KR100633349B1 - 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물과 이들의 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 N형 칼슘 채널을 억제하여, 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술후의 뇌척수 장해, 척수 혈관 장해, 스트레스성 고혈압, 신경질환, 간질, 천식, 빈뇨 등의 예방 및/또는 치료제, 또는 통증 치료제로서 유용하다.
화학식 I
상기 식에서, 모든 기호는 명세서에 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 그 제조 방법 및 그 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염 및 이들의 수화물, 이들의 제조 방법 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 N형 칼슘 채널 억제제에 관한 것이다.
(식 중, 모든 기호는 하기와 동일한 의미를 나타냄)
칼슘 이온은 세포내 전달 물질의 하나로서 알려져 있고, 세포내에서의 칼슘 농도의 변화가 시발점이 되어 여러 가지 생리 기능이 발현하는 것이 시사되고 있다. 세포내 칼슘 농도가 상승하는 요인으로서, 세포밖으로부터의 칼슘 이온의 유입을 들 수 있다. 이러한 유입에 있어서 입구에 해당하는 것이 막전위 의존성 칼슘 채널이다. 막전위 의존성 칼슘 채널은 막전위의 탈분극에 의해 열리고, 전기 화학적 경사에 따라 세포밖의 칼슘 이온을 선택적으로 유입시킨다. 막전위 의존성 칼슘 채널은 현재, N형, L형, P형, Q형, T형으로 분류되어 있다. L형 및 T형 칼슘 채널은 많은 종류의 다양한 조직에 존재하고 있지만, L형은 특히 평활근 및 심근 세포에 많이 존재하는 것으로 알려져 있다. 한편, N형 및 P형 칼슘 채널은 주로 신경계에 존재하고 있고, 각종 신경 전달 물질의 방출에 관여하고 있다. 이 신경 전달 물질은 통상 신경 말단의 시냅스 소포(小胞)에 저장되어 있지만, 정보 전달에 의해 신경의 활동 전위가 시냅스 전선유를 전도하여 신경 말단에 도달하면, 막전위 의존성 칼슘 채널이 활성화되어, 신경 말단에 칼슘 이온이 유입된다. 이것에 의해, 시냅스 소포가 시냅스 전막과 융합하여, 신경 전달 물질이 방출된다. 방출된 신경 전달 물질은 시냅스 후막의 수용체에 작용하여, 시냅스 전달에 관여한다. 이상의 것으로부터, N형 칼슘 채널 억제제는 신경 전달 물질의 대량 방출에 의해 야기되는 각종 질환에 유용하다고 생각되므로, 예컨대, 뇌경색(J. Cereb. Blood Flow Metab., Vol. 17, 421-429, 1997), 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술후의 뇌척수 장해, 척수 혈관 장해, 스트레스성 고혈압(Science, 239, 57-61, 1988), 신경질환, 간질, 천식, 빈뇨(頻尿) 등의 예방 및/또는 치료, 또는 진통제(예컨대, 급성통, 만성통, 수술통, 암성 동통, 신경통, 감염성 동통 등의 진통)[Pain, 60, 83-90, 1995]로서도 유용하다고 생각된다.
N형 칼슘 채널 억제제로서는, 감자 조개의 독으로부터 단리된 ω-코노톡신 GVIA, ω-코노톡신 MVIIA가 알려져 있다.
그러나, 이들의 ω-코노톡신류는 펩티드 화합물이기 때문에, 예컨대, 생체내로의 이행성 등의 각종 문제점이 예상된다. 이 때문에, 이들 억제제를 비펩티드화, 바꿔 말하면 저분자화하는 것이 요구되고 있고, 이하에 나타낸 바와 같은 저분자 화합물이 몇 가지 보고되어 있다.
예컨대, 일본 특허 공개 평성 8-217671호 명세서에는 하기 화학식 A로 표시되는 글리신 유도체 및 그 염이 N형 칼슘 채널 억제제라는 취지의 개시가 있다.
상기 식에서 R1A 및 R2A는 동일하거나 또는 다르고, 탄소 수가 1 내지 19개인 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기 또는 탄소 수가 2 내지 19개인 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기를 나타낸다.
EP 제805l47호 명세서에는 하기 화학식 B로 표시되는 화합물, 이들의 염 또는 이들의 에스테르가 칼슘 채널 조절 작용을 갖고 있는 것이 기재되어 있다(식 중의 기의 설명은 필요한 부분을 발췌했음).
상기 식에서, R1B는 알킬을 나타내고, R2B는 수소, 치환되어도 좋은 알킬, 치 환되어도 좋은 아릴 또는 치환되어도 좋은 헤테로아릴을 나타내며, R3B는 수소 원자, CN을 나타내고, XB는 단결합 또는 SO2를 나타내며, R4B, R5B, R6B, R8B, R9B 및 R10B는 각각 수소 원자 또는 알킬을 나타내고, AB는 CH2 또는 YBCO(기 중, YB는 단결합을 나타냄)를 나타내고, R7B는 아미노산의 C-α 치환기 또는 이들 에스테르를 나타내며, R6B 및 R7B는 함께, C1∼4 알킬 또는 수산기로 치환되어도 좋은 C3∼5
알킬렌, 또는 CH2-ZB-CH2(기 중, ZB는 CO, S, SO, SO2를 나타냄)를 나타내고, R7B 및 R8B는 함께 C1∼4 알킬 또는 수산기로 치환되어도 좋은 C3∼5 알킬렌을 나타내며, BB는 CON(R21B)을 나타내고, mB는 0∼2를 나타내며, R11B는 수소 원자 또는 알킬을 나타내며, R12B는 수소 원자, 알킬, 치환되어도 좋은 아릴 또는 치환되어도 좋은 헤테로아릴을 나타내고, R13B는 알킬, 치환되어도 좋은 아릴, 또는 치환되어도 좋은 헤테로아릴을 나타내며, R12B 및 R13B는 함께 C3∼8 시클로알킬을 나타낸다.
또한, 일본 특허 공개 소화 61-200950호 명세서에는 하기 화학식 C로 표시되는 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염이 항경련제라는 취지의 개시가 있다.
상기 식에서 RC 및 R1C는 각각 독립하여 적어도 하나의 전자 흡인기 또는 적어도 하나의 전자 공여기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 페닐이고, R2C 및 R3C는 각각 독립하여 수소, 또는 적어도 하나의 전자 흡인기 또는 적어도 하나의 전자 공여기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 페닐이며, nC는 1∼4를 의미한다.
또한, 본 발명의 발명자(출원인)는 N형 칼슘 채널 억제제에 대해서 이미 2건의 국제 출원(국제 공개 WO 99/02146 및 국제 출원 번호 PCT/JP99/03409(출원일: 1999년 6월 25일))을 행하고 있다.
더욱이, N형 칼슘 채널 억제제에 대한 출원으로서 국제 공개 WO 98/54123을 들 수 있다.
상기 이외의 출원으로서 국제 공개 WO 99/25686(케모카인의 작용을 저해하는 환상 아민 유도체)을 들 수 있다.
발명의 개시
본 발명의 발명자들은 N형 칼슘 채널에 대하여 억제 작용을 갖는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 신규 아미노산 유도체가 이러한 목적을 달 성하는 것을 발견하였다.
본 발명은,
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물;
(2) 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물의 제조 방법, 및
(3) 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 약제(N형 칼슘 채널 억제제)에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서
R1은
1) 페닐기,
2) C3∼8 시클로알킬기,
3) 헤테로환기,
4) 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기,
5) 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알콕시기, 또는
6) 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C2∼4 알케닐기를 나타내고,
상기 R1기 중의 모든 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 및 헤테로환기는 (a) 4개의 C1∼4 알킬기로 치환되거나 또는 (b) 이하의 (i)∼(xii)에서 선택되는 1개의 기로 반드시 치환되어 있고, 더욱이 (i)∼(xxiii)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다:
(i) 옥소기
(ii) C5∼8 알킬기,
(iii) -COO-R5기(기 중, R5는 수소 원자, C5∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자 또는 C1∼4 알콕시기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(iv) -(C1∼4 알킬렌)-COOR6기(기 중, R6은 수소 원자, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(v) -CO-R7기(기 중, R7은 C5∼8 알킬기, C2∼4 알케닐기, 탄소환기, 헤테로환 기, 또는 이하의 (1)∼(8)에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다;
(1) 탄소환기,
(2) 헤테로환기,
(3) 수산기,
(4) C1∼4 알콕시기,
(5) -OCO-(C1∼4 알킬)기,
(6) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
(7) NR8R9기(기 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(8) 할로겐 원자),
(vi) -(C1∼4 알킬렌)-CO-R10기(기 중, R10은 C1∼8 알킬기, C2∼4 알케닐기, 탄소환기, 헤테로환기, 또는 이하의 (1)∼(8)에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다;
(1) 탄소환기,
(2) 헤테로환기,
(3) 수산기,
(4) C1∼4 알콕시기,
(5) -OCO-(C1∼4 알킬)기,
(6) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
(7) NR11R12기(기 중, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(8) 할로겐 원자),
(vii) -CO-CO-R13기,
(viii) -CO-(C1∼4 알킬렌)-CO-R14기,
(ix) -SO2-R15기(각 기 중, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1∼8 알킬기, C2∼4 알케닐기, 탄소환기, 헤테로환기, 수산기, C1∼4 알콕시기 또는, 이하의 (1)∼(8)에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다;
(1) 탄소환기,
(2) 헤테로환기,
(3) 수산기,
(4) C1∼4 알콕시기,
(5) -OCO-(C1∼4 알킬)기,
(6) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
(7) NR16R17기(기 중, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(8) 할로겐 원자),
(x) -CONR18R19기(기 중, R18은 수소 원자 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내고, R19는 C1∼8 알킬기 또는 C2∼4 알케닐기를 나타냄),
(xi) 이하의 (1)∼(7)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기;
(1) 수산기,
(2) C1∼4 알콕시기,
(3) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
(4) 테트라히드로피란-2-일옥시기,
(5) -SR20기(기 중, R20은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(6) 할로겐 원자,
(7) NR21R22기(기 중, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)
(xii) 수산기,
(xiii) C1∼4 알킬기,
(xiv) C1∼4 알콕시기,
(xv) 페닐기,
(xvi) 페녹시기,
(xvii) 벤질옥시기,
(xviii) -SR23기(기 중, R23은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(xix) C2∼5 아실기,
(xx) 할로겐 원자,
(xxi) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(xxii) 니트로기,
(xxiii) -NR24R25기(기 중, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R24와 R25는 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄),
A는 단일 결합, -CO-기 또는 -SO2-기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내 며,
D는 C1∼4 알킬렌기, 또는 C2∼4 알케닐렌기를 나타내고,
E는
1) -COO-기,
2) -OCO-기,
3) -CONR26-기(기 중, R26은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
4) -NR27CO-기(기 중, R27은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
5) -O-기,
6) -S-기,
7) -SO-기,
8) -SO2-기,
9) -NR28-기(기 중, R28은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
10) -CO-기,
11) -SO2NR29-기(기 중, R29는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는
12) -NR30SO2-기(기 중, R30은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R3은
1) 탄소환기,
2) 헤테로환기, 또는
3) 탄소환기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내며,
상기 R3기 중의 모든 탄소환기, 및 헤테로환기는 이하의 (i)∼(xi)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다:
(i) C1∼4 알킬기,
(ii) C1∼4 알콕시기,
(iii) 페닐기,
(iv) 페녹시기,
(v) 벤질옥시기,
(vi) -SR31기(기 중, R31은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(vii) C2∼5 아실기,
(viii) 할로겐 원자,
(ix) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(x) 니트로기,
(xi) -NR32R33기(기 중, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R32와 R33은 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄),
J는,
1) -O-기, 또는
2) -NR34-기(기 중, R34는 수소 원자, 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기, NR35R36기(기 중, R35 및 R36은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄), 수산기, C1∼4 알콕시기, -(C1∼4 알킬렌)-OH, -(C1∼4 알킬렌)-O-(C
1∼4 알킬)기, 또는 -(C1∼4 알킬렌)-O-(C2∼5 아실)기를 나타냄),
3) -NR37-NR38-기(기 중, R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄),
4) -NR39-(C1∼4 알킬렌)-NR40-기(기 중, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄),
5) -NR41-(C1∼4 알킬렌)-O-기(기 중, R41은 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는
6) -NR42-(C1∼4 알킬렌)-S-기(기 중, R42는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R4는 R4-1, R4-2를 나타내며,
R4-1은,
1) C1∼8 알킬기,
2) 탄소환기,
3) 헤테로환기, 또는
4) 하기 (i)∼(v)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기;
(i) 탄소환기,
(ii) 헤테로환기,
(iii) COOR43기[기 중, R43은 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환된 C1∼4 알킬기(기 중, 페닐은 C1∼4 알콕시기로 치환되어도 좋음)를 나타냄),
(iv) SR44기(기 중, R44는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(v) OR45기(기 중, R45는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
또한, J가 -NR34-기, -NR37-NR38-기, 또는 -NR39-(C1∼4
알킬렌)-NR40-기를 나타낼 때, R4-1과 R34, R4-1과 R38 및 R4-1과 R40
은 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로환기를 나타내어도 좋고,
상기 R4-1기 중의 모든 탄소환기 및 헤테로환기, 및, R4-1과 R34, R4-1
과 R38 및 R4-1과 R40이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기는 이하의 (i)∼(x)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다:
(i) C1∼4 알킬기,
(ii) C1∼4 알콕시기,
(iii) -SR46기(기 중, R46은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(iv) C2∼5 아실기,
(v) 할로겐 원자,
(vi) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(vii) 니트로기,
(viii) -NR47R48기(기 중, R47 및 R48은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬 기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타냄),
(ix) 수산기,
(x) -(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
R4-2는 -L-M기를 나타내고,
-L-은,
1) -탄소환-기,
2) -헤테로환-기, 또는
3) -(C1∼4 알킬렌)-(탄소환 또는 헤테로환)-기를 나타내며,
또한, J가 -NR34-기, -NR37-NR38-기, 또는 -NR39-(C1∼4
알킬렌)-NR40-기를 나타낼 때, L과 R34, L과 R38 및 L과 R40은 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 -헤테로환-기를 나타내어도 좋고,
M은,
1) 탄소환기,
2) 헤테로환기
3) 이하의 (i)∼(ii)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼4 알킬기;
(i) 탄소환기,
(ii) 헤테로환기,
4) -O-(탄소환 또는 헤테로환)기
5) -S-(탄소환 또는 헤테로환)기,
6) -NR49-(탄소환 또는 헤테로환)기(기 중, R49는 수소 원자, 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타냄),
7) -O-(C1∼4 알킬렌)-(탄소환 또는 헤테로환)기,
8) -S-(C1∼4 알킬렌)-(탄소환 또는 헤테로환)기,
9) -NR50-(C1∼4 알킬렌)-(탄소환 또는 헤테로환)기(기 중, R50은 수소 원자, 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C2∼5 아실기를 나타냄) 또는
10) -CO-(탄소환 또는 헤테로환)기를 나타내고,
상기 L 및 M기 중의 탄소환기 및 헤테로환기, 및 L과 R34, L과 R38 및 L과 R40이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환은 이하의 (i)∼(xiv)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다;
(i) C1∼4 알킬기,
(ii) C2∼4 알케닐기,
(iii) 수산기,
(iv) C1∼4 알콕시기,
(v) -(C1∼4 알킬렌)-OH기,
(vi) -(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
(vii) 할로겐 원자,
(viii) NR51R52기(기 중, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는 R51과 R52는 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄),
(ix) SR53기(기 중, R53은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(x) 니트로기,
(xi) 트리플루오로메틸기,
(xii) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(xiii) 옥소기
(xiv) C2∼5 아실기.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐기, 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 더욱이 이중 결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스 체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난시오머, 디아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 이성체(D, L, d, l체), 크로마토그래피 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들 임의의 비율의 화합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
화학식 I 중, C1∼4 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, C5∼8 알킬기란 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, C1∼8 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, C3∼8 시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기를 의미한다.
화학식 I 중, C1∼4 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, C1∼4 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, C2∼4 알케닐기란 에테닐, 프로페닐, 부테닐기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, C2∼8 알케닐기란 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, C2∼4 알케닐렌기란 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, C2∼5 아실기란 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, C1∼4 알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐기 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이다.
화학식 I 중, 탄소환기란 C3∼10의 단일환, 이중환식 탄소환 및 가교식 탄소환을 나타낸다. 예컨대, C3∼10의 단일환, 이중환식 탄소환 및 가교식 탄소환으로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 인단(디히드로인덴), 퍼히드로인덴, 비시클로펜탄, 비시클로헥산, 비시클로헵탄(비시클로[2. 2. 1]헵탄), 비시클로헵텐(비시클로[2. 2. 1]헵타-2-엔), 비시클로옥탄, 비시클로노난, 비시클로데칸, 아다만탄 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R24와 R25, R32와 R33, 및 R51과 R
52가 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환이란 예컨대, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퍼히드로아제핀을 의미한다.
화학식 I 중, R4-1과 R34, R4-1과 R38, R4-1과 R
40, L과 R34, L과 R38 및 L과 R40이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기란 1개의 질소 원자를 반드시 포함하고, 1개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 더 포함하여도 좋은 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기를 나타낸다. 예컨대, 1개의 질소 원자를 반드시 포함하고, 1개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 더 포함하여도 좋은 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기로서는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로아제핀, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 테트라히드로티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살 린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤조이미다졸 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, 상기 이외의 헤테로환기란 1∼2개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기(이하, 정의 (A)에서 정의한 복소환기라 표시함)를 나타낸다. 예컨대, 1∼2개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기로서는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히 드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조옥사진, 디옥사인단, 벤조디옥산, 키누클리딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 옥사제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사아제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 옥사테트라히드로푸란 등을 들 수 있다.
R1로서 바람직하게는 헤테로환기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 헤테로환기(단, 상기한 모든 헤테로환기는 치환되어 있음)이다. 이러한 헤테로환기로서 전술한 정의 (A)에서 정의한 복소환기를 들 수 있지만, 바람직하게는 1∼2개의 질소 원자, 및 1∼2개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기(예컨대, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히 드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조옥사진, 옥사제핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사아제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 벤조옥사졸, 벤조티아졸 등)이고, 보다 바람직하게는 1개의 질소 원자, 및 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼7원의 단일환식 복소환기(예컨대, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사제핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사진, 옥사아제핀, 티아진, 티아제핀 등)이며, 가장 바람직하게는 테트라히드로티아졸(티아졸리딘)이다.
또한, R1중의 각종 환은 (b-1) 이하의 (i), (ii), (iii-a), (iv)∼(xiI)에서 선택되는 1개의 기로 반드시 치환되어 있고, 더욱이 (i), (ii), (iii-a), (iv)∼(xxiii)에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다:
(i) 옥소기,
(ii) C5∼8 알킬기,
(iii-a) -COO-R5A기(기 중, R5A는 수소 원자, C5∼8 알킬기, C2∼8
알케닐기, 또 는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(iv) -(C1∼4 알킬렌)-COOR6기(기 중, R6은 수소 원자, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(v) -CO-R7기(기 중, R7은 C5∼8 알킬기, C2∼4 알케닐기, 탄소환기, 헤테로환기, 또는 이하의 (1)∼(8)에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다;
(1) 탄소환기,
(2) 헤테로환기,
(3) 수산기,
(4) C1∼4 알콕시기,
(5) -OCO-(C1∼4 알킬)기,
(6) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
(7) NR8R9기(기 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(8) 할로겐 원자,
(vi) -(C1∼4 알킬렌)-CO-R10기(기 중, R10은 C1∼8 알킬기, C2∼4 알케닐기, 탄소 환기, 헤테로환기, 또는 이하의 (1)∼(8)에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다;
(1) 탄소환기,
(2) 헤테로환기,
(3) 수산기,
(4) C1∼4 알콕시기,
(5) -OCO-(C1∼4 알킬)기,
(6) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
(7) NR11R12기(기 중, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(8) 할로겐 원자,
(vii) -CO-CO-R13기,
(viii) -CO-(C1∼4 알킬렌)-CO-R14기,
(ix) -SO2-R15기(각 기 중, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1∼8 알킬기, C2∼4 알케닐기, 탄소환기, 헤테로환기, 수산기, C1∼4 알콕시기 또는, 이하의 (1)∼(8)에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다;
(1) 탄소환기,
(2) 헤테로환기,
(3) 수산기,
(4) C1∼4 알콕시기,
(5) -OCO-(C1∼4 알킬)기,
(6) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
(7) NR16R17기(기 중, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(8) 할로겐 원자,
(x) -CONR18R19기(기 중, R18은 수소 원자 또는 1개의 페닐기로 치환되어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내고, R19는 C1∼8 알킬기 또는 C2∼4 알케닐기를 나타냄),
(xi) 이하의 (1)∼(7)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기;
(1) 수산기,
(2) C1∼4 알콕시기,
(3) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,
(4) 테트라히드로피란-2-일옥시기,
(5) -SR20기(기 중, R20은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(6) 할로겐 원자,
(7) NR21R22기(기 중, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(xii) 수산기,
(xiii) C1∼4 알킬기,
(xiv) C1∼4 알콕시기,
(xv) 페닐기,
(xvi) 페녹시기,
(xvii) 벤질옥시기,
(xviii) -SR23기(기 중, R23은 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄),
(xix) C2∼5 아실기,
(xx) 할로겐 원자,
(xxi) C1∼4 알콕시카르보닐기,
(xxii) 니트로기,
(xxiii) -NR24R25기(기 중, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알 킬기, 또는 C1∼4 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 R24와 R25는 결합하고 있는 질소 원자와 함께 다른 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하여도 좋은 5∼7원의 포화 헤테로환을 나타냄) 경우가 바람직하다(이하, 예컨대 R1 중의 각종 환의 치환기로서 "(i)", "(iii)"로 표기하면, (i) 옥소기, (iii) -COO-R5기(기 중, R5는 수소 원자, C5∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자 또는 C1∼4 알콕시기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 의미함.).
또한, R1이 티아졸리딘 함유기를 나타내고, 또한 그 환의 치환기로서 (i) 옥소기를 갖는 경우, 그 옥소기는 티아졸리딘환 중의 황 원자에 결합하는 경우가 바람직하다.
더욱이, R1이 티아졸리딘 함유기를 나타내는 경우, 그 환의 치환기로서는 상기한 (ii), (iii), (iv)∼(xxiii)가 바람직하다.
상기 티아졸리딘 함유기란 티아졸리딘기, 티아졸리딘기로 치환된 C1∼4 알킬기, 티아졸리딘기로 치환된 C1∼4 알콕시기 및 티아졸리딘기로 치환된 C2∼4 알케닐기를 의미한다.
A로서 바람직하게는 단결합 또는 -CO-기이며, 보다 바람직하게는 -CO-기이다.
D로서 어느 쪽 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 C1∼4 알킬렌기이며, 가장 바람직하게는 메틸렌기이다.
R2로서 어느 쪽 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 1개의 페닐기로 치환된 메틸기이며, 가장 바람직하게는 수소 원자이다.
E로서 바람직하게는 -COO-기, -O-기, -S-기, -SO-기, 또는 -SO2-기이며, 보다 바람직하게는 -O-기 또는 -S-기이며, 가장 바람직하게는 -S-기이다.
R3기로서 바람직하게는 탄소환기 또는 탄소환기로 치환된 C1∼4 알킬기(단, 상기한 모든 탄소환기는 치환되어도 좋음)이고, 보다 바람직하게는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸으로 표시되는 C3∼10 시클로알킬기 또는 C3∼10 시클로알킬기로 치환된 C1∼4
알킬기(단, 상기한 모든 시클로알킬기는 치환되어도 좋음)이다. 또한, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실기, 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실기로 치환된 메틸기이고, 가장 바람직하게는 시클로헥실기로 치환된 메틸기이다.
J로서 바람직하게는 -NR34-기(기 중, R34는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 -NR39-(C1∼4 알킬렌)-NR40-기이며, 보다 바람직하게는 -NR34-기이다.
R4 중, R4-1로서는 바람직하게는 탄소환기, 헤테로환기, 또는 탄소환기나 헤테 로환기로 치환된 C1-8 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 탄소환기로 치환된 C1-8 알킬기이며, 가장 바람직하게는 벤젠환으로 치환된 C1-4 알킬(모든 환은 치환되지 않아도, 치환되어 있어도 좋음)이다.
R4 중, R4-2로 표시되는 기(-L-M기)가 바람직하고, 이하에 상술되어 있다.
상기의 경우, L로서는 어느 쪽 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 헤테로환기(무치환이어도, 치환되어도 좋음)이다. 이러한 헤테로환기로서는 전술한 정의 (A)에서 정의한 복소환기를 들 수 있지만, 바람직하게는 1∼2개의 질소 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼15원의 단일환 또는 이중환식 복소환기(예컨대, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 키누클리딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴 놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조이미다졸 등)이고, 보다 바람직하게는 1∼2개의 질소 원자를 포함하는 불포화, 일부 또는 전부 포화인 5∼7원의 단일환식 복소환기(예컨대, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로아제핀, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리다진, 아제핀, 디아제핀 등)이며, 가장 바람직하게는 피페리딘이다.
또한, M으로서는 어느 쪽 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 탄소환기 및 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼4 알킬기이다. 더욱 바람직하게는 페닐기 및 C3∼10의 시클로알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼4 알킬기이며, 가장 바람직하게는 1개의 페닐기로 치환된 메틸기이다(모든 환은 무치환이어도, 치환되어도 좋음).
R4 중, R4-1, R4-2 경우 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 R4-2
로 표시되는 기이다.
[염]
본 발명에 있어서는 모든 비독성염을 포함한다.
예컨대, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 해당 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)염, 암모늄 염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)염을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 해당 산 부가염으로 변환된다. 산 부가염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산 부가염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 구연산염, 안식향산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 또는 그의 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수도 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ib(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물, 이들의 비독성염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
구체적인 화합물로서는, 이하의 표 1 내지 표 40에 기재한 화합물, 이들의 비독성염 및 이들의 수화물 및 실시예에 기재한 화합물을 들 수 있다. 또, 이하에 나타내는 구체적인 화합물은 비대칭 탄소의 존재에 의해 생기는 이성체, 즉, R체, S체 및 RS체도 포함하는 것으로 한다. 또한, 이하의 각 표 중, Me는 메틸기를 나타내고, R54는 상기 헤테로환기의 치환기인 (i)∼(xxiii)과 동일한 의미를 나타낸다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
(a) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E가 -COO-기, -OCO-기, -CONR26-기, -NR27CO-기, -O-기, -S-기, 또는 -CO-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-A로 표시되는 본 발명 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 III으로 표시 되는 화합물을 아미드화 또는 에스테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있거나 또는 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 아미드화 또는 에스테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1은 R1과 동일한 의미를 나타내지만, R1-1에 의해 표시되는 기에 포함되는 수산기, -COOH기 또는 아미노기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, R3-1은 R3과 동일한 의미를 나타내지만, R3-1에 의해 표시되는 기에 포함되는 아미노기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하며, R4-3은 R4와 동일한 의미를 나타내지만, R4-3에 의해 표시되는 기에 포함되는 -COOH기, 수산기 또는 아미노기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, J1은 J와 동일한 의미를 나타내지만, J1에 의해 표시되는 기에 포함되는 아미노기 또는 수산기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하며, E1은 -COO-기, -OCO-기, -CONR26-기, -NR27CO-기, -O-기, -S-기, 또는 -CO-기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 J2는 -OH기, -NHR34-1기(기 중, R32-1은 R32와 동일한 의미를 나타내지만, R34-1에 의해 표시되는 기에 포함되는 아미노기 또는 수산기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 함), -NR38-NHR37기, -NR40-(C1∼4
알킬렌)-NHR39기, -O-(C1∼4 알킬렌)-NHR41기, -S-(C1∼4 알킬렌)-NHR42기 또는 NH기를 갖는 헤테로환기(이 헤테로환기는 상기 R4-1과 R34, R4-1과 R36, R4-1과 R40, L과 R34, L과 R38 및 L과 R40이 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타내고(각 기 중 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄), R4-3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 E2는 -COOH기, -NHR27기(기 중, R27는 상기와 동일한 의미를 나타냄), 또는 -OH기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 E3은 -OH기, -NHR26기(기 중, R26은 상기와 동일한 의미를 나타냄), 또는 -COOH기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 아미드화 반응은 공지이며, 예컨대 다음과 같은 방법 등을 들 수 있다.
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법
(2) 혼합 산 무수물을 이용하는 방법
(3) 축합제를 이용하는 방법
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등)중 또는 무용매로, 산 할라이드(염화옥살릴, 염화티오닐, 클로로포름산이소옥틸 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산 할라이드를 3급 아민(피리딘, 트리에틸아 민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 아민과 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
(2) 혼합 산 무수물을 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중 또는 무용매로, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 산 할라이드(염화피발로일, 염화토실, 염화메실, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와, -20∼40℃에서 반응시켜, 얻어진 혼합 산 무수물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중, 해당하는 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
(3) 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 등)를 혼합하여 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산과 아민을, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중, 또는 무용매로 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)을 이용하거나 또는 이용하지 않고, 축합제를 이용하여, 1-히드록시벤조트리아졸(HoBt)을 이용하거나 이용하지 않고, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
상기 에스테르화 반응은 공지이며, 예컨대 다음과 같은 방법 등을 들 수 있다.
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법
(2) 혼합 산 무수물을 이용하는 방법
(3) 축합제를 이용하는 방법
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등)중 또는 무용매로, 산 할라이드(염화옥살릴, 염화티오닐, 클로로포름산이소옥틸 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산 할라이드를 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 알콜과 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
(2) 혼합 산 무수물을 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중 또는 무용매로, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 산 할라이드(염화피발로일, 염화토실, 염화메실, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와, -20∼40℃에서 반응시켜, 얻어진 혼합 산 무수물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중, 해당하는 알콜과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
(3) 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 등)를 혼합하여 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산과 알콜을, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중, 또는 무용매로 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)을 이용하거나 또는 이용하지 않고, 축합제를 이용하여, 1-히드록시벤조트리아졸(HoBt)을 이용하거나 이용하지 않고, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I-A로 표시되는 화합물 중, E1이 -S-기로 표시되는 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-1로 표시되는 화합물은 화학식 VI로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 X는 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 VI로 표시되는 화합물과 화학식 VII로 표시되는 화합물의 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(디메틸포름아미드, 아세톤 등)중, 염기(탄산칼륨 등) 존재하에 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
(b) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E가 -SO-기, -SO2-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-B로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-A로 표시되는 화합물 중, E1이 -S-기인 화합물을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 E4는 -SO-기, 또는 -SO2-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 산화 반응은 공지이며, 설피드기를 설폭시드기로 산화하는 경우에는, 예컨대, 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 헥산, t-부틸알콜 등) 중, 1당량의 산화제[과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕소산나트륨, 과산(m-클로로과안식향산, 과아세트산 등) 등]의 존재하에, 수분간 -78∼0℃의 온도에서 반응시킴으로써 수행된다.
또한, 설피드기를 설폰기로 산화하는 경우에는, 예컨대, 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 헥산, t-부틸알콜 등)중에서, 과잉 산화제[과산화수소, 과요오드산나트륨, 과망간산칼륨, 과붕소산나트륨, 과황산수소칼륨, 과산(m-클로로과안식향산, 과아세트산 등)등]의 존재하에 몇 시간 -78∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 수행된다.
(c) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E가 -NR28-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-C로 표시되는 화합물은 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물과, 화학식 IX로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 VIII로 표시되는 화합물과 화학식 IX로 표시되는 화합물과의 반응은 공지이며, 예컨대, 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 유기 용매(메탄올, 에탄올 등) 중, 환원제(수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등), 또는 필요에 따라 pH 조절제(아세트산 등)를 이용하여 0∼40℃의 온도에서 화학식 IX로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 행할 수 있다.
(d) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E가 -SO2NR29-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-D로 표시되는 화합물은 하기 화학식 X로 표시되는 화합물과, 화학식 XI로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 X로 표시되는 화합물과 화학식 XI로 표시되는 화합물과의 반응은 공지이며, 예컨대, 화학식 X로 표시되는 화합물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 염기(트리페닐포스핀 등) 및 산 할라이드(염화옥살릴, 염화티오닐 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시키고, 이어서, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 화학식 XI로 표시되는 화합물과 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 수행된다.
(e) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, E가 -NR30SO2-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-E로 표시되는 화합물은 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물과 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 X는 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 XII로 표시되는 화합물과 화학식 XIII으로 표시되는 화합물의 반응은, 예컨대, 화학식 XII로 표시되는 화합물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 0∼40℃의 온도에서 화학식 XIII로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 수행된다.
(f) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, A가 -CO-기, 또는 -SO2-기인 화합물, 즉 하기 화학식 I-F로 표시되는 화합물은 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물과, 화학식 XV로 표시되는 화합물을 아미드화 반응 또는 설폰아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 A1은 -CO-기 또는 -SO2-기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 A2는 -COOH기 또는 -SO3H기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
설폰아미드화 반응은 공지이며, 예컨대, 설폰산을 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중 또는 무용매로, 산 할라이드(염화옥살릴, 염화티오닐, 오염화인, 삼염화인 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 설포닐 할라이드를 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 아민과 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)중, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
또한, 아미드화 반응은 상기와 동일한 방법에 의해 수행된다.
(g) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, A가 단결합을 나타내고, R1이 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-G로 표시되는 화합물은 화학식 XIV로 표시되는 화합물과 하기 화학식 XVI을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-2는 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기(각 환의 치환기로서, 아미노기, 수산기 또는 -COOH기가 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 함)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 XIV
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R1-3은 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 헤테로환기, 또는 페닐기, C3∼8 시클로알킬기, 또는 헤테로환기로 치환된 C1∼3 알킬기(각 환의 치환기로서, 아미노기, 수산기 또는 -COOH기가 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 함)를 나타낸다.
이 반응은 상기 화학식 VIII로 표시되는 화합물과 화학식 IX로 표시되는 화합물의 반응과 동일한 방법으로 수행된다.
(h) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R1이 헤테로환기, 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, 또한 헤테로환의 치환기가 (iii) -COOR5기, (v) -CO-R7
기, (vii) -CO-CO-R13기, (viii) -CO-(C1∼4 알킬렌)-CO-R14기, (ix) -SO2
-R15기, (x) -CONR18R19기, (xix) C2∼5 아실기 또는 (xxi) C1∼4 알콕시카르보닐기인 화합물, 즉 화학식 I-H로 표시되는 화합물은 화학식 XVII로 표시되는 화합물과 화학식 XVIII로 표시되는 화합물을 아미드화 반응 또는 설폰아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R55는 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를나타내고, R56은 상기 헤테로환기의 치환기인 (iii), (v), (vii), (viii), (ix), (x), (xix) 또는 (xxi)와 동일한 의미를 나타내지만, 치환기중에 아미노기, 수산기 또는 -COOH기가 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, R57은 상기 헤테로환기의 치환기인 (i)∼(xxiii)과 동일한 의미를 나타내지만, 아미노기, 수산기 또는 -COOH기가 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, n은 0∼3을 나타내며,
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R56은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
아미드화 반응 및 설폰아미드화 반응은 상기와 동일한 방법으로 수행된다.
(i) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R1이 헤테로환기, 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, 또한 헤테로환의 치환기가 (ii) C5∼8 알킬기, (iv) -(C
1∼4 알킬렌)-COOR6기, (vi) -(C1∼4 알킬렌)-CO-R10기, (xi) (1)∼(7)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기, 또는 (xiii) C1∼4 알킬기인 화합물, 즉 화학식 I-I로 표시되는 화합물은 상기 화학식 XVII로 표시되는 화합물과 화학식 XVIV로 표시 되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R58은 상기 헤테로환기의 치환기인 (ii), (iv), (vi), (xi), 또는 (xiii)과 동일한 의미를 나타내지만, 치환기 중에 아미노기, 수산기 또는 -COOH기가 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R59는 C4∼7 알킬기, -COOR6기, -(C1∼3 알킬렌)-COOR
6기, -CO-R10기, -(C1∼3 알킬렌)-CO-R10기, (xi) (1)∼(7)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼7 알킬기, 또는 C1∼3 알킬기(각 기 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내지만, 아미노기, 수산기, 또는 -COOH기가 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 함)를 나타낸다.
이 반응은 상기한 화학식 VIII로 표시되는 화합물과 화학식 IX로 표시되는 화합물의 반응과 동일한 방법으로 수행된다.
(j) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R1이 헤테로환기, 헤테로환기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, 또한 헤테로환의 치환기가 (x) -CONHR19기인 화합물, 즉 화학식 I-J로 표시되는 화합물은 상기 화학식 XVII로 표시되는 화합물과 화학식 XVV로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R19는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 공지이며, 예컨대, 화학식 XVII로 표시되는 화합물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란) 중, 염기(트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 화학식 XVV로 표시되는 화합물과, 0℃∼환류 온도에서 반응시킴으로써 수행된다.
(k) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, 화학식 I-K로 표시되는 화합물은 상기 화학식 I-A, 화학식 I-A-1, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 화학식 I-E, 화학식 I-F, 화학식 I-G, 화학식 I-H, 화학식 I-I 또는 화학식 I-J로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해에 있어서의 탈 보호 반응, 산 조건하에서의 탈 보호 반응 및/또는 가수소 분해 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-4, R3-2, R4-4, J3은 각각 R1, R
3, R4, J와 동일한 의미를 나타내지만, 이들 중 적어도 1개의 기가 -COOH기, 수산기 또는 아미노기를 함유하는 기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
알칼리 가수 분해 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 이용하여 0∼40℃의 온도에서 수행된다.
산성 조건하에서의 탈 보호 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중 또는 무용매로, 유기산(트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 요드화트리메틸실릴 등), 또는 무기산(염산 등) 혹은 이들의 혼합물(브롬화수소아세트산 등) 중, 0∼90℃의 온도에서 수행된다.
가수소 분해 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올 등) 중, 수소 분위기하에 촉매(팔라듐탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐 블랙, 백금 블랙, 니켈, 라니-니켈 등)를 이용하여 상압 또는 가압하에 0∼80℃에서 반응시킴으로써 수행된다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있지만, 카르복실기, 수산기의 보호기로서는 t-부틸기, 벤질기 등을 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 탈리되는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Oganic Synthesis, Wiley, New York, 1991]에 기재된 것을 이용할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기를 들 수 있지만, 그 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 탈리되는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 또한 이들 보호기를 구별하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 실시예에 기재한 방법 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XVIV, 화학식 XVV로 표시되는 화합물은 그 자체가 공지이거나 또는 공지된 방법, 또는 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있지만, 특별히 이들에 한정되지는 않는다.
예컨대, 화학식 X로 표시되는 화합물은 문헌[Liebigs Ann. Chem, 776-783, 1979] 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 XII로 표시되는 화합물은 문헌[J. Org. Chem., Vol. 44, No. 10, 1979] 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 XIV로 표시되는 화합물 중, E가 -O-기, -S-기, -SO-기, -SO2-기인 화합물, 즉 화학식 XIV'로 표시되는 화합물 및 화학식 XVII로 표시되는 화합물 중, E가 -O-기, -S-기, -SO-기, -SO2-기인 화합물, 즉 화학식 XVII'로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 1 및 반응식 2에 의해 표시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
각 반응식 중, E5는 -O-기, -S-기, -SO-기, 또는 SO2-기를 나타내고, Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타내며, (Boc)2O는 디-t-부틸디카르보네이트를 나타내고, R60은 단결합 또는 C1∼3 알킬렌기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 반응식 중의 반응은 공지의 방법에 의해 수행된다. 상기 반응식에 있어서, 출발 물질로서 이용하는 화합물은 그 자체가 공지이거나 혹은 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서의 다른 출발 물질 및 각 시약은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[약리 활성]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물이 N형 칼슘 채널 억제 활성을 갖는 것은 이하의 실험에 의해 증명되었다.
N형 칼슘 채널 억제 활성:
문헌[FEBS Lett., 235, 178-182, 1988]에 기재한 방법에 준하여 세포를 분화 유도하고, 형광 시약 Fura-2·AM(최종 농도 10 μM)을 37℃에서 30분간 부하한 후, HEPES(25 mM)를 포함하는 크렙스 완충액으로 치환하여 세포 현탁액으로 하였다. 세포 현탁액과 니페디핀 및 본 발명 화합물을 포함하는 용액 혹은 본 발명 화합물을 포함하지 않는 용액을 5분간 인큐베이션하였다. 이어서 염화칼륨 용액(최종 농도 80 mM)을 첨가하여 세포를 탈 분극시킨 후, 여기 파장 340 및 380 nm의 UV를 교대로 조사했을 때의 형광 파장 500 nm의 강도를, 세포내 칼슘 측정 장치(니혼분코사 제품, CAF-110)를 이용하여 측정하였다. 세포내로의 칼슘 유입에 대한 본 발명 화합물(최종 농도 3 μM)의 억제 효과는 피크시의 형광 강도비 변화량(△R)으로 다음 식에 의해 산출하였다.
본 발명 화합물(3 μM) 칼슘 유입 억제 효과(%)=(1-본 발명 화합물을 포함하는 용액을 첨가한 군의 △R의 평균치/본 발명 화합물을 포함하지 않는 용액을 첨가한 군의 △R의 평균치)×100
결과를 표 41에 나타낸다.
| 실시예 번호 | 칼슘 유입 억제 효과(%) |
| 11 | 81 |
| 11(2) | 89 |
또한, 문헌[Pflungers Arch., (1981) 391, 85-100]에 기재되어 있는 패치 클램프법을 이용하여 본 발명 화합물을 측정한 결과, 본 발명 화합물은 10 μM의 농도로, N형 칼슘 채널을 통과하는 바륨 이온의 이동(칼슘 전류)을 분명히 억제하였다. 또, 측정에 이용한 세포는 문헌[FEBS Lett., (1998) 235, 178-182]에 준하여 배양하였다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로, 의약으로서 사용하기 위해 충분히 안전하다고 생각된다.
[의약품으로의 적용]
화학식 I로 표시되는 화합물은 N형 칼슘 채널을 억제함으로써, 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술후의 뇌척수 장해, 척수 혈관 장해, 스트레스성 고혈압, 신경질환, 간질, 천식, 빈뇨 등의 예방 및/또는 치료약, 또는 진통제(예컨대, 급성통, 만성통, 수술통, 암성 동통, 신경통, 감염성 동통 등의 진통)로서 유용하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 그 비독성 염, 산 부가염, 또는 그 수화물을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또 는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 mg 내지 1000 mg의 범위에서 1일 1회로부터 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 mg 내지 100 mg의 범위에서 1일 1회로부터 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나 또는 1일 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하므로, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그 대로이거나 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리든, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 윤활제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되어 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어도 좋고, 또 한, 2 이상의 층으로 피복되어도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수 가능한 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약학적으로 허용 가능한 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼합액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한, 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시(用時) 용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한, 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조, 조제된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 이용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제제로는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 분무제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
분무제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 구연산나트륨 혹은 구연산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
이하, 참고예 및 실시예에 따라 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 부분에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
(2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판산
L-시스테인(133 mg)의 에탄올(10 ml) 용액에 2N-수산화나트륨 수용액(1.1 ml), (브로모메틸)시클로헥산(0.17 ml)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 2N-수산화나트륨 수용액(0.6 ml), 디-t-부틸카르보네이트(0.28 ml)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 에탄올을 증류 제거한 후, 1N-염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(135 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.21(아세트산에틸:아세트산:물=9:1:1);
NMR(CDCl3): δ 4.42-4.28(1H, m), 3.01(1H, dd, J=14.2, 5.2Hz), 2.92(1H, dd, J=14.2, 3.4Hz), 2.45(2H, d, J=7.0Hz), 1.91-0.81(20H, m).
참고예 2
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드
참고예 1에서 제조한 화합물(4.64 g), 4-페녹시벤질아민·염산염(3.51 g) 및 트리에틸아민(2.1 ml)의 염화메틸렌(50 ml) 용액에 빙냉하에서 1-히드록시벤조트리아졸(2.91 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드·염산염(3.63 g)을 순차 첨가하여 5시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1N 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:4)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합 물(5.26 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.67(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.39-7.22(m, 4H), 7.15-7.06(m, 1H), 7.03-6.93(m, 4H), 6.70(t, J=5.3Hz, 1H), 5.35(d, J=6.8Hz, 1H), 4.44(d, J=6.0Hz, 2H), 4.30-4.20(m, 1H), 2.99(dd, J=14.0, 5.6Hz, 1H), 2.83(dd, J=14.0, 7.0Hz, 1H), 2.52-2.36(m, 2H), 1.88-0.79(m, 20H).
참고예 3
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-2-아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드·염산염
참고예 2에서 제조한 화합물(5.24 g)의 디옥산(10 ml) 용액에 실온에서 4N 염산-디옥산(50 ml) 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 농축하고, 조제의 표제 화합물(4.36 g)을 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용하였다.
참고예 4
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐티 아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
참고예 3에서 제조한 화합물(814 mg), (4R)-3-t-부톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르복실산(459 mg) 및 트리에틸아민(0.27 ml)의 염화메틸렌 용액에 빙냉하에서 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드·염산염(431 mg)을 순차 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1N 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:클로로포름=1:9)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.08 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.58(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.36-7.23(5H, m), 7.15-7.07(2H, m), 7.01-6.91(4H, m), 4.65-4.32(6H, m), 3.33-3.13(3H, m), 2.79(1H, dd, J=14.1, 6.3Hz), 2.45-2.30(2H, m), 1.83-0.78(20H, m).
참고예 5
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
참고예 4에서 제조한 화합물(322 mg)에 실온에서 4N 염산-디옥산(3 ml) 용액을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(263 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.65(아세트산에틸);
NMR(CD3OD): δ 8.71(1H, t, J=5.7Hz), 7.36-7.28(4H, m), 7.09(1H, t, J=7.2Hz), 6.96-6.89(4H, m), 4.59-4.51(2H, m), 4.44-4.30(4H, m), 3.55(1H, dd, J=11.7, 7.5Hz), 3.24(1H, dd, J=11.7, 6.9Hz), 2.93(1H, dd, J=13.5, 6.3Hz), 2.81(1H, dd, J=13.5, 7.5Hz), 2.46(1H, dd, J=12.6, 6.9Hz), 2.42(1H, dd, J=12.6, 6.6Hz), 1.88-1.79(2H, m), 1.74-1.61(3H, m), 1.53-1.36(1H, m), 1.31-1.08(3H, m), 1.00-0.88(2H, m).
참고예 6
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
참고예 5에서 제조한 화합물(107 mg)의 아세트산에틸(10 ml) 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ml) 및 포화 식염수로 순차세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(96 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.39(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.88(d, J=7.5Hz, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.25-7.21(m, 2H), 7.14-7.08(m, 1H), 7.02-6.94(m, 4H), 6.84-6.80(m, 1H), 4.49-4.36(m, 3H), 4.26(d, J=9.9Hz, 1H), 4.19-4.15(m, 1H), 4.05(d, J=9.9Hz, 1H), 3.42(dd, J=11.1, 4.2Hz, 1H), 3.10(dd, J=11.1, 7.5Hz, 1H), 2.93(dd, J=13.8, 6.3Hz, 2H), 2.83(dd, J=13.8, 7.2Hz, m), 2.45(d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.58(m, 5H), 1.51-1.36(m, 1H), 1.29-1.05(3H, m), 0.98-0.85(m, 2H).
실시예 1
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-메톡시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
참고예 6에서 제조한 화합물(170 mg) 및 트리에틸아민(55 μl)을 염화메틸렌(4 ml)에 용해하고, 메톡시아세틸 염화물(37 μl)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합 물(172 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.44(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.11(br, 1H), 7.89(br, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.29-7.27(m, 2H), 7.13-7.09(m, 1H), 6.99-6.93(m, 4H), 4.89(dd, J=7.5, 4.0Hz, 1H), 4.78(d, J=9.5Hz, 1H), 4.48-4.42(m, 2H), 4.29(d, J=60Hz, 2H), 4.12-4.01(m, 2H), 3.30(s, 3H), 3.34-3.27(m, 1H), 3.17-3.07(m, 1H), 2.89(dd, J=13.5, 6.3Hz, 1H), 2.76(dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.46-2.39(m, 2H), 1.78-1.72(m, 2H), 1.68-1.56(m, 3H), 1.47-1.38(m, 1H), 1.26-1.08(m, 3H), 0.99-0.90(m, 2H).
실시예 1(1)∼실시예 1(14)
참고예 6에서 제조한 화합물, 및 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6과 동일한 목적의 조작으로 제조한 (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드, (2R)-N-(4-니트로벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드 및 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드를 실시예 1과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
(2R)-N-(4-니트로벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(디메틸아미노메틸카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.45(메탄올:클로로포름=5:95);
NMR(CDCl3): δ 8.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.49-7.44(3H, m), 6.98(1H, d, J=7.5Hz), 4.88(1H, d, J=9.5Hz), 4.83(1H, t, J=6.0Hz), 4.80(1H, d, J=9.5Hz), 4.65-4.61(1H, m), 4.58(1H, dd, J=15.5, 6.0Hz), 4.49(1H, dd, J=15.5, 5.5Hz), 3.30(2H, d, J=6.0Hz), 3.23(1H, dd, J=14.0, 5.0Hz), 3.20(1H, d, J=6.0Hz), 3.12(1H, d, J=14.5Hz), 2.82(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 2.38(1H, dd, J=13.0, 7.0Hz), 2.30(1H, dd, J=13.0, 6.5Hz), 2.28(6H, s), 1.82-1.62(5H, m), 1.46-1.34(1H, m), 1.27-1.06(3H, m), 0.98-0.80(2H, m).
실시예 1(2)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-아세틸옥시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=1:8);
NMR(CD3OD): δ 7.24-7.19(m, 2H), 6.87-6.83(m, 2H), 4.95-4.40(m, 6H), 4.36(d, J=16.0Hz, 1H), 4.26(d, J=16.0Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.19-3.10(m, 1H), 2.97(dd, J=14.0, 6.2Hz, 1H), 2.77(dd, J=14.0, 8.4Hz, 1H), 2.41(d, J=7.0Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.90-1.55(m, 5H), 1.55-0.80(m, 6H).
실시예 1(3)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(피리딘-3-일카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.85-8.64(m, 2H), 8.15-7.95(m, 1H), 7.60-7.45(m, 1H), 7.33-7.18(m, 5H), 5.10-4.60(m, 3H), 4.52-4.35(m, 1H), 3.75-3.35(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.30-3.17(m, 1H), 3.00-2.70(m, 4H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 2.22-2.04(m, 2H), 1.90-0.81(m, 15H).
실시예 1(4)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-아세틸옥시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
NMR(CD3OD): δ 7.37-7.23(m, 5H), 4.90-4.35(m, 6H), 3.79-3.60(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.45-3.31(m, 1H), 3.22-3.09(m, 1H), 3.04-2.84(m, 3H), 2.75(dd, J=13.7, 8.7Hz, 1H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 2.37-2.20(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.96-0.82(m, 15H).
실시예 1(5)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-아세틸옥시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.56(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.37-7.27(m, 4H), 7.13-7.02(m, 1H), 7.00-6.87(m, 4H), 4.90-4.44(m, 6H), 4.41(d, J=15.6Hz, 1H), 4.12(d, J=15.6Hz, 1H), 4.42-3.30(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.98(dd, J=13.8, 6.2Hz, 1H), 2.79(dd, J=13.8, 8.2Hz, 1H), 2.43(d, J=7.0Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.90-0.80(m, 11H).
실시예 1(6)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시에톡시메틸카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.48(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.25(m, 4H), 7.13-7.04(m, 1H), 6.98-6.88(m, 4H), 4.87-4.10(m, 8H), 3.70-3.58(m, 2H), 3.58-3.48(m, 2H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.16-2.92(m, 2H), 2.80(dd, J=13.6, 8.0Hz, 1H), 2.42(d, J=7.0Hz, 2H), 1.90-0.80(m, 11H).
실시예 1(7)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(피리딘-3-일카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.52(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 8.84-8.70(m, 1H), 8.69-8.63(m, 1H), 8.11-7.95(m, 1H), 7.58-7.44(m, 1H), 7.38-7.25(m, 4H), 7.13-7.05(m, 1H), 6.97-6.86(m, 4H), 5.10- 4.41(m, 4H), 4.37(s, 2H), 3.51-3.40(m, 1H), 3.26-3.17(m, 1H), 3.10-2.70(m, 2H), 2.42(d, J=7.0Hz, 2H), 1.90-0.80(m, 11H).
실시예 1(8)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시아세틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.43(클로로포름:메탄올=14:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.05(brs, 1H), 7.88(brs, 1H), 7.20-7.17(m, 2H), 6.87-6.84(m, 2H), 4.89(dd, J=7.5, 4.0Hz, 1H), 4.79(d, J=9.5Hz, 1H), 4.46-4.41(m, 2H), 4.23(d, J=6.0Hz, 2H), 4.11(d, J=15.0Hz, 1H), 4.06-4.01(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.33-3.28(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.88(dd, J=13.5, 5.8Hz, 1H), 2.75(dd, J=13.5, 7.8Hz, 1H), 2.42(d, J=6.0Hz, 2H), 1.79-1.70(m, 2H), 1.70-1.56(m, 3H), 1.47-1.37(m, 1H), 1.27-1.10(m, 3H), 1.00-0.89(m, 2H).
실시예 1(9)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시아세틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.36(클로로포름:메탄올=14:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.80(brs, 1H), 7.44(brs, 1H), 7.32-7.26(m, 4H), 7.24-7.20(m, 1H), 4.87(dd, J=7.3, 4.3Hz, 1H), 4.79(d, J=9.5Hz, 1H), 4.46(d, J=9.5Hz, 1H), 4.39-4.34(m, 1H), 4.12(d, J=14.0Hz, 1H), 4.08-4.02(m, 1H), 3.60-3.51(m, 1H), 3.46(s, 2H), 3.33(s, 3H), 3.31(dd, J=11.8, 7.3Hz, 1H), 3.13(dd, J=11.8, 4.3Hz, 1H), 2.85(dd, J=13.0, 6.3Hz, 1H), 2.72(dd, J=13.0, 8.0Hz, 1H), 2.76-2.70(m, 2H), 2.43(d, J=6.5Hz, 2H), 2.11-2.05(m, 2H), 1.80-1.56(m, 7H), 1.52-1.38(m, 3H), 1.27-1.09(m, 3H), 1.00-0.90(m, 2H).
실시예 1(10)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-알릴옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33-7.22(m, 5H), 6.05-5.85(br, 1H), 5.38-5.14(br, 2H), 4.72-4.49(m, 5H), 4.45(dd, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.39(dd, J=11.7,7.2Hz, 1H), 3.16(dd, J=11.7, 4.8Hz, 1H), 2.99-2.69(br, 4H), 2.44(d, J=7.2Hz, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 1.85-1.36(m, 10H), 1.33-1.09(m, 3H), 1.01-0.87(m, 2H).
실시예1(11)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-알릴옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.37-6.93(m, 11H), 5.93-5.80(m, 1H), 5.32-5.21(m, 2H), 4.74-4.28(m, 8H), 3.32(dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.29(dd, J=12.0, 6.6Hz, 1H), 3.22-3.04(br, 1H), 2.81(dd, J=14.1, 6.6Hz, 1H), 2.47-2.34(m, 2H), 1.80-1.52(m, 5H), 1.48-1.04(m, 4H), 0.96-0.80(m, 2H).
실시예 1(12)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-알릴옥시카르보닐티 아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.20(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=7.8Hz, 2H), 6.84(d, J=8.7Hz, 2H), 5.92-5.79(m, 1H), 5.30-5.20(m, 2H), 4.73-4.22(m, 8H), 3.78(s, 3H), 3.32(dd, J=12.3, 4.2Hz, 1H), 3.28(dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 3.23-3.05(br, 1H), 2.80(dd, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 2.46-2.32(m, 2H), 1.78-1.58(m, 5H), 1.48-1.04(m, 4H), 0.95-0.81(m, 2H).
실시예 1(13)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((4R)-3-(2-에톡시-1, 2-디옥소에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.23(염화메틸렌:메탄올=19:1).
실시예 1(14)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((4R)-3-페닐설포닐티 아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.36(염화메틸렌:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.97-7.92(m, 2H), 7.78-7.57(m, 3H), 7.32-7.21(m, 5H), 4.75(d, J=10.5Hz, 1H), 4.61(d, J=10.5Hz, 1H), 4.52-4.46(m, 2H), 3.74-3.64(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.18(dd, J=12.0, 5.4Hz, 1H), 3.03-2.77(m, 5H), 2.49-2.38(m, 2H), 2.18-2.09(m, 2H), 1.94-1.37(m, 10H), 1.33-1.08(m, 3H), 1.00-0.87(m, 2H).
실시예 2
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시-3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
3-히드록시-3-메틸부탄산(106 mg)의 염화메틸렌(5 ml) 용액에 빙냉하에서 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(124 mg), 참고예 6에서 제조한 화합물(231 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드·염산염(178 mg)을 순차 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(lOml)을 첨가하여 염화메틸렌(10 ml)으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수(15 ml)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(l74 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.22(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(DMSO-d6, 100℃): δ 8.16-8.05(br, 1H), 7.92-7.76(br, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.28(d, J=9.0Hz, 2H), 7.11(t, J=7.5Hz, 1H), 6.99-6.92(m, 4H), 4.97-4.90(br, 1H), 4.85(d, J=8.5Hz, 1H), 4.61-4.41(br, 2H), 4.29(d, J=60Hz, 2H), 3.34-3.26(br, 1H), 3.18-3.12(m, 1H), 2.89(dd, J=13.0, 5.5Hz, 1H), 2.75(dd, J=13.0, 7.0Hz, 1H), 2.57-2.40(m, 4H), 1.77-1.74(m, 2H), 1.68-1.57(m, 3H), 1.47-1.38(m, 1H), 1.26-1.09(m, 9H), 0.98-0.91(m, 2H).
실시예 2(1)∼실시예 2(7)
참고예 6에서 제조한 화합물, 및 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6과 동일한 목적의 조작으로 제조한 (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드 및 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드를 실시예 2와 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 2(1)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-히드록시-2-메틸 프로피오닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.45(클로로포름:메탄올=14:1);
NMR(CD3OD): δ 7.23-7.20(2H, m), 6.87-6.83(2H, m), 5.42-5.18(1H, m), 4.93-4.62(2H, m), 4.49-4.45(1H, m), 4.40-4.23(2H, m), 3.76(3H, s), 3.38-2.80(4H, m), 2.39(2H, d, J=6.9Hz), 1.84-1.59(5H, m), 1.50-1.07(4H, m), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 0.98-0.83(2H, m).
실시예 2(2)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-디메틸아미노메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.35-7.20(m, 5H), 5.16-4.63(m, 4H), 4.54-4.35(m, 2H), 3.73-3.55(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.45-3.05(m, 2H), 2.96-2.70(m, 4H), 2.47-2.40(m, 2H), 2.32 및 2.27(s, 6H), 2.23-2.05(m, 2H), 1.90-0.80(m, 15H).
실시예 2(3)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(모르폴린-4-일메틸카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.60(br, 1H), 7.36-7.20(m, 6H), 5.03-4.96(m, 1H), 4.92(d, J=9.5Hz, 1H), 4.56-4.50(m, 1H), 4.40-4.35(m, 1H), 3 63-3.54(m, 5H), 3.49(s, 2H), 3.32-3.25(m, 2H), 3.18-3.14(m, 2H), 2.86(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.80-2.72(m, 3H), 2.56-2.44(m, 4H), 2.44(d, J=7.0Hz, 2H), 2.16-2.09(m, 2H), 1.80-1.56(m, 7H), 1 56-1.37(m, 3H), 1.28-1.10(m, 3H), 1.04-0.93(m, 2H).
실시예 2(4)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시-3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.63(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.63(br, 1H), 7.34-7.20(m, 6H), 4.94(dd, J=7.2, 4.0Hz, 1H), 4.86(d, J=8.5Hz, 1H), 4.58-4.50(m, 1H), 4.40-4.33(m, 2H), 3.62-3.53(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.31(dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 3.17(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 2.86(dd, J=13.0, 6.0Hz, 1H), 2.78-2.72(m, 3H), 2.63-2.53(m, 2H), 2.45(d, J=6.5Hz, 2H), 2.16-2.10(m, 2H), 1.80-1.56(m, 7H), 1.56-1.40(m, 3H), 1.30-1.10(m, 3H), 1.25(s, 6H), 1.03-0.94(m, 2H).
실시예 2(5)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-디메틸아미노아세틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.63-8.45 및 8.16-8.14(m, 2H), 7.39-7.25(m, 4H), 7.13-7.08(m, 1H), 6.97-6.92(m, 4H), 5.17-5.14 및 4.91-4.74(m, 2H), 4.56-4.21(m, 4H), 3.38-3.14(m, 2H), 3.05-2.92(m, 2H), 2.85-2.76(m, 1H), 2.70-2.59(m, 1H), 2.43-2.34(m, 2H), 2.16-2.14(m, 6H), 1.74-1.54(m, 5H), 1.43-1.29(m, 1H), 1.21-0.99(m, 3H), 0.92-0.79(m, 2H).
실시예 2(6)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(DMSO-d6, 100℃): δ 7.38-7.33(m, 2H), 7.28(d, J=8.5Hz, 2H), 7.11(t, J=7.5Hz, 1H), 6.98-6.91(m, 4H), 5.28(d, J=10.0Hz, 1H), 5.21-5.12(br, 1H), 4.54(d, J=10.0Hz, 1H), 4.43(t, J=6.5Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.22(dd, J=11.5, 7.0Hz, 1H), 3.12(dd, J=11.5, 4.5Hz, 1H), 2.88(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.80(dd, J=13.5, 7.0Hz, 1H), 2.44-2.40(m, 2H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.68-1.56(m, 3H), 1.47-1.33(m, 7H), 0.98-0.89(m, 2H).
실시예 2(7)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(모르폴린-4-일메틸카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6, 100℃): δ 8.18-8.10(br, 1H), 7.90-7.77(br, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.29(d, J=8.5Hz, 2H), 7.11(t, J=7.5Hz, 1H), 6.99-6.92(m, 4H), 5.12-4.90(br, 2H), 4.57-4.43(br, 2H), 4.29(d, J=6.0Hz, 2H), 3.56(t, J=5.0Hz, 4H), 3.31-3.22(m, 2H), 3.15-3.10(m, 2H), 2.88(dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.76(dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.47-2.41(m, 6H), 1.77-1.74(m, 2H), 1.68-1.57(m, 3H), 1.47-1.38(m, 1H), 1.25-1.09(m, 3H), 0.98-0.91(m, 2H).
실시예 3
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-카르복시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
참고예 6에서 제조한 화합물(300 mg) 및 40% 글리옥실산(1.0 ml)을 염화메틸렌(4 ml) 및 에탄올(10 ml)의 혼합 용액에 용해하여 수소화시아노붕소나트륨(124 mg)을 첨가하고, 1N-수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 약 5.5로 한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하였다. 정제물을 아세트산에틸(5 ml)에 용해하고, 4N 염산-아세트산에틸 용액(0.25 ml)을 첨가하여 교반한 후, 용매를 증류 제거하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(260 mg)을 얻었다.
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.26(m, 4H), 7.13-7.04(m, 1H), 6.97-6.88(m, 4H), 4.64(d, J=10.6Hz, 1H), 4.55(dd, J=8.2, 6.0Hz, 1H), 4.48(dd, J=7.7, 5.4Hz, 1H), 4.38-4.32(m, 3H), 4.12(d, J=17.2Hz, 1H), 4.00(d, J=17.2Hz, 1H), 3.50(dd, J=11.7, 7.7Hz, 1H), 3.34(dd, J=11.7, 5.4Hz 1H), 2.96(dd, J=13.6, 6.0Hz, 1H), 2.82(dd, J=13.6, 8.2Hz, 1H), 2.44(d, J=6.8Hz, 2H), 1.90-0.80(m, 11H).
실시예 3(1)∼실시예 3(13)
참고예 6에서 제조한 화합물, 및 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6과 동일한 목적의 조작으로 제조한 (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드 및 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드를 실시예 3과 동일한 목적으로 조작(단, 염산염으로 하는 조작은 수행하지 않음)시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 3(1)
(2R)-N-(4-니트로벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-메틸부틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.66(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.22-8.16(2H, m), 7.96(1H, d, J=7.4Hz), 7.48-7.42(2H, m), 7.13(1H, t, J=6.6Hz), 4.60(1H, dd, J=15.8, 5.8Hz), 4.51(1H, dd, J=15.8, 6.4Hz), 4.50-4.39(1H, m), 4.11(1H, d, J=10.4Hz), 3.99(1H, dd, J=10.4, 0.6Hz), 3.90(1H, dd, J=7.4, 2.4Hz), 3.51(1H, dd, J=11.0, 2.4Hz), 3.07(1H, dd, J=11.0, 7.4Hz), 2.96(1H, dd, J=13.6, 6.6Hz), 2.84(1H, dd, J=13.6, 7.0Hz), 2.70-2.41(4H, m), 1.88-0.80(20H, m).
실시예 3(2)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-히드록시에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.61(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.22-7.19(2H, m), 6.87-6.84(2H, m), 4.49(1H, dd, J=8.6, 5.1Hz), 4.37-4.24(3H, m), 4.11-4.06(2H, m), 3.77-3.62(2H, m), 3.76(3H, s), 3.42(1H, dd, J=10.8, 2.6Hz), 3.07(1H, dd, J=10.8, 7.5Hz), 2.96(1H, dd, J=14.1, 5.1Hz), 2.80(1H, dd, J=14.1, 8.6Hz), 2.80-2.61(2H, m), 2.44-2.33(2H, m), 1.80-1.60(5H, m), 1.50-1.07(4H, m), 0.99-0.83(2H, m).
실시예 3(3)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-히드록시 에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.34-7.20(m, 5H), 4.44(dd, J=8.4, 5.4Hz, 1H), 4.24(d, J=10.2Hz, 1H), 4.09-4.04(m, 2H), 3.80-3.57(m, 3H), 3.52(s, 2H), 3.39(dd, J=10.8, 2.3Hz, 1H), 3.09(dd, J=10.8, 7.4Hz, 1H), 2.96-2.60(m, 6H), 2.42(d, J=7.0Hz, 2H), 2.20-2.04(m, 2H), 1.90-0.82(m, 15H).
실시예 3(4)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시-3-메틸부틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.24-7.19(m, 2H), 6.88-6.83(m, 2H), 4.47(dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 4.39-4.23(m, 2H), 4.20(d, J=10.2Hz, 1H), 4.12-4.02(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.42(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 3.07(dd, J=10.6, 7.6Hz, 1H), 3.00- 2.60(m, 4H), 2.38(d, J=7.0Hz, 2H), 1.87-0.80(m, 13H), 1.21(s, 6H).
실시예 3(5)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시-3-메틸부틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.69(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.34-7.20(m, 5H), 4.42(dd, J=7.4, 5.6Hz, 1H), 4.19(d, J=10.2Hz, 1H), 4.07-4.02(m, 2H), 3.74-3.56(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.41(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 3.07(dd, J=10.6, 7.4Hz, 1H), 2.95-2.60(m, 6H), 2.41(d, J=7.0Hz, 2H), 2.22-2.05(m, 2H), 1.91-0.82(m, 17H), 1.21(s, 6H).
실시예 3(6)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시프로필)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.35-7.20(m, 5H), 4.42(dd, J=7.4, 5.8Hz, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 4.06-4.01(m, 2H), 3.76-3.56(m, 3H), 3.53(s, 2H), 3.40(dd, J=10.6, 2.5Hz, 1H), 3.07(dd, J=10.6, 7.4Hz, 1H), 2.96-2.58(m, 6H), 2.41(d, J=7.0Hz, 2H), 2.21-2.05(m, 2H), 1 90-0.82(m, 17H).
실시예 3(7)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-카르복시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.22(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.55-7.43(m, 5H), 4.47(dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 4.24(d, J=10.2Hz, 1H), 4.04(d, J=10.2Hz, 1H), 4.00-3.89(m, 2H), 3.56-3.22(m, 6H), 3.14-2.86(m, 4H), 2.42(d, J=6.6Hz, 2H), 2.10-0.80(m, 15H).
실시예 3(8)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-히드록시에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.41(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33-7.09(m, 4H), 7.13-7.04(m, 1H), 6.97-6.89(m, 4H), 4.50(dd, J=8.4, 5.3Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 4.26(d, J=10.0Hz, 1H), 4 13-4.05(m, 2H), 3.80-3.60(m, 2H), 3.43(dd, J=10.7, 2.8Hz, 1H), 3.08(dd, J=10.7, 7.5Hz, 1H), 2.99(dd, J=14.0, 5.3Hz, 1H), 2.81(dd, J=14.0, 8.4Hz, 1H), 2.82-2.58(m, 2H), 2.40(d, J=7.0Hz, 2H), 1.88-0.80(m, 11H).
실시예 3(9)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2,3-디히드록시프로필)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.27(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CDCl3): δ 8.27(brt, J=9.3Hz, 1H), 7.38-6.94(m, 10H), 4.58-4.39(m, 3H), 4.22-4.14(m, 1H), 4.00-3.12(m, 7H), 3.00-2.55(m, 4H), 2.44(d, J=7.0Hz, 2H), 1.87-0.80(m, 11H).
실시예 3(10)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.46(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.26(m, 4H), 7.14-7.05(m, 1H), 6.97-6.90(m, 4H), 4.49(dd, J=7.6, 5.7Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 4.20(d, J=10.0Hz, 1H), 4.12-4.06(m, 2H), 3.61-3.54(m, 2H), 3.42-3.35(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.08(dd, J=11.0, 7.6Hz, 1H), 2.96(dd, J=13.7, 5.7Hz, 1H), 2.90-2.73(m, 3H), 2.41(d, J=6.8Hz, 2H), 1.90-0.80(m, 11H).
실시예 3(11)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2,3-디메톡시프로필)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.63(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.25(m, 4H), 7.13-7.05(m, 1H), 6.98-6.88(m, 4H), 4.55-4.46(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.21-4.04(m, 3H), 3.62-3.46(m, 3H), 3.42 및 3.41(s, 3H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.35 및 3.34(s, 3H), 3.16-2.60(m, 5H), 2.40(d, J=6.6Hz, 2H), 1.87-0.80(m, 11H).
실시예 3(12)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시-3-메틸부틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.51(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.37-7.27(m, 4H), 7.14-7.05(m, 1H), 6.97-6.90(m, 4H), 4.48(dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 4.40(d, J=14.9Hz, 1H), 4.33(d, J=14.9Hz, 1H), 4.19(d, J=9.9Hz, 1H), 4.10-4.03(m, 2H), 3.42(dd, J=10.8, 2.6Hz, 1H), 3.07(dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.97(dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.8, 7.5Hz, 1H), 2.78-2.61(m, 2H), 2.39(d, J=6.9Hz, 2H), 1.21(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.86-0.84(m, 13H).
실시예 3(13)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시프로필) 티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.51(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.27(m, 4H), 7.14-7.04(m, 1H), 6.98-6.90(m, 4H), 4.49(dd, J=7.4, 5.6Hz, 1H), 4.45-4.28(m, 2H), 4.19(d, J=10.2Hz, 1H), 4.10-4.02(m, 2H), 3.75-3.67(m, 2H), 3.42(dd, J=10.7, 2.5Hz, 1H), 3.07(dd, J=10.7, 7.6Hz, 1H), 2.96(dd, J=13.8, 5.6Hz, 1H), 2.84(dd, J=13.8, 7.4Hz, 1H), 2.76-2.57(m, 2H), 2.39(d, J=7.0Hz, 2H), 1.90-0.80(m, 13H).
실시예 4
(2R)-N-((1R)-1-(4-니트로페닐)에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부틸카르바모일티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5와 동일한 목적의 조작에 의해 제조한 (2R)-N-((1R)-1-(4-니트로페닐)에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염(109 mg), t-부틸이소시아네 이트(0.027 ml) 및 트리에틸아민(0.03 ml)의 염화메틸렌(3 ml) 용액을 밤새 환류하였다. 반응 혼합 용액을 1N 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(86 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.31(아세트산에틸:헥산=1:l);
NMR(CDCl3): δ 8.18-8.11(2H, m), 7.78(1H, d, J=7.4Hz), 7.60-7.53(2H, m), 7.22(1H, d, J=8.8Hz), 5.20-5.06(1H, m), 4.75(1H, q, J=3.2Hz), 4.65(1H, ddd, J=8.8, 5.6, 3.6Hz), 4.50(1H, s), 4.43(1H, d, J=7.4Hz), 4.38(1H, d, J=7.4Hz), 3.38(1H, dd, J=12.2, 2.8Hz), 3.29(1H, dd, J=12.2, 6.2Hz), 3.24(1H, dd, J=13.6, 4.0Hz), 2.77(1H, dd, J=13.6, 5.6Hz), 2.23(1H, dd, J=12.4, 6.6Hz), 2.13(1H, dd, J=12.4, 7.0Hz, 1.80-0.64(23H, m).
실시예 5∼실시예 5(10)
참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4와 동일한 목적의 조작에 의해 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
또, 실시예 5(4)의 화합물은 참고예 2의 조작의 후에 산화 조작을 수행하였다.
실시예 5
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS)-3-t-부톡시카르보닐- 1-옥소티아졸리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.61, 0.52(아세트산에틸);
NMR(CD3OD): δ 7.22-7.19(2H, m), 6.87-6.83(2H, m), 5.56-5.43(1H, m), 4.53-4.46(1H, m), 4.35-4.25(2H, m), 4.18-4.09(2H, m), 3.76-3.75(3H, m), 3.36-3.22(2H, m), 3.10-2.85(2H, m), 2.79-2.69(1H, m), 2.46-2.34(2H, m), 1.86-0.84(20H, m).
실시예 5(1)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS)-3-t-부톡시카르보닐-1,1-디옥소티아졸리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.59(염화메틸렌:아세트산에틸=3:1);
NMR(CD3OD): δ 7.25-7.18(2H, m), 6.87-6.80(2H, m), 5.16-5.07(1H, m), 4.58-4.50(1H, m), 4.33-4.30(2H, m), 4.07-3.96(1H, m), 3.86-3.68(1H, m), 3.75(3H, s), 3.60-3.20(2H, m), 3.07-2.73(2H, m), 2.42(2H, d, J=7.0Hz), 1.89- 1.60(5H, m), 1.50-1.11(4H, m), 1.46-1.39(9H, m), 1.01-0.82(2H, m).
실시예 5(2)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-1,1-디옥소티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.53(염화메틸렌:아세트산에틸=3:1);
NMR(CD3OD): δ 7.24-7.19(2H, m), 6.88-6.83(2H, m), 5.07-4.85(1H, m), 4.75(1H, dd, J=12.0, 1.7Hz), 4.49(1H, t, J=6.8Hz), 4.37-4.30(3H, m), 3.76(3H, s), 3.75-3.50(1H, m), 3.50-3.30(1H, m), 2.97-2.73(2H, m), 2.41(2H, d, J=6.6Hz), 1.87-1.55(5H, m), 1.50-1.08(4H, m), 1.47(9H, s), 1.04-0.81(2H, m).
실시예 5(3)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-1-옥소티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.23-7.20(2H, m), 6.87-6.82(2H, m), 5.13-4.83(1H, m), 4.70-4.20(5H, m), 3.76 및 3.75(3H, s), 3.60-3.30(2H, m), 3.12-2.72(2H, m), 2.43-2.38(2H, m), 1.85-1.60(5H, m), 1.50-1.09(4H, m), 1.45 및 1.47(9H, s), 1.00-0.83(2H, m).
실시예 5(4)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸설피닐-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-1-옥소티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올=14:1);
NMR(CD3OD): δ 7.23-7.17(2H, m), 6.88-6.81(2H, m), 5.10-4.70(1H, m), 4.65-4.50(2H, m), 4.41-4.10(3H, m), 3.75(3H, s), 3.67-2.85(4H, m), 2.85-2.57(2H, m), 2.02-1.00(11H, m), 1.48-1.45(9H, m).
실시예 5(5)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-3-t-부톡시카르보닐-2-메톡시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.24(아세트산에틸:헥산=2:3);
NMR(CD3OD): δ 7.26-7.20(m, 2H), 6.88-6.82(m, 2H), 5.26(t, J=5Hz, 1H), 4.57-4.44(m, 2H), 4.38-4.23(m, 2H), 3.84(dd, J=10, 5Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.58(dd, J=10, 3Hz, 1H), 3.47(s, 3H), 3.35-3.29(m, 2H), 2.97-2.63(m, 2H), 2.41(bd, J=6Hz, 2H), 1.86-1.60(m, 5H), 1.51-1.07(m, 13H), 0.99-0.83(m, 2H).
실시예 5(6)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-3-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.32(아세트산에틸:염화메틸렌=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.75-7.53(b, 1H), 7.25-7.15(m, 3H), 6.83-6.80(m, 2H), 5.30-5.10(m, 1H), 4.70-4.62(m, 1H), 4.62-4.46(m, 1H), 4.46-4.28(m, 2H), 4.20-3.98(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.67(dd, J=11, 3Hz, 1H), 3.39(dd, J=12, 6Hz, 1H), 3.33(dd, J=12, 8Hz, 1H), 3.05-2.85(b, 2H), 2.49-2.32(m, 2H), 1.83-1.57(m, 6H), 1.50-1.30(m, 10H), 1.30-1.03(m, 3H), 1.00-0.81(m, 2H).
실시예 5(7)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(2-메틸티오에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.57(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.35-7.13(m, 4H), 6.88-6.80(m, 2H), 5.28(dd, J=9.6Hz, 1H), 4.64(t, J=8Hz, 1H), 4.61-4.51(mJH), 4.42(dd, J=15, 6Hz, 1H), 4.33(dd, J=15, 6Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.37-3.29(m, 2H), 3.25-3.10(m, 1H), 2.80(dd, J=14,6Hz, 1H), 2.69-2.50(m, 2H), 2.48-2.20(m, 3H), 2.12(s, 3H), 2.03-1.87(m, 1H), 1.82-1.55(m, 5H), 1.51-1.33(m, 10H), 1.30-1.03(m, 3H), 1.00-0.78(m, 2H).
실시예 5(8)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-1,1-디옥소티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.33(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.35-7.20(m, 5H), 5.07-4.86(m, 1H), 4.74(dd, J=11.8, 1.6Hz, 1H), 4.43(t, J=7.0Hz, 1H), 4.34(d, J=11.8Hz, 1H), 3.74-3.56(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.50-3.35(m, 1H), 2.95-2.70(m, 4H), 2.45(d, J=6.6Hz, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.92-0.83(m, 15H), 1.48(m, 9H).
실시예 5(9)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-1-옥소티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.40(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.35-7.20(m, 5H), 5.16-4.90(m, 1H), 4.70-4.18(m, 3H), 3.74-3.40(m, 3H), 3.52(s, 2H), 3.20-2.70(m, 4H), 2.47-2.40(m, 2H), 2.23-2.04(m, 2H), 1.93-0.80(m, 15H), 1.50(s, 9H).
실시예 5(10)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((4S)-3-t-부톡시카르보닐-2-옥소옥사졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.28(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CDCl3): δ 7.32-7.25(m, 5H), 7.19(d, J=6.9Hz, 1H), 6.46(d, J=8.1Hz, 1H), 4.70(dd, J=8.4, 5.4Hz, 1H), 4.50-4.37(m, 3H), 3.86-3.72(m, 1H), 3.51(s, 2H), 2.95(dd, J=14.1, 4.8Hz, 1H), 2.82-2.78(m, 2H), 2.69(dd, J=13.8, 8.1Hz, 1H), 2.54(dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.47(dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.20-2.13(m, 2H), 1.96-1.38(m, 19H), 1.32-1.06(m, 3H), 1.02-0.84(m, 2H).
실시예 6∼실시예 6(2)
실시예 5(5)∼실시예 5(7)에서 제조한 화합물을 참고예 5→참고예 6과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 6
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-2-메톡시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.42 및 0.38(메탄올:염화메틸렌=1:19);
NMR(CD3OD): δ 7.25-7.18(m, 2H), 6.89-6.83(m, 2H), 4.77 및 4.72(t, J=6Hz, 1H), 4.54-4.45(m, 1H), 4.34(d, J=15Hz, 1H), 4.30(d, J=15Hz, 1H), 4.26-4.20(m) 및 4.02(t, J=6Hz)(1H), 3.76(s, 3H), 3.64-3.45(m, 2H), 3.40 및 3.39(s, 3H), 3.29-3.15(m, 1H), 3.09-3.00(m, 1H), 2.98-2.77(m, 2H), 2.43-2.37(m, 2H), 1.86-1.60(m, 5H), 1.50-1.34(m, 1H), 1.34-1.06(m, 3H), 0.99-0.84(m, 2H).
실시예 6(1)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-2-히드록시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.39(메탄올:염화메틸렌=1:19);
NMR(CD3OD): δ 7.26-7.18(m, 2H), 6.90-6.83(m, 2H), 4.70(t, J=5Hz) 및 4.63(t, J=6Hz)(1H), 4.53-4.46(m, 1H), 4.34(d, J=15Hz, 1H), 4.29(d, J=15Hz, 1H), 4.26-4.21(m) 및 4.03(t, J=8Hz)(1H), 3.76(s, 3H), 3.75-3.56(m, 2H), 3.28-3.14(m, 1H), 3.05(dd, J=10, 7Hz, 1H), 2.97-2.88(m, 1H), 2.86-2.76(m, 1H), 2.39 및 2.41(d, J=7Hz, 2H), 1.83-1.57(m, 5H), 1.50-1.30(m, 1H), 1.30-1.03(m, 3H), 1.00-0.81(m, 2H).
실시예 6(2)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-2-(2-메틸티오에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.31(메탄올:염화메틸렌=1:99);
NMR(CD3OD): δ 7.25-7.18(m, 2H), 6.90-6.83(m, 2H), 4.65(t, J=6Hz, 1H), 4.58-4.45(m, 1H), 4.39-4.25(m, 2H), 4.30-4.25(m) 및 3.92(t, J=8Hz)(1H), 3.77(s, 3H), 3.41-2.78(m, 4H), 2.71-2.58(m, 2H), 2.39 및 2.41(d, J=7Hz, 2H), 2.23-2.08(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.05-1.92(m, 1H), 1.86-1.58(m, 5H), 1.50-1.34(m, 1H), 1.34-1.06(m, 3H), 1 00-0.84(m, 2H).
실시예 7
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-히드록시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
실시예 1(5)에서 제조한 화합물(l85 mg)을 메탄올(10 ml)에 용해하고, 1N-수산화나트륨 수용액(0.4 ml)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 1N 염산을 첨가하여 중화한 후, 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(172 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.41(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.37-7.29(m, 4H), 7.13-7.04(m, 1H), 7.00-6.89(m, 4H), 4.95-4.14(m, 8H), 3.43-3.30(m, 1H), 3.23-3.08(m, 1H), 2.97(dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.79(dd, J=13.8, 7.8Hz, 1H), 2.44-2.40(m, 2H), 1.90-0.80(m, 11H).
실시예 7(1)∼실시예 7(2)
실시예 1(2) 및 실시예 1(4)에서 제조한 화합물을 실시예 7과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 7(1)
(2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-히드록시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.51(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.24-7.21(2H, m), 6.86-6.83(2H, m), 4.86-4.45(4H, m), 4.40-4.10(4H, m), 3.76(3H, s), 3.45-2.92(3H, m), 2.81-2.71(1H, m), 2.42- 2.39(2H, m), 1.85-1.60(5H, m), 1.50-1.08(4H, m), 0.99-0.84(2H, m).
실시예 7(2)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-히드록시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.35-7.20(m, 5H), 4.90-4.00(m, 6H), 3.75-3.53(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.45-2.66(m, 6H), 2.43(d, 2H, J=6.8HZ), 2.20-2.05(m, 2H), 1.90-0.80(m, 15H).
실시예 8∼실시예 8(1)
실시예 3 및 3(7)에서 제조한 화합물을 실시예 2와 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 8
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(모르폴린-4-일카르보닐메틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.41(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.23(m, 4H), 7.12-7.04(m, 1H), 6.99-6.87(m, 4H), 4.55(dd, J=7.6, 5.3Hz, 1H), 4.43(d, J=15.0Hz, 1H), 4.35(d, J=15.0Hz, 1H), 4.25(d, J=10.5Hz, 1H), 4.06(d, J=10.5Hz, 1H), 4.05-4.00(m, 1H), 3.72-3.42(m, 10H), 3.39-3.31(m, 1H), 3.20(dd, J=11.0, 8.0Hz, 1H), 3.00(dd, J=13.8, 5.3Hz, 1H), 2.90(dd, J=13.8, 7.6Hz, 1H), 2.40(d, J=6.6Hz, 2H), 1.90-0.80(m, 11H).
실시예 8(1)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(모르폴린-4-일카르보닐메틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
TLC:Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.35-7.20(m, 5H), 4.46(dd, J=7.5, 5.0Hz, 1H), 4.25(d, J=10.0Hz, 1H), 4.07(d, J=10.0Hz, 1H), 4.06-4.00(m, 1H), 3.76-3.48(m, 11H), 3.51(s, 2H), 3.37(dd, J=11.0, 3.4Hz, 1H), 3.18(dd, J=11.0, 8.0Hz, 1H), 2.99-2.77(m, 4H), 2.42(d, J=7.0Hz, 2H), 2.20-2.04(m, 2H), 1.90-0.80(m, 15H).
실시예 9
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드
실시예 3(8)에서 제조한 화합물(165 mg) 및 디히드로피란(68 mg)을 무수 테트라히드로푸란(6 ml)에 용해하고, p-톨루엔설폰산(63 mg) 및 피리듐 p-톨루엔설포네이트(촉매량)를 첨가하여 실온에에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 트리에틸아민(여러 방울)을 첨가하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(70 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.39(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.25(m, 4H), 7.14-7.05(m, 1H), 6.98-6.90(m, 4H), 5.16-5.09(m, 1H), 4.52-4.45(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.26-4.08(m, 3H), 4.00-3.50(m, 4H), 3.46-3.35(m, 1H), 3.14-2.70(m, 5H), 2.40(d, J=7.0Hz, 2H), 2.00-0.80(m, 17H).
실시예 10
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
실시예 3(10)에서 제조한 화합물(45 mg)을 아세트산에틸(2 ml)에 용해하고, 4N 염산-아세트산에틸 용액(0.05 ml)을 첨가하여 실온에서 교반하여 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매로 세정하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(30 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.53(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.25(m, 4H), 7.14-7.05(m, 1H), 6.97-6.88(m, 4H), 4.70(d, J=10.2Hz, 1H), 4.57-4.49(m, 2H), 4.39-4.34(m, 3H), 3.72-3.25(m, 6H), 3.35(s, 3H), 2.95(dd, J=13.5, 6.3Hz, 1H), 2.80(dd, J=13.5, 8.0Hz, 1H), 2.45(d, J=6.6Hz, 2H), 1.90-0.80(m, 11H).
실시예 10(1)∼실시예 10(2)
실시예 3(1) 및 실시예 8에서 제조한 화합물을 실시예 10과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 10(1)
(2R)-N-(4-니트로벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-메틸부틸)티아졸 리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.60(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CD3OD): δ 8.24-8.15(2H, m), 7.59-7.51(2H, m), 4.74(1H, d, J=10.2Hz), 4.62(1H, dd, J=8.8, 5.8Hz), 4.51(2H, s), 4.47-4.43(1H, m) 4.37(1H, d, J=10.2Hz), 3.67(1H, dd, J=12.0, 8.0Hz), 3.49-3.22(3H, m), 3.00(1H, dd, J=13.6, 5.6Hz), 2.81(1H, dd, J=13.6, 8.8Hz), 2.48(2H, d, J=7.0Hz), 1.90-0.84(20H, m).
실시예 10(2)
(2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(모르폴린-4-일카르보닐메틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.37(염화메틸렌:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.28(m, 4H), 7.12-7.06(m, 1H), 6.97-6.89(m, 4H), 4.60-4.52(m, 2H), 4.43-4.31(m, 4H), 4.20(d, J=16.5Hz, 1H), 4.16(d, J=16.5Hz, 1H), 3.73-3.32(m, 10H), 2.96(dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.89(dd, J=13.8, 7.8Hz, 1H), 2.43(d, J=6.6Hz, 2H), 1.83-1.59(m, 5H), 1.50-1.36(m, 1H), 1.30-1.08(m, 3H), 0.98-0.86(m, 2H).
실시예 11∼실시예 11(4)
참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6과 동일한 목적의 조작으로 제조한 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드를 실시예 1→실시예 10과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 11
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시에톡시카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.58(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.24(m, 5H), 4.71-4.42(m, 4H), 4.27(br. s, 2H), 3.74-3.52(m, 5H), 3.38(dd, J=12.3, 7.5Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.17(dd, J=12.3, 4.8Hz, 1H), 2.96-2.92(m, 3H), 2.77(dd, J=13.5, 8.1Hz, 1H), 2.44(d, J=6.9Hz, 2H), 2.30-2.23(m, 2H), 1.92-1.78(m, 4H), 1.76-1.36(m, 6H), 1.34-1.08(m, 3H), 1.02-0.86(m, 2H).
실시예 11(1)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-클로로메톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.53(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD): δ 7.41-7.23(m, 5H), 5.89-5.79(m, 2H), 4.71-4.66(m, 2H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.44(t, J=6.6Hz, 1H), 3.77-3 52(m, 3H), 3.44-3.37(m, 1H), 3.17(dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 3.01-2.68(m, 4H), 2.44(d, J=6.3Hz, 2H), 2.36-2.12(m, 2H), 1.94-1.08(m, 12H), 1.01-0.85(m, 3H).
실시예 11(2)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3,3-디메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6, 100℃): δ 11.01-10.73(br, 1H), 8.03-7.73(br, 2H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.44-7.43(m, 3H), 4.88(dd, J=7.5, 4.0Hz, 1H), 4.83(d, J=9.5Hz, 1H), 4.57-4.35(br, 2H), 4.32-4.15(br, 2H), 4.02-3.71(br, 1H), 3.36-3,24(br, 3H), 3.14-2.92(m, 3H), 2.87-2.79(br, 2H), 2.43(d, J=7.0Hz, 2H), 2.33-1.86(br, 6H), 1 77-1.59(m, 5H), 1.47-1.38(m, 1H), 1.26-0.89(m, 14H).
실시예 11(3)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-시클로펜틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.57(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53-7.47(m, 5H), 4.90-4.65(m, 2H), 4.60-4.37(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.06-3.83(m, 1H), 3.60-3.00(m, 5H), 3.00-2.80(m, 2H), 2.44(d, J=7.0Hz, 2H), 2.20-2.00(m, 2H), 2.00-1.50(m, 16H), 1.50-1.40(m, 1H), 1.38-1.12(m, 4H), 1.00-0.90(m, 2H).
실시예 11(4)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-벤조일티아 졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.57(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.70-7.30(m, 10H), 5.00-4.60(m, 3H), 4.40(t, J=6.8Hz, 1H), 4.35-4.15(m, 2H), 4.14-3.85(m, 1H), 3.60-2.70(m, 8H), 2.44(d, J=7.0Hz, 2H), 2.20-1.90(m, 2H), 1.90-1.73(m, 3H), 1.73-1.60(m, 3H), 1.50-1.40(m, 1H), 1.37-1.10(m, 4H), 1.00-0.88(m, 2H).
실시예 12
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((4R)-3-(3,3-디메틸-1, 2-디옥소부틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
실시예 1(13)에서 제조한 화합물(400 mg)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액을 -78℃로 냉각하고, t-부틸마그네슘 염화물(1.0 ml, 테트라히드로푸란 중 2.0M)을 첨가하여 -78℃에서 2시간 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 포 화 염화암모늄 수용액으로 급냉한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:1→3:1)로 정제하였다. 정제물을 아세트산에틸에 용해하고, 4N 염산-아세트산에틸 용액을 첨가하여 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(184.9 mg)을 얻었다.
TLC:Rf 0.24(아세트산에틸:헥산=3:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.43(m, 5H), 4.92-4.76(m, 1H), 4.60-4.51(m, 2H), 4.44-4.35(mJH), 4.31(s, 2H), 4.02-3.84(m, 1H), 3.60-3.00(m, 6H), 2.96-2.70(m, 2H), 2.48-2.41(m, 2H). 2.22-2.02(m, 2H), 1.90-1.61(m, 7H), 1.55-1.35(m, 1H), 1.35-1.01(m, 12H), 1.04-0.87(m, 2H).
실시예 13∼실시예 13(2)
실시예 5→실시예 10과 동일한 목적의 조작에 의해 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 13
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((4R)-2,2,5,5-테트라메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·2 염산염
TLC:Rf 0.38(염화메틸렌:메탄올=93:7);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.45(m, 5H), 4.66-4.49(m, 2H), 4.41 및 4.31(s, 2H), 4.12-4.05 및 3.97-3.85(m, 1H), 3.56-3.46 및 3.42-3.23(m, 2H), 3.42-3.23 및 3.17-3.05(m, 2H), 3.02-2.79(m, 2H), 2.53 및 2.48(d, J=7Hz, 2H), 2.18-2.02(m, 2H), 1.95-1.60(m, 16H), 1.53-1.37(m, 4H), 1.35-1.09(m, 3H), 1.05-0.88(m, 2H).
실시예 13(1)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((2S)-1-t-부톡시카르보닐-4-옥소피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.34(메탄올:클로로포름=1:19);
NMR(CD3OD): δ 7.55-7.45(m, 5H), 4.72(dd, J=9.9, 6.0Hz, 1H), 4.39-4.28(m, 3H), 4.02-3.74(m, 3H), 3.58-2.66(m, 7H), 2.55-2.38(m, 3H), 2.18-0.86(m, 24H).
실시예 13(2)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.34(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CD3OD): δ 7.56-7.46(m, 5H), 4.43-4.25(m, 5H), 3.99-3.84(m, 1H), 3.62-3.44(m, 4H), 3.24-3.04(m, 2H), 2.91-2.70(m, 2H), 2.47-2.41(m, 2H), 2.28-1.08(m, 22H), 1.04-0.86(m, 2H).
실시예 14∼실시예 14(2)
참고예 1→참고예 2→참고예 3과 동일한 목적의 조작으로 제조한 (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-아미노-3-시클로헥실메틸티오프로판아미드·2 염산염을 참고예 4→실시예 10과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 14
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-이소프로필설포닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.51(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(DMSO-d6): δ 10.64-10.46(br, 1H), 8.33-8.22(m, 2H), 7.61-7.53(br, 2H), 7.45-7.43(m, 3H), 4.88-4.75(m, 2H), 4.42-4.21(m, 4H), 3.98-3.75(br, 1H), 3.50-2.92(m, 7H), 2.78-2.60(m, 2H), 2.39(d, J=6.6Hz, 2H), 2.05-1.53(m, 9H), 1.47-1.01(m, 10H), 0.99-0.81(m, 2H).
실시예 14(1)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-시클로펜틸설포닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.46(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(DMSO-d6): δ 10.57-10.41(br, 1H), 8.35-8.14(m, 2H), 7.61-7.53(br, 2H), 7.45-7.43(m, 3H), 4.89-4.76(m, 2H), 4.44-4.21(m, 4H), 3.97-3.68(m, 2H), 3.39-2.92(m, 6H), 2.78-2.61(m, 2H), 2.39(d, J=6.9Hz, 2H), 1.97-1.53(m, 17H), 1.41-1.00(m, 4H), 0.92-0.81(m, 2H).
실시예 14(2)
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-이소부틸설포닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
TLC:Rf 0.56(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(DMSO-d6): δ 10.45-10.31(br, 1H), 8.30-8.08(m, 2H), 7.57-7.44(m, 5H), 4.83-4.72(m, 2H), 4.44-4.20(m, 4H), 3.98-3.65(m, 1H), 3.41-2.94(m, 8H), 2.86-2.64(m, 2H), 2.38(d, J=6.9Hz, 2H), 2.20-2.08(m, 1H), 2.00-1.56(m, 9H), 1.41-1.28(m, 1H), 1.23-1.00(m, 9H), 0.91-0.80(m, 2H).
실시예 15
(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-알릴옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드·염산염
실시예 1(10)에서 제조한 화합물을 실시예 10과 동일한 목적으로 조작시킴으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.39(메탄올:염화메틸렌=1:19);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.45(m, 5H), 6.07-5.87(m, 1H), 5.41-5.14(m, 2H), 4.74-4.39(m, 6H), 4.31(s, 2H), 4.10-3.84(m, 1H), 3.55-3.33(m, 3H), 3.22-3.05(m, 3H), 3.02-2.70(m, 2H), 2.50-2.40(m, 2H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.90-1.60(m, 7H), 1.53-1.35(m, 1H), 1.35-1.08(m, 3H), 1.05-0.85(m, 2H).
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3,3-디메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드 ………5.0 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) ………0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제) ………0.1 g
·미결정 셀룰로오스 ………4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하여 5 ml씩 앰플에 충전하고, 통상적인 방법에 의해 동결 건조시켜 1앰플 속에 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·(2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3,3-디메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드 ………2.00 g
·만니톨 ………20 g
·증류수 ………500 ml
Claims (15)
- 하기 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물.화학식 I
상기 식에서,R1은 테트라히드로티아졸, 테트라히드로옥사졸 또는 피롤리딘 고리기를 나타내고,상기 R1기 중 테트라히드로티아졸, 테트라히드로옥사졸 또는 피롤리딘 고리기는, (a) 4개의 C1∼4 알킬기로 치환되거나 또는 (b) 이하의 (i)∼(ix)에서 선택되는 1개의 기로 반드시 치환되어 있고, C1∼4알콕시카르보닐기로 추가로 치환되어도 좋고:(i) 옥소기,(ii) C5∼8 알킬기,(iii) -COO-R5기(기 중, R5는 C1∼4 알킬기, 또는 할로겐 원자 또는 C1∼4 알콕시기로 치환된 C1∼4 알킬기를 나타냄),(iv) -(C1∼4 알킬렌)-COOH기,(v) -CO-R7기[기 중, R7은 C5∼8 알킬, 벤젠, 시클로펜탄, 피리딘, 모르폴린, 또는 이하의 (1)∼(5)에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄:(1) 모르폴린,(2) 수산기,(3) C1∼4 알콕시기,(4) -O-(C1∼4 알킬렌)-O-(C1∼4 알킬)기,(5) NR8R9기(기 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1∼4 알킬기를 나타냄)],(vi) -(C1∼4 알킬렌)-CO-R10기[기 중, R10은 모르폴린을 나타냄],(vii) -CO-CO-R13기[기 중, R13은 C1∼8 알킬기, 시클로펜탄, 벤젠 또는 C1-4 알콕시기를 나타냄],(viii) -SO2-R15기[기 중, R15는 C1∼8 알킬기, 시클로펜탄, 벤젠 또는 C1-4 알콕시기를 나타냄],(ix) 이하의 (1)∼(4)에서 선택되는 1∼2개의 기로 치환된 C1∼8 알킬기;(1) 수산기,(2) C1∼4 알콕시기,(3) 테트라히드로피란-2-일옥시기,(4) -SR20기(기 중, R20은 메틸기를 나타냄),A는 -CO-기를 나타내고,R2는 수소 원자를 나타내며,D는 C1-4 알킬렌기를 나타내고,E는 -S-기, 또는 -SO-기를 나타내며,R3은 C3∼8 시클로알킬, 또는 C3∼8 시클로알킬로 치환된 C1-4알킬기를 나타내고,J는 -NR34-기(기 중, R34는 수소 원자를 나타냄)를 나타내고,R4는 R4-1 또는 R4-2를 나타내며,R4-1은 벤젠 고리(상기 벤젠 고리는 C1∼4 알콕시기 또는 니트로기로 치환되어도 좋음)로 치환된 C1∼8 알킬을 나타내고,R4-2는 -L-M기를 나타내고,-L-은 벤젠 또는 피페리딘 고리를 나타내고, M은 벤젠 고리로 치환된 C1∼4 알킬기 또는 -O-벤젠 고리를 나타낸다. - 삭제
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- 제1항에 있어서, 화합물이1) (2R)-N-(4-페녹시펜질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-메톡시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,2) (2R)-N-(4-니트로벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(디메틸아미노메틸카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,3) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-아세틸옥시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,4) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(피리딘-3-일카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,5) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-아세틸옥시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,6) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-아세틸옥시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,7) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시에톡시메틸카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,8) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(피리딘-3-일카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,9) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시아세틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,10) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시아세틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,11) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-알릴옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,12) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-알릴옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,13) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-알릴옥시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,14) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((4R)-3-(2-에톡시-1,2-디옥소에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,15) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((4R)-3-페닐설포닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,16) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시-3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,17) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,18) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-디메틸아미노메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,19) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(모르폴린-4-일메틸카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,20) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시-3-메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,21) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-디메틸아미노아세틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,22) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,23) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(모르폴린-4-일메틸카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,24) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-카르복시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,25) (2R)-N-(4-니트로벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-메틸부틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,26) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-히드록시에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,27) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-히드록시에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,28) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시-3-메틸부틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,29) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시-3-메틸부틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,30) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시프로필)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,31) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-카르복시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,32) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-히드록시에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,33) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2,3-디히드록시프로필)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,34) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,35) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2,3-디메톡시프로필)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,36) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시-3-메틸부틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,37) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3-히드록시프로필)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,38) (2R)-N-((1R)-1-(4-니트로페닐)에틸)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부틸카르바모일티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,39) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS)-3-t-부톡시카르보닐-1-옥소티아졸리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드,40) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS)-3-t-부톡시카르보닐-1,1-디옥소티아졸리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드,41) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-1,1-디옥소티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,42) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-1-옥소티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,43) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸설피닐-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-1-옥소티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,44) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-3-t-부톡시카르보닐-2-메톡시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,45) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-3-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,46) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(2-메틸티오에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,47) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-1,1-디옥소티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,48) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-t-부톡시카르보닐-1-옥소티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,49) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((4S)-3-t-부톡시카르보닐-2-옥소옥사졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,50) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-2-메톡시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,51) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-2-히드록시메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,52) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((2RS,4R)-2-(2-메틸티오에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,53) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-히드록시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,54) (2R)-N-(4-메톡시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-히드록시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,55) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-히드록시메틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,56) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(모르폴린-4-일카르보닐메틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,57) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(모르폴린-4-일카르보닐메틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,58) (2R)-N-(4-페녹시벤질)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,59) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(2-메톡시에톡시카르보닐)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,60) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-클로로메톡시카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,61) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-(3,3-디메틸부티릴)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,62) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-시클로펜틸카르보닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,63) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-벤조일티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,64) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((4R)-3-(3,3-디메틸-1,2-디옥소부틸)티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,65) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((4R)-2,2,5,5-테트라메틸티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,66) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((2S)-1-t-부톡시카르보닐-4-옥소피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드, 또는67) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-((2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-2-일카르보닐아미노)프로판아미드,또는 이들의 비독성염인 것을 특징으로 하는 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물.
- 제1항에 있어서, 화합물이1) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-이소프로필설포닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,2) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-시클로펜틸설포닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드, 또는3) (2R)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-시클로헥실메틸티오-2-((4R)-3-이소부틸설포닐티아졸리딘-4-일카르보닐아미노)프로판아미드,또는 이들의 비독성염인 것을 특징으로 하는 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물.
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- 제1항에 기재된 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는, 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술후의 뇌척수 장해, 척수 혈관 장해, 스트레스성 고혈압, 신경질환, 간질, 천식, 빈뇨의 예방 및/또는 치료제.
- 제1항에 기재된 화학식 I로 표시되는 아미노산 유도체, 이들의 비독성염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 통증의 치료제.
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