JP2009532379A

JP2009532379A - ＰＴＰａｓｅのチアジアゾリジノン阻害剤

Info

Publication number: JP2009532379A
Application number: JP2009503258A
Authority: JP
Inventors: アラン・ニューバート; デイビッド・バーンズ; カク・ヨンシン; 勝正中嶋; グレゴリー・レイモンド・ビバーニッツ; ゲイリー・マーク・コッポラ; ルイーズ・カーマン; マイケル・エイチ・セラノ−ウ; トラビス・スタムズ; シドニー・ウルフ・トピオル; サラスサニ・ラララゲ・ベダナンダ; ジェイムズ・リチャード・ウェアリング
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-03-29
Publication date: 2009-09-10
Also published as: BRPI0710182A2; MX2008012598A; EP2038267A2; US20090181928A1; CN101421256A; RU2008143053A; AU2007233251A1; WO2007115058A2; US8084448B2; KR20080110882A; CA2647472A1; WO2007115058A3

Abstract

式
【化１】

の化合物はタンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰａｓｅ)阻害剤であり、故に、ＰＴＰａｓｅ活性が仲介する状態の処置に使用し得る。本発明の化合物はまたホスホチロシン結合領域、例えばＳＨ２ドメインを特徴とする他の酵素の阻害剤としても用い得る。従って、式(Ｉ)の化合物を肥満、耐糖能障害、真性糖尿病、高血圧および大および小血管の虚血性疾患と関連するインスリン抵抗性、高脂血症を含む２型糖尿病の合併症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫瘍および脂肪肉腫のような癌腫、異脂肪血症、およびインスリン抵抗性が示される他の障害の予防および／または処置に用い得る。加えて、本発明の化合物はまた癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性および感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置および／または予防に用い得る。

Description

本発明は、チアジアゾリジノン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、その製造方法およびそのような化合物を用いることによるタンパク質チロシンホスファターゼが仲介する疾患の処置方法に関する。

従って、本発明は、式

〔式中、
Ｑは：
ｉ)−Ｘ、または
ii)−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであって、ここで
Ｙは酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑは０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙは−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙはシクロプロピルであるかまたは
Ｙは存在せず；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐは０または１もしくは２から選択される整数であり
Ｚは存在せず；
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか；または
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−アルキレン−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−アルキレン−Ｏ−であり、ここで、ＲαはＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｚは−ＣＯ−ＮＲα−(ＣＨ_２)_ｎ'−(ＣＲ_８'Ｒ_９')_ｐ'−(ＣＨ_２)_ｍ'−、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−(ＣＨ_２)_ｎ'−(ＣＲ_８'Ｒ_９')_ｐ'−(ＣＨ_２)_ｍ'−Ｏ−であり、ここで、ｐ'は０または１の整数であり、ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、０または１から８の整数であり、Ｒ_８'およびＲ_９'は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ＲαはＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｚは−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−、または−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であり、ここで、Ｒα'はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲα'およびＲ_９は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；または
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか；または
Ｚは−Ｓ(Ｏ)_２−、または−Ｓ(Ｏ)−であるか；または
Ｚは−ＮＲβ−Ｓ(Ｏ)_２−であり、ここで、ＲβはＨ、低級アルキルであるか、またはＲβおよびＲ_９は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；または
Ｚは−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか；または
Ｚは−ＮＲγ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲγ'−であり；ここで、Ｒγ'はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは低級アルコキシであり、そしてＲγはＨ、低級アルキルであるか、またはＲγおよびＲ_９は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；またはＲγ'およびＸは、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するかまたは
Ｚは−ＮＲτ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)_２−であり、ここで、ＲτはＨまたは低級アルキルであり、

Ｘは水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ_１は水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_５Ｒ_６または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７であり、ここで
Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ_２およびＲ_３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ_１−３)アルキルまたは
(Ｃ_１−３)アルコキシである。
そして、ここで、Ｘがアリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐ＞１または０であり、
Ｘが−Ｏ−アリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
Ｘが−Ｓ−アリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
Ｘが−ＣＨ_２−アリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
Ｘがアリールであり、Ｚが存在せず、そしてＹが−Ｏ−またはＹが−Ｓ−であるとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
ここで、Ｑは−ＣＨ_２−アリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｏ−アリールではない。〕
である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

好ましくは、Ｚ官能基の配向は、記載された官能基−Ｚ→Ｘの右側にＸ基があり、例えばＺが−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−は、Ｚが−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−Ｘであることを意味する。

本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰａｓｅ)の阻害剤であり、特に、式(Ｉ)の化合物は、ＰＴＰａｓｅ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)およびＴ細胞ＰＴＰａｓｅ(ＴＣＰＴＰ)を阻害し、故に、ＰＴＰａｓｅ活性が仲介する状態の処置に用い得る。従って、式(Ｉ)の化合物は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、真性糖尿病、高血圧および大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、例えば、高脂血症および高トリグリセリド血症を含む２型糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫瘍および脂肪肉腫のような癌腫、異脂肪血症、およびインスリン抵抗性が示される他の障害の処置に用い得る。加えて、本発明の化合物は癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性および感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置に用い得る。

以下に、本発明の化合物を記載するために使用する種々の用語の定義を挙げる。これらの定義は、それらが個々にまたは大きな基の一部として特定の例で他に限定されていない限り、明細書を通してそれらが使用されている限り、適用される。一般に、アルキル基が構造の一部として示されているとき、所望により置換されていてよいアルキルも意図される(indended)。

従って、用語“所望により置換されていてよいアルキル”は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有し、非置換または置換直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、以下の基の１個以上で置換されているアルキル基を含み、これに限定されない：ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ(heteroaraloxy)、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含むヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシなど。

用語“低級アルキル”は、１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、上記の何れかのアルキル基を意味する。
用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

用語“アルケニル”は、少なくとも２個の炭素原子を有し、そして炭素−炭素二重結合を結合点に含む、上記アルキル基の何れかを意味する。２〜８個の炭素原子を有する基が好ましい。

用語“アルキニル”は、少なくとも２個の炭素原子を有し、そして炭素−炭素三重結合
アルキル基結合点に含む、上記アルキル基の何れかを意味する。２〜８個の炭素原子を有する基が好ましい。

用語“アルキレン”は、単結合で接続された２−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−(ＣＨ_２)ｘ−(ここで、ｘは２−６である)を意味し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)_２またはＮＲ”(ここで、Ｒ”は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであり得る)から選択される１個以上のヘテロ原子で中断されていてよく；そして、該アルキレンは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシなどから成る群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい(Ｃ_１−８)アルキルなどから選択される１個以上の置換基で更に置換されていてよい。

用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の所望により置換されていてよい単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、この各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個以上の置換基で置換されていてよい。

単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含み、これに限定されない。

二環式炭化水素基の例は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含み、これに限定されない。

三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−を意味する。
用語“アルカノイル”は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アルカノイルオキシ”は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。

用語“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”は、各々アルキル−ＮＨ−および(アルキル)_２Ｎ−を意味する。
用語“アルカノイルアミノ”は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
用語“アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−を意味する。

用語“アルキルアミノチオカルボニル”は、アルキル−ＮＨＣ(Ｓ)−を意味する。
用語“トリアルキルシリル”は、(アルキル)_３Ｓｉ−を意味する。
用語“トリアルキルシリルオキシ”は、(アルキル)_３ＳｉＯ−を意味する。
用語“アルキルチオノ”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)−を意味する。

用語“アルキルスルホニル”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
用語“アルコキシカルボニルオキシ”は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。
用語“カルボキシカルボニル”は、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−を意味する。

用語“カルバモイル”は、Ｈ_２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)_２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アラルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アラルキル)−ＮＣ(Ｏ)−などを意味する。

用語“スルファモイル”は、Ｈ_２ＮＳ(Ｏ)_２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)_２−、(アルキル)_２ＮＳ(Ｏ)_２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)_２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)_２−、(アリール)_２ＮＳ(Ｏ)_２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)_２−、アラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)_２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)_２−などを意味する。

用語“スルホンアミド”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(アルキル)−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(アルキル)−などを意味する。

用語“スルホニル”は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
用語“スルホネート”または“スルホニルオキシ”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｏ−、アリール−Ｓ(Ｏ)_２−Ｏ−、アラルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)_２−Ｏ−、ヘテロアラルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｏ−などを意味する。

用語“所望により置換されていてよいアミノ”は、所望によりアシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルボキシカルボニル、カルバモイル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニルなどのような置換基で置換されていてよい、１級または２級アミノ基を意味する。

用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基のような環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味し、この各々は、所望により、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アシル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、所望により置換されていてよいアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホネート、ヘテロシクリルなどのような１〜５個の置換基で置換されていてよい。

用語“単環式アリール”は、アリールの下に記載した通りの所望により置換されていてよいフェニルを意味する。
用語“アラルキル”は、ベンジルのようなアルキル基を介して直接結合しているアリール基を意味する。

用語“アラルカノイル”は、アラルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アラルキルチオ”は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
用語“アラルコキシ”は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
用語“アリールスルホニル”は、アリール−Ｓ(Ｏ)_２−を意味する。

用語“アリールチオ”は、アリール−Ｓ−を意味する。
用語“アロイル”は、アリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“アロイルアミノ”は、アリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
用語“アリールオキシカルボニル”は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。

用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、例えば、４から７員単環式、７から１２員二環式、または１０から１５員三環式環系である、所望により置換されていてよい、芳香族性、または一部または完全に飽和した非芳香族性環基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、１、２または３個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。

単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル(例えばトリオキソチアジアゾリジニル；１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチオフェン、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン、１,１−ジオキソ−１,２−チアジナニル(例えば１,１−ジオキソ−１,２−チアジナン−３−イル)、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。

二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル(idolyl)、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キナゾリン(例えば１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン)、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドーリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クロメネニル(例えば２−オキソ−２Ｈ−クロメンニル(chomenenyl))、イソインドール−１,３−ジオン、クマリニル、ベンゾピラニル、ベンゾジアゼピニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]−ピリジニル]またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、テトラヒドロイソキノリニル(例えば１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)、テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン(例えばテトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピノン、１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン)、フタラジニルなどを含む。

三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。

用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”はまた、少なくとも１環内にアミド(すなわち−ＮＨ−ＣＯ−またはアシルまたはアルコキシカルボニルにより置換されたニトロ環員)またはスルホンアミド(例えば−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)_２−またはスルファモイルにより置換されたニトロ環員)官能基を含むヘテロシクリル基も包含し、ここで、“アミド”型ヘテロシクリルと呼ぶ。アミド型ヘテロシクリルの例は、オキソピロリジニル、ピリジン−Ｘ−オン(例えばピリジン−２−オン)、ピペリジン−Ｘ−オン(例えばピペリジン−２−オン)、アゼパン−２−オン、アシルピペリジニル(例えば１−アセチルピペリジン−２−イル)、オキソチアジアゾリジニル(例えば１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)、ピペリジン−１−カルボン酸アルキルエステル(ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル)、アゼパン−２−オン、アゼパン−１−カルボン酸アルキルエステル(例えばアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル)、ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリノン(例えばジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、または３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン)、ベンゾアゼピノン(例えば２,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン、１,２,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン、１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−３−オン、１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン−２−オン、６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフトール[１,８−ｃ,ｄ]アゼピン−１−オン、２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン)、イソインドール−１,３−ジオン、１−アセチルピペリジン−２−イル、ピペリジン−１−カルボン酸アルキルエステル、１−メタンスルホニルピペリジン−２−イルを含む。

用語“ヘテロシクリル”は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、以下から成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する：
(a)所望により置換されていてよいアルキル；
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(c)ハロ；
(d)オキソ(すなわち＝Ｏ)；
(e)所望により置換されていてよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(f)アルコキシ；
(g)シクロアルキル；
(h)カルボキシ；
(i)ヘテロシクロオキシ；
(j)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；
(k)メルカプト；
(l)ニトロ；
(m)シアノ；
(n)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(o)アルキルカルボニルオキシ；
(p)アリールカルボニルオキシ；
(q)アリールチオ；
(r)アリールオキシ；
(s)アルキルチオ；
(t)ホルミル；
(u)カルバモイル；
(v)アラルキル；
(w)所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されていてよいアリール；
(x)スルホニル；および
(y)アルカノイル。

用語“ヘテロシクロオキシ”は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。

用語“ヘテロアリール”は、所望により例えば低級アルキル、低級アルコキシまたはハロで置換されていてよい、芳香族性ヘテロ環、例えば単環式または二環式アリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、例えば１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾフリルなどを意味する。

用語“ヘテロアリールスルホニル”は、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)_２−を意味する。
用語“ヘテロアロイル”は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“ヘテロアロイルアミノ”は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。
用語“ヘテロアラルキル”は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。

用語“ヘテロアラルカノイル”は、ヘテロアラルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“ヘテロアラルカノイルアミノ”は、ヘテロアラルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を意味する。
用語“アシル”は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。

用語“アシルオキシ”は、アルカノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヘテロアラルカノイルオキシなどを意味する。

用語“アシルアミノ”は、アルカノイルアミノ、シクロアルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。

用語“エステル化カルボキシ”は、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニルなどを意味する。

何らかの本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成された塩、すなわちカチオン性塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウム塩、およびアミノ酸との塩を意味する。

同様に鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成される塩のような酸付加塩も、ピリジルのような塩基性基が構造の一部を構成する限り、可能である。

上記の通り、本発明は、式(Ｉ)の１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン誘導体、それを含む医薬組成物、そのような化合物の製造方法および治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣＰＴＰ活性と関連する状態の処置および／または予防方法を提供する。

好ましいのは、
Ｑが：−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑは０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙがシクロプロピルであるかまたは
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり；
Ｚが存在せず；
Ｚが−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか；または
Ｚが−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｚが−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−アルキレン−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−アルキレン−Ｏ−であり、ここで、ＲαがＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｚが−ＣＯ−ＮＲα−(ＣＨ_２)_ｎ'−(ＣＲ_８'Ｒ_９')_ｐ'−(ＣＨ_２)_ｍ'−、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−(ＣＨ_２)_ｎ'−(ＣＲ_８'Ｒ_９')_ｐ'−(ＣＨ_２)_ｍ'−Ｏ−であり、ここで、ｐ'が０または１の整数であり、ｎ'およびｍ'が、互いに独立して、０または１から８の整数であり、Ｒ_８'およびＲ_９'が、互いに独立して、水素または低級アルキル、ＲαがＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｚが−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−、または−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であり、ここで、Ｒα'がＨまたは低級アルキルであるか、またはＲα'およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；または
Ｚが−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか；または
Ｚが−Ｓ(Ｏ)_２−、または−Ｓ(Ｏ)−であるか；または
Ｚが−ＮＲβ−Ｓ(Ｏ)_２−であり、ここで、ＲβがＨ、低級アルキルであるか、またはＲβおよびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；または
Ｚが−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか；または
Ｚが−ＮＲγ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲγ'−であり；ここで、Ｒγ'がＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、そしてＲγがＨ、低級アルキル、またはＲγおよびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；またはＲγ'およびＸが、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するかまたは
Ｚが−ＮＲτ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)_２−であり、ここで、ＲτがＨまたは低級アルキルであり、
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)−ＯＨ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ_１が水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_５Ｒ_６または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７であり、ここで、
Ｒ_４およびＲ_５が、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ_６およびＲ_７が、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ_２およびＲ_３が、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ_１−３)アルキルまたは
(Ｃ_１−３)アルコキシである；
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(アルファ群と呼ぶ)であり、
そして、ここで、Ｘがアリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは＞１または０であり
Ｘが−Ｏ−アリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
Ｘが−Ｓ−アリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
Ｘが−ＣＨ_２−アリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
Ｘがアリールであり、Ｚが存在せず、そしてＹが−Ｏ−またはＹが−Ｓ−であるとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
ここで、Ｑは−ＣＨ_２−アリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｏ−アリールではない。

好ましくは、Ｚ官能基の配向は、記載の官能基−Ｚ→Ｘの右側のＸ基上にあり、例えばＺが−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−は、Ｚが−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−Ｘであることを意味する。

好ましいのは；
Ｙが酸素であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−；または
Ｙがシクロプロピルまたは
Ｙが存在せず；そして
Ｘが、水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリールオキシであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよい；
アルファ群の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｒ_２およびＲ_３が水素である；
アルファ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｒ_１が水素である；
アルファ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

さらに好ましいのは
ｎが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｐが０または１である；
アルファ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

とりわけ好ましいのは
ｍ＋ｎ＋ｐが０から７または好ましくは０から５である、
アルファ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

好ましいのは、
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑが０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−；または
Ｙがシクロプロピル；または
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであり；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり
Ｚが存在せず；
Ｚが−ＣＯ−Ｏ−であるか；または
Ｚが−ＣＯ−であるか；または
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよい；
式(Ｉ)の化合物(Ａ群と呼ぶ)、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｙが酸素であるか；または
Ｙがシクロプロピルであるか；または
Ｙが存在しない；
Ａ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルキル、アリール、またはアルキルである；
Ａ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｘが水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールまたは置換または非置換アリールであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよい；
Ａ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_２およびＲ_３が水素である；
Ａ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｒ_１が水素である；
Ａ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

さらに好ましいのは
ｎが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｐが０または１である；
Ａ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

とりわけ好ましいのは
ｍ＋ｎ＋ｐが０から４である、
Ａ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
ｍ＋ｎ＋ｐが１〜３であり、そして
ｎが１である、
Ａ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、Ｘが置換または非置換フェニル
であるＡ群の化合物である。

好ましいのは；
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑが０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙがシクロプロピルであるか；または
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり
Ｚが存在せず；
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよい；
式(Ｉ)の化合物(Ｂ群と命名)、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルキル、またはアルキルであり、ここで、アルキルおよびアリール基は、置換されていないか、または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよい；
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｘが水素、ＮＨ_２、ヒドロキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールであり；ここで、アルキルおよびアリール基は、置換されていないか、または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよい；
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_２およびＲ_３が水素である；
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｒ_１が水素である；
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

さらに好ましいのは
ｎが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｐが０または１である；
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

とりわけ好ましいのは
ｍ＋ｎ＋ｐが０から６または好ましくは０および４である、
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
ｍ＋ｎが０から６または好ましくは０および４であり、そして
ｐが０である、
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
Ｘが、好ましくは非置換であるか、または好ましくはカルボキシ、カルバモイル、および低級アルキルから選択される少なくとも１個の置換基、例えば１個または２個の置換基で置換されている、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換ヘテロアリールから選択される、
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
ｍ＋ｎが１、２または３、好ましくは１または２であり、
ｍ＋ｍ＋ｐが好ましくは２または３であり、
ｐが１または０であり、そして
Ｘが、好ましくは非置換であるか、好ましくはスルホンアミド、カルボキシ、カルバモイル、および低級アルキルから選択される置換基である、少なくとも１個の置換基、例えば１個または２個の置換基で置換されている、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換アリールである、
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
ｍ＋ｎが１、２または３、好ましくは１または２であり、
ｍ＋ｎ＋ｐが２、３または４、好ましくは２または３であり、
ｐが１または０であり、そして
Ｘが、好ましくは非置換であるか、または、好ましくはスルホンアミド、カルボキシ、カルバモイル、および低級アルキルから選択される置換基である少なくとも１個の置換基、例えば１個または２個の置換基で置換されている、置換または非置換アリールである、
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
ｍ＋ｎが１、２または３、好ましくは１または２であり、
ｐが１または０であり、そして
Ｘが、置換または非置換“アミド”型ヘテロシクリル、好ましくはスルホンアミドである少なくとも１個の置換基、例えば１個または２個の置換基で置換されている置換または非置換シクロアルキル、または好ましくはスルホンアミドである少なくとも１個の置換基、例えば、１個または２個の置換基で置換されているアリールである、
Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑが０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり；
Ｚが−ＣＯ−ＮＲα−アルキレン−または−ＣＯ−ＮＲα−アルキレン−Ｏ−であり、ここで、ＲαがＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｚが−ＣＯ−ＮＲα−(ＣＨ_２)_ｎ'−(ＣＲ_８'Ｒ_９')_ｐ'−(ＣＨ_２)_ｍ'−、または−ＣＯ−ＮＲα−(ＣＨ_２)_ｎ'−(ＣＲ_８'Ｒ_９')_ｐ'−(ＣＨ_２)_ｍ'−Ｏ−であり、ここで、ｐ'が０または１の整数であり、ｎ'およびｍ'が互いに独立して、０または１から８の整数であり、Ｒ_８'およびＲ_９'が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ＲαがＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｚが−ＮＲα'−ＣＯ−、または−ＮＲα'−ＣＯ−Ｏ−であり、ここで、Ｒα'が、Ｈまたは低級アルキルであるか、またはＲα'およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；または
Ｚが−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−であるか；または
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである；
式(Ｉ)の化合物(Ｃ群と命名)、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｙが存在しない；
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、アルカノイルアミノ、アラルキル、アリール、またはアルキルである；
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｘが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリールオキシである；
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_２およびＲ_３が水素である；
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_１が水素である；
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

さらに好ましいのは
ｎが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｐが０または１である；
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

とりわけ好ましいのは
ｍ＋ｎ＋ｐが０から６または好ましくは０から４である、
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
i)ｍ＋ｎ＋ｐが１から３(すなわち１、２または３)である
ii)ｍ＋ｎが１から３(すなわち１、２または３)であり、そしてｐが０である
iii)ｍ＋ｎ＋ｐが１から３(すなわち１、２または３)であり、そしてｐが１である
iv)ｍが０であり、ｎが１か２(すなわち１、または２)であり、そしてｐが１である
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

とりわけ好ましいのは
ｎ'およびｍ'が互いに独立して、０または１から６の整数であり、そして
ｐ'が０または１の整数である、
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

とりわけ好ましいのは、
ｐ'＋ｎ'＋ｍ'が０から５、または３から５、すなわち３、４または５を構成し、
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

とりわけ好ましいのは
ｎ'およびｍ'が、互いに独立して、０または１から６、好ましくは１から４の整数である、
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
ｎ'＋ｍ'が、０から５、または３から５、好ましくは４であり、そして
ｐ'が０である、
Ｃ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

とりわけ好ましいのは
Ｘが、好ましくは非置換であるか好ましくはまたは、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルコキシ、シアノ、低級アルキル、(低級アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(低級アルキル)_２−ＮＣ(Ｏ)−およびヒドロキシから選択される、好ましくは少なくとも１個、例えば１個または２個の置換基で置換されている、置換または非置換フェニルである、
Ｃ群の化合物である。

好ましいのは、
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０であり；
ｐが０であり；
Ｚが存在せず；
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである；
式(Ｉ)の化合物(Ｄ群と命名)、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｘがハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールであるか、
または
Ｘがハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換低級アルキルである、
Ｄ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_２およびＲ_３が互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシである；
Ｄ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｒ_２およびＲ_３が水素である；
Ｄ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｒ_１が水素である；
Ｄ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

さらに好ましいのは
Ｘが置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールである、
Ｄ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

とりわけ好ましいのは、
Ｘが、“アミド”型ヘテロシクリルで置換されている置換または非置換アリールである、
Ｄ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑが０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり
Ｚが−ＳＯ_２−、または−ＳＯ−であるか；または
Ｚが−ＮＲβ−ＳＯ_２−であり、ここで、ＲβがＨ、低級アルキルであるか、またはＲβおよびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環、好ましくは５、６または７員環を形成するか；または
Ｚが−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−であるか；または
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである；
式(Ｉ)の化合物(Ｅ群と命名)、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｙが存在しない；
Ｅ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、カルバモイルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成する；
Ｅ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｘが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルである；
Ｅ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_２およびＲ_３が水素である；
Ｅ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_１が水素である；
Ｅ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

さらに好ましいのは、
ｎが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｐが０または１である；
Ｅ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

とりわけ好ましいのは、
ｍ＋ｎ＋ｐが０から７または好ましくは０から５である、
Ｅ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
ｉ)ｍ＋ｎ＋ｐが２または３である、または
ii)ｍ＋ｎが２または３であり、そしてｐが０である、または
iii)ＲβおよびＲ_９が一体となってアルキレン一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって５、６または７員環を形成するとき、ｎが１または２であり、ｍが０または１であり、そしてｐが１である
Ｅ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
i)ｍ＋ｎが１または２であり、ｍが０または１であり、そしてｐが１であるか、または
ii)Ｒ_８が水素であり、そしてＲ_９がアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、またはカルバモイルから選択されるとき、ｎが１または２であり、ｍが０または１であり、そしてｐが１である；
Ｅ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

他の好ましい化合物は、
Ｘが置換または非置換フェニル、置換または非置換ビフェニル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換低級アルキル、１個または２個(on or two)のフェニルで置換されているメチル置換、１個または２個(on or two)のフェニル(pheny)で置換されているエチル、またはシクロアルキルで置換されているメチルである、
Ｅ群の化合物である。

好ましいのは
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑが０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり
Ｚが−ＮＲγ−ＣＯ−ＮＲγ'−であり；ここで、Ｒγ'がＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、そしてＲγがＨ、低級アルキルであるか、またはＲγおよびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；またはＲγ'およびＸが、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；または
Ｚが−ＮＲτ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ_２−であり、ここで、ＲτがＨまたは低級アルキルであり、
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである；
式(Ｉ)の化合物(Ｆ群と命名)、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは
Ｙが存在しない；
Ｆ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素である；
Ｆ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｘが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルである；
Ｆ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_２およびＲ_３が水素である；
Ｆ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒγ'がＨまたは低級アルキルである、
Ｆ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

好ましいのは、
Ｒ_１が水素である；
Ｆ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

とりわけ好ましいのは、
ｍ＋ｎ＋ｐが０から７または好ましくは０から５または２から３である、
Ｆ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

さらに好ましいのは、
ｎが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｐが０または１である；
Ｆ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

とりわけ好ましいのは、
ｍ＋ｎ＋ｐが２または３であり、および
Ｘが置換または非置換低級アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、または置換または非置換シクロヘキシルである、
Ｆ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

上記の群の全てに記載の化合物において；
− 用語アルキルは、好ましくは低級アルキルを意味し、
− アリールは、好ましくはフェニルを意味し、／または
− Ｒ_８およびＲ_９が存在するとき、Ｒ_８またはＲ_９の少なくとも一方は水素である。

Ｒ_８またはＲ_９が種々の基について上記の通り非置換であるか、または所望により１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてよい、上記の式の全ての化合物、または、上記の群の何れかの化合物。

Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、種々の基について上記の通り非置換であるか、または所望により１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてよい、上記の式の全ての化合物、または、上記の群の何れかの化合物。

一つの態様において、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、スルホンアミド、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２−ＯＨ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキル、トリフルオロメチル(trifluroromethyl)、アルコキシ、アリール、トリフルオロメチル、アリールオキシ、ヘテロシクリル(例えば“アミド”型ヘテロシクリル)およびシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル基は、所望により互いに独立してカルボキシ、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよく、ここで、アリール基は、所望により互いに独立して、例えばハロゲン、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルキルから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。

さらなる態様において、置換基は、互いに独立して；ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨ−ＳＯ_２−フェニル、カルボキシ、(低級アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(低級アルキル)_２−ＮＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル(trifluroromethyl)、−ＳＯ_２−ＯＨ、−ＳＯ_２−フェニル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フェニル、トリフルオロメチルフェニル−Ｏ−、ヘテロシクリル(例えば“アミド”型ヘテロシクリル)およびシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル基は、所望により互いに独立してカルボキシ、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよく、ここで、フェニル基は、所望により互いに独立して、例えばハロゲン、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルキルから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。

本発明の特定の態様は：以下の具体的に例示の化合物、
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｎ−メチルベンズアミド
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｎ−メチルベンズアミド
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
５−(２−ヒドロキシ−４−フェネチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(３−メトキシフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(３−フルオロフェニル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(２−フルオロフェニル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ペンタフルオロフェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ｐ−トリルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(４−オクチルフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(２,５−ジメチルフェニル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(２,４−ジメチルフェニル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
酢酸４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−フェニルエステル
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(４−フェノキシフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ピリジン−４−イルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ピリジン−３−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ナフタレンエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−キノリン−３−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(４,６−ジアミノ−[１,３,５]トリアジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(２−アミノフェニル)−プロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−メチル−２−フェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(６−メトキシピリジン−２−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−[２−ヒドロキシ−４−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−メトキシ−２−フェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソ−２−フェニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−チアゾール−５−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−[１,２,４]トリアゾール−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−イミダゾール−１−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−メチル−チアゾール−５−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−プロピル−チアゾール−５−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−{２−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−イル]−エチル}−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−プロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−フェネチルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−[２−ヒドロキシ−４−(４−フェニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−[４−(３−アミノプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−１,１−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(２−ヒドロキシ−４−ピペリジン−３−イルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アセトアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−イソブチルアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
アダマンタン−１−カルボン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド

Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アセトアミド
４−フルオロ−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンズアミド
−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−プロピオンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−イソブチルアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
アダマンタン−１−カルボン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
５−[２−ヒドロキシ−４−((Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
６−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
６−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン
７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−アゼパン−２−オン
(Ｒ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
(Ｓ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
(Ｒ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
１−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−３−オン
１−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン−２−オン
７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン

(Ｓ)−７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト[１,８−ｃｄ]アゼピン−１−オン
５−{４−[２−(１−アセチルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
Ｎ−{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−フタラミン酸
２−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロピオンアミド
５−{４−[３−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−３−オキソプロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Ｎ'−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニル}−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ブチル−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−ペンチルプロピオンアミド
Ｎ−ヘキシル−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド

３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−(４−フェニルブチル)−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−(５−フェニルペンチル)−プロピオンアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−フェニルプロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−ｏ−トリル−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピル−プロピオンアミド
２−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−２−メチルプロピオン酸
２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル
２−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル
２−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−(４−フェノキシブチル)−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−[４−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド

３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−[４−(２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−[４−(３−メトキシフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(２,３−ジメトキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(２−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メトキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(２−アセチル−３−メトキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド２−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６,Ｎ,Ｎ−トリメチルベンズアミド
２−フルオロ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸

Ｎ−[４−(２−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(２−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
２−(４−{２−アセチルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
２−(４−{(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ^＊,２Ｒ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Ｎ−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド

ブタン−１−スルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
プロパン−２−スルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
オクタン−１−スルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
４−フルオロ−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
３,４−ジクロロ−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
３−(４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチルスルファモイル}−フェニル)−プロピオン酸
２−ヒドロキシ−５−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチルスルファモイル}−安息香酸
ナフタレン−１−スルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
２−ナフタレン−１−イル−エタンスルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミド
Ｃ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド

Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４)−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
Ｃ−(３−アミノフェニル)−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド
２−ヒドロキシ−５−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピルスルファモイル}−安息香酸
３−アミノ−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−３,５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
４−(１,１−ジメチルプロピル)−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド

Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,５−ビス−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
ビフェニル−４−スルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル−フェニル]−プロピル}−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−３−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,５−ビス−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
２,２−ジフェニルエタンスルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
Ｃ−(２−アミノフェニル)−Ｎ{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
ナフタレン−１−スルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
２−ナフタレン−１−イル−エタンスルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
２−フェニル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)−エタンスルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
２−オキソ−２Ｈ−クロメン(chomene)−６−スルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド

Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニルプロピル}−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(１−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
Ｎ−{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
Ｎ−{(Ｒ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミド
Ｎ−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{５−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ペンチル}−メタンスルホンアミド
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−((Ｓ)−１−ベンゼンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−((Ｒ)−１−ベンゼンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルアゼパン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−((Ｒ)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−((Ｒ)−２−ベンゼンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−{２−[２−(４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル]−エチル}−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−フェニルメタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１,１−ジオキソ−１,２−チアジナン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{(１Ｒ,２Ｓ)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アミドＮ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド

(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−ペンチルプロピオンアミド
(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−(４−フェニルブチル)−プロピオンアミド
Ｎ−{(Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル[({２−[４−(１,１−ジオキシド−４−オキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメート
１−シクロヘキシル−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
１−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−３−フェニル−ウレア
１−エチル−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
１−アダマンタン−１−イル−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
ベンゼンスルホニル−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
１−(２,４−ジメトキシベンジル)−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
１−(２−ヒドロキシエチル)−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−１,１−ビス−(２−メトキシエチル)−ウレア
モルホリン−４−カルボン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
４−(３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレイド)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−３−ピペリジン−４−イル−ウレア
１−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−３−フェニル−ウレア
１−シクロヘキシル−３−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ウレア
１−アダマンタン−１−イル−３−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン(thiaidiazolidin)−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ウレア
３−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド
５−(２−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−エタンスルホニルメチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(プロパン−２−スルホニルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−ベンゼンスルホニルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−メタンスルフィニルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−エタンスルフィニルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−[２−ヒドロキシ−４−(プロパン−２−スルフィニルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−エチルスルファニルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンゼンスルホニルエチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(４−ベンゼンスルホニルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[３−(１,１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロプ−１−イニル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[３−(１,１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソペンチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−オキソペンチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンゾイルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンゾイルペンチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソ−２,３−ジフェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２,２−ジメチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−[２−ヒドロキシ−４−(１−オキソ−インダン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メトキシ−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(ヒドロキシルフェニルメチル)−ブチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(ヒドロキシフェニルメチル)−ペンチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−ヒドロキシインダン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−フェニル−プロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−[２−ヒドロキシ−４−(１−ヒドロキシエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシヘキシル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−ヒドロキシシクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(３−ヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(３,３'−ジヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
[３'−ヒドロキシ−４'−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ビフェニル−４−イル]−酢酸
５,５'−(３,３'−ジヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１,１',１'−テトラオキソ−１,１',２,２',５,５'−ジシアジアゾリジン−３,３'−オン
５−(４−フラン−３−イル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−チオフェン−３−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−ベンゾフラン−３−イル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(６−メトキシベンゾフラン−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピロール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ペンタン酸
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブタン−１−スルフィン酸

４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチロニトリル
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチル−ブチロニトリル
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−３,３−ジメチルブチロニトリル
[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−酢酸２−トリメチルシラニルエチルエステル
[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−酢酸
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン
５−(４−エチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−ヘキシル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−イソブチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(３,３−ジメチルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−シクロペンチルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−アミノベンジル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−アミノメチルベンジル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトニトリル
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸
Ｎ−エチル−２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトアミド
５−(２−ヒドロキシ−４−{２−[２−(４−メチルピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−ベンジル}−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(ピリジン−２−カルボニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンゾニトリル、
５−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン、

５−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン、
５−(２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン、
５−(２−ヒドロキシ−４,６−ジメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン、
５−(４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン、および
５−(３,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン、
またはその薬学的に許容される塩である。

置換基によって、本発明の化合物は、１種以上の不斉中心を有し得る。得られるジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体は、本発明に包含される。

式(Ｉ)の化合物は、以下に記載の合成スキームに従い製造できる；

スキーム１において、Ｒはアルキルであり得て、そしてＲ_１は上記で定義の通りである。

スキーム３において、Ｒは、上記で定義の通りＸであり得るか、または好ましくはアリール、ヘテロシクリル、アルキル、エステル化カルボキシである。

スキーム５において、Ｒ_９は、上記で定義の通りである。Ｒは、アリール置換基として可能である、上記の置換基のいずれかである。ＯＨは存在し得るか、または他の置換基で置換されている。

は、どのようにアリールが結合するかの例を示す。同じ方法が他のアリールまたはアルキル、またはヘテロシクリルにも使用できる。

スキーム８において、Ｒ上記で定義の通りＸであり得るか、または好ましくはアリール、ヘテロシクリル、またはアルキルである。
スキーム９において、Ｒ上記で定義の通りＸであり得るか、または好ましくはアリール、ヘテロシクリル、またはアルキルである。Ｒ'は、上記で定義のＲγ'であり得る。ＸはＯまたはＳである。

スキーム１０において、Ｒは、上記で定義の通りＸであり得るか、または好ましくはアリール、ヘテロシクリル、またはアルキルである。

スキーム１２において、Ｒは、上記で定義の通りＸであり得るか、または好ましくはアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−アルキルのような−Ｏ−Ｘである。

スキーム１３において、Ｒは、アリール置換基として可能である、上記の置換基のいずれかである。

Ｒ'は、用語“アシルアミノ”について上記で定義の通りであり得、好ましくはアリール、ヘテロシクリル、またはアルキルである。好ましくは使用するのはＮ−アセチルである。
記載の全てのスキームにおいて、Ｒ_１は上記と同じ定義を有する。

式(Ｉ)の化合物は、例えば、式

〔式中、Ｐｇは適当なＮ−保護基、例えば４−メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジルまたは２−トリメチルシリルエチルであり、そしてＲ_１８は水素である。〕
の化合物の環化から出発して、塩基、例えばトリエチルアミン(ＴＥＡ)またはＮ−メチル−モルホリン(ＮＭＭ)の存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド(ＤＭＦ)またはジクロロ(choro)メタン(ＤＣＭ)中、カップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)または１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣＩ)での処理により、式

〔式中、Ｐｇは、上記で定義の通りの意味を有する。〕
の化合物を得る。本反応は、添加剤、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)の存在下で行い得る。

Ｒ_１８が水素である式(II)の化合物を、Ｒ_１８がアルキル基である式(II)の化合物から、当分野で既知の方法に従って得ることができ、例えばＲ_１８がメチルまたはエチルである式(II)の化合物を、水性塩基、例えばナトリウムまたは水酸化カリウムで、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、１,４−ジオキサン、メタノール(ＭｅＯＨ)またはエタノール(ＥｔＯＨ)中で処理して、Ｒ_１８が水素である式(II)の化合物を得てよく、またはＲ_１８がｔ−ブチルである式(II)の化合物を、酸、例えば塩酸(ＨＣｌ)またはトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で、有機溶媒、例えばＤＣＭまたは酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)中で処理して、Ｒ_１８が水素である式(II)の化合物を得てよい。

Ｒ_１８がアルキル基、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルなどである式(II)の化合物を、Ducry et al. in Helvetica Chimica Acta, 1999, 82, 2432により記載の文献法に準じて得てよい。

得られるＰｇがここで定義の意味を有する式(III)の化合物を、次いで、式

〔式中、Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基であり、そしてＲおよびＲ'は、水素または低級アルキルであるか、またはＲおよびＲ'は、一体となってアルキレンであり、ホウ素および酸素原子と一緒になって５または６員環を形成する。〕
のボロン酸誘導体と、銅触媒、例えば酢酸銅(II)および塩基、例えば炭酸セシウム(II)(Ｃｓ_２ＣＯ_３)またはＴＥＡの存在下、有機溶媒、例えばＴＨＦ、１,４−ジオキサンまたはＤＣＭ中でカップリングさせて、式

〔式中、Ｐｇ、Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基である。〕
の化合物を形成させる。あるいは、式(III)の化合物を、例えば、Chan et al. in Tet. Lett. 2003, 44, 3863により記載の通り、式(IV)のボロン酸誘導体に対応するボロキシン誘導体とカップリングさせてよい。

式(IV)の化合物は既知であるか、またはそれらが新規であるならば、それらは、当分野で既知の方法を使用して、または、ここで実施例に説明する通り、またはそれらの改変により製造できる。

あるいは、Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'、Ｒ_４'およびＲ_５'が、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５について定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'、Ｒ_４'およびＲ_５'が各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５に変換可能な基である式(Ｖ)の化合物を、Ｐｇがここで定義の意味を有する式(III)の化合物と、式

〔式中、Ｌｇは脱離基、例えばハライドまたはトリフルオロメタンスルホネート、好ましくはフルオライドまたはクロライドであり、そしてＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基である。〕
の化合物を、当分野で既知の条件を使用してまたはここに記載の方法もしくはそれらの改変を使用して反応させることにより得ることができ、例えば、式(III)の化合物を、最初に塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３、またはナトリウム、リチウムまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドで、不活性有機溶媒、例えばＴＨＦまたは１,４−ジオキサン中処理し、続いて、式(VI)の化合物と、室温(ＲＴ)から１１０℃の範囲の温度で反応させ得る。

式(VI)の化合物は既知であるか、またはそれらが新規であるならば、それらは、当分野で既知の方法を使用して、または、ここで実施例に説明する通り、またはそれらの改変により製造できる。

Ｐｇ、Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'が、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'が各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基である式(Ｖ)の化合物を、式

の化合物に、当分野で既知の方法に従った、例えば特にＰｇが４−メトキシベンジルまたは２,４−ジメトキシベンジル基であるとき、触媒、例えばパラジウム／炭素の存在下、極性有機溶媒、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃ中で水素を使用した、または、好ましくは添加剤、例えばｔ−ブチルジメチルシランまたはトリエチルシランの存在下酸、例えばＴＦＡで有機溶媒、例えばＤＣＭ中で処理することにより、または特にＰｇがトリメチルシリルエチル基であるとき、フルオライド試薬、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドを有機溶媒、例えばＴＨＦまたは１,４−ジオキサン中で使用したＮ−保護基の除去により変換できる。

加えて、Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'が、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'が各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基である式(Ｉ')の化合物を、式

〔式中、Ｒ_１８は、上記で定義の通りの意味を有する。〕
の化合物と、式
ＣｌＳ(Ｏ)_２ＮＨＲ_１９ (VIII)
〔式中、Ｒ_１９は水素またはアルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたは２−トリメチルシリル−エトキシカルボニルである。〕
のスルファモイルクロライド類似体を、塩基、例えばＴＥＡまたはＮＭＭの存在下、有機溶媒、例えばアセトニトリル(ＭｅＣＮ)、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で縮合して、式

〔式中、Ｒ_１８およびＲ_１９はここで定義の意味を有し、そしてＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基である。〕
の化合物を形成することにより、製造できる。

Ｒ_１９がアルコキシカルボニルである式(VIII)の化合物は、クロロスルホニルイソシアネートと適当なアルコールを、有機溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で反応させることにより、得ることができる。

式(VII)の化合物は、当分野で既知の方法を使用して、またはここに記載の方法もしくはそれらの改変に従い、例えば、還元的アミノ化の条件下、またはTohru Fukuyama et al. in Tet. Lett., 1997, 38(33), 5831により記載の方法に従い；または式

〔式中、Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基である。〕
のアミンと、式
Ｌｇ'−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ_１８ (XI)
〔式中、Ｌｇ'およびＲ_１８はここで定義の意味を有する。〕
のアセテートを、塩基、例えばＴＥＡまたはＮＭＭの存在下、不活性溶媒、例えばＴＨＦまたは１,４−ジオキサン中で反応させることにより製造できる。

式(Ｘ)のアミンは既知であるか、またはそれらが新規であるならば、それらは、当分野で既知の方法を使用して、または、ここで説明的実施例に記載する通り、またはそれらの改変により製造できる。

Ｒ_１８がここで定義の意味を有し、そしてＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'が、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'が各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基であり、そしてＲ_１９がアルコキシカルボニルである式(IX)の化合物を、Ｒ_１９が水素である式(IX)の化合物に、当分野で既知の方法に従い、または、ここに記載の方法またはその改変を使用して変換でき、例えば、Ｒ_１９がｔ−ブトキシカルボニルである式(IX)の化合物を、酸、例えばＴＦＡで、そのまままたは外因性有機溶媒、例えばＤＣＭ中で処理し、またはＲ_１９が２−トリメチルシリルエトキシカルボニルである式(IX)の化合物を、フルオライド試薬、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで、有機溶媒、例えばＴＨＦまたは１,４−ジオキサン中で処理して、Ｒ_１９が水素である式(IX)の化合物を得てよい。

Ｒ_１８がここで定義の意味を有し、そしてＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'が、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'が各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基であり、そしてＲ_１９が水素である式(IX)の化合物を、当分野で既知の方法および条件を使用して、またはここで実施例に説明するとおり、またはその改変により、環化して、式(Ｉ')の化合物を形成させ得る。

あるいは、Ｒ_１８がここで定義の意味を有し；Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'が、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'が各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基であり；そしてＲ_１９が水素である式(IX)の化合物を、最初に、式(Ｘ)のアミンとスルファミドを、水性溶液中および塩基、例えば重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ_３)の存在下、高温で、好ましくは溶液の沸点で縮合させて、式

〔式中、Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱについて定義の意味を有するか、またはＲ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＱ'は各々Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱに変換可能な基である〕
の化合物を得てよい。式(XII)の化合物を、次いで、式(XI)のアセテートとの塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中の反応により、Ｒ_１９が水素である式(IX)の化合物に変換し得る。

ここに記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシル、およびヒドロキシ基は、所望により、製造有機化学において一般的な慣用の保護基で保護されていてよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシル、およびヒドロキシル基は、穏やかな条件下で、分子フレームワークが破壊されることなく、または他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に変換できるものである。

保護基を導入する目的は、官能基を、望む化学変換を行うために使用する条件下で、望まない反応成分との反応から保護するためである。特定の反応についての保護基の必要性および選択は当業者には既知であり、保護すべき官能基(ヒドロキシル基、アミノ基など)、置換基が一部である分子の構造および安定性および反応条件による。

これらの条件に合う既知の保護基およびそれらの導入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York(1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc, New York(1999)に記載されている。

上記反応は、標準法に従い、希釈剤、好ましくは反応試薬に対して不活性であり、そのための溶媒であるような希釈剤、触媒、縮合剤または該他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温(好ましくは使用する溶媒の沸点または沸点近く)で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に明示する。

本発明は、任意の工程で得ることができる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行う、または出発物質を反応条件下でその場で形成させ、または反応要素を、その塩または光学的に純粋なアンチポードで使用し、本方法の全ての変法を含む。

本発明の化合物および中間体は、一般にそれ自体に既知の方法に従い、互いにまた変換できる。
本発明はまた全ての新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法にも関する。

出発物質および方法の選択によって、新規化合物は、可能性のある異性体またはそれらの混合物の一つの形、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、光学異性体(エナンチオマー、アンチポード)、ラセミ体、またはそれらの混合物としてであり得る。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の権限の範囲内である。

全ての得られる異性体混合物を、構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。

最終生成物または中間体の全ての得られるラセミ体を、既知の方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオ異性体塩の分離、および光学活性酸性または塩基性化合物の遊離により、光学アンチポードに分割できる。故に、カルボン酸中間体を、それらの光学アンチポードに、例えばＤ−またはＬ−(アルファ−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)−塩の分別結晶により分割できる。ラセミ体生成物をキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーによりまた分割できる。

最後に、本発明の化合物を、遊離形で、塩形成基が存在するならばその塩でまたはそのプロドラッグ誘導体のいずれかで得る。

特に、１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン部分のＮＨ−基を、薬学的に許容される塩基で塩に変換できる。塩を慣用法を使用して、有利にエーテル系またはアルコール系溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で形成できる。後者の溶液から、塩はエーテル、例えばジエチルエーテルで沈殿し得る。得られる塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩もまた得られた化合物の精製に使用できる。

塩基性基を有する本発明の化合物を、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、または有機カルボン酸、例えば(Ｃ_１−_４)アルカンカルボン酸(これは、例えば、非置換であるかまたはハロゲンで置換されている)、例えば酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシ−カルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、または有機スルホン酸、例えば(Ｃ_１−_４)アルキル−スルホン酸(例えばメタンスルホン酸)またはアリールスルホン酸(これらは、非置換であるか、(例えばハロゲンで)置換されている)と形成される。好ましいのは塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。

全ての本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後にいくつかの化学的または生理学的仮定を経てインビボで親化合物を遊離し、該化合物の誘導体、例えば、生理学的ｐＨに持ってくるとまたは酵素作用を介してプロドラッグは親化合物に変換される。プロドラッグ誘導体の例は、例えば、遊離カルボン酸のエステルおよびＳ−アシルおよびチオール、アルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルはここで定義の意味を有する。好ましいのは、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えば、当分野で慣用的に使用されるピバロイルオキシメチルエステルなどである。

遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩の形の化合物の密接な関係の観点から、本明細書で化合物を言及するとき、その状況下で可能であるか適当である限り、プロドラッグ誘導体および対応する塩もまた意図される。

それらの塩を含む本化合物は、水和物の形で、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでまた得ることができる。

上記の通り、本発明の化合物はＰＴＰａｓｅの阻害剤であり、故に、ＰＴＰａｓｅが仲介する状態の処置に用い得る。従って、式(Ｉ)の化合物は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、真性糖尿病、高血圧および大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、例えば、高脂血症および高トリグリセリド血症を含む２型糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫瘍および脂肪肉腫のような癌腫、異脂肪血症、およびインスリン抵抗性が示される他の障害の処置に用い得る。加えて、本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性および感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置に用い得る。

本発明は、さらに、治療的有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物を、単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣＰＴＰ活性が仲介する状態の処置のために、ヒトを含む哺乳動物に、経腸、例えば経口または直腸；経皮および非経腸投与するのに適する。このような状態は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、真性糖尿病、高血圧および大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、例えば、高脂血症および高トリグリセリド血症を含む２型糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫瘍および脂肪肉腫のような癌腫、異脂肪血症、およびインスリン抵抗性が示される他の障害を含む。加えて、本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性および感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置に用い得る。

故に、薬理学的に活性な本発明の化合物を、その有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適する賦形剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物の製造に用い得る。好ましいのは活性成分を：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)平滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならば
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。

該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。

経皮適用のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるために吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。

従って、本発明は、ＰＴＰａｓｅが仲介する状態、好ましくは、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、真性糖尿病、高血圧および大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、例えば、高脂血症および高トリグリセリド血症を含む２型糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫瘍および脂肪肉腫のような癌腫、異脂肪血症、およびインスリン抵抗性が示される他の障害の処置のための、上記医薬組成物を提供する。加えて、本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性および感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置に用い得る。

本医薬組成物は、治療的有効量の上記で定義の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、各々当分野で報告されている治療的有効量で含み得る。このような治療剤は：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および摸倣体；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；チアゾリドン誘導体、例えばグリタゾン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；グルコキナーゼアクティベーター；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹＲ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばＥｘｅｎｄｉｎ−４およびＧＬＰ−１摸倣体；ＰＰＡＲ(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)モジュレーター、例えば、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＮ−(２−ベンゾイルフェニル)−Ｌ−チロシン類似体、例えばＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンおよびＧＳＫ２３Ａ；ＳＣＤ−１(ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１)阻害剤；ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２)阻害剤；ＡＣＣ２(アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２)阻害剤；およびＡＧＥ(糖化最終産物)のブレーカー；
ｂ)抗脂質異常症剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；ＨＤＬ増加性化合物、例えばコレステロールエステル輸送タンパク質(ＣＥＴＰ)阻害剤、例えば、ＪＴＴ７０５；Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤、例えばフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム(ecopipam)、エフェドリン、およびシュードエフェドリン；コレステロール吸収モジュレーター、例えばＺＥＴＩＡ(登録商標)およびＫＴ６−９７１；およびカンナビノイド受容体アンタゴニスト、例えばリモナバン；そして
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばジテキレン(ditekiren)、ザンキレン(ザンキレン)、テルラキレン(terlakiren)、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばエプレレノン；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール(anastrazole)およびファドロゾール
を含む。

他の具体的抗糖尿病性化合物は、引用により本明細書に包含させるPatel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１〜７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に同じまたは異なる投与経路で、または同じ医薬製剤一緒のいずれかで投与してよい。

コード番号、一般名または商品名により同定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。これらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。

従って、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記の抗糖尿病剤または抗肥満剤から選択される、治療的有効量の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、医薬として使用するための上記医薬組成物に関する。

本発明は、さらに、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣＰＴＰ活性が仲介する状態の処置用医薬の製造のための、上記医薬組成物または組合せの使用に関する。このような状態は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、真性糖尿病、高血圧および大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、例えば、高脂血症および高トリグリセリド血症を含む２型糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫瘍および脂肪肉腫のような癌腫、異脂肪血症、およびインスリン抵抗性が示される他の障害を含む。加えて、本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性および感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置に用い得る。

故に、本発明はまた医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣＰＴＰ活性が仲介する状態の処置用医薬組成物の製造における式(Ｉ)の化合物の使用、および式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣＰＴＰ活性が仲介する状態に使用するための医薬組成物に関する。

本発明は、さらに、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣＰＴＰ活性が仲介する状態の処置方法を提供する。

約５０〜７０kgの哺乳動物のための単位投与量は、約１mg〜１０００mg、有利に約５mg〜５００mgの活性成分を含み得る。式(Ｉ)の化合物の治療的有効量は、温血動物動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個々の状態、投与形、および含まれる化合物による。

前記によって、本発明は、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される少なくとも１種の他の治療剤を含む、少なくとも１種の医薬組成物と組み合わせて使用すべき、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、例えば、ここで定義の方法のいずれかに使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットも提供する。本キットは、その投与のための指示を含み得る。

同様に、本発明は：(ｉ)本発明の医薬組成物；および(ii)抗糖尿病性、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、成分(ｉ)から(ii)の２個の別々の単位の形で含む、複数パーツのキットを提供する。

同様に、本発明は、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および、例えば上記の通り抗糖尿病性、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第二医薬物質を、例えば、同時にまたは連続して、共投与することを含む、上記で定義の方法を提供する。

好ましくは、本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物を、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣＰＴＰ活性の調節に応答する疾患の処置に使用する。

好ましくは、ＰＴＰａｓｅ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣＰＴＰ活性と関連する状態は、インスリン抵抗性、耐糖能障害、肥満、真性糖尿病、高血圧および大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、例えば、高脂血症および高トリグリセリド血症を含む２型糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫瘍および脂肪肉腫のような癌腫、異脂肪血症、およびインスリン抵抗性が示される他の障害から選択される。加えて、本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性および感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置に用い得る。

最後に、本発明は、式(Ｉ)の化合物を治療的有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、方法または使用を提供する。

最終的に、本発明は、ここに記載の医薬組成物の形で式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法または使用を提供する。

本明細書および特許請求の範囲を通して使用されている、用語“処置”は、関連分野の当業者に既知の処置の全ての種々の形式および形態を包含し、そして特に、予防的、治癒的、進行遅延的および軽減的処置を含む。

上記の特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用して、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。該化合物は、インビトロで溶液、例えば好ましくは水性溶液の形で、およびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば懸濁液または水性溶液として適用できる。インビトロでの用量は約１０^−３モル濃度から１０^−１０モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療的有効量は投与経路により、約１から５００mg／kg、好ましくは約５から１００mg／kgの範囲であり得る。

本発明の化合物の活性は、以下の方法でまたは当分野で十分に記載されている方法に従い、評価し得る(例えばPeters G. et al. J. Biol. Chem, 2000, 275, 18201-09)。

例えば、インビトロでのＰＴＰ−１Ｂ阻害活性は、以下の通り測定し得る：
種々の薬剤の存在下でのヒトＰＴＰ−１Ｂ(ｈＰＴＰ−１Ｂ)活性の評価を、９６ウェルマイクロタイタープレート形式を使用して、ホスホペプチド基質からの無機ホスフェート放出量を測定することにより決定する。本アッセイ(１００μL)を、５０mM トリス(ｐＨ７.５)、５０mM ＮａＣｌ、３mM ＤＴＴから成るアッセイ緩衝液中、環境温度で行う。本アッセイは、典型的に０.４％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下で行う。しかしながら、ある種の難溶性化合物では、１０％ほど高い濃度を使用する。典型的反応を、０.４pmoleのｈＰＴＰ−１Ｂ(アミノ酸１−４１１)を、アッセイ緩衝液、３nmoleの合成ホスホペプチド基質(ＧＮＧＤｐＹＭＰＭＳＰＫＳ)、および試験化合物を含むウェルに添加することにより開始する。１０分後、１８０μL マラカイトグリーン試薬(０.８８mM マラカイトグリーン、８.２mMモリブデン酸アンモニウム、水性１ＮＨＣｌ、および０.０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００)を添加して、反応を停止させる。酵素反応の産物である無機ホスフェートを、マラカイト試薬との複合体化により得られる緑色として１５分後に定量し、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)SpectraMAX Plus分光光度計を使用してＡ_６２０として決定する。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ(Sigma, D-8779)に溶解し、ＤＭＳＯで希釈する。活性を、未阻害ｈＰＴＰ−１Ｂ_{[１−４１１]}の活性から、酸不活性化ｈＰＴＰ−１Ｂ_{[１−４１１]}チューブでの活性を引くことにより得られる正味の吸光度変化として定義する。

ｈＰＴＰ−１Ｂ_{[１−４１１]}を、ヒト海馬ｃＤＮＡライブラリー(Clonetech)からＰＣＲによりクローン化し、ｐＥＴ１９−ｂベクター(Novagen)のＮｃｏ１制限部位に挿入する。大腸菌株ＢＬ２１(ＤＥ３)をこのクローンでトランスフォームし、２０％グリセロール中の貯蔵培養として、−８０℃で貯蔵する。酵素生成のために、貯蔵培養をＬｂ／Ａｍｐに接種し、３７℃で増殖させる。ＰＴＰ−１Ｂの発現を、培養がＯＤ_６００＝０.６に到達後に１mM ＩＰＴＧを導入することにより開始する。４時間後、細菌ペレットを遠心分離により回収する。細胞を７０mL溶解緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ、１００mM ＮａＣｌ、５mM ＤＴＴ、０.１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ｐＨ７.６)に再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートし、次いで超音波処理する(最大出力で４×１０秒バースト)。溶解物を１００,０００×ｇで６０分間遠心し、上清を緩衝液交換し、カチオン交換POROS 20SPカラム、続いてアニオン交換Source 30Q(Pharmacia)カラムで、直線状ＮａＣｌ勾配溶出を使用して精製する。酵素を溜め、１mg／mLに調節し、−８０℃に凍結する。

あるいは、種々の薬剤存在下でのヒトＰＴＰ−１Ｂ活性の評価を、既知競合基質の加水分解産物の測定により決定してよい。例えば、基質パラ−ニトロフェニルホスフェート(ｐＮＰＰ)の開裂は、黄色パラ−ニトロフェノール(ｐＮＰの放出をもたらし、これは、分光光度計を使用してリアルタイムでモニターできる。同様に、蛍光性基質６,８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスフェートアンモニウム塩(ＤｉＦＭＵＰ)の加水分解は、蛍光ＤｉＦＭＵの放出をもたらし、これは、蛍光リーダーで連続モードで容易に追跡できる(Anal. Biochem. 273, 41, 1999;Anal. Biochem. 338, 32, 2005)：

ｐＮＰＰアッセイ
化合物を、１nM 組み換えヒトＰＴＰ−１Ｂ_{[１−２９８]}またはＰＴＰ−１Ｂ_{[１−３２２]}と共に、緩衝液(５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.０、５０mM ＫＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、３mM ＤＴＴ、０.０５％ＮＰ−４０)中、５分間、室温でインキュベートした。反応をｐＮＰＰ(２mM最終濃度)の添加により開始させ、１２０分間、室温で進行させる。反応を５ＮＮａＯＨでクエンチする。４０５nmでの吸光度を、任意の標準的３８４ウェルプレートリーダーを使用して測定する。

ＤｉＦＭＵＰアッセイ
化合物を、１nM 組み換えヒトＰＴＰ−１Ｂ_{[１−２９８]}またはＰＴＰ−１Ｂ_{[１−３２２]}と、緩衝液(５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.０、５０mM ＫＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、３mM ＤＴＴ、０.０５％ＮＰ−４０(または０.００１％ＢＳＡ)中、５分間、室温でインキュベートする。反応をＤｉＦＭＵＰ(６μM最終濃度)の添加により開始させ、３５５nm励起および４６０nm発光波長の蛍光プレートリーダー上で動力学的に進行させる。１５分にわたる反応を使用して阻害を計算する。

ＰＴＰ−１Ｂ_{[１−２９８]}を、ｐＥＴ１９ｂベクター(Novagen)を使用して構築したプラスミドを含む大腸菌ＢＬ２１(ＤＥ３)に発現させる。細菌を、“オンデマンド”流加(Fed-batch)方法を使用して最小培地で増殖させる。典型的に、５.５リットルの発光を、流加モードで開始させ、一晩、３７℃で未処置で増殖させる。光学密度は２０−２４ＯＤ_６００で変化し、培養を３０℃で０.５mMの最終濃度のＩＰＴＧで誘発する。細菌細胞を８時間後に回収し、２００−３５０gm(湿重量)を得る。細胞をペレットとして凍結し、使用するまで−８０℃で貯蔵する。全工程を、記載がない限り４℃で行う。細胞(〜１５ｇ)を３７℃で短時間に融解し、１錠のComplete(無ＥＤＴＡ)プロテアーゼカクテル(Boehringer Mannheim)、１００μM ＰＭＳＦおよび１００μｇ／mL ＤＮａｓｅＩを含む５０mLの溶解緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０mM ＮａＣｌ、５mM ＤＴＴ、ｐＨ８.０含有)に再懸濁する。細胞をVirsonic 60(Virtus)を使用した超音波処理により溶解する(最大出力で４×１０秒)。ペレットを３５,０００×ｇで回収し、Polytronを使用して２５mLの溶解緩衝液に再懸濁し、前記の通り回収する。２個の上清を合わせ、３０分間、１００,０００×ｇで遠心する。可溶性溶解物を、この段階で−８０℃で貯蔵してよく、またはさらに精製するために使用してよい。１０kD ＭＷＣＯ膜を使用したダイアフィルトレーションを使用して、カチオン交換クロマトグラフィー前にタンパク質の緩衝液を交換し、ＮａＣｌを低下させる。ダイアフィルトレーション緩衝液は、５０mM ＭＥＳ、７５mM ＮａＣｌ、５mM ＤＴＴ、ｐＨ６.５を含んだ。次いで、可溶性上清を、カチオン交換緩衝液(５０mM ＭＥＳおよび７５mM ＮａＣｌ、ｐＨ６.５)で平衡化したPOROS 20 SP(１×１０cm)カラムに２０mL／分の速度で載せる。分析カラム(４.６×１００mm)を、流速を１０mL／分に下げた以外、同様の方法で流す。タンパク質を、直線状塩勾配(２５ＣＶで７５−５００mM ＮａＣｌ)を使用してカラムから溶出させる。ＰＴＰ−１Ｂ_{[１−２９８]}含有フラクションを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に従って同定し、貯蔵する。Sephacryl S-100 HR(Pharmacia)を使用して、最終精製を行う。カラム(２.６×３５cm)を５０mM ＨＥＰＥＳ、１００mM ＮａＣｌ、３mM ＤＴＴ、ｐＨ７.５で平衡化し、２mL／分の流速で流す。最終タンパク質を貯蔵し、ＭＷＣＯ１０,０００のUltrafree-15濃縮器(Millipore)を使用して、〜５mg／mLに濃縮する。濃縮したタンパク質を、使用するまで−８０℃で貯蔵する。

酵素の活性部位への競合的結合は、以下の通り測定し得る：
リガンド結合を、添加化合物(１−２mM)の存在下および非存在下で２５０μLの０.１５mM ＰＴＰ−１Ｂ_{[１−２９８]}のＨ−^１５ＮＨＳＱＣスペクトルを獲得することにより検出する。結合を、^１５Ｎ標識タンパク質への化合物添加による、二次元ＨＳＱＣスペクトルの^１５Ｎ−または^１Ｈ−アミドケミカルシフト変化により決定する。^１５Ｎスペクトル編集のため、タンパク質シグナルのみであり、リガンドからのシグナルリガンドは観察されない。故に、結合を、高化合物濃度で検出できる。既知活性部位結合剤で見られる変化と類似したケミカルシフト変化のパターンをもたらす化合物を、陽性と見なす。

全タンパク質を、ｐＥＴ１９ｂベクター(Novagen)を使用して構築したプラスミドを含む大腸菌ＢＬ２１(ＤＥ３)で発現させる。均質に^１５Ｎ標識したＰＴＰ−１Ｂ_{１−２９８}を、^１５Ｎ標識塩化アンモニウムを含む最小培地での細菌の増殖により産生する。全精製工程を４℃で行う。細胞(〜１５ｇ)を３７℃で短時間で融解し、１錠のComplete(無ＥＤＴＡ)プロテアーゼカクテル(Boehringer Mannheim)、１００μM ＰＭＳＦおよび１００μｇ／mL ＤＮａｓｅＩを含む５０mLの溶解緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０mM ＮａＣｌ、５mM ＤＴＴ、ｐＨ８.０含有)に再懸濁する。細胞を超音波処理により溶解する。ペレットを３５,０００×ｇで回収し、Polytronを使用して２５mLの溶解緩衝液に再懸濁し、前記の通り回収する。２個の上清を合わせ、３０分間、１００,０００×ｇで遠心する。１０kD ＭＷＣＯ膜を使用したダイアフィルトレーションを使用して、カチオン交換クロマトグラフィー前にタンパク質の緩衝液を交換し、そしてＮａＣｌを低下させる。ダイアフィルトレーション緩衝液は、５０mM ＭＥＳ、７５mM ＮａＣｌ、５mM ＤＴＴ、ｐＨ６.５を含んだ。次いで、可溶性上清を、カチオン交換緩衝液(５０mM ＭＥＳおよび７５mM ＮａＣｌ、ｐＨ６.５)で平衡化したPOROS 20 SP(１×１０cm)カラムに２０mL／分の速度で載せる。タンパク質を、直線状塩勾配(２５ＣＶで７５−５００mM ＮａＣｌ)を使用してカラムから溶出させる。ＰＴＰ−１Ｂ含有フラクションを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に従って同定し、貯蔵する。ＰＴＰ−１Ｂ_{１−２９８}を、POROS 20 HQカラム(１×１０cm)を使用したアニオン交換クロマトグラフィーにより更に精製する。カチオン交換クロマトグラフィーからのプールを濃縮し、緩衝液を、７５mM ＮａＣｌおよび５mM ＤＴＴ含有５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５に交換する。タンパク質をカラムに２０mL／分で載せ、直線状ＮａＣｌ勾配(２５ＣＶで７５−５００mM)を使用して、溶出する。最終精製をSephacryl S-100 HR(Pharmacia)を使用して行う(５０mM ＨＥＰＥＳ、１００mM ＮａＣｌ、３mM ＤＴＴ、ｐＨ７.５)。ＮＭＲサンプルは、ＮａＣｌ(５０mM)、ＤＬ−１、４−ジチオスレイトール−ｄ_１０(５mM)およびナトリウムアジド(０.０２％)を含む、１０％Ｄ_２Ｏ／９０％Ｈ_２Ｏビス−Ｔｒｉｓ−ｄ_１９緩衝液(５０mM、ｐＨ＝６.５)溶液中、均一に^１５Ｎ標識したＰＴＰ−１Ｂ_{１−２９８}(０.１５mM)および阻害剤(１−２mM)から成る。

^１Ｈ−^１５ＮＨＳＱＣＮＭＲスペクトルを２０℃で、Bruker DRX500またはDMX600 NMR分光計で記録する。全てのＮＭＲ実験において、パルス磁場場勾配を適用して、溶媒シグナルを抑制する。間接的に検出した寸法の求積を、States-TPPI法を使用して達成する。データを、Silicon Graphicsコンピューターで、Brukerソフトウェアを使用して処理し、NMRCompassソフトウエア(ＭＳＩ)を使用して解析する。

インビボでのグルコースおよびインスリン低下活性を下記の通り評価し得る：
１１週齢の成体雄Ｃ５７ＢＬｏｂ／ｏｂマウス(Jackson Lab, Bar Harbor, ME)を、逆光サイクル室(午後６：００から午前６：００点灯)で１ケージあたり６匹で飼育し、Purina齧歯類餌および水は自由に摂取させる。１日目、尾血液サンプルを午前８：００に採り、血漿グルコースレベルを測定する。動物を、無作為にコントロールおよび化合物群に割り振る。各群の平均血漿グルコース値を適合させる。次いで、動物に媒体(０.５％カルボキシメチル−セルロースと０.２％Ｔｗｅｅｎ−８０)または媒体中の化合物(３０mg／kg)を経口で与える。マウスに毎日合計３日間投与する。４日目に、基底血液サンプルを採る。血漿サンプルを、YSI2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer(Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH)を使用して、グルコース濃度を、およびＥＬＩＳＡアッセイを使用してインスリン濃度について分析する。

以下の実施例は、本発明を説明し、それに限定するものと見なしてはならない。以下の実施例化合物のＰＴＰ−１Ｂタンパク質に対するＩＣ_５０(親和性)は、約１５マイクロモル濃度から０.０００１マイクロモル濃度、または約１３.５マイクロモル濃度から０.０００２マイクロモル濃度、または約１マイクロモル濃度から０.０００２マイクロモル濃度に含まれる。

温度は摂氏度(℃)で示す。他に記載がない限り、全蒸発は減圧下、好ましくは約１５から１００mmＨｇ(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば微量分析、融点(ｍｐ)および分光特徴(例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)により確認する。一般に、使用する略語は、当分野で一般的なものである。

ＨＰＬＣ法
方法Ａ：４.６mm×５cm Ｃ−８逆相カラム、３μM 粒子径、４mL／分の流速、５０℃で、２分間にわたり１０−９０％ＭｅＣＮ／水(５mMギ酸アンモニウム)の勾配で実施(３μL注入)。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。
方法Ｂ：Inertsil ＯＤＳ−３４.６mm×５cm Ｃ−８逆相カラム、３μM 粒子径、４mL／分の流速、５０℃で２分間にわたり０−９０％ＭｅＣＮ／水(５mMギ酸アンモニウム)の勾配で実施(３μL注入)。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。
方法Ｃ：４.６mm×５cm Ｃ−８逆相カラム、３μM 粒子径、４mL／分の流速で、５０℃で、１.２分間にわたり、４０−９０％ＭｅＣＮ／水(５mMギ酸アンモニウム)の勾配で実施(３μL注入)。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。

実施例１：
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−ニトロベンゼン
５−ヨード−２−ニトロフェノール(２.６５ｇ、１０mmol)(J. Org. Chem. 1998, 63, 4199-4208)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、臭化ベンジル(１.７１ｇ、１０mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(２.０７ｇ、１５mmol)を添加し、混合物を６５℃で３０分間加熱する。次いで水(４００mL)を添加し、それをＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出する。次いで水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で抽出する。次いで合わせたＥｔＯＡｃ層を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニルアミン
２−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−ニトロベンゼン(２.３５ｇ、６.６２mmol)およびＦｅ(１.８５ｇ、３３.１mmol)の混合物に、ＡｃＯＨ(２４mL)およびＥｔＯＨ(１２mL)を添加し、それを１００℃で１.５時間還流する。次いで混合物を冷却し、セライトを通して濾過する。ＥｔＯＡｃ(３００mL)を添加し、次いでそれを飽和ＮａＨＣＯ_３(２×)、塩水(１×)で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させる。次いでそれを濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. (２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニルアミノ)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニルアミン(２.３５ｇ、７.２３mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７６ｇ、９.０４mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(５.０ｇ、３６.２mmol)を添加し、混合物を５０℃で４時間加熱する。２ＮＨＣｌ溶液(２００mL)を冷却しながら添加し、次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出する。次いで有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。次いで残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。

Ｄ. Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷冷したクロロスルホニルイソシアネート(０.７８８mL、８.９４mmol)の塩化メチレン(４０mL)溶液に、ｔ−ブタノール(０.８５５mL、８.９４mmol)を滴下する。次いで０℃で、(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニルアミノ)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.６２ｇ、５.９６mmol)およびトリエチルアミン(２.０８mL、１４.９mmol)の塩化メチレン(４０mL)を滴下する。３０分間撹拌後、塩化メチレン(３００mL)を添加し、有機層を２ＮＨＣｌ溶液で洗浄する。次いでそれをＮａＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオフホワイト色泡状物として得る。

Ｅ. ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[２−(ベンジルオキシ)−４−ヨードフェニル]−Ｎ−({(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)[２−(トリメチルシリル)エチル]アミノ}スルホニル)グリシネート
Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.４９ｇ、５.６mmol)のトルエン(２２４mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(２.２２ｇ、８.４７mmol)および２−トリメチルシラニルエタノール(９９２mg、８.３８mmol)を添加する。ＤＩＡＤ(１.６mL、８.１３mmol)を次いで１０分にわたり滴下する。混合物を５０分間撹拌し、次いでトルエンを減圧下除去する。１８時間後、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(５０mlを４回に分けて)で添加して沈殿を形成させる。固体を濾過し、濾液を次いで濃縮する。次いで残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色泡状物として得る。

Ｆ. Ｎ−[２−(ベンジルオキシ)−４−ヨードフェニル]−Ｎ−({[２−(トリメチルシリル)エチル]アミノ}スルホニル)グリシン
上記化合物(３.１１ｇ、４.３３mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＴＦＡ(１０ml)を添加する。混合物をＲＴで２時間撹拌し、揮発物を蒸発乾固する。残渣をトルエンに溶解し、再蒸発する。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を白色固体として得る、(Ｍ−Ｈ)⁻＝５６１。

Ｇ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
上記化合物(２.０５ｇ、３.６４mmol)のＴＨＦ(２０ml)の溶液に、ＥＤＣＩ(１.０５ｇ、４.０mmol)、続いてＨＯＢＴ(０.５４ｇ、４.０mmol)およびＴＥＡ(１.０１mL、７.２８mmol)を添加する。混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌ溶液に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得る。

Ｈ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１５mL)を、ＰＳ−イソシアネート樹脂(３.５ｇ)のＴＨＦ予液に添加する。混合物をＲＴで２時間撹拌する。樹脂を濾取し、濾液を５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５.０ｇ、９.１８mmol)のＴＨＦ溶液に添加する。反応を５０℃で１８時間撹拌する。混合物を冷却し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機層を１ＮＨＣｌ(５×５０mL)および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣を溶離剤としてＥｔＯＨ／水の１０−６０％勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝４４２。

実施例２
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド

Ａ. ３−ビニルベンゾイルクロライド
３−ビニル安息香酸(１.０ｇ、６.７５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２０mL)中の混合物に、塩化オキサリル(２.３５mL、３.４２ｇ、２６.９mmol)および１滴のＤＭＦを添加する。２時間後溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、再び濃縮して(４×)、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。

Ｂ. ３−ビニルベンズアミド
３−ビニルベンゾイルクロライドをアンモニアガスで飽和させて、急速に沈殿を得る。この混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水および塩水で抽出する。ＥｔＯＡｃを乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る：ｍｐ＝１２８−１３０℃；¹H NMR(CDCl₃) δ 7.86(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.57(d, 7.8 Hz, 1H), 7.41(t, 7.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J=17.4, 10.9 Hz, 1H), 6.05(br s, 1H), 5.83(d, J=17.9 Hz, 1H), 5.61(br s, 1H), 5.34(d, J=10.9 Hz, 1H)。

Ｃ. ３−{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ビニル}−ベンズアミド
３−ビニルベンズアミド(３２mg、０.２２mmol)、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(８０mg、０.１８mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(２０mg、０.０９mmol)およびトリエチルアミン(０.２５６mL、１.８４mmol)のＭｅＣＮ(２mL)中の混合物を、マイクロ波装置中、１２０℃で２５分間加熱する。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＣＮで洗浄する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｄ. ３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
３−{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ビニル}−ベンズアミドのエタノール(２mL)溶液に、２当量のＫＨＣＯ_３を添加する。混合物を５mL 水で希釈し、１気圧で５０mgの１０％Ｐｄ／Ｃで１８時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を凍結乾燥する。得られる固体をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を非晶性粉末として得る：ｍ／ｚ(Ｍ−１)＝３７４；¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.95(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.35(m, 4H), 6.75(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.70(m, 1H), 4.04(s, 2H), 2.86(m, 4H)。

実施例３から３４
以下の化合物を適当な出発物質を使用して、実施例２に略記した方法に準じて製造する。実施例３４、３１および２９について、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを使用し、ＴＭＳ−エチル脱保護をヘック反応後に行う。

実施例３５
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(６−メトキシピリジン−２−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(６−メトキシピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例８１、工程Ａ)(７５mg、０.１７mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、圧力容器中、２−ブロモ−６−メトキシピリジン(３２mg、０.１７mmol)、ＮＥｔ_３(０.０５mL、０.３４mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(８mg、０.０３４mmol)、および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(２０mg、０.０６８mmol)を添加する。容器を密閉し、１００℃で１８時間撹拌する。反応をＲＴに冷却し、セライトを通して濾過する。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、溶離剤として０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝５５２。

Ｂ. ５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(６−メトキシピリジン−２−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(６−メトキシピリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程ＣおよびＤに準じて製造する：ＬＣｒｔ１.１３(方法Ａ)；(Ｍ−１)⁻＝３６２.１。

実施例３６
５−[２−ヒドロキシ−４−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび３−ビニルピリジンを使用して、実施例２、工程Ｃに準じて製造する。

Ｂ. ５−[２−ヒドロキシ−４−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５２mg、０.１２３mmol)の塩化メチレン(２mL)の溶液に、０℃でＢＢｒ_３(０.２４７mL、塩化メチレン中１Ｍ、０.２４７mmol)をゆっくり添加し、混合物を３０分間撹拌する。混合物を１ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。黄色沈殿が水性層に形成され、濾過し、減圧下乾燥させて、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３３０；ＨＰＬＣ保持時間＝０.７７分(方法Ａ)。

実施例３７
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−メトキシ−２−フェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(１,２−ジブロモ−２−フェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
撹拌している５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−スチリル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例１２からの中間体)(１５０mg、０.３６mmol)のＣＣｌ_４(１.５mL)溶液に、Ｂｒ_２(１１５mg、０.７２mmol)の塩化メチレン(４mL)溶液を添加する。溶液をＲＴで１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解する。懸濁液を濾過し、固体塩化メチレンで洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得る：ｍｐ＝１７３−１７５℃。

Ｂ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−ブロモ−１−メトキシ−２−フェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
撹拌している５−[２−ベンジルオキシ−４−(１,２−ジブロモ−２−フェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２５mg、０.０４３mmol)のＭｅＯＨ／塩化メチレン(１：１、４mL)溶液に、ＮａＯＭｅ(０.１７mL、０.０８６mmol、ＴＨＦ中０.５Ｍ)を添加する。溶液をＲＴで２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体として得る。

Ｃ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(１−メトキシ−２−フェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−ブロモ−１−メトキシ−２−フェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例６２、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３６１。ＨＰＬＣ保持時間：１.１０分(方法Ａ)。

実施例３８
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソ−２−フェニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. １−フェニルプロパン−２−オン
撹拌している１−フェニル−２−プロパノール(２.１８ｇ、１６.０mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１００mL)溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(５０mL、塩化メチレン中１５wt％溶液)を０℃で添加する。０℃で１時間撹拌後、混合物をＲＴに温め、１.５時間撹拌する。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ_３(２００mL)を添加し、ＲＴで２０分間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、有機相を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得る：(Ｍ＋１)^＋＝１３５。

Ｂ. (Ｚ)−４−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−３−フェニル−ブト−３−エン−２−オン
３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド(８３、工程Ａ)(１.１６ｇ、４.５mmol)および１−フェニルプロパン−２−オン(０.７２６ｇ、５.４mmol)のトルエン(５０mL)中の混合物に、触媒量のピペリジン／氷酢酸を添加し、混合物をディーン−スターク装置を使用して３時間還流する。混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮する。粗物質を、溶離剤として１５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得る。

Ｃ. (Ｚ)−４−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェニル)−３−フェニル−ブト−３−エン−２−オン
(Ｚ)−４−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−３−フェニル−ブト−３−エン−２−オン(７６０mg、２.０３mmol)、５％白金／炭素(１１４mg)のＥｔＯＡｃ(１０mL)中の混合物を、１気圧で１８時間水素化する。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮する。残渣を溶離剤として塩化メチレン／ＭｅＯＨ(１００：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。

Ｄ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソ−２−フェニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
(Ｚ)−４−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェニル)−３−フェニル−ブト−３−エン−２−オンから出発して、１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン環を実施例８３、工程Ｈ−Ｌに準じて製造し、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３７３。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１３分(方法Ａ)。

実施例３９
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. １−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
ピラゾール(２.０ｇ、２９mmol)のＤＭＦ(２０mL)の溶液に、炭酸カリウム(１２.４ｇ、９０mmol)およびベンジルオキシメチルクロライド(４mL、３２.３mmol)を添加する。反応を４日間撹拌し、次いで水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を１ＮＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を明黄色油状物として得る：(Ｍ＋１)^＋＝１８９。

Ｂ. ２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール(４.６ｇ、２４mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム(１２mL、ヘキサン中２.５Ｍ、３０mmol)を滴下する。−７８℃で３０分間撹拌後、ＤＭＦ(１.０mL)を添加する。反応混合物を１時間かけてＲＴに温める。混合物を水性ＮＨ_４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それを次工程に直接使用する：(Ｍ＋１)^＋＝２１７。

Ｃ. １−ベンジルオキシメチル−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール
メチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイド(７.８５ｇ、２２.０mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液を０℃に冷却し、次いでＭｅＬｉ(１２.２mL、エーテル中１.６Ｍ)を滴下する。混合物を１時間撹拌し、次いで２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド(３.４ｇ、１５.７mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液を滴下する。反応をさらに１時間０℃で撹拌し、次いで１時間かけてＲＴに温める。混合物を水性ＮＨ_４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに分配し、有機層を濃縮する。クロマトグラフィー(１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、表題化合物を黄色油状物として得る：(Ｍ＋１)^＋＝２１５。

Ｄ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
１−ベンジルオキシメチル−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール(３８５mg、１.８０mmol)、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５００mg、０.９０mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(１３mg、０.０６mmol)、Ｐ(ｏ−トリル)_３(４３mg、０.１４mmol)およびトリエチルアミン(０.２１mL、１.５mmol)のＭｅＣＮ中の混合物を、マイクロ波装置中、１１０℃で３０分間加熱する。反応混合物を濃縮し、１５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用してクロマトグラフィーに付し、表題化合物を黄色油状物として得る：(Ｍ＋１)^＋＝６３１。

Ｅ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(３３０mg、０.５０mmol))およびＣｓＦ(４００mg、２.６mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を、６０℃で１８時間加熱する。混合物を水性ＮＨ_４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに分配し、有機層を濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する：(Ｍ＋１)^＋＝５３１。

Ｆ. ５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２４０mg、０.４０mmol)をメタノール(５mL)に溶解する。１０％Ｐｄ／Ｃを、４日の間隔で定期的に添加する(７×５０mg)。混合物をバルーン圧で、水素雰囲気下で撹拌する。触媒を、混合物をセライトを通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(逆相、０−２５％ＥｔＯＨ／水)に付して、表題化合物を灰色固体として得る：¹H NMR(CD₃OD) δ 7.46(s, 1H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.71(d, J=8.0 Hz, 1H)6.10(s, 1H)4.29(s, 2H), 2.89(m, 4H)；(Ｍ＋１)^＋＝３２３。

実施例４０
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ４−ヨードピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣｂｚＣｌ(９５％グレード、２.９mL、２０mmol)を、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール(２.９７ｇ、１５.３mmol)およびＥｔ_３Ｎ(３.２mL、２３mmol)のトルエン(３０mL)溶液に０℃で添加する。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水性ＮａＨＣＯ_３に分配する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、表題化合物を白色固体として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 8.20(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.50-7.31(m, 5H), 5.46(s, 2H)。

Ｂ. ４−ビニルピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−ヨードピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル(２.０３ｇ、６.２０mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(１２０mg、０.１３１mmol)、Ｐ(ｏ−トリル)_３(２８３mg、０.９２９mmol)およびトリブチルビニル錫(２.７１mL、９.２８mmol)のＣＨ_３ＣＮ(１５ml)中の混合物を、８０℃で３時間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、水性ＫＦと１５分間撹拌し、セライトを通して濾過する。濾液をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、表題化合物を明黄色固体として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 8.06(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.50-7.32(m, 5H), 6.51(dd, J=16.0, 12.0 Hz, 1H), 5.60(d, J=16.0 Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 5.26(d, J=12.0 Hz, 1H)。

Ｃ. ４−(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ビニル)−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を、４−ビニルピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例３９、工程Ｄに準じて製造する。脱保護されたピラゾール、５−{２−ベンジルオキシ−４−[２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンも単離される。

Ｄ. ５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、４−(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ビニル)−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例３９、工程ＥおよびＦに略記した一般法により製造する：¹H NMR(CD₃OD) δ 7.36(s, 2H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.69(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 2.79(s, 4H)；(Ｍ＋１)^＋＝３２３、(Ｍ−１)⁻＝３２１。

実施例４１
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ベンジルオキシ−４−[２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例４０、工程Ｃ)(１１４mg、０.２２４mmol)、ＭｅＩ(０.０５mL、０.８０mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(６０mg、０.４３mmol)のＣＨ_３ＣＮ(３mL)中の混合物を、ＲＴで２日間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水性ＮａＨＣＯ_３に分配する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。

Ｂ. ５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−{２−ベンジルオキシ−４−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例３９、工程ＥおよびＦに準じて製造する：(Ｍ＋１)^＋＝３３７、(Ｍ−１)⁻＝３３５；¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.46(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.23(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.70(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.39(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.68(m, 2H)。

実施例４２
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−チアゾール−５−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−ビニルチアゾール
メチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイド(１.８９ｇ、５.３０mmol)のＴＨＦ(２０mL)懸濁液に、０℃でメチルリチウム(３.０Ｍ、エーテル中１.６Ｍ)を添加し、黄色混合物を０℃で１時間撹拌する。A. Dondoni, G. Fantin, M. Fogagnolo, A. MediciおよびP. Pedrini, Synthesis, 1987, 998-1001に従い製造したチアゾール−５−カルボアルデヒド(５００mg、４.４２mmol)のＴＨＦ(５mL)を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌する。混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を明黄色油状物として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 5.31(d, J=12 Hz, 1H), 6.57(d, J=16 Hz, 1H), 6.84(dd, J=12, 16 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.65(s, 1H)。

Ｂ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−チアゾール−５−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
圧力容器に５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(８２８mg、１.５２mmol)、５−ビニルチアゾール(１８６mg、１.６８mmol)、トリエチルアミン(０.３２mL、２.２８mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(３７mg、０.１２mmol)のＣＨ_３ＣＮ(１.５mL)溶液を入れる。容器を脱気し、酢酸パラジウム(II)(６.８０mg、０.０３mmol)を添加する。容器を密閉し、８０℃で２０時間加熱する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝５２８。

Ｃ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−チアゾール−５−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、実施例３９、工程Ｅに準じて製造する：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４２８。

Ｄ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(２−チアゾール−５−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、実施例２、工程Ｄに準じて製造する：¹H NMR(DMSO)) δ 2.89(t, J=8 Hz, 2H), 3.17(t, J=8 Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 6.68(d, J=8 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 7.31(d, J=8 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 8.77(s, 1H)；(Ｍ−１)⁻＝３３８。

実施例４３
５−{４−[２−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２,４−ジメチル−５−ビニルチアゾール
表題化合物を、実施例４２、工程Ａに準じて２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−カルボアルデヒドを出発物質して使用して、製造する。

Ｂ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[２−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、マイクロ波条件(１１０℃で３０分間)を慣用の加熱の変わりに使用する以外、実施例４２、工程Ｂに準じて製造する；(Ｍ＋１)^＋＝５５６。

Ｃ. ５−{４−[２−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、実施例４２、工程ＣおよびＤに準じて製造する：¹H NMR(MeOD) δ 2.13(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.81(t, J=8 Hz, 2H), 3.00(t, J=8 Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 6.65(d, J=8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 7.31(d, J=8 Hz, 1H);(M+1)⁺=368。

実施例４４
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−[１,２,４]トリアゾール−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−２−１,２,４−トリアゾール−１−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
１−ビニル−１,２,４−トリアゾール(０.１００ｇ、１.０６mmol)、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(０.２３６ｇ、０.５３１mmol)、酢酸パラジウム(０.０２４ｇ、０.１０７mmol)、トリエチルアミン(０.２９５mL、２.０９mmol)のアセトニトリル中の混合物を、マイクロ波装置で１１０℃で３０分間加熱する。混合物をセライトで濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濃縮する。残渣を溶離剤として１０−６０％ＥｔＯＨ／水の勾配を使用してカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝４１０。

Ｂ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(２−１,２,４−トリアゾール−１−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−１,２,４−トリアゾール−１ｙｌ−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン化合物(０.１２０ｇ、０.２９２mmol)のＥｔＯＨおよび水の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０１２ｇ)で処理し、Ｈ_２雰囲気下、２.５時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮する。得られるオレンジ色油状物をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃに溶解し、再び濃縮して、表題化合物を明黄色固体として得る：¹H NMR(CD₃OD) δ 8.22(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.64(d, J=1.77 Hz, 1H), 6.57(dd, J=2.02, 8.08 Hz, 1H), 4.43(t, J=7.07 Hz, 2H), 4.28(s, 2H), 3.09(t, J=7.07 Hz, 2H)；(Ｍ−１)⁻＝３２２；ＨＰＬＣ保持時間＝０.８４分(方法Ａ)

実施例４５から４９
以下の化合物を適当な出発物質および実施例４４または４２に記載の一般方法を使用して製造する。

実施例５０
５−{４−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. (Ｅ)−Ｎ−(２−アミノフェニル)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリルアミド
表題化合物を、(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸(実施例１００、工程Ｂ)および１,２−ジアミノベンゼンから、実施例１３１、工程Ｃに準じて製造する。

Ｂ. ５−{４−[(Ｅ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
(Ｅ)−Ｎ−(２−アミノフェニル)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリルアミドの酢酸溶液を６０℃で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｃ. ５−{４−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−{４−[(Ｅ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３７１。ＨＰＬＣ保持時間：０.８０分。(方法Ａ)。

実施例５１
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−３−フェニルプロペニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１００mg、０.１８４mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液に、圧力容器中、アリルベンゼン(２２mg、０.１８４mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(３mg)およびトリエチルアミン(１８６mg、１.８４mmol)を添加し、混合物を１００℃で１０時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離剤として１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色泡状物として得る。

Ｂ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−３−フェニルプロペニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２mL)を、ＰＳ−イソシアネート樹脂(０.５ｇ)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。樹脂を濾取し、濾液を５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−３−フェニルプロペニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(８９mg、０.１６３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に添加する。反応を７５℃で１時間撹拌し、次いで混合物を冷却し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機層を２ＮＨＣｌ(３×)および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を明黄色泡状物として得る：(Ｍ−１)⁻＝４３３。

Ｃ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−３−フェニルプロペニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(７４mg、０.１７mmol)の６mLのＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ(４：２)溶液を、５０psiで１０％Ｐｄ／Ｃ(７０mg)で１８時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝３４５。

実施例５２
５−{４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−プロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび４−アリル−１,２−ジメトキシベンゼンから、実施例５１に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４０５。

実施例５３
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび(２−メチルアリル)−ベンゼンから、実施例５１に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３５９。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６５分(方法Ａ)。

実施例５４
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−３−オキソ−３−フェニルプロペニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
１−フェニルプロペノン(５８mg、０.４４mmol)、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２００mg、０.３７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(４mg)、トリエチルアミン(３７２mg、０.３６７mmol)、およびアセトニトリル(３mL)をマイクロ波バイアルに入れ、１２０℃で１５分間加熱する。混合物をセライトで濾過し、アセトニトリルで洗浄する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−３−オキソ−３−フェニルプロペニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−３−オキソ−３−フェニルプロペニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５１、工程Ｂに準じて製造する。

Ｃ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−３−オキソ−３−フェニルプロペニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例８３に準じて製造し、工程Ｌ：(Ｍ−１)⁻＝３６１；ＨＰＬＣ保持時間＝０.９２分。(方法Ａ)

実施例５５
５−(２−ヒドロキシ−４−フェネチルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. (３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノール(ＥＰ出願０９５１２１)(６.３ｇ、２５.７mmol)、ｔ−ブチルジメチルクロロ(dimethychroloｌ)シラン(５.８１ｇ、３８.６mmol)、イミダゾール(３.５ｇ、５１.４mmol)、およびジメチルアミノピリジン(２−３mg)のＤＭＦ(２０mL)溶液を１８時間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃに注ぎ、１回水および５回塩水で抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.73(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.21(m, 5H), 6.31(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.26(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 0.78(s, 9H), 0.00(s, 6H)。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−フェニルアミン
(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランのＥｔＯＡｃ(５０mL)溶液を、５％Ｐｔ／Ｃ(６３０mg)で１気圧で１８時間水素化する。触媒をセライトを通して濾取し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を油状物として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.26(m, 5H), 6.48(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.19(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 0.83(s, 9H), 0.00(s, 6H)；(Ｍ＋１)^＋＝３３０。

Ｃ. [２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−フェニルアミノ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−フェニルアミン、ｔ−ブチルブロモアセテート(３.８mL、２５.７mmol)、および炭酸カリウム(７.１ｇ、５１.４mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物を６０℃で１８時間加熱する。さらにｔ−ブチルブロモアセテート(１mL)を添加し、混合物を撹拌し、さらに５時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、１回水および４回塩水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物および脱シリル化生成物から成る油状物を得る。この物質、ｔ−ブチルジメチル(dimethy)クロロシラン(３.８７ｇ、２５.７mmol)、イミダゾール(２.３３ｇ、３４.２mmol)、およびジメチルアミノピリジン(３mg)のＤＭＦ(１５mL)溶液をＲＴで１８時間撹拌する。この溶液をＥｔＯＡｃに注ぎ、水(１×)および塩水(５×)で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.27(m, 5H), 6.26(m, 3H), 4.96(s, 2H), 4.45(br s, 1H), 3.91(s, 2H), 1.35(s, 9H), 0.84(s, 9H), 0.00(s, 6H)；(Ｍ＋１)^＋＝４４４。

Ｄ. Ｎ−{[２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−Ｎ−[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル]}酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
クロロスルホニルイソシアネート(３.８ｇ、２６.９mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１０mL)溶液に、０℃でｔ−ブタノール(２.０ｇ、２７mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１０mL)溶液を滴下する。溶液をＲＴで１５分間撹拌し、次いで[２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−フェニルアミノ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.９７ｇ、１８mmol)およびトリエチルアミン(３.９５ｇ、３０.６mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１０mL)溶液を滴下する。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留油状物を、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(８：２)を使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.99(m, 6H), 6.80(m, 2H), 5.03(s, 2H), 4.29(br s, 2H), 1.33(s, 18H), 0.82(s, 9H), 0.00(s, 6H)；(Ｍ−１)⁻＝６２１。

Ｅ. Ｎ−{[２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−[Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ'−トリメチルシリルエチル]スルファモイル}酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−トリメチルシリルエタノール(６.２５ｇ、５.２８mmol)およびトリフェニルホスフィン(５.５４ｇ、２１.１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、Ｎ−{[２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−Ｎ−[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル]}酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.２９ｇ、５.２８mmol)およびＤＩＡＤ(１.０７ｇ、５.２８mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液を滴下し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。さらに２−トリメチルシリルエタノール(３当量)およびＤＩＡＤを添加して、反応を完了させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(９：１)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、表題化合物を油状物として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.61(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43(m, 5H), 6.48(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.66(br s, 2H), 3.57(m, 2H), 1.54(s, 9H), 1.51(s, 9H), 0.99(s, 9H), 0.15(s, 6H)。

Ｆ. Ｎ−{[２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−Ｎ'−(２−トリメチルシリルエチルスルファモイル)}酢酸
Ｎ−{[２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−[Ｎ'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ'−トリメチルシリルエチル]スルファモイル}酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.２９ｇ、４.５５mmol)の５０mLのＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２(１：１)溶液をＲＴで３０分間撹拌する。溶液を濃縮し、次いで４回ＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、再濃縮する。この物質を１８時間ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１.０３ｇ、６.８３mmol)、イミダゾール(６２０mg、９.１０mmol)、およびジメチルアミノピリジン(２mg)のＤＭＦ(５mL)と撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃに注ぎ、１回水、５回塩水および２回１ＮＨＣｌで抽出して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝５６５。

Ｇ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Ｎ−{[２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−Ｎ'−(２−トリメチルシリルエチルスルファモイル)}酢酸(２.６３ｇ、４.６４mmol)およびカルボニルジイミダゾール(９４１mg、５.８０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を８５：１５から５０：５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用したIsco Companion 40gカラムでクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.31(m, 5H), 7.23(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.42(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.37(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.53(m, 2H), 1.01(m, 2H), 0.90(s, 9H), 0.10(s, 6H)。

Ｈ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１００mg、０.１８mmol)のＴＨＦ(４.５mL)溶液に、０.５mLの４ＮＨＣｌのジオキサン溶液を添加し、混合物をＲＴで５日間撹拌する。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水性相を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.29(m, 5H), 7.16(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.42(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.27(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 4.24(s, 2H), 3.52(m, 2H), 0.99(m. 2H), 0.00(s, 9H);(M+1)⁺=435。

Ｉ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−フェネチルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(９０mg、０.２１mmol)、フェネチルアルコール(３７.９mg、０.３１mmol)、ＤＩＡＤ(０.０６１２mL、０.３１mmol)、およびトリフェニルホスフィン(８１.５mg、０.３１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として８０：２０から６０：４０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するBiotage 40Ｓカラムでクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.30(m, 11H), 6.62(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.43(dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4.11(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.51(m, 2H), 3.03(t, J=7.1 Hz, 2H), 0.99(m, 2H), 0.00(s, 9H)。

Ｊ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−フェネチルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−フェネチルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(４７mg、０.０８７mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中０.５Ｍ、０.３５mL、０.１７５mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を１時間還流する。混合物をＲＴに冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を１ＮＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝４３７。

Ｋ. ５−(２−ヒドロキシ−４−フェネチルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−フェネチルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(３７.５mg、０.０８５mmol)のＥｔＯＨ(１mL)溶液に、０.５２３６Ｍ重炭酸カリウム(０.１６３mL、０.０８５mmol)を添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌する。この混合物を４mLの水で希釈し、１０％パラジウム／炭素(１９mg)を添加する。混合物を１気圧で１８時間水素化する。得られる混合物を最初にセライト、次いでフィルターディスクを通して濾過する。濾液を凍結乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製する。生成物を凍結乾燥して、表題化合物を固体として得る：ｍｐ＝６５−７０℃；¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.81(m, 4H), 7.23(m, 1H), 7.21(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.46(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.42(dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.14(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.01(t, J=6.8 Hz, 2H)；(Ｍ−１)⁻＝３４７。

実施例５６
５−[２−ヒドロキシ−４−(４−フェニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびブト−３−エニル−ベンゼンから、実施例５１に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３５９。

実施例５７
{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ａ. (３−ヨードプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(２８.５ｇ、１０８.６mmol)およびイミダゾール(７.３９ｇ、１０８.６mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(４００mL)溶液に、ＲＴで、ヨウ素(２８.９２ｇ、１１３.９５mmol)を少しずつ添加する。この溶液に(３−ヒドロキシプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８.６６ｇ、１０６.４９mmol)(Synthesis 1990, 366)のＣＨ_２Ｃｌ_２(７５mL)溶液を滴下し、混合物をＲＴで１４時間撹拌する。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗赤色油状物を得て、それをエーテルおよび飽和チオ硫酸ナトリウムに分配する。水性相をエーテルで抽出する。合わせた有機層を２００mLに減らし、次いでシリカのパッドを通して濾過し、エーテルで溶出する。溶媒の蒸発により、表題化合物を得る。

Ｂ. (３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
亜鉛末(３.６ｇ、５５mmol)をフラスコに入れ、痕跡量の水を除去するための真空下加熱する。ＤＭＦ(３０mL)を次いで窒素雰囲気添加する。ジブロモエタン(約０.５mL)を添加し、混合物を沸騰するまで加熱する。反応を３０分にわたりＲＴに冷却し、クロロトリメチルシラン(約０.５mL)、３０分後１０mLのＤＭＦに溶解した(３−ヨードプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.０ｇ、１４mmol)を添加する。３０分後、ＴＬＣはヨウ化物が消費されていることを示し、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.６ｇ)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(０.５ｇ)を添加し、続いて２５mLのＤＭＦに溶解した５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５ｇ、９.２mmol)を滴下する。反応混合物を１４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を１ＭＨＣｌ、塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカの短プラグを通して濾過し、濃縮して、表題化合物を明黄色油状物として得る。

Ｃ. {３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３５ｇ、０.６０９mmol)の５mL ＴＨＦ溶液に、１.０mLのＴＨＦ中ＴＢＡＦの１.０Ｍ溶液を添加する。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。溶媒を減圧下で除去し、水性ＫＨＣＯ_３(１０mLの０.３Ｍ溶液)を添加する。水性相をフラスコを覆う不溶性物質からデカントする。物質を水(２×)およびＭＴＢＥ(２×)で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌを添加する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色油状物として得る。

Ｄ. {３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルカリウム塩
{３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２７ｇ、０.５６８mmol)の５mL エタノール／水(１：３)中の混合物に、０.７５mLの０.７５Ｍ水性ＫＨＣＯ_３溶液を添加する。得られる溶液を１気圧で０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで２４時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、濾液をエーテルで洗浄する。水性相を凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末として得る。¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.35-1.39(m, 9 H)1.57-1.67(m, J=7.39, 7.39, 7.39, 7.39 Hz, 2 H)2.39-2.47(m, 2 H)2.92(q, J=6.65 Hz, 2 H)4.02(s, 2 H)6.51(d, J=8.08 Hz, 1 H)6.61(s, 1 H)6.80(s, 1 H)7.22(d, J=7.83 Hz, 1 H)

実施例５８
５−[４−(３−アミノプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

ＨＣｌ／ジオキサン(５mL、４.０Ｍ)に、{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルカリウム塩(０.７ｇ、１.６５mmol)を添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、水を添加する。溶液をエーテルで洗浄し、水性相を凍結乾燥して、表題化合物の塩酸塩を黄色粉末として得る：(Ｍ−１)⁻＝２８４。¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.77-1.88(m, 2 H)2.58(t, J=7.71 Hz, 2 H)2.72-2.81(m, 2 H)4.40(s, 2 H)6.68(d, J=8.34 Hz, 1 H)6.81(s, 1 H)7.26(d, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例５９
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ａ. (２−ヨードエチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(４０ｇ、１５３mmol)およびイミダゾール(１０.４ｇ、１５３mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(３７５mL)溶液に、ＲＴで、ヨウ素(４０.８ｇ、１６０.６mmol)を少しずつ添加する。この溶液に(２−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４.２ｇ、１５０mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(７５mL)溶液を滴下し、混合物をＲＴで１４時間撹拌する。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗赤色油状物を得て、それをエーテルおよび飽和チオ硫酸ナトリウムに分配する。水性相をエーテルで抽出する。合わせた有機層を５００mLに減らし、次いでシリカのパッドを通して濾過し、ヘキサンで溶出する。溶媒の蒸発により、表題化合物を得る。

Ｂ. (２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
亜鉛末(３ｇ、４６mmol)をフラスコに入れ、痕跡量の水を除去するための真空下加熱する。ＤＭＦ(２５mL)を次いで窒素雰囲気添加する。ジブロモエタン(約０.２５mL)を添加し、混合物を沸騰するまで加熱する。反応を３０分にわたりＲＴに冷却し、クロロトリメチルシラン(約０.３mL)、３０分後１０mLのＤＭＦに溶解した(２−ヨードエチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.５ｇ、１６.５mmol)を添加する。３０分後、ＴＬＣはヨウ化物が消費されていることを示し、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.２０ｇ)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(０.３０ｇ)を添加し、続いて２５mLのＤＭＦに溶解した５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５ｇ、９.２mmol)を滴下する。反応混合物を１４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を１ＭＨＣｌ、塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカの短プラグを通して濾過し、濃縮して、表題化合物を明黄色油状物として得る。

{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例５７、工程ＣおよびＤに準じて製造する。

実施例６０
{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

表題化合物を、Ｂｏｃ−(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール[J. Org. Chem. 65, 5037(2000)]から、実施例５７に記載の工程を使用して製造する。

実施例６１
{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−１,１−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ａ. [１−(メトキシメチル−カルバモイル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸(８.０ｇ、３９mmol)およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(４.６ｇ、４７mmol)の塩化メチレン(８０mL)溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(５.２mL、４７mmol)、ＨＯＢＴ(６.４ｇ、４７mmol)およびＥＤＣＩ(９.１ｇ、４７mmol)を添加する。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで連続的に１０％クエン酸(２×)、飽和ＮａＨＣＯ_３(２×)および塩水で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. (１,１−ジメチル−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[１−(メトキシメチル−カルバモイル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６ｇ、７mmol)のエーテル(３０mL)溶液に、−７８℃でリチウムアルミニウムハイドライド(９.８mLのエーテル中１.０Ｍ)溶液を滴下する。混合物を０℃に温め、４０分間撹拌する。水性ＫＨＳＯ_４(２０mLの０.５Ｍ溶液)を添加し、混合物をエーテルで抽出する。有機溶液を連続的に１０％クエン酸(２×)、５％ＮａＨＣＯ_３(２×)および塩水で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｃ. (１,１−ジメチルアリル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイド(１.９ｇ、５mmol)のＴＨＦ(２５mL)懸濁液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ(５mmol、１１mLの０.５Ｍ溶液)を滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に再冷却する。これに、(１,１−ジメチル−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、５mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を滴下する。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで一晩ＲＴに温める。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｄ. ((Ｅ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−１,１−ジメチルアリル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１.４ｇ、３mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、(１,１−ジメチルアリル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５６０mg、３mmol)、トリエチルアミン(０.７mL、５mmol)およびｔｅｒｔ−ジ(μ−アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(２５mg)を添加する。混合物を８０℃で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｅ. {(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−１,１−ジメチルアリル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
((Ｅ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−１,１−ジメチルアリル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.２mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＣｓＦ(８３mg、０.５３mmol)を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として１０−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得る。

Ｆ. {３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−１,１−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−１,１−ジメチルアリル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０５mg、０.２mmol)のエタノール(５mL)溶液１０％Ｐｄ／Ｃで、１気圧で１８時間水素化する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。それを１当量のＫＨＣＯ_３の添加によりカリウム塩に変換する。1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.17(s, 6 H)1.34(s, 9 H)1.77-1.87(m, 2 H)2.35-2.44(m, 2 H)
4.20(s, 2 H)6.59(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H)6.65(d, J=1.77 Hz, 1 H)7.20(d, J=8.08 Hz, 1 H)
ＬＣＭＳ(方法Ａ)保持時間＝１.３２分、(Ｍ−Ｈ)⁻＝１４２

実施例６２
２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ａ. ２−ビニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイドから、実施例６１、工程Ｃに準じて製造する。

Ｂ. ２−((Ｅ)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ビニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１２０mg、０.２２mmol)のＭｅＣＮ(２mL)溶液に、２−ビニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１mg、０.２４２mmol)、トリエチルアミン(３３mg、０.３３mmol)、２,２'−ビス(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(２.６mg)およびＰｄ(ＯＡｃ)_２(１.０mg)を添加する。容器を窒素でフラッシュし、混合物を１００℃で４時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配し、有機相を水および塩水で洗浄しおよび硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(５から２５％)の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. ２−{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２−((Ｅ)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ビニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例６７、工程Ｃに準じて製造する。

Ｄ. ２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２mLのエタノール／水(１：１)溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで、１気圧で２時間水素化する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る：ＬＣｒｔ１.５２(方法Ａ)；(Ｍ−１)⁻＝４３８。

実施例６３
２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

表題化合物を、アゼパン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例６１の合成に記載の方法に準じて製造する。

実施例６４
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ａ. ３−ヨードメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＩ(０.５９３ｇ、３.９５mmol)のアセトン(２０mL)溶液に、３−ブロモメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、３.５９mmol)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱する。溶媒を何らかの不溶性物質からデカントし、減圧下で除去する。残渣を溶離剤としてＭＴＢＥを使用してシリカゲルのパッドを通して濾過して、表題化合物を油状物として得る。

Ｂ. ３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、３−ヨードメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｂで使用する方法に準じて製造する。

Ｃ. ３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＭＳ−エチル基を、実施例５７、工程Ｃに記載の方法に準じて除去して、表題化合物を得る。

Ｄ. ３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジル保護基を、実施例５７、工程Ｄに記載の方法に準じて除去して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝４２４。^１H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.10(br. s., 1 H)1.28(d, J=5.81 Hz, 1 H)1.39(br. s., 1 H)1.35(s, 9 H)1.58(br. s., 1 H)1.54(d, J=14.15 Hz, 2 H)1.68(br. s., 1 H)2.34(br. s., 1 H)2.33(d, J=1.77 Hz, 2 H)2.70-2.80(m, 1 H)3.75(br. s., 2 H)4.02(s, 2 H)6.49(br. s., 1 H)6.59(br. s., 1 H)7.24(d, J=7.83 Hz, 1 H)

実施例６５
５−(２−ヒドロキシ−４−ピペリジン−３−イルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４mg、０.０５２mmol)のエーテル(１.５mL)懸濁液に、ジオキサン中２mLのＨＣｌ(４Ｍ)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物の塩酸塩を得る：(Ｍ−１)⁻＝３２４。

実施例６６
{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ａ. ((１Ｒ^＊,２Ｒ^＊)−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキシルメタノール(０.９９ｇ、５.９７mmol)およびトリエチルアミン(０.９０７ｇ、８.９７mmol)の塩化メチレン(３０mL)溶液に、０−５℃で、Ｂｏｃ−無水物(１.３ｇ、５.９６mmol)を添加する。混合物をＲＴに温め、１８時間撹拌する。溶液を連続的に１ＮＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得る。

Ｂ. ((１Ｒ^＊,２Ｒ^＊)−２−ヨードメチルシクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(１.４９ｇ、５.６８mmol)およびイミダゾール(０.３８８ｇ、５.７mmol)の塩化メチレン(７５mL)溶液に、ヨウ素(１.５２ｇ、５.９９mmol)を添加する。混合物をＲＴで溶液が形成されるまで撹拌し、次いで((１Ｒ^＊,２Ｒ^＊)−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２８ｇ、５.９８mmol)を添加する。混合物をＲＴで１８時間撹拌後混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、重亜硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０から３０％)の勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. ((１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、((１Ｒ^＊,２Ｒ^＊)−２−ヨードメチルシクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから実施例５７、工程Ｂに使用した方法に準じて、製造する。

Ｄ. {(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＭＳ−エチル基を、実施例６１、工程Ｅに記載の方法に準じて除去して、表題化合物を得る。

Ｅ. {(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジル保護基を、実施例５７、工程Ｄに記載の方法に準じて除去して、表題化合物を白色固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝４３８；ＨＰＬＣ保持時間＝１.２０分、方法Ａ。

実施例６７
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド

Ａ. ５−[４−(２−アミノエチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンＴＦＡ塩
(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５ｇ、２.６７mmol)(実施例５９、工程Ｂから)の１０mLのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＴＦＡ(４.０mL)を添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで蒸発させ、トルエンと共沸して、表題化合物をオレンジ色泡状物として得る。

Ｂ. Ｎ−(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−ベンズアミド
５−[４−(２−アミノエチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンＴＦＡ塩(２３５mg、０.３５６mmol)の塩化メチレン(２mL)溶液に、トリエチルアミン(０.１mL)、次いでベンゾイルクロライド(５６mg、０.４mmol)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、１ＮＨＣｌを添加する。混合物をエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. Ｎ−{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
Ｎ−(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−ベンズアミド(０.１３ｇ、０.２３mmol)の３mL ＴＨＦ溶液に、０.７mLのＴＨＦ中ＴＢＡＦの０.５Ｍ溶液を添加する。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。混合物を１ＮＨＣｌ(２０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られる固体をエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を得る。

Ｄ. Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
表題化合物を、Ｎ−{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミドから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３７４。

実施例６８から７３
以下の化合物を適当な出発物質を使用して、実施例６７に準じて製造する。

実施例７４
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アセトアミド

Ａ. ５−[４−(３−アミノプロピル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニル
エチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンＴＦＡ塩
(３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.０ｇ、１０.４mmol)(実施例５７、工程Ｂから)の２０mLのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、トリフルオロ酢酸(５.０mL)を添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオレンジ色油状物として得る。

Ｂ. Ｎ−(３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピル)−アセトアミド
５−[４−(３−アミノプロピル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンＴＦＡ塩(１２４mg、０.２６mmol)の塩化メチレン(５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.１mg、０.７８１mmol)、次いでアセチルクロライド(２１mg、０.２６７mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、１ＮＨＣｌを添加する。混合物をエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. Ｎ−{３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−(３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピル)−アセトアミドから、実施例６１、工程Ｅに準じて製造する。

Ｄ. Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アセトアミドから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する。ＭＳ(Ｍ−１)−＝３２６；ＨＰＬＣ保持時間＝０.３８分。方法Ａ。

実施例７５から７９
以下の化合物を適当な出発物質を使用して、実施例７４に準じて製造する。

実施例８０
５−[２−ヒドロキシ−４−((Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. (Ｓ)−５−ヨードメチルピロリジン−２−オン
イミダゾール(１.４８ｇ、２１.８mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２０mL)溶液に、ＰＰｈ_３(４.５５ｇ、１７.４mmol)を添加する。溶液を０℃に冷却し、ヨウ素(４.４１ｇ、１７.４mmol)を２回で添加する。混合物をＲＴに温め、次いで(Ｓ)−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オンを添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する(３×)。有機層を２０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で洗浄する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ(０−１６％)の勾配で溶出する逆相シリカカートリッジで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２２６。

Ｂ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
亜鉛末(０.６９ｇ、１０.６６mmol)を丸底フラスコに入れ、痕跡量の水を除去するための真空下加熱する。冷却後、ＤＭＦ(３mL)、続いて１,２−ジブロモエタン(０.０６１mL、０.７０８mmol)を添加する。溶液を沸騰するまで加熱し、次いでＮ_２下冷却する。溶液に、ＴＭＳＣｌ(０.１３５mL、１.０６mmol)を添加する。(Ｓ)−５−ヨードメチルピロリジン−２−オン(０.４０ｇ、１.７８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を混合物に添加し、ＴＬＣで出発物質が存在しないことが示されるまで撹拌する。Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.０４３ｇ、０.０４７mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(０.１１ｇ、０.３６５mmol)を添加し、続いて５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(０.６４５ｇ、１.１８mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を滴下する。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いで４５℃に加熱し、１８時間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、水で希釈する。水添加後黄色沈殿が形成する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物を得る：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝５１６。

Ｃ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
ＰＳ−イソシアネート樹脂(０.５００ｇ)のＴＨＦ懸濁液に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、２.５mL)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。樹脂を濾取し、ＴＢＡＦ溶液に、撹拌している５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(０.６６０ｇ、１.２８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を添加する。混合物を５０℃で１８時間撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。(３×)。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ(１０−６０％)で溶出する逆相シリカカートリッジで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝４１４。

Ｄ. ５−[２−ヒドロキシ−４−((Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(０.０１７ｇ、０.０４１mmol)のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ(１：１、１０mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０１０ｇ)を添加する。混合物をＨ_２雰囲気下２時間ＲＴで撹拌する。触媒をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を留去して、表題化合物を得る：¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.16(d, J=8 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 6.36(d, J=5.81 Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 2.42(m, 2H), 2.07(t, J=6.57 Hz, 2H), 1.51(m, 3H)；ＨＰＬＣ保持時間＝０.５５分(方法Ａ)。(Ｍ−Ｈ)⁻＝３２６。

実施例８１
６−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン

Ａ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２.２４ｇ、４.１mmol)のアセトニトリル(４１mL)溶液に、圧力容器中、トリブチル(ビニル)錫(１.４３mL、４.９mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(７３mg、０.１６mmol)、およびトリ−ｏ−トリルホスフィンを添加する。容器を密閉し、混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応をＲＴに冷却し、次いで飽和ＫＦ(１０mL)と１５分間激しく撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、数回アセトニトリル洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得る：(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋＝４６２。

Ｂ. ３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンズアルデヒド
５−(２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１.９ｇ、４.３mmol)の１：１：１ＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ(６０mL)溶液に、１−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(５５１mg、４.７４mmol)およびＯｓＯ_４(２mLのｔ−ＢｕＯＨ中２.５wt％溶液、０.１７mmol)を添加する。反応を４時間ＲＴで撹拌し、次いで水(１５mL)で希釈し、ＮａＩＯ_４(４.５ｇ、２１.５mmol)およびＮａＨＣＯ_３(３.６ｇ、４３mmol)で処理する。混合物を１時間激しく撹拌し、次いでセライトを通して濾過する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄する。溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用してカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る：(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋＝４６４。

Ｃ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンズアルデヒド(１.６ｇ、３.６mmol)のベンゼン(２０mL)溶液に、圧力容器中、トリエチルシラン(６８８μL、４.３mmol)および(ＰＰｈ_３)_２Ｒｅ(Ｏ)_２Ｉ(６３mg、０.０７２mmol)を添加する。容器を密閉し、反応を６０℃で１８時間撹拌する。反応をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で除去する。粗トリエチルシリルエーテルを直ぐにＭｅＯＨ(２０mL)に溶解し、ＴＦＡ(約０.１５mL)で処理し、１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗アルコールを、溶離剤として０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を明灰色固体として得る：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４６６。

Ｄ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
０℃の、樹脂結合ＰＰｈ_３(８５０mg、２.５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１０mL)中のスラリーに、圧力容器中、イミダゾール(２００mg、２.８mmol)およびヨウ素(６５０mg、２.５mmol)を添加する。混合物を激しく０℃で３０分間撹拌する。混合物に、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５５０mg、１.２mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１０mL)溶液を滴下する。容器を密閉し、撹拌しながら、２時間４５℃に加熱する。反応をＲＴに冷却し、混合物をコットンプラグを通して濾過して、樹脂を除去する。有機溶液を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝５７６。

Ｅ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(６−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
圧力容器中、亜鉛粉末(４２９mg、６.６mmol)を真空下の加熱により乾燥させ、次いで冷却し、Ｎ_２下に置き、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(０.７５mL)のスラリーとする。スラリーに、１,２−ジブロモエタン(０.０４４mL、０.５１mmol)を添加し、混合物を沸騰するまで加熱する。混合物を冷却し、ＴＭＳＣｌ(６５mL、０.５１mmol)を添加し、続いて３０分間撹拌し、緑色溶液を得る。活性化亜鉛に、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(６００mg、１.１mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１mL)を３０分にわたり添加する。有機亜鉛溶液を濾過し、Ｎ_２で脱気し、次いでそれにＰｄ_２(ｄｂａ)_３(５０mg、０.０５５mmol)および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(６６mg、０.２２mmol)、続いて脱気２−ベンジルオキシ−６−ブロモピリジン(３５０mg、１.３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を添加する。容器を密閉し、反応を８０℃で１８時間撹拌する。反応をＲＴに冷却し、次いでセライトを通して濾過する。得られる溶液をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得る：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝６１６。

Ｆ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(６−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(６−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２１３mg、０.３５mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＣｓＦ(２６５mg、１.７５mmol)を添加する。反応を６０℃で２時間撹拌する。反応をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で除去する。表題化合物の粗セシウム塩をさらに精製せずに次工程に使用する：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝５１６。

Ｇ. ６−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(６−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンの粗セシウム塩(２３４mg、０.３６mmol)を５％ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏに溶解し、１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃで１時間水素化する。反応を濾過し、凍結乾燥して、粗残渣を得て、それを０−５０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ含有水の勾配を使用したＨＰＬＣで精製する。精製物質を化学量論のＫＯＨで処理し、凍結乾燥して、表題化合物のカリウム塩を黄褐色固体として得る：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３３６；¹H NMR(DMSO-d₆) δ 11.64(br s, 1H), 9.12(br s, 1H), 7.32(d, J=8.34 Hz, 2H), 6.75(s, 1H), 6.70(d, J=8.08, 1H), 6.14(d, J=9.10 Hz, 1H), 5.95(d, J=6.32 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.68(s, 2H)。

実施例８２
６−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン

６−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１Ｈ−ピリジン−２−オンのカリウム塩(実施例８１)(３６mg、０.１０mmol)をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ(９：１)に溶解し、ＰｔＯ_２(ｃａｔ)で５５psiのＨ_２で３６時間水素化する。反応を濾過し、凍結乾燥して、表題化合物のカリウム塩を白色固体として得る：ＬＣｒｔ０.６(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)⁻＝３３８。

実施例８３
７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−アゼパン−２−オン

Ａ. ３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド
撹拌している臭化ベンジル(６.９ｇ、４０.３mmol)および３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド(９.７ｇ、５８.０mmol)溶液に、炭酸カリウム(８.９ｇ、６４.４mmol)を添加する。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄する性炭酸カリウムおよび塩水、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る：(Ｍ＋１)^＋＝２５８。

Ｂ. (３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−メタノール
３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド(１０.３ｇ、０.０４０mol)をメタノール(１２０mL)に加熱しながら溶解し、次いで０℃に冷却する。この撹拌している溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１.５ｇ、０.４０mol)を５分にわたり少しずつ添加する。混合物をＲＴに温め、１８時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃを添加する。有機層を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、／硫酸マグネシウム、および濃縮して、表題化合物を黄色−褐色固体として得る：(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋＝２７７。

Ｃ. ２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン
撹拌している(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−メタノール(１１.０ｇ、０.０４２mol)の無水ＴＨＦ溶液に、トリエチルアミン(８.７ｇ、０.８６mol)を添加する。混合物を−２０℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロライド(５.８ｇ、０.０５１mol)を添加し、次いで−２０℃で４５分間撹拌する。この混合物に、リチウムブロマイド(３７.３ｇ、０.４３mol)の無水ＴＨＦ(４０mL)を４０分にわたり添加し、続いてＲＴで２時間撹拌する。懸濁液を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る。

Ｄ. ２−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−シクロヘキサノン
撹拌しているジイソプロピルアミン(０.４４mL、３.１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１.９４mL、３.１mmol)を滴下し、溶液を２０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却後、シクロヘキサノン(０.３２ml、３.１mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を滴下する。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン(１.０ｇ、３.１mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を滴下する。溶液をＲＴに温め、１８時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し、次いで塩水およびＭｇＳＯ_４で乾燥させる_。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として２０−３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る。NMR(CDCl₃):δ 7.79-7.77(d, J=8.33 Hz, 1H), 7.46-7.31(m, 5H), 6.93(d, J=1.51 Hz, 1H), 6.81-6.79(dd, J=1.52 Hz, 8.34 Hz, 1 H), 5.22(s, 2H), 3.20-3.16(m, 1H), 2.53-2.39(m, 2H), 2.33-2.25(m, 1H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.85-1.79(m, 1H),1.66-1.55(m, 2H), 1.35-1.25(m, 2H)。

Ｅ. ２−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−シクロヘキサノンオキシム
２−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−シクロヘキサノン(１.０ｇ、２.９５mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(４０７mg、５.９mmol)およびナトリウムアセテート(７２６mg、８.８５mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)／水(４mL)中の混合物をＲＴで１８時間撹拌する。得られる沈殿を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を黄色固体として得る：(Ｍ＋１)^＋＝３５５。

Ｆ. ７−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−アゼパン−２−オン
２−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−シクロヘキサノンオキシム(２５０mg、０.７０６mmol)のクロロホルム(５mL)溶液に、−５０℃で、ＰＣｌ_５(１４８mg、０.７１mmol)を添加する。混合物を−５０℃で２時間撹拌し、次いで水を添加する。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を連続的に５％ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を精製５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ＋１)^＋＝３５５。

Ｇ. ７−(４−アミノ−３−ベンジルオキシベンジル)−アゼパン−２−オン
７−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−アゼパン−２−オン(６００mg、１.７mmol)のＥｔＯＡｃ(２０mL)溶液に、塩化錫(II)二水和物を添加する。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を水および塩水で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る：(Ｍ＋１)^＋＝３２５。

Ｈ. [２−ベンジルオキシ−４−(７−オキソ−アゼパン−２−イルメチル)−フェニルアミノ]−酢酸メチルエステル
７−(４−アミノ−３−ベンジルオキシベンジル)−アゼパン−２−オン(６００mg、１.７mmol)および炭酸カリウム(３４５mg、２.５mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物に、メチルブロモアセテート(３８３mg、２.５mmol)を添加する。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。それを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を水(３×)、塩水(１×)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｉ. メチルＮ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−Ｎ−[２−ベンジルオキシ−４−アゼピン−１−イルメチル)−フェニル]−グリシネート
冷却したクロロスルホニルイソシアネート(３１５mg、２.２２mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(８mL)溶液に、ｔ−ブタノール(１６５mg、２.２２mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１mL)溶液を滴下する。溶液をＲＴで４５分間撹拌し、再冷却し、次いで[２−ベンジルオキシ−４−(７−オキソ−アゼパン−２−イルメチル)−フェニルアミノ]−酢酸メチルエステル(６００mg、１.４８mmol)およびトリエチルアミン(２５２mg、２.５２mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２mL)溶液を滴下する。混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで水で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留油状物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２(１：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｊ. メチルＮ−(スルファモイル)−Ｎ−[２−ベンジルオキシ−４−アゼピン−１−イルメチル)−フェニル]−グリシネート
メチルＮ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−Ｎ−[２−ベンジルオキシ−４−アゼピン−１−イルメチル)−フェニル]−グリシネート(２００mg、０.３５mmol)の３mL ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２(１：１)溶液をＲＴで２０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。塩化メチレンを残渣に添加し、溶液を連続的に飽和ＮａＨＣＯ_３、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る：(Ｍ＋１)^＋＝４７６。

Ｋ. ７−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−アゼパン−２−オン
メチルＮ−(スルファモイル)−Ｎ−[２−ベンジルオキシ−４−アゼピン−１−イルメチル)−フェニル]−グリシネート(１７０mg、０.３５mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(１.０Ｍ、０.５２mL)のＴＨＦ溶液を滴下する。混合物をＲＴで２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物のカリウム塩を薄黄色固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝４４２。これを直接次工程に使用する。

Ｌ. ７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−アゼパン−２−オン
７−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−アゼパン−２−オンカリウム塩の６mLのＥｔＯＨ／水(１：１)溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで、１気圧で２時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物を固体として得る：¹H NMR(DMSO-d6):δ 7.85-7.83(d, J=8.09 Hz, 1H), 7.42-7.41(d, J=2.02 Hz, 1H), 7.34-7.32(dd, J=1.77 Hz, 8.09 Hz, 1 H), 6.49-6.50(d, J=3.53 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.21-4.13(m, 2H), 3.33-3.20(m, 3H), 2.98-2.91(m, 1H), 2.72-2.67(m, 1H), 2.40-2.21(m, 3H), 2.08-1.75(m, 3H)。(Ｍ−１)⁻＝３５２。

実施例８４
(Ｒ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン

Ａ. (Ｓ)−３−ヨードメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
表題化合物を、(Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(J. Med. Chem. 42, 4351(1999))から、実施例６６、工程Ｂに準じて製造する。

Ｂ. (Ｒ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
表題化合物を、(Ｓ)−３−ヨードメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン実施例５７、工程Ｂに使用した方法に準じて、製造する。

Ｃ. (Ｒ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＴＭＳ−エチルおよびベンジル保護基を、(Ｒ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンから、実施例５７、工程ＣおよびＤに使用した方法に準じて除去して、表題化合物を固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝３８６。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７７分(方法Ａ)。

実施例８５
(Ｓ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン

Ａ. ２−ブロモメチル安息香酸エチルエステル
２−メチル安息香酸エチルエステル(１６.４ｇ、９９.８７mmol)のＣＣｌ_４(１００mL)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１７.８ｇ、１００mmol)および２,２'−アゾビスイソブチロニトリル(３.２８ｇ、１９.９７mmol)を添加する。得られる混合物を２時間加熱還流する。混合物をＲＴに冷却後、固体を濾取し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。

Ｂ. (２−エトキシカルボニルベンジル)−トリフェニルホスホスホニウムブロマイド
２−ブロモメチル安息香酸エチルエステル(２５ｇ、１０２.８mmol)およびトリフェニルホスフィン(３２.４ｇ、１２３.５mmol)のトルエン中の混合物を１時間還流する。溶液をＲＴに冷却し、濾過して、表題化合物を褐色固体として得る：(Ｍ＋１)^＋＝２４３、２４５。

Ｃ. (Ｒ)−４−[２−(２−エトキシカルボニルフェニル)−ビニル]−２,２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２−エトキシカルボニルベンジル)−トリフェニルホスホスホニウムブロマイド(９.０ｇ、１７.７７mmol)のトルエン(１００mL)懸濁液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中０.５Ｍ、４０mL)、続いて(Ｓ)−４−ホルミル−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.４ｇ、１４.８３mmol)を添加し、混合物を１時間還流する。冷却後からＲＴ、氷／水を添加し、溶液ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る：(Ｍ＋１)^＋＝３７６。

Ｄ. ２−((Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブト−１−エニル)−安息香酸エチルエステル
(Ｒ)−４−[２−(２−エトキシカルボニルフェニル)−ビニル]−２,２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.３ｇ、８.７９mmol)のメタノール(５０mL)溶液に、濃ＨＣｌ(４mL)を添加し、ＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＣｌで飽和された２ＮＮａＯＨを添加する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を一緒に合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得る：(Ｍ＋１)^＋＝２３６。

Ｅ. (Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
２−((Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブト−１−エニル)−安息香酸エチルエステル(１.８ｇ、７.６５mmol)の１：１トルエン／アセトニトリル(４mL)溶液に、ＤＢＵ(１mL、６.４５mmol)を添加し、ＲＴで１８時間撹拌する。白色沈殿を濾過して、表題化合物を得る：(Ｍ＋１)^＋＝１９０。

Ｆ. (Ｒ)−３−ヨードメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
表題化合物を、(Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オンから、実施例６６、工程Ｂに準じて製造する。

Ｇ. (Ｓ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
表題化合物を、(Ｒ)−３−ヨードメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オンおよび５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン実施例５７、工程Ｂに使用した方法に準じて、製造する。

Ｈ. (Ｓ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
(Ｓ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オンのＴＭＳ−エチル基を、実施例６１、工程Ｅに記載の方法に準じて除去して、表題化合物を得る。

Ｉ. (Ｓ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
(Ｓ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オンの塩化メチレン(２mL)溶液に、−１０℃で０.３mLのＢＢｒ_３を添加する。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、水でクエンチする。水性相を分離し、凍結乾燥して、表題化合物を得る：¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.61(br s, 1H), 8.30(d, J=5.56 Hz, 1H), 7.84(d, J=7.58 Hz, 1H), 7.52(t, J=7.07 Hz, 1H), 7.40(t, J=7.58 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.08 Hz, 1H), 6.71(m, 3H), 6.17(m, 1H), 4.30(s, 2H), 3.64(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.77(m, 1H)。

実施例８６
(Ｒ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン

表題化合物を、(Ｓ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オンから実施例４４、工程Ｂに使用した方法に準じて、製造する。逆相ＨＰＬＣによる精製により、生成物を白色固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝４００。

実施例８７
１−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−３−オン

Ａ. １−[１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イリデン]−ピロリジニウムブロマイド
１−(３,４−ジヒドロナフタレン−２−イル)−ピロリジン(Syn. Comm. 33, 2215(2003))(４５０mg、２.２６mmol)および２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン(実施例８３、工程Ｃ)(７３０mg、２.２６mmol)の２０mL ＣＨ_３ＣＮ溶液を、ＲＴで１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を赤色固体として得る。

Ｂ. １−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
１−[１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イリデン]−ピロリジニウムブロマイド(７００mg、１.５９mmol)の１０mL Ｈ_２Ｏ、１mL ＣＨＣｌ_３および２mL ＣＨ_３ＣＯＯＨの混合溶媒中の溶液を、ＲＴで３時間撹拌する。溶液をｄＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、有機層を水、塩水で良く洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる_。溶媒を減圧下で除去し、残渣を精製溶離剤として３３−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る。NMR(CDCl₃):7.70-7.68(d, J=8.34 Hz, 1H), 7.40-7.29(m, 5H), 7.23-7.15(m, 3H), 6.96-6.94(dd, J=6.31 Hz, 1 H), 6.57-6.55(m, 2H), 4.96(s, 2H), 3.75-3.72(t, J=6.07 Hz, 1H), 3.34-3.29(q, J=6.82 Hz, 1H), 3.19-3.14(q, J=5.30 Hz, 1H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.57-2.46(m, 3H)。(Ｍ−１)⁻＝３８６。

Ｃ. １−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンオキシム
１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン(６００mg、１.５５mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１６０mg、２.３２mmol)およびナトリウムアセテート(２５４mg、３.１０mmol)の６mL ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ(２：１)溶液を２時間加熱還流する。溶液をＲＴに冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる_。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２を用いフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る。(Ｍ＋１)^＋＝４０３。

Ｄ. １−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−３−オン
１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンオキシム(６００mg、１.４９mmol)の１０mL ＣＨＣｌ_３溶液を−５０℃に冷却する。ＰＣｌ_５(３１０mg、１.４９mmol)を、１０分にわたり温度を−３０℃以下に維持しながら少しずつ添加する。懸濁液をそれが溶液になるまで撹拌し、次いでＲＴに温め、２時間撹拌する。水を添加し、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を水、５％ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させる_。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として１４−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。¹H NMR(CDCl₃):7.85-7.83(d, J=8.59 Hz, 1H), 7.45-7.20(m, 8H), 7.09-7.07(d, J=7.58 Hz, 1H), 6.88-6.86(dd, J=1.52 Hz, 8.34 Hz, 2 H), 5.80-5.79(d, J=4.80 Hz, 1H), 5.22-5.14(q, J=12.12, 2H), 4.74-4.69(m, 1H), 3.37-3.32(q, J=5.56 Hz, 1H), 3.19-3.08(m, 2H), 3.04-2.97(m, 1H), 2.81-2.65(m, 2H)。(Ｍ−１)⁻＝４０１。

Ｅ. １−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−３−オン
表題化合物を、１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−３−オンから、実施例８３、工程Ｇ−Ｌに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４００。ＨＰＬＣ保持時間：０.８８分。(方法Ａ)。

実施例８８
１−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン−２−オン

Ａ. １−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−２−オン
表題化合物を実施例８７、工程Ｄで単離する。

Ｂ. １−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン−２−オン
表題化合物を、１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]アゼピン−２−オンから、実施例８３、工程Ｇ−Ｌに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４００。ＨＰＬＣ保持時間：０.８２分。(方法Ａ)。

実施例８９
７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン

Ａ. ブロモ−(２−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル
(２−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル(１４.５ｇ、５２.５mmol)、ＮＢＳ(１８.７ｇ、１０５mmol)およびＡＩＢＮ(１.７２ｇ、１０.５mmol)のＣＣｌ_４(３００mL)中の混合物を１０時間還流する。混合物をＲＴに冷却し、沈殿を濾過する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得る。

Ｂ. アジド−(２−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル
ＮａＮ_３(１０.６ｇ、１６３mmol)のＤＭＦ(１００mL)懸濁液に、ブロモ−(２−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル(１９.３ｇ、５４.４mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。塩水を添加し、混合物をエーテル(１０×１００mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｃ. アミノ−(２−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル
アジド−(２−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステルのＴＨＦ(１００mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(２８.５ｇ、１０９mmol)を少しずつ添加する。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで水(４mL)を添加し、加熱還流する。溶媒を減圧下で除去し、エーテル(５０mL)、続いて２ＮＨＣｌを酸性になるまで添加する。水性相を塩化メチレンで洗浄し、次いで濃縮し、ＮａＯＨ／氷でｐＨ１２まで塩基性化する。混合物を塩化メチレン(３×２００mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｄ. (２−ヨードベンゾイルアミノ)−(２−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル
２−ヨード安息香酸(６.４ｇ、２５.８mmol)のＴＨＦ(９０mL)溶液に、ＨＯＢｔ(３.５ｇ、２５.８mmol)を添加する。混合物をＲＴで１０分間撹拌後、ＥＤＣＩ(４.９３ｇ、２５.８mmol)、続いてトリエチルアミン(４.９mL、３４.４mmol)を添加する。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、次いでアミノ−(２−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル(５.０ｇ、１７.２mmol)を添加し、撹拌を１８時間続ける。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に添加する。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｅ. ７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−カルボン酸メチルエステル
(２−ヨードベンゾイルアミノ)−(２−ヨードフェニル)−酢酸メチルエステル(３.４ｇ、６.５３mmol)のＤＭＦ(３００mL)溶液に、アルゴン下ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)(２６９mg、０.３３mmol)およびＫＯＡｃ(１.２８ｇ、１３.０６mmol)を添加し、混合物を１１０℃で１８時間加熱する。さらにＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)を添加し、加熱を全出発物質が消費されるまで続ける。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−５０％ＭｅＯＨ／塩化メチレンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。

Ｆ. ７−ヒドロキシメチル−６,７−ジヒドロジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−カルボン酸メチルエステル(１２０mg、０.４５mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、０℃でＬｉＢＨ_４(２０mg、０.９mmol)を添加する。混合物をＲＴに温め、そこで１８時間撹拌する。さらにＬｉＢＨ_４を出発物質が消費されるまで添加する。溶媒を減圧下で除去し、水を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｇ. メタンスルホン酸７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−イルメチルエステル
７−ヒドロキシメチル−６,７−ジヒドロジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オンのピリジン(２mL)溶液に、０℃でＭｓＣｌを添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで氷／水でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｈ. ７−ヨードメチル−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
メタンスルホン酸７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−イルメチルエステルのアセトン(５mL)溶液に、ＮａＩを添加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃを添加する。溶液を連続的に重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。

Ｉ. ７−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
表題化合物を、７−ヨードメチル−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オンおよび５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン実施例５７、工程Ｂに使用した方法に準じて、製造する。

Ｊ. ７−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
表題化合物を、７−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オンから、実施例６１、工程Ｅに準じて製造する。

Ｋ. ７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
表題化合物を、７−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オンから、実施例４４、工程Ｂに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４４８。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０２分(方法Ａ)。

実施例９０
(Ｓ)−７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン

Ａ. Ｎ−[(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−１−(２−ヨードフェニル)−エチル]−２−ヨードベンズアミド
２−ヨード安息香酸(０.６６ｇ、２.６５mmol)のＴＨＦ(９０mL)溶液に、ＨＯＢｔ(０.７１ｇ、５.３mmol)を添加する。混合物をＲＴで１５分間撹拌後、ＥＤＣＩ(１.０ｇ、５.３mmol)、続いてトリエチルアミン(１.１mL)を添加する。混合物をＲＴで２０分間撹拌し、次いで(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−１−(２−ヨードフェニル)−エチルアミン(Org. Lett. 6, 513(2004))(１.０ｇ、２.６５mmol)を添加し、撹拌を１８時間続ける。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に添加する。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。

Ｂ. (Ｒ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−６,７−ジヒドロジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
Ｎ−[(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−１−(２−ヨードフェニル)−エチル]−２−ヨードベンズアミド(６０mg、０.１５９mmol)、ヒドロキノン(６mg、０.０５４mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(３３mg、０.１０mmol)の混合物に、均一な予撹拌したＰｄ(ＯＡｃ)_２(１mg、０.００４４mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(２mg、０.００６５mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を添加する。反応混合物を脱気し、Ｎ_２下１００℃で５時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、２ＮＨＣｌでクエンチし、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を１ＮＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を溶離剤として０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る：(Ｍ＋１)^＋＝３５４。

Ｃ. (Ｒ)−７−ヒドロキシメチル−６,７−ジヒドロジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
表題化合物を、(Ｒ)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−６,７−ジヒドロジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オンから、実施例６１、工程Ｅに準じて製造する。

Ｄ. (Ｓ)−７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
表題化合物を、(Ｒ)−７−ヒドロキシメチル−６,７−ジヒドロジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オンから、実施例８９、工程Ｇ−Ｋに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４４８。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９６分(方法Ａ)

実施例９１
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト[１,８−ｃｄ]アゼピン−１−オン

Ａ. ８−ホルミルナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
１,８−ナフトアルデヒジック酸(４.０ｇ、２０mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(２４mLのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２４mmol)、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。ヨードメタン(３.４１ｇ、２４mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を１ＮＨＣｌで中和する。混合物を塩水で洗浄し(３×)、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ニトロ−(３−オキソ−１Ｈ,３Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]イソクロメン−１−イル)−酢酸メチルエステル
８−ホルミルナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル(２.５ｇ、１１.６８mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、８滴のピペリジン、続いてニトロ酢酸メチルエステル(２.７８ｇ、２３.４mmol)を添加し、混合物をＲＴで２０時間撹拌する。酢酸エチル、続いて１ＮＨＣｌを添加する。得られる沈殿を濾過して、表題化合物を得る。

Ｃ. １−オキソ−１,２−ジヒドロナフト[１,８−ｃｄ]アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル
ニトロ−(３−オキソ−１Ｈ,３Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]イソクロメン−１−イル)−酢酸メチルエステル(１.０５ｇ、３.３３mmol)のＥｔＯＨ(１２mL)溶液に、酢酸(４mL)、続いてＦｅ(５６０mg、１０mmol)を添加し、混合物を１００℃で９０分間撹拌する。酢酸エチルを混合物に添加し、何らかの不溶性物質を濾過する。濾液を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｄ. １−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[１,８−ｃｄ]アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル
１−オキソ−１,２−ジヒドロナフト[１,８−ｃｄ]アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル(１２９mg、０.５mmol)のＥｔＯＡｃ(５mL)溶液を１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ(３５mg)で１８時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｅ. ３−ヒドロキシメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト[１,８−ｃｄ]アゼピン−１−オン
１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフト[１,８−ｃｄ]アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル(７０mg、０.２８mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ＬｉＢＨ_４(１８.３mg、０.８３mmol)、混合物をＲＴで１時間撹拌する。酢酸エチル、続いて氷および１ＮＨＣｌを添加する。混合物を塩水で洗浄し、次いで水、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

Ｆ. ３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト[１,８−ｃｄ]アゼピン−１−オン
表題化合物を、３−ヒドロキシメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト[１,８−ｃｄ]アゼピン−１−オンから、実施例８９、工程Ｇ−Ｋに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４３６。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９８分(方法Ａ)。

実施例９２
５−{４−[２−(１−アセチルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−２−ピペリジン−２−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
２−((Ｅ)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ビニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６２、工程Ｂ)(２４０mg、０.３５３mmol)のＴＦＡ／塩化メチレン(３：８)溶液をＲＴで７５分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ５−{４−[(Ｅ)−２−(１−アセチルピペリジン−２−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニル−エチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−２−ピペリジン−２−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１０１mg、０.１９２mmol)の塩化メチレン(４mL)溶液に、トリエチルアミン(０.１３４mL、０.９５６mmol)を添加する。溶液をＲＴで５分間撹拌し、次いでアセチルクロライド(０.０１６３mL、０.２３mmol)を添加し、撹拌を１８時間続ける。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。

Ｃ. ５−{４−[(Ｅ)−２−(１−アセチルピペリジン−２−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−{４−[(Ｅ)−２−(１−アセチルピペリジン−２−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニル−エチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例６１、工程Ｅに準じて製造する。

Ｄ. ５−{４−[２−(１−アセチルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−{４−[(Ｅ)−２−(１−アセチルピペリジン−２−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例６１、工程Ｆに準じて製造する：ＬＣ保持時間０.９９(方法Ａ)；(Ｍ−１)⁻＝３８０。

実施例９３
Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アセトアミド

Ａ. ５−[４−((１Ｓ^＊,２Ｒ^＊)−２−アミノシクロヘキシルメチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
((１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６６、工程Ｃ)(１５０mg、０.２３８mmol)の２mLのＴＦＡ／塩化メチレン(１：１)溶液をＲＴで１５分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. Ｎ−((１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
５−[４−((１Ｓ^＊,２Ｒ^＊)−２−アミノシクロヘキシルメチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンの塩化メチレン(５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(９３mg、０.７２mmol)、続いてアセチルクロライド(３６mg、０.４５８mmol)を添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤として２５−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
Ｎ−((１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−アセトアミド(７６mg、０.１３３mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＣｓＦ(８１mg、０.５３３mmol)を添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｄ. Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アセトアミドから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３８０；ＨＰＬＣ保持時間＝０.７３分、方法Ａ

実施例９４
Ｎ−{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−２,２,２−トリフルオロアセトアミド

Ａ. ５−[４−((Ｓ)−２−アミノ−３−フェニルプロピル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
((Ｓ)−１−ベンジル−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６０からの中間体)(５１０mg、０.７８mmol)の塩化メチレン(５mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL)を添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。この物質を直接次反応に使用する。

Ｂ. Ｎ−((Ｓ)−１−ベンジル−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
５−[４−((Ｓ)−２−アミノ−３−フェニルプロピル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(残留ＴＦＡ含有)の塩化メチレン(５mL)溶液に、０℃でトリエチルアミン(０.２mL)、続いてベンゾイルクロライド(０.１７mL)を添加し、混合物を２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびＮａＨＣＯ_３で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：３)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. Ｎ−{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
表題化合物を、Ｎ−((Ｓ)−１−ベンジル−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミドから、実施例３９、工程ＥおよびＦに準じて製造する。1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.8(s, 3 H)2.9(s, 1 H)4.0(s, 2 H)4.1(s, 1 H)6.6(s, 1 H)6.7(s, 1 H)7.2(s, 3 H)7.3(s, 3 H)9.0(s, 1 H)9.3(s, 1 H)、ＬＣＭＳ(方法０９)保持時間＝１.１８分。

実施例９５
Ｎ−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−フタラミン酸

Ａ. ２−((Ｅ)−４−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ブト−３−エニル)−イソインドール−１,３−ジオン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１００mg、０.１８４mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液に、圧力チューブ中、２−ブト−３−エニルイソインドール−１,３−ジオン(４１mg、０.２０２mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(３mg)およびトリエチルアミン(１８６mg、１.８４mmol)を添加し、次いで混合物を１００℃で１０時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る：(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋＝６３５。

Ｂ. ２−{(Ｅ)−４−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブト−３−エニル}−イソインドール−１,３−ジオン
テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.５mL)に、ＰＳ−イソシアネート樹脂(０.４ｇ)のＴＨＦ(１.５mL)懸濁液を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。樹脂を濾取し、濾液に、２−((Ｅ)−４−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ブト−３−エニル)−イソインドール−１,３−ジオン(９０mg、０.１４６mmol)のＴＨＦ(１mL)輸液を添加する。反応を６５℃で１時間およびＲＴで１８時間撹拌する。混合物を冷却し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機層を２ＮＨＣｌ(３×)および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝５１６。

Ｃ. Ｎ−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−フタラミン酸
２−{(Ｅ)−４−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブト−３−エニル}−イソインドール−１,３−ジオン(７０mg、０.１３５mmol)の６mLのＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ(４：２)溶液を５０psiで１０％Ｐｄ／Ｃ(７０mg)で１８時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留黄色泡状物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、表題化合物を固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝４４６。

実施例９６
２−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン

表題化合物を実施例９５の製造中に単離する。

実施例９７
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロピオンアミド

Ａ. (Ｅ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨード−フェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５４４mg、１mmol)、ｔ−ブチルアクリレート(１５４mg、１.２mmol)およびトリエチルアミン(１.０１ｇ、１０mmol)の５mLのアセトニトリル溶液に、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(１０mg)を添加する。混合物を１００℃で１８時間加熱する。ＲＴに冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として溶出する。

Ｂ. ３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｅ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４８５mg、０.８９mmol)および５％白金／炭素(５０mg)の混合物を水素雰囲気下５時間撹拌する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。

Ｃ. ３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４２０mg、０.７７mmol)の６mLのＴＦＡ／塩化メチレン(１：１)溶液をＲＴで２０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。塩化メチレンを添加し、除去して(４×)、表題化合物を油状物として得る：(Ｍ−１)⁻＝４８９。

Ｄ. ３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロピオンアミド
３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸(０.１０ｇ、０.２mmol)、ＥＤＣＩ(０.３８ｇ、０.２０mmol)およびＨＯＡｔ(０.０２７ｇ、０.２０mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン(０.１５ｇ、０.２mmol)を添加する。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水(３×)および飽和ＮａＣｌ(１×)で洗浄する。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。これを直接次工程に使用する。

Ｅ. ３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロピオンアミド
３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロピオンアミド(０.１１４ｇ、０.２mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦの０.５Ｍ溶液(０.８４mL)を添加する。混合物を１時間還流し、次いでＲＴに冷却する。混合物に、１ＮＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加する。有機相を１ＮＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。これを直接次工程に使用する。

Ｆ. ３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロピオンアミド
３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロピオンアミド(０.０６ｇ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０３ｇ)のＥｔＯＡｃ(２５mL)中の混合物を１気圧で１８時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残留ガムを分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を灰色固体として得る：¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.21(d, J=8.08 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.66(d, J=8.08 Hz, 1H), 4.71-4.64(m, 0.65H), 4.23(s, 2H), 4.10-4.02(m, 0.35H), 2.72(s, 2H), 2.73-2.54(m, 4H), 2.64(s, 1H), 1.07(d, J=6.57 Hz, 2.5H), 0.99(d, J=6.57 Hz, 3.5H)；(Ｍ−１)⁻＝３５４。

実施例９８
５−{４−[３−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−３−オキソプロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸およびテトラヒドロイソキノリンから、実施例９７、工程Ｄ、ＥおよびＦに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４１４。

実施例９９
Ｎ'−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニル}−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

表題化合物を、３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸およびｔ−ブチルカルバゼートから、実施例９７、工程Ｄ、ＥおよびＦに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４１３。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７４分(方法Ａ)。

実施例１００
Ｎ−ブチル−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド

Ａ. (Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２.０ｇ、４.４９mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(１００mg)およびアクリル酸ｔ−ブチルエステル(０.７８mL、５.８mmol)のアセトニトリル(１５mL)中の混合物に、圧力容器中、トリエチルアミン(３.１３、２２.５mmol)を添加し、混合物を１００℃で６時間撹拌する。溶液をセライトを通して濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得る。これを直接次工程に使用する。

Ｂ. (Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸
(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.２ｇ、５.１８mmol)のＴＨＦ(１４mL)／ＭｅＯＨ(７mL)溶液に、３.５mL(２０.７mmol)の６ＮＮａＯＨ溶液を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に添加する。混合物を１ＮＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を赤みがかった固体として得る：)：(Ｍ−１)⁻＝３８７。

Ｃ. (Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−ブチル−アクリルアミド
(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸(１０mg、０.２５mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、ＨＯＢｔ(６８mg、０.５mmol)を添加する。１０分後、ＥＤＣＩ(９６mg、０.５mmol)およびトリエチルアミン(０.１０４mL、０.７５mmol)を添加し、溶液を３０分間撹拌し、次いでａｎ−ブチルアミンの２mL ＴＨＦ溶液を添加し、混合物をＲＴで６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝４４２。

Ｄ. Ｎ−ブチル−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
表題化合物を、(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−ブチル−アクリルアミドから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３５４。ＨＰＬＣ保持時間：０.７６分。(方法Ａ)。

実施例１０１から１０７
以下の化合物を、(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸および適当なアミンを使用して、実施例１００、工程ＣおよびＤに準じて製造する。

実施例１０８
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピル−プロピオンアミド

Ａ. (Ｅ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２４０mg、０.４４mmol)、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド(６０mg、０.５３mmol)およびトリエチルアミン(４４５mg、０.４４mmol)のＭｅＣＮ(５mL)中の混合物に、圧力容器中、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(５mg)を添加し、混合物を１００℃で８時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(８５：１５)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得る。

Ｂ. (Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
表題化合物を、(Ｅ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドから、実施例９７、工程Ｅに準じて製造する。

Ｃ. ３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピル−プロピオンアミド
表題化合物を、(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドから、実施例９５、工程Ｃに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３４０。

実施例１０９
２−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−２−メチルプロピオン酸

Ａ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび４,４−ジメチル−２−ビニル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンを使用して、実施例１０８、工程Ａに準じて製造する。

Ｂ. ２−{(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリオイルアミノ}−２−メチルプロピオン酸
表題化合物を、５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例９７、工程Ｅに準じて製造する。

Ｃ. ２−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−２−メチルプロピオン酸
２−{(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリオイルアミノ}−２−メチルプロピオン酸(４０mg)のＥｔＯＡｃ(４mL)溶液を１気圧で２０mgの１０％Ｐｄ／Ｃで２４時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を黄色固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝３８４、ＨＰＬＣ保持時間＝０.７１分。(方法Ａ)。

実施例１１０
２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル

Ａ. ２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(J. Med. Chem. 46, 3437(2003))
メチル２,６−ジヒドロキシベンゾａｔｅ(１.０ｇ、５.９５mmol)および４−(Ｂｏｃ−アミノ)−１−ブタノール(１.１mL、５.９５mmol)の６０mL ＴＨＦ溶液に、ＰＰｈ_３(１.７ｇ、６.５mmol)およびＤＥＡＤ(２.９７mL、６.５mmol)を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(５：１から２：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色液体として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 11.42(s, 1H), 7.29(t, J=8.34 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.34 Hz, 1H), 6.37(d, J=8.34 Hz, 1H), 4.63(s, 1H), 3.99(t, J=6.06 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.22-3.17(m, 2H), 1.88-1.81(m, 2H), 1.74-1.67(m, 2H), 1.43(s, 9H)；(Ｍ−１)⁻＝３３８。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−安息香酸メチルエステル
２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(１.５ｇ、４.４mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、臭化ベンジル(０.５６mL、４.６mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(１.８ｇ、１３.０mmol)を添加する。懸濁液をＲＴで３時間撹拌し、次いで水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(５：１から１：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色液体として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.38-7.19(m, 6H), 6.57-6.51(dd, J=8.34, 12.63 Hz, 2H), 5.10(s, 1H), 4.60(s, 1H), 4.00(t, J=6.06 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.18-3.13(m, 2H), 1.81-1.75(m, 2H), 1.66-1.59(m, 2H), 1.43(s, 9H)。

Ｃ. ２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル
２−ベンジルオキシ−６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−安息香酸メチルエステル(１.６ｇ、３.７mmol)の３０mLの塩化メチレン／ＴＦＡ(２：１)溶液をＲＴで２０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を再塩化メチレンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色液体として得る：(Ｍ＋１)^＋＝３３０。

Ｄ. ２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル
表題化合物を(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステルを使用して、実施例１００、工程ＣおよびＤに準じて製造する：白色固体：ｍｐ＝８５−９０℃；¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.88(s, 1H), 7.79(t, J=5.31 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.08 Hz), 7.14(t, J=8.34 Hz, 1 H), 6.71(d, J=1.77 Hz), 6.63(dd, J=1.77, 8.09 Hz), 6.47(q, J=6.07 Hz, 2H), 4.23(s, 2H), 3.91(t, J=6.07 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.05(q, J=6.57 Hz, 2H), 2.71(t, J=7.07 Hz, 2H), 2.31(t, J=8.09 Hz, 2H), 1.59(m, 2H), 1.46(m, 2H)；(Ｍ−１)⁻＝５２０。

実施例１１１から１２２
以下の化合物を(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸および適当な４−フェノキシブチルアミン誘導体を使用して、実施例１１０に略記の一般法に従い製造する。実施例１１２について、実施例１１１のメチルエステルを、水素化前の加水分解により酸に変換する。

実施例１２３
２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド

Ａ. (４−ヨードブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰＰｈ_３−樹脂(１６.４ｇ、２１.１mmol)の塩化メチレン(１５０mL)の懸濁液に、０℃でヨウ素(５.４ｇ、２１.２mmol)およびイミダゾール(１.６６ｇ、２４.４mmol)を添加し、次いで撹拌を０℃で４５分間続ける。これに、(４−ヒドロキシブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、１０.６mmol)を添加し、懸濁液を２時間加熱還流する。懸濁液を濾過し、有機層を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を薄黄色液体として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 4.51(s, 1H), 3.21-3.17(t, J=6.82 Hz, 2H), 3.16-3.11(q, J=6.82 Hz, 2H), 1.88-1.81(m, 2H), 1.62-1.55(m, 2H), 1.43(s, 9H)。

Ｂ. ２,６−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
撹拌しているジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、３mL)およびＴＨＦ(２mL)溶液に、２,６−ジメトキシベンゾイルクロライド(２００.６mg、１mmol)のＴＨＦ(２mL)を滴下する。添加後、溶液をＲＴで１時間撹拌する。水を添加し、懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.26-7.22(t, J=8.34 Hz, 1H), 6.56-6.53(d, J=8.33 Hz, 2H), 3.79(s, 6H), 3.12(s, 3H), 2.82(s, 3H)。

Ｃ. ２,６−ジヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
２,６−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド(１００mg、０.４８mmol)の塩化メチレン(２.５mL)溶液に、ＢＢｒ_３(塩化メチレン中１.０Ｍ_、１.４mL)を滴下し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。水を添加し、懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る:¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.35(s, 2H), 6.93-6.89(t, J=8.34 Hz, 1H), 6.29-6.27(d, J=8.09 Hz, 2H), 2.89(s, 3H), 2.86(s, 3H)。

Ｄ. ４−(３−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌している２,６−ジヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド(１５０mg、０.８３mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、(４−ヨードブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４８mg、０.８３mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(３４４mg、２.５mmol)を添加する。懸濁液をＲＴで１８時間撹拌し、次いで臭化ベンジル(０.１０mL、０.８３mmol)を添加し、懸濁液をＲＴでさらに２時間撹拌する。懸濁液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(５：１から１：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色液体として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.38-7.25(m, 5H), 7.19-7.15(t, J=8.34 Hz, 1H), 6.57-6.55(d, J=8.34 Hz, 1H), 6.54-6.52(d, J=8.34 Hz, 1H), 5.11-5.09(d, J=6.57 Hz, 2H), 4.92(s, 1H), 4.01-3.98(t, J=6.07 Hz, 2H), 3.17-3.12(m, 2H), 3.11(s, 3H), 2.83(s, 3H), 1.81-1.74(m, 2H), 1.66-1.59(m, 2H), 1.43(s, 9H)。

Ｅ. ２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
表題化合物を、４−(３−ベンジルオキシ−２−ジメチルカルバモイルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１１０、工程Ｃに準じて製造する。

Ｆ. ２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
表題化合物を(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸および２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドを使用して、実施例１００、工程ＣおよびＤに準じて製造する：¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.78(s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.83-7.80(t, J=5.55 Hz, 1H), 7.22-7.20(d, J=8.08 Hz, 1H), 7.09-7.05(t, J=8.34 Hz, 1H), 6.73(d, J=1.76 Hz, 1H), 6.66-6.63(dd, J=1.77, 8.09 Hz, 1H), 6.46-6.44(d, J=8.08 Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 3.93-3.86(m, 2H), 3.08-3.02(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.73-2.69(t, J=6.32 Hz, 2H), 2.71(s, 3H), 2.33-2.29(t, J=8.34 Hz, 2H), 1.59-1.53(m, 2H), 1.48-1.42(m, 2H)；(Ｍ−１)⁻＝５３３。

実施例１２４から１２５
以下の化合物を(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸および適当な２−(４−アミノブトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド誘導体を使用して、実施例１２３、工程Ｆに準じて製造する。

実施例１２６
２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸

Ａ. ２,６−ジヒドロキシ安息香酸ベンジルエステル
２,６−ジヒドロキシ安息香酸(５００mg、３.２４mmol)のエタノール(８mL)溶液に、ＮａＯＨ(１３０mg、３.２４mmol)を添加する。混合物をＲＴで３時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去する。得られるナトリウム塩をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、次いで臭化ベンジル(０.３９mL、３.２４mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１０：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得る。

Ｂ. ２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸ベンジルエステル
表題化合物を、２,６−ジヒドロキシ安息香酸ベンジルエステルおよび４−(Ｂｏｃ−アミノ)−１−ブタノールから、実施例１１０、工程Ａに準じて製造する。

Ｃ. ２−ベンジルオキシ−６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−安息香酸ベンジルエステル
表題化合物を、２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸ベンジルエステルから、実施例１１０、工程Ｂに準じて製造する。

Ｄ. ２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシ安息香酸ベンジルエステル
表題化合物を、２−ベンジルオキシ−６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ)−安息香酸ベンジルエステルから、実施例１１０、工程Ｃに準じて製造する。

Ｅ. ２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸
表題化合物を、(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシ安息香酸ベンジルエステルを使用して、実施例１００、工程ＣおよびＤに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝５０６。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６４分。(方法Ａ)。

実施例１２７
Ｎ−[４−(２−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド

Ａ. １−(２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシフェニル)−エタノン
１−(２,６−ジヒドロキシフェニル)−エタノン(３０４mg、２mmol)および臭化ベンジル(０.２５５mL、２.１mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３(５５２mg、４mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１０：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. [４−(２−アセチル−３−ベンジルオキシフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシフェニル)−エタノン(１００mg、０.４１mmol)および(４−ヨードブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１２３、工程Ａ)(１５０mg、０.５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３(１１３mg、０.８２mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１０：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。

Ｃ. １−[２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシフェニル]−エタノン
表題化合物を、[４−(２−アセチル−３−ベンジルオキシフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１１０、工程Ｃに準じて製造する。

Ｄ. Ｎ−[４−(２−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
表題化合物を(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸および１−[２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシフェニル]−エタノンを使用して、実施例に準じて製造する１００、工程ＣおよびＤ：(Ｍ−１)⁻＝５０４。ＨＰＬＣ保持時間：１.０９分。(方法Ａ)。

実施例１２８
Ｎ−[４−(２−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド

Ａ. ２,６−ビス−ベンジルオキシ安息香酸ベンジルエステル
２,６−ジヒドロキシ安息香酸(１.５４ｇ、１０mmol)および臭化ベンジル(３.６３mL、３０.５mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３(４.８３ｇ、３０.５mmol)を添加し、混合物をＲＴで４８時間撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(８：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. (２,６−ビス−ベンジルオキシフェニル)−メタノール
２,６−ビス−ベンジルオキシ安息香酸ベンジルエステル(３.０ｇ、６.６mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、０℃で７.９２mLのＬｉＡｌＨ_４(ＴＨＦ中１.０Ｍ)溶液を滴下し、次いで混合物をＲＴで１８時間撹拌する。飽和硫酸ナトリウム溶液(１ml)を注意深く添加し、得られる沈殿を濾過する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得る。これを直接次反応に使用する。

Ｃ. ２,６−ビス−ベンジルオキシベンズアルデヒド
(２,６−ビス−ベンジルオキシフェニル)−メタノール(３.０ｇ)の塩化メチレン(４０mL)溶液に、デス−マーチン試薬(１.５当量、塩化メチレン中１５重量％)を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を赤みがかった液体として得る。

Ｄ. ２,６−ジヒドロキシベンズアルデヒド
２,６−ビス−ベンジルオキシベンズアルデヒド(１.９ｇ、６mmol)の塩化メチレン(１５mL)溶液に、ＢＢｒ_３(１８mL、１８mmol、塩化メチレン中１Ｍ)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。水を混合物に添加し、塩化メチレンを減圧下で除去する。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(５：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。

Ｅ. ２,６−ジヒドロキシベンゾニトリル
２,６−ジヒドロキシベンズアルデヒド(３００mg、２.１７mmol)およびヒドロキシルアミンスルフェート(７５８mg、６.５１mmol)の水(３０mL)溶液をＲＴで４５分間撹拌する。塩化メチレン(６０mL)、続いてＮａＨＣＯ_３(９１１mg、１０.８５mmol)を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を薄黄色固体として得る。

Ｆ. [４−(２−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２,６−ジヒドロキシベンゾニトリルおよび４−(Ｂｏｃ−アミノ)−１−ブタノールから、実施例１１０、工程Ａに準じて製造する。

Ｇ. [４−(３−ベンジルオキシ−２−シアノフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、[４−(２−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１１０、工程Ｂに準じて製造する。

Ｈ. ２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシベンゾニトリル
表題化合物を、[４−(３−ベンジルオキシ−２−シアノフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１１０、工程Ｃに準じて製造する。

Ｉ. Ｎ−[４−(２−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
表題化合物を(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸および２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシベンゾニトリルを使用して、実施例１００、工程ＣおよびＤに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４８７。ＨＰＬＣ保持時間：０.８２分。(方法Ａ)。

実施例１２９
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド

Ａ. １,３−ジメトキシ−２−メチルスルファニルベンゼン
１,３−ジメトキシベンゼン(１.９４mL、１５mmol)およびＴＭＥＤＡ(２.３５mL、１５.７５mmol)のエーテル(４０mL)溶液に、窒素雰囲気下、０℃でｎ−ＢｕＬｉ(９.８４mL、ヘキサン中１.６Ｍ、１５.７５mmol)を滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでジメチルジスルフィド(１.３３mL、１５mmol)を添加し、撹拌をＲＴで３０分間続ける。混合物を希硫酸に注ぎ、エーテル層を分離する。水性物をエーテルで抽出する。エーテル溶液を合わせ、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得る。

Ｂ. ２−メチルスルファニルベンゼン−１,３−ジオール
１,３−ジメトキシ−２−メチルスルファニルベンゼン(２.８ｇ、１５mmol)の塩化メチレン(４０mL)溶液に、ＢＢｒ_３(３０mL、３０mmol、塩化メチレン中１Ｍ)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。水を添加し、有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をピンク色固体として得る。

Ｃ. [４−(３−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、２−メチルスルファニルベンゼン−１,３−ジオールおよび４−(Ｂｏｃ−アミノ)−１−ブタノールから、実施例１１０、工程Ａに準じて製造する。

Ｄ. [４−(３−ベンジルオキシ−２−メチルスルファニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、[４−(３−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１１０、工程Ｂに準じて製造する。

Ｅ. [４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[４−(３−ベンジルオキシ−２−メチルスルファニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６００mg、１.４４mmol)の塩化メチレン(１５mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(３５５mg、１.４４mmol)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。水を添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得る。

Ｆ. ４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチルアミン
表題化合物を、[４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１１０、工程Ｃに準じて製造する。

Ｇ. Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
表題化合物を(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸および４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチルアミンを使用して、実施例１００、工程ＣおよびＤに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝５２４。ＨＰＬＣ保持時間：０.８９分。(方法Ａ)。

実施例１３０
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド

Ａ. [４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[４−(３−ベンジルオキシ−２−メチルスルファニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１２９、工程Ｄ)(６００mg、１.４４mmol)の塩化メチレン(１５mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(７４０mg、３.０mmol)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。水を添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得る。

Ｂ. ４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチルアミン
表題化合物を、[４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１１０、工程Ｃに準じて製造する。

Ｃ. [４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を(Ｅ)−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸および４−(３−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチルアミンを使用して、実施例に準じて製造する１００、工程ＣおよびＤ：(Ｍ−１)⁻＝５４０。ＨＰＬＣ保持時間：０.９２分。(方法Ａ)。

実施例１３１
２−(４−{２−アセチルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル

Ａ. (Ｅ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２００mg、０.４mmol)、２−アセチルアミノアクリル酸メチルエステル(１６.６mg、０.５４mmol)、トリエチルアミン(０.７５mL、５.４mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)_２(１５mg)のＭｅＣＮ(５mL)中の混合物を、圧力容器中、１００℃で１８時間加熱する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. (Ｅ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸
(Ｅ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル溶液に、３当量のＮａＯＨ(３Ｎ溶液)を添加する。４時間後、さらに３当量のＮａＯＨを添加し、撹拌を１８時間続ける。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１ＮＨＣｌで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。これを直接次工程に使用する。

Ｃ. ２−(４−{(Ｅ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリオイルアミノ}−ブトキシ)−６−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル
(Ｅ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリル酸(２６０mg、０.５８mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.１１mL、０.６４mmol)およびＨＡＴＵ(２４３mg、０.６４mmol)を添加する。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル(実施例１１０、工程Ｃ)(２８６mg、０.８７mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加し、撹拌を１８時間続ける。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｄ. ２−(４−{２−アセチルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
２−(４−{(Ｅ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−アクリオイルアミノ}−ブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(３００mg)の１６mLのＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ(１：１)溶液を１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ(７０mg)で４時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得る。これをそのカリウム塩に１当量のＫＨＣＯ_３の添加により変換する：(Ｍ−１)⁻＝５７７。ＨＰＬＣ保持時間：０.８６分。(方法Ａ)。

実施例１３２
２−(４−{(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル

Ａ. (Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヨードプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰＰｈ_３−樹脂(５ｇ、６.５mmol)の塩化メチレン(５０mL)懸濁液に、０℃でヨウ素(１.６５ｇ、６.５mmol)およびイミダゾール(０.４８５ｇ、７.１２mmol)を添加し、次いで撹拌を０℃で４５分間続ける。これに、(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８１ｇ、３.１mmol)を添加し、懸濁液を４５分間還流する。懸濁液を濾過し、有機層を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得る。

Ｂ. (Ｓ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
亜鉛粉末(６４５mg、９.９mmol)のＤＭＦ(１mL)懸濁液に、アルゴン下、クロロトリメチルシラン(８３mg、０.７６mmol)を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。これに、(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヨードプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１ｇ、２.９６mmol)のＤＭＦ(１.８mL)溶液を滴下し、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。さらに２.５mLのＤＭＦを添加し、何らかの不溶性物質を濾過する。濾液に、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(９００mg、１.６５mmol)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(１００mg、０.３３mmol)およびＰｄ_２(ｄｂａ)_３(７４mg、０.０８mmol)の混合物を添加し、混合物をＲＴで９０分間撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水(２×)および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１０％)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。

Ｃ. (Ｓ)−２−アミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７６０mg、１.１５mmol)の塩化メチレン(１０mL)溶液に、ＴＦＡ(３mL)を添加し、混合物をＲＴで４５分間撹拌する。溶液を８％ＮａＨＣＯ_３溶液(５０mL)に注意深く注ぎ、混合物を塩化メチレンで抽出する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直ぐに使用する。

Ｄ. (Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−２−アミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.２７mmol)およびトリエチルアミン(０.５７mL、０.４１mmol)の塩化メチレン(１０mL)溶液に、０℃でアセチルクロライド(０.２１mL、０.３mmol)を滴下し、次いで混合物をＲＴで２時間撹拌する。水および１ＮＨＣｌをｐＨ４まで添加し、混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得る。

Ｅ. (Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３７mg、０.２３mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＣｓＦ(１７５mg、１.１５mmol)を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｆ. (Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸
(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg)のＴＦＡ／塩化メチレン(１：１)溶液をＲＴで２０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｇ. ２−(４−{(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル
表題化合物を(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸および２−(４−アミノブトキシ)−６−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル(実施例１１０、工程Ｃ)を使用して、実施例１３１、工程Ｃに準じて製造する。

Ｈ. ２−(４−{(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
表題化合物を、２−(４−{(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステルから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝５７７。ＨＰＬＣ保持時間：０.９１分。(方法Ａ)

実施例１３３
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル

Ａ. (Ｅ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステル
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨード−フェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびメチルアクリレートから、実施例９７、工程Ａに準じて製造する。

Ｂ. ３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、(Ｅ)−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルから、実施例５１工程ＢおよびＣに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３１３。

実施例１３４
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチルプロピオン酸メチルエステル

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨード−フェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびメチルメタクリレートから、実施例１３３に準じて製造する。(Ｍ＋１)^＋＝３４３。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９９分(方法１４)。

実施例１３５
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびｔ−ブチルメタクリレートから、ＴＭＳ−エチル基をヘック反応後に除去する改変をして、実施例１３３に準じて製造する。

実施例１３６および実施例１３６ｂ
(１Ｒ^＊,２Ｒ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル

Ａ. ２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
５−(２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例８１、工程Ａ)(７５mg、０.１７mmol)の塩化メチレン溶液に、ロジウムアセテート二量体(ｃａｔ.)を添加する。エチルジアゾアセテート(０.０２４mL、０.１７mmol)の塩化メチレン(０.２mL)を４時間にわたりシリンジポンプを介して滴下する。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したシリカゲルで精製して、異性体混合物(ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ１：２)を無色油状物として得る：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝５４８。

Ｂ. ２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(７５mg、０.１４mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、１ＭＴＢＡＦのＴＨＦ(０.２１mL)溶液を添加し、溶液を６０℃で２時間撹拌する。反応をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る、それを次工程にさらに精製せずに使用する：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４４８。

Ｃ. ２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
表題化合物を実施例８１、工程Ｇに記載の方法に準じて製造する。異性体を逆相ＨＰＬＣで分離して、(１Ｒ^＊,２Ｒ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得る：(Ｍ−Ｈ)⁻＝３３９、ｒｔ０.８０分(ｃｉｓ)および０.８４分(ｔｒａｎｓ)；(ｃｉｓ)¹H NMR(MeOD) δ 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75(m, 1H), 6.71(dd, J=8, 2 Hz, 1H), 4.23(s, 2H), 3.83(m, 2H), 2.51(q, J=8 Hz, 1H), 2.0(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.24(m, 2H), 0.95(t, J=7.07 Hz, 3H)；(ｔｒａｎｓ)¹H NMR(MeOD) δ 7.23(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56(m, 1H), 6.52(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.06(q, J=8.0 Hz, 2H), 2.25(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.38(m, 1H), 1.20(m, 1H), 1.17(t, J=8.0 Hz, 3H)。

実施例１３７
Ｎ−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド

Ａ. (３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)メチルアミン
３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド(３.００ｇ、１１.６７３mmol)(実施例８３、工程Ａ)のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、メチルアミン(１１.７mLのＴＨＦ中２.０Ｍ)を滴下し、反応ＲＴで１０分間撹拌する。硫酸マグネシウムを添加し、得られるスラリーをＲＴで４時間撹拌する。反応を硫酸マグネシウムを除去するために濾過し、フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、真空下で濃縮して、褐色油状物を得る。油状物をヘキサンでトリチュレートして、シッフ塩基中間体[１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)メチリデン]−メチルアミンをオレンジ色固体として得る。固体をメタノール／ＴＨＦ(４：１、１００mL)に溶解し、氷／水浴で０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(４４０mg、１１.６７３mmol)を撹拌しながら少しずつ添加し、反応を０℃で２時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳは、〜５０％反応完了を示す。さらに水素化ホウ素ナトリウム(４４０mg、１１.６７mmol)を添加し、反応を一晩ＲＴに温める。褐色反応溶液を水(１００mL)に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３×７５mL)で抽出する。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得る。

Ｂ. Ｎ−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)メチルアミン(１.００ｇ、３.６７２mmol)およびトリエチルアミン(０.５６mL、４.０４mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２０mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(０.５１５mL、４.０４mmol)を滴下し、反応を１時間加熱還流する。冷却後からＲＴ、反応をＣＨ_２Ｃｌ_２(７５mL)で希釈する。溶液を１ＮＨＣｌで、飽和重炭酸ナトリウム洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、オレンジ色油状物を得る。油状物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得る：(Ｍ＋１)^＋＝４１３。

Ｃ. Ｎ−(４−アミノ−３−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(１.０９ｇ、２.６４３mmol)のＥｔＯＡｃ懸濁液に、酸化白金(６０mg)を添加する。反応をＨ_２雰囲気下に置き、ＲＴで５０分間撹拌する。さらに酸化白金(６０mg)を添加し、反応をＨ_２雰囲気下、ＲＴでさらに５０分間撹拌する。この間に、反応が緑がかった褐色スラリーから黒色スラリーに変わる。スラリーをセライトを通して濾過して触媒を除去し、フィルターケーキを数回ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液および洗液を合わせ、減圧下濃縮して、オレンジ色油状物を得る。ＬＣ／ＭＳは、出発物質と生成物の１：１混合物であることを示す。オレンジ色油状物をＥｔＯＡｃに再溶解し、酸化白金(１５０mg)でスラリーにし、Ｈ_２雰囲気下、室温で１.５時間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮して、表題化合物を得る：(Ｍ＋１)^＋＝３８３。

Ｄ. Ｎ−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物の合成を、Ｎ−(４−アミノ−３−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例８３、工程Ｈ−Ｌにおけるヘテロ環の構築について記載の一連の反応に準じて完了させる：¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52(s, 3 H)3.97(s, 2 H)4.07(s, 2 H)6.50(br. s., 1 H)6.70(br. s., 1 H)7.30(d, J=8.08 Hz, 1 H)7.66(d, J=7.83 Hz, 2 H)7.70(d, J=7.07 Hz, 1 H)7.83(s, 1 H)7.81(d, J=1.52 Hz, 2 H)

実施例１３８
Ｎ−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

表題化合物を、(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)メチルアミンおよびメタンスルホニルクロライドから、実施例１３７、工程Ｂ−Ｄに準じて製造する。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.64(s, 3 H)2.92(s, 3 H)4.05(s, 2 H)4.09(s, 2 H)6.67(br. s., 1 H)6.79(br. s., 1 H)7.37(d, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例１３９
Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド

Ａ. Ｎ−(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−Ｃ−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド
５−[４−(２−アミノエチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンＴＦＡ塩(実施例６７、工程Ａ)(０.４９ｇ、０.９６mmol)を５mLのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、トリエチルアミン(０.２７mL、１.９２mmol)を添加する。シクロヘキシルメチルスルホニルクロライド(０.１９ｇ、０.９６mmol)を次いで添加し、反応１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得る。油状物を精製をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、表題化合物を油状物として得る。

Ｂ. Ｎ−{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｃ−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド
Ｎ−(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−Ｃ−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド(０.１０６ｇ、０.１７mmol)をＴＨＦ(３mL)に溶解し、ＴＢＡＦ(０.０８９mg、０.０９９mLのＴＨＦ中１Ｎ、０.３４mmol)を添加する。混合物を３０分間還流し、次いで１ＮＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を１ＮＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。

Ｃ. Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｃ−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド(０.０８６ｇ、０.１６mmol)を少量のＥｔＯＨに溶解し、重炭酸カリウム(０.３０Ｎ、０.５３０mL)を添加し、反応を１０分間撹拌する。Ｐｄ／Ｃ(０.０７５ｇ)を添加し、混合物を水素下で４５分間撹拌する。反応混合物を窒素でフラッシュし、次いでセライトを通して濾過する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物のカリウム塩を得る：¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.05(d, J=2.78 Hz, 1 H)1.01(d, J=12.38 Hz, 1 H)1.12-1.24(m, 2 H)1.18(t, J=7.20 Hz, 1 H)1.62(td, J=10.04, 3.16 Hz, 3 H)1.73-1.85(m, 3 H)2.68(t, J=7.45 Hz, 2 H)2.82(d, J=6.06 Hz, 2 H)3.12(q, J=6.65 Hz, 2 H)4.42(s, 2 H)6.71(dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H)6.78(s, 1 H)7.07(t, J=5.68 Hz, 1 H)7.26(d, J=8.08 Hz, 1 H)9.84(br. s., 1 H)

実施例１４０から１５３
以下の化合物を５−[４−(２−アミノ(mino)エチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび適当なスルホニルクロライドから、実施例１３９に記載の一連の反応に準じて製造する。

実施例１５４から１８３
以下の化合物を５−[４−(３−アミノプロピル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例７４、工程Ａ)および適当なスルホニルクロライドから、実施例１３９に記載の一連の反応に準じて製造する。

実施例１８４
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニルプロピル}−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド

Ａ. Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
イソプロピルアミン(４.２ｇ、７０.６mmol)の塩化メチレン(５０mL)溶液に、０−５℃でベンゼンスルホニルクロライド(５.０ｇ、２８.３mmol)の塩化メチレン(１０mL)溶液を滴下する。混合物をＲＴで２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、１ＮＨＣｌを残渣に添加する。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。

Ｂ. Ｎ−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−プロピル]−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(４.８ｇ、２４.１mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液を、０℃で、ＮａＨ(６０％、１.０ｇ、２５mmol)のＤＭＦ(３０mL)懸濁液に滴下する。混合物を１５−２０分間、ＲＴで撹拌し、次いで(３−ブロモプロポキシ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを添加し、撹拌を２時間続ける。混合物を飽和ＮａＣｌ(１００mL)に注ぎ、ＭＴＢＥ(２×)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる_。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を明黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用する。

Ｃ. Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−プロピル]−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドのＴＨＦ(４０mL)溶液に、ＴＢＡＦ(２６mLのＴＨＦ中１.０Ｎ)を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌する。混合物を１ＮＨＣｌ(５０mL)／水(１００mL)に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、２相の混合物を得る。ヘキサンを添加し、デカントする(３×)。残った油状物を減圧下乾燥させて、表題化合物を得る。

Ｄ. Ｎ−(３−ヨードプロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
トリフェニルホスフィン(４.４ｇ、１６.６mmol)およびイミダゾール(１.２ｇ、１６.７mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(４０mL)溶液に、ＲＴで、ヨウ素(４.３ｇ、１７mmol)を少しずつ添加する。この溶液にＮ−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(４.２ｇ、１６.５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(８mL)を滴下し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得て、それをエーテルおよび飽和チオ硫酸ナトリウムに分配する。水性相をエーテルで抽出する。合わせた有機層を１０mLに減らし、次いでシリカのパッドを通して濾過し、ヘキサンで溶出する。溶媒の蒸発により、表題化合物を得る。

Ｅ. Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニルプロピル}−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびＮ−(３−ヨードプロピル)−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドから、実施例５７、工程Ｂ、ＣおよびＤに準じて製造する。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.95(d, J=6.82 Hz, 6 H)1.84(d, J=7.58 Hz, 2 H)2.46(d, J=7.83 Hz, 2 H)3.03-3.11(m, 2 H)3.95-4.01(m, 1 H)4.03(s, 2 H)6.54(s, 1 H)6.64(s, 1 H)7.27(d, J=7.83 Hz, 1 H)7.56-7.66(m, 3 H)7.74-7.80(m, 2 H)

実施例１８５
Ｎ−(１−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド

Ａ. １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸
１−アミノシクロプロパンカルボン酸(５.０ｇ、５０mmol)の８０mL ジオキサン／水(１：１)溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ(１１.９ｇ、５４mmol)およびＮａ_２ＣＯ_３(１０.５ｇ、９９mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得る。

Ｂ. [１−(メトキシメチルカルバモイル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドから、実施例６１、工程Ａに準じて製造する。

Ｃ. (１−ビニルシクロプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、[１−(メトキシメチルカルバモイル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例６１、工程ＢおよびＣに準じて製造する。

Ｄ. Ｎ−(１−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび(１−ビニルシクロプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例６１、工程Ｄ、ＥおよびＦに準じて製造する。¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6)d ppm 0.43-0.54(m, 2 H)0.54-0.65(m, 2 H)1.41-1.51(m, 2 H)2.39-2.48(m, 2 H)3.98(s, 2 H)6.28(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H)6.44(d, J=2.02 Hz, 1 H)7.18(d, J=8.08 Hz, 1 H)7.58-7.69(m, 3 H)7.84(dd, J=8.21, 1.39 Hz, 2 H)8.15(s, 1 H)8.79(s, 1 H)、ＬＣＭＳ(方法１０)保持時間＝１.０３分、(Ｍ−Ｈ)⁻＝４５０。

実施例１８６から１８８
以下の化合物を５−[４−((Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロピル)−２−ベンジルオキシ−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例６０からの中間体)および適当なスルホニルクロライドから、実施例１３９に記載の一連の反応に準じて製造する。

実施例１８９
Ｎ−{(Ｒ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミド

表題化合物を、Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールから、実施例１８８に準じて製造する。1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 2.7(s, 3 H)3.2(s, 1 H)3.4(s, 2 H)3.7(s, 1 H)4.2(s, 2 H)5.0(s, 1 H)6.7(s, 1 H)7.0(s, 2 H)7.1(s, 6 H)7.2
(s, 3 H)7.4(s, 2 H)7.9(s, 1 H)、ＬＣＭＳ(方法０９)、保持時間＝１.３９分、(Ｍ−Ｈ)⁻＝５１４.４。

実施例１９０
Ｎ−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−メタンスルホンアミド

Ａ. (４−ヨードブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、(４−ヒドロキシブチル)−カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルから、実施例５７、工程Ａに準じて製造する。

Ｂ. Ｎ−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび(４−ヨードブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例５７、工程Ｂ、ＣおよびＤに準じて製造する。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.42-1.51(m, 2 H)1.52-1.61(m, 2 H)2.43-2.49(m, 2 H)2.85(s, 3 H)2.94(t, J=6.95 Hz, 2 H)4.01(s, 2 H)6.60(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H)6.67(d, J=1.77 Hz, 1 H)7.27(d, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例１９１
Ｎ−{５−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ペンチル}−メタンスルホンアミド

表題化合物を、(５−ヒドロキシペンチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１９０に準じて製造する。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.26-1.37(m, 2 H)1.46-1.57(m, 4 H)2.46-2.53(m, 4 H)2.85(s, 3 H)2.87-2.94(m, 2 H)4.43(s, 2 H)6.67(dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H)6.75(d, J=1.77 Hz, 1 H)6.89(s, 1 H)7.22(d, J=7.83 Hz, 1 H)

実施例１９２
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−ピペリジン−３−イル−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６４、工程Ｂ)(２２０mg、０.３６mmol)の塩化メチレン(５mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共沸し、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得る：(Ｍ＋１)^＋＝５１６。

Ｂ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ピペリジン−３−イル−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１１２mg、０.１７９mmol)およびトリエチルアミン(５４mg、０.５３６mmol)の塩化メチレン(１０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(２０mg、０.１７９mmol)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。混合物を１ＮＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。

Ｃ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
保護基を、５−[２−ベンジルオキシ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程ＣおよびＤに準じて除去する。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.08(d, J=17.18 Hz, 1 H)1.46(br. s., 1 H)1.70(br. s., 2 H)1.75(br. s., 1 H)2.36-2.47(m, 3 H)2.67(td, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H)2.82(s, 3 H)3.42(d, J=12.13 Hz, 2 H)4.03(s, 2 H)6.53(br. s., 1 H)6.63(br. s., 1 H)7.26(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.87(br. s., 1 H)

実施例１９３
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−２−ピペリジン−２−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例９２、工程Ａ)およびメタンスルホニルクロライドから、実施例１９２、工程Ｂに準じて製造する。

Ｂ. ５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
保護基を、５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例３９、工程Ｂおよび６１、工程Ｆに準じて除去する：ＬＣ保持時間＝１.０分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)⁻＝４１６。

実施例１９４
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−２−ピペリジン−２−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例９２、工程Ａ)およびベンゼンスルホニルクロライドから、実施例１９３に準じて製造する：ＬＣ保持時間＝１.２８分(方法Ａ)；(Ｍ−１)⁻＝４７８。

実施例１９５および１９５ｂ
５−{４−[２−((Ｓ)−１−ベンゼンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−{４−[２−((Ｒ)−１−ベンゼンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

実施例１９４のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ(Chiracel AD、７０％ＥｔＯＨのヘキサン溶液、１５mL／分)で分離し、その後脱保護して、表題化合物を得る：ＬＣ保持時間＝１.１分(方法Ａ)；(Ｍ−１)⁻＝４７８

実施例１９６
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. １−ベンゼンスルホニル−２−ビニルピロリジン
メチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイド(３５７mg、１mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ(１mmol、２mLの０.５Ｍ溶液)を滴下する。この黄色溶液に、１−ベンゼンスルホニルピロリジン−２−カルボアルデヒド(２３５mg、１mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を滴下する。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＲＴに温める。混合物を１ＮＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下除去する。得られる油状物を溶離剤として０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ５−{４−[(Ｅ)−２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−２−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１００mg、０.１８３mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、１−ベンゼンスルホニル−２−ビニルピロリジン(４３mg、０.１８３mmol)、ＮＥｔ_３(０.０３８mL、０.２７４mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(２mg、０.０３４mmol)、および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(４mg)を添加し、混合物を８０℃で４８時間撹拌する。反応をＲＴに冷却し、１ＮＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. ５−{４−[(Ｅ)−２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−２−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[(Ｅ)−２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−２−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５３mg)のＴＨＦ(２mL)溶液に、０.２mLのＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液を添加する。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。混合物を１ＮＨＣｌ(２０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−１００％ＥｔＯＨ／水の勾配を使用した逆相Biotageで精製して、表題化合物を青色油状物として得る：(Ｍ−１)⁻＝５４８。

Ｄ. ５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[(Ｅ)−２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−２−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２２mg)の４mL エタノール／水(１：３)中の混合物に、５mgのDegussa Ｐｄ／Ｃを添加し、得られる混合物を１気圧で１時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を溶離剤として２０−６０％ＥｔＯＨ／水の勾配を使用した逆相Biotageで精製して、表題化合物を得る：ＬＣ保持時間＝１.１０分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)⁻＝４６４。

実施例１９７
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を実施例１９６、工程Ｄから単離する：ＬＣ保持時間＝１.６分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)⁻＝４６０。

実施例１９８
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイドから、実施例１９６、工程Ａに準じて製造する。

Ｂ. ３−((Ｅ)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ビニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例６２、工程Ｂに準じて製造する。

Ｃ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−２−ピロリジン−３−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、３−((Ｅ)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ビニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１９２、工程Ａに準じて製造する。

Ｄ. ５−{４−[(Ｅ)−２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−３−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−２−ピロリジン−３−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびベンゼンスルホニルクロライドから、実施例１９２、工程Ｂに準じて製造する。

Ｅ. ５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−{４−[(Ｅ)−２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−３−イル)−ビニル]−２−ベンジルオキシフェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例１９６、工程ＣおよびＤに準じて製造する：ＬＣ保持時間＝１.１０分(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)⁻＝４６４。

実施例１９９
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルアゼパン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、アゼパン−２−カルボン酸から、実施例１８５に記載の一連の工程に準じて製造する：(Ｍ−Ｈ)⁻＝４９２。

実施例２００
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−((Ｒ)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. (Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、３.６１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液をＲＴで１０分間撹拌する。ＨＡＴＵ(１.５１ｇ、３.９７mmol)を添加し、懸濁液をＲＴで３０分間撹拌する。溶液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ(１.５７mL、９.０２mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。ＮａＢＨ_４(０.１６４ｇ、４.３３mmol)を添加し、次いで混合物をＭｅＯＨ(１mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。(２×３０mL)、１ＮＨＣｌ(４×５０mL)、飽和ＮａＨＣＯ_３(２×５０mL)および塩水(２×５０mL)で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣を溶離剤として２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. (Ｓ)−３−ホルミル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化オキサリル(０.７９８mL、９.１５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１１mL)溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ(１.０８mL、１５.２５mmol)を滴下し(ガス発生が観察される)、混合物を−７８℃で１.５時間撹拌する。これに、(Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８０３ｇ、３.０５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(９mL)溶液を添加し、混合物を−７８℃で１.５時間撹拌する。トリエチルアミン(３.４mL、２４.４１mmol)を添加し、混合物を１０分間、−７８℃で撹拌し、次いで室温で１.５時間温める。混合物をＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出し、１ＮＨＣｌ(１×３５mL)で洗浄し、再びＥｔＯＡｃ(１×３０mL)で抽出する。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ(２×３０mL)および塩水(２×３０mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。

Ｃ. (Ｓ)−３−ビニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メチルトリフェニルホスホスホニウムブロマイド(２.０７ｇ、５.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、−７８℃で、ＫＨＭＤＳ(１１.０mL、５.５mmol)を添加し、混合物を１.５時間撹拌する。(Ｓ)−３−ホルミル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.９４ｇ、３.６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加し、溶液を−７８℃で１.５時間で撹拌し、その後ＲＴに温める。反応を水(１０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出する。有機抽出物を１ＮＨＣｌ(３×３５mL)、塩水(２×３０mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。

Ｄ. (Ｓ)−３−((Ｅ)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ビニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(０.７７ｇ、１.４mmol)および(Ｓ)−３−ビニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４４ｇ、１.７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、圧力容器中、Ｅｔ_３Ｎ(０.３２mL、２.３mmol)、続いてジ−ｔ−ブチル−ホスフィノビフェニル(０.０１７ｇ、０.０５７mmol)を添加する。溶液を１０分間の窒素噴霧により脱気し、次いでＰｄ(ＯＡｃ)_２(０.００６ｇ、０.０２８mmol)を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、１ＮＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出する。有機層を塩水(３×３０mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５から３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｅ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−(Ｓ)−２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
(Ｓ)−３−((Ｅ)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ビニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２２ｇ、０.３２mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(８mL)溶液に、ＴＦＡ(３mL)を添加する。ＲＴで１.５時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｆ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−((Ｓ)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−(Ｓ)−２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(０.１２ｇ、０.２１mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２mL)溶液に、トリエチルアミン(０.１５mL、１.０mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(０.０２０mL、０.２５mmol)を添加する。混合物をＲＴで１.５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(１５mL)で希釈し、１ＮＨＣｌ(２×１５mL)および塩水(１×１５mL)で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、次工程にさらに精製せずに直接使用する。

Ｇ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−((Ｓ)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−((Ｓ)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(０.１０７ｇ、０.１６４mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＣｓＦ(０.９８０ｇ、６.４７mmol)を添加する。混合物を６０℃で１.２５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、１ＮＨＣｌ(２×１５mL)、続いて塩水(２×１５mL)で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。

Ｈ. ５−{２−ヒドロキシ−４−[２−((Ｒ)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−((Ｓ)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(０.０９０ｇ、０.１６mmol)のＥｔＯＨ(４mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１ｇ)のＥｔＯＨ(６mL)スラリーを添加する。反応容器を２回でＨ_２でフラッシュし、Ｈ_２のバルーン圧下ＲＴで１８時間撹拌する。混合物を濾過し、１５から４０％ＥｔＯＨ／水の勾配を使用する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る：ＬＣ保持時間＝１.０分(方法Ａ)；(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋＝４６５。

実施例２０１
５−{４−[２−((Ｒ)−２−ベンゼンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−(Ｓ)−２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびベンゼンスルホニルクロライドから、実施例２００、工程Ｆ、ＧおよびＨに準じて製造する：ＬＣ保持時間＝１.２６分(方法Ａ)；(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋＝５４５。

実施例２０２
５−(２−ヒドロキシ−４−{２−[２−(４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル]−エチル}−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライドから、実施例２００、工程Ｆ、ＧおよびＨに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝５４６。

実施例２０３
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−フェニルメタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびベンジルスルホニルクロライドから、実施例２００、工程Ｆ、ＧおよびＨに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４９２。

実施例２０４
５−{４−[２−(１,１−ジオキソ−１,２−チアジナン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(１,１−ジオキソ−１,２−チアジナン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
３−ビニル−[１,２]チアジナン１,１−ジオキシド(１０７mg、０.６６４mmol)(J. Org. Chem. 69, 6377(2004))、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２５０mg、０.５６３mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(１３mg、０.０５８mmol)およびトリエチルアミン(０.７６８mL、５.５１mmol)のＭｅＣＮ(４mL)中の混合物を１２０℃で１.５時間、マイクロ波装置で加熱する。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ５−{４−[２−(１,１−ジオキソ−１,２−チアジナン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−{２−ベンジルオキシ−４−[(Ｅ)−２−(１,１−ジオキソ−１,２−チアジナン−３−イル)−ビニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３８８；ＨＰＬＣ保持時間＝０.６１分。(方法Ａ)

実施例２０５
Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド

Ａ. ５−[４−((１Ｓ^＊,２Ｒ^＊)−２−アミノシクロヘキシルメチル)−２−ベンジルオキシ−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
((１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６６、工程Ｃ)(４５０mg、０.７１４mmol)の塩化メチレン(５mL)溶液に、ＴＦＡ(５mL)を添加し、溶液をＲＴで１５分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. Ｎ−((１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
５−[４−((１Ｓ^＊,２Ｒ^＊)−２−アミノシクロヘキシルメチル)−２−ベンジルオキシ−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１５３mg、０.２３８mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(９２mg、０.７１２mmol)の塩化メチレン(５mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(３０mg、０.２５８mmol)を添加し、混合物をＲＴで１４時間撹拌する。混合物を１ＮＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。

Ｃ. Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−((１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(１１８mg、０.１９４mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＣｓＦ(１１８mg、０.７８mmol)を添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｄ. Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を、Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４１６；ＨＰＬＣ保持時間＝０.８４分。(方法Ａ)。

実施例２０６および２０７
Ｎ−{(１Ｒ,２Ｓ)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド

Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド

ラセミ体((１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６６、工程Ｃ)を、そのエナンチオマーにキラルＨＰＬＣにより分離する。各エナンチオマーを、最終生成物に、実施例２０５に準じて変換する。実施例２０６：ＭＳ(Ｍ−１)⁻＝４１６；ＨＰＬＣ保持時間＝０.８３分。(方法Ａ)。実施例２０７：ＭＳ(Ｍ−１)⁻＝４１６；ＨＰＬＣ保持時間＝０.８２分、(方法Ａ)。

実施例２０８
エタンスルホン酸{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アミド

表題化合物を、５−[４−((１Ｓ^＊,２Ｒ^＊)−２−アミノシクロヘキシルメチル)−２−ベンジルオキシ−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびエタンスルホニルクロライドから、実施例２０５、工程Ｂ、ＣおよびＤに準じて製造する。ＭＳ(Ｍ−１)⁻＝４３０；ＨＰＬＣ保持時間＝０.９１分。(方法Ａ)。

実施例２０９
Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物を、５−[４−((１Ｓ^＊,２Ｒ^＊)−２−アミノシクロヘキシルメチル)−２−ベンジルオキシ−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびベンゼンスルホニルクロライドから、実施例２０５、工程Ｂ、ＣおよびＤに準じて製造する。ＭＳ(Ｍ−１)^−＝４７８；ＨＰＬＣ保持時間＝１.１０分。(方法Ａ)。

実施例２１０
(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−ペンチルプロピオンアミド

Ａ. (Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−２−アミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１３２、工程Ｃ)(１０mg、０.２４９mmol)およびトリエチルアミン(５１mg、０.５mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(４４mg、０.２４９mmol)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンおよび１ＮＨＣｌに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤として０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝７００。

Ｂ. (Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸
(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg、０.１１４mmol)の１２mLのＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２(５：１)溶液をＲＴで１時間撹拌する。溶液を濃縮し、次いで４回ＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、再濃縮して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝６４４。

Ｃ. (Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−Ｎ−ペンチルプロピオンアミド
(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸(７０mg、０.１０８mmol)の塩化メチレン(３mL)溶液に、ＥＤＣＩ(３１mg、０.１６２mmol)を添加し、溶液をＲＴで３分間撹拌する。これに、ｎ−ペンチルアミン(１０mg、０.１１９mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝７１３。

Ｄ. (Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−ペンチルプロピオンアミド
保護基を実施例５１、工程ＢおよびＣに準じて除去して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝５２３。ＨＰＬＣ保持時間：０.９４分(方法Ａ)。

実施例２１１
(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−(４−フェニルブチル)−プロピオンアミド

表題化合物を、(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸および４−フェニルブチルアミンから、実施例２１０、工程ＣおよびＤに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝５８５。ＨＰＬＣ保持時間：１.２７分。(方法Ａ)。

実施例２１２
Ｎ−{(Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド

Ａ. (Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸
(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−プロピオン酸(１１０mg、０.１７mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＣｓＦ(１３０mg、０.８５mmol)を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱する。混合物をＲＴに冷却後、１ＮＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｂ. (Ｓ)−Ｎ−(２−アミノフェニル)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸(１１０mg、０.２mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.０３８mL、０.２２mmol)およびＨＡＴＵ(８４mg、０.２２mmol)を添加する。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで１,２−ジアミノベンゼン(２６mg、０.２４mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加し、撹拌を４８時間続ける。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｃ. Ｎ−{(Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
(Ｓ)−Ｎ−(２−アミノフェニル)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミドの酢酸溶液を６０℃で４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｄ. Ｎ−{(Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{(Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミドおよびＫ_２ＣＯ_３(５０mg)の１０mLのＥｔＯＨ／水(１：１)溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)で、１気圧で１８時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物をピンク色固体として得る。(Ｍ−１)⁻：５２６。ＨＰＬＣ保持時間：０.９８分。(方法Ａ)。

実施例２１３
ｔｅｒｔ−ブチル[({２−[４−(１,１−ジオキシド−４−オキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメート

Ａ. ｔｅｒｔ−ブチル[({２−[４−(１,１−ジオキシド−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−ベンジルオキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメート
表題化合物を、５−[４−(２−アミノエチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンＴＦＡ塩(実施例６７、工程Ａ)、クロロスルホニルイソシアネートおよびｔ−ブタノールから、実施例５５、工程Ｄに準じて製造する。

Ｂ. ｔｅｒｔ−ブチル[({２−[４−(１,１−ジオキシド−４−オキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメート
保護基を、ｔｅｒｔ−ブチル[({２−[４−(１,１−ジオキシド−４−オキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−ベンジルオキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメートから、実施例６７、工程ＣおよびＤに準じて除去する：(Ｍ−１)⁻＝４４９。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35(br. s., 9 H)2.63(br. s., 2 H)2.95(br. s., 2 H)4.01(br. s., 2 H)6.59(d, J=7.83 Hz, 1 H)6.68(br. s., 2 H)7.29(d, J=7.83 Hz, 1 H)8.98(br. s., 1 H)

実施例２１４
１−シクロヘキシル−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア

Ａ. １−(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−３−シクロヘキシルウレア
５−[４−(２−アミノエチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(０.２５ｇ、０.４３４mmol)(実施例６７、工程Ａ)の５mL ジオキサン溶液に、トリエチルアミン(０.１２mL、０.８７mmol)、続いてシクロヘキシルイソシアネート(０.１１mL、０.８７mmol)を添加し、混合物を８５℃で１時間加熱する。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに分配する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗オレンジ色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を泡状物として得る。

Ｂ. １−シクロヘキシル−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
表題化合物のカリウム塩を、実施例６７、工程ＣおよびＤに準じた保護基の除去により製造する：¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00-1.11(m, 1 H)1.06(t, J=6.95 Hz, 2 H)1.19-1.30(m, 2 H)1.51(d, J=12.13 Hz, 1 H)1.62(dd, J=9.09, 4.04 Hz, 2 H)1.72(dd, J=12.13, 3.54 Hz, 2 H)2.59(t, J=7.07 Hz, 2 H)3.19(t, J=7.07 Hz, 2 H)3.34(dd, J=13.89, 6.06 Hz, 1 H)4.42(s, 2 H)5.70(br. s., 1 H)6.67(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H)6.75(d, J=1.52 Hz, 1 H)7.25(d, J=7.83 Hz, 1 H)9.81(br. s., 1 H)

実施例２１５から２１８
以下の化合物を５−[４−(２−アミノエチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび適当なイソシアネートを使用して、実施例２１４に準じて製造する。

実施例２１９
１−(２,４−ジメトキシベンジル)−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア

Ａ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(２−イソシアナトエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２中の５−[４−(２−アミノエチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(０.２６６ｇ、０.４６mmol)(実施例６７、工程Ａ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１７７mL、１.０２mmol)溶液を、３０分にわたり、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１０mL)に溶解したトリホスゲン(０.０５１ｇ、０.１７mmol)に滴下する。この溶液を直接次工程に使用する。

Ｂ. １−(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−エチル)−３−(２,４−ジメトキシベンジル)−ウレア
上記溶液に、２,４−ジメトキシベンジルアミン(０.０６９mL、０.４６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０９７mL、０.５５５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２mL)溶液を添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌する。粗混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに分配する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。

Ｃ. １−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
表題化合物のカリウム塩を実施例６７、工程ＣおよびＤに準じた保護基の除去により製造する：¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.56(t, J=6.95 Hz, 2 H)3.20(d, J=19.96 Hz, 1 H)3.20(d, J=6.32 Hz, 1 H)3.75(d, J=14.65 Hz, 6 H)4.01(s, 2 H)4.07(d, J=5.81 Hz, 2 H)5.90(t, J=5.68 Hz, 1 H)6.07(t, J=5.94 Hz, 1 H)6.47(dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H)6.51(d, J=2.27 Hz, 1 H)6.58(d, J=7.83 Hz, 1 H)6.67(d, J=1.52 Hz, 1 H)7.05(d, J=8.34 Hz, 1 H)7.28(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.91(br. s., 1 H)

実施例２２０から２２４
以下の化合物を５−[２−ヒドロキシ−４−(２−イソシアナトエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例２１９に準じて製造する。実施例２２４について、Ｂｏｃ基を実施例２２３からＨＣｌ／ジオキサンで除去する。

実施例２２５から２２７
以下の化合物を５−[４−(３−アミノプロピル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例７４、工程Ａ)および適当なイソシアネートを使用して、実施例２１４に準じて製造する。

実施例２２８
３−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン

表題化合物を、５−[４−(３−アミノプロピル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび２−イソシアナト安息香酸エチルエステルから、実施例２１４に準じて製造する。キナゾリンへの環化は、ＴＭＳ−エチル脱保護工程中に起こる。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.85(dq, J=7.71, 7.54 Hz, 2 H)2.51-2.56(m, 2 H)3.92(d, J=7.33 Hz, 2 H)4.00(s, 2 H)6.63(dd, J=8.08, 2.02 Hz, 1 H)6.70(d, J=2.02 Hz, 1 H)7.17(d, J=7.83 Hz, 2 H)7.26(d, J=8.08 Hz, 1 H)7.61(dd, J=15.41, 1.26 Hz, 1 H)7.91(dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H)8.93(br. s., 1 H)11.36(br. s., 1 H)

実施例２２９
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド

Ａ. ３−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ピペリジン−３−イル−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例１９２、工程Ａ)およびエチルイソシアネートを使用して、実施例２１４、工程Ａに準じて製造する。

Ｂ. ３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド
表題化合物のカリウム塩を実施例６７、工程ＣおよびＤに準じた保護基の除去により製造する：(Ｍ−１)＝３９５。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99(d, J=3.28 Hz, 4 H)1.25(br. s., 1 H)1.53(br. s., 2 H)1.61(br.s., 1H)2.25(br. s., 2 H)2.38(d, J=11.37 Hz, 1 H)2.63(d, J=11.37 Hz, 1 H)3.01(br. s., 2 H)3.76(d, J=1.52 Hz, 1 H)3.88(d, J=1.52 Hz, 1 H)4.02(br. s., 2 H)6.35(br. s., 1 H)6.57(br. s., 1 H)6.64(br. s., 1 H)7.27(d, J=6.32 Hz, 1 H)9.01(br. s., 1 H)

実施例２３０
５−(２−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−ベンジルオキシ−４−メチルスルファニルメチル−１−ニトロベンゼン
２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン(実施例８３、工程Ｃ)(１.０ｇ、３.１mmol)の２０mL ＤＭＦ溶液に、ナトリウムチオメトキシド(２２８mg、３.２６mmol)を添加する。溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いで水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色液体として得る。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４−メチルスルファニルメチルフェニルアミン
撹拌している２−ベンジルオキシ−４−メチルスルファニルメチル−１−ニトロベンゼン
(９００mg、３.１１mmol)ＥｔＯＨ(８０mL)溶液に、ＳｎＣｌ_２(３.５３ｇ、１８.７mmol)、溶液を２時間加熱還流する。混合物をＲＴに冷却後、ＥｔＯＨを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃを添加する。溶液を１ＮＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(５：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る。NMR(CDCl₃):7.44-7.31(m, 5H), 6.85(d, J=1.77 Hz, 1H), 6.72-6.70(dd, J=1.77 Hz, 7.83 Hz, 1H), 6.66-6.64(d, J=7.84 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 3.59(s, 2H), 1.95(s, 3H)：(Ｍ＋１)^＋＝２６０。

Ｃ. Ｎ−スルファモイル−Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−メチルスルファニルメチルフェニル)グリシンメチルエステル
２−ベンジルオキシ−４−メチルスルファニルメチルフェニルアミンから、実施例８３、工程Ｈ、ＩおよびＪに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４４１。

Ｄ. Ｎ−スルファモイル−Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−メチルスルホニルメチルフェニル)グリシンメチルエステル
Ｎ−スルファモイル−Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−メチルスルファニルメチルフェニル)グリシンメチルエステル(１００mg、０.２４mmol)の塩化メチレン(５mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(１３０mg、０.５３mmol)を添加し、溶液をＲＴで１時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色がかった油状物として得る。

Ｅ. ５−(２−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Ｎ−スルファモイル−Ｎ−(２−ベンジルオキシ−４−メチルスルホニルメチルフェニル)グリシンメチルエステルから実施例８３、工程ＫおよびＬに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３１９。ＨＰＬＣ保持時間：０.８２分。(方法Ｂ)。

実施例２３１
５−(４−エタンスルホニルメチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼンおよびナトリウムエタンチオレートから、実施例２３０に準じて製造する：NMR(δ, DMSO-d₆):7.42(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.90(s, 1H), 6.79(d, 1H, J=6.8 Hz), 4.33(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.99(q, 2H, J=7.3 Hz), 1.21(t, 3H, J=7.3 Hz)(Ｍ−１)⁻＝３３３；高解像度ＭＳ(Ｍ−１)⁻＝３３３.０２２４

実施例２３２
５−[２−ヒドロキシ−４−(プロパン−２−スルホニルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼンおよびナトリウム２−プロパンチオレートから、実施例２３０に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３４７；ＨＰＬＣ保持時間＝０.５２分。(方法Ａ)。

実施例２３３
５−(４−ベンゼンスルホニルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼンおよびカリウムベンゼンチオレートから、実施例２３０に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３８１。ＨＰＬＣ保持時間：０.７９分。(方法Ａ)。

実施例２３４から２３６
以下の化合物を１当量のｍＣＰＢＡ酸化に使用する(工程Ｄ)改変を加えて、実施例２３０に準じて製造する。

実施例２３７から２３９
以下の化合物を、酸化工程を省き、実施例８５、工程Ｉに準じてベンジル保護基を最後の工程でＢＢｒ_３で除去する改変を加えて、実施例２３０に準じて製造する。

実施例２４０
５−[４−(２−ベンゼンスルホニルエチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[４−((Ｅ)−２−ベンゼンスルホニルビニル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(８０mg、０.１８mmol)、エテンスルホニルベンゼン(３７mg、０.２２mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(２mg)およびトリエチルアミン(１８６mg、１.８４mmol)のＭｅＣＮ(２mL)中の混合物を１２０℃でマイクロ波装置中、１５分間加熱する。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝４８３。

Ｂ. ５−[４−(２−ベンゼンスルホニルエチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[４−((Ｅ)−２−ベンゼンスルホニルビニル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３９５；ＨＰＬＣ保持時間＝１.０４分。(方法Ａ)。

実施例２４１
５−[４−(４−ベンゼンスルホニルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. 酢酸４−フェニルスルファニルブチルエステル
ＮａＨ(６０％、０.９１ｇ、２３mmol)の無水ＤＭＦ(２０mL)懸濁液に、ＲＴでベンゼンチオール(２.５ｇ、２２.７mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を滴下する。混合物を１０−１５分間撹拌し、その時点で黄色透明になる。混合物を氷浴で０℃に冷却し、次いで４−ブロモブチルアセテート(４.５ｇ、２２.８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を滴下し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。混合物を１ＮＨＣｌ(５０mL)に注ぎ、ＭＴＢＥ(２×)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(２×)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる_。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。

Ｂ. 酢酸４−ベンゼンスルホニルブチルエステル
マグネシウムモノペルオキシフタラート・６Ｈ_２Ｏ(８０％、１７ｇ、１.２当量)をメタノール(５０mL)に溶解し、次いで冷却した(０℃)酢酸４−フェニルスルファニルブチルエステル(６.４ｇ、２８.５mmol)の混合物に急速に添加する。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、得られる白色沈殿を濾取し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で濯ぐ。濾液を濃縮して黄色油状物とする。水(１００mL)を添加し(ｐＨはこの時点で酸性)、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を明オレンジ色油状物として得る。

Ｃ. ４−ベンゼンスルホニルブタン−１−オール
酢酸４−ベンゼンスルホニルブチルエステル(６.５ｇ、２５.３mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)中の混合物に、ＲＴでＮａＯＨ(１.５ｇ、３７.５mmol)の水(５mL)溶液を添加する。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣に、１ＮＨＣｌ(４０mL)を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。

Ｄ. (４−ヨードブタン−１−スルホニル)−ベンゼン
イミダゾール(１.４ｇ、２０.５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２０mL)溶液に、ＰＰｈ_３(５.４ｇ、２０.５mmol)を添加する。溶液を０℃に冷却し、ヨウ素(５.２ｇ、２０.５mmol)を２回で添加する。混合物をＲＴに温め、次いで４−ベンゼンスルホニルブタン−１−オールを添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。(３×)。有機層を２０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得る。

Ｅ. ５−[４−(４−ベンゼンスルホニルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび(４−ヨードブタン−１−スルホニル)−ベンゼンから、実施例５７、工程Ｂ、ＣおよびＤに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４２３。¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.49-1.60(m, 4 H)2.40(t, J=6.69 Hz, 2 H)4.01(s, 2 H)6.46(s, 1 H)6.58(s, 1 H)7.21(d, J=7.83 Hz, 1 H)7.65(t, J=7.58 Hz, 2 H)7.71-7.77(m, 1 H)7.85-7.90(m, 2 H)

実施例２４２
５−{４−[３−(１,１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロプ−１−イニル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−プロプ−２−イニル−テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド
スルホラン(１.０ｇ、８.３２mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(５.７mLのヘキサン中１.６Ｍ、９.１mmol)を滴下し、溶液を−７８℃で２０分間撹拌する。これに、プロパルギルブロマイド(９９２mg、８.３４mmol)のＴＨＦ(５mL)を滴下し、混合物を一晩ＲＴに温める。混合物を１ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６：４)を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[３−(１,１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロプ−１−イニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
２−プロプ−２−イニル−テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド(５３mg、０.３４mmol)の１mL グリム／水(９：１)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２(１４mg)、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１６４mg、０.３７mmol)の１mL グリム／水(９：１)溶液、トリエチルアミン(６８mg、０.６７mmol)およびＣｕＣｌ(１３mg、０.１３mmol)を添加する。混合物を１２０℃で、マイクロ波装置中、５分間加熱し、次いでＥｔＯＡｃに注ぐ。混合物を１ＮＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｃ. ５−{４−[３−(１,１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロプ−１−イニル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ベンジルオキシ−４−[３−(１,１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロプ−１−イニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンの塩化メチレン(５mL)溶液に、ＢＢｒ_３(０.３５mLの塩化メチレン中１.０Ｍ)、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３８３；ＨＰＬＣ保持時間＝０.７２分。(方法Ａ)

実施例２４３
５−{４−[３−(１,１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−{２−ベンジルオキシ−４−[３−(１,１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロプ−１−イニル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する。(Ｍ−１)⁻＝４０１、ＨＰＬＣ保持時間＝１.２４分。(方法Ａ)

実施例２４４
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソペンチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−３−オキソ−ペント−１−エニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１６０mg、０.３６mmol)、エチルビニルケトン(５０mg、０.４３mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)_２(８mg)のＭｅＣＮ(２mL)溶液に、トリエチルアミン(０.５mL、３.６mmol)を添加し、混合物を１００℃で圧力容器中４時間加熱する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソペンチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−３−オキソ−ペント−１−エニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１３０mg、０.３２５mmol)の７mLのＥｔＯＨ／水(２：５)溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３(５３mg、０.３９mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(６５mg)を添加する。混合物を１気圧で２時間水素化し、次いで触媒を濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝３１１。ＨＰＬＣ保持時間：１.３１分(方法Ａ)。

実施例２４５
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−オキソペンチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. １−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−２−メチルペンタン−３−オン
ペンタン−３−オン(５１６mg、６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ(６.６mLのＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、６.６mmol)を１５分にわたり滴下する。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン(実施例８３、工程Ｃ)(９６３mg、３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を滴下する。混合物を一晩ＲＴに温め、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. １−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェニル)−２−メチルペンタン−３−オン
１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−２−メチルペンタン−３−オン(４５０mg)およびＰｔ／Ｃ(２２mg)のＥｔＯＡｃ(１５mL)中の混合物を１気圧で１８時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｃ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メチル−３−オキソ−ペンチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、１−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェニル)−２−メチルペンタン−３−オンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｋに準じて製造する。

Ｄ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−オキソペンチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メチル−３−オキソ−ペンチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩の５mLのＥｔＯＨ／水(１：１))溶液に、２０mgのDegussa Ｐｄ／Ｃを添加し、得られる混合物を１気圧で３０分間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る：¹H NMR(アセトニトリル-d3) δ 7.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79(m, 1H), 6.75(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 2.83(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.01(m, 3H), 0.9(t, J=7.33 Hz, 3H)。(Ｍ−１)⁻＝３２５。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９２分(方法Ａ)。

実施例２４６
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. (Ｅ)−３−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−２−メチル−１−フェニルプロペノン
３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド(８３、工程Ａ)(２.５７ｇ、１０mmol)、(１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル)−トリフェニルホスホスホニウムブロマイド(９.５ｇ、２０mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(３.４７mL、２０mmol)のトルエン(７５mL)中の混合物を１００℃で１８時間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、不溶性物質を濾過する。濾液を減圧下蒸発させ、残渣を溶離剤として１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。

Ｂ. ３−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェニル)−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン
(Ｅ)−３−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−２−メチル−１−フェニルプロペノン(２００mg)およびＰｔ／Ｃ(１０mg)のＥｔＯＡｃ(８mL)中の混合物を１気圧で８時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を減圧下蒸発させる。残渣を溶離剤として１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、３−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェニル)−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｋに準じて製造する。

Ｄ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩(１５mg)の４mLのＥｔＯＨ／水(１：１)溶液をDegussa Ｐｄ／Ｃ(５mg)で１気圧で１５分間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３７３。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１３分(方法Ａ)。

実施例２４７
５−[４−(２−ベンゾイルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−１−フェニルブタン−１−オン
１−フェニルブタン−１−オン(２０３mg、１.３７mmol)のＴＨＦ(２.５mL)溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ(１.６２mLのＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、１.６２mmol)を１５分にわたり滴下する。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン(実施例８３、工程Ｃ)(４００mg、１.２５mmol)のＴＨＦ(２.５mL)溶液を滴下する。混合物をＲＴに温め、そこで１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ５−[４−(２−ベンゾイルブチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、２−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−１−フェニルブタン−１−オンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｋに準じて製造する。

Ｃ. ５−[４−(２−ベンゾイルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンゾイルブチル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩(４５mg)の４mLのＥｔＯＨ／水(１：１)溶液をDegussa ５％Ｐｄ／Ｃ(７mg)で１気圧で６時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３８７。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６０分(方法Ｃ)。

実施例２４８
５−[４−(２−ベンゾイルペンチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼンおよび１−フェニルペンタン−１−オンから、実施例に準じて製造する２４７：(Ｍ−１)⁻＝４０１。

実施例２４９
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソ−２,３−ジフェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. (Ｅ)−３−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−１,２−ジフェニルプロペノン
３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド(２.５７ｇ、１０mmol)、１,２−ジフェニルエタノン(２.３５ｇ、１２mmol)、ピペリジン(０.６mL)および酢酸(０.６mL)のトルエン(５０mL)中の混合物をディーン−スターク条件下で３時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を精製溶離剤として６−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。

Ｂ. ３−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェニル)−１,２−ジフェニルプロパン−１−オン
(Ｅ)−３−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−１,２−ジフェニルプロペノン(２００mg)のＥｔＯＡｃ溶液を、Ｐｔ／Ｃ(３７.５mg)で１気圧で１８時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得る：(Ｍ＋１)^＋＝４０８。

Ｃ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソ−２,３−ジフェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、３−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェニル)−１,２−ジフェニルプロパン−１−オンから、実施例２４７、工程ＢおよびＣに準じて製造する；(Ｍ−１)⁻＝４３５。ＨＰＬＣ保持時間＝１.３６(方法Ａ)

実施例２５０
５−[４−(２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−ベンジル−３−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−１−フェニルプロパン−１−オン
１,３−ジフェニルプロパン−１−オン(２３１mg、１.１mmol)のＴＨＦ(２.５mL)溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.３mL)を１５分にわたり滴下する。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン(３２１mg、１mmol)のＴＨＦ(２.５mL)を１５分にわたり添加する。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＲＴにゆっくり温め、そこで４５分間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、−２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を滴下する。有機相を飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガムとして得る。

Ｂ. ３−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェニル)−１,２−ジフェニルプロパン−１−オン
２−ベンジル−３−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−１−フェニルプロパン−１−オン(２００mg)のＥｔＯＡｃ(５mL)溶液を５％Ｐｔ／Ｃ(１５mg)で１気圧で１８時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物をガムとして得る：(Ｍ＋１)^＋＝４２２。

Ｃ. ５−[４−(２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、３−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェニル)−１,２−ジフェニルプロパン−１−オンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｋに準じて製造する。

Ｄ. ５−[４−(２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(４０mg、０.０６９mmol)および７mgのDegussa ５％Ｐｄ／Ｃの４mLのエタノール／水(１：１)中の混合物を１気圧で８時間ＲＴで水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、１：１エタノール／水で洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。得られる残渣を４回エタノールで揮散させ、得られる固体をエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、表題化合物を固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝４４９。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８８分(方法Ｃ)。

実施例２５１
５−[４−(２,２−ジメチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(２,２−ジメチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼンおよび２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オンから、実施例２４７、工程ＡおよびＢに準じて製造する。

Ｂ. ５−[４−(２,２−ジメチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(２,２−ジメチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩(６０mg)の４mLのＥｔＯＨ／水(１：１)溶液をDegussa ５％Ｐｄ／Ｃ(１５mg)で１気圧で３０分間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝３８７。ＨＰＬＣ保持時間＝１.４２分(方法Ａ)。

実施例２５２
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−オキソ−インダン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼンおよび１−インダノンから、実施例２５１に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３７１。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１７分(方法Ａ)。

実施例２５３
５−[２−ヒドロキシ−４−(６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−５,７,８,９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オン
撹拌しているジイソプロピルアミン(０.３１mL、２.１９mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１.３７mL、２.１９mmol)を滴下し、溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。これに、５,７,８,９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オン(J. Med. Chem. 40, 3516(1997))(３５０mg、２.１９mmol)の２ＴＨＦ溶液を滴下する。１時間後、１−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−２−ニトロベンゼン(７０５mg、２.１９mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を滴下し、混合物を一晩ＲＴに温める。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる_。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として２５−７５％ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色液体として得る. ¹H NMR(CDCl₃):7.72-7.70(d, J=8.08 Hz, 1H), 7.42-7.11(m, 8H), 6.92-6.90(dd, J=1.27 Hz, 8.08 Hz, 1 H), 6.73-6.72(m, 2H), 5.05-5.04(d, J=2.78 Hz, 2H), 4.0-3.96(t, J=7.08 Hz, 1H), 3.57-3.51(q, J=7.58 Hz, 1H), 3.05-3.01(q, J=6.06 Hz, 1H), 2.87-2.81(m, 1H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.55-2.47(m, 1H), 2.42-2.37(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.92-1.83(m, 1H)。(Ｍ−１)⁻＝４００。

Ｂ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−５,７,８,９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オンから、実施例８３、工程Ｇ−Ｌに準じて製造する：(Ｍ−１)^−＝３９９。ＨＰＬＣ保持時間：１.１０分。(方法Ａ)。

実施例２５４
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メトキシ−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼンおよび２−メトキシ−１−フェニルエタノンから、実施例２５１に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３８９。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０８分(方法Ａ)。

実施例２５５
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩(実施例２４６、工程Ｃ)の５mLのＥｔＯＨ／水(１：１))溶液に、１５mgのDegussa Ｐｄ／Ｃを添加し、得られる混合物を１気圧で４時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３７５。

実施例２５６から２６１
以下の化合物を適当なケトンから、実施例２５５に準じて製造する。

実施例２６２
５−(２−ヒドロキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例８１、工程Ａ)から、実施例１３６、工程Ｂに準じて製造する。

Ｂ. ５−(２−ヒドロキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(７３mg、０.２１mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(４mL)溶液に、０℃で１ＭＢＢｒ_３(０.３２mL、０.３２mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を滴下し、反応を０℃で３０分間撹拌する。混合物を水(１mL)でクエンチし、続いてＥｔ_２Ｏで洗浄する。水性層を減圧下濃縮し、粗残渣を溶離剤として０−１５％ＥｔＯＨ／水の勾配を使用したＣ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−Ｈ)⁻＝２５３；¹H NMR(MeOD) δ 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8, 2 Hz, 1H), 4.69(q, J=6.48 Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 2.63(s, 1H), 1.34(d, J=6.57 Hz, 3H)。

実施例２６３
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−ヒドロキシエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を５−(２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例２６２、工程Ｂ)の脱保護の副産物として単離する：(Ｍ−Ｈ)⁻＝２７１；¹H NMR(MeOD) δ 7.3(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 5.62(m, 1H), 5.13(m, 1H), 4.28(s, 2H)。

実施例２６４
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシヘキシル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−ヘキシ−１−エニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２００mg、０.４５mmol)、ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イルボロン酸(７７mg、０.６７６mmol)、樹脂結合ＰＰｈ_３Ｐｄ(６９２mg、充填０.１３mmol／ｇ)および水性Ｎａ_２ＣＯ_３(０.９mLの２Ｍ溶液)のＤＭＥ(３mL)中の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、１１０℃で３０分間加熱する。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(３−ブチルオキシラニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
撹拌している５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−ヘキシ−１−エニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１０mg、０.２７５mmol)のアセトン(１０mL)溶液に、ＤＭＤＯ(０.５６mM、４.９mL、０.４１３mmol)のアセトン溶液を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、その時点で反応のＬＣＭＳは、望むエポキシドへの明らかな変換を示す。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３×に濃縮して揮発性ＤＭＤＯを十分に除去する。残ったＥｔＯＡｃを減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｃ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシヘキシル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(３−ブチルオキシラニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１１０mg)およびＰｄ(ＯＨ)_２(１１mg)のＥｔＯＡｃ(５mL)中の混合物を１気圧で４８時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３２７；ＨＰＬＣ保持時間＝０.９３分(方法Ａ)。

実施例２６５
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびブト−３−エン−２−オールから、実施例４４に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝２９９；ＨＰＬＣ保持時間＝１.１６分(方法Ｂ)

実施例２６６
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−ヒドロキシシクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび１−ビニル−シクロヘキサノールから、実施例４４に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３５３；ＨＰＬＣ保持時間＝１.３５分(方法Ａ)。

実施例２６７
５−[２−ヒドロキシ−４−(４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび１,１,１−トリフルオロ−２−フェニル−ブト−３−エン−２−オールから、実施例４４に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４２９；ＨＰＬＣ保持時間＝１.２９分(方法Ａ)。

実施例２６８
５−(３−ヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−(３−ベンジルオキシビフェニル−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２００mg、０.４５mmol)、フェニルボロン酸(１８０mg、０.８３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(１００mg、２０mol％)および水性Ｎａ_２ＣＯ_３(０.８３mLの２Ｍ溶液)のＤＭＥ(３mL)中の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、１１０℃で１５分間加熱する。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. ５−(３−ヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物のカリウム塩を、５−(３−ベンジルオキシビフェニル−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３０３。¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.11(t, J=4.29 Hz, 2 H)7.27-7.35(m, 3 H)7.37-7.47(m, 3 H)7.48-7.51(m, 1 H)7.53-7.57(m, 1 H)7.59-7.68(m, 1 H)

実施例２６９
５−(３,３'−ジヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物のカリウム塩を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノールから、実施例２６８に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３１９。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.14(s, 2 H)6.70(s, 1 H)6.89-7.00(m, 3 H)7.19(t, J=7.83 Hz, 1 H)7.41(s, 1 H)

実施例２７０
[３'−ヒドロキシ−４'−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ビフェニル−４−イル]−酢酸

表題化合物のカリウム塩を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン、[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−酢酸および樹脂結合ＰＰｈ_３Ｐｄから、実施例２６８に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３６１。¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.21(d, J=9.85 Hz, 3 H)4.15(s, 2 H)6.95(s, 1 H)7.17(d, J=7.83 Hz, 1 H)7.25(d, J=8.08 Hz, 2 H)7.32(s, 1 H)7.38(d, J=8.34 Hz, 2 H)7.58(d, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例２７１
５,５'−(３,３'−ジヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１,１',１'−テトラオキソ−１,１',２,２',５,５'−ジシアジアゾリジン−３,３'−オン

Ａ. ５,５'−(３,３'−ビス−ベンジルオキシビフェニル−４−イル)−１,１,１',１'−テトラオキソ−２,２'−(２,２'−ビス−トリメチルシラニルエチル)−１,１',２,２',５,５'−ジシアジアゾリジン−３,３'−オン
表題化合物を、亜鉛カップリング反応からのマイナー二量体副生成物として単離する(例えば実施例５７、５９、８０など)

Ｂ. ５,５'−(３,３'−ビス−ベンジルオキシビフェニル−４−イル)−１,１,１',１'−テトラオキソ−１,１',２,２',５,５'−ジシアジアゾリジン−３,３'−オン
５,５'−(３,３'−ビス−ベンジルオキシビフェニル−４−イル)−１,１,１',１'−テトラオキソ−２,２'−(２,２'−ビス−トリメチルシラニルエチル)−１,１',２,２',５,５'−ジシアジアゾリジン−３,３'−オン(０.５５ｇ、０.４７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦの１.０Ｍ溶液(２mL)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。混合物に、１ＮＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加する。有機相を１ＮＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を一部減圧下除去する。エーテルおよびヘキサンを添加し、得られる沈殿を濾過して、表題化合物をオレンジ色粉末として得る。

Ｃ. ５,５'−(３,３'−ジヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１,１',１'−テトラオキソ−１,１',２,２',５,５'−ジシアジアゾリジン−３,３'−オン
表題化合物のジカリウム塩を、５,５'−(３,３'−ビス−ベンジルオキシビフェニル−４−イル)−１,１,１',１'−テトラオキソ−１,１',２,２',５,５'−ジシアジアゾリジン−３,３'−オンから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.39(d, J=8.08 Hz, 2H), 7.0(s, 2H), 6.85(m, 2H), 4.15(s, 4H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.15(s, 4 H)6.85(s, 2 H)7.00(s, 2 H)7.34-7.43(m, 2 H)

実施例２７２
５−(４−フラン−３−イル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−フラン−３−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１６３mg、０.３７mmol)、フラン−３−ボロン酸(６２mg、０.５５０mmol)、カリウムホスフェート(２３５mg、１.１mmol)、およびパラジウムｄｐｐｆ(９mg、０.０１１mmol)の６mLのグリム／水(９：１)中の混合物をマイクロ波装置中、１２０℃で２５分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、１ＮＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗半固体を得て、それを、溶離剤として０−６０％水／アセトニトリルの勾配を使用したＣ_１８カラムクロマトグラフィーに付す。水性物を凍結乾燥して、表題化合物を吸湿性固体として得る：¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.1(s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.5(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.4(m, 6H), 7.1(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.9(s, 1H), 5.2(s, 2H), 4.0(s, 2H)；(Ｍ−１)⁻＝３８３。

Ｂ. ５−(４−フラン−３−イル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−フラン−３−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(７３mg、０.１９０mmol)のＥｔＯＨ(１mL)溶液に、水性重炭酸カリウム(０.１９０mmol)および水(４mL)を添加し、１０分間撹拌する。得られる溶液を１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ(７mg)で４時間水素化する。混合物をセライトを通して濾過し、凍結乾燥して、表題化合物のカリウム塩を暗色粉末として得る：ｍｐ＝２３０−２３５℃、¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.0(s, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.0(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.0(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.8(d, 2.0 Hz, 1H), 4.0(s, 1H)；(Ｍ−１)⁻＝２９３。

実施例２７３
５−(２−ヒドロキシ−４−チオフェン−３−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、を使用して５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびチオフェン−３−ボロン酸から、実施例２７２に準じて製造する：¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.68(br s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.15(m, 2H), 4.32(s, 2H)；(Ｍ−１)⁻＝３０９。

実施例２７４
５−(４−ベンゾフラン−３−イル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾフラン−３−イルエステル
ベンゾフラン−３−オン(５００mg、３.７３mmol)の塩化メチレン(３０mL)溶液に、−２０℃でトリエチルアミン(１.１３ｇ、１１.２mmol)を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.５８ｇ、５.５９mmol)の塩化メチレン(５mL)溶液を滴下する。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いでそれを８％ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を３０℃未満の温度で減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. ３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾフラン
トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾフラン−３−イルエステル(工程Ａからの半量)のＴＨＦ溶液に、トリエチルアミン(７３２mg、７.２３mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(３.２mLのＴＨＦ中１.０Ｍ、３.２mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２(７６mg、０.０９６mmol)を添加する。混合物を１５０℃でマイクロ波条件下３分間加熱する。混合物を濾過し、濾液を減圧下蒸発させる。残留油状物を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(９：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. ５−(４−ベンゾフラン−３−イル−２−ベンジルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(８０mg、０.１８mmol)、３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾフラン(４４mg、０.１８mmol)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(２３５mg、０.７２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(８mg)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を８０℃で７時間撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｄ. ５−(４−ベンゾフラン−３−イル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(４−ベンゾフラン−３−イル−２−ベンジルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｄに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３４３。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７３分(方法Ａ)。

実施例２７５
５−[２−ヒドロキシ−４−(６−メトキシベンゾフラン−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび６−メトキシベンゾフラン−３−オンから、実施例２７４に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３７３；ＨＰＬＣ保持時間＝１.０９分。(方法Ａ)。

実施例２７６
５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−トリブチルスタナニル−２−トリメチルシラニルチアゾール
ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、６.０mL、１５mmol)のエーテル(６０mL)溶液に、−７８℃で２−(トリメチルシリル)チアゾール(２.０mL、１２.５mmol)のエーテル(２０mL)溶液を滴下する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで塩化トリブチル錫(４.０４mL、１５mmol)のエーテル(２５mL)溶液を滴下し、撹拌を−７８℃で１時間続ける。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する：¹H NMR(CDCl₃) δ 0.41(s, 9H), 0.90(t, J=8 Hz, 9H), 1.14(q, 6H), 1.13(q, 6H), 1.54(m, 6H), 8.06(s, 1H)；(Ｍ＋１)^＋＝４４７。

Ｂ. ５−トリブチルスタナニルチアゾール
５−トリブチルスタナニル−２−トリメチルシラニルチアゾール(４.０ｇ、９.０mmol)のＴＨＦ溶液にＨＣｌ(１.０Ｎ、３mL)をゆっくり添加し、溶液をＲＴで１時間撹拌する。反応混合物をエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用する：(Ｍ＋１)^＋＝３７５。

Ｃ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−トリブチルスタナニルチアゾール(５１５mg、１.３８mmol)のＭｅＣＮ(８mL)溶液に、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン(dizolidin)−３−オン(５００mg、０.９１９mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(４２mg、０.０４６mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(７０mg、０.２３mmol)を添加する。混合物を７５℃で１８時間加熱し、次いでＲＴに冷却する。不溶性物質をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮する。残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得る；¹H NMR(CDCl₃) δ 0.01(s, 9H), 1.01(m, 2H), 3.53(m, 2H), 4.32(s, 2H), 5.12(s, 2H), 7.14(m, 2H), 7.25-7.30(m, 5H)7.45(d, J=8 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 8.73(s, 1H)；(Ｍ＋１)^＋＝５０２。

Ｄ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
ＰＳ−イソシアネート樹脂(２.０ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２.１７mL)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。樹脂を濾取し、濾液を、５−(２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２７２mg、０.５４３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に添加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る：(Ｍ＋１)^＋＝４０２。

Ｅ. ５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(８７mg、０.２１７mmol)のＥｔＯＨ(２.５mL)および水(２２.５mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)を添加し、混合物をＨ_２雰囲気下で２.５時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を逆相ＨＰＬＣ(ＣＨ_３ＣＮ／水／０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得る：¹H NMR(CD₃OD) δ 4.37(s, 1H), 7.04(d, J=8 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.35(d, J=8 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.79(s, 1H)；(Ｍ−１)⁻＝３１０。

実施例２７７
５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−２−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、０.４４mL、１.１mmol)のＥｔ_２Ｏ(１mL)溶液に、−７８℃で２−(トリメチルシリル)チアゾール(０.１６mL、１.０mmol)を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。塩化亜鉛(Ｅｔ_２Ｏ中１.０Ｍ、３.０mL、３.０mmol)を添加し、混合物をＲＴで３０分間温める。エーテルを減圧下で除去し、次いで５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２５０mg、０.４６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(５５mg、０.０４６mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を添加する。黄色溶液をＲＴで１時間撹拌し、次いで２時間加熱還流する。混合物を１ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 0.01(s, 9H), 0.83(m, 2H), 3.51(m, 2H), 4.33(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.27-7.37(m, 6H)7.48(m, 2H), 7.73(br s, 1H), 7.82(d, J=4 Hz, 1H)；(Ｍ＋１)^＋＝５０２。

Ｂ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−２−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−２−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例２７６に準じて製造し、さらに精製せずに次工程に使用する：(Ｍ＋１)^＋＝４０２。

Ｃ. ５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−２−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５０mg、０.１２５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(５mL)懸濁液に、−１０℃でＢＢｒ_３(ＣＨ_２Ｃｌ_２中１.０Ｍ、０.６８mL)を滴下する。黄色混合物を−１０℃で３０分間撹拌する。水を反応混合物に添加し、水性層を分離し、１ＮＮａＯＨで中和する。水を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／水／０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得る：¹H NMR(D₂O) δ 4.45(s, 1H), 7.48-7.54(m, 3H), 7.61(d, J=4 Hz, 1H), 7.85(d, J=4 Hz, 1H)；(Ｍ−１)⁻＝３１０。

実施例２７８
５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピロール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１００mg、０.２２５mmol)のＤＭＥ(５mL)溶液に、１−トリイソプロピルシリルピロール−３−ボロン酸(１２０mg、０.４５０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(２７mg、０.０２３mmol)および０.５mLのＮａ_２ＣＯ_３(２Ｍ水性溶液)を添加し、混合物をマイクロ波装置中、１２０℃で５分間加熱する。混合物を減圧下濃縮し、残渣を溶離剤として１０−５０％ＭｅＣＮ／水の勾配を使用した逆相ＭＰＬＣで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝５３８。

Ｂ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Ｐｄ／Ｃ(１０mg)の１０mLのＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１)スラリーに、５−[２−ベンジルオキシ−４−(１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンのＥｔＯＨ溶液を添加する。混合物をＨ_２雰囲気下で１８時間撹拌し、次いで触媒をセライトのパッドを通した濾過により除去する。濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する：(Ｍ−１)⁻＝４４８。

Ｃ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピロール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンのＭｅＣＮ(１０mL)溶液に、ＨＦ−ピリジン(０.２mL、２.２３mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。ＴＭＳＯＭｅ(５mL)を添加して未反応ＨＦを消費させ、粗反応混合物を真空で濃縮する。残渣を溶離剤として１−４０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏを使用した逆相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝２９２。

実施例２７９
５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. １−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
ピラゾール(４.９２ｇ、７２.２mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ(２８.９mLのヘキサン中２.５Ｍ)を滴下する。混合物をＲＴに温め、次いで−７８℃に再冷却し、次いでＢｏｍ−Ｃｌ(１１.３ｇ、７２.２mmol)を添加し、混合物をＲＴに温める。溶媒を減圧下で除去し、１ＮＮａＯＨ(２５mL)を残留固体に添加する。混合物をエーテルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として２５−５０％ＭｅＣＮ／水の勾配を使用した逆相ＭＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. １−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸
１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール(２００mg、１.０６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ(０.５１mLのＴＨＦ中２.５Ｍ、１.２８mmol)を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。これに、トリメチルボラート(５５１mg、５.３mmol)を滴下し、次いで混合物を一晩ＲＴに温める。明黄色溶液を１ＮＨＣｌ(１２.８mL)で酸性化し、ＴＨＦを減圧下で除去する。水性相を溶離剤として０−６０％ＭｅＣＮ／水の興亜微を使用した逆相ＭＰＬＣで精製する。溶媒を沈殿が形成されるまで濃縮する。混合物を０℃に冷却し、固体濾過して、表題化合物を得る。

Ｃ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１００mg、０.２２５mmol)のＤＭＥ(５mL)溶液に、マイクロ波容器中、１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸(１０４mg、０.４５０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(２７mg、０.０２３mmol)および０.４５mLのＮａ_２ＣＯ_３(２Ｍ水性溶液)を添加する。反応混合物をマイクロ波装置中、１２０℃で５分間加熱する。混合物を減圧下濃縮し、残渣を溶離剤として１０−５０％ＭｅＣＮ／水の勾配を使用した逆相ＭＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

Ｄ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンの１０mLのＥｔＯＨ／水(１：１)溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ(１５mg)で１気圧で１８時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ(３：１)に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃで１８時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝２９３。

実施例２８０
５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１００mg、０.２２５mmol)、４−ピラゾールボロン酸(８７mg、０.４５mmol)、樹脂結合ＰＰｈ_３Ｐｄ(３４６mg、充填０.１３mmol／ｇ)および水性Ｎａ_２ＣＯ_３(０.４５mLの２Ｍ溶液)のＤＭＥ(３mL)中の混合物を、マイクロ波装置で１１０℃で３０分間加熱する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣を逆相ＭＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５０mg)およびＰｄ(ＯＨ)_２(５mg)の３mLのＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１)中の混合物を１気圧で１８時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝２９３；ＨＰＬＣ保持時間＝０.８８分(方法Ａ)。

実施例２８１
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１００mg、０.２２５mmol)、１−プロピル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１０６mg、０.４５mmol)、樹脂結合ＰＰｈ_３Ｐｄ(１７７mg、充填０.１３mmol／ｇ)および水性Ｎａ_２ＣＯ_３(０.４５mLの２Ｍ溶液)のＤＭＥ(３mL)中の混合物をマイクロ波装置中、１１０℃で１０分間加熱する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例２８０、工程Ｂに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３３５；ＨＰＬＣ保持時間＝０.８７分(方法Ａ)。

実施例２８２から２８３
以下の化合物を５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび適当に置換された４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールから、実施例２８１に準じて製造する。

実施例２８４
５−[２−ヒドロキシ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を実施例２７２の還元工程の副生成物として単離する：(Ｍ−１)⁻＝２９７；ＨＰＬＣ保持時間＝０.６４分。(方法Ａ)

実施例２８５
５−[４−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を実施例２７４の還元工程の副生成物として単離する：(Ｍ−１)⁻＝３４５；ＨＰＬＣ保持時間＝１.０４分。(方法Ａ)

実施例２８６
５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. (３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−チアゾール−２−イル−メタノール
ｎ−ＢｕＬｉ(１.９mL、ヘキサン中２.５Ｍ)のエーテル(８mL)溶液に、−７８℃で２−ブロモチアゾール(０.３４mL、３.８０mmol)を滴下する。黄色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド(８３、工程Ａ)(０.８１ｇ、３.１６mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を添加する。３０分間撹拌後、紫色懸濁液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液(５０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。次いで残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ＋１)^＋＝３４３。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−２−イルメチルフェニルアミン
(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−チアゾール−２−イル−メタノール(０.６２ｇ、１.８１mmol)のＨＯＡｃ／ＥｔＯＨ(３：１、８mL)溶液に、鉄粉末(０.３０ｇ、５.４３mmol)を添加する。混合物を１００℃で３時間加熱し、沈殿をセライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、再び濾過する。粗物質を１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得る：(Ｍ＋１)^＋＝２９７。

Ｃ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−２−イルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、実施例８３、工程Ｈ−Ｋに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４１６。

Ｄ. ５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−チアゾール−２−イルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２０mg、０.０５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(５mL)懸濁液に、−１０℃でＢＢｒ_３(０.２mL、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１.０Ｍ)を添加し、黄色混合物を−１０℃で３０分間撹拌する。反応を水でクエンチし、水性層を１ＮＮａＯＨでｐＨ＝７に中和する。次いで水性層を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(ＣＨ_３ＣＮ／水／０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得る：¹H NMR(MeOD) δ 4.16(s, 2H), 4.18(s, 2H), 6.68(d, J=8 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.28(d, J=8 Hz, 1H), 7.34(d, J=4 Hz, 1H), 7.56(d, J=4 Hz, 1H)；(Ｍ−１)⁻＝３２４。

実施例２８７
５−[２−ヒドロキシ−４−(２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. (２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−メタノール
１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール(実施例２７９、工程Ａ)(２７８mg、１.４８mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、０.６０mL、１.５mmol)を滴下する。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド(実施例８３、工程Ａ)(３１５mg、１.２３mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液を滴下する。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水性ＮＨ_４Ｃｌに分配する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をクロマトグラフィーに付して、表題化合物を明褐色油状物として得る：(Ｍ＋１)＝４４６、(Ｍ＋ＨＣＯ_２ ⁻)＝４９０。

Ｂ. １−ベンジルオキシメチル−５−[(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−メチル]−１Ｈ−ピラゾール
(２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−メタノール(３９２mg、０.８８１mmol)、ＴＢＳＯＴｆ(０.２５mL、１.０９mmol)および２,６−ルチジン(０.１５３mL、１.３２mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２中の混合物をＲＴで２時間撹拌する。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水性ＮａＨＣＯ_３に分配する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. ２−ベンジルオキシ−４−[(２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−メチル]−フェニルアミン
表題化合物を、１−ベンジルオキシメチル−５−[(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−メチル]−１Ｈ−ピラゾールから、実施例２４６、工程Ｂに準じて製造する。

Ｄ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−[(２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−メチル]−フェニルアミンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｌに準じて製造する：(Ｍ＋１)^＋＝３０９、(Ｍ−１)⁻＝３０７；¹H NMR(CD₃OD) δ 7.40(br s, 1H), 7.23(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 4.24(s, 2H), 3.82(s, 2H)。

実施例２８８
５−(２−ヒドロキシ−４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. １−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール
ピラゾール(９３mg、１.４mmol)、Ｋ_２ＣＯ_３(１８０mg、１.３０mmol)および２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン(実施例８３、工程Ｃ)(１９３mg、０.５９９mmol)のＭｅＣＮ(５mL)中の混合物をＲＴで１時間撹拌する。さらにピラゾール(５００mg、７.３４mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(２００mg、１.４５mmol)を添加し、混合物をＲＴでさらに１５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニルアミン
表題化合物を、１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−１Ｈ−ピラゾールから、実施例２４６、工程Ｂに準じて製造する。

Ｃ. ５−(２−ヒドロキシ−４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニルアミンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｌに準じて製造する：(Ｍ＋１)^＋＝３０９、(Ｍ−１)⁻＝３０７；¹H NMR(CD₃OD) δ 7.57(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.41(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.60(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.23(t, J=4.0 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 4.20(s, 2H)。

実施例２８９
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. １−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール(６３２mg、４.６５mmol)および２−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−１−ニトロベンゼン(１.０ｇ、３.１mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３(６４２mg、４.６５mmol)を添加し、混合物をＲＴで４８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る：(Ｍ＋１)^＋＝３７８。

Ｂ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、１−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例２８８、工程ＢおよびＣに準じて製造する：¹H NMR(DMSO) δ 4.03(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.69-7.73(m, 3H), 7.39(d, J=8 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 9.29(br, 1H)；(Ｍ−１)⁻＝３７５。

実施例２９０
５−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ペンタン酸

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびペント−４−エノイック酸から、実施例４４に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３２７。

実施例２９１
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブタン−１−スルフィン酸

Ａ. 酢酸４−ベンジルスルファニルブチルエステル
ＮａＨ(０.４５ｇ、鉱油中６０％、１１.１mmol)のＤＭＦ(５mL)懸濁液に、ベンジルメルカプタン(１.４３mL、１１.０３mmol)を添加し、得られる黄色溶液をＲＴで３０分間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、次いで酢酸４−ブロモブチルエステル(２.２ｇ、１１.２mmol)を滴下する(発熱)。混合物をＲＴに温め、１ＮＨＣｌでクエンチする(３５mL)。混合物をＭＴＢＥで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(４：１)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得る。

Ｂ. 酢酸４−フェニルメタンスルホニルブチルエステル
酢酸４−ベンジルスルファニルブチルエステル(２.５ｇ、１０.４mmol)の塩化メチレン(５０mL)溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ(５.０ｇ、７０％)を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を白色固体として得る。

Ｃ. ４−フェニルメタンスルホニルブタン−１−オール
酢酸４−フェニルメタンスルホニルブチルエステル(１.６ｇ、５.９３mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、ＮａＯＨ(１.０Ｎの６.０ml)を添加し、混合物をＲＴで９０分間撹拌する。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、水性ＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。得られる固体をヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得る。

Ｄ. (４−ヨードブタン−１−スルホニルメチル)−ベンゼン
ヨウ素(１.２ｇ、４.５mmol)、イミダゾール(０.３４ｇ、４.４mmol)およびＰｈ_３Ｐ(１.２ｇ、４.４mmol)の塩化メチレン(１０mL)中の混合物に、４−フェニルメタンスルホニルブタン−１−オール(０.９９ｇ、４.３４mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。得られる油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。得られる固体をエーテルで洗浄し、濾液を蒸発させて、表題化合物を白色固体として得る。

Ｅ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(４−フェニルメタンスルホニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび(４−ヨードブタン−１−スルホニルメチル)−ベンゼンから、実施例５７、工程Ｂに準じて製造する。

Ｆ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(４−フェニルメタンスルホニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−(４−フェニルメタンスルホニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例５７、工程Ｃに準じて製造する。

Ｇ. ４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブタン−１−スルフィン酸
５−[２−ベンジルオキシ−４−(４−フェニルメタンスルホニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(４５０mg)、１０％Ｐｄ／Ｃ(４００mg)およびＫＨＣＯ_３(１.６mLの０.５２Ｍ)のＥｔＯＨ(１mL)／水(１０mL)中の混合物を１気圧で２時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を１ＮＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３４７ ¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.38-1.48(m, 2 H)1.49-1.58(m, J=7.67, 7.67, 7.52, 7.20 Hz, 3 H)1.79-1.85(m, 2 H)2.43(t, J=7.45 Hz, 2 H)4.01(s, 2 H)6.56(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H)6.67(d, J=1.77 Hz, 1 H)7.25(d, J=8.08 Hz, 1 H)

実施例２９２
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチロニトリル

Ａ. ４−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ブチロニトリル
４−ブロモブチロニトリル(０.０７４mL、０.７５mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、リーケ亜鉛(０.９mmol)および触媒量のＮａＩを添加する。混合物をＲＴで５時間撹拌し、次いでＰ(ｏ−トリル)_３(２２.８mg、１５mol％)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(１３.７mg、３mol％)および５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２７２mg、０.５mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに分配し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ４−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチロニトリル
４−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−ブチロニトリル(４５.７mg、０.０９４mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、０.１８８mLのＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液を添加する。混合物を６５℃で１時間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。混合物を１ＮＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−３０％ＥｔＯＨ／水の勾配を使用した逆粗Biotageにより精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. ４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチロニトリル
４−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチロニトリル(３０mg)のエタノール(３０mL)溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで１気圧で１時間水素化する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。それを１当量のＫＨＣＯ_３の添加によりカリウム塩に変換する：(Ｍ−１)⁻＝２９４。

実施例２９３
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチル−ブチロニトリル

Ａ. (Ｅ)−４−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチル−ブト−３−エンｅニトリル
２−メチル−ブト−３−エンｅニトリル(１８mg、０.２２５mmol)、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５０mg、０.１１３mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(５mg、０.０２３mmol)およびトリエチルアミン(１１mg、０.１０７mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、１１０℃で１０分間加熱する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチル−ブチロニトリル
(Ｅ)−４−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチル−ブト−３−エンｅニトリル(１０mg)およびＰｄ(ＯＨ)_２(１mg)のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ(３mL)中の混合物を１気圧で２時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を１ＮＨＣｌで洗浄し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３０８；ＨＰＬＣ保持時間＝０.７８分(方法Ａ)。

実施例２９４
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−３,３−ジメチルブチロニトリル

Ａ. トルエン−４−スルホン酸３−シアノ−２,２−ジメチルプロピルエステル
トルエン−４−スルホン酸３−トルエン−４−スルホニルオキシ−２,２−ジメチルプロピルエステル(５.０ｇ、１２.１mmol)のＤＭＳＯ(１５mL)溶液に、ＫＣＮ(７８９mg、１２.１mmol)を添加する。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ４−ヨード−３,３−ジメチルブチロニトリル
トルエン−４−スルホン酸３−シアノ−２,２−ジメチルプロピルエステル(１３２mg、０.４９４mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、マイクロ波バイアル中、ＮａＩ(１５０.１mg、１.０mmol)を添加する。混合物をマイクロ波装置中、１５０℃で１０分間加熱する。溶液を濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。

Ｃ. ４−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−３,３−ジメチルブチロニトリル
表題化合物を５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび４−ヨード−３,３−ジメチルブチロニトリルから、実施例２９２、工程Ａに準じて製造する。

Ｄ. ４−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−３,３−ジメチルブチロニトリル
ＰＳ−イソシアネート樹脂(１００mg)のＴＨＦ懸濁液に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、０.５mL)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。樹脂を濾取し、ＴＢＡＦ溶液を４−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−フェニル}−３,３−ジメチルブチロニトリル(２５mg、０.０４７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に添加する。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで１ＮＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｅ. ４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−３,３−ジメチル−ブチロニトリル
４−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−３,３−ジメチルブチロニトリル(２５mg)およびＰｄ(ＯＨ)_２(２５mg)のＥｔＯＡｃ(５mL)中の混合物を１気圧で６時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３２２。

実施例２９５
[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−酢酸２−トリメチルシラニルエチルエステル

Ａ. ２−トリメチルシラニルエチル(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ)アセテート
２−トリメチルシリルエチルブロモアセテート(J. Org. Chem. 51, 1537(1986)(１３.７２ｇ、５６.０mmol)、３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノール(ＥＰ出願０９５１２１)(１３.３８ｇ、５５.９mmol)、および炭酸カリウム(１５.４６ｇ、１１２mmol)のＤＭＦ(４０mL)中の混合物をＲＴで１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、１回水および５回塩水で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を薄褐色液体として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.93(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.34(t, J=7.1 Hz, 2H), 7.28(t, J=7.1 Hz, 1H), 6.60(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.41(dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.57(s, 2H), 4.25(m, 2H), 0.97(m, 2H), 0.00(s, 9H)。

Ｂ. ２−トリメチルシラニルエチル(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェノキシ)アセテート
２−トリメチルシラニルエチル(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ)アセテート(５.０ｇ)および５％Ｐｔ／Ｃ(５００mg)のＥｔＯＡｃ(５０mL)中の混合物を１気圧で３時間水素化する。触媒をセライトを通して濾取し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.31(m, 5H), 6.73(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.56(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.29(dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.94(m, 2H), 0.98(m, 2H), 0.00(s, 9H)。

Ｃ. [３−ベンジルオキシ−４−(メトキシカルボニルメチルアミノ)−フェノキシ]−酢酸２−トリメチルシラニルエチルエステル
２−トリメチルシラニルエチル(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェノキシ)アセテート(４.５６ｇ、１２.２mmol)および炭酸カリウム(３.３７ｇ、２４.４mmol)のＤＭＦ(２５mL)中の混合物に、メチルブロモアセテート(１.８７ｇ、１２.２mmol)を添加する。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。それを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を水(１×)、塩水(５×)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｄ. メチルＮ−(２−(ベンジルオキシ)−４−{２−オキソ−２−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)−Ｎ−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}グリシネート
氷冷したクロロスルホニルイソシアネート(２.５５ｇ、１８mmol)の塩化メチレン(５０mL)溶液に、ｔ−ブタノール(１.３３ｇ、１８mmol)の塩化メチレン(５mL)溶液を滴下する。混合物をＲＴに温め、１５分間撹拌し、次いで０℃に再冷する。これに、[３−ベンジルオキシ−４−(メトキシカルボニルメチルアミノ)−フェノキシ]−酢酸２−トリメチルシラニルエチルエステル(５.３５ｇ、１２mmol)およびトリエチルアミン(２.０７ｇ、２０.４mmol)の塩化メチレン(１５mL)溶液を滴下し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(３：７)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｅ. メチルＮ−(アミノスルホニル)−Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)−４−{２−オキソ−２−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)グリシネート
メチルＮ−(２−(ベンジルオキシ)−４−{２−オキソ−２−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)−Ｎ−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}グリシネート(５０mg、０.０８mmol)のＨＣｌ／ジオキサン(３mL、４.０Ｍ)中の混合物をＲＴで３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、水を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｆ. [３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−酢酸２−トリメチルシラニルエチルエステル
メチルＮ−(アミノスルホニル)−Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)−４−{２−オキソ−２−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)グリシネートのＴＨＦ溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(１.１当量)のＴＨＦ溶液を滴下する。混合物をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｇ. [３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−酢酸２−トリメチルシラニルエチルエステル
[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−酢酸２−トリメチルシラニルエチルエステルの水溶液を１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃで４８時間水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、水性フラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末として得る：(Ｍ−１)⁻＝４０１；ＨＰＬＣ保持時間＝１.２４分。(方法Ａ)

実施例２９６
[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−酢酸

Ａ. Ｎ−(アミノスルホニル)−Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)−４−{２−オキソ−２−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)グリシン
メチルＮ−(２−(ベンジルオキシ)−４−{２−オキソ−２−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)−Ｎ−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}グリシネート(１.１５ｇ、１.８４mmol)の２０mLのＴＦＡ／塩化メチレン(１：１)由生液をＲＴで３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、溶媒蒸発させて(４×)、表題化合物を得る。

Ｂ. [３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、Ｎ−(アミノスルホニル)−Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)−４−{２−オキソ−２−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]エトキシ}フェニル)グリシンから、実施例２９５、工程ＦおよびＧに準じて、工程Ｆにおいて２当量のカリウムｔ−ブトキシドを使用する改変をして製造する：ｍｐ＝１８５−１８８℃；¹H NMR(DMSO-d₆) δ 9.87(br s, 1H), 7.22(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.43(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.38(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.32(s, 2H)；(Ｍ−１)⁻＝３０１。

実施例２９７
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン

Ａ. ３−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン
３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノール(２.４５ｇ、１０mmol)、３−ブロモ−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン(２.４ｇ、１０mmol)および炭酸カリウム(３.１ｇ、２３mmol)のＭｅＣＮ(１０mL)中の混合物を１０時間還流する。冷却すると、沈殿が形成する。固体を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃから結晶化させて、表題化合物を得る：ｍｐ＝１８８−１８９℃。

Ｂ. ３−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェノキシ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン
３−(３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェノキシ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン(３.０ｇ、７.４mmol)の５０mL ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(１：１)溶液を１気圧で酸化白金で２.５時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｃ. [２−ベンジルオキシ−４−(２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−酢酸エチルエステル
３−(４−アミノ−３−ベンジルオキシフェノキシ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン(７.４mmol)およびエチルグリオキシレート(１.４４mL、７.４mmol)のＴＨＦ(５mL)中の混合物をＲＴで５時間撹拌する。混合物を３８mLのＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ(９：１)で希釈し、次いでＮａＣＮＢＨ_３(０.９１ｇ、１４mmol)を添加し、撹拌を１８時間続ける。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水でトリチュレートする。固体を溶離剤として３３−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｄ. ３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン
表題化合物を、[２−ベンジルオキシ−４−(２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−酢酸エチルエステルから、実施例８３、工程Ｉ、ＪおよびＫに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝４９２。

Ｅ. ３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン
３−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン(２４４mg)の３０mLのＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ(２：１)溶液を１気圧でＰｄ／Ｃ(１００mg)で４時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残留固体をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝４０２。

実施例２９８
５−(４−エチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例２６２、工程Ａ)から、実施例５５、工程Ｋに準じた還元により製造する：ＬＣ保持時間＝０.８５(方法Ａ)；(Ｍ−Ｈ)⁻＝２５５。

実施例２９９
５−(４−ヘキシル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−((Ｅ)−ヘキシ−１−エニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(実施例２６４、工程Ａ)から、実施例２８０、工程Ｂに準じた還元により製造する：(Ｍ−Ｈ)⁻＝３１１；ＨＰＬＣ保持時間＝１.３３分(方法Ａ)。

実施例３００
５−(２−ヒドロキシ−４−イソブチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メチルプロペニル)−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１５０mg、０.３３８mmol)および２,２−ジメチルエテニルボロン酸(６７mg、０.６７０mmol)、樹脂結合ＰＰｈ_３Ｐｄ(５１９mg、０.０６９mmol)およびＮａ_２ＣＯ_３(０.３３８mL、２Ｍ)のＤＭＥ(３mL)中の混合物を、マイクロ波装置中、１２０℃で２０分間加熱する。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、濃縮する。残渣を溶離剤として１０−６０％ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏの勾配を使用した逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３７１。

Ｂ. ５−(２−ヒドロキシ−４−イソブチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メチルプロペニル)−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例６１、工程Ｆに準じて製造する：¹H-NMR(MeOD) δ 7.22(d, J=8.08 Hz, 1H), 6.62(d, J=1.77 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1H), 4.24(s, 2H), 2.32(d, J=7.07 Hz, 2H), 1.75(m, 1H), 0.85(s, 3H), 0.83(s, 3H)；(Ｍ−１)⁻＝２８３；ＨＰＬＣ保持時間＝１.０８分(方法Ａ)。

実施例３０１
５−[４−(３,３−ジメチルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび３,３−ジメチルブト−１−エンから、実施例３００に準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３１１；ＨＰＬＣ保持時間＝１.２０分(方法Ａ)。

実施例３０２
５−[２−ヒドロキシ−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
１,１,１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン(０.０８８mL、０.７５mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、リーケ亜鉛(０.９mmol)を添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌し、次いでＰ(ｏ−トリル)_３(２２.８mg、１５mol％)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(１３.７mg、３mol％)および５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２７２mg、０.５mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに分配し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、還元工程においてＰｄ(ＯＨ)_２を触媒として使用する改変をして、５−[２−ベンジルオキシ−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例２９２、工程ＢおよびＣに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３２３。

実施例３０３
５−(４−シクロペンチルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−シクロペンチルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
メチレンシクロペンタン(２４６mg、３mmol)のＴＨＦ(７.５mL)溶液に、９−ＢＢＮ(７.５mL、ＴＨＦ中０.５Ｍ、３mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２００mg、０.４５mmol)、予め製造した３.３８mLのボラン溶液(０.６７５mmol)、樹脂結合ＰＰｈ_３Ｐｄ(１００mg)およびＮａ_２ＣＯ_３(０.９mL、２Ｍ)のＤＭＥ(５mL)中の混合物をマイクロ波装置中、１１０℃で１５分間加熱する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. ５−(４−シクロペンチルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−シクロペンチルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンのＥｔＯＨ(２mL)／水(６mL)溶液を１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃで１８時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３０９。ＨＰＬＣ保持時間：１.１４分。(方法Ａ)。

実施例３０４
５−(４−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびヨードメチルシクロヘキサンから、実施例５７、工程Ｂ、ＣおよびＤに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３２３。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89(d, J=11.37 Hz, 2 H)1.09-1.19(m, 2 H)1.14(d, J=9.60 Hz, 1 H)1.44(dd, J=14.78, 3.66 Hz, 1 H)1.62(d, J=10.86 Hz, 5 H)2.34(d, J=7.07 Hz, 2 H)4.00(s, 2 H)6.54(dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H)6.61(d, J=1.77 Hz, 1 H)7.25(d, J=8.08 Hz, 1 H)8.85(s, 1 H)

実施例３０５
５−{２−ヒドロキシ−４−[１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
１,３,５−トリメチル−２−ビニルベンゼン(０.０５８mL、０.３６mmol)、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(８０mg、０.１８mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(５mg、０.０９mmol)およびトリエチルアミン(０.１３mL、０.９mmol)のアセトニトリル(１.５mL)中の混合物をマイクロ波装置中、１２０℃で１時間加熱する。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. ５−{２−ヒドロキシ−４−[１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ベンジルオキシ−４−[１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびＫ_２ＣＯ_３(６０mg)のＥｔＯＨ(５mL)／水(７mL)溶液を１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ(５０mg)で１０日間水素化する。触媒を濾過し、溶媒蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝３７３。ＨＰＬＣ保持時間：１.４５分(方法Ａ)。

実施例３０６
５−[４−(２−アミノベンジル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. (２−ヒドロキシメチルフェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノベンジルアルコール(２.０ｇ、８.１３mmol)の塩化メチレン(２０mL)溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ(１.８２ｇ、８.３mmol)の塩化メチレン(２０mL)溶液を滴下する。混合物をＲＴで４８時間撹拌し、次いで０.１５ＮＨＣｌおよび水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。

Ｂ. (２−ヨードメチルフェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イミダゾール(４０４mg、５.９４mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.５６ｇ、５.９４mmol)の塩化メチレン(５０mL)溶液に、ヨウ素(１.５１ｇ、５.９４mmol)を少しずつ添加する。反応完了時、(２−ヒドロキシメチルフェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２ｇ、５.４mmol)の塩化メチレン(２０mL)溶液を滴下し、混合物をＲＴで７５分間撹拌する。混合物を濃縮し、不溶性物質を濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を溶離剤として２５−５０％ＭＴＢＥ／塩化メチレンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. (２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび(２−ヨードメチルフェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例５７、工程Ｂに準じて製造する。

Ｄ. ５−[４−(２−アミノベンジル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
(２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７ｇ、２.７３mmol)の塩化メチレン(１０mL)溶液に、ＴＦＡ(５mL)を添加し、混合物をＲＴで２０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、塩化メチレンを残渣に添加し、蒸発させて(６×)、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得る。

Ｅ. ５−[４−(２−アミノベンジル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[４−(２−アミノベンジル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例９７、工程Ｅに準じて製造する。

Ｆ. ５−[４−(２−アミノベンジル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[４−(２−アミノベンジル)−２−ベンジルオキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例６２、工程Ｄに準じて製造する。(Ｍ＋１)^＋＝３３４。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８７分(方法Ｂ)。

実施例３０７
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−メタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル
サリチル酸メチル(３.０４ｇ、２０mmol)のピリジン(２５mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(２.１７ｇ、１９mmol)を滴下し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機相を連続的に１ＮＨＣｌ、２ＮＮａ_２ＣＯ_３、１ＮＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得る。

Ｂ. メタンスルホン酸２−ヒドロキシメチルフェニルエステル
２−メタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル(１.０ｇ、４.３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＬｉＢＨ_４(３７５mg、１７.２mmol)を少しずつ添加する。混合物を４５℃で２時間、次いで６０℃で２時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷および１ＮＨＣｌを添加する。有機相を分離し、１ＮＨＣｌで洗浄し、塩水次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得る。

Ｃ. メタンスルホン酸２−ヨードメチルフェニルエステル
表題化合物を、メタンスルホン酸２−ヒドロキシメチルフェニルエステルから、実施例３０６、工程Ｂに準じて製造する。

Ｄ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよびメタンスルホン酸２−ヨードメチルフェニルエステルから、実施例３０６、工程Ｃ−Ｆに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３３３。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０４分(方法Ａ)。

実施例３０８
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−(４−メトキシベンジルオキシ)−５−メチル安息香酸メチルエステル
２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチルエステル(４.９８ｇ、３０mmol)、４−メトキシベンジルクロライド(４.６９ｇ、３０mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(４.５５ｇ、３３mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物を６０℃で４８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄し、塩水次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得る。

Ｂ. [２−(４−メトキシベンジルオキシ)−５−メチルフェニル]−メタノール
２−(４−メトキシベンジルオキシ)−５−メチル安息香酸メチルエステル(７.３２ｇ、２５.６mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ_４溶液(２６mL、ＴＨＦ中１Ｍ)を滴下し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。混合物をＴＨＦ(８０mL)で希釈し、氷浴で冷却し、次いで飽和硫酸ナトリウム溶液(１mL)を滴下する。混合物を濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。

Ｃ. ２−ヨードメチル−１−(４−メトキシベンジルオキシ)−４−メチルベンゼン
イミダゾール(１.５２ｇ、２２.３２mmol)およびトリフェニルホスフィン(５.８５ｇ、２２.３２mmol)の塩化メチレン(３０mL)／ＴＨＦ(１５mL)溶液に、ヨウ素(５.６７ｇ、２２.３２mmol)を少しずつ添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌する。これに、[２−(４−メトキシベンジルオキシ)−５−メチルフェニル]−メタノール(４.８０ｇ、１８.６mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液を滴下し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。混合物を濃縮し、不溶性物質を濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を溶離剤として０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色油状物として得る。

Ｄ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[２−(４−メトキシベンジルオキシ)−５−メチルベンジル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび２−ヨードメチル−１−(４−メトキシベンジルオキシ)−４−メチルベンゼンから、実施例５７、工程Ｂに準じて製造する。

Ｅ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ベンジルオキシ−４−[２−(４−メトキシベンジルオキシ)−５−メチルベンジル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(５０mg)の１０％ＴＦＡ／塩化メチレン(１mL)溶液をＲＴで２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。

Ｆ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例３０６、工程ＥおよびＦに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３４７。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９４分(方法Ａ)

実施例３０９
５−[４−(２−アミノメチルベンジル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−ベンゾニトリル
亜鉛末(２４０mg、３.６９mmol)をフラスコに入れ、痕跡量の水を除去するための真空下加熱する。ＤＭＦ(１０mL)を次いで窒素雰囲気添加する。ジブロモエタン(０.０３mL)を添加し、混合物を沸騰するまで加熱する。混合物をＲＴに冷却し、クロロトリメチルシラン(０.０３mL)を添加する。３０分後、ＮａＩ(１６５mg、１.１mmol)、続いて２−シアノ臭化ベンジル(２１６mg、１.１mmol)を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。この混合物に、トリ−ｏ−トリルホスフィン(３３.５mg)およびＰｄ_２(ｄｂａ)_３(２０.２mg)を添加し、続いて５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(４００mg、０.７４mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を滴下する。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を０.１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ベンゾニトリル
２−{３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンジル}−ベンゾニトリル(５７mg、０.１０７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＴＢＡＦ(０.１６mL、１.５当量)を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに分配する。有機相を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. ５−[４−(２−アミノメチルベンジル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ベンゾニトリルのＥｔＯＨ／水(１：１)溶液を１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃで４０分間水素化する。触媒を濾過し、溶媒蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

実施例３１０
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. (２−メトキシメチルフェニル)−メタノール
氷浴で冷却した１,２−ベンゼンジメタノール(１.３８ｇ、１０mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＮａＨ(４００mg、鉱油中６０％、１０mmol)を少しずつ添加する。混合物を０℃で１５分間、次いでＲＴで３０分間撹拌する。これに、ヨードメタン(１.４５ｇ、１０.２mmol)を滴下し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。氷、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、混合物を１ＮＨＣｌで酸性化する。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. １−ヨードメチル−２−メトキシメチルベンゼン
イミダゾール(３３８mg、４.９８mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.３ｇ、４.９８mmol)の塩化メチレン(１０mL)溶液に、ヨウ素(１.２６ｇ、４.９８mmol)を少しずつ添加する。混合物をＲＴで４５分間撹拌し、次いで(２−メトキシメチルフェニル)−メタノール(６３０mg、４.１４mmol)の塩化メチレン(３mL)溶液を滴下し、撹拌を３時間続ける。混合物を濃縮し、不溶性物質を濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を溶離剤として０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｃ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび１−ヨードメチル−２−メトキシメチルベンゼンから、実施例５７、工程Ｂに準じて製造する。

Ｄ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(３７５mg、０.６７９mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＣｓＦ(３６１mg、２.３７mmol)を添加し、混合物を６５℃で３時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いで１ＮＨＣｌで酸性化する。有機相を１ＮＨＣＬ、水および塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を泡状物として得る。

Ｅ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(２−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２７０mg)のエタノール(５mL)溶液を５％Ｐｄ／Ｃで１気圧で２時間水素化する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。(Ｍ−１)⁻＝３６１。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０１分(方法Ａ)。

実施例３１１
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトニトリル

Ａ. (２−ヒドロキシメチルフェニル)−アセトニトリル
２−シアノメチル安息香酸メチルエステル(１.７５ｇ、１０mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＬｉＢＨ４(６６０mg、３０mmol)を添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌する。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、次いで水を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. (２−ヨードメチルフェニル)−アセトニトリル
表題化合物を、(２−ヒドロキシメチルフェニル)−アセトニトリルから、実施例３０８、工程Ｃに準じて製造する。

Ｃ. {２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトニトリル
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび(２−ヨードメチルフェニル)−アセトニトリルから、実施例３１０、工程Ｃ、ＤおよびＥに準じて製造する。(Ｍ−１)⁻＝３５６。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９３分(方法Ａ)。

実施例３１２
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル

Ａ. (２−ヒドロキシメチルフェニル)−酢酸メチルエステル
２−メトキシカルボニルメチル安息香酸(１.８４ｇ、９.４８mmol)(Tetrahedron Lett. 39, 8563(1998))のＴＨＦ(２０mL)溶液に、０℃でボラン・ＴＨＦ溶液(１０.４mL、１０.４mmol)を滴下し、混合物を０℃で４時間撹拌する。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を蒸発させる。残渣に、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を溶離剤として０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得る。

Ｂ. (２−ヨードメチルフェニル)−酢酸メチルエステル
表題化合物を、(２−ヒドロキシメチルフェニル)−酢酸メチルエステルから、実施例３０８、工程Ｃに準じて製造する。

Ｃ. {２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンおよび(２−ヨードメチルフェニル)−酢酸メチルエステルから、実施例３１０、工程ＣおよびＤに準じて製造する。

Ｄ. {２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
表題化合物を、{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステルから、実施例３１０、工程Ｅに準じて製造する。

実施例３１３
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸

{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステルの水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ(１：１：１)溶液に、ＫＯＨを添加し、混合物を６０℃で１時間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。(Ｍ−１)⁻＝３７５。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６３分(方法Ａ)。

実施例３１４
Ｎ−エチル−２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトアミド

Ａ. {２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸
{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(実施例５１２、工程Ｃ)の水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ(１：１：１)溶液に、ＫＯＨを添加し、混合物を６０℃で１時間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. ２−{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−Ｎ−エチルアセトアミド
{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸(４０mg、０.８６mmol)のＤＭＳＯ(０.７mL)溶液に、ＨＡＴＵ(４９mg、０.１２９mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０４５mL、０.２５６mmol)を添加する。混合物を５分間撹拌し、次いでエチルアミン(０.０８６mL、ＴＨＦ中２Ｍ)を滴下する。反応が完了すると、混合物を１ＮＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｃ. Ｎ−エチル−２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトアミド
表題化合物を、２−{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−Ｎ−エチルアセトアミドから、実施例３１０、工程Ｅに準じて製造する。

実施例３１５
５−(２−ヒドロキシ−４−{２−[２−(４−メチルピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−ベンジル}−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸および４−メチルピペリジンから、実施例３１４、工程ＢおよびＣに準じて製造する。(Ｍ−１)⁻＝４５６。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０７分(方法Ａ)。

実施例３１６
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−{２−ベンジルオキシ−４−[２−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
{２−[３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(３２mg、０.０６７mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、ＬｉＢＨ_４(２５mg、０.１１５mmol)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。混合物を氷浴で冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をガムとして得る。

Ｂ. ５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ベンジルオキシ−４−[２−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(２５mg)のＥｔＯＨ(２mL)溶液に、ＫＨＣＯ_３(０.１０２mL、０.５１６Ｍ)を添加し、混合物を１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃで１時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄する。水性相を凍結乾燥して、表題化合物のカリウム塩を得る：(Ｍ−１)⁻＝３６１。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８８分(方法Ａ)。

実施例３１７
５−[２−ヒドロキシ−４−(ピリジン−２−カルボニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(ヒドロキシピリジン−２−イル−メチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−
トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
３−ベンジルオキシ−４−[１,１,４−トリオキソ−５−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル]−ベンズアルデヒド(実施例８１、工程Ｂ)(７５mg、０.１７mmol)の無水ＴＨＦ(４mL)溶液に、−７８℃で２−ピリジルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中０.２５Ｍ、１.３６mL、０.３４mmol)を滴下する。反応を−７８℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得る：(Ｍ−Ｈ)⁻＝５２６。

Ｂ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(ピリジン−２−カルボニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ベンジルオキシ−４−(ヒドロキシピリジン−２−イル−メチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(４５mg、０.０８５mmol)の酢酸(２mL)溶液に、鉄粉末(２４mg、０.４３mmol)を添加し、混合物を２時間加熱還流する。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得る：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝５２４。

Ｃ. ５−[２−ベンジルオキシ−４−(ピリジン−２−カルボニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−(ピリジン−２−カルボニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−２−(２−トリメチルシラニルエチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例８１、工程Ｆに準じて製造する。

Ｄ. ５−[２−ヒドロキシ−４−(ピリジン−２−カルボニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−[２−ベンジルオキシ−４−(ピリジン−２−カルボニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンから、実施例２６２、工程Ｂに準じて製造する：ＬＣ保持時間＝０.７７分(方法Ａ)；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３３４。

実施例３１８
５−(４−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−ベンジルオキシ−４−ニトロジフェニルスルホン
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(２.０ｇ、１２.１mmol)および２−ベンジルオキシ−４−フルオロニトロベンゼン(３.０ｇ、１２.１mmol)の(１０mL)溶液を１３０℃で１８時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水(１×)、１ＮＮａＯＨ(２×)、水(１×)、および塩水(１×)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を固体として得る：ｍｐ＝１３７−１４４℃；¹H NMR(CDCl₃) δ 7.84(m, 3H), 7.70(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60(dt, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51(m, 3H), 7.40(m, 5H), 5.31(s, 2H)。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４−アミノジフェニルスルホン
２−ベンジルオキシ−４−ニトロジフェニルスルホン(１.５５ｇ、４.５９mmol)およびインジウム(２.１１ｇ、１８.４mmol)のＴＨＦ(３０mL)中の混合物を激しく撹拌する。濃ＨＣｌ(３.１mL)を注意深く添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌する。混合物を水およびエーテルで希釈し、５０％ＮａＯＨで塩基性化する。混合物を遠心分離し、上清をデカントする。残渣を水(３×)およびＥｔＯＡｃで処理し、再遠心分離する。合わせた上清を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６５：３５)を使用したBiotage 40Mカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.83(m, 2H), 7.42(m, 10H), 6.70(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 4.32(br s, 2H)；(Ｍ＋１)^＋＝３４０。

Ｃ. メチル(４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシフェニルアミノ)アセテート
２−ベンジルオキシ−４−アミノジフェニルスルホン(９３０mg、３.０３mmol)、メチルブロモアセテート(１.１４mL、１２.１mmol)および炭酸カリウム(８３６mg、６.０５mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物を９０℃で４２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水(１×)および塩水(５×)で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。残渣を溶離剤として４０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したBiotage 40Mカラムクロマトグラフィーに付して、表題化合物を油状物として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.82(m, 2H), 7.43(m, 10H), 6.46(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.36(br t, J=5.5 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 3.95(d, J=6.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H)；(Ｍ＋１)^＋＝４１１。

Ｄ. Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−Ｎ−(４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシフェニル)グリシンメチルエステル
クロロスルホニルイソシアネート(３４６mg、２.４５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１５mL)溶液に、０℃でｔ−ブタノール(１８１mg、２.４５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(５mL)溶液を滴下し、混合物を０−５℃で３０分間撹拌する。これに、メチル(４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシフェニルアミノ)アセテート(６２０mg、１.６３mmol)およびトリエチルアミン(２８１mg、２７８mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(５mL)溶液を滴下し、混合物をＲＴで４時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それを溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ(９５：５)を使用したBiotage 40Mカラムクロマトグラフィーに付して、表題化合物を油状物として得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.82(m, 3H), 7.47(m, 11H), 5.24(s, 2H), 4.54(br s, 2H), 3.67(s, 3H), 1.41(s, 9H);(M-1)^-=589。

Ｅ. Ｎ−スルファモイル−Ｎ−(４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシフェニル)グリシンメチルエステル
Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル)−Ｎ−(４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシフェニル)グリシンメチルエステル(６２０mg、１.０５mmol)の１０mL ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２(１：１)溶液をＲＴで３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、再揮散する(４×)。残留油状物を溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ(９０：１０)を使用したBiotage 40Mカラムクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得る：¹H NMR(CDCl₃) δ 7.87(m, 2H), 7.72(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.41(m, 5H), 5.18(s, 2H), 4.92(br s, 2H), 4.32(s, 2H), 3.87(s, 3H)；ＭＳ(Ｍ−１)⁻＝４８９。

Ｆ. ５−(４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
Ｎ−スルファモイル−Ｎ−(４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシフェニル)グリシンメチルエステル(２３９mg、０.４８７mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(０.４８７mL、ＴＨＦ中１Ｍ)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２でトリチュレートする。トリチュレートからの溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する：(Ｍ−１)⁻＝４５７。

Ｇ. ５−(４−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
氷／塩浴で冷却した、５−(４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンカリウムのＣＨ_２Ｃｌ_２(５mL)溶液に、ＢＢｒ_３(４.８mL、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ)を滴下する。混合物を３０分間撹拌し、次いで水でクエンチし、炭酸カリウムで塩基性化し、分離する。水性層をエーテルで洗浄し、次いで凍結乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を非晶性固体として得る：ｍｐ＝１２６−１８０℃；¹H NMR(DMSO-d₆) δ 10.89(br s, 1H), 7.93(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.66(m, 4H), 7.42(m, 2H), 4.56(s, 2H)；(Ｍ−１)⁻＝３６７。

実施例３１９
５−(２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノール
３−トリフルオロメチルフェノール(３.０mL、２５mmol)のＨＯＡｃ(１０mL)溶液を６５％硝酸(２.０mL、２７８mmol)のＨＯＡｃ(１０mL)溶液に０℃で滴下する。混合物を４０℃に温め、反応完了時、それをＲＴに冷却し、水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を濃縮し、残渣を溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したクロマトグラフィーに付して、表題化合物を黄色油状物として得る：(Ｍ−１)⁻＝２０６。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−１−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゼン
２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノール(７３０mg、３.５mmol)、臭化ベンジル(０.４２mL、３.５mmol)、および炭酸カリウム(２００mg)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物をＲＴで４８時間撹拌する。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配し、有機層を濃縮し、残渣を溶離剤として５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したクロマトグラフィーに付し、表題化合物を明黄色固体として得る。

Ｃ. ２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルフェニルアミン
２−ベンジルオキシ−１−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゼン(１.０ｇ、３.４mmol)の１６mL ＨＯＡｃ／ＥｔＯＨ(１：３)溶液に、鉄粉末を添加し、混合物を２時間加熱還流する。混合物をＲＴに冷却し、水を添加し、それをＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物を赤みがかった油状物として得る。

Ｄ. ５−(２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルフェニルアミンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｋに準じて製造する：¹H NMR(CD₃OD) δ 7.60(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17(m, 2H), 4.57(s, 2H)；(Ｍ−１)⁻＝２９５。

実施例３２０
５−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン(５２０mg、３.０８mmol)、臭化ベンジル(５２２mg、３.０８mmol)および炭酸カリウム(６３７mg、４.６１mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を６５℃で１８時間撹拌する。混合物を水に注ぐ、混合物ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水(３×)および塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得る。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニルアミン
２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン(７００mg)のＥｔＯＡｃ(１５mL)溶液を酸化白金(７０mg)で２０psiで１時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を油状物として得る。

Ｃ. ５−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニルアミンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｋに準じて製造する；¹H NMR(DMSO-d₆) δ 10.03(s, broad, 1H), 7.23(d, J=8.67 Hz, 1H), 6.50-6.40(m, 2H), 4.40(s, 2H), 3.71(s, 3H)。(Ｍ−１)⁻＝２５７。

実施例３２１
３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンゾニトリル

Ａ. ３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンゾニトリル
５−(２−ベンジルオキシ−４−ヨードフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(１０８.４mg、０.２４３mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＫＨＣＯ_３(０.４８８mL、０.５Ｍ水性溶液)、ＣｕＣＮ(１９mg、０.２１２mmol)および樹脂結合ＰＰｈ_３Ｐｄ(１０mol％)のＤＭＦ(２mL)溶液を添加し、混合物をマイクロ波装置中、１１０℃で２０分間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＭＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。

Ｂ. ３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンゾニトリル
表題化合物を、３−ベンジルオキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンゾニトリルから、実施例６１、工程Ｆに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝２５２。

実施例３２２
５−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−ベンジルオキシ−４−クロロ安息香酸ベンジルエステル
４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸(１０.０ｇ、５７.９mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(２０.８ｇ、１５１mmol)のＤＭＦ(１１５mL)懸濁液に、臭化ベンジル(１４.５mL、１２２mmol)を添加し、混合物を８５℃で７時間撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに分配する。有機相を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用する。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４−クロロ安息香酸
２−ベンジルオキシ−４−クロロ安息香酸ベンジルエステルのＥｔＯＨ(５００mL)溶液に、１ＮＮａＯＨ(１００mL)、混合物を６０℃で２４時間撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化する。溶液の容量を２５０mLに減らし、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。

Ｃ. (２−ベンジルオキシ−４−クロロフェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ベンジルオキシ−４−クロロ安息香酸(１２.９ｇ、４６.６mmol)、ｔ−ブタノール(１７.５mL、１８６mmol)およびトリエチルアミン(７.７９mL、５５.９mmol)のトルエン(２５０mL)溶液に、ＤＰＰＡ(１１.１mL、５１.３mmol)を添加し、混合物を８５℃で３時間、次いで６５℃で４８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ(５００mL)で希釈し、１ＮＨＣｌ(３×１５０mL)、ＮａＨＣＯ_３(３×１５０mL)および塩水(１５０mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、褐色固体を得て、それをヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を得る：(Ｍ−１)⁻＝３３２。

Ｄ. [(２−ベンジルオキシ−４−クロロフェニル)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ]−酢酸メチルエステル
(２−ベンジルオキシ−４−クロロフェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４.７５ｇ、４４.２mmol)のＤＭＦ(１５０mL)溶液に、０℃でＮａＨ(１.９４ｇ、鉱油中６０％、４８.６mmol)を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌する。これに、メチルブロモアセテート(５.０４mL、５３mmol)を添加し、混合物をＲＴで８時間撹拌する。混合物を氷／水(１５０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する(７００mL)。有機相を１ＮＨＣｌ(３×１５０mL)および塩水(１５０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤として５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。

Ｅ. (２−ベンジルオキシ−４−クロロフェニルアミノ)−酢酸メチルエステル
[(２−ベンジルオキシ−４−クロロフェニル)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ]−酢酸メチルエステル(１４.９５ｇ、３６.８mmol)の１８０mLのＴＦＡ／塩化メチレン(１：２)溶液をＲＴで４５分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し(５００mL)。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(１３.１１ｇ)を添加し、得られる沈殿を濾過する。濾液を蒸発させて、表題化合物を黄褐色固体として得る。(Ｍ＋１)＝３０６。

Ｆ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−クロロフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、(２−ベンジルオキシ−４−クロロフェニルアミノ)−酢酸メチルエステルから、実施例８３、工程Ｉ、ＪおよびＫに準じて製造する：(Ｍ−１)⁻＝３５１。

Ｇ. ５−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−クロロフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン(３８８mg、１.１mmol)の塩化メチレン(１０mL)溶液に、０℃でＢＢｒ_３(１.６５mLの塩化メチレン中１.０Ｍ、１.６５mmol)を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。氷を添加し、有機相を１ＮＨＣｌで洗浄する。水性相を塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得る：(Ｍ−１)⁻＝２６１。

実施例３２３
５−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン
撹拌している５−フルオロ−２−ニトロフェノール(１.５７ｇ、１０mmol)および臭化ベンジル(１.２５mL、１０.５mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３(２.０７ｇ、１５mmol)を添加し、懸濁液をＲＴで一晩撹拌する。反応を水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去して、生成物を薄黄色固体として得る。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニルアミン
撹拌している２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン(２.４ｇ、１０mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、ＳｎＣｌ_２(９.４５ｇ、５０mmol)を添加し、懸濁液をＲＴで一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｐＨ＞８に調節する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去して、生成物を赤色油状物として得る。

Ｃ. ５−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物のカリウム塩を、２−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニルアミンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｌに準じて製造する：¹H NMR(DMSO-d6):9.70(s, 1H), 7.39-7.35(q, J=6.82 Hz, 1H), 6.62-6.53(m, 2H), 3.98(s, 2H)。ＭＳ(Ｍ−１)：２４５。

実施例３２４
５−(２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−メチルフェニルアミンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｌに準じて製造する：¹H NMR(DMSO-d₆):δ 7.20(d, J=8.09 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.64(d, J=8.09 Hz, 1H), 5.70-4.54(s, broad, 2H), 4.41(s, 2H), 2.23(s, 3H)；ＭＳ(Ｍ−１)：２４１。

実施例３２５
５−(２−ヒドロキシ−４,６−ジメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２−ベンジルオキシ−６−メチルフェニルアミン
撹拌している１−ベンジルオキシ−３−メチル−２−ニトロベンゼン(５.０ｇ、２０.６mmol)のＥｔＯＡｃ(１５０mL)溶液に、ＳｎＣｌ_２(２３.２ｇ、１０３mmol)を添加し、懸濁液を８０℃で一晩加熱する。懸濁液を濾過し、濾液飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−メチル−フェニルアミン
２−ベンジルオキシ−６−メチル−フェニルアミン(３.４ｇ、１６mmol)のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ(５０mL／２０mL)溶液を０℃に冷却し、次いでＢｒ_２(０.８２mL、１６mmol)のＡｃＯＨ(１０mL)溶液を滴下する。添加後、溶液をＲＴで一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水性Ｋ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ＞８に調節する。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１)で精製して、表題化合物を赤色固体として得る。

Ｃ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−メチル−フェニルアミンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｋに準じて製造する。

Ｄ. ５−(２−ベンジルオキシ−４,６−ジメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−６−メチル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン(１００mg、０.２４mmol)、メチルボロン酸(１７.４mg、０.２９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)−樹脂(５０mg、５０％ｗ)、および２ＮＮａ_２ＣＯ_３(０.４８mL)のＤＭＥ(５mL)中の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、マイクロ波照射した、１４０℃で１時間加熱する。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を赤色油状物として得る。これを直接次工程に使用した。

Ｅ. ５−(２−ヒドロキシ−４,６−ジメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４,６−ジメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オンから、実施例８３、工程Ｌに準じて製造する：¹H NMR(DMSO-d6):9.72(s, 1H), 7.30-7.27(m, 2H), 7.22-7.16(m, 3H), 6.60(d, J=1.26 Hz, 1H), 6.54-6.53(d, J=1.77 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.80(s, 2H), 2.26(s, 3H)。ＭＳ(Ｍ−１)：３３１。

実施例３２６
５−(４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ４,５−ジフルオロ−２−ニトロフェノール
３,４−ジフルオロフェノール(１.５６ｇ、７.６９mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、窒素ブランケットした、アンモニウムニッケルスルフェート(２.０ｇ、５.０７mmol)を、激しく撹拌しながら添加し、続いて硝酸(６９％、０.７７０mL、７.６９mmol)を添加する。次いで得られる不均一混合物をＲＴで５−１０分間撹拌する；この時点で、明オレンジ色溶液が、穏やかな発熱性ガス発生と共に観察された。(ＬＣ／ＭＳ単一の生成物の製造を示した。)無水硫酸マグネシウム(〜１ｇ)を次いで反応混合物に添加し、それを撹拌し、濾過して、オレンジ色溶液を得る。ジクロロメタンの減圧下での除去により、固体残渣を得る。(低融点固体、貯蔵により昇華)¹H NMR(400MHz, δ, CDCl₃):10.61(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.00(m, 1H)。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−４,５−ジフルオロニトロベンゼン
激しく撹拌している４,５−ジフルオロ−２−ニトロフェノール(１ｇ、５.７１mmol)および無水炭酸カリウム(１.９ｇ、１４.２８mmol)のアセトン(２０mL)中の混合物に、臭化ベンジル(７５０μｌ、６.２８mmol)を添加し、暗色不均一混合物を１０時間、または、ＬＣ／ＭＳ分析で全出発物質が消費されるまで加熱還流する。次いで暗色混合物を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、再濾過して、溶媒除去後に、明褐色結晶性固体を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。

Ｃ. ２−ベンジルオキシ−４,５−ジフルオロフェニルアミン
２−ベンジルオキシ−４,５−ジフルオロニトロベンゼン(２.３５ｇ、８.８６mmol)および１０％白金／炭素(２３５mg)の酢酸エチル(５０mL)中の混合物を大気圧で６時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣を９０：１０から５０：５０ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用したIsco Companionでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。¹H NMR(δ, CDCl₃):7.39(m, 5H), 6.68(dd, 1H, J=11.6, 7.3 Hz), 6.52(dd, 1H, J=11.6, 7.8 Hz), 5.01(s, 2H), 3.74(br s, 2H)。ＭＳ(Ｍ＋１)：２３６。

Ｄ. ５−(４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物のカリウム塩を、２−ベンジルオキシ−４,５−ジフルオロフェニルアミンから、実施例８３、工程Ｈ−Ｌに準じて製造する：¹H NMR(δ, DMSO-d₆):7.42(dd, 1H, J=12.1, 9.1 Hz), 6.76(dd, 1H, J=12.4, 8.1 Hz), 4.05(s, 2H)。ＭＳ(Ｍ−１)：３６８。

実施例３２７
５−(３,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン

Ａ. ２,４−ジフルオロ−６−ニトロフェノール
表題化合物を、２,４−ジフルオロフェノールから出発して、実施例３２６、工程Ａに準じて製造し、それをさらに精製せずに次工程に直接使用する。

Ｂ. ２−ベンジルオキシ−１,５−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン
表題化合物を、２,４−ジフルオロ−６−ニトロフェノールから出発して、実施例３２６、工程Ｂに準じて製造する：ＭＳ(Ｍ−Ｈ)⁻＝２６４。

Ｃ. ２−ベンジルオキシ−３,５−ジフルオロフェニルアミン
２−ベンジルオキシ−１,５−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン(２.６０ｇ、９.８０mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)／水(１０mL)溶液に、亜鉛(３.４ｇ、４９mmol)および塩化アンモニウム(１.０ｇ、１９.６mmol)を添加し、混合物を６０℃で２時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ抽出し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、溶液を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用する。

Ｄ. ２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−３,５−ジフルオロフェニルアミン
ＮＢＳ(１.６０ｇ、９.０１mmol)の塩化メチレン(２０mL)懸濁液に、０℃で２−ベンジルオキシ−３,５−ジフルオロフェニルアミン(２.１２ｇ、９.０１mmol)溶液を添加し、混合物を０℃で３０分間、次いでＲＴで３０分間撹拌する。混合物を水で洗浄し、溶媒減圧下蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る：ＭＳ(Ｍ−Ｈ)⁻＝３１３。

Ｅ. ５−(２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−３,５−ジフルオロフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−３,５−ジフルオロフェニルアミンから出発して、実施例８３、工程Ｈ−Ｋに準じて製造し、得られるカリウム塩を後処理中に水性ＨＣｌで中和して、生成物を得る：ＭＳ(Ｍ−Ｈ)⁻＝４３２。

Ｆ. ５−(２−ベンジルオキシ−３,５−ジフルオロ−４−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−３,５−ジフルオロフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５]チアジアゾリジン−３−オンおよびメチルボロン酸から、１５０℃で３０分間で実施例３２５、工程Ｄに準じて製造する。

Ｇ. ５−(３,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩
表題化合物を、５−(２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−３,５−ジフルオロ−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５]チアジアゾリジン−３−オンから、実施例８３、工程Ｌに準じて製造する：ＨＰＬＣ保持時間０.７５分(方法Ａ)、ＭＳ(Ｍ−Ｈ)⁻＝２７７。カリウム塩を１当量のＫＨＣＯ_３での処理により形成させる。

実施例３２８
５−(３,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５]チアジアゾリジン−３−オンカリウム塩

表題化合物を、２,４−ジフルオロフェノールから、実施例３２６に準じて製造する：ＨＰＬＣ保持時間０.６４分(方法Ａ)、ＭＳ(Ｍ−Ｈ)⁻＝２６３。

実施例３２９
５−(２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン

表題化合物を、２−ニトロフェノールから、実施例３２３に準じて、還元工程Ｂを酸化白金での触媒的水素化により実施する改変をして、製造する：¹H NMR(δ, DMSO-d₆):9.20(s, broad, 1H), 7.40(dd, J=8.09および1.47 Hz, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.84(d, J=8.09 Hz, 1H), 6.75(t, 1H), 4.06(s, 2H)。ＭＳ(Ｍ−Ｈ)⁻＝２２７。

Claims

式

〔式中、
Ｑは：
ｉ)−Ｘ、または
ii)−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであって、ここで；
Ｙは酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑは０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙは−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙはシクロプロピルであるかまたは
Ｙは存在せず；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐは０または１もしくは２から選択される整数であり
Ｚは存在せず；
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか；または
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−アルキレン−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−アルキレン−Ｏ−であり、ここで、ＲαはＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｚは−ＣＯ−ＮＲα−(ＣＨ_２)_ｎ'−(ＣＲ_８'Ｒ_９')_ｐ'−(ＣＨ_２)_ｍ'−、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−(ＣＨ_２)_ｎ'−(ＣＲ_８'Ｒ_９')_ｐ'−(ＣＨ_２)_ｍ'−Ｏ−であり、ここでｐ'は０または１の整数であり、ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、０または１から８の整数であり、Ｒ_８'およびＲ_９'は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ＲαはＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｚは−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−、または−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であり、ここで、Ｒα'はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲα'およびＲ_９は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；または
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか；または
Ｚは−Ｓ(Ｏ)_２−、または−Ｓ(Ｏ)−であるか；または
Ｚは−ＮＲβ−Ｓ(Ｏ)_２−であり、ここで、ＲβはＨ、低級アルキルであるか、またはＲβおよびＲ_９は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；または
Ｚは−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか；または
Ｚは−ＮＲγ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲγ'−であり；ここで、Ｒγ'はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、そしてＲγはＨ、低級アルキルであるか、またはＲγおよびＲ_９は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；またはＲγ'およびＸは、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するかまたは
Ｚは−ＮＲτ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)_２−であり、ここで、ＲτはＨまたは低級アルキルであり、
Ｘは水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、−Ｓ(Ｏ)−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオであり、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocylclyl)基は、置換されていないか、または所望により１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ_１は水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_５Ｒ_６または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７であり、ここで
Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルキルであり、所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ_２およびＲ_３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ_１−３)アルキルまたは
(Ｃ_１−３)アルコキシである。
そして、ここで、Ｘがアリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは＞１または０であり、
Ｘが−Ｏ−アリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
Ｘが−Ｓ−アリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
Ｘが−ＣＨ_２−アリールであり、そしてＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
Ｘがアリールであり、Ｚが存在せず、そしてＹが−Ｏ−であるかまたはＹが−Ｓ−であるとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではなく、または
ここで、Ｑは−ＣＨ_２−アリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｏ−アリールではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２およびＲ_３が水素；
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１が水素；
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｎが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｐが０または１である；
請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｍ＋ｎ＋ｐが０から７または好ましくは０から５である、
請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｙが酸素であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙがシクロプロピルであるかまたは
Ｙが存在せず；そして
Ｘが、水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキル、−Ｓ(Ｏ)−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリールオキシである、
請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑが０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙがシクロプロピルであるか；または
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであり；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり
Ｚが存在せず；
Ｚが−ＣＯ−Ｏ−であるか；または
Ｚが−ＣＯ−であるか；または
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオ；
である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｙが酸素であるか；または
Ｙがシクロプロピルであるか；または
Ｙが存在しない；
請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルキル、アリール、またはアルキルである；
請求項７または８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘが水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールである；
請求項７から９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｎが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｐが０または１である；
請求項７から１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｍ＋ｎ＋ｐが０から４である、
請求項７から１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑが０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙがシクロプロピルであるか；または
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり；
Ｚが存在せず；
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオ；
である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルキル、またはアルキルである；
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘが水素、ＮＨ_２、ヒドロキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール；
である、請求項１３または１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｎが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｐが０または１である；
請求項１３から１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ｍ＋ｎ＋ｐが０から６または好ましくは０から４である、
請求項１３から１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑは０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり
Ｚが−ＣＯ−ＮＲα−アルキレン−または−ＣＯ−ＮＲα−アルキレン−Ｏ−、ここで、ＲαがＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｚが−ＣＯ−ＮＲα−(ＣＨ_２)_ｎ'−(ＣＲ_８'Ｒ_９')_ｐ'−(ＣＨ_２)_ｍ'−、または−ＣＯ−ＮＲα−(ＣＨ_２)_ｎ'−(ＣＲ_８'Ｒ_９')_ｐ'−(ＣＨ_２)_ｍ'−Ｏ−であり、ここで、ｐ'が０または１の整数であり、ｎ'およびｍ'が互いに独立して、０または１から８の整数であり、Ｒ_８'およびＲ_９'が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ＲαがＨまたは低級アルキルであるか；または
Ｚが−ＮＲα'−ＣＯ−、または−ＮＲα'−ＣＯ−Ｏ−であり、ここで、Ｒα'が、Ｈまたは低級アルキル、またはＲα'およびＲ_９は、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；または
Ｚが−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−であるか；または
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである；
請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｙが存在しない；
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、アルカノイルアミノ、アラルキル、アリール、またはアルキルである；
請求項１８または１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリールオキシである；
請求項１８から２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｎが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から３の整数であり；
ｐが０または１である；
請求項１８から２１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｍ＋ｎ＋ｐが０から６または好ましくは０から４である、
請求項１８から２２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｎ'およびｍ'が互いに独立して、０または１から６の整数であり、そして
ｐ'が０または１の整数である、
請求項１８から２３のいずれかに記載の化合物。
ｐ'＋ｎ'＋ｍ'が０から５、または３から５を構成し、
請求項１８から２４のいずれかに記載の化合物。
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０であり；
ｐが０であり；
Ｚは存在せず；
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである；
請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘがハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであるか、または
Ｘがハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換低級アルキルである、
請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑは０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり
Ｚが−ＳＯ_２−、または−ＳＯ−であるか；または
Ｚが−ＮＲβ−ＳＯ_２−であり、ここで、ＲβがＨ、低級アルキルであるか、またはＲβおよびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環、好ましくは５、６または７員環を形成するか；または
Ｚが−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−であるか；または
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである；
請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｙが存在しない；
請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、カルバモイルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成する；
請求項２８または２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルである；
請求項２８から３０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｎが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｐが０または１である；
請求項２８から３１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｍ＋ｎ＋ｐが０から７または好ましくは０から５である、
請求項２８から３２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｑが−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ_８Ｒ_９)_ｐ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｚ−Ｘであり、ここで、
Ｙが酸素またはＳ(Ｏ)_ｑであり、ここで、ｑが０または１もしくは２の整数であるか；または
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか；または
Ｙが存在せず；
ｎおよびｍが、互いに独立して、０または１から８の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか；または
Ｒ_８およびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成し；
ｐが０または１もしくは２から選択される整数であり
Ｚが−ＮＲγ−ＣＯ−ＮＲγ'−であり；ここで、Ｒγ'がＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、そして、ＲγがＨ、低級アルキルであるか、またはＲγおよびＲ_９が、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；またはＲγ'およびＸが、一体となってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員環を形成するか；または
Ｚが−ＮＲτ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ_２−であり、ここで、ＲτがＨまたは低級アルキルであり、
Ｘが水素、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルキルチオ、−ＳＯ−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルコキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルオキシ、置換または非置換カルバモイル、所望により置換されていてよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、置換または非置換エステル化カルボキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクロオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルチオ、置換または非置換アリールチオである；
請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｙが存在しない；
請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_８およびＲ_９が、互いに独立して、水素である；
請求項３４または３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘが水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル(ycloalkyl)、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルである；
請求項３４から３６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｎが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｍが０であるかまたは１から４の整数であり；
ｐが０または１である；
請求項３４から３７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｍ＋ｎ＋ｐが０から７または好ましくは０から５である、
請求項３４から３８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｎ−メチルベンズアミド
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｎ−メチルベンズアミド
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
５−(２−ヒドロキシ−４−フェネチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(３−メトキシフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(３−フルオロフェニル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(２−フルオロフェニル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ペンタフルオロフェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ｐ−トリルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(４−オクチルフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ビフェニル−４−イル−エチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(２,５−ジメチルフェニル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(２,４−ジメチルフェニル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
酢酸４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−フェニルエステル
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(４−フェノキシフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ピリジン−４−イルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ピリジン−３−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ナフタレンエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−キノリン−３−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(４,６−ジアミノ−[１,３,５]トリアジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(２−アミノフェニル)−プロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−メチル−２−フェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(６−メトキシピリジン−２−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−メトキシ−２−フェニルエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソ−２−フェニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−チアゾール−５−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−[１,２,４]トリアゾール−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−イミダゾール−１−イル−エチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−メチル−チアゾール−５−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−プロピル−チアゾール−５−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−{２−[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−イル]−エチル}−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−プロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−フェネチルオキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(４−フェニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−[４−(３−アミノプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−１,１−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(２−ヒドロキシ−４−ピペリジン−３−イルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
４−フルオロ−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アセトアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−イソブチルアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
アダマンタン−１−カルボン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アセトアミド
４−フルオロ−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンズアミド
−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−プロピオンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−イソブチルアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
アダマンタン−１−カルボン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
５−[２−ヒドロキシ−４−((Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
６−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
６−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−２−オン
７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−アゼパン−２−オン
(Ｒ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
(Ｓ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
(Ｒ)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−１−オン
１−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン−３−オン
１−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン−２−オン
７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
(Ｓ)−７−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−６,７−ジヒドロ−ジベンゾ[ｃ,ｅ]アゼピン−５−オン
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト[１,８−ｃｄ]アゼピン−１−オン
５−{４−[２−(１−アセチルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
Ｎ−{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−フタラミン酸
２−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロピオンアミド
５−{４−[３−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−３−オキソプロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Ｎ'−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニル}−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ブチル−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−ペンチルプロピオンアミド
Ｎ−ヘキシル−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−(４−フェニルブチル)−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−(５−フェニルペンチル)−プロピオンアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−フェニルプロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−ｏ−トリル−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−イソプロピル−プロピオンアミド
２−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−２−メチルプロピオン酸
２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル
２−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸メチルエステル
２−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−(４−フェノキシブチル)−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−[４−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−[４−(２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−[４−(３−メトキシフェノキシ)−ブチル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(２,３−ジメトキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(２−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メトキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(２−アセチル−３−メトキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド２−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６,Ｎ,Ｎ−トリメチルベンズアミド
２−フルオロ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
２−ヒドロキシ−６−(４−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−安息香酸
Ｎ−[４−(２−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(２−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メタンスルフィニルフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
Ｎ−[４−(３−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルフェノキシ)−ブチル]−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
２−(４−{２−アセチルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
２−(４−{(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ブトキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ^＊,２Ｒ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Ｎ−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
ブタン−１−スルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
プロパン−２−スルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
オクタン−１−スルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
４−フルオロ−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
３,４−ジクロロ−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
３−(４−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチルスルファモイル}−フェニル)−プロピオン酸
２−ヒドロキシ−５−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチルスルファモイル}−安息香酸
ナフタレン−１−スルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
２−ナフタレン−１−イル−エタンスルホン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミド
Ｃ−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４)−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
Ｃ−(３−アミノフェニル)−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド
２−ヒドロキシ−５−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピルスルファモイル}−安息香酸
３−アミノ−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−３,５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
４−(１,１−ジメチルプロピル)−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,５−ビス−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
ビフェニル−４−スルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル−フェニル]−プロピル}−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−３−フェノキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−２,５−ビス−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
２,２−ジフェニルエタンスルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
Ｃ−(２−アミノフェニル)−Ｎ{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
ナフタレン−１−スルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−メタンスルホンアミド
２−ナフタレン−１−イル−エタンスルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
２−フェニル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)−エタンスルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
２−オキソ−２Ｈ−クロメン(chomene)−６−スルホン酸{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−アミド
Ｎ−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニルプロピル}−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(１−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
Ｎ−{(Ｓ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
Ｎ−{(Ｒ)−１−ベンジル−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミド
Ｎ−{４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{５−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ペンチル}−メタンスルホンアミド
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−((Ｓ)−１−ベンゼンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−((Ｒ)−１−ベンゼンスルホニルピペリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルピロリジン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１−ベンゼンスルホニルアゼパン−２−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−((Ｒ)−２−メタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−((Ｒ)−２−ベンゼンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−{２−[２−(４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル]−エチル}−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−フェニルメタンスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[２−(１,１−ジオキソ−１,２−チアジナン−３−イル)−エチル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Ｎ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{(１Ｒ,２Ｓ)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
Ｎ−{(１Ｓ,２Ｒ)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−アミドＮ−{(１Ｒ^＊,２Ｓ^＊)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド
(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−ペンチルプロピオンアミド
(Ｓ)−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−Ｎ−(４−フェニルブチル)−プロピオンアミド
Ｎ−{(Ｓ)−１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル[({２−[４−(１,１−ジオキシド−４−オキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメート
１−シクロヘキシル−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
１−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−３−フェニル−ウレア
１−エチル−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
１−アダマンタン−１−イル−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
ベンゼンスルホニル−Ｎ−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
１−(２,４−ジメトキシベンジル)−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
１−(２−ヒドロキシエチル)−３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレア
３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−１,１−ビス−(２−メトキシエチル)−ウレア
モルホリン−４−カルボン酸{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
４−(３−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−ウレイド)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−エチル}−３−ピペリジン−４−イル−ウレア
１−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−３−フェニル−ウレア
１−シクロヘキシル−３−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ウレア
１−アダマンタン−１−イル−３−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン(thiaidiazolidin)−２−イル)−フェニル]−プロピル}−ウレア
３−{３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−プロピル}−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド
５−(２−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−エタンスルホニルメチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(プロパン−２−スルホニルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−ベンゼンスルホニルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−メタンスルフィニルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−エタンスルフィニルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(プロパン−２−スルフィニルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−エチルスルファニルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−イソプロピルスルファニルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンゼンスルホニルエチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(４−ベンゼンスルホニルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[３−(１,１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロプ−１−イニル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{４−[３−(１,１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル)−プロピル]−２−ヒドロキシフェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソペンチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−オキソペンチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンゾイルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンゾイルペンチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−オキソ−２,３−ジフェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンジル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２,２−ジメチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−オキソ−インダン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メトキシ−３−オキソ−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(ヒドロキシルフェニルメチル)−ブチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(ヒドロキシフェニルメチル)−ペンチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−フェニルプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−ヒドロキシインダン−２−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−フェニル−プロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−ビニルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−ヒドロキシエチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシヘキシル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(１−ヒドロキシシクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(３−ヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(３,３'−ジヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
[３'−ヒドロキシ−４'−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ビフェニル−４−イル]−酢酸
５,５'−(３,３'−ジヒドロキシビフェニル−４−イル)−１,１,１',１'−テトラオキソ−１,１',２,２',５,５'−ジシアジアゾリジン−３,３'−オン
５−(４−フラン−３−イル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−チオフェン−３−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−ベンゾフラン−３−イル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(６−メトキシベンゾフラン−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピロール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イルメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イルメチル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ペンタン酸
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブタン−１−スルフィン酸
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−ブチロニトリル
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−２−メチル−ブチロニトリル
４−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェニル]−３,３−ジメチルブチロニトリル
[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−酢酸２−トリメチルシラニルエチルエステル
[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−酢酸
３−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−フェノキシ]−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−２−オン
５−(４−エチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−ヘキシル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−イソブチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(３,３−ジメチルブチル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−シクロペンチルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[１−(２,４,６−トリメチルフェニル)−エチル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−アミノベンジル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[４−(２−アミノメチルベンジル)−２−ヒドロキシフェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(２−メトキシメチルベンジル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトニトリル
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−酢酸
Ｎ−エチル−２−{２−[３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンジル]−フェニル}−アセトアミド
５−(２−ヒドロキシ−４−{２−[２−(４−メチルピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−ベンジル}−フェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−{２−ヒドロキシ−４−[２−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−フェニル}−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−[２−ヒドロキシ−４−(ピリジン−２−カルボニル)−フェニル]−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(４−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
５−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
３−ヒドロキシ−４−(１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ベンゾニトリル、
５−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン、
５−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−１−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン、
５−(２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン、
５−(２−ヒドロキシ−４,６−ジメチルフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン、
５−(４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,１−ジオキソ−[１,２,５]チアジアゾリジン−３−オン、および
５−(３,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項１または４０に記載の化合物を投与することを含む、ＰＴＰａｓｅ活性を阻害する方法。
処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項１または４０に記載の化合物を投与することを含む、ＰＴＰａｓｅ活性が仲介する状態の処置方法。
該化合物と抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤の治療的有効量の組合せを投与することを含む、請求項４２に記載の方法。
処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項１または４０に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＰＴＰ−１Ｂ活性が仲介する状態の処置方法。
処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項１または４０に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるグルコースレベルを調節する方法。
処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の請求項１または４０に記載の化合物を投与することを含む、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性疾患、感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置方法。
治療的有効量の請求項１から４０のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性疾患、感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置のための、請求項４７に記載の医薬組成物。
併用で治療的有効量の請求項１から４０のいずれかに記載の化合物を、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性疾患、感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置のための、請求項４９に記載の医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項４９または５０に記載の医薬組成物。
ＰＴＰａｓｅ活性が仲介する状態の処置用医薬の製造のための、請求項４９または５０に記載の医薬組成物の使用。
ＰＴＰａｓｅ活性が仲介する状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
ＰＴＰａｓｅ活性が仲介する状態が、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、癌、骨粗鬆症、筋骨格、神経変性疾患、感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患から選択される、請求項５２または５３に記載の使用。
医薬として使用するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。