ES2262640T3 - Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos como inhibidores de bax. - Google Patents

Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos como inhibidores de bax.

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ES2262640T3 ES01925491T ES01925491T ES2262640T3 ES 2262640 T3 ES2262640 T3 ES 2262640T3 ES 01925491 T ES01925491 T ES 01925491T ES 01925491 T ES01925491 T ES 01925491T ES 2262640 T3 ES2262640 T3 ES 2262640T3
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Russel Thomas
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Abstract

Derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I (Ver fórmula) así como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasterómeros y sus formas de racemato, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CR6R7; A se selecciona del grupo que consiste en -(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH-, -SO2-, -SO2NH-, -CH2-; B es o bien un grupo amido de la fórmula -(C=O)-NR8R9 o bien representa un residuo heterocíclico que tiene la fórmula (Ver fórmula) en la cual Q es NR10, O o S; n es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3; Y, Z y E forman conjuntamente con los 2 carbonos a los que están unidos un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6miembros; R1 se selecciona del grupo que comprende o consiste en alquilo C1-C6 sin substituir o substituido, alquenilo C2-C6 sin substituir o substituido, alquinilo C2-C6 sin substituir o substituido, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido, acilo, alquil C1-C6 arilo sin substituir o substituido, alquil C1-C6 heteroarilo sin substituir o substituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales; R2, R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6; R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 sin substituir o substituido, alquenilo C2-C6 sin substituir o substituido, alquinilo C2-C6 sin substituir o substituido, alcoxilo sin substituir o substituido, tioalcoxilo sin substituir o substituido, halógeno, ciano, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, alquil C1-C6 arilo sin substituir o substituido, alquil C1-C6 heteroarilo sin substituir o substituido; R8, R9 y R10 son independientemente seleccionados del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 sin substituir o substituido, alquenilo C2-C6 sin substituir o substituido, alquinilo C2-C6 sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido; o cada par de R6, R7 y/o R8, R9 podrían formar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, y que está opcionalmente fusionado con un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado.

Description

Derivados de pirrolidina farmacéuticamente activos como inhibidores de Bax.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirrolidina substituidos de la fórmula I. Dichos compuestos son preferentemente para uso como compuestos farmacéuticamente activos. Específicamente, los derivados de pirrolidina de la fórmula I son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos neurodegenerativos, enfermedades asociados con tractos de poliglutamina, epilepsia, isquemia, infertilidad, trastornos cardiovasculares, hipoxia renal, hepatitis y SIDA. Dichos derivados de pirrolidina exhiben una actividad moduladora y de manera sumamente notable que regula hacia abajo, llegando hasta ser inhibitoria, con respecto al agonista de muerte celular Bax y/o al mecanismo de activación que conducen al Bax y que permite por lo tanto bloquear la liberación de citocromo c. La presente invención se refiere además a derivados de pirrolidina substituidos farmacéuticamente activos novedosos así como a métodos para su preparación.
Fundamentos de la invención
La apoptosis denota las contorsiones complejas de la membrana y orgánulos de una célula al sufrir el proceso de muerte celular programada. Durante dicho proceso, la célula activa un programa suicida intrínseco y se destruye sistemáticamente a sí misma de una manera controlada o mediante un proceso autorregulado. Pueden observarse la siguiente serie de episodios:
\bullet
La superficie de la célula comienza a formar vesículas y expresa señales pro-fagocíticas. La célula apoptótica en su conjunto se fragmenta entonces en vesículas vinculadas a la membrana que son rápida y ordenadamente destruidas por fagocitosis, de modo que existe un daño mínimo del tejido circundante.
\bullet
La célula se separa entonces de sus vecinas.
\bullet
Los núcleos atraviesan también un patrón característico de cambios morfológicos al cometer suicidio genético. La cromatina se condensa y es específicamente escindida en fragmentos de ADN.
La muerte de células neuronales juega un importante papel en asegurar que el sistema nervioso se desarrolle normalmente. Parece que la muerte de las neuronas en desarrollo depende del tamaño del objetivo que ellas enervan: es más probable que mueran las células con menor número de acompañantes sinápticos que aquéllas que han formado sinapsis múltiple. Esto puede reflejar un proceso, que equilibra el número relativo de neuronas pre- y post-sinápticas en el sistema nervioso en desarrollo. Si bien se supone que la muerte celular neuronal es apoptótica, es solo recientemente que se observó en forma conclusiva que las neuronas en el cerebro de roedor en desarrollo sufren apoptosis como está clasificada por morfología y fragmentación de ADN.
La muerte celular tiene lugar por procesos tanto apoptóticos como necróticos después de lesión nerviosa traumática o durante enfermedades neurodegenerativas. Múltiples componentes emergen como participantes claves que tienen un rol en motorizar la muerte celular programada neuronal. Entre los componentes que conducen a apoptosis neuronal se encuentran miembros proteicos que pertenecen a la familia Bcl-2 (véase Jacobson, M. D., 1997, Current Biology, 7: R277-R281; Kroemer, G. C., 1997, Nature Medicine: 614-620; Reed, J. C., 1997, Nature, 387: 773-776).
Toda la familia Bcl-2 comprende tanto moléculas anti-apoptóticas (Bcl-2, Bcl-x_{L}, Bcl-w, A1, NR-13, BHRF1, LMW5-HL, ORF16, KS-Bcl-2, E1B-19K, CED-9) y pro-apoptóticas (Bax, Bak, Bok, Bik, Blk, Hrk, BNIP3, Bim_{L}, Bad, Bid, EGL-1) (véase Kelekar, A. y C. B. Thompson, 1998, Trends in Cell Biology, 8: 324-330). El miembro específico de la misma, es decir, el primero encontrado, Bcl-2, es una proteína de 26 kDa que se localiza en las membranas del retículo endoplásmatico mitocondrial y perinuclear. Las proteínas de la familia Bcl-2 pueden formar homo- y heterodímeros que implican secuencias de aminoácidos conocidas como dominios de homología (BH) de Bcl-2. Hasta ahora han sido identificados cuatro de dichos dominios (BH1 a BH4), habiéndosele atribuido al BH3 un papel particularmente prominente en vista de la cascada de promoción de la muerte celular. Dicho dominio BH3 de los miembros pro-apoptóticos parece ser requerido para la interacción entre moléculas anti- y pro-apoptóticas. El sitio principal de acción de algunos miembros de la familia Bcl-2 parece ser las mitocondrias. Las mitocondrias han mostrado que desempeñan un rol principal en muchos tipos de apoptosis. En particular, se ha visto que estos orgánulos liberan Factor Inductor de Apoptosis y citocromo c, una hemoproteína que esta unida a la superficie exterior de la membrana mitocondrial interna. Se ha demostrado que dicho citocromo c dispara la activación de la caspasa 9 a través de formación de complejo Apaf-1/caspasa 9. Los miembros de la familia Bcl-2 juegan un rol clave en la regulación de la liberación de citocromo c. Mientras que se ha observado que las Bcl-2 y Bcl-x_{L} suprimen la liberación de citocromo c, se ha encontrado que la Bax estimula este episodio tanto in vitro utilizando mitocondrias aisladas como en células intactas después de la expresión heteróloga (Martinon y otro(s), The Journal of Cell Biology, 128, 1995, 201-208). No se conocen por ahora los mecanismos mediante los cuales estas proteínas desempeñan su función. La estructura tridimensional de las Bcl-x_{L} y Bid revelaba similitudes estructurales entre estas proteínas y los dominios de formación de canal de las toxinas bacteriales colicinas y toxinas de difteria. En forma consistente con tal similitud estructural, se ha encontrado que algunos miembros de esta familia incluyendo la Bax son capaces de formar canales de iones en membranas lipídicas sintéticas.
Estudios llevados a cabo en ratones con deficiencia de Bax condujeron a la conclusión que la Bax desempeña un rol prominente dentro de los mecanismos de la apoptosis, notablemente en la apoptosis neuronal. La Bax es considerada como esencial para la apoptosis inducida por privación de NGF en neuronas simpáticas neonatales o para la apoptosis inducida en células de gránulo del cerebelo por privación de potasio del medio de cultivo. Además, se ha encontrado que en los ratones con deficiencia de Bax (knock-out) las motoneuronas neonatales del núcleo facial pueden sobrevivir después de axotomía (véase Deckwerth, T. L.; Elliott, J. L.; Knudson, C. M. y otro(s), 1996, Neuron, 17: 401-41). Por consiguiente, la inhibición de la actividad de Bax que conduce a la prevención de liberación de citocromo c a partir de las mitocondrias durante la apoptosis, es considerada que es útil para proteger las neuronas y también otros tipos de células de diversos estímulos de muerte celular.
En la WO 97/01635 (Neurex Corp.) se sugiere que la inhibición de la apoptosis, en un esfuerzo para promover la supervivencia celular, se logra mediante la introducción dentro de la célula de un gen quimérico que contiene un polinucleótido que codifica un Bax-\omega-polipéptido (una variante de empalme del gen de Bax, que exhibe -a diferencia de la Bax- una actividad anti-apoptótica) que está unido operativamente a un promotor efectivo para provocar la transcripción del polinucleótido en la célula. Se ha informado que la expresión del Bax-\omega-polipéptido es eficaz para inhibir la apoptosis en la célula.
Perez y otro(s), en Nat. Genet., 1999, 21(2), 200-203 han indicado que la apoptosis juega un papel fundamental en la atresia folicular y sugieren que trastocan selectivamente la función de Bax a fin de extender el período de vida ovárico.
Una regulación hacia debajo de la Bax, que puede llegar hasta la inhibición, podría ciertamente representar una terapia interesante para todas las enfermedades asociadas con apoptosis, incluyendo enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, enfermedades asociadas con tractos de poliglutamina incluyendo mal de Huntington, ataxias espino-cerebelares y atrofia dentatorubral-palido-luisiana, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa y esclerosis múltiple, epilepsia), isquemia (apoplejía, infarto de miocardio y lesión de repercusión), infertilidad (como menopausia prematura, fallo ovárico y atresia folicular), trastornos cardiovasculares (arteriosclerosis, paro cardíaco y transplante cardíaco), hipoxia renal, hepatitis y SIDA.
Es particularmente un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos farmacéuticos de molécula pequeña, más específicamente moléculas no proteicas o no peptídicas, que eviten esencialmente todas las desventajas que surgen del uso de péptidos o proteínas de gran tamaño (es decir, biodisponibilidad restringida así como también problemas que se presentan por intolerancias in vivo a los mismos) que son adecuados, sin embargo, para el tratamiento de una pluralidad de enfermedades asociadas con apoptosis anormal. Es especialmente un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos químicos de molécula pequeña que son moduladores de Bax adecuados (por ejemplo, compuestos que inhiben la función de Bax o inhiben la activación de Bax) de modo que estén a disposición para un método conveniente de tratamiento de enfermedades que involucran apoptosis anormal. Además, es un objetivo de la presente invención proporcionar métodos para la preparación de dichos compuestos químicos de molécula pequeña. Es además un objetivo de la presente invención proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de una gran cantidad de enfermedades.
Descripción de la invención
Los objetivos mencionados anteriormente han sido cumplidos de acuerdo con las reivindicaciones independientes que se exponen más adelante en la descripción. Las realizaciones preferidas son expuestas dentro de las reivindicaciones dependientes.
Los siguientes parágrafos proporcionan definiciones de las diversas porciones químicas que constituyen los compuestos de acuerdo con la invención y están concebidas para ser aplicadas uniformemente en toda la extensión de la memoria descriptiva y reivindicaciones a menos que una definición que esté redactada expresamente de manera diferente proporcione una definición más amplia.
"Alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftilo). Arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrilo y similares.
"Alquil C_{1}-C_{6} arilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un substituyente de arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o a un grupo heteroaromático de anillos fusionados bicíclico o tricíclico. Ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente substituidos.
"Alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un substituyente de heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de saturación alquenílica. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-2-propenilo (alilo, -CH_{2}CH=CH_{2}), y similares.
"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de saturación alquinílica. Grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH), y similares.
"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R, donde R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo".
"Aciloxilo" se refiere al grupo -OC(O)R, donde R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo".
"Alcoxilo" se refiere al grupo -O-R, donde R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo". Grupos alcoxilo preferidos incluyen, a modo de ejemplo, metoxilo, etoxilo, fenoxilo y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR, donde R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo".
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR', donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno o "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo".
"Acilamino" se refiere al grupo -NR(CO)R', donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno o "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo".
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
"Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO_{2}-R", donde R se selecciona de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" substituido con halógenos, por ejemplo, un grupo-SO_{2}-CF_{3}, "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo".
"Sulfoxilo" se refiere a un grupo "-SO-R", donde R se selecciona de H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" substituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF_{3}, "arilo", "heteroarilo", "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo".
"Tioalcoxilo" se refiere grupos -S-R, donde R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil C_{1}-C_{6} arilo" o "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo". Grupos tioalcoxilo preferidos incluyen, tiometoxilo, tioetoxilo, y similares.
"Substituido o sin substituir": A menos que la definición de los substituyentes obligue a otra interpretación, los grupos anteriormente expuestos, como grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", y "heteroarilo", etc., pueden estar substituidos opcionalmente con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquil C_{1}-C_{6} arilo", "alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", grupos amino primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxilo", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, sulfoxilo, sulfonilo, alcoxilo, tioalcoxilo, trihalometilo y similares. Alternativamente, dicha substitución podría también comprender situaciones en las cuales substituyentes vecinos hayan sufrido cierre de anillo, particularmente cuando están implicados substituyentes funcionales vecinos, formando de tal modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acetales, tioacetales, aminales formados por cierre de anillo por ejemplo con la finalidad de obtener un grupo protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos identificados más delante de la fórmula I que retienen la actividad biológica deseada. Ejemplos de tales sales incluyen, pero sin estar limitadas a, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftaleno sulfónico, ácido naftaleno disulfónico, y ácido poligalacturónico. Dichos compuestos pueden también ser administrados como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por una persona con conocimientos en la especialidad, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternaria de la fórmula -NR,R',R''^{+} Z^{-}, en donde R, R', R'' son independientemente hidrógeno, alquilo, o bencilo, y Z es un contraión, que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamato, mandelato, y difenilacetato).
"Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que después de administración al receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente, la actividad dada a conocer en la presente.
"Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que son obtenidos mediante una síntesis esencialmente enantiomérica o una síntesis que comprende una etapa enantioselectiva, mediante la cual se produce un excedente de un enantiómero en el orden de al menos aproximadamente 52% de ee. En ausencia de una síntesis enantiomérica, son obtenidos usualmente productos racémicos que tienen sin embargo también la actividad expuesta en la invención como moduladores de la función de Bax, por ejemplo, inhibidores (antagonistas) de Bax.
De manera muy sorprendente, se ha encontrado ahora que los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I son agentes farmacéuticamente activos adecuados, modulando notablemente de manera efectiva la función de Bax o modulando la activación o expresión de Bax. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I son particularmente interesantes ya que los mismos son preferentemente accesibles para la administración oral y por consiguiente proporcionan una buena biodisponibilidad. Los mismos podrían ser descriptos por un médico y requerirían solo supervisión menor.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son aquéllos de la fórmula I.
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Dicha fórmula comprende también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasterómeros y sus formas racémicas, así como también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I, son sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato, y para-toluenosulfonato.
En dicha fórmula I, X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CR^{6}R^{7}, NOR^{6}, NNR^{6}R^{7}.
A se selecciona del grupo que consiste en -(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -CH_{2}-.
B es o bien un grupo amido de la fórmula -(C=O)-NR^{8}R^{9} o bien B representa un residuo heterocíclico que tiene la fórmula B^{1}
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en la cual Q es NR^{10}, O o S; n es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2, preferentemente 0, m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3, preferentemente 0 ó 1.
Y, Z y E forman conjuntamente con los 2 carbonos a los que están unidos un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros.
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o consiste en alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido, acilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales.
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alcoxilo sin substituir o substituido, tioalcoxilo sin substituir o substituido, halógeno, ciano, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido.
R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido.
Alternativamente cada par de R^{6}, R^{7} y/o R^{8},_{} R^{9} podrían formar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, y que está opcionalmente fusionado con un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado.
R^{11} se selecciona del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo sin substituir o substituido, alquinilo sin substituir o substituido, hidroxilo, mercapto, alcoxilo, tioalcoxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, nitro, ciano, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfoxilo, carboxilo, grupos amino primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido.
Derivados de pirrolidina preferidos son aquéllos compuestos de acuerdo con la fórmula I, en la cual B es un grupo -(C=O)-NHR^{9}, en el cual R^{9} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo sin substituir o substituido, alquinilo sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-6 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que contiene opcionalmente un átomo de N, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{2} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{2} heteroarilo sin substituir o substituido.
Heteroarilos preferidos son piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadi-azolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzoxazodiazolilo, benzodioxolilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo, acridinilo o benzoquinolilo, y por el cual dicho heteroarilo podría estar opcionalmente fusionado con un cicloalquilo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S.
De acuerdo con otra realización preferida los derivados de pirrolidina de la presente invención llevan un residuo B^{1} que es un heterociclo fusionado de la fórmula
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Derivados de pirrolidina particularmente preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula I en la cual X es NOR^{6}, siendo R^{6} seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, acilo sin substituir o substituido, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo
o heteroarilo adicionales. R^{6} particularmente preferidos son H, CH_{3}, CH_{2}-fenilo sin substituir o substituido o alilo.
Bajo ninguna circunstancia B podría ser un grupo COOR o un grupo -(C=O) NR(OR), por lo cual R es H, alquilo o acilo. Tales compuestos, que tienen un grupo B = ácido hidroxámico se describen en la WO 99/52868 como potentes inhibidores de metaloproteasas.
Otros derivados de pirrolidina particularmente preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula I en la cual X es CHR^{6}, siendo R^{6} seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alcoxilo sin substituir o substituido, tioalcoxilo sin substituir o substituido, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales. R^{6} particularmente preferidos son halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo sin substituir o substituido.
Otros derivados de pirrolidina preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula I en la cual X es O.
De acuerdo con una realización preferida los derivados de pirrolidina tienen un substituyente A que es -(C=O)-, o -(C=O)-NH-, o -SO_{2}-, del modo más preferido es -(C=O)-.
Los grupos R^{1} más preferidos son alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado, y de modo todavía más preferido R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo. Un substituyente R^{1} particularmente preferido es bifenilo.
De acuerdo con una de las realizaciones más preferidas, los derivados de pirrolidina de la fórmula I son aquellos en los cuales X es NOR^{6} o =CHCl, R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo o alquil C_{1}-C_{6} arilo; B es un grupo amido de la fórmula -(C=O)-NHR^{9}, en donde R^{9} es como se ha definido anteriormente; A es C=O y R^{1} es un grupo alquil C_{1}-C_{6}-arilo, o arilo, o alquilo C_{1}-C_{6}. Aún más preferidos son aquellos derivados de pirrolidina en los cuales X es o bien =CH-Cl o bien NOR^{6}, siendo R^{6} un grupo metilo o fenilo; B es un grupo amido de la fórmula -(C=O)-NHR^{9}, en donde R^{9} es un alquil C_{1}-C_{6}-arilo; un arilo, un alquilo C_{1}-C_{6} que está substituido con un amina primaria, secundaria o terciaria, A es C=O y R^{1} es un grupo difenilmetilo o un fenilo.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y puede existir por lo tanto como enantiómeros o diasterómeros. Se entenderá que la invención incluye tanto las mezclas como los isómeros o enantiómeros individuales separados de los compuestos de la fórmula I. En una realización particularmente preferida los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I son obtenidos en un exceso enantiomérico de al menos 52% de ee, preferentemente de al menos 92-98% de ee. Están comprendidos también en la presente invención isómeros E/Z con respecto a derivados de pirrolidina que tengan residuos X que son =CR^{6}R^{7}, siendo ambos R^{6}R^{7}_{ }diferentes entre sí, y/o con respecto a derivados de pirrolidina que tengan residuos X que son NOR^{6} o NNR^{6}R^{7}.
Ejemplos específicos de compuestos de la fórmula I incluyen los siguientes:
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-metoximetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona,
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-bencil-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-alil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(2-furilmetil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-furilmetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-acetil-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-furilmetil)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-metil-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-4-(cianometilen)-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-(difenilacetil)-3-pirrolidinona,
(2S)-2-[1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-metilen-2-pirrolidinil]-1H-bencimidazol,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidinocarboxamida,
O-aliloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-(difenilacetil)-3-pirrolidinona,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-4-(metoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-alil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-pentil-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidinodi-carboxamida,
(2S,4EZ)-4-(clorometilen)-1-(difenilacetil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-benciliden-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-acetil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida,
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-(clorometilen)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[2-(dietilamino)etil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N^{2}-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida,
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S)-N-(2-furilmetil)-4-metilen-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-benzoil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{2}-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidinodicarboxamida,
(2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-metilen-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(metoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
O-(3,4-diclorobencil)oxima de (3EZ,5S)-5-[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]-1-acriloil-3-pirrolidinona,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-furilmetil)-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-3-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-(4-benzoilbenzoil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-(3-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-(2-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-N-metil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
\newpage
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidroxietil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-(2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-(2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-propil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(2-naftil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)-carbonil]-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)-carbonil]-3-pirrolidinona,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-bencil-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(3RS)-3-hidroxipiperidinil)-carbonil]-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(3RS)-3-hidroxipiperidinil)-carbonil]-1-[4-(4-piridinil)-benzoil]-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(3RS)-3-hidroxipiperidinil)-carbonil]-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-[(3RS)-3-hidroxipiperidinil)-carbonil]-3-pirrolidinona,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)-carbonil]-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1([1,1'-bifenil]-4-sulfonil)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)-carbonil]-3-pirrolidinona,
(2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(me-
toxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(me-
toxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(4-hidroxibutil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(4-hidroxibutil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4E y 4Z)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4E y 4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4E y 4Z)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1R,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(me-
toxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(me-
toxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
ácido (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidinil]carbonil}-amino)-2-hidropropanoico,
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1RS)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)-etil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
ácido 4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}amino)-butanoico,
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(2-naftil)etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)-carbonil]-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-3-pirrolidinona,
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil]-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(hidroximetil)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidroxi-etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-4-(metoxii-
mino)-2-pirrolidinocarboxamida,
\newpage
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-propil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-propil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il-carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilcarbonil)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona,
(2S,4EZ)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1,2-difeniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
ácido (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]pirrolidinil}-carbonil)amino]-3-fenil-propanoico,
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-4-(metoxiimi-
no)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-4-(metoxiimi-
no)-2-pirrolidinocarboxamida,
4'-{[(2S,4EZ)-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-4-(metoxiimino)-pirrolidinil]-carbonil}[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo.
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-({4-[4-(trifluormetil)fenil]-1-piperazinil}
carbonil]-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-({4-[3-(trifluormetil)fenil]-1-piperazinil}
carbonil]-3-pirrolidinona,
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N-metil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N,N-dimetil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-{[2'-(trifluor-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]-carbonil}-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-{[2'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-hidroxifenil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2-(hidroximetil)fenil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4E y 4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-(2-feniletil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S)-1-(difenilacetil)-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(3,4-dimetoxibencil)-4-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxamida.
(2S)-4-oxo-1-(fenoxiacetil)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil)-2-pirrolidinocarboxamida.
A este respecto, los compuestos más preferidos son aquéllos que se seleccionan del grupo que consiste en:
(4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida,
(4EZ)-N^{2}-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidinodicarboxamida,
(4EZ)-4-benciliden-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-(dietilamino)etil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(4-cianobencil)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil)-2-pirrolidinocarboxamida.
(4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(2-furilmetil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(4EZ)-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metoxifenil)-N^{2}-(2-tienilmetil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida,
(4EZ)-2-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-4-(metoxiimino)-N-pentil-1-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-nonanoil-2-pirrolidinocarboxamida.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades que incluyen mal de Alzheimer, mal de Parkinson, enfermedades asociadas con tractos de poliglutamina que incluyen mal de Huntington, ataxias espinocerebelares y atrofia dentatorubral-palidoluisiana, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Crohn, retinitis pigmentosa y esclerosis múltiple, epilepsia), isquemia (apoplejía, infarto de miocardio y lesión de reperfusión), infertilidad (tal como menopausia prematura, fallo ovárico o atresia folicular), enfermedades cardiovasculares (arteriosclerosis, paro cardíaco y transplante de corazón), hipoxia renal, hepatitis y SIDA.
De acuerdo con una realización preferida, las enfermedades o estados patológicos anteriormente citados son tratados mediante la modulación de la función de Bax, o la modulación (por ejemplo, la inhibición) de la activación o expresión de Bax, respectivamente, a través del uso de compuestos de la fórmula I, comprendiendo el término Bax especialmente la forma efectivamente activa de Bax como un oligómero (véase B. Antonsson y otro(s), en Biochem. J., Vol. 345, 2000, páginas 271-278). Dicha modulación podría involucrar particularmente la inhibición de la actividad (activación) y/o de la expresión de Bax. También, dicha modulación de la función o actividad de Bax podría comprender efectivamente la inhibición o la alteración de la interacción de Bid con Bax, que se ha mostrado que desempeña un rol dentro del contexto de la activación de Bax que conduce a la liberación de citocromo c (véase J. C. Martinou y otro(s) en The Journal of Cell Biology, Vol. 144, Nº 5, 8 de marzo de 1999, páginas 891-901). Como un resultado de la inhibición de la activación de Bax por Bid luego del uso de los compuestos de la fórmula I, la liberación del citocromo c podría ser inhibida o esencialmente bloqueada, proporcionando de tal modo un medio conveniente para modular los mecanismos de apoptosis descriptos previamente. Como un resultado, se espera que mediante dicha modificación de los mecanismos de apoptosis sean tratados toda una variedad de trastornos asociados con apoptosis anormal.
Se informa en la presente que los compuestos de la fórmula I son adecuados para ser utilizados como un medicamento, es decir, son adecuados para empleo en el tratamiento de enfermedades, tales como trastornos del sistema autoinmune y sistema neuronal de los mamíferos, de manera notable en seres humanos. Más específicamente, los compuestos de acuerdo con la fórmula I, solos o en la forma de una composición farmacéutica, son útiles para la modulación, en particular para la inhibición, de la función de Bax y/o la activación de Bax. Más específicamente, los compuestos de acuerdo con la fórmula I, solos o en la forma de una composición farmacéutica, son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con expresión o activación anormales de Bax. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I podrían ser utilizados solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los compuestos de la fórmula I son adecuados para ser utilizados como medicamentos solos o en la forma de una composición farmacéutica conjuntamente con vehículos, diluyentes o excipientes apropiados. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I son adecuados para ser empleados para la preparación de composiciones farmacéuticas para administración por vía oral.
Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, los compuestos de acuerdo con la fórmula I son particularmente útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades o estados patológicos relacionados con los sistemas inmunológico o neuronal en los que preferentemente desempeña un papel crucial la modulación, especialmente la inhibición, de la función de Bax y/o la activación de Bax, tales como enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo mal de Alzheimer, mal de Parkinson, enfermedades asociadas con tractos de poliglutamina que incluyen mal de Huntington, ataxias espinocerebelares y atrofia dentatorubral-palidoluisiana, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Crohn, retinitis pigmentosa y esclerosis múltiple, epilepsia), isquemia (apoplejía, infarto de miocardio y lesión de reperfusión), infertilidad (tal como menopausia prematura, fallo ovárico o atresia folicular), trastornos cardiovasculares (arteriosclerosis, paro cardíaco y transplante de corazón), hipoxia renal, hepatitis y SIDA.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere a los compuestos de pirrolidina realmente novedosos de la fórmula I. Algunos muy pocos compuestos se han dado a conocer efectivamente antes de la presentación de esta solicitud, sin ningún uso médico empero. Dichos compuestos conocidos de la fórmula I son aquéllos en los que
X es (=CH_{2}), A es -(C=O)-O-, R^{1} es un grupo t-butilo y B es -(C=O)-NMe_{2} (Tetrahedron, 53(2). 539, 1997); -(C=O)-NHMe (WO 95/47718); -(C=O)-NH-CH(Me)-(C=O)-NH-CH(Me)-COOH (WO 95/47718); o -(C=O)-NH-CH(COOCH_{2}-Ph)-CH_{2}-COOPh (Tetrahedron, 48(31), 6529, 1992).
X es (=CHR^{6}) siendo R^{6} ciclohexilmetilo, A es -(C=O)-O-, R^{1} es un grupo t-butilo y es -(C=O)-NH-t-butilo (Biorg. Chem. Lett., 3(8), 1485, 1993).
X es alquilideno C_{1}-C_{20}, A es -(C=O)-O-, R^{1} es un t-butilo y B es
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4 
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en la cual R es alquilo C_{1}-C_{12} y Hal es Cl, Br, I. Dichos compuestos se describen en la DE-1,932,823 como intermediarios.
X es alquilideno C_{1}-C_{20}, A-R^{1} es un grupo protector y B es
5 
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R H o alquilo C_{1}-C_{12} (GB-1,118,306).
\newpage
También se encuentran excluidos los siguientes compuestos:
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6
que se dan a conocer en la WO 00/08015 como un antagonista de FSH.
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7
que se dan a conocer en Biorg. Med. Chem., (1996), 4(8), páginas 1365-77 como útiles para el tratamiento de infecciones.
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8
en la cual: Pin es -NH-CH[C_{6}H_{3}(OMe)_{2}]C_{6}H_{4}OCHCO-Gly-NH(CH_{2})_{6}NH-MA/DMA-pin de polietileno (Tetrahedron Letters, Vol. 36 (1995), Nº 28, páginas 5081-5084). No se da a conocer ninguna actividad biológica para dicha molécula.
9
Los dos compuestos anteriores se dan a conocer en J. Med. Chem., 29, (1986), páginas 959-971 por su capacidad para revertir amnesia inducida por shock electroconvulsivo en roedores.
10
Int. J. Pept. Protein Res. (1982), 20(5), páginas 438-42. No se da a conocer ninguna actividad biológica para dicha molécula.
Por consiguiente, los compuestos novedosos son aquéllos de la fórmula I, en los cuales están excluidos los compuestos conocidos mencionados anteriormente.
Aún otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I.
Los derivados de pirrolidina ejemplificados en esta invención pueden ser preparados a partir de materiales de partida de fácil acceso utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas, tiempos, moles de reactivos, solventes, etc.), pueden también ser empleadas otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por alguien con experiencia en la especialidad mediante procedimientos de optimización de rutina. Generalmente, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I podrían ser obtenidos mediante diversos procesos, usando tanto protocolos de química en fase de solución como en fase sólida. Dependiendo de la naturaleza de A, B, y X, ciertos procesos serán preferidos en determinadas circunstancias respecto de otros, y se supone que la elección del proceso más adecuado será evidente para el profesional experimentado en la especialidad.
De acuerdo con un proceso, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, en la cual el substituyente B es C(O)-NR^{8}R^{9}, siendo R^{8} y R^{9} como se ha definido anteriormente, se preparan a partir de derivados de pirrolidina II correspondientes adecuadamente protegidos en N y substituidos en 4, siendo el substituyente X como se ha definido anteriormente, mediante protocolos de química en fase de solución tales como se describen en los Ejemplos y se muestran en el Esquema 1 más adelante. Los derivados de pirrolidina II correspondientes adecuadamente protegidos en N y substituidos en 4 se hacen reaccionar primeramente con aminas primarias o secundarias III, siendo los substituyentes R^{8} y R^{9} como se ha definido anteriormente, utilizando condiciones y métodos bien conocidos por aquéllos con experiencia en la especialidad para preparar una amida a partir de un amina y un ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico, empleando agentes de acoplamiento de péptidos corrientes, tales como, por ejemplo, DIC, EDC, TBTU, DECP, u otros, para producir compuestos de la fórmula IV. La eliminación del grupo protector de N empleando los agentes de desprotección apropiados produce derivados de la fórmula V. Éstos pueden ser tratados con agentes acilantes de la fórmula general VI, siendo el substituyente R^{1} como se ha definido anteriormente, mientras que LG podría ser cualquier grupo lábil adecuado. Agentes acilantes VI preferidos son cloruros de ácido (VIa), utilizados en conjunción con una base de amina terciaria, o ácidos carboxílicos (VIb), utilizados en conjunción con un agente de acoplamiento de péptido, por ejemplo, del grupo mencionado anteriormente, para producir los productos de la fórmula general I, donde B se define como C(O)NR^{8}R^{9} (Ia).
Esquema 1
11
Se preparan otros derivados de la fórmula I utilizando modificaciones conocidas de la secuencia de reacción del Esquema 1. Los compuestos de la fórmula I en la cual A es distinto de la funcionalidad de carbonilo se preparan reemplazando los compuestos de la fórmula VI por compuestos que contienen los grupos funcionales apropiados, por ejemplo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos, cloroformiatos, haluros de alquilo substituido, u otros para generar sulfonamida, urea, tiourea, carbamato, derivados de alquilo substituido, u otros, respectivamente.
Los compuestos de la fórmula II, en la cual el substituyente X es CR^{6}R^{7}, siendo R^{6} y R^{7} como se han definido anteriormente, pueden ser preparados a partir de compuestos de la fórmula general VII mediante reacciones del tipo de Wittig con aniones de fosforanos tales como VIIIa y/o de fosfonatos tales como VIIIb, seguidas de saponificación de la función éster empleando técnicas de síntesis corrientes, como se describe más adelante en la presente en los Ejemplos y se muestra en el Esquema 2.
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Esquema 2
12
Los compuestos de la fórmula general VII pueden ser preparados a partir de 4-hidroxiprolina X adecuadamente protegida en N obtenible comercialmente, mediante una secuencia de reacción que consiste en la oxidación y esterificación, empleando técnicas de síntesis corrientes, como se describe más adelante en la presente en los Ejemplos y se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3
13
Los compuestos de la fórmula II, en la cual el substituyente X es NOR^{6} o NNR^{6}R^{7}, siendo R^{6} y R^{7} como se han definido anteriormente, pueden ser preparados a partir de compuestos de la fórmula general XI mediante reacción con hidroxilaminas substituidas XIIa y/o hidracinas substituidas y/o hidracidas XIIb empleando técnicas de síntesis estándares como se describen en los Ejemplos y se muestran en el Esquema 4 más adelante.
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Esquema 4
14 
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Los compuestos de la fórmula XIIa son obtenibles en el comercio o se preparan mediante técnicas de síntesis como se describen en los Ejemplos más adelante. Los compuestos de la fórmula II con X = S son obtenibles a partir de los intermediarios de cetopirrolidina correspondientes adecuadamente protegidos VII por medio de métodos de interconversión de grupo funcional estándares bien conocidas por la persona con experiencia en la especialidad, tales como, por ejemplo, mediante tratamiento con reactivo de Lawesson u otros (Pedersen, B. S. y otro(s); Bull. Soc. Chim. Belg., 1978, 87, 223), seguido de saponificación.
De acuerdo con otro proceso, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, en la cual el substituyente B es un residuo heterocíclico B1 como se ha definido anteriormente, y los substituyentes son como se han definido anteriormente, se preparan a partir de derivados de pirrolidina II correspondientes adecuadamente protegidos en N y substituidos en 4, en los cuales el substituyente X es como se ha definido anteriormente, mediante protocolos de química en fase de solución tales como se describen en los Ejemplos y se muestran en el Esquema 5 más adelante. Los derivados de pirrolidina II correspondientes adecuadamente protegidos en N y substituidos en 4 se hacen reaccionar primeramente con anilinas primarias orto-substituidas de la fórmula general XIII, en la cual los substituyentes Q, Z, B, Y, y R^{11} son como se han definido anteriormente, empleando agentes de acoplamiento de péptidos corrientes, tales como, por ejemplo, DIC, EDC, TBTU, DECP, u otros, a lo que le sigue exposición a ácido débil diluido, tal como ácido acético, en un solvente orgánico adecuado, tal como DCM, para promover la ciclación de los compuestos resultantes de la fórmula XIV. La eliminación del grupo protector de N empleando los agentes de desprotección apropiados produce derivados cíclicos de la fórmula XV. Éstos pueden ser tratados con agentes acilantes de la fórmula general VI, en la cual el substituyente R^{1} es como se ha definido anteriormente, mientras que LG podría ser cualquier grupo lábil apropiado. Agentes acilantes VI preferidos son cloruros de ácido (VIa), utilizados en conjunción con una base de amina terciaria, o ácidos carboxílicos (VIb), utilizados en conjunción con un agente de acoplamiento de péptido, por ejemplo, del grupo mencionado anteriormente, para producir los productos de la fórmula general I, donde B se define como B1 (Ib).
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Esquema 5
15
Otros derivados de la fórmula I se preparan utilizando modificaciones conocidas en la secuencia de reacción del Esquema 5. Los compuestos de la fórmula I en la cual A es distinto de la funcionalidad de carbonilo se preparan reemplazando los compuestos de la fórmula VI por compuestos que contienen los grupos funcionales apropiados, por ejemplo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos, cloroformiatos, haluros de alquilo substituido, u otros para generar sulfonamida, urea, tiourea, carbamato, derivados de alquilo substituido, u otros, respectivamente.
De acuerdo con otro procedimiento general, resumido en el esquema 6, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, en la cual los substituyentes A, B, X y R^{1} son como se ha definido anteriormente, se preparan a partir de compuestos de la fórmula XVI, utilizando técnicas de síntesis como se reseñan en los Esquemas 2 y 4. Como se muestra adicionalmente en el Esquema 6, los compuestos de la fórmula XVI se pueden obtener a partir de XI, siguiendo, por ejemplo, las metodologías de síntesis introducidas en los Esquemas 1 y 5, o a partir de 1c a través de hidrólisis de la porción de metiloxima, por ejemplo, bajo condiciones de hidrólisis suave como se describen más adelante en los Ejemplos. Esta estrategia de síntesis es la que más se prefiere cuando X es NOH o NNR^{6}R^{7}, siendo los substituyentes R^{6} y R^{7} como se han definido anteriormente,
Esquema 6
16
De acuerdo con otro proceso más, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, en donde los substituyentes A, B, X y R^{1} son como se ha definido anteriormente, se preparan a partir de derivados de pirrolidina II correspondientes adecuadamente protegidos en N y substituidos en 4, siendo el substituyente X como se ha definido anteriormente, mediante protocolos de química en fase sólida tales como se describen en los Ejemplos y se muestran en el Esquema 7 más adelante. El derivado de pirrolidina protegido con N-Boc substituido en 4 II se hace reaccionar, por ejemplo, con resina de oxima Kaiser utilizando condiciones de acoplamiento mediado por carbodiimida estándares bien conocidas por el profesional con experiencia en la especialidad, seguido de desprotección de Boc con TFA diluido en DCM, o con BF_{3}\cdotOEt_{2} en HOAC diluido en DCM, para dar el compuesto XIX. Este último compuesto puede ser tratado con agentes acilantes de la fórmula general VI, en la cual el substituyente R^{1} es como se ha definido anteriormente, mientras que LG podría ser cualquier grupo lábil adecuado. Agentes acilantes VI preferidos son cloruros de ácido (VIa), utilizados en conjunción con una base de amina terciaria, o ácidos carboxílicos (VIb), utilizados en conjunción con un agente de acoplamiento de péptido, por ejemplo, DIC o EDC, para producir los productos de la fórmula general XX.
Los compuestos de la fórmula I en la cual A es distinto de la funcionalidad de carbonilo se preparan reemplazando los compuestos de la fórmula VI por compuestos que contienen los grupos funcionales apropiados, por ejemplo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos, cloroformiatos, haluros de alquilo substituido, u otros para generar sulfonamida, urea, tiourea, carbamato, derivados de alquilo substituido, u otros, respectivamente.
A fin de obtener los compuestos finales de la fórmula general I, se disocia la unión con la resina mediante tratamiento prolongado con aminas de las fórmulas generales III o XIII y bajos porcentajes de un ácido débil, tal como HOAC. Los ciclos dentro del Esquema 7 siguiente ilustran los glóbulos de resina a los cuales los compuestos correspondientes están unidos durante la síntesis en fase sólida. Otros derivados de la fórmula I se preparan utilizando modificaciones conocidas a, o variaciones de, la secuencia de reacción del Esquema 7. Además de la resina de oxima de Kaiser descripta, podrían ser empleados otros reactivos adecuados, especialmente resinas, conocidas por la persona con experiencia en la especialidad, para la síntesis en fase sólida de compuestos de la fórmula general I.
Esquema 7
17
Las secuencias de reacción reseñadas en los esquemas anteriores proporcionan compuestos enantioméricamente puros de la fórmula I, si se emplean materiales de partida enantioméricamente puros. Pueden ser obtenidos enantiómeros tanto (R) como así también (S) dependiendo de si se emplean formas (R) o (S) de compuestos obtenibles en el comercio de las fórmulas II, III, VI, y/o X como los materiales de partida.
Sin embargo, las secuencias de reacción reseñadas en los esquemas anteriores proporcionan mezclas de isómeros (E) y (Z) con respecto a los substituyentes en el doble enlace exocíclico del anillo de pirrolidina. En todos los casos estudiados, estos isómeros (E)/(Z) podrían ser separados mediante técnicas de cromatografía estándares bien conocidas por la persona con experiencia en la especialidad, tales como cromatografía en fase líquida de alta presión de fase inversa (HPLC) o cromatografía flash en gel de sílice (FC). La asignación de la configuración absoluta del doble enlace exocíclico se llevó a cabo utilizando técnicas de RMN bien descriptas en la literatura así como conocidas por el profesional con experiencia en la especialidad (acerca de asignaciones configuracionales de, por ejemplo, funcionalidades de oxima, véase para el caso E. Breitmaier, W. Voelter; Carbon-13 NMR Spectroscopy [Espectroscopia de RMN de carbono 13], tercera edición, VCH, 1987, pág. 240).
De acuerdo con otro proceso general, los compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos en compuestos alternativos de la fórmula I, empleando técnicas de interconversión adecuadas tales como las que se describen más adelante en los Ejemplos.
Si los métodos de síntesis generales expuestos anteriormente no son aplicables para la obtención de compuestos de acuerdo con la fórmula I y/o intermediarios necesarios para la síntesis de compuestos de la fórmula I, deberán emplearse métodos de preparación adecuados conocidos por una persona con experiencia en la especialidad. En general, los mecanismos de síntesis para cualquier compuesto individual de la fórmula I dependerán de los substituyentes específicos de cada molécula y del fácil acceso a los intermediarios requeridos; siendo nuevamente tales factores apreciados por aquéllos con experiencia corriente en la especialidad. Para más información acerca de todos los métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups" ["Grupos Protectores"], Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994, y Teodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protecting Groups in Organic Synthesis" ["Grupos Protectores en Síntesis Orgánica"], Wiley-Interscience, 1991.
Los compuestos de esta invención pueden ser aislados en asociación con moléculas de solvente por cristalización a partir de la evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, que contengan un centró básico, pueden ser preparadas de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede ser tratada con un ácido adecuado, ya sea solo o en una solución conveniente, y la sal resultante puede ser aislada ya sea por filtración o por evaporación al vacío del solvente de reacción. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas de una manera análoga tratando una solución de compuesto de la fórmula I con una base adecuada. Ambos tipos de sal pueden ser formados o interconvertidos utilizando técnicas de resinas de intercambio.
Si los métodos de síntesis generales expuestos anteriormente no son aplicables para la obtención de compuestos de acuerdo con la fórmula I, deberán emplearse métodos de preparación adecuados conocidos por una persona con experiencia en la especialidad.
Un aspecto final de la presente invención se relaciona con las formulaciones que contienen los compuestos activos de la fórmula I. Cuando se emplean como fármacos, los derivados de pirrolidina de la presente invención son administrados típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, se encuentran dentro de los alcances de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Una persona con experiencia en la especialidad conoce una variedad completa de tales compuestos de vehículo, diluyente o excipiente adecuados para formular una composición farmacéutica. También, la presente invención proporciona compuestos para uso como un medicamento. En particular, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I para uso como antagonistas de Bax, para el tratamiento de trastornos de mamíferos, en particular de seres humanos, asociados con muerte celular inapropiada, incluyendo trastornos neurodegenerativos, enfermedades asociadas con tractos de poliglutamina, epilepsia, isquemia, infertilidad, enfermedades cardiovasculares, hipoxia renal, hepatitis y SIDA, ya sea solos o en combinación con otros medicamentos, especialmente en combinación con otros inhibidores de Bax.
Los compuestos de la invención, conjuntamente con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleados de forma convencional, pueden ser colocados dentro de la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y de tal forma pueden ser empleados como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas llenadas con los mismos, todos para uso oral, o en la forma de soluciones inyectables estériles para administración parenteral (incluyendo uso por vía subcutánea). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en concordancia con el rango de dosis diario que se pretenda emplear.
Cuando se emplean como fármacos, los derivados de pirrolidina de esta invención son administrados típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones pueden ser preparadas de una manera bien conocida en la especialidad farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención son administrados en una cantidad efectiva desde el punto de vista farmacéutico. La cantidad del compuesto realmente administrada será típicamente determinada por un médico, en concordancia con las circunstancias relevantes, incluyendo el cuadro a ser tratado, la vía de administración elegida, la cantidad real administrada, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones pueden ser administradas por una variedad de vías incluyendo oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Dependiendo de la vía de administración elegida, los compuestos son formulados preferentemente ya sea como composiciones inyectables u orales. Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones son presentadas en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de dosificación unitaria" hace referencia a unidades discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas pre-llenadas pre-medidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto de pirrolidina es usualmente un componente menor (de desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o preferentemente de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) estando constituido el resto por diversos vehículos o portadores y adyuvantes de procesamiento útiles para la formación de la forma de dosificación deseada.
Formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensión, colorantes, aromatizantes, y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato d metilo, u esencia de naranja.
Las soluciones inyectables están basadas típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la especialidad. Como se mencionó previamente, los compuestos de pirrolidina de la fórmula I en tales composiciones son típicamente un componente menor, variando frecuentemente entre 0,05% y 10% en peso, estando constituido el resto por el vehículo inyectable y similares.
Los componentes descriptos anteriormente para administración oral o composiciones inyectables son meramente representativos. Otros materiales así como también técnicas de procesamiento y similares son tratadas en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, 1985, Parck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora a la presente como referencia.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados también en formas de liberación sostenida o desde sistemas de transferencia de droga de liberación sostenida. Puede encontrarse también una descripción de materiales de liberación sostenida representativos en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Seguidamente la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos que no están pensados para que sean considerados como que limitan los alcances de la invención. Los datos de HPLC, RMN y EM proporcionados en los ejemplos descriptos más adelante se obtuvieron como se indica más adelante: Las abreviaturas siguientes se utilizan de aquí en más en los ejemplos adjuntos: min (minuto(s)), h (hora(s)), g (gramo(s)), mmol (milimol), p. f. (punto de fusión), eq (equivalente(s)), mL (mililitro(s)), \muL (microlitro(s)), ACN (acetonitrilo), CDCl_{3} (cloroformo deuterado), cHex (ciclohexano), DCM (diclorometano), DECP (cianofosfonato de dietilo), DIC (diisopropilcarbodiimida), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d_{6} (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), EtOAc (acetato de etilo), EtO_{2} (éter dietílico), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), K_{2}CO_{3} (carbonato de potasio), NaH (hidruro de sodio), NaHCO_{3} (bicarbonato de sodio), nBuLi (n-butillitio), TBTU (tetrafluorborato de O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoracético), THF (tetrahidrofurano), MgSO_{4} (sulfato de magnesio), t.a. (temperatura ambiente).
Ejemplos
Intermediario 1
Ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidinocarboxílico
Se disolvió ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidinocarboxílico comercial (30 g; 0,13 mol) en acetona (1500 mL). Se colocó en el matraz un agitador mecánico y la solución se agitó vigorosamente. Se preparó una solución fresca de ácido crómico 8 N disolviendo trióxido de cromo (66,7 g; 0,667 mol) en agua (40 mL), agregando ácido sulfúrico concentrado (53,5 mL) y agregando suficiente agua para llevar el volumen de la solución a 115 mL. La solución ácido crómico 8 N (115 mL) se agregó gota a gota a lo largo de un período de 30 minutos con agitación vigorosa constante, controlando el desprendimiento de calor generado por la reacción exotérmica para mantener la temperatura óptima de 25ºC mediante el uso de un baño de hielo. Después de completar la adición del ácido crómico, la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 minutos, manteniendo la temperatura óptima de 25ºC. La mezcla de reacción se desactivó entonces mediante la adición de metanol (20 mL). Se controló el desprendimiento de calor generado por la reacción exotérmica mediante el uso de un baño de hielo, y, en caso de necesidad, adición directa de una pequeña cantidad de hielo molido a la mezcla de reacción misma. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y luego se concentró al vacío. La solución ácida resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 300 mL) y luego se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (2 x 100 mL). Los productos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el producto cristalino blanco, ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidinocarboxílico (22,55 g; 76%). El intermediario antipodal, ácido (2R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidino-carboxílico, se preparó de acuerdo con el mismo protocolo, partiendo de ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxi-carbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidinocarboxílico comercial.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,4 (m, 9 H); 2,5-3,0 (m, 2 H); 3,7-3,9 (m, 2 H); 4,75 (dd, 1 H).
Intermediario 2
(2S)-4-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 2-metilo
Se preparó una solución de (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidinocarboxílico (1 g; 4,3 mmoles) en una mezcla 1:1 de metanol y tolueno (60 mL). Se agregó entonces trimetilsilil diazometano (6,5 mL de una solución 2 M en hexanos, 13 mmoles) gota a gota a la solución agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después que cesó el desprendimiento de nitrógeno gaseoso, la solución amarilla resultante se evaporó al vacío, y el residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. La eliminación del solvente del filtrado proporcionó un aceite amarillo (1,05 g; rendimiento casi cuantitativo).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,4 (m, 9 H); 2,5 (m, 1 H); 2,8-2,9 (m, 1 H); 3,7 (s, 3 H); 3,9 (m, 2 H); 4,6-4,8 (m, 1 H).
Intermediario 3
(2S,4EZ)-4-(clorometilen)-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 2-metilo
Se agregó yoduro de clorometiltrifenilfosfonio (270 mg; 0,62 mmol) a una solución de terc-butóxido de potasio (67 mg; 0,59 mmol) en éter dietílico anhidro (5 mL) bajo nitrógeno y la mezcla de color amarillo brillante resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se enfrió entonces a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de (2S)-4-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 2-metilo (100 mg; 0,41 mmol en 2 mL de éter dietílico anhidro). La reacción se calentó entonces a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos antes de agregar solución saturada acuosa de cloruro de amonio (0,5 mL). La capa orgánica se eliminó al vacío, y la capa acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con salmuera y sulfato de magnesio antes de la filtración y eliminación del solvente. El producto deseado fue aislado mediante cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con 15% de acetato de etilo en hexanos para dar 105 mg (93% de rendimiento) como una cera blancuzca.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,4 (m, 9 H); 2,6-2,75 (m, 1 H); 2,8-3,0 (m, 1 H); 3,65 (s, 3 H); 4,1 (m, 2 H); 4,4-4,5 (m, 1 H); 5,9-6,0 (m, 1 H).
Intermediario 4
(2S)-4-(metilen)-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 2-metilo
Se agregó bromuro de metiltrifenilfosfonio (22 g; 61,6 mmoles) a una solución de terc-butóxido de potasio (6,5 g; 57,6 mmoles) en éter dietílico anhidro (450 mL) bajo nitrógeno a 0ºC y la mezcla de color amarillo brillante resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución de (2S)-4-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 2-metilo (10 g; 41,1 mmoles en 150 mL de éter dietílico anhidro), que luego se calentó a 35ºC durante 3 horas. Se añadió entonces solución saturada acuosa de cloruro de amonio (0,5 mL). La capa orgánica se eliminó al vacío, y la capa acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con salmuera y sulfato de magnesio antes de la filtración y eliminación del solvente. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 15% de acetato de etilo en hexanos proporcionó 6,9 g del producto deseado (70% de rendimiento) como una cera blancuzca.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,4 (m, 9 H); 2,5 (m, 1 H); 2,8 (m, 1 H); 3,65 (s, 3 H); 4,0 (m, 2 H); 4,3-4,5 (m, 1 H); 4,9 (m, 2 H).
Intermediario 5
(2S,4EZ)-4-(cianometilen)-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 2-metilo
Se disolvió fosfonato de dietil cianometilo (0,86 mL; 4,4 mmoles) en THF seco (50 mL) y la solución se enfrió a 0ºC. Se adicionó entonces cautelosamente hidruro de sodio (205 mg de una suspensión al 60% en aceite parafínico; 5,1 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió entonces a -78ºC y se agregó gota a gota una solución de (2S)-4-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 2-metilo (1,0 g; 4,1 mmoles) en THF seco (5 mL). Se dejó luego que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió entonces solución saturada acuosa de cloruro de amonio (15 mL), seguida de acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se eliminó, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con salmuera y sulfato de magnesio antes de la filtración y eliminación del solvente. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 35% de acetato de etilo en hexanos proporcionó el producto deseado (860 mg; 80%) como una cera blancuzca.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,4 (m, 9 H); 2,7-3,0 (m, 1 H); 3,1-3,3 (m, 1 H); 3,7 (m, 3 H); 4,4 (m, 2 H); 4,5-4,7 (m, 1 H); 5,4 (m, 1 H).
Intermediario 6
(2S,4EZ)-4-benciliden-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 2-metilo
Se agregó terc-butóxido de potasio (6,1 g; 54 mmoles) en porciones a una solución de cloruro de benciltrifenilfosfonio (22,45 g; 58 mmoles) en diclorometano anhidro (400 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se enfrió entonces a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de (2S)-4-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 2-metilo (9,36 g; 38,5 mmoles) en diclorometano seco (30 mL). Después de agitar durante una hora más a 0ºC la mezcla se siguió agitando durante otras 3 h a temperatura ambiente. Se añadió entonces solución saturada acuosa de cloruro de amonio (30 mL). La capa orgánica se eliminó, y la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con salmuera y sulfato de magnesio antes de la filtración y eliminación del solvente. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 30% de éter en hexanos proporcionó 8,65 g del producto deseado (71% de rendimiento) como una cera color amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,5 (m, 9 H); 2,8-3,0 (m, 1 H); 3,2 (m, 1 H); 3,7 (m, 3 H); 4,2-4,4 (m, 2 H); 4,5-4,6 (m, 1 H); 6,3-6,4 (m, 1 H); 7,1-7,5 (m, 5 H).
Intermediario 7
Ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico
Se preparó una solución que contenía ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidinocarboxílico (5,0 g; 21 mmoles) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (2,7 g; 32,8 mmoles) en cloroformo (100 mL) que contenía trietilamina (5,5 g; 55 mmoles). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante toda la noche, antes de eliminar el solvente. La mezcla de reacción en bruto resultante se disolvió en acetato de etilo (150 mL) y se lavó rápidamente con HCl 1 N (40 mL). La capa ácida se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera antes del secado sobre sulfato de magnesio, filtración y eliminación del solvente al vacío. El producto deseado (5,3 g; 94%) se aisló como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,45 (m, 9 H); 2,8-3,2 (m, 2 H); 3,9 (s, 3 H); 4,2 (m, 2 H); 4,5-4,7 (m, 1 H).
Intermediario 8
Ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico
Se preparó una solución que contenía ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidinocarboxílico (5,0 g; 22 mmoles) e hidrocloruro de O-etilhidroxilamina (6,4 g; 65,5 mmoles) en una mezcla 1:1 de piridina y etanol (100 mL). La reacción se calentó en reflujo durante 2,5 h antes de enfriar y eliminar el solvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó rápidamente con HCl 1,3 N (40 mL). La capa ácida se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera antes del secado sobre sulfato de magnesio, filtración y eliminación del solvente al vacío. El producto deseado (5,5 g; 93%) se aisló como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO); 1,3 (t, 3 H); 1,55 (m, 9 H); 2,9-2,7 (m, 1 H); 3,4-3,1 (m, 1 H); 4,21–4,3 (m, 4 H); 4,6 (m, 1 H); 12-13,5 (br, 1 H).
Intermediario 9
Ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico
Se preparó una solución que contenía ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidinocarboxílico (5,0 g; 22 mmoles) e hidrocloruro de O-alilhidroxilamina monohidrato (7,2 g; 65,5 mmoles) en una mezcla 1:1 de piridina y etanol (100 mL). La reacción se calentó en reflujo durante 2,5 h antes de enfriar y eliminar el solvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó rápidamente con HCl 1,3 N (40 mL). La capa ácida se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera antes del secado sobre sulfato de magnesio, filtración y eliminación del solvente al vacío. El producto deseado (5,9 g; 94%) se aisló como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,5 (m, 9 H); 2,8-3,2 (m, 2 H); 4,2 (m, 2 H); 4,5-4,7 (m, 3 H); 5,25 (m, 2 H); 5,9 (m, 1 H); 11,1 (s ancho, 1 H).
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Intermediario 10
1-[(aminooxi)metil]-4-metoxibenceno
Se preparó una solución de Boc hidroxilamina (2,0 g; 17,1 mmoles) en THF seco (60 mL). Se adicionó entonces hidruro de sodio (1,1 g de una suspensión al 60% en aceite parafínico; 25,7 mmoles) y se agitó la suspensión. Se añadió luego una cantidad catalítica de KI a la reacción antes de la adición cuidadosa de cloruro de 4-metoxibencilo (3,2 g; 20,4 mmoles). Se dejó entonces la reacción en agitación durante toda la noche antes de la eliminación del solvente al vacío. El residuo se recogió con éter dietílico (100 mL) y se hizo burbujear HCl gaseoso durante 20 minutos, provocando el comienzo de la precipitación del producto. El matraz se tapó y se dejó reposar durante toda la noche. El producto se separó por filtración como una cera blancuzca (39-52% de rendimiento de según los distintos
lotes).
RMN de ^{1}H (400 MHz, D_{2}O); 3,8 (s, 3 H); 5 (s, 2 H); 7,0 (d, 2 H); 7,4 (d, 2 H).
Intermediario 11
Ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico
El mismo método que se empleó en la preparación del Intermediario 7, pero partiendo de ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidinocarboxílico (Intermediario 1) y 1-[(aminooxi)metil]-4-metoxi-benceno (Intermediario 10), proporcionó el compuesto del título como una goma con un rendimiento de 85%.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO); 1,5 (m, 9 H); 2,7-2,9 (m, 1 H); 3,9 (s, 3 H); 4,2 (m, 3 H); 4,6 (m, 1 H); 5,15 (s, 2 H); 7,1 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H).
Intermediario 12
Sal de TFA de acetato de 2-aminoetilo
Se preparó una solución que contenía etanolamina (36,5 mL; 0,6 mol) en cloroformo (1000 mL). Se agregó gota a gota a 0ºC el Boc_{2}O (13,1 g; 60 mmoles) disuelto en cloroformo (600 mL) a lo largo de un período de 6 horas (la temperatura se mantuvo durante todo este período). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 500 mL), salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio antes de ser concentrada al vacío. El producto deseado (9,5 g; > 95%) se aisló como un aceite incoloro y se utilizó sin purificación ulterior. Se preparó una solución que contenía Boc-etanolamina (1,92 g; 12 mmoles) con carbonato de potasio (5 g; 36 mmoles) en DCM (40 mL). Se agregó cloruro de acetilo (30 mL; 0,42 mmol) y la reacción ase agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. El exceso de cloruro de acetilo se eliminó al vacío y el producto crudo se disolvió en DCM (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (50 mL), salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio antes de ser concentrada al vacío. El producto deseado (1,86 g; 77%) se aisló como un aceite incoloro y se utilizó sin purificación adicional. Se preparó una solución que contenía la O-acil Boc-etanolamina (1.65 g; 8,1 mmoles) en DCM (20 mL) y se añadió TFA (20 mL). Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se concentró a partir de metanol (2-3 veces) y a partir de DCM (2-3 veces) para dar el compuesto esperado (1,75 g; cuantitativo) como un aceite que se usó sin purificación
ulterior.
RMN de ^{1}H (400 MHz, D_{2}O); 2,0 (m, 9 H); 3,1-3,2 (m, 2 H); 4,15-4,25 (m, 2 H).
Intermediario 13
Ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
A una mezcla de ácido 4-bromobenzoico (30 g; 0,15 mol), ácido 2-metilfenil-borónico (24 g; 0,15 mol), carbonato de sodio (250 g) en tolueno (500 mL) y agua (500 mL) se le agregó tetraquistrifenilfosfina paladio(0) (9 g; 0,0074 mol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se hirvió en reflujo durante 10 h. Después de este tiempo, se adicionaron 100 mL de NaOH al 10% a la mezcla de reacción, se separó la capa acuosa y se lavó con tolueno (2 x 200 mL). La acidificación de la capa acuosa con solución de HCl 3 N proporcionó un producto sólido, que se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto en bruto se cristalizó entonces a partir de tolueno para producir ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (20 g; 62,5%). A la inversa, el producto podría ser obtenido también a partir de 1-bromo-2-metilbenceno y ácido 4-carboxibencenoborónico, utilizando condiciones análogas.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO); 2,2 (s, 3 H); 7,2-7,4 (m, 4 H); 7,43 (d, J = 9 Hz, 2 H); 7,99 (d, J = 9 Hz, 2 H); 13 (b, 1 H).
(en rojo: no hay número CAS)
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De manera similar, utilizando los ácidos borónicos y bromuros de arilo comerciales apropiados se obtuvieron los siguientes compuestos relacionados: ácido 4'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 2-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 3-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 3'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 2'-cloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 3'-cloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 2'-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, 3'-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, 2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 2',4'-difluor[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, ácido 4-(2-piridinil)-benzoico, ácido 4-(2-piridinil)benzoico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico, ácido 4-(4-piridinil)-benzoico, y ácido 4-(5-pirimidinil)benzoico; y otros.
Intermediario 14
Ácido 4-(3-metil-2-piridinil)benzoico
Una mezcla de 2-bromo-3-metilpiridina (22,5 g; 0,1312 mol), ácido 4-(hidroximetil)-fenil-borónico (25 g; 0,164 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (9,5 g; 0,0082 mol), y carbonato de sodio (200 g en 500 mL de agua) en tolueno (750 mL) se hirvió en reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Se separó la capa de tolueno y se destiló a presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía en columna para producir [4-(3-metil-2-piridinil)fenil]metanol (12 g; 47%).
A una solución de [4-(3-metil-2-piridinil)fenil]metanol (12 g; 0,06 mol) en DMF seca (150 mL) se le agregó dicromato de piridinio (91 g; 0,24 mol) y se agitó a t. a. durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (250 mL). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar ácido 4-(3-metil-2-piridinil)benzoico (3 g; 25%) como sólido blanco.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO); 2,3 (s, 3 H); 7,33 (dd, J = 7,5 Hz, 5 Hz, 1 H); 7,67 (d, J = 8 Hz, 2 H); 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 8,01 (d, J = 8 Hz, 2 H); 8,50 (d, J = 5 Hz, 1 H); 13 (b, 1 H).
Intermediario 15
Ácido 4-(1-oxido-3-piridinil]benzoico
A una mezcla de ácido 4-tolilborónico (38 g; 0,28 mol), 3-bromopridina (44 g; 0,28 mol), Na_{2}CO_{2} (200 g) en tolueno (500 mL) y agua (500 mL) se le agregó Pd(PPh_{3})_{4} (16 g; 0,014 mol), y se hirvió en reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y la capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera, y se secó. El solvente se eliminó para dar 4-(3-piridil)tolueno (42 g; 90%). A una mezcla de 4-(3-piridil)tolueno (35 g; 0,207 mol) en piridina (400 mL) y agua (400 mL) se le adicionó KMnO_{4} (163 g; 1,03 moles) en porciones y se hirvió en reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se acidificó con HCl concentrando. El producto se lavó con agua y se secó para dar ácido 4-(3-piridil]benzoico (32 g; 76%) como un sólido blanco. A una mezcla de ácido 4-(3-piridil]benzoico (22 g; 0,11 mol) en THF (2,5 L) se le adicionó mCPBA (152 g; 0,44 mol; 50%) y se agitó a t. a. durante 12 h. El sólido se filtró, y se lavó con THF para dar ácido 4-(1-oxido-3-piridinil]benzoico (20 g; 86%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO); 7,5-7,8 (m, 5 H); 7,9 (d, J = 8 Hz, 2 H); 8,33 (d, J = 5 Hz, 2 H).
De manera similar, se obtuvo el intermediario relacionado ácido 4-(1-oxido-2-piridinil]benzoico a partir de ácido 4-tolilborónico (45 g; 0,33 mol) y 2-bromopiridina (52 g; 0,33 mol).
Ejemplo 1 Procedimiento general para la saponificación de los ésteres metílicos de prolina de tipo olefínicos tales como los Intermediarios 3-6
Al éster metílico olefínico de prolina relevante (66 mmoles) en dioxano:agua 3:1 (500 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (4,5 g; 112 mmoles) en agua (70 mL) y la reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó entonces con éter dietílico (2 x 50 mL), y la fase acuosa se acidificó a pH 2 (HCl 0,1 N) y se extrajo en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó entonces sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó luego el solvente al vacío para dar el producto deseado en rendimientos casi cuantitativos como un aceite que se utilizó sin purificación ulterior.
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Ejemplo 2 Protocolo general para la síntesis en fase de solución de derivados de pirrolidina oximétricos de la fórmula general Ia (Esquema 1)
Método A
Por ejemplo, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-metoxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida a) Protocolo para la formación del enlace de amida
Se preparó una solución que contenía el bloque de construcción central, por ejemplo, ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico (intermediario 7) (1,5 g; 5,8 mmoles), una amina o sal de amina, por ejemplo, 2-metoxi-etilamina (0,51 mL; 5,81 mmoles) y DMAP (780 mg; 5,8 mmoles) en DCM (30 mL). A 0ºC, se agregó lentamente en porciones EDC (1,1 g; 5,8 mmoles). Se dejó que la reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se evaporó el DCM y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía empleando EtOAc (100%) para recoger el producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-2-{[(2-metoxietil)-amino]carbonil}-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (1,5 g; 80%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,25 (m, 9 H); 2,5-2,9 (m, 2 H); 3,1 (s, 3 H); 3,2-3,3 (m, 4 H); 3,65 (s, 3 H); 3,8-4,4 (m, 3 H); 6,7 (s ancho, 1 H).
b) Protocolo para la etapa de desprotección de N
Se preparó una solución que contenía los compuestos de amida de la primera etapa, por ejemplo, (2S,4EZ)-2-{[(2-metoxietil)-amino]carbonil}-4-(metoxiimino)-1-pirrolidino-carboxilato de terc-butilo (1,5 g; 0,4 mmol) en éter anhidro (35 mL). Se hizo burbujear HCl gaseoso a través de la reacción y la desprotección fue seguida por TLC. Después de aproximadamente 20 minutos, se evaporó el éter. El producto se concentró al vacío a partir de DCM (2-3 veces) para eliminar el HCl. El producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-N-(2-metoxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida (1,2 g; cuantitativo), fue aislado como un aceite amarillo y utilizado sin purificación ulterior.
c) Protocolo para la etapa de coronamiento de N
Se preparó una solución que contenía el compuesto de NH libre de la etapa anterior, por ejemplo, (2S,4EZ)-N-(2-metoxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida (940 mg; 3,7 mmoles), un ácido carboxílico, por ejemplo ácido [1,1'-bifenil]-4-carboxílico (740 mg; 3,7 mmoles) y DMAP (960 mg; 7,8 mmoles) en DCM (30 mL). Se agregó en porciones lentamente, a 0ºC, EDC (715 mg; 3,7 mmoles). Se dejó que la reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El DCM se evaporó y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía de columna usando EtOAc (100%) para recoger el producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-metoxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida como una mezcla de dos isómeros como un sólido blancuzco.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,75-2,85 (m, 1 H); 3,1-3,3 (m, 4 H); 3,4-3,5 (m, 4 H); 3,8 (m, 3 H); 4,1-4,3 (m, 2 H); 5,1 (m, 1 H); 6,9 (m, 1 H); 7,2-7,7 (m, 10 H). M^{+} (APCl^{+}): 396.
Método B
Por ejemplo, (2S,4E y 4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida a) Protocolo para la formación del enlace de amida
Se agrega NMM (2,5 eq.; 60,4 mmoles, 6,64 mL) a una solución del bloque de construcción central, por ejemplo, ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidino-carboxílico (intermediario 7) (24,2 mmoles; 6,24 g) en THF seco (125 mL) a -25ºC, seguida de cloroformito de isobutilo (1,05 eq.; 25,4 mmoles; 3,3 mL). La mezcla resultante se agita a -25ºC durante 30 min. y se agrega entonces una amina o una sal de amina, por ejemplo, (S)-2-amino-1-feniletanol (1,51 eq.; 36,5 mmoles; 5 g). Se dejó que esta mezcla se calientara gradualmente a la t. a. Después de 16 h, se eliminaron los solventes. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó dos veces con solución de NH_{4}Cl saturada, luego ds veces con solución de NaHCO_{3} al 10%. La capa orgánica se secó sobre Na_{s}SO_{4}, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-N-({[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]amino}carbonil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (8,76 g; 96%) como un aceite de color amarillo pálido con una pureza de 88,5% por HPLC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz); 1,44 (s, 9 H, N-Boc); 3,23-2,85 (m, 4 H); 3,72 (m, 1 H); 3,85 (s, 3 H, O-CH_{3}); 4,10 (m, 2 H); 4,49 (m, 1 H); 4,83 (m, 1 H); 7,34 (m, 5 H, Ar-H). [M+Na^{+}] (ESI^{+}): 400.
b) Protocolo para la etapa de desprotección de N
Se preparó una solución que contenía los compuestos de amida de la etapa anterior, por ejemplo, (2S,4EZ)-N-({[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]amino}carbonil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (2,64 g; 7 mmoles), en DCM anhidro (35 mL). Se hizo burbujear luego lentamente, a 0ºC, HCl gaseoso a través de la reacción y la desprotección fue seguida por TLC. Después de aproximadamente 20 minutos, se evaporó el DCM. El producto se concentró al vacío a partir de DCM (2-3 veces) para eliminar el HCl. El producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida (1,94 g; cuantitativo) se aisló como un sólido amarillo y se utilizó sin más purificación.
c) Protocolo para el coronamiento de N
Se agregó cloruro de oxalilo y DMF (3 mL) a una suspensión de ácido 4-(2-metilfenil)benzoico (1,49 g; 7 mmoles) en 35 mL de DCM bajo refrigeración con hielo. La mezcla se agitó durante 2 h a t. a. El solvente se eliminó proporcionando el cloruro de acilo correspondiente como un sólido amarillo. Se disolvió en DCM (30 mL) y se vertió lentamente a 0ºC en una solución que contenía el compuesto de NH libre de la etapa anterior, por ejemplo, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida (1,94 g; 7 mmoles), y trietilamina (5 eq.; 35 mmoles; 4,9 mL) en DCM seco (35 mL). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a t. a. Se adicionó poltrisamina (2,12 g; 3,45 mmoles/g) a fin de secuestrar el exceso de cloruro de acilo. La mezcla se agitó durante 3 h, se filtró y la mezcla resultante se lavó con NH_{4}Cl saturado, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración y evaporación de los solventes, el aceite oscuro resultante (3,26 g) se purificó mediante cromatografía flash (sistema Biotage, columna 40 M, 90 g de SiO_{2}, con gradientes de DCM y MEOH como eluyente), proporcionando (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida. La separación de los isómeros E/Z se logró mediante diversas cromatografías, suministrando (2S,4E)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida (230 mg; polvo incoloro; 98,7% de pureza por HPLC) y (2S,4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida (286 mg; polvo incoloro, 98,3% de pureza mediante HPLC).
(2S,4E)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida: p. f. 74ºC; IR (solo) v 3318, 2932, 1613, 1538, 1416, 1239, 1047, 848 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); 2,27 (s, 3 H, Ar-CH_{3}); 2,89 (dd, J = 6,12 Hz, 1 H); 3,18 (d ancho, J = 12 Hz, 1 H); 3,27 (m, 1 H); 3,76 (m, 1 H); 3,88 (s, 3 H, NO-CH_{3}); 4,28 (d, J = 10 Hz, 1 H); 4,47 (d, J = 10 Hz, 1 H); 4,59 (s ancho, 1 H); 4,88 (m, 1 H); 5,20 (m, 1 H); 7,03-7,42 (m, 11 H, H arom.); 7,45-7,54 (m, 2 H, H arom). M^{+} (APCl^{+}): 472; M^{-} (APCl^{-}): 470. Análisis calculado para C_{28}H_{29}N_{3}O_{4} 0,3 H_{2}O: C, 70,51; H, 6,26; N, 8,81. Encontrado: C, 70,53; H, 6,30; N, 8,87.
(2S,4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida: p. f. 78ºC; IR (solo) v 3318, 2938, 1622, 1538, 1416, 1233, 1045, 852 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); 2,28 (s, 3 H, Ar-CH_{3}); 2,69 (dd, J = 6,10 Hz, 1 H); 3,02-3,22 (m, 2 H); 3,25 (s ancho, 1 H); 3,60 (m, 1 H); 3,86 (s, 3 H, NOCH_{3}); 4,14 (m, 2 H); 4,71 (m, 1 H); 4,96 (m, 1 H); 7,03-7,42 (m, 11 H, H arom.); 7,45-7,54 (m, 2 H, H arom). M^{+} (APCl^{+}): 472; M^{-} (APCl^{-}): 470. Análisis calculado para C_{28}H_{29}N_{3}O_{4} 0,9 H_{2}O: C, 68,95; H, 6,36; N, 8,61. Encontrado: C, 68,87; H, 6,25; N, 8,77.
d) Isomerización E/Z
El isómero E puro se isomerizó para dar una mezcla de los isómeros E/Z mediante el siguiente procedimiento: Se disolvió el isómero E en una mezcla 3:1 de dioxano/agua. Se agregó NaOH (1,7 eq.; 0,52 mL de NaOH 1,6 N) y la solución resultante se agitó 2 h a t. a. La mezcla se neutralizó con HCl 0,1 N y se liofilizó. Los componentes de la mezcla E/Z resultante se separaron y purificaron mediante cromatografía flash utilizando las mismas condiciones que se describieron anteriormente.
Ejemplo 3 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[(4-metoxibencil)-oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, ácido ([1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en columna como un sólido blancuzco como una mezcla de isómeros E/Z.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,05-1,15 (m, 6 H); 2,7-2,8 (m, 1 H); 2,9-3,2 (m, 6 H); 3,4 (m, 1 H); 3,6 (s, 3 H); 4,01-4,1 (m, 1 H); 4,3-4,4 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H); 3,8 (m, 2 H); 6,65 (m, 2 H); 7,0-7,1 (m, 2 H.); 7,2-7,3 (m, 3 H); 7,35-7,45 (m, 6 H); 8,8 (s ancho, 0,5 H). M^{+} (APCl^{+}): 543.
Ejemplo 4 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido ([1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en columna como una mezcla de isómeros E/Z como un sólido blancuzco. Los dos isómeros pudieron ser separados mediante otra etapa de purificación por cromatografía.
(2S,4E)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,6-2,7 (m, 1 H); 2,8-3,0 (m, 3 H); 3,2 (m, 1 H); 3,4-3,6 (m, 1 H); 3,9 (m, 1 H); 4,15 (t, 1 H), 4,6 (m, 1 H); 4,85 (m, 1 H); 5,75 (s, 1 H); 7,0-7,4 (m, 14 H). M^{+} (APCl^{+}): 461.
(2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,5-2,6 (m, 1 H); 2,7-2,9 (m, 1 H); 3,0 (m, 1 H); 3,1-3,4 (m, 1 H); 3,4-3,6 (m, 1 H); 3,9-4,0 (m, 1 H); 4,2-4,4 (m, 2 H), 4,6 (m, 1 H); 4,8-4,9 (m, 1 H); 5,75 (s, 1 H); 7,0-7,5 (m, 14 H). M^{+} (APCl^{+}): 461.
Ejemplo 5 (2S,4EZ)-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxiimino-2-pirrolidinocarboxílico, ácido difenilacético, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en columna como un sólido blancuzco como una mezcla de isómeros E/Z.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 0,9 (t, 3 H); 1,0 (m, 3 H); 2,6-3,1 (m, 7 H); 3,15 (m, 1 H); 3,4 (m, 1 H); 3,75 (s, 3 H); 3,95 (t, 1 H), 4,4-4,7 (m, 4 H); 5,1 (m, 1 H); 7,0-7,3 (m, 10 H); 9,1 (m, 1 H). M^{+} (APCl^{+}): 451.
Ejemplo 6 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etoxiimino-2-pirrolidinocarboxílico, ácido fenoxiacético, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en columna como un sólido blancuzco como una mezcla de isómeros E/Z. Los isómeros se separaron luego utilizando cromatografía de columna.
(2S,4E)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,2 (m, 6 H); 2,7 (m, 1 H); 3,35 (d, 1 H); 4,1 (m, 4 H); 4,3 (d, 1 H); 4,45 (d, 1 H); 4,7 (m, 2 H); 5,15 (d, 1 H); 6,9-7,3 (m, 10 H); 7,9 (d, 1 H); 8,15 (m, 1 H); 9,0 (s ancho, 1 H). M^{+} (APCl^{+}): 499.
(2S,4Z)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,2 (m, 6 H); 2,7 (m, 1 H); 3,2 (m, 1 H); 4,1 (m, 4 H); 4,35 (m, 2 H); 4,7 (m, 2 H); 5,1 (m, 1 H); 6,9-7,3 (m, 10 H); 7,9 (d, 1 H); 8,15 (m, 1 H); 9,0 (s ancho, 1 H). M^{+} (APCl^{+}): 499.
Ejemplo 7 (2S,4EZ)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil])-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etoxiimino-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carboxílico, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en columna como un sólido blancuzco como una mezcla de isómeros E/Z. Los isómeros se separaron utilizando cromatografía de columna.
((2S,4E)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil])-2-pirrolidinocarboxamida: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 0,8 (m, 6 H); 1,2 (m, 6 H); 2,5 (m, 2 H); 3,0 (m, 1 H); 3,3 (m, 1 H); 3,8 (s, 3 H); 4,2 (m, 3 H); 4,45 (m, 1 H); 5,3 (m, 1 H); 6,1 (d, 1 H); 7,1 (m, 1 H); 7,2 (m, 1 H); 7,3 (d, 1 H); 7,35 (m, 1 H); 7,55 (m, 1 H); 7,65 (m, 1 H); 8,0 (d, 1 H); 8,5 (m, 1 H); 9,1 (s ancho, 1 H). M^{+} (ES^{+}): 543.
((2S,4Z)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil])-2-pirrolidinocarboxamida: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 0,8 (m, 6 H); 1,2 (m, 6 H); 2,5 (m, 2 H); 3,05 (m, 1 H); 3,25 (m, 1 H); 3,75 (s, 3 H); 4,1 (m, 3 H); 4,45 (d, 1 H); 5,3 (d, 1 H); 6,1 (d, 1 H); 7,1 (t, 1 H); 7,2 (m, 1 H); 7,3 (m, 1 H); 7,4 (m, 1 H); 7,6 (m, 1 H); 7,7 (m, 1 H); 8,0 (d, 1 H); 8,45 (m, 1 H); 9,1 (m, 1 H). M^{+} (ES^{+}): 543.
Ejemplo 8 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino-1-benzoil-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido benzoico, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en columna como un sólido blancuzco como una mezcla de isómeros E/Z.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,2 (m, 3 H); 2,8 (m, 1 H); 3,35 (m, 1 H); 4,2 (m, 4 H); 4,4 (m, 3 H); 5,2 (m, 2 H); 5,35 (d, 1 H); 5,85 (m, 1 H); 7,0-7,5 (m, 5 H); 7,9 (m, 3 H); 8,1 (m, 2 H); 8,3 (m, 1 H); 9,2 (s ancho, 1 H). M^{+} (APCl^{+}): 481.
Ejemplo 9 Protocolo general para la síntesis en fase de solución de derivados de pirrolidina oximétricos de la fórmula general I que contienen grupos reactivos adicionales: (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida a) Protocolo para la formación del enlace de amida
Se preparó una solución que contenía el bloque de construcción central, por ejemplo, ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico (Intermediario 7) (575 mg; 2,2 mmoles), la amina o la sal de amina que contenía el grupo de protección adecuado, por ejemplo, acetato de 2-aminoetilo (Intermediario 12) (480 mg; 2,2 mmoles) y DMAP (870 mg; 7,1 mmoles) en DCM (20 mL). Se agregó lentamente en porciones, a 0ºC, EDC (427 mg; 2,2 mmoles). Se dejó que la reacción alcanzara lentamente la temepratuira ambiente y se agitó durante toda la noche. Se evaporó el DCM y se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna utilizando EtOAc/hexano 55:45 para recoger el compuesto de amida deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-2-({[2-(acetiloxi)etil]amino}carbonil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (373 mg; 49%) como un aceite.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,7 (m, 9 H); 2,1-2,2 (m, 3 H); 2,8-3,3 (m, 2 H); 3,7-3,8 (m, 2 H); 4,0-4,1 (m, 3 H); 4,2-4,8 (m, 5 H); 7,3 (s ancho, 1 H).
b) Protocolo para la etapa de desprotección de N
Se preparó una solución que contenía el compuesto protegido con Boc de la etapa anterior, por ejemplo, (2S,4EZ)-2-({[2-(acetiloxi)etil]amino}-carbonil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (373 mg; 1,2 mmoles) en éter anhidro (40 mL). Se hizo burbujear lentamente HCl gaseoso a través de la reacción y la desprotección fue seguida por TLC. Después de aproximadamente 20 minutos, se evaporó el éter. El producto se concentró al vacío a partir de DCM (2-3 veces) para eliminar el HCl. El producto de NH libre deseado, por ejemplo, acetato de 2-({[(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}-amino)etilo (300 mg; cuantitativo) se aisló como un sólido amarillo y se utilizó sin más purificación.
RMN de ^{1}H (400 MHz, D_{3}O); 1,75 (s, 3 H); 2,55-2,65 (m, 1 H); 2,8-3,3 (m, 3 H); 3,45-3,55 (m, 3 H); 3,8-4,0 (m, 4 H); 4,25-4,35 (m, 1 H).
c) Protocolo para el coronamiento de N
Se preparó una solución que contenía el hidrocloruro de amina de la etapa anterior, por ejemplo, acetato de 2-({[(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}amino)etilo (560 mg; 2 mmoles) y un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de ([1,1'-bifenil]-4-carbonilo (433 mg; 2 mmoles) en DCM (20 mL). Se agregó trietilamina (0,7 mL; 5 mmoles) y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el DCM y el producto en bruto fue purificado mediante cromatografía de columna utilizando EtOAc (100%) para recoger el producto de amida deseado, por ejemplo, acetato de 2-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}amino)etilo (457 mg; 54%) como un aceite.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,9 (s, 3 H); 2,7-2,8 (m, 1 H); 3,2-3,6 (m, 3 H); 3,75-3,85 (m, 1 H); 4,0-4,4 (m, 4 H); 5,15-5,25 (m, 1 H); 7,2-7,6 (m, 9 H).
d) Protocolo para la desprotección del grupo reactivo
Se preparó una solución que contenía el compuesto protegido con cadena lateral de la etapa anterior, por ejemplo, acetato de 2-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}amino)etilo (450 mg; 10,6 mmoles) en THF (10 mL). Se agregó una solución acuosa (10 mL) de hidróxido de sodio (75 mg; 19 mmoles) con metanol (5 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante tres horas. Se eliminó el solvente al vacío y el producto en bruto fue purificado mediante cromatografía de columna empleando THF (100%) para obtener el producto final esperado, por ejemplo, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida (300 mg; 75%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,85-3,0 (m, 1 H); 3,3-3,6 (m, 3 H); 3,7-3,8 (2 H); 3,85-3,95 (m, 3 H); 4,2-4,5 (m, 2 H); 5,15-5,25 (m, 1 H); 7,2-7,9 (m, 9 H). M^{+} (APCl^{+}): 382.
Ejemplo 10 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 9, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de ([1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y acetato de 2-amino-1-feniletilo, se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en columna como una mezcla de isómeros E/Z como un sólido blancuzco. Los dos isómeros pudieron ser separados mediante otra etapa de purificación por cromatografía flash.
(2S,4E)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,75-2,9 (m, 1 H); 3,1-3,25 (m, 2 H); 3,35-3,6 (m, 1 H); 3,7-3,8 (m, 1 H); 3,75 (s, 3 H); 4,1-4,3 (m, 2 H); 4,8 (m, 1 H); 5,1 (dd, 1 H); 7,1-7,6 (m, 15 H). M^{+} (APCl^{+}): 458.
(2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,7-2,85 (m, 1 H); 3,05-3,25 (m, 2 H); 3,35 (m, 1 H); 3,65-3,8 (m, 1 H); 3,8 (s, 3 H); 4,15-4,25 (d, 1 H); 4,25-4,4 (m, 1 H); 4,75 (m, 1 H); 5,1 (dd, 1 H); 7,15-7,6 (m, 15 H). M^{+} (APCl^{+}): 458.
Ejemplo 11 Protocolo general para la síntesis en fase de solución de derivados de pirrolidina oximétricos de la fórmula general Ib (Esquema 5): O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona a) Protocolo para la formación del enlace de amida
Se preparó una solución que contenía el bloque de construcción central, por ejemplo, ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico (intermediario 7) (2,1 g; 8,1 mmoles), una amina o la sal de amina aromática orto-substituida, por ejemplo, 1,2-bencenodiamina (0,88 g; 8,1 mmoles) y DMAP (1,59 g; 13,0 mmoles) en diclorometano seco (30 mL). Esta solución se enfrió a 0ºC y se trató con EDC (1,56 g; 8,2 mmoles) antes de calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. El solvente se eliminó al vacío y el producto fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 30-80% de acetato de etilo en hexano para dar el producto de anilina deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-2-[(2-amino-anilino)carbonil]-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (2,8 g; 97%) como una espuma incolora.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,7 (m, 9 H); 2,5-3,5 (br, 4 H); 3,4 (m, 1 H); 4,0 (m, 3 H); 4,2-4,4 (m, 2 H); 4,9 (m, 1 H); 6,9-7,5 (m, 4 H); 8,5 (br, 1 H).
b) Protocolo para la formación del anillo heterocíclico fusionado
Se agitó a temperatura ambiente una solución del compuesto de anilida de la etapa anterior, por ejemplo, (2S,4EZ)-2-[(2-aminoanilino)carbonil]-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (0,8 g; 2,3 mmoles) en diclorometano (30 mL) y ácido acético (3 mL) durante 3 días. Se agregó solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (7 mL) a la reacción, se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio antes de filtrarla y eliminar el solvente al vacío para obtener el producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (740 mg; 97%) como una espuma blancuzca.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,5 (m, 9 H); 3,1 (m, 1 H); 3,8 (m, 3 H); 3,9-4,3 (m, 3 H); 5,3 (m, 1 H); 7,1-7,6 (m, 4 H); 10-10,5 (br, 1 H).
c) Protocolo para la etapa de desprotección de N
Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso en una solución del producto heterocíclico fusionado de la etapa anterior, por ejemplo, (2S,4EZ)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (740 mg; 2,2 mmoles), en DCM seco (20 mL) durante 30 min. El solvente se eliminó al vacío para dar el producto deseado, por ejemplo, O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-3-pirrolidinona (0,58 g; 99%), como un polvo marrón amorfo que se utilizó sin más purificación.
d) Protocolo para el coronamiento de N
Se trató con un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de ([1,1'-bifenil]-4-carbonilo (0,48 g; 2,2 mmoles), y trietilamina (0,9 mL; 6,6 mmoles) una solución del producto de NH libre de la etapa anterior, por ejemplo, O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-3-pirrolidinona (0,58 g; 2,2 mmoles), en diclorometano seco (25 mL). La solución resultante se agitó luego durante 3 h a temperatura ambiente antes de la eliminación del solvente al vacío y se aislaron los isómeros deseados mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (10-80%) en hexano para obtener los dos isómeros (120 mg del menos polar y 400 mg del más polar) del producto deseado, por ejemplo, O-metil-oxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-([1,1'-bi-fenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona, como polvos blancuzcos.
O-metil-oxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 3,2 (m, 1 H); 3,8 (s, 3 H); 4,0 (m, 1 H); 4,3 (m, 2 H); 6,0 (m, 1 H); 6,0 (m, 1 H); 7,2-7,7 (m, 13 H); 10-11 (br, 1 H). M^{+} (APCl^{+}): 411.
O-metil-oxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 3,1 (m, 1 H); 3,8 (s, 3 H); 3,9 (m, 1 H); 4,3 (m, 2 H); 6,0 (m, 1 H); 6,0 (m, 1 H); 7,2-7,7 (m, 13 H); 10-11 (br, 1 H). M^{+} (APCl^{+}): 411.
Ejemplo 12 O-metil-oxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 11, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 91% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 425.
Ejemplo 13 O-metil-oxima de (3EZ,5S)-5-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 11, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y N^{1}-metil-1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 83% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 439.
Ejemplo 14 O-metil-oxima de (3EZ,5S)-5-(7-hidroxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 11, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2,3-diaminofenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 91% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 441.
Ejemplo 15 O-metil-oxima de (3EZ,5S)-5-(3,4-dihidro-2-quinazolinil)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 11, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2-(aminometil)anilina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 77% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 439.
Ejemplo 16 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 11, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y N^{1}-metil-1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 425.
Ejemplo 17 Protocolo general para la síntesis en fase de solución de derivados de pirrolidina de oxima o hidrazona de la fórmula general I (Esquema 6): (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(hidroxiimino)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida a) Protocolo para la hidrólisis del grupo oximétrico
Los compuestos oximétricos de partida, por ejemplo, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida, fueron obtenidos de acuerdo con el método general como se desarrolla, por ejemplo, en el Ejemplo 2, 11 ó 22. Se preparó una solución que contenía el compuesto oximétrico, por ejemplo, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida (64 mg; 0,14 mmol), paraformaldehído en polvo (95%; 42 mg; 1,41 mmoles) y Amberlyst 15 (30 mg) en acetona que contenía 10% de agua (2 mL). La reacción se agitó durante 4 h a 60ºC. Los materiales insolubles se separaron por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona. El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con DCM (15 mL). La solución orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró- El producto de cetocarbonilo deseado, por ejemplo, (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-oxo-2-pirrolidinocarboxamida (56 mg; 92%) se aisló como un aceite amarillo y se utilizó sin purificación ulterior.
b) Protocolo para la formación de compuestos de oxima y/o hidrazona
Se preparó una solución que contenía el derivado de cetocarbonilo de la etapa previa, por ejemplo, (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-oxo-2-pirrolidinocarboxamida (46 mg; 0,11 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (12 mg; 0,17 mmol) en cloroformo (1 mL) que contenía trietilamina (29 mg; 0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante un día, antes de la eliminación del solvente. La mezcla de reacción en bruto resultante se purificó mediante cromatografía de columna empleando DCM/MeOH (25:1) para recolectar el producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(hidroxiimino)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida como una mezcla de dos isómeros como un sólido blancuzco (46 mg; 96% de rendimiento.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); 2,6-3,3 (m, 4 H); 4,0-4,7 (m, 4 H); 4,9 (m, 1 H); 5,5 (m, 1 H); 7,1-7,5 (m, 8 H); 7,6-7,8 (m, 5 H); 8,1 (m, 1 H); 10,9 (m, 1 H). M^{+} (APCl^{+}): 444.
Ejemplo 18 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(dimetilhidrazono)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 17, partiendo de (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-oxo-2-pirrolidinocarboxamida y N,N-dimetilhidracina, se purificó la mezcla de reacción en bruto resultante mediante cromatografía de columna empleando DCM/MeOH (30:1) para recolectar el producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(dimetilhidrazono)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidinocarboxamida como una mezcla de dos isómeros como un aceite de color amarillo claro con un rendimiento de 56% (90,2% de pureza por HPLC).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); 2,35-2,55 (s ancho, 3 H); 2,40-2,60 (m, 1 H); 2,75-3,55 (m, 5 H); 3,55-3,82 (m, 1 H); 3,90-4,4 (m, 2 H); 4,83 (m, 1 H); 4,95-5,35 (m, 1 H); 7,18-7,49 (m, 9 H); 7,49-7,68 (m, 5 H). M^{+} (APCl^{+}): 471. M^{-} (APCl^{-}): 469.
Ejemplo 19 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metil-hidrazono)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 17, partiendo de (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-oxo-2-pirrolidinocarboxamida y N-metilhidracina, se purificó la mezcla de reacción en bruto resultante mediante cromatografía de columna empleando DCM/MeOH (30:1) para recolectar el producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metilhidrazono)-2-pirrolidinocarboxamida como una mezcla de dos isómeros como un sólido incoloro con un rendimiento de 57% (95,2% de pureza por HPLC).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); 2,45-2,70 (m, 1 H); 2,85 (s ancho, 3 H, NNHCH_{3}); 2,85-3,5 (m, 2 H); 3,51-4,4 (m, 4 H); 4,84 (s ancho, 1 H, NNHMe); 4,95-5,35 (m, 1 H); 7,18-7,67 (m, 14 H). M^{+} (APCl^{+}): 457. M^{-} (APCl^{-}): 455.
Ejemplo 20 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-hidrazono-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 17, partiendo de (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-oxo-2-pirrolidinocarboxamida e hidrato de hidracina (4% en EtOH), se purificó la mezcla de reacción en bruto resultante mediante cromatografía de columna empleando DCM/MeOH (30:1) para recolectar el producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-hidrazono-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidinocarboxamida como una mezcla de dos isómeros como un sólido incoloro con un rendimiento de 63% (95,3% de pureza por HPLC).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, 80ºC); 2,55 (dd, J = 9,8; 17,6 Hz, 1 H); 2,73 (dd, J = 9,8; 18,2 Hz, 1 H); 3,28 (m, 2 H); 4,12 (m, 2 H); 4,61 (m, 1 H); 4,85 (m, 1 H); 5,15 (m, 1 H); 5,70 (s ancho, 2 H, NH_{2}N=C); 7,17-7,43 (m, 6 H); 7,44-7,60 (m, 4 H); 7,66-7,77 (m, 5 H). M^{+} (APCl^{+}): 443. M^{-} (APCl^{-}): 441.
Ejemplo 21 (2S,4EZ)-4-(acetilhidrazono)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidinocarboxamida
Un derivado de hidrazono pirrolidina obtenido por el método general desarrollado en el Ejemplo 17, por ejemplo, (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-hidrazono-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidinocarboxamida (31 mg; 0,11 mmol) se disolvió en piridina (1 mL). Se agregó anhídrido acético (3 eq.; 32 \muL; 0,35 mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche. Se evaporó el solvente y la mezcla de reacción en bruto resultante se purificó mediante cromatografía de columna empleando DCM/MeOH (20:1) para recolectar el producto deseado, por ejemplo, (2S,4EZ)-4-(acetilhidrazono)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidinocarboxamida como una mezcla de dos isómeros como un sólido incoloro con un rendimiento de 73% (98,4% de pureza por HPLC).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, 80ºC); 1,99 (s ancho; 3 H; CH_{3}CON); 2,7-3,4 (m, 5 H); 4,26 (m, 2 H); 4,63 (m, 1 H); 4,89 (m, 1 H); 5,15 (m, 1 H); 7,18-7,44 (m, 6 H); 7,45-7,62 (m, 4 H);; 7,66-7,85 (m, 5 H); 9,97 (s ancho, 1 H, MeCONHN, isómero principal); 10,04 (s ancho, 1 H, MeCONHN, isómero secundario). M^{+} (ESI^{+}): 485. M^{-} (ESI^{-}): 483.
Ejemplo 22 Protocolo general para la síntesis en fase sólida de derivados de pirrolidina de la fórmula general I a) Etapa de carga
Se agregó resina de oxima Kaiser (16,5 g; carga 1,57 mmoles/g) a una solución del bloque de construcción de ácido pirrolidino carboxílico relevante (51,8 mmoles) y diisopropilcarbodiimida (8,1 mL; 51,8 mmoles) en diclorometano seco (150 mL). La suspensión resultante se agitó durante toda la noche antes de filtrar en la bomba y lavar consecutivamente con DMF, DCM y finalmente éter dietílico antes de secado al vacío a temperatura ambiente.
b) Etapa de desprotección de N
La resina obtenida en la etapa de carga se agitó con una solución al 20% de ácido trifluoracético en diclorometano (200 mL) durante 30 minutos antes de filtrar en la bomba y lavar consecutivamente con alícuotas de DMF, DCM y finalmente éter dietílico antes de secado al vacío a temperatura ambiente.
c) Etapa de coronamiento de N
La resina de la etapa anterior se transfirió a una placa de filtro de 96 receptáculos (aproximadamente 50 mg de resina seca/receptáculo) y cada receptáculo se trató con un agente de derivatización reactivo respecto del N, por ejemplo, con cualquiera de siguientes soluciones:
a) un cloruro de ácido (0,165 mmol) y diisopropiletilamina (0,165 mmol) en diclorometano seco (1 mL), durante toda la noche;
b) un ácido (0,165 mmol) y DIC (0,165 mmol) en, dependiendo de la solubilidad del ácido carboxílico, diclorometano seco o NMP (1 mL) durante toda la noche;
c) un isocianato (0,165 mmol) en THF seco (1 mL), toda la noche;
d) un cloruro de sulfonilo (0,165 mL) y diisopropiletilamina (0,165 mmol) en NMP (1 mL), toda la noche;
e) un bromuro de (alquil) bencilo (0,165 mmol) y diisopropiletilamina (0,165 mmol) en NMP (1 mL), toda la noche;
f) una vinil cetona (0,165 mmol) en THF, toda la noche;
g) dicetena (0,165 mmol) en THF, toda la noche.
La placa se cerró luego herméticamente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Las resinas fueron luego filtradas, siendo las mismas lavadas consecutivamente con alícuotas de DMF, DCM y finalmente éter dietílico antes de secado al vacío a temperatura ambiente.
d) Etapa de escisión
Se agregó una solución de amina (0,05 mmol) en AcOH al 2% en diclorometano (1 mL) a cada receptáculo que contenía la resina de la etapa previa. La placa se cerró entonces herméticamente y se agitó durante dos días a temperatura ambiente. Los receptáculos fueron luego filtrados en una placa de recolección y el solvente eliminado en una centrífuga de vacío para la obtención de 2-3 mg de los productos correspondientes, generalmente en forma de aceites. Los productos fueron caracterizados mediante CL (205 nm) y espectrometría de masa (ES+). Todos los ejemplos siguientes se identificaron en base a la observación del ion molecular correcto en el espectro de masa, y se puso de manifiesto que tenían una pureza de al menos 40% (usualmente 60-95%) por CL.
Ejemplo 23 (2S,4EZ)-N^{2}-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-pentano, y 2-aminoetanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 315,2.
Ejemplo 24 (2S,4EZ)-4-benciliden-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2-dietilamino)etil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 90% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 482,4.
Ejemplo 25 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(4-cianobencil)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-ciano-bencilo, y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 51% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 454,4.
Ejemplo 26 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(2-furilmetil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 92% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 574,4.
Ejemplo 27 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metoxifenil)-N^{2}-(2-tienilmetil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metoxi-benceno, y 2-tienilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 403,2.
Ejemplo 28 (2S,4EZ)-2-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-4-(metoxiimino)-N-pentil-1-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-pentano, y 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 72% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 474,4.
Ejemplo 29 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(4-cianobenzoil)-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoílo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 49% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 443,4.
\newpage
Ejemplo 30 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoílo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 86% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 529,6.
Ejemplo 31 4-[(((2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-2-{[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]carbonil}-pirrolidinil)carbonil]benzonitrilo
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoílo, y 1-(3,4-diclorofenil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 43% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 576,6.
Ejemplo 32 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N^{1}-pentil-N^{2}-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-pentano, y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 412,2.
Ejemplo 33 (2S,4EZ)-1-acriloil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acriloílo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 436,8.
Ejemplo 34 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N^{2}-ciclopropil-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno, y ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 48% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 427,6.
Ejemplo 35 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-[2-(dietilamino)etil]-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 93% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 475,4.
Ejemplo 36 (2S,4EZ)-N^{2}-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metilbenceno, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 411,2.
Ejemplo 37 (2S,4EZ)-1-[(benzoilamino)carbonil]-N-bencil-4-[(benciloxi)imino]-N-metil-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, isocianato de benzoílo, y N-bencil-N-metilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 40% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 485,4.
Ejemplo 38 (2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxiimino-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-ciano-benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 72% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 480,4.
Ejemplo 39 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metilfenil)-N^{2}-(2-tienilmetil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metil-benceno, y 2-tienilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 98% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 387,2.
Ejemplo 40 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-(2-metoxietil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 2-metoxietilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 75% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 450,2.
Ejemplo 41 O-(3,4-diclorobencil)oxima de (3EZ,5S)-5-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-1-benzoil-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 71% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 609,8.
Ejemplo 42 3-[({(2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-pirrolidinil}-carbonil)amino]-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 3-amino-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 519,6.
Ejemplo 43 (2S,4EZ)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N-(3-metilfenil)-2-(4-morfolinil-carbonil)-1-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, 1-iso-cianato-3-metilbenceno, y morfolina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 41% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 467,4.
Ejemplo 44 (2S,4EZ)-N^{2}-ciclopropil-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, 1-iso-cianatopentano, y ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 75% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 417,2.
Ejemplo 45 O-benciloxima de (3EZ ,5S)-5-{[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]carbonil}-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-[(4-benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 1-(3,4-diclorofenil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 47% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 639,8.
Ejemplo 46 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 83% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 341,2.
Ejemplo 47 1-({(2S,4EZ)-4-(clorometilen)-1-[(4-clorofenoxi)acetil]pirrolidinil}carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo, y 1-(3,4-diclorofenil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 64% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 543,6.
Ejemplo 48 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil]-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 4,6-dimetoxi-2-pirimidinamina se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 62% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 564,6.
Ejemplo 49 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoílo, 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 62% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 555,6.
Ejemplo 50 (2S,4EZ)-N^{2}-(2,1,3-benzotiadiadiazol-4-il)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno, y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 47% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 450,6.
Ejemplo 51 (2S,4EZ)-N-bencil-4-(clorometilen)-N-metil-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoílo, y N-bencil-N-metilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 61% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 461,4.
Ejemplo 52 (2S,4EZ)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metilbenceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 72% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 590,8.
Ejemplo 53 (2S)-N-(terc-butil)-4-(metilen)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y terc-butilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 375,4.
Ejemplo 54 (2S,4EZ)-4-benciliden-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-(di-metilamino)butanoílo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 71% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 443,6.
Ejemplo 55 (2S)-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenproprolina, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 51% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 433,6.
Ejemplo 56 (2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[(benciloxi)imino]-1-(4-cianobenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoílo, y 1,3-benzodioxol-5-ilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 51% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 497,6.
Ejemplo 57 (2S)-1-({1-[4-(dimetilamino)butanoil]-4-metilen-2-pirrolidinil}carbonil)-3-azetidinol
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenproprolina, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoílo, y 3-azetidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 296,4.
Ejemplo 58 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 54% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 623,6.
Ejemplo 59 (2S,4EZ)-4-benciliden-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-N-(3,4-dimetoxibencil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de (4-cloro-fenoxi)acetilo, y 3,4-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 49% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 521,6.
Ejemplo 60 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y 2-tienilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 51% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 592,6.
Ejemplo 61 (2S,4EZ)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y 3,4-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 502,6.
Ejemplo 62 (2S,4EZ)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-4-(etoxiimino)-N^{2}-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido ((2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianato-benceno, y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 54% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 500,6.
Ejemplo 63 (2S,4EZ)-N^{2}-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-{[(metoxibencil)oxi]imino}-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, 1-iso-cianatopentano, y 1,3-benzodioxol-5-ilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 511,4.
Ejemplo 64 (2S,4EZ)-N-bencil-4-[(benciloxi)imino]-1-(difenilacetil)-N-metil-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de di-fenilacetilo, y N-bencil-N-metilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 42% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 532,4.
Ejemplo 65 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 2,1,3-benzotiazol-4-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 66% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 472,4.
Ejemplo 66 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 465,4.
Ejemplo 67 (2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-bencil-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino]-2-pirrolidinocarboxílico, 2,4-oxetanodiona y bencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 45% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 332,2.
Ejemplo 68 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 70% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 421,4.
Ejemplo 69 (2S,4EZ)-1-[(clorofenoxi)acetil]-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 62% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 590,8.
Ejemplo 70 (2S,4EZ)-N-alil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y alilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 378,2.
Ejemplo 71 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 2-tienilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 78% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 434,4.
Ejemplo 72 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(2-furilmetil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 34% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 424,4.
Ejemplo 73 (2S,4EZ)-4-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-furilmetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 752% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 418,4.
Ejemplo 74 (2S,4EZ)-1-acetil-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acetilo, y ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 52% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 384,4.
Ejemplo 75 (2S,4EZ)-N-(2-furilmetil)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 62% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 430,4.
Ejemplo 76 (2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-metil-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y N-bencil-N-metilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 67% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 442,4.
Ejemplo 77 (2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenil-acetilo, y 2-tienilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 462,4.
Ejemplo 78 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-4-(cianometilen)-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de di-fenilacetilo, y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 42% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 480,4.
Ejemplo 79 (2S)-1-(difenilacetil)-N-(1-naftilmetil)-4-oxo-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, cloruro de difenilacetilo, y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 60% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 463,4.
Ejemplo 80 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-(difenilacetil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenil-acetilo, y 1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 72% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 425,4.
Ejemplo 81 (2S)-2-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-metilen-2-pirrolidinil-1H-bencimidazol
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilprolina, cloruro de 1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 1,2-benceno-di-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 380,4.
Ejemplo 82 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 2-metoxietilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 55% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 399,6.
Ejemplo 83 O-aliloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-(difenilacetil-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenil-acetilo, y 1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 451,4.
Ejemplo 84 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 90% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 437,4.
Ejemplo 85 (2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-{[(metoxibencil)oxi]imino}-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y 2-tienilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 554,4.
Ejemplo 86 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3.4-dimetoxibencil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 3,4-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 58% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 488,4.
Ejemplo 87 (2S,4EZ)-1-acetoacetil-4-(metoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino]-2-pirrolidinocarboxílico, 2,4-oxetanodiona y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 40% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 382,2.
Ejemplo 88 (2S,4EZ)-N-alil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y alilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 54% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 536,6.
Ejemplo 89 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-pentil-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianatopentano, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 54% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 542,6.
Ejemplo 90 (2S,4EZ)-4-(clorometilen)-(1-(difenilacetil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenil-acetilo, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 475,4.
Ejemplo 91 (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metilen)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 427,4.
Ejemplo 92 (2S,4EZ)-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 468,4.
Ejemplo 93 (2S,4EZ)-4-benciliden-N-[(2-dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-(benciliden)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 71% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 496,4.
Ejemplo 94 (2S,4EZ)-1-acetoacetil-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 2,4-oxetanodiona, y 2-tienilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 42% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 338,2.
Ejemplo 95 (2S,4EZ)-1-acetil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acetilo, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 48% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 464,6.
Ejemplo 96 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 66% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 617,2.
Ejemplo 97 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo, y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 99% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 432,2.
Ejemplo 98 (2S,4EZ)-4-(clorometilen)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 3,4-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 51% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 503,4.
Ejemplo 99 (2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y 2-tienilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 448,4.
Ejemplo 100 (2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y bencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 82% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 442,4.
Ejemplo 101 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[2-(di-etilamino)etil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 581,6.
Ejemplo 102 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoílo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 95% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 542,6.
Ejemplo 103 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 450,2.
Ejemplo 104 2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y bencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 72% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 428,2.
Ejemplo 105 (2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y bencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 53% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 456,4.
Ejemplo 106 (2S,4EZ)-N^{2}-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metoxibenceno, y ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 45% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 491,6.
Ejemplo 107 (2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-{[(4-metoxibencil)-oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 66% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 578,4.
Ejemplo 108 (2S)-N-(2-furilmetil)-4-metilen-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 43% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 399,2.
Ejemplo 109 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 69% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 486,4.
Ejemplo 110 (2S)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(3,4-dimetoxibencil)-4-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, 5-isocianato-benceno, y 3,5-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 48% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 466,6.
Ejemplo 111 (2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y bencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 60% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 548,4.
Ejemplo 112 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 67% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 533,6.
Ejemplo 113 (2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, 2,4-oxetanodiona, y ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 76% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 426,6.
Ejemplo 114 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{2}-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianatopentano, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 47% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 535,6
Ejemplo 115 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo, y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 508,4.
Ejemplo 116 (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-metilen-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 6-quinolinil-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 434,2.
Ejemplo 117 (2S,4EZ)-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 49% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 536,6.
Ejemplo 118 (2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoílo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 52% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 558,6.
Ejemplo 119 (2S)-4-oxo-1-(fenoxiacetil)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, cloruro de fenoxiacetilo, y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 42% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 404,2.
Ejemplo 120 (2S,4EZ)-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(metoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de metoxiacetilo, y ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 54% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 414,6.
Ejemplo 121 (2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 1,3-benzodioxol-5-ilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 64% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 472,4.
Ejemplo 122 O-(3,4-diclorobencil)oxima de (3EZ,5S)-5-[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]-1-acriloil-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acriloílo, y 1-acetilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 467,6.
Ejemplo 123 (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-furilmetil)-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 2-furilmetil-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 94% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 387,2.
Ejemplo 124 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 3,4-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 65% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 494,4.
Ejemplo 125 (2S,4EZ)-1-[(benzoilamino)carbonil]-4-(cianometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, isocianato de benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 492,4.
Ejemplo 126 (2S,4EZ)-1-benzoil-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 80% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 361,2.
Ejemplo 127 (2S,4EZ)-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 50% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 465,4.
Ejemplo 128 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-4-[(benciloxi)imino]-1-(4-cianobenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoílo, y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 55% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 497,4.
Ejemplo 129 (2EZ)-[5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidiniliden]-etanonitrilo
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 70% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 405,2.
Ejemplo 130 (2S,4EZ) 4-(clorometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 488,6.
Ejemplo 131 (2S)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N^{1}-(3-metoxifenil)-4-metilen-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1-isocianato-3-metoxibenceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 47% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 469,4.
Ejemplo 132 (2S,4EZ) 4-(cianometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 36% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 345,2.
Ejemplo 133 (2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-ciano-benzoílo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 58% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 386,2.
Ejemplo 134 4-{[(2S,4EZ)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(cianometilen)-3-pirrolidinil]carbonil}-benzonitrilo
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-ciano-benzoílo, y 1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 84% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 354,2.
Ejemplo 135 (2S,4EZ)-4-{(aliloxi)imino]-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-{(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-(di-metilamino)butanoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 40% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 490,4.
Ejemplo 136 (2S,4EZ)-4-benciliden-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 53% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 396,2.
Ejemplo 137 (2S,4EZ)-4-benciliden-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-(dimetil-amino)butanoílo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 509,4.
Ejemplo 138 (2S,4EZ)-4-(clorometilen)-1-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-(clorometilen)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 354,4.
Ejemplo 139 (2S)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 71% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 320,2.
Ejemplo 140 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-fenoxi-benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 37% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 541,1.
Ejemplo 141 N-{[(2S,4EZ)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(clorometilen)pirrolidinil]carbonil}-benzamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, isocianato de benzoílo, y 1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 51% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 381,4.
Ejemplo 142 (2S)-N^{1}-(3,5.diclorofenil)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 40% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 507,6.
Ejemplo 143 (2S)-1-(difenilacetil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de difenilacetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 42% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 514,4.
Ejemplo 144 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-(clorometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 48% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 458,4.
Ejemplo 145 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(cianometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 32% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 525,4.
Ejemplo 146 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(3-oxobutil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, 3-buten-2-ona, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 59% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 415,2.
Ejemplo 147 (2S)-1-[(clorofenoxi)acetil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 488,4.
Ejemplo 148 (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 46% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 500,4.
Ejemplo 149 2-[(2S,4EZ)-4-(clorometilen)pirrolidinil]-1H-bencimidazol
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, y 1,2-bencenodi-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 43% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 234,4.
Ejemplo 150 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 91% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 365,2.
Ejemplo 151 (2S)-1-benzoil-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 52% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 424,2.
Ejemplo 152 (2S,4EZ)-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]-imino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilaccetilo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 56% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 557,4.
Ejemplo 153 (2S,4EZ)-1-benzoil-N-(2-furilmetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 40% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 448,2.
Ejemplo 154 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 80% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 493,4.
Ejemplo 155 (2S)1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 3,4-dimetoxi-bencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 72% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 457,2.
Ejemplo 156 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, 1,3-dicloro-5-iso-cianato-benceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 60% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 532,8.
Ejemplo 157 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N^{1}-fenil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, isocianatobenceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 67% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 496,4.
Ejemplo 158 (2S)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-N^{1}-fenil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, isocianatobenceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 66% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 439,2.
Ejemplo 159 (2S,4EZ)-N^{2}-(2,1,3-benzotiadiadiazol-4-il)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-4-(metoxiimino)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianato-benceno, y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 55% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 479,6.
Ejemplo 160 (2EZ)-[5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-(4-fenoxibenzoil)-3-pirrolidiniliden]-etano-nitrilo
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-fenoxi-benzoílo, y 1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 90% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 421,2.
Ejemplo 161 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-1-(2-etoxi-1-naftoil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-etoxi-1-naftoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 47% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 591,4.
Ejemplo 162 (2S,4EZ)-1-benzoil-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 84% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 375,2.
Ejemplo 163 (2S,4EZ)-N^{2}-(2,1,3-benzotiadiadiazol-4-il)-4-[(benciloxi)imino]-N^{1}-fenil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, isocianato-benceno, y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 57% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 487,4.
Ejemplo 164 (2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoílo, y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 39% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 571,6.
Ejemplo 165 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiadiazol-4-il)-1-benzoil-4-{[(4-metoxibencil)oxi]-imino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 61% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 502,4.
Ejemplo 166 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(2,1,3-benzotiadiadiazol-4-il)-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 46% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 512,4.
Ejemplo 167 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 75% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 557,4.
Ejemplo 168 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 469,4.
Ejemplo 169 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(metoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de metoxi-acetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 437,2.
Ejemplo 170 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-pentano, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 540,4.
Ejemplo 171 O-etiloxima de (3EZ,5S)-1-benzoil-5-{[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 1-(3,4-diclorofenil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 51% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 489,6.
Ejemplo 172 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 48% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 569,4.
Ejemplo 173 (2S,4EZ)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, y 2-metoxietilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 52% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 322,2.
Ejemplo 174 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y 3,4-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 528,4.
Ejemplo 175 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(4-cianobencil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-cianobencilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 43% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 506,4.
Ejemplo 176 (2S,4EZ)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonilo y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 61% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 583,4.
Ejemplo 177 (2S,4EZ)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 46% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 351,2.
Ejemplo 178 (2S,4EZ)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metoxi-benceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 500,4.
Ejemplo 179 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metoxi-benceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 60% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 514,4.
Ejemplo 180 (2S,4EZ)-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de (4-clorofenil)-acetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 533,4.
Ejemplo 181 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 573,4.
Ejemplo 182 (2S,4EZ)-N^{1}-benzoil-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, isocianato de benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 59% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 498,4.
Ejemplo 183 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 93% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 619,6.
Ejemplo 184 (2S,4EZ)-1-acetil-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 407,2.
Ejemplo 185 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-ilcarbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 70% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 545,4.
Ejemplo 186 (2S,4EZ)-1-acetil-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 69% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 393,2.
Ejemplo 187 (2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 77% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 545,4.
Ejemplo 188 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N^{1}-benzoil-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, isocianato de benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 524,4.
Ejemplo 189 (2S,4EZ)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metil-benceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 484,4.
Ejemplo 190 (2S,4EZ)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N^{1}-pentil-N^{2}-(2-tienilmetil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianatopentano y 2-tienilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 86% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 473,2.
Ejemplo 191 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-1-(metoxiacetil)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de metoxi-acetilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 81% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 371,2.
Ejemplo 192 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 80% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 377,2.
Ejemplo 193 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 48% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 553,4.
Ejemplo 194 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-[2-(dietilamino)etil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 78% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 283,0.
Ejemplo 195 (2S,4EZ)-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-(di-metilamino)butanoílo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 42% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 464,2.
Ejemplo 196 (2S)-2-[(3-hidroxi-1-azetidinil)carbonil]-N-(3-metoxifenil)-4-oxo-1-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, 1-isocianato-3-metoxibenceno, y 3-azetidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 334,2.
Ejemplo 197 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 65% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 561,4.
Ejemplo 198 (2S)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 70% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 512,4.
Ejemplo 199 (2S,4EZ)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(metoxiacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de metoxiacetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 423,4.
Ejemplo 200 (2S,4EZ)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianatopentano y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 81% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 464,2.
Ejemplo 201 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N^{1}-pentil-N^{2}-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianatopentano y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 83% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 426,2.
Ejemplo 202 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, y 2-metoxietil-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 242,0.
Ejemplo 203 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N^{2}-(2-metoxietil)-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 2-metoxietilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 76% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 407,2.
Ejemplo 204 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N^{2}-(2-metoxietil)-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metil-benceno y 2-metoxietilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 85% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 375,2.
Ejemplo 205 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-benciliden-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 81% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 500,4.
Ejemplo 206 (2S,4EZ)-N^{2}-bencil-4-benciliden-N^{2}-metil-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metil-benceno, y N-bencil-N-metilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 68% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 440,2.
Ejemplo 207 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-fenoxi-benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 99% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 561,4.
Ejemplo 208 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metil-benceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 80% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 498,4.
Ejemplo 209 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-(fenoxiacetil)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxi-acetilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 419,2.
Ejemplo 210 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 3,4-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 542,4.
Ejemplo 211 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-ciclopropil-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo, y ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 374,2.
Ejemplo 212 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(terc-butil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo, y terc-butilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 424,2.
Ejemplo 213 (2S,4EZ)-N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil]-4-(etoxiimino)-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-fenoxi-bencilo, y 4,6-dimetoxi-2-pirimidinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 506,4.
Ejemplo 214 (4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 511,4.
Ejemplo 215 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 66% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 531,4.
Ejemplo 216 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-5-(1-piperidinilcarbonil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-(dimetil-amino)butanoílo y piperidina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 339,2.
Ejemplo 217 (2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 2,4-oxetanodiona, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 42% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 435,2.
Ejemplo 218 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 57% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 477,2.
Ejemplo 219 (2S,4EZ)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 57% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 649,4.
Ejemplo 220 (2S,4EZ)-N^{2}-alil-N^{1}-benzoil-4-(metoxiimino)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, isocianato de benzoílo, y alilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 49% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 345,0.
Ejemplo 221 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(metoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de metoxiacetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 46% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 499,2.
Ejemplo 222 (2S,4EZ)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1,3-dicloro-5-iso-cianatobenceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 42% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 538,2.
Ejemplo 223 (2S,4EZ)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-fenoxi-benzoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 43% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 547,2.
Ejemplo 224 (2S,4EZ)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-4-(etoxiimino)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianato-benceno, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 43% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 552,6.
Ejemplo 225 O-(terc-butil)oxima de (3EZ,5S)-5-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil] carbonil}-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 59% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 595,4.
Ejemplo 226 (2S,4EZ)-4-benciliden-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 47% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 588,4.
Ejemplo 227 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-benzoil-N-(6-quiniolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 83% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 415,2.
Ejemplo 228 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(metoxiacetil)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de metoxiacetilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 71% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 383,0.
Ejemplo 229 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(metoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de metoxiacetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 449,2.
Ejemplo 230 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(2-etoxi-1-naftoil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-etoxi-1-naftoílo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 60% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 575,4.
Ejemplo 231 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-cloro-fenoxi)acetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 78% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 545,4.
Ejemplo 232 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 51% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 557,2.
Ejemplo 233 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(difenilacetil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo, y 9-etil-9H-carbazol-3-amina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 43% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 571,2.
Ejemplo 234 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(terc-butil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y terc-butilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 80% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 397,6.
Ejemplo 235 3-[({4-metilen-1-[(pentilamino)carbonil]-2-pirrolidinil}carbonil)amino]-1-azetidino-carboxilato de terc-butilo
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1-isocianatopentano, y 3-amino-1-azetidino-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 75% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 395,2.
Ejemplo 236 O-(3,4-diclorofenil)oxima de (3EZ,5S)-1-acetil-5-[(4-acetil-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acetilo, y 1-acetil-piperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 85% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 455,2.
Ejemplo 237 (2S,4EZ)-N^{2}-bencil-4-(metoxiimino)-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-pentano, y bencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 361,0.
Ejemplo 238 (2S,4EZ)-1-acetil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acetilo, y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 60% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 484,2.
Ejemplo 239 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-ciclopropil-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 75% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 432,2.
Ejemplo 240 (2S,4EZ)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-1-(4-fenoxibenzoil)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro 4-fenoxibenzoílo, y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 55% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 601,4.
Ejemplo 241 (2S)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-oxo-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, y 1,3-benzodioxol-5-ilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 71% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 263,0.
Ejemplo 242 (2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(cloro-metilen)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 1,3-benzodioxol-5-ilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 475,6.
Ejemplo 243 (2S,4EZ)-N-(3,4-dimetoxibencil)-4-(etoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 3,4-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 41% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 514,2.
Ejemplo 244 (2S)-2-[(3-hidroxi-1-azetidinil)carbonil]-N-(3-metilifenil)-4-oxo-1-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, 1-isocianato-3-metilbenceno, y 3-azetidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 318,0.
Ejemplo 245 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)-carbonilo, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 55% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 546,2.
Ejemplo 246 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N^{2}-(3,4-dimetoxibencil)-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, 1-isocianato-3-metoxibenceno, y 3,4-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 97% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 483,2.
Ejemplo 247 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(4-cianobencil)-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-ciano-bencilo, y 2-metoxietilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 44% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 371,0.
Ejemplo 248 (2S,4EZ)-N-bencil-1-(metoxiacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de metoxiacetilo, y bencilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 49% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 426,2.
Ejemplo 249 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-(clorometilen)-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 345,6.
Ejemplo 250 (2S)-1-acetil-4-metilen-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de acetilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 296,0.
Ejemplo 251 (2S,4EZ)-1-acetil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acetilo, y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 99% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 424,6.
Ejemplo 252 (2S)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-4-metilen-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 65% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 441,0.
Ejemplo 253 O-(4-metoxibencil)oxima de (3EZ,5S)-1-(difenilcetil)-5-(1-piperidinilcarbonil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de difenilacetilo y piperidina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 526,4.
Ejemplo 254 (2S,4EZ)-4-(clorometilen)-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxi-acetilo, y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 75% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 435,6.
Ejemplo 255 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-benzoil-2-(4-morfolinilcarbonil)-1-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, isocianato de benzoílo, y morfolina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 46% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 401,2.
Ejemplo 256 (2S,4EZ)-N^{1}-benzoil-4-(clorometilen)-N^{2}-ciclopropil-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, isocianato de benzoílo y ciclopropilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 76% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 348,6.
Ejemplo 257 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(metoxiacetil)-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de metoxiacetilo, y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 91% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 514,8.
Ejemplo 258 (2S,4EZ)-1-benzoil-N-bencil-4-(clorometilen)-N-metil-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y N-bencil-N-metilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 62% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 369,4.
Ejemplo 259 (2S)-N^{2}-(2-furilmetil)-N^{1}-(3-metoxifenil)-4-metilen-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 2-furilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 95% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 356,0.
Ejemplo 260 O-etiloxima de (3EZ,5S)-5-{[4-benzhidril)-1-piperazinil]carbonil}-1-(fenoxiacetil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y 1-benzhidrilpiperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 67% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 541,2.
Ejemplo 261 O-(3,4-diclorobencil)oxima de (3EZ,5S)-1-benzoil-5-(4-morfolinilcarbonil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, isocianato de benzoílo, y morfolina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 69% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 476,2.
Ejemplo 262 (2S)-N^{1}-(3-metoxifenil)-4-metilen-N^{2}-(1-naftilmetil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 55% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 416,3.
Ejemplo 263 N^{2}-(2-metoxietil)-4-metilen-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidinodicarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1-isocianato-3-metilbenceno y 2-metoxietilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 85% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 318,0.
Ejemplo 264 (2S,4EZ)-N-alil-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro 4-fenoxiacetilo, y alilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 72% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 438,2.
Ejemplo 265 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-(cianometilen)-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de benzoílo, y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 43% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 396,0.
Ejemplo 266 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)-carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 70% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 621,2.
Ejemplo 267 (2S,4EZ)-N-[2-(dietilamino)etil]-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-4-{[(4-metoxi-bencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoílo, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 100% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 476,2.
Ejemplo 268 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 4-(di-metilamino)butanoílo, y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 85% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 437,2.
Ejemplo 269 (2S,4EZ)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 70% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 271,0.
Ejemplo 270 (2S)-4-metilen-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 48% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 446,2.
Ejemplo 271 (2S,4EZ)-1-acriloil-N-alil-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acriloílo, y 2-alilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 81% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 252,0.
Ejemplo 272 3-({[(2S,4EZ)-1-acetil-4-bencilidenpirrolidinil]carbonil}amino)-1-azetidino-carboxilato de terc-butilo
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de acetilo, y 3-amino-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 81% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 400,2.
Ejemplo 273 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)-carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carbonilo, y 6-quinolinamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 67% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 503,2.
Ejemplo 274 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil-4-(etoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo, y 1-naftilmetilamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 85% por CL/EM. EM (ESI+): m/z = 446,3.
Ejemplo 275 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 96,4% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 276 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-3-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino-2-pirrolidinocarboxílico, ácido [1,1'-bifenil]-3-carboxílico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 72% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 277 (2S,4EZ)-1-(4-benzoilbenzoil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino-2-pirrolidinocarboxílico, ácido benzoilbenzoico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 93% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 278 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-(3-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 3-fenoxi-benzoico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 94% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 474.
Ejemplo 279 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-(2-fenoxibenzoil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2-fenoxi-benzoico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 92% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 474.
Ejemplo 280 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 98% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 281 (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 84% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 282 (2S,4EZ)-N-[2-hidroxietil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2-aminoetanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 75% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 396.
Ejemplo 283 (2S,4EZ)-N-[2-hidroxietil]-4-(metoxiimino)-N-metil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2-(metilamino)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 78% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 410.
Ejemplo 284 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y [(1R,2R,3S,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 498.
Ejemplo 285 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y trans-4-aminociclohexanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 62% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 436.
Ejemplo 286 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y [(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]metanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 65% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 450.
Ejemplo 287 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (2RS)-1-amino-3-fenoxi-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 68% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 288 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y (2RS)-1-amino-3-fenoxi-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 76% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 489.
Ejemplo 289 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo, y (2RS)-1-amino-3-fenoxi-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 78% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 524.
Ejemplo 290 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 474.
Ejemplo 291 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 72% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 510.
Ejemplo 292 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 1-(aminometil)ciclohexanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 65% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 450.
Ejemplo 293 (2S,4EZ)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico, y 1-(aminometil)ciclohexanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 69% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 451.
Ejemplo 294 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y 1-(aminometil)ciclohexanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 66% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 295 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidroxi-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]-1,2-bencenodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 66% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 490.
Ejemplo 296 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)-benzoico, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 65% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 297 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 298 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(2-piridinil)-benzoico, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 69% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 299 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-(2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (2RS)-3-amino-1,2-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 412.
Ejemplo 300 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-(2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (2RS)-3-amino-1,2-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 64% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 448.
Ejemplo 301 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (2RS)-1-amino-3-(4-metoxifenoxi)-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 81% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 518.
Ejemplo 302 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y (2RS)-1-amino-3-(4-metoxifenoxi)-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 519.
Ejemplo 303 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (2RS)-1-amino-3-(4-metoxifenoxi)-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 69% por HPLC. EM (ESI+): m/z =
554.
Ejemplo 304 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (2RS)-1-amino-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 82% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 396.
Ejemplo 305 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (2RS)-1-amino-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 75% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 432
Ejemplo 306 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(2-naftil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (1RS)-2-amino-1-(2-naftil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 77% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 544.
Ejemplo 307 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 84% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 503.
Ejemplo 308 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)-benzoico, y (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 504.
\newpage
Ejemplo 309 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 72% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 504.
Ejemplo 310 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(2-piridinil)-benzoico, y (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 504.
Ejemplo 311 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 539.
Ejemplo 312 (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y N-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 545.
Ejemplo 313 (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)-benzoico, y N-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 62% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 546.
Ejemplo 314 (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y N-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 66% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 546.
Ejemplo 315 (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y N-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 62% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 581.
Ejemplo 316 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 84% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 317 (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)-benzoico, y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 66% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 318 (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 76% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 319 (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(2-piridinil)-benzoico, y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 65% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 320 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 494.
Ejemplo 321 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 3-amino-1-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 81% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 395.
Ejemplo 322 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y 3-amino-1-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 64% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 432.
Ejemplo 323 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 4-fenil-4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 498.
Ejemplo 324 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)-benzoico, y 4-fenil-4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 78% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 499.
Ejemplo 325 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y 4-fenil-4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 499.
Ejemplo 326 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y 4-fenil-4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 84% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 534.
Ejemplo 327 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1S,2S)-2-aminociclohexanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 84% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 436.
Ejemplo 328 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (1S,2S)-2-aminociclohexanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 61% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 329 (2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 2-(bencilamino)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 330 (2S,4EZ)-N-bencil-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y 2-(bencilamino)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 82% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 473.
Ejemplo 331 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(3RS)-3-hidroxipiperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (3RS)-3-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 78% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 422.
Ejemplo 332 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)-benzoico, y (3RS)-3-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 91% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 423.
Ejemplo 333 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(3RS)-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y (3RS)-3-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 84% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 423.
Ejemplo 334 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (3RS)-3-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 335 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 336 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)-benzoico, y (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 64% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 489.
Ejemplo 337 2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 93% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 489.
Ejemplo 338 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 82% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 524.
Ejemplo 339 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y N^{1}-fenil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 93% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 457.
Ejemplo 340 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)-benzoico, y N^{1}-fenil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 85% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 341 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)-benzoico, y N^{1}-fenil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 85% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 342 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 4-(2-piridinil)-benzoico, y N^{1}-fenil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 67% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 343 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y N^{1}-fenil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 493.
Ejemplo 344 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 86% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 422.
Ejemplo 345 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y 4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 68% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 346 (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxii-mino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (1R,2S,3R,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 509.
Ejemplo 347 (2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 3-aminopropanamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 71% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 409.
Ejemplo 348 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxii-mino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (1R,2R,3S,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 83% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 509.
Ejemplo 349 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(4-hidroxibutil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 4-amino-1-butanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 68% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 410.
Ejemplo 350 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(4-hidroxibutil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y 4-amino-1-butanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 78% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 446.
Ejemplo 351 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y [(1R,2R)-2-amino-ciclohexil]metanol se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 40% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 352 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y (1S,2R,3S,4R)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 58% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 498.
Ejemplo 353 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-sulfonilo, y [(1S,2R)-2-amino-ciclohexil]metanol se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 41% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 354 (2S,4E y 4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bi-fenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvieron los compuestos del título como una mezcla de isómeros E/Z de la funcionadlidad de oxima. Las separación de los isómeros mediante cromatografía flash produjo (2S,4E)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida con una pureza de 98,9% y (2S,4Z)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida con una pureza de 99,9% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 355 (2S,4E y 4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bi-fenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvieron los compuestos del título como una mezcla de isómeros E/Z de la funcionadlidad de oxima. Las separación de los isómeros mediante cromatografía flash produjo (2S,4E)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida con una pureza de 98,9% y (2S,4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida con una pureza de 99,8% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 356 (2S,4E y 4Z)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bi-fenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvieron los compuestos del título como una mezcla de isómeros E/Z de la funcionadlidad de oxima. Las separación de los isómeros mediante cromatografía flash produjo (2S,4E)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida con una pureza de 99,7% y (2S,4Z)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida con una pureza de 99,7% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 357 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1R,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y [(1S,2R)-2-amino-ciclohexil]metanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 63% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 450.
Ejemplo 358 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y 2-amino-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 61% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 412.
Ejemplo 359 (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(meto-xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1R,2S,3R,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 68% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 473.
Ejemplo 360 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(meto-xiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1R,2R,3S,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 78% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 473.
Ejemplo 361 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 362 ácido (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}amino)-2-hidropropanoico
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y ácido (2RS)-3-amino-2-hidroxipropanoico, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 44% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 426.
Ejemplo 363 (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1S,2R)-2-aminociclohexanocarboxamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 463.
Ejemplo 364 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1RS)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (2RS)-2-amino-1-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 81% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 396.
Ejemplo 365 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1S,2S)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 70% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 533.
Ejemplo 366 Ácido 4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidinil]-carbonil}amino)butanoico
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y ácido 4-aminobutanoico, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 57% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 424.
Ejemplo 367 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 90% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 368 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(2-naftil)etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1RS)-2-amino-1-(2-naftil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 67% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 538.
Ejemplo 369 (2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2RS)-2-amino-1-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 410.
Ejemplo 370 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S,2S)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 74% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 547.
Ejemplo 371 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S,2S)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 61% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 563.
Ejemplo 372 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)-carbonil]-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 86% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 436.
Ejemplo 373 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1R,2R,3S,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 55% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 487.
Ejemplo 374 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 82% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 375 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2RS)-1-amino-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 90% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 410.
Ejemplo 376 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2RS)-3-amino-1,2-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 67% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 426.
Ejemplo 377 (2S,4EZ)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 3-amino-1-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 90% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 410.
Ejemplo 378 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 2-aminoacetamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 82% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 395.
Ejemplo 379 2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2-aminoacetamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 92% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 409.
Ejemplo 380 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 504.
Ejemplo 381 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(hidroximetil)biciclo-[2.2.1]hept-2-il]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de 1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y [(1R,2S,3R,4S)-3-aminobiciclo-[2.2.1]hept-2-il]metanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 64% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 462.
Ejemplo 382 (2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y [(1S,2R,3S,4R)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 56% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 492.
\newpage
Ejemplo 383 (2S,4EZ)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y trans-4-aminociclohexanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 61% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 466.
Ejemplo 384 (2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y [(1R,2R)-2-aminociclohexil]metanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 68% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 480.
Ejemplo 385 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2RS)-1-amino-3-fenoxi-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 80% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 502.
Ejemplo 386 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pi-rrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 76% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 387 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 90% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 504.
Ejemplo 388 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxii-mino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]-2-metoxifenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 67% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 518.
Ejemplo 389 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxii-mino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]-2-metoxifenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 534.
Ejemplo 390 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidroxietil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]-1,2-bencenodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 69% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 520.
Ejemplo 391 (2R,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2R,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 90% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 456.
Ejemplo 392 (2R,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2R,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1RS)-2-amino-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 94% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 393 (2S,4EZ)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 86% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 483.
Ejemplo 394 (2S,4EZ)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 527.
Ejemplo 395 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 95% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 396 (2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 83% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 397 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 70% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 398 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 86% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 499.
Ejemplo 399 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(3',4'-di-cloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 91% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 543.
Ejemplo 400 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 502.
Ejemplo 401 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 91% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 502.
Ejemplo 402 (2S,4EZ)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 86% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 543.
Ejemplo 403 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 502.
Ejemplo 404 (2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 90% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 502.
Ejemplo 405 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxii-mino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2RS)-2-amino-3-(4-metoxifenoxi)-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 546.
Ejemplo 406 (2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxii-mino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2RS)-2-amino-3-(4-metoxifenoxi)-2-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 77% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 546.
Ejemplo 407 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2-aminoacetamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 423.
Ejemplo 408 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2-aminoacetamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 85% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 423.
Ejemplo 409 (2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 3-aminopropionamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 437.
Ejemplo 410 (2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 3-aminopropionamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 437.
Ejemplo 411 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2-amino-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 70% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 440.
Ejemplo 412 (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2-amino-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 68% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 440.
Ejemplo 413 (2S,4EZ)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclo-hexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y [(1R,2R)-2-aminociclohexil]metanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 78% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 475.
Ejemplo 414 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 77% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 482.
Ejemplo 415 (2S,4EZ)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2R)-2-amino-2-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 91% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 416 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-(2-aminoetil)fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 417 (2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 4-(2-aminoetil)fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 83% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 418 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 3-(2-aminoetil)fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 81% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 419 (2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 3-(2-aminoetil)fenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 420 (2S,4EZ)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil)-N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1,2-difeniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S,2R)-2-amino-1,2-difeniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 73% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 562.
Ejemplo 421 Ácido (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidinil}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y DL-fenilalanina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 62% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 500.
Ejemplo 422 (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S,2R)-2-aminociclohexanocarboxamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 92% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 491.
Ejemplo 423 (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S,2R)-2-aminociclohexanocarboxamida, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 91% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 491.
Ejemplo 424 4'-{[(2S,4EZ)-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-4-(metoxiimino)-pirrolidinil]carbonil}[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2-(1-piperazinil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 476.
Ejemplo 425 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2-(1-piperazinil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 86% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 520.
Ejemplo 426 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2-(1-piperazinil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 79% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 479.
Ejemplo 427 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2',3'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2-(1-piperazinil)etanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 86% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 479.
Ejemplo 428 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-({4-[4-(tri-fluormetil)fenil]-1-piperazinil}carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 1-[4-(trifluormetil)fenil]piperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 565.
Ejemplo 429 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-({4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-1-piperazinil}carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 1-[3-(trifluormetil)fenil]piperazina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 565.
Ejemplo 430 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y amoníaco (0,5 M en dioxano), se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 352.
Ejemplo 431 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N-metil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y metilamina (2 M en metanol), se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 96% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 366.
Ejemplo 432 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N,N-dimetil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y dimetilamina (5,6 M en metanol), se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 94% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 380.
Ejemplo 433 (2S,4EZ)-N-[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1R)-3-amino-1-fenil-1-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 94% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 434 (2S,4EZ)-N-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S)-3-amino-1-fenil-1-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 91% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 435 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y (1R)-3-amino-1-fenil-1-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 94% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 436 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo, y (1S)-3-amino-1-fenil-1-propanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 93% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 437 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-{[2'-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-(trifluor-metil)[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 87% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 526.
Ejemplo 438 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-{[2'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-cloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 492.
Ejemplo 439 (2S,4EZ)-N-(2-hidroxifenil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2-aminofenol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 88% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 444.
Ejemplo 440 (2S,4EZ)-N-[(2-(hidroximetil)fenil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (2-aminofenil)metanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 86% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 441 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 95% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 442 (2S,4E y 4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil]-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, cloruro de [1,1'-bi-fenil]-4-carbonilo, y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvieron los compuestos del título como una mezcla de isómeros E/Z de la funcionadlidad de oxima. La separación de los isómeros mediante cromatografía flash produjo (2S,4E)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil]-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida con una pureza de 98,8% y (2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil]-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida con una pureza de 97,4% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 443 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-(2-feniletil)-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, y 2-feniletanamina, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 89% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 456.
Ejemplo 444 (2S,4EZ)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-nonanoil-2-pirrolidinocarboxamida
Siguiendo el método general como se reseñó en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxílico, ácido nonanoico, y 2-aminoetanol, se obtuvo el compuesto del título con una pureza de 93% por HPLC. EM (ESI+): m/z = 342.
Ejemplo 445 Preparación de un formulación farmacéutica
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la invención que contienen derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I. La presente invención, sin embargo, no está limitada a las composiciones farmacéuticas que siguen.
Formulación 1
Comprimidos
Se mezcla un compuesto de la fórmula I como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación ponderal de aproximadamente 1:2. Se adiciona una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla es llevada a la forma de comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de derivados de pirrolidina activos de acuerdo con la fórmula I por comprimido) en una prensa de fabricar comprimidos.
Formulación 2
Cápsulas
Se mezcla un compuesto de la fórmula I como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación ponderal de aproximadamente 1:1. Con la mezcla se llenan cápsulas de 250 mg (125 mg de derivados de pirrolidina activos de acuerdo con la fórmula I por cápsula).
Formulación 3
Líquido
Se mezclan un compuesto de la fórmula I (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg), se hacen pasar a través de un tamiz de malla U.S. Nº 10, y luego se mezclan con un solución previamente preparada de celulosa microcrostalina y carboximetil celulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen con agua benzoato de sodio (10 mg), aromatizante, y color y son agregados con agitación. Se añade entonces suficiente agua para producir un volumen total de 5 mL.
Formulación 4
Comprimidos
Se mezcla un compuesto de la fórmula I como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación ponderal de aproximadamente 1:2. Se adiciona una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla es llevada a la forma de comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de derivados de pirrolidina activos de acuerdo con la fórmula I por comprimido) en una prensa de fabricar comprimidos.
Formulación 5
Inyección
Se disuelve el compuesto de la fórmula I en un medio acuoso salino estéril tamponado inyectable a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.
Los compuestos de la presente invención pueden ser sometidos a los siguientes ensayos biológicos:
Ejemplo 446 Ensayos biológicos a) Producción de Bax recombinante
Se expresa Bax-\alpha humana a la que le faltan 20 aminoácidos en el COOH-término como una proteína de fusión GST o una proteína etiquetada con His en Escherichia Coli, y la proteína es purificada a partir de la fracción celular soluble. Enseguida, la proteína de fusión Bax-GST es aplicada a una columna de glutationa-Sepharose, y se libera la Bax por escición con trombina (0,6 U/mL). La Bax es purificada a continuación en heparina-Sepharose, a lo que le sigue cromatografía líquida de proteína rápida (PPLC) MonoQ. La Bax etiquetada con His es purificada en un columna de Ni-ácido nitriloacético-agarosa a lo que le sigue PPLC MonoQ.
b) Aislamiento de mitocrondrias
Son aisladas mitocondrias de células de hígado de ratón por centrifugación diferencial. Las células son rotas con un homogenizador dounce y la suspensión es centrifugada a 2.000 g en una centrífuga Eppendorf a 4ºC. Este procedimiento es repetido hasta que casi todas las células están rotas. Se reúnen los sobrenadantes de cada etapa antes de centrifugar a 13.000 g a 4ºC durante 10 minutos. La pella es resuspendida en 40 mL de tampón MB y centrifugada a 2.000 g durante 2 minutos. El sobrenadante es retirado y centrifugado a 13 kg durante 4 minutos. Las mitocondrias son recuperadas en la pella de 13 k y resuspendidas en tampón MB a una densidad de 30 OD600 nm/mL
c) Ensayo in vitro para liberación de citocromo c
Las mitocondrias (30 \mug) de hígado de ratón son incubadas con 200 nM de Bax recombinante en presencia de varios compuestos (5 \muM) en 200 \muL de tampón de KCl durante 20 minutos a 30ºC y se centrifugan luego durante 4 minutos a 13.000 g a 4ºC. Las pellas mitocondriales correspondientes a 1,5 \mug de proteína son separadas por SDS-PAGE utilizando geles de 4-20% de Tris/Gly (NOVEX) y se estiman sus contenidos respectivos de citrocromo c por Western blotting utilizando anticuerpo de anticitocromo c policlonal (dilución 1:2.500). Los complejos de antígeno-anticuerpo son detectados empleando IgC anti-conejo de cabra conjugado con peroxidasa de rábano picante y reactivos de intensificación de detección de quimioluminiscencia. Las bandas de citocromo c son escaneadas y cuantificadas usando un Bio-Rad (densitómetro de formación de imagen GS-700).
d) Efecto de los compuestos de acuerdo con la fórmula I sobre la liberación de citrocromo c provocada por activación de Bax inducida por Bid (ensayo in vitro)
En lo que concierne a la activación de Bax inducida por Bid que conduce a la liberación de citocromo c mitocondrial, se remite a la descripción de Martinou y otro(s) en The Journal of Cell Biology, Vol. 144, Nº 5, 8 de marzo de 1999, páginas 891-901. Las mitocondrias aisladas de células HeLa son incubadas durante 15 minutos a 30ºC en 100 \muL de tampón de KCl en presencia o ausencia de 10 nM de Bid recombinante. Los diversos compuestos (10 \muM) son pre-incubados durante 5 minutos antes de la adición de Bid. Después de la incubación, las mitocondrias se centrifugaron durante 5 minutos a 13.000 g a 4ºC y se recoge el sobrenadante para análisis de citocromo c. El citocromo c es detectado mediante Western blotting. Las bandas de citocromo c son escaneadas y cuantificadas usando un Bio-Rad (densitómetro de formación de imagen GS-700).
\newpage
Los dos ensayos in vitro expuestos anteriormente c) y d) que implican la determinación de liberación de citocromo c mitocondrial están basados en métodos inmunoquímicos empleando análisis de Western blot. Alternativamente, las determinaciones cuantitativas de citocromo c pueden ser llevadas a cabo empleando medios espectrofotométricos:
I.
registrando la diferencia entre el citocromo c reducido y oxidado mediante espectrometría de doble haz de longitud de onda dual;
II.
utilizando la medición del pico Soret o \gamma relativamente intensos en el espectro del citocromo c (\varepsilon = 100 mM^{-1}cm^{-1}) para la determinación rápida y cuantitativa de la liberación de citocromo c a partir de mitocondrias aisladas. Esta técnica hace posible una determinación cuantitativa altamente conveniente, rápida y confiable de la liberación de citocromo c.
e) Cultivo de neurona simpática y ensayo de supervivencia (ensayo in vivo))
Se disocian en dispasa neuronas simpáticas de ganglios cervicales superiores (SCG) de ratas recién nacidas (p4), se plaquean con una densidad de 104 células/cm^{2} en placas MTT de 48 receptáculos con colágeno de cola de rata, y se cultivan en medio de Leibowitz que contiene 5% de suero de radio, 0,75 g/mL de NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) y arabinosa 105 M. La muerte celular es inducida en el día 4 después del plaqueado por exposición del cultivo a un medio que contiene 10 g/mL de anticuerpo anti NGF (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) y ni VGF ni arabinosa, en presencia o ausencia de inhibidores de derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I. 24 horas después de la inducción de muerte celular, se lleva a cabo la determinación de viabilidad celular por incubación del cultivo durante 1 hora, a 37ºC en 0,5 mg/mL de bromuro de 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolio (MTT). Después de la incubación en MTT las células se resuspenden en DMSO, se transfieren a una placa de MTT de 96 receptáculos y se evalúa la viabilisdad celular mediante la medición de la densidad óptica a 590 nm.
f) Resultados biológicos, discusión
Mediante la utilización de, por ejemplo, los compuestos
\bullet (4EZ)-N^{2}-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidinodicarboxamida,
\bullet (2S,4EZ)-2-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-4-(metoxiimino)-N-pentil-1-pirrolidinocarboxamida (compuesto del Ejemplo 28)
a una concentración de 10 \muM en el ensayo anterior d) (Efecto de los compuestos de acuerdo con la fórmula I sobre la liberación de citrocromo c provocada por activación de Bax inducida por Bid), se determinó una inhibición de aproximadamente 79% y 59% respectivamente.
De acuerdo con una realización preferida los compuestos ensayados de la fórmula I exhiben una inhibición de la liberación de citocromo c de al menos 40%, de modo más preferido de al menos 60%, al ser sometidos a ensayo a una concentración de entre 2 y 50 \muM, y del modo más preferido a 5-10 \muM.

Claims (23)

1. Derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I
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así como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasterómeros y sus formas de racemato, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CR^{6}R^{7};
A se selecciona del grupo que consiste en -(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -CH_{2}-;
B es o bien un grupo amido de la fórmula -(C=O)-NR^{8}R^{9} o bien representa un residuo heterocíclico que tiene la fórmula
19
en la cual Q es NR^{10}, O o S; n es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3;
Y, Z y E forman conjuntamente con los 2 carbonos a los que están unidos un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o consiste en alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido, acilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alcoxilo sin substituir o substituido, tioalcoxilo sin substituir o substituido, halógeno, ciano, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido;
R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido; o
cada par de R^{6}, R^{7} y/o R^{8}, R^{9} podrían formar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, y que está opcionalmente fusionado con un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado;
R^{11} se selecciona del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo sin substituir o substituido, alquinilo sin substituir o substituido, hidroxilo, mercapto, alcoxilo, tioalcoxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, nitro, ciano, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfoxilo, carboxilo, grupos amino primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido;
con la condición de que si X es (=CH_{2}), A es -(C=O)-O-, R^{1} es un grupo t-butilo, B no podría ser -(C=O)-NMe_{2}; -(C=O)-NHMe); -(C=O)-NH-CH(Me)-(C=O)-NH-CH(Me)-COOH; -(C=O)-NH-CH(COOCH_{2}-Ph)-CH_{2}-COOPh;
con la otra condición de que si X es (=CHR^{6}), siendo R^{6} ciclohexilmetilo, A es -(C=O)-O-, R^{1} es un grupo t-butilo, B no podría ser -(C=O)-NH-t-butilo;.
con la otra condición de que si X es alquilideno C_{1}-C_{20}, A es -(C=O)-O-, R^{1} es un t-butilo, B no podría ser
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en la cual R es alquilo C_{1}-C_{12} y Hal es Cl, Br, I;
con la otra condición de que si X es un alquilideno C_{1}-C_{20}, A-R^{1} es un grupo protector, B no podría ser
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siendo R H o alquilo
con la condición final de que están excluidos los siguientes compuestos:
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en donde el término substituido significa que dichos grupos pueden estar substituidos con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, grupos amino primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, sulfoxilo, sulfonilo, alcoxilo, tioalcoxilo, trihalometilo; pudiendo comprender también dicha substitución situaciones en las cuales substituyentes vecinos hayan sufrido cierre de anillo, formando de tal modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales, aminales.
2. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual B es un grupo -(C=O)-NHR^{9}, en el cual R^{9} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-6 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que contiene opcionalmente un átomo de N, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{2} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{2} heteroarilo sin substituir o substituido.
3. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B es un heterociclo fusionado de la fórmula
24
4. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R^{9} es un heteroarilo seleccionado de piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzoxazodiazolilo, benzodioxolilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo, acridinilo o benzoquinolilo, y en donde dicho heteroarilo podría estar fusionado con un cicloalquilo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S.
5. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual X es CHR^{6}, siendo R^{6} seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alcoxilo sin substituir o substituido, tioalcoxilo sin substituir o substituido, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales.
6. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R^{6} es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo sin substituir o substituido.
7. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual X es O.
8. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual A es
-(C=O)-, o -(C=O)-NH-, o -SO_{2}-.
9. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual A es -(C=O)-.
10. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R^{1} es un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo.
11. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo.
12. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual R^{1} es bifenilo.
13. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual X =CHCl, B es un grupo amido de la fórmula -(C=O)NHR^{9}, en donde R^{9} es como se ha definido anteriormente; A es C=O y R^{1} es un grupo alquil C_{1}-C_{6}-arilo, arilo, o alquilo C_{1}-C_{6}.
14. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 13, en el cual X es =CH-Cl; B es un grupo amido de la fórmula -(C=O)NHR^{9}, en donde R^{9} es un alquil C_{1}-C_{6}-arilo; un arilo, un alquilo C_{1}-C_{6} que está substituido con un amina primaria, secundaria o terciaria, A es C=O y R^{1} es un grupo difenilmetilo o fenilo.
15. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado del siguiente grupo:
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida
(2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(2-furilmetil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S)-2-[1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-metilen-2-pirrolidinil]-1H-bencimidazol,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-(clorometilen)-1-(difenilacetil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-benciliden-N-[(2-dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-(clorometilen)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S)-N-(2-furilmetil)-4-metilen-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-furilmetil)-4-metilen-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S)-1-(difenilacetil)-N-(1-naftilmetil)-4-oxo-2-pirrolidinocarboxamida,
(2S)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(3,4-dimetoxibencil)-4-oxo-1,2-pirrolidinodicarboxamida,
(2S)-4-oxo-1-(fenoxiacetil)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil)-2-pirrolidinocarboxamida.
16. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso como un medicamento, con la condición de que estén excluidos los siguientes compuestos:
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25 
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17. Uso de un derivado de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I
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26 
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así como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasterómeros y sus formas de racemato, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CR^{6}R^{7}, NOR^{6}, NNR^{6}R^{7};
A se selecciona del grupo que consiste en -(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -CH_{2}-;
B es o bien un grupo amido de la fórmula -(C=O)-NR^{8}R^{9} o bien representa un residuo heterocíclico que tiene la fórmula
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27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Q es NR^{10}, O o S; n es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3;
\newpage
Y, Z y E forman conjuntamente con los 2 carbonos a los que están unidos un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o consiste en alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido, acilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido, pudiendo estar dichos grupos ciclalquilo o arilo o heteroarilo fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alcoxilo sin substituir o substituido, tioalcoxilo sin substituir o substituido, halógeno, ciano, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido;
R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido; o
cada par de R^{6}, R^{7} y/o R^{8},_{} R^{9} podrían formar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, y que está opcionalmente fusionado con un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado;
R^{11} se selecciona del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo sin substituir o substituido, alquinilo sin substituir o substituido, hidroxilo, mercapto, alcoxilo, tioalcoxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, nitro, ciano, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfoxilo, carboxilo, grupos amino primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido;
en donde el término substituido significa que dichos grupos pueden estar substituidos con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, grupos amino primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, sulfoxilo, sulfonilo, alcoxilo, tioalcoxilo, trihalometilo; pudiendo también comprender dicha substitución situaciones en las cuales substituyentes vecinos hayan sufrido cierre de anillo, formando de tal modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales, aminales;
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuronales que incluyen epilepsia, mal de Alzheimer, mal de Huntington, mal de Parkinson, enfermedades retinales, lesión de médula espinal, mal de Crohn, trauma de la cabeza, ataxias espinocerebelares y atrofia dentatorubral-palidoluisiana.
18. Uso de un derivado de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I
28
así como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasterómeros y sus formas de racemato, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CR^{6}R^{7}, NOR^{6}, NNR^{6}R^{7};
A se selecciona del grupo que consiste en -(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -CH_{2}-;
B es o bien un grupo de la fórmula -(C=O)-NR^{8}R^{9} o bien representa un residuo heterocíclico que tiene la fórmula
29
en la cual Q es NR^{10}, O o S; n es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3;
Y, Z y E forman conjuntamente con los 2 carbonos a los que están unidos un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o consiste en alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido, acilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alcoxilo sin substituir o substituido, tioalcoxilo sin substituir o substituido, halógeno, ciano, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido;
R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido; o
cada par de R^{6}, R^{7} y/o R^{8},_{} R^{9} podrían formar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, y que está opcionalmente fusionado con un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado;
R^{11} se selecciona del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo sin substituir o substituido, alquinilo sin substituir o substituido, hidroxilo, mercapto, alcoxilo, tioalcoxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, nitro, ciano, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfoxilo, carboxilo, grupos amino primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido;
en donde el término substituido significa que dichos grupos pueden estar substituidos con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, grupos amino primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, sulfoxilo, sulfonilo, alcoxilo, tioalcoxilo, trihalometilo; pudiendo también comprender dicha substitución situaciones en las cuales substituyentes vecinos hayan sufrido cierre de anillo, formando de tal modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales, aminales;
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades autoinmunes que incluyen esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), artritis reumatoide, asma, shock séptico, rechazo de trasplante, SIDA.
\newpage
19. Uso de un derivado de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
30
así como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasterómeros y sus formas de racemato, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, CR^{6}R^{7}, NOR^{6}, NNR^{6}R^{7};
A se selecciona del grupo que consiste en -(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -CH_{2}-;
B es o bien un grupo de la fórmula -(C=O)-NR^{8}R^{9} o bien representa un residuo heterocíclico que tiene la fórmula
31
en la cual Q es NR^{10}, O o S; n es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3;
Y, Z y E forman conjuntamente con los 2 carbonos a los que están unidos un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o consiste en alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido, acilo, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alcoxilo sin substituir o substituido, tioalcoxilo sin substituir o substituido, halógeno, ciano, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} arilo sin substituir o substituido, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo sin substituir o substituido;
R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin substituir o substituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo sin substituir o substituido, heteroarilo sin substituir o substituido; o
cada par de R^{6}, R^{7} y/o R^{8},_{} R^{9} podrían formar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido que puede contener 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, y que está opcionalmente fusionado con un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado;
R^{11} se selecciona del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin substituir o substituido, alquenilo sin substituir o substituido, alquinilo sin substituir o substituido, hidroxilo, mercapto, alcoxilo, tioalcoxilo, arilo, heteroarilo, halógeno, nitro, ciano, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfoxilo, carboxilo, grupos amino primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado sin substituir o substituido;
en donde el término substituido significa que dichos grupos pueden estar substituidos con de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} arilo, alquil C_{1}-C_{6} heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, grupos amino primarios, secundarios o terciarios o porciones de amonio cuaternario, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, sulfoxilo, sulfonilo, alcoxilo, tioalcoxilo, trihalometilo; pudiendo también comprender dicha substitución situaciones en las cuales substituyentes vecinos hayan sufrido cierre de anillo, formando de tal modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales, aminales;
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de isquemia, tal como apoplejía, infarto de miocardio y lesión de reperfusión, trastornos cardiovasculares, arteriosclerosis, paro cardíaco, trasplante de corazón, hipoxia renal, hepatitis.
20. Una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Proceso para la preparación de un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el cual se lleva a cabo la siguiente reacción:
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32 
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en donde LG es un grupo lábil y los substituyentes R^{1}-R^{9}, A y X son como se ha definido anteriormente.
22. Proceso para la preparación de un derivado de pirrolidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el cual se lleva a cabo la siguiente reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde LG es un grupo lábil y los Substituyentes R^{1}-R^{5}, R^{11}, A, E, Q, X, Y y Z son como se ha definido anteriormente.
\newpage
23. Proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en el cual el compuesto XV se obtiene de la siguiente manera:
34
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2261404T3 (es) * 2000-03-27 2006-11-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Derivados de pirrolidina utiles como inhibidores de bax.
MXPA03003039A (es) * 2000-10-06 2003-10-15 Neurogen Corp Derivados de indola y bencimidazola como moduladores del receptor crf.
US6809093B2 (en) * 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
AU2002248180A1 (en) * 2000-12-14 2002-07-16 The Burnham Institute Non-apoptotic forms of cell death and methods of modulation
EA006212B1 (ru) 2001-06-18 2005-10-27 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Оксадиазольные и тиадиазольные производные пирролидина
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US20030157053A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-21 Sabina Sperandio Modulators of paraptosis and related methods
TWI403320B (zh) * 2005-12-16 2013-08-01 Infinity Discovery Inc 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
EP2040698A4 (en) * 2006-07-14 2011-08-10 Shionogi & Co OXIM CONNECTIONS AND ITS USE
KR100979102B1 (ko) 2007-03-13 2010-08-31 (주)바이오솔로몬 사이토크롬 ｐ４５０ ２Ｅ１의 활성 억제 또는 사이토크롬ｐ４５０ ３Ａ４의 활성 증가 효과를 갖는 ＢＩ－１단백질을 포함하는 조성물 및 이의 용도
US9095572B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8604074B2 (en) 2009-01-09 2013-12-10 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8362277B2 (en) * 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9162980B2 (en) 2009-01-09 2015-10-20 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US9962368B2 (en) 2009-01-09 2018-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
KR100989045B1 (ko) 2010-01-11 2010-10-25 (주)바이오솔로몬 사이토크롬 ｐ４５０ ３Ａ４의 활성 저하로 효능이 감소되는 약물의 활성을 증가시키는 효과를 갖는 ＢＩ－１ 단백질을 포함하는 조성물 및 이의 용도
KR101680302B1 (ko) * 2010-07-13 2016-11-29 김찬숙 세포의 다핵분열을 유도할 수 있는 조성물
EP2759533B1 (en) * 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
WO2013055949A2 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic bax
WO2014031986A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP3068388A4 (en) 2013-11-11 2017-04-12 Board of Regents of the University of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof
WO2015070237A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
JP2017519015A (ja) 2014-07-02 2017-07-13 オブセヴァ エス．エー． Ｏｔ−ｒ活性に関する疾患を治療するための方法に有用な結晶質の（３ｚ，５ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン о−メチルオキシム
WO2022051384A1 (en) * 2020-09-01 2022-03-10 Albert Einstein College Of Medicine Compounds and methods for inhibition of bax-mediated cell death

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL23907A (en) 1964-08-05 1971-05-26 Upjohn Co Lincomycin analogues and a process for their production
US3555007A (en) 1968-07-22 1971-01-12 Upjohn Co 7-deoxy-7-halo lincomycin d derivatives
US3674647A (en) 1970-10-07 1972-07-04 Upjohn Co Preparation of lincomycin analogues
ZA801424B (en) * 1979-03-12 1981-03-25 Warner Lambert Co Novel antibactrial amide compounds and process means for producing the same
US4278681A (en) * 1979-03-12 1981-07-14 Warner-Lambert Co. Antibacterial amide compounds and means for using the same
US4596819A (en) * 1984-01-23 1986-06-24 Warner-Lambert Company Modified tripeptides
US4851514A (en) * 1987-05-01 1989-07-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby
US4734508A (en) * 1987-05-01 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives
US5514683A (en) * 1992-02-20 1996-05-07 James Black Foundation Limited Bicyclo 2,2,2!octane derivatives
ATE152095T1 (de) * 1992-02-20 1997-05-15 Black James Foundation Bicyclo(2.2.2.>oktan derivate als cholestocystokinin harnstoffe
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
KR100633349B1 (ko) * 1998-07-14 2006-10-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제
DE69921147T2 (de) 1998-08-07 2005-02-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Fsh mimetika zur behandlung von infertilität
CN1353701A (zh) * 1999-01-27 2002-06-12 奥索-麦克尼尔药品公司 用作类胰蛋白酶抑制剂的肽基杂环酮类化合物
WO2000048623A1 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
CA2368148A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
DE60026514T2 (de) * 1999-05-05 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Neue prolinverbindungen als mikrobizide mittel
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
ES2261404T3 (es) * 2000-03-27 2006-11-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Derivados de pirrolidina utiles como inhibidores de bax.

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