JP2005535568A - Ｐｔｐアーゼインヒビターとしての５−置換１，１−ジオキソ−‘１，２，５！チアゾリジン−３−オン誘導体 - Google Patents

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ドナルド・マーク・スパーベック
トラビス・マシュー・スタムズ
シドニー・ウルフ・トピオル
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Abstract

式（Ｉ）
【化１】
Figure 2005535568

の化合物は、ＰＴＰアーゼのインヒビターであり薬理学的剤を提供し、特に式（Ｉ）の化合物は、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ ＰＴＰを阻害し、したがって、ＰＴＰアーゼ活性に関連する病状の処置に使用され得る。本発明の化合物は、また、ＳＨ２ドメインのようなホスホチロシン結合領域を有する他の酵素の阻害のために使用され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、肥満に関係するインスリン抵抗症、グルコース不耐性、真性糖尿病、高血圧ならびに大小の血管の虚血性疾患の予防または処置に使用され得る。本発明の化合物は、また、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫およびカルシノーマ、たとえば脂肪肉腫、異常脂質血症、ならびにインスリン抵抗症が示される他の障害を含む２型糖尿病を伴う数多くの病状の処置、予防または制御において使用され得る。さらに、本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、神経変性および感染性疾患、ならびに炎症および免疫系に関係する疾患を処置または予防するために使用され得る。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、式
Figure 2005535568
 〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキニル、アルキルチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシまたはヘテロアリールオキシ［ただし、Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（ここで、ｓは０である。）である場合には、Ｒ１は２位に位置するものとする。］であるか；あるいは
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、所望により置換されていてもよいアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオまたはシクロアルキル［ただし、パラ位がメチレンまたはエチレン架橋窒素含有ヘテロ環により置換されている単環性アリール基は、
（ｉ）Ｒ１が２位に位置し、そしてＬ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（ここで、ｓは０である。）であり；
（ｉｉ）ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；そして
（ｉｉｉ）Ｑ２が酸素である
場合には、Ｒ１の一部を構成しないものとする。］であるか；あるいは
Ｃ−Ｒ１は、窒素またはＮ→Ｏで置換されていてもよいか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と共に、所望により置換されていてもよい縮合５−から６−員芳香族またはヘテロ芳香族環［ただし、Ｒ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいアルキル、アルキルチオ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アラルキルチオ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオまたはシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３［式中、Ｒ３は、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）である。］であり；
Ｌ１は、単結合であるか；あるいは
Ｌ１は、Ｒ２と結合した炭素であり、そしてＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、所望により置換されていてもよい縮合５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
Ｌ１は、Ｒ２と結合したＣＨまたは窒素であり、そしてＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子が割り込んでいてもよい縮合５−から７−員環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
Ｌ１は、ＣＨ、酸素、硫黄または窒素であり、そしてＬ２は、Ｌ１と結合した炭素であり、Ｒ２ならびにＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、所望により置換されていてもよい縮合５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
Ｌ１は、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ６−であり、そしてＬ２は、Ｌ１と結合したＣＨであり、Ｒ２ならびにＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子が割り込んでいてもよい縮合５−から７−員環［式中、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはアシル［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］である。］を形成し；
Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−［式中、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ｎは、０または１〜４の整数である。］であり；
Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨＲ８）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨＲ８）ｒ−［式中、Ｒ８は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニル、アシルまたはアシルアミノであり；ｍおよびｒは、独立して０または１もしく２の整数である。］であり；
Ｑ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル［ただし、
（ｉ）
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
Ｌ１が４位に位置する単結合であり；
Ｌ２が−（ＣＨＲ７）ｎ−（式中、ｎは０である。）であり；
Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、ｓは０である。）であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−（式中、Ｒ８は水素であり、ｍは０であり、そしてｒは２である。）であり；そして
Ｑ２が酸素である場合、Ｑ１は２−フェニルオキサゾール−４−イルでないか；あるいは
（ｉｉ）
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
Ｌ１が単結合であり；
Ｌ２が−（ＣＨＲ７）ｎ−（式中、ｎは０である。）であり；
Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、Ｒは水素であり、そしてｓは１である。）であり；
Ｚが−（ＣＨＲ８）ｍ−（式中、ｍは０である。）であり；そして
Ｑ２が酸素である場合、Ｑ１は水素でないものとする。］であるか；あるいは
Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは１または２の整数である。］であるか；あるいは
Ｑ１は、式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；あるいは
Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。｝であり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｕ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒはＺについて定義したとおりである。）であり；
Ｖ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか；あるいは
Ｖ１は、−ＮＲ４ｂＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）であり、ただし、
（ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
（ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
で示される基であるか；あるいは
Ｑ１は、式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。｝であり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０または１である。）であり；
Ｖ２は、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ５ｂまたは−ＮＲ４ｂＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｒ４について定義したとおりであり、そしてＲ５ｂは、Ｒ５について定義した意義を有する。）であり、ただし、
（ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
（ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
で示される基であるか；あるいは
Ｑ１は、式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。｝であり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｕ３は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０または１である。）であり；
Ｖ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ４ｂＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ４ｂは、Ｒ４について定義したとおりであり；Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであるか；あるいはＲ１２は、−ＮＲ４ｃＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｃおよびＲ５ｂは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。）であり、ただし、
（ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
（ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
で示される基であり；
Ｌ３は、−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、Ｒは、水素、カルボキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ｓは、０または１〜３の整数である。）であり；
Ｑ２は、酸素、硫黄またはＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである。）であり；
ＸおよびＹは、独立してＣＨまたは窒素であるか；あるいは
−Ｘ＝Ｙ−は、硫黄、酸素または−ＮＲ１４−（式中、Ｒ１４は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルまたはスルホニルである。）である。〕
で示される化合物；あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体を提供する。
本発明の化合物は、プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）のインヒビターであり、特に式Ｉの化合物は、ＰＴＰアーゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）およびＴ細胞性ＰＴＰアーゼ（ＴＣ ＰＴＰ）を阻害し、したがって、ＰＴＰアーゼ活性により仲介される病状の処置に使用され得る。本発明の化合物は、また、ＳＨ２ドメインのようなホスホチロシン結合領域で特徴づけられる他の酵素のインヒビターとしても使用され得る。したがって、式Ｉの化合物は、肥満に関係するインスリン抵抗症、グルコース不耐性（glucose intolerance）、真性糖尿病（diabetes mellitus）、高血圧ならびに大小の血管の虚血性疾患の予防または処置に使用され得る。本発明の化合物は、また、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫（adipose cell tumor）およびカルシノーマ、たとえば脂肪肉腫、異常脂質血症、ならびにインスリン抵抗症が示される他の障害を含む２型糖尿病を伴う数多くの病状の処置、予防または制御において使用され得る。さらに、本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、神経変性および感染性疾患、ならびに炎症および免疫系に関係する疾患を処置または予防するために使用され得る。
本発明の別の実施態様は、プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）の阻害用医薬の製造のための（Ｉ）の化合物、あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体の使用であり、特に、式Ｉの化合物はＰＴＰアーゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）およびＴ細胞性ＰＴＰアーゼ（ＴＣ ＰＴＰ）を阻害し、したがって、ＳＨ２ドメインのようなホスホチロシン結合領域で特徴づけられる他の酵素を阻害するために、肥満に関係するインスリン抵抗性、グルコース不耐性、真性糖尿病、高血圧および大小の血管の虚血性疾患の予防または処置のために、ＰＴＰアーゼ活性により仲介される病状の処置のために使用され得る。本発明の化合物は、また、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫（adipose cell tumor）およびカルシノーマ、たとえば脂肪肉腫、異常脂質血症、ならびにインスリン抵抗症が示される他の障害を含む２型糖尿病を伴う数多くの病状の処置、予防または制御において使用され得る。
同様に、本発明は、プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）を阻害するための医薬組成物に関し、特に、式Ｉの化合物はＰＴＰアーゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）およびＴ細胞性ＰＴＰアーゼ（ＴＣ ＰＴＰ）を阻害し、したがって、ＳＨ２ドメインのようなホスホチロシン結合領域で特徴づけられる他の酵素を阻害するために、肥満に関係するインスリン抵抗性、グルコース不耐性、真性糖尿病、高血圧および大小の血管の虚血性疾患の予防または処置のために、ＰＴＰアーゼ活性により仲介される病状の処置のために使用され得る。本発明の化合物は、また、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫（adipose cell tumor）およびカルシノーマ、たとえば脂肪肉腫、異常脂質血症、ならびにインスリン抵抗症が示される他の障害を含む２型糖尿病を伴う数多くの病状の処置、予防または制御において、さらに癌、骨粗鬆症、神経変性および感染性疾患、ならびに炎症および免疫系に関係する疾患を処置または予防するために使用され得る。
本発明の化合物を記述するために使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、それらが特定の例において個別的にまたはより大きい群の部分として制限されていない限り、明細書を通して使用されているように当該用語に適用される。
「所望により置換されていてもよいアルキル」なる用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例示的な非置換アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル等が挙げられる。置換アルキル基としては、以下の基：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、ヘテロシクリル（インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含む。）などの１またはそれ以上により置換されたアルキル基が挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
「低級アルキル」なる用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記したようなアルキル基を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
「アルケニル」なる語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、そして結合（attachment）の位置に炭素−炭素二重結合を含有する上記のアルキル基のいずれかである。２〜４個の炭素原子を有する基が好適である。
「アルキニル」なる語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、そして結合の位置に炭素−炭素三重結合を含有する上記のアルキル基のいずれかである。２〜４個の炭素原子を有する基が好適である。
「シクロアルキル」なる用語は、所望により置換されていてもよい３〜１２個の炭素原子の単環性、二環性または三環性炭化水素基を意味し、これらは、それぞれ、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
例示的な単環性炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
例示的な二環性炭化水素基としては、ボルニル、インジル（indyl）、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２.１.１］ヘキシル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチルなどが挙げられる。
例示的な三環性炭化水素基としては、アダマンチルが挙げられる。
「アルコキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
「アルカノイル」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルカノイルオキシ」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」なる用語は、それぞれ、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を意味する。
「アルカノイルアミノ」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
「アルキルチオ」なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
「アルキルアミノチオカルボニル」なる用語は、アルキル−ＮＨＣ（Ｓ）−を意味する。
「トリアルキルシリル」なる用語は、（アルキル）３Ｓｉ−を意味する。
「トリアルキルシリルオキシ」なる用語は、（アルキル）３ＳｉＯ−を意味する。
「アルキルチオノ」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
「アルキルスルホニル」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「アルコキシカルボニル」なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルコキシカルボニルオキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
「カルボキシカルボニル」なる用語は、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「カルバモイル」なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
「スルファモイル」なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
「スルホンアミド」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
「スルホニル」なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
「所望により置換されていてもよいアミノ」なる用語は、所望によりアシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルボキシカルボニル、カルバモイル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニルなどのような置換基により置換されていてもよい第１級または第２級アミノ基を意味する。
「アリール」なる用語は、環の部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環性または二環性芳香族炭化水素基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を意味し、これらはそれぞれ、所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１〜４個の置換基により置換されていてもよい。
「単環性アリール」なる用語は、アリールに関して記載したように所望により置換されていてもよいフェニルを意味する。
「アラルキル」なる用語は、アルキル基を介して直接的に結合したアリール基、たとえばベンジルを意味する。
「アラルカノイル」なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アラルキルチオ」なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
「アラルコキシ」なる用語は、アルコキシ基を介して直接的に結合したアリール基を意味する。
「アリールスルホニル」なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「アリールチオ」なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
「アロイル」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アロイルアミノ」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
「アリールオキシカルボニル」なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」なる用語は、所望により置換されていてもよい、完全に飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族環状基を意味し、たとえばこれらは、４−から７−員単環性、７−から１２−員二環性、または１０−から１５−員三環性環系であり、これは、少なくとも１個の炭素原子を含有する環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する複素環基の個々の環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得、窒素および硫黄ヘテロ原子は、また、所望により酸化されていてもよい。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
例示的な単環性複素環基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルなどが挙げられる。
例示的な二環性複素環基としては、インドリル、ジヒドロイドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、ベンゾジアゼピニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２,３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどが挙げられる。
例示的な三環性複素環基としては、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」なる用語としては、置換複素環基が挙げられる。置換複素環基は、以下の基からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換された複素環基を意味する。
（ａ） アルキル；
（ｂ） ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ） ハロ；
（ｄ） オキソ（すなわち＝Ｏ）；
（ｅ） 所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ） アルコキシ；
（ｇ） シクロアルキル；
（ｈ） カルボキシ；
（ｉ） ヘテロシクロオキシ；
（ｊ） アルコキシカルボニル、たとえば非置換低級アルコキシカルボニル；
（ｋ） メルカプト；
（ｌ） ニトロ；
（ｍ） シアノ；
（ｎ） スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ） アリール；
（ｐ） アルキルカルボニルオキシ；
（ｑ） アリールカルボニルオキシ；
（ｒ） アリールチオ；
（ｓ） アリールオキシ；
（ｔ） アルキルチオ；
（ｕ） ホルミル；
（ｖ） カルバモイル；
（ｗ） アラルキル；および
（ｘ） アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール。
「ヘテロシクロオキシ」なる用語は、酸素架橋を介して結合した複素環基を意味する。
「ヘテロアリール」なる用語は、所望によりたとえば低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されていてもよい、芳香族ヘテロ環、たとえば単環性または二環性アリール、たとえばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリルなどを意味する。
「ヘテロアリールスルホニル」なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「ヘテロアロイル」なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ヘテロアロイルアミノ」なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
「ヘテロアラルキル」なる用語は、アルキル基を介して結合したヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアラルカノイル」なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ヘテロアラルカノイルアミノ」なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
「アシル」なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
「アシルアミノ」なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
本発明の化合物のいずれかの医薬上許容される塩とは、塩基とともに形成された塩、すなわちカチオン性塩、たとえばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ならびにアンモニウム塩、たとえばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩、およびアミノ酸との塩を意味する。
同様に、塩基性基、たとえばピリジルが当該構造の一部を構成する場合、酸付加塩、たとえば鉱物酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、たとえば塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸とともに形成されたものもあり得る。
本発明の化合物のいずれかのプロドラッグ誘導体は、投与後に何らかの化学的または生理的プロセスを介してインビボで親化合物を放出する化合物の誘導体であり、たとえば、プロドラッグが生理的ｐＨになった後にまたは酵素作用を介して親化合物に変換される。例示的なプロドラッグ誘導体は、たとえば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノール類のＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体（ここで、アシルは本明細書において定義した意義を有する。）である。生理的条件下で加溶媒分解により親化合物カルボン酸に変換可能な医薬上許容されるエステル誘導体が好適であり、たとえば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノまたはジ置換低級アルキルエステル、たとえばω−（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステルなどが当分野において慣用的に使用される。
本発明は、式Ｉの環状スルファミド誘導体、好ましくは１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン誘導体、それらを含有する医薬組成物、かかる化合物の製造方法、ならびに本発明の化合物またはその医薬組成物の治療上有効量を投与することによるＰＴＰアーゼ活性、特に、ＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ ＰＴＰ活性に関係する病状の処置方法を提供する。本発明の化合物は、また、ＳＨ２ドメインのようなホスホチロシン結合領域で特徴づけられる他の酵素のためのリガンドと組み合わせて使用され得る。
Ｑ２が酸素であり；
ＸおよびＹがそれぞれＣＨであるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が硫黄である、式Ｉの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体が好適である。
式
Figure 2005535568
 〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキルチオ、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルコキシ［ただし、Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（ここで、ｓは０である。）である場合には、Ｒ１は２位に位置するものとする。］であるか；あるいは
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アラルコキシまたはアリールオキシ［ただし、パラ位がメチレンまたはエチレン架橋窒素含有ヘテロ環により置換されている単環性アリール基は、
（ｉ）Ｒ１が２位に位置し、そしてＬ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（ここで、ｓは０である。）であり；そして
（ｉｉ）ＸおよびＹがそれぞれＣＨである
場合には、Ｒ１の一部を構成しないものとする。］であり；
Ｒ２は、水素であるか；あるいは
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３［式中、Ｒ３は、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）である。］であり；
Ｌ１は、単結合であるか；あるいは
Ｌ１は、Ｒ２と結合した炭素であり、そしてＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、所望により置換されていてもよい縮合５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
Ｌ１は、Ｒ２と結合したＣＨまたは窒素であり、そしてＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子が割り込んでいてもよい縮合５−から７−員環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
Ｌ１は、ＣＨ、酸素、硫黄または窒素であり、そしてＬ２は、Ｌ１と結合した炭素であり、Ｒ２ならびにＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、所望により置換されていてもよい縮合５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
Ｌ１は、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ６−であり、そしてＬ２は、Ｌ１と結合したＣＨであり、Ｒ２ならびにＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子が割り込んでいてもよい縮合５−から７−員環｛式中、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはアシル［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］である。｝を形成し；
Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−［式中、Ｒ７は、水素であり；ｎは、０または１もしくは２の整数である。］であり；
Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨＲ８）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨＲ８）ｒ−［式中、Ｒ８は、水素、所望により置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアシルであり；ｍおよびｒは、独立して０または１もしく２の整数である。］であり；
Ｑ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル［ただし、
（ｉ）
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
Ｌ１が４位に位置する単結合であり；
Ｌ２が−（ＣＨＲ７）ｎ−（式中、ｎは０である。）であり；
Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、ｓは０である。）であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−（式中、Ｒ８は水素であり、ｍは０であり、そしてｒは２である。）である場合、Ｑ１は２−フェニルオキサゾール−４−イルでないか；あるいは
（ｉｉ）
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
Ｌ１が単結合であり；
Ｌ２が−（ＣＨＲ７）ｎ−（式中、ｎは０である。）であり；
Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、Ｒは水素であり、そしてｓは１である。）であり；そして
Ｚが−（ＣＨＲ８）ｍ−（式中、ｍは０である。）である場合、Ｑ１は水素でないものとする。］であるか；あるいは
Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは１または２の整数である。］であるか；あるいは
Ｑ１は、式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；あるいは
Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ［ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。］であり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｕ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒはＺについて定義したとおりである。）であり；
Ｖ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか；あるいは
Ｖ１は、−ＮＲ４ｂＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）であり、ただし、
（ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
（ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
で示される基であるか；あるいは
Ｑ１は、式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ［ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。］であり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０または１である。）であり；
Ｖ２は、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ５ｂまたは−ＮＲ４ｂＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｒ４について定義したとおりであり、そしてＲ５ｂは、Ｒ５について定義した意義を有する。）であり、ただし、
（ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
（ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
で示される基であるか；あるいは
Ｑ１は、式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ［ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。］であり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｕ３は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０または１である。）であり；
Ｖ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ４ｂＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２［式中、Ｒ４ｂは、Ｒ４について定義したとおりであり；Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであるか；あるいはＲ１２は、−ＮＲ４ｃＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｃおよびＲ５ｂは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。］であり、ただし、
（ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
（ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
で示される基であり；
Ｌ３は、−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、Ｒは、水素であり；ｓは、０または１〜３の整数である。）であり；
ＸおよびＹは、独立してＣＨであるか；あるいは
−Ｘ＝Ｙ−は、硫黄である。〕
で示される化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体がさらに好適である。
式
Figure 2005535568
 〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいアルキル、アルキルチオ、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルコキシであり；
ｎは、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨＲ８）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨＲ８）ｒ−［式中、Ｒ８は、水素であり；Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアシルであり；ｍおよびｒは、独立して０または１もしくは２の整数である。］であり；
Ｑ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは
Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ｂは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは、１または２の整数である。］であり；
ｓは、０または１もしくは２の整数であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ６ａ−（式中、Ｒ６ａは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはアシルである。）であり；
ＸおよびＹは、それぞれＣＨであるか；あるいは
−Ｘ＝Ｙ−は、硫黄である。〕
で示される式ＩＡの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体が好適である。
式
Figure 2005535568
 〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいアルキル、アルキルチオ、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルコキシであり；
Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨＲ８）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨＲ８）ｒ−［式中、Ｒ８は、水素であり；Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアシルであり；ｍおよびｒは、独立して０または１もしくは２の整数である。］であり；
Ｑ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは
Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは、１または２の整数である。］であり；
ｓは、０または１もしくは２の整数であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ６ａ−［式中、Ｒ６ａは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはアシルである。］であり；
ＸおよびＹは、ＣＨであるか；あるいは
−Ｘ＝Ｙ−は、硫黄である。〕
で示される式ＩＡの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体も好適である。
Ｒ２が水素であり；
Ｌ１が単結合であり；
Ｌ２が−（ＣＨ２）n−［ここで、ｎは、０または１もしくは２の整数である。］である、式ＩＡの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体も好適である。
式
Figure 2005535568
 〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアルキルチオ［ただし、ｓが０である場合には、Ｒ１は２位に位置するものとする。］であるか；あるいは
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アラルコキシまたはアリールオキシ［ただし、パラ位がメチレンまたはエチレン架橋窒素含有ヘテロ環により置換されている単環性アリール基は、
（ｉ）Ｒ１が２位に位置し、そしてｓが０であり；そして
（ｉｉ）ＸおよびＹがそれぞれＣＨである
場合には、Ｒ１の一部を構成しないものとする。］であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数であり；
ｓは、０または１であり；
Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨＲ８）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨＲ８）ｒ−［式中、Ｒ８は、水素であり；Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；ｍおよびｒは、独立して０または１もしく２の整数である。］であり；
Ｑ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル［ただし、
（ｉ）
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
ｎが０であり；
ｓが０であり；そして
Ｚが−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−（式中、Ｒ８は水素であり、ｍは０であり、そしてｒは２である。）である場合、Ｑ１は２−フェニルオキサゾール−４−イルでないか；あるいは
（ｉｉ）
Ｒ１が水素であり；
ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
ｎが０であり；
ｓが１であり；
Ｚが−（ＣＨＲ８）ｍ−（式中、ｍは０である。）である場合、Ｑ１は水素でないものとする。］であるか；あるいは
Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは１または２の整数である。］であるか；あるいは
Ｑ１は、式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；あるいは
Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）である。｝であり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｕ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒはＺについて定義したとおりである。）であり；
Ｖ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか；あるいは
Ｖ１は、−ＮＲ４ｂＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、Ｒ４ａおよびＲ５ａについて定義したとおりである。）であり、ただし、
（ｉ）ｎは、１または２の整数であり；そして
（ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
で示される基であるか；あるいは
Ｑ１は、式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）である。｝であり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０または１である。）であり；
Ｖ２は、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ５ｂまたは−ＮＲ４ｂＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｒ４ａについて定義したとおりであり、そしてＲ５ｂは、Ｒ５ａについて定義した意義を有する。）であり、ただし、
（ｉ）ｎは、１または２の整数であり；そして
（ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
で示される基であるか；あるいは
Ｑ１は、式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）である。｝であり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｕ３は、−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは、０または１である。）であり；
Ｖ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ４ｂＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２｛式中、Ｒ４ｂは、Ｒ４について定義したとおりであり；Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであるか；あるいはＲ１２は、−ＮＲ４ｃＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｃはＲ４ａについて定義したとおりであり、そしてＲ５ｂはＲ５ａについて定義したとおりである。）である。｝であり、ただし、
（ｉ）ｎは、１または２の整数であり；そして
（ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
で示される基であり；
ＸおよびＹは、それぞれＣＨであるか；あるいは
−Ｘ＝Ｙ−は、硫黄である。〕
で示される式ＩＡの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体はさらに好適である。
−Ｘ＝Ｙ−が硫黄である、式ＩＤの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体は好適である。
Ｒ１が臭素であり；
ＸおよびＹがそれぞれＣＨである、式ＩＤの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体も好適である。
ｎが０であり；
ｓが１であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であり；
Ｑ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは、１または２の整数である。］
である、式ＩＤの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体も好適である。
ｎが１または２であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｒ−［式中、ｍは０であり；ｒは０または１である。］であり；
Ｑ１が所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである、式ＩＤの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体も好適である。
ｎが１または２であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨ２）ｒ−［式中、Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；ｍは０であり；ｒは０または１である。］であり；
Ｑ１が所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは
Ｑ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは、１または２の整数である。］である、式ＩＤの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体も好適である。
ｎが１または２であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは０である。）であり；
Ｑ１が式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｕ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは０である。）であり；
Ｖ１は、アリール、ヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルである。］
で示される基である、式ＩＤの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体も好適である。
ｎが１であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは０である。）であり；
Ｑ１が式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａは−ＮＲ４ａＲ５ａであり、そしてＲ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）であり；
Ｒ１１は、水素であり；
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０である。）であり；
Ｖ２は、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ５ｂまたは−ＮＲ４ｂＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはＲ４ａについて定義したとおりであり、そしてＲ５ｂはＲ５ａについて定義した意義を有する。）である。］
で示される基である、式ＩＤの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体も好適である。
ｎが１であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは０である。）であり；
Ｑ１が式
Figure 2005535568
 ［式中、
Ｗ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａは−ＮＲ４ａＲ５ａであり、そしてＲ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）であり；
Ｒ１１は水素であり；
Ｕ３は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは０である。）であり；
Ｖ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ４ｂＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２｛式中、Ｒ４ｂはＲ４ａについて定義したとおりであり；Ｒ１２は水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシであるか；あるいはＲ１２は、−ＮＲ４ｃＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｃおよびＲ５ｂはＲ４ａおよびＲ５ａについて定義したとおりである。）である。｝である。］
で示される基である、式ＩＤの化合物；
あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体も好適である。
本発明の特定の実施態様は、作業実施例の式Ｉの化合物、あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体である。
置換基の性質に依存して、本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉中心を有し得る。得られるジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体は、本発明により包含される。
式Ｉの化合物は、たとえば式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｐｇは適当なＮ−保護基、たとえば４−メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジルまたは２−トリメチルシリルエチルであり、そしてＲ１５は水素である。〕
で示される化合物を環化し、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｐｇは上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物を得、ジイソプロピル カルボジイミド（ＤＩＣ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカップリング剤で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）のような塩基の存在下にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）のような有機溶媒中で処理することにより製造され得る。当該反応は、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のような添加物の存在下で行われ得る。
Ｒ１５がメチル、エチルまたはｔ−ブチルなどのようなアルキル基である式ＩＩの化合物は、Ducry, L.; Reinelt, S.; Seiler, P.; Diederich, F. Helvetica Chimica. Acta 1999, 82, 2432-47により記載された文献的手順と同様に得られ得る。
Ｒ１５が上で定義したようなアルキル基である式ＩＩの化合物は、当分野において周知の方法にしたがって、Ｒ１５が水素である式ＩＩの化合物に変換され得、たとえばＲ１５がメチルまたはエチルである式ＩＩの化合物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような水溶性塩基で、ＴＨＦ、１,４−ジオキサン、メタノール（ＭｅＯＨ）またはエタノール（ＥｔＯＨ）のような有機溶媒中で処理して、Ｒ１５が水素である式ＩＩの化合物を得るか、あるいはＲ１５がｔ−ブチルである式ＩＩの化合物の化合物を、塩酸（ＨＣｌ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような酸で、ＣＨ２Ｃｌ２または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）のような有機溶媒中で処理して、Ｒ１５が水素である式ＩＩの化合物を得てもよい。
次いで、Ｐｇが本明細書において定義した意義を有する式ＩＩＩの化合物を、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｌ３は−（ＣＨＲ）ｓ−［ここで、ｓは１〜３の整数である。］であり；Ｌ１、Ｌ２、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は、それぞれ、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、たとえばトリフェニルホスフィンおよびジエチル アゾジカルボキシレートのような試薬の存在下にてＴＨＦのような有機溶媒中でＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能である。〕
で示される種々のアルコールと縮合させ、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｌ３は−（ＣＨＲ）ｓ−［ここで、ｓは１〜３の整数であり；Ｐｇ、Ｌ１、Ｌ２、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である。〕
で示される化合物を形成させてもよい。
あるいは、Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−［ここで、ｓは１〜３の整数であり；Ｐｇ、Ｌ１、Ｌ２、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である。］である式Ｖの化合物は、Ｐｇが本明細書において定義した意義を有する式ＩＩＩの化合物を、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｌ３は−（ＣＨＲ）ｓ−［ここで、ｓは１〜３の整数である。］であり；Ｌｇ１は脱離基、たとえばハライドまたはスルホネート、とりわけ臭素、塩素、メタンスルホネートまたはトリフルオロ−メタンスルホネートを表し；Ｌ１、Ｌ２、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’はＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である。］
で示されるアルキル化剤と、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下にて、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦまたはＤＭＦのような不活性溶媒中で縮合させ、式Ｖの化合物を得ることにより得られ得る。
Ｐｇが本明細書において定義した意義を有する式ＩＩＩの化合物を、また、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｌ１、Ｌ２、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である。〕
で示される種々のボロン酸と、酢酸銅（ＩＩ）のような銅触媒および炭酸セシウム（ＩＩ）（Ｃｅ２ＣＯ３）またはＴＥＡのような塩基の存在下にて、ＴＨＦ、１,４−ジオキサンまたはＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中で縮合させ、Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−［ここで、ｓは０であり；Ｐｇ、Ｌ１、Ｌ２、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である。］である式Ｖの化合物が得られ得る。
あるいは、Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−［ここで、ｓは０であり；Ｐｇ、Ｌ１、Ｌ２、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表し；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である。］である式Ｖの化合物は、Ｐｇが本明細書において定義した意義を有する式ＩＩＩの化合物を、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｌｇ２はハライドまたはトリフルオロメタンスルホネート、好ましくはフッ素または塩素のような脱離基を表し；Ｌ１、Ｌ２、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表し；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は、ぞれぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である。〕
で示される化合物と、当分野において周知の条件を用いて、または本明細書に記載された方法もしくはその変法を用いて、反応させることにより得られ得、たとえば、式ＩＩＩの化合物をＣｅ２ＣＯ３、またはナトリウム、リチウムまたはカリウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基で、ＴＨＦまたは１,４−ジオキサンのような不活性有機溶媒中で最初に処理し、続いて室温（ＲＴ）から１１０℃の範囲の温度にて式ＶＩｂの化合物と反応させてもよい。
Ｐｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＸおよびＹが本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’が本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’が、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である式Ｖの化合物は、当分野で周知の方法にしたがって、たとえば特にＰｇが４−メトキシベンジルまたは２,４−ジメトキシベンジル基である場合、炭素担持パラジウムのような触媒の存在下にて、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃのような極性有機溶媒中で水素を用いて、あるいはＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中で、好ましくはｔ−ブチルジメチルシランまたはトリエチルシランのような添加剤の存在下にてＴＦＡのような酸で処理して、あるいは特にＰｇが２−トリメチルシリルエチル基である場合に、ＴＨＦまたは１,４−ジオキサンのような有機溶媒中でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのようなフッ素試薬を用いて、Ｎ−保護基を除去することにより式
Figure 2005535568
 で示される化合物に変換され得る。
さらに、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＸおよびＹが本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’が本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’が、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である式Ｉ’の化合物は、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｒ１５は本明細書において定義したアルキル基であり；そしてＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ、Ｙ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は式Ｉ’について定義した意義を有する。〕
で示される化合物を、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｒ１６は、水素またはｔ−ブトキシカルボニルもしくは２−トリメチルシリル−エトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルである。〕
で示されるスルファモイルクロライドアナログと、ＴＥＡまたはＮＭＭのような塩基の存在下にて、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦのような有機溶媒中で縮合させ、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である。〕
で示される化合物を形成させることにより製造され得る。
Ｒ１６がアルコキシカルボニルである式ＶＩＩＩの化合物は、クロロスルホニル イソシアナートを適当なアルコールとＭｅＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦのような有機溶媒中で反応させることにより得られ得る。
式ＶＩＩの化合物は、当分野において周知の方法を用いて、または本明細書に記載した方法もしくはその変法にしたがって、たとえばTohru Fukuyama et. al., Tet. Lett. 1997, 38 (33), 5831-34により記載された方法にしたがって；あるいは式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である。〕
で示されるアミンを、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｌｇ１およびＲ１５は本明細書において定義した意義を有する。〕
で示されるアセテートと、ＴＥＡまたはＮＭＭのような塩基の存在下にて、ＴＨＦまたは１,４−ジオキサンのような不活性溶媒中で反応させることにより製造され得る。
式Ｘのアミンは、当分野において周知の方法にしたがって、たとえばＰＣＴ特許出願国際公開第ＷＯ／９９４６２３６、ＷＯ／９９４６２４４、ＷＯ／９９４６２６８、ＷＯ／０１１９８３０、ＷＯ／０１１９８３１、ＷＯ／０２０４４５８およびＷＯ／０２０４４５９号に記載されたように、または本明細書の実施例において記載した方法もしくはその変法を用いて得られ得る。
Ｒ１５、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＸおよびＹが本明細書において定義した意義を有し；Ｒ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’が本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’が、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基であり；そしてＲ１６がアルコキシカルボニルである式ＩＸの化合物は、Ｒ１６が水素である式ＩＸの化合物に、当分野において既知の方法にしたがって、または本明細書に記載した方法もしくはその変法を用いて変換され得る。たとえば、Ｒ１６がｔ−ブトキシカルボニルである式ＩＸの化合物を、ＴＦＡのような酸で、ニート（neat）またはＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中で処理するか、あるいはＲ１６が２−トリメチルシリルエトキシカルボニルである式ＩＸの化合物を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのようなフッ素試薬で、ＴＨＦまたは１,４−ジオキサンのような有機溶媒中で処理して、Ｒ１６が水素である式ＩＸの化合物を得ることができる。
あるいは、Ｒ１５、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＸおよびＹが本明細書において定義した意義を有し；Ｒ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’が本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’が、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基であり；そしてＲ１６が水素である式ＩＸの化合物は、最初に式Ｘのアミンを水溶液中かつ炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）のような塩基の存在下にて上昇した温度、好ましくは当該溶液の沸点でスルファミドと縮合させ、式
Figure 2005535568
 〔式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＸおよびＹは本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を表すか；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である。〕
で示される化合物を得ることにより得られ得る。次いで、式ＸＩＩの化合物は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下にてＴＨＦまたはＤＭＦのような不活性溶媒中で式ＸＩのアセテートと反応させることにより、Ｒ１６が水素である式ＩＸの化合物に変換され得る。
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＸおよびＹが本明細書において定義した意義を有し；そしてＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’が本明細書において定義したＲ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１を有し；あるいはＲ１’、Ｒ２’、Ｚ’およびＱ１’が、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＱ１に変換可能な基である式ＩＸの化合物は、当分野において周知の方法および条件を用いて、または本明細書の実施例またはそれらの変法において示されたように、環化して式Ｉ’の化合物を形成することができる。
本発明の特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、スキームＩにおいて示されるように製造され得る。
Figure 2005535568
Ｒ１、Ｒ２およびＬ３が本明細書において定義した意義を有する式ＸＩＩＩの化合物を、Ｐｇが本明細書において定義したＮ−保護基である式Ｐｇ−ＯＨのアルコールと、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、たとえばトリフェニルホスフィンおよびジエチル アゾジカルボキシレートおよびＴＨＦのような有機溶媒の存在下で反応させると、式ＸＩＶの化合物が得られ得る。あるいは、式ＸＩＩＩの化合物は、ＤＢＵのような塩基の存在下にてＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦまたはＤＭＦのような不活性溶媒中で、ＰｇおよびＬｇ１が本明細書において定義した意義を有する式Ｐｇ−Ｌｇ１のアルキル化剤での処理により式ＸＩＶの化合物に変換され得る。その後に続く式ＸＩＶと有機亜鉛試薬ＸＶとの間の反応を、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）アセテートのようなパラジウム（０）触媒およびトリトリルホスフィンのようなホスフィンリガンドの存在下にて、ＤＭＦのような有機溶媒中で行なうと、式ＸＶＩの化合物が形成され得る。式ＸＶＩの化合物をＴＦＡのような酸で処理し、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去してもよい。次いで、得られるアミンまたはその酸付加塩を、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮＭＭのような塩基の存在下にて、ＭｅＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中でＮ−誘導体化剤、たとえばカルボン酸の活性化誘導体、クロロホルメート、イソシアナートまたはスルホニルクロライドと反応させると、Ｒ１７が、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ５ｂまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂであり、そしてＲ４ｃおよびＲ５ｂが本明細書において定義した意義を有する式ＸＶＩＩの化合物が得られる。次いで、ベンジルエステルを、たとえば触媒的水素化により除去すると、式ＸＶＩＩＩのカルボン酸が得られ得る。式ＨＮＲ４ａＲ５ａのアミンでの式ＸＶＩＩＩのカルボン酸の活性化誘導体のカップリングは、Ｒ４ａおよびＲ５ａが本明細書において定義した意義を有する式ＸＩＸのアミドを与える。最後に、ＴＦＡでの処理により式Ｉ’’の化合物を得る。
本明細書に列挙した方法において、カルボン酸の活性化誘導体、たとえば式ＸＶＩＩＩの化合物としては、酸クロライド、ブロマイドおよびフルオライド、混合酸無水物、低級アルキルエステル、およびその活性化エステル、およびＥＤＣＩ、ＤＩＣ、Ｏ−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートなどのようなカップリング剤で形成された付加物が挙げられる。混合酸無水物は、好ましくはピバリン酸、または炭酸の低級アルキルヘミエステル、たとえばエチルもしくはイソブチルアナログ由来のものである。活性化エステルとしては、たとえばスクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルが挙げられる。カルボン酸の活性化誘導体、たとえば式ＸＶＩＩＩの化合物とアミンとの反応は、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮＭＭのような塩基の存在下にて、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中で行われ得る。カルボン酸、たとえば式ＸＶＩＩＩの化合物は、本明細書において記載した方法もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の方法を用いて、それらの活性化誘導体に変換され得る。
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、スキームＩＩにおいて示したように製造され得る。
Figure 2005535568
本発明のさらに別の実施態様において、式Ｉの化合物はスキームＩＩＩにおいて示したように製造され得る。
Figure 2005535568
式ＸＸＩＩの化合物は、ＴＨＦまたは１,４−ジオキサンのような有機溶媒中において臭素化剤、たとえばジブロモ イソシアヌル酸で処理することにより式ＸＸＩＩＩの化合物に変換され得る。次いで、式ＸＸＩＩＩの化合物を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、たとえばトリフェニルホスフィンおよびジエチル アゾジカルボキシレートの存在下にてＴＨＦのような有機溶媒中で、Ｐｇが本明細書において定義した適当なＮ−保護基である式Ｐｇ−ＯＨのアルコールと反応させると、式ＸＸＩＶの化合物が得られ得る。あるいは、式ＸＸＩＩＩの化合物は、Ｐｇが本明細書において定義した意義を有し、そしてＬｇ１が本明細書において定義した保護基を表す式Ｐｇ−Ｌｇ１のアルキル化剤を用いて、ＤＢＵのような塩基の存在下にてＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦまたはＤＭＦのような不活性溶媒中で処理することにより式ＸＸＩＶの化合物に変換され得る。続いて、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドのようなパラジウム触媒およびＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下ＤＭＦのような有機溶媒中での一酸化炭素ガス（ＣＯ）との反応、続いて、ＴＨＦのような不活性溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム、または水素化シアノホウ素ナトリウムでの処理により、式ＸＸＶのアルコールを得る。式ＸＸＶの化合物は、当分野において周知の方法を用いて、Ｌｇ’が本明細書においてＬｇ１について定義した脱離基を表す式ＸＸＶＩの化合物に変換され得る。式ＸＸＶＩの化合物を、Ｃｅ２ＣＯ３のような塩基の存在下にてＤＭＦのような有機溶媒中で、ｒがたとえば０または１であり、そしてＱ１が所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである式Ｑ１−（ＣＨ２）ｒ−ＳＨのチオールと反応させてもよい。次いで、得られたスルファイドを、ＴＦＡのような酸で処理することにより脱保護すると、式Ｉ’’’’の化合物が得られ得る。
本明細書に記載した方法で本発明の化合物に変換される出発物質および中間体において、存在する官能基、たとえばアミノ、チオール、カルボキシル、およびヒドロキシ基は、所望により、製造的有機化学（preparative organic chemistry）においてよくある慣用的保護基により保護されていてもよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシル、およびヒドロキシル基は、穏和な条件下で、分子骨格が破壊されることも不所望の副反応が起こることもなしに遊離のアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に変換され得るものである。
保護基導入の目的は、所望の化学的変換の実施のために使用される条件下での反応構成物との不所望の反応から官能基を保護することである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者既知であり、そして保護されるべき官能基（ヒドロキシル基、アミノ基など）の性質、置換基が部分である分子の構造および安定性ならびに反応条件に依存する。
これらの条件を満たす周知の保護基ならびにそれらの導入および除去は、たとえば、McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York (1973); およびGreene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc, New York (1999) において記載されている。
上記反応は、標準的方法にしたがって、希釈剤（好ましくは、たとえば試薬に不活性であり、そしてその溶媒であるもの）、または他の上記薬剤をそれぞれ縮合させる触媒および／または不活性雰囲気の存在または不存在下、低温、室温または高温（好ましくは使用溶媒の沸点またはその前後）、および大気圧または大気圧より高圧で実施される。好適な溶媒、触媒および反応条件は、後記実施例に示されている。
さらに本発明は本方法のあらゆる変形を包含し、その場合、そのいずれかの段階で得られる中間生成物を出発材料として使用し、残りの工程を実施するか、または出発材料を反応条件下にてインシツ（in situ）で形成させるか、または反応成分をそれらの塩または光学的に純粋な対掌体形態で使用する。
本発明化合物および中間体は、また、自体公知の方法にしたがって互いに変換され得る。
本発明は、また、新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法に関するものである。
出発物質および方法の選択により、新規化合物は、たとえば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはその混合物として、可能な異性体の一つまたはその混合物の形態であり得る。前記の可能な異性体またはその混合物も本発明の範囲内に含まれる。
生成したいかなる異性体混合物でも、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により、成分の物理化学的差異に基づいて純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
得られた最終生成物または中間体のいかなるラセミ体でも、公知方法により、たとえば、光学活性酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩を分離し、そして当該光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学対掌体に分離され得る。すなわち、カルボン酸中間体は、たとえばＤ−またはＬ−（アルファ−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ）塩類の分別晶出により、それらの光学対掌体に分離され得る。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、たとえばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィーにより分離され得る。
最後に、本発明の化合物は、遊離形態で、塩形成基が存在する場合にはその塩として、またはそれらのプロドラッグ誘導体として得られる。
１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン部分のＮＨ基は、医薬上許容される塩基を用いて塩に変換され得る。塩は、慣用的方法を用いて、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、たとえば低級アルカノールの存在下で形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、たとえばジエチルエーテルにより沈澱させ得る。生成した塩は、酸での処理により遊離化合物に変換され得る。これらまたは他の塩類もまた、得られた化合物の精製に使用され得る。
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ医薬上許容される塩に変換され得る。
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態である化合物間の密接な関係を考慮すると、本明細書において化合物といえば常に、プロドラッグ誘導体および対応する塩も、それが環境下で可能または適切である場合には含まれるものとする。
また、化合物は、それらの塩類も含め、水和物形態で得られるか、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
本発明の医薬組成物は、プロテインチロシンホスファターゼを阻害するための、およびＰＴＰアーゼ活性、特にＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ ＰＴＰ活性に関連する病状の処置のための、哺乳類（ヒトを含む）への経腸、たとえば経口または経直腸、経皮および非経腸的投与に適したものである。かかる病状としては、肥満に関係するインスリン抵抗性、グルコース不耐性、真性糖尿病、高血圧ならびに大小の血管の虚血性疾患が挙げられる。本発明の化合物は、また、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫（adipose cell tumor）およびカルシノーマ、たとえば脂肪肉腫、異常脂質血症、ならびにインスリン抵抗症が示される他の障害を含む２型糖尿病を伴う数多くの病状の処置、予防または制御において使用され得る。さらに、本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、神経変性および感染性疾患、ならびに炎症および免疫系に関係する疾患を処置または予防するために使用され得る。当該医薬組成物は、単独で、または１種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて本発明の薬理活性化合物の治療上有効量を含んでなる。
本発明の薬理活性化合物は、経腸または非経腸適用に適した賦形剤または担体と連係または混合して治療上有効量を含んでなる医薬組成物の製造において有用である。ａ）希釈剤、たとえばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；または錠剤のためにｃ）結合剤、たとえばケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、たとえばスターチ、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸着剤、染料、調味料および甘味料とともに活性成分を含んでなる錠剤またはゼラチンカプセルが好適である。注射可能な組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして坐剤は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。当該組成物は、滅菌され、そして／またはアジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解推進剤（solution promoter）、浸透圧調節用塩および／または緩衝化剤を含有し得る。さらに、それらは、また、他の治療上価値のある物質を含有し得る。当該組成物は、それぞれ、慣用的混合、造粒またはコーティング法にしたがって製造され、そして約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有する。
経皮適用に適した製剤は、担体とともに本発明の化合物の治療上有効量を含む。有利な担体としては、宿主の皮膚への浸透を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。特徴的には、経皮デバイス（transdermal device）は、裏当て部分（backing member）、所望により担体と共に化合物を含有するリザーバー、所望により予め定められた制御速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚へ送達する速度制御バリアーおよび当該デバイスを皮膚に固定する手段を含むバンデージ形態である。
医薬製剤は、単独または他の治療剤と組み合わせて、たとえば当分野において報告されたような有効な治療用量で、上で定義した本発明の化合物の治療上有効量を含有する。かかる治療剤は、インスリン、インスリン誘導体およびミメティクス、スルホニルウレアのようなインスリン分泌促進剤、たとえばグリピジドおよびアマリール、メグリチニドのようなインスリン分泌増強スルホニルウレアレセプターリガンド、たとえばナテグリニドおよびレパグリニド（repaglinide）、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγリガンド、メトホルミンのようなビグアニド、アルドースレダクターゼインヒビター、アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ＧＬＰ−１、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１ミメティクス、およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む。したがって、本明細書に記載した処置または予防方法は、さらに、糖尿病を処置または予防するのに有効な量の第２の抗糖尿病性化合物を哺乳類に投与することを含み得る。同様に、糖尿病の処置方法は、脂肪プロフィールを改善するのに有効な量のコレステロール生合成インヒビター、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、たとえばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン（velostatin）、フルバスタチン、ダルバスタチン（dalvastatin）、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン、スクアレンシンターゼインヒビターまたはＦＸ５２およびＬＸＲリガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸、およびアスピリンの投与を含み得る。コレステロール低減剤、抗高血圧剤または抗肥満剤とＰＴＰアーゼインヒビター、特にＰＴＰ−１Ｂインヒビターとの組合せは、アテローム性動脈硬化症、高血圧、肥満およびしばしば２型糖尿病に関連する他の病状の処置または予防において有利であり得る。本発明の化合物は、他の薬物と同時的、その前または後に、同一もしくは異なる投与経路で個別的に、または同一の医薬製剤で一緒に投与され得る。
約５０〜７０ｋｇの哺乳類のための単位用量は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、有利には約５ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有し得る。式Ｉの化合物の治療上有効用量は、温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢および個々の病状、投与の形式、ならびに関係する化合物に依存する。
本発明の化合物は、ＰＴＰアーゼ、特にＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ ＰＴＰのインヒビターであり、したがって、本明細書に記載したように、ＰＴＰアーゼ活性、特にＰＴＰ−１ＢおよびＴＣ ＰＴＰ活性に関係する病状、たとえば肥満に関係するインスリン抵抗性、グルコース不耐性、真性糖尿病、高血圧ならびに大小の血管の虚血性疾患、ならびに高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、脂肪細胞腫（adipose cell tumor）およびカルシノーマ、たとえば脂肪肉腫、異常脂質血症を含む２型糖尿病を伴う病状、ならびにインスリン抵抗症が構成成分である他の障害の処置に使用され得る。さらに、本発明の化合物は、癌、骨粗鬆症、神経変性および感染性疾患、ならびに炎症および免疫系に関係する疾患を処置または予防するために使用され得る。
上記で挙げた特性は、有利には哺乳類、たとえばマウス、ラット、イヌ、サル、または摘出臓器、組織およびその調製物を用いたインビトロおよびインビボ試験で立証され得る。上記化合物は、溶液、たとえば、好ましくは水溶液の形態でインビトロ適用され得、そしてインビボで経腸的、非経腸的、有利には静脈内経路で、たとえば懸濁液としてまたは水溶液中で適用され得る。インビトロ用量は、約１０−３モルと１０−９モルの間の濃度範囲であり得る。インビボ治療有効量は、投与経路により、約１と５００ｍｇ／ｋｇの間、有利には約５と１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、以下の方法により、または当分野において周知の方法にしたがうことにより評価され得る（たとえばPeters G. et al. J. Biol. Chem, 2000, 275, 18201-09）。
たとえば、インビトロＰＴＰ−１Ｂインヒビター活性は、以下のように測定され得る。
種々の剤の存在下でのヒトＰＴＰ−１Ｂ （ｈＰＴＰ−１Ｂ）活性の評価は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットを用いて、ホスホペプチド基質から放出された無機リン酸の量を測定することにより決定される。アッセイ（１００μＬ）を、周囲温度にて５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ ７.５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＤＴＴを含んでなるアッセイバッファー中で行う。アッセイは、典型的には、０.４％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下で行われる。しかしながら、溶解度の低い化合物については１０％の濃度が使用される。典型的な反応を、アッセイバッファー含有ウェルへの０.４ｐｍｏｌのｈＰＴＰ−１Ｂ（アミノ酸 １−４１１）、３ｎＭｏｌの合成ホスホペプチド基質（ＧＮＧＤｐＹＭＰＭＳＰＫＳ）、および試験化合物の添加により開始する。１０分後、１８０μＬのマラカイトグリーン試薬（０.８８ｍＭマラカイトグリーン、８.２ｍＭモリブデン酸アンモニウム、水性１Ｎ ＨＣｌ、および０.０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）を添加して反応を終了させる。無機リン酸、酵素反応産物を、マラカイト試薬との錯化に由来する緑色として１５分後に定量し、そしてＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ （Sunnyvale, CA） ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ Ｐｌｕｓスペクトロメーターを用いてＡ６２０として測定する。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ（Sigma, D-8779）に溶かし、そしてＤＭＳＯ中で希釈する。活性を、非阻害ｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］の活性から酸−非活性化ｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］での試験管の活性を引いた活性に由来する吸収における正味変化として定義する。
ｈＰＴＰ−１Ｂ［１−４１１］をヒト海馬ｃＤＮＡライブラリー（Clonetech）からのＰＣＲによりクローン化し、そしてＮｃｏ１制限部位にてｐＥＴ １９−ｂベクター（Novagen）に挿入する。Ｅ. ｃｏｌｉ菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）をこのクローンで形質転換し、そして２０％グリセロール中−８０℃にてストック培養物として貯蔵する。酵素生成のために、ストック培養物をＬｂ／Ａｍｐに接種し、そして３７℃で培養する。ＰＴＰ−１Ｂの発現を、培養物がＯＤ６００＝０.６に達した後に１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導することにより開始させる。４時間後、細菌のペレットを遠心分離により集める。細胞を７０ｍＬの溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、０.１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ｐＨ７.６）中に再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートし、次いで超音波処理（最大出力で４×１０秒バースト）する。溶解物を１００,０００×ｇにて６０分間遠心分離し、そして上清をバッファー交換し、そして直線ＮａＣｌグラジエント溶出を用いて、ＰＯＲＯＳ ２０ＳＰカラム、続いて陰イオン交換Ｓｏｕｒｃｅ ３０Ｑ（Pharmacia）カラムで精製する。酵素をプールし、１ｍｇ／ｍＬに調節し、そして−８０℃にて冷凍する。
酵素の活性部位に対する競合的結合は、以下のように測定され得る。
リガンド結合を、添加化合物（１−２ｍＭ）の存在下および非存在下で２５０μＬの０.１５ｍＭ ＰＴＰ−１Ｂ［１−２９８］について１Ｈ−１５Ｎ ＨＳＱＣスペクトルを取得することにより検出する。結合を、１５Ｎ−標識タンパク質への化合物の添加後の２次元ＨＳＱＣスペクトルにおける１５Ｎ−または１Ｈ−アミドの化学シフト変化を観察することにより測定する。１５Ｎスペクトラルエディティングのため、リガンドからのシグナルは観察されず、タンパク質からのシグナルのみが観察される。したがって、結合は、高化合物濃度で検出され得る。既知の活性部位結合剤で見られる変化と同様の化学シフト変化のパターンを引き起こす化合物を、陽性と見なす。
すべてのタンパク質を、ｐＥＴ１９ｂベクター（Novagen）を用いて構築されたプラスミドを含有するＥ. ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）において発現させる。１５Ｎ−標識ＰＴＰ−１Ｂ１−２９８は、１５Ｎ−標識塩化アンモニアを含有する最少培地での細菌の増殖により均質に産生される。すべての精製工程を、４℃にて行う。細胞（〜１５ｇ）を、３７℃にて簡便に解凍し、そして１錠のコンプリート（ＥＤＴＡフリー）プロテアーゼカクテル（Boehringer Mannheim）、１００μＭ ＰＭＳＦおよび１００μg／ｍＬ ＤＮａｓｅ Ｉを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ ８.０を含有する５０ｍＬの溶解バッファーに再懸濁させる。細胞を超音波処理により溶解させる。ペレットを３５,０００×ｇで集め、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて２５ｍＬの溶解バッファー中に再懸濁し、そして前記のように集める。２つの上清を合わせ、そして１００,０００×ｇにて３０分間遠心分離する。１０ｋＤ ＭＷＣＯ膜を用いるダイアフィルトレーションを用いて、当該タンパク質のバッファーを交換し、そして陽イオン交換クロマトグラフィーの前にＮａＣｌ濃度を減少させる。ダイアフィルトレーションバッファーは、５０ｍＭ ＭＥＳ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ ６.５を含有していた。次いで、可溶性上清を、陽イオン交換バッファー（５０ｍＭ ＭＥＳおよび７５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ６.５）で平衡化したＰＯＲＯＳ ２０ ＳＰ（１×１０ｃｍ）カラムに２０ｍＬ／分の速度にて負荷する。タンパク質を、直線塩グラジエント（２５ＣＶ中７５−５００ｍＭ ＮａＣｌ）を用いるカラムから溶出させる。ＰＴＰ−１Ｂを含有するフラクションを同定し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析にしたがってプールする。
ＰＴＰ−１Ｂ１−２９８を、さらに、ＰＯＲＯＳ ２０ ＨＱカラム（１×１０ｃｍ）を用いる陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製する。カチオン交換クロマトグラフィーからのプールを濃縮し、そして７５ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＤＴＴを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ７.５中でバッファー交換する。タンパク質を２０ｍＬ／分にてカラムに負荷し、そして直線ＮａＣｌグラジエント（２５ＣＶ中７５−５００ｍＭ）を用いて溶出する。最終精製を、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−１００ ＨＲ（Pharmacia）（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ ７.５）を用いて行う。ＮＭＲ試料は、ＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ＤＬ−１、４−ジチオスレイトール−ｄ１０（５ｍＭ）およびアジ化ナトリウム（０.０２％）を含有する１０％Ｄ２Ｏ／９０％Ｈ２Ｏ ビス−Ｔｒｉｓ−ｄ１９バッファー（５０ｍＭ、ｐＨ＝６.５）溶液中の１５Ｎ−標識ＰＴＰ−１Ｂ１−２９８（０.１５ｍＭ）およびインヒビター（１−２ｍＭ）から不均質に構成される。
１Ｈ−１５Ｎ ＨＳＱＣ ＮＭＲスペクトルを、２０℃にて、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ５００またはＤＭＸ６００ ＮＭＲスペクトロメーターで記録する。すべてのＮＭＲ実験において、パルス磁場勾配（pulsed field gradient）を適用して溶媒シグナルを抑制する。間接的に検出される範囲内のクアドラチュア検波（quadrature detection）は、Ｓｔａｔｅｓ−ＴＰＰＩ法を用いることにより達成される。データを、Ｂｒｕｋｅｒソフトウェアを用いて処理し、そしてＳｉｌｉｃｏｎ Ｇｒａｐｈｉｃｓコンピューターを用いてＮＭＲＣｏｍｐａｓｓソフトウェア（ＭＳＩ）を用いて分析する。
グルコースおよびインスリン低下活性を、以下のようにインビボで評価し得る。
１１週齢の成体雄性Ｃ５７ＢＬ ｏｂ／ｏｂマウス（Jackson Lab, Bar Harbor, ME）を、照明逆サイクル室（午後６：００から午前６：００まで照明点灯）中でケージ毎に６匹ずつ飼育し、そしてＰｕｒｉｎａげっ歯類用食餌および水に自由に接近させる。第１日目に、尾血液試料を午前８：００に採取し、そして血漿グルコースレベルを測定する。動物を、対照および化合物群に無作為に振り分ける。群の血漿グルコース値の平均を合わせる。次いで、動物にビヒクル（０.２％Ｔｗｅｅｎ−８０入り０.５％カルボキシメチル−セルロース）、またはビヒクル中の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口的に投与する。マウスに、毎日総計３日間投与する。第４日目に、基礎血液試料を採取する。血漿サンプルを、ＹＳＩ２７００ Ｄｕａｌ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH）を用いてグルコース濃度に関して、およびＥＬＩＳＡアッセイを用いてインスリン濃度に関して分析する。
以下の実施例は本発明を説明することを意図するものであり、本発明に対する限定と解釈してはならない。温度を、摂氏度（℃）で表す。特記しない限り、すべての蒸発は、減圧下、好ましくは約１５〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析方法、たとえば微量分析、融点（ｍｐ）および分光学的特徴（たとえばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）により確認する。一般に、使用した略語は当分野において慣用的なものである。
実施例１
５−ベンジル−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. Ｎ−ベンジル−Ｎ−スルファミドグリシン エチルエステル
Ｎ−ベンジルグリシン エチルエステル（６.４７ｇ、３４.５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０.４７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、スルファモイルクロライド（３.９９ｇ、３４.５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下して処理する。混合物を３時間撹拌し、そして濾過する。濾液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび水性３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）の間で分離する。有機層を水性３Ｎ ＨＣｌ、飽和水性塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥する。溶媒を蒸発させると、黄色のオイルとしてＮ−ベンジル−Ｎ−スルファミドグリシン エチルエステルを得る：［Ｍ−１］−＝２７２.
Ｂ. ５−ベンジル−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
水素化ナトリウム（９ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）を、標題Ａ化合物、Ｎ−ベンジル−Ｎ−スルファミドグリシン エチルエステル（１００ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で添加する。混合物を室温（ＲＴ）で３日間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ中３Ｎ ＨＣｌで酸性化する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、水中５％→１００％ＭｅＣＮ（１３分かけて）を用いるＣ８分取的逆相ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として５−ベンジル−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ−１］−＝２２５.
実施例２
５−ナフタレン−１−イルメチル−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシン エチルエステル
１−アミノメチルナフタレン（２.１５ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１.６５ｇ、１６.３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（２.２８ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）を９０分かけて滴下して処理する。混合物を室温にて３時間撹拌し、そして水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフに付すと、黄色のオイルとしてＮ−（１−ナフチル−メチル）−グリシン エチルエステルを得る：［Ｍ＋１］＋＝２４４.
Ｂ. Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−スルファミドグリシン エチルエステル
標題Ａ化合物、Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシン エチルエステル（８７０ｍｇ、３.５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１.０９ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液を、スルファモイルクロライド（８２５ｍｇ、７.１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液に１０分かけて添加する。混合物を１６時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分離する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフに付すと、透明のオイルとしてＮ−（１−ナフチル−メチル）−Ｎ−スルファミドグリシン エチルエステルを得る：［Ｍ＋１］＋＝３２３.
Ｃ. ５−ナフタレン−１−イルメチル−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｂ化合物、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−スルファミドグリシン エチルエステル（１８０ｍｇ、０.５５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１Ｎ水性ＮａＯＨ（０.６７ｍｌ）で処理し、そして混合物を室温にて１時間撹拌する。得られる沈澱を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして乾燥すると、ナトリウム塩として５−ナフタレン−１−イルメチル−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ−１］−＝２７５.
実施例３
以下の実施例は、適当に保護された出発物質および標準的反応条件を用いて、実施例１および２と同様に製造される。
Figure 2005535568
実施例４
５−（３−ヨードベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. Ｎ−（３−ヨードベンジル）グリシン−Ｎ−スルホン酸 アミド
t−ブタノール（０.３５４ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ）を、クロロスルホニル イソシアナート（０.３２２ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍＬ）撹拌溶液に０℃にてアルゴン雰囲気下で滴下する。１.５時間後、（３−ヨード−ベンジルアミノ）−酢酸 ｔ−ブチルエステル（１.０７ｇ、３.０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１.５５ｍＬ、１１.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍＬ）溶液を添加する。少量のアリコートのＨＰＬＣによりアミンの完全消失が明らかとなったとき（２時間未満）に、１００ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌを反応液に添加する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）の小カラムの通過により乾燥し、そして蒸発させると透明なオイルを得る。これを、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いる３５ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。純粋なフラクションを合わせ、そして濃縮すると、中間生成物を、これを６ｍＬのＴＦＡに溶かし、そして２時間撹拌する。この酸をＳａｖａｎｔ ＳｐｅｅｄＶａｃでの蒸発により除去すると、白色の固体としてＮ−（３−ヨードベンジル）−グリシン−Ｎ−スルホン酸 アミドを得る：［Ｍ−１］−＝３６９.
Ｂ. ５−（３−ヨードベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ａ化合物、Ｎ−（３−ヨードベンジル）グリシン−Ｎ−スルホン酸アミド（４５９.２ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２.４ｍＬ）溶液を、ジイソプロピル カルボジイミド（０.１９４ｍＬ、１.２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２.４ｍＬ）溶液に１０分かけて滴下する。さらに１.７５時間後、反応混合物を２つの４０ｍＬシンチレーションバイアルに分け、そしてＳａｖａｎｔ ＳｐｅｅｄＶａｃシステムで一夜蒸発させる。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃから３０分かけて１００％ＥｔＯＡｃになるグラジエントを用いる３５ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルフラッシュカラムでの精製はうまくいかず、そして生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨでの溶出によりカラムから回収する。この物質を濃縮し、そして水中１０％ＭｅＣＮから５分かけて９０％ＭｅＣＮになるグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製する。きれいな生成物を含むフラクションをＳａｖａｎｔ ＳｐｅｅｄＶａｃシステムで蒸発させ、そして５−（３−ヨードベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを白色の固体として得る：融点＝１０１−１０３℃；［Ｍ−１］−＝３５１.
実施例５
５−（３−ニトロベンジル）−１,１−ジオキソ−（１,２,５）チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. ３−ニトロベンジル スルファミド
３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（１.８９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を、ＮａＨＣＯ３（８４０ｍｇ、１０.０ｍｍｏｌ）およびスルファミド（９６０ｍｇ、１０.０ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５時間加熱還流する。冷却した混合物を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、そして沈澱を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で５０℃にて乾燥すると、黄褐色の固体として３−ニトロベンジル スルファミドを得る：［Ｍ−１］−＝２３０.
Ｂ. Ｎ−（３−ニトロベンジル）−Ｎ−スルファミド酢酸 メチルエステル
水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０.８６５ｍｍｏｌ）を標題Ａ化合物、３−ニトロベンジル スルファミドの乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にＮ２で添加し、そして混合物を２０分間撹拌する。ブロモ酢酸メチル（１３２ｍｇ、０.８６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温にて４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび水性飽和水性塩化アンモニア（ＮＨ４Ｃｌ）溶液の間で分離する。有機層を蒸発させ、そして残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフに付すと、透明なオイルとしてＮ−（３−ニトロベンジル）−Ｎ−スルファミド酢酸 メチルエステルを得る：［Ｍ−１］−＝３０２.
Ｃ. ５−（３−ニトロベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（３０ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）を、標題Ｂ化合物、Ｎ−（３−ニトロベンジル）−Ｎ−スルファミド酢酸 メチルエステルの乾燥ＴＨＦ溶液にＮ２雰囲気で添加する。混合物を室温にて１６時間撹拌し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、そして蒸発乾固させる。残渣を、水中５％ＭｅＣＮから１３分かけて１００％ＭｅＣＮになるＣ８分取的逆相ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーにより精製し、そして凍結乾燥すると、白色の固体として５−（３−ニトロベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ−１］−＝２７０.
実施例６
５−（３−アミノベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
実施例５の標題Ｃ化合物、５−（３−ニトロベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（３０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に、炭素担持パラジウム（１０ｍｇ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍの水素下で１時間撹拌する。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅプラグを経由する濾過により除去し、これをＭｅＣＮ／水（１：１）（２０ｍｌ）で洗浄する。溶媒を蒸発させると、褐色の固体として５−（３−アミノベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ−１］−＝２４０.
実施例７
Ｎ−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2005535568
実施例６の標題の化合物、５−（３−アミノベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（１０ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ）の酢酸（ＡｃＯＨ、５ｍｌ）溶液を、無水酢酸（８５ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温にて７２時間撹拌する。混合物を、水とともに２時間撹拌し、次いで蒸発乾固させる。粗混合物をＬＣ／ＭＳにより精製すると、Ｎ−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）フェニル］アセトアミドを得る：［Ｍ−１］−＝２８２.
実施例８
Ａ. グリシン−Ｎ−スルホン酸 ４−メトキシベンジルアミド
グリシン メチルエステル−Ｎ−スルホン酸 ４−メトキシベンジルアミド（３.０３ｇ、１０.５ｍｍｏｌ、Ducry, L.;Reinelt, S.; Seiler, P.; Diederich, F. Helvetica Chimica. Acta. 1999, 82, 2432-47により記載された文献的手順と同様に製造）を、８０ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次いで２０ｍＬの水、続いて２１ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液を添加する。４０分後、１,４−ジオキサンを蒸発させ、そして残った水溶液をＥｔ２Ｏで抽出する。水溶液を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固させると、グリシン−Ｎ−スルホン酸 ４−メトキシベンジルアミドを得る：［Ｍ−１］−＝２７３.
Ｂ. ２−（４−メトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ａ化合物、グリシン−Ｎ−スルホン酸 ４−メトキシベンジルアミド（２.５１ｇ、９.２ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのＴＨＦに溶かし、次いでＨＯＢｔ（１.４１ｇ、９.２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶けるまで撹拌する。ＥＤＣＩ（１.７６ｇ、９.２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間撹拌し、続いてＴＥＡ（１.４２ｍＬ、１０.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１６時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を１Ｎ水性ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間で分離する。有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濾過し、続いて蒸発させるとオイルを得、これを静置すると固体となる。これを温ＥｔＯＡｃに溶かし、２０ｍＬにまで濃縮し、濾過して固体を除去し、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、白色の固体として２−（４−メトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：融点＝１１１−１１３℃；［Ｍ−１］−＝２５５.
Ｃ. ２−（４−メトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−５−ピリジン−４−イルメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｂ化合物、２−（４−メトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（１２８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピリジン（１０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で小反応容器に入れ、そして１０ｍＬのＴＨＦに溶かす。この溶液を氷／水浴中で撹拌し、そして同体積のＴＨＦで希釈したジエチル アゾジカルボキシレート（１７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を撹拌した冷却溶液に滴下する。氷浴をゆっくりと室温まで加温しながら、反応液を１６時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、次いで残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そしてＣＨ２Ｃｌ２中１から１５〜２０分かけて５％ＥｔＯＡｃになるグラジエントを用いる１０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラムでクロマトグラフに付すと、２−（４−メトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−５−ピリジン−４−イルメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ＋１］＋＝３４８.
Ｄ. １,１−ジオキソ−５−ピリジン−４−イルメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
ポリシールキャップを有する２０ｍＬシンチレーションバイアル中の標題Ｃ化合物、２−（４−メトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−５−ピリジン−４−イルメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（７３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４.７５ｍｌ）およびトリエチルシラン（０.２５ｍｌ）混合液を、８０℃油浴中で１６時間加熱する。反応溶媒を、Ｓａｖａｎｔ ＳｐｅｅｄＶａｃシステムで一夜蒸発させることにより除去する。これにより白色の固体を、これを水に溶かし、０.４５ミクロンのＰＴＦＥフィルターディスクを通して濾過し、そして水を凍結乾燥により除去すると、アモルファス性白色固体として１,１−ジオキソ−５−ピリジン−４−イルメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン ＴＦＡ塩を得る：［Ｍ＋１］＋＝２２８.
実施例９
５−（４−アミノベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. グリシン−Ｎ−スルホン酸 ２,４−ジメトキシベンジルアミド
グリシン メチルエステル−Ｎ−スルホン酸 ２,４−ジメトキシベンジルアミド（１４.９ｇ、４７.０ｍｍｏｌ、Ducry, L.; Reinelt, S.; Seiler, P.; Diederich, F. Helvetica Chimica. Acta. 1999, 82, 2432-47により記載された文献的手順と同様に製造）を１００ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次いで９４ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液を添加する。１２０分後、１,４−ジオキサンをロータリーエバポレーターで蒸発させ、そして残った水溶液をＥｔ２Ｏで抽出する。水溶液を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固させると、グリシン−Ｎ−スルホン酸 ２,４−ジメトキシベンジルアミドを得る：［Ｍ−１］−＝３０３.
Ｂ. ２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ａ化合物、グリシン−Ｎ−スルホン酸 ２,４−ジメトキシベンジルアミド（１４.３ｇ、４７.０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＴＨＦに溶かし、次いでＨＯＢｔ（７.２０ｇ、４７.０ｍｍｏｌ）を固体として添加し、そして溶けるまで撹拌する。ＥＤＣＩ（９.０１ｇ、４７.０ｍｍｏｌ）を固体として添加し、そして１０分間撹拌し、続いてＴＥＡ（７.２０ｍＬ、５１.７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１６時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を１Ｎ水性ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間で分離し、そして有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、続いて蒸発させると、オイルを得、これを静置すると固体となる。これを温ＥｔＯＡｃに溶かし、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフに付すと、白色の固体として２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ−１］−＝２８５.
Ｃ. ４−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（９８ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）および（４−ヒドロキシメチルフェニル）カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１５３ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながらＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かす。反応液を氷／水浴中で冷却し、そしてＴＨＦ（０.１０７ｍｌ）に溶かしたジエチル アゾジカルボキシレート（０.１０７ｍＬ、０.６８ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間後、溶媒を蒸発させ、そして残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そしてＣＨ２Ｃｌ２中１％ＥｔＯＡｃから１５分かけて５％ＥｔＯＡｃになるグラジエントを用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、オイルとして｛４−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを得る：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５０９.
Ｄ. ５−（４−アミノベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｃ化合物、｛４−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加する。反応液を室温にて一夜撹拌する。添加後、反応液は明るいピンク色となり、一夜後、濃紫色になる。溶媒を蒸発させ、そして残渣を２ｍＬのＭｅＣＮ／水（５０／５０）に溶かす。これを０.２ミクロンのＰＴＦＥメンブランフィルターを通して濾過し、そして濾液を回収する。ＭｅＣＮを減圧下で除去し、そして水を凍結乾燥により除去すると、黄色の泡状物質として５−（４−アミノ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン ＴＦＡ塩を得る：［Ｍ−１］−＝２４０.
実施例１０
以下の実施例は、適当に保護された出発物質および標準的反応条件を用いて、実施例８および９と同様に製造される。
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
実施例１１
５−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. ４−エチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸
２５ｍＬのＭｅＯＨ中の１.８５ｇの４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０ｍＬのエチルアミン（ＴＨＦ中２.０Ｍ）を添加する。得られた黄色の溶液を７５℃にて５時間、次いで室温にて４８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、次いで水を残渣に添加する。得られた橙色の懸濁液を２Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、そして黄色の沈澱を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空中で乾燥すると、４−エチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸を得る：融点＝２３３−２３６℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.84, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.12 (d, J=9.2, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.23 (t, 3H)；［Ｍ−１］−＝２０９.
Ｂ. ３−アミノ−４−エチルアミノ−安息香酸
６０ｍＬのＴＨＦ／水 （２：１）中の１.５６ｇ（７.４ｍｍｏｌ）の標題Ａ化合物 ４−エチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸の溶液を、２０ｐｓｉにて３００ｍｇのラネーニッケルで１８時間水素化する。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅを経由する濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去すると、暗い色の固体として３−アミノ−４−エチルアミノ−安息香酸を得る。この物質を、次の工程においてそのまま使用する。
Ｃ. １−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２０ｍＬのＥｔＯＨ中の１.４ｇ（７.７ｍｍｏｌ）の標題Ｂ化合物、３−アミノ−４−エチルアミノ−安息香酸および１５ｍＬ（１０４ｍｍｏｌ）のトリエチル オルトアセテートを７時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして沈澱した固体を濾過により集め、ＥｔＯＨ（２回）、次いでメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄し、そして真空中で乾燥すると、灰色の固体として１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を得る：融点＞２５０℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.59 (d, J=8.46, 1H), 4.26 (q, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)；［Ｍ−１］−＝２０３.
Ｄ. １−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
２５ｍＬのＭｅＯＨ中の１.１ｇ（５.４ｍｍｏｌ）の標題Ｃ化合物、１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の懸濁液に、０.７ｇ（５.９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下し、そして得られた溶液を７０℃にて６時間、次いで室温にて１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして８％水性ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に添加する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。有機溶液を、生成物が沈澱するまで濃縮する。固体を濾過により回収し、ＥｔＯＨおよびＭＴＢＥで洗浄すると、ベージュ色の固体として１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルエステルを得る：融点＝１１８−１２１℃；ＩＲ （ＫＢr） ３４３０、１６９５ｃｍ−１；1H-NMR (CDCl3) δ ８.３９ (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.32 (d, J=8.45, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.43 (t, 3H)；［Ｍ＋１］＋＝２１９.
Ｅ. （１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノール
５ｍＬのＴＨＦ中の４５０ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）の標題Ｄ化合物、１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルエステルの溶液に、２.１ｍＬ（２.１ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）を滴下する。混合物を室温にて９０分間撹拌し、次いで飽和水性硫酸ナトリウム溶液を、濃厚な沈澱が形成されるまで注意深く滴下する。ＭＴＢＥを混合物に添加し、そして不溶性アルミニウム塩を、Ｃｅｌｉｔｅを経由する濾過により除去する。溶媒を減圧下で除去すると、オイルとして（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノールを得る：1H-NMR (CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.74 (t, broad, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)；［Ｍ＋１］＋＝１９１.
Ｆ. ２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
２０ｍＬのＴＨＦ中の、７６７ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）の実施例９の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン、３４０ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）の標題Ｅ化合物、（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノールおよび５４５ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルホスフィンの溶液に、４６０ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−アゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）を添加する。混合物を室温にて２４時間撹拌し、そして得られた沈澱を濾過し、そして少量のＴＨＦで洗浄する。濾液を蒸発させるとオイルを得、これを、ＥｔＯＡｃ中５％ＥｔＯＨを用いるクロマトグラフに付すと、固体として２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 6.46 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)；［Ｍ＋１］＋＝４５９.
Ｇ. ５−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
４ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の、２００ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の標題Ｆ化合物、２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンの溶液を、室温にて９０分間撹拌する。紫色の溶液から溶媒を除去し、そして４ｍＬのＭｅＣＮ／水（１：１）を添加する。混合物を３０分間撹拌した後、混合物を遠心分離し、そして上清をデカントする。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を分取的ＨＰＬＣ（グラジエント：１０％ＭｅＣＮ／水→１００％ＭｅＣＮ、それぞれ０.１％ＴＦＡを含有する）によりクロマトグラフに付す。適切なフラクションを合わせ、そして凍結乾燥すると、無定形固体として５−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン ＴＦＡ塩を得る：融点＝２５５−２６５℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.29, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.67, 1H), 4.44 (q, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)；［Ｍ−１］−＝３０７.
実施例１２
５−［２−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
標題の化合物は、実施例１１と同様に製造される：融点＝７０−７５℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.46, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.33 (s, 2H),3.63 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.78-1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J=5.88, 6H)；［Ｍ−１］−＝３４９.
実施例１３
５−（４−メトキシ−キノリン−７−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. ４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン
密閉管中の２０ｍＬの８０％硫酸中の１.０ｇ（４.３２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリンを２００℃にて１８時間加熱する。管を室温まで冷却し、通気させ、そして２００ｍＬの水中に注ぎ、これを水酸化ナトリウムでｐＨ３−４まで塩基性化する。得られた固体を濾過し、そして水で洗浄し、次いで１００ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨに溶かし、濾過して不溶物を除去し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。水溶液を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ ３−４まで酸性化し、濾過し、そして集めた固体を水で洗浄する。固体を乾燥すると、４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリンを得る：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (1H, d, J=4.8), 8.22 (1H, dd, J=8.7, 1.5), 8.32 (1H, d, J=8.7), 8.63 (1H, d, J=1.5), 8.96 (1H, d, J=4.8), 13.7 (1H, br s).
Ｂ. ７−カルボメトキシ−４−メトキシキノリン
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の６０６ｍｇ（２.９２ｍｍｏｌ）の標題Ａ化合物、４−クロロ−７−キノリン カルボン酸をＨＣｌガスで飽和させ、次いで６０℃にて１８時間加熱する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして残渣を水に溶かし、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機フラクションを無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去すると、粗生成物を得る。これを、９８：２ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを用いるＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムでクロマトグラフに付すと、７−カルボメトキシ−４−メトキシキノリンを得る：融点＝１４７−１４８℃；1H-NMR (CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.81 (1H, d, J=5.2), 8.10 (1H, dd, J=8.7, 1.5), 8.26 (1H, d, J=8.7), 8.75 (1H, d, J=1.5), 8.83 (1H, d, J=5.2)；［Ｍ＋１］＋＝２１８.
Ｃ. （４−メトキシ−キノリン−７−イル）−メタノール
２５ｍＬのＴＨＦ中の２ｍＬの１Ｍ ＬＡＨ（２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却する。１５ｍＬのＴＨＦ中に懸濁した４５０ｍｇ（２.０７ｍｍｏｌ）の標題Ｂ化合物、７−カルボメトキシ−４−メトキシキノリンを添加し、そして室温にて１８時間撹拌する。混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ４でクエンチし、濾過し、そして濾液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去すると、（４−メトキシキノリン−７−イル）−メタノールを得る：1H-NMR (CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.72 (1H, d, J=5.3), 7.51 (1H, d, J=8.5), 8.04 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.5), 8.72 (1H, d, J=5.3).
Ｄ. ２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（４−メトキシ−キノリン−７−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
７４５ｍｇ（２.６０ｍｍｏｌ）の実施例９の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン、３２８ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ）の標題Ｅ化合物、（４−メトキシキノリン−７−イル）−メタノールおよび４４８ｍｇ（５２６ｍｇ.、２.６０ｍｍｏｌ）のトリブチルホスフィンを５ｍＬのＴＨＦ中で撹拌する。４４８ｍｇ（２.６０ｍｍｏｌ）のＴＭＡＤを添加し、そして混合物を１８時間撹拌する。スパチュラの先端ほどのラネーニッケルを添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅを通して濾過する。濾液を蒸発乾固させ、そして９８：２ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを用いるＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムでクロマトグラフに付すと、２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（４−メトキシ−キノリン−７−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：融点＝１２８−１３２℃；1H-NMR (CDCl3) δ 3.79 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.51 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.46 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=5.2) 7.30 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.96 (1H, s), 8.22 (1H, d J=8.5), 8.77 (1H, d, J=5.2)；［Ｍ＋１］＋＝４５８.
Ｅ. ５−（４−メトキシ−キノリン−７−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
２１０ｍｇ（４５９μｍｏｌの標題Ｄ化合物、２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（４−メトキシ−キノリン−７−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを、４ｍＬの１：１ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中で３０分間撹拌する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、そして残渣を４ｍＬの１：１ ＭｅＣＮ／水でトリチュレートする。この混合物を、０.２ミクロンディスクを通して濾過し、そして溶媒を除去する。得られた残渣を分取的ＬＣ／ＭＳにより精製し、そして集めた精製物フラクションを凍結乾燥すると、５−（４−メトキシ−キノリン−７−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ−１］−＝３０６.
実施例１４
５−（４−イソブトキシ−キノリン−７−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
標題の化合物は、実施例１３と同様に製造される：1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.10 (3H, d, J=6.6), 2.27 (1H, m, J=6.6), 3.66 (2H, s), 4.34 (2H, d, J=6.6), 4.46 (2H, s), 7.55 (1H, d, J=6.8), 7.86 (1H, dd, J=8.6, 1.1), 8.14 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=8.6), 9.15 (1H, d, J=6.8)；［Ｍ＋１］＋＝３５０、［Ｍ−１］−＝３４８.
実施例１５
Ｎ−（ブチルカルバモイル−フェニル−メチル）−Ｎ−（４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアゾジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル）−アミノ−酢酸.
Figure 2005535568
Ａ. ４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の実施例９の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（１３,８７ｇ、４８.４ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル安息香酸（１０.４２ｇ、４８.４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（１４.５ｍＬ、９６.９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして混合物を室温にて一夜撹拌する。反応混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして少量になるまで濃縮して生成物を結晶化させる。この固体を濾過により回収し、エチルエーテルで洗浄し、そして高度真空下で乾燥すると、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸を得る：融点＝１７５−１７７℃；［Ｍ−１］−＝４１９.
Ｂ. Ｎ−（ブチルカルバモイル−フェニルメチル）−Ｎ−（４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアゾジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル）−アミノ−酢酸
Ｗａｎｇ樹脂（１００−２００メッシュ、１,１１ｍｍｏｌ／ｇ置換、３.４１ｇ、３.７８ｍｍｏｌ）をピリジン（２５ｍＬ）中に懸濁させ、そして混合物を１５分間振盪し、そして排液する。当該樹脂をピリジン（３０ｍｌ）中に再懸濁し、Ｆｍｏｃ−グリシン（４.５ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ、４６ｍｇ、０.３７８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボニルカルボジイミド（３.１２ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を一夜振盪する。樹脂を排液し、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ、３回）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２回）、ＴＨＦ（２０ｍＬ、１回）で連続的に、ならびにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、３回）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２回）で交互に、洗浄する。樹脂を高度真空下で一夜乾燥する。乾燥Ｗａｎｇ樹脂−Ｆｍｏｃ−グリシンエステル（１４０ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中２０％ピペリジン（３ｍＬ、１５分、２回）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、２回）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ、２回）で交互に、および再びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、２回）で洗浄する。残渣を、次いでＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：１、４ｍｌ）に懸濁させ、そして標題Ａ化合物、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸（１３３ｍｇ、０.３１７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３２μl、０.３１７ｍｍｏｌ）およびブチルイソニトリル（３３μl、０.３１７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を４８時間振盪する。樹脂を排液し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ、２回）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ、２回）で交互におよびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ、２回）で洗浄する。次いで、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ（１：１、４ｍｌ）で４時間振盪し、そして受取フラスコに排液する。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ（１：１、４ｍｌ）で洗浄し、そして同じ受取フラスコに排液する。溶媒を窒素気流下で蒸発乾固させ、そして残渣を高度真空下でさらに乾燥する。残渣を、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣ／ＭＳシステム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ、６０×２１.２ｍｍ Ｃ−８カラム、８分かけて５から１００になるグラジエント、Ａ＝水／０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ、流速２０ｍＬ／分）を用いて精製する。生成物を含有するフラクションをプールし、そして少量になるまで蒸発させ、続いてこれを凍結乾燥すると、泡状物質としてＮ−（ブチルカルバモイル−フェニル−メチル）−Ｎ−（４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアゾジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル）−アミノ−酢酸を得る：［Ｍ−１］−＝５１５.
実施例１６
以下の実施例は、ベンズアルデヒドを、出発物質として適当なアルデヒドに置き換えることにより、実施例１５と同様に製造される。
Figure 2005535568
Figure 2005535568
実施例１７
４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルエステル
Figure 2005535568
Ａ. ４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の実施例９の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（１３,８７ｇ、４８.４ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル安息香酸（１０.４２ｇ、４８.４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（１４.５ｍＬ、９６.９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして混合物を室温にて一夜撹拌する。反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ、およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして少量になるまで蒸発して生成物を結晶化させる。固体を濾過により集め、エチルエーテルで洗浄し、そして高度真空下で乾燥すると、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸を得る：融点＝１７５−１７７℃；［Ｍ−１］−＝４１９.
Ｂ. ４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンゾイルクロライド
４０ｍＬのトルエン中の、１.６６ｇ（３.４７ｍｍｏｌ）の標題Ａ化合物、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸および２.５ｍＬ（３４ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を、溶けずに残っている暗色固体が少量のみとなるまで、１１０℃に加熱する。溶液を濾過し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして残った暗紫色固体を真空中で一夜乾燥すると、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンゾイルクロライドを得、これをさらなる精製なしにそのまま使用する。
Ｃ. ４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ４−メチルスルファニル−ベンジルエステル
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４００ｍｇ（９１１μｍｏｌ）の標題Ｂ化合物、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンゾイルクロライド、１４０μＬ（１.０ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび１４１ｍｇ（９１４μｍｏｌ）の４−（メチルチオ）ベンジル アルコールを、室温にて１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、９８／２ − ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムでクロマトグラフに付すと、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ４−メチルスルファニル−ベンジルエステルを得る：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５７４.
Ｄ. ４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルエステル
１５０ｍｇ（２７０μｍｏｌ）の標題Ｃ化合物、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ４−メチルスルファニル−ベンジルエステルおよび１８１ｍｇ（８１０μｍｏｌ）の８１％ｍ−クロロ過安息香酸を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で一夜撹拌する。当該溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去すると、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルエステルを得る：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６０６.
Ｅ. ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルエステル
９０ｍｇ（１５０μｍｏｌ）の標題Ｄ化合物、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルエステルを、４ｍＬの１：１ − ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２中で５０分間撹拌する。溶媒を除去し、そして残渣を４ｍＬの１：１ − ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏでトリチュレートする。この混合物を、０.２μディスクを通して濾過し、そして溶媒を除去する。得られた物質をＬＣ／ＭＳにより精製すると、４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルエステルを得る：1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.22 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.27 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.54 (2H, d, J=8.1), 7.74 (2H, d, J=8.1), 7.96 (2H, d, J=8.5), 8.01 (2H, J=8.5)；［Ｍ−１］−＝４３７.
実施例１８
以下の化合物は、４−（メチルチオ）ベンジル アルコールを出発物質として適当なアルコールに置き換えることにより実施例１７と同様に製造される。
Figure 2005535568
実施例１９
［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニルメタンスルホニル］−酢酸 エチルエステル
Figure 2005535568
Ａ. ５−（４−ブロモメチル−ベンジル）−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
実施例９の標題Ｂ化合物、２,４−ジメトキシベンジル−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（２.０ｇ、６.９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液を、ＤＢＵ（１.０６ｇ、６.９８ｍｍｏｌ）で処理する。α、α’−ジブロモ−ｐ−キシレン（９.２ｇ、３４.９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温にて１６時間撹拌する。混合物を濾過し、そして濾液を２０ｍＬまで濃縮する。混合物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのクロマトグラフに付す。Ｅｔ２Ｏでトリチュレートすることにより残渣性のα,α’−ジブロモ−ｐ−キシレンを生成物から除去すると、白色の固体として５−（４−ブロモメチル−ベンジル）−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.
Ｂ. ｛４−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンジルスルファニル｝−酢酸 エチルエステル
標題Ａ化合物、５−（４−ブロモメチル−ベンジル）−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（２００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸 エチルエステル（５１ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）で室温にて処理する。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分離し、そして有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣を、溶出液としてヘキサン中１０％→１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、白色の固体として｛４−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンジルスルファニル｝−酢酸 エチルエステルを得る。
Ｃ. ｛４−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニルメタンスルホニル｝−酢酸 エチルエステル
標題Ｂ化合物、｛４−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンジルスルファニル｝−酢酸 エチルエステル（５５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（４７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させると、｛４−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル−メタンスルホニル｝−酢酸 エチルエステルを得る：［Ｍ−Ｈ］−＝５３９.
Ｄ. ［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニルメタンスルホニル］−酢酸 エチルエステル
標題Ｃ化合物、｛４−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニルメタンスルホニル｝−酢酸 エチルエステル（６０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液をＴＦＡ（２ｍｌ）で処理する。混合物を室温にて１６時間撹拌し、そして揮発性物質を蒸発させる。残渣をＭｅＣＮ／水（１：１、６ｍｌ）中で３０分撹拌する。混合物を０.２μ Ａｃｒｏｄｉｓｃに通し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をＬＣ／ＭＳで精製すると、白色の固体として［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニルメタン−スルホニル］−酢酸 エチルエステルを得る：［Ｍ−Ｈ］−＝３８９.
実施例２０
［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジルスルファニル］−酢酸 エチルエステル
Figure 2005535568
標題の化合物は、実施例１９において記載した条件を用いて、実施例１９の標題Ｂ化合物をＴＦＡで処理することにより製造される：［Ｍ−１］−＝３５７.
実施例２１
５−［４−（３−メチル−ブチルスルファニルメチル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
標題の化合物は、実施例１９と同様に製造される：［Ｍ−１］−＝３４１.
実施例２２
４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−エチル−ブチルエステル
Figure 2005535568
Ａ. ４−ブロモメチル−ベンゾイルクロライド
７.２３ｍＬのＳＯＣｌ２（０.１ｍｏｌ）中の４−ブロモメチル−安息香酸（８.６ｇ、０.０４ｍｏｌ）の溶液を５時間加熱還流する。ＳＯＣｌ２を除去し、そして残渣をヘキサンで再結晶すると、白色の結晶性固体として４−ブロモメチル−ベンゾイルクロライドを得る。
Ｂ. ４−ブロモメチル−安息香酸 ２−エチル−ブチルエステル
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の標題Ａ化合物、４−ブロモメチル−ベンゾイルクロライド（４６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−エチル−１−ブタノール（２０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃にて３０分間かけて添加する。反応液を室温まで加温し、そして一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をヘキサンおよび水の間で分離する。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（グラジエント ９０−７０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、無色のオイルとして４−ブロモメチル−安息香酸 ２−エチル−ブチルエステルを得る。
Ｃ. ４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ２−エチル−ブチルエステル
ＤＢＵ（１２７ｍｇ、０.８３６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の標題Ｂ化合物、４−ブロモメチル−安息香酸 ２−エチル−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０.８３６ｍｍｏｌ）および実施例９の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（２４０ｍｇ、０.８３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温にてゆっくりと添加する。得られた溶液を、室温にて一夜撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（グラジエント６０−４０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、白色の固体として４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ２−エチル−ブチルエステルを得る。
Ｄ. ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−エチル−ブチルエステル
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の標題Ｃ化合物、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ２−エチル−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０.４５６ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＴＦＡの溶液を室温にて一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＭｅＣＮで処理し、そして濾過する。濾液を濃縮し、そして残渣をＥｔ２Ｏで処理し、濾過し、そしてＥｔ２Ｏを蒸発させると、明るいピンク色の固体として４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−エチル−ブチルエステルを得る：［Ｍ−Ｈ］−＝３５３.
実施例２３
以下の化合物は、２−エチル−１−ブタノールを、出発物質として適当なアルコールに置き換えることにより実施例２２と同様に製造される。
Figure 2005535568
Figure 2005535568
実施例２４
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
Figure 2005535568
Ａ. グリシン−Ｎ−スルホン酸 ４−メトキシベンジルアミド
８０ｍＬの１,４−ジオキサン中のグリシン メチルエステル−Ｎ−スルホン酸 ４−メトキシベンジルアミド（３.０３ｇ、１０.５ｍｍｏｌ、Ducry, L.; Reinelt, S.; Seiler, P.; Diederich, F. Helvetica Chimica. Acta. 1999, 82, 2432-47により記載された文献的手順と同様に製造）の溶液に、２０ｍＬの水および２１ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨを添加する。４０分後、溶媒を蒸発させ、そして水性残渣をＥｔ２Ｏで抽出する。その水溶液を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、そして生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４を乾燥し、そして濃縮すると、グリシン−Ｎ−スルホン酸 ４−メトキシベンジル−アミドを得る：［Ｍ−１］−＝２７３.
Ｂ. ２−（４−メトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
１６０ｍＬのＴＨＦ中の標題Ａ化合物、グリシン−Ｎ−スルホン酸 ４−メトキシベンジル−アミド（２.５１ｇ、９.２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１.４１ｇ、９.２ｍｍｏｌ）を添加する。ＨＯＢｔが溶けた後に、ＥＤＣＩ（１.７６ｇ、９.２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分後、ＴＥＡ（１.４２ｍＬ、１０.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１６時間撹拌し、次いで濃縮し、そして残渣を１Ｎ水性ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで分離する。有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、オイルを得、これを静置すると固体となる。これを温ＥｔＯＡｃに溶かし、２０ｍＬにまで濃縮し、濾過して固体を除去し、そして、溶出液としてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、白色の固体として２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：融点＝１１１−１１３℃；［Ｍ−１］−＝２５５.
Ｃ. ５−（３−ヨード−ベンジル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｂ化合物、２−（４−メトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（１.０２ｇ、３.９８ｍｍｏｌ）、３−ヨード−ベンジルアルコール（１.０１ｍＬ、７.９５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２.１０ｇ、８.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液を５℃に冷却し、そしてジエチル アゾジカルボキシレート（１.２６ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液で処理する。反応液を、１６時間かけて室温まで昇温させる。反応混合物を濃縮すると黄色のオイルを得る。これを、２５分かけて０：１００（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）から５：９５になるグラジエント溶出（３０ｍＬ／分）した１１０ｇのシリカゲルのＲｅｄｉＳｅｐカラム（Isco, Inc.）に付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして濃縮するとオイルを得、これは自然に結晶化する。Ｅｔ２Ｏでトリチュレートすると、白色の固体として５−（３−ヨード−ベンジル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：融点＝９８−１００℃.
Ｄ. （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル
細かく刻んだ亜鉛箔（９９.９％Ａｌｄｒｉｃｈ ３５,６０２−６、１４５ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（アルゴン下でＣａＨ２から新たに蒸留、０.４ｍｌ）および１,２−ジブロモエタン（０.００７ｍＬ、０.０８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加する。混合物を５０℃にて１０分間加熱し、次いで冷却し、そしてトリメチルシリルクロライド（０.００４ｍＬ、０.０３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応を２５分間撹拌し、そして（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヨード−プロピオン酸 ベンジルエステル（Ｆｌｕｋａ、４１７ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を添加する。１時間後、混合物を、標題Ｃ化合物、５−（３−ヨード−ベンジル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（３７８ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４９ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（３７ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にデカントする。１.５時間撹拌後、得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１×２００ｍｌ）およびブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると黄色のオイルを得る。これを、２０分かけて１５：８５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）から６０：４０になるグラジエント溶出（３０ｍＬ／分）した３５ｇのシリカゲルのＲｅｄｉＳｅｐカラム（Isco, Inc.）に付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして濃縮すると、明褐色の泡状物質として（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステルを得る：［Ｍ＋１］＋＝６２４.
Ｅ. （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸
標題Ｄ化合物、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル（１２７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５０：５０）（５６ｍｌ）に溶かし、そして１０％炭素担持パラジウム（３５ｍｇ）を添加し、そして混合物をＰａｒｒシェーカー装置で４５ｐｓｉの水素で処理する。９０分間の施行を２回した後でも、出発物質は完全には消費されないので、別のアリコートの１０％炭素担持パラジウム（３５ｍｇ）を添加し、そして４５ｐｓｉの水素で３０分間振盪すると、反応が終了する。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、そして乾燥すると、白色の泡状物質として（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸を得る：［Ｍ＋１］＋＝５３４.
Ｆ. （（Ｓ）−２−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）、ペンチルアミン（０.０２１ｍＬ、０.１７９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）を、標題Ｅ化合物、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸（９６ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に室温にて添加する。２時間後、反応液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶かす。有機溶液を１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、オイルとして生成物を得る。これを、１０分かけて３０：７０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）から６０：４０になるグラジエントで溶出（３０ｍＬ／分）した１０ｇのシリカゲルのＲｅｄｉＳｅｐカラム（Isco, Inc.）のクロマトグラフに付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして濃縮すると、白色の泡状物質として（（Ｓ）−２−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを得る：［Ｍ＋１］＋＝６０３.
Ｇ. （Ｓ）−２−アミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
標題Ｆ化合物、（（Ｓ）−２−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（７７ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加する。３０分後、溶媒を窒素気流下で除去する。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で分離する。有機溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、透明なオイルとして（Ｓ）−２−アミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミドを得る：［Ｍ＋１］＋＝５０３.
Ｈ. （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（２６ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２６ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を、標題Ｇ化合物、（Ｓ）−２−アミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチルプロピオンアミド（６３ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に室温にて添加する。３０分後、反応液を濃縮する。生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、白色の泡状物質として（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミドを得る：［Ｍ＋１］＋＝６９２.
Ｉ. （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
標題Ｈ化合物、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド（７７ｍｇ、０.１１１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル−ジメチルシラン（０.０５５ｍＬ、０.３３ｍｍｏｌ）を含有するＴＦＡ（２.２ｍｌ）に溶かし、そして８０℃にて３.７５時間加熱する。反応液を窒素気流下で濃縮し、そして得られる褐色固体を水中６０％ＭｅＣＮに溶かす。水（１ｍｌ）を添加し、そして混合物を、０.１ミクロンＡｃｒｏｄｉｓｃフィルターで濾過する。濾液を７アリコートで分取的逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ミクロン、１２ｎＭ）に負荷し、そして５分かけて９０：１０（０.１％ＴＦＡ含有水：ＭｅＣＮ）から１０：９０になるグラジエントで３０ｍＬ／分にて、次いで７分まで１０：９０に維持して溶出する。生成物を含有するフラクションを合わせ、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮すると、ＨＰＬＣにより未知の不純物を含有する生成物を得る。これを、同じカラムであるが、異なる溶出グラジエント、すなわち１４分かけて９０：１０（水中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）から４０：６０になるグラジエントを用いてもう一度クロマトグラフに付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして濃縮すると、白色のフィルム状物質として（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミドを得る：［Ｍ＋１］＋＝５７２.
実施例２５
５−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル−アミノスルホニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５イルメチル）−グリシン メチルエステル.
クロロスルホニルイソシアナート（０.０８２ｍＬ、０.９５ｍｍｏｌ）を、アルゴンバルーンをつけた乾燥丸底フラスコ中のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に添加し、氷／塩／水浴中で冷却しながら撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のトリメチルシリルエタノール（０.１３７ｍＬ、０.９６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そして冷却を維持しながら１時間撹拌する。次いで［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−酢酸 メチルエステル（１６７ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ、Tohru Fukuyama et. al., Tett. Lett. 38 (33) pp. 5831-34, 1997の方法を用いてＣ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メチルアミンのアルキル化により得られる）およびＴＥＡ（０.４１ｍＬ、２.９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液を上記の撹拌冷却溶液に添加する。１時間後、反応液を４０ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔ２Ｏで抽出する。エーテル層を１Ｎ水性ＨＣｌで洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。得られた残渣を、１５分かけて１５：８５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）から４０：６０になるグラジエントで溶出（３０ｍＬ／分）した１０ｇのシリカゲルのＲｅｄｉＳｅｐ（Isco Inc.）カラムでクロマトグラフに付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして蒸発させると、黄色のオイルとしてＮ−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル−アミノスルホニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５イルメチル）−グリシン メチルエステルを得る：1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.0 (s, 9H), 0.9 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 12.4 (s, 1H).
Ｂ. ５−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
テトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物（２５２ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０.０５７ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、そしてこれを用いて、厚壁丸底フラスコにおいて標題Ａ化合物、Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル−アミノスルホニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５イルメチル）−グリシン メチルエステル（９０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を溶かす。これを密閉し、そして油浴中で８０℃にて１６時間撹拌する。反応液を冷却し、次いで１Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、そして水（２×５ｍｌ）および飽和水性ＮａＣｌ（５ｍｌ）で洗浄し、次いで分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、褐色のオイルとして粗生成物を得る。これを水（４.５ｍｌ）、ＭｅＣＮ（０.７ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶かす。得られた混合物を、３アリコートで分取的逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）に負荷し、そして０分で９０：１０（０.１％ＴＦＡを含有する水：ＭｅＣＮ）から５分で１０：９０のグラジエントで、次いで７分まで１０：９０を維持して３０ｍＬ／分にて溶出する。生成物を含有するフラクションを合わせ、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮すると、明褐色の泡状物質として５−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ−１］−＝２６４.
実施例２６
１,１−ジオキソ−５−（３,４,５−トリメトキシ−ベンジル）−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
標題の化合物は、出発物質として３,４,５−トリメトキシベンジルアミンを用いて実施例２５と同様に製造される：［Ｍ−１］−＝３１５.
実施例２７
５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. ４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンズアルデヒド
ＤＢＵ（４.３６g、０.０２８６ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の４−ブロモメチル−ベンズアルデヒド（５.７０ｇ、０.０２８６ｍｏｌ）および実施例９の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（８.２ｇ、０.０２８６ｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと室温にて添加する。添加終了後、得られた溶液を一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（グラジエント５〜２５％）でのシリカゲルのクロマトグラフに付すと、白色の固体として４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンズアルデヒドを得る。
Ｂ. ５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の標題Ａ化合物、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンズアルデヒド（２０２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジン（８８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７２ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２４時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させると、５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得、これを次の工程においてそのまま使用する：［Ｍ＋１］＋＝５６５.
Ｃ. ５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
ＴＦＡ（３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の混合物に溶かした標題Ｂ化合物、５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５］チアジアゾリジン−３−オン（２５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を、室温にて一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＭｅＣＮ／水（５０／５０）の混合物で処理する。固体を濾取し、そして溶媒を蒸発乾固させる。残渣を冷ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理すると、白色の固体を得、これを濾過により集め、そしてＥｔ２Ｏで洗浄すると、白色の固体として５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ＋１］＋＝４１５、［Ｍ−１］−＝４１３.
実施例２８
以下の化合物は、実施例２７と同様に製造される。
Figure 2005535568
実施例２９
５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド
Figure 2005535568
Ａ. ５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（２３.５８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍｌ）溶液を、ＥＤＣＩ（３３.４１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２.０３ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５分間撹拌し、そして２−（トリメチルシリル）エタノール（１９.６１ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温にて１６時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分離する。有機層を等量のヘキサンで希釈し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶液を、シリカゲルプラグを通過させ、そして溶媒を蒸発乾固させると、透明のオイルとして５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステルを得る。
Ｂ. ５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
標題Ａ化合物、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（３４.１５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２００ｍｌ）溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、２５.０８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）および２,２’−アゾビスイソブチロニトリル（１.０ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、４５０Ｗ水銀ランプで３時間照射する。さらに２.５ｇのＮＢＳを添加し、そして混合物をさらに２時間照射する。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅおよびシリカゲルプラグを通して濾過する。溶媒を蒸発させると、黄色の液体として５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステルを得る。
Ｃ. ５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５］チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
実施例９の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（７.００ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３.７１ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液を、標題Ｂ化合物、５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（８.２５ｇ、２５.７ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温にて３時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を、溶出液としてヘキサン中２０％−５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、黄色のオイルとして５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５］チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステルを得る。
Ｄ. ５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸
標題Ｃ化合物、５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５］チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１.０７ｇ、２.０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオライド（４.４ｍＬ、４.４６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液で室温にて３時間処理する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分離する。有機層を１Ｎ水性ＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させると、黄色の固体として５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸を得る：［Ｍ−１］−＝４２５.
Ｅ. ５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド
標題Ｄ化合物、５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸（２２０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を、ＳＯＣｌ２（３ｍｌ）で処理し、そして混合物を８０℃にて１時間加熱する。揮発性物質を蒸発させ、そして残渣をトルエンに溶かす。再び溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶かす。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のＮ−メチルフェネチルアミン（３５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９ｍｇ、３８.７ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、そして混合物を１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出液としてヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、透明のオイルとして５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミドを得る：［Ｍ＋１］＋＝５４４.
Ｆ. ５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボン酸 メチル−フェネチルアミド
標題Ｅ化合物、５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド（７０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を、ＴＦＡ（２ｍｌ）とともに室温にて４時間撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、そして残渣を等量のＭｅＣＮ／水（４ｍｌ）中で撹拌する。混合物を０.２μ Ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させる。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートすると、オフホワイト色の固体として５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボン酸 メチル−フェネチルアミドを得る：［Ｍ−１］−＝３９２.
実施例３０
以下の化合物は、実施例２９と同様に製造される。
Figure 2005535568
実施例３１
２−アミノ−Ｎ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−アセトアミド
Figure 2005535568
Ａ. ｛４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンジル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
実施例９の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（７４２ｍｇ、２.５９ｍｍｏｌ）および（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（７３８ｍｇ、３.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（１.３６ｇ、５.１８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１０分間撹拌し、そしてジエチル アゾジカルボキシレート（９０２ｍｇ、５.１８ｍｍｏｌ）を１分間かけて添加する。混合物を７２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出液として１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、白色の固体として｛４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンジル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを得る：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５２３.
Ｂ. ５−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン塩酸塩
標題Ａ化合物、｛４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンジル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）を、緩やかに加温しながらＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶かす。冷却した溶液をＨＣｌガスで飽和させ、そして３０分間撹拌する。得られた沈澱を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥すると、５−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン塩酸塩を得る：［Ｍ＋１］＋＝４０６.
Ｃ. （｛４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンジルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
標題Ｂ化合物、５−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン塩酸塩（８９ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、そしてＮ−Ｂｏｃ グリシン（４２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加する。ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（６１ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温にて１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ２Ｃｌ２→３％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、白色の固体として（｛４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンジルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを得る：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５８０.
Ｄ. ２−アミノ−Ｎ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−アセトアミド
標題Ｃ化合物、（｛４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−ベンジルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を、等量のＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ（４ｍｌ）中で１６時間撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、そして残渣を等量のＭｅＣＮ／水（５ｍｌ）中で３０分間撹拌する。混合物を０.２μ Ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、そして溶媒を蒸発させる。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥すると、白色の固体として２−アミノ−Ｎ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−アセトアミドを得る：［Ｍ−１］−＝３１１.
実施例３２
５−（５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−４−メチル−ペンチル｝−チオフェン−２−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. ５−（５−ジエトキシメチル−チオフェン−２−イルメチル）−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
実施例９の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（１３.９ｇ、４８.５ｍｍｏｌ）、（５−ジエトキシメチル−チオフェン−２−イル）−メタノール（１０.５ｇ、４８.５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９.１ｇ、７２.２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶かし、そして混合物を０℃に冷却する。ジエチル アゾジカルボキシレート（１２.g、７２.７ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下し、そして混合物を室温にて１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）に溶かす。溶液を０℃に冷却し、そして溶媒を濾過し、そして捨てる。濾液を蒸発乾固させ、そして残渣を溶出液としてヘキサン中０→１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、橙色のオイルとして５−（５−ジエトキシメチル−チオフェン−２−イルメチル）−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る。
Ｂ. ５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボアルデヒド
標題Ａ化合物、５−（５−ジエトキシメチル−チオフェン−２−イルメチル）−２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（３.９１ｇ、８.１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、そして６Ｎ水性ＨＣｌ（２.７ｍｌ）を添加する。混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分離する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発乾固させる。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、黄色の固体として５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボアルデヒドを得る。
Ｃ. ２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−［５−（１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−チオフェン−２−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｂ化合物、５−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−チオフェン−２−カルボアルデヒド（５４５ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を、−６５℃以下に維持しながらイソペンチルマグネシウムブロミド（２.２２ｍｍｏｌ）の冷（−７０℃）乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に滴下する。混合物を−７０℃にて４５分間撹拌し、そして反応液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を、溶出液としてヘキサン中０→１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、黄色のオイルとして２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−［５−（１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−チオフェン−２−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５００.
Ｄ. ２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−［５−（４−メチル−ペンタノイル）−チオフェン−２−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｃ化合物、２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−［５−（１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−チオフェン−２−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（１２５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、そして４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（１５２ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を添加する。テトラプロピルアンモニウム 過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ、９ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温にて１時間撹拌する。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで希釈する。溶液を１Ｎ水性ＨＣｌで希釈し、そして有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させると、透明のオイルとして２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−［５−（４−メチル−ペンタノイル）−チオフェン−２−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る。
Ｅ. ２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（５−｛１−［−ヒドロキシイミノ］−４−メチル−ペンチル｝−チオフェン−２−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｄ化合物、２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−［５−（４−メチル−ペンタノイル）−チオフェン−２−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶かし、そして水（１ｍＬ）を添加する。ヒドロキシルアミン塩酸塩（７２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を４時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分離する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発乾固させると、透明のオイルとして２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（５−｛１−［−ヒドロキシイミノ］−４−メチル−ペンチル｝−チオフェン−２−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ＋１］＋＝４９６.
Ｆ. ５−（５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−４−メチル−ペンチル｝−チオフェン−２−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｅ化合物、２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（５−｛１−［−ヒドロキシイミノ］−４−メチル−ペンチル｝−チオフェン−２−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（４０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を、等量のＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ（４ｍｌ）中で室温にて３時間撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、そして残渣を等量のＭｅＣＮ／水（５ｍｌ）中で１５分間撹拌する。混合物を０.２μ Ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させる。残渣をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（４：１）でトリチュレートすると、明るいピンク色の固体として５−（５−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−４−メチル−ペンチル｝−チオフェン−２−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ＋１］＋＝３４６.
実施例３３
４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−カルボキシ−ベンジルエステル
Figure 2005535568
Ａ. ４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ベンジルエステル
実施例９の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（２.０ｇ、７.０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシメチル−安息香酸 ベンジルエステル（２.５４ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３.６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶けるまで混合物を撹拌する。反応液を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かしたジエチル アゾジカルボキシレート（２.２０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下する。室温まで加温しながら、反応液を１６時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして１０分かけて０：１００（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）から５：９５になるグラジエントで３０ｍＬ／分にて溶出した１１０ｇのシリカゲルのＲｅｄｉＳｅｐカラム（Isco, Inc.）で、２回に分けてクロマトグラフに付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして濃縮すると、白色の固体として４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ベンジルエステルを得る。
Ｂ. ４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸
標題Ａ化合物、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ベンジルエステル（２.０４ｇ、４.０ｍｍｏｌ）を、１０％炭素担持パラジウム（３００ｍｇ）とともにＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１、１００ｍｌ）中に懸濁させ、そしてＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒにて水素（４８ｐｓｉ）で４時間処理する。反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮すると、白色の固体を得、これをＭｅＯＨで再結晶すると、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸を得る：［Ｍ−１］−＝４１９.
Ｃ. ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンジルエステル
標題Ｂ化合物、４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸（８４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシメチル−安息香酸 ｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液を、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応液を５℃に冷却する。次いで、ＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃおよび１Ｎ水性ＨＣｌの間で分離する。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、白色の固体として４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンジルエステルを得る。
Ｄ. ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−カルボキシ−ベンジルエステル
標題Ｃ化合物、４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンジルエステル（１１９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かし、次いでＴＦＡ（５ｍＬ、６４.９ｍｍｏｌ）を添加する。これを２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮ：水（６：４）（１２ｍｌ）に懸濁させ、遠心分離し、デカントし、そして０.１ミクロンＡｃｒｏｄｉｓｃフィルターで濾過する。得られた混合物を、６アリコートで分取的逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）に負荷し、そして０分で９０：１０（０.１％ＴＦＡ含有水：ＭｅＣＮ）から５分で１０：９０へのグラジエントで、次いで７分まで１０：９０を維持して３０ｍＬ／分にて溶出する。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして凍結乾燥により濃縮すると、白色の無定形固体として４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−カルボキシ−ベンジルエステルを得る：［Ｍ−１］−＝４０３.
実施例３４
以下の化合物は、適当な出発物質ならびに実施例３１、３２および３３に記載された一般的方法を用いて製造される。
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
Figure 2005535568
実施例３５
１,１−ジオキソ−５−フェニル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン ナトリウム塩
Figure 2005535568
Ａ. Ｎ−スルファモイル化−Ｎ−フェニルグリシン エチルエステル
Ｎ−フェニルグリシン エチルエステル（１.０ｇ、５.５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１.６９ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液を、新たに調製したスルファモイルクロライド（５.５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に２０分かけて滴下する。混合物を室温（ＲＴ）にて１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分離する。有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、溶出液としてヘキサン中３０％→５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフに付すと、黄色の固体としてＮ−スルファモイル化−Ｎ−フェニルグリシン エチルエステルを得る：［Ｍ＋１］＋＝２５９.
Ｂ. １,１−ジオキソ−５−フェニル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン ナトリウム塩
標題Ａ化合物、Ｎ−スルファモイル−Ｎ−フェニルグリシン エチルエステル（２３ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を１Ｎ水性水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、０.０８９ｍＬ、０.０８９ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を室温にて３時間撹拌する。混合物を蒸発乾固させると、白色の固体として１,１−ジオキソ−５−フェニル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン ナトリウム塩を得る：［Ｍ−１］−＝２１１.
実施例３６
５−（２,４−ジアミノフェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. グリシン−Ｎ−スルホン酸 ２,４−ジメトキシベンジルアミド
グリシン メチルエステル−Ｎ−スルホン酸 ２,４−ジメトキシベンジルアミド（１４.９ｇ、４７.０ｍｍｏｌ）を、Ducry, L.; Reinelt, S.; Seiler, P.; Diederich, F. Helvetica Chimica. Acta. 1999, 82, 2432-47により記載されたような文献的手順と同様に製造し、そして１００ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次いで９４ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液を添加する。１２０分後、１,４−ジオキサンを真空中で蒸発させ、そして残った水溶液をジエチルエーテルで抽出する。水溶液を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固させると、グリシン−Ｎ−スルホン酸 ２,４−ジメトキシベンジルアミドを得る：［Ｍ−１］−＝３０３.
Ｂ. ２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ａ化合物、グリシン−Ｎ−スルホン酸 ２,４−ジメトキシベンジルアミド（１４.３ｇ、４７.０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＴＨＦに溶かし、次いでヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、７.２０ｇ、４７.０ｍｍｏｌ）を固体として添加し、そして溶けるまで撹拌する。ＥＤＣＩ（９.０１ｇ、４７.０ｍｍｏｌ）を固体として添加し、そして１０分撹拌し、続いてＴＥＡ（７.２０ｍＬ、５１.７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１６時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させる。残渣を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液およびＥｔＯＡｃの間で分離する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、オイルを得、これを静置すると固体となる。これを温ＥｔＯＡｃに溶かし、そしてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフに付すと、白色の固体として２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ−１］−＝２８５.
Ｃ. ２−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−（２,４−ジニトロフェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（３０３ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）の乾燥１,４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液をＣｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）で処理する。１−フルオロ−２,４−ジニトロベンゼン（１９７ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温にて１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ水性ＨＣｌの間で分離する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣を、溶出液としてヘキサン中１０％→１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのクロマトグラフに付すと、黄色の固体として２−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−（２,４−ジニトロフェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ−１］−＝４５１.
Ｄ. ２−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−（２,４−ジアミノフェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
２０ｍＬのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３：１）中の標題Ｃ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−（２,４−ジニトロフェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（２００ｍｇ、４.４２ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で４０ｐｓｉにて１時間振盪する。触媒を濾過により除去し、そして溶媒を蒸発させると、褐色の固体として２−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−（２,４−ジアミノフェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：［Ｍ＋１］＋＝３９３.
Ｅ. ５−（２,４−ジアミノフェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｄ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−（２,４−ジアミノフェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（４０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、４ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中で室温にて１６時間撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、そして残渣を４ｍＬのＭｅＣＮ／水（１：１）中で２０分間撹拌する。混合物を０.２μＭ Ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）でトリチュレートすると、褐色の固体として５−（２,４−ジアミノフェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン ＴＦＡ塩を得る：［Ｍ＋１］＋＝２４３.
実施例３７
３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）安息香酸 メチルエステル
Figure 2005535568
Ａ. ３−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］安息香酸 メチルエステル
実施例３６の標題Ｂ化合物、２−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（１１５ｍｇ、４.０２ｍｍｏｌ）および３−メトキシカルボニル フェニルボロン酸（１４５ｍｇ、８.０４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を酢酸銅（ＩＩ）（１１０ｍｇ、６.０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、８.０４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温にて１６時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ水性ＨＣｌの間で分離する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣を、溶出液としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフに付すと、透明のオイルとして３−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］安息香酸 メチルエステルを得る：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４３８.
Ｂ. ３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）安息香酸 メチルエステル
標題Ａ化合物、３−［５−（２,４−ジメトキシベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］安息香酸 メチルエステルの溶液を、２ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中で室温にて１６時間撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、そして残渣を４ｍＬのＭｅＣＮ／水（１：１）中で２０分間撹拌する。混合物を０.２μＭ Ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、そして蒸発させる。残渣をＥｔ２Ｏで−５０℃にトリチュレートすると、ピンク色の固体として３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）安息香酸 メチルエステルを得る：［Ｍ−１］−＝２６９.
実施例３８
３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−安息香酸
Figure 2005535568
水酸化ナトリウム（１０５.４ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）の水（２.５４ｇ）溶液を、実施例３７の標題化合物、３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−安息香酸 メチルエステル（３７.１ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５.４８ｍｌ）溶液に添加する。これを１３時間撹拌し、次いで１Ｎ水性ＨＣｌ（２.６４ｍｌ）の添加により中和する。反応混合物を、分取的逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）に２つの等量のアリコートで負荷し、そして１００：０（０.１％ＴＦＡ含有水：ＭｅＣＮ） で０分から２.５分まで、次いで５.５分にて１０：９０までのグラジエントで、次いで７分まで１０：９０を維持して、３０ｍＬ／分にて溶出する。生成物を含有するフラクションを合わせ、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮すると、白色の粉末として３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−安息香酸を得る：ＡＰＩ−Ｍｓ ［Ｍ−Ｈ］−＝２５５.０９.
実施例３９
５−（４−アミノメチルフェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
標題の化合物は実施例３と同様に製造される：［Ｍ−１］−＝２４０.
実施例４０
［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸 メチルエステル
Figure 2005535568
Ａ. （２−ニトロ−フェニル）−酢酸 メチルエステル
（２−ニトロ−フェニル）−酢酸（１０.９３ｇ、６０.３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶かし、そして当該溶液にＨＣｌガスを１０分間バブリングする。反応液を密閉下で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、黄色のオイルとして（２−ニトロ−フェニル）−酢酸 メチルエステルを得る。
Ｂ. （２−アミノ−フェニル） 酢酸 メチルエステル
標題Ａ化合物、（２−ニトロ−フェニル）−酢酸 メチルエステル（５.０ｇ、２５.６ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒボトル中でＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）に溶かす。これを窒素でパージし、次いでＰｔＯ２（１８５ｍｇ）を添加し、次いでＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒに置いて、５０〜５５ｐｓｉの水素下で２５.５時間振盪する。反応を開放系とし、そしてセライトで濾過し、そして濃縮すると、琥珀色のオイルとして（２−アミノ−フェニル） 酢酸 メチルエステルを得る：［Ｍ＋１］＋＝１６６.
Ｃ. ［２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−フェニル］−酢酸 メチルエステル
標題Ｂ化合物、（２−アミノ−フェニル） 酢酸 メチルエステル（４.２ｇ、２５.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かす。粉末状炭酸カリウム（８.７８ｇ、６３.５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル ブロモアセテート（４.１２ｍＬ、２７.９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を室温にて１８時間、次いで５０℃にて１時間撹拌する。反応液を水（３００ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２×１００ｍｌ）、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、粘りけのある褐色のオイルを得る。この残渣を、３０分かけて１０：９０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）から２５：７５になるグラジエントでの溶出（３０ｍＬ／分）を用いる１１０ｇのシリカゲル ＲｅｄｉＳｅｐ（Isco Inc.）カラムでクロマトグラフに付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして蒸発させると、透明琥珀色のオイルとして［２−（ｔ−ブトキシ−カルボニルメチル−アミノ）−フェニル］−酢酸 メチルエステルを得る：［Ｍ＋１］＋＝２８０.
Ｄ. Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−［２−（メトキシカルボニルメチル）−フェニル］−グリシン ｔ−ブチルエステル
クロロスルホニルイソシアナート（１.４２ｍＬ、１６.４ｍｍｏｌ）を、アルゴンバルーン下の乾燥フラスコ中のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に添加し、そして氷／塩／水浴中で冷却しながら撹拌する。ｔ−ブタノール（１.５７ｍＬ、１６.４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そして冷却を維持しながら１時間撹拌する。次いで標題Ｃ化合物、［２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−フェニル］−酢酸 メチルエステル（３.８４ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５.７ｍＬ、４１.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）溶液を、上記の撹拌冷却溶液に素早くカニューレで入れる。１８時間かけて反応液をゆっくりと室温まで加温し、次いで濃縮し、そしてＥｔＯＡｃおよび０.５Ｎ水性ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）の間で分離する。有機溶液をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。得られた残渣を、３０ｍＬ／分でグラジエント溶出［３０分かけて１０：９０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）から３０：７０にし、３０：７０で１５分間維持し、次いで６分かけて５０：５０にする。］した１１０ｇのシリカゲルのＲｅｄｉＳｅｐ（Isco Inc.）カラムのクロマトグラフに付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして蒸発させるとオイルを、これを高度の真空中で静置すると、白色の泡状物質としてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−［２−（メトキシカルボニルメチル）−フェニル］−グリシン ｔ−ブチルエステルを得る：［Ｍ−１］−＝４５７.
Ｅ. Ｎ−スルファモイル−Ｎ−［２−（メトキシカルボニルメチル）−フェニル］ グリシン
標題Ｄ化合物、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−［２−（メトキシカルボニル−メチル）−フェニル］−グリシン ｔ−ブチルエステル（１.８７ｇ、４.０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）の混合物に溶かし、そして３０分間撹拌する。反応液を真空中で濃縮し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすると、透明のガラス状物質としてＮ−スルファモイル−Ｎ−［２−（メトキシカルボニルメチル）−フェニル］ グリシンを得る。
Ｆ. ［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸 メチルエステル
カルボニル ジイミダゾール（６０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を、固体として、標題Ｅ化合物、Ｎ−スルファモイル−Ｎ−［２−（メトキシカルボニルメチル）−フェニル］ グリシン（１１２ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に添加する。６５時間後、溶媒を蒸発により除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、そして１Ｎ水性ＨＣｌ、続いてブラインで洗浄する。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。次いで、この残渣からジエチルエーテルを蒸発させると、白色の泡状物質として［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸 メチルエステルを得る：［Ｍ−１］−＝２８３.
実施例４１
［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸
Figure 2005535568
２Ｎ水性ＮａＯＨ（２.０ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例４０の標題の化合物、［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸 メチルエステル（５７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２.０ｍｌ）溶液に添加する。反応液を３時間撹拌し、次いで２Ｎ水性ＨＣｌ（２.０ｍｌ）の添加により中和する。混合物をＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮すると、黄色の固体を得る。この固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過し、そして濾液を蒸発させると、黄色の固体を得る。これを２ｍＬの水に溶かし、分取的逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＣｏｍｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）に負荷し、そして５分かけて９０：１０（水中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）から１０：９０になり、次いで７分まで１０：９０を維持するグラジエントで３０ｍＬ／分にて溶出する。生成物を含有するフラクションを集め、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮すると、白色の固体として［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸を得る：［Ｍ−１］−＝２６９.
実施例４２
５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１,１−ジオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−３−オン カリウム塩
Figure 2005535568
Ａ. （２,４−ジメトキシフェニルアミノ）−酢酸 メチルエステル
１０ｍＬのＤＭＦ中の１.５３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２,４−ジメトキシアニリンおよび２.７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物に、１.５３ｇ（１０ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを添加する。混合物を６０℃にて３時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフに付すと、オイルとして（２,４−ジメトキシフェニルアミノ）−酢酸 メチルエステルを得る：1H-NMR (CDCl３) δ 6.46 (d, J=2.20, 1H), 6.41 - 6.38 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
Ｂ. Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２,４−ジメトキシフェニル）グリシン メチルエステル
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１.１５ｇ（８.０８ｍｍｏｌ）のクロロスルホニル イソシアナートの溶液に、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５９８ｍｇ（８.０８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノールの溶液を滴下する。この溶液を室温にて４５分間撹拌し、次いで４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１.３ｇ（５.８ｍｍｏｌ）の標題Ａ化合物、（２,４−ジメトキシフェニルアミノ）−酢酸 メチルエステルおよび１.２ｇ（１１.９ｍｍｏｌ）のＴＥＡの溶液を滴下する。混合物を室温にて９０分間撹拌し、次いで水で洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去する。残ったオイルを、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより精製すると、濃黄色のオイルとしてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（２,４−ジメトキシ−フェニル）グリシン メチルエステルを得る：1H-NMR (CDCl３) δ 7.57 (d, J=9.19, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.51 - 6.46 (m, 2H), 4.55 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)；［Ｍ−１］−＝４０３.
Ｃ. Ｎ−スルファモイル−Ｎ−（２,４−ジメトキシフェニル）グリシン メチルエステル
９ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の１.７ｇ（４.２ｍｍｏｌ）の標題Ｂ化合物、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−（２,４−ジメトキシフェニル）グリシン メチルエステルを室温にて３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣にＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして溶媒を減圧下で除去する。得られたオイルを、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより精製すると、オイルとしてＮ−スルファモイル−Ｎ−（２,４−ジメトキシフェニル）グリシン メチルエステルを得、これを放置すると結晶となる：融点＝１００−１０３℃；1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, J=8.09, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 4.98 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
Ｄ. ５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１,１−ジオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−３−オン カリウム塩
１５ｍＬのＴＨＦ中の９８０ｍｇ（３.２２ｍｍｏｌ）の標題Ｃ化合物、Ｎ−スルファモイル−Ｎ−（２,４−ジメトキシフェニル）グリシン メチルエステルの溶液に、３.０ｍＬのＴＨＦ中１.０Ｍカリウムｔ−ブトキシドを滴下する。混合物を室温にて４時間撹拌する。得られた沈澱を濾過し、そしてＴＨＦで洗浄する。固体を真空中で乾燥すると、白色の固体として５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１,１−ジオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−３−オン カリウム塩を得る：融点＞２６０℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (d, J=8.66, 1H), 6.57 (d, J=2.64, 1H), 6.47 (dd, J=8.66, 3.01, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)；［Ｍ−１］−＝２７１；元素分析 Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ５ＳＫ＋０.３Ｈ２Ｏの計算値 Ｃ、３８.０４；Ｈ、３.７０；Ｎ、８.８７；実測値 Ｃ、３７.９３；Ｈ、３.４２；Ｎ、８.４９.
実施例４３
Ｎ−ベンジル−２−［３−メチル−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド
Figure 2005535568
Ａ. （３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−酢酸 ｔ−ブチルエステル
１０ｍＬのＤＭＦ中の１.５３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ニトロフェノール、１.９５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル ブロモアセテートおよび２.７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物を、室温にて２時間撹拌する。水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機相を水およびブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、そして残ったオイルを、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのパッドで濾過すると、オイルとして（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−酢酸 ｔ−ブチルエステルを得る：1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (d, J=9.56, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)；元素分析 Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５についての計算値 Ｃ、５８.４２；Ｈ、６.４１；Ｎ、５.２４； 実測値 Ｃ、５８.０４；Ｈ、６.５１；Ｎ、５.０９.
Ｂ. （４−アミノ−３−メチルフェノキシ）−酢酸 ｔ−ブチルエステル
４０ｍＬのＥｔＯＨ中の２.３５ｇ（８.８ｍｍｏｌ）の標題Ａ化合物、（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−酢酸 ｔ−ブチルエステルの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で４５ｐｓｉにて１８時間水素化する。触媒をＣｅｌｉｔｅでの濾過により除去し、そして濾液を濃縮すると、オイルとして（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）−酢酸 ｔ−ブチルエステルを得る：1H-NMR (CDCl3) δ 6.68 (br s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)；［Ｍ＋１］＋＝２３８.
Ｃ. （４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−酢酸 メチルエステル
８ｍＬのＤＭＦ中の２.１ｇ（８.９ｍｍｏｌ）の標題Ｂ化合物、（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）−酢酸 ｔ−ブチルエステルおよび２.４４ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物に、１.７６ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを添加する。混合物を６０℃にて１時間撹拌し、次いで室温に冷却する。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフに付すと、オイルとして（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−酢酸 メチルエステルを得る（約２５％のジアルキル化生成物が混合している）：1H-NMR (CDCl３) δ 6.76 - 6.64 (m, 2H), 6.40 (d, J=8.46, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
Ｄ. Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−メチルフェニルアミノ）グリシン メチルエステル
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の１.１７ｇ（８.２ｍｍｏｌ）のクロロスルホニル イソシアナートの溶液に、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６１０ｍｇ（８.２ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノールの溶液を滴下する。溶液を室温にて４５分間撹拌し、次いで８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１.９６ｇ（６.３ｍｍｏｌ）の標題Ｃ化合物、（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−酢酸 メチルエステルおよび１.１ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）のＴＥＡの溶液を滴下する。混合物を室温にて５時間撹拌し、次いで水で洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去する。残ったオイルを、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより精製すると、オイルとしてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルスルファモイル）−Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）グリシン メチルエステルを得る：1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.67, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 4.52 (q, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)；［Ｍ−１］−＝４８７.
Ｅ. Ｎ−スルファモイル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニルメチルアミノ）−３−メチルフェノキシ−酢酸
６ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の６３０ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）の標題Ｄ化合物、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−メチルフェニルアミノ）グリシン メチルエステルの溶液を室温にて３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣にＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして溶媒を減圧すると、粘着性の白色固体としてＮ−スルファモイル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル−メチルアミノ）−３−メチルフェノキシ−酢酸を得る：H-NMR (DMSO-d6) δ 7.32 (d, J=8.83, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.24 (broad d, J=22.80, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Ｆ. ｛１−［４−（ベンジルカルバモイルメトキシ）−２−メチルフェニル］−スルファモイル｝−酢酸 メチルエステル
４ｍＬのＤＭＦ中の４０６ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）の標題Ｅ化合物、Ｎ−スルファモイル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニルメチルアミノ）−３−メチルフェノキシ−酢酸、２３４ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび１６７ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｔの溶液に、１３１ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを添加する。混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを添加する。有機混合物を水性１０％ＮａＨＣＯ３、１Ｎ水性ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄する。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去する。残ったオイルを、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中１５％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフに付すと、泡状物質として｛１−［４−（ベンジルカルバモイルメトキシ）−２−メチルフェニル］−スルファモイル｝−酢酸 メチルエステルを得る：1H-NMR (CDCl3) δ 7.53 (d, J=8.46, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 6.82 (d, J=2.94, 1H), 6.72 (dd, J=11.39, 2.94, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55 (d, J=5.88, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)；［Ｍ−１］−＝４２０.
Ｇ. Ｎ−ベンジル−２−［３−メチル−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド
２ｍＬのＴＨＦ中の１８０ｍｇ（０.４２７ｍｍｏｌ）の標題Ｆ化合物 ｛１−［４−（ベンジル−カルバモイルメトキシ）−２−メチルフェニル］−スルファモイル｝−酢酸 メチルエステルの溶液に、１.０Ｍカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（０.４２ｍｌ）を滴下する。混合物を室温にて５時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去する。得られたガム状物質に３ｍＬの水を添加し、そして得られた溶液をＭＴＢＥで洗浄する。水性層を２Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去すると、ベージュ色の泡状物質としてＮ−ベンジル−２−［３−メチル−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミドを得る：融点＝７０−９０℃；1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 - 7.25 (m, 7H), 6.94 (t, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.56 (d, J=5.88, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)；［Ｍ−１］−＝３８８；元素分析 Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値 Ｃ、５５.５２；Ｈ、４.９２；Ｎ、１０.７９；実測値：Ｃ、５５.４５；Ｈ、４.９２；Ｎ、１０.５０.
実施例４４
３−［３−ヒドロキシ−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオン
Figure 2005535568
３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（４.６８g、２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２７ｍｌ）に溶かし、そしてこの溶液に、撹拌しながら粉末状炭酸カリウム（４.２７ｇ、３０.１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３.３４ｍＬ、２８.１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温にて一夜撹拌し、水（２００ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出液を１０％炭酸カリウムおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、そして蒸発させると、オイルとして３−ベンジルオキシ−４ −ニトロ−ベンズアルデヒドを得、これをさらなる精製なしに次の工程において使用する。
Ｂ. ３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル アルコール
標題Ａ化合物、３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（６.１３ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）冷却（氷−水）溶液に、撹拌しながら分割して水素化ホウ素ナトリウム（９０６ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温まで一夜加温する。混合物をアスピレーター圧にて蒸発乾固させ、そして残渣を２Ｎ水性ＨＣｌでトリチュレートし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル アルコールを得、これを真空下で室温にて静置すると固体となる。
Ｃ. ３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル アルコール ｐ−トルエンスルホン酸エステル
標題Ｂ化合物、３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル アルコール（０.５１９ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却し、そしてリチウム ビス（トリメチルシリル）−アミド（ヘキサン中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下する。混合物を０℃にて１５分間撹拌し、そしてｐ−トルエン スルホニルクロライド（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加する。混合物を０℃にて１５分間撹拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして抽出液を水およびブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、粘りけのあるオイルとして３−ベンゾイルオキシ−４−ニトロ−ベンジル アルコール ｐ−トルエン スルホン酸エステルを得る：1H-NMR δ 7.78 (m, 3H), 7.5-7.3 (m, 7H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.08, (s, 2H) 2.42 (s, 3H).
Ｄ. ３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジルヨーダイド
標題Ｃ化合物、３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル アルコール ｐ−トルエン スルホン酸エステル（８.５７ｇ、２０.７ｍｍｏｌ）のアセトン（１２６ｍｌ）溶液に、撹拌しながらヨウ化ナトリウム（７.７７ｇ、５１.８ｍｍｏｌ）のアセトン（６３ｍｌ）溶液を一度に添加する。混合物を室温にて一夜撹拌し、そして蒸発させる。残渣を水でトリチュレートし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして抽出液を水およびブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム（２×１０ｃｍ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１）のクロマトグラフィーにより精製すると、３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジルヨーダイドを得、これを室温にて静置すると固体となる：1H-NMR δ 7.81 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.39 (s, 2H).
Ｅ. ２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−マロン酸 ジメチルエステル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、７２９ｍｇ、１８.２２ｍｍｏｌ）を乾燥ヘキサンで２回洗浄し、そしてＤＭＦ（１５ｍｌ）中に懸濁させる。この懸濁液に、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−マロン酸 ジメチルエステル（４.９２ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下する。混合物を室温にて４０分間撹拌し、そして標題Ｄ化合物、３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジルヨーダイド（６.２３ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下し、そして混合物を室温にて一夜撹拌する。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。残渣をエーテル−ヘキサンで結晶化させると、２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−マロン酸 ジメチルエステルを得る：融点＝１１４−１１６℃.
Ｆ. ３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸 メチルエステル
ＤＭＳＯ（６８ｍｌ）および水（１.４６ｍｌ）中の標題Ｅ化合物、２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−マロン酸 ジメチルエステル（６.９８ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ナトリウム（０.８５ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を徐々に１５０℃まで１時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、そして蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、６×３０ｃｍ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１）により精製すると、結晶性固体として３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸 メチルエステルを得る：融点＝１０４−１０５℃.
Ｇ. ３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−アミノ−プロピオン酸 メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２−トリフルオロ酢酸（１：１ ７ｍＬ）の混合液中の標題Ｆ化合物、３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸 メチルエステル（７３３ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて３０分間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分離する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう１回抽出する。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、粘りけのある黄色のオイルとして３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−アミノ−プロピオン酸 メチルエステルを得る。
Ｈ. ２−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸 メチルエステル
標題Ｇ化合物、３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−アミノ−プロピオン酸 メチルエステル（５９７ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）、無水イサトイン酸（isatoic anhydride）（２７８ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら８０℃にて７時間加熱し、そして室温まで一夜冷却する。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、そして溶液を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、３×２０ｃｍ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−メタノール、８：１２：２）により精製すると、２−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸 メチルエステルを得る：1H-NMR δ 7.815 (d, 1H), 6.294 (s, 1H), 6.825 (d, 1H), 7.384-7.206 (m, 7H), 6.699-6.577 (m, 3H), 5.532 (br s, 2H), 5.093-5.039 (m, 3H), 3.749 (s, 3H), 3.403-3.175 (m, 2H).
Ｉ. ２−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸
標題Ｈ化合物、２−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸 メチルエステル（３８８ｍｇ、０.８６３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１.７３ｍＬ、１.７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温にて２時間撹拌し、そして蒸発させる。残渣を水（２０ｍｌ）に溶かし、そして溶液をＥｔＯＡｃで２回洗浄する。水性層を１Ｎ水性ＨＣｌ（１.７３ｍｌ）で中和し、そしてＥｔＯＡｃで３回洗浄する。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、そして蒸発させると、粘りけのある黄色のオイルとして２−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸を得る：［Ｍ＋１］＋＝４３６、［Ｍ−１］−＝４３４.
Ｊ. ３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオン
標題Ｉ化合物、２−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（３１７ｍｇ、０.７２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（１１１.５ｍｇ、０.７２８ｍｍｏｌ）および１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ.ＨＣｌ、１４０ｍｇ、０,７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温にて４時間撹拌し、そして蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分離し、そして有機溶液を１Ｎ水性ＨＣｌ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、脱色し、そして少量まで蒸発させる。沈澱した生成物を濾過により回収し、そして乾燥すると、３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオンを得る：融点＝２４３−２４５℃.
Ｋ. ３−（４−アミノ−３−ベンジルオキシ−ベンジル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオン
標題Ｊ化合物、３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−ベンジル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオン（１９６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ−メタノール（１：１、４４ｍｌ）溶液を、酸化白金（２２ｍｇ）で大気圧にて１時間水素化する。触媒を濾取し、濾液を蒸発乾固させると、泡状物質として３−（４−アミノ−３−ベンジルオキシ−ベンジル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオンを得る：［Ｍ＋１］＋＝３８８.
Ｌ. ２−ベンジルオキシ−４−（２,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−酢酸 エチルエステル
標題Ｋ化合物、３−（４−アミノ−３−ベンジルオキシ−ベンジル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオン（１９０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、グリオキサル酸エチル（ethyl glyoxalate）（トルエン中５０％、０.１２０ｍＬ、０.６１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温にて３０分間撹拌する。混合物をメタノール−酢酸（９：１、４ｍＬ）で希釈し、固体の水素化シアノホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして混合物を室温にて一夜撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、２×２０ｃｍ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−メタノール ６：４：１）により精製すると、白色の結晶性固体として２−ベンジルオキシ−４−（２,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−酢酸 エチルエステルを得る：融点＝１５６−１５８℃.
Ｍ. Ｎ−［２−ベンジルオキシ−４−（２,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−３−イルメチル）−フェニル］−Ｎ−［ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル］−アミノ−酢酸 エチルエステル
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノスルホニルクロライドのＣＨ２Ｃｌ２（１Ｍ溶液）溶液を、ｔ−ブチル アルコール（０.３５ｍＬ、３.６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２.６ｍｌ）に溶かし、該溶液を０℃に冷却し、撹拌しながらクロロスルホニル イソシアナート（０.３２ｍＬ、３.６８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物０℃にて１時間撹拌することにより製造する。上記の試薬（０.３１４ｍＬ、０.３１４ｍｍｏｌ）を、標題Ｌ化合物、２−ベンジルオキシ−４−（２,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−酢酸 エチルエステル（９２ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に０℃にて撹拌しながら添加する。得られた溶液を室温にし、そして一夜撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、Ｎ−［２−ベンジルオキシ−４−（２,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−３−イルメチル）−フェニル］−Ｎ−［ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−スルホニル］−アミノ−酢酸 エチルエステルを得る：［Ｍ＋１］＋＝６５３.
Ｎ. Ｎ−［２−ベンジルオキシ−４−（２,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−３−イルメチル）−フェニル］−Ｎ−［アミノスルホニル］−アミノ−酢酸 エチルエステル
標題Ｍ化合物、Ｎ−［２−ベンジルオキシ−４−（２,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−３−イルメチル）−フェニル］−Ｎ−［ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル］−アミノ−酢酸 エチルエステル（１２４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ−トリエチルシラン（２.５：７：０.５、１.５ｍｌ）に溶かし、そして溶液を室温にて１時間撹拌し、そして蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、そして溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、泡状物質としてＮ−［２−ベンジルオキシ−４−（２,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−３−イルメチル）−フェニル］−Ｎ−［アミノスルホニル］−アミノ−酢酸 エチルエステルを得る：［Ｍ＋１］＋＝５５３.
Ｏ. ３−［３−ベンジルオキシ−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオン
標題Ｎ化合物、Ｎ−［２−ベンジルオキシ−４−（２,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−３−イルメチル）−フェニル］−Ｎ−［アミノスルホニル］−アミノ−酢酸 エチルエステル（９３ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、そしてカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０.２４４ｍＬ、０.２４４ｍｍｏｌ）で処理する。０℃にて３０分間撹拌した後、さらなるカリウムｔ−ブトキシド溶液を添加し、そして撹拌をさらに１時間継続する。得られた微細固体の懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、そして固体のケーキをＥｔＯＡｃに懸濁させ、そして遠心分離する。上清をデカントし、そして固体のケーキをＥｔＯＡｃおよび２Ｎ水性ＨＣｌでトリチュレートする。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、そして蒸発させると、泡状物質として３−［３−ベンジルオキシ−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオンを得る：［Ｍ＋１］＋＝５０７.
Ｐ. ３−［３−ヒドロキシ−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオン
３−［３−ベンジルオキシ−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオン（４５２ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）のエタノール−酢酸（２：１、１２ｍＬ）溶液を、１０％活性炭担持パラジウム触媒（１０６ｍｇ）上で５０ｐｓｉにて２４時間水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を蒸発乾固させる。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ装置上でのＬＣ−ＭＳにより、すなわち２０ｍＬ／分の流速、２１５ｎＭのＵＶ検出器、および３０Ｖのコーン電圧設定で、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ、５μ、６０×２１.２ｍｍ、Ｃ−８カラム、８分かけて５％から１００％になるグラジエント、溶媒Ａ（水、０.１％トリフルオロ酢酸）および溶媒Ｂ（ＭｅＣＮ、０.１％トリフルオロ酢酸）を用いて精製する。精製は、各々の実施（約１６回の実施）において使用される５０ｍｇの粗生成物で数回実施される。純粋なフラクションを集め、そして蒸発乾固させ、残渣を水−ＭｅＣＮに溶かし、そして溶液を濾過し、そして濾液を濃縮すると、無定形の固体として３−［３−ヒドロキシ−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオンを得る：融点＝１８０℃；［Ｍ＋１］＋＝４１７.
実施例４５
５−（４−ヨード−フェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
Figure 2005535568
Ａ. Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）グリシン メチルエステル
クロロスルホニルイソシアナート（３.９７ｍＬ、４５.６ｍｍｏｌ）を、アルゴンバルーン下の乾燥した３００ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に添加し、そして氷／塩／水浴中で冷却しながら撹拌する。トリメチルシリルエタノール（６.５３ｍＬ、４５.６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そして冷却を維持しながら１時間撹拌する。次いで（４−ヨードフェニルアミノ）酢酸 メチルエステル（４.４３ｇ、１５.２ｍｍｏｌ、Tohru Fukuyama et. al., Tet. Lett. 1997, 38 (33), 5831-34の方法を用いて４−ヨードアニリンのアルキル化により得られる）およびＴＥＡ（８.６９ｍＬ、６２.３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液を、上記の撹拌冷却溶液にカニューレで素早く入れる。３０分後、反応液を４００ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を１Ｎ水性ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を、１５分かけて５：９５（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）から１０：９０になるグラジエントで３０ｍＬ／分にて溶出する１１０ｇのシリカゲル ＲｅｄｉＳｅｐ（Isco Inc.）カラムにてクロマトグラフに付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして蒸発させると、オイルを得、これを高度の真空中で静置すると固体となり、黄色の固体としてＮ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）グリシン メチルエステルを得る。
Ｂ. ５−（４−ヨード−フェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
テトラブチルアンモニウムフルオライド（６.３９g、２４.４８ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の標題Ａ化合物、Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）グリシン メチルエステル（３.１５ｇ、６.１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応液をアルゴン下で撹拌し、そして９０℃で加熱する。反応を、９０：１０（水中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）から７.０分にて１０：９０のグラジエントで３ｍＬ／分にて溶出した逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）により追跡する。出発物質は４.８８分の保持時間を有し、そして生成物を２.８３分の保持時間を有する。２４時間後、反応液を５００ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４および活性炭で処理し、セライトで濾過し、そして濃縮すると、オイルを得る。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（およびいくらかの追加的活性炭）で結晶化させると、明黄色の粉末として５−（４−ヨード−フェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：融点＝１９１−１９３℃、［Ｍ−Ｈ］−＝３３６.８.
実施例４６
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸 ベンジルエステル
Figure 2005535568
Ａ. ５−（４−ヨード−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
実施例４５の標題の化合物、５−（４−ヨード−フェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（３５５.９ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を、セプタムで密閉した４０ｍＬ容量のバイアル中でＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、そしてアルゴンバルーン下で撹拌する。トリフェニルホスフィン（５５２ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）を固体として添加し、そして溶けるまで撹拌し、４−メチルオキシベンジル アルコール（０.１５６ｍＬ、１.２６ｍｍｏｌ）をシリンジで添加する。撹拌反応液を氷浴中で冷却し、そしてジイソプロピル アゾジカルボキシレート（０.４１５ｍＬ、２.１１ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと添加する。２時間後、反応液を真空中で濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。１５分かけて１０：９０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）から３０：７０になるグラジエントで３０ｍＬ／分にて溶出する３５ｇのシリカゲル ＲｅｄｉＳｅｐカラム（Isco, Inc.）でのクロマトグラフィーにより、白色の固体として５−（４−ヨード−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 3.80 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.89 (d, J=7.5, 2H, アリール), 7.03 (d, J=7.5, 2H), 7.41 (d, J=7.5, 2H), 7.73 (d, J=7.5, 2H).
Ｂ. （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル
細かく刻んだ亜鉛片（９９.９％Ａｌｄｒｉｃｈ ３５,６０２−６、７７５ｍｇ、１１.８５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（アルゴン下でＣａＨ２から新たに蒸留、４.５ｍｌ）および１,２−ジブロモエタン（０.０３３ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加する。混合物を５０℃にて１０分間加熱し、次いで冷却し、そしてトリメチルシリルクロライド（０.１９ｍＬ、０.１５３ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を２５分間撹拌し、そして（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヨード−プロピオン酸 ベンジルエステル（Ｆｌｕｋａ、２.１８ｇ、５.３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を添加する。１５分後、混合物を、ＤＭＦ（１３ｍｌ）中の標題Ａ化合物、５−（４−ヨード−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（１.７５ｇ、３.８２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２３２.５ｍｇ、０.７６４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１７５ｍｇ、０.１９１ｍｍｏｌ）にデカントする。１.５時間撹拌後、得られた反応混合物を飽和水性塩化アンモニア（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の混合物に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出する。有機溶液を水（１×２００ｍｌ）およびブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、次いでセライトで濾過し、灰色の沈澱を除去する。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、暗赤褐色のオイルを得る。これを、２５分かけて０：１００（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）から１０：９０になるグラジエントで３０ｍＬ／分にて溶出する１１０ｇのシリカゲルのＲｅｄｉＳｅｐカラム（Isco, Inc.）でクロマトグラフに付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして濃縮すると、Ｅｔ２Ｏでのトリチュレーション後に、白色の固体として（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステルを得る：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６２７.０、［Ｍ−ＨＣＯ２］−＝６５４.１.
Ｃ. （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸 ベンジルエステル
標題Ｂ化合物、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル（４０ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を、１ドラムバイアル中にｔ−ブチルジメチルシラン（０.０３３ｍＬ、０.１９８ｍｍｏｌ）を含有するＴＦＡ（１.３２ｍｌ）に溶かす。反応を、９０：１０（水中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）から７.０分で１０：９０のグラジエントで３ｍＬ／分にて溶出した逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）で追跡する。出発物質は４.９７分の保持時間を有し、そして新しいピーク（「中間体」としてｔ−ブトキシルカルボニル基を有しない出発物質、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０）は３.０９分の保持時間を有する。室温にて２５分後、反応液を８０℃にてさらに２５分加熱する。ＨＰＬＣでの新たなピークは、２.０２分の保持時間を有し、これは所望の生成物に対応する。反応液を冷却し、フロリジル（florisil）で濾過して黒色の沈澱を除去し、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮する。得られた残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートすると白色の固体を得る。この物質を、２つの等量のアリコートで、そして５.０分かけて９０：１０（水中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）から１０：９０になるグラジエント、次いで７分まで１０：９０に維持した、分取的逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）で精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮すると、白色の泡状物質として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸 ベンジルエステル を得る：［Ｍ−１］−＝３８８.０.
実施例４７
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸
Figure 2005535568
Ａ. （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例４６の標題Ｂ化合物、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル（１０７ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＰａｒｒボトル中のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）の１：１混合液に溶かす。１０％炭素担持パラジウム（３０ｍｇ）を固体として添加し、そして反応混合物を、Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ Ａｐｐａｒａｔｕｓで４１ｐｓｉの水素にて２.５時間水素化する。反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮すると、白色の泡状物質として（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得る：［Ｍ−Ｈ］−＝５１８.１.
Ｂ. （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸
標題Ａ化合物、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（８４.５ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルジメチルシラン（０.０８１ｍＬ、０.４９８ｍｍｏｌ）を含有するＴＦＡ（３.２６ｍｌ）に室温にて溶かす。この反応を、７.０分かけて９０：１０（水中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）から１０：９０になるグラジエントで３ｍＬ／分にて溶出した逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）により追跡する。出発物質は３.８５分の保持時間を有する。室温にて２０分後、反応液を８０℃にてさらに４５分間加熱する。ＨＰＬＣによる新たなピークは、０.５２分の保持時間を有し、これは所望の生成物に対応する。反応液を冷却し、フロリジル（florisil）で濾過して黒色の沈澱を除去し、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮する。得られた残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートすると白色の固体を得る。この物質を、２つの等量のアリコートで、そして５.０分かけて１００：０（水中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）から７０：３０になり、次いで７分以内に１０：９０になるグラジエントで３０ｍＬ／分にて溶出した分取的逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）で精製する。生成物を含有するフラクションを合わせ、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮し、次いでＭｅＣＮ中１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でトリチュレートすると、白色の固体として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得る：［Ｍ−１］−＝２９８.０.
実施例４８
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
Figure 2005535568
Ａ. （（Ｓ）−２−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）、ペンチルアミン（０.０２０ｍＬ、０.１７５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ）を、実施例４７の標題Ａ化合物、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（９１ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に添加し、そして反応液を室温にて２時間撹拌する。混合物を濃縮し、そして生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると白色の固体を得る。３０：７０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）から１０分かけて６０：４０になるグラジエントで３０ｍＬ／分にて溶出した１０ｇのシリカゲル ＲｅｄｉＳｅｐ（Isco Inc.）カラムでのクロマトグラフィーにより、白色の固体として（（Ｓ）−２−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを得る：［Ｍ＋１］＋＝５８９.
Ｂ. （Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
標題Ａ化合物、（（Ｓ）−２−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（６４ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理する。２０分後、溶媒を窒素気流下で蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分離し、そして有機溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、白色の固体として（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミドを得る：［Ｍ＋１］＋＝４８９.
Ｃ. （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−３−フェニル−プロピオンアミド
ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（２１ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２１ｍｇ、０.１１２ｍｍｏｌ）を、標題Ｂ化合物、（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド（５０ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に添加し、そして反応液を室温にて２.５時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和 ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、白色の泡状物質として（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−３−フェニル−プロピオンアミドを得る：［Ｍ＋１］＋＝６７８.
Ｄ. （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
標題Ｃ化合物、（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−３−フェニル−プロピオンアミド（４９ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルジメチルシラン（０.０３５ｍＬ、０.２１ｍｍｏｌ）含有ＴＦＡ（１.４ｍｌ） 溶液を８０℃にて１時間加熱する。反応液を窒素気流下で濃縮すると、オイルを得、これを水中６０％ＭｅＣＮに溶かす。水（１ｍｌ）を添加し、そして混合物を０.１ ミクロン Ａｃｒｏｄｉｓｃフィルターで濾過する。得られた混合物を、３つのアリコートで、そして９０：１０（０.１％ＴＦＡ in 水：ＭｅＣＮ）から５分かけて１０：９０になるグラジエント、次いで７分まで１０：９０に維持した３０ｍＬ／分にて溶出した分取的逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）に負荷する。生成物を含有するフラクションを合わせ、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮すると、白色の固体として（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミドを得る：［Ｍ−１］−＝５５６.
実施例４９
［４−（２−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸
Figure 2005535568
Ａ. （Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル
実施例４６の標題Ｂ化合物、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル（１００ｍｇ、０.１６４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３.２８ｍｌ）およびｔ−ブチル−ジメチルシラン（０.０８２ｍＬ、０.４９２ｍｍｏｌ）の混合物に溶かし、そして５分後にバイアルをＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃに入れ、溶媒を除去する。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートとすると、白色の固体を得る。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、オイルとして（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステルを得る。
Ｂ. （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル
標題Ａ化合物、（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル（７９ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（３３.７ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３.１ｍｌ）に溶かす。ＨＯＢｔ（２４.８ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ）を固体として添加し、続いてＥＤＣＩ（３１.０ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０２３ｍＬ、０.１６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のスラリーとして添加する。１時間後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、そして混合物を２Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）で３回、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で洗浄する。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、白色の粉末として（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステルを得る。
Ｃ. （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
標題Ｂ化合物、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル（１０４.３ｍｇ、０.１４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（５０：５０ ；２５０ｍｌ）に溶かし、そして１０％炭素担持パラジウム（３０ｍｇ）とともにＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒボトルに入れる。ボトルを脱気し、そして４５ｐｓｉにて水素と置換し、そして１.５時間振盪する。反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮すると、明黄色の泡状物質として（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得る。
Ｄ. ｛４−［２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−エチル］−フェニル｝−酢酸 ｔ−ブチルエステル
標題Ｃ化合物、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（８３.４ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、そして［４−（２−アミノ−エチル） フェニル］−酢酸 ｔ−ブチルエステル（３２.２ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍｌ）溶液、続いてＨＯＢｔ（２１.９ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（５０：５０、０.５ｍｌ）溶液、および最後にＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍｌ）中のスラリーとしてＥＤＣＩ（２７.６ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０２０ｍＬ、０.１４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応液をよく混合すると、均一な溶液となる。３時間後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、そして反応液を２Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）で３回および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で洗浄する。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、オイルとして｛４−［２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−エチル］−フェニル｝−酢酸 ｔ−ブチルエステルを得る。
Ｅ. ［４−（２−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸
標題Ｄ化合物、｛４−［２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−｛４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−エチル］−フェニル｝−酢酸 ｔ−ブチルエステル（８５.４ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルジメチルシラン（０.０５１ｍＬ、０.３０９ｍｍｏｌ）含有ＴＦＡ（２.０７ｍｌ）に溶かし、そして密閉バイアル中で８０℃にて１時間加熱する。溶媒をＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで除去し、そしてＥｔ２Ｏでトリチュレートすると、白色の固体を得、これをＤＭＳＯ：水（１：６、１２ｍｌ）に溶かし、そして５つのアリコートで、かつ、５分かけて９０：１０（水中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）から１０：９０になるグラジエント、次いで７分まで１０：９０に維持して３０ｍＬ／分にて溶出した分取的逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）に負荷する。生成物を含有するフラクションを合わせ、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮すると、白色の固体として［４−（２−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸を得る：［Ｍ−１］−＝６４８.２２.
実施例５０
以下の化合物は、実施例４８および４９と同様に製造される。
Figure 2005535568
実施例５１
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
Figure 2005535568
Ａ. Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−（３−ヨード−フェニル）グリシン メチルエステル
クロロスルホニルイソシアナート（３.２３ｍＬ、３７.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）冷却（氷／塩／水浴）溶液に、トリメチルシリルエタノール（５.３２ｍＬ、３７.１ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、（３−ヨード−フェニルアミノ）−酢酸 メチルエステル（２.７ｇ、９.２８ｍｍｏｌ）（Tohru Fukuyama et. al., Tett. Lett. 38 (33) pp. 5831-34, 1997の方法を用いて３−ヨードアニリンのアルキル化により得られる）およびＴＥＡ（５.３ｍＬ、３８.０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液を添加し、そして反応液を２.５時間撹拌する。混合物を４００ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ水性ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。５５分かけて１０：９０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）から４０：６０になるグラジエントで３０ｍＬ／分にて溶出した１１０ｇのシリカゲル ＲｅｄｉＳｅｐ（Ｉsco Ｉnc.）カラムでのクロマトグラフィーによりオイルを得る。Ｅｔ２Ｏでトリチュレートすると、白色の固体としてＮ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−（３−ヨード−フェニル）グリシン メチルエステルを得る。
Ｂ. ５−（３−ヨード−フェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
テトラブチルアンモニウムフルオライド（５.８８ｇ、１８.６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を、標題Ａ化合物、Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル−スルファモイル）−Ｎ−（３−ヨード−フェニル）グリシン メチルエステル（２.３３ｇ、４.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に添加する。反応液を９０℃にて加熱し、そして９０：１０（水中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）から７分で１０：９０になるグラジエントで３ｍＬ／分にて溶出した逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）により追跡する。出発物質は４.８２分の保持時間を有し、そして生成物は２.８１分の保持時間を有する。２４時間後、反応液を５００ｍＬの１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、黄色の固体を得る。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートすると、白色の固体として５−（３−ヨード−フェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：（Ｍ−Ｈ）−＝３３６.９.
Ｃ. ５−（３−ヨード−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン
標題Ｂ化合物、５−（３−ヨード−フェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（９３２ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ）を、セプタムで密閉した４０ｍＬ容量のバイアル中でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、アルゴンバルーン下で撹拌する。トリフェニルホスフィン（１.４７ｇ、５.５１ｍｍｏｌ）を固体として添加し、そして溶けるまで撹拌し、次いで４−メチルオキシベンジル アルコール（０.６８８ｍＬ、５.５１ｍｍｏｌ）をシリンジで添加する。撹拌溶液を氷浴中で冷却し、そしてジエチル アゾジカルボキシレート（０.８６７ｍＬ、５.５１ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと滴下する。反応液を１６時間撹拌し、次いで再び冷却し、そしてさらにジエチル アゾジカルボキシレート（０.４３３ｍＬ、２.２６ｍｍｏｌ）を添加する。５時間後、反応液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、そして０：１００（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）を５分間、次いで３５分かけて５：９５になるグラジエントで溶出した３５ｇのシリカゲル ＲｅｄｉＳｅｐカラム（Isco, Inc.）でクロマトグラフに付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶すると、白色の固体として５−（３−ヨード−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オンを得る：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.92 (d, J=7.5, 2H), 7.27 (t, J=7.5, 1H), 7.33 (d, J=7.5, 2H), 7.39 (d, J=7.5, 1H), 7.63 (d, J=7.5, 1H), 7.67 (s, 1H).
Ｄ. （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル
細かく刻んだ亜鉛箔（９９.９％Ａｌｄｒｉｃｈ ３５,６０２−６、１１８.５ｍｇ、１.８１３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（アルゴン下でＣａＨ２から新たに蒸留、０.４ｍｌ）および１,２−ジブロモエタン（０.００６ｍＬ、０.０６５ｍｍｏｌ）をアルゴンで添加する。混合物を５０℃にて１０分間加熱し、次いで冷却し、そしてトリメチルシリルクロライド（０.００３ｍＬ、０.０２６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を２５分間撹拌し、そして（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヨード−プロピオン酸 ベンジルエステル（Ｆｌｕｋａ、３４２ｍｇ、０.８４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を添加する。１時間後、混合物を、標題Ｃ化合物、５−（３−ヨード−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン（３００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２９.９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２９.９ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にデカントする。１.５時間撹拌後、得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１×２００ｍｌ）およびブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、黄色のオイルを得る。これを、４０分かけて０：１００（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）から１２：８８になるグラジエントで３０ｍＬ／分にて溶出した３５ｇのシリカゲル ＲｅｄｉＳｅｐカラム（Isco, Inc.）でクロマトグラフに付す。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして濃縮すると、透明のオイルとして（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステルを得る：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６２７.０、［Ｍ−ＨＣＯ２］−＝６５４.１.
Ｅ. （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
標題Ｄ化合物、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸 ベンジルエステル（１８７ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＰａｒｒボトル中のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の１：１混合液に溶かす。１０％炭素担持パラジウム（５２ｍｇ）を固体として添加し、そして反応混合物を、Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ Ａｐｐａｒａｔｕｓにて４７ｐｓｉの水素で１.３３時間水素化する。反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮すると、白色の泡状物質として（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得る：［Ｍ−１］−＝５１８.１.
Ｆ. （（Ｓ）−２−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
ＨＯＢｔ（４６.４ｍｇ、０.３０２ｍｍｏｌ）、ペンチルアミン（０.０３５ｍＬ、０.３０２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６３.７ｍｇ、０.３３２ｍｍｏｌ）を、標題Ｅ化合物、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（１５７ｍｇ、０.３０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に添加し、そしてこれを室温にて１時間撹拌する。次いで、反応液を真空中で濃縮し、そして生成物をＥｔＯＡｃに溶かす。有機溶液を、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、白色のフィルム状物質として（（Ｓ）−２−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを得る。
Ｇ. （Ｓ）−２−アミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
標題Ｆ化合物、（（Ｓ）−２−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１５６ｍｇ、０.２６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理する。３０分後、溶媒を窒素気流下で蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分離する。有機溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、白色の固体として（Ｓ）−２−アミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミドを得る：［Ｍ＋１］＋＝４８９.
Ｈ. （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−３−フェニル−プロピオンアミド
ＨＯＢｔ（４０.５ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（５４.７ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５０.６ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）を、標題Ｇ化合物、（Ｓ）−２−アミノ−３−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド（１２９ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に添加し、そして室温にて２時間撹拌する。反応液を濃縮し、そして生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、白色の固体として（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−３−フェニル−プロピオンアミドを得る：［Ｍ＋１］＋＝６７８.
Ｉ. （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
ｔ−ブチルジメチルシラン（０.０９１ｍＬ、０.５４８ｍｍｏｌ）含有ＴＦＡ（３ｍｌ）中の標題Ｈ化合物、（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル］−フェニル｝−１−ペンチルカルバモイル−エチル）−３−フェニル−プロピオンアミド（１２４ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にて３０分間加熱し、次いで窒素気流下で濃縮すると、暗色の細かい懸濁液を含有するオイルを得る。生成物を水中６０％ＭｅＣＮに溶かし、そして水（１ｍｌ）を添加する。混合物を、０.１ミクロン Ａｃｒｏｄｉｓｃフィルターで濾過し、濾液を、５つのアリコートで、そして５分かけて９０：１０（水中０.１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ）から１０：９０となるグラジエント、次いで７分まで１０：９０を維持して３０ｍＬ／分にて溶出した分取的逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.、粒子サイズ Ｓ−５ ミクロン、１２ｎＭ）に負荷する。生成物を含有するフラクションを合わせ、そしてＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮すると、白色の泡状物質として（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミドを得る：［Ｍ＋１］＋＝５５８.

Claims (26)

  1. 式
    Figure 2005535568
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキニル、アルキルチオ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシまたはヘテロアリールオキシ［ただし、Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（ここで、ｓは０である。）である場合には、Ｒ１は２位に位置するものとする。］であるか；あるいは
    Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、所望により置換されていてもよいアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオまたはシクロアルキル［ただし、パラ位がメチレンまたはエチレン架橋窒素含有ヘテロ環により置換されている単環性アリール基は、
    （ｉ）Ｒ１が２位に位置し、そしてＬ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（ここで、ｓは０である。）であり；
    （ｉｉ）ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；そして
    （ｉｉｉ）Ｑ２が酸素である
    場合には、Ｒ１の一部を構成しないものとする。］であるか；あるいは
    Ｃ−Ｒ１は、窒素またはＮ→Ｏで置換されていてもよいか；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と共に、所望により置換されていてもよい縮合５−から６−員芳香族またはヘテロ芳香族環［ただし、Ｒ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいアルキル、アルキルチオ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アラルキルチオ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオまたはシクロアルキルであるか；あるいは
    Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３［式中、Ｒ３は、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）である。］であり；
    Ｌ１は、単結合であるか；あるいは
    Ｌ１は、Ｒ２と結合した炭素であり、そしてＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、所望により置換されていてもよい縮合５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
    Ｌ１は、Ｒ２と結合したＣＨまたは窒素であり、そしてＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子が割り込んでいてもよい縮合５−から７−員環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
    Ｌ１は、ＣＨ、酸素、硫黄または窒素であり、そしてＬ２は、Ｌ１と結合した炭素であり、Ｒ２ならびにＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、所望により置換されていてもよい縮合５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
    Ｌ１は、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ６−であり、そしてＬ２は、Ｌ１と結合したＣＨであり、Ｒ２ならびにＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子が割り込んでいてもよい縮合５−から７−員環［式中、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはアシル［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］である。］を形成し；
    Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−［式中、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ｎは、０または１〜４の整数である。］であり；
    Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨＲ８）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨＲ８）ｒ−［式中、Ｒ８は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニル、アシルまたはアシルアミノであり；ｍおよびｒは、独立して０または１もしく２の整数である。］であり；
    Ｑ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル［ただし、
    （ｉ）
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
    Ｌ１が４位に位置する単結合であり；
    Ｌ２が−（ＣＨＲ７）ｎ−（式中、ｎは０である。）であり；
    Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、ｓは０である。）であり；
    Ｚが−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−（式中、Ｒ８は水素であり、ｍは０であり、そしてｒは２である。）であり；そして
    Ｑ２が酸素である場合、Ｑ１は２−フェニルオキサゾール−４−イルでないか；あるいは
    （ｉｉ）
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
    Ｌ１が単結合であり；
    Ｌ２が−（ＣＨＲ７）ｎ−（式中、ｎは０である。）であり；
    Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、Ｒは水素であり、そしてｓは１である。）であり；
    Ｚが−（ＣＨＲ８）ｍ−（式中、ｍは０である。）であり；そして
    Ｑ２が酸素である場合、Ｑ１は水素でないものとする。］であるか；あるいは
    Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは１または２の整数である。］であるか；あるいは
    Ｑ１は、式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；あるいは
    Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。｝であり；
    Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｕ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒはＺについて定義したとおりである。）であり；
    Ｖ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか；あるいは
    Ｖ１は、−ＮＲ４ｂＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）であり、ただし、
    （ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
    （ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
    で示される基であるか；あるいは
    Ｑ１は、式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。｝であり；
    Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０または１である。）であり；
    Ｖ２は、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ５ｂまたは−ＮＲ４ｂＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｒ４について定義したとおりであり、そしてＲ５ｂは、Ｒ５について定義した意義を有する。）であり、ただし、
    （ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
    （ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
    で示される基であるか；あるいは
    Ｑ１は、式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。｝であり；
    Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｕ３は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０または１である。）であり；
    Ｖ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ４ｂＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ４ｂは、Ｒ４について定義したとおりであり；Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであるか；あるいはＲ１２は、−ＮＲ４ｃＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｃおよびＲ５ｂは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。）であり、ただし、
    （ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
    （ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
    で示される基であり；
    Ｌ３は、−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、Ｒは、水素、カルボキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ｓは、０または１〜３の整数である。）であり；
    Ｑ２は、酸素、硫黄またはＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである。）であり；
    ＸおよびＹは、独立してＣＨまたは窒素であるか；あるいは
    −Ｘ＝Ｙ−は、硫黄、酸素または−ＮＲ１４−（式中、Ｒ１４は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルまたはスルホニルである。）である。〕
    で示される化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  2. Ｑ２が酸素であり；
    ＸおよびＹがそれぞれＣＨであるか；または
    −Ｘ＝Ｙ−が硫黄である、請求項１に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  3. 式
    Figure 2005535568
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキルチオ、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルコキシ［ただし、Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（ここで、ｓは０である。）である場合には、Ｒ１は２位に位置するものとする。］であるか；あるいは
    Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アラルコキシまたはアリールオキシ［ただし、パラ位がメチレンまたはエチレン架橋窒素含有ヘテロ環により置換されている単環性アリール基は、
    （ｉ）Ｒ１が２位に位置し、そしてＬ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（ここで、ｓは０である。）であり；そして
    （ｉｉ）ＸおよびＹがそれぞれＣＨである
    場合には、Ｒ１の一部を構成しないものとする。］であり；
    Ｒ２は、水素であるか；あるいは
    Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３［式中、Ｒ３は、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）である。］であり；
    Ｌ１は、単結合であるか；あるいは
    Ｌ１は、Ｒ２と結合した炭素であり、そしてＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、所望により置換されていてもよい縮合５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
    Ｌ１は、Ｒ２と結合したＣＨまたは窒素であり、そしてＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子が割り込んでいてもよい縮合５−から７−員環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
    Ｌ１は、ＣＨ、酸素、硫黄または窒素であり、そしてＬ２は、Ｌ１と結合した炭素であり、Ｒ２ならびにＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、所望により置換されていてもよい縮合５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］を形成するか；あるいは
    Ｌ１は、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ６−であり、そしてＬ２は、Ｌ１と結合したＣＨであり、Ｒ２ならびにＬ１およびＲ２が結合している炭素原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子が割り込んでいてもよい縮合５−から７−員環｛式中、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはアシル［ただし、Ｌ１およびＲ２は、互いに隣接する炭素原子に結合しているものとする。］である。｝を形成し；
    Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−［式中、Ｒ７は、水素であり；ｎは、０または１もしくは２の整数である。］であり；
    Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨＲ８）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨＲ８）ｒ−［式中、Ｒ８は、水素、所望により置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアシルであり；ｍおよびｒは、独立して０または１もしく２の整数である。］であり；
    Ｑ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル［ただし、
    （ｉ）
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
    Ｌ１が４位に位置する単結合であり；
    Ｌ２が−（ＣＨＲ７）ｎ−（式中、ｎは０である。）であり；
    Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、ｓは０である。）であり；
    Ｚが−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−（式中、Ｒ８は水素であり、ｍは０であり、そしてｒは２である。）である場合、Ｑ１は２−フェニルオキサゾール−４−イルでないか；あるいは
    （ｉｉ）
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
    Ｌ１が単結合であり；
    Ｌ２が−（ＣＨＲ７）ｎ−（式中、ｎは０である。）であり；
    Ｌ３が−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、Ｒは水素であり、そしてｓは１である。）であり；そして
    Ｚが−（ＣＨＲ８）ｍ−（式中、ｍは０である。）である場合、Ｑ１は水素でないものとする。］であるか；あるいは
    Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは１または２の整数である。］であるか；あるいは
    Ｑ１は、式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；あるいは
    Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ［ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。］であり；
    Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｕ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒはＺについて定義したとおりである。）であり；
    Ｖ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか；あるいは
    Ｖ１は、−ＮＲ４ｂＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）であり、ただし、
    （ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
    （ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
    で示される基であるか；あるいは
    Ｑ１は、式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ［ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。］であり；
    Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０または１である。）であり；
    Ｖ２は、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ５ｂまたは−ＮＲ４ｂＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｒ４について定義したとおりであり、そしてＲ５ｂは、Ｒ５について定義した意義を有する。）であり、ただし、
    （ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
    （ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
    で示される基であるか；あるいは
    Ｑ１は、式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ［ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。］であり；
    Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｕ３は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０または１である。）であり；
    Ｖ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ４ｂＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２［式中、Ｒ４ｂは、Ｒ４について定義したとおりであり；Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであるか；あるいはＲ１２は、−ＮＲ４ｃＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｃおよびＲ５ｂは、Ｒ４およびＲ５について定義したとおりである。）である。］であり、ただし、
    （ｉ）Ｌ２は、−（ＣＨＲ７）ｎ−（ここで、ｎは、１または２の整数である。）であり；そして
    （ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
    で示される基であり；
    Ｌ３は、−（ＣＨＲ）ｓ−（式中、Ｒは、水素であり；ｓは、０または１〜３の整数である。）であり；
    ＸおよびＹは、独立してＣＨであるか；あるいは
    −Ｘ＝Ｙ−は、硫黄である。〕
    で示される請求項２に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  4. 式
    Figure 2005535568
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいアルキル、アルキルチオ、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルコキシであり；
    ｎは、０または１もしくは２の整数であり；
    Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨＲ８）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨＲ８）ｒ−［式中、Ｒ８は、水素であり；Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアシルであり；ｍおよびｒは、独立して０または１もしくは２の整数である。］であり；
    Ｑ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは
    Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ｂは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは、１または２の整数である。］であり；
    ｓは、０または１もしくは２の整数であり；
    Ｑ３は、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ６ａ−（式中、Ｒ６ａは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはアシルである。）であり；
    ＸおよびＹは、それぞれＣＨであるか；あるいは
    −Ｘ＝Ｙ−は、硫黄である。〕
    で示される請求項３に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  5. 式
    Figure 2005535568
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいアルキル、アルキルチオ、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルコキシであり；
    Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨＲ８）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨＲ８）ｒ−［式中、Ｒ８は、水素であり；Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアシルであり；ｍおよびｒは、独立して０または１もしくは２の整数である。］であり；
    Ｑ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは
    Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは、１または２の整数である。］であり；
    ｓは、０または１もしくは２の整数であり；
    Ｑ３は、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ６ａ−［式中、Ｒ６ａは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニルまたはアシルである。］であり；
    ＸおよびＹは、ＣＨであるか；あるいは
    −Ｘ＝Ｙ−は、硫黄である。〕
    で示される請求項３に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  6. Ｒ２が水素であり；
    Ｌ１が単結合であり；
    Ｌ２が−（ＣＨ２）n−［ここで、ｎは、０または１もしくは２の整数である。］である、請求項３に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  7. 式
    Figure 2005535568
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアルキルチオ［ただし、ｓが０である場合には、Ｒ１は２位に位置するものとする。］であるか；あるいは
    Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アラルコキシまたはアリールオキシ［ただし、パラ位がメチレンまたはエチレン架橋窒素含有ヘテロ環により置換されている単環性アリール基は、
    （ｉ）Ｒ１が２位に位置し、そしてｓが０であり；そして
    （ｉｉ）ＸおよびＹがそれぞれＣＨである
    場合には、Ｒ１の一部を構成しないものとする。］であり；
    ｎは、０または１もしくは２の整数であり；
    ｓは、０または１であり；
    Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨＲ８）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨＲ８）ｒ−［式中、Ｒ８は、水素であり；Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；ｍおよびｒは、独立して０または１もしく２の整数である。］であり；
    Ｑ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル［ただし、
    （ｉ）
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
    ｎが０であり；
    ｓが０であり；そして
    Ｚが−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨＲ８）ｒ−（式中、Ｒ８は水素であり、ｍは０であり、そしてｒは２である。）である場合、Ｑ１は２−フェニルオキサゾール−４−イルでないか；あるいは
    （ｉｉ）
    Ｒ１が水素であり；
    ＸおよびＹがそれぞれＣＨであり；
    ｎが０であり；
    ｓが１であり；
    Ｚが−（ＣＨＲ８）ｍ−（式中、ｍは０である。）である場合、Ｑ１は水素でないものとする。］であるか；あるいは
    Ｑ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは１または２の整数である。］であるか；あるいは
    Ｑ１は、式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；あるいは
    Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）である。｝であり；
    Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｕ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒはＺについて定義したとおりである。）であり；
    Ｖ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか；あるいは
    Ｖ１は、−ＮＲ４ｂＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、Ｒ４ａおよびＲ５ａについて定義したとおりである。）であり、ただし、
    （ｉ）ｎは、１または２の整数であり；そして
    （ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
    で示される基であるか；あるいは
    Ｑ１は、式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）である。｝であり；
    Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０または１である。）であり；
    Ｖ２は、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ５ｂまたは−ＮＲ４ｂＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｒ４ａについて定義したとおりであり、そしてＲ５ｂは、Ｒ５ａについて定義した意義を有する。）であり、ただし、
    （ｉ）ｎは、１または２の整数であり；そして
    （ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
    で示される基であるか；あるいは
    Ｑ１は、式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ｛ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいアルコキシであるか；あるいはＲ３ａは、−ＮＲ４ａＲ５ａ（ここで、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）である。｝であり；
    Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｕ３は、−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは、０または１である。）であり；
    Ｖ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ４ｂＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２｛式中、Ｒ４ｂは、Ｒ４について定義したとおりであり；Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであるか；あるいはＲ１２は、−ＮＲ４ｃＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｃはＲ４ａについて定義したとおりであり、そしてＲ５ｂはＲ５ａについて定義したとおりである。）である。｝であり、ただし、
    （ｉ）ｎは、１または２の整数であり；そして
    （ｉｉ）Ｚは、−（ＣＨＲ８）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であるものとする。］
    で示される基であり；
    ＸおよびＹは、それぞれＣＨであるか；あるいは
    −Ｘ＝Ｙ−は、硫黄である。〕
    で示される請求項６に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  8. −Ｘ＝Ｙ−が硫黄である、請求項７に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  9. Ｒ１が臭素であり；
    ＸおよびＹがそれぞれＣＨである、請求項７に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  10. ｎが０であり；
    ｓが１であり；
    Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは０である。）であり；
    Ｑ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは、１または２の整数である。］
    である、請求項７に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  11. ｎが１または２であり；
    Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｒ−または−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｒ−［式中、ｍは０であり；ｒは０または１である。］であり；
    Ｑ１が所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである、請求項７に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  12. ｎが１または２であり；
    Ｚが−（ＣＨ２）ｍＮＲ９（ＣＨ２）ｒ−［式中、Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；ｍは０であり；ｒは０または１である。］であり；
    Ｑ１が所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；あるいは
    Ｑ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；ｑは、１または２の整数である。］である、請求項７に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  13. ｎが１または２であり；
    Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは０である。）であり；
    Ｑ１が式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
    Ｒ１１は、水素、アルキルまたはアリールであり；
    Ｕ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは０である。）であり；
    Ｖ１は、アリール、ヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルである。］
    で示される基である、請求項７に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  14. ｎが１であり；
    Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは０である。）であり；
    Ｑ１が式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａは−ＮＲ４ａＲ５ａであり、そしてＲ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）であり；
    Ｒ１１は、水素であり；
    Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０である。）であり；
    Ｖ２は、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）ＮＲ４ｃＲ５ｂまたは−ＮＲ４ｂＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはＲ４ａについて定義したとおりであり、そしてＲ５ｂはＲ５ａについて定義した意義を有する。）である。］
    で示される基である、請求項７に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  15. ｎが１であり；
    Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは０である。）であり；
    Ｑ１が式
    Figure 2005535568
     ［式中、
    Ｗ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａは−ＮＲ４ａＲ５ａであり、そしてＲ４ａおよびＲ５ａは、独立して水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）であり；
    Ｒ１１は水素であり；
    Ｕ３は、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは０である。）であり；
    Ｖ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ４ｂＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２｛式中、Ｒ４ｂはＲ４ａについて定義したとおりであり；Ｒ１２は水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、所望により置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシであるか；あるいはＲ１２は、−ＮＲ４ｃＲ５ｂ（ここで、Ｒ４ｃおよびＲ５ｂはＲ４ａおよびＲ５ａについて定義したとおりである。）である。｝である。］
    で示される基である、請求項７に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  16. ５−ナフタレン−１−イルメチル−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    Ｎ−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−アセトアミド；
    ［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル；
    ５−（４−アミノメチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    Ｎ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−アセトアミド；
    ［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル；
    ３−フェニル−Ｎ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−プロピオンアミド；
    ５−（３−ヨード−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（３−ニトロ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（３−アミノ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    Ｎ−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド；
    １,１−ジオキソ−５−ピリジン−４−イルメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（４−アミノ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    Ｎ−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−ブチルアミド；
    １−プロピル−３−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−ウレア；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 メチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸；
    ２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸；
    ５−（２−メチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    １,１−ジオキソ−５−ピリジン−３−イルメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    １,１−ジオキソ−５−ピリジン−２−イルメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    １,１−ジオキソ−５−チオフェン−２−イルメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（４−メトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（４−アミノ−２−ブロモ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    Ｎ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド；
    Ｎ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド；
    ５−（４−メチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    アミノ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸；
    ２−アミノ−Ｎ−プロピル−２−［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド；
    ２−アミノ−Ｎ−プロピル−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド；
    ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛プロピルカルバモイル−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−メチル｝−アセトアミド；
    ２−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−プロピル−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド；
    ２−アセチルアミノ−Ｎ−プロピル−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    ２−アセチルアミノ−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−マロン酸 ジエチルエステル；
    ２−アミノ−Ｎ−プロピル−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    ２−アセチルアミノ−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−プロピオン酸 エチルエステル；
    フェニル−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−酢酸；
    １,１−ジオキソ−５−フェネチル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド；
    Ｎ−｛４−［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ブチルアミド；
    １,１−ジオキソ−５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    １,１−ジオキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ３−フェニル−２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−プロピオン酸；
    ５−［２−（３−アミノ−フェニル）−エチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（４−アミノメチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−［２−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（４−メトキシ−キノリン−７−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（４−イソブトキシ−キノリン−７−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ｛（１−ブチルカルバモイル−３−フェニル−プロピル）−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸；
    ｛［ブチルカルバモイル−（４−エチル−フェニル）−メチル］−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸；
    ｛［ブチルカルバモイル−（３−フェノキシ−フェニル）−メチル］−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸；
    ｛［ブチルカルバモイル−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸；
    ｛［（２−ブロモ−フェニル）−ブチルカルバモイル−メチル］−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸；
    （ブチルカルバモイル−ナフタレン−２−イル−メチル）−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸；
    ｛［ブチルカルバモイル−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸；
    ｛［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ブチルカルバモイル−メチル］−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸；
    ｛（（Ｅ）−１−ブチルカルバモイル−３−フェニル−アリル）−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸；
    Ｎ−（１−ブチルカルバモイル−３−フェニル−プロピル）−Ｎ−（４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアゾジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル）−アミノ−酢酸；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−クロロ−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−ブチル−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−ヒドロキシメチル−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−フェネチル−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ビフェニル−２−イルメチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−ジフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ５−（カルボキシ−ジフルオロ−メチル）−チオフェン−２−イルメチルエステル；
    ［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニルメタンスルホニル］−酢酸 エチルエステル；
    ［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジルスルファニル］−酢酸 エチルエステル；
    ５−［４−（３−メチル−ブチルスルファニルメチル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−エチル−ブチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 シクロブチルメチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 シクロペンチルメチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−メチル−ペンチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２,４,４−トリメチル−ペンチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 シクロヘキシルメチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 １,２−ジメチル−プロピルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 シクロペンチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−メチル−ブチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−メチルスルファニル−エチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−カルボキシメチルスルファニル−エチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ５−ニトロ−フラン−２−イルメチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ピリジン−２−イルメチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−ヒドロキシメチル−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−メタンスルホニル−ベンジルエステル；
    （４−｛４−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−ブチル｝−フェニル）−酢酸；
    （４−｛３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−酢酸；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イルメチルエステル；
    （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
    ５−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    １,１−ジオキソ−５−（３,４,５−トリメトキシ−ベンジル）−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸；
    ５−（４−ベンゾイル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−ナフタレン−２−イルメチル−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−［４−（４−メチル−ペンタノイル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ３−｛２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−エトキシ｝−安息香酸；
    １−（３−メチル−ブチル）−６−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボン酸 メチル−フェネチル−アミド；
    ５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド；
    ５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボン酸 フェネチル−アミド；
    ［４−（２−｛［５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸；
    ５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボン酸 ４−カルボキシ−ベンジルエステル；
    ５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボン酸 イソブチルエステル；
    ５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボン酸 イソブチル−アミド；
    ２−アミノ−Ｎ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−アセトアミド；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−カルボキシ−ベンジルエステル；
    １,１−ジオキソ−５−（３−フェノキシ−ベンジル）−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ３−ニトロ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸；
    ５−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ２−アミノ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 メチルエステル；
    ５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−ニトロ−２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸；
    ５−アミノ−２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸；
    ５−（４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（２−ニトロ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（３−メチル−２−ニトロ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（３−メチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    １,１−ジオキソ−５−（３−フェニル−プロピル）−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（４−ブトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    １,１−ジオキソ−５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ３−アミノ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸；
    ４−［５−アミノ−２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−酪酸；
    ５−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（４−メチル−３−ニトロ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（５−メチル−２−ニトロ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（２−アミノ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−イソインドール−１,３−ジオン；
    ２−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−イソインドール−１,３−ジオン；
    ５,５'−［１,４−フェニレンビス（メチレン）ビス［１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン］, １,１−ジオキシド；
    Ｎ−［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−オキサルアミド酸；
    ５−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ２−アミノ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸；
    ５−［５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（３−アミノ−５−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（３−アミノ−４−メチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（２−アミノ−３−メチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（３−アミノ−２−メチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（２−アミノ−５−メチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジル］−アセトアミド；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル；
    ５−（３,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（３−アミノ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（３,５−ジメチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    （Ｓ）−３−フェニル−２−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジルアミノ］−プロピオン酸 エチルエステル；
    （Ｓ）−３−フェニル−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジルアミノ］−プロピオン酸 エチルエステル；
    ２−アミノ−５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 メチルエステル；
    ２−アセチルアミノ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 メチルエステル；
    ５−（２−ベンジル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（２,４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    １,１−ジオキソ−５−（２,４,６−トリフルオロ−ベンジル）−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（２−ブロモ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５,５'−［［１,１'−ビフェニル］−２,２'−ジイル］ビス（メチレン）ビス［１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン］, １,１−ジオキシド；
    ５−（４−エチルアミノメチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ２−アセチルアミノ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸；
    ２−アミノ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 エチルエステル；
    １,１−ジオキソ−５−［４−（フェネチルアミノ−メチル）−ベンジル］−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（４−ジエチルアミノメチル−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ２−アミノ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ベンジルエステル；
    Ｎ−ベンジル−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
    ５−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−メチル−ブチル）−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
    （Ｓ）−３−フェニル−２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−プロピオン酸；
    （Ｒ）−３−フェニル−２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−プロピオン酸；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ベンジルエステル；
    ［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェノキシ］−酢酸；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 イソブチルエステル；
    ２−アミノ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 イソブチルエステル；
    ［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェノキシ］−酢酸 メチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−カルボキシメトキシ−ベンジルエステル；
    ５−（５−アミノメチル−チオフェン−２−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ４−｛２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−安息香酸；
    ［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェノキシ］−酢酸 イソブチルエステル；
    ［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェノキシ］−酢酸 ベンジルエステル；
    Ｎ−イソブチル−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
    ５−（５−ジエチルアミノメチル−チオフェン−２−イルメチル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ４−（２−｛［５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−安息香酸；
    ３−ニトロ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 メチルエステル；
    ３−ニトロ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 エチルエステル；
    ３−ニトロ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 イソブチルエステル；
    ５−（４−エトキシ−ベンジル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    １,１−ジオキソ−５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−カルボキシメチル−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 フェネチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−フェニルアミノ−エチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２,２−ジメチル−プロピルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２,２,４−トリメチル−ペンチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸（３ａＲ,４Ｓ,５Ｒ,６ａＳ）−５−ベンゾイルオキシ−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］フラン−４−イルメチルエステル；
    ６−｛［５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−ヘキサン酸；
    ５−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−チオフェン−２−イルメチル｝−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−メチル−４−ニトロ−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−クロロ−４−メチル−ベンジルエステル；
    ５−［５−（イソブチルアミノ−メチル）−チオフェン−２−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ５−エトキシカルボニル−ペンチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−（３−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−ｍ−トリル−エチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；
    （Ｒ）−３−フェニル−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンジルアミノ］−プロピオン酸 エチルエステル；
    ５−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−メチル−ベンジルエステル；
    ４−メチル−６−｛［５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−ヘキサン酸；
    ４−［（１,１,４−トリオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）メチル］−安息香酸 ［４−（メトキシカルボニル）−フェニル］メチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−シクロヘキシル−２−メチル−プロピルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−フェノキシ−プロピルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
    ４−［（１,１,４−トリオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）メチル］−安息香酸 ２−（４−カルボキシフェニル）エチルエステル；
    ５−［５−（３−メチル−ブチリル）−チオフェン−２−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ３−［［［４−［（１,１,４−トリオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）メチル］ベンゾイル］−オキシ］メチル］安息香酸；
    ５−［４−（イソブチルアミノ−メチル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−｛４−［（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ナフタレン−１−イルメチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−ニトロ−ベンジルエステル；
    （４−｛２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−フェニル）−酢酸；
    ５−［５−（４−メチル−ペンタノイル）−チオフェン−２−イルメチル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−ニトロ−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−（カルボキシメチル−アミノ）−２,２−ジメチル−プロピルエステル；
    ５−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイルオキシメチル］−チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ビフェニル−４−イルメチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−アセチルアミノ−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−ベンジル−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−メチル−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ２−メチル−３−ニトロ−ベンジルエステル；
    グリシン, Ｎ−（アミノスルホニル）−Ｎ−［［４−［［（２−フェニルエチル）チオ］メチル］フェニル］メチル］−, メチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−カルボキシメチル−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−メチル−３−ニトロ−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
    ４−［５−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル］−安息香酸 ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ５−メチル−２−ニトロ−ベンジルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 o−トリルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ３−（カルボキシメチル−メチル−アミノ）−２,２−ジメチル−プロピルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 フェニルエステル
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ５−イソブチルカルバモイル−チオフェン−２−イルメチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ナフタレン−２−イルメチルエステル；
    Ｎ,Ｎ−ジイソブチル−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
    ｛４−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ナフタレン−２−イルエステル；
    ５−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−ベンゾイルオキシメチル］−チオフェン−２−カルボン酸 イソブチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ５−カルバモイル−チオフェン−２−イルメチルエステル；
    ５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ５−（３−フェニル−プロピオニル）−チオフェン−２−イルメチルエステル；
    ４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルメチル）−安息香酸 ５−ベンジルカルバモイル−チオフェン−２−イルメチルエステル；
    １,１−ジオキソ−５−フェニル−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ５−（２,４−ジアミノ−フェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−安息香酸 メチルエステル；
    ３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−安息香酸；
    ５−（４−アミノメチル−フェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    ［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸 メチルエステル；
    ［２−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸；
    ５−（２,４−ジメトキシフェニル）−１,１−ジオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−３−オン カリウム塩；
    Ｎ−ベンジル−２−［３−メチル−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェノキシ］−アセトアミド；
    ３−［３−ヒドロキシ−４−（１,１,４−トリオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−ベンジル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［１,４］ジアゼピン−２,５−ジオン；
    ５−（４−ヨード−フェニル）−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−３−オン；
    （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸 ベンジルエステル；
    （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
    （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド；
    ［４−（２−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸；
    ２−［４−（２−ベンゾイルアミノ−２−｛１−カルバモイル−２−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−フェノキシ］−マロン酸；
    （Ｓ）−２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−ペンチル−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−（４−フェニル−ブチル）−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−ペンチル−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（４−フェニル−ブチル）−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（３,３−ジフェニル−プロピル）−３−［４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）−２−［３−ブロモ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−１−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−エチル］−３−フェニル−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−ブロモ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−（４−フェニル−ブチル）−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−［３−ブロモ−４−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド；および
    （Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−ペンチルカルバモイル−２−［３−（１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
    から選択される請求項１に記載の化合物；
    あるいは医薬上許容されるその塩；あるいはそのプロドラック誘導体。
  17. 哺乳類におけるＰＴＰ−１Ｂ活性の阻害方法であって、かかる阻害を必要としている哺乳類に、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
  18. 哺乳類におけるＰＴＰ−１Ｂ活性に関連する病状の処置方法であって、かかる処置を必要としている哺乳類に、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
  19. インスリン、インスリン誘導体またはミメティクス、インスリン分泌促進剤、インスリン分泌増強スルホニルウレアレセプターリガンド、インスリンセンシタイザー、アルファ−グルコシダーゼインヒビター、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはミメティクス、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、脂質低下剤、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸、抗高血圧剤、抗肥満剤、またはアスピリンの治療有効量と組み合わせて上記化合物を投与することを含む方法である、請求項１８記載の方法。
  20. 哺乳類においてグルコースレベルを調節する方法であって、かかる調節を必要としている哺乳類において、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
  21. 哺乳類における糖尿病の処置および／または予防方法であって、それらを必要としている哺乳類に、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
  22. 哺乳類におけるインスリン抵抗症により仲介される代謝障害の処置および／または予防方法であって、それらを必要としている哺乳類に、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
  23. 哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防方法であって、それらを必要としている哺乳類に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの治療上有効量と組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
  24. １種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて請求項１に記載の化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物。
  25. インスリン、インスリン誘導体またはミメティクス、インスリン分泌促進剤、インスリン分泌増強スルホニルウレアレセプターリガンド、インスリンセンシタイザー、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼインヒビター、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはミメティクス、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、脂質低下剤、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸、抗高血圧剤、抗肥満剤、またはアスピリンの治療有効量と組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物。
  26. 糖尿病、アテローム性動脈硬化症およびインスリン抵抗症により仲介される代謝障害の処置のための、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。

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