JP2009532379A - PTPaseのチアジアゾリジノン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
の化合物はタンパク質チロシンホスファターゼ(PTPase)阻害剤であり、故に、PTPase活性が仲介する状態の処置に使用し得る。本発明の化合物はまたホスホチロシン結合領域、例えばSH2ドメインを特徴とする他の酵素の阻害剤としても用い得る。従って、式(I)の化合物を肥満、耐糖能障害、真性糖尿病、高血圧および大および小血管の虚血性疾患と関連するインスリン抵抗性、高脂血症を含む2型糖尿病の合併症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫瘍および脂肪肉腫のような癌腫、異脂肪血症、およびインスリン抵抗性が示される他の障害の予防および/または処置に用い得る。加えて、本発明の化合物はまた癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性および感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置および/または予防に用い得る。
Description
Qは:
i)−X、または
ii)−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであって、ここで
Yは酸素またはS(O)qであり、ここで、qは0または1もしくは2の整数であるか;または
Yは−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yはシクロプロピルであるかまたは
Yは存在せず;
nおよびmは、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pは0または1もしくは2から選択される整数であり
Zは存在せず;
Zは−C(O)−O−であるか;または
Zは−C(O)−であるか;または
Zは−C(O)−NRα−アルキレン−または−C(O)−NRα−アルキレン−O−であり、ここで、RαはHまたは低級アルキルであるか;または
Zは−CO−NRα−(CH2)n'−(CR8'R9')p'−(CH2)m'−、または−C(O)−NRα−(CH2)n'−(CR8'R9')p'−(CH2)m'−O−であり、ここで、p'は0または1の整数であり、n'およびm'は、互いに独立して、0または1から8の整数であり、R8'およびR9'は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、RαはHまたは低級アルキルであるか;または
Zは−NRα'−C(O)−、または−NRα'−C(O)−O−であり、ここで、Rα'はHまたは低級アルキルであるか、またはRα'およびR9は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;または
Zは−C(O)−NH−NH−C(O)−O−であるか;または
Zは−S(O)2−、または−S(O)−であるか;または
Zは−NRβ−S(O)2−であり、ここで、RβはH、低級アルキルであるか、またはRβおよびR9は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;または
Zは−NH−S(O)2−NH−C(O)−O−であるか;または
Zは−NRγ−C(O)−NRγ'−であり;ここで、Rγ'はH、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは低級アルコキシであり、そしてRγはH、低級アルキルであるか、またはRγおよびR9は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;またはRγ'およびXは、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するかまたは
Zは−NRτ−C(O)−NH−S(O)2−であり、ここで、RτはHまたは低級アルキルであり、
R1は水素、−C(O)R4、−C(O)NR5R6または−C(O)OR7であり、ここで
R4およびR5は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R6およびR7は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R2およびR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(C1−3)アルキルまたは
(C1−3)アルコキシである。
そして、ここで、Xがアリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+p>1または0であり、
Xが−O−アリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは0ではなく、または
Xが−S−アリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは0ではなく、または
Xが−CH2−アリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは0ではなく、または
Xがアリールであり、Zが存在せず、そしてYが−O−またはYが−S−であるとき、n+m+pは0ではなく、または
ここで、Qは−CH2−アリール、−S−アリールまたは−O−アリールではない。〕
である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
アルキル基結合点に含む、上記アルキル基の何れかを意味する。2〜8個の炭素原子を有する基が好ましい。
用語“アルコキシ”は、アルキル−O−を意味する。
用語“アルカノイル”は、アルキル−C(O)−を意味する。
用語“アルカノイルオキシ”は、アルキル−C(O)−O−を意味する。
用語“アルカノイルアミノ”は、アルキル−C(O)−NH−を意味する。
用語“アルキルチオ”は、アルキル−S−を意味する。
用語“トリアルキルシリル”は、(アルキル)3Si−を意味する。
用語“トリアルキルシリルオキシ”は、(アルキル)3SiO−を意味する。
用語“アルキルチオノ”は、アルキル−S(O)−を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”は、アルキル−O−C(O)−を意味する。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”は、アルキル−O−C(O)−NH−を意味する。
用語“アルコキシカルボニルオキシ”は、アルキル−O−C(O)O−を意味する。
用語“カルボキシカルボニル”は、HO−C(O)C(O)−を意味する。
用語“スルホネート”または“スルホニルオキシ”は、アルキル−S(O)2−O−、アリール−S(O)2−O−、アラルキル−S(O)2−O−、ヘテロアリール−S(O)2−O−、ヘテロアラルキル−S(O)2−O−などを意味する。
用語“アラルキル”は、ベンジルのようなアルキル基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
用語“アラルキルチオ”は、アラルキル−S−を意味する。
用語“アラルコキシ”は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
用語“アリールスルホニル”は、アリール−S(O)2−を意味する。
用語“アロイル”は、アリール−C(O)−を意味する。
用語“アロイルアミノ”は、アリール−C(O)−NH−を意味する。
用語“アリールオキシカルボニル”は、アリール−O−C(O)−を意味する。
(a)所望により置換されていてよいアルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ(すなわち=O);
(e)所望により置換されていてよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシ;
(i)ヘテロシクロオキシ;
(j)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル;
(k)メルカプト;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o)アルキルカルボニルオキシ;
(p)アリールカルボニルオキシ;
(q)アリールチオ;
(r)アリールオキシ;
(s)アルキルチオ;
(t)ホルミル;
(u)カルバモイル;
(v)アラルキル;
(w)所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されていてよいアリール;
(x)スルホニル;および
(y)アルカノイル。
用語“ヘテロアロイル”は、ヘテロアリール−C(O)−を意味する。
用語“ヘテロアロイルアミノ”は、ヘテロアリール−C(O)NH−を意味する。
用語“ヘテロアラルキル”は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
用語“ヘテロアラルカノイルアミノ”は、ヘテロアラルキル−C(O)NH−を意味する。
用語“アシル”は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”は、アルキル−O−C(O)−NH−を意味する。
Qが:−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qは0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yがシクロプロピルであるかまたは
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり;
Zが存在せず;
Zが−C(O)−O−であるか;または
Zが−C(O)−であるか;または
Zが−C(O)−NRα−アルキレン−または−C(O)−NRα−アルキレン−O−であり、ここで、RαがHまたは低級アルキルであるか;または
Zが−CO−NRα−(CH2)n'−(CR8'R9')p'−(CH2)m'−、または−C(O)−NRα−(CH2)n'−(CR8'R9')p'−(CH2)m'−O−であり、ここで、p'が0または1の整数であり、n'およびm'が、互いに独立して、0または1から8の整数であり、R8'およびR9'が、互いに独立して、水素または低級アルキル、RαがHまたは低級アルキルであるか;または
Zが−NRα'−C(O)−、または−NRα'−C(O)−O−であり、ここで、Rα'がHまたは低級アルキルであるか、またはRα'およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;または
Zが−C(O)−NH−NH−C(O)−O−であるか;または
Zが−S(O)2−、または−S(O)−であるか;または
Zが−NRβ−S(O)2−であり、ここで、RβがH、低級アルキルであるか、またはRβおよびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;または
Zが−NH−S(O)2−NH−C(O)−O−であるか;または
Zが−NRγ−C(O)−NRγ'−であり;ここで、Rγ'がH、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、そしてRγがH、低級アルキル、またはRγおよびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;またはRγ'およびXが、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するかまたは
Zが−NRτ−C(O)−NH−S(O)2−であり、ここで、RτがHまたは低級アルキルであり、
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキル、−S(O)−OH、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていてよく;
R1が水素、−C(O)R4、−C(O)NR5R6または−C(O)OR7であり、ここで、
R4およびR5が、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R6およびR7が、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R2およびR3が、互いに独立して、水素、ハロゲン、(C1−3)アルキルまたは
(C1−3)アルコキシである;
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(アルファ群と呼ぶ)であり、
そして、ここで、Xがアリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは>1または0であり
Xが−O−アリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは0ではなく、または
Xが−S−アリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは0ではなく、または
Xが−CH2−アリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは0ではなく、または
Xがアリールであり、Zが存在せず、そしてYが−O−またはYが−S−であるとき、n+m+pは0ではなく、または
ここで、Qは−CH2−アリール、−S−アリールまたは−O−アリールではない。
Yが酸素であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−;または
Yがシクロプロピルまたは
Yが存在せず;そして
Xが、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキル、−S(O)−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリールオキシであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていてよい;
アルファ群の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R2およびR3が水素である;
アルファ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R1が水素である;
アルファ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
nが0であるかまたは1から4の整数であり;
mが0であるかまたは1から4の整数であり;
pが0または1である;
アルファ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
m+n+pが0から7または好ましくは0から5である、
アルファ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qが0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−;または
Yがシクロプロピル;または
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであり;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり
Zが存在せず;
Zが−CO−O−であるか;または
Zが−CO−であるか;または
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていてよい;
式(I)の化合物(A群と呼ぶ)、またはその薬学的に許容される塩である。
Yが酸素であるか;または
Yがシクロプロピルであるか;または
Yが存在しない;
A群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R8およびR9が、互いに独立して、水素、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルキル、アリール、またはアルキルである;
A群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Xが水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールまたは置換または非置換アリールであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていてよい;
A群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R2およびR3が水素である;
A群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R1が水素である;
A群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
nが0であるかまたは1から3の整数であり;
mが0であるかまたは1から3の整数であり;
pが0または1である;
A群の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
m+n+pが0から4である、
A群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
m+n+pが1〜3であり、そして
nが1である、
A群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
であるA群の化合物である。
Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qが0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yがシクロプロピルであるか;または
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり
Zが存在せず;
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていてよい;
式(I)の化合物(B群と命名)、またはその薬学的に許容される塩である。
R8およびR9が、互いに独立して、水素、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルキル、またはアルキルであり、ここで、アルキルおよびアリール基は、置換されていないか、または所望により1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていてよい;
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Xが水素、NH2、ヒドロキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールであり;ここで、アルキルおよびアリール基は、置換されていないか、または所望により1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていてよい;
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R2およびR3が水素である;
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R1が水素である;
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
nが0であるかまたは1から3の整数であり;
mが0であるかまたは1から3の整数であり;
pが0または1である;
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
m+n+pが0から6または好ましくは0および4である、
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
m+nが0から6または好ましくは0および4であり、そして
pが0である、
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Xが、好ましくは非置換であるか、または好ましくはカルボキシ、カルバモイル、および低級アルキルから選択される少なくとも1個の置換基、例えば1個または2個の置換基で置換されている、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換ヘテロアリールから選択される、
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
m+nが1、2または3、好ましくは1または2であり、
m+m+pが好ましくは2または3であり、
pが1または0であり、そして
Xが、好ましくは非置換であるか、好ましくはスルホンアミド、カルボキシ、カルバモイル、および低級アルキルから選択される置換基である、少なくとも1個の置換基、例えば1個または2個の置換基で置換されている、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換アリールである、
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
m+nが1、2または3、好ましくは1または2であり、
m+n+pが2、3または4、好ましくは2または3であり、
pが1または0であり、そして
Xが、好ましくは非置換であるか、または、好ましくはスルホンアミド、カルボキシ、カルバモイル、および低級アルキルから選択される置換基である少なくとも1個の置換基、例えば1個または2個の置換基で置換されている、置換または非置換アリールである、
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
m+nが1、2または3、好ましくは1または2であり、
pが1または0であり、そして
Xが、置換または非置換“アミド”型ヘテロシクリル、好ましくはスルホンアミドである少なくとも1個の置換基、例えば1個または2個の置換基で置換されている置換または非置換シクロアルキル、または好ましくはスルホンアミドである少なくとも1個の置換基、例えば、1個または2個の置換基で置換されているアリールである、
B群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qが0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり;
Zが−CO−NRα−アルキレン−または−CO−NRα−アルキレン−O−であり、ここで、RαがHまたは低級アルキルであるか;または
Zが−CO−NRα−(CH2)n'−(CR8'R9')p'−(CH2)m'−、または−CO−NRα−(CH2)n'−(CR8'R9')p'−(CH2)m'−O−であり、ここで、p'が0または1の整数であり、n'およびm'が互いに独立して、0または1から8の整数であり、R8'およびR9'が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、RαがHまたは低級アルキルであるか;または
Zが−NRα'−CO−、または−NRα'−CO−O−であり、ここで、Rα'が、Hまたは低級アルキルであるか、またはRα'およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;または
Zが−CO−NH−NH−CO−O−であるか;または
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである;
式(I)の化合物(C群と命名)、またはその薬学的に許容される塩である。
Yが存在しない;
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R8およびR9が、互いに独立して、水素、アルカノイルアミノ、アラルキル、アリール、またはアルキルである;
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Xが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリールオキシである;
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R2およびR3が水素である;
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R1が水素である;
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
nが0であるかまたは1から3の整数であり;
mが0であるかまたは1から3の整数であり;
pが0または1である;
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
m+n+pが0から6または好ましくは0から4である、
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
i)m+n+pが1から3(すなわち1、2または3)である
ii)m+nが1から3(すなわち1、2または3)であり、そしてpが0である
iii)m+n+pが1から3(すなわち1、2または3)であり、そしてpが1である
iv)mが0であり、nが1か2(すなわち1、または2)であり、そしてpが1である
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
n'およびm'が互いに独立して、0または1から6の整数であり、そして
p'が0または1の整数である、
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
p'+n'+m'が0から5、または3から5、すなわち3、4または5を構成し、
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
n'およびm'が、互いに独立して、0または1から6、好ましくは1から4の整数である、
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
n'+m'が、0から5、または3から5、好ましくは4であり、そして
p'が0である、
C群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Xが、好ましくは非置換であるか好ましくはまたは、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルコキシ、シアノ、低級アルキル、(低級アルキル)−NHC(O)−、(低級アルキル)2−NC(O)−およびヒドロキシから選択される、好ましくは少なくとも1個、例えば1個または2個の置換基で置換されている、置換または非置換フェニルである、
C群の化合物である。
Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0であり;
pが0であり;
Zが存在せず;
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである;
式(I)の化合物(D群と命名)、またはその薬学的に許容される塩である。
Xがハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールであるか、
または
Xがハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換低級アルキルである、
D群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R2およびR3が互いに独立して、水素、ハロゲン、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシである;
D群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R2およびR3が水素である;
D群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R1が水素である;
D群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Xが置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールである、
D群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Xが、“アミド”型ヘテロシクリルで置換されている置換または非置換アリールである、
D群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qが0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり
Zが−SO2−、または−SO−であるか;または
Zが−NRβ−SO2−であり、ここで、RβがH、低級アルキルであるか、またはRβおよびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環、好ましくは5、6または7員環を形成するか;または
Zが−NH−SO2−NH−CO−O−であるか;または
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである;
式(I)の化合物(E群と命名)、またはその薬学的に許容される塩である。
Yが存在しない;
E群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R8およびR9が、互いに独立して、水素、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、カルバモイルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成する;
E群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Xが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルである;
E群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R2およびR3が水素である;
E群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R1が水素である;
E群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
nが0であるかまたは1から4の整数であり;
mが0であるかまたは1から4の整数であり;
pが0または1である;
E群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
m+n+pが0から7または好ましくは0から5である、
E群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
i)m+n+pが2または3である、または
ii)m+nが2または3であり、そしてpが0である、または
iii)RβおよびR9が一体となってアルキレン一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって5、6または7員環を形成するとき、nが1または2であり、mが0または1であり、そしてpが1である
E群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
i)m+nが1または2であり、mが0または1であり、そしてpが1であるか、または
ii)R8が水素であり、そしてR9がアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、またはカルバモイルから選択されるとき、nが1または2であり、mが0または1であり、そしてpが1である;
E群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Xが置換または非置換フェニル、置換または非置換ビフェニル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換低級アルキル、1個または2個(on or two)のフェニルで置換されているメチル置換、1個または2個(on or two)のフェニル(pheny)で置換されているエチル、またはシクロアルキルで置換されているメチルである、
E群の化合物である。
Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qが0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり
Zが−NRγ−CO−NRγ'−であり;ここで、Rγ'がH、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、そしてRγがH、低級アルキルであるか、またはRγおよびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;またはRγ'およびXが、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;または
Zが−NRτ−CO−NH−SO2−であり、ここで、RτがHまたは低級アルキルであり、
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである;
式(I)の化合物(F群と命名)、またはその薬学的に許容される塩である。
Yが存在しない;
F群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R8およびR9が、互いに独立して、水素である;
F群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Xが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルである;
F群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R2およびR3が水素である;
F群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Rγ'がHまたは低級アルキルである、
F群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R1が水素である;
F群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
m+n+pが0から7または好ましくは0から5または2から3である、
F群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
nが0であるかまたは1から4の整数であり;
mが0であるかまたは1から4の整数であり;
pが0または1である;
F群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
m+n+pが2または3であり、および
Xが置換または非置換低級アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、または置換または非置換シクロヘキシルである、
F群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
− 用語アルキルは、好ましくは低級アルキルを意味し、
− アリールは、好ましくはフェニルを意味し、/または
− R8およびR9が存在するとき、R8またはR9の少なくとも一方は水素である。
3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−N−メチルベンズアミド
3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−N,N−ジメチルベンズアミド
4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−N,N−ジメチルベンズアミド
4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−N−メチルベンズアミド
3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
5−(2−ヒドロキシ−4−フェネチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(3−メトキシフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ペンタフルオロフェニルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−p−トリルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ビフェニル−4−イル−エチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(4−tert−ブチルフェニル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(2,5−ジメチルフェニル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(2,4−ジメチルフェニル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
酢酸4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェニルエステル
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(4−フェノキシフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ピリジン−4−イルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ナフタレンエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−キノリン−3−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(4,6−ジアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(2−アミノフェニル)−プロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−フェニルプロピオン酸エチルエステル
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−メチル−2−フェニルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−メトキシ−2−フェニルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−2−フェニルブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2H−ピラゾール−3−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−チアゾール−5−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−[1,2,4]トリアゾール−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−プロピル−チアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−{2−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エチル}−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−プロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メチル−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−フェネチルオキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
5−[4−(3−アミノプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−1,1−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(2−ヒドロキシ−4−ピペリジン−3−イルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
4−フルオロ−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アセトアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−イソブチルアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
アダマンタン−1−カルボン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
4−フルオロ−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンズアミド
−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−プロピオンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−イソブチルアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
アダマンタン−1−カルボン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
5−[2−ヒドロキシ−4−((S)−5−オキソピロリジン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
6−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−1H−ピリジン−2−オン
6−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−2−オン
7−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−アゼパン−2−オン
(R)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン
(S)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン
(R)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−1−オン
1−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オン
1−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−2−オン
7−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−6,7−ジヒドロ−ジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オン
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト[1,8−cd]アゼピン−1−オン
5−{4−[2−(1−アセチルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
N−{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
N−{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−{4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチル}−フタラミン酸
2−{4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチル}−イソインドール−1,3−ジオン
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−イソプロピル−N−メチルプロピオンアミド
5−{4−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−3−オキソプロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
N'−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
N−ブチル−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−ペンチルプロピオンアミド
N−ヘキシル−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−(5−フェニルペンチル)−プロピオンアミド
N−(2−ヒドロキシフェニル)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−フェニルプロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−o−トリル−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−イソプロピル−プロピオンアミド
2−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−2−メチルプロピオン酸
2−ヒドロキシ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル
2−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル
2−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−(4−フェノキシブチル)−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−[4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−[4−(3−メトキシフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド
N−[4−(2,3−ジメトキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(3−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(2−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(3−ヒドロキシ−2−メトキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(3−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(2−アセチル−3−メトキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−N,N−ジメチルベンズアミド2−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−6,N,N−トリメチルベンズアミド
2−フルオロ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−N,N−ジメチルベンズアミド
2−ヒドロキシ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸
N−[4−(2−シアノ−3−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(3−ヒドロキシ−2−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(3−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
2−(4−{2−アセチルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−6−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
2−(4−{(S)−2−アセチルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−6−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−メチルプロピオン酸メチルエステル
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルエステル
(1R*,2R*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
N−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
N−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−N−メチルメタンスルホンアミド
C−シクロヘキシル−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
プロパン−2−スルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
オクタン−1−スルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−C−フェニル−メタンスルホンアミド
4−フルオロ−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
3,4−ジクロロ−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
3−(4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチルスルファモイル}−フェニル)−プロピオン酸
2−ヒドロキシ−5−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチルスルファモイル}−安息香酸
ナフタレン−1−スルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
2−ナフタレン−1−イル−エタンスルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−C−フェニルメタンスルホンアミド
C−(4−フルオロフェニル)−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4)−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
C−(3−アミノフェニル)−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド
2−ヒドロキシ−5−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピルスルファモイル}−安息香酸
3−アミノ−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
4−アミノ−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−3,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド
4−tert−ブチル−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
4−(1,1−ジメチルプロピル)−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,5−ビス−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
ビフェニル−4−スルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル−フェニル]−プロピル}−2−フェノキシベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−3−フェノキシベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,5−ビス−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
2,2−ジフェニルエタンスルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
C−(2−アミノフェニル)−N{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
ナフタレン−1−スルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
C−シクロヘキシル−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
2−ナフタレン−1−イル−エタンスルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
2−フェニル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)−エタンスルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
2−オキソ−2H−クロメン(chomene)−6−スルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
N−(1−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド
N−{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
N−{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−C−フェニル−メタンスルホンアミド
N−{(R)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−C−フェニルメタンスルホンアミド
N−{4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチル}−メタンスルホンアミド
N−{5−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ペンチル}−メタンスルホンアミド
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−((S)−1−ベンゼンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−((R)−1−ベンゼンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルピロリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロール−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルピロリジン−3−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルアゼパン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−((R)−2−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−((R)−2−ベンゼンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−{2−[2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル]−エチル}−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−フェニルメタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
N−{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2S)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1S,2R)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アミドN−{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド
(S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−(4−フェニルブチル)−プロピオンアミド
N−{(S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
tert−ブチル[({2−[4−(1,1−ジオキシド−4−オキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−3−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメート
1−シクロヘキシル−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
1−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−3−フェニル−ウレア
1−エチル−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
1−アダマンタン−1−イル−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
ベンゼンスルホニル−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−1,1−ビス−(2−メトキシエチル)−ウレア
モルホリン−4−カルボン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
4−(3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレイド)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−3−フェニル−ウレア
1−シクロヘキシル−3−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ウレア
1−アダマンタン−1−イル−3−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン(thiaidiazolidin)−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ウレア
3−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(2−ヒドロキシ−4−メタンスルホニルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−エタンスルホニルメチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(プロパン−2−スルホニルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ベンゼンスルホニルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−メタンスルフィニルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−エタンスルフィニルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−エチルスルファニルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルスルファニルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンゼンスルホニルエチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(4−ベンゼンスルホニルブチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[3−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロプ−1−イニル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[3−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−オキソペンチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メチル−3−オキソペンチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メチル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンゾイルブチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンゾイルペンチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−2,3−ジフェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンジル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−2−メチル−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(ヒドロキシルフェニルメチル)−ブチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(ヒドロキシフェニルメチル)−ペンチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンジル−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシインダン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−2−メトキシ−3−フェニル−プロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−ビニルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシヘキシル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−フェニルブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(3−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(3,3'−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
[3'−ヒドロキシ−4'−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−酢酸
5,5'−(3,3'−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)−1,1,1',1'−テトラオキソ−1,1',2,2',5,5'−ジシアジアゾリジン−3,3'−オン
5−(4−フラン−3−イル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−チオフェン−3−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ベンゾフラン−3−イル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシベンゾフラン−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−ピラゾール−1−イルメチル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ペンタン酸
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブタン−1−スルフィン酸
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−メチル−ブチロニトリル
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブチロニトリル
[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸2−トリメチルシラニルエチルエステル
[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
5−(4−エチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ヘキシル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−イソブチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(3,3−ジメチルブチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−シクロペンチルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−シクロヘキシルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−アミノベンジル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−アミノメチルベンジル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトニトリル
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸
N−エチル−2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトアミド
5−(2−ヒドロキシ−4−{2−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ベンジル}−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−カルボニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ベンゼンスルホニル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンゾニトリル、
5−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン、
5−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン、
5−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン、
5−(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン、および
5−(3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン、
またはその薬学的に許容される塩である。
スキーム9において、R上記で定義の通りXであり得るか、または好ましくはアリール、ヘテロシクリル、またはアルキルである。R'は、上記で定義のRγ'であり得る。XはOまたはSである。
記載の全てのスキームにおいて、R1は上記と同じ定義を有する。
の化合物の環化から出発して、塩基、例えばトリエチルアミン(TEA)またはN−メチル−モルホリン(NMM)の存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)、N,N−ジメチル−ホルムアミド(DMF)またはジクロロ(choro)メタン(DCM)中、カップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(EDCI)での処理により、式
の化合物を得る。本反応は、添加剤、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の存在下で行い得る。
のボロン酸誘導体と、銅触媒、例えば酢酸銅(II)および塩基、例えば炭酸セシウム(II)(Cs2CO3)またはTEAの存在下、有機溶媒、例えばTHF、1,4−ジオキサンまたはDCM中でカップリングさせて、式
の化合物を形成させる。あるいは、式(III)の化合物を、例えば、Chan et al. in Tet. Lett. 2003, 44, 3863により記載の通り、式(IV)のボロン酸誘導体に対応するボロキシン誘導体とカップリングさせてよい。
の化合物を、当分野で既知の条件を使用してまたはここに記載の方法もしくはそれらの改変を使用して反応させることにより得ることができ、例えば、式(III)の化合物を、最初に塩基、例えばCs2CO3、またはナトリウム、リチウムまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドで、不活性有機溶媒、例えばTHFまたは1,4−ジオキサン中処理し、続いて、式(VI)の化合物と、室温(RT)から110℃の範囲の温度で反応させ得る。
の化合物と、式
ClS(O)2NHR19 (VIII)
〔式中、R19は水素またはアルコキシカルボニル、例えばt−ブトキシカルボニルまたは2−トリメチルシリル−エトキシカルボニルである。〕
のスルファモイルクロライド類似体を、塩基、例えばTEAまたはNMMの存在下、有機溶媒、例えばアセトニトリル(MeCN)、DCMまたはTHF中で縮合して、式
の化合物を形成することにより、製造できる。
のアミンと、式
Lg'−CH2−C(O)−O−R18 (XI)
〔式中、Lg'およびR18はここで定義の意味を有する。〕
のアセテートを、塩基、例えばTEAまたはNMMの存在下、不活性溶媒、例えばTHFまたは1,4−ジオキサン中で反応させることにより製造できる。
の化合物を得てよい。式(XII)の化合物を、次いで、式(XI)のアセテートとの塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばTHFまたはDMF中の反応により、R19が水素である式(IX)の化合物に変換し得る。
本発明はまた全ての新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法にも関する。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)平滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;望むならば
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
a)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および摸倣体;インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール;インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド;チアゾリドン誘導体、例えばグリタゾン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン;グルコキナーゼアクティベーター;GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤、例えばSB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445;RXRリガンド、例えばGW−0791およびAGN−194204;ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT−1095;グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、例えばBAY R3401;ビグアナイド、例えばメトホルミン;アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1類似体、例えばExendin−4およびGLP−1摸倣体;PPAR(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)モジュレーター、例えば、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、例えばN−(2−ベンゾイルフェニル)−L−チロシン類似体、例えばGI−262570、およびJTT501;DPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばLAF237、MK−0431、サクサグリプチンおよびGSK23A;SCD−1(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1)阻害剤;DGAT1およびDGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2)阻害剤;ACC2(アセチルCoAカルボキシラーゼ2)阻害剤;およびAGE(糖化最終産物)のブレーカー;
b)抗脂質異常症剤、例えば3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin);HDL増加性化合物、例えばコレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、例えば、JTT705;Apo−A1類似体および摸倣体;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート;ニコチン酸;およびアスピリン;
c)抗肥満剤、例えばフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム(ecopipam)、エフェドリン、およびシュードエフェドリン;コレステロール吸収モジュレーター、例えばZETIA(登録商標)およびKT6−971;およびカンナビノイド受容体アンタゴニスト、例えばリモナバン;そして
d)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド;アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル;Na−K−ATPase膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;ACE/NEP阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル;アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン;レニン阻害剤、例えばジテキレン(ditekiren)、ザンキレン(ザンキレン)、テルラキレン(terlakiren)、アリスキレン、RO 66−1132およびRO−66−1168;β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール;変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン;カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル;アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばエプレレノン;およびアルドステロンシンターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール(anastrazole)およびファドロゾール
を含む。
好ましくは、本発明の化合物を、PTPase活性、特に、PTP−1BおよびTC PTP活性の調節に応答する疾患の処置に使用する。
種々の薬剤の存在下でのヒトPTP−1B(hPTP−1B)活性の評価を、96ウェルマイクロタイタープレート形式を使用して、ホスホペプチド基質からの無機ホスフェート放出量を測定することにより決定する。本アッセイ(100μL)を、50mM トリス(pH7.5)、50mM NaCl、3mM DTTから成るアッセイ緩衝液中、環境温度で行う。本アッセイは、典型的に0.4%ジメチルスルホキシド(DMSO)存在下で行う。しかしながら、ある種の難溶性化合物では、10%ほど高い濃度を使用する。典型的反応を、0.4pmoleのhPTP−1B(アミノ酸1−411)を、アッセイ緩衝液、3nmoleの合成ホスホペプチド基質(GNGDpYMPMSPKS)、および試験化合物を含むウェルに添加することにより開始する。10分後、180μL マラカイトグリーン試薬(0.88mM マラカイトグリーン、8.2mMモリブデン酸アンモニウム、水性1N HCl、および0.01%Triton X−100)を添加して、反応を停止させる。酵素反応の産物である無機ホスフェートを、マラカイト試薬との複合体化により得られる緑色として15分後に定量し、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)SpectraMAX Plus分光光度計を使用してA620として決定する。試験化合物を100%DMSO(Sigma, D-8779)に溶解し、DMSOで希釈する。活性を、未阻害hPTP−1B[1−411]の活性から、酸不活性化hPTP−1B[1−411]チューブでの活性を引くことにより得られる正味の吸光度変化として定義する。
化合物を、1nM 組み換えヒトPTP−1B[1−298]またはPTP−1B[1−322]と共に、緩衝液(50mM Hepes、pH7.0、50mM KCl、1mM EDTA、3mM DTT、0.05%NP−40)中、5分間、室温でインキュベートした。反応をpNPP(2mM最終濃度)の添加により開始させ、120分間、室温で進行させる。反応を5N NaOHでクエンチする。405nmでの吸光度を、任意の標準的384ウェルプレートリーダーを使用して測定する。
化合物を、1nM 組み換えヒトPTP−1B[1−298]またはPTP−1B[1−322]と、緩衝液(50mM Hepes、pH7.0、50mM KCl、1mM EDTA、3mM DTT、0.05%NP−40(または0.001%BSA)中、5分間、室温でインキュベートする。反応をDiFMUP(6μM最終濃度)の添加により開始させ、355nm励起および460nm発光波長の蛍光プレートリーダー上で動力学的に進行させる。15分にわたる反応を使用して阻害を計算する。
リガンド結合を、添加化合物(1−2mM)の存在下および非存在下で250μLの0.15mM PTP−1B[1−298]のH−15N HSQCスペクトルを獲得することにより検出する。結合を、15N標識タンパク質への化合物添加による、二次元HSQCスペクトルの15N−または1H−アミドケミカルシフト変化により決定する。15Nスペクトル編集のため、タンパク質シグナルのみであり、リガンドからのシグナルリガンドは観察されない。故に、結合を、高化合物濃度で検出できる。既知活性部位結合剤で見られる変化と類似したケミカルシフト変化のパターンをもたらす化合物を、陽性と見なす。
11週齢の成体雄C57BL ob/obマウス(Jackson Lab, Bar Harbor, ME)を、逆光サイクル室(午後6:00から午前6:00点灯)で1ケージあたり6匹で飼育し、Purina齧歯類餌および水は自由に摂取させる。1日目、尾血液サンプルを午前8:00に採り、血漿グルコースレベルを測定する。動物を、無作為にコントロールおよび化合物群に割り振る。各群の平均血漿グルコース値を適合させる。次いで、動物に媒体(0.5%カルボキシメチル−セルロースと0.2%Tween−80)または媒体中の化合物(30mg/kg)を経口で与える。マウスに毎日合計3日間投与する。4日目に、基底血液サンプルを採る。血漿サンプルを、YSI2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer(Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH)を使用して、グルコース濃度を、およびELISAアッセイを使用してインスリン濃度について分析する。
方法A:4.6mm×5cm C−8逆相カラム、3μM 粒子径、4mL/分の流速、50℃で、2分間にわたり10−90%MeCN/水(5mMギ酸アンモニウム)の勾配で実施(3μL注入)。DAD−UV検出、220−600nm。
方法B:Inertsil ODS−3 4.6mm×5cm C−8逆相カラム、3μM 粒子径、4mL/分の流速、50℃で2分間にわたり0−90%MeCN/水(5mMギ酸アンモニウム)の勾配で実施(3μL注入)。DAD−UV検出、220−600nm。
方法C:4.6mm×5cm C−8逆相カラム、3μM 粒子径、4mL/分の流速で、50℃で、1.2分間にわたり、40−90%MeCN/水(5mMギ酸アンモニウム)の勾配で実施(3μL注入)。DAD−UV検出、220−600nm。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−ヨード−2−ニトロフェノール(2.65g、10mmol)(J. Org. Chem. 1998, 63, 4199-4208)のDMF(10mL)溶液に、臭化ベンジル(1.71g、10mmol)およびK2CO3(2.07g、15mmol)を添加し、混合物を65℃で30分間加熱する。次いで水(400mL)を添加し、それをEtOAc(2×200mL)で抽出する。次いで水層を酸性化し、EtOAc(100mL)で抽出する。次いで合わせたEtOAc層を1N HClおよび塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る。
2−ベンジルオキシ−4−ヨード−1−ニトロベンゼン(2.35g、6.62mmol)およびFe(1.85g、33.1mmol)の混合物に、AcOH(24mL)およびEtOH(12mL)を添加し、それを100℃で1.5時間還流する。次いで混合物を冷却し、セライトを通して濾過する。EtOAc(300mL)を添加し、次いでそれを飽和NaHCO3(2×)、塩水(1×)で洗浄し、NaSO4で乾燥させる。次いでそれを濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニルアミン(2.35g、7.23mmol)のDMF(15mL)溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル(1.76g、9.04mmol)およびK2CO3(5.0g、36.2mmol)を添加し、混合物を50℃で4時間加熱する。2N HCl溶液(200mL)を冷却しながら添加し、次いでそれをEtOAcで抽出する。次いで有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。次いで残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。
氷冷したクロロスルホニルイソシアネート(0.788mL、8.94mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に、t−ブタノール(0.855mL、8.94mmol)を滴下する。次いで0℃で、(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(2.62g、5.96mmol)およびトリエチルアミン(2.08mL、14.9mmol)の塩化メチレン(40mL)を滴下する。30分間撹拌後、塩化メチレン(300mL)を添加し、有機層を2N HCl溶液で洗浄する。次いでそれをNaSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオフホワイト色泡状物として得る。
N−(t−ブトキシカルボニルスルファモイル)−N−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)グリシンtert−ブチルエステル(3.49g、5.6mmol)のトルエン(224mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(2.22g、8.47mmol)および2−トリメチルシラニルエタノール(992mg、8.38mmol)を添加する。DIAD(1.6mL、8.13mmol)を次いで10分にわたり滴下する。混合物を50分間撹拌し、次いでトルエンを減圧下除去する。18時間後、20%EtOAc/ヘキサン(50mlを4回に分けて)で添加して沈殿を形成させる。固体を濾過し、濾液を次いで濃縮する。次いで残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色泡状物として得る。
上記化合物(3.11g、4.33mmol)のDCM(20mL)溶液に、TFA(10ml)を添加する。混合物をRTで2時間撹拌し、揮発物を蒸発乾固する。残渣をトルエンに溶解し、再蒸発する。残渣をエーテル/ヘキサンから再結晶して、表題化合物を白色固体として得る、(M−H)−=561。
上記化合物(2.05g、3.64mmol)のTHF(20ml)の溶液に、EDCI(1.05g、4.0mmol)、続いてHOBT(0.54g、4.0mmol)およびTEA(1.01mL、7.28mmol)を添加する。混合物をRTで3時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させる。残渣をEtOAcおよび1N HCl溶液に分配し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得る。
テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1.0M、15mL)を、PS−イソシアネート樹脂(3.5g)のTHF予液に添加する。混合物をRTで2時間撹拌する。樹脂を濾取し、濾液を5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(5.0g、9.18mmol)のTHF溶液に添加する。反応を50℃で18時間撹拌する。混合物を冷却し、濃縮する。残渣をEtOAcおよび水に分配し、有機層を1N HCl(5×50mL)および塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を溶離剤としてEtOH/水の10−60%勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色固体として得る:(M−1)−=442。
3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
3−ビニル安息香酸(1.0g、6.75mmol)のCH2Cl2(20mL)中の混合物に、塩化オキサリル(2.35mL、3.42g、26.9mmol)および1滴のDMFを添加する。2時間後溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に再溶解し、再び濃縮して(4×)、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。
3−ビニルベンゾイルクロライドをアンモニアガスで飽和させて、急速に沈殿を得る。この混合物をEtOAcに注ぎ、水および塩水で抽出する。EtOAcを乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る:mp=128−130℃;1H NMR(CDCl3) δ 7.86(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.57(d, 7.8 Hz, 1H), 7.41(t, 7.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J=17.4, 10.9 Hz, 1H), 6.05(br s, 1H), 5.83(d, J=17.9 Hz, 1H), 5.61(br s, 1H), 5.34(d, J=10.9 Hz, 1H)。
3−ビニルベンズアミド(32mg、0.22mmol)、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(80mg、0.18mmol)、Pd(OAc)2(20mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン(0.256mL、1.84mmol)のMeCN(2mL)中の混合物を、マイクロ波装置中、120℃で25分間加熱する。混合物をセライトで濾過し、MeCNで洗浄する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
3−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ビニル}−ベンズアミドのエタノール(2mL)溶液に、2当量のKHCO3を添加する。混合物を5mL 水で希釈し、1気圧で50mgの10%Pd/Cで18時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を凍結乾燥する。得られる固体をHPLCで精製して、表題化合物を非晶性粉末として得る:m/z(M−1)=374;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.95(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.35(m, 4H), 6.75(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.70(m, 1H), 4.04(s, 2H), 2.86(m, 4H)。
以下の化合物を適当な出発物質を使用して、実施例2に略記した方法に準じて製造する。実施例34、31および29について、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンを使用し、TMS−エチル脱保護をヘック反応後に行う。
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ビニルフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例81、工程A)(75mg、0.17mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、圧力容器中、2−ブロモ−6−メトキシピリジン(32mg、0.17mmol)、NEt3(0.05mL、0.34mmol)、Pd(OAc)2(8mg、0.034mmol)、および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(20mg、0.068mmol)を添加する。容器を密閉し、100℃で18時間撹拌する。反応をRTに冷却し、セライトを通して濾過する。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、溶離剤として0−35%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る:(M+H)+=552。
表題化合物を、5−{2−ベンジルオキシ−4−[(E)−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例57、工程CおよびDに準じて製造する:LC rt 1.13(方法A);(M−1)−=362.1。
5−[2−ヒドロキシ−4−((E)−2−ピリジン−3−イル−ビニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび3−ビニルピリジンを使用して、実施例2、工程Cに準じて製造する。
5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−2−ピリジン−3−イル−ビニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(52mg、0.123mmol)の塩化メチレン(2mL)の溶液に、0℃でBBr3(0.247mL、塩化メチレン中1M、0.247mmol)をゆっくり添加し、混合物を30分間撹拌する。混合物を1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出する。黄色沈殿が水性層に形成され、濾過し、減圧下乾燥させて、表題化合物を得る:(M−1)−=330;HPLC保持時間=0.77分(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−メトキシ−2−フェニルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
撹拌している5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−スチリル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例12からの中間体)(150mg、0.36mmol)のCCl4(1.5mL)溶液に、Br2(115mg、0.72mmol)の塩化メチレン(4mL)溶液を添加する。溶液をRTで18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解する。懸濁液を濾過し、固体塩化メチレンで洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得る:mp=173−175℃。
撹拌している5−[2−ベンジルオキシ−4−(1,2−ジブロモ−2−フェニルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(25mg、0.043mmol)のMeOH/塩化メチレン(1:1、4mL)溶液に、NaOMe(0.17mL、0.086mmol、THF中0.5M)を添加する。溶液をRTで2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体として得る。
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−(2−ブロモ−1−メトキシ−2−フェニルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例62、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=361。HPLC保持時間:1.10分(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−2−フェニルブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
撹拌している1−フェニル−2−プロパノール(2.18g、16.0mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(50mL、塩化メチレン中15wt%溶液)を0℃で添加する。0℃で1時間撹拌後、混合物をRTに温め、1.5時間撹拌する。反応混合物に、飽和NaHCO3(200mL)を添加し、RTで20分間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、有機相を水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得る:(M+1)+=135。
3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(83、工程A)(1.16g、4.5mmol)および1−フェニルプロパン−2−オン(0.726g、5.4mmol)のトルエン(50mL)中の混合物に、触媒量のピペリジン/氷酢酸を添加し、混合物をディーン−スターク装置を使用して3時間還流する。混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮する。粗物質を、溶離剤として15−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得る。
(Z)−4−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェニル)−3−フェニル−ブト−3−エン−2−オン(760mg、2.03mmol)、5%白金/炭素(114mg)のEtOAc(10mL)中の混合物を、1気圧で18時間水素化する。混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮する。残渣を溶離剤として塩化メチレン/MeOH(100:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。
(Z)−4−(4−アミノ−3−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−ブト−3−エン−2−オンから出発して、1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン環を実施例83、工程H−Lに準じて製造し、表題化合物を得る:(M−1)−=373。HPLC保持時間=1.13分(方法A)。
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2H−ピラゾール−3−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
ピラゾール(2.0g、29mmol)のDMF(20mL)の溶液に、炭酸カリウム(12.4g、90mmol)およびベンジルオキシメチルクロライド(4mL、32.3mmol)を添加する。反応を4日間撹拌し、次いで水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を1N NaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を溶離剤としてEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を明黄色油状物として得る:(M+1)+=189。
1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール(4.6g、24mmol)のTHF(40mL)溶液を−78℃に冷却する。n−ブチルリチウム(12mL、ヘキサン中2.5M、30mmol)を滴下する。−78℃で30分間撹拌後、DMF(1.0mL)を添加する。反応混合物を1時間かけてRTに温める。混合物を水性NH4ClおよびEtOAcに分配する。有機層を濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それを次工程に直接使用する:(M+1)+=217。
メチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイド(7.85g、22.0mmol)のTHF(40mL)溶液を0℃に冷却し、次いでMeLi(12.2mL、エーテル中1.6M)を滴下する。混合物を1時間撹拌し、次いで2−ベンジルオキシメチル−2H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(3.4g、15.7mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下する。反応をさらに1時間0℃で撹拌し、次いで1時間かけてRTに温める。混合物を水性NH4ClおよびEtOAcに分配し、有機層を濃縮する。クロマトグラフィー(10−15%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物を黄色油状物として得る:(M+1)+=215。
1−ベンジルオキシメチル−5−ビニル−1H−ピラゾール(385mg、1.80mmol)、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(500mg、0.90mmol)、Pd(OAc)2(13mg、0.06mmol)、P(o−トリル)3(43mg、0.14mmol)およびトリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol)のMeCN中の混合物を、マイクロ波装置中、110℃で30分間加熱する。反応混合物を濃縮し、15−30%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフィーに付し、表題化合物を黄色油状物として得る:(M+1)+=631。
5−{2−ベンジルオキシ−4−[(E)−2−(2−ベンジルオキシメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(330mg、0.50mmol))およびCsF(400mg、2.6mmol)のDMF(5mL)中の混合物を、60℃で18時間加熱する。混合物を水性NH4ClおよびEtOAcに分配し、有機層を濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する:(M+1)+=531。
5−{2−ベンジルオキシ−4−[(E)−2−(2−ベンジルオキシメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(240mg、0.40mmol)をメタノール(5mL)に溶解する。10%Pd/Cを、4日の間隔で定期的に添加する(7×50mg)。混合物をバルーン圧で、水素雰囲気下で撹拌する。触媒を、混合物をセライトを通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(逆相、0−25%EtOH/水)に付して、表題化合物を灰色固体として得る:1H NMR(CD3OD) δ 7.46(s, 1H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.71(d, J=8.0 Hz, 1H)6.10(s, 1H)4.29(s, 2H), 2.89(m, 4H);(M+1)+=323。
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
CbzCl(95%グレード、2.9mL、20mmol)を、4−ヨード−1H−ピラゾール(2.97g、15.3mmol)およびEt3N(3.2mL、23mmol)のトルエン(30mL)溶液に0℃で添加する。混合物を0℃で1時間撹拌し、EtOAcおよび水性NaHCO3に分配する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、表題化合物を白色固体として得る:1H NMR(CDCl3) δ 8.20(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.50-7.31(m, 5H), 5.46(s, 2H)。
4−ヨードピラゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.03g、6.20mmol)、Pd2(dba)3(120mg、0.131mmol)、P(o−トリル)3(283mg、0.929mmol)およびトリブチルビニル錫(2.71mL、9.28mmol)のCH3CN(15ml)中の混合物を、80℃で3時間加熱する。混合物をRTに冷却し、水性KFと15分間撹拌し、セライトを通して濾過する。濾液をEtOAcおよび塩水に分配する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、表題化合物を明黄色固体として得る:1H NMR(CDCl3) δ 8.06(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.50-7.32(m, 5H), 6.51(dd, J=16.0, 12.0 Hz, 1H), 5.60(d, J=16.0 Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 5.26(d, J=12.0 Hz, 1H)。
表題化合物を、4−ビニルピラゾール−1−カルボン酸ベンジルエステルおよび5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例39、工程Dに準じて製造する。脱保護されたピラゾール、5−{2−ベンジルオキシ−4−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンも単離される。
表題化合物を、4−(2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−ビニル)−ピラゾール−1−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例39、工程EおよびFに略記した一般法により製造する:1H NMR(CD3OD) δ 7.36(s, 2H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.69(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 2.79(s, 4H);(M+1)+=323、(M−1)−=321。
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ベンジルオキシ−4−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例40、工程C)(114mg、0.224mmol)、MeI(0.05mL、0.80mmol)およびK2CO3(60mg、0.43mmol)のCH3CN(3mL)中の混合物を、RTで2日間撹拌する。混合物をEtOAcおよび水性NaHCO3に分配する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。
表題化合物を、5−{2−ベンジルオキシ−4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例39、工程EおよびFに準じて製造する:(M+1)+=337、(M−1)−=335;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.46(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.23(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.70(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.39(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.68(m, 2H)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−チアゾール−5−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
メチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイド(1.89g、5.30mmol)のTHF(20mL)懸濁液に、0℃でメチルリチウム(3.0M、エーテル中1.6M)を添加し、黄色混合物を0℃で1時間撹拌する。A. Dondoni, G. Fantin, M. Fogagnolo, A. MediciおよびP. Pedrini, Synthesis, 1987, 998-1001に従い製造したチアゾール−5−カルボアルデヒド(500mg、4.42mmol)のTHF(5mL)を滴下し、反応混合物を30分間撹拌する。混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を明黄色油状物として得る:1H NMR(CDCl3) δ 5.31(d, J=12 Hz, 1H), 6.57(d, J=16 Hz, 1H), 6.84(dd, J=12, 16 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.65(s, 1H)。
圧力容器に5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(828mg、1.52mmol)、5−ビニルチアゾール(186mg、1.68mmol)、トリエチルアミン(0.32mL、2.28mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(37mg、0.12mmol)のCH3CN(1.5mL)溶液を入れる。容器を脱気し、酢酸パラジウム(II)(6.80mg、0.03mmol)を添加する。容器を密閉し、80℃で20時間加熱する。反応混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る;(M+H)+=528。
表題化合物を、実施例39、工程Eに準じて製造する:(M+H)+=428。
表題化合物を、実施例2、工程Dに準じて製造する:1H NMR(DMSO)) δ 2.89(t, J=8 Hz, 2H), 3.17(t, J=8 Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 6.68(d, J=8 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 7.31(d, J=8 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 8.77(s, 1H);(M−1)−=338。
5−{4−[2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
表題化合物を、実施例42、工程Aに準じて2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボアルデヒドを出発物質して使用して、製造する。
表題化合物を、マイクロ波条件(110℃で30分間)を慣用の加熱の変わりに使用する以外、実施例42、工程Bに準じて製造する;(M+1)+=556。
表題化合物を、実施例42、工程CおよびDに準じて製造する:1H NMR(MeOD) δ 2.13(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.81(t, J=8 Hz, 2H), 3.00(t, J=8 Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 6.65(d, J=8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 7.31(d, J=8 Hz, 1H);(M+1)+=368。
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−[1,2,4]トリアゾール−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
1−ビニル−1,2,4−トリアゾール(0.100g、1.06mmol)、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(0.236g、0.531mmol)、酢酸パラジウム(0.024g、0.107mmol)、トリエチルアミン(0.295mL、2.09mmol)のアセトニトリル中の混合物を、マイクロ波装置で110℃で30分間加熱する。混合物をセライトで濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濃縮する。残渣を溶離剤として10−60%EtOH/水の勾配を使用してカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=410。
5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−1,2,4−トリアゾール−1yl−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン化合物(0.120g、0.292mmol)のEtOHおよび水の溶液を10%Pd/C(0.012g)で処理し、H2雰囲気下、2.5時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、EtOHで洗浄し、濃縮する。得られるオレンジ色油状物をMeOHおよびEtOAcに溶解し、再び濃縮して、表題化合物を明黄色固体として得る:1H NMR(CD3OD) δ 8.22(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.64(d, J=1.77 Hz, 1H), 6.57(dd, J=2.02, 8.08 Hz, 1H), 4.43(t, J=7.07 Hz, 2H), 4.28(s, 2H), 3.09(t, J=7.07 Hz, 2H);(M−1)−=322;HPLC保持時間=0.84分(方法A)
5−{4−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
表題化合物を、(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸(実施例100、工程B)および1,2−ジアミノベンゼンから、実施例131、工程Cに準じて製造する。
(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリルアミドの酢酸溶液を60℃で18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
表題化合物を、5−{4−[(E)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビニル]−2−ベンジルオキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例57、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=371。HPLC保持時間:0.80分。(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(100mg、0.184mmol)のMeCN(5mL)溶液に、圧力容器中、アリルベンゼン(22mg、0.184mmol)、Pd(OAc)2(3mg)およびトリエチルアミン(186mg、1.84mmol)を添加し、混合物を100℃で10時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離剤として10%から40%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色泡状物として得る。
テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1.0M、2mL)を、PS−イソシアネート樹脂(0.5g)のTHF(2mL)溶液に添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。樹脂を濾取し、濾液を5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−3−フェニルプロペニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(89mg、0.163mmol)のTHF(1mL)溶液に添加する。反応を75℃で1時間撹拌し、次いで混合物を冷却し、濃縮する。残渣をEtOAcおよび水に分配し、有機層を2N HCl(3×)および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を明黄色泡状物として得る:(M−1)−=433。
5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−3−フェニルプロペニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(74mg、0.17mmol)の6mLのEtOH/HOAc(4:2)溶液を、50psiで10%Pd/C(70mg)で18時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を分取HPLCで精製して、表題化合物を固体として得る:(M−1)−=345。
5−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−プロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メチル−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
1−フェニルプロペノン(58mg、0.44mmol)、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(200mg、0.37mmol)、Pd(OAc)2(4mg)、トリエチルアミン(372mg、0.367mmol)、およびアセトニトリル(3mL)をマイクロ波バイアルに入れ、120℃で15分間加熱する。混合物をセライトで濾過し、アセトニトリルで洗浄する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−3−オキソ−3−フェニルプロペニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例51、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−3−オキソ−3−フェニルプロペニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例83に準じて製造し、工程L:(M−1)−=361;HPLC保持時間=0.92分。(方法A)
5−(2−ヒドロキシ−4−フェネチルオキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェノール(EP出願095121)(6.3g、25.7mmol)、t−ブチルジメチルクロロ(dimethychrolol)シラン(5.81g、38.6mmol)、イミダゾール(3.5g、51.4mmol)、およびジメチルアミノピリジン(2−3mg)のDMF(20mL)溶液を18時間撹拌する。溶液をEtOAcに注ぎ、1回水および5回塩水で抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.73(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.21(m, 5H), 6.31(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.26(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 0.78(s, 9H), 0.00(s, 6H)。
(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェノキシ)−tert−ブチルジメチルシランのEtOAc(50mL)溶液を、5%Pt/C(630mg)で1気圧で18時間水素化する。触媒をセライトを通して濾取し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を油状物として得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.26(m, 5H), 6.48(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.19(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 0.83(s, 9H), 0.00(s, 6H);(M+1)+=330。
2−ベンジルオキシ−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−フェニルアミン、t−ブチルブロモアセテート(3.8mL、25.7mmol)、および炭酸カリウム(7.1g、51.4mmol)のDMF(20mL)中の混合物を60℃で18時間加熱する。さらにt−ブチルブロモアセテート(1mL)を添加し、混合物を撹拌し、さらに5時間加熱する。混合物をEtOAcに注ぎ、1回水および4回塩水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物および脱シリル化生成物から成る油状物を得る。この物質、t−ブチルジメチル(dimethy)クロロシラン(3.87g、25.7mmol)、イミダゾール(2.33g、34.2mmol)、およびジメチルアミノピリジン(3mg)のDMF(15mL)溶液をRTで18時間撹拌する。この溶液をEtOAcに注ぎ、水(1×)および塩水(5×)で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.27(m, 5H), 6.26(m, 3H), 4.96(s, 2H), 4.45(br s, 1H), 3.91(s, 2H), 1.35(s, 9H), 0.84(s, 9H), 0.00(s, 6H);(M+1)+=444。
クロロスルホニルイソシアネート(3.8g、26.9mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、0℃でt−ブタノール(2.0g、27mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を滴下する。溶液をRTで15分間撹拌し、次いで[2−ベンジルオキシ−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−フェニルアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(5.97g、18mmol)およびトリエチルアミン(3.95g、30.6mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を滴下する。混合物をRTで18時間撹拌し、次いで水で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留油状物を、溶離剤としてヘキサン/EtOAc(8:2)を使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.99(m, 6H), 6.80(m, 2H), 5.03(s, 2H), 4.29(br s, 2H), 1.33(s, 18H), 0.82(s, 9H), 0.00(s, 6H);(M−1)−=621。
2−トリメチルシリルエタノール(6.25g、5.28mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.54g、21.1mmol)のTHF(20mL)溶液に、N−{[2−ベンジルオキシ−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−N−[tert−ブトキシカルボニルスルファモイル]}酢酸tert−ブチルエステル(3.29g、5.28mmol)およびDIAD(1.07g、5.28mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下し、混合物をRTで18時間撹拌する。さらに2−トリメチルシリルエタノール(3当量)およびDIADを添加して、反応を完了させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(9:1)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、表題化合物を油状物として得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.61(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43(m, 5H), 6.48(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.66(br s, 2H), 3.57(m, 2H), 1.54(s, 9H), 1.51(s, 9H), 0.99(s, 9H), 0.15(s, 6H)。
N−{[2−ベンジルオキシ−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−[N'−tert−ブトキシカルボニル−N'−トリメチルシリルエチル]スルファモイル}酢酸tert−ブチルエステル(3.29g、4.55mmol)の50mLのTFA/CH2Cl2(1:1)溶液をRTで30分間撹拌する。溶液を濃縮し、次いで4回CH2Cl2に再溶解し、再濃縮する。この物質を18時間t−ブチルジメチルシリルクロライド(1.03g、6.83mmol)、イミダゾール(620mg、9.10mmol)、およびジメチルアミノピリジン(2mg)のDMF(5mL)と撹拌する。溶液をEtOAcに注ぎ、1回水、5回塩水および2回1N HClで抽出して、表題化合物を得る:(M−1)−=565。
N−{[2−ベンジルオキシ−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−N'−(2−トリメチルシリルエチルスルファモイル)}酢酸(2.63g、4.64mmol)およびカルボニルジイミダゾール(941mg、5.80mmol)のTHF(20mL)溶液をRTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を85:15から50:50 ヘキサン/EtOAcの勾配を使用したIsco Companion 40gカラムでクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.31(m, 5H), 7.23(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.42(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.37(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.53(m, 2H), 1.01(m, 2H), 0.90(s, 9H), 0.10(s, 6H)。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(100mg、0.18mmol)のTHF(4.5mL)溶液に、0.5mLの4N HClのジオキサン溶液を添加し、混合物をRTで5日間撹拌する。溶液を濃縮し、EtOAcに溶解し、水性相を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.29(m, 5H), 7.16(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.42(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.27(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 4.24(s, 2H), 3.52(m, 2H), 0.99(m. 2H), 0.00(s, 9H);(M+1)+=435。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(90mg、0.21mmol)、フェネチルアルコール(37.9mg、0.31mmol)、DIAD(0.0612mL、0.31mmol)、およびトリフェニルホスフィン(81.5mg、0.31mmol)のTHF(5mL)溶液をRTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として80:20から60:40 ヘキサン/EtOAcの勾配を使用するBiotage 40Sカラムでクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.30(m, 11H), 6.62(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.43(dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4.11(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.51(m, 2H), 3.03(t, J=7.1 Hz, 2H), 0.99(m, 2H), 0.00(s, 9H)。
5−(2−ベンジルオキシ−4−フェネチルオキシフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(47mg、0.087mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中0.5M、0.35mL、0.175mmol)のTHF(5mL)溶液を1時間還流する。混合物をRTに冷却し、濃縮し、EtOAcで抽出する。有機相を1N HClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る:(M−1)−=437。
5−(2−ベンジルオキシ−4−フェネチルオキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(37.5mg、0.085mmol)のEtOH(1mL)溶液に、0.5236M 重炭酸カリウム(0.163mL、0.085mmol)を添加し、混合物をRTで10分間撹拌する。この混合物を4mLの水で希釈し、10%パラジウム/炭素(19mg)を添加する。混合物を1気圧で18時間水素化する。得られる混合物を最初にセライト、次いでフィルターディスクを通して濾過する。濾液を凍結乾燥し、分取HPLCで精製する。生成物を凍結乾燥して、表題化合物を固体として得る:mp=65−70℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.81(m, 4H), 7.23(m, 1H), 7.21(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.46(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.42(dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.14(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.01(t, J=6.8 Hz, 2H);(M−1)−=347。
5−[2−ヒドロキシ−4−(4−フェニルブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(28.5g、108.6mmol)およびイミダゾール(7.39g、108.6mmol)のCH2Cl2(400mL)溶液に、RTで、ヨウ素(28.92g、113.95mmol)を少しずつ添加する。この溶液に(3−ヒドロキシプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(18.66g、106.49mmol)(Synthesis 1990, 366)のCH2Cl2(75mL)溶液を滴下し、混合物をRTで14時間撹拌する。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗赤色油状物を得て、それをエーテルおよび飽和チオ硫酸ナトリウムに分配する。水性相をエーテルで抽出する。合わせた有機層を200mLに減らし、次いでシリカのパッドを通して濾過し、エーテルで溶出する。溶媒の蒸発により、表題化合物を得る。
亜鉛末(3.6g、55mmol)をフラスコに入れ、痕跡量の水を除去するための真空下加熱する。DMF(30mL)を次いで窒素雰囲気添加する。ジブロモエタン(約0.5mL)を添加し、混合物を沸騰するまで加熱する。反応を30分にわたりRTに冷却し、クロロトリメチルシラン(約0.5mL)、30分後10mLのDMFに溶解した(3−ヨードプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.0g、14mmol)を添加する。30分後、TLCはヨウ化物が消費されていることを示し、Pd2(dba)3(0.6g)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.5g)を添加し、続いて25mLのDMFに溶解した5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(5g、9.2mmol)を滴下する。反応混合物を14時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を1M HCl、塩水および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカの短プラグを通して濾過し、濃縮して、表題化合物を明黄色油状物として得る。
(2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.35g、0.609mmol)の5mL THF溶液に、1.0mLのTHF中TBAFの1.0M溶液を添加する。混合物を50℃で2時間撹拌し、次いでRTに冷却する。溶媒を減圧下で除去し、水性KHCO3(10mLの0.3M溶液)を添加する。水性相をフラスコを覆う不溶性物質からデカントする。物質を水(2×)およびMTBE(2×)で洗浄し、次いでEtOAcおよび1N HClを添加する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色油状物として得る。
{3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.27g、0.568mmol)の5mL エタノール/水(1:3)中の混合物に、0.75mLの0.75M 水性KHCO3溶液を添加する。得られる溶液を1気圧で0.2gの10%Pd/Cで24時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、濾液をエーテルで洗浄する。水性相を凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末として得る。1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.35-1.39(m, 9 H)1.57-1.67(m, J=7.39, 7.39, 7.39, 7.39 Hz, 2 H)2.39-2.47(m, 2 H)2.92(q, J=6.65 Hz, 2 H)4.02(s, 2 H)6.51(d, J=8.08 Hz, 1 H)6.61(s, 1 H)6.80(s, 1 H)7.22(d, J=7.83 Hz, 1 H)
5−[4−(3−アミノプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(40g、153mmol)およびイミダゾール(10.4g、153mmol)のCH2Cl2(375mL)溶液に、RTで、ヨウ素(40.8g、160.6mmol)を少しずつ添加する。この溶液に(2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(24.2g、150mmol)のCH2Cl2(75mL)溶液を滴下し、混合物をRTで14時間撹拌する。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗赤色油状物を得て、それをエーテルおよび飽和チオ硫酸ナトリウムに分配する。水性相をエーテルで抽出する。合わせた有機層を500mLに減らし、次いでシリカのパッドを通して濾過し、ヘキサンで溶出する。溶媒の蒸発により、表題化合物を得る。
亜鉛末(3g、46mmol)をフラスコに入れ、痕跡量の水を除去するための真空下加熱する。DMF(25mL)を次いで窒素雰囲気添加する。ジブロモエタン(約0.25mL)を添加し、混合物を沸騰するまで加熱する。反応を30分にわたりRTに冷却し、クロロトリメチルシラン(約0.3mL)、30分後10mLのDMFに溶解した(2−ヨードエチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.5g、16.5mmol)を添加する。30分後、TLCはヨウ化物が消費されていることを示し、Pd2(dba)3(0.20g)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.30g)を添加し、続いて25mLのDMFに溶解した5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(5g、9.2mmol)を滴下する。反応混合物を14時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を1M HCl、塩水および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカの短プラグを通して濾過し、濃縮して、表題化合物を明黄色油状物として得る。
表題化合物を、(2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例57、工程CおよびDに準じて製造する。
{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−1,1−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸(8.0g、39mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(4.6g、47mmol)の塩化メチレン(80mL)溶液に、N−メチルモルホリン(5.2mL、47mmol)、HOBT(6.4g、47mmol)およびEDCI(9.1g、47mmol)を添加する。混合物をRTで18時間撹拌し、次いで連続的に10%クエン酸(2×)、飽和NaHCO3(2×)および塩水で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
[1−(メトキシメチル−カルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.6g、7mmol)のエーテル(30mL)溶液に、−78℃でリチウムアルミニウムハイドライド(9.8mLのエーテル中1.0M)溶液を滴下する。混合物を0℃に温め、40分間撹拌する。水性KHSO4(20mLの0.5M溶液)を添加し、混合物をエーテルで抽出する。有機溶液を連続的に10%クエン酸(2×)、5%NaHCO3(2×)および塩水で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
メチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイド(1.9g、5mmol)のTHF(25mL)懸濁液に、−78℃でKHMDS(5mmol、11mLの0.5M溶液)を滴下する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで−78℃に再冷却する。これに、(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下する。混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで一晩RTに温める。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(1.4g、3mmol)のDMF(20mL)溶液に、(1,1−ジメチルアリル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(560mg、3mmol)、トリエチルアミン(0.7mL、5mmol)およびtert−ジ(μ−アセタト)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(25mg)を添加する。混合物を80℃で18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
((E)−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−1,1−ジメチルアリル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(150mg、0.2mmol)のDMF(3mL)溶液に、CsF(83mg、0.53mmol)を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として10−20%MeOH/EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得る。
{(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−1,1−ジメチルアリル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(105mg、0.2mmol)のエタノール(5mL)溶液10%Pd/Cで、1気圧で18時間水素化する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。それを1当量のKHCO3の添加によりカリウム塩に変換する。1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.17(s, 6 H)1.34(s, 9 H)1.77-1.87(m, 2 H)2.35-2.44(m, 2 H)
4.20(s, 2 H)6.59(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H)6.65(d, J=1.77 Hz, 1 H)7.20(d, J=8.08 Hz, 1 H)
LCMS(方法A)保持時間=1.32分、(M−H)−=142
2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
表題化合物を、2−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびメチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイドから、実施例61、工程Cに準じて製造する。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(120mg、0.22mmol)のMeCN(2mL)溶液に、2−ビニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(51mg、0.242mmol)、トリエチルアミン(33mg、0.33mmol)、2,2'−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(2.6mg)およびPd(OAc)2(1.0mg)を添加する。容器を窒素でフラッシュし、混合物を100℃で4時間撹拌する。混合物をEtOAc/水に分配し、有機相を水および塩水で洗浄しおよび硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(5から25%)の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、2−((E)−2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−ビニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例67、工程Cに準じて製造する。
2−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの2mLのエタノール/水(1:1)溶液を10%Pd/Cで、1気圧で2時間水素化する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る:LC rt 1.52(方法A);(M−1)−=438。
2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
NaI(0.593g、3.95mmol)のアセトン(20mL)溶液に、3−ブロモメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、3.59mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱する。溶媒を何らかの不溶性物質からデカントし、減圧下で除去する。残渣を溶離剤としてMTBEを使用してシリカゲルのパッドを通して濾過して、表題化合物を油状物として得る。
表題化合物を、3−ヨードメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例57、工程Bで使用する方法に準じて製造する。
TMS−エチル基を、実施例57、工程Cに記載の方法に準じて除去して、表題化合物を得る。
ベンジル保護基を、実施例57、工程Dに記載の方法に準じて除去して、表題化合物を得る:(M−1)−=424。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10(br. s., 1 H)1.28(d, J=5.81 Hz, 1 H)1.39(br. s., 1 H)1.35(s, 9 H)1.58(br. s., 1 H)1.54(d, J=14.15 Hz, 2 H)1.68(br. s., 1 H)2.34(br. s., 1 H)2.33(d, J=1.77 Hz, 2 H)2.70-2.80(m, 1 H)3.75(br. s., 2 H)4.02(s, 2 H)6.49(br. s., 1 H)6.59(br. s., 1 H)7.24(d, J=7.83 Hz, 1 H)
5−(2−ヒドロキシ−4−ピペリジン−3−イルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
trans−2−アミノ−シクロヘキシルメタノール(0.99g、5.97mmol)およびトリエチルアミン(0.907g、8.97mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、0−5℃で、Boc−無水物(1.3g、5.96mmol)を添加する。混合物をRTに温め、18時間撹拌する。溶液を連続的に1N HCl、5%NaHCO3および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得る。
トリフェニルホスフィン(1.49g、5.68mmol)およびイミダゾール(0.388g、5.7mmol)の塩化メチレン(75mL)溶液に、ヨウ素(1.52g、5.99mmol)を添加する。混合物をRTで溶液が形成されるまで撹拌し、次いで((1R*,2R*)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.28g、5.98mmol)を添加する。混合物をRTで18時間撹拌後混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をEtOAcに溶解し、重亜硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(0から30%)の勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、((1R*,2R*)−2−ヨードメチルシクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから実施例57、工程Bに使用した方法に準じて、製造する。
TMS−エチル基を、実施例61、工程Eに記載の方法に準じて除去して、表題化合物を得る。
ベンジル保護基を、実施例57、工程Dに記載の方法に準じて除去して、表題化合物を白色固体として得る:(M−1)−=438;HPLC保持時間=1.20分、方法A。
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
(2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.5g、2.67mmol)(実施例59、工程Bから)の10mLのCH2Cl2溶液に、TFA(4.0mL)を添加する。混合物を30分間撹拌し、次いで蒸発させ、トルエンと共沸して、表題化合物をオレンジ色泡状物として得る。
5−[4−(2−アミノエチル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンTFA塩(235mg、0.356mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.1mL)、次いでベンゾイルクロライド(56mg、0.4mmol)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、1N HClを添加する。混合物をエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(7:3)を使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
N−(2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンズアミド(0.13g、0.23mmol)の3mL THF溶液に、0.7mLのTHF中TBAFの0.5M溶液を添加する。混合物を50℃で2時間撹拌し、次いでRTに冷却する。混合物を1N HCl(20mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機相を1N HClおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られる固体をエーテル/ヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を得る。
表題化合物を、N−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミドから、実施例57、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=374。
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アセトアミド
エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンTFA塩
(3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6.0g、10.4mmol)(実施例57、工程Bから)の20mLのCH2Cl2溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0mL)を添加する。混合物を1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオレンジ色油状物として得る。
5−[4−(3−アミノプロピル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンTFA塩(124mg、0.26mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mg、0.781mmol)、次いでアセチルクロライド(21mg、0.267mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、1N HClを添加する。混合物をエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として10−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、N−(3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−プロピル)−アセトアミドから、実施例61、工程Eに準じて製造する。
表題化合物を、N−{3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アセトアミドから、実施例57、工程Dに準じて製造する。MS(M−1)−=326;HPLC保持時間=0.38分。方法A。
5−[2−ヒドロキシ−4−((S)−5−オキソピロリジン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
イミダゾール(1.48g、21.8mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、PPh3(4.55g、17.4mmol)を添加する。溶液を0℃に冷却し、ヨウ素(4.41g、17.4mmol)を2回で添加する。混合物をRTに温め、次いで(S)−5−ヒドロキシメチルピロリジン−2−オンを添加し、混合物をRTで24時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する(3×)。有機層を20%Na2S2O3溶液で洗浄する。溶媒を除去し、残渣をEtOH/H2O(0−16%)の勾配で溶出する逆相シリカカートリッジで精製して、表題化合物を得る:(M+H)+=226。
亜鉛末(0.69g、10.66mmol)を丸底フラスコに入れ、痕跡量の水を除去するための真空下加熱する。冷却後、DMF(3mL)、続いて1,2−ジブロモエタン(0.061mL、0.708mmol)を添加する。溶液を沸騰するまで加熱し、次いでN2下冷却する。溶液に、TMSCl(0.135mL、1.06mmol)を添加する。(S)−5−ヨードメチルピロリジン−2−オン(0.40g、1.78mmol)のDMF(5mL)溶液を混合物に添加し、TLCで出発物質が存在しないことが示されるまで撹拌する。Pd2(dba)3(0.043g、0.047mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.11g、0.365mmol)を添加し、続いて5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(0.645g、1.18mmol)のDMF(10mL)溶液を滴下する。混合物をRTで4時間撹拌し、次いで45℃に加熱し、18時間加熱する。混合物をRTに冷却し、水で希釈する。水添加後黄色沈殿が形成する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を得る:(M+H)+=516。
PS−イソシアネート樹脂(0.500g)のTHF懸濁液に、TBAF(THF中1M、2.5mL)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。樹脂を濾取し、TBAF溶液に、撹拌している5−[2−ベンジルオキシ−4−((S)−5−オキソピロリジン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(0.660g、1.28mmol)のTHF(20mL)溶液を添加する。混合物を50℃で18時間撹拌する。混合物をRTに冷却し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出する。(3×)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をEtOH/H2O(10−60%)で溶出する逆相シリカカートリッジで精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=414。
5−[2−ベンジルオキシ−4−((S)−5−オキソピロリジン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(0.017g、0.041mmol)のEtOH/H2O(1:1、10mL)溶液に、10%Pd/C(0.010g)を添加する。混合物をH2雰囲気下2時間RTで撹拌する。触媒をセライトを通して濾過し、EtOHで洗浄する。溶媒を留去して、表題化合物を得る:1H NMR(DMSO-d6) δ 7.16(d, J=8 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 6.36(d, J=5.81 Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 2.42(m, 2H), 2.07(t, J=6.57 Hz, 2H), 1.51(m, 3H);HPLC保持時間=0.55分(方法A)。(M−H)−=326。
6−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−1H−ピリジン−2−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(2.24g、4.1mmol)のアセトニトリル(41mL)溶液に、圧力容器中、トリブチル(ビニル)錫(1.43mL、4.9mmol)、Pd2(dba)3(73mg、0.16mmol)、およびトリ−o−トリルホスフィンを添加する。容器を密閉し、混合物を80℃で18時間撹拌する。反応をRTに冷却し、次いで飽和KF(10mL)と15分間激しく撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、数回アセトニトリル洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を0−40%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得る:(M+NH4)+=462。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ビニルフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(1.9g、4.3mmol)の1:1:1 THF/t−BuOH/H2O(60mL)溶液に、1−メチルモルホリン−N−オキシド(551mg、4.74mmol)およびOsO4(2mLのt−BuOH中2.5wt%溶液、0.17mmol)を添加する。反応を4時間RTで撹拌し、次いで水(15mL)で希釈し、NaIO4(4.5g、21.5mmol)およびNaHCO3(3.6g、43mmol)で処理する。混合物を1時間激しく撹拌し、次いでセライトを通して濾過する。溶液をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaClで洗浄する。溶液をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を0−40%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用してカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る:(M+NH4)+=464。
3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンズアルデヒド(1.6g、3.6mmol)のベンゼン(20mL)溶液に、圧力容器中、トリエチルシラン(688μL、4.3mmol)および(PPh3)2Re(O)2I(63mg、0.072mmol)を添加する。容器を密閉し、反応を60℃で18時間撹拌する。反応をRTに冷却し、溶媒を減圧下で除去する。粗トリエチルシリルエーテルを直ぐにMeOH(20mL)に溶解し、TFA(約0.15mL)で処理し、1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗アルコールを、溶離剤として0−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を明灰色固体として得る:(M+H)+=466。
0℃の、樹脂結合PPh3(850mg、2.5mmol)のCH2Cl2(10mL)中のスラリーに、圧力容器中、イミダゾール(200mg、2.8mmol)およびヨウ素(650mg、2.5mmol)を添加する。混合物を激しく0℃で30分間撹拌する。混合物に、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(550mg、1.2mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を滴下する。容器を密閉し、撹拌しながら、2時間45℃に加熱する。反応をRTに冷却し、混合物をコットンプラグを通して濾過して、樹脂を除去する。有機溶液を飽和Na2SO3および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する:(M+H)+=576。
圧力容器中、亜鉛粉末(429mg、6.6mmol)を真空下の加熱により乾燥させ、次いで冷却し、N2下に置き、N,N−ジメチルアセトアミド(0.75mL)のスラリーとする。スラリーに、1,2−ジブロモエタン(0.044mL、0.51mmol)を添加し、混合物を沸騰するまで加熱する。混合物を冷却し、TMSCl(65mL、0.51mmol)を添加し、続いて30分間撹拌し、緑色溶液を得る。活性化亜鉛に、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(600mg、1.1mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)を30分にわたり添加する。有機亜鉛溶液を濾過し、N2で脱気し、次いでそれにPd2(dba)3(50mg、0.055mmol)および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(66mg、0.22mmol)、続いて脱気2−ベンジルオキシ−6−ブロモピリジン(350mg、1.3mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド溶液を添加する。容器を密閉し、反応を80℃で18時間撹拌する。反応をRTに冷却し、次いでセライトを通して濾過する。得られる溶液をEtOAc(10mL)で希釈し、水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を0−75%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得る:(M+H)+=616。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(6−ベンジルオキシピリジン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(213mg、0.35mmol)のDMF(3mL)溶液に、CsF(265mg、1.75mmol)を添加する。反応を60℃で2時間撹拌する。反応をRTに冷却し、溶媒を減圧下で除去する。表題化合物の粗セシウム塩をさらに精製せずに次工程に使用する:(M+H)+=516。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(6−ベンジルオキシピリジン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの粗セシウム塩(234mg、0.36mmol)を5%EtOH/H2Oに溶解し、1気圧で10%Pd/Cで1時間水素化する。反応を濾過し、凍結乾燥して、粗残渣を得て、それを0−50%アセトニトリル/0.1%TFA含有水の勾配を使用したHPLCで精製する。精製物質を化学量論のKOHで処理し、凍結乾燥して、表題化合物のカリウム塩を黄褐色固体として得る:(M+H)+=336;1H NMR(DMSO-d6) δ 11.64(br s, 1H), 9.12(br s, 1H), 7.32(d, J=8.34 Hz, 2H), 6.75(s, 1H), 6.70(d, J=8.08, 1H), 6.14(d, J=9.10 Hz, 1H), 5.95(d, J=6.32 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.68(s, 2H)。
6−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−2−オン
7−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−アゼパン−2−オン
撹拌している臭化ベンジル(6.9g、40.3mmol)および3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(9.7g、58.0mmol)溶液に、炭酸カリウム(8.9g、64.4mmol)を添加する。混合物をRTで18時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相を水で洗浄する性炭酸カリウムおよび塩水、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る:(M+1)+=258。
3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(10.3g、0.040mol)をメタノール(120mL)に加熱しながら溶解し、次いで0℃に冷却する。この撹拌している溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.5g、0.40mol)を5分にわたり少しずつ添加する。混合物をRTに温め、18時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcを添加する。有機層を1N HClおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、/硫酸マグネシウム、および濃縮して、表題化合物を黄色−褐色固体として得る:(M+NH4)+=277。
撹拌している(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェニル)−メタノール(11.0g、0.042mol)の無水THF溶液に、トリエチルアミン(8.7g、0.86mol)を添加する。混合物を−20℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロライド(5.8g、0.051mol)を添加し、次いで−20℃で45分間撹拌する。この混合物に、リチウムブロマイド(37.3g、0.43mol)の無水THF(40mL)を40分にわたり添加し、続いてRTで2時間撹拌する。懸濁液を減圧下濃縮し、EtOAcおよび水で希釈する。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る。
撹拌しているジイソプロピルアミン(0.44mL、3.1mmol)のTHF(5mL)溶液に、0℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.94mL、3.1mmol)を滴下し、溶液を20分間撹拌した。溶液を−78℃に冷却後、シクロヘキサノン(0.32ml、3.1mmol)のTHF(2mL)溶液を滴下する。溶液を−78℃で1時間撹拌し、次いで2−ベンジルオキシ−4−ブロモメチル−1−ニトロベンゼン(1.0g、3.1mmol)のTHF(3mL)溶液を滴下する。溶液をRTに温め、18時間加熱した。飽和NaHCO3を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、次いで塩水およびMgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として20−33%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る。NMR(CDCl3):δ 7.79-7.77(d, J=8.33 Hz, 1H), 7.46-7.31(m, 5H), 6.93(d, J=1.51 Hz, 1H), 6.81-6.79(dd, J=1.52 Hz, 8.34 Hz, 1 H), 5.22(s, 2H), 3.20-3.16(m, 1H), 2.53-2.39(m, 2H), 2.33-2.25(m, 1H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.85-1.79(m, 1H),1.66-1.55(m, 2H), 1.35-1.25(m, 2H)。
2−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−シクロヘキサノン(1.0g、2.95mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(407mg、5.9mmol)およびナトリウムアセテート(726mg、8.85mmol)のMeOH(20mL)/水(4mL)中の混合物をRTで18時間撹拌する。得られる沈殿を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を黄色固体として得る:(M+1)+=355。
2−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−シクロヘキサノンオキシム(250mg、0.706mmol)のクロロホルム(5mL)溶液に、−50℃で、PCl5(148mg、0.71mmol)を添加する。混合物を−50℃で2時間撹拌し、次いで水を添加する。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を連続的に5%NaOH、水および塩水で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を精製50−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る:(M+1)+=355。
7−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−アゼパン−2−オン(600mg、1.7mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、塩化錫(II)二水和物を添加する。混合物をRTで18時間撹拌し、次いで水を添加する。混合物をEtOAc抽出し、有機相を水および塩水で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る:(M+1)+=325。
7−(4−アミノ−3−ベンジルオキシベンジル)−アゼパン−2−オン(600mg、1.7mmol)および炭酸カリウム(345mg、2.5mmol)のDMF(10mL)中の混合物に、メチルブロモアセテート(383mg、2.5mmol)を添加する。混合物を60℃で4時間撹拌し、次いでRTに冷却する。それを水に注ぎ、EtOAc抽出し、有機相を水(3×)、塩水(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
冷却したクロロスルホニルイソシアネート(315mg、2.22mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に、t−ブタノール(165mg、2.22mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下する。溶液をRTで45分間撹拌し、再冷却し、次いで[2−ベンジルオキシ−4−(7−オキソ−アゼパン−2−イルメチル)−フェニルアミノ]−酢酸メチルエステル(600mg、1.48mmol)およびトリエチルアミン(252mg、2.52mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を滴下する。混合物をRTで3時間撹拌し、次いで水で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留油状物を溶離剤としてEtOAc/CH2Cl2(1:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
メチルN−(t−ブトキシカルボニルスルファモイル)−N−[2−ベンジルオキシ−4−アゼピン−1−イルメチル)−フェニル]−グリシネート(200mg、0.35mmol)の3mL TFA/CH2Cl2(1:1)溶液をRTで20分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。塩化メチレンを残渣に添加し、溶液を連続的に飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る:(M+1)+=476。
メチルN−(スルファモイル)−N−[2−ベンジルオキシ−4−アゼピン−1−イルメチル)−フェニル]−グリシネート(170mg、0.35mmol)のTHF(3mL)溶液に、カリウムt−ブトキシド(1.0M、0.52mL)のTHF溶液を滴下する。混合物をRTで2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物のカリウム塩を薄黄色固体として得る:(M−1)−=442。これを直接次工程に使用する。
7−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−アゼパン−2−オンカリウム塩の6mLのEtOH/水(1:1)溶液を10%Pd/Cで、1気圧で2時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相HPLCで精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物を固体として得る:1H NMR(DMSO-d6):δ 7.85-7.83(d, J=8.09 Hz, 1H), 7.42-7.41(d, J=2.02 Hz, 1H), 7.34-7.32(dd, J=1.77 Hz, 8.09 Hz, 1 H), 6.49-6.50(d, J=3.53 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.21-4.13(m, 2H), 3.33-3.20(m, 3H), 2.98-2.91(m, 1H), 2.72-2.67(m, 1H), 2.40-2.21(m, 3H), 2.08-1.75(m, 3H)。(M−1)−=352。
(R)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン
表題化合物を、(S)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(J. Med. Chem. 42, 4351(1999))から、実施例66、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、(S)−3−ヨードメチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンおよび5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン実施例57、工程Bに使用した方法に準じて、製造する。
TMS−エチルおよびベンジル保護基を、(R)−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンジル}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンから、実施例57、工程CおよびDに使用した方法に準じて除去して、表題化合物を固体として得る:(M−1)−=386。HPLC保持時間=0.77分(方法A)。
(S)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン
2−メチル安息香酸エチルエステル(16.4g、99.87mmol)のCCl4(100mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(17.8g、100mmol)および2,2'−アゾビスイソブチロニトリル(3.28g、19.97mmol)を添加する。得られる混合物を2時間加熱還流する。混合物をRTに冷却後、固体を濾取し、濾液を濃縮し、EtOAcで抽出する。EtOAc溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。
2−ブロモメチル安息香酸エチルエステル(25g、102.8mmol)およびトリフェニルホスフィン(32.4g、123.5mmol)のトルエン中の混合物を1時間還流する。溶液をRTに冷却し、濾過して、表題化合物を褐色固体として得る:(M+1)+=243、245。
(2−エトキシカルボニルベンジル)−トリフェニルホスホスホニウムブロマイド(9.0g、17.77mmol)のトルエン(100mL)懸濁液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M、40mL)、続いて(S)−4−ホルミル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.4g、14.83mmol)を添加し、混合物を1時間還流する。冷却後からRT、氷/水を添加し、溶液EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る:(M+1)+=376。
(R)−4−[2−(2−エトキシカルボニルフェニル)−ビニル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.3g、8.79mmol)のメタノール(50mL)溶液に、濃HCl(4mL)を添加し、RTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcおよびNaClで飽和された2N NaOHを添加する。水性相をEtOAcで抽出し、有機相を一緒に合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得る:(M+1)+=236。
2−((R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−ブト−1−エニル)−安息香酸エチルエステル(1.8g、7.65mmol)の1:1 トルエン/アセトニトリル(4mL)溶液に、DBU(1mL、6.45mmol)を添加し、RTで18時間撹拌する。白色沈殿を濾過して、表題化合物を得る:(M+1)+=190。
表題化合物を、(R)−3−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[c]アゼピン−1−オンから、実施例66、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、(R)−3−ヨードメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[c]アゼピン−1−オンおよび5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン実施例57、工程Bに使用した方法に準じて、製造する。
(S)−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンジル}−2,3−ジヒドロベンゾ[c]アゼピン−1−オンのTMS−エチル基を、実施例61、工程Eに記載の方法に準じて除去して、表題化合物を得る。
(S)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−2,3−ジヒドロベンゾ[c]アゼピン−1−オンの塩化メチレン(2mL)溶液に、−10℃で0.3mLのBBr3を添加する。混合物を−10℃で30分間撹拌し、水でクエンチする。水性相を分離し、凍結乾燥して、表題化合物を得る:1H NMR(DMSO-d6) δ 9.61(br s, 1H), 8.30(d, J=5.56 Hz, 1H), 7.84(d, J=7.58 Hz, 1H), 7.52(t, J=7.07 Hz, 1H), 7.40(t, J=7.58 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.08 Hz, 1H), 6.71(m, 3H), 6.17(m, 1H), 4.30(s, 2H), 3.64(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.77(m, 1H)。
(R)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−1−オン
1−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オン
1−(3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)−ピロリジン(Syn. Comm. 33, 2215(2003))(450mg、2.26mmol)および2−ベンジルオキシ−4−ブロモメチル−1−ニトロベンゼン(実施例83、工程C)(730mg、2.26mmol)の20mL CH3CN溶液を、RTで1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を赤色固体として得る。
1−[1−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−イリデン]−ピロリジニウムブロマイド(700mg、1.59mmol)の10mL H2O、1mL CHCl3および2mL CH3COOHの混合溶媒中の溶液を、RTで3時間撹拌する。溶液をdCH2Cl2で希釈し、有機層を水、塩水で良く洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を精製溶離剤として33−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る。NMR(CDCl3):7.70-7.68(d, J=8.34 Hz, 1H), 7.40-7.29(m, 5H), 7.23-7.15(m, 3H), 6.96-6.94(dd, J=6.31 Hz, 1 H), 6.57-6.55(m, 2H), 4.96(s, 2H), 3.75-3.72(t, J=6.07 Hz, 1H), 3.34-3.29(q, J=6.82 Hz, 1H), 3.19-3.14(q, J=5.30 Hz, 1H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.57-2.46(m, 3H)。(M−1)−=386。
1−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(600mg、1.55mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(160mg、2.32mmol)およびナトリウムアセテート(254mg、3.10mmol)の6mL EtOH/H2O(2:1)溶液を2時間加熱還流する。溶液をRTに冷却し、CH2Cl2で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2を用いフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る。(M+1)+=403。
1−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オンオキシム(600mg、1.49mmol)の10mL CHCl3溶液を−50℃に冷却する。PCl5(310mg、1.49mmol)を、10分にわたり温度を−30℃以下に維持しながら少しずつ添加する。懸濁液をそれが溶液になるまで撹拌し、次いでRTに温め、2時間撹拌する。水を添加し、溶液をCH2Cl2で抽出する。有機層を水、5%NaOHおよび塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として14−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。1H NMR(CDCl3):7.85-7.83(d, J=8.59 Hz, 1H), 7.45-7.20(m, 8H), 7.09-7.07(d, J=7.58 Hz, 1H), 6.88-6.86(dd, J=1.52 Hz, 8.34 Hz, 2 H), 5.80-5.79(d, J=4.80 Hz, 1H), 5.22-5.14(q, J=12.12, 2H), 4.74-4.69(m, 1H), 3.37-3.32(q, J=5.56 Hz, 1H), 3.19-3.08(m, 2H), 3.04-2.97(m, 1H), 2.81-2.65(m, 2H)。(M−1)−=401。
表題化合物を、1−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オンから、実施例83、工程G−Lに準じて製造する:(M−1)−=400。HPLC保持時間:0.88分。(方法A)。
1−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−2−オン
表題化合物を実施例87、工程Dで単離する。
表題化合物を、1−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンから、実施例83、工程G−Lに準じて製造する:(M−1)−=400。HPLC保持時間:0.82分。(方法A)。
7−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−6,7−ジヒドロ−ジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オン
(2−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル(14.5g、52.5mmol)、NBS(18.7g、105mmol)およびAIBN(1.72g、10.5mmol)のCCl4(300mL)中の混合物を10時間還流する。混合物をRTに冷却し、沈殿を濾過する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得る。
NaN3(10.6g、163mmol)のDMF(100mL)懸濁液に、ブロモ−(2−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル(19.3g、54.4mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。塩水を添加し、混合物をエーテル(10×100mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
アジド−(2−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステルのTHF(100mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(28.5g、109mmol)を少しずつ添加する。混合物をRTで2時間撹拌し、次いで水(4mL)を添加し、加熱還流する。溶媒を減圧下で除去し、エーテル(50mL)、続いて2N HClを酸性になるまで添加する。水性相を塩化メチレンで洗浄し、次いで濃縮し、NaOH/氷でpH12まで塩基性化する。混合物を塩化メチレン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
2−ヨード安息香酸(6.4g、25.8mmol)のTHF(90mL)溶液に、HOBt(3.5g、25.8mmol)を添加する。混合物をRTで10分間撹拌後、EDCI(4.93g、25.8mmol)、続いてトリエチルアミン(4.9mL、34.4mmol)を添加する。混合物をRTで40分間撹拌し、次いでアミノ−(2−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル(5.0g、17.2mmol)を添加し、撹拌を18時間続ける。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に添加する。混合物をEtOAc抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−60%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
(2−ヨードベンゾイルアミノ)−(2−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル(3.4g、6.53mmol)のDMF(300mL)溶液に、アルゴン下PdCl2(dppf)(269mg、0.33mmol)およびKOAc(1.28g、13.06mmol)を添加し、混合物を110℃で18時間加熱する。さらにPdCl2(dppf)を添加し、加熱を全出発物質が消費されるまで続ける。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−50%MeOH/塩化メチレンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。
7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−5−カルボン酸メチルエステル(120mg、0.45mmol)のMeOH(5mL)溶液に、0℃でLiBH4(20mg、0.9mmol)を添加する。混合物をRTに温め、そこで18時間撹拌する。さらにLiBH4を出発物質が消費されるまで添加する。溶媒を減圧下で除去し、水を添加する。混合物をEtOAc抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
7−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オンのピリジン(2mL)溶液に、0℃でMsClを添加する。混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで氷/水でクエンチする。混合物をEtOAc抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
メタンスルホン酸7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−5−イルメチルエステルのアセトン(5mL)溶液に、NaIを添加し、混合物を50℃で18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcを添加する。溶液を連続的に重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。
表題化合物を、7−ヨードメチル−6,7−ジヒドロ−ジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オンおよび5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン実施例57、工程Bに使用した方法に準じて、製造する。
表題化合物を、7−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンジル}−6,7−ジヒドロ−ジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オンから、実施例61、工程Eに準じて製造する。
表題化合物を、7−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−6,7−ジヒドロ−ジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オンから、実施例44、工程Bに準じて製造する:(M−1)−=448。HPLC保持時間=1.02分(方法A)。
(S)−7−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−6,7−ジヒドロ−ジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オン
2−ヨード安息香酸(0.66g、2.65mmol)のTHF(90mL)溶液に、HOBt(0.71g、5.3mmol)を添加する。混合物をRTで15分間撹拌後、EDCI(1.0g、5.3mmol)、続いてトリエチルアミン(1.1mL)を添加する。混合物をRTで20分間撹拌し、次いで(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−(2−ヨードフェニル)−エチルアミン(Org. Lett. 6, 513(2004))(1.0g、2.65mmol)を添加し、撹拌を18時間続ける。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に添加する。混合物をEtOAc抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−60%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。
N−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−(2−ヨードフェニル)−エチル]−2−ヨードベンズアミド(60mg、0.159mmol)、ヒドロキノン(6mg、0.054mmol)およびCs2CO3(33mg、0.10mmol)の混合物に、均一な予撹拌したPd(OAc)2(1mg、0.0044mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(2mg、0.0065mmol)のDMF(0.5mL)溶液を添加する。反応混合物を脱気し、N2下100℃で5時間加熱する。反応混合物をRTに冷却し、2N HClでクエンチし、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機相を1N NaOH、H2Oおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を溶離剤として0−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る:(M+1)+=354。
表題化合物を、(R)−7−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−6,7−ジヒドロジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オンから、実施例61、工程Eに準じて製造する。
表題化合物を、(R)−7−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オンから、実施例89、工程G−Kに準じて製造する:(M−1)−=448。HPLC保持時間=0.96分(方法A)
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト[1,8−cd]アゼピン−1−オン
1,8−ナフトアルデヒジック酸(4.0g、20mmol)のDMF(30mL)溶液に、カリウムt−ブトキシド(24mLのTHF中1M溶液、24mmol)、混合物をRTで30分間撹拌する。ヨードメタン(3.41g、24mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を1N HClで中和する。混合物を塩水で洗浄し(3×)、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
8−ホルミルナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(2.5g、11.68mmol)のEtOH(20mL)溶液に、8滴のピペリジン、続いてニトロ酢酸メチルエステル(2.78g、23.4mmol)を添加し、混合物をRTで20時間撹拌する。酢酸エチル、続いて1N HClを添加する。得られる沈殿を濾過して、表題化合物を得る。
ニトロ−(3−オキソ−1H,3H−ベンゾ[de]イソクロメン−1−イル)−酢酸メチルエステル(1.05g、3.33mmol)のEtOH(12mL)溶液に、酢酸(4mL)、続いてFe(560mg、10mmol)を添加し、混合物を100℃で90分間撹拌する。酢酸エチルを混合物に添加し、何らかの不溶性物質を濾過する。濾液を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
1−オキソ−1,2−ジヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−3−カルボン酸メチルエステル(129mg、0.5mmol)のEtOAc(5mL)溶液を1気圧で10%Pd/C(35mg)で18時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−3−カルボン酸メチルエステル(70mg、0.28mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiBH4(18.3mg、0.83mmol)、混合物をRTで1時間撹拌する。酢酸エチル、続いて氷および1N HClを添加する。混合物を塩水で洗浄し、次いで水、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト[1,8−cd]アゼピン−1−オンから、実施例89、工程G−Kに準じて製造する:(M−1)−=436。HPLC保持時間=0.98分(方法A)。
5−{4−[2−(1−アセチルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
2−((E)−2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−ビニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例62、工程B)(240mg、0.353mmol)のTFA/塩化メチレン(3:8)溶液をRTで75分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。
5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−2−ピペリジン−2−イル−ビニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(101mg、0.192mmol)の塩化メチレン(4mL)溶液に、トリエチルアミン(0.134mL、0.956mmol)を添加する。溶液をRTで5分間撹拌し、次いでアセチルクロライド(0.0163mL、0.23mmol)を添加し、撹拌を18時間続ける。混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。
表題化合物を、5−{4−[(E)−2−(1−アセチルピペリジン−2−イル)−ビニル]−2−ベンジルオキシフェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニル−エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例61、工程Eに準じて製造する。
表題化合物を、5−{4−[(E)−2−(1−アセチルピペリジン−2−イル)−ビニル]−2−ベンジルオキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例61、工程Fに準じて製造する:LC保持時間 0.99(方法A);(M−1)−=380。
N−{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
((1R*,2S*)−2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例66、工程C)(150mg、0.238mmol)の2mLのTFA/塩化メチレン(1:1)溶液をRTで15分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
5−[4−((1S*,2R*)−2−アミノシクロヘキシルメチル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの塩化メチレン(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(93mg、0.72mmol)、続いてアセチルクロライド(36mg、0.458mmol)を添加し、混合物をRTで24時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を1N HClおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤として25−75%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
N−((1R*,2S*)−2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−アセトアミド(76mg、0.133mmol)のDMF(3mL)溶液に、CsF(81mg、0.533mmol)を添加し、混合物を90℃で1時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を1N HClおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
表題化合物を、N−{(1R*,2S*)−2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アセトアミドから、実施例57、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=380;HPLC保持時間=0.73分、方法A
N−{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
((S)−1−ベンジル−2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例60からの中間体)(510mg、0.78mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、TFA(2mL)を添加し、混合物をRTで5時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。この物質を直接次反応に使用する。
5−[4−((S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(残留TFA含有)の塩化メチレン(5mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.2mL)、続いてベンゾイルクロライド(0.17mL)を添加し、混合物を2時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、水およびNaHCO3で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1:3)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、N−((S)−1−ベンジル−2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドから、実施例39、工程EおよびFに準じて製造する。1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.8(s, 3 H)2.9(s, 1 H)4.0(s, 2 H)4.1(s, 1 H)6.6(s, 1 H)6.7(s, 1 H)7.2(s, 3 H)7.3(s, 3 H)9.0(s, 1 H)9.3(s, 1 H)、LCMS(方法09)保持時間=1.18分。
N−{4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチル}−フタラミン酸
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(100mg、0.184mmol)のMeCN(5mL)溶液に、圧力チューブ中、2−ブト−3−エニルイソインドール−1,3−ジオン(41mg、0.202mmol)、Pd(OAc)2(3mg)およびトリエチルアミン(186mg、1.84mmol)を添加し、次いで混合物を100℃で10時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として20−40%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る:(M+NH4)+=635。
テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1.0M、1.5mL)に、PS−イソシアネート樹脂(0.4g)のTHF(1.5mL)懸濁液を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。樹脂を濾取し、濾液に、2−((E)−4−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−ブト−3−エニル)−イソインドール−1,3−ジオン(90mg、0.146mmol)のTHF(1mL)輸液を添加する。反応を65℃で1時間およびRTで18時間撹拌する。混合物を冷却し、濃縮する。残渣をEtOAcおよび水に分配し、有機層を2N HCl(3×)および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る:(M−1)−=516。
2−{(E)−4−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブト−3−エニル}−イソインドール−1,3−ジオン(70mg、0.135mmol)の6mLのEtOH/HOAc(4:2)溶液を50psiで10%Pd/C(70mg)で18時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留黄色泡状物をEtOAcでトリチュレートして、表題化合物を固体として得る:(M−1)−=446。
2−{4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチル}−イソインドール−1,3−ジオン
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−イソプロピル−N−メチルプロピオンアミド
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨード−フェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(544mg、1mmol)、t−ブチルアクリレート(154mg、1.2mmol)およびトリエチルアミン(1.01g、10mmol)の5mLのアセトニトリル溶液に、Pd(OAc)2(10mg)を添加する。混合物を100℃で18時間加熱する。RTに冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として溶出する。
(E)−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−アクリル酸tert−ブチルエステル(485mg、0.89mmol)および5%白金/炭素(50mg)の混合物を水素雰囲気下5時間撹拌する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。
3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(420mg、0.77mmol)の6mLのTFA/塩化メチレン(1:1)溶液をRTで20分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。塩化メチレンを添加し、除去して(4×)、表題化合物を油状物として得る:(M−1)−=489。
3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸(0.10g、0.2mmol)、EDCI(0.38g、0.20mmol)およびHOAt(0.027g、0.20mmol)のDMF(1mL)溶液に、N−イソプロピル−N−メチルアミン(0.15g、0.2mmol)を添加する。混合物をRTで18時間撹拌し、次いで水に注ぐ。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水(3×)および飽和NaCl(1×)で洗浄する。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。これを直接次工程に使用する。
3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−N−メチルプロピオンアミド(0.114g、0.2mmol)のTHF(2mL)溶液に、THF中TBAFの0.5M溶液(0.84mL)を添加する。混合物を1時間還流し、次いでRTに冷却する。混合物に、1N HClおよびEtOAcを添加する。有機相を1N HClおよび飽和NaClで洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。これを直接次工程に使用する。
3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−イソプロピル−N−メチルプロピオンアミド(0.06g)および10%Pd/C(0.03g)のEtOAc(25mL)中の混合物を1気圧で18時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残留ガムを分取HPLCで精製して、表題化合物を灰色固体として得る:1H NMR(DMSO-d6) δ 7.21(d, J=8.08 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.66(d, J=8.08 Hz, 1H), 4.71-4.64(m, 0.65H), 4.23(s, 2H), 4.10-4.02(m, 0.35H), 2.72(s, 2H), 2.73-2.54(m, 4H), 2.64(s, 1H), 1.07(d, J=6.57 Hz, 2.5H), 0.99(d, J=6.57 Hz, 3.5H);(M−1)−=354。
5−{4−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−3−オキソプロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
N'−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
N−ブチル−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(2.0g、4.49mmol)、Pd(OAc)2(100mg)およびアクリル酸t−ブチルエステル(0.78mL、5.8mmol)のアセトニトリル(15mL)中の混合物に、圧力容器中、トリエチルアミン(3.13、22.5mmol)を添加し、混合物を100℃で6時間撹拌する。溶液をセライトを通して濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得る。これを直接次工程に使用する。
(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸tert−ブチルエステル(2.2g、5.18mmol)のTHF(14mL)/ MeOH(7mL)溶液に、3.5mL(20.7mmol)の6N NaOH溶液を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に添加する。混合物を1N HClで酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を赤みがかった固体として得る:):(M−1)−=387。
(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸(10mg、0.25mmol)のTHF(4mL)溶液に、HOBt(68mg、0.5mmol)を添加する。10分後、EDCI(96mg、0.5mmol)およびトリエチルアミン(0.104mL、0.75mmol)を添加し、溶液を30分間撹拌し、次いでan−ブチルアミンの2mL THF溶液を添加し、混合物をRTで6時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る:(M−1)−=442。
表題化合物を、(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−ブチル−アクリルアミドから、実施例57、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=354。HPLC保持時間:0.76分。(方法A)。
以下の化合物を、(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸および適当なアミンを使用して、実施例100、工程CおよびDに準じて製造する。
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−イソプロピル−プロピオンアミド
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(240mg、0.44mmol)、N−イソプロピルアクリルアミド(60mg、0.53mmol)およびトリエチルアミン(445mg、0.44mmol)のMeCN(5mL)中の混合物に、圧力容器中、Pd(OAc)2(5mg)を添加し、混合物を100℃で8時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(85:15)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得る。
表題化合物を、(E)−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−N−イソプロピルアクリルアミドから、実施例97、工程Eに準じて製造する。
表題化合物を、(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−イソプロピルアクリルアミドから、実施例95、工程Cに準じて製造する:(M−1)−=340。
2−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−2−メチルプロピオン酸
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび4,4−ジメチル−2−ビニル−4H−オキサゾール−5−オンを使用して、実施例108、工程Aに準じて製造する。
表題化合物を、5−{2−ベンジルオキシ−4−[(E)−2−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例97、工程Eに準じて製造する。
2−{(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリオイルアミノ}−2−メチルプロピオン酸(40mg)のEtOAc(4mL)溶液を1気圧で20mgの10%Pd/Cで24時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を黄色固体として得る:(M−1)−=384、HPLC保持時間=0.71分。(方法A)。
2−ヒドロキシ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル
メチル2,6−ジヒドロキシベンゾate(1.0g、5.95mmol)および4−(Boc−アミノ)−1−ブタノール(1.1mL、5.95mmol)の60mL THF溶液に、PPh3(1.7g、6.5mmol)およびDEAD(2.97mL、6.5mmol)を添加し、混合物をRTで一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン/EtOAc(5:1から2:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色液体として得る:1H NMR(CDCl3) δ 11.42(s, 1H), 7.29(t, J=8.34 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.34 Hz, 1H), 6.37(d, J=8.34 Hz, 1H), 4.63(s, 1H), 3.99(t, J=6.06 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.22-3.17(m, 2H), 1.88-1.81(m, 2H), 1.74-1.67(m, 2H), 1.43(s, 9H);(M−1)−=338。
2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−6−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.5g、4.4mmol)のDMF(20mL)溶液に、臭化ベンジル(0.56mL、4.6mmol)およびK2CO3(1.8g、13.0mmol)を添加する。懸濁液をRTで3時間撹拌し、次いで水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン/EtOAc(5:1から1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色液体として得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.38-7.19(m, 6H), 6.57-6.51(dd, J=8.34, 12.63 Hz, 2H), 5.10(s, 1H), 4.60(s, 1H), 4.00(t, J=6.06 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.18-3.13(m, 2H), 1.81-1.75(m, 2H), 1.66-1.59(m, 2H), 1.43(s, 9H)。
2−ベンジルオキシ−6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−安息香酸メチルエステル(1.6g、3.7mmol)の30mLの塩化メチレン/TFA(2:1)溶液をRTで20分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を再塩化メチレンに溶解し、飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色液体として得る:(M+1)+=330。
表題化合物を(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸2−(4−アミノブトキシ)−6−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステルを使用して、実施例100、工程CおよびDに準じて製造する:白色固体:mp=85−90℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 9.88(s, 1H), 7.79(t, J=5.31 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.08 Hz), 7.14(t, J=8.34 Hz, 1 H), 6.71(d, J=1.77 Hz), 6.63(dd, J=1.77, 8.09 Hz), 6.47(q, J=6.07 Hz, 2H), 4.23(s, 2H), 3.91(t, J=6.07 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.05(q, J=6.57 Hz, 2H), 2.71(t, J=7.07 Hz, 2H), 2.31(t, J=8.09 Hz, 2H), 1.59(m, 2H), 1.46(m, 2H);(M−1)−=520。
以下の化合物を(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸および適当な4−フェノキシブチルアミン誘導体を使用して、実施例110に略記の一般法に従い製造する。実施例112について、実施例111のメチルエステルを、水素化前の加水分解により酸に変換する。
2−ヒドロキシ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−N,N−ジメチルベンズアミド
PPh3−樹脂(16.4g、21.1mmol)の塩化メチレン(150mL)の懸濁液に、0℃でヨウ素(5.4g、21.2mmol)およびイミダゾール(1.66g、24.4mmol)を添加し、次いで撹拌を0℃で45分間続ける。これに、(4−ヒドロキシブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.0g、10.6mmol)を添加し、懸濁液を2時間加熱還流する。懸濁液を濾過し、有機層を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を薄黄色液体として得る:1H NMR(CDCl3) δ 4.51(s, 1H), 3.21-3.17(t, J=6.82 Hz, 2H), 3.16-3.11(q, J=6.82 Hz, 2H), 1.88-1.81(m, 2H), 1.62-1.55(m, 2H), 1.43(s, 9H)。
撹拌しているジメチルアミン(THF中2M、3mL)およびTHF(2mL)溶液に、2,6−ジメトキシベンゾイルクロライド(200.6mg、1mmol)のTHF(2mL)を滴下する。添加後、溶液をRTで1時間撹拌する。水を添加し、懸濁液をEtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.26-7.22(t, J=8.34 Hz, 1H), 6.56-6.53(d, J=8.33 Hz, 2H), 3.79(s, 6H), 3.12(s, 3H), 2.82(s, 3H)。
2,6−ジメトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド(100mg、0.48mmol)の塩化メチレン(2.5mL)溶液に、BBr3(塩化メチレン中1.0M、1.4mL)を滴下し、混合物をRTで18時間撹拌する。水を添加し、懸濁液をEtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る:1H NMR(DMSO-d6) δ 9.35(s, 2H), 6.93-6.89(t, J=8.34 Hz, 1H), 6.29-6.27(d, J=8.09 Hz, 2H), 2.89(s, 3H), 2.86(s, 3H)。
撹拌している2,6−ジヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミド(150mg、0.83mmol)のDMF(10mL)溶液に、(4−ヨードブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(248mg、0.83mmol)およびK2CO3(344mg、2.5mmol)を添加する。懸濁液をRTで18時間撹拌し、次いで臭化ベンジル(0.10mL、0.83mmol)を添加し、懸濁液をRTでさらに2時間撹拌する。懸濁液を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン/EtOAc(5:1から1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色液体として得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.38-7.25(m, 5H), 7.19-7.15(t, J=8.34 Hz, 1H), 6.57-6.55(d, J=8.34 Hz, 1H), 6.54-6.52(d, J=8.34 Hz, 1H), 5.11-5.09(d, J=6.57 Hz, 2H), 4.92(s, 1H), 4.01-3.98(t, J=6.07 Hz, 2H), 3.17-3.12(m, 2H), 3.11(s, 3H), 2.83(s, 3H), 1.81-1.74(m, 2H), 1.66-1.59(m, 2H), 1.43(s, 9H)。
表題化合物を、4−(3−ベンジルオキシ−2−ジメチルカルバモイルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例110、工程Cに準じて製造する。
表題化合物を(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸および2−(4−アミノブトキシ)−6−ベンジルオキシ−N,N−ジメチルベンズアミドを使用して、実施例100、工程CおよびDに準じて製造する:1H NMR(DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.83-7.80(t, J=5.55 Hz, 1H), 7.22-7.20(d, J=8.08 Hz, 1H), 7.09-7.05(t, J=8.34 Hz, 1H), 6.73(d, J=1.76 Hz, 1H), 6.66-6.63(dd, J=1.77, 8.09 Hz, 1H), 6.46-6.44(d, J=8.08 Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 3.93-3.86(m, 2H), 3.08-3.02(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.73-2.69(t, J=6.32 Hz, 2H), 2.71(s, 3H), 2.33-2.29(t, J=8.34 Hz, 2H), 1.59-1.53(m, 2H), 1.48-1.42(m, 2H);(M−1)−=533。
以下の化合物を(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸および適当な2−(4−アミノブトキシ)−N,N−ジメチルベンズアミド誘導体を使用して、実施例123、工程Fに準じて製造する。
2−ヒドロキシ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸
2,6−ジヒドロキシ安息香酸(500mg、3.24mmol)のエタノール(8mL)溶液に、NaOH(130mg、3.24mmol)を添加する。混合物をRTで3時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去する。得られるナトリウム塩をDMF(10mL)に溶解し、次いで臭化ベンジル(0.39mL、3.24mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(10:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得る。
表題化合物を、2,6−ジヒドロキシ安息香酸ベンジルエステルおよび4−(Boc−アミノ)−1−ブタノールから、実施例110、工程Aに準じて製造する。
表題化合物を、2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−6−ヒドロキシ安息香酸ベンジルエステルから、実施例110、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、2−ベンジルオキシ−6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−安息香酸ベンジルエステルから、実施例110、工程Cに準じて製造する。
表題化合物を、(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸2−(4−アミノブトキシ)−6−ベンジルオキシ安息香酸ベンジルエステルを使用して、実施例100、工程CおよびDに準じて製造する:(M−1)−=506。HPLC保持時間=0.64分。(方法A)。
N−[4−(2−アセチル−3−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
1−(2,6−ジヒドロキシフェニル)−エタノン(304mg、2mmol)および臭化ベンジル(0.255mL、2.1mmol)のDMF(10mL)溶液に、K2CO3(552mg、4mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(10:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
1−(2−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシフェニル)−エタノン(100mg、0.41mmol)および(4−ヨードブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例123、工程A)(150mg、0.5mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(113mg、0.82mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(10:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。
表題化合物を、[4−(2−アセチル−3−ベンジルオキシフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例110、工程Cに準じて製造する。
表題化合物を(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸および1−[2−(4−アミノブトキシ)−6−ベンジルオキシフェニル]−エタノンを使用して、実施例に準じて製造する100、工程CおよびD:(M−1)−=504。HPLC保持時間:1.09分。(方法A)。
N−[4−(2−シアノ−3−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
2,6−ジヒドロキシ安息香酸(1.54g、10mmol)および臭化ベンジル(3.63mL、30.5mmol)のDMF(20mL)溶液に、K2CO3(4.83g、30.5mmol)を添加し、混合物をRTで48時間撹拌する。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(8:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
2,6−ビス−ベンジルオキシ安息香酸ベンジルエステル(3.0g、6.6mmol)のTHF(15mL)溶液に、0℃で7.92mLのLiAlH4(THF中1.0M)溶液を滴下し、次いで混合物をRTで18時間撹拌する。飽和硫酸ナトリウム溶液(1ml)を注意深く添加し、得られる沈殿を濾過する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得る。これを直接次反応に使用する。
(2,6−ビス−ベンジルオキシフェニル)−メタノール(3.0g)の塩化メチレン(40mL)溶液に、デス−マーチン試薬(1.5当量、塩化メチレン中15重量%)を添加し、混合物をRTで30分間撹拌する。飽和NaHCO3を添加し、有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(7:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を赤みがかった液体として得る。
2,6−ビス−ベンジルオキシベンズアルデヒド(1.9g、6mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に、BBr3(18mL、18mmol、塩化メチレン中1M)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。水を混合物に添加し、塩化メチレンを減圧下で除去する。水性物をEtOAcで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(5:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。
2,6−ジヒドロキシベンズアルデヒド(300mg、2.17mmol)およびヒドロキシルアミンスルフェート(758mg、6.51mmol)の水(30mL)溶液をRTで45分間撹拌する。塩化メチレン(60mL)、続いてNaHCO3(911mg、10.85mmol)を添加し、混合物をRTで30分間撹拌する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を薄黄色固体として得る。
表題化合物を、2,6−ジヒドロキシベンゾニトリルおよび4−(Boc−アミノ)−1−ブタノールから、実施例110、工程Aに準じて製造する。
表題化合物を、[4−(2−シアノ−3−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例110、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、[4−(3−ベンジルオキシ−2−シアノフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例110、工程Cに準じて製造する。
表題化合物を(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸および2−(4−アミノブトキシ)−6−ベンジルオキシベンゾニトリルを使用して、実施例100、工程CおよびDに準じて製造する:(M−1)−=487。HPLC保持時間:0.82分。(方法A)。
N−[4−(3−ヒドロキシ−2−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
1,3−ジメトキシベンゼン(1.94mL、15mmol)およびTMEDA(2.35mL、15.75mmol)のエーテル(40mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃でn−BuLi(9.84mL、ヘキサン中1.6M、15.75mmol)を滴下する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでジメチルジスルフィド(1.33mL、15mmol)を添加し、撹拌をRTで30分間続ける。混合物を希硫酸に注ぎ、エーテル層を分離する。水性物をエーテルで抽出する。エーテル溶液を合わせ、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得る。
1,3−ジメトキシ−2−メチルスルファニルベンゼン(2.8g、15mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に、BBr3(30mL、30mmol、塩化メチレン中1M)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。水を添加し、有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をピンク色固体として得る。
表題化合物を、2−メチルスルファニルベンゼン−1,3−ジオールおよび4−(Boc−アミノ)−1−ブタノールから、実施例110、工程Aに準じて製造する。
表題化合物を、[4−(3−ヒドロキシ−2−メチルスルファニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例110、工程Bに準じて製造する。
[4−(3−ベンジルオキシ−2−メチルスルファニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(600mg、1.44mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に、mCPBA(355mg、1.44mmol)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。水を添加し、有機相を飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得る。
表題化合物を、[4−(3−ベンジルオキシ−2−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例110、工程Cに準じて製造する。
表題化合物を(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸および4−(3−ベンジルオキシ−2−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチルアミンを使用して、実施例100、工程CおよびDに準じて製造する:(M−1)−=524。HPLC保持時間:0.89分。(方法A)。
N−[4−(3−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
[4−(3−ベンジルオキシ−2−メチルスルファニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例129、工程D)(600mg、1.44mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に、mCPBA(740mg、3.0mmol)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。水を添加し、有機相を飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得る。
表題化合物を、[4−(3−ベンジルオキシ−2−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例110、工程Cに準じて製造する。
表題化合物を(E)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸および4−(3−ベンジルオキシ−2−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチルアミンを使用して、実施例に準じて製造する100、工程CおよびD:(M−1)−=540。HPLC保持時間:0.92分。(方法A)。
2−(4−{2−アセチルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−6−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(200mg、0.4mmol)、2−アセチルアミノアクリル酸メチルエステル(16.6mg、0.54mmol)、トリエチルアミン(0.75mL、5.4mmol)およびPd(OAc)2(15mg)のMeCN(5mL)中の混合物を、圧力容器中、100℃で18時間加熱する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
(E)−2−アセチルアミノ−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル溶液に、3当量のNaOH(3N溶液)を添加する。4時間後、さらに3当量のNaOHを添加し、撹拌を18時間続ける。溶媒を減圧下で除去し、残渣を1N HClで酸性化し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。これを直接次工程に使用する。
(E)−2−アセチルアミノ−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリル酸(260mg、0.58mmol)のDMF(10mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.64mmol)およびHATU(243mg、0.64mmol)を添加する。混合物をRTで10分間撹拌し、次いで2−(4−アミノブトキシ)−6−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル(実施例110、工程C)(286mg、0.87mmol)のDMF(1mL)溶液を添加し、撹拌を18時間続ける。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
2−(4−{(E)−2−アセチルアミノ−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−アクリオイルアミノ}−ブトキシ)−6−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(300mg)の16mLのEtOH/HOAc(1:1)溶液を1気圧で10%Pd/C(70mg)で4時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得る。これをそのカリウム塩に1当量のKHCO3の添加により変換する:(M−1)−=577。HPLC保持時間:0.86分。(方法A)。
2−(4−{(S)−2−アセチルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−6−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
PPh3−樹脂(5g、6.5mmol)の塩化メチレン(50mL)懸濁液に、0℃でヨウ素(1.65g、6.5mmol)およびイミダゾール(0.485g、7.12mmol)を添加し、次いで撹拌を0℃で45分間続ける。これに、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシプロピオン酸tert−ブチルエステル(0.81g、3.1mmol)を添加し、懸濁液を45分間還流する。懸濁液を濾過し、有機層を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得る。
亜鉛粉末(645mg、9.9mmol)のDMF(1mL)懸濁液に、アルゴン下、クロロトリメチルシラン(83mg、0.76mmol)を添加し、混合物をRTで30分間撹拌する。これに、(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヨードプロピオン酸tert−ブチルエステル(1.1g、2.96mmol)のDMF(1.8mL)溶液を滴下し、混合物をRTで30分間撹拌する。さらに2.5mLのDMFを添加し、何らかの不溶性物質を濾過する。濾液に、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(900mg、1.65mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(100mg、0.33mmol)およびPd2(dba)3(74mg、0.08mmol)の混合物を添加し、混合物をRTで90分間撹拌する。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を水(2×)および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(10%)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。
(S)−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸tert−ブチルエステル(760mg、1.15mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、TFA(3mL)を添加し、混合物をRTで45分間撹拌する。溶液を8%NaHCO3溶液(50mL)に注意深く注ぎ、混合物を塩化メチレンで抽出する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直ぐに使用する。
(S)−2−アミノ−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(150mg、0.27mmol)およびトリエチルアミン(0.57mL、0.41mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、0℃でアセチルクロライド(0.21mL、0.3mmol)を滴下し、次いで混合物をRTで2時間撹拌する。水および1N HClをpH4まで添加し、混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得る。
(S)−2−アセチルアミノ−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(137mg、0.23mmol)のDMF(5mL)溶液に、CsF(175mg、1.15mmol)を添加し、混合物を70℃で2時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を1N HClおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
(S)−2−アセチルアミノ−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸tert−ブチルエステル(100mg)のTFA/塩化メチレン(1:1)溶液をRTで20分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
表題化合物を(S)−2−アセチルアミノ−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸および2−(4−アミノブトキシ)−6−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル(実施例110、工程C)を使用して、実施例131、工程Cに準じて製造する。
表題化合物を、2−(4−{(S)−2−アセチルアミノ−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−6−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステルから、実施例57、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=577。HPLC保持時間:0.91分。(方法A)
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨード−フェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよびメチルアクリレートから、実施例97、工程Aに準じて製造する。
表題化合物を、(E)−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルから、実施例51工程BおよびCに準じて製造する:(M−1)−=313。
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−メチルプロピオン酸メチルエステル
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルエステル
(1R*,2R*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
5−(2−ベンジルオキシ−4−ビニルフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例81、工程A)(75mg、0.17mmol)の塩化メチレン溶液に、ロジウムアセテート二量体(cat.)を添加する。エチルジアゾアセテート(0.024mL、0.17mmol)の塩化メチレン(0.2mL)を4時間にわたりシリンジポンプを介して滴下する。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を0−40%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したシリカゲルで精製して、異性体混合物(cis:trans 1:2)を無色油状物として得る:(M+H)+=548。
2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(75mg、0.14mmol)のTHF(3mL)溶液に、1M TBAFのTHF(0.21mL)溶液を添加し、溶液を60℃で2時間撹拌する。反応をRTに冷却し、EtOAcで希釈し、1N HClおよび塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る、それを次工程にさらに精製せずに使用する:(M+H)+=448。
表題化合物を実施例81、工程Gに記載の方法に準じて製造する。異性体を逆相HPLCで分離して、(1R*,2R*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得る:(M−H)−=339、rt 0.80分(cis)および0.84分(trans);(cis)1H NMR(MeOD) δ 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75(m, 1H), 6.71(dd, J=8, 2 Hz, 1H), 4.23(s, 2H), 3.83(m, 2H), 2.51(q, J=8 Hz, 1H), 2.0(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.24(m, 2H), 0.95(t, J=7.07 Hz, 3H);(trans)1H NMR(MeOD) δ 7.23(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56(m, 1H), 6.52(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.06(q, J=8.0 Hz, 2H), 2.25(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.38(m, 1H), 1.20(m, 1H), 1.17(t, J=8.0 Hz, 3H)。
N−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(3.00g、11.673mmol)(実施例83、工程A)のCH2Cl2溶液に、メチルアミン(11.7mLのTHF中2.0M)を滴下し、反応RTで10分間撹拌する。硫酸マグネシウムを添加し、得られるスラリーをRTで4時間撹拌する。反応を硫酸マグネシウムを除去するために濾過し、フィルターケーキをCH2Cl2で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、真空下で濃縮して、褐色油状物を得る。油状物をヘキサンでトリチュレートして、シッフ塩基中間体[1−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェニル)メチリデン]−メチルアミンをオレンジ色固体として得る。固体をメタノール/THF(4:1、100mL)に溶解し、氷/水浴で0℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(440mg、11.673mmol)を撹拌しながら少しずつ添加し、反応を0℃で2時間撹拌する。LC/MSは、〜50%反応完了を示す。さらに水素化ホウ素ナトリウム(440mg、11.67mmol)を添加し、反応を一晩RTに温める。褐色反応溶液を水(100mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×75mL)で抽出する。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得る。
(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)メチルアミン(1.00g、3.672mmol)およびトリエチルアミン(0.56mL、4.04mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(0.515mL、4.04mmol)を滴下し、反応を1時間加熱還流する。冷却後からRT、反応をCH2Cl2(75mL)で希釈する。溶液を1N HClで、飽和重炭酸ナトリウム洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、オレンジ色油状物を得る。油状物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得る:(M+1)+=413。
N−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド(1.09g、2.643mmol)のEtOAc懸濁液に、酸化白金(60mg)を添加する。反応をH2雰囲気下に置き、RTで50分間撹拌する。さらに酸化白金(60mg)を添加し、反応をH2雰囲気下、RTでさらに50分間撹拌する。この間に、反応が緑がかった褐色スラリーから黒色スラリーに変わる。スラリーをセライトを通して濾過して触媒を除去し、フィルターケーキを数回EtOAcで洗浄する。濾液および洗液を合わせ、減圧下濃縮して、オレンジ色油状物を得る。LC/MSは、出発物質と生成物の1:1混合物であることを示す。オレンジ色油状物をEtOAcに再溶解し、酸化白金(150mg)でスラリーにし、H2雰囲気下、室温で1.5時間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄する。濾液を濃縮して、表題化合物を得る:(M+1)+=383。
表題化合物の合成を、N−(4−アミノ−3−ベンジルオキシベンジル)−N−メチルベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例83、工程H−Lにおけるヘテロ環の構築について記載の一連の反応に準じて完了させる:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52(s, 3 H)3.97(s, 2 H)4.07(s, 2 H)6.50(br. s., 1 H)6.70(br. s., 1 H)7.30(d, J=8.08 Hz, 1 H)7.66(d, J=7.83 Hz, 2 H)7.70(d, J=7.07 Hz, 1 H)7.83(s, 1 H)7.81(d, J=1.52 Hz, 2 H)
N−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−N−メチルメタンスルホンアミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64(s, 3 H)2.92(s, 3 H)4.05(s, 2 H)4.09(s, 2 H)6.67(br. s., 1 H)6.79(br. s., 1 H)7.37(d, J=8.08 Hz, 1 H)
C−シクロヘキシル−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
5−[4−(2−アミノエチル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンTFA塩(実施例67、工程A)(0.49g、0.96mmol)を5mLのCH2Cl2に溶解し、トリエチルアミン(0.27mL、1.92mmol)を添加する。シクロヘキシルメチルスルホニルクロライド(0.19g、0.96mmol)を次いで添加し、反応1時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび1N HClに分配し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得る。油状物を精製をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)で精製して、表題化合物を油状物として得る。
N−(2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−エチル)−C−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド(0.106g、0.17mmol)をTHF(3mL)に溶解し、TBAF(0.089mg、0.099mLのTHF中1N、0.34mmol)を添加する。混合物を30分間還流し、次いで1N HClで希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を1N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
N−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−C−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド(0.086g、0.16mmol)を少量のEtOHに溶解し、重炭酸カリウム(0.30N、0.530mL)を添加し、反応を10分間撹拌する。Pd/C(0.075g)を添加し、混合物を水素下で45分間撹拌する。反応混合物を窒素でフラッシュし、次いでセライトを通して濾過する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物のカリウム塩を得る:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05(d, J=2.78 Hz, 1 H)1.01(d, J=12.38 Hz, 1 H)1.12-1.24(m, 2 H)1.18(t, J=7.20 Hz, 1 H)1.62(td, J=10.04, 3.16 Hz, 3 H)1.73-1.85(m, 3 H)2.68(t, J=7.45 Hz, 2 H)2.82(d, J=6.06 Hz, 2 H)3.12(q, J=6.65 Hz, 2 H)4.42(s, 2 H)6.71(dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H)6.78(s, 1 H)7.07(t, J=5.68 Hz, 1 H)7.26(d, J=8.08 Hz, 1 H)9.84(br. s., 1 H)
以下の化合物を5−[4−(2−アミノ(mino)エチル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび適当なスルホニルクロライドから、実施例139に記載の一連の反応に準じて製造する。
以下の化合物を5−[4−(3−アミノプロピル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例74、工程A)および適当なスルホニルクロライドから、実施例139に記載の一連の反応に準じて製造する。
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニルプロピル}−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
イソプロピルアミン(4.2g、70.6mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、0−5℃でベンゼンスルホニルクロライド(5.0g、28.3mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を滴下する。混合物をRTで2時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、1N HCl を残渣に添加する。混合物をEtOAc抽出し、有機相を塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。
N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(4.8g、24.1mmol)のDMF(15mL)溶液を、0℃で、NaH(60%、1.0g、25mmol)のDMF(30mL)懸濁液に滴下する。混合物を15−20分間、RTで撹拌し、次いで(3−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシランを添加し、撹拌を2時間続ける。混合物を飽和NaCl(100mL)に注ぎ、MTBE(2×)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を明黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用する。
N−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−プロピル]−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミドのTHF(40mL)溶液に、TBAF(26mLのTHF中1.0N)を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌する。混合物を1N HCl(50mL)/水(100mL)に注ぎ、MTBEで抽出する。有機相を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、2相の混合物を得る。ヘキサンを添加し、デカントする(3×)。残った油状物を減圧下乾燥させて、表題化合物を得る。
トリフェニルホスフィン(4.4g、16.6mmol)およびイミダゾール(1.2g、16.7mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、RTで、ヨウ素(4.3g、17mmol)を少しずつ添加する。この溶液にN−(3−ヒドロキシプロピル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(4.2g、16.5mmol)のCH2Cl2(8mL)を滴下し、混合物をRTで18時間撹拌する。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得て、それをエーテルおよび飽和チオ硫酸ナトリウムに分配する。水性相をエーテルで抽出する。合わせた有機層を10mLに減らし、次いでシリカのパッドを通して濾過し、ヘキサンで溶出する。溶媒の蒸発により、表題化合物を得る。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよびN−(3−ヨードプロピル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミドから、実施例57、工程B、CおよびDに準じて製造する。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.95(d, J=6.82 Hz, 6 H)1.84(d, J=7.58 Hz, 2 H)2.46(d, J=7.83 Hz, 2 H)3.03-3.11(m, 2 H)3.95-4.01(m, 1 H)4.03(s, 2 H)6.54(s, 1 H)6.64(s, 1 H)7.27(d, J=7.83 Hz, 1 H)7.56-7.66(m, 3 H)7.74-7.80(m, 2 H)
N−(1−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド
1−アミノシクロプロパンカルボン酸(5.0g、50mmol)の80mL ジオキサン/水(1:1)溶液に、Boc2O(11.9g、54mmol)およびNa2CO3(10.5g、99mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解する。混合物を1N HClでpH3に酸性化し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得る。
表題化合物を、1−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドから、実施例61、工程Aに準じて製造する。
表題化合物を、[1−(メトキシメチルカルバモイル)−シクロプロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例61、工程BおよびCに準じて製造する。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび(1−ビニルシクロプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例61、工程D、EおよびFに準じて製造する。1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)d ppm 0.43-0.54(m, 2 H)0.54-0.65(m, 2 H)1.41-1.51(m, 2 H)2.39-2.48(m, 2 H)3.98(s, 2 H)6.28(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H)6.44(d, J=2.02 Hz, 1 H)7.18(d, J=8.08 Hz, 1 H)7.58-7.69(m, 3 H)7.84(dd, J=8.21, 1.39 Hz, 2 H)8.15(s, 1 H)8.79(s, 1 H)、LCMS(方法10)保持時間=1.03分、(M−H)−=450。
以下の化合物を5−[4−((S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピル)−2−ベンジルオキシ−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例60からの中間体)および適当なスルホニルクロライドから、実施例139に記載の一連の反応に準じて製造する。
N−{(R)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−C−フェニルメタンスルホンアミド
(s, 3 H)7.4(s, 2 H)7.9(s, 1 H)、LCMS(方法09)、保持時間=1.39分、(M−H)−=514.4。
N−{4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を、(4−ヒドロキシブチル)−カルバミン酸ter
t−ブチルエステルから、実施例57、工程Aに準じて製造する。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび(4−ヨードブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例57、工程B、CおよびDに準じて製造する。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.42-1.51(m, 2 H)1.52-1.61(m, 2 H)2.43-2.49(m, 2 H)2.85(s, 3 H)2.94(t, J=6.95 Hz, 2 H)4.01(s, 2 H)6.60(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H)6.67(d, J=1.77 Hz, 1 H)7.27(d, J=8.08 Hz, 1 H)
N−{5−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ペンチル}−メタンスルホンアミド
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.26-1.37(m, 2 H)1.46-1.57(m, 4 H)2.46-2.53(m, 4 H)2.85(s, 3 H)2.87-2.94(m, 2 H)4.43(s, 2 H)6.67(dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H)6.75(d, J=1.77 Hz, 1 H)6.89(s, 1 H)7.22(d, J=7.83 Hz, 1 H)
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンジル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例64、工程B)(220mg、0.36mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、TFA(1mL)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共沸し、表題化合物をそのTFA塩として得る:(M+1)+=516。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ピペリジン−3−イル−メチルフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(112mg、0.179mmol)およびトリエチルアミン(54mg、0.536mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(20mg、0.179mmol)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。混合物を1N HClに注ぎ、EtOAc抽出し、有機相を飽和NaHCO3で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。
保護基を、5−[2−ベンジルオキシ−4−(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例57、工程CおよびDに準じて除去する。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08(d, J=17.18 Hz, 1 H)1.46(br. s., 1 H)1.70(br. s., 2 H)1.75(br. s., 1 H)2.36-2.47(m, 3 H)2.67(td, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H)2.82(s, 3 H)3.42(d, J=12.13 Hz, 2 H)4.03(s, 2 H)6.53(br. s., 1 H)6.63(br. s., 1 H)7.26(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.87(br. s., 1 H)
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−2−ピペリジン−2−イル−ビニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例92、工程A)およびメタンスルホニルクロライドから、実施例192、工程Bに準じて製造する。
保護基を、5−{2−ベンジルオキシ−4−[(E)−2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例39、工程Bおよび61、工程Fに準じて除去する:LC保持時間=1.0分(方法A);(M−H)−=416。
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−((S)−1−ベンゼンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルピロリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
メチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイド(357mg、1mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、−78℃でKHMDS(1mmol、2mLの0.5M溶液)を滴下する。この黄色溶液に、1−ベンゼンスルホニルピロリジン−2−カルボアルデヒド(235mg、1mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下する。混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いでRTに温める。混合物を1N HClに注ぎ、EtOAcで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下除去する。得られる油状物を溶離剤として0−20%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(100mg、0.183mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、1−ベンゼンスルホニル−2−ビニルピロリジン(43mg、0.183mmol)、NEt3(0.038mL、0.274mmol)、Pd(OAc)2(2mg、0.034mmol)、および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(4mg)を添加し、混合物を80℃で48時間撹拌する。反応をRTに冷却し、1N HClおよびEtOAcに分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、10−25%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
5−{4−[(E)−2−(1−ベンゼンスルホニルピロリジン−2−イル)−ビニル]−2−ベンジルオキシフェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(53mg)のTHF(2mL)溶液に、0.2mLのTHF中TBAFの1M溶液を添加する。混合物を60℃で2時間撹拌し、次いでRTに冷却する。混合物を1N HCl(20mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機相を1N HClおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−100%EtOH/水の勾配を使用した逆相Biotageで精製して、表題化合物を青色油状物として得る:(M−1)−=548。
5−{4−[(E)−2−(1−ベンゼンスルホニルピロリジン−2−イル)−ビニル]−2−ベンジルオキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(22mg)の4mL エタノール/水(1:3)中の混合物に、5mgのDegussa Pd/Cを添加し、得られる混合物を1気圧で1時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を溶離剤として20−60%EtOH/水の勾配を使用した逆相Biotageで精製して、表題化合物を得る:LC保持時間=1.10分(方法A);(M−H)−=464。
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロール−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルピロリジン−3−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
表題化合物を、3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびメチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイドから、実施例196、工程Aに準じて製造する。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび3−ビニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例62、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、3−((E)−2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−ビニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例192、工程Aに準じて製造する。
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−2−ピロリジン−3−イル−ビニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよびベンゼンスルホニルクロライドから、実施例192、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、5−{4−[(E)−2−(1−ベンゼンスルホニルピロリジン−3−イル)−ビニル]−2−ベンジルオキシフェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例196、工程CおよびDに準じて製造する:LC保持時間=1.10分(方法A);(M−H)−=464。
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルアゼパン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−((R)−2−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
(S)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(1.0g、3.61mmol)のTHF(20mL)溶液をRTで10分間撹拌する。HATU(1.51g、3.97mmol)を添加し、懸濁液をRTで30分間撹拌する。溶液に、iPr2NEt(1.57mL、9.02mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。NaBH4(0.164g、4.33mmol)を添加し、次いで混合物をMeOH(1mL)でクエンチし、EtOAcで抽出する。(2×30mL)、1N HCl(4×50mL)、飽和NaHCO3(2×50mL)および塩水(2×50mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を溶離剤として20−50%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
塩化オキサリル(0.798mL、9.15mmol)のCH2Cl2(11mL)溶液に、−78℃でDMSO(1.08mL、15.25mmol)を滴下し(ガス発生が観察される)、混合物を−78℃で1.5時間撹拌する。これに、(S)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.803g、3.05mmol)のCH2Cl2(9mL)溶液を添加し、混合物を−78℃で1.5時間撹拌する。トリエチルアミン(3.4mL、24.41mmol)を添加し、混合物を10分間、−78℃で撹拌し、次いで室温で1.5時間温める。混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、1N HCl(1×35mL)で洗浄し、再びEtOAc(1×30mL)で抽出する。合わせた有機層を1N HCl(2×30mL)および塩水(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。
メチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイド(2.07g、5.8mmol)のTHF(20mL)溶液に、−78℃で、KHMDS(11.0mL、5.5mmol)を添加し、混合物を1.5時間撹拌する。(S)−3−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.94g、3.6mmol)のTHF(10mL)溶液を添加し、溶液を−78℃で1.5時間で撹拌し、その後RTに温める。反応を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出する。有機抽出物を1N HCl(3×35mL)、塩水(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。0−15%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(0.77g、1.4mmol)および(S)−3−ビニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.44g、1.7mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、圧力容器中、Et3N(0.32mL、2.3mmol)、続いてジ−t−ブチル−ホスフィノビフェニル(0.017g、0.057mmol)を添加する。溶液を10分間の窒素噴霧により脱気し、次いでPd(OAc)2(0.006g、0.028mmol)を添加し、混合物を80℃で18時間加熱する。混合物をRTに冷却し、1N HClで希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出する。有機層を塩水(3×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を5から30%EtOAcのヘキサン溶液の勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
(S)−3−((E)−2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−ビニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.22g、0.32mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に、TFA(3mL)を添加する。RTで1.5時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
5−{2−ベンジルオキシ−4−[(E)−(S)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(0.12g、0.21mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.15mL、1.0mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(0.020mL、0.25mmol)を添加する。混合物をRTで1.5時間撹拌し、次いでEtOAc(15mL)で希釈し、1N HCl(2×15mL)および塩水(1×15mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、次工程にさらに精製せずに直接使用する。
5−{2−ベンジルオキシ−4−[(E)−2−((S)−2−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(0.107g、0.164mmol)のDMF(10mL)溶液に、CsF(0.980g、6.47mmol)を添加する。混合物を60℃で1.25時間撹拌し、次いでEtOAc(20mL)で希釈し、1N HCl(2×15mL)、続いて塩水(2×15mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。
5−{2−ベンジルオキシ−4−[(E)−2−((S)−2−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(0.090g、0.16mmol)のEtOH(4mL)溶液に、10%Pd/C(0.1g)のEtOH(6mL)スラリーを添加する。反応容器を2回でH2でフラッシュし、H2のバルーン圧下RTで18時間撹拌する。混合物を濾過し、15から40%EtOH/水の勾配を使用する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る:LC保持時間=1.0分(方法A);(M+NH4)+=465。
5−{4−[2−((R)−2−ベンゼンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−{2−[2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル]−エチル}−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−フェニルメタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−ビニル−[1,2]チアジナン1,1−ジオキシド(107mg、0.664mmol)(J. Org. Chem. 69, 6377(2004))、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(250mg、0.563mmol)、Pd(OAc)2(13mg、0.058mmol)およびトリエチルアミン(0.768mL、5.51mmol)のMeCN(4mL)中の混合物を120℃で1.5時間、マイクロ波装置で加熱する。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、5−{2−ベンジルオキシ−4−[(E)−2−(1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−イル)−ビニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例57、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=388;HPLC保持時間=0.61分。(方法A)
N−{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
((1R*,2S*)−2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例66、工程C)(450mg、0.714mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、TFA(5mL)を添加し、溶液をRTで15分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
5−[4−((1S*,2R*)−2−アミノシクロヘキシルメチル)−2−ベンジルオキシ−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(153mg、0.238mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(92mg、0.712mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(30mg、0.258mmol)を添加し、混合物をRTで14時間撹拌する。混合物を1N HClに注ぎ、EtOAc抽出し、有機相を飽和NaHCO3で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。
N−((1R*,2S*)−2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(118mg、0.194mmol)のDMF(3mL)溶液に、CsF(118mg、0.78mmol)を添加し、混合物を90℃で1時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を1N HClおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
表題化合物を、N−{(1R*,2S*)−2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドから、実施例57、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=416;HPLC保持時間=0.84分。(方法A)。
N−{(1R,2S)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アミド
N−{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド
(S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−ペンチルプロピオンアミド
(S)−2−アミノ−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(実施例132、工程C)(10mg、0.249mmol)およびトリエチルアミン(51mg、0.5mmol)のMeCN(5mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(44mg、0.249mmol)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンおよび1N HClに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤として0−40%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=700。
(S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.114mmol)の12mLのTFA/CH2Cl2(5:1)溶液をRTで1時間撹拌する。溶液を濃縮し、次いで4回CH2Cl2に再溶解し、再濃縮して、表題化合物を得る:(M−1)−=644。
(S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸(70mg、0.108mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、EDCI(31mg、0.162mmol)を添加し、溶液をRTで3分間撹拌する。これに、n−ペンチルアミン(10mg、0.119mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=713。
保護基を実施例51、工程BおよびCに準じて除去して、表題化合物を得る:(M−1)−=523。HPLC保持時間:0.94分(方法A)。
(S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−(4−フェニルブチル)−プロピオンアミド
N−{(S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
(S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−3−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸(110mg、0.17mmol)のDMF(5mL)溶液に、CsF(130mg、0.85mmol)を添加し、混合物を60℃で3時間加熱する。混合物をRTに冷却後、1N HClを添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
(S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸(110mg、0.2mmol)のDMF(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.038mL、0.22mmol)およびHATU(84mg、0.22mmol)を添加する。混合物をRTで10分間撹拌し、次いで1,2−ジアミノベンゼン(26mg、0.24mmol)のDMF(1mL)溶液を添加し、撹拌を48時間続ける。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
(S)−N−(2−アミノフェニル)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミドの酢酸溶液を60℃で4時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
N−{(S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミドおよびK2CO3(50mg)の10mLのEtOH/水(1:1)溶液を10%Pd/C(100mg)で、1気圧で18時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相HPLCで精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物をピンク色固体として得る。(M−1)−:526。HPLC保持時間:0.98分。(方法A)。
tert−ブチル[({2−[4−(1,1−ジオキシド−4−オキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−3−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメート
表題化合物を、5−[4−(2−アミノエチル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンTFA塩(実施例67、工程A)、クロロスルホニルイソシアネートおよびt−ブタノールから、実施例55、工程Dに準じて製造する。
保護基を、tert−ブチル[({2−[4−(1,1−ジオキシド−4−オキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−3−ベンジルオキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメートから、実施例67、工程CおよびDに準じて除去する:(M−1)−=449。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35(br. s., 9 H)2.63(br. s., 2 H)2.95(br. s., 2 H)4.01(br. s., 2 H)6.59(d, J=7.83 Hz, 1 H)6.68(br. s., 2 H)7.29(d, J=7.83 Hz, 1 H)8.98(br. s., 1 H)
1−シクロヘキシル−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
5−[4−(2−アミノエチル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(0.25g、0.434mmol)(実施例67、工程A)の5mL ジオキサン溶液に、トリエチルアミン(0.12mL、0.87mmol)、続いてシクロヘキシルイソシアネート(0.11mL、0.87mmol)を添加し、混合物を85℃で1時間加熱する。反応混合物を濃縮し、次いでEtOAcおよび1N HClに分配する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗オレンジ色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を泡状物として得る。
表題化合物のカリウム塩を、実施例67、工程CおよびDに準じた保護基の除去により製造する:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.11(m, 1 H)1.06(t, J=6.95 Hz, 2 H)1.19-1.30(m, 2 H)1.51(d, J=12.13 Hz, 1 H)1.62(dd, J=9.09, 4.04 Hz, 2 H)1.72(dd, J=12.13, 3.54 Hz, 2 H)2.59(t, J=7.07 Hz, 2 H)3.19(t, J=7.07 Hz, 2 H)3.34(dd, J=13.89, 6.06 Hz, 1 H)4.42(s, 2 H)5.70(br. s., 1 H)6.67(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H)6.75(d, J=1.52 Hz, 1 H)7.25(d, J=7.83 Hz, 1 H)9.81(br. s., 1 H)
以下の化合物を5−[4−(2−アミノエチル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび適当なイソシアネートを使用して、実施例214に準じて製造する。
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
最小量のCH2Cl2中の5−[4−(2−アミノエチル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(0.266g、0.46mmol)(実施例67、工程A)およびジイソプロピルエチルアミン(0.177mL、1.02mmol)溶液を、30分にわたり、CH2Cl2(10mL)に溶解したトリホスゲン(0.051g、0.17mmol)に滴下する。この溶液を直接次工程に使用する。
上記溶液に、2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.069mL、0.46mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.097mL、0.555mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を添加し、混合物をRTで10分間撹拌する。粗混合物を蒸発させ、EtOAcおよび1N HClに分配する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。
表題化合物のカリウム塩を実施例67、工程CおよびDに準じた保護基の除去により製造する:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56(t, J=6.95 Hz, 2 H)3.20(d, J=19.96 Hz, 1 H)3.20(d, J=6.32 Hz, 1 H)3.75(d, J=14.65 Hz, 6 H)4.01(s, 2 H)4.07(d, J=5.81 Hz, 2 H)5.90(t, J=5.68 Hz, 1 H)6.07(t, J=5.94 Hz, 1 H)6.47(dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H)6.51(d, J=2.27 Hz, 1 H)6.58(d, J=7.83 Hz, 1 H)6.67(d, J=1.52 Hz, 1 H)7.05(d, J=8.34 Hz, 1 H)7.28(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.91(br. s., 1 H)
以下の化合物を5−[2−ヒドロキシ−4−(2−イソシアナトエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例219に準じて製造する。実施例224について、Boc基を実施例223からHCl/ジオキサンで除去する。
以下の化合物を5−[4−(3−アミノプロピル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例74、工程A)および適当なイソシアネートを使用して、実施例214に準じて製造する。
3−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルアミド
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ピペリジン−3−イル−メチルフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例192、工程A)およびエチルイソシアネートを使用して、実施例214、工程Aに準じて製造する。
表題化合物のカリウム塩を実施例67、工程CおよびDに準じた保護基の除去により製造する:(M−1)=395。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99(d, J=3.28 Hz, 4 H)1.25(br. s., 1 H)1.53(br. s., 2 H)1.61(br.s., 1H)2.25(br. s., 2 H)2.38(d, J=11.37 Hz, 1 H)2.63(d, J=11.37 Hz, 1 H)3.01(br. s., 2 H)3.76(d, J=1.52 Hz, 1 H)3.88(d, J=1.52 Hz, 1 H)4.02(br. s., 2 H)6.35(br. s., 1 H)6.57(br. s., 1 H)6.64(br. s., 1 H)7.27(d, J=6.32 Hz, 1 H)9.01(br. s., 1 H)
5−(2−ヒドロキシ−4−メタンスルホニルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
2−ベンジルオキシ−4−ブロモメチル−1−ニトロベンゼン(実施例83、工程C)(1.0g、3.1mmol)の20mL DMF溶液に、ナトリウムチオメトキシド(228mg、3.26mmol)を添加する。溶液をRTで2時間撹拌し、次いで水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色液体として得る。
撹拌している2−ベンジルオキシ−4−メチルスルファニルメチル−1−ニトロベンゼン
(900mg、3.11mmol)EtOH(80mL)溶液に、SnCl2(3.53g、18.7mmol)、溶液を2時間加熱還流する。混合物をRTに冷却後、EtOHを減圧下で除去し、EtOAcを添加する。溶液を1N NaOH、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(5:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る。NMR(CDCl3):7.44-7.31(m, 5H), 6.85(d, J=1.77 Hz, 1H), 6.72-6.70(dd, J=1.77 Hz, 7.83 Hz, 1H), 6.66-6.64(d, J=7.84 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 3.59(s, 2H), 1.95(s, 3H):(M+1)+=260。
2−ベンジルオキシ−4−メチルスルファニルメチルフェニルアミンから、実施例83、工程H、IおよびJに準じて製造する:(M−1)−=441。
N−スルファモイル−N−(2−ベンジルオキシ−4−メチルスルファニルメチルフェニル)グリシンメチルエステル(100mg、0.24mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、mCPBA(130mg、0.53mmol)を添加し、溶液をRTで1時間撹拌する。飽和NaHCO3を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色がかった油状物として得る。
N−スルファモイル−N−(2−ベンジルオキシ−4−メチルスルホニルメチルフェニル)グリシンメチルエステルから実施例83、工程KおよびLに準じて製造する:(M−1)−=319。HPLC保持時間:0.82分。(方法B)。
5−(4−エタンスルホニルメチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(プロパン−2−スルホニルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ベンゼンスルホニルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンゼンスルホニルエチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(80mg、0.18mmol)、エテンスルホニルベンゼン(37mg、0.22mmol)、Pd(OAc)2(2mg)およびトリエチルアミン(186mg、1.84mmol)のMeCN(2mL)中の混合物を120℃でマイクロ波装置中、15分間加熱する。混合物を濾過し、EtOAcに注ぎ、1N HClおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る:(M−1)−=483。
表題化合物を、5−[4−((E)−2−ベンゼンスルホニルビニル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例57、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=395;HPLC保持時間=1.04分。(方法A)。
5−[4−(4−ベンゼンスルホニルブチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
NaH(60%、0.91g、23mmol)の無水DMF(20mL)懸濁液に、RTでベンゼンチオール(2.5g、22.7mmol)のDMF(5mL)溶液を滴下する。混合物を10−15分間撹拌し、その時点で黄色透明になる。混合物を氷浴で0℃に冷却し、次いで4−ブロモブチルアセテート(4.5g、22.8mmol)のDMF(5mL)溶液を滴下し、混合物をRTで1時間撹拌する。混合物を1N HCl(50mL)に注ぎ、MTBE(2×)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。
マグネシウムモノペルオキシフタラート・6H2O(80%、17g、1.2当量)をメタノール(50mL)に溶解し、次いで冷却した(0℃)酢酸4−フェニルスルファニルブチルエステル(6.4g、28.5mmol)の混合物に急速に添加する。混合物をRTで18時間撹拌し、得られる白色沈殿を濾取し、CH2Cl2で濯ぐ。濾液を濃縮して黄色油状物とする。水(100mL)を添加し(pHはこの時点で酸性)、EtOAcで抽出する。有機抽出物をNaHCO3および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を明オレンジ色油状物として得る。
酢酸4−ベンゼンスルホニルブチルエステル(6.5g、25.3mmol)のMeOH(30mL)中の混合物に、RTでNaOH(1.5g、37.5mmol)の水(5mL)溶液を添加する。混合物をRTで1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣に、1N HCl(40mL)を添加し、次いで混合物をEtOAcで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。
イミダゾール(1.4g、20.5mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、PPh3(5.4g、20.5mmol)を添加する。溶液を0℃に冷却し、ヨウ素(5.2g、20.5mmol)を2回で添加する。混合物をRTに温め、次いで4−ベンゼンスルホニルブタン−1−オールを添加し、混合物をRTで24時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。(3×)。有機層を20%Na2S2O3溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(1:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得る。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび(4−ヨードブタン−1−スルホニル)−ベンゼンから、実施例57、工程B、CおよびDに準じて製造する:(M−1)−=423。1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.49-1.60(m, 4 H)2.40(t, J=6.69 Hz, 2 H)4.01(s, 2 H)6.46(s, 1 H)6.58(s, 1 H)7.21(d, J=7.83 Hz, 1 H)7.65(t, J=7.58 Hz, 2 H)7.71-7.77(m, 1 H)7.85-7.90(m, 2 H)
5−{4−[3−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロプ−1−イニル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
スルホラン(1.0g、8.32mmol)のTHF(5mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(5.7mLのヘキサン中1.6M、9.1mmol)を滴下し、溶液を−78℃で20分間撹拌する。これに、プロパルギルブロマイド(992mg、8.34mmol)のTHF(5mL)を滴下し、混合物を一晩RTに温める。混合物を1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(6:4)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
2−プロプ−2−イニル−テトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド(53mg、0.34mmol)の1mL グリム/水(9:1)溶液に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(14mg)、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(164mg、0.37mmol)の1mL グリム/水(9:1)溶液、トリエチルアミン(68mg、0.67mmol)およびCuCl(13mg、0.13mmol)を添加する。混合物を120℃で、マイクロ波装置中、5分間加熱し、次いでEtOAcに注ぐ。混合物を1N HClで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
5−{2−ベンジルオキシ−4−[3−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロプ−1−イニル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの塩化メチレン(5mL)溶液に、BBr3(0.35mLの塩化メチレン中1.0M)、混合物をRTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCで精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物を得る:(M−1)−=383;HPLC保持時間=0.72分。(方法A)
5−{4−[3−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−オキソペンチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(160mg、0.36mmol)、エチルビニルケトン(50mg、0.43mmol)およびPd(OAc)2(8mg)のMeCN(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を添加し、混合物を100℃で圧力容器中4時間加熱する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−3−オキソ−ペント−1−エニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(130mg、0.325mmol)の7mLのEtOH/水(2:5)溶液に、K2CO3(53mg、0.39mmol)および10%Pd/C(65mg)を添加する。混合物を1気圧で2時間水素化し、次いで触媒を濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得る:(M−1)−=311。HPLC保持時間:1.31分(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メチル−3−オキソペンチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
ペンタン−3−オン(516mg、6mmol)のTHF(5mL)溶液に、−78℃でLiHMDS(6.6mLのTHF中1.0M溶液、6.6mmol)を15分にわたり滴下する。溶液を−78℃で2時間撹拌し、次いで2−ベンジルオキシ−4−ブロモメチル−1−ニトロベンゼン(実施例83、工程C)(963mg、3mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下する。混合物を一晩RTに温め、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。混合物をEtOAc抽出し、有機相を塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として10−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
1−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェニル)−2−メチルペンタン−3−オン(450mg)およびPt/C(22mg)のEtOAc(15mL)中の混合物を1気圧で18時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
表題化合物を、1−(4−アミノ−3−ベンジルオキシフェニル)−2−メチルペンタン−3−オンから、実施例83、工程H−Kに準じて製造する。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(2−メチル−3−オキソ−ペンチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンカリウム塩の5mLのEtOH/水(1:1))溶液に、20mgのDegussa Pd/Cを添加し、得られる混合物を1気圧で30分間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る:1H NMR(アセトニトリル-d3) δ 7.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79(m, 1H), 6.75(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 2.83(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.01(m, 3H), 0.9(t, J=7.33 Hz, 3H)。(M−1)−=325。HPLC保持時間=0.92分(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メチル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(83、工程A)(2.57g、10mmol)、(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)−トリフェニルホスホスホニウムブロマイド(9.5g、20mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.47mL、20mmol)のトルエン(75mL)中の混合物を100℃で18時間加熱する。混合物をRTに冷却し、不溶性物質を濾過する。濾液を減圧下蒸発させ、残渣を溶離剤として10−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。
(E)−3−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェニル)−2−メチル−1−フェニルプロペノン(200mg)およびPt/C(10mg)のEtOAc(8mL)中の混合物を1気圧で8時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を減圧下蒸発させる。残渣を溶離剤として10−25%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、3−(4−アミノ−3−ベンジルオキシフェニル)−2−メチル−1−フェニルプロパン−1−オンから、実施例83、工程H−Kに準じて製造する。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(2−メチル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンカリウム塩(15mg)の4mLのEtOH/水(1:1)溶液をDegussa Pd/C(5mg)で1気圧で15分間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相HPLCで精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物を得る:(M−1)−=373。HPLC保持時間=1.13分(方法A)。
5−[4−(2−ベンゾイルブチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
1−フェニルブタン−1−オン(203mg、1.37mmol)のTHF(2.5mL)溶液に、−78℃でLiHMDS(1.62mLのTHF中1.0M溶液、1.62mmol)を15分にわたり滴下する。溶液を−78℃で1時間撹拌し、次いで2−ベンジルオキシ−4−ブロモメチル−1−ニトロベンゼン(実施例83、工程C)(400mg、1.25mmol)のTHF(2.5mL)溶液を滴下する。混合物をRTに温め、そこで1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。混合物をEtOAc抽出し、有機相を塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として5−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、2−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−1−フェニルブタン−1−オンから、実施例83、工程H−Kに準じて製造する。
5−[4−(2−ベンゾイルブチル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンカリウム塩(45mg)の4mLのEtOH/水(1:1)溶液をDegussa 5%Pd/C(7mg)で1気圧で6時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る:(M−1)−=387。HPLC保持時間=0.60分(方法C)。
5−[4−(2−ベンゾイルペンチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−2,3−ジフェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(2.57g、10mmol)、1,2−ジフェニルエタノン(2.35g、12mmol)、ピペリジン(0.6mL)および酢酸(0.6mL)のトルエン(50mL)中の混合物をディーン−スターク条件下で3時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を精製溶離剤として6−25%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。
(E)−3−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェニル)−1,2−ジフェニルプロペノン(200mg)のEtOAc溶液を、Pt/C(37.5mg)で1気圧で18時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得る:(M+1)+=408。
表題化合物を、3−(4−アミノ−3−ベンジルオキシフェニル)−1,2−ジフェニルプロパン−1−オンから、実施例247、工程BおよびCに準じて製造する;(M−1)−=435。HPLC保持時間=1.36(方法A)
5−[4−(2−ベンジル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
1,3−ジフェニルプロパン−1−オン(231mg、1.1mmol)のTHF(2.5mL)溶液に、−78℃でLiHMDS(THF中1M、1.3mL)を15分にわたり滴下する。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで2−ベンジルオキシ−4−ブロモメチル−1−ニトロベンゼン(321mg、1mmol)のTHF(2.5mL)を15分にわたり添加する。混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いでRTにゆっくり温め、そこで45分間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、−25℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を滴下する。有機相を飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガムとして得る。
2−ベンジル−3−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェニル)−1−フェニルプロパン−1−オン(200mg)のEtOAc(5mL)溶液を5%Pt/C(15mg)で1気圧で18時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物をガムとして得る:(M+1)+=422。
表題化合物を、3−(4−アミノ−3−ベンジルオキシフェニル)−1,2−ジフェニルプロパン−1−オンから、実施例83、工程H−Kに準じて製造する。
5−[4−(2−ベンジル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(40mg、0.069mmol)および7mgのDegussa 5%Pd/Cの4mLのエタノール/水(1:1)中の混合物を1気圧で8時間RTで水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、1:1 エタノール/水で洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。得られる残渣を4回エタノールで揮散させ、得られる固体をエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、表題化合物を固体として得る:(M−1)−=449。HPLC保持時間=0.88分(方法C)。
5−[4−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
表題化合物を、2−ベンジルオキシ−4−ブロモメチル−1−ニトロベンゼンおよび2−メチル−1−フェニルプロパン−1−オンから、実施例247、工程AおよびBに準じて製造する。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンカリウム塩(60mg)の4mLのEtOH/水(1:1)溶液をDegussa 5%Pd/C(15mg)で1気圧で30分間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を固体として得る:(M−1)−=387。HPLC保持時間=1.42分(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−オキソ−インダン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
撹拌しているジイソプロピルアミン(0.31mL、2.19mmol)のTHF(5mL)溶液に、0℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.37mL、2.19mmol)を滴下し、溶液を0℃で20分間撹拌し、次いで−78℃に冷却する。これに、5,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−6−オン(J. Med. Chem. 40, 3516(1997))(350mg、2.19mmol)の2 THF溶液を滴下する。1時間後、1−ベンジルオキシ−4−ブロモメチル−2−ニトロベンゼン(705mg、2.19mmol)のTHF(2mL)溶液を滴下し、混合物を一晩RTに温める。混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、溶液をEtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として25−75%ヘキサン/CH2Cl2の勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る. 1H NMR(CDCl3):7.72-7.70(d, J=8.08 Hz, 1H), 7.42-7.11(m, 8H), 6.92-6.90(dd, J=1.27 Hz, 8.08 Hz, 1 H), 6.73-6.72(m, 2H), 5.05-5.04(d, J=2.78 Hz, 2H), 4.0-3.96(t, J=7.08 Hz, 1H), 3.57-3.51(q, J=7.58 Hz, 1H), 3.05-3.01(q, J=6.06 Hz, 1H), 2.87-2.81(m, 1H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.55-2.47(m, 1H), 2.42-2.37(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.92-1.83(m, 1H)。(M−1)−=400。
表題化合物を、5−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−5,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−6−オンから、実施例83、工程G−Lに準じて製造する:(M−1)−=399。HPLC保持時間:1.10分。(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−2−メチル−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−ビニルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ビニルフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例81、工程A)から、実施例136、工程Bに準じて製造する。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ビニルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(73mg、0.21mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に、0℃で1M BBr3(0.32mL、0.32mmol)のCH2Cl2溶液を滴下し、反応を0℃で30分間撹拌する。混合物を水(1mL)でクエンチし、続いてEt2Oで洗浄する。水性層を減圧下濃縮し、粗残渣を溶離剤として0−15%EtOH/水の勾配を使用したC18カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る:(M−H)−=253;1H NMR(MeOD) δ 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8, 2 Hz, 1H), 4.69(q, J=6.48 Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 2.63(s, 1H), 1.34(d, J=6.57 Hz, 3H)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシヘキシル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(200mg、0.45mmol)、trans−1−ヘキセン−1−イルボロン酸(77mg、0.676mmol)、樹脂結合PPh3Pd(692mg、充填0.13mmol/g)および水性Na2CO3(0.9mLの2M溶液)のDME(3mL)中の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、110℃で30分間加熱する。混合物を濾過し、EtOAcで希釈し、1N HClで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。
撹拌している5−[2−ベンジルオキシ−4−((E)−ヘキシ−1−エニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(10mg、0.275mmol)のアセトン(10mL)溶液に、DMDO(0.56mM、4.9mL、0.413mmol)のアセトン溶液を添加する。この混合物をRTで1時間撹拌し、その時点で反応のLCMSは、望むエポキシドへの明らかな変換を示す。反応混合物をEtOAcで希釈し、3×に濃縮して揮発性DMDOを十分に除去する。残ったEtOAcを減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(3−ブチルオキシラニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(110mg)およびPd(OH)2(11mg)のEtOAc(5mL)中の混合物を1気圧で48時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=327;HPLC保持時間=0.93分(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−フェニルブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(3−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(200mg、0.45mmol)、フェニルボロン酸(180mg、0.83mmol)、Pd(PPh3)4(100mg、20mol%)および水性Na2CO3(0.83mLの2M溶液)のDME(3mL)中の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、110℃で15分間加熱する。混合物を濾過し、EtOAcで希釈し、1N HClで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
表題化合物のカリウム塩を、5−(3−ベンジルオキシビフェニル−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例57、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=303。1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.11(t, J=4.29 Hz, 2 H)7.27-7.35(m, 3 H)7.37-7.47(m, 3 H)7.48-7.51(m, 1 H)7.53-7.57(m, 1 H)7.59-7.68(m, 1 H)
5−(3,3'−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.14(s, 2 H)6.70(s, 1 H)6.89-7.00(m, 3 H)7.19(t, J=7.83 Hz, 1 H)7.41(s, 1 H)
[3'−ヒドロキシ−4'−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−酢酸
5,5'−(3,3'−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)−1,1,1',1'−テトラオキソ−1,1',2,2',5,5'−ジシアジアゾリジン−3,3'−オン
表題化合物を、亜鉛カップリング反応からのマイナー二量体副生成物として単離する(例えば実施例57、59、80など)
5,5'−(3,3'−ビス−ベンジルオキシビフェニル−4−イル)−1,1,1',1'−テトラオキソ−2,2'−(2,2'−ビス−トリメチルシラニルエチル)−1,1',2,2',5,5'−ジシアジアゾリジン−3,3'−オン(0.55g、0.47mmol)のTHF(5mL)溶液に、THF中TBAFの1.0M溶液(2mL)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。混合物に、1N HClおよびEtOAcを添加する。有機相を1N HClおよび飽和NaClで洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を一部減圧下除去する。エーテルおよびヘキサンを添加し、得られる沈殿を濾過して、表題化合物をオレンジ色粉末として得る。
表題化合物のジカリウム塩を、5,5'−(3,3'−ビス−ベンジルオキシビフェニル−4−イル)−1,1,1',1'−テトラオキソ−1,1',2,2',5,5'−ジシアジアゾリジン−3,3'−オンから、実施例57、工程Dに準じて製造する:1H NMR(DMSO-d6) δ 7.39(d, J=8.08 Hz, 2H), 7.0(s, 2H), 6.85(m, 2H), 4.15(s, 4H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.15(s, 4 H)6.85(s, 2 H)7.00(s, 2 H)7.34-7.43(m, 2 H)
5−(4−フラン−3−イル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(163mg、0.37mmol)、フラン−3−ボロン酸(62mg、0.550mmol)、カリウムホスフェート(235mg、1.1mmol)、およびパラジウムdppf(9mg、0.011mmol)の6mLのグリム/水(9:1)中の混合物をマイクロ波装置中、120℃で25分間加熱する。混合物をEtOAcに注ぎ、1N HClおよび飽和NaClで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗半固体を得て、それを、溶離剤として0−60%水/アセトニトリルの勾配を使用したC18カラムクロマトグラフィーに付す。水性物を凍結乾燥して、表題化合物を吸湿性固体として得る:1H NMR(DMSO-d6) δ 8.1(s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.5(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.4(m, 6H), 7.1(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.9(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.0(s, 2H);(M−1)−=383。
5−(2−ベンジルオキシ−4−フラン−3−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(73mg、0.190mmol)のEtOH(1mL)溶液に、水性重炭酸カリウム(0.190mmol)および水(4mL)を添加し、10分間撹拌する。得られる溶液を1気圧で10%Pd/C(7mg)で4時間水素化する。混合物をセライトを通して濾過し、凍結乾燥して、表題化合物のカリウム塩を暗色粉末として得る:mp=230−235℃、1H NMR(DMSO-d6) δ 8.0(s, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.0(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.0(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.8(d, 2.0 Hz, 1H), 4.0(s, 1H);(M−1)−=293。
5−(2−ヒドロキシ−4−チオフェン−3−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ベンゾフラン−3−イル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
ベンゾフラン−3−オン(500mg、3.73mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、−20℃でトリエチルアミン(1.13g、11.2mmol)を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.58g、5.59mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を滴下する。混合物を−20℃で1時間撹拌し、次いでそれを8%NaHCO3溶液でクエンチする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を30℃未満の温度で減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾフラン−3−イルエステル(工程Aからの半量)のTHF溶液に、トリエチルアミン(732mg、7.23mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(3.2mLのTHF中1.0M、3.2mmol)およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(76mg、0.096mmol)を添加する。混合物を150℃でマイクロ波条件下3分間加熱する。混合物を濾過し、濾液を減圧下蒸発させる。残留油状物を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(9:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(80mg、0.18mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾフラン(44mg、0.18mmol)、Cs2CO3(235mg、0.72mmol)およびPd(PPh3)4(8mg)のDMF(5mL)中の混合物を80℃で7時間撹拌する。混合物をRTに冷却し、EtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
表題化合物を、5−(4−ベンゾフラン−3−イル−2−ベンジルオキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例57、工程Dに準じて製造する:(M−1)−=343。HPLC保持時間=0.73分(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシベンゾフラン−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
n−BuLi(ヘキサン中2.5M、6.0mL、15mmol)のエーテル(60mL)溶液に、−78℃で2−(トリメチルシリル)チアゾール(2.0mL、12.5mmol)のエーテル(20mL)溶液を滴下する。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで塩化トリブチル錫(4.04mL、15mmol)のエーテル(25mL)溶液を滴下し、撹拌を−78℃で1時間続ける。反応混合物を飽和NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する:1H NMR(CDCl3) δ 0.41(s, 9H), 0.90(t, J=8 Hz, 9H), 1.14(q, 6H), 1.13(q, 6H), 1.54(m, 6H), 8.06(s, 1H);(M+1)+=447。
5−トリブチルスタナニル−2−トリメチルシラニルチアゾール(4.0g、9.0mmol)のTHF溶液にHCl(1.0N、3mL)をゆっくり添加し、溶液をRTで1時間撹拌する。反応混合物をエーテルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用する:(M+1)+=375。
5−トリブチルスタナニルチアゾール(515mg、1.38mmol)のMeCN(8mL)溶液に、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン(dizolidin)−3−オン(500mg、0.919mmol)、Pd2(dba)3(42mg、0.046mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(70mg、0.23mmol)を添加する。混合物を75℃で18時間加熱し、次いでRTに冷却する。不溶性物質をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮する。残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(1:1)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得る;1H NMR(CDCl3) δ 0.01(s, 9H), 1.01(m, 2H), 3.53(m, 2H), 4.32(s, 2H), 5.12(s, 2H), 7.14(m, 2H), 7.25-7.30(m, 5H)7.45(d, J=8 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 8.73(s, 1H);(M+1)+=502。
PS−イソシアネート樹脂(2.0g)のTHF(5mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1.0M、2.17mL)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。樹脂を濾取し、濾液を、5−(2−ベンジルオキシ−4−チアゾール−5−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(272mg、0.543mmol)のTHF(1mL)溶液に添加し、混合物を50℃で18時間撹拌する。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH/EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る:(M+1)+=402。
5−(2−ベンジルオキシ−4−チアゾール−5−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(87mg、0.217mmol)のEtOH(2.5mL)および水(22.5mL)溶液に、10%Pd/C(100mg)を添加し、混合物をH2雰囲気下で2.5時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を逆相HPLC(CH3CN/水/0.1%TFA)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得る:1H NMR(CD3OD) δ 4.37(s, 1H), 7.04(d, J=8 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.35(d, J=8 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.79(s, 1H);(M−1)−=310。
5−(2−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.44mL、1.1mmol)のEt2O(1mL)溶液に、−78℃で2−(トリメチルシリル)チアゾール(0.16mL、1.0mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌する。塩化亜鉛(Et2O中1.0M、3.0mL、3.0mmol)を添加し、混合物をRTで30分間温める。エーテルを減圧下で除去し、次いで5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(250mg、0.46mmol)およびPd(PPh3)4(55mg、0.046mmol)のTHF(1mL)溶液を添加する。黄色溶液をRTで1時間撹拌し、次いで2時間加熱還流する。混合物を1N HClでクエンチし、EtOAc抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを使用したクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る:1H NMR(CDCl3) δ 0.01(s, 9H), 0.83(m, 2H), 3.51(m, 2H), 4.33(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.27-7.37(m, 6H)7.48(m, 2H), 7.73(br s, 1H), 7.82(d, J=4 Hz, 1H);(M+1)+=502。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−チアゾール−2−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例276に準じて製造し、さらに精製せずに次工程に使用する:(M+1)+=402。
5−(2−ベンジルオキシ−4−チアゾール−2−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(50mg、0.125mmol)のCH2Cl2(5mL)懸濁液に、−10℃でBBr3(CH2Cl2中1.0M、0.68mL)を滴下する。黄色混合物を−10℃で30分間撹拌する。水を反応混合物に添加し、水性層を分離し、1N NaOHで中和する。水を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(MeCN/水/0.1%TFA)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得る:1H NMR(D2O) δ 4.45(s, 1H), 7.48-7.54(m, 3H), 7.61(d, J=4 Hz, 1H), 7.85(d, J=4 Hz, 1H);(M−1)−=310。
5−[2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(100mg、0.225mmol)のDME(5mL)溶液に、1−トリイソプロピルシリルピロール−3−ボロン酸(120mg、0.450mmol)、Pd(PPh3)4(27mg、0.023mmol)および0.5mLのNa2CO3(2M水性溶液)を添加し、混合物をマイクロ波装置中、120℃で5分間加熱する。混合物を減圧下濃縮し、残渣を溶離剤として10−50%MeCN/水の勾配を使用した逆相MPLCで精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=538。
Pd/C(10mg)の10mLのEtOH/EtOAc(1:1)スラリーに、5−[2−ベンジルオキシ−4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロール−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンのEtOH溶液を添加する。混合物をH2雰囲気下で18時間撹拌し、次いで触媒をセライトのパッドを通した濾過により除去する。濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する:(M−1)−=448。
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロール−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンのMeCN(10mL)溶液に、HF−ピリジン(0.2mL、2.23mmol)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌する。TMSOMe(5mL)を添加して未反応HFを消費させ、粗反応混合物を真空で濃縮する。残渣を溶離剤として1−40%MeCN/H2Oを使用した逆相MPLCにより精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=292。
5−[2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
ピラゾール(4.92g、72.2mmol)のTHF(100mL)溶液に、−78℃でn−BuLi(28.9mLのヘキサン中2.5M)を滴下する。混合物をRTに温め、次いで−78℃に再冷却し、次いでBom−Cl(11.3g、72.2mmol)を添加し、混合物をRTに温める。溶媒を減圧下で除去し、1N NaOH(25mL)を残留固体に添加する。混合物をエーテルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として25−50%MeCN/水の勾配を使用した逆相MPLCで精製して、表題化合物を得る。
1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール(200mg、1.06mmol)のTHF(5mL)溶液に、0℃でn−BuLi(0.51mLのTHF中2.5M、1.28mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌する。これに、トリメチルボラート(551mg、5.3mmol)を滴下し、次いで混合物を一晩RTに温める。明黄色溶液を1N HCl(12.8mL)で酸性化し、THFを減圧下で除去する。水性相を溶離剤として0−60%MeCN/水の興亜微を使用した逆相MPLCで精製する。溶媒を沈殿が形成されるまで濃縮する。混合物を0℃に冷却し、固体濾過して、表題化合物を得る。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(100mg、0.225mmol)のDME(5mL)溶液に、マイクロ波容器中、1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール−3−ボロン酸(104mg、0.450mmol)、Pd(PPh3)4(27mg、0.023mmol)および0.45mLのNa2CO3(2M水性溶液)を添加する。反応混合物をマイクロ波装置中、120℃で5分間加熱する。混合物を減圧下濃縮し、残渣を溶離剤として10−50%MeCN/水の勾配を使用した逆相MPLCで精製して、表題化合物を得る。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの10mLのEtOH/水(1:1)溶液を10%Pd/C(15mg)で1気圧で18時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をEtOH/HOAc(3:1)に再溶解し、10%Pd/Cで18時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得る:(M−1)−=293。
5−[2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(100mg、0.225mmol)、4−ピラゾールボロン酸(87mg、0.45mmol)、樹脂結合PPh3Pd(346mg、充填0.13mmol/g)および水性Na2CO3(0.45mLの2M溶液)のDME(3mL)中の混合物を、マイクロ波装置で110℃で30分間加熱する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣を逆相MPLCで精製して、表題化合物を得る。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(50mg)およびPd(OH)2(5mg)の3mLのEtOH/EtOAc(1:1)中の混合物を1気圧で18時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=293;HPLC保持時間=0.88分(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(100mg、0.225mmol)、1−プロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(106mg、0.45mmol)、樹脂結合PPh3Pd(177mg、充填0.13mmol/g)および水性Na2CO3(0.45mLの2M溶液)のDME(3mL)中の混合物をマイクロ波装置中、110℃で10分間加熱する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例280、工程Bに準じて製造する:(M−1)−=335;HPLC保持時間=0.87分(方法A)。
以下の化合物を5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび適当に置換された4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから、実施例281に準じて製造する。
5−[2−ヒドロキシ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
n−BuLi(1.9mL、ヘキサン中2.5M)のエーテル(8mL)溶液に、−78℃で2−ブロモチアゾール(0.34mL、3.80mmol)を滴下する。黄色溶液を−78℃で30分間撹拌し、3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(83、工程A)(0.81g、3.16mmol)のTHF(2mL)溶液を添加する。30分間撹拌後、紫色懸濁液を飽和NH4Cl溶液(50mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。次いで残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る:(M+1)+=343。
(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェニル)−チアゾール−2−イル−メタノール(0.62g、1.81mmol)のHOAc/EtOH(3:1、8mL)溶液に、鉄粉末(0.30g、5.43mmol)を添加する。混合物を100℃で3時間加熱し、沈殿をセライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、CH2Cl2で抽出し、再び濾過する。粗物質を10−60%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得る:(M+1)+=297。
表題化合物を、実施例83、工程H−Kに準じて製造する:(M−1)−=416。
5−(2−ベンジルオキシ−4−チアゾール−2−イルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(20mg、0.05mmol)のCH2Cl2(5mL)懸濁液に、−10℃でBBr3(0.2mL、CH2Cl2中1.0M)を添加し、黄色混合物を−10℃で30分間撹拌する。反応を水でクエンチし、水性層を1N NaOHでpH=7に中和する。次いで水性層を濃縮し、残渣を逆相HPLC(CH3CN/水/0.1%TFA)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得る:1H NMR(MeOD) δ 4.16(s, 2H), 4.18(s, 2H), 6.68(d, J=8 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.28(d, J=8 Hz, 1H), 7.34(d, J=4 Hz, 1H), 7.56(d, J=4 Hz, 1H);(M−1)−=324。
5−[2−ヒドロキシ−4−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール(実施例279、工程A)(278mg、1.48mmol)のTHF(4mL)溶液に、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.60mL、1.5mmol)を滴下する。混合物を−78℃で20分間撹拌し、次いで3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(実施例83、工程A)(315mg、1.23mmol)のTHF(4mL)溶液を滴下する。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでEtOAcおよび水性NH4Clに分配する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質をクロマトグラフィーに付して、表題化合物を明褐色油状物として得る:(M+1)=446、(M+HCO2 −)=490。
(2−ベンジルオキシメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェニル)−メタノール(392mg、0.881mmol)、TBSOTf(0.25mL、1.09mmol)および2,6−ルチジン(0.153mL、1.32mmol)のCH2Cl2中の混合物をRTで2時間撹拌する。混合物をCH2Cl2および水性NaHCO3に分配する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、1−ベンジルオキシメチル−5−[(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェニル)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−メチル]−1H−ピラゾールから、実施例246、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、2−ベンジルオキシ−4−[(2−ベンジルオキシメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−メチル]−フェニルアミンから、実施例83、工程H−Lに準じて製造する:(M+1)+=309、(M−1)−=307;1H NMR(CD3OD) δ 7.40(br s, 1H), 7.23(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 4.24(s, 2H), 3.82(s, 2H)。
5−(2−ヒドロキシ−4−ピラゾール−1−イルメチル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
ピラゾール(93mg、1.4mmol)、K2CO3(180mg、1.30mmol)および2−ベンジルオキシ−4−ブロモメチル−1−ニトロベンゼン(実施例83、工程C)(193mg、0.599mmol)のMeCN(5mL)中の混合物をRTで1時間撹拌する。さらにピラゾール(500mg、7.34mmol)およびK2CO3(200mg、1.45mmol)を添加し、混合物をRTでさらに15時間撹拌する。混合物をEtOAcおよび水に分配し、有機相をMgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
表題化合物を、1−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−1H−ピラゾールから、実施例246、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、2−ベンジルオキシ−4−ピラゾール−1−イルメチル−フェニルアミンから、実施例83、工程H−Lに準じて製造する:(M+1)+=309、(M−1)−=307;1H NMR(CD3OD) δ 7.57(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.41(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.60(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.23(t, J=4.0 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 4.20(s, 2H)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(632mg、4.65mmol)および2−ベンジルオキシ−4−ブロモメチル−1−ニトロベンゼン(1.0g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液に、K2CO3(642mg、4.65mmol)を添加し、混合物をRTで48時間撹拌する。混合物をEtOAcおよび水に分配し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る:(M+1)+=378。
表題化合物を、1−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールから、実施例288、工程BおよびCに準じて製造する:1H NMR(DMSO) δ 4.03(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.69-7.73(m, 3H), 7.39(d, J=8 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 9.29(br, 1H);(M−1)−=375。
5−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ペンタン酸
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブタン−1−スルフィン酸
NaH(0.45g、鉱油中60%、11.1mmol)のDMF(5mL)懸濁液に、ベンジルメルカプタン(1.43mL、11.03mmol)を添加し、得られる黄色溶液をRTで30分間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、次いで酢酸4−ブロモブチルエステル(2.2g、11.2mmol)を滴下する(発熱)。混合物をRTに温め、1N HClでクエンチする(35mL)。混合物をMTBEで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(4:1)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得る。
酢酸4−ベンジルスルファニルブチルエステル(2.5g、10.4mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、0℃でmCPBA(5.0g、70%)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌する。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をEtOAcに溶解し、塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を白色固体として得る。
酢酸4−フェニルメタンスルホニルブチルエステル(1.6g、5.93mmol)のMeOH(20mL)溶液に、NaOH(1.0Nの6.0ml)を添加し、混合物をRTで90分間撹拌する。MeOHを減圧下で除去し、水性EtOAcで抽出する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。得られる固体をヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得る。
ヨウ素(1.2g、4.5mmol)、イミダゾール(0.34g、4.4mmol)およびPh3P(1.2g、4.4mmol)の塩化メチレン(10mL)中の混合物に、4−フェニルメタンスルホニルブタン−1−オール(0.99g、4.34mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。得られる油状物をEtOAcに溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。得られる固体をエーテルで洗浄し、濾液を蒸発させて、表題化合物を白色固体として得る。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび(4−ヨードブタン−1−スルホニルメチル)−ベンゼンから、実施例57、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−(4−フェニルメタンスルホニルブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例57、工程Cに準じて製造する。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(4−フェニルメタンスルホニルブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(450mg)、10%Pd/C(400mg)およびKHCO3(1.6mLの0.52M)のEtOH(1mL)/水(10mL)中の混合物を1気圧で2時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を1N HClで処理し、EtOAcで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る:(M−1)−=347 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.38-1.48(m, 2 H)1.49-1.58(m, J=7.67, 7.67, 7.52, 7.20 Hz, 3 H)1.79-1.85(m, 2 H)2.43(t, J=7.45 Hz, 2 H)4.01(s, 2 H)6.56(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H)6.67(d, J=1.77 Hz, 1 H)7.25(d, J=8.08 Hz, 1 H)
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチロニトリル
4−ブロモブチロニトリル(0.074mL、0.75mmol)のDMF(2mL)溶液に、リーケ亜鉛(0.9mmol)および触媒量のNaIを添加する。混合物をRTで5時間撹拌し、次いでP(o−トリル)3(22.8mg、15mol%)、Pd2(dba)3(13.7mg、3mol%)および5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(272mg、0.5mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。混合物をEtOAcおよび1N HClに分配し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−15%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
4−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−ブチロニトリル(45.7mg、0.094mmol)のTHF(4mL)溶液に、0.188mLのTHF中TBAFの1M溶液を添加する。混合物を65℃で1時間撹拌し、次いでRTに冷却する。混合物を1N HClに注ぎ、EtOAcで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−30%EtOH/水の勾配を使用した逆粗Biotageにより精製して、表題化合物を得る。
4−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチロニトリル(30mg)のエタノール(30mL)溶液を10%Pd/Cで1気圧で1時間水素化する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。それを1当量のKHCO3の添加によりカリウム塩に変換する:(M−1)−=294。
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−メチル−ブチロニトリル
2−メチル−ブト−3−エンeニトリル(18mg、0.225mmol)、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(50mg、0.113mmol)、Pd(OAc)2(5mg、0.023mmol)およびトリエチルアミン(11mg、0.107mmol)のTHF(3mL)中の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、110℃で10分間加熱する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を得る。
(E)−4−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−メチル−ブト−3−エンeニトリル(10mg)およびPd(OH)2(1mg)のEtOAc/EtOH(3mL)中の混合物を1気圧で2時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を1N HClで洗浄し、残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=308;HPLC保持時間=0.78分(方法A)。
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブチロニトリル
トルエン−4−スルホン酸3−トルエン−4−スルホニルオキシ−2,2−ジメチルプロピルエステル(5.0g、12.1mmol)のDMSO(15mL)溶液に、KCN(789mg、12.1mmol)を添加する。混合物を80℃で18時間撹拌し、次いでRTに冷却する。混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
トルエン−4−スルホン酸3−シアノ−2,2−ジメチルプロピルエステル(132mg、0.494mmol)のDMF(1mL)溶液に、マイクロ波バイアル中、NaI(150.1mg、1.0mmol)を添加する。混合物をマイクロ波装置中、150℃で10分間加熱する。溶液を濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。
表題化合物を5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび4−ヨード−3,3−ジメチルブチロニトリルから、実施例292、工程Aに準じて製造する。
PS−イソシアネート樹脂(100mg)のTHF懸濁液に、TBAF(THF中1M、0.5mL)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。樹脂を濾取し、TBAF溶液を4−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−フェニル}−3,3−ジメチルブチロニトリル(25mg、0.047mmol)のTHF(5mL)溶液に添加する。混合物をRTで18時間撹拌し、次いで1N HClで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
4−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブチロニトリル(25mg)およびPd(OH)2(25mg)のEtOAc(5mL)中の混合物を1気圧で6時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=322。
[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸2−トリメチルシラニルエチルエステル
2−トリメチルシリルエチルブロモアセテート(J. Org. Chem. 51, 1537(1986)(13.72g、56.0mmol)、3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェノール(EP出願095121)(13.38g、55.9mmol)、および炭酸カリウム(15.46g、112mmol)のDMF(40mL)中の混合物をRTで18時間撹拌する。混合物をEtOAcに注ぎ、1回水および5回塩水で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を薄褐色液体として得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.93(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.34(t, J=7.1 Hz, 2H), 7.28(t, J=7.1 Hz, 1H), 6.60(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41(dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.57(s, 2H), 4.25(m, 2H), 0.97(m, 2H), 0.00(s, 9H)。
2−トリメチルシラニルエチル(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェノキシ)アセテート(5.0g)および5%Pt/C(500mg)のEtOAc(50mL)中の混合物を1気圧で3時間水素化する。触媒をセライトを通して濾取し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.31(m, 5H), 6.73(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.56(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.29(dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.94(m, 2H), 0.98(m, 2H), 0.00(s, 9H)。
2−トリメチルシラニルエチル(4−アミノ−3−ベンジルオキシフェノキシ)アセテート(4.56g、12.2mmol)および炭酸カリウム(3.37g、24.4mmol)のDMF(25mL)中の混合物に、メチルブロモアセテート(1.87g、12.2mmol)を添加する。混合物を60℃で1時間撹拌し、次いでRTに冷却する。それを水に注ぎ、EtOAc抽出し、有機相を水(1×)、塩水(5×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
氷冷したクロロスルホニルイソシアネート(2.55g、18mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、t−ブタノール(1.33g、18mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を滴下する。混合物をRTに温め、15分間撹拌し、次いで0℃に再冷する。これに、[3−ベンジルオキシ−4−(メトキシカルボニルメチルアミノ)−フェノキシ]−酢酸2−トリメチルシラニルエチルエステル(5.35g、12mmol)およびトリエチルアミン(2.07g、20.4mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液を滴下し、混合物をRTで2時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(3:7)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
メチルN−(2−(ベンジルオキシ)−4−{2−オキソ−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)−N−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}グリシネート(50mg、0.08mmol)のHCl/ジオキサン(3mL、4.0M)中の混合物をRTで30分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、水を添加する。混合物をEtOAc抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
メチルN−(アミノスルホニル)−N−(2−(ベンジルオキシ)−4−{2−オキソ−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)グリシネートのTHF溶液に、カリウムt−ブトキシド(1.1当量)のTHF溶液を滴下する。混合物をRTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸2−トリメチルシラニルエチルエステルの水溶液を1気圧で10%Pd/Cで48時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を逆相HPLCにより精製し、水性フラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末として得る:(M−1)−=401;HPLC保持時間=1.24分。(方法A)
[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸
メチルN−(2−(ベンジルオキシ)−4−{2−オキソ−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)−N−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}グリシネート(1.15g、1.84mmol)の20mLのTFA/塩化メチレン(1:1)由生液をRTで30分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、溶媒蒸発させて(4×)、表題化合物を得る。
表題化合物を、N−(アミノスルホニル)−N−(2−(ベンジルオキシ)−4−{2−オキソ−2−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)グリシンから、実施例295、工程FおよびGに準じて、工程Fにおいて2当量のカリウムt−ブトキシドを使用する改変をして製造する:mp=185−188℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 9.87(br s, 1H), 7.22(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.43(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.38(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.32(s, 2H);(M−1)−=301。
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェノール(2.45g、10mmol)、3−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(2.4g、10mmol)および炭酸カリウム(3.1g、23mmol)のMeCN(10mL)中の混合物を10時間還流する。冷却すると、沈殿が形成する。固体を濾過し、水で洗浄し、EtOAcから結晶化させて、表題化合物を得る:mp=188−189℃。
3−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロフェノキシ)−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(3.0g、7.4mmol)の50mL EtOAc/MeOH(1:1)溶液を1気圧で酸化白金で2.5時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
3−(4−アミノ−3−ベンジルオキシフェノキシ)−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(7.4mmol)およびエチルグリオキシレート(1.44mL、7.4mmol)のTHF(5mL)中の混合物をRTで5時間撹拌する。混合物を38mLのEtOH/HOAc(9:1)で希釈し、次いでNaCNBH3(0.91g、14mmol)を添加し、撹拌を18時間続ける。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水でトリチュレートする。固体を溶離剤として33−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、[2−ベンジルオキシ−4−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−酢酸エチルエステルから、実施例83、工程I、JおよびKに準じて製造する:(M−1)−=492。
3−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(244mg)の30mLのEtOH/HOAc(2:1)溶液を1気圧でPd/C(100mg)で4時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残留固体をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得る:(M−1)−=402。
5−(4−エチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ヘキシル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−イソブチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(150mg、0.338mmol)および2,2−ジメチルエテニルボロン酸(67mg、0.670mmol)、樹脂結合PPh3Pd(519mg、0.069mmol)およびNa2CO3(0.338mL、2M)のDME(3mL)中の混合物を、マイクロ波装置中、120℃で20分間加熱する。混合物をセライトを通して濾過し、MeCNで洗浄し、濃縮する。残渣を溶離剤として10−60%EtOH/H2Oの勾配を使用した逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=371。
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−(2−メチルプロペニル)−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例61、工程Fに準じて製造する:1H-NMR(MeOD) δ 7.22(d, J=8.08 Hz, 1H), 6.62(d, J=1.77 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1H), 4.24(s, 2H), 2.32(d, J=7.07 Hz, 2H), 1.75(m, 1H), 0.85(s, 3H), 0.83(s, 3H);(M−1)−=283;HPLC保持時間=1.08分(方法A)。
5−[4−(3,3−ジメチルブチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパン(0.088mL、0.75mmol)のDMF(2mL)溶液に、リーケ亜鉛(0.9mmol)を添加し、混合物をRTで5時間撹拌し、次いでP(o−トリル)3(22.8mg、15mol%)、Pd2(dba)3(13.7mg、3mol%)および5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(272mg、0.5mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。混合物をEtOAcおよび1N HClに分配し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−15%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、還元工程においてPd(OH)2を触媒として使用する改変をして、5−[2−ベンジルオキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例292、工程BおよびCに準じて製造する:(M−1)−=323。
5−(4−シクロペンチルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
メチレンシクロペンタン(246mg、3mmol)のTHF(7.5mL)溶液に、9−BBN(7.5mL、THF中0.5M、3mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(200mg、0.45mmol)、予め製造した3.38mLのボラン溶液(0.675mmol)、樹脂結合PPh3Pd(100mg)およびNa2CO3(0.9mL、2M)のDME(5mL)中の混合物をマイクロ波装置中、110℃で15分間加熱する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
5−(2−ベンジルオキシ−4−シクロペンチルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンのEtOH(2mL)/水(6mL)溶液を1気圧で10%Pd/Cで18時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る:(M−1)−=309。HPLC保持時間:1.14分。(方法A)。
5−(4−シクロヘキシルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
1,3,5−トリメチル−2−ビニルベンゼン(0.058mL、0.36mmol)、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(80mg、0.18mmol)、Pd(OAc)2(5mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン(0.13mL、0.9mmol)のアセトニトリル(1.5mL)中の混合物をマイクロ波装置中、120℃で1時間加熱する。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
5−{2−ベンジルオキシ−4−[1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよびK2CO3(60mg)のEtOH(5mL)/水(7mL)溶液を1気圧で10%Pd/C(50mg)で10日間水素化する。触媒を濾過し、溶媒蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得る:(M−1)−=373。HPLC保持時間:1.45分(方法A)。
5−[4−(2−アミノベンジル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
2−アミノベンジルアルコール(2.0g、8.13mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に、Boc2O(1.82g、8.3mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を滴下する。混合物をRTで48時間撹拌し、次いで0.15N HClおよび水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。
イミダゾール(404mg、5.94mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.56g、5.94mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、ヨウ素(1.51g、5.94mmol)を少しずつ添加する。反応完了時、(2−ヒドロキシメチルフェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.2g、5.4mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を滴下し、混合物をRTで75分間撹拌する。混合物を濃縮し、不溶性物質を濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を溶離剤として25−50%MTBE/塩化メチレンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび(2−ヨードメチルフェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例57、工程Bに準じて製造する。
(2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンジル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.7g、2.73mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、TFA(5mL)を添加し、混合物をRTで20分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、塩化メチレンを残渣に添加し、蒸発させて(6×)、表題化合物をそのTFA塩として得る。
表題化合物を、5−[4−(2−アミノベンジル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例97、工程Eに準じて製造する。
表題化合物を、5−[4−(2−アミノベンジル)−2−ベンジルオキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例62、工程Dに準じて製造する。(M+1)+=334。HPLC保持時間=0.87分(方法B)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
サリチル酸メチル(3.04g、20mmol)のピリジン(25mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(2.17g、19mmol)を滴下し、混合物をRTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび水に分配する。有機相を連続的に1N HCl、2N Na2CO3、1N HCl、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得る。
2−メタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル(1.0g、4.3mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiBH4(375mg、17.2mmol)を少しずつ添加する。混合物を45℃で2時間、次いで60℃で2時間加熱する。混合物をEtOAcで希釈し、氷および1N HClを添加する。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、塩水次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得る。
表題化合物を、メタンスルホン酸2−ヒドロキシメチルフェニルエステルから、実施例306、工程Bに準じて製造する。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよびメタンスルホン酸2−ヨードメチルフェニルエステルから、実施例306、工程C−Fに準じて製造する:(M−1)−=333。HPLC保持時間=1.04分(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−メチルベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
2−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸メチルエステル(4.98g、30mmol)、4−メトキシベンジルクロライド(4.69g、30mmol)およびK2CO3(4.55g、33mmol)のDMF(50mL)中の混合物を60℃で48時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、塩水次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得る。
2−(4−メトキシベンジルオキシ)−5−メチル安息香酸メチルエステル(7.32g、25.6mmol)のTHF(20mL)溶液に、LiAlH4溶液(26mL、THF中1M)を滴下し、混合物をRTで1時間撹拌する。混合物をTHF(80mL)で希釈し、氷浴で冷却し、次いで飽和硫酸ナトリウム溶液(1mL)を滴下する。混合物を濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
イミダゾール(1.52g、22.32mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.85g、22.32mmol)の塩化メチレン(30mL)/THF(15mL)溶液に、ヨウ素(5.67g、22.32mmol)を少しずつ添加し、混合物をRTで3時間撹拌する。これに、[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−5−メチルフェニル]−メタノール(4.80g、18.6mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下し、混合物をRTで18時間撹拌する。混合物を濃縮し、不溶性物質を濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を溶離剤として0−75%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色油状物として得る。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび2−ヨードメチル−1−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−メチルベンゼンから、実施例57、工程Bに準じて製造する。
5−{2−ベンジルオキシ−4−[2−(4−メトキシベンジルオキシ)−5−メチルベンジル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(50mg)の10%TFA/塩化メチレン(1mL)溶液をRTで2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−メチルベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例306、工程EおよびFに準じて製造する:(M−1)−=347。HPLC保持時間=0.94分(方法A)
5−[4−(2−アミノメチルベンジル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
亜鉛末(240mg、3.69mmol)をフラスコに入れ、痕跡量の水を除去するための真空下加熱する。DMF(10mL)を次いで窒素雰囲気添加する。ジブロモエタン(0.03mL)を添加し、混合物を沸騰するまで加熱する。混合物をRTに冷却し、クロロトリメチルシラン(0.03mL)を添加する。30分後、NaI(165mg、1.1mmol)、続いて2−シアノ臭化ベンジル(216mg、1.1mmol)を添加し、混合物をRTで30分間撹拌する。この混合物に、トリ−o−トリルホスフィン(33.5mg)およびPd2(dba)3(20.2mg)を添加し、続いて5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(400mg、0.74mmol)のDMF(10mL)溶液を滴下する。反応混合物をRTで18時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を0.1N HClおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−10%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
2−{3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンジル}−ベンゾニトリル(57mg、0.107mmol)のTHF(10mL)溶液に、TBAF(0.16mL、1.5当量)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌する。混合物をEtOAcおよび1N HClに分配する。有機相を1N HClおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−40%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−ベンゾニトリルのEtOH/水(1:1)溶液を1気圧で10%Pd/Cで40分間水素化する。触媒を濾過し、溶媒蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
氷浴で冷却した1,2−ベンゼンジメタノール(1.38g、10mmol)のDMF(10mL)溶液に、NaH(400mg、鉱油中60%、10mmol)を少しずつ添加する。混合物を0℃で15分間、次いでRTで30分間撹拌する。これに、ヨードメタン(1.45g、10.2mmol)を滴下し、混合物をRTで1時間撹拌する。氷、EtOAcおよび水を添加し、混合物を1N HClで酸性化する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として0−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
イミダゾール(338mg、4.98mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.3g、4.98mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、ヨウ素(1.26g、4.98mmol)を少しずつ添加する。混合物をRTで45分間撹拌し、次いで(2−メトキシメチルフェニル)−メタノール(630mg、4.14mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液を滴下し、撹拌を3時間続ける。混合物を濃縮し、不溶性物質を濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を溶離剤として0−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび1−ヨードメチル−2−メトキシメチルベンゼンから、実施例57、工程Bに準じて製造する。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(375mg、0.679mmol)のDMF(5mL)溶液に、CsF(361mg、2.37mmol)を添加し、混合物を65℃で3時間撹拌する。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、次いで1N HClで酸性化する。有機相を1N HCL、水および塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を泡状物として得る。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(270mg)のエタノール(5mL)溶液を5%Pd/Cで1気圧で2時間水素化する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。(M−1)−=361。HPLC保持時間=1.01分(方法A)。
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトニトリル
2−シアノメチル安息香酸メチルエステル(1.75g、10mmol)のTHF(15mL)溶液に、LiBH4(660mg、30mmol)を添加し、混合物をRTで3時間撹拌する。混合物をMeOHでクエンチし、次いで水を添加する。混合物をEtOAc抽出し、有機相を1N HClおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
表題化合物を、(2−ヒドロキシメチルフェニル)−アセトニトリルから、実施例308、工程Cに準じて製造する。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび(2−ヨードメチルフェニル)−アセトニトリルから、実施例310、工程C、DおよびEに準じて製造する。(M−1)−=356。HPLC保持時間=0.93分(方法A)。
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
2−メトキシカルボニルメチル安息香酸(1.84g、9.48mmol)(Tetrahedron Lett. 39, 8563(1998))のTHF(20mL)溶液に、0℃でボラン・THF溶液(10.4mL、10.4mmol)を滴下し、混合物を0℃で4時間撹拌する。混合物をMeOHでクエンチし、溶媒を蒸発させる。残渣に、EtOAcを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を溶離剤として0−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得る。
表題化合物を、(2−ヒドロキシメチルフェニル)−酢酸メチルエステルから、実施例308、工程Cに準じて製造する。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンおよび(2−ヨードメチルフェニル)−酢酸メチルエステルから、実施例310、工程CおよびDに準じて製造する。
表題化合物を、{2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステルから、実施例310、工程Eに準じて製造する。
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸
N−エチル−2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトアミド
{2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(実施例512、工程C)の水/MeOH/MeCN(1:1:1)溶液に、KOHを添加し、混合物を60℃で1時間加熱する。混合物をRTに冷却し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
{2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸(40mg、0.86mmol)のDMSO(0.7mL)溶液に、HATU(49mg、0.129mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.045mL、0.256mmol)を添加する。混合物を5分間撹拌し、次いでエチルアミン(0.086mL、THF中2M)を滴下する。反応が完了すると、混合物を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
表題化合物を、2−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−N−エチルアセトアミドから、実施例310、工程Eに準じて製造する。
5−(2−ヒドロキシ−4−{2−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ベンジル}−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{2−[3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(32mg、0.067mmol)のTHF(4mL)溶液に、LiBH4(25mg、0.115mmol)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌する。混合物を氷浴で冷却し、1N HClで酸性化する。混合物をEtOAc抽出し、有機相を1N HClおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をガムとして得る。
5−{2−ベンジルオキシ−4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(25mg)のEtOH(2mL)溶液に、KHCO3(0.102mL、0.516M)を添加し、混合物を1気圧で10%Pd/Cで1時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄する。水性相を凍結乾燥して、表題化合物のカリウム塩を得る:(M−1)−=361。HPLC保持時間=0.88分(方法A)。
5−[2−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−カルボニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−ベンジルオキシ−4−[1,1,4−トリオキソ−5−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]−ベンズアルデヒド(実施例81、工程B)(75mg、0.17mmol)の無水THF(4mL)溶液に、−78℃で2−ピリジルマグネシウムブロマイド(THF中0.25M、1.36mL、0.34mmol)を滴下する。反応を−78℃で1時間撹拌し、次いで飽和NH4Clでクエンチする。混合物をEtOAc抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を0−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得る:(M−H)−=526。
5−[2−ベンジルオキシ−4−(ヒドロキシピリジン−2−イル−メチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(45mg、0.085mmol)の酢酸(2mL)溶液に、鉄粉末(24mg、0.43mmol)を添加し、混合物を2時間加熱還流する。反応をEtOAcで希釈し、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を0−50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得る:(M+H)+=524。
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−(ピリジン−2−カルボニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−2−(2−トリメチルシラニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例81、工程Fに準じて製造する。
表題化合物を、5−[2−ベンジルオキシ−4−(ピリジン−2−カルボニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンから、実施例262、工程Bに準じて製造する:LC保持時間=0.77分(方法A);(M+H)+=334。
5−(4−ベンゼンスルホニル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(2.0g、12.1mmol)および2−ベンジルオキシ−4−フルオロニトロベンゼン(3.0g、12.1mmol)の(10mL)溶液を130℃で18時間加熱する。混合物をEtOAcに注ぎ、水(1×)、1N NaOH(2×)、水(1×)、および塩水(1×)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を固体として得る:mp=137−144℃;1H NMR(CDCl3) δ 7.84(m, 3H), 7.70(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60(dt, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51(m, 3H), 7.40(m, 5H), 5.31(s, 2H)。
2−ベンジルオキシ−4−ニトロジフェニルスルホン(1.55g、4.59mmol)およびインジウム(2.11g、18.4mmol)のTHF(30mL)中の混合物を激しく撹拌する。濃HCl(3.1mL)を注意深く添加し、混合物をRTで3時間撹拌する。混合物を水およびエーテルで希釈し、50%NaOHで塩基性化する。混合物を遠心分離し、上清をデカントする。残渣を水(3×)およびEtOAcで処理し、再遠心分離する。合わせた上清を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(65:35)を使用したBiotage 40Mカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.83(m, 2H), 7.42(m, 10H), 6.70(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 4.32(br s, 2H);(M+1)+=340。
2−ベンジルオキシ−4−アミノジフェニルスルホン(930mg、3.03mmol)、メチルブロモアセテート(1.14mL、12.1mmol)および炭酸カリウム(836mg、6.05mmol)のDMF(15mL)中の混合物を90℃で42時間撹拌する。混合物をEtOAcに注ぎ、水(1×)および塩水(5×)で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤として40−60%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したBiotage 40Mカラムクロマトグラフィーに付して、表題化合物を油状物として得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.82(m, 2H), 7.43(m, 10H), 6.46(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.36(br t, J=5.5 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 3.95(d, J=6.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H);(M+1)+=411。
クロロスルホニルイソシアネート(346mg、2.45mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、0℃でt−ブタノール(181mg、2.45mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を滴下し、混合物を0−5℃で30分間撹拌する。これに、メチル(4−ベンゼンスルホニル−2−ベンジルオキシフェニルアミノ)アセテート(620mg、1.63mmol)およびトリエチルアミン(281mg、278mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を滴下し、混合物をRTで4時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それを溶離剤としてCH2Cl2/EtOAc(95:5)を使用したBiotage 40Mカラムクロマトグラフィーに付して、表題化合物を油状物として得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.82(m, 3H), 7.47(m, 11H), 5.24(s, 2H), 4.54(br s, 2H), 3.67(s, 3H), 1.41(s, 9H);(M-1)-=589。
N−(t−ブトキシカルボニルスルファモイル)−N−(4−ベンゼンスルホニル−2−ベンジルオキシフェニル)グリシンメチルエステル(620mg、1.05mmol)の10mL TFA/CH2Cl2(1:1)溶液をRTで30分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に再溶解し、再揮散する(4×)。残留油状物を溶離剤としてCH2Cl2/EtOAc(90:10)を使用したBiotage 40Mカラムクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得る:1H NMR(CDCl3) δ 7.87(m, 2H), 7.72(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.41(m, 5H), 5.18(s, 2H), 4.92(br s, 2H), 4.32(s, 2H), 3.87(s, 3H);MS(M−1)−=489。
N−スルファモイル−N−(4−ベンゼンスルホニル−2−ベンジルオキシフェニル)グリシンメチルエステル(239mg、0.487mmol)のTHF(2mL)溶液に、カリウムt−ブトキシド(0.487mL、THF中1M)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2でトリチュレートする。トリチュレートからの溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する:(M−1)−=457。
氷/塩浴で冷却した、5−(4−ベンゼンスルホニル−2−ベンジルオキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンカリウムのCH2Cl2(5mL)溶液に、BBr3(4.8mL、CH2Cl2中1M)を滴下する。混合物を30分間撹拌し、次いで水でクエンチし、炭酸カリウムで塩基性化し、分離する。水性層をエーテルで洗浄し、次いで凍結乾燥し、分取HPLCで精製して、表題化合物を非晶性固体として得る:mp=126−180℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.89(br s, 1H), 7.93(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.66(m, 4H), 7.42(m, 2H), 4.56(s, 2H);(M−1)−=367。
5−(2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−トリフルオロメチルフェノール(3.0mL、25mmol)のHOAc(10mL)溶液を65%硝酸(2.0mL、278mmol)のHOAc(10mL)溶液に0℃で滴下する。混合物を40℃に温め、反応完了時、それをRTに冷却し、水およびEtOAcに分配する。有機層を濃縮し、残渣を溶離剤として10%EtOAc/ヘキサンを使用したクロマトグラフィーに付して、表題化合物を黄色油状物として得る:(M−1)−=206。
2−ニトロ−5−トリフルオロメチルフェノール(730mg、3.5mmol)、臭化ベンジル(0.42mL、3.5mmol)、および炭酸カリウム(200mg)のDMF(10mL)中の混合物をRTで48時間撹拌する。混合物を水およびEtOAcに分配し、有機層を濃縮し、残渣を溶離剤として5−20%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したクロマトグラフィーに付し、表題化合物を明黄色固体として得る。
2−ベンジルオキシ−1−ニトロ−4−トリフルオロメチルベンゼン(1.0g、3.4mmol)の16mL HOAc/EtOH(1:3)溶液に、鉄粉末を添加し、混合物を2時間加熱還流する。混合物をRTに冷却し、水を添加し、それをEtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を赤みがかった油状物として得る。
表題化合物を、2−ベンジルオキシ−4−トリフルオロメチルフェニルアミンから、実施例83、工程H−Kに準じて製造する:1H NMR(CD3OD) δ 7.60(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17(m, 2H), 4.57(s, 2H);(M−1)−=295。
5−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
2−ヒドロキシ−4−メトキシ−1−ニトロベンゼン(520mg、3.08mmol)、臭化ベンジル(522mg、3.08mmol)および炭酸カリウム(637mg、4.61mmol)のDMF(3mL)中の混合物を65℃で18時間撹拌する。混合物を水に注ぐ、混合物EtOAcで抽出する。有機相を水(3×)および塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得る。
2−ベンジルオキシ−4−メトキシ−1−ニトロベンゼン(700mg)のEtOAc(15mL)溶液を酸化白金(70mg)で20psiで1時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を油状物として得る。
表題化合物を、2−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニルアミンから、実施例83、工程H−Kに準じて製造する;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.03(s, broad, 1H), 7.23(d, J=8.67 Hz, 1H), 6.50-6.40(m, 2H), 4.40(s, 2H), 3.71(s, 3H)。(M−1)−=257。
3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンゾニトリル
5−(2−ベンジルオキシ−4−ヨードフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(108.4mg、0.243mmol)のDMF(2mL)溶液に、KHCO3(0.488mL、0.5M水性溶液)、CuCN(19mg、0.212mmol)および樹脂結合PPh3Pd(10mol%)のDMF(2mL)溶液を添加し、混合物をマイクロ波装置中、110℃で20分間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相MPLCで精製して、表題化合物を得る。
表題化合物を、3−ベンジルオキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンゾニトリルから、実施例61、工程Fに準じて製造する:(M−1)−=252。
5−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(10.0g、57.9mmol)およびK2CO3(20.8g、151mmol)のDMF(115mL)懸濁液に、臭化ベンジル(14.5mL、122mmol)を添加し、混合物を85℃で7時間撹拌する。混合物をRTに冷却し、EtOAcおよび1N HClに分配する。有機相を1N HClおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。
2−ベンジルオキシ−4−クロロ安息香酸ベンジルエステルのEtOH(500mL)溶液に、1N NaOH(100mL)、混合物を60℃で24時間撹拌する。混合物をRTに冷却し、1N HClで酸性化する。溶液の容量を250mLに減らし、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。
2−ベンジルオキシ−4−クロロ安息香酸(12.9g、46.6mmol)、t−ブタノール(17.5mL、186mmol)およびトリエチルアミン(7.79mL、55.9mmol)のトルエン(250mL)溶液に、DPPA(11.1mL、51.3mmol)を添加し、混合物を85℃で3時間、次いで65℃で48時間撹拌する。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、1N HCl(3×150mL)、NaHCO3(3×150mL)および塩水(150mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、褐色固体を得て、それをヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を得る:(M−1)−=332。
(2−ベンジルオキシ−4−クロロフェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(14.75g、44.2mmol)のDMF(150mL)溶液に、0℃でNaH(1.94g、鉱油中60%、48.6mmol)を添加し、混合物を0℃で10分間撹拌する。これに、メチルブロモアセテート(5.04mL、53mmol)を添加し、混合物をRTで8時間撹拌する。混合物を氷/水(150mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する(700mL)。有機相を1N HCl(3×150mL)および塩水(150mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として5−10%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
[(2−ベンジルオキシ−4−クロロフェニル)−tert−ブトキシカルボニルアミノ]−酢酸メチルエステル(14.95g、36.8mmol)の180mLのTFA/塩化メチレン(1:2)溶液をRTで45分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し(500mL)。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(13.11g)を添加し、得られる沈殿を濾過する。濾液を蒸発させて、表題化合物を黄褐色固体として得る。(M+1)=306。
表題化合物を、(2−ベンジルオキシ−4−クロロフェニルアミノ)−酢酸メチルエステルから、実施例83、工程I、JおよびKに準じて製造する:(M−1)−=351。
5−(2−ベンジルオキシ−4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(388mg、1.1mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、0℃でBBr3(1.65mLの塩化メチレン中1.0M、1.65mmol)を滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌する。氷を添加し、有機相を1N HClで洗浄する。水性相を塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得る:(M−1)−=261。
5−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン
撹拌している5−フルオロ−2−ニトロフェノール(1.57g、10mmol)および臭化ベンジル(1.25mL、10.5mmol)のDMF(20mL)溶液に、K2CO3(2.07g、15mmol)を添加し、懸濁液をRTで一晩撹拌する。反応を水でクエンチし、水性層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去して、生成物を薄黄色固体として得る。
撹拌している2−ベンジルオキシ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(2.4g、10mmol)のEtOH(20mL)溶液に、SnCl2(9.45g、50mmol)を添加し、懸濁液をRTで一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をpH>8に調節する。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去して、生成物を赤色油状物として得る。
表題化合物のカリウム塩を、2−ベンジルオキシ−4−フルオロフェニルアミンから、実施例83、工程H−Lに準じて製造する:1H NMR(DMSO-d6):9.70(s, 1H), 7.39-7.35(q, J=6.82 Hz, 1H), 6.62-6.53(m, 2H), 3.98(s, 2H)。MS(M−1):245。
5−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン
撹拌している1−ベンジルオキシ−3−メチル−2−ニトロベンゼン(5.0g、20.6mmol)のEtOAc(150mL)溶液に、SnCl2(23.2g、103mmol)を添加し、懸濁液を80℃で一晩加熱する。懸濁液を濾過し、濾液飽和NaHCO3で洗浄し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10:1から5:1)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。
2−ベンジルオキシ−6−メチル−フェニルアミン(3.4g、16mmol)のMeOH/AcOH(50mL/20mL)溶液を0℃に冷却し、次いでBr2(0.82mL、16mmol)のAcOH(10mL)溶液を滴下する。添加後、溶液をRTで一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水性K2CO3溶液でpH>8に調節する。懸濁液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10:1から5:1)で精製して、表題化合物を赤色固体として得る。
表題化合物を、2−ベンジルオキシ−4−ブロモ−6−メチル−フェニルアミンから、実施例83、工程H−Kに準じて製造する。
5−(2−ベンジルオキシ−4−ブロモ−6−メチル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン(100mg、0.24mmol)、メチルボロン酸(17.4mg、0.29mmol)、Pd(PPh3)−樹脂(50mg、50%w)、および2N Na2CO3(0.48mL)のDME(5mL)中の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、マイクロ波照射した、140℃で1時間加熱する。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を赤色油状物として得る。これを直接次工程に使用した。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4,6−ジメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オンから、実施例83、工程Lに準じて製造する:1H NMR(DMSO-d6):9.72(s, 1H), 7.30-7.27(m, 2H), 7.22-7.16(m, 3H), 6.60(d, J=1.26 Hz, 1H), 6.54-6.53(d, J=1.77 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.80(s, 2H), 2.26(s, 3H)。MS(M−1):331。
5−(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン
3,4−ジフルオロフェノール(1.56g、7.69mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、窒素ブランケットした、アンモニウムニッケルスルフェート(2.0g、5.07mmol)を、激しく撹拌しながら添加し、続いて硝酸(69%、0.770mL、7.69mmol)を添加する。次いで得られる不均一混合物をRTで5−10分間撹拌する;この時点で、明オレンジ色溶液が、穏やかな発熱性ガス発生と共に観察された。(LC/MS単一の生成物の製造を示した。)無水硫酸マグネシウム(〜1g)を次いで反応混合物に添加し、それを撹拌し、濾過して、オレンジ色溶液を得る。ジクロロメタンの減圧下での除去により、固体残渣を得る。(低融点固体、貯蔵により昇華)1H NMR(400MHz, δ, CDCl3):10.61(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.00(m, 1H)。
激しく撹拌している4,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノール(1g、5.71mmol)および無水炭酸カリウム(1.9g、14.28mmol)のアセトン(20mL)中の混合物に、臭化ベンジル(750μl、6.28mmol)を添加し、暗色不均一混合物を10時間、または、LC/MS分析で全出発物質が消費されるまで加熱還流する。次いで暗色混合物を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、再濾過して、溶媒除去後に、明褐色結晶性固体を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
2−ベンジルオキシ−4,5−ジフルオロニトロベンゼン(2.35g、8.86mmol)および10%白金/炭素(235mg)の酢酸エチル(50mL)中の混合物を大気圧で6時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣を90:10から50:50 ヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用したIsco Companionでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。1H NMR(δ, CDCl3):7.39(m, 5H), 6.68(dd, 1H, J=11.6, 7.3 Hz), 6.52(dd, 1H, J=11.6, 7.8 Hz), 5.01(s, 2H), 3.74(br s, 2H)。MS(M+1):236。
表題化合物のカリウム塩を、2−ベンジルオキシ−4,5−ジフルオロフェニルアミンから、実施例83、工程H−Lに準じて製造する:1H NMR(δ, DMSO-d6):7.42(dd, 1H, J=12.1, 9.1 Hz), 6.76(dd, 1H, J=12.4, 8.1 Hz), 4.05(s, 2H)。MS(M−1):368。
5−(3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
表題化合物を、2,4−ジフルオロフェノールから出発して、実施例326、工程Aに準じて製造し、それをさらに精製せずに次工程に直接使用する。
表題化合物を、2,4−ジフルオロ−6−ニトロフェノールから出発して、実施例326、工程Bに準じて製造する:MS(M−H)−=264。
2−ベンジルオキシ−1,5−ジフルオロ−3−ニトロベンゼン(2.60g、9.80mmol)のEtOH(20mL)/水(10mL)溶液に、亜鉛(3.4g、49mmol)および塩化アンモニウム(1.0g、19.6mmol)を添加し、混合物を60℃で2時間加熱する。混合物をEtOAc抽出し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、溶液を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用する。
NBS(1.60g、9.01mmol)の塩化メチレン(20mL)懸濁液に、0℃で2−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロフェニルアミン(2.12g、9.01mmol)溶液を添加し、混合物を0℃で30分間、次いでRTで30分間撹拌する。混合物を水で洗浄し、溶媒減圧下蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る:MS(M−H)−=313。
表題化合物を、2−ベンジルオキシ−4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニルアミンから出発して、実施例83、工程H−Kに準じて製造し、得られるカリウム塩を後処理中に水性HClで中和して、生成物を得る:MS(M−H)−=432。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5]チアジアゾリジン−3−オンおよびメチルボロン酸から、150℃で30分間で実施例325、工程Dに準じて製造する。
表題化合物を、5−(2−ベンジルオキシ−4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5]チアジアゾリジン−3−オンから、実施例83、工程Lに準じて製造する:HPLC保持時間0.75分(方法A)、MS(M−H)−=277。カリウム塩を1当量のKHCO3での処理により形成させる。
5−(3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5]チアジアゾリジン−3−オンカリウム塩
Claims (55)
- 式
Qは:
i)−X、または
ii)−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであって、ここで;
Yは酸素またはS(O)qであり、ここで、qは0または1もしくは2の整数であるか;または
Yは−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yはシクロプロピルであるかまたは
Yは存在せず;
nおよびmは、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pは0または1もしくは2から選択される整数であり
Zは存在せず;
Zは−C(O)−O−であるか;または
Zは−C(O)−であるか;または
Zは−C(O)−NRα−アルキレン−または−C(O)−NRα−アルキレン−O−であり、ここで、RαはHまたは低級アルキルであるか;または
Zは−CO−NRα−(CH2)n'−(CR8'R9')p'−(CH2)m'−、または−C(O)−NRα−(CH2)n'−(CR8'R9')p'−(CH2)m'−O−であり、ここでp'は0または1の整数であり、n'およびm'は、互いに独立して、0または1から8の整数であり、R8'およびR9'は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、RαはHまたは低級アルキルであるか;または
Zは−NRα'−C(O)−、または−NRα'−C(O)−O−であり、ここで、Rα'はHまたは低級アルキルであるか、またはRα'およびR9は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;または
Zは−C(O)−NH−NH−C(O)−O−であるか;または
Zは−S(O)2−、または−S(O)−であるか;または
Zは−NRβ−S(O)2−であり、ここで、RβはH、低級アルキルであるか、またはRβおよびR9は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;または
Zは−NH−S(O)2−NH−C(O)−O−であるか;または
Zは−NRγ−C(O)−NRγ'−であり;ここで、Rγ'はH、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、そしてRγはH、低級アルキルであるか、またはRγおよびR9は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;またはRγ'およびXは、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するかまたは
Zは−NRτ−C(O)−NH−S(O)2−であり、ここで、RτはHまたは低級アルキルであり、
Xは水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、−S(O)−OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていてよく;
R1は水素、−C(O)R4、−C(O)NR5R6または−C(O)OR7であり、ここで
R4およびR5は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R6およびR7は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてよく;
R2およびR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(C1−3)アルキルまたは
(C1−3)アルコキシである。
そして、ここで、Xがアリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは>1または0であり、
Xが−O−アリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは0ではなく、または
Xが−S−アリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは0ではなく、または
Xが−CH2−アリールであり、そしてYおよびZが存在しないとき、n+m+pは0ではなく、または
Xがアリールであり、Zが存在せず、そしてYが−O−であるかまたはYが−S−であるとき、n+m+pは0ではなく、または
ここで、Qは−CH2−アリール、−S−アリールまたは−O−アリールではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2およびR3が水素;
である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1が水素;
である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - nが0であるかまたは1から4の整数であり;
mが0であるかまたは1から4の整数であり;
pが0または1である;
請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - m+n+pが0から7または好ましくは0から5である、
請求項1から4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Yが酸素であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yがシクロプロピルであるかまたは
Yが存在せず;そして
Xが、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキル、−S(O)−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリールオキシである、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qが0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yがシクロプロピルであるか;または
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであり;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり
Zが存在せず;
Zが−CO−O−であるか;または
Zが−CO−であるか;または
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオ;
である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Yが酸素であるか;または
Yがシクロプロピルであるか;または
Yが存在しない;
請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R8およびR9が、互いに独立して、水素、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルキル、アリール、またはアルキルである;
請求項7または8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xが水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールである;
請求項7から9のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - nが0であるかまたは1から3の整数であり;
mが0であるかまたは1から3の整数であり;
pが0または1である;
請求項7から10のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - m+n+pが0から4である、
請求項7から11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qが0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yがシクロプロピルであるか;または
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり;
Zが存在せず;
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオ;
である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R8およびR9が、互いに独立して、水素、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルキル、またはアルキルである;
請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xが水素、NH2、ヒドロキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール;
である、請求項13または14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - nが0であるかまたは1から3の整数であり;
mが0であるかまたは1から3の整数であり;
pが0または1である;
請求項13から15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - m+n+pが0から6または好ましくは0から4である、
請求項13から16のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qは0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり
Zが−CO−NRα−アルキレン−または−CO−NRα−アルキレン−O−、ここで、RαがHまたは低級アルキルであるか;または
Zが−CO−NRα−(CH2)n'−(CR8'R9')p'−(CH2)m'−、または−CO−NRα−(CH2)n'−(CR8'R9')p'−(CH2)m'−O−であり、ここで、p'が0または1の整数であり、n'およびm'が互いに独立して、0または1から8の整数であり、R8'およびR9'が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、RαがHまたは低級アルキルであるか;または
Zが−NRα'−CO−、または−NRα'−CO−O−であり、ここで、Rα'が、Hまたは低級アルキル、またはRα'およびR9は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;または
Zが−CO−NH−NH−CO−O−であるか;または
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである;
請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Yが存在しない;
請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R8およびR9が、互いに独立して、水素、アルカノイルアミノ、アラルキル、アリール、またはアルキルである;
請求項18または19に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリールオキシである;
請求項18から20のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - nが0であるかまたは1から3の整数であり;
mが0であるかまたは1から3の整数であり;
pが0または1である;
請求項18から21のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - m+n+pが0から6または好ましくは0から4である、
請求項18から22のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - n'およびm'が互いに独立して、0または1から6の整数であり、そして
p'が0または1の整数である、
請求項18から23のいずれかに記載の化合物。 - p'+n'+m'が0から5、または3から5を構成し、
請求項18から24のいずれかに記載の化合物。 - Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0であり;
pが0であり;
Zは存在せず;
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである;
請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xがハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであるか、または
Xがハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換低級アルキルである、
請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qは0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり
Zが−SO2−、または−SO−であるか;または
Zが−NRβ−SO2−であり、ここで、RβがH、低級アルキルであるか、またはRβおよびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環、好ましくは5、6または7員環を形成するか;または
Zが−NH−SO2−NH−CO−O−であるか;または
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである;
請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Yが存在しない;
請求項28に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R8およびR9が、互いに独立して、水素、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、カルバモイルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成する;
請求項28または29に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルである;
請求項28から30のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - nが0であるかまたは1から4の整数であり;
mが0であるかまたは1から4の整数であり;
pが0または1である;
請求項28から31のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - m+n+pが0から7または好ましくは0から5である、
請求項28から32のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Qが−Y−(CH2)n−(CR8R9)p−(CH2)m−Z−Xであり、ここで、
Yが酸素またはS(O)qであり、ここで、qが0または1もしくは2の整数であるか;または
Yが−C≡C−または−C=C−であるか;または
Yが存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか;または
R8およびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
pが0または1もしくは2から選択される整数であり
Zが−NRγ−CO−NRγ'−であり;ここで、Rγ'がH、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、そして、RγがH、低級アルキルであるか、またはRγおよびR9が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;またはRγ'およびXが、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成するか;または
Zが−NRτ−CO−NH−SO2−であり、ここで、RτがHまたは低級アルキルであり、
Xが水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−SO−OH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである;
請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Yが存在しない;
請求項34に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R8およびR9が、互いに独立して、水素である;
請求項34または35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル(ycloalkyl)、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルである;
請求項34から36のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - nが0であるかまたは1から4の整数であり;
mが0であるかまたは1から4の整数であり;
pが0または1である;
請求項34から37のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - m+n+pが0から7または好ましくは0から5である、
請求項34から38のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−N−メチルベンズアミド
3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−N,N−ジメチルベンズアミド
4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−N,N−ジメチルベンズアミド
4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−N−メチルベンズアミド
3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
5−(2−ヒドロキシ−4−フェネチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(3−メトキシフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ペンタフルオロフェニルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−p−トリルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(4−オクチルフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ビフェニル−4−イル−エチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(4−tert−ブチルフェニル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(2,5−ジメチルフェニル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(2,4−ジメチルフェニル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
酢酸4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェニルエステル
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(4−フェノキシフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ピリジン−4−イルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ナフタレンエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−キノリン−3−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(4,6−ジアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシ−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(2−アミノフェニル)−プロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−フェニルプロピオン酸エチルエステル
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−メチル−2−フェニルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−((E)−2−ピリジン−3−イル−ビニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−メトキシ−2−フェニルエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−2−フェニルブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2H−ピラゾール−3−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−チアゾール−5−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−[1,2,4]トリアゾール−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−プロピル−チアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−{2−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エチル}−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−プロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メチル−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−フェネチルオキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(4−フェニルブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
5−[4−(3−アミノプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−1,1−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(2−ヒドロキシ−4−ピペリジン−3−イルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
4−フルオロ−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アセトアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−イソブチルアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
アダマンタン−1−カルボン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アセトアミド
4−フルオロ−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンズアミド
−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−プロピオンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−イソブチルアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
アダマンタン−1−カルボン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
5−[2−ヒドロキシ−4−((S)−5−オキソピロリジン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
6−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−1H−ピリジン−2−オン
6−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−2−オン
7−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−アゼパン−2−オン
(R)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン
(S)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン
(R)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−1−オン
1−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オン
1−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−2−オン
7−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−6,7−ジヒドロ−ジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オン
(S)−7−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−6,7−ジヒドロ−ジベンゾ[c,e]アゼピン−5−オン
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト[1,8−cd]アゼピン−1−オン
5−{4−[2−(1−アセチルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
N−{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
N−{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−{4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチル}−フタラミン酸
2−{4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチル}−イソインドール−1,3−ジオン
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−イソプロピル−N−メチルプロピオンアミド
5−{4−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−3−オキソプロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
N'−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
N−ブチル−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−ペンチルプロピオンアミド
N−ヘキシル−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−(4−フェニルブチル)−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−(5−フェニルペンチル)−プロピオンアミド
N−(2−ヒドロキシフェニル)−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−フェニルプロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−o−トリル−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−イソプロピル−プロピオンアミド
2−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−2−メチルプロピオン酸
2−ヒドロキシ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル
2−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル
2−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−(4−フェノキシブチル)−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−[4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−[4−(2−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−[4−(3−メトキシフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド
N−[4−(2,3−ジメトキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(3−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(2−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(3−ヒドロキシ−2−メトキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(3−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(2−アセチル−3−メトキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
2−ヒドロキシ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−N,N−ジメチルベンズアミド2−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−6,N,N−トリメチルベンズアミド
2−フルオロ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−N,N−ジメチルベンズアミド
2−ヒドロキシ−6−(4−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸
N−[4−(2−アセチル−3−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(2−シアノ−3−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(3−ヒドロキシ−2−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
N−[4−(3−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
2−(4−{2−アセチルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−6−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
2−(4−{(S)−2−アセチルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−6−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−メチルプロピオン酸メチルエステル
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルエステル
(1R*,2R*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
N−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
N−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−N−メチルメタンスルホンアミド
C−シクロヘキシル−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
ブタン−1−スルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
プロパン−2−スルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
オクタン−1−スルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−C−フェニル−メタンスルホンアミド
4−フルオロ−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
3,4−ジクロロ−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
3−(4−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチルスルファモイル}−フェニル)−プロピオン酸
2−ヒドロキシ−5−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチルスルファモイル}−安息香酸
ナフタレン−1−スルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
2−ナフタレン−1−イル−エタンスルホン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−C−フェニルメタンスルホンアミド
C−(4−フルオロフェニル)−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4)−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
C−(3−アミノフェニル)−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド
2−ヒドロキシ−5−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピルスルファモイル}−安息香酸
3−アミノ−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
4−アミノ−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−3,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド
4−tert−ブチル−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
4−(1,1−ジメチルプロピル)−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,5−ビス−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
ビフェニル−4−スルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル−フェニル]−プロピル}−2−フェノキシベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−3−フェノキシベンゼンスルホンアミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2,5−ビス−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
2,2−ジフェニルエタンスルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
C−(2−アミノフェニル)−N{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
ナフタレン−1−スルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
C−シクロヘキシル−N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
2−ナフタレン−1−イル−エタンスルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
2−フェニル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)−エタンスルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
2−オキソ−2H−クロメン(chomene)−6−スルホン酸{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
N−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニルプロピル}−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
N−(1−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド
N−{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
N−{(S)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−C−フェニル−メタンスルホンアミド
N−{(R)−1−ベンジル−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−C−フェニルメタンスルホンアミド
N−{4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチル}−メタンスルホンアミド
N−{5−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ペンチル}−メタンスルホンアミド
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−メタンスルホニルピペリジン−3−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1−メタンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−((S)−1−ベンゼンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−((R)−1−ベンゼンスルホニルピペリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルピロリジン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロール−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルピロリジン−3−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1−ベンゼンスルホニルアゼパン−2−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−((R)−2−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−((R)−2−ベンゼンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−{2−[2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル]−エチル}−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−フェニルメタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[2−(1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−イル)−エチル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
N−{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2S)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1S,2R)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アミドN−{(1R*,2S*)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド
(S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−ペンチルプロピオンアミド
(S)−2−ベンゼンスルホニルアミノ−3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−N−(4−フェニルブチル)−プロピオンアミド
N−{(S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
tert−ブチル[({2−[4−(1,1−ジオキシド−4−オキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−3−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメート
1−シクロヘキシル−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
1−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−3−フェニル−ウレア
1−エチル−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
1−アダマンタン−1−イル−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
ベンゼンスルホニル−N−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−1,1−ビス−(2−メトキシエチル)−ウレア
モルホリン−4−カルボン酸{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
4−(3−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−ウレイド)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−エチル}−3−ピペリジン−4−イル−ウレア
1−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−3−フェニル−ウレア
1−シクロヘキシル−3−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ウレア
1−アダマンタン−1−イル−3−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン(thiaidiazolidin)−2−イル)−フェニル]−プロピル}−ウレア
3−{3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(2−ヒドロキシ−4−メタンスルホニルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−エタンスルホニルメチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(プロパン−2−スルホニルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ベンゼンスルホニルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−メタンスルフィニルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−エタンスルフィニルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(プロパン−2−スルフィニルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−エチルスルファニルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルスルファニルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンゼンスルホニルエチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(4−ベンゼンスルホニルブチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[3−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロプ−1−イニル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{4−[3−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−2−ヒドロキシフェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−オキソペンチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メチル−3−オキソペンチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メチル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンゾイルブチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンゾイルペンチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−2,3−ジフェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンジル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−オキソ−インダン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−3−オキソ−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−2−メチル−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(ヒドロキシルフェニルメチル)−ブチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(ヒドロキシフェニルメチル)−ペンチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−ベンジル−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−フェニルプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシインダン−2−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシ−2−メトキシ−3−フェニル−プロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−ビニルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシエチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシヘキシル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−フェニルブチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(3−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(3,3'−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
[3'−ヒドロキシ−4'−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−酢酸
5,5'−(3,3'−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)−1,1,1',1'−テトラオキソ−1,1',2,2',5,5'−ジシアジアゾリジン−3,3'−オン
5−(4−フラン−3−イル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−チオフェン−3−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ベンゾフラン−3−イル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(6−メトキシベンゾフラン−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イルメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−ピラゾール−1−イルメチル−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ペンタン酸
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブタン−1−スルフィン酸
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−ブチロニトリル
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−2−メチル−ブチロニトリル
4−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブチロニトリル
[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸2−トリメチルシラニルエチルエステル
[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−酢酸
3−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−フェノキシ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
5−(4−エチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ヘキシル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−イソブチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(3,3−ジメチルブチル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−シクロペンチルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−シクロヘキシルメチル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[1−(2,4,6−トリメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−アミノベンジル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−メチルベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[4−(2−アミノメチルベンジル)−2−ヒドロキシフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトニトリル
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸
N−エチル−2−{2−[3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトアミド
5−(2−ヒドロキシ−4−{2−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ベンジル}−フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−{2−ヒドロキシ−4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−フェニル}−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−[2−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−カルボニル)−フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(4−ベンゼンスルホニル−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
5−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
3−ヒドロキシ−4−(1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−ベンゾニトリル、
5−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン、
5−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−1−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン、
5−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン、
5−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメチルフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン、
5−(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン、および
5−(3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン
から成る群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項1または40に記載の化合物を投与することを含む、PTPase活性を阻害する方法。
- 処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項1または40に記載の化合物を投与することを含む、PTPase活性が仲介する状態の処置方法。
- 該化合物と抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤の治療的有効量の組合せを投与することを含む、請求項42に記載の方法。
- 処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項1または40に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるPTP−1B活性が仲介する状態の処置方法。
- 処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項1または40に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるグルコースレベルを調節する方法。
- 処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項1または40に記載の化合物を投与することを含む、インスリン抵抗性、耐糖能障害、2型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性疾患、感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置方法。
- 治療的有効量の請求項1から40のいずれかに記載の化合物を、1種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- インスリン抵抗性、耐糖能障害、2型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性疾患、感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置のための、請求項47に記載の医薬組成物。
- 併用で治療的有効量の請求項1から40のいずれかに記載の化合物を、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- インスリン抵抗性、耐糖能障害、2型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性疾患、感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置のための、請求項49に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項49または50に記載の医薬組成物。
- PTPase活性が仲介する状態の処置用医薬の製造のための、請求項49または50に記載の医薬組成物の使用。
- PTPase活性が仲介する状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1から40のいずれかに記載の化合物の使用。
- PTPase活性が仲介する状態が、インスリン抵抗性、耐糖能障害、2型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性疾患、感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患から選択される、請求項52または53に記載の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1から40のいずれかに記載の化合物。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011068211A1 (ja) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | 大正製薬株式会社 | 2-ピリドン化合物 |
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JP5809157B2 (ja) * | 2010-10-08 | 2015-11-10 | 持田製薬株式会社 | 環状アミド誘導体 |
JP2021519316A (ja) * | 2018-03-27 | 2021-08-10 | ニューロポア セラピーズ インコーポレイテッド | Tlr2シグナル伝達の調節剤としての化合物 |
JP2022522526A (ja) * | 2019-03-14 | 2022-04-19 | カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー | タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法 |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2629819A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Novartis Ag | 1,2,5-thiazolidine derivatives useful for treating conditions mediated by protein tyrosine phosphatases (ptpase) |
BRPI0619547A2 (pt) * | 2005-12-08 | 2011-10-04 | Novartis Ag | 1,1,3-trioxo-1,2,5-tiadiazolidinas, composição farmacêutica e uso das mesmas |
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WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
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EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2703393A4 (en) * | 2011-04-28 | 2014-09-24 | Mochida Pharm Co Ltd | CYCLIC AMIDE DERIVATIVE |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
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US9216988B2 (en) * | 2011-12-22 | 2015-12-22 | Genentech, Inc. | Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators |
CN102659539A (zh) * | 2012-05-15 | 2012-09-12 | 北京化工大学 | 一种由α,β-不饱和酰氯制备二氢查尔酮类化合物的方法 |
MX2015006152A (es) | 2012-11-20 | 2016-01-20 | Genentech Inc | Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de mutantes de egfr que contienen t7 9 0m. |
US10550091B2 (en) | 2016-03-25 | 2020-02-04 | St. Jude Children's Research Hospital | 1,4,5-substituted 1,2,3-triazole analogues as antagonists of the pregnane X receptor |
WO2020035019A1 (zh) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | 浙江海正药业股份有限公司 | 吲唑胺类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 |
WO2023200964A1 (en) * | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Nerio Therapeutics, Inc. | Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof |
WO2023220572A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Ness Therapeutics, Inc. | Ptpn2 inhibitors |
CN116283467A (zh) * | 2023-01-18 | 2023-06-23 | 四川大学 | 一种合成二芳基烷基甲烷的方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997040017A2 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
WO2004041799A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-21 | Astrazeneca Ab | 5- (substituted phenyl) -thiadiazolidine-3-ones and their use as ptp1b |
WO2004050646A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Astrazeneca Ab | 1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1 dioxide derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase ptp1b |
WO2004062664A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfhydantoins as phosphate isosteres for use as phosphatase inhibitors in the treatment of cancer and autoimmune disorders |
JP2005535568A (ja) * | 2002-04-03 | 2005-11-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ptpアーゼインヒビターとしての5−置換1,1−ジオキソ−‘1,2,5!チアゾリジン−3−オン誘導体 |
JP2009518421A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 1,1,3−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジンおよびPTPase阻害剤としてのそれらの使用 |
JP2009518419A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | PTPase阻害剤としての1−オルトフルオロフェニル置換1,2,5−チアゾリジンジオン誘導体 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2629819A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Novartis Ag | 1,2,5-thiazolidine derivatives useful for treating conditions mediated by protein tyrosine phosphatases (ptpase) |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997040017A2 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
JP2005535568A (ja) * | 2002-04-03 | 2005-11-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ptpアーゼインヒビターとしての5−置換1,1−ジオキソ−‘1,2,5!チアゾリジン−3−オン誘導体 |
WO2004041799A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-21 | Astrazeneca Ab | 5- (substituted phenyl) -thiadiazolidine-3-ones and their use as ptp1b |
WO2004050646A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Astrazeneca Ab | 1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1 dioxide derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase ptp1b |
WO2004062664A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfhydantoins as phosphate isosteres for use as phosphatase inhibitors in the treatment of cancer and autoimmune disorders |
JP2009518421A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 1,1,3−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジンおよびPTPase阻害剤としてのそれらの使用 |
JP2009518419A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | PTPase阻害剤としての1−オルトフルオロフェニル置換1,2,5−チアゾリジンジオン誘導体 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5009003280; EMMA BLACK: BIOORGANIC & NEDICINAL CHEMISTRY LETTERS V15 N10, 20050416, P2503-2507 * |
JPN6012041516; Eswaran Jeyanth et al.: Biochemical Journal Vol.395(3), 2006, p.483-491 * |
JPN6012041518; Michael Manger et al.: ChemBioChem Vol.6, 2005, p.1749-1753 * |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011068211A1 (ja) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | 大正製薬株式会社 | 2-ピリドン化合物 |
US8822503B2 (en) | 2009-12-04 | 2014-09-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | 2-pyridone compounds |
JP5750050B2 (ja) * | 2009-12-04 | 2015-07-15 | 大正製薬株式会社 | 2−ピリドン化合物 |
JP5809157B2 (ja) * | 2010-10-08 | 2015-11-10 | 持田製薬株式会社 | 環状アミド誘導体 |
WO2012147516A1 (ja) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | 持田製薬株式会社 | 環状アミド誘導体 |
JPWO2012147516A1 (ja) * | 2011-04-28 | 2014-07-28 | 持田製薬株式会社 | 環状アミド誘導体 |
US9072758B2 (en) | 2011-04-28 | 2015-07-07 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amide derivative |
JP2021519316A (ja) * | 2018-03-27 | 2021-08-10 | ニューロポア セラピーズ インコーポレイテッド | Tlr2シグナル伝達の調節剤としての化合物 |
JP7402170B2 (ja) | 2018-03-27 | 2023-12-20 | ニューロポア セラピーズ インコーポレイテッド | Tlr2シグナル伝達の調節剤としての化合物 |
JP2022522526A (ja) * | 2019-03-14 | 2022-04-19 | カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー | タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法 |
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