Ａ：２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アセトアルデヒド
２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エタノール（１０６．２ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。その後、クロロクロム酸ピリジニウム（２９７ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで洗浄したシリカプラグで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（１０５ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、６３％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８８ － ９．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４４Ｂ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６５Ａの生成物（１１０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１ｍＬ）を含むバイアルにトリエチルアミンを加え、環境温度で５分間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた実施例１４４Ａの生成物（５１．５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で１０分間攪拌した。その後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で３日間攪拌した。この反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（７８．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、６８．２％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４４Ｃ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、１．１９０ｍＬ、１．１８７ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１４４Ｂの生成物（７８．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（６６ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．４８ｍＬ）を含むバイアルに加えた。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで０℃で２０分間攪拌した。この混合物を再度－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで温め、さらに１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（３３．６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５１．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０２ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４５：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４４）
実施例１４５Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛３－［（プロパン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６５Ａの生成物のアセトニトリル懸濁液（２ｍＬ）（１２５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）及び３－イソプロポキシプロピルメタンスルホネート（８７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で６時間攪拌した。この反応混合物を、アセトニトリル及びメタノールを用いて珪藻土のプラグで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（９１．７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４５Ｂ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、１４９２μＬ、１．４９２ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１４５Ａの生成物（９１．７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（８３ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１８６５μＬ）を含むバイアルに加えた。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで０℃で１時間攪拌した。この混合物を再度－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで温め、さらに１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（２８．１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、４１．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４６：５－｛２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２４５）
実施例１４６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］プロパン－２－イル｝カルバメート
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート（実施例９３Ａ、理論上０．３０５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（０．２１１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（０．１０９ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５７ｍＬ）、及び水（０．１９ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を６０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、１．０Ｍ塩酸（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を環境温度で２７時間攪拌した。この後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４７．１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１４６Ｂ：５－｛２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］プロパン－２－イル｝カルバメート（理論上０．３０５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．１３６ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（３．１ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を外し、混合物を環境温度まで自然昇温させた。３時間後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０４４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３ステップで４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４７：５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４６）
実施例１４７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］プロパン－２－イル｝カルバメート
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート（実施例９３Ａ、理論上０．３０５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（０．２１１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（０．１０９ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５７ｍＬ）、及び水（０．１９ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を６０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、１．０Ｍ塩酸（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を環境温度で２７時間攪拌した。この後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４７．１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１４７Ｂ：５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］プロパン－２－イル｝カルバメート（理論上０．３０５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．１３６ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（３．１ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を外し、混合物を環境温度まで自然昇温させた。３時間後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、１Ｈ ＮＭＲ分析により決定して純度およそ９０％の標題化合物（０．０３６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、３ステップで３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４８：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４７）
実施例１４８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エチル｝ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例６５Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（２ｍＬ）を含むバイアルに、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を環境温度で１５分間攪拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で３４時間攪拌した。この溶液を、過剰量のアセトニトリルで溶出する珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（４５．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２５．３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４８Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、４６４μＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例１４８Ａの生成物（３５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（２５．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（５８０μＬ）を含むバイアルに加えた。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで０℃で１０分間攪拌した。この混合物を再度－７８℃まで冷却し、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、エタノール（３ｍＬ）でクエンチした。次いでこの混合物を環境温度で１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１４．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、６０．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ８．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４９：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４８）
実施例１４９Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、３．２当量）、及びｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（１．２ｍＬ）に加えた。反応混合物を１８時間２３℃で攪拌した。ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、４．１当量）のアセトニトリル溶液（０．５ｍＬ）を２３℃で加えた。反応混合物を５時間２３℃で攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６４％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４９Ｂ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
パラジウム炭素（１０重量％、３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、ギ酸アンモニウム（５１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛［ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を含むエタノール（１．６ｍＬ）を、２０時間２３℃で攪拌した。次いでこの反応混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×１．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝４０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、４８％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ～３．２２ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）＊， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）；＊共鳴は溶媒のため不明瞭であった。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５０：５－［２－（２－シクロペンチル－２－メトキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４９）
実施例１５０Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－２－（２－シクロペンチル－２－メトキシエチル）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、４．０当量）、及び２－シクロペンチル－２－メトキシアセトアルデヒド（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（１．２ｍＬ）に加えた。反応混合物を３時間２３℃で攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（１０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７８％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５０Ｂ：５－［２－（２－シクロペンチル－２－メトキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、１０．３当量）を、実施例１５０Ａの生成物（１０１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（３８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．３当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．０ｍＬ）に加えた。反応容器を直ちに０℃の冷却浴に移した。反応混合物を１時間０℃で攪拌した。次いで反応容器を－７８℃の冷却浴に移し、１５分間にわたって－７８℃まで冷却した。三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を－７８℃で加えた。反応容器を直ちに０℃の冷却浴に移した。反応混合物を１時間０℃で攪拌した。次いで反応容器を－７８℃の冷却浴に移し、１５分間にわたって－７８℃まで冷却した。この反応混合物を－７８℃のエタノール（１．０ｍＬ）でゆっくりと希釈した。希釈した混合物を１５分間にわたって２３℃まで温めた。温めた混合物を濃縮した。得られた残留物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝４０ｍＬ／分）。生成物を含む画分を収集し、濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５．５ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝１３ｍＬ／分）によって再精製すると、標題化合物（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１０％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．１７ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５１：５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－シクロヘキシルブタノイル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５０）
実施例１５１Ａ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル｛（２Ｒ）－１－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］－４－シクロヘキシル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメートアンモニア塩
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ、６．９当量）を、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）、（Ｒ）－α－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンブタン酸（１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量、実施例５４Ａ）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（１．２ｍＬ）に加えた。反応混合物を１８時間２３℃で攪拌した。この反応混合物を水（０．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）。生成物を含む画分を収集し、濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ７８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５１Ｂ：５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－シクロヘキシルブタノイル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
パラジウム炭素（１０重量％、５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ギ酸アンモニウム（７９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び実施例１５１Ａの生成物（名目上０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を含むエタノール（１．３ｍＬ）を、１．５時間５０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝４０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、３ステップで３０％）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．５３ （ｍ， ７Ｈ）， １．３６ － １．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７ － ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５２：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛３－［（プロパン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５１）
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ ＳＴＥＭ ＲＳ１０反応器において、実施例１４５Ａの生成物（５０．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を、５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃、５７～６５ｐｓｉの水素雰囲気下で、２１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（３２．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ５Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５２）
実施例１５３Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート（実施例９３Ａ、理論上０．１５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０２８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２ステップで８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３Ｂ：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－｛６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０６３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０５６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．３ｍＬ）を含むバイアルを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３Ｃ：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
フラスコに、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オール（０．２００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７．９ｍＬ）を加えた。この懸濁液を環境温度で攪拌し、デス・マーチンペルヨージナン（１．０１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を用いた珪藻土での濾過によって固形物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）（５０ｍＬ）で処理し、０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１ｖ／ｖ）（５０ｍＬ）と共に１５分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム／硫酸ナトリウム（１：１ｗ／ｗ）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルの薄いパッドで濾過して、標題化合物（０．０７７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１５４：５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５３）
実施例１５４Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート（実施例９３Ａ、理論上０．１５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０４６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０７６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２ステップで８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５５．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．１， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５４Ｂ：５－（２－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド
５－［６－（ベンジルオキシ）－２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０７４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０５７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．３ｍＬ）を含むバイアルを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた褐色がかった混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５５．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．０， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５４Ｃ：１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
バイアルに、３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．０５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１１ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１２９ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を６０℃まで加熱した。１８時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、ジクロロメタンを用いて珪藻土の薄いパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５５．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２３０．６ ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋．
実施例１５４Ｄ：１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－メトキシビニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
フラスコに、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１．０５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５．９ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃まで冷却し、次いでカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。白色の懸濁液は直ちに暗赤色の懸濁液に変わり、これを１５分間攪拌した。次に、１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．４４５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間、次いで環境温度で５時間攪拌した。次いでこの混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［２４ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－メトキシビニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールをオレフィン異性体の混合物［６９：３１（Ｅ）対（Ｚ）］として得た（０．２０５ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、４０％収率）。（Ｅ）－異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５５．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）． （Ｚ）－異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．０６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５５．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２１７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５４Ｅ：２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
バイアルに、１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－メトキシビニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．１７０ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）を加えた。このバイアルを０℃まで冷却した。この溶液を６．０Ｍ塩酸（２．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、その後に氷浴を外した。反応混合物を環境温度まで自然昇温させ、次いで５０℃まで加熱した。１６時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を含むビーカーに移した。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．１３５ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５５．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５５：５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５４）
実施例１５５Ａ：Ｎ’－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－［（２Ｅ）－４－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－イル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ベンゾヒドラジド
実施例１４１Ｂの生成物（０．５２０８ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）及び［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３、０．０３３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（５．２ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４６９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、続いて２－ブロモプロペン（０．１１８ｍＬ、１．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、次いで１００℃まで加熱した。２４時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、アセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）を加え、この混合物を濃縮して粉末を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／ｐＨ７バッファーのグラジエントで溶出して、標題化合物のアンモニウム塩（０．２７６６ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、４９．７％収率）をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５５Ｂ：Ｎ’－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ベンゾヒドラジド
実施例１５５Ａの生成物（０．４２５ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及び１０％水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素（０．２３０ｇ、水中５０重量％、０．８２０ｍｍｏｌ）をメタノール（８．５４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．８５ｍＬ）に含む混合懸濁液を、１６時間にわたって６０ｐｓｉの水素下で攪拌した。濾過及び濾液の濃縮により標題化合物（０．２７９４ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、７９％収率）を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５５Ｃ：５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
十分に脱気した（５×真空／窒素バックフィル）、実施例１５５Ｂの生成物（０．２９９０ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６ｍＬ）に、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）の溶液（１７．３ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．１Ｍ、１．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、反応混合物を水（１．５ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（３ｇ）を加え、得られた混合物を濃縮して粉末を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０９７ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、４２．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５６：５－（７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－プロピル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５５）
十分に脱気した（５×真空／窒素バックフィル）、実施例１４２の生成物（０．０４５６ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）の溶液（２．８７ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．１Ｍ、０．２８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、反応混合物を水（０．２５ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、得られた混合物を濃縮して粉末を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０１１８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、３４．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７：５－｛２－［２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５６）
実施例１５７Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（理論上０．１５ｍｍｏｌ、実施例９３Ａ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０３２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１５７Ｄ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２ステップで８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７Ｂ：５－｛２－［２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０６６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０５７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．３ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（０．０４３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７Ｃ：４－（２－メトキシビニル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
フラスコに、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１．６２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃まで冷却し、次いでカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．４５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間、次いで環境温度で４６時間攪拌した。次いでこの混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［２４ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物をオレフィン異性体の混合物［６０：４０（Ｅ）対（Ｚ）］として得た（０．３８７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、７０％収率）。（Ｅ）－異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）． （Ｚ）－異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７Ｄ：２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
バイアルに、４－（２－メトキシビニル）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．２００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６．６ｍＬ）を加えた。このバイアルを０℃まで冷却した。この溶液を６．０Ｍ塩酸（６．６ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理し、その後に氷浴を外した。バイアルを環境温度まで自然昇温させ、次いで５０℃まで加熱した。１６時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を含むビーカーに移した。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［２４ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０３７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１５８：５－｛２－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５７）
実施例１５８Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（理論上０．１５ｍｍｏｌ、実施例９３Ａ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０３２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１５８Ｄ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０６８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２ステップで８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８Ｂ：５－｛２－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０６４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０５５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．２ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０４１ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８Ｃ：４－（２－メトキシビニル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
フラスコに、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１．６２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃まで冷却し、次いでカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．４５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間、次いで環境温度で４６時間攪拌した。次いでこの混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［１２ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物をオレフィン異性体の混合物［５０：５０（Ｅ）対（Ｚ）］として得た（０．４０８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、７４％収率）。異性体の混合物のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８Ｄ：２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
バイアルに、４－（２－メトキシビニル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．２００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６．６ｍＬ）を加えた。このバイアルを０℃まで冷却した。この溶液を６．０Ｍ塩酸（６．６ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理し、その後に氷浴を外した。バイアルを環境温度まで自然昇温させ、次いで５０℃まで加熱した。１６時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を含むビーカーに移した。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［１２ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０３５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１５９：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２５８）
実施例１５９Ａ：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例５４Ａの生成物（３９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１０．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）を連続的に加え、この混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、シクロプロピルメタンアミン（５：２のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／アセトニトリル中０．２９Ｍ、７００μＬ）を加え、この混合物を１時間室温で攪拌した。反応混合物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５９Ｂ：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例１５９Ａの上記生成物と５％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の混合物を含むメタノール（５ｍＬ）を、水素（４５ｐｓｉ）下、室温で一晩攪拌した。粗反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濃縮した。残留物をメタノール（２ｍＬ）中で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（１３．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、２ステップで３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３８ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１９ － ０．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６０：５－｛（７Ｓ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５９）
実施例１２４Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（７０：３０）に溶解させた。試料は２ｍＬ（１０ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の早いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（６１．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、８２％回収）。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例１２４Ｂのものと同一であった。絶対立体配置は、実施例１８の生成物のクロマトグラフィー溶出順と同様に、暫定的に割り当てた。
実施例１６１：５－｛（７Ｒ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６０）
実施例１２４Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（７０：３０）に溶解させた。試料は２ｍＬ（１０ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（５５．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、７３．３％回収）。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例１２４Ｂのものと同一であった。絶対立体配置は、実施例１９の生成物のクロマトグラフィー溶出順と同様に、暫定的に割り当てた。
実施例１６２：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２６１）
実施例１６２Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６２Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１６２Ａから３７％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ４．１， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６３：Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２６２）
実施例１６３Ａ：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタンアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６３Ｂ：Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１６３Ａから４６％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６４：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－２－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２６３）
実施例１６４Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－［（オキソラン－２－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６４Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－２－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１６４Ａから３１％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６５：Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２６４）
実施例１６５Ａ：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、２－シクロプロピルエタン－１－アミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６５Ｂ：Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１６５Ａから２８％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１２ － －０．０７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６６：Ｎ－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２６５）
実施例１６６Ａ：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタンアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６６Ｂ：Ｎ－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１６６Ａから５％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７：５－｛２－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６６）
実施例１６７Ａ：５－（６－（ベンジルオキシ）－２－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（理論上０．１５ｍｍｏｌ、実施例９３Ａ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０４５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１６７Ｄ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０７４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２ステップで８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５７０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７Ｂ：５－｛２－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－（６－（ベンジルオキシ）－２－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド（０．０７１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０５６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．３ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７Ｃ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－メトキシビニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
フラスコに、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１．１１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃まで冷却し、次いでカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．４５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次いで環境温度で１７時間攪拌した。次いでこの混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［４０ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物をオレフィン異性体の混合物［７３：２７（Ｅ）対（Ｚ）］として得た（０．４４４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、８５％収率）。（Ｅ）－異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）． （Ｚ）－異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２０９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７Ｄ：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
バイアルに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－メトキシビニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．２００ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）を加えた。このバイアルを０℃まで冷却した。この溶液を６．０Ｍ塩酸（４．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）で処理し、その後に氷浴を外した。バイアルを環境温度まで自然昇温させ、次いで５０℃まで加熱した。３時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を含むビーカーに移した。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［４ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．１６９ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６８：５－［２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６７）
実施例１６８Ａ：５－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
５－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン１－オン（５９ｇ、２３２ｍｍｏｌ）、水（２０．８８ｍＬ、１１５９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７７ｇ、５４３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）に、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（１．９４４ｇ、２．３１８ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で加えた。混合物を６０℃まで加熱し、１２時間６０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。次いでこの混合物を２５℃まで冷却した。臭化ベンジル（３３．０ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を２時間２５℃で攪拌した。５９ｇスケールの（５－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン１－オンに関して）追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら２つの反応混合物を合わせ、水（２Ｌ）及び酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた混合物を珪藻土で濾過した。濾液の二相をカットし、水相を酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０～１０％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７６ｇ、２６７ｍｍｏｌ、５７．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８１ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８８， １．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１６８Ｂ：５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
実施例１６８Ａの生成物（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１２５ｍＬ）及び酢酸エチル（１２５ｍＬ）に含む溶液に、２５℃の臭化銅（ＩＩ）（２３．５３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を２時間８０℃で攪拌した。次いで、臭化銅（ＩＩ）（２３．５３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に２５℃で加え、混合物を２時間８０℃で攪拌した。２０ｇスケールの追加のバイアル１つ及び２５ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら３つの反応混合物を合わせ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を５：１の石油エーテル／酢酸エチルで粉砕し、濾過した。濾過ケークが標題化合物であった。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、濾過ケークと合わせて標題化合物（６７．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ、７３．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７８ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６３， １．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５０， ３．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３９， ７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３９， ３．１３ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１６８Ｃ：５－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニトリル
シアン化ナトリウム（１８．６ｇ、３８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に含む溶液に、実施例１６８Ｂの生成物（４２．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１２０ｍＬ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を３０分間２５℃で攪拌した。１ｇスケールの追加のバイアル１つ、２．８ｇスケールの追加のバイアル１つ、７．６ｇスケールの追加のバイアル１つ、及び２５ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。次いでこの混合物を水（４Ｌ）で希釈し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した（Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、８００ｇ、流速１００ｍＬ／分、０～１００％アセトニトリル／水のグラジエント、波長：２２０＆２５４ｎｍ）。溶出液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、テトラヒドロフラン／石油エーテル（０～３０％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４５．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ、６９．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１６８Ｄ：５－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニトリル
実施例１６８Ｃの生成物（３０ｇ、９６ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に含む溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．４５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。次いでこの混合物を２時間２５℃で攪拌した。５００ｍｇスケールの追加のバイアル３つ、５．７ｇスケールの追加のバイアル１つ、及び８ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら６つの反応物を合わせ、水（１５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、石油エーテル／テトラヒドロフラン（１０：１～５：１、１０：１副生成物、５：１生成物）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７６， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１６８Ｅ：２－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール塩酸塩
Ｐｄ－Ｃ（５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５００ｍＬ）とＨＣｌ（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例１６８Ｄの生成物（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いでこの混合物を４８時間２５℃で、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて攪拌した。１０ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら２つの反応混合物を合わせ、メタノール（１０００ｍＬ）で洗浄した珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物（１３．７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、８９％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１１ － ９．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８８， １．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ － ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ －２．５５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１６８Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル［（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］カルバメート
実施例１６８Ｅの生成物（１５．２ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に含む溶液に、炭酸水素ナトリウム（２６．４ｇ、３１４ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２１．８９ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を１２時間２５℃で攪拌した。５００ｍｇスケールの追加のバイアル１つ及び６ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら３つの反応物を合わせた。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１～５：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２１．４ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９１（ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５０ Ｈｚ， １０Ｈ）．
実施例１６８Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛４－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル｝メチル）カルバメート
実施例１６８Ｆの生成物（５．６ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に、炭酸セシウム（８．７６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、次いで塩化２－メトキシエトキシメチル（２．４３５ｍＬ、２１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を１時間０℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（リンモリブデン酸、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、５０％の出発物質が残っていたことを示した。次いで、炭酸セシウム（５．８４ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）及び塩化２－メトキシエトキシメチル（２．０２９ｍＬ、１７．９２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間０℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（リンモリブデン酸、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、５０％の出発物質が依然として残っていたことを示した。１．３ｇスケールの追加のバイアル１つ及び５．６ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら３つの反応物を合わせた。合わせた反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。２ｇスケールの追加のバイアル２つを上述のように準備した。粗生成物を合わせ、酢酸エチル／石油エーテル（１０～１２％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例１６８Ｆ及び１６８Ｇの生成物の混合物（１８ｇ）を得て、これを直接使用した。実施例１６８Ｆ及び１６８Ｇの生成物（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍＬ）に、炭酸セシウム（１．７３７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、次いで塩化２－メトキシエトキシメチル（０．４８３ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を１時間０℃で攪拌した。１ｇスケールの追加のバイアル１７個を、上述のように並行して準備した。これらの反応物を合わせた。得られた混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０～１２％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、６４．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５０， ３．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４４， ３．８１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５１， ７．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５５ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１６８Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛４－フルオロ－５－ヨード－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル｝メチル）カルバメート
実施例１６８Ｇの生成物（５．９ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウム（３４．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を－７０℃、Ｎ２下で滴加した。この混合物を６０分間－７０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。次いで、Ｉ２（２３．７１ｇ、９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を、－７０℃、Ｎ２下で加えた。この混合物を６０分間－７０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。次いでこの混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、５００ｍＬ）の滴加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。５ｇスケールの追加のバイアル１つ及び５．９ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これらの粗生成物を合わせ、酢酸エチル：石油エーテル＝１５～２０％で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１４．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、６４．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１６８Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アミノ］アセテート
実施例１６８Ｈの生成物（２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、炭酸セシウム（３．５５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（１．４３０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いでＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．７２５ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次いでこの混合物を４時間９５℃で、Ｎ２下にて攪拌した。７３５ｍｇスケールの追加のバイアル１つ及び２ｇスケールの追加のバイアル６つを、上述のように並行して準備した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル＝１１～１８％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１０ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ、７０．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， １８Ｈ）．
実施例１６８Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（１．９８５ｍＬ、２２．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、アリルアルコール（１．５５５ｍＬ、２２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を３０分間０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。次いでこの混合物を、実施例１６８Ｉの生成物（６ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．７８ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）の混合物を含むジクロロメタン（６０ｍＬ）に０℃で滴加した。得られた混合物を２時間０℃で、Ｎ２下で攪拌した。次いでこの混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（８．５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、１１２％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６１ ［Ｍ＋２３， Ｍ＋４６］＋．
実施例１６８Ｋ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛４－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル｝メチル）カルバメート
実施例１６８Ｊの生成物（２．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（２２ｍＬ）に、４Åの分子ふるい（２．２ｇ）を加えた。得られた混合物を１０分間２５℃で攪拌した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（４．３１ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を、２５℃、Ｎ２下で加えた。この混合物を２時間６０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。２００ｍｇスケールの追加のバイアル１つ及び２ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら３つの反応物を合わせた。合わせた混合物を濾過し、濾過ケークを水（１００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインとＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）の混合物（４：１）（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した［Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８Ａ分取ＨＰＬＣ；Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８カラム、２５０×７０ｍｍ×１０μｍ、流速１３０ｍＬ／分、２０分で２０～４０％アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエント］。生成物を含む溶出液に１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ＝４にし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４２．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．０６ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３８， ４．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１６８Ｌ：５－［２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート
実施例１６８Ｋの生成物（１．３ｇ、２．４５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１８ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を２時間２５℃で攪拌した。１００ｍｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら２つの反応物を合わせた。合わせた混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール／水（３：１）で粉砕して、標題化合物（４３０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、３１．５％収率）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３１４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１６９：５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６８）
実施例１６８Ｌの生成物（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７５ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）に含む懸濁液に、トリエチルアミン（０．０１１ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を環境温度で５分間攪拌した。次いで３－メチルブタナール（８．３１μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２１時間攪拌した。その後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間攪拌した。この反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１１．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、５０．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ － ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７０：５－（２－｛［ビス（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６９）
実施例１６８Ｌの生成物（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を環境温度で５分間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させた３－メチルブタナール（９．２０μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１０分間攪拌した。その後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（３７．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を環境温度で攪拌した。１４時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、環境温度で２０分間攪拌した。次いでこの混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１８．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、５７．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７１：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２７０）
実施例１７１Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、（テトラヒドロフラン－３－イル）メタンアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７１Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１７１Ａから２９％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７２：Ｎ－［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２７１）
実施例１７２Ａ：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７２Ｂ：Ｎ－［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１７２Ａから１９％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７３：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２７２）
実施例１７３Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタンアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７３Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１７２Ａから１８％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７４：５－（２－｛２－［３，５－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７３）
実施例１７４Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－２－｛２－［３，５－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（理論上０．１５ｍｍｏｌ、実施例９３Ａ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで２－（１－イソプロピル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０４１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１７４Ｄ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１３時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０７７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２ステップで９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （七重線， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７４Ｂ：５－（２－｛２－［３，５－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－２－｛２－［３，５－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０７４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０５９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．３ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０４８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （七重線， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７４Ｃ：１－イソプロピル－４－（２－メトキシビニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
フラスコに、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１．２１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃まで冷却し、次いでカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１－イソプロピル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．４５０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次いで環境温度で２３時間攪拌した。次いでこの混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［４０ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物をオレフィン異性体の混合物［７１：２９（Ｅ）対（Ｚ）］として得た（０．４１５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、７９％収率）。（Ｅ）－異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）． （Ｚ）－異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７４Ｄ：２－（１－イソプロピル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
バイアルに、１－イソプロピル－４－（２－メトキシビニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．２０６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）を加えた。このバイアルを０℃まで冷却した。この溶液を６．０Ｍ塩酸（５．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、その後に氷浴を外した。バイアルを環境温度まで自然昇温させ、次いで５０℃まで加熱した。１時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を含むビーカーに移した。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［１２ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０７４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１３．５ ［Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋Ｈ］＋．
実施例１７５：５－（２－｛［（３－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７４）
実施例１６８Ｌの生成物（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）に含む懸濁液に、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で５分間攪拌した。次いで、３－シクロプロピルプロパノール（０．０１９ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を環境温度で２２時間攪拌した。その後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１１．０１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度でさらに２時間攪拌した。この反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、ドライローディングのために珪藻土で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１３．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、３０．０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ －２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２ － ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０２ － －０．０６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７６：５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７５）
実施例１６８Ｌの生成物（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７５０ｍｌ）及びエタノール（０．５ｍｌ）に含む懸濁液に、トリエチルアミン（０．０１１ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を環境温度で５分間攪拌してから、新たに蒸留したイソブチルアルデヒド（６．９５μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに１７．５時間攪拌した。その後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５．５１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌した。この反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（８．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３７．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．９２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７７：５－｛２－［２－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７６）
実施例１７７Ａ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（理論上０．１５ｍｍｏｌ、実施例９３Ａ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで２－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド（０．０３８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１７７Ｄ）を加えた。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１３時間後、ジクロロメタンを用いて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた二相性混合物を２０分間攪拌した。次いで層を分離し、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０７４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２ステップで８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７７Ｂ：５－｛２－［２－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０５８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．３ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７７Ｃ：１－エチル－４－（２－メトキシビニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
フラスコに、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１．３２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４．９ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃まで冷却し、次いでカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．４５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４．９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次いで環境温度で１７時間攪拌した。次いでこの混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［４０ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物［６２：３８（Ｅ）対（Ｚ）］を得た（０．３４２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、６４％収率）。（Ｅ）－異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． （Ｚ）－異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （２つの重なった一重線， ６Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７７Ｄ：２－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
バイアルに、１－エチル－４－（２－メトキシビニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．２００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）を加えた。このバイアルを０℃まで冷却した。この溶液を６．０Ｍ塩酸（５．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）で処理し、その後に氷浴を外した。バイアルを環境温度まで自然昇温させ、次いで５０℃まで加熱した。１時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を含むビーカーに移した。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［１２ｇカラム、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．１１４ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７８：Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２７７）
実施例１７８Ａ：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、２，２－ジメチルプロパン－１－アミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７８Ｂ：Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１７８Ａから１４％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７９：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２７８）
実施例１７９Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、３－メトキシプロパン－１－アミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７９Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１７９Ａから１３％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８０：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２７９）
実施例１８０Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－アミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８０Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１８０Ａから７％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８１：Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２８０）
実施例１８１Ａ：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８１Ｂ：Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１８１Ａから８％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８２：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２８１）
実施例１８２Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、２－（１－メチルシクロプロピル）エタン－１－アミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８２Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１８２Ａから６％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．３２ － ０．１５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８３：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２８２）
実施例１８３Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、２－メトキシエタン－１－アミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８３Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１８３Ａから１２％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８４：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキセタン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２８３）
実施例１８４Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－［（オキセタン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、オキセタン－３－イルメタンアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８４Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキセタン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１８４Ａから４％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５４ － ９．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８５：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－フェニルエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２８４）
実施例１８５Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－（２－フェニルエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、２－フェニルエタン－１－アミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８５Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－フェニルエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１８５Ａから１４％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３１ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８６：Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物２８５）
実施例１８６Ａ：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１，３－ジアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８６Ｂ：Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例１８６Ａから４％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．５５ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８７：５－［２－（３－シクロヘキシルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８６）
実施例１８７Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－２－（３－シクロヘキシルプロピル）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、３－シクロヘキシルプロピオンアルデヒド（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．３当量）、実施例５４Ａの生成物（名目上０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、３．１当量）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（０．８６ｍＬ、０．３５Ｍ）に一度に加えた。反応混合物を１８時間２３℃で攪拌した。この生成物混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８４％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８７Ｂ：５－［２－（３－シクロヘキシルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
パラジウム炭素（１０重量％、２７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ギ酸アンモニウム（７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、５当量）、及び実施例１８７Ａの生成物（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール懸濁液（２．５ｍＬ、０．１Ｍ）を、１８時間２３℃で攪拌した。生成物混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６７％収率）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ２．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．３２ － １．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９５ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６７ ［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋．
実施例１８８：５－（７－｛［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８７）
実施例１８８Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
実施例６７Ｆの生成物（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．９９ｍＬ）及び（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メタンアミン（０．０３７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で攪拌した。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．１０５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．０８２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．６， ５．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ５．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １１．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８８Ｂ：５－（７－｛［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩（０．０７９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０６６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．５ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， １０．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８９：５－｛２－［３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８８）
実施例１８９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例４４Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウム炭素（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びギ酸アンモニウム（５８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）のエタノール懸濁液（１．５ｍＬ、０．２Ｍ）を、セプタム付きスクリューキャップを装備した２０ｍＬの圧力解放シンチレーションバイアルに密封した。この密封した反応容器を、５０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１時間５０℃で攪拌した。生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×３．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例１８９Ｂ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ、１５．０当量）を、実施例１８９Ａの生成物（名目上０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃のジクロロメタン懸濁液（１．５ｍＬ、０．２Ｍ）に加えた。反応混合物を１時間２３℃で攪拌した。生成物混合物をエーテル（５．０ｍＬ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濃縮した。得られた残留物を２０％アセトニトリル－エーテル（ｖ／ｖ、５．０ｍＬ）から再濃縮した。得られた標題化合物の残留物を１８時間２３℃の真空下で乾燥させ（１３７ｍｇ）、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝６．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１８９Ｃ：５－｛２－［３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
デス・マーチンペルヨージナン（３３１．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．６当量）を、３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）プロパノール（１００．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．６当量）を含む２３℃のジクロロメタン溶液（３．９０ｍＬ）に加えた。反応混合物を２０分間２３℃で攪拌した。次いでこの生成物混合物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を珪藻土プラグ（２．０ｃｍ×１．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをエーテル（３×２ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮して粘性の懸濁液（約１ｍＬ）にした。ペンタン（５ｍＬ）を混合物に加えた。得られた懸濁液を珪藻土プラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをペンタン（３×１ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物の３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）プロパノールを、実施例１８９Ｂの生成物（名目上０．３１ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む２３℃のアセトニトリル懸濁液（３．０ｍＬ、０．１Ｍ）に加えた。反応混合物を２分間２３℃で攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に２３℃で加えた。反応混合物を３０分間２３℃で攪拌した。生成物混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈した。希釈した生成物混合物を約１ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮した混合物をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝４０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３ステップで７５％）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．６， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， －０．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９０：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８９）
実施例１９０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］プロパン－２－イル｝カルバメート
ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．４４Ｍ、６．９０ｍＬ、１６．８３ｍｍｏｌ、２．２当量）を、ジイソプロピルアミン（２．６２ｍＬ、１８．３６ｍｍｏｌ、２．４当量）を含む－７６℃（内部温度）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に加えた。わずかな発熱が認められた。この反応混合物を、－７６℃の内部温度が回復するまで２０分間攪拌した。実施例１２Ｃの生成物（３．００ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（１５．０ｍＬ）を、観察される最高内部温度が－７２℃未満（内部温度）であるように４５分間にわたって滴加した。添加の完了後、反応混合物を－７２℃未満（内部温度）で３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（２．３６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）のテトラヒドロフラン溶液（１５．０ｍＬ）を、添加の過程で観察される最高内部温度が－７２℃未満であるように４５分間にわたって滴加した。添加の完了後、反応混合物を－７２℃未満（内部温度）で３０分間攪拌した。次いで塩化水素水溶液（１．０Ｍ、１０．０ｍＬ、１．３当量）を－７６℃（内部温度）で加えた。反応容器を直ちにその冷却浴から外し、３０分間にわたって約２３℃まで自然昇温させた。追加の塩化水素水溶液（１．０Ｍ、２５．０ｍＬ、３．２７当量）を２３℃で加えた。反応混合物を２５分間２３℃で攪拌した。次いでこの生成物混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和硫酸水素アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を１０％アセトン－２０％酢酸エチル－エーテル混合物（ｖ／ｖ／ｖ、３０ｍＬ）に溶解させた。珪藻土（５ｇ）を溶液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％［ｖ／ｖ］酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製した。生成物を含む画分を収集し、合わせた画分を濃縮した。このように得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
実施例１９０Ｂ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
ブロモ酢酸メチル（０．７８ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、実施例１９０Ａの生成物（名目上７．６５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（２．１２ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びヨウ化カリウム（１．２７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む２３℃のアセトン懸濁液（４０ｍＬ、０．２Ｍ）に加えた。反応混合物を２３時間２３℃で攪拌した。反応容器を還流凝縮器で密封し、この密封反応容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を３時間６０℃で攪拌した。次いでこの生成物混合物を窒素流下で濃縮して粘性の懸濁液（約１０ｍＬ）にした。この懸濁液を酢酸エチル（７５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。珪藻土（約１０ｇ）を濾液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％［ｖ／ｖ］酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（２．６８ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、５６％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９０Ｃ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝－４－エテニル－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
炭酸セシウム（２．１２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８７１ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）、及び実施例１９０Ｂの生成物（名目上２．０２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１当量）の２０％水－ジオキサン懸濁液（ｖ／ｖ、３２．５ｍＬ、０．１Ｍ）を含む１００ｍＬの丸底フラスコに還流凝縮器を装備し、ラバーセプタムで密封した。密封した反応混合物を、真空（約５秒）とその後の窒素バックフィル（×２）に繰り返し供することによって脱酸素した。この反応容器を、８０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１時間８０℃で攪拌した。次いで、生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した生成物混合物を珪藻土のプラグ（３．０ｃｍ×１．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。珪藻土（約５ｇ）を溶液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％［ｖ／ｖ］酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製した。標題化合物を含む画分を収集し、濃縮した。得られた標題化合物（１．６２ｇ、＜８８％収率）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
実施例１９０Ｄ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝－２－フルオロ－４－ホルミルフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド水溶液（５０％ｗ／ｖ、２．００ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、オスミウム酸カリウム二水和物（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ％）及び実施例１９０Ｃの生成物（名目上１．６２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）を２５％水－テトラヒドロフラン混合物（ｖ／ｖ、２８ｍＬ、０．１Ｍ）に含む２３℃の懸濁液に加えた。反応混合物を１８時間２３℃で攪拌した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．８３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に２３℃で加えた。反応混合物を３時間２３℃で攪拌した。この生成物混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び酢酸エチル（７５ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を２０分間２３℃で攪拌した。次いで、得られた二相性混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。珪藻土（約１０ｇ）を濾液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％［ｖ／ｖ］酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（４１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２５％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
実施例１９０Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－６－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
トリエチルシラン（０．３８ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ、３．５当量）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、実施例１９０Ｄの生成物（３８５．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（７．０ｍＬ）に、内部温度が－７７℃を超えないような速度で順に滴加した。反応混合物を－７５℃未満の内部温度で１時間攪拌した。追加のトリエチルシラン（０．１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、０．９２当量）を、内部温度が－７５℃を超えないような速度で加えた。反応混合物を－７５℃未満の内部温度で２０分間攪拌した。追加の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、０．７５当量）を、内部温度が－７５℃を超えないように加えた。反応混合物を－７５℃未満の内部温度で２０分間攪拌した。追加のトリエチルシラン（０．１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、０．９２当量）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、０．７５当量）を、内部温度が－７５℃を超えないように順次加えた。反応混合物を－７５℃未満の内部温度で２０分間攪拌した。次いでこの生成物混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で順次希釈し、希釈した混合物を１６時間にわたって２３℃まで自然昇温させた。温まった混合物を水（２ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を約１０％のトルエン－ヘプタン（ｖ／ｖ、８ｍＬ）に溶解させ、この溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％［ｖ／ｖ］酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（３０７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、８２％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６１２ ［Ｍ＋ＣＨ３Ｎ＋Ｈ］＋．
１９０Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－６－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
２３℃で窒素下の密封した反応バイアルにおいて、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、２．７７ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）を、実施例１９０Ｅの生成物（３０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の無水メタノール溶液（２．８ｍＬ、０．２Ｍ）に加えた。この反応容器を、５０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を３０分間５０℃で攪拌した。反応混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を窒素流下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９０Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－６－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
アリルアルコール（０．０４ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、クロロスルホニルイソシアネート（０．０５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む０℃のジクロロメタン溶液（２．８ｍＬ）に加えた。反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。実施例１９０Ｆの生成物（名目上０．５５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン溶液（２．８ｍＬ、全体で０．１Ｍ）を、３分間にわたって０℃で滴加した。反応混合物を１時間０℃で攪拌した。生成物混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた二相性混合物を３０分間攪拌した。次いでこの混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６３９ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例１９０Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３－メチル－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、３．３２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、実施例１９０Ｇの生成物（名目上０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）のメタノール懸濁液（３．０ｍＬ、０．１９Ｍ）に、窒素下、２３℃で加えた。この反応容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１０分間６０℃で攪拌した。次いで、生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を部分的に濃縮した。得られた残留物をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に懸濁した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝８０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３ステップで２３％）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２３ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例１９０Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－メチル－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートアンモニア塩
実施例１９０Ｈの生成物（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウム炭素（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びギ酸アンモニウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）のエタノール懸濁液（１．３ｍＬ、０．１Ｍ）を、セプタム付きスクリューキャップを装備した２０ｍＬの圧力解放シンチレーションバイアルに密封した。この密封した反応容器を、５０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を３０分間５０℃で攪拌した。生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を珪藻土のプラグ（１．０ｃｍ×０．５ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×１．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物を５０％水－ジメチルスルホキシド（ｖ／ｖ、６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって５～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝３５ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（２２．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、４１％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例１９０Ｊ：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩
塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．１４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１０．８当量）を実施例１９０Ｊの生成物（２２．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）に２３℃で加えた。反応混合物を３０分間２３℃で攪拌した。生成物混合物を窒素流下で濃縮すると、標題化合物（塩酸塩）が賦形剤としての１当量の塩化アンモニウムと共にもたらされた（１６．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、８８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２７ （見かけの三重線， ３×ＮＨ， ３Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＝
実施例１９１：５－（７－｛［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９０）
実施例１９１Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６７Ｆの生成物（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，２－ジクロロエタン（０．９９ｍＬ）及び２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）エタン－１－アミン（０．０４２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で攪拌した。３０分後、トリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（０．１０５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０７７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９１Ｂ：５－（７－｛［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０７２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０６０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．４ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。６０分後、混合物を－７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， １１．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９２：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９１）
実施例１６９の生成物を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０Ｑシステムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリフルオロ酢酸：トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１２０ｂａｒを維持するように設定した。試料は４ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジクロロメタン１：４に溶解させた。試料は２ｍＬの注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。この機器は、内径３０ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の早いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３８．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ －２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （七重線， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９３：５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９２）
実施例１６９の生成物を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０Ｑシステムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリフルオロ酢酸：トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１２０ｂａｒを維持するように設定した。試料は４ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジクロロメタン１：４に溶解させた。試料は２ｍＬの注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。この機器は、内径３０ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（９．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （七重線， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９４：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メトキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９３）
実施例１９４Ａ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩（実施例４４Ｉの代替的調製物）
塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、１．２５ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ、４．８当量）を、実施例１８９Ａの生成物（名目上１．０４ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃のジオキサン懸濁液（４．１５ｍＬ、０．２５Ｍ）に加えた。反応混合物を２時間２３℃で攪拌した。この混合物をエーテル（３．０ｍＬ）で希釈し、希釈した混合物を濃縮した。得られた残留物を１８時間にわたって５０℃の真空オーブンで乾燥させた。追加の塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、３．０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ、１１．５当量）を、得られた残留物に２３℃で加えた。反応混合物を１８時間２３℃で攪拌した。この反応混合物をエーテル（３．０ｍＬ）で希釈し、希釈した混合物を濃縮した。得られた残留物を６時間にわたって５０℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２８ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．２８ （ｍ， ２）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９４Ｂ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メトキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。４－メトキシブタナール（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（６．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９５：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９４）
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノール（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（９．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６１ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９６：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－メチル－３－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９５）
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。３－（４－イソプロピルフェニル）－２－メチルプロパノール（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間１５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント１５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～１５％Ａ、９．１～１０．０分間１５％Ａ）で使用して、標題化合物（２ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ、７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９７：５－｛２－［４－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）ブチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９６）
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。４－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）ブタナール（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（９．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ － ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９８：５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９７）
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）アセトアルデヒド（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間１５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント１５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～１５％Ａ、９．１～１０．０分間１５％Ａ）で使用して、標題化合物（８．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９９：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９８）
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。ペンタナール（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７１ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２００：５－｛８－フルオロ－２－［３－（４－フルオロフェニル）プロピル］－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９９）
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。３－（４－フルオロフェニル）プロパノール（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間１５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント１５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～１５％Ａ、９．１～１０．０分間１５％Ａ）で使用して、標題化合物（８．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２９ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０１：ｔｅｒｔ－ブチル［（１ｒ，４ｒ）－４－｛２－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エチル｝シクロヘキシル］カルバメート（化合物３００）
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ－ブチル［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル］カルバメート（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間１５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント１５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～１５％Ａ、９．１～１０．０分間１５％Ａ）で使用して、標題化合物（１２．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ４Ｈ）， １．８０ － １．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ － １．３４ （ｍ， １０Ｈ）， １．１８ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．１， １３．４， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０２：５－｛２－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０１）
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）プロパノール（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間１５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント１５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～１５％Ａ、９．１～１０．０分間１５％Ａ）で使用して、標題化合物（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３２ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０３：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３，５，５－トリメチルヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０２）
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。３，５，５－トリメチルヘキサナール（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間１５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント１５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～１５％Ａ、９．１～１０．０分間１５％Ａ）で使用して、標題化合物（７．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．５９ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０４：５－｛８－フルオロ－２－［３－（２－フルオロフェニル）プロピル］－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０３）
実施例１９４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸ナトリウム／酢酸バッファー（ｐＨ４～５、１．０ｍＬ）に溶解させた。３－（２－フルオロフェニル）プロパノール（メタノール中０．６Ｍ、２４６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰ－Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、２．２８ｍｍｏｌ／ｇ、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ炭酸水素アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間１５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント１５～１００％Ａ、８．０～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～１５％Ａ、９．１～１０．０分間１５％Ａ）で使用して、標題化合物（０．１ｍｇ、０．０００２ｍｍｏｌ、１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３６ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０５：３－ヒドロキシブチル４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物３０４）
実施例２０５Ａ：４－ニトロフェニル６－（ベンジルオキシ）－４，４，８－トリフルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例１２７Ｐの生成物（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）、続いて４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（６３．７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を２時間２０℃で攪拌した。次いでこの混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）によって精製して標題化合物（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、５７．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．９０ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ － ７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２０５Ｂ：３－ヒドロキシブチル６－（ベンジルオキシ）－４，４，８－トリフルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
実施例２０５Ａの生成物（８０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）に、ブタン－１，３－ジオール（３２．９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０．９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を１時間２０℃で攪拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、５４．５％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２０５Ｃ：３－ヒドロキシブチル４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
含水Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９．３０ｍｇ、５０％）と実施例２０５Ｂの生成物（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、６０ｍＬ／分の流速でアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（Ｂ）のグラジエント（０～８分間線形グラジエント１～２５％Ａ、８～１０分間１００％Ａ）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ３μｍ １５０×３０ｍｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３８．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２０６：５－（２－｛［（２－シクロブチルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０５）
実施例１６８Ｌの生成物（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．７５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）に含む懸濁液に、トリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で５分間攪拌した。次いで、２－シクロブチルアセトアルデヒド（４４．６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度でさらに１８時間攪拌した。その後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３３．０ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに４時間攪拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、ドライローディングのために珪藻土で濃縮した。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１２．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、８．７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０７：５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０６）
実施例２０７Ａ：エチル２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）アセテート
実施例１２７Ａの生成物（６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（８．９１ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（４．４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、７４．５％収率）を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０７Ｂ：２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）エタノール
実施例２０７Ａの生成物（４．５ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（１．８６５ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。この混合物を２０℃で２時間攪拌した後、水（０．１ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ、水中１５％）及び水（０．３ｍＬ）を連続的に加えることにより２０℃でクエンチした。次いでこの混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、５１．９％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０７Ｃ：２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）アセトアルデヒド
実施例２０７Ｂの生成物（７００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、デス・マーチンペルヨージナン（１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン）（２８３９ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、標題化合物（４６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、６６．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．１１－２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０－２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １．７１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２０７Ｄ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
この標題化合物は、実施例１２７Ｑについて記載した手順を使用して、２０７Ｃから４３．１％の収率で調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２０７Ｅ：５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
この標題化合物は、実施例１２７Ｒについて記載した手順を使用して、２０７Ｄから４８．３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２０８：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０７）
実施例２０８Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６７Ｆの生成物（０．５３７ｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１１ｍＬ）に、（２Ｒ）－４－アミノブタン－２－オール塩酸塩（０．２５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５５５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１００ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．１５１ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．４５９１ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、７２．４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０８Ｂ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２０８Ａの生成物（０．４５９１ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．２７５ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（９ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（１３．９ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、１３．９ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（４．６ｍＬ）、続いてエタノール（４．６ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×９ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×５ｍＬ）、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）及びアセトニトリル（２×４．６ｍＬ）で粉砕して、ゴム状の固体を得た。この粗生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮して粉末を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎｍでモニタリングしながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸アンモニウム水溶液）のグラジエントで精製して、標題化合物（０．２４６４ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、６６．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．４， ４．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．０， １７．４， ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｔｐ， Ｊ ＝ １７．２， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０８Ｃ：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２０８Ｂの生成物（０．２４６４ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（７０：３０）に溶解させた。試料は２ｍＬ（１０ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（０．０５６９ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、４６．２％回収）。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例２０８Ｂのものと同一であった。絶対立体配置は、実施例１９の生成物のクロマトグラフィー溶出順と同様に、暫定的に割り当てた。
実施例２０９：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０８）
実施例２０９Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６７Ｆの生成物（０．４３９ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８．８ｍＬ）に、４－アミノ－２，２－ジメチルブタン－１－オール塩酸塩（０．２５０ｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４５４ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８２ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１６時間後、反応混合物を水酸化アンモニウム（０．１２３ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）を加え、この混合物を真空中で濃縮して粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．４３３２ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０９Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩
実施例２０９Ａの生成物（０．４３３２ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．２４６ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（８．６ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（１２．４ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、１２．４ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（４．３ｍＬ）、続いてエタノール（４．３ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この粗固体をヘプタン（３×９ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×５ｍＬ）、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）及びアセトニトリル（２×２．５ｍＬ）で粉砕して、標題化合物を塩酸塩として得た（０．２５１１ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、６７．０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．９， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １１．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０９Ｃ：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２０９Ｂの生成物（０．２５１１ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェアの制御下で動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０システムにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速７０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度におき、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド（７０：３０）に溶解させた。試料は２ｍＬ（１０ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（０．０６２４ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、５４．１％回収）。１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳデータは、実施例２０９Ｂのものと同一であった。絶対立体配置は、実施例１９の生成物のクロマトグラフィー溶出順と同様に、暫定的に割り当てた。
実施例２１０：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０９）
実施例２１０Ａ：３－（ベンジルオキシ）－１，６－ジブロモナフタレン－２－アミン
３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－２－アミン（国際特許公開第ＷＯ２００８１４８７４４号；４．３４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１００ｍＬ）に、Ｂｒ２（１．５８ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を室温で滴加し、攪拌を１２時間続けた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、すべての有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（８．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、８６％収率、６０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２１０Ｂ：３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモナフタレン－２－アミン
実施例２１０Ａ（１６．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を含む室温のエタノール溶液（６４０ｍＬ）に、錫（５．６０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて濃ＨＣｌ（１６０ｍＬ）を加え、この混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２１０Ｃ：３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－アミン
実施例２１０Ｂ（１５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）に、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１０．６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、攪拌を１２時間続けた。この混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７．３ｇ、１９ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．２１ － ５．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３ ２－ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２１０Ｄ：メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテート
実施例２１０Ｃ（７．３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（１７．４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を環境温度で加え、この混合物を６５℃まで温め、１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝５：１（３０ｍＬ）で粉砕し、次いで濾過して標題化合物（５．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２１０Ｅ：メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝アセテート
イソシアン酸クロロスルホニル（２．８７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）に、２－メチルプロパン－２－オール（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．００ｍＬ）を０℃で滴加した。この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物に、実施例２１０Ｄ（５．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（７ｍＬ）を０℃で加えた。この反応物を環境温度まで自然昇温させ、２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して標題化合物（６ｇ、９．７ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。標題化合物を精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２１０Ｆ：メチル｛［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝アセテート
実施例２１０Ｅ（７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を漸増的に加えることにより、ｐＨをおよそ８に調整した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（４．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．５１ － ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２１０Ｇ：５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２１０Ｆ（４．６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を含む室温のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、４ｇの活性化４Å分子ふるい及びナトリウムメタノレートを含むメタノール（３．６２ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した。６０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えて反応物をクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２１０Ｈ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２１０Ｇ、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）を加えた後、３－メチルブタン－１，３－ジオール（０．１６８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を含む脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５４ｍＬ）を加えた。このバイアルを８０℃まで加熱した。２時間後、バイアルを環境温度まで冷却したら、３－ヒドロキシ－３－メチルブチル４－メチルベンゼンスルホネート（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン副生成物を所望の生成物に変換した。この混合物を環境温度で６０時間攪拌し、次いでこの反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０８６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１０Ｉ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２１０Ｈの生成物（０．０７９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０６１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．８０ｍＬ）を投入した。このバイアルを窒素でパージし、次いで１０％パラジウム炭素（０．０１７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、６０℃まで加熱した。２時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、メタノールを用いて反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０３２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１．０ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋．
実施例２１０Ｊ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．０３９ｇ、０．０５５５ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を、実施例２１０Ｉの生成物（０．０３９３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（４ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（５日間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎＭで観察しながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（２．２ｍｇ、５．２μｍｏｌ、５．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２１１：５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１０）
実施例２１１Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２１０Ｇ、０．２５０ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．５２５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。次に、水（０．０５８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．７ｍＬ）の脱気した混合物を加えた。このバイアルを８０℃まで加熱した。４時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（４×３０ｍＬ）で洗浄した。塩化アンモニウム洗浄液を合わせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ブライン／１Ｍ塩酸（４：１ｖ／ｖ）（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．１５９ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１１Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２１１Ａの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で攪拌した。１４時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。塩化アンモニウム洗浄液を合わせ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン／１Ｍ塩酸（４：１ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０８４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５ － ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４１ － ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１１Ｃ：５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２１１Ｂの生成物（０．０７４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０６１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．８１ｍＬ）を投入した。このバイアルを窒素でパージし、次いで１０％パラジウム炭素（０．０１７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、５０℃まで加熱した。１．５時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、メタノールを用いて反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ － ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ － ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１１Ｄ：５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．０４４ｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を、実施例２１１Ｃの生成物（０．０４４３ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（４．８ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（４日間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎＭで観察しながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、７．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．１， ４．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ （ｔｔｔ， Ｊ ＝ ８．０， ６．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４８ － ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１８ － ０．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２１２：５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１１）
実施例２１２Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２１０Ｇ、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（０．００９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロブタン－１－アミン塩酸塩（０．０９４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．４２０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）を加え、バイアルを８０℃まで加熱した。２２時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０８８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．６， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１２Ｂ：５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
実施例２１２Ａの生成物（０．０８５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０７６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．７ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。１時間後、フラスコを－７８℃まで再冷却した。反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。この混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した後に減圧下で濃縮した。この残留物をエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させ、逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）グラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１２Ｃ：５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．０４１６ｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を、実施例２１２Ｂの生成物（０．０４１６ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（４ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（５日間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎＭで観察しながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（７．５ｍｇ、０．０１８ｍｏｌ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１３：５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１２）
実施例２１３Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２１１Ａの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（０．０８６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で攪拌した。１４時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。塩化アンモニウム洗浄液を合わせ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン／１Ｍ塩酸（４：１ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０７７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１３Ｂ：５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２１３Ａの生成物（０．０５６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０４３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．５７ｍＬ）を投入した。このバイアルを窒素でパージし、次いで１０％パラジウム炭素（０．０１２ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、５０℃まで加熱した。１．５時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、メタノールを用いて反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０３９ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１３Ｃ：５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、固体の１０％パラジウム炭素（０．０７４ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を、実施例２１３Ｂの生成物（０．０７４２ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（６ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（５日間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎＭで観察しながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（１５．０ｍｇ、０．３５０ｍｏｌ、２３．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５７．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２１４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１３）
実施例２１４Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２１０Ｇ、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。３－メチルブタン－１－アミン（０．０５６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．６ｍＬ）を加え、バイアルを８０℃まで加熱した。２時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１３７ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、７３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１４Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
実施例２１４Ａの生成物（０．１２９ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０９８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２．２ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。１時間後、フラスコを－７８℃まで再冷却した。反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。この混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した後に減圧下で濃縮した。この残留物をエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させ、逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｐ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１４Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．０６７４ｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を、実施例２１４Ｂの生成物（０．０６７４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（７ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（５日間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎＭで観察しながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（１５．３ｍｇ、０．０４００ｍｏｌ、２２．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ８．１， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１５：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１４）
実施例２１５Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２１１Ａの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－メチルブタン（０．０７５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を環境温度で攪拌した。１４時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。塩化アンモニウム洗浄液を合わせ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン／１Ｍ塩酸（４：１ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０９２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄｐ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１５Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２１５Ａの生成物（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０７２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．９６ｍＬ）を投入した。このバイアルを窒素でパージし、次いで１０％パラジウム炭素（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、５０℃まで加熱した。１．５時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、メタノールを用いて反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０５４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄｐ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１５Ｃ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．０９１２ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を、実施例２１５Ｂの生成物（０．０９１２ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（９．５ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（４日間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎＭで観察しながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（１６．７ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ、１７．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．６， ６．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．１ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８５ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２１６：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１５）
実施例２１６Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２１０Ｇ、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。４－アミノ－２－メチルブタン－２－オール（０．０６７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．６ｍＬ）を加え、バイアルを８０℃まで加熱した。２時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０９８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１６Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２１６Ａの生成物（０．０９２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０７２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．９５ｍＬ）を投入した。このバイアルを窒素でパージし、次いで１０％パラジウム炭素（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、５０℃まで加熱した。２時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、メタノールを用いて反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０７２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１６Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．０６２４ｇ、０．０８８９ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を、実施例２１６Ｂの生成物（０．０６２４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（４．９ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（５日間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎＭで観察しながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（１９．２ｍｇ、０．０４８０ｍｏｌ、３９．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１７：ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバメート（化合物３１６）
実施例２１７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛［７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバメート
バイアルに、実施例２１１Ａの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロエチル）カルバメート（０．２２３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．２６４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．９９ｍＬ）を加えた。このバイアルを５０℃まで加熱した。５時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この反応混合物を０．５Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。塩化アンモニウム洗浄液を合わせ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン／１Ｍ塩酸（４：１ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．１１１ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、７９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
実施例２１７Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバメート
バイアルに、実施例２１７Ａの生成物（０．１０８ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０７３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．９６ｍＬ）を投入した。このバイアルを窒素でパージし、次いで１０％パラジウム炭素（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、５０℃まで加熱した。１時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、メタノールを用いて反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．０８１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋．
実施例２１７Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバメートアンモニウム塩
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．１６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を、実施例２１７Ｂの生成物（０．０７７２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（２ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（４日間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎＭで観察しながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（３４．８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、４３．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １８．３， １７．２， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５８ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２１８：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１７）
実施例２１８Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２１０Ｇ、０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－［１，１′－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１１０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。次に、メタノール（０．０３９ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を含む脱気したジメチルアセトアミド溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。このバイアルを６０℃まで加熱した。１４時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１８Ｂ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２１８Ａの生成物（０．０８３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０８５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１．９ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。１時間後、フラスコを－７８℃まで再冷却した。反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。この混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した後に減圧下で濃縮した。この残留物をエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させ、逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２５．０ （Ｍ－Ｈ）－．
実施例２１８Ｃ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．０５８２ｇ、０．０８２９ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を、実施例２１８Ｂの生成物（０．０５８２ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（７．１ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（４日間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎＭで観察しながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物を対応するアンモニウム塩として得た（２４．３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、３９．２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２１９：５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１８）
実施例２１９Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２１０Ｇ、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。シクロプロピルメタンアミン（０．０４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．６ｍＬ）を加え、バイアルを８０℃まで加熱した。２時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１４９ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、８１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ － １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．５８ － ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ － ０．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１９Ｂ：５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２１９Ａの生成物（０．１４２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．１１１ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２．５ｍＬ）を含むフラスコを、窒素の雰囲気下で攪拌しながら－７８℃まで冷却した。次に、トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷水浴と交換した。１時間後、フラスコを－７８℃まで再冷却した。反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。この混合物を環境温度まで自然昇温させ、１５分間攪拌した後に減圧下で濃縮した。この残留物をエタノール（２×５ｍＬ）と共に同時蒸発させ、逆相クロマトグラフィー［１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０９３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ － ０．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１９Ｃ：５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、１０％パラジウム炭素（０．０６７４ｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を、実施例２１９Ｂの生成物（０．０６７４ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（５．６ｍＬ）に加えた。反応器を窒素でパージしてから、水素取り込みが完了するまで（５日間）、水素下（１２０ｐｓｉ）、２５℃で攪拌した。反応器を窒素でパージし、固体をメタノールで洗浄しながら粗反応混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、２０６ｎＭで観察しながら１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（２４．８ｍｇ、０．０６７ｍｏｌ、４７．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６３ － ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２０：５－［６－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１９）
実施例２１７の生成物（１１．６ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン懸濁液（０．４５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．０９０ｍＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を２分間超音波処理し、次いで攪拌を続けた。２時間後、反応混合物を２分間超音波処理し、次いでメタノール（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を濃縮し、残留物を１：１のメタノール／アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮して粉末を得た。この固体を５０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（５．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、６７．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １９．８， ７．０， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２１：５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２０）
実施例２２１Ａ：エチル２－（３，５－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセテート
実施例１２７Ｂの生成物（４５０ｍｇ、２．４７０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６０９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、塩化２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ－Ｃｌ，０．６５７ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を２０℃、Ｎ２下で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して標題化合物（６３０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２１Ｂ：２－（３，５－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノール
この標題化合物は、実施例１２７Ｄについて記載した手順を使用して、実施例２２１Ａの生成物から９８％の収率で調製した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２１Ｃ：２－（３，５－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアルデヒド
この標題化合物は、実施例１２７Ｅについて記載した手順を使用して、実施例２２１Ｂの生成物から５５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ －０．１０ － ０．０２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８０ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ － ５．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２２１Ｄ：５－｛６－（ベンジルオキシ）－２－［２－（３，５－ジメチル－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
この標題化合物は、実施例１２７Ｑについて記載した手順を使用して、実施例２２１Ｃの生成物から５３．２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ －０．０５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７３ － ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．１６ － １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７７ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２２１Ｅ：５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
この標題化合物は、実施例１２７Ｒについて記載した手順を使用して、実施例２２１Ｄの生成物から２５．４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４９ － ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．８２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５８ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２２２：Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（化合物３２１）
実施例２２２Ａ：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ａについて記載した手順を使用して、シクロヘキシルメタンアミンから調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２２Ｂ：Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
この標題化合物は、実施例１５９Ｂについて記載した手順を使用して、上記実施例２２２Ａから３３％の収率（２ステップ）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２３：Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド（化合物３２２）
実施例２２３Ａ：５－［７－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．２ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、実施例６７Ｆ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、酢酸アンモニウム（１．８ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０４７ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで希釈し、５０ｍＬ／分の流速でアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエント（０～１分間１０％Ａ、１～２０分間線形グラジエント１０～９０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（８５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、３３．１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５１ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２３Ｂ：Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド
実施例２２３Ａの生成物（４３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５３．７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を含む２３℃のテトラヒドロフラン－ジクロロメタン懸濁液（２：１比、１ｍＬ）に、無水酢酸（２１．６５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を２３℃で加えて溶液を得た。この混合物を２３℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。この残留物を、１～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た（４６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、７９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ９Ｈ）．
実施例２２３Ｃ：Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド
実施例２２３Ｂの上記生成物、Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド、トリエチルアミン（７３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）の混合物を含むテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を、水素（８０ｐｓｉ）下、室温で２．５時間攪拌した。粗反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濃縮した。この残留物を、１～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８２％収率）をトリエチルアミン塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．８５ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
上記で得られたトリエチルアミン塩生成物の一定分量（２５ｍｇ）を、５０ｍＬ／分の流速でアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエント（０～１分間５％Ａ、１～２０分間線形グラジエント１０～５０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（１５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３５６．４ ［Ｍ－Ｈ］－ ．
実施例２２４：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２３）
実施例２２４Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４－メチルペンタ－１－イン－１－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
２０ｍＬの圧力解放バイアルに、実施例１Ｇの生成物（０．５００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、排気し、窒素を再充填した。その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、及び４－メチル－１－ペンチン（０．２５３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを排気し、窒素を５回再充填し、次いで６０℃まで加熱した。２６時間後、バイアルを環境温度まで冷却した。追加の［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを排気し、窒素を３回再充填してから、さらに４－メチル－１－ペンチン（０．２５３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを再度６０℃まで加熱した。４１時間後、バイアルを環境温度まで冷却し、反応物を１Ｍ硫酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン／１Ｍ塩酸（４：１ｖ／ｖ）（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を珪藻土（２ｇ）上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー［１００ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．２２３ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４６５．０ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２２４Ｂ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシドアンモニウム塩
１０％水酸化パラジウム炭素（０．４４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器に、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４－メチルペンタ－１－イン－１－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩（０．２２３ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３５℃で２０時間、５６ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を珪藻土（２ｇ）上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー［１００ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０～１００％メタノール／水（ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した）のグラジエント］の使用により精製して、標題化合物（０．０９８７ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， １１．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例２２５：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２４）
実施例２２５Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－｛［（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５４Ａの生成物（名目上０．３１５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び（Ｓ）－５－（ブロモメチル）ピロリジン－２－オン（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．４当量）のアセトニトリル懸濁液（１．００ｍＬ、約０．３Ｍ）を、１ドラムバイアルに密封した。この密封した反応容器を、７０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を２０時間７０℃で攪拌した。生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した生成物混合物を、塩酸水溶液（３Ｍ、５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１５ｍＬ）の攪拌混合物に注意深く注ぎ入れた。この混合物を１０分間２３℃で攪拌した。次いでこの混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮した。得られた固体残留物をメタノール（５×６ｍＬ）で粉砕した。上清を合わせ、珪藻土のプラグ（０．５ｃｍ×１．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×３ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例２２５Ｂ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
パラジウム炭素（１０重量％、１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、実施例２２５Ａの生成物（名目上０．３１５ｍｍｏｌ、１当量）、及びギ酸アンモニウム（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）のエタノール懸濁液（４．０ｍＬ）を、３時間２３℃で攪拌した。この反応容器を、５０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を２時間５０℃で攪拌した。反応混合物を２３℃まで冷却した。追加のパラジウム炭素（１０重量％、１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びギ酸アンモニウム（７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３．６当量）を加えた。この反応容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を２時間６０℃で攪拌した。次いで、生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を珪藻土のプラグ（０．５ｃｍ×１．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、５～１００％メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４２％収率、３ステップ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９７ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．７４ ｂｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２６：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２５）
実施例２２６Ａ：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－４－エノエート
ヨードメタン（１４．５ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、炭酸カリウム（３２．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ、２．０当量）及び（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃のアセトン懸濁液（４６５ｍＬ、０．２５Ｍ）に加えた。反応混合物を２４時間２３℃で攪拌した。追加のヨードメタン（１４．５ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を２３℃で加えた。反応混合物を３日間２３℃で攪拌した。生成物混合物を部分的に濃縮した。得られた残留物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３７ （１％ 酢酸－２０％ 酢酸エチル－ヘプタン， ニンヒドリン）．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７３ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２２６Ｂ：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルヘプタ－４－エノエート
セプタムキャップ付き還流凝縮器を装備した５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、（１，３－ビス－（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（２８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４．５ｍｏｌ％）及び実施例２２６Ａの生成物（２．２９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を、真空（約５秒）とその後の窒素バックフィル（×２）に繰り返し供することによって脱酸素した。反応容器を短時間開封し、液体の３－メチル－１－ブテン（約１５．０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ、１３．５当量）を加えた。反応容器を還流凝縮器（窒素下）で密封し、この密封容器を、５０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を２０時間５０℃で攪拌した。次いで、生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した生成物混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンで初期溶出、１０％［ｖ／ｖ］酢酸エチル－ヘプタンにグレーディング、１ステップ）によって精製すると、標題化合物（＜１．９８ｇ、＜７３％収率）がもたらされた。ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２０ （１０％ 酢酸エチル－ヘプタン， パラ－アニスアルデヒド）． ）． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２２６Ｃ：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルヘプタノエート
実施例２２６Ｂの生成物（名目上１．９１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）及びパラジウム炭素（１０重量％、５３３．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７．１ｍｏｌ％）のテトラヒドロフラン懸濁液（１４．０ｍＬ）を、密封した１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、２３℃で、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で２０時間勢いよく攪拌した。生成物混合物をメタノール（１５ｍＬ）で希釈し、珪藻土のプラグ（２．０ｃｍ×４．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×５ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２４ （１０％ 酢酸エチル－ヘプタン， パラ－アニスアルデヒド）． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．０２ － ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２２６Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－６－メチルヘプタン－２－イル）カルバメート
水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、７．０４ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、実施例２２６Ｃの生成物（名目上７．０４ｍｍｏｌ、１当量）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ、０．１４Ｍ）に加えた。反応混合物を２０時間にわたって２３℃まで温めた。次いでこの生成物混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及び酢酸エチル（６０ｍＬ）により２３℃で順次希釈した。得られた二相性混合物を３０分間攪拌した。次いでこの混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層を酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル－ヘプタンで溶出）によって精製すると、標題化合物（９８３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、５７％収率、４ステップ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｂｓ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）．
実施例２２６Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（４－メチルペンチル）－２－オキソ－１，２λ４，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
塩化チオニルのジクロロメタン溶液（２．０Ｍ、２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、１．１当量）を、イミダゾール（９８９．３ｍｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、４．０当量）及びトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ、２．４当量）を含む－４０℃のジクロロメタン溶液（３０．０ｍＬ）に滴加した。反応混合物を１０分間－４０℃で攪拌した。実施例２２６Ｄの生成物（８９１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（６．０ｍＬ、全体で０．１Ｍ）を、シリンジポンプにより、３０分間にわたって－４０℃で滴加した。反応混合物を２日間にわたって２３℃まで自然昇温させた。生成物混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘプタンで溶出）によって精製すると、標題化合物（５９９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、５７％収率）がもたらされた。ＴＬＣ Ｒｆ＝ ０．６８ （２５％ 酢酸エチル－ヘプタン， モリブデン酸セリウムアンモニウム）． １ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．８１ － ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５， １．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ － ０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０９ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例２２６Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－メチルペンチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％）及び過ヨウ素酸ナトリウム（６５９．０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、実施例２２６Ｅの生成物（５９９．０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃の２０％水－アセトニトリル混合溶液（ｖ／ｖ、７ｍＬ、０．２９Ｍ）に連続して加えた。反応混合物を１０分間２３℃で攪拌した。次いでこの生成物混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を珪藻土のプラグ（５．０ｃｍ×３．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせた。合わせた濾液を分液漏斗に移し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。洗浄した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥した溶液を珪藻土のプラグ（５．０ｃｍ×３．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物をエーテル（３ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルのプラグ（０．５ｃｍ×３．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをエーテル（３×２ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮すると、標題化合物（５８４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、９２％収率）がもたらされた。ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４３ （２０％ 酢酸エチル－ヘプタン， モリブデン酸セリウムアンモニウム）． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．９， ０．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３２ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例２２６Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］－６－メチルヘプタン－２－イル｝カルバメート
ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．９１Ｍ、２．０８ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、２．１当量）を、ジイソプロピルアミン（０．５９ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ、２．２当量）を含む－７８℃のテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ）に加えた。反応混合物を１０分間－７８℃で攪拌した。実施例１２Ｃの生成物（７７７．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０５当量）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を、シリンジポンプにより、２０分間にわたって－７８℃で滴加した。反応混合物を３０分間－７８℃で攪拌した。実施例２２６Ｆの生成物（５８０．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ；全体で０．１４Ｍ）を、２０分間にわたって－７８℃で滴加した。反応混合物を３０分間－７８℃で攪拌した。塩酸水溶液（３Ｍ、３．１４ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ、５．０当量）を－７８℃で加えた。得られた混合物を３０分間にわたって２３℃まで温めた。この生成物混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた二相性混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２６Ｈ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－メチルヘプチル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
ブロモ酢酸メチル（０．１８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、実施例２２６Ｇの生成物（名目上１．８９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（７８２ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びヨウ化カリウム（１５７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．５当量）を含む２３℃のアセトン懸濁液（９．５ｍＬ、０．２Ｍ）に加えた。反応混合物を６５時間２３℃で攪拌した。生成物混合物を窒素流下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。珪藻土（約５ｇ）を溶液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～６０％酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（９４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７２％収率、２ステップ）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５９１ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］＋．
実施例２２６Ｉ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－メチルヘプチル｝－４－エテニル－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
セプタム密封スクリューキャップを装備した２０ｍＬのシンチレーションバイアル内の、炭酸セシウム（８９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３６６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（４８．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）、及び実施例２２６Ｈの生成物（９４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）の２０％水－ジオキサン懸濁液（ｖ／ｖ、１１．０ｍＬ、０．１５Ｍ）。密封した反応混合物を、真空（約５秒）とその後の窒素バックフィル（×３）に繰り返し供することによって脱酸素した。この反応容器を、８０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１．５時間８０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を１００℃まで加熱した。反応混合物を３時間１００℃で攪拌した。次いで、生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した生成物混合物を珪藻土のプラグ（３．０ｃｍ×１．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。珪藻土（約５ｇ）を溶液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～６０％［ｖ／ｖ］酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製した。得られた標題化合物（６２３ｍｇ、＜７１％収率）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３８ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
実施例２２６Ｊ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－メチルヘプチル｝－２－フルオロ－４－ホルミルフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド水溶液（５０％ｗ／ｖ、０．６９ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、オスミウム酸カリウム二水和物（１４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ％）及び実施例２２６Ｉの生成物（６２３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）を２５％水－テトラヒドロフラン混合物（ｖ／ｖ、１０ｍＬ、約０．１Ｍ）に含む２３℃の懸濁液に加えた。反応混合物を１８時間２３℃で攪拌した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２０９ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に２３℃で加えた。反応混合物を６時間２３℃で攪拌した。追加のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．８９当量）を一度に２３℃で加えた。反応混合物を３０分間２３℃で攪拌した。次いでこの生成物混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を１５分間２３℃で攪拌した。次いで、得られた二相性混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
実施例２２６Ｋ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－６－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３－（４－メチルペンチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
トリエチルシラン（０．８６ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、５．５当量）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．６２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を、実施例２２６Ｊの生成物（名目上０．９８ｍｍｏｌ、１当量）を含む－７８℃のジクロロメタン溶液（１０．０ｍＬ）に順に滴加した。反応混合物を４５分間－７８℃で攪拌した。次いでこの生成物混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を攪拌しながら１時間にわたって２３℃まで温めた。次いで、得られた二相性混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。珪藻土（約５ｇ）を溶液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～２５％［ｖ／ｖ］酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製した。生成物を含む画分を収集し、濃縮した。得られた標題化合物（＜４００ｍｇ、２ステップで＜６６％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２５ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］＋．
実施例２２６Ｌ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－６－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－３－（４－メチルペンチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
圧力放出セプタムスクリューキャップを備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて、窒素下で２３℃にて、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５％ｗ／ｖ、０．３５ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、２．５当量）を、実施例２２６Ｋの生成物（約４００ｍｇ、約０．６４ｍｍｏｌ、１当量）の無水メタノール溶液（３．２ｍＬ、０．２Ｍ）に加えた。密封した反応混合物を、真空（約５秒）とその後の窒素バックフィル（×３）に供した。この密封した反応混合物を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１０分間６０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を２３℃まで冷却した。塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、０．８０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ、５当量）を、冷却した２３℃の反応混合物に加えた。反応混合物を１０分間２３℃で攪拌した。生成物混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次希釈した。次いで、得られた二相性混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２６Ｍ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－６－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－３－（４－メチルペンチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
アリルアルコール（０．０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、クロロスルホニルイソシアネート（０．０６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む０℃のジクロロメタン溶液（３．２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を１時間０℃で攪拌した。実施例２２６Ｌの生成物（名目上０．６４ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）のジクロロメタン溶液（３．２０ｍＬ、全体で０．１Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を２時間０℃で攪拌した。生成物混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた二相性混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ７０９ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例２２６Ｎ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３－（４－メチルペンチル）－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、３．８４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、実施例２２６Ｍの生成物（名目上０．６４ｍｍｏｌ、１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の無水メタノール懸濁液（２．０ｍＬ、０．３２Ｍ）に、窒素下、２３℃で加えた。反応容器（セプタム付きスクリューキャップを備えた２０ｍＬの圧力放出バイアル）を密封した。密封した反応混合物を、真空（約５秒）とその後の窒素バックフィル（×３）に繰り返し供することによって脱酸素した。この反応容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１０分間６０℃で攪拌し、次いでこの反応混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を塩酸水溶液（３．０Ｍ、２．５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。珪藻土（約７ｇ）を濾液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％アセトニトリル－酢酸エチルのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（２８４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、７７％収率）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５９３ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例２２６Ｏ：５－［（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、７．００ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ、１４．２当量）を、実施例２２６Ｎの生成物（名目上０．４９３ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む－７８℃のジクロロメタン溶液にゆっくりと加えた。冷却浴を直ちに外し、別個の０℃の冷却浴と交換した。反応混合物を１時間にわたって０℃まで温めた。反応混合物を－７８℃まで冷却した。追加の三塩化ホウ素を含むジクロロメタン（１．０Ｍ、５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、１０．１当量）を－７８℃でゆっくりと加えた。冷却浴を直ちに外し、別個の０℃の冷却浴と交換した。反応混合物を３０分間にわたって０℃まで温めた。生成物混合物を－７８℃まで冷却した。この混合物を－７８℃のエタノール（５．０ｍＬ）でゆっくりと希釈した。希釈した混合物を濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２６Ｐ：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
実施例２２６Ｏの生成物（名目上０．４９３ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウム炭素（１０重量％、５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びギ酸アンモニウム（１５５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、５．０当量）のエタノール懸濁液（５．００ｍＬ、約０．１Ｍ）を、セプタム付きスクリューキャップを備えた２０ｍＬの圧力放出バイアルに密封した。この密封した反応容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を４時間６０℃で攪拌した。生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した生成物混合物を珪藻土のプラグ（０．５ｃｍ×１．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×３ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、５～１００％メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出）によって精製すると、回収された出発物質（１８．５ｍｇ、８％）及び標題化合物（５．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、３％収率、２ステップ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５２ （ｍ ，２Ｈ）， １．４６ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ － ０．８６ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
生物学的アッセイ
略語
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＴＴ：ジチオスレイトール、ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、ＥＧＴＡ：エチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四酢酸、ＦＢＳ：ウシ胎児血清、ＨＥＰＥＳ：４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸、ＩＦＮγ：インターフェロンガンマ、ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水、ＰＥ標識：フィコエリトリン標識、ＲＰＭＩ １６４０：Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １６４０培地、Ｓ－ＭＥＭ：最小必須培地イーグルスピナー改変、ＴＮＦα：腫瘍壊死因子アルファ、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）２０：ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート。
実施例２２７：ＰＴＰＮ２阻害物質の力価を決定するために使用した移動度シフトアッセイ
インビトロ酵素反応において、インハウスのＨｉｓタグ付きＰＴＰＮ２（ＴＣ４５）タンパク質（配列番号１）を使用して、化合物の活性を決定した。活性を決定するために使用した酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを使用した移動度シフトアッセイであった。酵素反応はアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）において行った。異なる濃度（１２ポイント、１：３希釈）でＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを使用して、化合物を白色３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６００８２８９）プレート上に分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に１０分間室温でインキュベートした。次いで、基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２）（配列番号２）を２μＭでプレートに加え、さらに１０分間室温でインキュベートした。最後に、クエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）をプレートに加えてから、これをＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）で読み取って、変換％（リン酸化基質がＰＴＰＮ２によって脱リン酸化された量）を測定した。各プレートは１００％対照（阻害物質：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％対照（ＤＭＳＯ）を有しており、これらを使用して阻害％を計算した。次いでこの阻害％を使用してＩＣ５０値を計算した。
実施例２２８：ＰＴＰＮ１阻害物質の力価を決定するために使用した移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）
インビトロ酵素反応において、インハウスのＨｉｓタグ付き完全長ＰＴＰＮ１タンパク質（配列番号３）を使用して、化合物の活性を決定した。活性を決定するために使用する酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを使用した移動度シフトアッセイである。酵素反応はアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）において行った。異なる濃度（１２ポイント、１：３希釈）でＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ（登録商標）リキッドハンドラーを使用して、化合物を白色３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６００８２８９）プレート上に分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に１０分間室温でインキュベートした。次いで、基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２）（配列番号２）を２μＭでプレートに加え、さらに１０分間室温でインキュベートした。最後に、クエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）をプレートに加えてから、これをＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）で読み取って、変換％（リン酸化基質がＰＴＰＮ１によって脱リン酸化された量）を測定した。各プレートは１００％対照（阻害物質：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％対照（ＤＭＳＯ）を有しており、これらを使用して阻害％を計算した。次いでこの阻害％を使用してＩＣ５０値を計算した。
以下の表２に、本開示の例示的な化合物に関するＰＴＰＮ２ ＭＳＡアッセイ及びＰＴＰＮ１ ＭＳＡアッセイを使用して得られたＩＣ５０データを要約する。この表において、「Ａ」は１ｎＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｂ」は１ｎＭ～１０ｎＭのＩＣ５０を表し、「Ｃ」は１０ｎＭ超～１００ｎＭのＩＣ５０を表し、「Ｄ」は１００ｎＭ超のＩＣ５０を表す。
（表２）ＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）における本開示の例示的な化合物のＩＣ５０値
Figure 2022522526000089
Figure 2022522526000090
Figure 2022522526000091
Figure 2022522526000092
Figure 2022522526000093
Figure 2022522526000094
Figure 2022522526000095
実施例２２９：Ｂ１６Ｆ１０ ＩＦＮγ誘導性細胞成長阻害アッセイ
Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ－６４７５、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、３８４ウェル透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３７６５、Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）において１ウェル当たり５００細胞の密度で、２５μＬ総体積のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ６４２９及びＳｉｇｍａカタログ番号Ｆ４１３５、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に播種した。細胞は一晩３７℃＋５％ＣＯ２で接着させた。翌日、１２．５μＬのマウスＩＦＮγ（ＲＤ ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号４８５－ＭＩ／ＣＦ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）をプレートの半分（カラム１３～２４）に２ｎｇ／ｍＬの濃度で加え、ＩＦＮγの最終アッセイ濃度を０．５ｎｇ／ｍＬとした。プレートの残部（カラム１～１２）には培地のみ（１２．５μＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）を加えた。次に、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ２６５０）に１００ｍＭで再懸濁した化合物を、ＤＭＳＯの範囲が１００ｍＭ～０．００１ｍＭの半対数希釈で希釈し、ＤＭＳＯのみの対照を含めた。化合物／ＤＭＳＯ希釈物をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ中で１：２５０にさらに希釈し、これらの希釈物１２．５μＬを、両方の処置群（ＩＦＮγあり及びなし）の細胞に三連で加えた。最終化合物濃度は１００μＭ～０．００１μＭの範囲であり、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。周縁効果を最小限に抑えるため、化合物はプレート外周部のウェル２列を避けて内側の２４０ウェルのみに投与した。最後に、３７℃＋５％ＣＯ２インキュベータ内に維持したＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）Ｓ３ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ－Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）にプレートをロードし、２時間平衡化させ、５日間にわたって６時間毎に画像化した。ＩＦＮγの存在下及び非存在下における化合物希釈物の時間に対するコンフルエンスを測定した。成長阻害値は、「ＤＭＳＯ／ＩＦＮγなし」対照が＞９５％のコンフルエンスに達したときに得られた。これらの時点において、すべての化合物用量レベルにおける各化合物の成長阻害率を「ＤＭＳＯ／ＩＦＮγあり」対照に比して計算し、これを使用してＩＣ５０を決定した。
腫瘍成長を阻害するための新規戦略の探索は、腫瘍学の新薬開発において盛んに研究されている分野である。特定の種類のがん、とりわけ黒色腫の成長は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞のような免疫系細胞によって産生されるサイトカインであるＩＦＮγによって抑制され得る。ＩＦＮγシグナリングの消失は腫瘍成長を促進する。対照的に、ＩＦＮγシグナリングの増強は、腫瘍成長阻害を増進する。ＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１は、ＪＡＫ及びＳＴＡＴタンパク質の脱リン酸化によるＩＦＮ□シグナリングなどのサイトカインシグナリングの負の制御因子であるため、強力な化合物は、ＩＦＮγの存在下で腫瘍成長抑止を促進するはずである。
本開示の化合物は、ＩＦＮγの存在下でＢ１６Ｆ１０黒色腫成長阻害を増進する。重要なことに、腫瘍成長阻害はＩＦＮγの非存在下では観察されない。これは、化合物のオンターゲット機構を示している。
以下の表３に、本開示の例示的な化合物のＢ１６Ｆ１０ ＩＦＮγ誘導性細胞成長阻害ＩＣ５０値を要約する。この表において、「Ａ」は１μＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｂ」は１μＭ～１０μＭのＩＣ５０を表し、「Ｃ」は１０μＭ超～１００μＭのＩＣ５０を表し、「Ｄ」は１００μＭ超のＩＣ５０を表す。
（表３）Ｂ１６Ｆ１０ ＩＦＮγ誘導性細胞成長阻害（ＧＩ）アッセイにおける本開示の例示的な化合物のＩＣ５０値
Figure 2022522526000096
Figure 2022522526000097
Figure 2022522526000098
実施例２３０：ヒト全血ｐＳＴＡＴ１近位薬力（ＰＤ）アッセイ
ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃの社内献血プログラムを通じ、ＡｂｂＶｉｅの労働安全衛生プロトコールに従ってヒト血液試料を取得した。ヘパリンナトリウムを被覆したバキュテナー管に静脈穿刺によって血液を採取し、実験開始前に長くとも１時間にわたって室温に保った。漸増濃度の化合物の１０倍希釈標準溶液１０μＬを含む９６ウェルプレートの個々のウェルにヒト血液試料（９０μＬ）を加えて、０．０２５μＭ～５００μＭの範囲の最終濃度とし、３時間３７℃でインキュベートした。次いで、ＳＴＡＴ１リン酸化を誘導するために、試料を組換えヒトＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２８５－ＩＦ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ；１００ｎＭ最終濃度）で２０分間処理し、３μＬ／ウェルのＢＶ４２１標識抗ＣＤ１４表面抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、カタログ番号３０１８３０）を４５分間加えた後に固定し、ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘバッファー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ、カタログ番号５５８０４９）を用いて赤血球溶解を行った。その後、ＢＤ Ｐｅｒｍ ＩＩＩバッファー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ、カタログ番号５５８０５０）を加えて氷上で細胞の透過処理を行い、使用まで－８０℃で保管した。染色前に０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳで細胞を洗浄した。最適化した濃度のＢＵＶ３９５標識抗ＣＤ４５抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ、カタログ番号５６３７９２）及びＰＥ標識抗ホスホ－ＳＴＡＴ１抗体（ｐＹ７０１；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号１２－９００８－４２）を細胞懸濁液に加え、２時間インキュベートした。０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳで細胞を洗浄し、ＢＤ ＦＡＣＳＤｉｖａ（商標）ソフトウェアを使用してＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ２０フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により分析した。データはＦｌｏｗＪｏ Ｖ１０分析ソフトウェア（Ｆｌｏｗ Ｊｏ ＬＬＣ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を使用して分析した。ＳＴＡＴリン酸化量についてはＣＤ１４＋単球におけるｐＳＴＡＴ１の平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって測定した。４パラメータロジスティック非線形回帰モデルを使用して化合物の用量－応答曲線を決定し、ここから半数有効濃度（ＥＣ５０）を計算した。すべての統計分析でＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた。
タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１は、いくつかの細胞経路、とりわけＪＡＫ／ＳＴＡＴ媒介性サイトカインシグナリング（例えばＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＩＬ２）の負の制御因子である。ＰＴＰＮ２／Ｎ１の阻害は、ＳＴＡＴタンパク質の脱リン酸化を遅延させることにより、ＳＴＡＴリン酸化を高めると期待されている。ヒト全血における近位のトランスレーショナルな薬力学的マーカーとして、直接的なＰＴＰＮ２／Ｎ１標的であるＳＴＡＴ１のリン酸化を測定することにより、ＩＦＮγシグナリングに対する化合物の影響を評価した。全血に含まれる細胞は、生理学的に密接に関連する設定を提供すると共に、小分子タンパク質の結合特性及びその標的に対する作用に利用可能な遊離薬物の量の評価を容易にする。活性化合物を添加したヒト全血では、ＩＦＮγでの刺激後にＳＴＡＴ１リン酸化の用量依存的増強が観察された。本開示の化合物は、ＳＴＡＴ１のＩＦＮγ誘導性リン酸化を増進する。以下の表４に、本開示の例示的な化合物のｐＳＴＡＴ ＥＣ５０値を要約する。
タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１は、いくつかの細胞経路、とりわけＪＡＫ／ＳＴＡＴ媒介性サイトカインシグナリング（例えばＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＩＬ２）の負の制御因子である。ＰＴＰＮ２／Ｎ１の阻害は、ＳＴＡＴタンパク質の脱リン酸化を遅延させることにより、ＳＴＡＴリン酸化を高めると期待されている。ヒト全血における近位のトランスレーショナルな薬力学的マーカーとして、直接的なＰＴＰＮ２／Ｎ１標的であるＳＴＡＴ１のリン酸化を測定することにより、ＩＦＮγシグナリングに対する化合物の影響を評価した。全血に含まれる細胞は、生理学的に密接に関連する設定を提供すると共に、小分子タンパク質の結合特性及びその標的に対する作用に利用可能な遊離薬物の量の評価を容易にする。活性化合物を添加したヒト全血では、ＩＦＮγでの刺激後にＳＴＡＴ１リン酸化の用量依存的増強が観察された。本開示の化合物は、ＳＴＡＴ１のＩＦＮγ誘導性リン酸化を増進する。以下の表４に、本開示の例示的な化合物のｐＳＴＡＴ ＥＣ５０値を要約する。
（表４）Ｂ１６Ｆ１０成長阻害アッセイにおける選択された化合物のＩＣ５０値とヒト全血ＩＦＮγ誘導性ＳＴＡＴ１リン酸化におけるＥＣ５０値の比較
Figure 2022522526000099
実施例２３１：Ｔ細胞機能アッセイ
ＭＡＣＳ汎Ｔ細胞単離キットＩＩ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡ）を製造業者の説明書に従って使用し、汎Ｔ細胞をＣ５７ＢＬ６脾細胞から単離した。単離したＴ細胞（９６ウェル平底プレートにて２００，０００細胞／ウェル）を、１０％のＦＢＳ、５０ｎＭの２－メルカプトエタノール、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ １６４０中で培養し、０．３μＭの化合物またはＤＭＳＯと共に二連でインキュベートした。１時間後、マウスＴ細胞アクチベータＣＤ３／ＣＤ２８ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を１：５のビーズ対細胞比で加えて、Ｔ細胞を３日間刺激した。Ｔ細胞を、化合物ありまたはなしで、Ｔ細胞アクチベータビーズの非存在下でインキュベートして、化合物がＴ細胞を非特異的に刺激するかどうかを評価した。３日間の刺激の後、上清を収集し、ＭＳＤ Ｖ－ｐｌｅｘアッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を使用して上清中のＩＦＮγ及びＴＮＦαを評価した。
Ｔ細胞活性化、最も重要なことにはＴ細胞機能の増加は、腫瘍免疫を促進するための新規の免疫腫瘍学アプローチの主な戦略である。初代Ｔ細胞を使用したインビトロアッセイは、Ｔ細胞の活性化及び機能に対する化合物の影響を評価するために一般的に使用されている。
腫瘍免疫にとって重要なＴ細胞機能の測定値は、ＩＦＮγ及びＴＮＦαのような炎症促進性抗腫瘍発生性サイトカインの産生である。これは、インビトロで刺激されたＴ細胞の上清中のサイトカインの検出によって評価することができる。免疫刺激性化合物は、ＩＦＮγ及びＴＮＦαの産生を増加させると期待される。本開示の化合物は、刺激されたＴ細胞のＩＦＮγ及びＴＮＦαの産生を促進する。重要なことに、化合物がＴＣＲ刺激の非存在下でＩＦＮγ及びＴＮＦαの産生を非特異的に増加させることはなかった。以下の表５に、本開示の例示的な化合物に関する、３日間にわたりＴＣＲ（抗ＣＤ３／ＣＤ２８）によって刺激したＴ細胞あるいは非刺激のままにしたＴ細胞（刺激なし）から産生されたＩＦＮγ及びＴＮＦαの量を要約する。
Figure 2022522526000100
（表５）Ｔ細胞機能アッセイによるサイトカインデータ。
Figure 2022522526000101
実施例２３２。ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおけるＰＴＰＮ２阻害物質のインビボ効力及び薬力学的マーカーに対する影響
マウス
すべての実験は、ＡｂｂＶｉｅのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓのガイドラインを遵守し、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅの認証を受けた施設において実施した。雌のＣ５７Ｂｌ／６マウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から取得した。マウスは１ケージ当たり１０匹で集団飼育した。食物及び水は、自由に摂取させた。実験開始前に少なくとも１週間にわたって動物を動物施設に順化させた。１２時間点灯：１２時間消灯（０６００時点灯）の明暗期スケジュールで動物を試験した。
腫瘍細胞の接種及び処置
細胞は３継代までインビトロで成長させた。計１×１０５個の生きたＭＣ－３８細胞を０日目に雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（７～１２週齢）の右側腹部皮下に接種した。注射量は０．１ｍＬであり、Ｓ－ＭＥＭとＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ，ＵＳＡ）の１：１混合物から構成されていた。１４日目に腫瘍サイズを比較し、マウスの平均体重は約２１ｇであった。サイズ比較時の平均腫瘍体積（ＴＶ）はおよそ１９６±６４ｍｍ３であった。サイズ比較後、同日に処置を開始した。マウスへの投与は経口で１日２回（ＢＩＤ）午前７時及び午後５時に、２１日間にわたって実施した。マウスには化合物１１８またはビヒクル対照のいずれか（１０ｍｇ／ｋｇ／用量）を投与した（ｎ＝１５匹／群）。化合物１１８は、１０％エタノール、３０％ＰＥＧ－４００及び６０％Ｐｈｏｓａｌ－５０ＰＧで製剤し、１０ｍＬ／ｋｇで投与した。腫瘍体積は１週間に３回計算した。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）の測定を電子ノギスによって行い、Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．１．３９９．２２（Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用し、次式：Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２に従って体積を計算した。腫瘍体積が≦３０００ｍｍ３であったとき、または皮膚潰瘍が生じたときには、マウスを安楽死させた。腫瘍体積を測定した各時点について、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、ＴＧＩ＝１－（平均ＴＶ時点（処置）／平均ＴＶ時点（ビヒクル））として計算した。報告されるＴＧＩ最大は、該当する処置群の腫瘍体積が収集された時点において最大のＴＧＩ値である。
マウス全血におけるｐＳＴＡＴ５フローサイトメトリーアッセイ
化合物１１８投与８日目（投与１６回目の２時間後）のマウスから、心穿刺によって全血をＥＤＴＡ粉末被覆管に採取した。９０μＬの全血を、３７℃、５％ＣＯ２で２０分間、ＩＬ－２の最終濃度が１００ｎｇ／ｍＬとなるように１０μＬのマウスＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ、カタログ番号４０２－ＭＬ）で刺激した。刺激後、温めておいた１．８ｍＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を、２０分間にわたって３７℃で加えた。細胞をＦＡＣＳバッファー（０．２％ＢＳＡを含むダルベッコＰＢＳ）で２回洗浄し、氷上で３０分間、冷たいＰｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）においてインキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファーで洗浄し、抗体と共に５０μＬのＦＡＣＳバッファーに再懸濁し、３時間室温で穏やかに振盪しながら染色した。加えた抗体は、次のものの組み合わせであった：抗ＣＤ３－ＡＦ６４７、クローン１４５－２Ｃ１１（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号５６４２７９）；抗ＣＤ４－ＦＩＴＣ、クローンＧＫ１．５（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、カタログ番号１００４０６）；抗ｐＳＴＡＴ５（ｐＹ６９４）－ＰＥ、クローン４７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ、カタログ番号５６２０７７）；抗ＣＤ４５－ＢＵＶ３９５、クローン３０－Ｆ１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ、カタログ番号５６４２７９）。染色後、細胞をＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、試料をＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ２０フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）上に取り、ＦＬｏｗＪｏ Ｖ１０ソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を用いて分析した。ビヒクルまたは化合物１１８で処置した動物のＣＤ３＋Ｔ細胞集団におけるリン酸化ＳＴＡＴ５の量の測度としてのｐＳＴＡＴ５の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を報告した。
マウス脾臓におけるＣＤ８ Ｔ細胞フローサイトメトリーアッセイのグランザイムＢ染色
化合物１１８投与８日目（投与１６回目の２時間後）にマウスを屠殺し、脾臓を切除した。ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳディソシエータ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて脾臓を分離させ、赤血球を溶解させ、単細胞懸濁液を調製した。死細胞を除外するため、ダルベッコＰＢＳに希釈したＺｏｍｂｉｅ ＵＶ（商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙキット（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用い、１０分間室温で脾細胞を染色した後、４５分間氷上で、ａｕｔｏＭＡＣＳ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に希釈した次のフローサイトメトリー抗体を使用して、表面マーカーを染色した：Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ５１０標識抗ＣＤ４５、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ３９５標識抗ＣＤ３、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ７８６標識抗ＣＤ４、ＡＰＣ／Ｃｙ７標識抗ＣＤ８。細胞をａｕｔｏＭＡＣＳ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで２回洗浄し、固定／透過処理バッファー（ＦｏｘＰ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて透過処理を行い、透過処理バッファー（ＦｏｘＰ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に希釈したＰＥ標識抗グランザイムＢ抗体を用いて１時間氷上で細胞内を染色した 。染色後、細胞をａｕｔｏＭＡＣＳ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで２回洗浄し、試料をＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ２０フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）上に取り、ＦＬｏｗＪｏ Ｖ１０ソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を用いて分析した。ビヒクルまたは化合物１１８で処置した動物のＣＤ８＋Ｔ細胞集団におけるグランザイムＢ＋細胞の発生頻度を報告した。
マウス血漿におけるサイトカインの測定
化合物１１８投与８日目（投与１６回目の２時間後）のマウスから、心穿刺によって全血をＥＤＴＡ粉末被覆管に採取し、血漿を遠心分離によって調製した。Ｔｈ１／Ｔｈ２ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ２０－Ｐｌｅｘ Ｍｏｕｓｅ ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘ（商標）Ｐａｎｅｌ １（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用し、血漿中のサイトカインを測定した。ビヒクルまたは化合物１１８で処置した動物におけるＩＰ１０レベル（ｐｇ／ｍＬ）を報告した。
結果
腫瘍細胞における、ホスファターゼＰＴＰＮ２と、それと高い相同性を有するＰＴＰＮ１の発現は、腫瘍指向性免疫応答の負の制御因子であることが最近報告された。腫瘍細胞における外来因子のシグナリングカスケードを阻害するＰＴＰＮ２の機能的活性、特にＩＦＮγ受容体下流におけるＳＴＡＴ分子の脱リン酸化は、抗腫瘍免疫応答を回避または抑制する腫瘍細胞の能力に大きく寄与するものと定義された。これらの主張を裏付けるため、ＰＴＰＮ２／Ｎ１の特異的阻害物質を作り、その腫瘍成長阻害能力及び抗腫瘍炎症誘発能力について、インビボ同系マウス腫瘍モデルにおいて試験した。マウスの後方側腹部にマウス結腸腺癌ＭＣ－３８を接種した。腫瘍細胞を２週間成長させた後、マウスに対し、ビヒクルまたは製剤した化合物１１８のいずれかの２１日間の経口ＢＩＤ処置を開始した。化合物１１８は耐容性良好であり、明らかな健康上の有害事象はなかった。しかしながら、化合物１１８を投与した動物では、処置７～１０日以内に明らかな腫瘍の静止及び退縮が観察された。最終的に、化合物１１８で処置したマウスの７０％が完全治癒及び９４％の全体的ＴＧＩ最大を達成した（表６）。化合物１１８で観察された腫瘍に対する著しい効力について、インビボでの化合物の直接的な標的との結合ならびに抗腫瘍免疫応答に対するそれらの効果をさらに検査することによって追跡調査した。
Ｔ細胞におけるＩＬ２シグナリングは、Ｔ細胞のホメオスタシス及び増殖を促進する。ＳＴＡＴ５は、ＩＬ２経路におけるシグナリング分子であり、ＩＬ２シグナリングの負の制御因子として働くＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１の直接的な標的である。ＰＴＰＮ２／Ｎ１阻害物質は、ＩＬ２によって刺激されるとＳＴＡＴ５のリン酸化を増加させると期待される。インビボでの標的結合を示すために、ＰＴＰＮ２／Ｎ１阻害物質を投与した動物の全血由来のＴ細胞において、ＩＬ２を用いて全血をエクスビボで刺激した後のｐＳＴＡＴ５レベルを測定した。化合物１１８で処置したマウスにおいて、全血Ｔ細胞中のｐＳＴＡＴ５レベルは、ビヒクル対照処置動物（ＭＦＩ＝８０２±５２）と比して１．６倍高かった（ＭＦＩ＝１２６１±９７）（表６）。
免疫療法の望ましい効果の１つは、腫瘍免疫を改善し得る機能的な細胞傷害性Ｔ細胞の誘導である。化合物１１８で処置したマウスでは、脾臓における細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ集団内の機能的なグランザイムＢ（ＧｚＢ）産生細胞の発生頻度は、ビヒクル対照処置動物（１．１±０．１％）と比して３．９倍高かった（４．３±０．９％）（表６）。
ＰＴＰＮ２／Ｎ１阻害物質はＪＡＫ及びＳＴＡＴシグナリング分子のリン酸化を増加させることによってＩＦＮγシグナリングを促進し、ＩＰ１０はＩＦＮγ誘導性タンパク質であることから、ＰＴＰＮ２／Ｎ１阻害物質は、ＩＰ１０の産生を増加させると期待される。化合物１１８で処置したマウスの血漿中のＩＰ１０レベルは、ビヒクル対照処置動物（１５３±１５ｐｇ／ｍＬ）と比して１．７倍高かった（２５６±３０ｐｇ／ｍＬ）（表６）。
（表６）ＭＣ－３８同系腫瘍モデルにおける記載の処置の経口ＢＩＤ投与が腫瘍成長及びＰＤマーカー動態に及ぼす影響。ＴＧＩ最大は試験全体を対象として決定した。ＰＤマーカーは投与８日目（投与１６回目の２時間後）に評価した。データは値±ＳＥＭとして表している。
Figure 2022522526000102
均等物及び範囲
特許請求の範囲では、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、反対の指示がない限り、または別途文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味し得る。グループの１つ以上のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または説明は、反対の指示がない限り、または別途文脈から明らかでない限り、グループメンバーの１つ、複数、またはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または別途関連する場合に満たされているとみなされる。本発明は、グループの１つのメンバーだけが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または別途関連する実施形態を含む。本発明は、グループメンバーのうちの複数またはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または別途関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙された請求項のうちの１つ以上から１つ以上の制限、要素、節、及び記述用語が別の請求項に導入されているすべての変形、組み合わせ、及び順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修飾され得る。要素が、一覧として、例えば、マーカッシュ群形式で提示される場合、要素の各亜群も開示され、いずれの要素（複数可）もこの群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の態様が特定の要素及び／または特長を含むものとみなされる場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様は、かかる要素及び／または特長からなる、またはそれらから本質的になることを理解されたい。本明細書では、簡略化のために、これらの実施形態を逐語的に具体的に記載していない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、開放的であることが意図され、追加の要素またはステップの包含を許容することにも留意されたい。範囲が与えられている場合、両端点が含まれる。さらに、特に示さない限り、またはさもなければ文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上別意に解されることが明らかでない限り、範囲の下限の単位の小数第１位まで、本発明の様々な実施形態における規定範囲内の任意の特定の値または部分範囲をとることができる。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術雑誌記事、及び他の刊行物を参照し、これらのすべてを参照により本明細書に援用する。援用された参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書が優先するものとする。さらに、本発明の特定の実施形態で先行技術の範囲に入るものはいずれも、請求項のうちのいずれか１つ以上から明確に除外され得る。かかる実施形態は当業者に公知であるとみなされるため、除外が本明細書に明記されていなくとも除外され得る。本発明のいずれの特定の実施形態も、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、あらゆる理由により、任意の請求項から除外され得る。
当業者であれば、定法による実験のみを使用して、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができよう。本明細書に記載される本件実施形態の範囲は、上記説明に限定されるように意図されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。当業者には、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく本明細書への様々な変更及び改変が行われ得ることが理解されよう。
配列表の簡単な説明
本明細書には、本明細書において開示されるアミノ酸配列を含む、配列番号１から配列番号３を含む「ＣＬＳ－０１６ＷＯ ＳＥＱ ＩＤ Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称の配列表の全体が参照により援用される。同配列表は、ＡＳＣＩＩテキストフォーマットでＥＦＳにより、本明細書と共に提出されている。同配列表は、２０２０年２月１９日に最初に作成され、７２５６バイトのサイズである。
[本発明1001]
式（Ｉ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022522526000140
［式中、
Ｚは、Ｃ（Ｈ）（Ｒ 3 ）、結合、及びＮ（Ｒ 8 ）からなる群から選択され、
Ｒ 1 は、水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ 2 は、水素、－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ 2－6 アルケニル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－ＮＨ 2 、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－8 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｓｉ（Ｒ ｃ ） 3 、－Ｃ 1 － 6 アルキレン－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ 1 － 6 アルキレン－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｎ（Ｒ ａ ）（Ｒ ｂ ）、－Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒ ｂ ））－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｓ（Ｏ） ｗ －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－フェニル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニルからなる群から選択され
（ここで、－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ 2－6 アルケニル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－8 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｓｉ（Ｒ ｃ ） 3 、－Ｃ 1 － 6 アルキレン－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ 1 － 6 アルキレン－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒ ｂ ））－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｓ（Ｏ） ｗ －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－フェニル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ｈ で任意で置換されていてもよく、かつ
ＺがＣ（Ｈ）（Ｒ 3 ）である場合、Ｒ 2 は－ＣＨ 2 －ＣＨ 3 ではない）、
Ｒ 2’ は、水素、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、及び－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｎ（Ｒ ｂ ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
Ｒ 3 は、水素、－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3 － 6 シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ｗ －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3 － 6 シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ｗ －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ｈ で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ 4 は、水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ｈ で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ 5 は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ｈ で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ 6 は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ 7 は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ 8 は、水素及びＣ 1－6 アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ｇ は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－ＳＯ ｗ －、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｃ 1－6 アルキレン－、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 アルケニルオキシ、Ｃ 3－6 アルキニルオキシ、Ｃ 3－6 シクロアルコキシ、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 3－6 シクロアルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル－、及びＣ 1－6 アルコキシ－Ｃ 1－6 アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 アルケニルオキシ、Ｃ 3－6 アルキニルオキシ、Ｃ 3－6 シクロアルコキシ、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 3－6 シクロアルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル－、及びＣ 1－6 アルコキシ－Ｃ 1－6 アルキル－は、Ｒ Ｐ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ｈ は、各存在について、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 アルケニル、Ｃ 3－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲ ａ Ｒ ｂ Ｎ－ＳＯ 2 －からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 アルケニル、Ｃ 3－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲ ａ Ｒ ｂ Ｎ－ＳＯ 2 －は、Ｒ Ｐ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ Ｐ は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－カルボニル－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－ＳＯ 2 －、及びＲ ａ Ｒ ｂ Ｎ－カルボニル－Ｎ（Ｒ ａ ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒ ａ 及びＲ ｂ は、各存在について、水素及びＣ 1－6 アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ 1－6 アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される1個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲ ａ 及びＲ ｂ は、それらが結合している窒素と一緒に、4～6員ヘテロシクリルを形成し（ここで、4～6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される1個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ｃ は、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ 1－4 アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
ｗは、0、1、または2である］。
[本発明1002]
式（Ｉａ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の化合物：
Figure 2022522526000141
［式中、
Ｒ 1 は、水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ 2 は、水素、－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ 2－6 アルケニル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－ＮＨ 2 、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－8 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｓｉ（Ｒ ｃ ） 3 、－Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒ ｂ ））－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｓ（Ｏ） ｗ －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－フェニル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニルからなる群から選択され
（ここで、－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ 2－6 アルケニル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－8 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｓｉ（Ｒ ｃ ） 3 、－Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒ ｂ ））－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｓ（Ｏ） ｗ －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－フェニル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ｈ で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ 2’ は、水素、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、及び－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｎ（Ｒ ｂ ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
Ｒ 3 は、水素、－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3 － 6 シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ｗ －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3 － 6 シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ｗ －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ｈ で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ 4 は、水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ｈ で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ 5 は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ｈ で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ 6 は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ 7 は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ ｇ は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－ＳＯ ｗ －、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｃ 1－6 アルキレン－、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 アルケニルオキシ、Ｃ 3－6 アルキニルオキシ、Ｃ 3－6 シクロアルコキシ、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 3－6 シクロアルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル－、及びＣ 1－6 アルコキシ－Ｃ 1－6 アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 アルケニルオキシ、Ｃ 3－6 アルキニルオキシ、Ｃ 3－6 シクロアルコキシ、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 3－6 シクロアルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル－、及びＣ 1－6 アルコキシ－Ｃ 1－6 アルキル－は、Ｒ Ｐ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ｈ は、各存在について、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 アルケニル、Ｃ 3－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲ ａ Ｒ ｂ Ｎ－ＳＯ 2 －からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 アルケニル、Ｃ 3－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲ ａ Ｒ ｂ Ｎ－ＳＯ 2 －は、Ｒ Ｐ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ Ｐ は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－カルボニル－、Ｒ ａ Ｒ ｂ Ｎ－ＳＯ 2 －、及びＲ ａ Ｒ ｂ Ｎ－カルボニル－Ｎ（Ｒ ａ ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒ ａ 及びＲ ｂ は、各存在について、水素及びＣ 1－6 アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ 1－6 アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される1個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲ ａ 及びＲ ｂ は、それらが結合している窒素と一緒に、4～6員ヘテロシクリルを形成し（ここで、4～6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される1個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ｃ は、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ 1－4 アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
ｗは、0、1、または2である］。
[本発明1003]
Ｒ 1 が、水素及びフッ素からなる群から選択される、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
Ｒ 2 が、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキルであり、Ｒ 2 が、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｒ 2 が、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ 1－6 アルコキシ、及びＲ ａ Ｒ ｂ Ｎ－からなる群から各存在について各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Ｒ 2 が、－ＯＣＨ 3 、
Figure 2022522526000142
からなる群から選択される、本発明1004または1005の化合物。
[本発明1007]
Ｒ 2 が、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－8 アルキルであり、Ｒ 2 が、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｒ 2 が、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ 1－6 アルコキシからなる群から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ 1－6 アルコキシが、1、2、または3個のフッ素で任意で置換されていてもよい、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000143
からなる群から選択される、本発明1007または1008の化合物。
[本発明1010]
Ｒ 2 が、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキルである、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000144
によって表される、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
Ｒ 2 が、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキルであり、Ｒ 2 が、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1013]
Ｒ 2 が、1、2、または3個のフッ素原子で任意で置換されていてもよい、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000145
からなる群から選択される、本発明1012または1013の化合物。
[本発明1015]
Ｒ 2 が、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキルであり、Ｒ 2 が、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000146
からなる群から選択される、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
Ｒ 2 が、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルである、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1018]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000147
によって表される、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
Ｒ 2 が、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニルであり、Ｒ 2 が、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Ｒ 2 が、1、2、または3個のフッ素原子で任意で置換されていてもよい、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000148
によって表される、本発明1019または1020の化合物。
[本発明1022]
Ｒ 2 が、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールであり、Ｒ 2 が、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1023]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000149
からなる群から選択される、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
Ｒ 2 が、4～6員ヘテロシクリルであり、
4～6員ヘテロシクリルが、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
4～6員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲ ｈ で任意で置換されていてもよい、
本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Ｒ 2 がピロリジニルであり、ピロリジニルがＲ ｈ で任意で置換されていてもよい、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
Ｒ ｈ が、Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、及びＣ 3－6 シクロアルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －からなる群から選択される、本発明1024または1025の化合物。
[本発明1027]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000150
からなる群から選択される、本発明1024～1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
Ｒ 2 が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－フェニルである、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000151
によって表される、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
Ｒ 2 が、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｓｉ（Ｒ ｃ ） 3 である、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1031]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000152
からなる群から選択される、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
Ｒ 2 が、－Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒ ｂ ））－Ｃ 1－6 アルキルである、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1033]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000153
によって表される、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
Ｒ 2 が、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 3－6 シクロアルキルであり、Ｒ 2 が、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1035]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000154
によって表される、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
Ｒ 2 が水素である、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1037]
Ｒ 2’ が、水素及び－ＮＨ 2 からなる群から選択される、本発明1001～1036のいずれかの化合物。
[本発明1038]
Ｒ 3 が水素である、本発明1001～1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
Ｒ 3 が、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル及び－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ 3 が、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1001～1037のいずれかの化合物。
[本発明1040]
Ｒ 3 が、－ＯＣＨ 3 、
Figure 2022522526000155
からなる群から選択される、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
Ｒ 3 が、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル及び－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3 － 6 シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ 3 が、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1001～1037のいずれかの化合物。
[本発明1042]
Ｒ 3 が、
Figure 2022522526000156
からなる群から選択される、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
式Ｉ（ｃ）：
Figure 2022522526000157
によって表される、本発明1001の化合物。
[本発明1044]
Ｒ 2 が、－Ｃ 1 － 6 アルキレン－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｎ（Ｒ ａ ）（Ｒ ｂ ）、及び－Ｃ 1 － 6 アルキレン－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ 2 が、Ｒ ｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1043の化合物。
[本発明1045]
Ｒ 2 が、
Figure 2022522526000158
からなる群から選択される、本発明1044の化合物。
[本発明1046]
式Ｉ（ｄ）：
Figure 2022522526000159
によって表される、本発明1001の化合物。
[本発明1047]
Ｒ 2 がＣ 1－6 アルキルである、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
Ｒ 4 が水素である、本発明1001～1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
Ｒ 5 が、水素及びフッ素からなる群から選択される、本発明1001～1048のいずれかの化合物。
[本発明1050]
Ｒ 6 が水素である、本発明1001～1049のいずれかの化合物。
[本発明1051]
Ｒ 7 が水素である、本発明1001～1050のいずれかの化合物。
[本発明1052]
式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022522526000160
［式中、
Ｘ ＩＩ1 は、Ｏ及びＣ（Ｒ ＩＩ1 ）（Ｒ ＩＩ1’ ）からなる群から選択され、
Ｘ ＩＩ4 は、Ｏ及びＣ（Ｒ ＩＩ4 ）（Ｒ ＩＩ4’ ）からなる群から選択され
（ここで、Ｘ ＩＩ1 及びＸ ＩＩ4 のうちの少なくとも1つはＯである）、
Ｒ ＩＩ1 及びＲ ＩＩ1’ は、水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、及びＣ 3－6 シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、及びＣ 3－6 シクロアルキルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ＩＩ2 は、水素、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） 2 －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニル、－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） 2 －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニル、－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ＩＩｈ で任意で置換されていてもよく、かつ
Ｒ ＩＩ2 が－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） 2 －Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－4～6員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、または－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニルである場合、Ｘ ＩＩ1 はＣ（Ｒ ＩＩ1 ）（Ｒ ＩＩ1’ ）であり、Ｘ ＩＩ4 はＯである）、
Ｒ ＩＩ2’ は、水素、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニル、－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニル、－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
5～6員ヘテロアリール、4～6員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、または－Ｃ 1－6 アルキレン－4～6員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ＩＩｈ で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ＩＩ3 及びＲ ＩＩ3’ は、水素、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、及びＣ 3－6 シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、及びＣ 3－6 シクロアルキルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ＩＩ4 及びＲ ＩＩ4’ は、水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、及びＣ 3－6 シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、及びＣ 3－6 シクロアルキルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ＩＩ5 は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、及びＣ 3－6 シクロアルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル及びＣ 3－6 シクロアルキルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ＩＩ6 は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ ＩＩ7 は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ ＩＩｇ は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－、Ｒ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ＩＩａＩＩｂ Ｎ－ＳＯ ｗ －、Ｒ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｃ 1－6 アルキレン－、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 アルケニルオキシ、Ｃ 3－6 アルキニルオキシ、Ｃ 3－6 シクロアルコキシ、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－、Ｃ 3－6 シクロアルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル－、及びＣ 1－6 アルコキシ－Ｃ 1－6 アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 アルケニルオキシ、Ｃ 3－6 アルキニルオキシ、Ｃ 3－6 シクロアルコキシ、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－、Ｃ 3－6 シクロアルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル－、及びＣ 1－6 アルコキシ－Ｃ 1－6 アルキル－は、Ｒ ＩＩＰ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ＩＩｈ は、各存在について、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 アルケニル、Ｃ 3－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－ＳＯ 2 －からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 アルケニル、Ｃ 3－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－ＳＯ 2 －は、Ｒ ＩＩＰ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ＩＩＰ は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｒ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－、Ｒ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－カルボニル－、Ｒ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－ＳＯ 2 －、及びＲ ＩＩａ Ｒ ＩＩｂ Ｎ－カルボニル－Ｎ（Ｒ ＩＩａ ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒ ＩＩａ 及びＲ ＩＩｂ は、各存在について、水素及びＣ 1－3 アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ 1－3 アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される1個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲ ＩＩａ 及びＲ ＩＩｂ は、それらが結合している窒素と一緒に、4～6員ヘテロシクリルを形成し（ここで、4～6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される1個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、かつ
ｗは、0、1、または2である］。
[本発明1053]
Ｒ ＩＩ5 、Ｒ ＩＩ6 、及びＲ ＩＩ7 が各々水素である、本発明1052の化合物。
[本発明1054]
Ｒ ＩＩ1 及びＲ ＩＩ1’ またはＲ ＩＩ4 及びＲ ＩＩ4’ のいずれかが各々水素である、本発明1052または1053の化合物。
[本発明1055]
Figure 2022522526000161
によって表される、本発明1052～1054のいずれかの化合物。
[本発明1056]
Ｒ ＩＩ2 及びＲ ＩＩ2’ が、水素及び－ＣＨ 3 からなる群から各々独立的に選択される、本発明1052～1055のいずれかの化合物。
[本発明1057]
Ｒ ＩＩ3 及びＲ ＩＩ3’ が、水素及び－ＣＨ 3 からなる群から各々独立的に選択される、本発明1052～1056のいずれかの化合物。
[本発明1058]
式（ＩＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022522526000162
［式中、
Ｒ ＩＩＩ1 は、水素、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、及びＣ 2－6 アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ ＩＩＩ2 は、水素、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－8 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニル、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－8 シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、及び－Ｓ（Ｏ） 2 －Ｃ 1－6 アルキルからなる群から選択され
（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、フェニル、4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－8 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニル、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－8 シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル、及び－Ｓ（Ｏ） 2 －Ｃ 1－6 アルキルは、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
4～7員ヘテロシクリル、5～6員ヘテロアリール、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリル、－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲ ＩＩＩｈ で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ＩＩＩ3 は、水素、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、及びＣ 2－6 アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ ＩＩＩ4 は、水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、及びＣ 2－6 アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ ＩＩＩ4’ は、水素、ハロゲン、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、及びＣ 2－6 アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ ＩＩＩ5 は、水素、ハロゲン、及びＣ 1－6 アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ＩＩＩ6 は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ ＩＩＩ7 は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ ＩＩＩｇ は、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－、Ｒ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ＩＩＩａＩＩＩｂ Ｎ－ＳＯ ｗ －、Ｒ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｃ 1－6 アルキレン－、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 アルケニルオキシ、Ｃ 3－6 アルキニルオキシ、Ｃ 3－6 シクロアルコキシ、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 3－6 シクロアルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ 1－6 アルキル－、及び5～6員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 2－6 アルケニル、Ｃ 2－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 アルケニルオキシ、Ｃ 3－6 アルキニルオキシ、Ｃ 3－6 シクロアルコキシ、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－ＳＯ ｗ －、Ｃ 1－6 アルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 3－6 シクロアルキル－ＳＯ ｗ －Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキル－、Ｃ 1－6 アルキル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキル－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ 1－6 アルキル－、及び5～6員ヘテロアリールは、Ｒ ＩＩＩＰ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ＩＩＩｈ は、各存在について、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 アルケニル、Ｃ 3－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－ＳＯ 2 －、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ 1－6 アルキル、Ｃ 3－6 アルケニル、Ｃ 3－6 アルキニル、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｃ 1－6 アルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 3－6 シクロアルキル－Ｓ（Ｏ） 2 －、Ｃ 1－6 アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ 1－6 アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－ＳＯ 2 －、及び－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールは、Ｒ ＩＩＩＰ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
Ｒ ＩＩＩＰ は、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ 1－6 アルコキシ、Ｃ 3－6 シクロアルキル、Ｒ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－、Ｒ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－カルボニル－、Ｒ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－ＳＯ 2 －、及びＲ ＩＩＩａ Ｒ ＩＩＩｂ Ｎ－カルボニル－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒ ＩＩＩａ 及びＲ ＩＩＩｂ は、各存在について、水素及びＣ 1－3 アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ 1－3 アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される1個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
またはＲ ＩＩＩａ 及びＲ ＩＩＩｂ は、それらが結合している窒素と一緒に、4～6員ヘテロシクリルを形成し（ここで、4～6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される1個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、かつ
ｗは、0、1、または2である］。
[本発明1059]
Ｒ ＩＩＩ5 が、水素及びフッ素からなる群から選択される、本発明1058の化合物。
[本発明1060]
Ｒ ＩＩＩ6 及びＲ ＩＩＩ7 が各々水素である、本発明1058または1059の化合物。
[本発明1061]
Ｒ ＩＩＩ4 及びＲ ＩＩＩ4’ が、水素及びフッ素からなる群から各々独立的に選択される、本発明1058～1060のいずれかの化合物。
[本発明1062]
Ｒ ＩＩＩ1 、Ｒ ＩＩＩ3 、Ｒ ＩＩＩ4 、及びＲ ＩＩＩ4’ が各々水素である、本発明1058～1061のいずれかの化合物。
[本発明1063]
Figure 2022522526000163
によって表される、本発明1058～1062のいずれかの化合物。
[本発明1064]
Ｒ ＩＩＩ2 が、水素、Ｃ 1－6 アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキルからなる群から選択され、Ｒ ＩＩＩ2 が、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1065]
Ｒ ＩＩＩ2 が、水素、
Figure 2022522526000164
からなる群から選択される、本発明1058～1064のいずれかの化合物。
[本発明1066]
Ｒ ＩＩＩ2 が、4～7員ヘテロシクリルであり、
4～7員ヘテロシクリルが、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
4～7員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲ ＩＩＩｈ で任意で置換されていてもよい、
本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1067]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000165
からなる群から選択される、本発明1066の化合物。
[本発明1068]
Ｒ ＩＩＩ2 が、5～6員ヘテロアリールであり、
5～6員ヘテロアリールが、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
4～7員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲ ＩＩＩｈ で任意で置換されていてもよい、
本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1069]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000166
によって表される、本発明1068の化合物。
[本発明1070]
Ｒ ＩＩＩ2 が、－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールであり、
－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールが、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
4～7員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲ ＩＩＩｈ で任意で置換されていてもよい、
本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1071]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000167
からなる群から選択される、本発明1070の化合物。
[本発明1072]
Ｒ ＩＩＩ2 が、－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニルであり、Ｒ ＩＩＩ2 が、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1073]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000168
からなる群から選択される、本発明1072の化合物。
[本発明1074]
Ｒ ＩＩＩ2 が、－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリルであり、
－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリルが、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲ ＩＩＩｈ で任意で置換されていてもよい、
本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1075]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000169
からなる群から選択される、本発明1074の化合物。
[本発明1076]
Ｒ ＩＩＩ2 が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ 1－6 アルキルであり、Ｒ ＩＩＩ2 が、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1077]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000170
からなる群から選択される、本発明1076の化合物。
[本発明1078]
Ｒ ＩＩＩ2 が、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキルであり、Ｒ ＩＩＩ2 が、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1079]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000171
からなる群から選択される、本発明1078の化合物。
[本発明1080]
Ｒ ＩＩＩ2 が、－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－8 シクロアルキルであり、Ｒ ＩＩＩ2 が、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1081]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000172
からなる群から選択される、本発明1080の化合物。
[本発明1082]
Ｒ ＩＩＩ2 が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－8 シクロアルキルであり、Ｒ ＩＩＩ2 が、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1083]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000173
によって表される、本発明1082の化合物。
[本発明1084]
Ｒ ＩＩＩ2 が、－Ｃ＝Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキルである、本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1085]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000174
によって表される、本発明1084の化合物。
[本発明1086]
Ｒ ＩＩＩ2 が、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－Ｃ 3－6 シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールが、1個以上の利用可能な炭素において、Ｒ ＩＩＩｇ から各々独立的に選択される1、2、3個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－4～7員ヘテロシクリルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ＩＩＩａ ）－Ｃ 1－6 アルキレン－5～6員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲ ＩＩＩｈ で任意で置換されていてもよい、
本発明1058～1063のいずれかの化合物。
[本発明1087]
Ｒ ＩＩＩ2 が、
Figure 2022522526000175
からなる群から選択される、本発明1086の化合物。
[本発明1088]
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（3－メチルブトキシ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（2－シクロプロピルエチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（3－メチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［（7Ｒ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－メトキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［7－（2－シクロプロピルエチル）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（2－メトキシエトキシ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［7－（シクロプロピルメトキシ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［（7Ｓ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－メトキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－メトキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（5－フルオロ－7－ヒドロキシ－3，4－ジヒドロ－2Ｈ－1－ベンゾピラン－6－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（5－フルオロ－7－ヒドロキシ－2，2－ジメチル－3，4－ジヒドロ－2Ｈ－1－ベンゾピラン－6－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2，2－ジメチル－3，4－ジヒドロ－2Ｈ－1－ベンゾピラン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1，4－ジフルオロ－3－ヒドロキシ－7－メトキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（7－｛［2－（アゼチジン－1－イル）エチル］アミノ｝－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（3，3，3－トリフルオロプロピル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｓ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（3－メチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（3－メチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（3，3－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4，4，4－トリフルオロブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4－メトキシ－3，3－ジメチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（3－メトキシ－3－メチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4，4，4－トリフルオロ－3，3－ジメチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（｛2－［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（2，2－ジフルオロ－2－フェニルエチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（3－シクロプロピル－2，2－ジフルオロプロピル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（3－ヒドロキシ－3－メチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［メチル（3－メチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4－メチルペンチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛［4，4，4－トリフルオロ－3－ヒドロキシ－3－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛［4，4，4－トリフルオロ－3－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（2，2－ジフルオロプロピル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－7－［（2－シクロプロピルエチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｓ）－7－［（2－シクロプロピルエチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛［2－（ピリジン－2－イル）エチル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7ＲＳ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（3ＲＳ）－ピロリジン－3－イル］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7ＲＳ）－7－［（3ＲＳ）－1－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－3－イル］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7ＲＳ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（3ＳＲ）－ピロリジン－3－イル］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7ＲＳ）－7－［（3ＳＲ）－1－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－3－イル］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［1－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－3－イル］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛［2－（1Ｈ－ピラゾール－1－イル）エチル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（4，4，4－トリフルオロブトキシ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（4－メチルペンタノイル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（4－メチルペンチル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4，4，4－トリフルオロブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｓ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4，4，4－トリフルオロブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［（7Ｒ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（｛2－［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－2－イルフェニルカルバメート、
4－｛［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－2－イル］アミノ｝－2，2－ジメチルブタンニトリル、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4，4，4－トリフルオロ－3－ヒドロキシブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4，4，4－トリフルオロ－3－メトキシブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（5，5，5－トリフルオロペンチル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛（3－メチルブチル）［（ピリジン－2－イル）メチル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛［（ピリジン－2－イル）メチル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4，4，4－トリフルオロ－2－ヒドロキシブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（7－｛［2－（ジフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－ペンタンイミドイル－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［2－（3－シクロプロピルプロピル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［2－（2－アザスピロ［3．3］ヘプタン－6－イル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（6，6，6－トリフルオロヘキシル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［（3，3－ジフルオロシクロブチル）メチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［2－（アゼチジン－3－イル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛2－［（プロパン－2－イル）アミノ］エチル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［（アゼチジン－3－イル）メチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［（アゼチジン－3－イル）メチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛（3－メチルブチル）［2－（ピリジン－2－イル）エチル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［（スピロ［2．3］ヘキサン－5－イル）メチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛［2－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（3－ヒドロキシ－3－メチルブチル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
3－ヒドロキシブチル8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキシレート、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［3－（プロパン－2－イル）ピロリジン－1－イル］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（2－シクロヘキシルエチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（3，3－ジメチルブチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［7－（ブチルアミノ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｓ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4，4，4－トリフルオロ－3，3－ジメチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4，4，4－トリフルオロ－3，3－ジメチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（2－シクロペンチルエチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［2－（2－シクロヘキシルエチル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（2－ヒドロキシエチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［2－（プロパン－2－イル）モルホリン－4－イル］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（2Ｒ）－2－（プロパン－2－イル）モルホリン－4－イル］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［（ピロリジン－2－イル）メチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［（ピリジン－2－イル）メチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（2－シクロブチルエチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（｛2－［（プロパン－2－イル）オキシ］エチル｝アミノ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（2－ヒドロキシ－3－メチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（2－シクロプロピル－2－ヒドロキシエチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛［3－（トリメチルシリル）プロピル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（｛3－［ヒドロキシ（ジメチル）シリル］プロピル｝アミノ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（ピリジン－2－イル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［2－（3，3－ジフルオロシクロブチル）エチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［2－（ピロリジン－1－イル）エチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［2－（3，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）エチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
Ｎ－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－3－メチルブタンイミドアミド、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［3－（オキサン－4－イル）プロピル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（3－ヒドロキシ－3－メチルブトキシ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［（7Ｒ）－7－アミノ－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－7－［（4，4－ジフルオロブチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－7－［（2－シクロペンチルエチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－7－［（2－シクロブチルエチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［（7Ｒ）－7－｛［2－（3，3－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（3－メチルペンチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－7－［（3－エチルペンチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－（3－メチルブチル）－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－（2－メチルプロピル）－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［3－（ピリジン－3－イル）プロピル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［（3，5－ジメチル－1，2－オキサゾール－4－イル）メチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［2－（1，3，5－トリメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）エチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［2－（ピリミジン－5－イル）エチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［2－（3，5－ジメチル－1，2－オキサゾール－4－イル）エチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［（3，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）メチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［（1，3，5－トリメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）メチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［2－（オキサン－4－イル）エチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［2－（2－シクロヘキシル－2－ヒドロキシエチル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（2－メトキシエチル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（3－メトキシプロピル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［2－（3－アミノプロピル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［3－（ピペリジン－4－イル）プロピル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（3－メチルブチル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキシレート、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［（7－オキサビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－イル）メチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛7－［（3，3－ジフルオロプロピル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛1－［（1，3，5－トリメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）メチル］アゼチジン－3－イル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［2－（7－オキサビシクロ［2．2．1］ヘプタン－2－イル）エチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（2－｛2－［1－（2，2－ジフルオロエチル）－3，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル］エチル｝－4，4，8－トリフルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（4－｛［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－イル］メチル｝－3，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－1－イル）－2，2－ジメチルペンタンニトリル、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［（ピペリジン－4－イル）メチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［3－（モルホリン－4－イル）プロピル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［2－（ピペリジン－4－イル）エチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛2－［（1ｓ，3ｒ）－3－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［3－（4－メチルピペラジン－1－イル）プロピル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛2－［（プロパン－2－イル）オキシ］エチル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（｛2－［（1ｓ，3ｒ）－3－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛［（1ｓ，3ｓ）－3－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛1－［（1，3，5－トリメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）メチル］ピペリジン－4－イル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛2－［（1，3，5－トリメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）メチル］－2－アザスピロ［3．3］ヘプタン－6－イル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（2－｛2－［1－（ジフルオロメチル）－3，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル］エチル｝－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［2－（ビシクロ［2．2．1］ヘプタン－1－イル）エチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［7－アミノ－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（プロパ－2－エン－1－イル）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
Ｎ’－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－プロピル－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－2－イル］ベンゾヒドラジド、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（3－ヒドロキシブチル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛2－［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（3－ヒドロキシプロピル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［（2Ｓ）－2－アミノプロピル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［（2Ｒ）－2－アミノプロピル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［2－（ピペラジン－1－イル）エチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛［ｒａｃ－（1Ｒ，2Ｒ）－2－（ピリジン－4－イル）シクロプロピル］メチル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［2－（2－シクロペンチル－2－メトキシエチル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［（2Ｒ）－2－アミノ－4－シクロヘキシルブタノイル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛3－［（プロパン－2－イル）オキシ］プロピル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［2－（1－メチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）エチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（2－｛2－［1－（2，2－ジフルオロエチル）－3，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル］エチル｝－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［7－アミノ－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（4－メチルペンチル）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（7－アミノ－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－プロピル－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［2－（1，3－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）エチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［2－（1，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）エチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
5－｛（7Ｓ）－7－［（3，3－ジフルオロプロピル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－7－［（3，3－ジフルオロプロピル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキサン－4－イル）メチル］－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（3，3－ジフルオロシクロブチル）メチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－2－イル）メチル］－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－（2－シクロプロピルエチル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（1，3－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－5－イル）メチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
5－｛2－［2－（1－ｔｅｒｔ－ブチル－3，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）エチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［2－（アミノメチル）－4－フルオロ－6－ヒドロキシ－2，3－ジヒドロ－1Ｈ－インデン－5－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（4－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛［（3－メチルブチル）アミノ］メチル｝－2，3－ジヒドロ－1Ｈ－インデン－5－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（2－｛［ビス（3－メチルブチル）アミノ］メチル｝－4－フルオロ－6－ヒドロキシ－2，3－ジヒドロ－1Ｈ－インデン－5－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－3－イル）メチル］－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（1，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）メチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－［（1－メチル－1Ｈ－ピラゾール－5－イル）メチル］－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
5－（2－｛2－［3，5－ジメチル－1－（プロパン－2－イル）－1Ｈ－ピラゾール－4－イル］エチル｝－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（2－｛［（3－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－4－フルオロ－6－ヒドロキシ－2，3－ジヒドロ－1Ｈ－インデン－5－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（4－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛［（2－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－2，3－ジヒドロ－1Ｈ－インデン－5－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［2－（1－エチル－3，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）エチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
Ｎ－（2，2－ジメチルプロピル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－（3－メトキシプロピル）－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－（3－メトキシ－2，2－ジメチルプロピル）－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［2－（ジメチルアミノ）エチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－［2－（1－メチルシクロプロピル）エチル］－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－（2－メトキシエチル）－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキセタン－3－イル）メチル］－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
8－フルオロ－6－ヒドロキシ－Ｎ－（2－フェニルエチル）－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［3－（ジメチルアミノ）プロピル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
5－［2－（3－シクロヘキシルプロピル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（7－｛［（3，5－ジメチル－1，2－オキサゾール－4－イル）メチル］アミノ｝－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［3－（2，2－ジメチルシクロプロピル）プロピル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［（3Ｓ）－5－フルオロ－7－ヒドロキシ－3－メチル－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－6－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（7－｛［2－（3，5－ジメチル－1，2－オキサゾール－4－イル）エチル］アミノ｝－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［（2Ｒ）－4－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛［（3－メチルブチル）アミノ］メチル｝－2，3－ジヒドロ－1Ｈ－インデン－5－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［（2Ｓ）－4－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛［（3－メチルブチル）アミノ］メチル｝－2，3－ジヒドロ－1Ｈ－インデン－5－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（4－メトキシブチル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛3－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛2－メチル－3－［4－（プロパン－2－イル）フェニル］プロピル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［4－（5，5－ジメチル－1，3－ジオキサン－2－イル）ブチル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－［2－（2，6，6－トリメチルシクロヘキサ－1－エン－1－イル）エチル］－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－ペンチル－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－2－［3－（4－フルオロフェニル）プロピル］－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル［（1ｒ，4ｒ）－4－｛2－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－イル］エチル｝シクロヘキシル］カルバメート、
5－｛2－［3－（4－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロピル］－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－（3，5，5－トリメチルヘキシル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛8－フルオロ－2－［3－（2－フルオロフェニル）プロピル］－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
3－ヒドロキシブチル4，4，8－トリフルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキシレート、
5－（2－｛［（2－シクロブチルエチル）アミノ］メチル｝－4－フルオロ－6－ヒドロキシ－2，3－ジヒドロ－1Ｈ－インデン－5－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［2－（3，5－ジメチル－1，2－オキサゾール－4－イル）エチル］－4，4，8－トリフルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［（7Ｒ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－｛［（3Ｒ）－3－ヒドロキシブチル］アミノ｝－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛（7Ｒ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－［（4－ヒドロキシ－3，3－ジメチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－6－（3－ヒドロキシ－3－メチルブトキシ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［6－（シクロプロピルメトキシ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛6－［（4，4－ジフルオロブチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［6－（4，4－ジフルオロブトキシ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－6－［（3－メチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－6－（3－メチルブトキシ）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛1－フルオロ－3－ヒドロキシ－6－［（3－ヒドロキシ－3－メチルブチル）アミノ］－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル（2－｛［5－フルオロ－7－ヒドロキシ－6－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－2－イル］オキシ｝エチル）カルバメート、
5－（1－フルオロ－3－ヒドロキシ－6－メトキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛6－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［6－（2－アミノエトキシ）－1－フルオロ－3－ヒドロキシ－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－｛2－［2－（3，5－ジメチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）エチル］－4，4，8－トリフルオロ－6－ヒドロキシ－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル｝－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－3，4－ジヒドロイソキノリン－2（1Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［8－フルオロ－6－ヒドロキシ－7－（1，1，4－トリオキソ－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－2－イル）－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－2－イル］アセトアミド、
5－［1－フルオロ－3－ヒドロキシ－7－（4－メチルペンチル）－5，6，7，8－テトラヒドロナフタレン－2－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－（8－フルオロ－6－ヒドロキシ－2－｛［（2Ｓ）－5－オキソピロリジン－2－イル］メチル｝－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－7－イル）－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
5－［（3Ｓ）－5－フルオロ－7－ヒドロキシ－3－（4－メチルペンチル）－1，2，3，4－テトラヒドロイソキノリン－6－イル］－1λ 6 ，2，5－チアジアゾリジン－1，1，3－トリオン、
及びそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される化合物。
[本発明1089]
本発明1001～1088のいずれかの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
[本発明1090]
経口投与用に製剤されている、本発明1089の組成物。
[本発明1091]
それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効量の本発明1001～1088のいずれかの化合物を追加の治療剤と組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1092]
それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効量の本発明1089または1090の薬学的に許容される組成物を追加の治療剤と組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1093]
前記追加の治療剤が免疫療法剤である、本発明1091または1092の方法。
[本発明1094]
前記免疫療法剤が、抗ＰＤ－1抗体、抗ＰＤ－Ｌ1抗体、及び抗ＣＴＬＡ－4抗体からなる群から選択される、本発明1093の方法。
[本発明1095]
それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効量の本発明1001～1088のいずれかの化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1096]
それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効量の本発明1089または1090の薬学的に許容される組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1097]
それを必要とする患者において2型糖尿病を処置する方法であって、有効量の、本発明1001～1088のいずれかの化合物または本発明1089もしくは1090の組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1098]
それを必要とする患者において肥満症を処置及び／または制御する方法であって、有効量の、本発明1001～1088のいずれかの化合物または本発明1089もしくは1090の組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1099]
それを必要とする過体重または肥満の患者においてさらなる体重増加を阻害する方法であって、有効量の、本発明1001～1088のいずれかの化合物または本発明1089もしくは1090の組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1100]
それを必要とする患者において代謝疾患を処置する方法であって、有効量の、本発明1001～1088のいずれかの化合物または本発明1089もしくは1090の組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。

Claims (100)

  1. 式（Ｉ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022522526000103
    ［式中、
    Ｚは、Ｃ（Ｈ）（Ｒ３）、結合、及びＮ（Ｒ８）からなる群から選択され、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群から選択され
    （ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、かつ
    ＺがＣ（Ｈ）（Ｒ３）である場合、Ｒ２は－ＣＨ２－ＣＨ３ではない）、
    Ｒ２’は、水素、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
    （ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
    Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
    Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ８は、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    Ｒｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    ＲＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
    またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
    ｗは、０、１、または２である］。
  2. 式（Ｉａ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022522526000104
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群から選択され
    （ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
    Ｒ２’は、水素、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
    （ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
    Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい）、
    Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    Ｒｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    ＲＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
    またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
    ｗは、０、１、または２である］。
  3. Ｒ１が、水素及びフッ素からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＲａＲｂＮ－からなる群から各存在について各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、－ＯＣＨ３、
    Figure 2022522526000105
    からなる群から選択される、請求項４または５に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－８アルキルであり、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１－６アルコキシからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ１－６アルコキシが、１、２、または３個のフッ素で任意で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000106
    からなる群から選択される、請求項７または８に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000107
    によって表される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、１、２、または３個のフッ素原子で任意で置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000108
    からなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000109
    からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000110
    によって表される、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルであり、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、１、２、または３個のフッ素原子で任意で置換されていてもよい、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000111
    によって表される、請求項１９または２０に記載の化合物。
  22. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000112
    からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ２が、４～６員ヘテロシクリルであり、
    ４～６員ヘテロシクリルが、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲｈで任意で置換されていてもよい、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ２がピロリジニルであり、ピロリジニルがＲｈで任意で置換されていてもよい、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒｈが、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される、請求項２４または２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000113
    からなる群から選択される、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000114
    によって表される、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000115
    からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１－６アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000116
    によって表される、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000117
    によって表される、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ２が水素である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ２’が、水素及び－ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ３が水素である、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ３が、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ３が、－ＯＣＨ３、
    Figure 2022522526000118
    からなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ３が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ３が、
    Figure 2022522526000119
    からなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
  43. 式Ｉ（ｃ）：
    Figure 2022522526000120
    によって表される、請求項１に記載の化合物。
  44. Ｒ２が、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、及び－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ２が、
    Figure 2022522526000121
    からなる群から選択される、請求項４４に記載の化合物。
  46. 式Ｉ（ｄ）：
    Figure 2022522526000122
    によって表される、請求項１に記載の化合物。
  47. Ｒ２がＣ１－６アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｒ４が水素である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｒ５が、水素及びフッ素からなる群から選択される、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Ｒ６が水素である、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｒ７が水素である、請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. 式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022522526000123
    ［式中、
    ＸＩＩ１は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）からなる群から選択され、
    ＸＩＩ４は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ４）（ＲＩＩ４’）からなる群から選択され
    （ここで、ＸＩＩ１及びＸＩＩ４のうちの少なくとも１つはＯである）、
    ＲＩＩ１及びＲＩＩ１’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    ＲＩＩ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群から選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよく、かつ
    ＲＩＩ２が－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニルである場合、ＸＩＩ１はＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）であり、ＸＩＩ４はＯである）、
    ＲＩＩ２’は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよい）、
    ＲＩＩ３及びＲＩＩ３’は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    ＲＩＩ４及びＲＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    ＲＩＩ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    ＲＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    ＲＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    ＲＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    ＲＩＩｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    ＲＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
    ＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１－３アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
    またはＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、かつ
    ｗは、０、１、または２である］。
  53. ＲＩＩ５、ＲＩＩ６、及びＲＩＩ７が各々水素である、請求項５２に記載の化合物。
  54. ＲＩＩ１及びＲＩＩ１’またはＲＩＩ４及びＲＩＩ４’のいずれかが各々水素である、請求項５２または５３に記載の化合物。
  55. Figure 2022522526000124
    によって表される、請求項５２～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. ＲＩＩ２及びＲＩＩ２’が、水素及び－ＣＨ３からなる群から各々独立的に選択される、請求項５２～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  57. ＲＩＩ３及びＲＩＩ３’が、水素及び－ＣＨ３からなる群から各々独立的に選択される、請求項５２～５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 式（ＩＩＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022522526000125
    ［式中、
    ＲＩＩＩ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい）、
    ＲＩＩＩ３は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルからなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ５は、水素、ハロゲン、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    ＲＩＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＩＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルケニルオキシ、Ｃ３－６アルキニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１－６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    ＲＩＩＩｈは、各存在について、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、
    ＲＩＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
    ＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１－３アルキルからなる群から独立的に選択される（ここで、Ｃ１－３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）か、
    またはＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し（ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよい）、かつ
    ｗは、０、１、または２である］。
  59. ＲＩＩＩ５が、水素及びフッ素からなる群から選択される、請求項５８に記載の化合物。
  60. ＲＩＩＩ６及びＲＩＩＩ７が各々水素である、請求項５８または５９に記載の化合物。
  61. ＲＩＩＩ４及びＲＩＩＩ４’が、水素及びフッ素からなる群から各々独立的に選択される、請求項５８～６０のいずれかに記載の化合物。
  62. ＲＩＩＩ１、ＲＩＩＩ３、ＲＩＩＩ４、及びＲＩＩＩ４’が各々水素である、請求項５８～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. Figure 2022522526000126
    によって表される、請求項５８～６２のいずれか１項に記載の化合物。
  64. ＲＩＩＩ２が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ＲＩＩＩ２が、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. ＲＩＩＩ２が、水素、
    Figure 2022522526000127
    からなる群から選択される、請求項５８～６４のいずれか１項に記載の化合物。
  66. ＲＩＩＩ２が、４～７員ヘテロシクリルであり、
    ４～７員ヘテロシクリルが、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ４～７員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい、
    請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  67. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000128
    からなる群から選択される、請求項６６に記載の化合物。
  68. ＲＩＩＩ２が、５～６員ヘテロアリールであり、
    ５～６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ４～７員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい、
    請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  69. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000129
    によって表される、請求項６８に記載の化合物。
  70. ＲＩＩＩ２が、－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールであり、
    －Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ４～７員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい、
    請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  71. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000130
    からなる群から選択される、請求項７０に記載の化合物。
  72. ＲＩＩＩ２が、－Ｃ１－６アルキレン－フェニルであり、ＲＩＩＩ２が、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  73. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000131
    からなる群から選択される、請求項７２に記載の化合物。
  74. ＲＩＩＩ２が、－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルであり、
    －Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルが、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい、
    請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  75. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000132
    からなる群から選択される、請求項７４に記載の化合物。
  76. ＲＩＩＩ２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ＲＩＩＩ２が、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  77. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000133
    からなる群から選択される、請求項７６に記載の化合物。
  78. ＲＩＩＩ２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキルであり、ＲＩＩＩ２が、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  79. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000134
    からなる群から選択される、請求項７８に記載の化合物。
  80. ＲＩＩＩ２が、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキルであり、ＲＩＩＩ２が、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  81. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000135
    からなる群から選択される、請求項８０に記載の化合物。
  82. ＲＩＩＩ２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキルであり、ＲＩＩＩ２が、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  83. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000136
    によって表される、請求項８２に記載の化合物。
  84. ＲＩＩＩ２が、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキルである、請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  85. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000137
    によって表される、請求項８４に記載の化合物。
  86. ＲＩＩＩ２が、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい、
    請求項５８～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  87. ＲＩＩＩ２が、
    Figure 2022522526000138
    からなる群から選択される、請求項８６に記載の化合物。
  88. ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－シクロプロピルエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メトキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（３－シクロプロピル－２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［メチル（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｓ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＲＳ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７ＲＳ）－７－［（３ＲＳ）－１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＳＲ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７ＲＳ）－７－［（３ＳＲ）－１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンタノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルフェニルカルバメート、
    ４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３－メトキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛（３－メチルブチル）［（ピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンタンイミドイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［２－（３－シクロプロピルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（６，６，６－トリフルオロヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［２－（アゼチジン－３－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛（３－メチルブチル）［２－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ３－ヒドロキシブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（プロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２－シクロヘキシルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［２－（２－シクロヘキシルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２Ｒ）－２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピロリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［３－（トリメチルシリル）プロピル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛３－［ヒドロキシ（ジメチル）シリル］プロピル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンイミドアミド、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（オキサン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－７－｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－７－［（３－エチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチルブチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピリジン－３－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピリミジン－５－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［２－（２－シクロヘキシル－２－ヒドロキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メトキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［２－（３－アミノプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アゼチジン－３－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルペンタンニトリル、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（２－｛２－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（プロパ－２－エン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ’－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－プロピル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ベンゾヒドラジド、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［２－（２－シクロペンチル－２－メトキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－シクロヘキシルブタノイル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛３－［（プロパン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－プロピル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ５－｛（７Ｓ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－２－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ５－｛２－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（２－｛［ビス（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ５－（２－｛２－［３，５－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（２－｛［（３－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［２－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキセタン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－フェニルエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    ５－［２－（３－シクロヘキシルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メトキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－メチル－３－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［４－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）ブチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－２－［３－（４－フルオロフェニル）プロピル］－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ｔｅｒｔ－ブチル［（１ｒ，４ｒ）－４－｛２－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エチル｝シクロヘキシル］カルバメート、
    ５－｛２－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３，５，５－トリメチルヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛８－フルオロ－２－［３－（２－フルオロフェニル）プロピル］－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ３－ヒドロキシブチル４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
    ５－（２－｛［（２－シクロブチルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバメート、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［６－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    及びそれらの薬学的に許容される塩
    からなる群から選択される化合物。
  89. 請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
  90. 経口投与用に製剤されている、請求項８９に記載の組成物。
  91. それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効量の請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物を追加の治療剤と組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
  92. それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効量の請求項８９または９０に記載の薬学的に許容される組成物を追加の治療剤と組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
  93. 前記追加の治療剤が免疫療法剤である、請求項９１または９２に記載の方法。
  94. 前記免疫療法剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される、請求項９３に記載の方法。
  95. それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効量の請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  96. それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、有効量の請求項８９または９０に記載の薬学的に許容される組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  97. それを必要とする患者において２型糖尿病を処置する方法であって、有効量の、請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物または請求項８９もしくは９０に記載の組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
  98. それを必要とする患者において肥満症を処置及び／または制御する方法であって、有効量の、請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物または請求項８９もしくは９０に記載の組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
  99. それを必要とする過体重または肥満の患者においてさらなる体重増加を阻害する方法であって、有効量の、請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物または請求項８９もしくは９０に記載の組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
  100. それを必要とする患者において代謝疾患を処置する方法であって、有効量の、請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物または請求項８９もしくは９０に記載の組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
JP2021555178A 2019-03-14 2020-03-13 タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法 Active JP7204005B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022209142A JP2023052094A (ja) 2019-03-14 2022-12-27 タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962818447P 2019-03-14 2019-03-14
US62/818,447 2019-03-14
PCT/US2020/022717 WO2020186199A1 (en) 2019-03-14 2020-03-13 Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022209142A Division JP2023052094A (ja) 2019-03-14 2022-12-27 タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022522526A true JP2022522526A (ja) 2022-04-19
JP7204005B2 JP7204005B2 (ja) 2023-01-13

Family

ID=70190226

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021555178A Active JP7204005B2 (ja) 2019-03-14 2020-03-13 タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法
JP2022209142A Pending JP2023052094A (ja) 2019-03-14 2022-12-27 タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022209142A Pending JP2023052094A (ja) 2019-03-14 2022-12-27 タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10851073B2 (ja)
EP (1) EP3938038A1 (ja)
JP (2) JP7204005B2 (ja)
KR (2) KR20230074822A (ja)
CN (2) CN116332873A (ja)
AR (1) AR118374A1 (ja)
AU (1) AU2020234712A1 (ja)
BR (1) BR112021017430A2 (ja)
CA (1) CA3131894A1 (ja)
CL (1) CL2021002382A1 (ja)
CO (1) CO2021013524A2 (ja)
CR (1) CR20210516A (ja)
DO (1) DOP2021000188A (ja)
EC (1) ECSP21075909A (ja)
IL (1) IL286373A (ja)
MA (1) MA55301A (ja)
MX (1) MX2021010544A (ja)
PE (1) PE20212154A1 (ja)
SG (1) SG11202109067PA (ja)
TW (1) TW202100515A (ja)
UY (1) UY38613A (ja)
WO (1) WO2020186199A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116348455A (zh) * 2019-12-18 2023-06-27 卡里科生命科学有限责任公司 蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂和其使用方法
JP2023542503A (ja) * 2020-09-11 2023-10-10 カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法
CA3207923A1 (en) * 2021-02-12 2022-08-18 Seth P. Finklestein Compounds, compositions, and methods for modulating fgf activity
CN117279913A (zh) * 2021-03-11 2023-12-22 金橘生物科技公司 杂环化合物及其用途
EP4351558A1 (en) * 2021-06-10 2024-04-17 Ness Therapeutics, Inc. Compounds having 5-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide as inhibitors of protein kinase phosphatase enzymes
AU2022386164A1 (en) * 2021-11-11 2024-05-23 Abbvie Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2023086498A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 Calico Life Sciences Llc Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202337459A (zh) * 2022-02-02 2023-10-01 美商耐瑞歐醫療公司 蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑及其用途
TW202342437A (zh) * 2022-02-02 2023-11-01 美商耐瑞歐醫療公司 蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑及其用途
WO2023150150A1 (en) * 2022-02-02 2023-08-10 Nerio Therapeutics, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
WO2023179542A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2024059041A1 (en) * 2022-09-13 2024-03-21 Kumquat Biosciences, Inc. Benzo-fused n-heterocycles and uses thereof
WO2024067802A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 深圳众格生物科技有限公司 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CN117343052B (zh) * 2023-12-04 2024-02-06 英矽智能科技(上海)有限公司 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009518419A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＰＴＰａｓｅ阻害剤としての１−オルトフルオロフェニル置換１，２，５−チアゾリジンジオン誘導体
JP2009532379A (ja) * 2006-03-31 2009-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＰＴＰａｓｅのチアジアゾリジノン阻害剤
JP2010529075A (ja) * 2007-06-04 2010-08-26 ノバルティス アーゲー 抗糖尿病剤としてのチアジアゾール誘導体

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
EP1439834A1 (en) 2001-10-30 2004-07-28 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Oxindole hydrazide modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)
UA94724C2 (en) * 2005-12-08 2011-06-10 Новартис Аг Thiadiazolidinone derivatives as antidiabetic agents
US20100160228A1 (en) 2007-05-23 2010-06-24 Valtion Teknillinen Tutkimuskeskus Method for inhibiting or stimulating angiogenesis in an individual
WO2010008852A2 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Taiga Biotechnologies, Inc. Methods of trea fing λλd methods of diagnosing an immunoproliferative disorder
US9217012B2 (en) 2009-04-08 2015-12-22 Indiana University Research And Technology Corporation Inhibitors of protein tyrosine phosphatases
WO2011057331A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Monash University A method for treating obesity
US20130202577A1 (en) 2010-02-03 2013-08-08 Monash University Diagnostic and prognostic assay for breast cancer
US9828399B2 (en) 2014-02-28 2017-11-28 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University TC-PTP inhibitors as APC activators for immunotherapy
WO2015188228A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Monash University Method of producing leukocytes using ptpn2 inhibition for adoptive cell transfer
US20180325925A1 (en) 2015-11-06 2018-11-15 Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation Composition for prevention or treatment of neuroinflammatory disease, containing protein tyrosine phosphatase inhibitor
WO2017078499A2 (ko) 2015-11-06 2017-05-11 경북대학교 산학협력단 단백질 타이로신 탈인산화효소 억제제를 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2018148378A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Modulating biomarkers to increase tumor immunity and improve the efficiacy of cancer immunotherapy
WO2018227248A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Monash University Methods and compositions for the treatment of obesity
CA3073755A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill Universit Enhancing cd8+ t cells for adoptive cell therapy by inhibiting ptpn1 (ptp1b) and ptpn2 (tc-ptp)
CR20210017A (es) * 2018-06-21 2021-11-03 Calico Life Sciences Llc Inhibidores de proteína tirosina fosfatosa y sus métodos de uso

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009518419A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＰＴＰａｓｅ阻害剤としての１−オルトフルオロフェニル置換１，２，５−チアゾリジンジオン誘導体
JP2009532379A (ja) * 2006-03-31 2009-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＰＴＰａｓｅのチアジアゾリジノン阻害剤
JP2010529075A (ja) * 2007-06-04 2010-08-26 ノバルティス アーゲー 抗糖尿病剤としてのチアジアゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP7204005B2 (ja) 2023-01-13
CO2021013524A2 (es) 2022-02-28
CL2021002382A1 (es) 2022-06-03
EP3938038A1 (en) 2022-01-19
PE20212154A1 (es) 2021-11-09
MX2021010544A (es) 2021-10-01
ECSP21075909A (es) 2021-11-30
UY38613A (es) 2020-09-30
BR112021017430A2 (pt) 2022-01-18
MA55301A (fr) 2022-01-19
US20200299246A1 (en) 2020-09-24
US10851073B2 (en) 2020-12-01
TW202100515A (zh) 2021-01-01
DOP2021000188A (es) 2022-03-15
IL286373A (en) 2021-10-31
AU2020234712A1 (en) 2021-09-09
KR20210151821A (ko) 2021-12-14
CN114025844A (zh) 2022-02-08
WO2020186199A1 (en) 2020-09-17
CN116332873A (zh) 2023-06-27
AR118374A1 (es) 2021-09-29
KR102533599B1 (ko) 2023-05-17
SG11202109067PA (en) 2021-09-29
JP2023052094A (ja) 2023-04-11
CR20210516A (es) 2022-07-19
KR20230074822A (ko) 2023-05-31
CA3131894A1 (en) 2020-09-17
CN114025844B (zh) 2022-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7204005B2 (ja) タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法
US10954202B2 (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
JP2022533023A (ja) 統合的ストレス経路の調節剤としての置換シクロアルキル
JP2022530647A (ja) 統合的ストレス経路の置換シクロアルキルモジュレーター
JP2021501785A (ja) 統合的ストレス経路の調節剤
JP2022504638A (ja) 統合的ストレス経路のプロドラッグ調節剤
CN116829555A (zh) 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其使用方法
US20230019236A1 (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
RU2799446C2 (ru) Ингибиторы протеин-тирозинфосфатазы и способы их применения

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220112

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220317

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220325

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220325

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20220325

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220511

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220809

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221128

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221227

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7204005

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150