MX2008007349A - Derivados de 1,2,5-tiazolidinadiona sustituidos por 1-orto-fluoro-fenilo como inhibidores de ptp-as - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la Fórmula:(ver fórmula (I)) son inhibidores de las fosfatasas de proteína tirosina (PTPasas), y por lo tanto, se pueden emplear para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la PTPasa. Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear como inhibidores de otras enzimas caracterizadas por una región de enlace de fosfotirosina, tal como el dominio SH2. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden emplear para la prevención y/o el tratamiento de resistencia a la insulina asociada con obesidad, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan a la diabetes tipo 2, incluyendo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de células adiposas y carcinomas, tales como liposarcoma, dislipidemia, y otros trastornos en donde se indique la resistencia a la insulina. En adición, los compuestos de la presente invención se pueden emplear para tratar y/o prevenir cáncer, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune.

Description

DERIVADOS DE 1 ,2,5-TIAZOLIDINADIONA SUSTITUIDOS POR 1 ORTO-FLUORO-FENILO COMO INHIBIDORES DE PTP-AS La presente invención se refiere a derivados de tiadiazolidinona, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, a métodos para fabricarlos, y a métodos para el tratamiento de las condiciones mediadas por las fosfatasas de proteína tirosina mediante el empleo de estos compuestos. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula: en donde: Ri es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y 5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; U, W y V son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, cíano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, ariloxilo, tioarilo, heterociclílo, heterocicliloxilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acilamino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o U y W, combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 8 miembros, aromático, o no aromático parcial o completamente saturado, opcionalmente sustituido; o W y V, combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 8 miembros, aromático, o no aromático parcial o completamente saturado, opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las fosfatasas de la proteína tirosina (PTPasas), en particular, los compuestos de la Fórmula (I) inhiben la PTPasa-1B (PTP-1B) y la PTPasa de células-T (TC PTP), y por lo tanto, se pueden emplear para el tratamiento de condiciones mediadas por la activación de PTPasa. De conformidad con lo anterior, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden emplear para el tratamiento de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan a la diabetes tipo 2, incluyendo dislipidemia, por ejemplo hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de células adiposas y carcinomas, tales como liposarcoma, dislipidemia, y otros trastornos en donde se indique la resistencia a la insulina. En adición, los compuestos de la presente invención se pueden emplear para el tratamiento de cáncer (tal como cáncer de próstata o cáncer de mama), osteoporosis, enfermedades neuro-degenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la Fórmula (I), los cuales se pueden emplear para el tratamiento de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, obesidad, todos los tipos de insuficiencias cardíacas, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva aguda y crónica, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, y flúter auricular, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, hipertensión vascular renal, dislipidemia, ateroesclerosis, enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, angina de pecho (ya sea inestable o estable), infarto de miocardio y sus secuelas, isquemia/lesión por reperfusión, remodelación vascular perjudicial, incluyendo restenosis vascular, manejo de otros trastornos vasculares, incluyendo migraña, enfermedad vascular periférica, y enfermedad de Raynaud, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, cáncer (tal como cáncer de próstata o cáncer de mama), osteoporosis, esclerosis múltiple, embolia, lesión de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson, y trastornos de poliglutamina, tales como Huntington, y ataxia espino-cerebelar, enfermedades infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune, y enfermedades que involucren degeneración muscular. Más adelante se enlistan las definiciones de los diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que sean limitados de otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande. En general, siempre que sean referido un grupo alquilo como una parte de la estructura, también se pretende incluir a alquilo opcionalmente sustituido. De acuerdo con lo anterior, el término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a los grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada, insustituidos o sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo insustituido de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo terciario, ¡sobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetil-pentilo, octilo, y similares. Los grupos alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, los grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, alcanoiloxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo, incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo, y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores, como se describen anteriormente, que tienen de 1 a 7, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "alquenilo", se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores, que tienen cuando menos dos átomos de carbono, y que contienen un doble enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 8 átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen cuando menos 2 átomos de carbono, y que contienen un triple enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 8 átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono conectado mediante enlaces individuales, por ejemplo -(CH2)X-, en donde x es de 1 a 6, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(O), S(O)2, ó NR", en donde R" puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, carbamoílo, sulfonilo, alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, o aralcoxi-carbonilo, y similares; y el alquileno puede estar adicionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, heterocicliloxilo, y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, opcionalmente sustituidos, de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoílo, acil-amino, carbamoílo. alquil-amino, dialquil-amino, tiol, tioalquilo, nitro, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, heterociclilo, y similares. Los grupos hidrocarburo monocíclico de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, y ciclohexenilo, y similares. Los grupos hidrocarburo bicíclico de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidro-naftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1 ]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, y similares.

Los grupos hidrocarburo tricíclico de ejemplo incluyen adamantilo y similares. El término "alcoxilo" se refiere a alquilo-O-. El término "alcanoílo" se refiere a alquilo-C(O)-. El término "alcanoiloxilo" se refiere a alquilo-C(O)-O-. Los términos "alquil-amino" y "dialquil-amino" se refieren a alquilo-NH- y (alquilo)2N-, respectivamente. El término "alcanoil-amino" se refiere a alquilo-C(O)-NH-. El término "tioalquilo" se refiere a alquilo-S-. El término "alquil-amino-tiocarbonilo" se refiere a alquilo-NHC(S)-. El término "trialquil-sililo" se refiere a "alquilo)3Si-. El término "trialquil-sililoxilo" se refiere a (alquilo)3SiO-. El término "tionoalquilo" se refiere a alquilo-S(O)-. El término "alquil-sulfonilo" se refiere a alquiio-S(O)2-. El término "alcoxi-carbonilo" se refiere a alquilo-O-C(O)-. El término "alcoxi-carboniloxilo" se refiere a alquilo-O-C(O)O-.

El término "carboxi-carbonilo" se refiere a HO-C(O)C(O)-. El término "carbamoílo se refiere a H2NC(O)-, alquilo-NHC(O)-, (alquilo)2NC(O)-, arilo-NHC(O)-, alquil(arilo)-NC(O)-, heteroarilo-NHC(O)-, alquil-(heteroarilo)-NC(O)-, aralquilo-NHC(O)-, alquil-(aralquilo)-NC(O)-, y similares. El término "sulfamoílo" se refiere a H2NS(O)2-, alquilo-NHS (O)2-, (alquilo)2NS(O)2-, arilo-NHS(O)2-, alquil-(arilo)-NS(O)2-, (arilo)2NS(O)2-, heteroarilo-NHS(O)2-, aralquilo-NHS(O)2-, hetero- aralquilo-NHS(O)2-, y similares. El término "sulfonamido" se refiere a alquilo-S(O)2-NH-, arilo- S(O)2-NH-, aralquilo-S(O)2-NH-, heteroarilo-S(O)2-NH-, hetero-aralquilo-S(O)2-NH-, alquilo-S(O)2-N (alqui lo)-, arilo-S(O)2-N(alquilo)-, aralquilo-S(O)2-N(alquilo)-, heteroarilo-S(O)2-N(alquilo)-, hetero-aralquilo-S(O)2-N(alquilo)-, y similares. El término "sulfonilo" se refiere a alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, heteroaril-sulfonilo, aralquil-sulfonilo, heteroaralquil-sulfonilo, y similares. El término "sulfonato" o "sulfoniloxilo" se refiere a alquilo- S(O)2-O-, arilo-S(O)2-O-, aralquilo-S(O)2-O-, heteroarilo-S(O)2-O-, heteroaralquilo-S(O)2-O-, y similares. El término "amino opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo amino primario o secundario que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente tal como acilo, sulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heteroariloxi-carbonilo, aralcoxi-carbonilo, heteroaralcoxi-carbonilo, carboxi-carbonilo, carbamoílo, alquil-amino-tiocarbonilo, aril-amino-tio-carbonilo, y similares. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, bifenilo, y difenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno a cinco sustituyentes tales como hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquílo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonato, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, aiquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, heterocicliloxilo, y similares. El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido como se describe bajo arilo. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. El término "aralcanoílo" se refiere a aralquilo-C(O)-. El término "tioaralquilo" se refiere a aralquilo-S-. El término "aralcoxilo'' se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alcoxilo. El término "aril-sulfonilo" se refiere a arilo-S(O)2-. El término "tioarilo" se refiere a arilo-S-. El término "aroílo" se refiere a arilo-C(O)-. El término "aroil-amino" se refiere a arilo-C(O)-NH-. El término "ariloxi-carbonilo" se refiere a arilo-O-C(O)-. El término "heterociclilo" o "heterociclo'' se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático parcial o completamente saturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene cuando menos un heteroátomo en cuando menos un anillo que contenga átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contenga un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y de azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pi rrol id i nilo , pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxo-piperazinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1 ,3-dioxolano, y tetrahidro-1 ,1 -dioxo-tienilo, 1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilo, y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, dihidroindolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, decahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro- isoquinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzo-piranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, benzodiazepinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolo-piridilo, furopiridinilo (tal como [2 , 3-c]pi rid in i lo , furo[3,2-b]-piridinilo, ó furo[2,3-b]piridinilo), dihidro-isoindolilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-ilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinílo, y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzo-azepinilo, ditieno-azepinilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo, y similares. El término "heterociclilo" incluye a los grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a los grupos heterocíclicos que están sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir dei grupo que consiste en los siguientes: (a) alquilo opcionalmente sustituido; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halógeno; (d) oxo (es decir, =O); (e) amino, alquil-amino, o dialquil-amino opcionalmente sustituidos; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) hetero-ciclo-oxilo; (j) alcoxi-carbonilo, tal como alcoxilo inferior-carbonilo insustituido; (k) mercapto; ( nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo o sulfonamido; (o) alquil-carboniloxilo; (p) aril-carboniloxilo; (q) tioarilo; (r) ariloxilo; (s) tioalquilo; (t) formilo; (u) carbamoílo; (v) aralquilo; y (w) arilo sustituido por alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, acil-amino, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno. El término "heterociclo-oxilo" denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno. El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoíiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, y similares, opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno El término "heteroapl-sulfonilo" se refiere a heteroar?lo-S(O)2 El término "heteroaroílo ' se refiere a heteroar?lo-C(O)- El término "heteroaroil-amino" se refiere a heteroar?lo-C(O)NH- El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroaplo enlazado a través de un grupo alquilo El término "heteroaralcanoilo" se refiere a heteío-aralquilo-C(O)- El término "heteroaralcanoil-amino" se refiere heteroaralquilo-C(O)NH- El termino "acilo" se refiere a alcanoíio, cicloalcanoilo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo, y similares El termino "aciloxilo' se refiere a alcanoiloxilo, cicloalcanoiloxilo, aroiloxilo, heteroaioiloxilo, aralcanoiloxilo, heteroaralcanoiloxilo, y similares El termino "acil-amino" se refiere a alcanoil-amino, cicloalcanoil-amino, aroil-amino heteroaroil-amino, aralcanoil-amino, heteroaralcanoil-amino, y similares El término "carboxilo estepficado" se refiere a alcoxi-carbonilo, cicloalcoxi-carbonilo, aploxi-carbonilo, aralcoxi-carbonilo, hetero-ciclo-oxi-carbonilo opcionalmente sustituidos, y similares Las sales farmacéuticamente aceptables de cualquier compuesto de la presente invención se refieren a las sales formadas con bases, es decir, las sales cationicas, tales como las sales de metales alcalinos y de metales alca notérreos, tales como las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como de amonio, tales como las sales de amonio, trimetil-amonio, dietil-amonio, y tri s-(hidroxi-metil)-metil-amonio, y las sales con aminoácidos. De una manera similar, son posibles las sales de adición de ácido, tales como aquéllas formadas con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos, y ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido maleico, y ácido metan-sulfónico, en el entendido de que un grupo básico, tal como piridilo, constituya parte de la estructura. Como se describe anteriormente en la presente, la presente invención proporciona derivados de 1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona de la Fórmula (I), composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para la preparación de estos compuestos, y métodos para el tratamiento y/o la prevención de condiciones asociadas con la actividad de PTPasa, en particular la actividad de PTP-1B y de TC PTP, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica del mismo. Se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde: U y W, combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 8 miembros, aromático, o no aromático parcial o completamente saturado, opcionalmente sustituido; V es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Además se prefieren los compuestos de la fórmula (I) que tienen la fórmula: en donde: Qa, combinado junto con los átomos de carbono con los que está unido, forma un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 8 miembros, aromático, o no aromático parcial o completamente saturado, opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R y Rs son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil- amino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2a, R3a. R a y Rsa son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heterocicliloxilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acilamino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo fusionado de 3 a 7 miembros; o R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo espirocíclico de 3 a 7 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la fórmula (la), designados como el grupo A, en donde: Qa combinado junto con los átomos de carbono con los que está unido, forma un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros aromático, o parcial o completamente saturado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo A que tienen la fórmula: en donde: R, es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2a, R3a. 4a y Rsa son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heterocicliloxilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acilamino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxiio; o R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo fusionado de 3 a 7 miembros; o o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la fórmula (lai) en donde: R4a y Rsa son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además se prefieren los compuestos de la fórmula (la^ que tienen la fórmula: (la2) en donde: R es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo. y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2a y R3a son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la fórmula (la2), en donde: R2a es -Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa, en donde: Ya es oxígeno ó S(O)q , en donde q es cero o un entero de 1 ó 2; o Ya es trans CH = CH; o Ya está ausente; n es un entero de 1 a 6; Rßa y R7a son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; o ßa y 7a combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 ó 2; Xa es hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, arilo monocíclico, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además se prefieren los compuestos de la fórmula (la2), en donde: R3a es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además se prefieren también los compuestos de la fórmula (la2), en donde: n es un entero de 2 ó 3; Rßa y 7a son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; m es cero ó 1 ; Xa es hidroxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, arilo monocíclico, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren más los compuestos de la fórmula (la2), en donde: Ya está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todavía se prefieren más los compuestos de la fórmula (la2), en donde: n es 3; ßa y R/a son alquilo inferior; m es cero ó 1 ; Xa es hidroxilo, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren más los compuestos de la fórmula (la2), en donde: Rea y R7a son metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula (la2), en donde: R, es hidrógeno ó -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

También se prefieren los compuestos del grupo A que tienen la fórmula: en donde: RT es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2a. R3a, 4a y sa son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoíio, sustituido por cuando menos un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se prefieren los compuestos de la fórmula (la3) en donde: p es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren además los compuestos de la fórmula (la4) que tienen la fórmula: en donde: RT es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2a. R3a, R a y Rsa son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfoniio, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociciilo, y hetero-cicliloxi lo ; o R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo espirocíclico de 3 a 7 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la fórmula (la4) en donde: R a y Rsa son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se prefieren los compuestos de la fórmula (la ), designados como el grupo B, en donde: R2a y R3a son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se prefieren los compuestos del grupo B, en donde: RT es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren también los compuestos de la fórmula (la ), designados como el grupo C, en donde: R2a y 3a combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo espirocíclico de 3 a 5 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo C, en donde: R, es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren también los compuestos de la fórmula (la4), designados como el grupo D, en donde: R2a es -Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa, en donde: Ya es oxígeno ó S(O)q , en donde q es cero o un entero de 1 ó 2; o Ya es trans CH = CH; o Ya está ausente; n es un entero de 1 a 6; Rßa y 7a son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; o Rßa y R7a combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 ó 2; Xa es hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, arilo monocíclico, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo D, en donde: R3a es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además se prefieren los compuestos del grupo D, en donde: n es un entero de 2 ó 3; Rßa y R7a son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; m es cero ó 1 ; Xa es hidroxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, arilo monocíclico, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren más los compuestos del grupo D, en donde: Ya está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todavía se prefieren más los compuestos del grupo D, en donde: n es 3; ßa y R7a son alquilo inferior; m es cero ó 1 ; Xa es hidroxilo, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren más los compuestos del grupo D, en donde: ßa y R7a son metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren especialmente los compuestos del grupo D, en donde: R, es hidrógeno ó -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde: U y V son hidrógeno; W es ariloxilo, tioarilo, o metilo sustituido con arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, también se prefieren los compuestos de la fórmula (I), que tienen la fórmula: en donde: RT es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, aplo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, aplo, aploxilo, y heterociclilo, R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, aplo, heterocic lo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, aplo, aploxilo, y heterocic lo, R2b, R3 , y R4 son, independientemente unos de otros, hidrogeno, hidroxilo, halógeno, ciano nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o estepficado, carbamoilo, sulfamoilo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, aplo, heterocic lo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, ti ol , tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o estepficado, arito, aploxilo, tioaplo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y hetero-cicliloxilo, o R2b y R3b combinados son alquileno que, junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros, en el entendido de que R2 y R3 se unen a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o R2b y R3b combinados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático fusionado de 5 a 6 miembros, en el entendido de que R2 y R3 se unen a los átomos de carbono uno adyacente al otro; Xb es hidrógeno, flúor, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o Xb es -NR5bC(O)R6b, -NR5bC(O)OR7b, -NR5bS(O)2R8b, -(CH2)rS(O)2R9b, -OS(O)2Rtob ó -OsC(O)NRt 1bR12b, en donde: R5b es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxi-carbonilo o sulfonilo; Rß > 7b, ß , Re>b y iob son, independientemente unos de otros, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquilamino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxílo, heterociclilo, y heterocícliloxilo; o Rßb> Rßb y R?b son, independientemente unos de otros, -NR?3 i4 , en donde: R?3 y R? b son, independientemente uno del otro, hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, aplo, o heterociclilo, o Ri3b y R?4b combinados son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros, R-nb y i2b son, independientemente uno del otro, hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, aplo, o heterocic lo, o Rnb y ?2 combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros, r y s son, independientemente uno del otro, cero o un entero de 1 , o C-Xb es reemplazado por nitrógeno, Yb es O, S o CH2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos Se prefieren los compuestos de la formula (Ib), en donde Yb es CH2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos Se prefieren ademas los compuestos de la formula ( I b -i ) que tienen la formula en donde RT es hidrogeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 o -C(O)OR5 en donde R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2b, R3b- y R b son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoilo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y hetero-cid i loxi lo ; o 2b y 3b combinados son alquileno que, junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros; o R2b y R3b combinados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático fusionado de 5 a 6 miembros; Xb es ciano; o Xb es -NR5bC(O)R6b, -NR5bC(O)OR7b, -NR5bS(O)2R8b, -(CH2)rS(O)2R9b, u -OS(O)2Rtob, en donde: R5b es hidrógeno o alquilo inferior; Reb. R7b, ßb, R?b y iob son, independientemente unos de otros, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionaimente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino. alquil-amino. dialquilamino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o Rßb- Rßb y ?b son, independientemente unos de otros, -NR13 R14b, en donde: i3b y R?4b son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o heterociclilo; o R?3b y R?4b combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros; r es cero; o C-Xb es reemplazado por nitrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la fórmula (lbt), en donde: Xb es ciano; o Xb es -NR5bS(O)2R8b u -OS(O)2Rt0b, en donde: R b es hidrógeno o alquilo inferior; Rdb y Riob son, independientemente unos de otros, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acilamino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula (\b ), designados como el grupo E, en donde: R5b es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo E, en donde: Rßb y Riob son, independientemente uno del otro, arilo monocíclico o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además se prefieren los compuestos del grupo E, en donde: R, es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En especial se prefieren también los compuestos de la fórmula (lbt), designados como el grupo F, en donde: R2b, R3b. y R4b son, independientemente unos de otros, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, arilo monocíclico, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo F, en donde: Rsb es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además se prefieren los compuestos del grupo F, en donde: Rßb y io son, independientemente uno del otro, arilo monocíclico o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren más los compuestos del grupo F, en donde: R, es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefiere también el compuesto de la fórmula (I), designado como el grupo G, en donde' RT es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R y Rs son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; U es alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, cicloalquilo, arilo, ariloxilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; W y V son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo G, designados como el grupo H, en donde: U es -Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2),-Xc, en donde: Yc es oxígeno ó S(O)v en donde v es cero o un entero de 1 ó 2; o Yc es C = C; o Yc está ausente; p y t son, independientemente uno del otro, cero o un entero de 1 a 8; R2c y 3c son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; o R2c y R3c combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros; Xc es hidroxüo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, carbamoílo, amino opcionalmente sustituido, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, heterociclilo, arilo monocíclico, o ariloxilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo H, en donde: R2c y 3c son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren además los compuestos del grupo H, en donde: p es cero o un entero de 1 a 3; t es cero ó 1 ; R2c y R3c son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; Xc es hidroxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, heterociclilo, arilo monocíclico, o ariloxilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren en especial los compuestos del grupo H, designados como el grupo I, en donde: Yc es C = C; o Yc está ausente; o una sai farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo I, en donde: Yc está ausente; p es un entero de 5 ó 6; t es cero ó 1 ; R2c y 3c son alquilo inferior; Xc es hidroxilo, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además se prefieren los compuestos del grupo I, en donde: R2c y R3c son metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Especialmente se prefieren los compuestos del grupo I, en donde: RT es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se prefieren los compuestos del grupo I, designados como el grupo J, en donde: Yc está ausente; p es un entero de 4 ó 5; t es cero; R2c y R3c son hidrógeno; Xc es ariloxilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo J, en donde: R, es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se prefieren los compuestos del grupo J, designados como el grupo K, en donde: Yc es C = C; p es un entero de 2 ó 3; t es cero; R2c y R3c son hidrógeno; Xc es hidroxilo, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo K, en donde: RT es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se prefieren los compuestos del grupo G, designados como el grupo L, en donde: Qc es arilo monocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren también los compuestos del grupo G, designados como el grupo L1, en donde: U es -Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2),-Xc, en donde: Yc es oxígeno ó S(O)v en donde v es cero o un entero de 1 ó 2; o Yc es C = C; o Yc está ausente; p y t son, independientemente uno del otro, cero o un entero de 1 a 8; R2c y R3c son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; o R2c y 3c combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros; Xc es arilo monocíclico o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren también los compuestos del grupo G, designados como el grupo M1, en donde: U es arilo monocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo L o del grupo L1, designados como el grupo M, en donde: R2c y R3c son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo M o del grupo M1 que tienen la fórmula: en donde: RT es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, díalquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo. heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R c- R50 y Rßc son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir dei grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o C-R4c, C-R5c, y C-R6c, independientemente unos de otros, son reemplazados por nitrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la fórmula (le), en donde: R4c y Rdc son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de ios mismos. Se prefieren también los compuestos de la fórmula (le) en donde: RT es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

También se prefieren los compuestos del grupo M que tienen la fórmula: en donde: RT es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R7c es hidrógeno, sulfonilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o Rßc y R?c son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; o C-R8c y C-R9c, independientemente uno del otro, son reemplazados por nitrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la fórmula (lct), en donde: C-R8c es reemplazado por nitrógeno; R9c es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, se prefieren los compuestos de la fórmula (lc2) que tienen la fórmula: en donde: RT es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R7c es hidrógeno, sulfonilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, araicoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren los compuestos de la fórmula (lc2) en donde: R7c es -(CH2)p-CRtocR?ic-(CH2),-Zc, en donde: p y t, independientemente uno del otro, son cero o un entero de 1 a 6; Rioc y Ruó independientemente uno del otro, son hidrógeno o alquilo inferior; o Rioc y R-MC combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros; Zc es hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, carbamoílo, amino opcionalmente sustituido, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, heterociclilo, arilo monocíclico, o ariloxilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además se prefieren los compuestos de la fórmula (lc2), en donde: p es un entero de 1 a 3; t es cero ó 1 ; Rioc y -MC son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; Zc es hidroxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, heterociclilo, arilo monocíclico, o ariloxilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren más los compuestos de la fórmula (lc2), en donde: Rioc y R-MC son hidrógeno; Zc es hidroxilo, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Son más preferidos los compuestos de la fórmula (lc2), en donde RT es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es a rilo monocíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos Las modalidades particulares de la invención son 2-[3-fluoro-5-h?drox?-4-(1,1,4-tr?oxo-1,2-5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-benc?l]-4-met?l-fen?l-éster del ácido metansuifónico, 2-[3-fluoro-5-h?drox?-4-(1,1,4-tr?oxo-1,2-5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-benc?l]-5-met?l-fen?l-ester del ácido metansulfonico, 2-[3-fluoro-5-h?drox?-4-(1 ,1 ,4-tr?oxo-1 ,2-5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-benc?l]-6-met?l-fen?l-éster del ácido metansulfonico, 2-[3-fluoro-5-h?drox?-4-(1,1,4-tr?oxo-1,2-5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-benc?l]-fen?l-éster del acido metansulfonico N-{2-[3-fluoro-5-h?drox?-4-(1 ,1 ,4-tr?oxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-benc?l]-5-met?l-fen?l}-metansulfonam?da, N-{2-[3-fluoro-5-h?drox?-4-(1 ,1 ,4-tr?oxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-benc?l]-4-met?l-fen?l}-metansulfonam?da, N-{2-[3-fluoro-5-h?drox?-4-(1,1,4-tr?oxo-1,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-benc?l]-fen?l}-metansulfonam?da; 5-(4-benc?l-2-fluoro-6-h?drox?-fen?lj-1 , l-d?oxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-3-ona, 5-(2-fluoro-6-h?drox?-met?l-fen?l)-1 1-d?oxo-1,2,5-t?ad?azol?d?n-3-ona, 5-benc?l-3-fluoro-2-(1,1,4-tr?oxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-fen?l-éster del ácido benzoico, 3-fluoro-5-metil-2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico; Sal potásica de 5-(4-ciclobutil-metil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolid¡n-3-ona; 5-(4-ciclohexil-metil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 7-[2-fluoro-4-hidrox¡-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-heptano-nitrilo; 5-(2,5-difluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolid¡n-3-ona; 5-(1-fluoro-3-hidroxi-7-metil-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(1 -fluoro -3-hidroxi-naftalen-2-il)- 1,1 -dioxo -1,2,5 -tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-etil-1-fluoro-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[1 -fluoro -3-hidroxi -7-(5-hidroxi-4, 4-dimetil-pen ti l)-naft alen -2 -il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolid¡n-3-ona; Ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico; 4-fluoro-6-metil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il-éster del ácido benzoico; 6-etil-4-fluoro-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-éster del ácido benzoico; 4-fluoro-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il- ester del acido benzoico, 4-fluoro-6-(5-h?drox?-4,4-d?met?l-pent?l)-3-(1 ,1 ,4-tr?oxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-naftalen-2-?l-ester del acido benzoico, 3-fluoro-5-(2-metan-sulfon?lox?-5-met?l-benc?l)-2-(1,1,4-tpoxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-fen?l-ester del acido benzoico, 3-fluoro-5-(2-metan-sulfon?lox?-4-met?l-benc?l)-2-(1,1,4-tr?oxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-fen?l-ester del acido benzoico, 4-(6-c?ano-6,6-d?met?l-hex?l)-3-fluoro-2-(1,1,4-tr?oxo-1,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-fen?l-ester del acido benzoico, 3-fluoro-5-(2-metan-sulfon?l-am?no-5-met?l-benc?l)-2-(1,1,4-tr?oxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-fen?l-ester del acido benzoico, 3-fluoro-5-(2-metan-sulfon?l-am?no-4-met?l-benc?l)-2-(1,1,4-tr?oxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-fen?l-ester del acido benzoico, 3-fluoro-5-(2-metan-sulfon?lox?-3-met?l-benc?l)-2-(1,1 ,4-tr?oxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-2-?l)-fen?l-ester del acido benzoico, 5-(4-et?l-2-fluoro-6-h?drox?-fen?l)-1,1-d?oxo-1-[1,2,5J-t?ad?azol?d?n-3-ona, 5-(4-c?clopent?l-met?l-2-fluoro-6-h?drox?-fen?l)- 1,1-d?oxo-1-[1,2,5]-t?ad?azol?d?n-3-ona, 5-(2,3-d?fluoro-6-h?drox?-4-met?l-fen?l)-l ,1 -d?oxo-[1 ,2,5]-t?ad?azol?d?n-3-ona, 5-(2,3-d?fluoro-6-h?drox?-fen?l)-1,1-d?oxo-[1,2,5]-t?ad?azol?d?n-3-ona, Sal potásica de 1 ,1-d?oxo-5-(2,3,5-tr?fluoro-6-h?drox?-fen?l)-[1 ,2,5]-t?ad?azol?d?n-3-ona, 1,1-dioxo-5-(2,3,5-trifluoro-6-hidroxi-fenil)-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; Sal potásica de 5-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1-dioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; Sal potásica de metil-éster del ácido 2-(4-{3-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,5-trioxo-1-[1 ,2,5]-tiadiazol¡din-2-il)-fenil]-propionil-amino}-butoxi)-6-hidroxi-benzoico; Metil-éster del ácido 2-(4-{3-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1-[1 2,5]-tiadiazolidin-2-¡l)-fen¡l]-propion¡l-amino}-butoxi)-6-h¡droxi-henzoico; Sal dipotásica del ácido 7-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(1 , 1 ,4-trioxo-1 -[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-heptanoico; Ácido 7-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(1 ,1 ,4-trioxo-1-[1 ,2,5]-t?adiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-heptanoico; 5-(7-b romo-1 -fluoro -3, 6-dihidroxi-naf talen-2-il )-1 , 1 -dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; Sal potásica del isopropil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico; Isopropil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-1 -[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico; Metil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico; Etil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimet?l-pentanoico; Butil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidrox?-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimet¡l-pentanoico; Ácido (S)-5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metil-pentanoico; Ácido (R)-5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 , 1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metil-pentanoico; 5-[1-fluoro-3-h?droxi-7-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; Ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolid?n-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico; Ácido 4-[8-fluoro-6-hidrox¡-7-(1 ,1 ,4-tr?oxo-[1 ,2,5]-tíadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-butírico; Etil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-t?adiazol?din-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico; Etil-éster del ácido 3-{3-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 , 1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiad¡azolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propiónico; Ácido 3-{3-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propiónico; 3-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1,1,4-tr?oxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzonitrilo; Ácido 3-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzoico; y 5-[1-fluoro-3-hidroxi-7-(4-formil-4-metil-pentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-[1,2,5]-t?adiazolidin-3-ona, Metil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]pentanóico; 5-[7-(4, 4-dimetil-pentil)-1 -fluoro -3-hidroxi-naft alen -2 -il]-1,1 -dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, pueden poseer uno o más centros asimétricos. Los diaestereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos resultantes están abarcados por la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar empezando, por ejemplo, mediante el ciclado de los compuestos de la fórmula: en donde Pg es un grupo protector de N apropiado, tal como 4-metoxi-bencilo, 2,4-dimetoxi-bencilo, o 2-trimetil-silil-etilo, y R6 es hidrógeno, para proporcionar los compuestos de la fórmula: en donde Pg tiene un significado como se define anteriormente en la presente, mediante su tratamiento con un agente de acoplamiento, tal como di-isopropil-carbodi-imida (DIC) o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (EDCI), en la presencia de una base, tal como trietil-amina (TEA) o N-metil-morfolina (NMM), en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetil-formamida (DMF), o dicloro-metano(DCM). La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un aditivo, tal como hidroxi-benzo-triazol (HOBt). Los compuestos de la fórmula (II) en donde R6 es hidrógeno, se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula (II) en donde R6 es un grupo alquilo de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (II) en donde R6 es metilo o etilo, se pueden tratar con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio o de potasio, en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol (MeOH), o etanol (EtOH), para proporcionar los compuestos de la fórmula (II) en donde R6 es hidrógeno, o los compuestos de la fórmula (II) en donde Re es terbutilo, se pueden tratar con un ácido, tal como ácido clorhídrico (HCI) o ácido trifluoroacético (TFA), en un solvente orgánico tal como dicloro-metano o acetato de etilo (EtOAc), para proporcionar los compuestos de la fórmula (II) en donde R6 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (II) en donde R6 es un grupo alquilo, tal como metilo, etilo, o butilo terciario, y similares, se pueden obtener de una manera análoga a un procedimiento de la literatura descrito por Ducry y colaboradores en Helvética Chimica Acta, 1999, 82, 2432. Los compuestos resultantes de la fórmula (III) en donde Pg tiene un significado definido en la presente, se pueden entonces acoplar con una variedad de derivados de ácido borónico de la fórmula: en donde R , V, W, y U' tienen los significados definidos en la presente para R1t V, W, y U, o RT', V, W, y U' son grupos que se pueden convertir hasta R,, V, W, y U, respectivamente, y R y R' son hidrógeno o alquilo inferior, o R y R' combinados son alquileno que, junto con los átomos de boro y de oxígeno forman un anillo de 5 ó 6 miembros, en la presencia de un catalizador de cobre, tal como acetato de cobre(ll), y una base tal como carbonato de cesio(ll) (Cs2CO3) o trietil-amina, en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, o dicloro-metano, para formar los compuestos de la fórmula: en donde Pg, RT', V, W, y U' tienen los significados definidos en la presente para RT, V, W, y U, o RT', V, W", y U' son grupos que se pueden convertir hasta RT, V, W, y U, respectivamente. De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (III) se pueden acoplar con un derivado de boroxina correspondiente a un derivado de ácido borónico de la fórmula (IV), como es descrito, por ejemplo, por Chan y colaboradores en Tet. Lett. 2003, 44, 3863. Los compuestos de la fórmula (IV) son conocidos, o si son novedosos, se pueden preparar empleando métodos bien conocidos en la materia, o como se ¡lustra en la presente en los Ejemplos, o modificaciones de los mismos. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (V), en donde RT', V, W", R4' y R5' tienen los significados definidos en la presente para RT, V, W, R4, y R5, o R V, W, R4', y Rb' son grupos que se pueden convertir hasta RT, V, W, R4, y R5, respectivamente, se pueden obtener mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (III), en donde Pg tiene un significado definido en la presente, con los compuestos de la fórmula: en donde Lg representa un grupo saliente, tal como haluro o trifluoro-metan-sulfonato, de preferencia fluoruro o cloruro, y Ri', V, W, y u" tienen los significados definidos en la presente para R1t V, W, y U, o RT', V, W, y U' son grupos que se pueden convertir hasta Ri, V, W, y U, respectivamente, empleando condiciones bien conocidas en la técnica, o empleando los métodos descritos en la presente o modificaciones de los mismos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (III) se puede tratar primeramente con una base, tal como Cs2CO3, o bis-(trimetil-silil)-amida de sodio, litio o potasio, en un solvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, seguido por la reacción con un compuesto de la fórmula (VI) a una temperatura en el intervalo desde la temperatura ambiente (RT) hasta 110°C. Los compuestos de la fórmula (VI) son conocidos, o si son novedosos, se pueden preparar empleando los métodos bien conocidos en la materia, o como se ilustra en la presente en los Ejemplos, o modificaciones de los mismos. Los compuestos de la fórmula (V), en donde Pg, RT', V, W", y U' tienen los significados definidos en la presente para RT, V, W, y U, o R ', V, W", y U' son grupos que se pueden convertir hasta RT, V, W, y U, respectivamente, se pueden convertir hasta los compuestos de la fórmula: mediante la remoción del grupo protector de N de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo, por ejemplo en particular cuando Pg es un grupo 4-metoxi-bencilo o 2,4-dimetoxi-bencilo, utilizando hidrógeno en la presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón, en un solvente orgánico polar tal como MeOH ó EtOAc, o mediante su tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético, en un solvente orgánico tal como dicloro-metano, de preferencia en la presencia de un aditivo, tal como terbutil-dimetil-silano o trietil-silano, o en particular cuando Pg es un grupo trimetil-silil-etilo, utilizando un reactivo de fluoruro, tal como fluoruro de tetra-n-butil-amonio, en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. En adición, los compuestos de la fórmula (I'), en donde RT', V', W, y U' tienen los significados definidos en la presente para R(, V, W, y U, o RT', V, W, y U' son grupos que se pueden convertir hasta RT , V, W, y U, respectivamente, se pueden preparar mediante la condensación de los compuestos de la fórmula: en donde R6 tiene un significado como se define anteriormente en la presente, con análogos de cloruro de sulfamoílo de la fórmula: CIS(O)2NHR7 (VIII) en donde R7 es hidrógeno o alcoxi-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo o 2-trimetil-silil-etoxi-carbonilo, en la presencia de una base, tal como trietil-amina o N-metil-morfolina, en un solvente orgánico tal como acetonitrilo (MeCN), dicloro-metano, o tetrahidrofurano, para formar los compuestos de la fórmula: en donde R6 y R7 tienen los significados definidos en la presente, y RT', V, W, y U' tienen los significados definidos en la presente para RT, V, W, y U, o RT', V, W, y U' son grupos que se pueden convertir hasta RT, V, W, y U, respectivamente. Los compuestos de la fórmula (VIII), en donde R7 es alcoxicarbonilo, se pueden obtener mediante la reacción de isocianato de cloro-sulfonilo con el alcohol apropiado, en un solvente orgánico, tal como MeCN, dicloro-metano, o tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (Vil) se pueden preparar empleando métodos bien conocidos en la técnica, o de acuerdo con los métodos descritos en la presente, o modificaciones de los mismos, por ejemplo bajo condiciones de aminación reductiva, o de acuerdo con el método descrito por Tohru Fukuyama y colaboradores en Tet. Lett., 1997, 38 (33), 5831; o mediante la reacción de las aminas de la fórmula: (X) en donde RT', V, W, y U' tienen los significados definidos en la presente para Ri, V, W, y U, o RT', V, W", y U' son grupos que se pueden convertir hasta RT, V, W, y U, respectivamente, con un acetato de la fórmula: Lg'-CH2-C(O)-O-R6 (XI) en donde Lg' y R6 tienen los significados definidos en la presente, en la presencia de una base, tal como trietil-amina o N-metil-morfolina, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano. Las aminas de la fórmula (X) son conocidas, o si son novedosas, se pueden obtener de acuerdo con los métodos bien conocidos en la materia, o como se describe en la presente en los Ejemplos ilustrativos, o empleando modificaciones de los mismos. Los compuestos de la fórmula (IX), en donde R6 tiene un significado como se define en la presente, y RT', V, W, y U' tienen los significados definidos en la presente para RT, V, W, y U, o RT', V, W, y U' son grupos que se pueden convertir hasta RT, V, W, y U, respectivamente, y R7 es alcoxi-carbonilo, se pueden convertir hasta los compuestos de la fórmula (IX) en donde R7 es hidrógeno, de acuerdo con los métodos conocidos en este campo, o empleando los métodos descritos en la presente o modificaciones de los mismos, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (IX) en donde R7 es terbutoxi-carbonilo, se pueden tratar con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, limpio o en un solvente orgánico extrínseco, tal como dicloro-metano, o los compuestos de la fórmula (IX) en donde R7 es 2-trimetil-silil-etoxi-carbonilo, se pueden tratar con un reactivo de fluoruro, tal como fluoruro de tetra-n-butil-amonio, en un solvente orgánico, tal como trifluoro-metano o 1,4-dioxano, para proporcionar los compuestos de la fórmula (IX) en donde R7 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (IX), en donde R6 tiene un significado como se define en la presente, y RT', V, W, y U' tienen los significados definidos en la presente para RT, V, W, y U, o RT', V, W, y U' son grupos que se pueden convertir hasta RT, V, W, y U, respectivamente, y R7 es hidrógeno, se pueden ciclar para formar los compuestos de la fórmula (I') empleando métodos y condiciones bien conocidas en la materia, o como se ilustra en los Ejemplos de la presente, o modificaciones de los mismos. De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (IX), en donde R6 tiene un significado como se define en la presente, RT', V, W, y U' tienen los significados definidos en la presente para R-i, V, W, y U, o RT', V, W", y U' son grupos que se pueden convertir hasta RT, V, W, y U, respectivamente; y R7 es hidrógeno, se pueden obtener mediante la condensación primeramente de las aminas de la fórmula (X) con sulfamida en una solución acuosa y en la presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio (NaHCO3), a una temperatura elevada, de preferencia en el punto de ebullición de la solución, para proporcionar los compuestos de la fórmula: en donde R? V, W", y U' tienen los significados definidos en la presente para RT, V, W, y U, o R ', V, W, y U' son grupos que se pueden convertir hasta RT, V, W, y U, respectivamente. Entonces el compuesto de la fórmula (XII) se puede convertir hasta el compuesto de la fórmula (IX), en donde R es hidrógeno, mediante la reacción con acetatos de la fórmula (XI), en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetil-formamida. En los compuestos de partida y en los intermediarios que se convierten hasta los compuestos de la invención de una manera descrita en la presente, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo, opcionalmente se protegen mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo protegidos son aquéllos que se pueden convertir bajo condiciones ligeras hasta los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo libres, sin que se destruya la estructura base molecular, o sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseadas. El propósito de introducir los grupos protectores es proteger a los grupos funcionales de las reacciones indeseadas con los componentes de la reacción bajo las condiciones empleadas para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y elección de los grupos protectores para una reacción particular es conocida por los expertos en la materia, y depende de la naturaleza del grupo funcional que se vaya a proteger (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), de la estructura y estabilidad de la molécula de la que sea parte el sustituyente, y de las condiciones de reacción. Los grupos protectores bien conocidos que satisfacen estas condiciones, y su introducción y remoción, se describen, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" , Plenum Press, Londres, Nueva York (1973); y en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" , John Wiley and Sons, Inc, Nueva York (1999). Las reacciones anteriormente mencionadas se llevan a cabo de acuerdo con los métodos convencionales, en la presencia o en ausencia de un diluyente, de preferencia los que sean inertes para los reactivos y que sean solventes de los mismos, de catalizadores, agentes de condensación y otros agentes, respectivamente, y/o atmósferas inertes, a bajas temperaturas, a temperatura ambiente, o a temperaturas elevadas (de preferencia en o cerca del punto de ebullición de los solventes utilizados), y a presión atmosférica o súper-atmosférica. Los solventes, catalizadores, y condiciones de reacción preferidos, se estipulan en los Ejemplos ilustrativos adjuntos. La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde se formen los materiales de partida in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde se utilicen los componentes de reacción en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros. Los compuestos de la invención y los intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por sí mismos. La invención también se refiere a cualesquiera materiales de partida novedosos, intermediarios, y procesos para su fabricación. Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los métodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis ó trans) sustancialmente puros, isómeros ópticos (enantiómeros, antípodas), racematos, o mezclas de los mismos. Los posibles isómeros anteriormente mencionados o mezclas de los mismos están dentro del alcance de esta invención. Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros, diaestereoisómeros, racematos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diaestereoisoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activa, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. Por consiguiente, los intermediarios de ácido carboxilico se pueden resolver en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de las sales de D- ó L-(alfa-metil-bencil-amina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, deshidroabietil-amina, brucina, ó estricnina). Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía de líquidos a alta presión utilizando un adsorbente quiral. Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen en la forma libre, como una sal de los mismos si hay grupos formadores de sales presentes, o como derivados de pro-fármaco de los mismos. En particular, el grupo-NH de la fracción de 1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona, se puede convertir en sales con las bases farmacéuticamente aceptables. Las sales se pueden formar empleando métodos convencionales, convenientemente en la presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como alcanol inferior. A partir de las soluciones de éste último, las sales se pueden precipitar con éteres, por ejemplo dietil-éter. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante su tratamiento con ácidos. Éstas u otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos. Los compuestos de la invención que tengan grupos básicos se pueden convertir en las sales de adición de ácido, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano (de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxílicos que, por ejemplo, estén insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como los ácidos hidroxi-carboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como los aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con los ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfónicos (por ejemplo, ácido metan-sulfónico), o los ácidos aril-sulfónicos, que estén insustituidos o sustituidos (por ejemplo, por halógeno). Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metan-sulfónico y ácido maleico. Los derivados de pro-fármaco de cualquier compuesto de la presente invención son los derivados de estos compuestos que, en seguida de su administración, liberen al compuesto progenitor in vivo por medio de algún proceso químico o fisiológico, por ejemplo un pro-fármaco, al llevarse hasta el pH fisiológico, o a través de la acción enzimática, se convierte en el compuesto progenitor. Los derivados de pro-fármaco de ejemplo son, por ejemplo, los esteres de los ácidos carboxílicos libres, y los derivados S-acílicos y O-acílicos de los tioles, alcoholes, o fenoles, en donde el acilo tiene el significado definido en la presente Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se puedan convertir mediante solvólisis bajo las condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo los esteres de alquilo inferior, los esteres de cicloalquilo, los esteres de alquenilo inferior, los esteres de bencilo, los esteres de alquilo inferior mono- ó di-sustituidos, tales como los esteres de ?-(amino, mono- ó di-alquilo inferior-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonil)-alquilo inferior, los esteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, o dialquilo inferior-amino-carbonil)-alquilo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-éster y similares, convencionalmente utilizados en este campo. En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres, los derivados de pro-fármaco, y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que sea referido un compuesto en este contexto, también se pretende referir un derivado de pro-fármaco y una sal correspondiente, en el entendido de que esto sea posible o apropiado de acuerdo con las circunstancias. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Como se describe anteriormente en la presente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de las PTPasas, y por lo tanto, se pueden emplear para el tratamiento de las condiciones mediadas por las PTPasas. De conformidad con lo anterior, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden emplear para el tratamiento de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan a la diabetes tipo 2, incluyendo dislipidemia, por ejemplo hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de células adiposas y carcinomas, tales como liposarcoma, dislipidemia, y otros trastornos en donde se indique la resistencia a la insulina. En adición, los compuestos de la presente invención se pueden emplear para el tratamiento de cáncer (tal como cáncer de próstata o cáncer de mama), osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden emplear para el tratamiento de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatia diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, obesidad, todos los tipos de insuficiencias cardíacas, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva aguda y crónica, disfuncion del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, y flúter auricular, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, hipertensión vascular renal, dislipidemia, ateroesclerosis, enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, angina de pecho (ya sea inestable o estable), infarto de miocardio y sus secuelas, isquemia/lesión por reperfusión, remodelación vascular perjudicial, incluyendo restenosis vascular, manejo de otros trastornos vasculares, incluyendo migraña, enfermedad vascular periférica, y enfermedad de Raynaud, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, cáncer (tal como cáncer de próstata o cáncer de mama), osteoporosis, esclerosis múltiple, embolia, lesión de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson, y trastornos de poliglutamina, tales como Huntington, y ataxia espino-cerebelar, enfermedades infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune, y enfermedades que involucren degeneración muscular. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal; transdérmica, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la PTPasa, en particular la actividad de PTP-1B y TC PTP. Estas condiciones incluyen, por ejemplo, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan a la diabetes tipo 2, incluyendo dis pidemia, por ejemplo hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de células adiposas y carcinomas, tales como liposarcoma, dislipidemia, y otros trastornos en donde se indique la resistencia a la insulina. En adición, los compuestos de la presente invención se pueden emplear para el tratamiento de cáncer (tal como cáncer de próstata o cáncer de mama), osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune. Por consiguiente, los compuestos farmacológicamente activos de la invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos, en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para su aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) Diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) Lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) Aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) Desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) Absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables referencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen los solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Característicamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente, para el tratamiento de las condiciones mediadas por las PTPasas, de preferencia resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan a la diabetes tipo 2, incluyendo dislipidemia, por ejemplo hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de células adiposas y carcinomas, tales como liposarcoma, dislipidemia, y otros trastornos en donde se indique la resistencia a la insulina. En adición, los compuestos de la presente invención se pueden emplear para el tratamiento de cáncer (tal como cáncer de próstata o de mama), osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente, para el tratamiento de las condiciones mediadas por las PTPasas, de preferencia resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, obesidad, todos los tipos de insuficiencias cardíacas, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva aguda y crónica, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, y flúter auricular, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, hipertensión vascular renal, dislipidemia, ateroesclerosis, enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, angina de pecho (ya sea inestable o estable), infarto de miocardio y sus secuelas, isquemia/lesión por reperfusión, remodelición vascular perjudicial, incluyendo restenosis vascular, manejo de otros trastcfrnos vasculares, incluyendo migraña, enfermedad vascular periférica, y enfermedad de Raynaud, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, cáncer (tal como cáncer de próstata o de mama), osteoporosis, esclerosis múltiple, embolia, lesión de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson, y trastornos de poliglutamina, tales como Huntington, y ataxia espino-cerebelar, enfermedades infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune, y enfermedades que involucren degeneración muscular. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, ya sea solo o en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo cada uno en una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos incluyen: a) Agentes anti-diabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo Glipizida, gliburida, y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópico tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; derivados de tiazolidona, tales como glitazonas, por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona; activadores de glucoquinasa; inhibidores de GSK3 (quinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de la fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY-R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa -glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4, y miméticos de GLP-1; moduladores de PPARs (receptores activados por el proliferador de peroxisoma), por ejemplo agonistas de PPAR? que no son tipo glitazona, tales como análogos de N-(2-benzoil-fenil)-L-tirosina, por ejemplo GI-262570, y JTT501; inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV), tales como LAF237, MK-0431, saxagliptina, y GSK23A; inhibidores de SCD-1 (estearoil-CoA-desaturasa-1 ); inhibidores de DGAT1 y DGAT2 (acil-transferasa de diacil-glicerol 1 y 2); inhibidores de ACC2 (acetil-CoA-carboxilasa-2); y disociadores de AGE (productos finales de glicación avanzada); b) Agentes anti-dislipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y rivastatina; compuestos que aumentan las lipoproteínas de alta densidad (HDL), tales como los inhibidores de la proteína de transferencia de colesterol-éster (CETP), por ejemplo JTT705; análogos y miméticos de Apo-A1; inhibidores de la sintasa de escualeno; ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico, y aspirina: c) Agentes contra la obesidad, tales como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietil-propión, benzafetamina, fenil-propanol-amina, ecopipam, efedrina, y pseudo-efedrina; moduladores de la absorción de colesterol, tales como SETIA® y KT6-971; y antagonistas del receptor canabinoide, tales como rimonabant; y d) agentes contra la hipertensión, por ejemplo diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, telmisartan y valsartan, en particular valsarían; inhibidores de renina, tales como dilequireno, zanquireno, lerlaquireno, alisquireno, RO 66-1132 y RO-66-1168; bloqueadores del receplor ß-adrenérgico, lales como acebuíolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, meloprolol, nadolol, propranolol, solalol, y limolol; agenles ¡nolrópicos, tales como digoxina, dobutamina, y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipipa, nifedipina, nisoldipina y verapamil; aníagonisías del receplor de aldosterona, tales como epierenona; e inhibidores de la sintasa de aldosterona, tales como anastrozol y fadrazol. Otros compuestos anti-diabéticos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las Figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, o agentes contra la hipertensión, más preferiblemente a partir de agentes anti-diabéticos o contra la obesidad, como se describen anteriormente. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente, para utilizarse como un medicamento. La presente invención se refiere además al uso de las composiciones farmacéuticas o de las combinaciones descritas anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de PFPasa, en particular la actividad de PTP-1B y TC PTP. Estas condiciones incluyen resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan a la diabetes tipo 2, incluyendo dislipidemia, por ejemplo hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de células adiposas y carcinomas, tales como liposarcoma, dislipidemia, y otros trastornos en donde se indique la resistencia a la insulina. En adición, los compuestos de la presente invención se pueden emplear para el tratamiento de cáncer (tal como cáncer de próstata o de mama), osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune. Estas condiciones también incluyen resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, obesidad, todos los tipos de insuficiencias cardíacas, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva aguda y crónica, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, y flúter auricular, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, hipertensión vascular renal, dislipidemia, ateroesclerosis, enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, angina de pecho (ya sea inestable o estable), infarto de miocardio y sus secuelas, isquemia/lesión por reperfusión, remodelación vascular perjudicial, incluyendo restenosis vascular, manejo de otros trastornos vasculares, incluyendo migraña, enfermedad vascular periférica, y enfermedad de Raynaud, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, cáncer (tal como cáncer de próstata o de mama), osteoporosis, esclerosis múltiple, embolia, lesión de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson, y trastornos de poliglutamina, tales como Huntington, y ataxia espino-cerebelar, enfermedades infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune, y enfermedades que involucren degeneración muscular. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) para utilizarse como un medicamento, al uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la PTPasa, en particular la actividad de PTP-1B y TC PTP, y a una composición farmacéutica para utilizarse en las condiciones mediadas por la actividad de la PTPasa, en particular la actividad de PTP-1B y TC PTP, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la PTPasa, en particular la actividad de PTP-1B y TC PTP, cuyo método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos puede contener entre aproximadamente 1 miligramo y 1,000 miligramos, convenientemente entre aproximadamente 5 miligramos y 500 miligramos del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), del peso corporal, de la edad y condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche terapéutico, un estuche de partes, por ejemplo para utilizarse en cualquier método definido en la presente, comprendiendo un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de una manera concomitante o en secuencia con cuando menos una composición farmacéutica que comprenda cuando menos otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, o agentes contra la hipertensión. El estuche terapéutico puede comprender instrucciones para su administración. De una manera similar, la presente invención proporciona un estuche de partes, el cual comprende: (i) una composición farmacéutica de la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado a partir de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, y un agente contra la hipertensión, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii). De la misma manera, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente, el cual comprende la coadministración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, o un agente contra la hipertensión, por ejemplo como se indica anteriormente. De preferencia, un compuesto de la invención se administra a un mamífero que lo necesite. De una manera preferible, un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de la actividad de la PTPasa, en particular la actividad de PTP-1B y TC PTP. De una forma preferible, la condición asociada con la actividad de la PTPasa, en particular la actividad de PTP-1B y TC PTP, se selecciona a partir de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, obesidad, todos los tipos de insuficiencias cardíacas, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva aguda y crónica, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatia hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, y flúter auricular, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria y secundaría, hipertensión vascular renal, dislipidemia, ateroesclerosis, enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, angina de pecho (ya sea inestable o estable), infarto de miocardio y sus secuelas, isquemia/lesión por reperfusión, remodelación vascular perjudicial, incluyendo restenosis vascular, manejo de otros trastornos vasculares, incluyendo migraña, enfermedad vascular periférica, y enfermedad de Raynaud, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, cáncer (tal como cáncer de próstata o de mama), osteoporosis, esclerosis múltiple, embolia, lesión de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson, y trastornos de poliglutamina, tales como Huntington, y ataxia espino-cerebelar, enfermedades infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune, y enfermedades que involucren degeneración muscular. De preferencia, la condición asociada con la actividad de la PTPasa, en particular la actividad de PTP-1B y TC PTP, se selecciona a partir de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan a la diabetes tipo 2, incluyendo dislipidemia, por ejemplo hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de células adiposas y carcinomas, tales como liposarcoma, dislipidemia, y otros trastornos en donde se indique la resistencia a la insulina. En adición, los compuestos de la presente invención se pueden emplear para el tratamiento de cáncer (tal como cáncer de próstata o de mama), osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I) en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, o un agente contra la hipertensión. Por último, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I) en la forma de una composición farmacéutica como se describe en la presente. Como se utiliza a través de toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término "tratamiento" abarca todas las diferentes formas o modos de tratamiento que son conocidos por los expertos pertinentes, y en particular incluye el tratamiento preventivo, curativo, de demora de progreso, y paliativo. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, perros, monos, u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo como una suspensión o en una solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 103 molar y 10"11 molar o concentraciones de entre aproximadamente 103 molar y 10"10 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo de preferencia entre aproximadamente 5 y 100 miligramos/kilogramo. La actividad de un compuesto de acuerdo con la invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos, o mediante los siguientes métodos bien descritos en la técnica (por ejemplo, Peters G. y colaboradores, J. Biol. Chem, 2000, 275, 18201-09). Por ejemplo, la actividad inhibidora de PTP-1B in vitro se puede determinar como sigue: La evaluación de la actividad de PTP-1B humana (hPTP-1B) en la presencia de diferentes agentes, se determina midiendo la cantidad de fosfato inorgánico liberada desde un sustrato de fosfopéptido utilizando un formato de placa de microtitulación de 96 pozos. El ensayo (100 microlitros) se lleva a cabo en un regulador de ensayo comprendido de TRIS 50 mM (pH de 7.5), NaCI 50 mM, DTT 3 mM, a temperatura ambiente. El ensayo típicamente se lleva a cabo en la presencia de sulfóxido de dimetilo al 0.4 por ciento (DMSO).

Sin embargo, se utilizan concentraciones tan altas como del 10 por ciento con ciertos compuestos pobremente solubles. Una reacción típica se inicia mediante la adición de 0.4 picomoles de hPTP-1B (aminoácidos 1-411) a los pozos que contienen regulador de ensayo, 3 nanomoles del sustrato fosfopeptidico sintético (GNGDpYMPMSPKS), y el compuesto de prueba. Después de 10 minutos, se agregan 180 microlitros de reactivo verde de malaquita (verde de malaquita 0.88 mM, molibdato de amonio 8.2 mM, HCI 1N acuoso, y Tritón X-100 al 0.01 por ciento), para terminar la reacción. El fosfato inorgánico, un producto de la reacción enzimática, se cuantifica después de 15 minutos, conforme aparece el color verde resultante de la formación del complejo con el reactivo de malaquita, y se determina como A620 utilizando un espectrofotómetro Molecular Devices (Sunnyvale, CA) SpectraMAX Plus. Los compuestos de prueba se solubilizan en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento (Sigma, D-8779), y se diluyen en sulfóxido de dimetilo. La actividad se define como el cambio neto en la absorbencia resultante de la actividad de la hPTP-1 B[1-411] no inhibida menos aquélla de un tubo con hPTP-1 B[t.4tt] inactivada con ácido. La hPTP-1 B|1- 1t] se clona mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de una biblioteca de ADNc de hipocampo humano (Clontech), y se inserta en un vector pET-19-b (Novagen) en el sitio de restricción Nco-1. La cepa BL21 de E. coli (DE3) se transforma con este clon, y se almacena como un cultivo de suministro en glicerol al 20 por ciento a -80°C. Para la producción de la enzima, se inocula un cultivo de suministro en Lb/Amp, y se cultiva a 37°C. La expresión de PTP-1B se inicia mediante inducción con IPTG 1 mM después de que el cultivo haya alcanzado una OD60o = 0.6. Después de 4 horas, se recolecta el granulo bacteriano mediante centrifugación. Las células se vuelven a suspender en 70 mililitros de regulador de lisis (TRIS 50 mM, NaCI 100 mM, DTT 5 mM, Tritón X-100 al 0.1 por ciento, pH de 7.6), se incuban sobre hielo durante 30 minutos, y luego se sonican (cuatro ráfagas de 10 segundos a toda la potencia). El lisado se centrifuga a 10,000 x g durante 60 minutos, y el sobrenadante se intercambia con regulador, y se purifica sobre una columna de intercambio de cationes POROS 20SP, seguida por una columna de intercambio de aniones Source 30Q (Pharmacia), utilizando eluciones en gradiente lineal de NaCl. La enzima se reserva, se ajusta a 1 miligramo/mililitro, y se congela a -80°C. De una manera alternativa, la evaluación de la actividad de la PTP-1B humana en la presencia de diferentes agentes, se puede determinar midiendo los productos de hidrólisis de sustratos competitivos conocidos. Por ejemplo, la disociación del sustrato de fosfato de para-nitrofenilo (pNPP) da como resultado la liberación del para-nitrofenol de color amarillo (pNP), que se puede monitorear en tiempo real utilizando un espectrofotómetro. De la misma manera, la hidrólisis del sustrato fluorogénico de la sal de fosfato y amonio de 6,8-difluoro-4-metil-umbeliferilo (DiFMUP) da como resultado la liberación de la DiFMU fluorescente, que puede ser fácilmente seguida en un modo continuo con un lector de fluorescencia (Anal.

Biochem. 273, 41, 1999; Anal. Biochem.338, 32, 2005). Ensayo de pNPP Los compuestos se incuban con PTP-1 B[t.298] ó PTP-1 B[1-322] humana recombinante 1 nM, en regulador (Hepes 50 mM, pH de 7.0, KCI 50 mM, EDTA 1 mM, DTT 3 mM, NP-40 al 0.05 por ciento) durante 5 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia mediante la adición de pNPP (concentración final de 2 mM), y se ejecuta durante 120 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se apagan con NaOH 5N. La absorbencia a 405 nanómetros se mide utilizando cualquier lector de placas de 384 pozos estándar. Ensayo de DIFMUP Los compuestos se incuban con PTP-1 Bl1 298j ó PTP-1 B[t-322] humana recombinante 1 nM en regulador (Hepes 50 mM, pH de 7.0, KCI 50 mM, EDTA 1 mM, DTT 3 mM, NP-40 al 0.05 por ciento (o albúmina de suero bovino al 0.001 por ciento)) durante 5 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia mediante la adición de DiFMUP (concentración final de 6 µM), y se ejecuta cinéticamente en un lector de placas de fluorescencia a longitudes de onda de excitación de 355 nanómetros y de emisión de 460 nanómetros. Las velocidades de reacción durante 15 minutos se utilizan para calcular la inhibición. La PTP-1 B[ -298] se expresa en plásmidos que contienen BL21 de E. coli (DE3) construidos utilizando vectores pET19b (Novagen). La bacteria se cultiva en un medio mínimo utilizando una estrategia de alimentación por lotes "sobre demanda". Típicamente, se inicia una fermentación de 5.5 litros en el modo de alimentación por lotes, y se cultiva durante la noche sin atender a 37°C. Las densidades ópticas variaron entre 20 y 24 OD60o, y los cultivos se inducen a 30°C con IPTG hasta una concentración final de 0.5 mM. Las células bacterianas se cosechan 8 horas después, y producen de 200 a 350 gramos (peso húmedo). Las células se congelan como granulos, y se almacenan a -80°C hasta usarse. Todos los pasos se llevan a cabo a 4°C, a menos que se observe de otra manera. Las células (aproximadamente 15 gramos) se descongelan brevemente a 37°C, y se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis conteniendo Tris-HCl 50 mM, NaCI 150 mM, DTT 5 mM, pH de 8.0 conteniendo una tableta de cóctel de proteasa Complete (libre de EDTA) (Boehringer Mannheim), pmsf 100 µM, y 100 microgramos/mililitro de ADNsa I. Las células se lisan mediante sonicación (4 ráfagas de 10 segundos, a toda potencia) utilizando un Virsonic 60 (Virtus). El granulo se recolecta a 35,000 x g, se vuelve a suspender en 25 mililitros de regulador de lisis utilizando un Polytron, y se recolecta como antes. Los dos sobrenadantes se combinan y se centrifugan durante 30 minutos a 100,000 x g. El lisado soluble se pudo almacenar en esa etapa a -80°C, o se utilizó para otra purificación. Se utiliza diafiltración utilizando una membrana de MWCO de 10 kD para intercambiar con regulador la proteína y reducir la concentración de NaCI antes de la cromatografía de intercambio de cationes. El regulador de diafiltración contuvo MES 50 mM, NaCI 75 mM, DTT 5 mM, pH de 6.5. Luego se carga el sobrenadante soluble sobre una columna POROS 20 SP (1 x 10 cm) equilibrada con regulador de intercambio de cationes (MES 50 mM, y NaCI 75 mM, pH de 6.5), a una velocidad de 20 mililitros/minuto. Se ejecuta una columna analítica (4.6 x 100 milímetros) de una forma similar, excepto que se redujo la velocidad de flujo hasta 10 mililitros/minuto. La proteína se eluye a partir de la columna utilizando un gradiente de sal lineal (NaCI 75-500 mM en 25 CV). Se identifican las fracciones que contienen PTP-1 B[t_298], y se reservan de acuerdo con los análisis de SDS-PAGE. La purificación final se lleva a cabo utilizando Sephacryl S-100 HR (Pharmacia). La columna (2.6 x 35 centímetros) se equilibra con HEPES 50 mM, NaCI 100 mM, DTT 3 mM, pH de 7.5, y se ejecuta a una velocidad de flujo de 2 mililitros/minuto. La proteína final se reserva y se concentra hasta aproximadamente 5 miligramos/mililitro utilizando un concentrador Ultrafree-15 (Millipore) con un MWCO de 10,000. La proteína concentrada se almacena a -80°C hasta usarse. El enlace competitivo con el sitio activo de la enzima se puede determinar como sigue: El enlace del ligando se detecta adquiriendo los espectros de 'H-^N HSQC sobre 250 microlitros de PTP-1 Bn.298] 0.15 mM, en la presencia y en ausencia del compuesto agregado (1-2 mM). El enlace se determina mediante la observación de los cambios químicos de 15N- ó 1H-amida en espectros HSQC bidimensionales, después de la adición de un compuesto a la proteína marcada con 5N. Debido a la edición espectral de 15N, no se observa señal alguna desde el ligando, y solamente se ven las señales de proteína. Por consiguiente, el enlace se puede detectar en altas concentraciones del compuesto. Los compuestos que provocaron un patrón de cambios químicos similares a los cambios que se ven con los enlazadores del sitio activo conocidos, se consideran positivos. Todas las proteínas se expresan en plásmidos que contienen BL21 de E. coli (DE3) construidos utilizando los vectores pET19b (Novagen). La PTP-1Bt.298 marcada con 15N se produce mediante el cultivo de bacterias en un medio mínimo conteniendo cloruro de amonio marcado con |5N. Todos los pasos de purificación se llevan a cabo a 4°C. Las células (aproximadamente 15 gramos) se descongelan brevemente a 37°C, y se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis conteniendo Tris-HCl 50 mM, NaCI 150 mM, DTT 5 mM, pH de 8.0 conteniendo una tableta de cóctel de proteasa Complete (libre de EDTA) (Boehringer Mannheim), PMSF 100 µM, y 100 microgramos/mililitro de ADNasa I. Las células se lisan mediante sonicación. El granulo se recolecta a 35,000 x g, se vuelve a suspender en 25 mililitros de regulador de lisis utilizando un Polytron, y se recolecta como antes. Los dos sobrenadantes se combinan y se centrifugan durante 30 minutos a 100,000 x g. Se utiliza diafiltración utilizando una membrana de MWCO de 10 kD para intercambiar con regulador la proteína y reducir la concentración de NaCI antes de la cromatografía de intercambio de cationes. El regulador de diafiltración contuvo MES 50 mM, NaCI 75 mM, DTT 5 mM, pH de 6.5. Entonces se carga el sobrenadante soluble sobre una columna POROS 20 SP (1 x 10 cm) equilibrada con regulador de intercambio de cationes (MES 50 mM, y NaCI 75 mM, pH de 6.5), a una velocidad de 20 mililitros/minuto. La proteína se eluye a partir de la columna utilizando un gradiente de sal lineal (NaCI 75-500 mM en 25 CV). Se identifican las fracciones que contienen PTP-1Bs, y se reservan de acuerdo con los análisis de SDS-PAGE. La PTP-1Bt-298 se purifica adicionalmente mediante cromatografía de intercambio de aniones utilizando una columna POROS 20 HQ (1 x 10 centímetros). La reserva de la cromatografía de intercambio de cationes se concentra y se intercambia con regulador en Tris-HCl 50 mM, pH de 7.5 conteniendo NaCI 75 mM y DTT 5 mM. La proteína se carga sobre la columna a 20 mililitros/minuto, y se eluye utilizando un gradiente lineal de NaCI (75-500 mM en 25 CV). La purificación final se lleva a cabo utilizando Sephacryl S-100 HR (Pharmacia) (HEPES 50 mM, NaCI 100 mM, DTT 3 mM, pH de 7.5). Las muestras de resonancia magnética nuclear están compuestas de PTP-1Bt-298 uniformemente marcada con 15N (0.15 mM) e inhibidor (1-2 mM) en una solución reguladora de D2O al 10 por ciento/H2O al 90 por ciento Bis-Tris-d19 (50 mM, pH = 6.5) conteniendo NaCI (50 mM), DL-1,4-ditioeritr¡tol-dto (5 mM), y azida de sodio (al 0.02 por ciento). Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H-15N HSQC se registran a 20°C, en espectrómetros de resonancia magnética nuclear Bruker DRX500 ó DMX600. En todos los experimentos de resonancia magnética nuclear, se aplican gradientes de campo impulsados para proporcionar la supresión de la señal del solvente. La detección de la cuadratura en las dimensiones indirectamente detectadas, se lleva a cabo utilizando el método de States-TPPI. Los datos se procesan utilizando el software Brucker, y se analizan utilizando el software NMRCompass (MSI) en computadoras Silicon Graphics. La actividad reductora de glucosa e insulina in vivo se puede evaluar como sigue: Los ratones C57BL ob/ob machos adultos (Jackson Lab. Bar Harbor, ME) a la edad de 11 semanas, se alojan en 6 por jaula en una habitación de ciclo de luz invertido (luz encendida de 6:00 p.m. a 6:00 a.m.), y se les da acceso a alimento para roedores Purina, y agua al gusto. En el día 1, se toman muestras de sangre de la cola a las 8:00 a.m., y se determinan los niveles de glucosa en plasma. Los animales se afirman aleatoriamente a los grupos de control y de compuesto. Se acoplan las medias de los valores de glucosa en plasma de los grupos. Entonces los animales se dosifican oralmente con vehículo (carboxi-metil-celulosa al 0.5 por ciento con Tween 80 al 0.2 por ciento), o con los compuestos (a 30 miligramos/kilogramo) en vehículo. Los ratones se dosifican diariamente durante un total de 3 días. En el día 4, se toman las muestras de sangre básales. Las muestras de plasma se analizan para determinar las concentraciones de glucosa utilizando un YSI2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH), y las concentraciones de insulina utilizando un ensayo ELISA. Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados (°C). Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, de los intermediarios, y de los materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo microanálisis, punto de fusión (p.f.), y características espectroscópicas (por ejemplo, MS, IR. RMN). En general, las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la materia.

Métodos HPLC Método A: 4.6 mm x 5 cm columna de fase inversa C-8, tamaño de partículas 3µm corriendo un gradiente de 10-90% MeCN/agua (5mM bicarbonato de amonio) durante un período de 2 minulos a una velocidad de flujo de 4mL/min a 50°C (inyección 3µL). Detección DAD-UV, 220-600 nm.

Ejemplo 1 2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-4-met¡l-fenil-éster del ácido metansulfónico A. Metil-éster del ácido 2-metan-sulfoniloxi-5-metil-benzoico A una suspensión helada de hidruro de sodio (60 por ciento, 1.3 gramos, 78.3 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), se le agrega una solución de metil-éster del ácido 2-hidroxi-5-metil-benzoico (10 gramos, 60 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), y se agita a 0°C. Entonces se agrega por goteo una solución de cloruro de metan-sulfonilo (8.2 gramos, 72 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces, la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo, y se agrega hielo lentamente para apagar la reacción. Se utiliza EtOAc para extraer. Se agrega salmuera a la fase acuosa, y se vuelve a extraer con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na2SO y MgSO , y se concentra, para dar el compuesto del título como un aceite. Se utiliza directamente en el siguiente paso. B. 2-hidroxi-metil-5-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico A una solución del metil-éster del ácido 2-metan-sulfoniloxi-5-metil-benzoico (15 gramos, 61.4 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) a 0°C, se le agrega en porciones LiBH4 (4.0 gramos, 184 milimoles), y la mezcla se agita durante 15 minutos. Luego se agrega por goteo MeOH (8 mililitros, 196 milimoles) durante 30 minutos. La mezcla se agita bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega EtOAc, seguido por hielo y agua. La mezcla se acidifica lentamente con una solución de HCI 1N, y se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se combinan, y se lavan con una solución de HCI 1N, y salmuera. Entonces se secan sobre Na2SO4 y MgSO4, y se concentran, para dar el compuesto del título como un aceite. C. 2-yodo-metil-5-metil-fenil-éster del ácido metan-sulfónico A una solución de imidazol (4.5 gramos, 66.6 milimoles) y PPh3 (17.4 gramos, 66.6 milimoles) en dicloro-metano (180 mililitros), se le agrega lentamente, durante un período de 10 minutos, l2 (16.9 gramos, 66.6 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se agrega por goteo una solución de 2-hidroxi-metil-5-metil-fenil-éster del ácido metan-sulfónico (12.0 gramos, 55.5 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y se purifica para dar el compuesto del título como un sólido. D. 1-benciloxi-3 -fluoro -2 -nitro -benceno Una mezcla de 1 ,3-difluoro-2-nitro-benceno (1.0 gramos, 6.29 milimoles), alcohol bencílico (0.81 mililitros, 7.86 milimoles), y carbonato de potasio (1.74 gramos, 12.6 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se calienta a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en EtOAc, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se concentra y se purifica para dar el compuesto del título: 1H RMN (CDCI3) d 7.36 (m, 6H), 6.83 (m, 2H), 5.20 (s, 2H). E. 2-benciloxi-6-fluoro-fen i I-amina Una mezcla de 1 -benciloxi-3-fluoro-2-nitro-benceno (1.32 gramos, 5.34 milimoles), SnCI2 (4.96 gramos, 26.2 milimoles), y HCI 1N (5.5 mililitros, 5.5 milimoles) en EtOH (25 mililitros), se pone a reflujo durante 18 horas. La mezcla se concentra y se agita con EtOAc y una solución de NaOH 1N. Se agrega NaOH sólido hasta que sea fuertemente básica. El precipitado se remueve mediante filtración, y se separa la fase orgánica. Entonces se seca y se concentra. El residuo se purifica para dar el compuesto del título: MS (M + H)+ = 218. F. 2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil-amina A una solución de 2-benciloxi-6-fluoro-fenil-amina (7.29 gramos, 33.6 milimoles) en MeOH/HOAc (3:1, volumen/volumen, 30 mililitros), a 0°C, se le agrega por goteo bromo (2.2 mililitros, 47 milimoles) en MeOH/HOAc (3:1, volumen/volumen, 4 mililitros). Después de que se agita durante 4 horas, la reacción se termina mediante LC/MS. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se agita con EtOAc y NaOH 1N, para disolver el sólido. Se agrega base adicional para hacer que la fase acuosa sea alcalina, y luego se separa la capa de EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca, y se filtra. El residuo concentrado se purifica para dar el compuesto del título: 'H RMN (CDCI3) d 7.39 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H, J = 9.8, 2.0 Hz), 6.81 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.77 (br s, 2H); MS (M + H)+ = 296, 298. G. Metil-éster del ácido (2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil-amino)-acético A una mezcla de 2.6 gramos (8.78 milimoles) de 2-benciloxi-4- bromo-6-fluoro-anilina y 3.03 gramos (21.96 milimoles) de carbonato de potasio en 20 mililitros de N,N-dimet¡l-formamida en un baño de aceite a 60°C, se le agregan 1.48 gramos (9.67 milimoles) de bromo-acetato de metilo. La mezcla se agita a 60°C durante 2 horas. El análisis de HPLC indicó que la reacción estaba 38 por ciento completa. Se agrega bromo-acetato de metilo adicional igual a la cantidad molar del material de partida sin reaccionar, y la mezcla se agita a 60°C durante 2 horas. Este proceso se repite hasta que casi se consume el material de partida. La mezcla se deja enfriar, y luego se vierte en agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava 3 veces con agua. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se remueve bajo presión reducida. El aceite oscuro residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando cloruro de metileno para eluir el producto como un aceite oscuro. Éste se utiliza directamente en el siguiente paso. H. Metil-éster de N-(terbutoxi-carbonil-sulfamoil)-N-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-glicina A una solución de 1.25 gramos (8.83 milimoles) de isocianato de cloro-sulfonilo en 15 mililitros de cloruro de metileno, se le agrega por goteo una solución de 650 miligramos (8.83 milimoles) de terbutanol en 5 mililitros de cloruro de metileno. La solución se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Entonces se agrega por goteo una solución de 2.30 gramos (6.25 milimoles) de metil-éster del ácido (2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil-amino)-acético, y 1.25 gramos (12.4 milimoles) de trietil-amina en 10 mililitros de cloruro de metileno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se remueve bajo presión reducida. El aceite residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando acetato de etilo al 15 por ciento/cloruro de metileno, para eluir el producto como un aceite: 1H RMN (CDCI3): d 7.46-7.33 (m, 6H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.68 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 18 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (M-H)- = 547. I. Metil-éster de N-sulfamoil-N-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-glicina A una solución de 1.25 gramos (2.28 milimoles) de metil-éster de N-(terbutoxi-carbonil-sulfamoil)-N-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-glicina en 6 mililitros de cloruro metileno, se le agregan 6 mililitros de ácido trifluoroacético. La solución se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, y luego se remueve el solvente bajo presión reducida. El aceite residual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando el acetato de etilo al 15 por ciento en cloruro de metileno, para eluir el producto como un aceite: : 1H RMN (CDCU) d 7.48-7.36 (m, 5H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.10 (d, J = 4.30 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 3.70 (s, 3H); MS (M-H)" = 447. J. Sal potásica de 5-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A una solución de 860 miligramos (1.92 milimoles) de metil-éster de N-sulfamoil-N-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-glicina en 15 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan por goteo 2.11 mililitros (2.1 milimoles) de terbutóxido de potasio (1.0 N en tetrahidrofurano). La solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y luego el solvente se remueve bajo presión reducida. La goma residual se disuelve en agua, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amorfo beige: p.f. = 90-100°C; 1H RMN (DMSO-d6) d 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (s, 2H); MS (M-H)" = 415. K. 5-(2-benciloxi-6-fluoro-4-yodo-fenil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una mezcla de 5-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1.0 gramos, 2.21 milimoles), Nal (1.18 gramos, 7.87 milimoles), Cul (91 miligramos, 0.48 milimoles), y (1 R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (136 miligramos, 0.96 milimoles) en dioxano (15.5 mililitros), se calienta a 140°C durante 1.5 horas en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y se lava con dioxano adicional. Luego se concentra hasta un volumen más pequeño, y se utiliza directamente en el siguiente paso: MS (M-H)" = 461. L. 5-(2-benciloxi-6-fluoro-4-yodo-fenil)-2-benciloxi-metil-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A la solución anterior se le agrega cloro-metoxi-metil-benceno (1.5 equivalentes), y se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se remueve el solvente, y se agregan EtOAc y agua. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae una vez más con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca, y se concentra. El residuo se purifica para dar el compuesto del título: 1H RMN (CDCI3) d 7.33 (m, 10H), 7.23 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.35 (s, 2H); MS (M + 18)+ = 600. M. 2-[3-benciloxi-4-(5-benciloxi-metil-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5-fluoro-bencil]-4-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico Se agrega polvo de zinc (200 miligramos, 3.08 milimoles) a un matraz, y se calienta con una pistola de calentamiento bajo un alto vacío para remover la humedad. Se agrega N,N-dimetil-formamida (1.0 mililitros, recién destilada) bajo argón. Se agrega 1 ,2-dibromo-etano (0.02 mililitros), y se calienta con la pistola de calentamiento, hasta que se observa un burbujeo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega TMSCI (0.02 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Entonces se agrega una solución de 2-yodo-metil-5-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico (224 miligramos, 0.688 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.6 mililitros, recién destilada), y la mezcla se calienta a 40°C durante 45 minutos. Luego se enfría a temperatura ambiente. Se agregan Pd2(dba)3 (20 miligramos, 0.02 milimoles), P(o-tolilo)3 (28.4 miligramos, 0.10 milimoles), seguidos por una solución de 5-(2-benciloxi-6-fluoro-4-yodo-fenil)-2-benciloxi- metil-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (200 miligramos, 0.344 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.4 mililitros, recién destilada). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega EtOAc, y se filtra a través de Celite. Entonces el filtrado se lava con una solución de HCI 1N, agua, y salmuera. Luego se seca y se concentra. El residuo se purifica para dar el compuesto del título. N. 2-[3-fluoro-5-hidroxo-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-4-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico A una solución del 2-[3-benciloxi-4-(5-benciloxi-metil-1 , 1 ,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-¡l)-5-fluoro-benc¡l]-4-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico (85 miligramos) en EtOH (3 mililitros) y EtOAc (6 mililitros), se le agrega Pd/C al 5 por ciento (75 miligramos), y la mezcla se hidrogena a 1 atmósfera durante 18 horas. El catalizador se filtra y se lava con EtOH (3 veces). El solvente se evapora casi a sequedad antes de agregar agua y acetonitrilo para formar una solución. Luego se liofiliza para dar el compuesto del título: MS (M-H)" = 443.

Ejemplo 2 2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-5-meti!-fenil-éster del ácido metansulfónico A. 2-hidroxi-metil-5-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Pasos A y B, empezando a partir del metil-éster del ácido 2-h id roxi-4-meti I-benzoico. B. 2-bromo-metil-5-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico A una solución del 2-hidroxi-metil-5-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico (864 miligramos, 4 milimoles) en dicloro-metano (45 mililitros), se le agregan CBr4 (2.0 gramos, 6 milimoles) y PPh3 (1.57 gramos, 6 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se remueve, y el residuo se purifica para dar el compuesto del título como un sólido. C. 5-[2-fluoro-6-hidrox¡-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una mezcla de la sal potásica de 5-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (453 miligramos, 1 milimol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octamet¡l-2,2'-bi-[1 ,3,2-dioxaborolanilo] (508 miligramos, 2 milimoles), PdCI2(dppt) (82 miligramos, 0.1 milimoles), y KOAc (294 miligramos, 3 milimoles) en DME (2 mililitros), se calienta a 120°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Se remueve el solvente, y se agrega hielo con NaHCO3 (al 5 por ciento, 50 mililitros). Se lava con Et2O (50 mililitros, 2 veces). La capa acuosa se acidifica con HCI concentrado, y se extrae con EtOAc (50 mililitros). Luego se seca sobre MgSO4, se decolora con carbón, y se concentra, para dar el compuesto del titulo: MS (M-H)" = 461.

D. 2-[3-benciloxi-5-fluoro-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-5-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico Una mezcla de 5-[2-fluoro-6-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (150 miligramos, 0.325 milimoles) y Pd(PPh3)4 (38 miligramos, 0.0325 milimoles) en DME (2 mililitros), se calienta a 60°C bajo argón durante 1 hora. Entonces se agregan el 2-bromo-metil-5-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico (181 miligramos, 0.65 milimoles) y Na2CO3 (solución 2N, 0.81 mililitros). La mezcla se calienta a 120°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. Se agrega HCI 1N, y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, y se filtra. El filtrado se concentra para dar el compuesto del título, y se utiliza directamente en el siguiente paso: MS (M-H)" = 533. E. Sal potásica de 2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-5-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso N: ? RMN (CDCI3) d 2.30 (s, 3H), 3.44 (s, 3h), 3.81 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.24-6.33 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 3H); MS (M-H)' = 443. Ejemplo 3 2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazol¡din-2-il)-bencil]-6-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Pasos A a N, a partir del metil-éster del ácido 2-hidrox¡-3-metil-benzoico. Ejemplo 4 2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-fenil-éster del ácido metansulfónico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Pasos A a N, a partir del metil-éster del ácido 2-hidroxi-benzoico: MS (M-H)" = 429. Ejemplo 5 N-{2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-5-metil-fenil}-metan-sulfonamida (2-amino-4-metil-fenil)-metanol A una solución del ácido 2-amino-4-metil-benzoico (1.0 gramos, 6.62 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agrega por goteo BH3«THF (1.0 M, 16.6 mililitros, 16.6 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. El exceso de BH3 se apaga con HCI 1N a 0°C. El solvente se evapora para obtener un sólido blanco. El sólido se lava con agua, y luego con hexano para remover el agua. Entonces se seca el sólido en un horno para obtener el compuesto del título. B. Terbutil-éster del ácido (2-hidroxi-metil-5-metil-fenil)-carbámico A una solución de (2-amino-4-metil-fenil)-metanol (3.2 gramos, 23.4 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros), se le agrega dicarbonato de diterbutilo (6.54 gramos, 28.0 milimoles), y la solución se agita a 60°C durante 5 horas. El solvente se evapora, y se agrega agua. Luego se extrae con EtOAc, se lava con agua, se seca con MgSO4, y se concentra. El residuo se purifica para dar el compuesto del título. C. Terbutil-éster del ácido (2-yodo-metil-5-metil-fenil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso C, a partir del terbutil-éster del ácido (2-hidroxi-metil-5-metil-fenil)-carbámico. D. Terbutil-éster del ácido {2-[3-benciloxi-4-(5-benciloxi-metil-1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5-fluoro-bencil]-5-metil-fenil}-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso M, con terbutil-éster del ácido (2-yodo-metil-5-metil-fenil)-carbámico y 5-(2-benciloxi-6-fluoro-4-yodo-fenil)-2-benciloxi-metil-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona. E. 3-[4-(2-amino-4-metil-bencil)-2-bencilox¡-6-fluoro-fenil]-2-benciloxi-metil-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 , Paso I. F. N-{2-[3-benciloxi-4-(5-benciloxi-metil-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5-fluoro-bencil]-5-metil-fenil}-metan-sulfonamida A una solución de la 5-[4-(2-amino-4-metil-bencil)-2-benciloxi- 6-fluoro-fenil]-2-benciloxi-metil-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (240 miligramos, 0.42 milimoles) en piridina (5 mililitros), se le agrega cloruro de metansulfonilo (0.064 mililitros, 0.84 milimoles), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas.

Entonces la mezcla se diluye en EtOAc, y se lava con HCI 1N, salmuera, y agua. La capa orgánica se seca con MgSO , y se concentra. El residuo se purifica para dar el compuesto del título. G. N-{2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-5-metil-fenil}-metan-sulfonamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso N: MS (M-H)' = 442. Ejemplo 6 N-{2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- bencil]-4-metil-fenil}-metan-sulfonamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 5, Pasos A a G, empezando a partir del ácido 2-amino-5-metil-benzoico: MS (M-H)" = 442. Ejemplo 7 N-{2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-fenil}-metan-sulfonamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 5, Pasos B a G, empezando a partir del 2-amino-fenil-metanol: MS (M-H)" = 428. Ejemplo 8 5-(4-bencil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. Sal potásica de 5-(4-bencil-2-benc¡loxi-6-fluoro-fenil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A un frasco de microondas se le agregan 90 miligramos (0 199 mihmoles) de la sal potásica de 5-(2-benc?lox?-4-bromo-6-fluoro-fen?l)-1 ,1 -d?oxo-1 ,2,5-t?ad?azol?d?n-3-ona (intermediario del 1), y 60 miligramos de pol?est?reno-tetraqu!S-(tr?fen?l-fosf?na)-palad?o(0) (0 1 mi moles/gramo), seguidos por 45 mililitros de DME A esto se le agregan 84 miligramos (0396 mi moles) de benc?l-9-BBN (078 mililitros de una solución 1 0 M en tetrahidrofurano), seguidos por 84 miligramos (079 milimoles) de carbonato de sodio (039 mililitros de una solución acuosa 20 M) La mezcla se calienta en un aparato de microondas a 100°C durante 10 minutos Esta resina se filtra y el solvente se remueve bajo presión reducida Se agrega agua al residuo, y la solución se lava con MTBE La fase acuosa se utiliza directamente en el siguiente paso B. Sal potásica de 5-(4-bromo-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona La solución anterior y 100 miligramos de Pd/C al 10 por ciento, se hidrogenan a 1 atmósfera durante 6 horas El catalizador se filtra, y el filtrado se hofihza para dar un polvo Este se purifica mediante HPLC de preparación utilizando un gradiente del 10 por ciento de MeCN/agua - 100 por ciento de MeCN, para dar 23 miligramos del producto como un sólido amorfo blanco. Éste se convierte hasta la sal de potasio con 1 equivalente de bicarbonato de potasio: p.f. >260°C; 1H RMN (DMSO-d6) d.7.32-7.14 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 6.26 (s, amplia, 1H), 3.93, (s, 2H), 3.76 (s, 2H); MS (M-H)" = 335. Ejemplo 9 5-(2-fluoro-6-hidroxi-4-metil-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. 5-(2-benciloxi-6-fluoro-4-metil-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A un matraz de microondas se le agregan 150 miligramos (0.33 milimoles) de la sal potásica de 5-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil )- 1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona, y 125 miligramos de pol i-estireno-tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (0.1 mi I i moles/gramo), seguidos por 4.5 mililitros de DME. A esto se le agregan 80 miligramos (1.33 milimoles) de ácido metil-borónico, seguidos por 1.3 mililitros de una solución acuosa 2.0 M de carbonato de sodio. La mezcla se calienta en un aparato de microondas a 120°C durante 30 minutos. La resina se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, y la solución se lava con MTBE. La fase acuosa se utiliza directamente en el siguiente paso.

B. 5-(2-fluoro-6-hidroxi-4-metil-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona La solución anterior y 100 miligramos de Pd/C al 10 por ciento, se hidrogenan a 1 atmósfera durante 18 horas. El catalizador se filtra, y el filtrado se liofiliza para dar un polvo. Éste se purifica mediante HPLC de preparación utilizando un gradiente del 2 por ciento de MeCN/agua - 50 por ciento de MeCN/agua, para dar el producto como un sólido amorfo blanco: p.f. = 164-166°C; 1H RMN (DMSO-de) d 10.13 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.23 (s, 3H); MS (M-H)" = 259. Ejemplo 10 5-bencil-3-fluoro-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico A una solución de 37 miligramos (0.1 milimoles) de la sal potásica de 5-(4-bromo-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Ejemplo 8) en 5 mililitros de N,N-dimetil-formamida a 0°C, se agregan por goteo 0.1 mililitros de una solución 1.0 M de terbutóxido de potasio en tetrahidrofurano. La mezcla se agita a 0°C durante 1 minuto, y luego se agregan 14 miligramos (0.1 milimoles) de cloruro de benzoílo. La mezcla se agita a 0°C durante minutos. La solución nebulosa se aclara mediante la adición de un par de gotas de agua, y la solución se purifica directamente mediante HPLC de preparación, utilizando un gradiente del 10 por ciento de MeCN/agua hasta 75 por ciento de MeCN/agua para eluir el producto. La liofilización proporciona el producto como un sólido amorfo blanco: p.f. = 90-95°C; MS (M-H)" = 439. Éste se convierte a su sal de potasio con un equivalente de bicarbonato de potasio: 1H RMN (DMSO-d6) d 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 2H). Ejemplo 11 3-fluoro-5-metil-2-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico A una solución de 36 miligramos (0.12 milimoles) de la sal potásica de 5- (2 -fluoro -6 -hidroxi -4-me ti I-fe nil)- 1,1 -dioxo-1 , 2,5-tiadiazolidin-3-ona (Ejemplo 9) en 0.7 mililitros de N,N-dimetil-formamida a 0°C, se le agregan por goteo 0.12 mililitros de una solución 1.0 M de terbutóxido de potasio en tetrahidrofurano. La mezcla se agita a 0°C durante 1 minuto, y luego se agregan 17 miligramos (0.12 milimoles) de cloruro de benzoílo. La mezcla se agita a 0°C durante 10 minutos. La solución nebulosa se aclara mediante la adición de unas cuantas gotas de agua, y la solución se purifica directamente mediante HPLC de preparación, utilizando un gradiente del 10 por ciento de MeCN/agua hasta el 75 por ciento de MeCN/agua, para eluir el producto. La liofilización proporciona el producto como un sólido amorfo blanco: p.f. 88-92°C. Éste se convierte hasta su sal de potasio con un equivalente de bicarbonato de potasio. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 7.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82, (s, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (M-H)' = 363. Ejemplo 12 Sal potásica de 5-(4-ciclobutil-metil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Este compuesto se prepara a partir de la sal potásica de 5-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona y ciclobutil-metil-9-BBN, de una manera similar a la del Ejemplo 8, Pasos A y B, para dar el producto como un sólido amorfo blanco: p.f. = 138-141°C. Éste se convierte hasta su sal de potasio con un equivalente de bicarbonato de potasio: 1H RMN (DMSO-d6) d 6.40-6.20 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.85- 1.32 (m, 7H); MS (M-H)' = 313.

Ejemplo 13 5-(4-ciclohexil-metil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. Ciclohexil-metil-9-BBN A una solución de metilen-ciclohexano (287 miligramos, 3.0 milimoles) en tetrahidrofurano (7.5 mililitros), se le agrega 9-BBN (0.4 M, 7.5 mililitros, 3.0 milimoles) a temperatura ambiente, y se agita durante 72 horas. El solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título, y se utiliza directamente en el siguiente paso.

B. 5-(4-ciclohexil-metil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazoiidin-3-ona Este compuesto se prepara a partir de la sal potásica de 5-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona y ciclohexil-metil-9-BBN, de una manera similar a la del Ejemplo 8, Pasos A y B, para dar el producto como un sólido amorfo blanco: MS (M-H)" = 341. Ejemplo 14 7-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-heptano-nitrilo A. Bencil-éster del ácido 2-benciloxi-6-fluoro-benzoico A una mezcla de 26 gramos (167 milimoles) del acido 2-fluoro-6-h?drox?-benzo?co y 690 gramos (50 mi moles) de carbonato de potasio en 15 mililitros de N,N-d?met?l-formam?da, se le agregan lentamente 85 gramos (50 milimoles) de bromuro de bencilo La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas Se agrega otro gramo de bromuro de bencilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas La mezcla se vierte en agua, y se extrae con acetato de etilo La fase orgánica se lava (3 veces) con agua y 1 vez con NaCI saturado La solución se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se remueve al vacio El aceite residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea para dar el producto Este se utiliza directamente en el siguiente paso B. Ácido 2-benciloxi-6-fluoro-benzoico A una solución de 73 gramos (21 7 milimoles) del bencil-ester del acido 2-benc?lox?-6-fluoro-benzo?co en 75 mililitros de metanol, se le agregan 20 mililitros de NaOH 1 0 N La mezcla de agita a 50°C durante 24 horas Se agregan otros 10 mililitros de NaOH 1 0 N, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida, y se agrega agua al residuo. La solución se lava con MTBE, y la fase acuosa se acidifica con HCI 1N. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 veces), y la solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida, para dar el producto como un aceite: 1H RMN (CDCI3) d 7.44-7.31 (m, 6H), 6.84-6.79 (m, 2H), 5.22 (s, 2H).

C. Terbutil-éster del ácido (2-benciloxi-6-fluoro-fenil)-carbámico A una solución de 3.2 gramos (13.0 milimoies) del ácido 2-benciloxi-6-fluoro-benzoico en 20 mililitros de terbutanol/tolueno (1:1), se le agregan 2.0 gramos (19.8 milimoles) de trietil-amina, seguidos por la adición por goteo de 4.6 gramos (16.7 milimoles) de DPPA. La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego a 100°C durante 18 horas. La mezcla se deja enfriar, y luego se vierte en agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y el solvente de la fase orgánica se remueve bajo presión reducida. Se agrega cloruro de metileno al residuo, y se filtra cualquier material ¡nsoluble. La solución orgánica se pasa a través de un cojín de gel de sílice utilizando cloruro de metileno para eluir el producto. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar el producto como un sólido blanco: p.f. = = 103-106°C; 1H RMN (CDCI3) d 7.43-7.32 (m, 6H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 1.48 (s, 9H). D. Terbutil-éster del ácido (6-benciloxi-3-bromo-2-fluoro-fenil)- carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido (2-benciloxi-6-fluoro-fenil)-carbámico (2.35 gramos, 7.41 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros) a 0°C, se le agrega NBS (1.45 gramos, 8.15 milimoles). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces se vierte en agua, se extrae con EtOAc, se lava con agua y salmuera, y se seca con MgSO . El solvente se remueve para dar el compuesto del título, y se utiliza en el siguiente paso. E. Metil-éster del ácido [(6-benciloxi-3-bromo-2-fluoro-fenil)-terbutoxi -carbonil -a mino] -acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 , Paso G. F. Metil-éster del ácido (6-benciloxi-3-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 , Paso I. G. 5-(6-benciloxi-3-bromo-2-fluoro-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del titulo se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Pasos H a J. H. (Z)-7-[4-benciloxi-2-fluoro-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-fenil]-2,2-dimetil-hept-6-eno-nitrilo Una mezcla de la 5-(6-benciloxi-3-bromo-2-fluoro-fenil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2.5-tiadiazolidin-3-ona (1.0 gramos, 2.4 milimoles), 2,2- dimetil-hept-6-eno-nitrilo (493 miligramos, 3.6 milimoles), Pd(OAc)2 (108 miligramos, 0.48 milimoles), trietil-amina (1.67 mililitros, 12 milimoles), y 2-(diterbutil-fosfino)-bifenilo (286 miligramos, 0.96 milimoles) en acetonitrilo (15 mililitros), se agita en un aparato de microondas a 100°C durante 10 minutos. Entonces se filtra, y el solvente se remueve para dar el compuesto del título como un líquido rojo. El material se utiliza en el siguiente paso sin purificación. I. 7-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolid¡n-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-heptano-nitrilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 8, Paso B: Tiempo de Retención: 1.34 minutos (Método A). MS (M-H)" = 382. Ejemplo 15 5-(2,4-difluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. 3,5-difluoro-2-nitro-fenol A una solución amarilla de 3,5-difluoro-fenol (1.50 gramos, 11.5 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros) bajo un manto de nitrógeno, se le agrega sulfato de níquel y amonio (4.56 gramos, 11.54 milimoles) con agitación vigorosa, seguido por la adición de ácido nítrico (69 por ciento, 0.74 mililitros, 11.54 milimoles). Entonces la mezcla heterogénea resultante se agita a temperatura ambiente vigorosamente durante 30 minutos. Se filtra, y se remueve el dicloro-metano bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna, para proporcionar un sólido amarillo como el compuesto del título. B. 2-benciloxi-4,6-difluoro-nitro-benceno El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 14, paso A. C. 2-benciloxi -4, 6 -di fluoro -anilina El 2-benciloxi-4,6-difluoro-nitro-benceno (1.0 gramos, 3.77 milimoles) se reduce en EtOAc (18 mililitros), y 100 miligramos de platino al 5 por ciento sobre carbón, bajo un globo de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla se filtra a través de Celite, y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna, para dar un líquido amarillo como el compuesto del título. D. (2-benciloxi-4,6-difluoro-anilino)-acetato de metilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso G. E. Metil-éster de N-(terbutoxi-carbonil-sulfamoil)-N-(2-benciloxi-4,6-difluoro-fenil)-glicina El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 , Paso H. F. 5-(2,4-difluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Pasos I a J, y luego Paso N: Tiempo de Retención: 0.6 minutos (Método A). (M-H)" = 263. Ejemplo 16 5-(1-fluoro-3-hidroxi-7-metil-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. Terbutil-éster del ácido (3-benciloxi-7-bromo-naftalen-2-il)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 14, Pasos A a C, a partir del ácido 7-bromo-3-hidroxi-2-naftoico. B. Metil-éster del ácido [(3-bencMoxi-7-bromo-naftalen-2-M)-terbutoxi -carbonil -a min o] -acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 14, Paso E, utilizando hidruro de sodio para reemplazar al carbonato de potasio. C. Metil-éster del ácido (3-benciloxi-7-bromo-naftalen-2-il-amino)-acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 14, Paso F.

D. Metil-éster del ácido (3-benciloxi-7-bromo-1 -fluoro-naftalen-2-il-amino) -acético A una solución del metil-éster del ácido (3-benciloxi-7-bromo-naftalen-2-il-amino)-acético (5.0 gramos, 12.5 milimoles) en acetonitrilo (200 mililitros), se le agrega SelectFIuoro (6.6 gramos, 18.7 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evapora, y el residuo se extrae entre EtOAc y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se lava dos veces con agua, y luego se seca sobre Na2SO4. El solvente se evapora para dar un aceite color café. Entonces se purifica el aceite mediante fase inversa Biotage, eluyendo con del 60 al 80 por ciento de acetonitrilo/ agua, para dar el compuesto del título. E. 5-(3-benciloxi-7-bromo-1 -fluoro-naftalen-2-il)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Pasos H a J, a partir del metil-éster del ácido (3-benciloxi-7-bromo-1-fluoro-naftalen-2-il-amino)-acético. F. 5-(1-fluoro-3-hidroxi-7-metil-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 9, Pasos A y B, a partir de la 5-(3-benciloxi-7-bromo-1 -fluoro-naftalen-2-il)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona: MS (M-H)" = 309. Ejemplo 17 5-(1-fluoro-3-hidroxi-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona El compuesto del título se obtiene como un sub-producto del Ejemplo 16: MS (M-H)" = 295. Ejemplo 18 5-(7-etil-1-fluoro-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. 5-(3-benciloxi-1-fluoro-7-vinil-naftalen-2-il)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A un frasco de microondas se le agregan 5-(3-benciloxi-7-bromo-1 -fluoro-naftalen-2-il)-1 ,1-dioxo-1 , 2, 5-t i adía zol ¡din -3 -o na (340 miligramos, 0.73 milimoles) (intermediario de la preparación del Ejemplo 16), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.24 mililitros, 1.46 milimoles), poliestireno-tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(O) (0.1 milimoles/gramo) (365 miligramos, 0.0365 milimoles), Na2CO3 (2 M, 1.83 mililitros, 3.65 milimoles), y DME (2.5 mililitros). Entonces la mezcla se calienta en un reactor de microondas a 110°C durante 30 minutos. Luego la resina se filtra, y el residuo se purifica rápidamente mediante fase inversa Biotage, eluyendo con del 10 al 90 por ciento de EtOH/agua, para dar las fracciones que contienen el compuesto del título: MS (M + H)+ = 413. Las fracciones se combinan y se utilizan en el siguiente paso sin concentración. B. 5-(7-etil-1-fluoro-3-hidroxi-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A la solución anterior se le agrega Pd/C al 10 por ciento (50 miligramos), y se agita bajo un globo de hidrógeno durante 18 horas. Entonces se filtra el Pd/C y se concentra para dar el compuesto del título: MS (M-H)" = 323. Éste se convierte hasta una sal de potasio con 1 equivalente de bicarbonato de potasio. C. 5-(7-etil-1-fluoro-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naf.alen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A la sal de potasio anterior en AcOH (1 mililitro), se le agrega Pd/C al 10 por ciento (450 miligramos), y la mezcla se agita vigorosamente bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante 72 horas. El Pd/C se filtra, y el filtrado se concentra. Entonces el residuo se disuelve en agua, y se lava con éter. La capa de agua se liofiliza para dar un sólido. Luego el sólido se purifica mediante HPLC para dar el compuesto del título: 1H NMR (CD3OD) d 0.86 (t,J = 8Hz, 3H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 2.52-2.78 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.34 (s, 1H); MS (M-H)' = 327.

Ejemplo 19 5-[1 -f I uoro-3-h id roxi-7-(5-h id roxi-4,4-d¡ metil -pentil) -naf talen -2 -i I]- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. (E)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-pent-4-en-1-ol A una solución de 2,2-dimetil-pent-4-en-1 -ol (4.9 gramos, 42.9 milimoles) en dicloro-metano (500 mililitros), se le agrega 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1 ,3,2-dioxaborolano (22 mililitros, 128 milimoles) y catalizador de Grubbs (3.53 gramos, 4.29 milimoles), y la mezcla se calienta a 40°C durante 18 horas. La mezcla se concentra y se lava con NaHCO3 saturado, y se purifica para dar el compuesto del título como un cristalino verdoso. B. 5-[1-fluoro-3-hidroxi-7-(5-hidroxi-4,4-dimet¡l-pentil)-naftalen -2 -il]-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del titulo se prepara de una manera análoga al Ejemplo 9, Pasos A y B, empezando a partir de la 5-(3-benciloxi-7-bromo-1-fluoro-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona y (E)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-pent-4-en-1-ol, Tiempo de Retención = 1.16 minutos (Método A); MS (M-H)" = 409. Ejemplo 20 Ácido 5-[8 -fluoro -6 -hidroxi -7 -(1,1, 4-trioxo-1, 2,5 -tiadiazolidin -2 -il)-naftalen -2-il] -2, 2-dimetil-pentanoico A. Ácido 2,2-dimetil-pent-4-enoico-9-BBN A una solución del ácido 2,2-dimetil-pent-4-enoico (500 miligramos, 3.0 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros), se le agrega 9-BBN (0.5 M, 17 mililitros, 3.0 milimoles) a 0°C, y se agita a 0°C durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título, y se utiliza directamente en el siguiente paso. B. Ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico Este compuesto se prepara a partir de la 5-(3-benciloxi-7-bromo-1-fluoro-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona y el ácido 2,2-dimetil-pent-4-enoico-9-BBN, de una manera similar al Ejemplo 8, Pasos A y B, excepto que, en el Paso B, se utiliza Pd(OH)2 para reemplazar al Pd/C al 10 por ciento: Tiempo de Retención 0.98 minutos (Método A); MS (M-H)" = 423. Ejemplo 21 Los siguientes ejemplos se preparan utilizando los materiales de partida apropiados y los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 10.

Ejemplo 22 5-(4-etil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin- 3-ona A. 5-(2-benciloxi-6-fluoro-4-vinil-fenil)-1,1-dioxo-1-[1,2,5]- tiadiazolidin-3-ona Una mezcla de la 5-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-1 ,1- dioxo-1-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona (300 miligramos, 0.72 milimoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-[1 ,3,2]-dioxaborolano (166 miligramos, 1.08 milimoles), PS-Ph3-Pd (150 miligramos, 50 por ciento en peso), y K2CO3 (2N, 1.44 mililitros) en DME (8 mililitros), se calienta a 130°C en un aparato de microondas durante 3 horas. La suspensión se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar el producto crudo como un aceite rojo. B. 5-(4-etil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A una solución agitada de la 5-(2-benciloxi-6-fluoro-4-vinil-fenil )- 1 ,1-dioxo-1-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona (350 miligramos, 0.97 milimoles) en 10 mililitros de EtOH/H2O (1:1), se le agregan K2CO3 (138 miligramos, 1.0 milimoles) y Pd/C (100 miligramos), y luego se hidrogena a 1 atmósfera a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se filtra a través de Celite, y el solvente se remueve mediante liof ilización . El residuo se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto como un sólido blanco. MS (M-H)' = 273. C. Sal potásica de 5-(4-etil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1 -dioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A una solución de la 5-(4-etil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1-dioxo-1-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona (35 miligramos, 0.13 milimoles) en 5 mililitros de agua, se le agrega KHCO3 (0.5 N, 0.26 mililitros), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se remueve mediante I iofi I ización para proporcionar el producto como un sólido blanco. NMR (metanol-d4): 6.58 (s, 1H), 6.54-6.51 (dd, J = 11.12 Hz, 1.52 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.60-2.55 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 1.23-1.19 (t, J = 7.58 Hz, 3H). MS (M-H) = 273.

Ejemplo 23 5-(4-ciclopentil-metil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona Este compuesto se prepara a partir de la sal potásica de 5-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-t¡adiazolidin-3-ona y ciclopentil-metil-9-BBN, de una manera similar al Ejemplo 8, Pasos A y B, para dar el producto como un sólido amorfo blanco: NMR (DMSO-d6): 9.24 (s, 1H). 6.49-6.46 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.37-2.35 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H), MS (M-H)" = 327. Ejemplo 24 5-(2,3-difluoro-6-hidroxi-4-metil-fenil) -1 ,1 -dioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A. 6-bromo-3,4-difluoro-2-nitro-fenol A un matraz de fondo redondo conteniendo 2-bromo-4,5-difluoro-fenol (2.7 gramos, 12.9 milimoles) y sulfato de níquel y amonio (2.6 gramos, 6.46 milimoles), se le agrega dicloro-metano (15 mililitros) a temperatura ambiente. Se agrega por goteo una solución de ácido nítrico al 70 por ciento (1.2 mililitros), y la pasta se agita durante 20 a 30 minutos. Luego la mezcla se apaga con un exceso de MgSO4, se filtra, y se concentra. El producto se utiliza en el siguiente paso sin purificación. B. 2-amino-3,4-difluoro-fenol El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 9, Paso B, empezando a partir del 6-bromo-3,4-difluoro-2-nitro-fenol; el producto se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación. C. N,N-(2,3-difluoro-6-hidroxi-fenil)-acetamida Un matraz de fondo redondo conteniendo 2-amino-3,4-difluoro-fenol (1.0 gramos, 6.96 milimoles), tetrahidrofurano (10 mililitros), y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mililitros), se enfría en un baño de hielo. Se agrega lentamente cloruro de acetilo (0.52 mililitros, 7.31 milimoles) durante 5 minutos, y se agita durante 15 minutos adicionales. Entonces la mezcla se concentra y se divide entre dicloro-metano y bicarbonato de sodio. La porción orgánica combinada se seca con MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica para dar el compuesto del título: MS (M-H)" = 186. D. N-(6-benciloxi-2,3-difluoro-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 14, Paso A, empezando a partir de la N,N-(2,3-difluoro-6-hidroxi-fenil)-acetamida: MS (M-H)" = 276. E. 6-benc¡loxi-2,3-difluoro-f en ¡I-amina Un matraz de fondo redondo conteniendo N-(6-benc¡loxi-2,3- difluoro-fenil)-acetamida (1.0 gramos), hidróxido de potasio (1.0 gramos), agua (2 mililitros), y etanol (10 mililitros), se calienta a 90°C durante 10 horas. Entonces la mezcla se concentra y se extrae dos veces con EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran. El producto se utiliza directamente en el siguiente paso. F. 6-benciloxi-4-bromo-2,3-difluoro-fenil-amina Un matraz de fondo redondo conteniendo N-bromo-succinimida (0.52 miligramos, 2.93 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros), se agita en un baño de hielo. Se agrega rápidamente una solución de la 6-benciloxi-2,3-difluoro-fenil-am¡na (0.69 miligramos, 2.93 milimoles) en 10 mililitros de dicloro-metano en una porción. La mezcla resultante se agita durante 20 minutos, luego se agrega agua, y la mezcla resultante se extrae dos veces con dicloro-metano. La porción orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación. G. 5-(6-benciloxi-4-bromo-2,3-difluoro-fenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Pasos G, H, I, y J, empezando a partir de la 6-bencilox¡-4-bromo-2,3-difluoro-fenil-amina. La sal de potasio resultante se neutraliza entonces con HCI 1N después del procesamiento, para proporcionar el compuesto del título: MS (M-H)" = 432. H. 5-(2,3-difluoro-6-hidroxi-4-metil-fenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]- tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 9, Pasos A y B, empezando a partir de la 5-(6-benciloxi-4-bromo-2,3-difluoro-fenil)-1 ,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona: Tiempo de Retención = 0.85 minutos (Método A); MS (M-H)" = 277. Ejemplo 25 5-(2,3-difluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A. 5-(6-benciloxi-4-bromo-2,3-difluoro-fenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Pasos G, H, I, y J, empezando a partir de la 6-bencilox¡-4-bromo-2,3-difluoro-fenil-amina, y luego la sal de potasio resultante se neutraliza con HCI 1N después del procesamiento, para proporcionar el compuesto del título: MS (M-H)" = 432. B. 5-(2,3-difíuoro-6-hidroxi-fen¡l)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 9, Paso B, empezando a partir de la 5-(6-benciloxi-4-bromo-2,3-difluoro-fenil)-1 ,1-dioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona, para dar el compuesto del título: Tiempo de Retención = 0.65 minutos (Método A); MS (M-H)" = 263.

Ejemplo 26 Sal potásica de 1,1-dioxo-5-(2,3,5-trifluoro-6-hidroxi-fenil)- [1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A. 3,4,6-trifluoro-2-nitro-fenol El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 24, Paso A, empezando con el 2,4,5-trifluoro-fenol, para proporcionar el producto, el cual se utiliza directamente en el siguiente paso. B. 2-benciloxi-1,4,5-trifluoro-3-nitro-benceno El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 14, Paso A, empezando a partir del 3,4,6-trifluoro -2-nitro-fenol; el crudo se purifica entonces con cromatografía en columna, para proporcionar el producto: MS (M-H)" = 282. C. 2-benciloxi-3,5,6-trifluoro-fenil-amina A un matraz de fondo redondo conteniendo 2-benc¡lox¡-1 ,4,5-trifluoro-3-nitro-benceno (0.44 gramos, 1.54 milimoles), polvo de zinc (0.50 gramos, 7.71 milimoles), y cloruro de amonio sólido (0.17 gramos, 3.08 milimoles), se le agrega una mezcla de etanol y agua (proporción de 2:1, 15 mililitros en total). La pasta resultante se calienta a 60°C durante 90 minutos. La mezcla se filtra, se lava con metanol, y el filtrado se concentra. El residuo se extrae dos veces con EtOAc y agua, se seca sobre MgSO4, y se concentra. El producto crudo se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación.

D. 5-(2-benciloxi-3,5,6-trifluoro-fenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-ona El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Pasos G, H, I, y J, empezando a partir de la 2-benciloxi-3,5,6-trifluoro-fenil-amina; la sal de potasio resultante se neutraliza con HCI acuoso durante el procesamiento, para proporcionar el producto deseado: MS (M-H)' = 371. E. 1,1-dioxo-5-(2,3,5-trifluoro-6-hidroxi-fenil)-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 8, Paso B, empezando a partir de la 5-(2-benciloxi-3,5,6-trifluoro-fenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona, para proporcionar la sal de potasio deseada: Tiempo de Retención = 060 minutos (Método A); MS (M-H)" = 281. Ejemplo 27 Sal potásica de 5-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1 -dioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A. 2-(2-benciloxi-6-fluoro-anilino)-acetato de metilo Una mezcla de 2-benciloxi-6-fluoro-anilina (950 miligramos, 4.37 milimoles), bromo-acetato de metilo (456 microlitros, 737 miligramos, 4.82 milimoles), y carbonato de potasio (1.21 gramos, 8.76 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se calienta a 60°C durante 18 horas. La mezcla se vierte en acetato de etilo, y se extrae una vez con agua, y cinco veces con salmuera. La capa orgánica se seca, se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar un aceite crudo que se pasa por cromatografía sobre una Isco Companion (80 gramos de gel de sílice, gradiente del 0 al 30 por ciento de hexano/acetato de etilo), para proporcionar el 2-(2-bencilox?-6-fluoro-anilino)-acetato de metilo como un aceite. MS (M + 1) = 290; RMN (CDCI3): d 7.39 (m, 5H), 6.67 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.57 (br s, 1H), 411 (m, 2H), 3.72 (s, 3H). B. Metil-éster de N-(terbutoxi-carbonil-sulfamoil)-N-(2-benciloxi-6-fluoro-fenil)-glicina Se disuelve isocianato de cloro-sulfonilo (379 microlitros, 616 miligramos, 4.36 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros) enfriado en un baño de hielo. A esto se le agrega por goteo una solución de terbutanol (416 microlitros, 322 miligramos, 4.35 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), luego la mezcla se agita fría durante 5 minutos, y después durante 15 minutos a temperatura ambiente. A la solución re-helada se le agrega por goteo una solución de 2-(2-benciloxi-6-fluoro-anilino)-acetato de metilo (840 miligramos, 2.90 milimoles) y base de Hunig (859 microlitros, 637 miligramos, 4.93 milimoles) en dicloro-metano, y la solución resultante se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la LC/MS muestra que la reacción está completa. La solución se extrae con agua, y la capa orgánica se seca, se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida. El material residual se pasa por cromatografía sobre una Isco Companion (80 gramos de gel de sílice, gradiente del 20 al 50 por ciento de hexano/acetato de etilo), para proporcionar el metil-éster de N-(terbutoxi-carbonil-sulfamoil)-N-(2-benciloxi-6-fluoro-fenil)-glicina como un aceite. MS (M-1)" = 467; RMN (CDCI3): d 7.51 (br s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.60 (dd, J = 101 y 18 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). C. Metil-éster de N-sulfamoil-N-(2-benciloxi-6-fluoro-fenil)-glicina Una solución del metil-éster de N-(terbutoxi-carbonil-sulfamoil)-N-(2-benciloxi-6-fluoro-fenil)-gl¡cina (980 miligramos, 2.09 milimoles), en 10 mililitros de ácido trifluoro-acético:dicloro-metano (1:1), se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se pasa por cromatografía sobre una Isco Companion (cartucho de 80 gramos de gel de sílice, gradiente del 30 al 60 por ciento de hexano/acetato de etilo), para dar el metil-éster de N-sulfamoil-N-(2-benciloxi-6-fluoro-fenil)-glicina. MS (M-1)-: 367 RMN (CDCI3): d 7.41 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 5.13 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 5.02 (br s, 2H), 4.39 (dd, J = 32 y 19 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H). D. Sal potásica de 5-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1 -dioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A una solución del metil-éster de N-sulfamoil-N-(2-benciloxi-6-fluoro-fenil)-glicina (455 miligramos, 1.24 milimoles) en tetrahidro- furano (3 mililitros), se le agregan 1.25 mililitros de terbutóxido de potasio 1 M (1.25 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregan 200 microlitros adicionales de terbutóxido de potasio, y la solución se agita durante 4.5 horas adicionales, en cuyo tiempo, se muestra mediante LC/MS que el éster de partida se ha consumido. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en agua, y se extrae con éter. A la fase acuosa se le agrega etanol (2 mililitros), seguido por 90 miligramos de patadio al 10 por ciento sobre carbón, y la mezcla se hidrogena a 1 atmósfera. Entonces se filtra el catalizador a través de Celite, seguido por un disco de filtro, y el filtrado se concentra, se congela, y se liofiliza, para dar el compuesto del título como un material higroscópico amorfo. Tiempo de Retención = 0.44 minutos (Método A) MS (M-1)- = 245. HR-MS: (M-1)- = 245.0029 (teoría = 245.0032). RMN (DMSO-d6): d.7.10 (m. 1H), 6.65 (m, 2H), 3.96 (s, 2H). Ejemplo 28 Sal potásica del metil-éster del ácido 2-(4-{3-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionil-amino}-butoxi)-6-hidroxi-benzoico A. Metil-éster del ácido 2-(4-terbutoxi-carbonil-amino-butoxi)- 6-hidroxi-benzoico A una solución de 2,6-dihidroxi-benzoato de metilo (1.0 gramos, 5.95 milimoles) y 4-(Boc-amino)-1 -butanol (1.1 mililitros, 5.95 milimoles) en 60 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan PPh3 (1.7 gramos, 6.5 milimoles) y DEAD (2.97 mililitros, 6.5 milimoles).

La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando un gradiente de hexano/EtOAc (de 5:1 a 2:1), para dar el producto como un líquido incoloro. B. Metil-éster del ácido 2-benciloxi-6-(4-terbutoxi-carbonil-amino-butoxi)-benzoico A una solución del metil-éster del ácido 2-(4-terbutoxi-carbonil-amino-butoxi)-6-hidroxi-benzoico (1.5 gramos, 4.4 milimoles) en 20 mililitros de N,N-dimetil-formamida, se le agregan bromuro de bencilo (0.56 mililitros, 4.6 milimoles) y K2CO3 (1.8 gramos, 13.0 milimoles), y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca, se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida, para dar un aceite, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando un gradiente de hexano/EtOAc (de 5:1 a 1:1), para dar el producto como un líquido incoloro. C. Metil-éster del ácido 2-(4-amino-butoxi)-6-benciloxi-benzoico Una solución del metil-éster del ácido 2-benciloxi-6-(4- terbutoxi-carbonil-amino-butoxi)-benzoico (1.6 gramos, 2.7 milimoles) en 30 mililitros de CH2CI2/TFA (2:1), se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se vuelve a disolver en CH2CI2. La solución se lava con NaHCO3 saturado, salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar el producto crudo como un líquido incoloro. Éste se utiliza directamente en el siguiente paso. D. Terbutil-éster del ácido 3-[3-benciloxi-5-fluoro-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrilico A una solución agitada de la sal potásica de 5-(2-benciloxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-1 ,1-dioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona (Ejemplo 1, Paso J) (300 miligramos, 0.72 milimoles), acrilato de terbutilo (0.18 mililitros, 1.08 milimoles), y trietil-amina (1.0 mililitros, 7.2 milimoles) en MeCN (10 mililitros), se le agrega Pd(OAc)2 (15 miligramos, 5 por ciento en peso). La suspensión se agita a 100°C durante 18 horas, se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida, para dar el producto como un aceite rojo. E. Ácido 3-[3-benciloxi-5-fluoro-4-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico Una solución del terbutil-éster del ácido 3-[3-(benciloxi-5-fluoro-4-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-il)-fen¡l]-acrílico (300 miligramos, 0.65 milimoles) en 4 mililitros de TFA/CH2CI2 (1:1) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se remueve bajo presión reducida, luego se vuelve a disolver en CH2CI2, y se vuelve a separar (4 veces), para proporcionar el producto como un aceite rojo. F. Metil-éster del ácido 2-benciloxi-6-(4-{3-[3-benciloxi-5-fluoro-4-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acriloil-amino}-butoxi)-benzoico A una solución del ácido 3-[3-benciloxi-5-fluoro-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico (250 miligramos, 0.61 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregan DIPEA (0.12 mililitros, 0.67 milimoles) y HATU (255 miligramos, 0.67 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esto se le agrega una solución del metil-éster del ácido 2-(4-amino-butoxi)-6-benciloxi-benzoico (302 miligramos, 0.92 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida, para dar el producto crudo como un aceite amarillo. G. Metil-éster del ácido 2-(4-{3-[3-fluoro-5-hidrox¡-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 -[1,2,5] -tiadiazolidin -2-il) -fe ni I] -pro pionil-amino}-bu toxi)-6-hidroxi -benzoico A una solución del metil-éster del ácido 2-benciloxi-6-(4-{3-[3-benciloxi-5-fluoro-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 -[1 ,2 ,5]-tiad iazolidi n-2-i I )-fenil]-acriloil-amino}-butoxi)-benzoico (300 miligramos, 0.42 milimoles) en 10 mililitros de EtOH/H2O (1:1), se le agregan K2CO3 (138 miligramos, 1 milimol) y 100 miligramos de Pd/C al 10 por ciento. La mezcla se hidrogena a 1 atmósfera durante 2 horas, y luego se filtra el catalizador a través de Celite. El solvente se remueve mediante liofilización, y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación, para proporcionar el producto como un sólido blanco. MS (M-H)" = 536. H. Sal potásica de metil-éster del ácido 2-(4-{3-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionil-amino}-butoxi)-6-hidroxi-benzoico A una mezcla del metil-éster del ácido 2-(4-{3-[3-fluoro-5-hid roxi-4-(1 ,1 ,4-tr ioxo-1 -[1,2,5] -tiadiazolidin -2-il)-fenil]-p ropionil-amino}-butoxi)-t-hidroxi-benzoico (80 miligramos, 0.15 milimoles) en agua (5 mililitros), se le agrega KHCO3 (0.5 N, 0.30 mililitros), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. El agua se remueve mediante liofilización para proporcionar el producto como un sólido amarillo pálido. Tiempo de Retención: 0.95 minutos (Método A). MS (M-H)" = 536. Ejemplo 29 Sal dipotásica del ácido 7-[2-fluoro-4-hidrox¡-3-(1 ,1 ,4-trioxo-1 -[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-heptanoico Etil-éster del ácido 2,2-dimetil-hept-6-enoico A una solución agitada de LDA (2M, 5 mililitros) en tetrahidro- furano (5 mililitros), a -78°C, se le agrega por goteo una solución de etil-éster del ácido isobutírico (1.16 gramos, 10 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros). Después de la adición, la solución se calienta lentamente a temperatura ambiente, y se agita durante 20 minutos. Entonces se reduce la temperatura a -78°C, y se agrega por goteo una solución de 5-bromo-pent-1 -eno (5 mililitros, 10 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros). La solución se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 18 horas. La mezcla se vierte en agua, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca, se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando (hexano/EtOAc (10:1)) como eluyente, para dar el producto como un aceite incoloro. B. Ácido 2,2-dimetil-hept-6-enoico A una solución del etil-éster del ácido 2,2-dimetil-hept-6-enoico (600 miligramos, 3.3 milimoles) en MeOH (10 mililitros), se le agrega NaOH 6N (5 mililitros), y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidifica con HCI 1N, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca, se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar el producto, el cual se utiliza directamente en el siguiente paso. C. 2-benciloxi-6-fluoro-fenil-amina A una solución del 1-benciloxi-3-fluoro-2-nitro-benceno (10.0 gramos, 40.5 milimoles) en 100 mililitros de EtOH y 50 mililitros de HCI 1N, se le agrega SnCI2 (38.3 gramos, 202.5 milimoles), y la solución se pone a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se ajusta a un pH > 7 con K2CO3 sólido, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar el producto como un líquido amarillo.

D. Terbutil-éster del ácido (2-benciloxi-6-fluoro-fenil)-carbámico A una solución de 2-benciloxi-6-fluoro-fenil-amina (217 miligramos, 1.0 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agregan (Boc)2O (426 miligramos, 2.0 milimoles) y DMAP (2.5 miligramos, 0.2 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando hexano/acetato de etilo (5:1) como eluyente, para proporcionar el producto como un sólido blanco. E. Sal potásica del ácido 7-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(1 ,1 ,4-trioxo-1 -[1,2,5]-tiadiazolidin-2-íl)-fenil]-2,2-dimetil-heptanoico El compuesto del título se prepara a partir de la 5-(6-benciloxi- 3-bromo-2-fluoro-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiad?azolidin-3-ona (Ejemplo 14, Paso G) y el ácido 2,2-dimetil-hept-6-enoico análogo al Ejemplo 14, Pasos H e I. Tiempo de Retención: 1.13 minutos (Método A) MS (M-H)' = 401. Ejemplo 30 5-(7-bromo-1 -f I uoro-3,6-d i hidroxi -naf tale n-2-i l)-1 ,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A. 2,7-bis-benciloxi-3,6-dibromo-naftaleno A una solución de 3,6-dibromo-naftaleno-2,7-diol (67.64 gramos, 212.7 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (400 mililitros), se le agrega K2CO3 (64.7 gramos, 468.0 miümoles). Se agrega bromuro de bencilo (56.0 mililitros, 468 milimoles) a la reacción (exoterma ligera), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido se filtra lavando con 1:4 de DMF/H2O, y se aparta para una extracción adicional. El filtrado se extrae 3 veces con EtOAc, y se lava con salmuera. Los extractos de EtOAc se concentran bajo presión reducida, se disuelven en cloruro de metileno mínimo, y se trituran en hexanos, para dar el producto. Los sólidos filtrados se lavan con hexanos para dar material adicional, el cual se combina con el sólido triturado para dar el compuesto del título. B. Ácido (3,6-bis-benciloxi-7-bromo-naftalen-2-il-amino)-acético A una solución de glicina (10 gramos, 132.2 milimoles) en MeCN (100 mililitros), se le agrega hidróxido de tetrabutil-amonio (97 mililitros, 146.5 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que la solución se hace transparente. La mayor parte del solvente se remueve bajo presión reducida, para dar una pasta, la cual contiene un sólido cristalino blanco. Se agrega MeCN, y se remueve 7 veces al vacío, para facilitar la remoción de agua. Esta pasta se diluye con hasta 130 mililitros de MeCN, para producir una solución 1.0 M. En cada uno de tres frascos de microondas de 20 mililitros, se colocan el 2,7-bis-benciloxi-3,6-dibromo-naftaleno (3.33 gramos, 6.66 milimoles) y 16.7 mililitros de la pasta 1.0 M descrita anteriormente. Las mezclas se burbujean con nitrógeno durante 15 minutos, luego se agrega Cul (127 miligramos, 0.666 milimoles) a cada recipiente, y los recipientes se sellan bajo nitrógeno mediante 3 ciclos de relleno de purga, seguidos por una purga positiva y aguja de salida. Las reacciones se calientan cada una bajo irradiación de microondas a 150°C durante 30 minutos. Se agrega NH4CI saturado, y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. A la fase acuosa se le agrega NaOH 6 M (pH = 10), y la mezcla se extrae 3 veces con EtOAc. El extracto de EtOAc se concentra bajo presión reducida, y al residuo se le agregan 50 mililitros de 4:1 de H2O/MeOH. A esto se le agrega NaHCO3 (210 miligramos, 20 milimoles) (pH = 1), permitiendo que se filtre el material de partida de 2,7-bis-benciloxi-3,6-dibromo-naftaleno. La solución acuosa se concentra para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación. C. Etil-éster del ácido (3,6-bis-benciloxi-7-bromo-naftalen-2-il-amino)-acético A una solución del ácido 3,6-bis-benciloxi-7-bromo-naftalen-2-il-amino)-acético (5.81 gramos, 1.18 milimoles) en 100 mililitros de etanol, se le agrega HCI concentrado (5 mililitros), y la mezcla se agita a 50°C durante 4 horas. La reacción se apaga con carbonato de amonio saturado, se extrae 3 veces con EtOAc, se seca sobre Na2SO , y se lava con salmuera. La capa orgánica se concentra al vacío, y se purifica sobre sílice (del 5 al 40 por ciento de EtOAc/ hexanos), para dar el compuesto del título. D. Etil-éster del ácido (3,6-bis-benciloxi-7-bromo-1-fluoro-naf talen -2-il -amino) -acético Una suspensión del etil-éster del ácido 3,6-bis-benciloxi-7-bromo-naftalen-2-il-amino)-acético (2.36 gramos, 4.53 milimoles) y tetrafluoro-borato de 1 -fluoro-1 ,4,6-trimetil-piridinio (1.13 gramos, 4.98 milimoles) en acetonitrilo (20 mililitros), se calienta bajo irradiación de microondas a 100°C durante 10 minutos, para dar una solución color púrpura oscuro. La solución se vierte en salmuera, y se extrae 3 veces con EtOAc, se seca sobre Na2SO , y se lava con salmuera. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y se purifica sobre sílice (del 0 al 20 por ciento de EtOAc/hexanos), para dar el compuesto del título. E. 5-(3,6-bis-benciloxi-7-bromo-1-fluoro-naftalen-2-il)-1 ,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se prepara a partir del etil-éster del ácido (3,6-bis-benciloxi-7-bromo-1 -fluoronaftalen-2-il-amino)-acético, de una manera análoga al Ejemplo 1, Pasos H a J. F. 5-(7-bromo-1-fluoro-3,6-dihidroxi-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A una solución de la 5-(3,6-bis-benciloxi-7-bromo-1-fluoro-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona (232 miligramos, 0.406 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros) a 0°C bajo nitrógeno, se le agrega BBr3 (0.731 mililitros, 0.731 milimoles). La reacción se agita a 0°C durante 5 minutos, y luego la mezcla se apaga con HCI 1N (50 mililitros), y se extrae 3 veces con EtOAc, se seca sobre Na2SO4 y se lava con salmuera. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y se purifica sobre HPLC de fase inversa utilizando un gradiente del 10 al 20 por ciento de MeCN/agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones se concentran con metanol adicional para "consumir" el exceso de ácido trifluoro-acético, para dar el compuesto del título. MS (M + H)+ = 391. Tiempo de Retención = 1.01 minutos (Método A). Ejemplo 31 Sal potásica de isopropil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidrox¡-7-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico A. Isopropil-éster del ácido 2,2-dimetil-pent-4-inoico A una solución de LDA (2 M en tetrahidrofurano, 5 mililitros) en tetrahidrofurano (5 mililitros), a -78°C, se le agrega por goteo una solución de isopropil-éster del ácido isobutírico (1.3 gramos, 10 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros). Después de terminarse la adición, la solución se calienta lentamente a 0°C, y se agita ahí durante 1 hora. La temperatura se reduce a -78°C, y se agrega por goteo una solución de 3-bromo-propino (1.2 gramos, 10 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros); entonces se deja que la solución se caliente a temperatura ambiente, y se agita durante 18 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca, se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando hexano/EtOAc (10:1) como eluyente, para dar el producto como un líquido incoloro. B. Isopropil-éster del ácido 2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-pent-4-enoico A una solución del ísopropil-éster del ácido 2,2-dimetil-pent-4-inoico (504 miligramos, 3.0 milimoles) en CH2CI2 (8 mililitros) a 0°C, se le agrega por goteo 4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolano (0.48 mililitros, 3.3 milimoles), y la solución se agita a 0°C durante 10 minutos. La solución se transfiere a un matraz, el cual contiene hidruro de cloruro de bis-(ciclopentadienil)-zirconio(IV) (38.7 miligramos, 0.15 milimoles) a través de una cánula, y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vierte en agua, y la capa orgánica se seca, se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando hexanos/EtOAc (9:1), para dar el producto como un líquido amarillo. C. Isopropil-éster del ácido 5-[6-benciloxi-8-fluoro-7-(1 ,1 ,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pent-4-enoico Una mezcla de 5-(3-benciloxi-7-bromo-1 -fluoro-naftalen-2-il)- 1,1-dioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona (Ejemplo 16, Paso E) (400 miligramos, 0.86 milimoles), isopropil-éster del ácido 2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-pent-4-enoico (509 miligramos, 1.72 milimoles), PS-Ph3-Pd (200 miligramos, 40 por ciento en peso), y K2CO32N (1.72 mililitros) en DME (8 mililitros), se calienta a 120°C en un aparato de microondas durante 15 minutos. La suspensión se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar el producto crudo como un aceite rojo.

D. Isopropil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico A una solución del isopropil-éster del ácido 5-[6-bencilox¡-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pent-4-enoico (400 miligramos, 0.86 milimoles) en 10 mililitros de EtOH/H2O (1:1), se le agrega K2CO3 (138 miligramos, 1 milimol), y Pd/C al 10 por ciento (100 miligramos). La mezcla se hidrogena a 1 atmósfera durante 2 horas, y el catalizador se filtra a través de Celite. El solvente se remueve mediante liofilización, y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto como un sólido blanco. MS (M-H)' = 465.

E. Sal potásica de isopropil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- 2,2-dimetil-pentanoico Al isopropil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidrox¡-7-(1 ,1 ,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico (110 miligramos, 0.24 milimoles) en agua (5 mililitros), se le agrega KHCO3 (0.5 N, 0.48 mililitros), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se remueve mediante liofilización para proporcionar el producto como un sólido blanco. NMR (DMSO-d6): d 9.54 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31-7.29 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.70-2.67 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.13-1.11 (d, J = 6.32 Hz, 6H), 1.06 (s, 6H). MS (M-H)" = 465.

Ejemplo 32 5-(7-bromo-1-fluoro-3-hidroxi-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A una solución a 0°C de 5-(7-bromo-1 -fluoro-3-hidroxi-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona (100 miligramos, 0.215 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), se le agrega tribromuro de boro 1N en dicloro-metano (0.387 mililitros, 0.387 milimoles). La reacción se agita durante 15 minutos, y luego se apaga mediante la adición de bicarbonato de sodio, y se extrae con 3 porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto. MS (M-H)" = 374. Ejemplo 33 Los siguientes ejemplos se preparan utilizando los materiales de partida apropiados y los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 31.

Ejemplo 34 Los siguientes ejemplos se preparan utilizando los materiales de partida apropiados y los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 20, con la siguiente excepción. Para el 34-6, después del Paso A del Ejemplo 9, el material se esterifica de una manera similar al 35-1, excepto que se utiliza HCI para sustituir al H2SO .

Ejemplo 35 Los siguientes ejemplos se preparan utilizando los materiales de partida apropiados y los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 16 y en el Ejemplo 9, con las siguientes excepciones. Para el 35-1, después del Paso A del Ejemplo 9, el material se esterifica mediante la agitación de 100 miligramos del ácido 3-{3-[6-benciloxi- 8-fluoro-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- propiónico con 10 mililitros de etanol y 0.2 mililitros de H2SO4 durante 3.5 horas. Se agrega acetato de etilo mediante la evaporación de etanol. Entonces se extrae el material entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra para proporcionar el etil-éster del ácido 3-{3-[6- benciloxi-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2- il]-fenil}-propiónico, y se utiliza en el siguiente paso, de una manera análoga al Ejemplo 9, Paso B, sin purificación. Para el 35.4, después del Paso A del Ejemplo 9, se hidroliza el éster, etil-éster del ácido 3- [6-benciloxi-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolid¡n-2-il)-naftalen- 2-il]-benzoico mediante la adición de 0.84 mililitros de NaOH 1 M, y se calienta mediante irradiación con microondas durante 30 minutos a 120°C. La capa acuosa se filtra y se extrae con 1:1 de éter/hexanos. La capa acuosa se acidifica y se extrae 3 veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Mg2SO , se filtran, y se concentran, para proporcionar el ácido 3-[6-benciloxi- 8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-¡l)-naftalen-2-il]- benzoico, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación.

Ejemplo 36 5-[1 -fluoro-3-hidroxi-7-(4-formil-4-metil-pentil)-naftalen-2-il]-1 ,1 dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona A una solución agitada de la 5-[1-fluoro-3-hidroxi-7-(5-hidrox¡- 4,4-dimetil-pentil)-naftalen-2-il]-1 ,1-dioxo-1-,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1.00 gramos, 2.23 milimoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (10 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó trietil-amina (2.17 mililitros, 15.6 milimoles), seguida por una adición lenta de una solución de complejo de trióxido de azufre-piridina (1.28 gramos, 8.02 milimoies) en sulfóxido de dimetilo anhidro (12 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y se agregó lentamente agua fría (70 mililitros). El contenido anterior se acidificó con HCI 3N a un pH de 2.5, se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró, para dar el compuesto del título como un sólido color café claro. Tiempo de Retención = 1.22 minutos (Método A); MS (M-H)" = 407.

Claims (83)

1. REIVINDICACIONES 1 Un compuesto de la formula en donde R es hidrogeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 o -C(O)OR5, en donde R2 y R3 son, independiememente uno del otro, hidrogeno, cicloalquilo, aplo heterocic lo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, aplo, aploxilo, y heterocic lo, R y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, aplo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, aplo, aploxilo, y heterociclilo, U, W y V son, independientemente unos de otros, hidrogeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o estepficado, carbamoilo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, ariloxilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicliloxilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquilamino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o U y W, combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 8 miembros, aromático, o no aromático parcial o completamente saturado, opcionalmente sustituido; o W y V, combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 8 miembros, aromático, o no aromático parcial o completamente saturado, opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: U y W, combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 8 miembros, aromático, o no aromático parcial o completamente saturado, opcionalmente sustituido; V es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, de la fórmula: en donde: Ri es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5l en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; Qa, combinado junto con los átomos de carbono con los que está unido, forma un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 8 miembros, aromático, o no aromático parcial o completamente saturado, opcionalmente sustituido; R2a, R3a, R a y Rsa son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heterocicliloxilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acilamino, carbamoilo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo fusionado de 3 a 7 miembros; o R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo espirocíclico de 3 a 7 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: Qa combinado junto con los átomos de carbono con los que está unido, forma un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros aromático, o parcial o completamente saturado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de la fórmula: en donde: R-, es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-aminD, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxílo, amino, alquil- amino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2a- R3a, R4a y Rsa son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heterocicliloxilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acilamino, carbamoílo, tiol, tioalquiio, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo fusionado de 3 a 7 miembros; o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde: R4a y Rsa son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, de la fórmula: en donde: R, es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo. heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2a y R3a son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: R2a es -Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa, en donde: Ya es oxígeno ó S(O)q , en donde q es cero o un entero de 1 ó 2; o Ya es trans CH = CH; o Ya está ausente; n es un entero de 1 a 6; Rea y R7a son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; o Rßa y Rza combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 ó 2; Xa es hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, arilo monccíclico, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o con la reivindicación 8, en donde: R3a es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde: n es un entero de 2 ó 3; Rßa y R7a son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; m es cero ó 1 ; Xa es hidroxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, arilo monocíclico, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde: Ya está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde: n es 3; Rßa y R7a son alquilo inferior; m es cero ó 1 ; Xa es hidroxilo, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en donde: R?a y R7a son metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en donde: RT es hidrógeno ó -C(O)R , en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de la fórmula: en donde: Ri es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustítuyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil- amino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2a, R3a, R4a y Rsa son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloaiquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y hetero-cicliloxilo; o R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo fusionado de 3 a 7 miembros; o R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo espirocíclico de 3 a 7 miembros; p es cero ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde: R4a y Rsa son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en donde: R2a y R3a son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde: p es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, de la fórmula: (la4) en donde: Ri es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-anriino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2a> R3a- R4a y Rsa son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo espirocíclico de 3 a 7 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde: R4a y Rsa son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, en donde: R2a y R3a son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde: Ri es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, en donde: R2a y R3a combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo espirocíclico de 3 a 5 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde: R-i es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, en donde: R2a es -Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa, en donde: Ya es oxigeno ó S(O)q , en donde q es cero o un entero de 1 ó 2; o Ya es trans CH = CH; o Ya está ausente; n es un entero de 1 a 6; Rßa y R7a son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; o Rßa y R7a combinados son aiquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 ó 2; Xa es hídroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, carbamoilo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, arilo monocíclico, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde: R3a es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. 27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 26, en donde: n es un entero de 2 ó 3; Rßa y R7a son, independientemente uno de! otro, hidrógeno o alquilo inferior; m es cero ó 1 ; Xa es hidroxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, arilo monocíclico, o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. 28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en donde: Ya está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
29. 29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en donde: n es 3; Rßa y R7a son alquilo inferior; m es cero ó 1 ; Xa es hidroxilo, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. 30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en donde: Rßa y R7a son metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. 31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, en donde: Ri es hidrógeno ó -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: U y V son hidrógeno; W es ariloxilo, tioarilo, o metilo sustituido con arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, de la fórmula: en donde: Ri es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo. cicloalcoxílo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2b, R3b, y R4b son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo ubre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alqi/inilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o R2b y R3 combinados son alquileno que, junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros, en el entendido de que R2 y R3 se unen a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o R2b y R3b combinados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático fusionado de 5 a 6 miembros, en el entendido de que R2 y R3 se unen a los átomos de carbono uno adyacente al otro; X es hidrógeno, flúor, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o Xb es -NR5bC(O)R6b, -NR5bC(O)OR7b, -NR5bS(O)2R8b, -(CH2)rS(O)2R9b, -OS(O)2R10 ó -OsC(O)NR11bR12b, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo; db, R7 , Rßb, Rgb y Riob son, independientemente unos de otros, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o Rdb> Rßb y R? son, independientemente unos de otros, -NR13 R1 b, en donde: R?3b y R?4 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o heterociclilo; o R?3 y R? b combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros; Rnb y Ri2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o heterociclilo; o R-i-ib y R?2 combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros; r y s son, independientemente uno del otro, cero o un entero de 1 ; o C-Xb es reemplazado por nitrógeno; Yb es O, S ó CH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde: Yb es CH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. 35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, de la fórmula: (Ib,) en donde: RT es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R2b, R3b> y R son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro. ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o R2b y R3b combinados son alquileno que, junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo fusionado de 5 a 7 miembros; o R2b y R3b combinados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático fusionado de 5 a 6 miembros; X es ciano; o Xb es -NR5bC(O)R6b, -NR5DC(O)OR7b, -NR5bS(O)2R8h, -(CH2)rS(O)2R9b, u -OS(O)2R10b, en donde: R5b es hidrógeno o alquilo inferior; Rßb, R7b, Rßb- R?b y R-iob son, independientemente unos de otros, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o Rßb, Rßb y R?b son, independientemente unos de otros, -NR?3 R14b, en donde: R?3b y R?4b son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, o heterociclilo; o R?3b y R? b combinados son alquileno que, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros; r es cero; o C-X es reemplazado por nitrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en donde: Xb es ciano; o Xb es -NR5bS(O)2R8b u -OS(O)2R?0b, en donde: R5b es hidrógeno o alquilo inferior; Rßb y iob son, independientemente unos de otros, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acilamino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde: R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. 38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde: Rdb y Riob son, independientemente uno del otro, arilo monocíclico o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. 39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 o con la reivindicación 37, en donde: R, es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
40. 40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde: R2b, R3b. y R b son, independientemente unos de otros, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, arilo monocíclico, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
41. 41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, en donde: R5b es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
42. 42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 o con la reivindicación 40, en donde: Rdb y Riob son, independientemente uno del otro, arilo monocíclico o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
43. 43. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde: Ri es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
44. 44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Rt es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, aritoxilo, y heterociclilo; U es alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, cicloalquilo, arilo, ariloxilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; W y V son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
45. 45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde: U es -Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2),-Xc, en donde: Yc es oxígeno ó S(O)v en donde v es cero o un entero de 1 ó 2; o Yc es C = C, o Yc está ausente; p y t son, independientemente uno del otro, cero o un entero de 1 a 8; R2c y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; o R2c y R3c combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros; Xc es hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, carbamoílo, amino opcionalmente sustituido, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, heterociclilo, arilo monocíclico, o ariloxilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
46. 46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, en donde: R2c y R3c son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
47. 47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46 o con la reivindicación 45, en donde: p es cero o un entero de 1 a 3; t es cero ó 1 ; R2c y R3c son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; Xc es hidroxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, heterociclilo, arilo monocíclico, o ariloxilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
48. 48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 47, en donde: Yc es C = C; o Yc está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
49. 49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde: Yc está ausente; p es un entero de 5 ó 6; t es cero ó 1 ; R2c y R3c son alquilo inferior; Xc es hidroxilo, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
50. 50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49 o con la reivindicación 48, en donde: R2c y R3c son metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
51. 51. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 50, en donde: R, es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
52. 52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde: Yc está ausente; p es un entero de 4 ó 5; t es cero; R2c y R3c son hidrógeno; Xc es ariloxilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
53. 53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, en donde: Rt es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
54. 54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en donde: Yc es C = C; p es un entero de 2 ó 3; t es cero; R2c y R3c son hidrógeno; Xc es hidroxilo, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55. 55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 54, en donde: R, es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
56. 56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44 o con la reivindicación 45, en donde: i) U es arilo monocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; o ii) Xc es arilo monocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
57. 57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, en donde: R2c y R3c son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
58. 58. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 57, de la fórmula: en donde: Rt es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde. R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4c, Rdc, y Rßc son, independientemente unos de otros, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxilo, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, carboxilo libre o esterificado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo. alquenilo, alquinilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o C-R4c, C-R5c, y C-R6c, independientemente unos de otros, son reemplazados por nitrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
59. 59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 58, en donde: R4c y Rdc son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
60. 60. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 58 o con la reivindicación 59, en donde: Ri es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R2 es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
61. 61. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 57, de la fórmula: en donde: Rt es hidrógeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde: R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo. aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquilamino, dialquil-amino, arilo, ariloxilo, y heterociclilo; R7c es hidrógeno, sulfonilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o Rßc y R?c son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; o C-R8c y C-R9c, independientemente uno del otro, son reemplazados por nitrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
62. 62. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 61, en donde: C-R8c es reemplazado por nitrógeno; Rgc es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
63. 63. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 62, de la fórmula: en donde RT es hidrogeno, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ó -C(O)OR5, en donde R2 y R3 son, independientemente uno del otro, hidrogeno, cicloalquilo, arito, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, arito, aploxilo, y heterociclil ), R4 y R5 son, independientemente uno del otro, cicloalquilo, aplo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o alquilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, aplo, aploxilo, y heterocichlo, R7c es hidrógeno, sulfonilo, cicloalquilo, aplo, heterociclilo, o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, alcoxilo, alquiloxi-alcoxilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo, tiol. tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo libre o esterificado, arilo, ariloxilo, tioarilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, heterociclilo, y heterocicliloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
64. 64. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 63, en donde: R7c es -(CH2)p-CR10cR?ic-(CH2)l-Zc, en donde: p y t, independientemente uno del otro, son cero o un entero de 1 a 6; Rioc y Rué. independientemente uno del otro, son hidrógeno o alquilo inferior; o Rioc y R?ic combinados son alquileno que, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros; Zc es hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, acilo, aciloxilo, carbamoílo, amino opcionalmente sustituido, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, heterociclilo, arilo monocíclico, o ariloxilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
65. 65. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 63 o con la reivindicación 64, en donde: p es un entero de 1 a 3; t es cero ó 1 ; Rioc y R-MC son, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo inferior; Zc es hidroxilo, carbamoílo, ciano, trifluoro-metilo, carboxilo libre o esterificado, heterociclilo, arilo monocíclico, o ariloxilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
66. 66. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 65, en donde: Rioc y R-MC son hidrógeno; Zc es hidroxilo, ciano, o carboxilo libre o esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
67. 67. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 66, en donde: R, es hidrógeno o -C(O)R2, en donde R es arilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
68. 68. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste en: 2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2-5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-4-mei¡l-fenil-éster del ácido metansulfónico; 2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1 ,2-5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-5-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico; 2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1 ,4-trioxo-1 ,2-5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-6-metil-fenil-éster del ácido metansulfónico; 2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2-5-tiadiazolidin-2- il)-bencil]-fenil-éster del ácido metansulfónico; N-{2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2.5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-5-metil-fenil}-metansulfonamida; N-{2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-4-metil-fenil}-metansulfonamida; N-{2-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-fenil}-metansulfonamida; 5-(4-bencil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2 -fluoro -6-hidroxi-metil -fe nil)-1 ,1-d ioxo-1, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-bencil-3-fluoro-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico; 3-fluoro-5-metil-2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico; Sal potásica de 5-(4-ciclobutil-metil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-ciclohexil-metil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 7-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-heptano-nitrilo; 5-(2,5-difluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(1 -fluoro -3-hidroxi-7-metil-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(1-fluoro-3-hidroxi-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-etil-1-fluoro-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[1 -fluoro -3-hidroxi-7-(5-hidroxi -4, 4-di metil-pentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol¡din-3-ona; Ácido 5-[8-fluoro-6-hidrox¡-7-(1 ,1 , 4- tri oxo -1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico; 4-fluoro-6-metil-3-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen -2-il-éster del ácido benzoico; 6-etil-4-fluoro-3-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiad'azolidin2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-éster del ácido benzoico; 4-fluoro-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftaien-2-il-ésler del ácido benzoico; 4-fluoro-6-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-(1,1,4-trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il-éster del ácido benzoico; 3 -fluoro -5-(2-meta n-sulfo niloxi-5-metil-bencil)-2-(1,1, 4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico; 3-fluoro-5-(2-metan-sulfoniloxi-4-metil-bencil)-2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico; 4-(6-ciano-6,6-dimetil-hexil)-3-fluoro-2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico; 3-f I uoro-5-(2-meta n-sulfo nil-amino-5-metil-bencil)-2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico; 3-fluoro-5-(2-metan-sulfonil-amino-4-metil-bencil)-2- (1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico; 3-fluoro-5-(2-metan-sulfoniloxi-3-metil-bencil)-2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil-éster del ácido benzoico; 5-(4-etil-2-fluoro-6-hidroxi-fen¡ I)- 1,1 -dioxo- 1 -[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-ciclopentil-metil-2 -fluoro -6-hidroxi-fe nil)-1,1-d ioxo-1 -[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2,3-difluoro-6-hidroxi-4-metil-fenil)-1 ,1 -dioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2,3-difluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1 -dioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; Sal potásica de 1 ,1 -dioxo-5-(2,3,5-trifluoro-6-hidrox¡-fenii)-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; 1,1-dioxo-5-(2,3,5-trifluoro-6-hidroxi-fenil)-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; Sal potásica de 5-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1 ,1 -dioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; Sal potásica de metil-éster del ácido 2-(4-{3-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1 ,1 ,5-trioxo-1 -[1 ,2,5]-tiadíazolidin-2-il)-fenil]-propionil-amino}-butoxi)-6-hidroxi-benzoico; Metil-éster del ácido 2-(4-{3-[3-fluoro-5-hidroxi-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionil-am¡no}-butox¡)-6-hidroxi-benzoico; Sal dipotásica del ácido 7-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(1 ,1 ,4-trioxo-1 -[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-heptanoico; Ácido 7-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(1 ,1 ,4-trioxo-1-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimet¡l-heptano¡co; 5-(7-bromo-1-fluoro-3,6-dihidroxi-naftalen-2-il)-1,1-dioxo- [1 ,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; Sal potásica del isopropil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-1 -[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico; Isopropil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-1-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-¡l)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico; Metil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanoico; Etil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo- [1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-d¡metil-pentanoico; Butil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-d¡met¡l-pentanoico; Ácido (S)-5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metil-pentanoico; Ácido (R)-5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metil-pentanoico; 5-[1-fluoro-3-hidroxi-7-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; Ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico; Ácido 4-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-butírico; Etil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico; Etil-éster del ácido 3-{3-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propiónico; Ácido 3-{3-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propión¡co; 3-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 , 1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)- naf talen-2-il]-benzo nitrilo; Ácido 3-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzoico; y 5-[1 -fluoro-3-hidroxi-7-(4-formil-4-metil-pentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-ona; Metil-éster del ácido 5-[8-fluoro-6-hidroxi-7-(1 ,1 ,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-¡l]pentanóico; 5-[7-(4,4-dimetil-pentil)-1-fluoro-3-hidroxi-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
69. 69. Un método para la inhibición de la actividad de la PTPasa, cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
70. 70. Un método para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la PTPasa, cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
71. 71. Un método de acuerdo con la reivindicación 70, cuyo método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de dicho compuesto y un agente antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, o un agente contra la hipertensión.
72. 72. Un método para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la PTP-1B en mamíferos, cuyo método comprende administrar a un mamifero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
73. 73. Un método para modular los niveles de glucosa en mamíferos, cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
74. 74. Un método para el tratamiento de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, obesidad, todos los tipos de insuficiencias cardíacas, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva aguda y crónica, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, y flúter auricular, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, hipertensión vascular renal, dislipidemia, ateroesclerosis, enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, angina de pecho (ya sea inestable o estable), infarto de miocardio y sus secuelas, isquemia/lesión por reperfusión, remodelación vascular perjudicial, incluyendo restenosis vascular, manejo de otros trastornos vasculares, incluyendo migraña, enfermedad vascular periférica, y enfermedad de Raynaud, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, cáncer, osteoporosis, esclerosis múltiple, embolia, lesión de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson, y trastornos de poliglutamina, tales como Huntington, y ataxia espino-cerebelar, enfermedades infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune, y enfermedades que involucren degeneración muscular, cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
75. 75. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
76. 76. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 75, para el tratamiento de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, obesidad, todos los tipos de insuficiencias cardíacas, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva aguda y crónica, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, y flúter auricular, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, hipertensión vascular renal, dislipidemia, ateroesclerosis, enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, angina de pecho (ya sea inestable o estabie), infarto de miocardio y sus secuelas, isquemia/lesión por reperfusión, remodeiación vascular perjudicial, incluyendo restenosis vascular, manejo de otros trastornos vasculares, incluyendo migraña, enfermedad vascular periférica, y enfermedad de Raynaud, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, cáncer, osteoporosis, esclerosis múltiple, embolia, lesión de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson, y trastornos de poliglutamina, tales como Huntington, y ataxia espino-cerebelar, enfermedades infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune, y enfermedades que involucren degeneración muscular.
77. 77. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad conjuntamente efectiva terapéuticamente de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, en combinación con un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad o un agente contra la hipertensión.
78. 78. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 77, para el tratamiento de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinupa de enfermedad renal primaria, retmopatía diabética, obesidad, todos los tipos de insuficiencias cardiacas, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva aguda y crónica, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventpculares y ventpculares, fibplacion auricular, y flúter auricular, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, hipertensión vascular renal, dislipidemia, ateroesclerosis, enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, angina de pecho (ya sea inestable o estable), infarto de miocardio y sus secuelas, isquemia/lesión por reperfusión, remodelación vascular perjudicial, incluyendo restenosis vascular, manejo de otros trastornos vasculares, incluyendo migraña, enfermedad vascular periférica, y enfermedad de Raynaud, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, cáncer, osteoporosis, esclerosis múltiple, embolia, lesión de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson, y trastornos de pohglutamina, tales como Huntington, y ataxia espino-cerebelar, enfermedades infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune, y enfermedades que involucren degeneración muscular
79. 79. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 75 o 77, para utilizarse como un medicamento.
80. 80. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 75 ó 77, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la PTPasa.
81. 81. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la PTPasa.
82. 82. El uso de acuerdo con la reivindicación 80 u 81, en donde la condición mediada por la actividad de la PTPasa se selecciona a partir de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, obesidad, todos los tipos de insuficiencias cardíacas, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva aguda y crónica, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, y flúter auricular, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, hipertensión vascular renal, dislipidemia, ateroesclerosis, enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, angina de pecho (ya sea inestable o estable), infarto de miocardio y sus secuelas, isquemia/lesión por reperfusión, remodelación vascular perjudicial, incluyendo restenosis vascular, manejo de otros trastornos vasculares, incluyendo migraña, enfermedad vascular periférica, y enfermedad de Raynaud, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, cáncer, osteoporosis, esclerosis múltiple, embolia, lesión de la médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson, y trastornos de poliglutamina, tales como Huntington, y ataxia espino-cerebelar, enfermedades infecciosas, y enfermedades que involucren inflamación y al sistema inmune, y enfermedades que involucren degeneración muscular.
83. 83. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68, para utilizarse como un medicamento.