CN100418951C - 环胺衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

由通式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐及其医学应用。由于这些化合物抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞的作用，因此可用作血液单核细胞和淋巴细胞浸润组织的疾病治疗药和/或预防药，例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎等。

Description

环胺衍生物及其作为药物的用途
本申请是申请号为98811317.1、申请日为1998年11月17日的中国专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及新颖的环胺衍生物。
本发明也涉及化学因子受体拮抗剂，它们是例如下述的疾病的有效治疗剂和/或预防剂：动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和败血症，这些疾病中血液单核细胞和淋巴细胞等白细胞的组织浸润作用在疾病的发生、发展或维持中起主要作用。
有关领域的说明
化学因子是一类分子量为6-15kD的炎性/免疫调节性多肽因子，是在炎性部位由多种类型细胞产生的，例如巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞。化学因子可以分为两个主要的小类，CXC化学因子(或α化学因子)和CC化学因子(或β化学因子)，分类依据是四个保存的半胱氨酸残基的共同位置和编码它们的基因的染色体位置差异。CXC化学因子的前两个半胱氨酸被一个氨基酸分开，CC化学因子的前两种半胱氨酸是相邻的。例如，IL-8(白介素-8的缩写)是一种CXC化学因子，而CC化学因子包括MIP-1α/β(巨噬细胞炎性蛋白-1α/β的缩写)、MCP-1(单核细胞化学引诱蛋白-1的缩写)和RANTES(正常T细胞表达和分泌的活化调节的缩写)。也有不属于这两小类之一的化学因子。它们是：lymphotactin，仅具有两个半胱氨酸，因此定义为C化学因子；和fractalkine，在粘蛋白结构中具有一个化学因子样结构域，其中前两个半胱氨酸被三个氨基酸分开，因此定义为CX3C化学因子。这些化学因子促进趋化性、细胞移行，提高整联蛋白等细胞粘连分子的表达和细胞粘连，被认为是密切参与白细胞向炎性组织等病原部位粘连和浸润的蛋白因子(参考文献例如Vaddi，K.等，《化学因子论文》，Academic Press，1997；《化学引诱剂配体及其受体》，Horuk，R.，Ed.，CRC Press，1996；Ward，G.W.等，《生物化学杂志》，1998，333，457；Luster，A.D.，《新英格兰医学杂志》，1998，338，436；Baggiolini，M.，《自然》，1998，392，565；Rollins，B.J.，《血液》，1997，90，909；Alam，R.，《变态反应临床免疫学杂志》，1997，99，273；Hancock，W. W.，《美国病理学杂志》，1996，148，681；Taub，D.D.，《细胞因子与生长因子评论》，1996，7，335；Strieter，R.M.等，《免疫学杂志》，1996，156，3583；Furie，M.B.等，《美国病理学杂志》，1995，146，1287；Schall，T. J.等，《免疫学中的流行观点》，1994，6，865；Edginton，S.M.，《生物工程》，1993，11，676)。
例如，MIP-1α导致细胞内钙离子浓度水平短暂升高，诱导T淋巴细胞、B淋巴细胞的移行(例如参见Taub，D.D.等，《科学》，1993，260，355；Schall，T.J.等，《实验医学杂志》，1993，177，1821)和嗜曙红细胞的移行(例如参见Rot，A.等，《实验医学杂志》，1992，176，1489)，自然杀伤细胞的趋化性(例如参见Maghazachi，A.A.等，《免疫学杂志》，1994，153，4969)，整联蛋白的表达(例如参见Vaddi，K.等，《免疫学杂志》，1994，153，4721)，和破骨细胞的分化(例如参见Kukita，T.等，《实验室研究》，1997，76，399)。MIP-1α也增加B细胞内IgE和IgG4的产生(例如参见Kimata，H.等，《实验医学杂志》，1996，183，2397)和抑制造血干细胞的增殖(例如参见Mayani，H.等，《实验血液学》，1995，23，422；Keller， J.R.等《血液》，1994，84，2175；Eaves，C.J.等，《美国国家科学院院报》，1993，90，12015；Bodine，D.M.等，《血液》1991，78，914；Broxmeyer，H.E.等，《血液》，1990，76，1110)。
关于MIP-1α的体内活性和在发病机理中的作用，据报道，它在兔子内是一种热原(例如参见Davatelis，G.等，《科学》1989，243，1066)；MIP-1α注入小鼠足垫导致炎性反应，例如嗜中性白细胞和单核细胞的浸润(例如参见Alam，R.等，《免疫学杂志》1994，152，1298)；MIP-1α中和抗体对下列动物模型具有抑制作用或治疗作用：肉芽肿(例如参见Lukacs，N.W.等，《实验医学杂志》1993，177，1551)，气喘(例如参见Lukacs，N.W.等，《欧洲免疫学杂志》1995，25，245；Lukacs，N.W.等，《免疫学杂志》1997，158，4398)，多发性硬化(例如参见Karpus，W.J.等，《免疫学杂志》1995，155，5003；Karpus，W.J.等，《白细胞生物学杂志》1997，62，681)，自发性肺纤维症(例如参见Smith，R.E.等，《免疫学杂志》1994，153，4704；Smith，R.E.，《生物学信号》1996，5，223)，急性肺损伤(例如参见Shanley，T.P.等，《免疫学杂志》1995，154，4793；Standiford，T.J.等，《免疫学杂志》1995，155，1515)，和类风湿性关节炎(例如参见Kasama，T.等，《临床研究杂志》1995，95，2868)；柯萨奇病毒诱发的小鼠心肌炎和角膜基质疱疹被破裂的MIP-1α基因抑制(例如参见Cook，D.N.等，《科学》1995，269，1583；Tumpey，T.M.等，《病毒学杂志》1998，72，3705)；下列患者观察到MIP-1α的显著表达：慢性肺部炎性疾病(例如参见Standiford，T.J.等，《免疫学杂志》1993，151，2852)，过敏性肺炎(例如参见Denis，M.，《Am.J.Respir.Crit.Care Med.》1995，151，164)，类风湿性关节炎(例如参见Koch，A.E.等，《临床研究杂志》1994，93，921)，传染性脑膜炎(例如参见Lahrtz，F.等，《神经免疫学杂志》1998，85，33)，和慢性肌肉炎症(例如参见Adams，E.M.等，《Proc.Assoc.Am.Physicians》1997，109，275)。这些研究指出，MIP-1α密切参与了不同白细胞亚型的局部吸引作用和所致炎性反应的发生、发展和维持。
MCP-1(已知也叫MCAF(巨噬细胞趋化性与活化因子的缩写)或JE)是一种由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的CC化学因子，它引起下列细胞的细胞移行和细胞粘连：单核细胞(例如参见Valente，A.J.等，《生物化学》1988，27，4162；Matsushima，K.等，《实验医学杂志》，1989，169，1485；Yoshimura，T.等，《免疫学杂志》，1989，142，1956；Rollins，B.J.等，《美国国家科学院院报》，1988，85，3738；Rollins，B.J.等，《血液》，1991，78，1112；Jiang，Y.等，《免疫学杂志》，1992，148，2423；Vaddi，K.等，《免疫学杂志》，1994，153，4721)，记忆T淋巴细胞(例如参见Carr，M.W.等，《美国国家科学院院报》，1994，91，3652)，T淋巴细胞(例如参见Loetscher，P.等，《美国实验生物学会联合会会志》，1994，8，1055)，和自然杀伤细胞(例如参见Loetscher，P.等，《免疫学杂志》，1996，156，322；Allavena，P.等，《欧洲免疫学杂志》，1994，24，3233)，以及介导嗜碱细胞释放组胺(例如参见Alam，R.等，《临床研究杂志》，1992，89，723；Bischoff，S.C.等，《实验医学杂志》，1992，175，1271；Kuna，P.等，《实验医学杂志》，1992，175，489)。
另外，在某些疾病中报道了MCP-1的高度表达，在这些疾病中，单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的蓄积对疾病的发生或发展来说被认为是重要的，例如动脉粥样硬化(例如参见Hayes，I.M.等，《Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.》，1998，18，397；Takeya，M.等，《人的病理学》，1993，24，534；Yla-Herttuala，S.等，《美国国家科学院院报》，1991，88，5252；Nelken，N.A.，《临床研究杂志》，1991，88，1121)，类风湿性关节炎(例如参见Koch，A.E.等，《临床研究杂志》，1992，90，772；Akahoshi，T.等，《类风湿性关节炎》，1993，36，762；Robinson，E.等，《临床实验免疫学》，101，398)，肾炎(例如参见Noris，M.等，《实验室研究》，1995，73，804；Wada，T.等，《肾炎研究》，1996，49，761；Gesualdo，L.等，《肾炎研究》，1997，51，155)，肾病(例如参见Saitoh，A.等，《临床实验室分析杂志》，1998，12，1；Yokoyama，H.等，《白细胞生物学杂志》，1998，63，493)，肺纤维症、肺肉样瘤病(例如参见Sugiyama，Y.等，《内科学》，1997，36，856)，气喘(例如参见Karina，M.等，《变应性学临床免疫学研究杂志》，1997，7，254；Stephene，T.H.，《Am.J.Respir.Crit.CareMed.》，1997，156，1377；Sousa，A.R.等，《美国呼吸细胞分子生物学杂志》，1994，10，142)，多发性硬化(例如参见McManus，C.等，《神经免疫学杂志》，1998，86，20)，牛皮癣(例如参见Gillitzer，R.等，《皮科学研究杂志》，1993，101，127)，炎性肠疾病(例如参见Grimm，M.C.等，《白细胞生物学杂志》，1996，59，804；Reinecker，H.C.等，《胃肠病学》，1995，106，40)，心肌炎(例如参见Seino，Y.等，《细胞因子》，1995，7，301)，子宫内膜异位(例如参见Jolicoeur，C.等，《美国病理学杂志》，1998，152，125)，腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu，H.B.等，《人的生殖》，1998，13，1194)，充血性心力衰竭(例如参见Aurust，P.等，《循环》，1998，97，1136)，慢性肝疾病(例如参见Marra，F.等，《美国病理学杂志》，1998，152，423)，病毒性脑膜炎(例如参见Lahrtz，F.等，《欧洲免疫学杂志》，1997，27，2484)，川崎病(例如参见Wong，M.等，《风湿病学杂志》，1997，24，1179)，和败血症(例如参见Salkowski，C.A.等，《感染性免疫学》，1998，66，3569)。而且据报道，抗MCP-1抗体显示对下列动物模型的抑制作用或治疗作用：类风湿性关节炎(例如参见Schimmer，R.C.等，《免疫学杂志》，1998，160，1466；Schrier，D.J.，《白细胞生物学杂志》，1998，63，359；Ogata，H.等，《病理学杂志》，1997，182，106)，多发性硬化(例如参见Karpus，W. J.等，《白细胞生物学杂志》，1997，62，681)，肾炎(例如参见Lloyd，C.M.等，《实验医学杂志》，1997，185，1371；Wada，T.等，《美国实验生物学会联合会会志》，1996，10，1418)，气喘(例如参见Gonzalo，J.-A.等，《实验医学杂志》，1998，188，157；Lukacs，N.W.等，《免疫学杂志》，1997，158，4398)，动脉粥样硬化(例如参见Guzman，L.A.等，《循环》，1993，88(增刊)，I-371)，延迟型过敏症(例如参见Rand，M.L.等，《美国病理学杂志》，1996，148，855)，肺动脉高血压(例如参见Kimura，H.等，《实验室研究》，1998，78，571)，和腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu，H.B.等，《美国产科学与妇科学杂志》，1998，179，438)。也有报道MCP-1的肽拮抗剂MCP-1(9-76)抑制小鼠模型关节炎(例如参见Gong，J.-H.，《实验医学杂志》，1997，186，131)，以及对MCP-1缺陷小鼠的研究表明，MCP-1是体内单核细胞募集所必需的(例如参见Lu，B.等，《实验医学杂志》，1998，187，601；Gu，L.等，《Moll.Cell》，1998，2，275)。
这些资料指出，MIP-1α和MCP-1等化学因子将单核细胞和淋巴细胞吸引到疾病部位，介导它们的活化作用，因此被认为密切参与了与单核细胞和淋巴细胞密切有关的疾病的发生、发展和维持，例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和败血症(例如参见Rovin，B.H.等，《美国肾疾病杂志》，1998，31，1065；Lloyd，C.等，《肾性高血压中的流行观点》，1998，7，281；Conti，P.等，《Allergy and AsthmaProc.》，1998，19，121；Ransohoff，R.M.等，《神经科学趋势》，1998，21，154；MacDermott，R.P.等，《炎性肠疾病》，1998，4，54)。因此，抑制化学因子对靶细胞的作用的药物可能是这些疾病的有效治疗和/或预防药。
编码特异性化学因子受体的基因已经被克隆，现在知道，这些受体是与G蛋白偶联的七种跨膜受体，存在于不同的白细胞种群上。迄今，已经鉴定了至少五种CXC化学因子受体(CXCR1-CXCR5)和八种CC化学因子受体(CCR1-CCR8)。例如，IL-8是CXCR1和CXCR2的配体，MIP-1α是CCR1和CCR5的配体，MCP-1是CCR2A和CCR2B的配体(参考文献例如Holmes，W.E.等，《科学》，1991，253，1278-1280；Murphy，P. M.等，《科学》，253，1280-1283；Neote，K.等，《细胞》，1993，72，415-425；Charo，I.F.等，《美国国家科学院院报》，1994，91，2752-2756；Yamagami，S.等，《生物化学与生物物理学研究通讯》，1994，202，1156-1162；Combadier，C.等，《生物化学杂志》，1995，270，16491-16494；Power，C.A.等，《生物化学杂志》，1995，270，19495-19500；Samson，M.等，《生物化学》，1996，35，3362-3367；Murphy，P. M.，《免疫学年鉴》，1994，12，592-633)。据报道，肺部炎症和肉芽肿形成在CCR1缺陷小鼠中被抑制了(见Gao，J.-L.等，《实验医学杂志》，1997，185，1959；Gerard，C.等，《临床研究杂志》，1997，100，2022)，巨噬细胞的募集和动脉粥样硬化损害的形成在CCR2缺陷小鼠中减少了(见Boring，L.等，《自然》，1998，394，894；Kuziel，W.A.等，《美国国家科学院院报》，1997，94，12053；Kurihara，T.等，《实验医学杂志》，1997，186，1757；Boring，L.等，《临床研究杂志》，1997，100，2552)。因此，抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与这些受体结合的化合物、也就是化学因子受体拮抗剂可用作抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞作用的药物，但是已知还没有药物具有这样的作用。
由本发明所提供的环胺衍生物是相当新颖的。最近报道，下列化合物对CXCR1、CXCR4、CCR1、CCR2、CCR3和CCR5等化学因子受体具有拮抗活性：二苯基甲烷衍生物(WO 9724325；Hesselgesser，J.等，《生物化学杂志》，1998，273，15687)，哌啶衍生物(JP9-249566)，咪唑并苯并二氮杂
Figure C0211854600141
衍生物(JP9-249570)，苯并吖辛因衍生物(JP9-255572)，具有环氨基的三环化合物(WO 9804554)，吩噻嗪衍生物(Bright，C.等，《生物有机与医药化学快报》，1998，8，771)，哌嗪衍生物(WO 9744329)，苯并咪唑衍生物(WO9806703)，偏端霉素类似物(Howard，O.M.Z.等，《医药化学杂志》，1998，41，2184)，双吖啶衍生物(WO 9830218)，螺取代的氮杂环(WO 9825604；WO9825605)，取代的芳基哌嗪(WO 9825617)，氨基喹啉衍生物(WO 9827815)，3-芳基哌啶衍生物(WO 9831364)，己酰胺衍生物(WO 9838167)，和其他小分子(WO 9744329；WO 9802151；WO 9804554)。不过，这些化合物不同于本发明的化合物。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与其靶细胞上受体结合的小分子化合物。
本发明的另一个目的是建立抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞上受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法。
本发明还有一个目的是提出用于疾病治疗的方法，该疾病的病因之一是MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞上受体的结合。
作为深入研究的结果，本发明人发现，具有芳烷基的环胺衍生物、其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐或其药学上可接受的酸加成盐对抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞受体的结合具有极佳的活性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明是下式(I)化合物：
其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐(发明1)，
其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、  C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、由式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j＝0时，R2不是羟基；
j代表0-2的整数；
k代表0-2的整数；
m代表2-4的整数；
n代表0或1；
R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，  C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7 N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃；
p代表0或1；
q代表0或1；
G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-、或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基；
R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
本发明也是一种方法，该方法使用含有治疗上有效量的由上式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的药物制剂抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用(发明2)。
这里，由上式(I)代表的化合物具有抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞受体结合的活性和抑制由MIP-1α和/或MCP-1等化学因子引起的细胞生理学活性的活性。
优选实施方式的说明
(1)发明1
上式(I)中，R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、由式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。
R1代表的“C3-C8环烷基”指的是一种环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，具体包括环丙基、环戊基和己基。
R1代表的“具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组”具体例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等，优选包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基和吡啶基。
R1代表的“稠合环”指的是，苯基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子和/或氮原子组成的组，通过在任意可能的位置与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子组成的组，进行稠合作用所得到的环，适当地和具体例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)和苯并噻二唑基。
其中，苯基和异噁唑基可以列为R1代表的优选具体实例。
作为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基的“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，适当地包括氟原子、氯原子和溴原子。
作为R1的取代基的“C1-C6环烷基”指的是C1-C6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等，适当地具体包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与上述R1代表的“C3-C8环烷基”所定义的相同，优选的具体实例也可以给出相同的实例。
作为R1的取代基的“C2-C6烯基”指的是C2-C6直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基等，适当地具体包括乙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”指的是由上述C1-C6烷基和氧基组成的基团，具体例如甲氧基和乙氧基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”指的是由上述C1-C6烷基和硫基组成的基团，具体例如甲硫基和乙硫基。
作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”指的是C3-C5二价亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和1-甲基三亚甲基，具体例如三亚甲基和四亚甲基。
作为R1的取代基的“C2-C4亚烷氧基”指的是由上述C2-C4二价亚烷基和氧基组成的基团，例如亚乙氧基(-CH2CH2O-)、三亚甲氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)和1，1-二甲基亚乙氧基(-CH2C(CH3)2O-)，具体例如亚乙氧基和三亚甲氧基。
作为R1的取代基的“C1-C3亚烷二氧基”指的是由C1-C3二价亚烷基和两个氧基组成的基团，例如亚甲二氧基(-OCH2O-)、亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲二氧基(-OCH2CH2CH2O-)和亚丙二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)，具体例如亚甲二氧基和亚乙二氧基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰基”指的是C2-C7直链或支链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基、5-甲基己酰基等，其中优选的和具体的实例包括乙酰基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”指的是由上述C1-C6烷氧基和羰基组成的基团，优选地和具体例如甲氧羰基和乙氧羰基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”指的是由上述C2-C7烷酰基和氧基组成的基团，具体例如乙酰氧基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”指的是由上述C2-C7烷酰基和氨基组成的基团，具体例如乙酰氨基。
作为R1的取代基的“C2-C7N-烷基氨基甲酰基”指的是由上述C1-C6烷基和氨基甲酰基组成的基团，具体例如N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。
作为R1的取代基的“C4-C9N-环烷基氨基甲酰基”指的是由上述C3-C8环烷基和氨基甲酰基组成的基团，具体例如N-环戊基氨基甲酰基和N-环己基氨基甲酰基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷磺酰基”指的是由上述C1-C6烷基和磺酰基组成的基团，优选地和具体例如甲磺酰基。
作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”指的是由上述C2-C7烷氧羰基和甲基组成的基团，优选地和具体例如(甲氧羰基)甲基和(乙氧羰基)甲基。
作为R1的取代基的“单(C1-C6烷基)氨基”指的是被上述C1-C6烷基之一取代的氨基，优选地和具体例如甲氨基和乙氨基。
作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷基取代的氨基，优选地和具体例如二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。
其中，卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基可以列为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基的优选具体实例。
而且，上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
上式(I)中，R2代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j＝0时，R2不是羟基。
R2代表的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R2中C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
其中，氢原子是R2代表的优选具体实例。
上式(I)中，j代表0-2的整数。特别优选的j是0。
上式(I)中，k代表0-2的整数，m代表2-4的整数。优选使用的是2-取代的吡咯烷、其中k是0且m是3，3-取代的吡咯烷、其中k是1且m是2，3-取代的哌啶、其中k是1且m是3，4-取代的哌啶、其中k是2且m是2，或3-取代的六氢氮杂
Figure C0211854600201
、其中k是1且m是4。
上式(I)中的n代表0或1。
尤其，3-酰氨基吡咯烷、其中k是1、m是2且n是0，和4-(酰氨甲基)哌啶、其中k是2、m是2且n是1可以列为特别优选的实例。
上式(I)中的R3代表氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R3代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，具体例如甲基、乙基和丙基。
R3中C1-C6烷基的取代基是苯基，作为该苯基取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
其中，氢原子是R3代表的优选具体实例。
上式(I)中，R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7 N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃。
R4和R5代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基取代基的C3-C8环烷基和具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，与上述R1代表的基团所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
R4和R5中C1-C6烷基的取代基是苯基，作为该苯基取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
由R4、R5和相邻碳原子组成的“3至6元环烃”包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
其中，氢原子和C1-C6烷基可以列为R4和R5的优选具体实例。
上式(I)中，p代表0或1，q代表0或1。特别优选的是p和q都是0。
上式(I)中，G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基。
上式中，-CO-指羰基，-SO2-指磺酰基，-CS-指硫代羰基。优选的G基团具体例如由式-NR7-CO-和-NH-CO-NH-代表的基团。
R7代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
由R5和R7组成的“C2-C5亚烷基”指的是C2-C5直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、五亚甲基等，适当地和具体包括亚乙基、三亚甲基和四亚甲基。
氢原子是R7代表的优选具体实例。
上式(I)中，R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，并且该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基。
R6代表的C3-C8环烷基、具有1-3个杂原子的芳族杂环基和稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，与上述R1所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
R6代表的“C3-C8环烯基”指的是环状烯基，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，具体包括1-环戊烯基和1-环己烯基。
其中，苯基、呋喃基和噻吩基可以列为R6代表的优选具体实例。
作为R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R6的取代基的C3-C8环烷基与上述R1代表的C3-C8环烷基所定义的相同，其中优选的具体实例可以给出相同的实例。
作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”指的是由上述C3-C8环烷基和氧基组成的基团，具体例如环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。
作为R6的取代基的“N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷基取代的氨磺酰基，优选地和具体例如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-乙基-N-甲基氨磺酰基。
作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”指的是由上述C2-C7烷氧羰基和氨基组成的基团，具体例如(甲氧羰基)氨基和(乙氧羰基)氨基。
作为R6的取代基的“C1-C6(烷磺酰)氨基”指的是由上述C1-C6烷磺酰基和氨基组成的基团，具体例如(甲磺酰)氨基。
作为R6的取代基的“双(C1-C6烷磺酰)氨基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷磺酰基取代的氨基，优选地和具体例如双(甲磺酰)氨基。
其中，卤原子、巯基、硝基、氰硫基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基或氨基可以列为上述R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基的优选具体实例。
而且，上述R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
该卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
(2)发明2
由上式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可用于制备本发明的化学因子受体拮抗剂，方法是将治疗上的有效量与载体和/或稀释剂配制成药物组合物。因此，由上式(I)表示的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可以口服或胃肠外给药，例如静脉内、皮下、肌内、经皮或直肠内给药。
实现口服给药的剂型可以是片剂、丸剂、颗粒、药粉、溶液、混悬液、胶囊等。
制备片剂的方法例如可以使用赋形剂，如乳糖、淀粉和晶性纤维素；黏合剂，如羧甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如藻酸钠、碳酸氢钠和月桂基硫酸钠等。
丸剂、药粉和颗粒剂可以用上述赋形剂按照标准方法制备。溶液或混悬液可以用甘油三辛酸酯和甘油三乙酸酯等甘油酯或乙醇等醇类按照标准方法制备。胶囊可以通过将颗粒、药粉或溶液装填在明胶等内进行制备。
皮下、肌内或静脉内制剂可以用含水或不含水溶液制成注射剂。含水溶液例如可以包括等渗的氯化钠溶液。不含水溶液例如可以包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、油酸乙酯等，可选地可以加入抗菌剂和稳定剂。注射剂的灭菌方法可以是通过细菌滤器过滤或结合使用消毒剂。
经皮给药可以是软膏或霜剂的剂型，软膏可以用蓖麻油和橄榄油等脂肪油或凡士林按照标准方法制备，霜剂可以用脂肪油或二甘醇和脂肪酸的脱水山梨醇酯等乳化剂进行制备。
直肠内给药可以使用标准的栓剂，用明胶软胶囊等制得。
本发明的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的给药剂量因疾病类型、给药途径、患者年龄与性别、和疾病的严重性而异，不过1-500mg/天对普通成人来说是合适的。
(3)贯穿发明1和发明2的共同物质
上式(I)中环胺化合物的优选具体实例包括具有下表1.1-1.201所示取代基的化合物。
表1.1-1.201中，“手性”指的是环胺上不对称碳原子的构型。“R”表示不对称碳原子具有R构型，“S”表示不对称碳原子具有S构型，“-”指的是外消旋物或含氮环上不具有不对称碳原子的化合物。
表1.1
Figure C0211854600261
表1.2
Figure C0211854600271
表1.3
Figure C0211854600281
表1.4
Figure C0211854600291
表1.5
Figure C0211854600301
表1.6
Figure C0211854600311
表1.7
表1.8
Figure C0211854600331
表1.9
Figure C0211854600341
表1.10
Figure C0211854600351
表1.11
Figure C0211854600361
表1.12
Figure C0211854600371
表1.13
Figure C0211854600381
表1.14
Figure C0211854600391
表1.15
Figure C0211854600401
表1.16
Figure C0211854600411
表1.17
Figure C0211854600421
表1.18
Figure C0211854600431
表1.19
Figure C0211854600441
表1.20
Figure C0211854600451
表1.21
Figure C0211854600461
表1.22
Figure C0211854600471
表1.23
Figure C0211854600481
表1.24
Figure C0211854600491
表1.25
Figure C0211854600501
表1.26
Figure C0211854600511
表1.27
Figure C0211854600521
表1.28
Figure C0211854600531
表1.29
表1.30
Figure C0211854600551
表1.31
Figure C0211854600561
表1.32
Figure C0211854600571
表1.33
Figure C0211854600581
表1.34
Figure C0211854600591
表1.35
Figure C0211854600601
表1.36
Figure C0211854600611
表1.37
Figure C0211854600621
表1.38
Figure C0211854600631
表1.39
Figure C0211854600641
表1.40
表1.41
Figure C0211854600661
表1.42
Figure C0211854600671
表1.43
Figure C0211854600681
表1.44
Figure C0211854600691
表1.45
Figure C0211854600701
表1.46
表1.47
Figure C0211854600721
表1.48
Figure C0211854600731
表1.49
表1.50
Figure C0211854600751
表1.51
Figure C0211854600761
表1.52
Figure C0211854600771
表1.53
表1.54
Figure C0211854600791
表1.55
Figure C0211854600801
表1.56
Figure C0211854600811
表1.57
Figure C0211854600821
表1.58
表1.59
表1.60
表1.61
Figure C0211854600861
表1.62
Figure C0211854600871
表1.63
表1.64
Figure C0211854600891
表1.65
Figure C0211854600901
表1.66
Figure C0211854600911
表1.67
Figure C0211854600921
表1.68
Figure C0211854600931
表1.69
Figure C0211854600941
表1.70
Figure C0211854600951
表1.71
Figure C0211854600961
表1.72
Figure C0211854600971
表1.73
表1.74
Figure C0211854600991
表1.75
Figure C0211854601001
表1.76
Figure C0211854601011
表1.77
Figure C0211854601021
表1.78
Figure C0211854601031
表1.79
Figure C0211854601041
表1.80
Figure C0211854601051
表1.81
Figure C0211854601061
表1.82
Figure C0211854601071
表1.83
Figure C0211854601081
表1.84
Figure C0211854601091
表1.85
Figure C0211854601101
表1.86
Figure C0211854601111
表1.87
Figure C0211854601121
表1.88
Figure C0211854601131
表1.89
Figure C0211854601141
表1.90
Figure C0211854601151
表1.91
Figure C0211854601161
表1.92
Figure C0211854601171
表1.93
表1.94
Figure C0211854601191
表1.95
Figure C0211854601201
表1.96
Figure C0211854601211
表1.97
Figure C0211854601221
表1.98
Figure C0211854601231
表1.99
Figure C0211854601241
表100
表1.101
表1.102
表1.103
Figure C0211854601281
表1.104
表1.105
Figure C0211854601301
表1.106
Figure C0211854601311
表1.107
表1.108
Figure C0211854601331
表1.109
Figure C0211854601341
表1.110
Figure C0211854601351
表1.111
Figure C0211854601361
表1.112
Figure C0211854601371
表1.113
Figure C0211854601381
表1.114
表1.115
表1.116
Figure C0211854601411
表1.117
Figure C0211854601421
表1.118
Figure C0211854601431
表1.119
Figure C0211854601441
表1.120
Figure C0211854601451
表1.121
Figure C0211854601461
表1.122
Figure C0211854601471
表1.123
表1.124
Figure C0211854601491
表1.125
表1.126
Figure C0211854601511
表1.127
Figure C0211854601521
表1.128
Figure C0211854601531
表1.129
Figure C0211854601541
表1.130
Figure C0211854601551
表1.131
表1.132
Figure C0211854601571
表1.133
Figure C0211854601581
表1.134
Figure C0211854601591
表1.135
Figure C0211854601601
表1.136
Figure C0211854601611
表1.137
Figure C0211854601621
表1.138
Figure C0211854601631
表1.139
Figure C0211854601641
表1.140
Figure C0211854601651
表1.141
表1.142
Figure C0211854601671
表1.143
Figure C0211854601681
表1.144
Figure C0211854601691
表1.145
Figure C0211854601701
表1.146
Figure C0211854601711
表1.147
Figure C0211854601721
表1.148
Figure C0211854601731
表1.149
Figure C0211854601741
表1.150
Figure C0211854601751
表1.151
Figure C0211854601761
表1.152
Figure C0211854601771
表1.153
Figure C0211854601781
表1.154
Figure C0211854601791
表1.155
Figure C0211854601801
表1.156
Figure C0211854601811
表1.157
Figure C0211854601821
表1.158
表1.159
表1.160
Figure C0211854601851
表1.161
Figure C0211854601861
表1.162
Figure C0211854601871
表1.163
Figure C0211854601881
表1.164
Figure C0211854601891
表1.165
Figure C0211854601901
表1.166
Figure C0211854601911
表1.167
Figure C0211854601921
表1.168
Figure C0211854601931
表1.169
Figure C0211854601941
表1.170
Figure C0211854601951
表1.171
表1.172
Figure C0211854601971
表1.173
Figure C0211854601981
表1.174
Figure C0211854601991
表1.175
Figure C0211854602001
表1.176
Figure C0211854602011
表1.177
表1.178
Figure C0211854602031
表1.179
Figure C0211854602041
表1.180
Figure C0211854602051
表1.181
Figure C0211854602061
表1.182
表1.183
Figure C0211854602081
表1.184
Figure C0211854602091
表1.185
Figure C0211854602101
表1.186
表1.187
Figure C0211854602121
表1.188
Figure C0211854602131
表1.189
Figure C0211854602141
表1.190
表1.191
表1.192
Figure C0211854602171
表1.193
Figure C0211854602181
表1.194
Figure C0211854602191
表1.195
Figure C0211854602201
表1.196
表1.197
Figure C0211854602221
表1.198
Figure C0211854602231
表1.199
Figure C0211854602241
表1.200
Figure C0211854602251
表1.201
Figure C0211854602261
本发明也可以使用该环胺化合物的酸加成盐，其中的酸例如包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸等，以及有机酸，如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸等。
而且，本发明也可以使用该环胺化合物的C1-C6烷基加成盐，例如1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物，其中的烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等，适当地具体包括甲基和乙基。作为铵阳离子的反离子的优选具体实例，可以列举卤阴离子，例如氟、氯、溴或碘。
本发明可以使用由上式(I)代表的化合物的外消旋物和所有可能的旋光活性形式。
由上述通式(I)代表的化合物可以按照下面给出的任意一般制备方法合成。
制备方法1
该方法要求，将一当量由下式(II)代表的化合物：
Figure C0211854602271
(其中R1、R2、R3、j、k、m和n是分别如上式(I)所定义的)用0.1-10当量由下式(III)代表的羧酸或其反应性衍生物进行处理：
Figure C0211854602272
(其中R4、R5 R6、G、p和q是分别如上式(I)所定义的)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
上式(III)中羧酸的反应性衍生物包括常用于有机化学合成的高度反应性羧酸衍生物，例如酰卤、酸酐、混合酸酐。
使用适量下列试剂可以使该反应进行得更顺利：脱水剂、如分子筛，偶联剂、如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCl或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸磷(
Figure C0211854602281
)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)、2-(5-降冰片烯-2，3-二羧基亚氨基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TSTU)、溴三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(
Figure C0211854602282
)等，或基质，包括无机盐、如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，胺、如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶等，或聚合物载体基质、如(哌啶子基甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二乙氨基甲基)聚苯乙烯、聚(4-乙烯基吡啶)等。
制备方法2
该方法要求，将1当量由下式(IV)给出的烷基化剂：
Figure C0211854602283
(其中R1、R2和j是分别如上式(I)所定义的；X代表卤原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基)用0.1-10当量由下式(V)代表的化合物进行处理：
Figure C0211854602284
(其中R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
如果存在类似于上述制备方法1所用的基质，该反应能进行得更顺利。另外，这些制备方法中的反应也可以用碘化物促进其进行，例如碘化钾、碘化钠等。
上式(IV)中，X代表卤原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基。该卤原子优选包括氯、溴和碘原子。烷磺酰氧基的适当具体实例包括甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等。芳磺酰氧基的优选具体实例包括甲苯磺酰氧基。
制备方法3
该方法要求，将1当量由下式(VI)代表的醛：
Figure C0211854602291
(其中R1和R2是分别如上式(I)所定义的；j代表1或2)或由下式(VII)代表的醛：
R1-CHO    (VII)
(其中R1是如上式(I)所定义的；j代表0)用0.1-10当量由式(V)代表的化合物进行处理，反应在还原性条件下，在有或没有溶剂的存在下进行。
该反应一般被称为还原性胺化反应，该还原性条件可以由催化氢化提供，其中使用含有一种金属的催化剂、例如钯、铂、镍、铑等，使用复合氢化物、例如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，硼烷，或由电解还原提供。
制备方法4
该方法要求，将一当量由下式(VIII)代表的化合物：
Figure C0211854602292
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、j、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的)用0.1-10当量由下式(IX)代表的羧酸或磺酸或其反应性衍生物进行处理：
HO-A-R6    (IX)
(其中R6是如上式(I)所定义的；“A”代表羰基或磺酰基)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
上式(IX)中羧酸或磺酸的反应性衍生物包括常用于有机化学合成的高度反应性羧酸或磺酸衍生物，例如酰卤、酸酐、混合酸酐。
使用适量类似于制备方法1所用的脱水剂、偶联剂或基质可以使该反应进行得更顺利。
制备方法5
该方法要求，将1当量由上式(VIII)代表的化合物用0.1-10当量由下式(X)代表的异氰酸酯或异硫氰酸酯进行处理：
Z＝C＝N-R6    (X)
(其中R6是如上式(I)所定义的；Z代表氧原子或硫原子)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
制备方法6
该方法要求，将1当量由下式(XI)代表的化合物：
Figure C0211854602301
(其中R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的；“A”代表羰基或磺酰基)用0.1-10当量由下式(XII)代表的胺进行处理：
R6-NH2        (IX)
(其中R6是如上式(I)所定义的)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
使用适量类似于制备方法1所用的脱水剂、偶联剂或基质可以使该反应进行得更顺利。
在一般有机化学合成中，如果用于参加上述各制备方法的反应物含有在各反应条件下反应的取代基或者被认为对反应产生不利影响，该官能团可以用已知的适当保护基团保护起来，然后进行上述制备反应，再用已知操作进行去保护，得到所需化合物。
而且，本发明化合物可以通过进一步转化由上述制备方法1-6制得的化合物的取代基进行制备，转化使用已知的常用于有机化学合成的反应，例如烷基化、酰化、还原等。
上述各制备方法都可以使用反应溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；芳族烃，如苯、甲苯等；醚，如二乙醚、四氢呋喃等；酯，如乙酸乙酯；极性非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等。
各制备方法中的反应温度应当在-78℃至+150℃范围内，优选为0℃-100℃。反应完成后，可以进行常用的分离和纯化操作，例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱等，以分离所需的由上式(I)代表的环胺化合物。利用常用方法可将它们转化为药学上可接受的酸加成盐或C1-C6烷基加成盐。
潜在的工业实用性
含有抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞作用的本发明环胺化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的化学因子受体拮抗剂，可用作下列疾病的治疗剂和/或预防剂：动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病、败血症等，这些疾病中血液单核细胞、淋巴细胞等的组织浸润作用在疾病的发生、发展和维持中起主要作用。
实施例
现在用下列实施例对本发明进行具体描述。不过，本发明不限于这些实施例中描述的这些化合物。这些实施例中的化合物编号与列在表1.1-1.201中的适当优选化合物实例编号是一致的。
参考例1：二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷
向3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷(4.81g，25.8mmol)的DMF(50ml)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g，25.8mmol)和iPr2NEt(6.67g，51.6mmol)。反应混合物在70℃下搅拌15小时，在减压下除去溶剂。重结晶(CH3CN，50ml)得到所需物质3-(叔丁氧羰基)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷，为淡黄色固体(6.43g，80.2％)：1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ1.37(s，9H)，1.5-1.7(br，1H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.83(br，1H)，3.57(s，2H)，4.1-4.3(br，1H)，4.9-5.1(br，1H)，7.15-7.35(br，4H)；纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 311.0(M++H，C16H24ClN2O2).
将3-(叔丁氧羰基)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g，20.5mmol)的CH3OH(80ml)溶液用1N HCl-Et2O(100ml)处理，在25℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，得到一固体，用重结晶法(1∶2 CH3OH-CH3CN，150ml)纯化，得到二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷，为白色粉末(4.939g，84.9％)：1H NMR(d6-DMSO，300Mhz)δ3.15(br，1H)，3.3-3.75(br-m，4H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.44(br，1H)，4.54(br，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.45(br，1H)，8.60(br，1H)；纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 211.0(M++H，C11H16ClN2).
依据上述方法，分别使用相应的试剂，也制备了旋光活性的二盐酸(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷和二盐酸(S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷。产物与外消旋物显示相同的1H NMR。
实施例1：3-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1号化合物)的制备
向二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(14.2mg，0.050mmol)与Et3N(15.2mg)的CHCl3(2.5ml)溶液中加入N-苯甲酰基甘氨酸(9.9mg，0.055mmol)、盐酸3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.4mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到3-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1号化合物)，为淡黄色油(17.7mg，95％)。纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MSm/e 372.0(M++H，C20H22ClN3O2)
实施例2-32
依据实施例1的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表2中。
表2
  化合物编号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例2   2   C21H24ClN3O2   386   16.4   85
  实施例3   3   C19H21ClN4O2   373   18.7   100
  实施例4   4   C21H21ClF3N3O2   440   57.2   69
  实施例5   82   C22H23ClF3N3O2   454   5.6   11
  实施例6   85   C21H24ClN3O2   386   22.6   59
  实施例7   86   C21H23ClN4O4   431   21.2   98
  实施例8   214   C22H25ClN2O2   385   23.9   62
  实施例9   215   C23H27ClN2O3   415   17.4   84
  实施例10   216   C20H23ClN2O2S   391   21.6   quant
  实施例11   217   C23H27ClN2O4   431   15.3   66
  实施例12   218   C23H27ClN2O2   399   12.8   64
  实施例13   219   C22H24ClFN2O3   419   18.1   86
实施例14 220 C22H25ClN2O2 385 16.4 85
  实施例15   221   C21H23ClN2O2   371   14.9   80
  实施例16   222   C21H22Cl2N2O2   405   13.3   65
  实施例17   223   C25H31ClN2O3   443   18.4<sup>*</sup>   63
  实施例18   224   C20H23ClN2O3S   407   11.2   28
  实施例19   225   C22H26ClN3O2   400   22.7   quant
  实施例20   226   C23H28ClN3O3   430   21.0   98
  实施例21   227   C22H25Cl2N3O2   434   21.9   100
  实施例22   228   C23H28ClN3O3   430   20.8   97
  实施例23   229   C25H32ClN3O2   462   25.4   quant
  实施例24   230   C26H31ClFN3O2   472   26.0   quant
  实施例25   231   C24H28ClN3O3   442   30.3<sup>*</sup>   quant
  实施例26   232   C22H32ClN3O2   406   3.9   19
  实施例27   233   C23H28ClN3O2   414   8.5   41
  实施例28   234   C22H27ClN4O2   415   7.3   35
  实施例29   235   C24H29Cl2N3O2   462   9.0   39
  实施例30   236   C25H29ClN4O3S   501   17.4   69
  实施例31   237   C21H24ClN3O3   402   14.2   71
  实施例32   238   C21H23Cl2N3O3   436   23.4   quant
*TFA盐的产量
参考例2：(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
摇动二盐酸(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(4.54g，16.0mmol)、2NNaOH溶液(80ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物，分离有机层，含水层用乙酸乙酯萃取(80ml×2)。合并了的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到游离的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，99％)。
将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，16mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液用Et3N(2.5ml，17.6mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(2.79g，16.0mmol)、EDCI(3.07g，16.0mmol)和HOBt(2.16g，16mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时后，加入2N NaOH溶液(80ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并了有机层用水(100ml×2)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。柱色谱(SiO2，乙酸乙酯)得到所需的(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g，92％)。
参考例3：(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的制备
向(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.39g，14.7mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(38ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩，加入2N NaOH溶液(80ml)。混合物用二氯甲烷萃取(80ml×3)，合并了的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，并浓缩。柱色谱(SiO2，EtOAc/EtOH/Et3N＝90/5/5)得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(3.374g，86％)：1H NMR(CDCl3，270Mhz)δ 1.77(dd，J＝1.3 and 6.9Hz，1H)，2.20-3.39(m，2H)，2.53(dd，J＝3.3 and 9.6 Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6 and9.6 Hz，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.31(s，2H)，3.57(s，2H)，4.38-4.53(br，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.39(br.s，1H).
依据参考例2和3的方法，分别使用相应的试剂，也合成了其他3-酰氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：3.45g，79％(2步)。
(R)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.79g，85％(2步)。
(S)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.72g，86％(2步)。
(R)-3-[(S)-丙氨酰氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷：368mg，65％(2步)。
(R)-3-[(R)-丙氨酰氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷：425mg，75％(2步)。
(R)-3-[(2S)-2-氨基-3-噻吩基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：566mg，78％(2步)。
(R)-3-[(2R)-2-氨基-3-噻吩基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：585mg，81％(2步)。
(R)-3-(2-氨基-2-甲基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：404mg，66％(2步)。
(R)-3-[(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：535mg，72％(2步)。
而且，依据参考例1、2和3的方法，分别使用相应的试剂，也合成了(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷、(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷、(R)-1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷和(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷。
(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷：4.65g，以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为62％。
(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：2.55g，以(R)-3-氨基-1-(4-溴苄基)吡咯烷为原料的产率为68％；1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.37-1.78(m，3H)，2.23-2.39(m，2H)，2.50-2.67(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，3.32(s，2H)，3.58(s，2H)，4.39-4.55(m，1H)，7.21(d，J＝6.5Hz，2H)，7.45(d，J＝6.5Hz，2H).
(R)-1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：1.56g，以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为58％；1H NMR(CDCl3，270MHz)δ 1.55-1.78(m，3H)，2.30(s，3H)，2.23-2.31(m，2H)，2.33(s，3H)，2.51-2.63(m，2H)，2.78-2.87(m，1H)，3.30(s，2H)，3.55(s，2H)，4.38-4.60(m，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.13(d，J＝7.6 Hz，1H)，7.43(br-s，1H).
(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：3.14g，以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为45％。
实施例33：(S)-3-[N-{3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5号化合物)的制备
向(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)与三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液，加入二氯甲烷(4ml)，溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤，得到(S)-3-[N-{3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5号化合物)(14.4mg，57％)。纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 508.0(M++H，C22H20ClF6N3O2)
实施例34-239
依据实施例33的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表3中。
表3
Figure C0211854602351
Figure C0211854602361
Figure C0211854602381
Figure C0211854602391
Figure C0211854602401
Figure C0211854602411
实施例240：(R)-3-[N-{3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(1191号化合物)的制备
向(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)与(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(0.75ml)中的混合物中加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入甲醇(1.0ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(16ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[N-{3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(1191号化合物)(19.5mg，88％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 443.2(M++H，C20H22F4N4O3)
实施例241-265
依据实施例240的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表4中。
表4
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例241   1192   C20H22F4N4O3   443.2   19.2   87
  实施例242   1193   C20H23F3N4O4   441.0   17.5   79
  实施例243   1194   C21H22F6N4O3   493.0   20.4   83
  实施例244   1195   C19H23BrN4O3   435.1   16.8   77
  实施例245   1196   C19H23N5O5   402.2   16.2   81
  实施例246   1197   C20H22F4N4O3   443.2   17.6   80
  实施例247   1198   C19H23ClN4O3   391.0   16.5   84
  实施例248   1199   C20H26N4O3   371.0   16.1   87
  实施例249   1200   C19H22Cl2N4O3   425.0   18.0   85
  实施例250   1201   C19H22F2N4O3   393.0   16.6   85
  实施例251   1202   C20H22F4N4O3   443.2   16.8   76
  实施例252   1203   C22H24F3N3O3   436.2   17.1   79
  实施例253   1204   C23H23F6N3O2   488.2   18.1   74
  实施例254   1205   C21H24BrN3O2   430.0   17.5   81
  实施例255   1206   C21H24N4O4   397.0   16.2   82
  实施例256   1207   C22H23F4N3O2   438.2   17.5   80
  实施例257   1208   C21H24ClN3O2   386.0   15.8   82
  实施例258   1209   C22H27N3O2   366.0   15.7   86
  实施例259   1210   C21H23Cl2N3O2   420.0   17.8   85
  实施例260   1211   C21H23F2N3O2   388.0   16.3   84
  实施例261   1212   C22H23F4N3O2   438.2   17.4   80
  实施例262   1213   C24H24ClF6N3O2   536.2   24.0   90
  实施例263   1214   C23H24ClF4N3O3   486.2   22.2   91
  实施例264   1215   C22H24Cl3N3O2   467.9   20.9   89
  实施例265   1216   C22H24ClF2N3O2   436.0   19.3   89
实施例266：(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(4-(二甲氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(952号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(13.8mg，0.052mmol)的CHCl3(2ml)溶液用Et3N(0.021ml，0.15mmol)、4-(二甲氨基)苯甲酸(10mg，0.061mmol)、EDCI(10.2mg，0.053mmol)和HOBt(7.5mg，0.055mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌16小时。溶液用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(2ml)洗涤，用CH2Cl2(3ml)通过PTFE膜过滤进行干燥。浓缩得到所需物质(952号化合物)(24.9mg，定量)。纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MS m/e415.0(M++H，C22H27ClN4O2)
实施例267-347
依据实施例266的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用固相萃取法(VarianTM SCX柱)或色谱法(HPLC-C18)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表5中。
表5
Figure C0211854602461
＊TFA盐的产量
实施例348：(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1084号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的CHCl3(2ml)溶液用2-氨基-5-氯苯甲酸(0.060mmol)和二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1084号化合物)(12.7mg，60％)。纯度用RPLC/MS测定(87％)；ESI/MS m/e421.0(M++H，C20H22Cl2N4O2)
实施例349-361
依据实施例348的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。如果残留原料胺，在室温下用异氰酰甲基化的聚苯乙烯(50mg)的CHCl3(1ml)溶液处理，过滤，并浓缩，得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表6中。
表6
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例349   1085   C<sub>20</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>4</sub>   432.0   4.1   19
  实施例350   1086   C<sub>20</sub>H<sub>23</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   387.0   7.9   41
  实施例351   1087   C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   411.0   15.0   73
  实施例352   1088   C<sub>18</sub>H<sub>20</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   362.0   12.9   71
  实施例353   1089   C<sub>22</sub>H<sub>22</sub>ClFN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   429.0   16.0   75
  实施例354   1090   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   416.0   15.8   76
  实施例355   1091   C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   435.0   10.9   50
  实施例356   1092   C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>4</sub>   446.0   7.9   35
  实施例357   1093   C<sub>21</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   401.0   9.5   47
  实施例358   1094   C<sub>23</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   425.0   15.8   74
  实施例359   1095   C<sub>19</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   376.0   13.5   72
  实施例360   1096   C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>ClFN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   443.0   11.8   53
  实施例361   1097   C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   430.0   15.1   70
实施例362：(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1098号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.15ml)溶液用3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH/CHCl31∶1(12ml)和CH3OH(12ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1098号化合物)(11.6mg，50％)。纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 466.0(M++H，C21H23BrClN3O2)
实施例363-572
依据实施例362的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表7中。
作为1415、1416和1417号化合物的副产物，分别得到下列3种化合物。
1419：7.9mg，产率38％；ESI/MS m/e 419.0(C20H23ClN4O2S)
1420：7.1mg，产率36％；ESI/MS m/e 399.2(C21H26N4O2S)
1421：7.4mg，产率37％；ESI/MS m/e 404.2(C19H25N5O3S)
表7
 化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
 实施例363  1099   C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>BrClFN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   470.0   3.1   13
 实施例364  1100   C<sub>20</sub>H<sub>26</sub>Cl<sub>3</sub>FN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   424.0   3.1   15
 实施例365  1101   C<sub>21</sub>H<sub>25</sub>ClIN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   512.0   12.5   49
 实施例366  1102   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   431.2   7.7   36
 实施例367  1103   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>BrN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   446.0   13.8   62
 实施例368  1104   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>BrFN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   450.0   16.5   74
 实施例369  1105   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>ClFN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   404.2   14.7   73
 实施例370  1106   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>IN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   492.0   18.5   75
  实施例371   1107   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   411.2   15.2   74
  实施例372   1108   C<sub>20</sub>H<sub>25</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   449.0   12.8   57
  实施例373   1109   C<sub>19</sub>H<sub>22</sub>BrFN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   455.0   16.2   71
  实施例374   1110   C<sub>19</sub>H<sub>22</sub>ClFN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   409.2   14.4   70
  实施例375   1111   C<sub>20</sub>H<sub>25</sub>IN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   497.0   17.9   72
  实施例376   1112   C<sub>20</sub>H<sub>25</sub>N<sub>5</sub>O<sub>5</sub>   416.2   14.9   72
  实施例377   1113   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   494.0   16.1   65
  实施例378   1114   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>BrClFN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   498.0   20.2   81
  实施例379   1115   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>Cl<sub>2</sub>FN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   452.2   18.6   82
  实施例380   1116   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>ClIN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   539.1   21.9   81
  实施例381   1117   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   459.2   18.7   81
  实施例382   1171   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   466.0   4.9   21
  实施例383   1172   C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   427.2   16.1   75
  实施例384   1173   C<sub>23</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   441.2   22.8   quant
  实施例385   1174   C<sub>20</sub>H<sub>22</sub>ClFN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   405.2   21.4   quant
  实施例386   1175   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>BrN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   446.0   15.8   71
  实施例387   1176   C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   407.2   17.6   87
  实施例388   1177   C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   421.2   20.2   96
  实施例389   1178   C<sub>21</sub>H<sub>25</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   385.0   16.2   84
  实施例390   1179   C<sub>21</sub>H<sub>25</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>   412.2   2.3   11
  实施例391   1180   C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   391.0   21.6   quant
  实施例392   1181   C<sub>20</sub>H<sub>25</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   451.0   20.1   89
  实施例393   1182   C<sub>21</sub>H<sub>25</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>   412.2   13.3   65
  实施例394   1183   C<sub>22</sub>H<sub>27</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>   426.2   20.9   98
  实施例395   1184   C<sub>19</sub>H<sub>24</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>   390.0   20.0   quant
  实施例396   1185   C<sub>19</sub>H<sub>24</sub>N<sub>6</sub>O<sub>5</sub>   417.2   18.2   87
  实施例397   1186   C<sub>21</sub>H<sub>25</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub>   396.2   17.6   89
  实施例398   1187   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   494.0   22.1   90
  实施例399   1188   C<sub>24</sub>H<sub>27</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   455.2   17.2   76
  实施例400   1189   C<sub>25</sub>H<sub>29</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   469.2   21.1   90
  实施例401   1190   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>ClFN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   433.2   20.4   94
  实施例402   1217   C<sub>21</sub>H<sub>20</sub>Cl<sub>2</sub>F<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   474.0   38.5   81
  实施例403   1218   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>ClFN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   404.2   35.6   88
  实施例404   1219   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   420.0   3.7   9
  实施例405   1220   C<sub>20</sub>H<sub>22</sub>ClIN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   513.0   53.0   quant
  实施例406   1221   C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>ClF<sub>2</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   423.0   38.7   92
  实施例407   1222   C<sub>19</sub>H<sub>23</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   375.2   33.6   90
  实施例408   1223   C<sub>26</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   496.0   43.7   88
  实施例409   1224   C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>5</sub>   433.0   40.6   94
  实施例410   1225   C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>   454.2   18.4   41
  实施例411   1226   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>FN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   384.0   17.1   45
  实施例412   1227   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   400.2   17.5   44
  实施例413   1228   C<sub>21</sub>H<sub>25</sub>IN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   493.0   23.3   47
  实施例414   1229   C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>F<sub>2</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   403.2   18.4   46
  实施例415   1230   C<sub>20</sub>H<sub>26</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   355.2   15.7   44
  实施例416   1231   C<sub>27</sub>H<sub>26</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   476.0   20.9   88
  实施例417   1232   C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub>   413.0   19.9   96
  实施例418   1233   C<sub>20</sub>H<sub>22</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   459.0   19.4   85
  实施例419   1234   C<sub>20</sub>H<sub>25</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   389.0   17.8   92
  实施例420   1235   C<sub>20</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   405.2   18.7   92
  实施例421   1236   C<sub>19</sub>H<sub>24</sub>IN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>   498.0   23.9   96
  实施例422   1237   C<sub>19</sub>H<sub>23</sub>F<sub>2</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub>   408.2   19.0   93
  实施例423   1238   C<sub>18</sub>H<sub>25</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub>   360.0   16.3   91
  实施例424   1239   C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>S   481.2   21.4   89
  实施例425   1240   C<sub>19</sub>H<sub>23</sub>N<sub>5</sub>O<sub>6</sub>   418.0   19.9   95
  实施例426   1241   C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>Cl<sub>2</sub>F<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   502.0   22.5   90
  实施例427   1242   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>ClFN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   432.2   21.2   98
  实施例428   1243   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   448.0   21.6   96
  实施例429   1244   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>ClIN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   541.0   26.4   98
  实施例430   1245   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>ClF<sub>2</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   451.0   21.3   94
  实施例431   1246   C<sub>21</sub>H<sub>27</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   403.2   19.4   96
  实施例432   1247   C<sub>28</sub>H<sub>30</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   524.0   24.7   94
  实施例433   1248   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>5</sub>   461.0   20.7   90
  实施例434   1249   C20H20Cl2N4O4   451.0   7.4   33
  实施例435   1250   C21H23ClN4O4   431.2   15.5   72
  实施例436   1251   C19H22ClN5O5   436.0   22.9   quant
  实施例437   1252   C23H28ClN3O2   414.2   17.9   86
  实施例438   1253   C24H31N3O2   394.2   15.8   80
  实施例439   1254   C22H30N4O3   399.2   17.3   87
  实施例440   1255   C20H22BrClN4O2   467.0   21.3   91
  实施例441   1256   C21H25BrN4O2   445.0   20.7   93
  实施例442   1257   C19H24BrN5O3   450.0   21.8   97
  实施例443   1258   C21H25ClN4O2   401.2   18.1   90
  实施例444   1259   C19H24ClN5O3   406.0   20.1   99
  实施例445   1260   C23H29N3O3   396.2   16.8   85
  实施例446   1261   C23H30ClN3O3   432.2   19.8   92
  实施例447   1262   C24H33N3O3   412.2   17.4   85
  实施例448   1263   C22H32N4O4   417.2   18.7   90
  实施例449   1264   C25H26ClN3O3   452.2   29.1   quant
  实施例450   1265   C26H29N3O3   432.2   18.1   84
  实施例451   1266   C24H28N4O4   437.2   19.3   88
  实施例452   1267   C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   495.2   20.6   83
  实施例453   1268   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   436.0   17.5   80
  实施例454   1269   C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   468.0   19.2   82
  实施例455   1270   C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   422.2   17.3   82
  实施例456   1271   C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>ClFN<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   435.0   17.1   79
  实施例457   1272   C<sub>24</sub>H<sub>25</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   475.2   21.7   91
  实施例458   1273   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   416.2   17.8   86
  实施例459   1274   C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>BrN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   448.0   19.5   87
  实施例460   1275   C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   402.2   16.7   83
  实施例461   1276   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   415.2   18.1   87
  实施例462   1277   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>   480.2   20.3   85
  实施例463   1278   C<sub>20</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   421.2   18.6   88
  实施例464   1279   C<sub>19</sub>H<sub>23</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   451.0   21.3   94
  实施例465   1280   C<sub>19</sub>H<sub>23</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   407.2   19.1   94
  实施例466   1281   C<sub>19</sub>H<sub>22</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>5</sub>   420.2   19.1   91
  实施例467   1282   C<sub>25</sub>H<sub>26</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   523.2   25.0   96
  实施例468   1283   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   464.2   12.2   53
  实施例469   1284   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   496.0   24.1   97
  实施例470   1285   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   450.2   21.8   97
  实施例471   1321   C<sub>20</sub>H<sub>30</sub>BrCl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   486.0   5.1   21
  实施例472   1322   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   420.0   10.5   50
  实施例473   1323   C<sub>20</sub>H<sub>20</sub>Cl<sub>3</sub>IN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   532.0   7.1   27
  实施例474   1324   C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   402.2   22.2   quant
  实施例475   1325   C<sub>27</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   476.0   22.2   93
  实施例476   1326   C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>ClIN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   514.0   26.9   quant
  实施例477   1327   C<sub>21</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   401.2   24.2   quant
  实施例478   1328   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   466.0   23.1   99
  实施例479   1329   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   400.2   16.4   82
  实施例480   1330   C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>ClIN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   512.2   20.8   81
  实施例481   1331   C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   382.2   19.6   quant
  实施例482   1332   C<sub>28</sub>H<sub>29</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   456.2   21.1   93
  实施例483   1333   C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>IN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   494.0   25.3   quant
  实施例484   1334   C<sub>22</sub>H<sub>28</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   381.2   19.0   quant
  实施例485   1335   C<sub>19</sub>H<sub>22</sub>BrClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   471.0   25.8   quant
  实施例486   1336   C<sub>20</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   405.2   18.5   91
  实施例487   1337   C<sub>19</sub>H<sub>22</sub>ClIN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   517.0   23.1   89
  实施例488   1338   C<sub>20</sub>H<sub>26</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   387.2   20.6   quant
  实施例489   1339   C<sub>26</sub>H<sub>28</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   461.2   23.7   quant
  实施例490   1340   C<sub>19</sub>H<sub>23</sub>IN<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   499.0   28.2   quant
  实施例491   1341   C<sub>20</sub>H<sub>26</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   386.0   20.5   quant
  实施例492   1342   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>BrCl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   514.0   27.2   quant
  实施例493   1343   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   448.0   21.4   95
  实施例494   1344   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>Cl<sub>2</sub>IN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   560.0   27.0   96
  实施例495   1345   C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   430.2   23.8   quant
  实施例496   1346   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>ClIN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   542.0   29.4   quant
  实施例497   1347   C<sub>19</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   392.0   16.9   43
  实施例498   1348   C<sub>20</sub>H<sub>25</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   372.2   6.9   19
  实施例499   1349   C<sub>18</sub>H<sub>24</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>S   377.2   8.1   43
  实施例500   1350   C<sub>21</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   420.0   13.0   62
  实施例501   1351   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>BrClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   509.2   5.0   10
  实施例502   1352   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   489.2   3.6   15
  实施例503   1353   C<sub>21</sub>H<sub>26</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>4</sub>   494.0   2.8   11
  实施例504   1354   C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>BrClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   537.2   5.2   19
  实施例505   1355   C21H22ClN5O2   412.0   25.5   quant
  实施例506   1356   C22H25N5O2   392.0   16.5   84
  实施例507   1357   C20H24N6O3   397.2   19.9   quant
  实施例508   1358   C23H26ClN5O2   440.2   21.8   99
  实施例509   1368   C<sub>21</sub>H<sub>20</sub>Cl<sub>2</sub>F<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   474.0   18.4   78
  实施例510   1369   C<sub>24</sub>H<sub>24</sub>ClF<sub>6</sub>IN<sub>3</sub>O<sub>4</sub>   568.0   24.1   85
  实施例511   1370   C<sub>18</sub>H<sub>19</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   458.0   19.4   85
  实施例512   1371   C<sub>26</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>4</sub>S   512.2   22.1   86
  实施例513   1372   C<sub>26</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   448.0   19.1   85
  实施例514   1373   C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   454.2   16.2   71
  实施例515   1374   C<sub>25</sub>H<sub>27</sub>F<sub>6</sub>IN<sub>3</sub>O<sub>4</sub>   548.2   22.1   81
  实施例516   1375   C<sub>19</sub>H<sub>22</sub>BrN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   436.0   17.1   78
  实施例517   1376   C<sub>27</sub>H<sub>29</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>S   492.0   19.4   79
  实施例518   1377   C<sub>27</sub>H<sub>29</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   428.2   18.1   85
  实施例519   1378   C<sub>20</sub>H<sub>22</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   459.0   17.3   75
  实施例520   1379   C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>F<sub>6</sub>IN<sub>4</sub>O<sub>5</sub>   553.2   21.0   76
  实施例521   1380   C<sub>17</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>S   443.0   16.4   74
  实施例522   1381   C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub>S   497.0   18.4   74
  实施例523   1382   C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   433.2   17.3   80
  实施例524   1383   C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>Cl<sub>2</sub>F<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   502.0   20.0   80
  实施例525   1384   C<sub>20</sub>H<sub>23</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   486.0   21.0   87
  实施例526   1385   C<sub>28</sub>H<sub>30</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>4</sub>S   540.2   23.8   88
  实施例527   1386   C<sub>28</sub>H<sub>30</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   476.0   20.0   84
  实施例528   1411   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   463.0   0.4   2
  实施例529   1412   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   443.0   1.3   6
  实施例530   1413   C<sub>21</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>4</sub>   448.0   1.1   5
  实施例531   1414   C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   491.0   0.8   3
  实施例532   1415   C<sub>21</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>S   444.0   6.8   31
  实施例533   1416   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>S   424.0   4.8   23
  实施例534   1417   C<sub>26</sub>H<sub>24</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub>S   429.2   4.5   21
  实施例535   1418   C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>S   472.0   10.4   44
  实施例536   1423   C27H26ClN3O3   476.0   23.9   quant
  实施例537   1424   C27H29N3O4S   456.2   28.0   quant
  实施例538   1425   C26H28N4O4   461.2   22.3   97
  实施例539   1426   C29H30ClN3O3   504.2   26.8   quant
  实施例540   1583   C21H22ClF3N4O2   455.0   14.6   64
  实施例541   1584   C21H22ClF3N4O3   471.0   17.4   74
  实施例542   1585   C19H20BrClN4O2   453.0   15.6   69
  实施例543   1586   C19H20Cl2N4O2   407.2   2.3   11
  实施例544   1587   C26H26ClN3O3   464.0   15.4   66
  实施例545   1588   C20H23ClN4O2   387.0   14.8   77
  实施例546   1589   C22H25F3N4O2   435.2   11.1   51
  实施例547   1590   C20H25F3N4O3   451.2   16.3   72
  实施例548   1591   C20H23BrN4O2   433.0   15.4   71
  实施例549   1592   C20H23ClN4O2   387.0   15.6   81
  实施例550   1593   C27H29N3O3   444.2   14.8   67
  实施例551   1594   C20H24F3N5O3   440.2   16.2   74
  实施例552   1595   C20H24F3N5O4   456.2   15.4   68
  实施例553   1596   C18H22BrN5O3   436.0   15.6   72
  实施例554   1597   C18H22ClN5O3   391.8   14.4   73
  实施例555   1598   C25H28N4O4   449.2   15.9   71
  实施例556   1599   C19H25N5O3   372.2   15.8   85
  实施例557   1606   C21H21ClF3N3O2S   472.0   17.0   72
  实施例558   1607   C21H21ClF3N3O2S   452.2   15.3   68
  实施例559   1608   C20H23F3N4O3S   457.2   15.9   70
  实施例560   1660   C21H22BrF3N4O2   501.0   19.0   76
  实施例561   1661   C21H22BrF3N4O3   517.0   16.2   63
  实施例562   1662   C20H21BrF2N4O2   469.0   15.1   65
  实施例563   1663   C20H22BrClN4O2   467.0   14.5   62
  实施例564   1692   C20H23Br2N3O3   514   7.3   28
  实施例565   1693   C22H26F2N4O2   417   16.2   78
  实施例566   1694   C22H27FN4O2   399   21.8   quant
  实施例567   1695   C22H27BrN4O2   459   24.5   quant
  实施例568   1696   C22H27IN4O2   507   27.4   quant
  实施例569   1697   C22H27ClN4O2   415   22.1   quant
  实施例570   1698   C23H27F3N4O3   465   24.3   quant
  实施例571   1699   C23H27F3N4O2   449   25.3   quant
  实施例572   1700   C22H25BrClN3O2   480   17.8   74
例如，1583号化合物显示下列NMR谱：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.64-1.72(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.41-2.51(m，2H)，2.71-2.78(m，2H)，3.59(dd，J＝15.4，12.9Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.35-4.41(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(s，4H)，7.40(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝0.96Hz，1H).
参考例4：(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷的制备
将(S)-1-(4-氯苄基)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(2.93g，6.66mmol)与Pd(OH)2在5％HCO2H/甲醇(70ml)中的混悬液在60℃下搅拌3小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，滤液浓缩。向残余物中加入2NNaOH水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并了的萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。柱色谱(SiO2，EtOAc/MeOH/Et3N＝85/10/5-60/30/5)得到(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(1.70g，81％)，为一种油：1HNMR(CDCl3，270MHz)δ1.76(d，J＝7.3Hz，1H)，2.07-2.25(m，1H)，2.81-2.98(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，4.12(s，2H)，4.41(br，1H)，6.90(br，1H)，7.45(br，1H)，7.58(dd，J＝7.3and7.3Hz，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(s，1H)；ESI/MS m/e 316.0(M++H，C14H16F3N3O2).
依据上述方法，使用相应的试剂，也制备了(R)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷：1.49g，68％；该产物显示与(S)-异构体相同的1HNMR和ESI/MS。
依据上述方法，使用相应的试剂，也制备了(R)-3-[N-{2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷：316mg，93％；ESI/MS m/e 331.2(M++H，C14H17F3N4O2)。
依据上述方法，使用相应的试剂，也制备了(R)-3-[N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷：定量；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.51(s，9H)，1.60-1.70(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.89-2.98(m，1H)，3.04-3.18(m，2H)，4.05(d，J＝4.9Hz，2H)，4.43(br，1H)，6.15(br，1H)，7.03(br，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.42(d，J＝9.3Hz，1H).
实施例573：(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(5.0g，18.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用Et3N(2.9ml，20.5mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.27g，20.5mmol)、EDCI(3.9g，20.5mmol)和HOBt(2.8g，20.5mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入2N NaOH水溶液(80ml)，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。柱色谱(SiO2，己烷 /乙酸乙酯＝1/1-1/4)得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(9.41g，91％)，为白色无定形固体：ESI/MS m/e 555.2(M++H，C26H30ClF3N4O4)。
参考例5：(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
将(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.3g，11.4mmol)、Pd(OH)2(1.68g)、HCO2H(3.7ml)和甲醇(80ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温后，通过硅藻土滤出Pd催化剂，滤液浓缩。柱色谱(SiO2，AcOEt，AcOEt/MeOH＝5/1-4/1)得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(4.42g，90％)，为白色固体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(s，9H)，2.0-2.4(m，2H)，3.42-3.71(m，5H)，4.00-4.22(m，2H)，4.56(br，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.17(br，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.4 5(br，1H).
实施例574：(S)-1-苄基-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(239号化合物)的制备
向苄基溴(0.050mmol)的CH3CN(0.4ml)溶液中加入(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.060mmol)在CH3CN(1.1ml)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g，30mg)中的溶液。反应混合物在45℃下搅拌5小时。混合物冷却至室温后，过滤除去树脂，滤液浓缩。将残余物溶于CH3CN(1.0ml)，加入异氰酸苯基酯(0.008ml，0.05mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(S)-1-苄基-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(239号化合物)(9.0mg，44％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 406.0(M++H，C21H22F3N3O2)。
实施例575：(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1648号化合物)的制备
向(R)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mmol)、4-丁基苯甲醛(0.18mmol)、NaBH3CN(0.23mmol)和甲醇(1.85ml)的混合物中加入乙酸(0.060ml)。反应混合物在60℃下搅拌12小时。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1 648号化合物)(20.6mg，89％)：纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MS m/e 462.2(M++H，C25H30F3N3O2)。
实施例576-738
依据实施例574或575的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC或色谱法(HPLC-C18)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表8中。
表8
Figure C0211854602551
Figure C0211854602571
Figure C0211854602581
Figure C0211854602591
＊TFA盐的产量
实施例739-748
依据实施例738的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表9中。
表9
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg )   产率(％)
 实施例739   1650   C24H28F3N3O2   448.0   20.4   91
 实施例740   1706   C23H25F3N4O3   463.2   3.7   11
 实施例741   1707   C22H25F3N4O2S   467.0   10.3   29
 实施例742   1708   C23H27F3N4O2   449.2   11.4   34
 实施例743   1709   C24H29F3N4O2   463.2   15.2   44
 实施例744   1775   C22H25F3N4O4   467.2   9.2   26.3
 实施例745   1776   C22H25F3N4O4   467.2   8.9   25.4
 实施例746   1787   C24H29F3N4O2   463.2   5.6   16.1
 实施例747   1802   C23H27F3N4O4   481.2   11.7   32.5
 实施例748   1803   C22H25F3N4O3   451.2   9.6   28.4
实施例749：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(1896号化合物)的制备
向(R)-3-[N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mmol)、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入乙酸(0.050ml)。反应混合物在60℃下搅拌8小时。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1，4-二噁烷溶液，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(1896号化合物)(9.1mg，38％)：纯度用RPLC/MS测定(93％)；ESI/MS m/e 483(M++H，C22H25F3N4O5)。
实施例750-757
依据实施例749的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表10中。
表10
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
 实施例750   1897   C22H25F3N4O3S   483   22.7   94.1
 实施例751   1898   C23H27F3N4O3   465   12.2   52.5
 实施例752   1899   C24H29F3N4O3   479   14.4   60.2
 实施例753   1900   C22H25F3N4O5   483   2.6   10.8
 实施例754   1901   C24H29F3N4O3   479   14.5   60.6
 实施例755   1902   C23H25F3N4O4   479   12.0   50.2
 实施例756   1915   C23H27F3N4O5   467.2   2.5   6.7
 实施例757   1916   C22H25F3N4O4   467.2   3.1   8.9
实施例758：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(1701号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-乙烯基苄基氯(9.9mg，0.065mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.30ml)的混合物在50℃下搅拌12小时。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(1701号化合物)(19.6mg，88％)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MS m/e 547.2(M++H，C23H25ClF3N4O2)。
实施例759-762
依据实施例758的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表11中。
表11
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
 实施例759   1702   C22H25F3N4O3   451.2   5.3   24
 实施例760   1703   C22H23F3N4O4   465.2   5.0   22
 实施例761   1704   C21H23F3N4O3   437.2   20.9   96
 实施例762   1705   C21H21Cl2F3N4O2   489.2   9.3   38
实施例763：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，4-二氯苄基)吡咯烷(1905号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、2，4-二氯苄基氯(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，4-二氯苄基)吡咯烷(1905号化合物)(17.6mg，70％)：纯度用RPLC/MS测定(93％)；ESI/MS m/e 505(M++H，C21H21Cl2F3N4O3)。
实施例764-770
依据实施例763的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表12中。
表12
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例764   1906   C22H23F3N4O5   481   9.4   39.1
  实施例765   1907   C21H23F3N4O4   453   7.5   33.2
  实施例766   1908   C22H25F3N4O4   467   7.7   33.0
  实施例767   2180   C22H24ClF3N4O2   469   1.3   26
  实施例768   2181   C23H25F3N6O3   491   4.3   52
  实施例769   2182   C19H22F3N5O2S   442   7.0   51
  实施例770   1909   C23H25F3N4O3   463   8.7   37.6
实施例771：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(1921号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.7ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入乙醇(3ml)和10％Pd-C(15mg)，混合物在室温H2下搅拌1.5小时。经过过滤、浓缩和制备型TLC，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(1921号化合物)(2.2mg，6％)：纯度用RPLC/MS测定(81％)；ESI/MS m/e 486.2(M++H，C21H23ClF3N5O3)。
实施例772：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-溴-4-氟苄基)吡咯烷(2120号化合物)的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-溴-2-氟苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.5ml)和乙酸(0.016ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于甲醇(0.25ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯(0.5ml)，装上VarianTMSi柱，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(6ml)洗脱，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-溴-4-氟苄基)吡咯烷(2120号化合物)(16.0mg，31％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 517.0(M++H，C21H21BrF4N4O2)。
实施例773-793
依据实施例772的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表13中。
表13
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例773   2083   C22H24BrF3N4O4   545.2   2.9   11
  实施例774   2084   C23H27F3N4O5   497.2   5.1   21
  实施例775   2085   C22H25F3N4O4   467.2   3.1   13
  实施例776   2086   C21H22ClF3N4O3   471.0   4.6   20
  实施例777   2087   C23H28F3N5O2   464.2   5.6   24
  实施例778   2088   C25H32F3N5O2   492.2   5.9   24
  实施例779   2089   C21H21F5N4O2   457.2   4.5   20
  实施例780   2090   C27H27F3N4O3   513.2   8.0   31
  实施例781   2118   C21H23F3N4O4   453.1   2.7   12
  实施例782   2119   C21H23F3N4O4   453.1   4.3   19
  实施例783   2121   C22H25F3N4O4   467.0   1.2   2
  实施例784   2122   C21H21ClF4N4O2   472.9   13.1   28
  实施例785   2123   C22H22F3N5O6   510.1   13.1   51
  实施例786   2124   C21H21ClF3N5O4   500.1   15.6   62
  实施例787   2125   C22H24F3N5O5   496.0   16.0   65
  实施例788   2126   C22H24F3N5O4   480.1   15.6   65
  实施例789   2137   C22H24ClF3N4O2   469.2   2.6   11
  实施例790   2138   C26H29F3N6O2   515.3   25.1   98
  实施例791   2139   C20H24ClF3N6O2   473.2   25.0   98
  实施例792   2149   C21H22F3N5O5   482.3   4.9   34
  实施例793   2157   C22H25F3N4O3   451.2   15.5   70
实施例794：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(2175号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(17.2mg，0.04mmol)溶于THF(1ml)，加入2，4-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(6.7mg，0.04mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7mg，0.06mmol)和冰乙酸(2.4mg，0.04mmol)。混合物在室温下搅拌24小时，并蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷(1ml)，用1N NaOH溶液(1ml)洗涤。回收有机相，蒸发，然后在室温下用25％三氟乙酸的二氯甲烷(1ml)溶液处理1小时，并蒸发。残余物用LC/MS纯化，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(2175号化合物)(18.6mg，78％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 483(M++H，C21H25F3N6O4)。
实施例795-803
依据实施例794的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物ESI/MS数据和产率总结在表14中。
表14
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例795   2165   C18H21F3N6O2   411   2.0   27
  实施例796   2166   C18H20F3N5O2S   428   9.9   66
  实施例797   2167   C24H25F3N6O2   487   15.1   73
  实施例798   2169   C24H29F3N4O2   463   1.2   24
  实施例799   2170   C26H25ClF3N5O2   520   6.0   40
  实施例800   2171   C19H23F3N6O2   425   16.8   88
  实施例801   2174   C23H24BrF3N4O2S2   591   5.3   53
  实施例802   2178   C25H28F3N5O4   518   5.4   62
  实施例803   2179   C25H28F3N5O3   502   6.3   60
实施例804：(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2127号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷(30.5mg)、10％Pd-活性碳(6mg)和甲醇(3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌10小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，滤液浓缩。固相萃取(Bond ElutTMSI，20％甲醇/AcOEt)，得到(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2127号化合物)(21.9mg，76％)：纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MS m/e 480.1(M++H，C22H24F3N5O4)。
实施例805和806
依据实施例804的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表15中。
表15
化合物号 分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例805   2128   C22H26F3N5O3   466.0   8.6   30
  实施例806   2129   C22H26F3N5O2   450.1   13.1   37
实施例807：(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-氧基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2132号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷(32.6mg)、10％Pd-活性碳(8mg)、乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。滤出Pd催化剂，滤液浓缩。固相萃取(Bond ElutTMSI，20％甲醇/AcOEt)，得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2132号化合物)(10.5mg，34％)：纯度用RPLC/MS测定(84％)；ESI/MS m/e 470.2(M++H，C21H23ClF3N5O2)。
实施例808：(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.150mmol)、4，5-亚甲二氧基-2-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5ml)和乙酸(0.048ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷。
将上面制备的(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷、10％Pd-活性碳(22mg)和甲醇(3.0ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。滤出Pd催化剂，滤液浓缩，得到(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(87.1mg，定量)：TLC没有检测到任何明显的副产物。
依据实施例808的方法，分别使用相应的试剂，也合成了(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷和(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷：101mg，定量；TLC没有检测到任何明显的副产物。
(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷：97.2mg，定量；TLC没有检测到任何明显的副产物。
实施例809：(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.150mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5ml)和乙酸(0.048ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷。
将上面制备的(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷、10％Pd-活性碳(22mg)、乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。滤出Pd催化剂，滤液浓缩，得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(89.7mg，定量)：TLC没有检测到任何明显的副产物。
实施例810：(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2187号化合物)的制备
将依据实施例808方法制备的(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(20mg)的4N HCl二噁烷(2.0ml)溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤，用2N NH3的CH3OH溶液洗脱。经过浓缩和制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝4/1)得到(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2187号化合物)(9.6mg，59％)：纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 452.3(M++H，C21H24F3N5O3)。
实施例811：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-氯-3-(二甲氨基)苄基}吡咯烷(2133号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(44.9mg)、甲醇(0.95ml)、乙酸(0.05ml)和37％HCHO水溶液(0.15ml)的混合物中加入NaBH3CN(38mg)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，并蒸发。向残余物中加入2N NaOH水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，含水层用乙酸乙酯萃取。合并了的有机层干燥并浓缩，将残余物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于50％浓HCl/二噁烷，溶液在室温下搅拌1小时。用5NNaOH水溶液调反应混合物的pH为10，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并了的萃取液经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。经过制备型TLC(SiO2，20％MeOH/AcOEt)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-氯-3-(二甲氨基)苄基}吡咯烷(2133号化合物)(10.9mg，28％)：纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MS m/e 498.3(M++H，C23H27ClF3N5O2)。
实施例812-814
依据实施例811的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表16中。
表16
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例812   2134   C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub>   508.4   19.0   50
  实施例813   2135   C<sub>24</sub>H<sub>36</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub>   494.4   21.8   50
  实施例814   2136   C<sub>24</sub>H<sub>36</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>   478.4   29.2   69
实施例815：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(2158号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(27.3mg，0.049mmol)、37％HCHO溶液(4.0mg，0.049mmol)、乙酸(0.10ml)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入NaBH3CN(9.2mg)的甲醇(0.2ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于甲醇(1ml)，加入4N HCl的二噁烷(1.0ml)溶液。溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇(1ml)，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)，用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱。经过浓缩和制备型TLC(SiO2)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(2158号化合物)(4.3mg，19％)：纯度用RPLC/MS测定(71％)；ESI/MS m/e 480.3(M++H，C22H26F3N5O3)。
实施例816：(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2152号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(50.5mg)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(1ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，加入甲醇。混合物蒸发，加入1N NaOH溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩。经过制备型TLC得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
将所得(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷溶于50％6N盐酸的二噁烷溶液，溶液在室温下搅拌2小时。用5M NaOH溶液调混合物的pH为10，用乙酸乙酯萃取。有机层蒸发，经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝4∶1)得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2152号化合物)(3.7mg，8％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 508.3(M++H，C24H28F3N5O4)。
实施例817-819
依据实施例816的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表17中。
表17
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例817   2150   C23H25ClF3N5O3   512.3   3.8   9
  实施例818   2151   C24H26F3N5O5   522.2   3.1   8
  实施例819   2153   C24H28F3N5O3   492.3   4.3   10
实施例820：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(2189号化合物)的制备
将依据实施例808方法制备的(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(20mg)的THF(2ml)溶液用原甲酸三乙酯(0.020ml，3.3当量)和吡啶鎓对甲苯磺酸酯(1.2mg，0.4当量)处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物浓缩。将残余物溶于AcOEt，装上BondElutTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝4/1洗脱，并浓缩。
将所得物质溶于AcOEt(1.5ml)，加入4NHCl的二噁烷(0.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，用5MNaOH水溶液调pH为10，用AcOEt萃取。萃取液浓缩，用PTLC纯化(SiO2，AcOEt/MeOH＝4∶1)，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(2189号化合物)(0.5mg，3％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 462.3(M++H，C22H22F3N5O3)。
实施例821：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(2183号化合物)的制备
向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg，0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042ml)，混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1ml)和(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.060mmol)，反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入异氰酸苯基酯(30mg)，混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于二氯甲烷(1ml)，加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2NNH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝3∶1)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(2183号化合物)(11.5mg，48％)：纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 479.2(M++H，C21H21F3N6O2S)。
参考例6：4-[{N-(1-(9-芴基(fuluorenyl)甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯的制备
向盐酸(R)-1-(9-芴基甲氧羰基)-3-甘氨酰氨基吡咯烷(4.38g，10mmol)的DMF(65ml)溶液中加入乙酸(0.3ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰基-3-(甲氧基苯氧基甲基)-聚苯乙烯(1mmol/g，200g)。混合物摇动2小时，过滤。树脂用MeOH、DMF、CH2Cl2和甲醇洗涤，干燥，得到所需物质(2.73g)，
实施例822-912：用于3-氨基吡咯烷的固相合成的通用操作
向相应的酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)和DMF(6ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol)，混合物摇动2分钟。加入4-[{N-(1-(9-芴基(fuluorenyl)甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯(400mg，0.4mmol)，混合物摇动1小时，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2漂洗，干燥。
将所得树脂、吡咯烷(原文为哌啶——译者注)(3.2ml)和DMF(12.8ml)的混合物摇动10分钟，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2洗涤，干燥。
向干燥树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)、AcOH(0.025mmol)和DMF(1ml)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol)，混合物摇动2小时，然后过滤，用CH3OH、10％二异丙乙胺的DMF溶液、DMF、CH2Cl2和CH3OH洗涤。将树脂、水(0.050ml)和三氟乙酸(0.95ml)的混合物摇动1小时，过滤。树脂用CH2Cl2和CH3OH洗涤。合并滤液和洗液，浓缩。将粗物质装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2NNH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，浓缩。必要时使用制备型TLC或HPLC，得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表18中。
表18
Figure C0211854602731
＊TFA盐的产量
参考例7：2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将盐酸dl-脯氨酰胺(2.5g，21.8mmol)的CH3CN(35ml)溶液用Et3N(7.45ml)和4-氯苄基氯(3.88g，24.1mmol)处理。反应混合物在70℃下搅拌4小时，然后在25℃下搅拌16小时。所得混合物用CH2Cl2(20ml)稀释，用水洗涤(3×30ml)。有机相干燥(MgSO4)并浓缩。经过色谱法(SiO2，1％CH3OH-CH2Cl2)得到2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.21g，81％)。
参考例8：2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷溶于1M BH3-THF(9.4ml)，加热至70℃。16小时和25小时后，另加入0.5当量1M BH3-THF。40小时后，加入1N HCl水溶液(14ml)，反应物加热回流3小时，加入3N HCl水溶液(6ml)，反应物再加热3小时。反应混合物冷却至25℃，用4N NaOH水溶液碱化，用CH2Cl2萃取(4×15ml)。经过色谱法(SiO2，8∶1∶1 iPrOH-H2O-NH4OH)得到2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.21g，86％)。
依据上述方法，分别使用相应的试剂，也制备了旋光活性的(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷和(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.40-1.80(m，5H)，1.80-1.95(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.48-2.65(m，1H)，2.66-2.78(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.26(d，J＝13.2Hz，1H)，3.93(d，J＝13.2Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H).
(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷显示与(S)-异构体相同的1H NMR。
实施例913：2-{(N-苯甲酰基亮氨酰)氨基甲基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(344号化合物)的制备
将2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(22.5mg，0.10mmol)和dl-苯甲酰亮氨酸(0.12mmol)的CHCl3(1ml)溶液用EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和Et3N(15.2μl)处理，在25℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(0.5ml)稀释，用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，通过PTFE膜过滤进行干燥，并浓缩，得到2-{(N-苯甲酰基亮氨酰)氨基甲基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(344号化合物)(74mg，定量)：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 442(M++H，C25H32ClN3O2)。
实施例914-935
依据实施例913的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用色谱法(HPLC-C18，CH3CN/H2O/TFA)得到所需物质的TFA盐。ESI/MS数据和产率总结在表19中，339和340号化合物分别显示如下1HNMR谱。
表19
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例914   330   C21H24ClN3O2   386   75<sup>＊</sup>   quant
  实施例915   331   C22H26ClN3O2   400   44<sup>＊</sup>   70
  实施例916   332   C24H30ClN3O5   476   57   quant
  实施例917   333   C20H23ClN4O2   387   40   quant
  实施例918   334   C22H26ClN3O2   400   68   quant
  实施例919   335   C21H23ClN4O4   431   73   quant
  实施例920   336   C22H23ClF3N3O2   454   75   quant
  实施例921   337   C22H26ClN3O2   400   68   quant
  实施例922   338   C22H26ClN3O2   400   70   quant
  实施例923   341   C22H26ClN3O2   400   80<sup>＊</sup>   quant
  实施例924   342   C22H26ClN3O2   400   68   quant
  实施例925   343   C24H30ClN3O2   428   63   quant
  实施例926   345   C23H27ClN2O2   399   68<sup>＊</sup>   quant
  实施例927   346   C23H26ClFN2O3   433   51   quant
  实施例928   347   C24H29ClN2O2   413   47   quant
  实施例929   348   C23H27ClN2O2   399   26   quant
  实施例930   349   C21H25ClN2O3S   421   42   quant
  实施例931   350   C26H33ClN2O3   457   12.4   54
  实施例932   351   C22H26ClN3O3   416   34   81
  实施例933   352   C22H25Cl2N3O3   450   51   quant
＊TFA盐的产量
实施例934：339号化合物：82％；1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.75(m，4H)，1.84-1.95(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.25(d，J＝13.1Hz，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，4.28-4.20(m，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.12-7.29(m，4H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8H2，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.27(m，2H).
实施例935：340号化合物：68％；1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.73(m，4H)，1.86-1.97(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.27(d，J＝13.1Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，4.09-4.21(m，2H)，7.00-7.07(m，1H)，7.12-7.30(m，4H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.25(m，2H).
参考例9：3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
向4-羧基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(5.05g，20mmol)、EDCI(2.85g，22mmol)、HOBt(2.97g，22mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入0.5M氨的二噁烷溶液(60ml，30mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时，用2NHCl(3次)和2N NaOH水溶液(100ml×4)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g)，为无色固体。
向3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.45g)的THF(15ml)溶液中加入1.0N BH3的THF(25ml)溶液。反应混合物在65℃下搅拌15小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。加入水(30ml)和浓HCl(10ml)，混合物在100℃下搅拌2小时，在室温下搅拌1小时。加入2N NaOH水溶液(100ml)，混合物用AcOEt萃取(50ml×3)。合并了的有机层经K2CO3干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，15％CH3OH-5％Et3N的CH2Cl2溶液)得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg，19％)，为无色的油。
参考例10：1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷的制备
将3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg，3.8mmol)、Et3N(5.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(704mg)、EDCI(594mg)、HOBt(673mg)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌15小时。加入二氯甲烷(50ml)，溶液用2NNaOH溶液洗涤(50ml×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到3-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.31g，90％)。
向3-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(804mg，2.11mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(5ml)溶液。溶液在室温下搅拌3.5小时。反应混合物浓缩，加入1N NaOH溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并了的萃取液经硫酸钠干燥，并浓缩，得到所需的1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(599mg，100％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 282.2(M++H，C14H20ClN3O)。
实施例936：3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1463号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(0.050mmol)和哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(1ml)中的混合物中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(0.2ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，加入甲醇(0.30ml)，混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1463号化合物)(22.4mg，99％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 454.2(M++H，C22H23ClF3N3O2)。
实施例937-944
依据实施例936的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表20中。
表20
Figure C0211854602771
实施例945：3-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1506号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(0.050mmol)在CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.05ml)中的溶液用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌19小时。将混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH/CHCl31∶1(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到3-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1506号化合物)(22.0mg，定量)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MSm/e 437(M++H，C21H23ClF2N4O2)。
实施例946-952
依据实施例945的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表21中。
表21
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例946   1506   C2124BrClN4O2   481   20.6   86
  实施例947   1507   C21H24FClN4O2   419   21.7   quant
  实施例948   1509   C27H28ClN3O2   462   26.5   quant
  实施例949   1510   C21H24ClIN4O2   527   22.0   84
  实施例950   1511   C19H21BrClN3O2S   472   23.7   quant
  实施例951   1512   C21H24Cl2N4O2   435   22.3   quant
  实施例952   1513   C27H28ClN3O4S   526   24.6   94
参考例11：1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸的制备
向3-哌啶甲酸乙酯(6.29g，40.0mmol)的CH3CN(15ml)的溶液中加入4-氯苄基氯(6.42g，39.9mmol)和iPr2NEt(7.74g，40.0mmol)。反应混合物在70℃下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯，为红黄色油(11.025g，97.8％)，不用进一步纯化。纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 382.2(M++H，C15H21ClNO2)。
向1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯在THF(60ml)与CH3OH(20ml)中的溶液中加入LiOH(1.66g)的H2O(25ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，得到无定形固体，用柱色谱法纯化(SiO2，50％CH3OH-CH2Cl2)，得到1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(9.75g，98.2％)，为淡黄色无定形固体。纯度用RPLC/MS测定(＞95％)；ESI/MS m/e 254.0(M++H，C13H17ClNO2)。
参考例12：1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(7.06g，27.8mmol)的tBuOH(500ml)溶液用Et3N(3.38g)和活化3A分子筛(30g)处理。加入二苯基磷酰叠氮化物(8.58g)，反应混合物加热回流18小时。混合物冷却，溶剂回流18小时。混合物冷却，在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(500ml)，有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。经过色谱法(SiO2，25％EtOAc-己烷)得到1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶(2.95g，32.6％)，为白色晶性固体：H1NMR(CDCl3，300Mhz)δ1.4-1.75(br，4H)，2.2-2.7(br，4H)，3.5(br，2H)，3.8(br，1H)，7.3(br，4H)；纯度用RPLC/MS测定(＞99％)；ESI/MS m/e 269.2(M++H-56，C17H26ClN2O2)。
参考例13：3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶(2.55g，7.85mmol)的CH3OH(25ml)溶液用1N HCl-Et2O(50ml)处理。反应混合物在25℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，得到二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶，为无定形固体(2.49g，定量)。纯度用RPLC/MS测定(＞95％)；ESI/MS m/e 225.2(M++H，C12H18ClN2)。
实施例953：1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]哌啶(355号化合物)的制备
向二盐酸1-(4-氯苄基)-3-氨基哌啶(14.9mg，0.050mmol)和Et3N(15.2mg)的CHCl3(2.5ml)溶液中加入N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酸(10.6mg，0.055mmol)、EDCI(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(7.4mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用2NNaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]哌啶(355号化合物)，为淡黄色油(17.4mg，87％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 400.0(M++H，C22H26ClN3O2)。
实施例954-982
依据实施例953的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表22中，358号化合物显示如下1HNMR谱。
表22
实施例982：358号化合物：88％；
1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.75(m，4H)，2.12-2.20(m，1H)，2.37-2.50(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，4.06-4.20(m，3H)，7.10-7.13(m，1H)，7.18-7.30(m，4H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H )，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(s，1H).
参考例14：1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶的制备
将4-氨基-1-苄基哌啶(3.80g，20mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液用N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(3.48g，20mmol)、EDCI(4.02g，21mmol)和HOBt(2.83g，21mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌12小时后，加入2N NaOH溶液(20ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(20ml×2)。合并了的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/Et3N＝85/12/3)得到1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶(6.59g，95％)。
参考例15：1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶的制备
向1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶(6.59g)的甲醇(80ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(19ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩，加入2N NaOH水溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(40ml×3)，合并了萃取液经无水硫酸钠干燥，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，AcOEt/MeOH/Et3N＝85/12/3)得到1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶(3.91g，83％)
1H NMR(CDCl3，400MHz)d 1.47-1.59(m，2H)，1.59(br，2H)，1.76-1.96(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)，2.75-2.87(m，2H)，3.29(s，2H)，3.50(s，2H)，3.65-3.89(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.23-7.33(m，5H).
依据参考例13和14的方法，分别使用相应的试剂，也合成了其他4-酰氨基-1-苄基哌啶。
4-(β-丙氨酰氨基)-1-苄基哌啶：2.46g，51％(2步)。
1-苄基-4-((S)-亮氨酰氨基)哌啶：1.78g，74％(2步)。
1-苄基-4-((R)-亮氨酰氨基)哌啶：1.48g，61％(2步)。
实施例983：4-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(386号化合物)
向1-(4-氯苄基-4-(甘氨酰氨基)哌啶(0.050mmol)与三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液，加入二氯甲烷(4ml)，溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤，得到4-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(386号化合物)(11.3mg，64％)：纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 352.0(M++H，C21H25N3O2)。
实施例984-1034
依据实施例983的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表23中。
表23
Figure C0211854602821
Figure C0211854602831
＊TFA盐的产量
参考例16：3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将3-哌啶甲酰胺(6.40g，50mmol)在CH3CN(150ml)与乙醇(20ml)中的溶液用Et3N(7.0ml，50mmol)和4-氯苄基氯(8.05g，50mmol)处理。反应混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(150ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并了的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到淡红色固体。粗固体用乙醚(100ml)洗涤，得到3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶(6.98g，54％)。
参考例17：3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶(3.80g，15mmol)溶于THF(30ml)，向溶液中加入1M BH3-THF(9.4ml)。反应混合物在70℃下搅拌15小时。混合物冷却至0℃后，加入2N HCl水溶液(50ml)，混合物在室温下再搅拌3小时，用4N NaOH水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并了萃取液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/EtOH/Et3N＝80/15/5)得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(2.05g，55％)
1H NMR(CDCl3，400MHz )δ1.00-1.09(m，1H)，1.50-1.87(m，7H)，1.97-2.06(m，1H)，2.65-2.77(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，3.32(s，2H)，3.40(d，J＝13.3Hz，1H)，3.49(d，J＝13.3Hz，1H)，7.22-7.33(m，5H).
实施例1035：3-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(434号化合物)的制备
向3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液，加入二氯甲烷(4ml)，溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤，得到3-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(434号化合物)(14.7mg，74％)：纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MS m/e 400(M++H，C22H26ClN3O2)。
实施例1036-1058
依据实施例1035的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表24中。
表24
Figure C0211854602841
参考例18：4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将4-(氨甲基)哌啶(7.00g，61.3mmol)的CH3CN(100ml)溶液按顺序用K2CO3(3.02g)和4-氯苄基氯(3.52g，21.8mmol)处理。反应混合物在60℃下加热16小时，冷却至25℃后浓缩。使残余物在CH2Cl2(75ml)与水(50ml)之间分布，用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，并浓缩。经过色谱法(SiO2，4％H2O-iPrOH)得到4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(3.58g，69％)。
实施例1059：4-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(458号化合物)的制备
将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(50mg，0.21mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液用马尿酸(38mg，0.21mmol)、EDCI(48mg，0.24mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)和Et3N(38μl，0.27mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用1ml CH2Cl2稀释，用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，干燥(MgSO4)，并浓缩。经过色谱法(SiO2，6至8％CH3OH/CH2Cl2梯度洗脱)得到4-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(458号化合物)，用TFA处理得到TFA盐(105mg，97％)：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 400(M++H，C22H26ClN3O2)。
实施例1060-1086
依据实施例1059的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表25中。
表25
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1060   459   C23H28ClN3O2   414   86<sup>＊</sup>   78
  实施例1061   460   C23H28ClN3O2   414   55   quant
  实施例1062   461   C23H25ClF3N3O2   468   65   quant
  实施例1063   462   C23H28ClN3O2   414   61   quant
  实施例1064   463   C23H28ClN3O2   414   54   quant
  实施例1065   464   C25H32ClN3O5   490   56   quant
  实施例1066   465   C21H25ClN4O2   401   38   96
  实施例1067   466   C22H25ClN4O4   445   15   34
  实施例1068   557   C23H28ClN3O2   414   58<sup>＊</sup>   66
  实施例1069   558   C23H28ClN3O2   414   55   quant
  实施例1070   618   C25H32ClN3O2   442   58   quant
  实施例1071   686   C26H34ClN3O2   456   62   quant
  实施例1072   749   C34H37ClN4O2   569   7.2<sup>＊</sup>   18
  实施例1073   750   C24H30ClN3O3   444   4.7<sup>＊</sup>   14
  实施例1074   840   C24H29ClN2O2   413   52<sup>＊</sup>   58
  实施例1075   841   C23H27ClN2O2   399   52   quant
  实施例1076   842   C23H26Cl2N2O2   433   55   quant
  实施例1077   843   C25H31ClN2O2   427   58   quant
  实施例1078   844   C24H29ClN2O2   413   56   quant
  实施例1079   845   C24H29ClN2O4S   477   62   quant
  实施例1080   846   C29H31ClN2O3   491   43   88
  实施例1081   847   C24H28ClFN2O3   447   54   quant
  实施例1082   848   C25H31ClN2O2   427   47   quant
  实施例1083   849   C25H31ClN2O4   459   55   quant
  实施例1084   850   C22H27ClN2O3S   435   46   quant
  实施例1085   873   C20H28ClN3O2   378   44.8   quant
  实施例1086   874   C23H27Cl2N3O3   464   51   quant
＊TFA盐的产量
参考例19：1-(4-氯苄基)-4-{N-(3，3-二苯丙基)氨甲基}哌啶的制备
在NaI(2.6当量)的存在下，在70℃ CH3CN中将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)用甲磺酸3，3-二苯丙基酯(1.0当量)进行烷基化16小时。经过一般操作和柱色谱法(SiO2)得到1-(4-氯苄基)-4-{N-(3，3-二苯丙基)氨甲基}哌啶(118mg，54％)：纯度用RPLC测定(98％)。
参考例20：1-(4-氯苄基)-4-{N-(2，2-二苯乙基)氨甲基}哌啶的制备
在25℃甲醇中，将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)用2，2-二苯基乙醛(0.66当量)和以聚合物为载体的硼氢化物进行还原性胺化16小时，然后经过一般操作和柱色谱法(SiO2)得到1-(4-氯苄基)-4-{N-(2，2-二苯乙基)氨甲基}哌啶(70mg，49％)：纯度用RPLC测定(98％)。
实施例1087：4-{N-(N-苯甲酰基甘氨酰)-N-(2，2-二苯乙基)氨甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶(524号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{N-(2，2-二苯乙基)氨甲基}哌啶(0.084mmol)的CH2Cl2溶液用马尿酸(1.1当量)、HBTU(1.1当量)、HOBt(1.1当量)处理。反应混合物在40℃下搅拌24小时。经过一般操作和制备型TLC(SiO2)得到4-{N-(N-苯甲酰基甘氨酰)-N-(2，2-二苯乙基)氨甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶(524号化合物)(8.5mg，17％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 580(M++H，C36H38ClN3O2)。
实施例1088-1090
依据实施例1087的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表26中。
表26
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg) 产率(％)
  实施例1088   521   C38H39ClF3N3O2   662   5.5   10
  实施例1089   522   C37H37ClF3N3O2   648   8.6   16
  实施例1090   523   C37H40ClN3O2   594   4.8   10
参考例21：1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(1.0g，4.2mmol)的CH2Cl2(21ml)溶液用Et3N(0.76ml，5.44mmol)、dl-N-(叔丁氧羰基)缬氨酸(1.09g，5.03mmol)、EDCI(883mg，4.61mmol)和HOBt(623mg，4.61mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时。所得溶液用CH2Cl2(20ml)稀释，用2N NaOH溶液(2×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)。经过浓缩和色谱法(SiO2，3％CH3OH/CH2Cl2)得到1-(4-氯苄基)-4-[{(N-Boc-缬氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.1g，60％)，为淡琥珀色油：ESI/MS m/e 438(M++H)。
将1-(4-氯苄基)-4-[{(N-Boc-缬氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.1g，2.51mmol)溶于3M HCl-CH3OH溶液(25ml)，在25℃下搅拌1小时。反应混合物浓缩，将所得盐溶于3∶1tBuOH-H2O(25ml)。加入阴离子(OH-)交换树脂，直到溶液微呈碱性时为止。经过过滤和浓缩得到1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶(819mg，97％)，不需要进一步纯化：RPLC(97％)；ESI/MS m/e 338.1(M++H，C18H28ClN3O)。
依据参考例20的方法，分别使用相应的试剂，也合成了其他4-{(酰氨基)甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶。
1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶：0.830g，67％(2步)；ESI/MS269(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(丝氨酰氨基)甲基}哌啶：0.286g，20％(2步)；ESI/MS326(M++H)。
4-{(丙氨酰氨基)甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶：1.20g，65％(2步)；ESI/MS310(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(脯氨酰氨基)甲基}哌啶：1.48g，86％(2步)；ESI/MS336(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(谷氨酰氨基)甲基}哌啶：0.830g，27％(2步)；ESI/MS367(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((2-甲基丙氨酰)氨基)甲基}哌啶：2.24g，62％(2步)；ESI/MS 324(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((O-甲基丝氨酰)氨基)甲基}哌啶：0.686g，38％(2步)；ESI/MS 340(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((1-氨基环丙基羰基)氨基)甲基}哌啶：2.03g，82％(2步)；ESI/MS 322(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(亮氨酰氨基)甲基}哌啶：1.30g，58％(2步)；ESI/MS352(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((O-苄基丝氨酰)氨基)甲基}哌啶：1.34g，56％(2步)；ESI/MS 416(M++H)。
参考例22：1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(5.72g)的CH2Cl2(150ml)溶液用Et3N(3.51g)、N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酸(7.93g，26.7mmol)、EDCI(3.80g)和HOBt(4.33g)处理。反应混合物在室温下搅拌5小时后，混合物用水(100ml×3)和盐水(100ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。从0℃CH3CN/CH3OH(150ml/1ml)中重结晶，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(5.75g，44％)，为淡黄色晶体。
参考例23：4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(3.17g，6.42mmol)中加入4N HCl的二噁烷(50ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时。反应混合物浓缩，得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(3.85g)，为白色固体。该产物在使用时不经进一步纯化。
参考例24：4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.00g，2.33mmol)的1％AcOH/DMF(15ml)溶液中加入4-甲硫基苯甲醛(1.24g)和NaBH(OAc)3(2.56g)。反应混合物在60℃下搅拌1小时，冷却至室温，并浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)，混合物用AcOEt萃取(50ml×2)。合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，5％-10％CH3OH/CH2Cl2)得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(602mg)，为无色的油。
参考例25：1-(4-乙基苄基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.00g，2.33mmol)的2.5％AcOH/CH3OH(15ml)溶液中加入4-乙基苯甲醛(1.09g，8.16mmol)和NaBH3CN(6.59g，10.5mmol)。反应混合物在60℃下搅拌13小时。混合物冷却至室温后，加入1N NaOH水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(50ml×3)。合并后的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，CH3OH/AcOEt2∶8)得到1-(4-乙基苄基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(740mg，62％)。
参考例26：4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-甲硫基苄基)哌啶的制备
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(590mg)和哌啶(1ml)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌2小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2，Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2＝1∶1∶9)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(365mg)，为白色固体：1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.25(dd，J＝12Hz，4.1Hz，2H)，1.34(dd，J＝12Hz，4.1Hz，2H)，1.51(br-s，2H)，1.66(d，J＝12Hz，2H)，1.77(d，J＝7.3Hz，1H)，1.94(t，J＝9.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.80(d，J＝12Hz，2H)，3.18(t，J＝6.2Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.45(s，2H)，7.18-7.29(m，4H)，7.35(br-s，1H).
依据参考例25的方法，使用相应的试剂，也合成了1-(4-乙基苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶：333mg，79％。
参考例27：4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶的制备
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.50g，3.49mmol)、4-氟苄基溴(0.478ml，3.84mmol)和Et3N(1.47ml，10.5mmol)的CH3CN(200ml)溶液在室温下搅拌13小时，浓缩。经过柱色谱法(SiO2，10％CH3OH/CH2Cl2)得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氟苄基)哌啶。
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氟苄基)哌啶和哌啶(5ml)的DMF(5ml)溶液在室温下搅拌17小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2，Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2＝0.5∶2∶8)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶(453mg，46％)。
参考例28：4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-{4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基}哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.27g，2.96mmol)、Et3N(1.25ml，8.88mmol)、KI(50mg，0.30mmol)和CH3CN(200ml)的混合物中滴加4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基氯(800mg，3.26mmol)的CH3CN(100ml)溶液。混合物在室温下搅拌19小时，再在60℃下搅拌5小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2，5％CH3OH/CH2Cl2-Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2＝2∶2∶96)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-{4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基}哌啶(340mg，30％)。
实施例1091：1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-氰基苯甲酰基)缬氨酰}氨基甲基]哌啶(619号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶(20mg，0.059mmol)的CH2Cl2(0.60ml)溶液用Et3N(0.011ml，0.077mmol)、间氰基苯甲酸(28mg，0.071mmol)、EDCI(13mg，0.065mmol)和HOBt(9mg，0.065mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时。所得溶液用CH2Cl2(0.75ml)稀释，用2NNaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，通过PTFE膜过滤进行干燥。经过浓缩得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-氰基苯甲酰基)缬氨酰}氨基甲基]哌啶(619号化合物)(24.2mg，88％)，不需要进一步纯化：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 467(M++H，C26H31ClN4O2)。
实施例1092-1543
依据实施例1091的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表27中。
表27
Figure C0211854602921
Figure C0211854602931
Figure C0211854602941
Figure C0211854602961
Figure C0211854602971
Figure C0211854602981
Figure C0211854602991
Figure C0211854603001
Figure C0211854603011
Figure C0211854603021
Figure C0211854603031
*TFA盐的产量
实施例1544：1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1213号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(0.050mmol)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(0.75ml)中的混合物中加入3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入甲醇(1.0ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(16ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1213号化合物)(24.0mg，90％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 536.2(M++H，C24H24ClF6N3O2)。
实施例1545-1547
依据实施例1544的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表28中。
表28
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1545   1214   C23H24ClF4N3O3   486.2   22.2   91
  实施例1546   1215   C22H24Cl3N3O2   467.9   20.9   89
  实施例1547   1216   C22H24ClF2N3O2   436.0   19.3   89
实施例1548：4-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1113号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(0.050mmol)在CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.15ml)中的溶液用3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH/CHCl31∶1(12ml)和CH3OH(12ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1113号化合物)(16.1mg，65％)：纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MS m/e 494.0(M++H，C23H27BrClN3O2)。
实施例1549-1619
依据实施例1548的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表29中。
所得1422号化合物是1418号化合物的副产物：5.6mg，产率25％；ESI/MS m/e 447.2(C22H27ClN4O2S)。
表29
化合物号 分子式 ESI/MSm/e 产量(mg) 产率(％)
  实施例1549   1114   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>BrClFN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   498.0   20.2   81
  实施例1550   1115   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>Cl<sub>2</sub>FN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   452.2   18.6   82
  实施例1551   1116   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>ClIN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   539.1   21.9   81
  实施例1552   1117   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>4</sub>   459.2   18.7   81
  实施例1553   1187   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   494.0   22.1   90
  实施例1554   1188   C<sub>24</sub>H<sub>27</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   455.2   17.2   76
  实施例1555   1189   C<sub>25</sub>H<sub>29</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   469.2   21.1   90
  实施例1556   1190   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>ClFN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   433.2   20.4   94
  实施例1557   1241   C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>Cl<sub>2</sub>F<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   502.0   22.5   90
  实施例1558   1242   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>ClFN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   432.2   21.2   98
  实施例1559   1243   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   448.0   21.6   96
  实施例1560   1244   C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>ClIN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   541.0   26.4   98
  实施例1561   1245   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>ClF<sub>2</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   451.0   21.3   94
  实施例1562   1246   C<sub>21</sub>H<sub>27</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>   403.2   19.4   96
  实施例1563   1247   C<sub>28</sub>H<sub>30</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   524.0   24.7   94
  实施例1564   1248   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>5</sub>   461.0   20.7   90
  实施例1565   1282   C<sub>25</sub>H<sub>26</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   523.2   25.0   96
  实施例1566   1283   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   464.2   12.2   53
  实施例1567   1284   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   496.0   24.1   97
  实施例1568   1285   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   450.2   21.8   97
  实施例1569   1342   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>BrCl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   514.0   27.2   quant
  实施例1570   1343   C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   448.0   21.4   95
  实施例1571   1344   C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>Cl<sub>2</sub>IN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   560.0   27.0   96
  实施例1572   1345   C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   430.2   23.8   quant
  实施例1573   1346   C<sub>22</sub>H<sub>25</sub>ClIN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>   542.0   29.4   quant
  实施例1574   1350   C<sub>21</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   420.0   13.0   62
  实施例1575   1354   C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>BrClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   537.2   5.2   19
  实施例1576   1358   C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>   440.2   21.8   99
  实施例1577   1383   C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>Cl<sub>2</sub>F<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   502.0   20.0   80
  实施例1578   1384   C<sub>20</sub>H<sub>23</sub>BrClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S   486.0   21.0   87
  实施例1579   1385   C<sub>28</sub>H<sub>30</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>4</sub>S   540.2   23.8   88
  实施例1580   1386   C<sub>28</sub>H<sub>30</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>   476.0   20.0   84
  实施例1581   1414   C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>   491.0   0.8   3
  实施例1582   1418   C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>S   472.0   10.4   44
  实施例1583   1436   C29H30ClN3O3   504.2   26.8   quant
  实施例1584   1600   C23H26ClF3N4O2   483.2   16.5   68
  实施例1585   1601   C23H26ClF3N4O3   499.0   20.0   80
  实施例1586   1602   C21H24BrClN4O2   481.0   18.1   75
  实施例1587   1603   C21H24Cl2N4O2   435.0   5.5   25
  实施例1588   1604   C27H30ClN3O3   492.0   18.6   76
  实施例1589   1605   C21H27ClN4O2   415.2   18.1   87
  实施例1590   1609   C23H25N3O2S   500.0   18.3   73
  实施例1591   1659   C22H26Cl2N4O2   449.0   366.0   83
  实施例1592   1664   C24H29F3N4O2S   495.2   13.7   55
  实施例1593   1665   C24H29F3N4O3S   511.2   14.9   58
  实施例1594   1666   C23H28F2N4O2S   463.2   12.9   56
  实施例1595   1667   C22H27Br2N3O3   542   26.1   96
  实施例1596   1668   C24H30F2N4O2   445   22.9   quant
  实施例1597   1669   C24H31FN4O2   427   24.0   quant
  实施例1598   1670   C24H31IN4O2   535   28.1   quant
  实施例1599   1671   C25H31F3N4O3   493   26.8   quant
  实施例1600   1672   C25H31F3N4O2   478   24.7   quant
  实施例1601   1673   C24H29BrClN3O2   508   24.9   98
  实施例1602   1674   C20H22Br2FN3O3   532   25.6   96
  实施例1603   1675   C22H25F3N4O2   435   21.5   99
  实施例1604   1676   C22H26F2N4O2   417   21.4   quant
  实施例1605   1677   C22H26BrFN4O2   479   23.4   98
  实施例1606   1678   C22H26FIN4O2   525   27.4   quant
  实施例1607   1679   C22H26ClFN4O2   433   22.4   quant
  实施例1608   1680   C23H26F4N4O3   483   25.5   quant
  实施例1609   1681   C23H26F4N4O2   467   23.2   99
  实施例1610   1682   C23H26BrClFN3O   498   24.2   98
  实施例1611   1683   C27H28Br2N4O4   633   31.8   quant
  实施例1612   1684   C29H31F2N5O3   536   28.3   quant
  实施例1613   1685   C29H32FN5O3   518   31.1   quant
  实施例1614   1686   C29H32BrN5O3   578   29.6   quant
  实施例1615   1687   C29H32IN5O3   626   32.4   quant
  实施例1616   1688   C29H32ClN5O3   534   28.2   quant
  实施例1617   1689   C30H32F3N5O4   584   31.7   quant
  实施例1618   1690   C30H32F3N5O3   568   30.6   quant
  实施例1619   1691   C29H30BrClN4O3   599   31.4   quant
例如，1245和1600号化合物显示下列NMR谱
1245号化合物：1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.20-1.97(m，7H)，2.80-2.86(m，2H)，3.19(t，J＝6.5Hz，2H)，3.43(s，2H)，4.02(d，J＝5.3Hz，2H)，5.52(br s，2H)，6.44(d，J＝11.9，6.6Hz，1H)，7.02(br s，1H)，7.21-7.32(m，5H).
1600号化合物：1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25-1.97(m，9H)，2.82-2.87(m，2H)，3.21(t，J＝6.5Hz，2H)，3.44(s，2H)，4.06(d，J＝5.1Hz，2H)，5.98(br s，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(br s，1H)，7.26(s，4H)，7.43(dd，J＝5.9Hz，1H)，7.64(s，1H).
实施例1620：1-(4-氯苄基)-4-[{N-(4-异丙基苯磺酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(869号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(14.8mg，0.05mmol)的CHCl3(2ml)溶液用(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg，2.8mmol/g)、4-异丙基苯磺酰氯(1.5当量)处理，在25℃下搅拌16小时。加入(氨甲基)聚苯乙烯以清除残留的磺酰氯，反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(4-异丙基苯磺酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(869号化合物)(22.1mg，92％)：纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 478(M++H，C24H32ClN3O3S)。
实施例1621-1627
依据实施例1620的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表30中。
表30
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1621   865   C22H28ClN3O3S   450   16.2   72
  实施例1622   866   C22H25ClF3N3O3S   504   8.8   35
  实施例1623   867   C23H24ClF6N3O3S   572   8.0   28
  实施例1624   868   C23H30ClN3O3S   464   9.6   41
  实施例1625   870   C22H28ClN3O3S   450   8.8   39
  实施例1626   871   C25H34ClN3O3S   492   11.1   45
  实施例1627   872   C21H26ClN3O3S   436   9.6   44
实施例1628：1-(4-氯苄基)-4-[{2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基}甲基]哌啶(852号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(14.8mg，0.05mmol)的CHCl3(2ml)溶液用(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg，2.8mmol/g)、异氰酸3-(三氟甲基)苯基酯(1.3当量)处理，在25℃下搅拌16小时。加入(氨甲基)聚苯乙烯以清除残留的异氰酸酯，反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基}甲基]哌啶(852号化合物)(19mg，78％)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MS m/e483(M++H，C23H26ClF3N4O2)。
实施例1629-1641
依据实施例1628的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表31中。
表31
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1629   851   C23H26ClF3N4O2   483   13.2   55
  实施例1630   853   C22H27ClN4O2   416   8.5<sup>＊</sup>   32
  实施例1631   854   C23H29ClN4O2   429   11.4<sup>＊</sup>   42
  实施例1632   855   C23H29ClN4O2   429   10.1<sup>＊</sup>   37
  实施例1633   856   C24H29ClN4O3   457   10.3<sup>＊</sup>   36
  实施例1634   857   C23H29ClN4O3   445   10.9<sup>＊</sup>   39
  实施例1635   858   C23H29ClN4O3   445   8.6<sup>＊</sup>   31
  实施例1636   859   C22H26Cl2N4O2   449   11.0<sup>＊</sup>   39
  实施例1637   860   C23H26ClN5O2   440   9.2<sup>＊</sup>   33
  实施例1638   861   C22H27ClN4OS   431   13.3   62
  实施例1639   862   C23H29ClN4OS   445   15.3   69
  实施例1640   863   C23H29ClN4O2S   461   14.7   64
  实施例1641   864   C23H29ClN4O2S   461   13.1   57
＊TFA盐的产量
实施例1642：1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-乙氧基苯甲酰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶(2091号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(100mg)的CHCl3(3ml)溶液用Et3N(0.090ml)、N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酸(122mg)、EDCI(89mg)和HOBt(62mg)处理。反应混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(2ml)洗涤。有机层干燥，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶
将所得1-(4-氯苄基)-4-[{N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶溶于甲醇(5ml)，加入4N HCl的二噁烷(1.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌19小时，浓缩。
将所得物质和3-乙氧基苯甲酸(80mg，0.48mmol)的CHCl3(1ml)溶液用Et3N(0.090ml)、EDCI(90mg)和HOBt(68mg)处理。反应混合物在室温下搅拌11小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(1.5ml×2)和盐水(1.5ml)洗涤。有机层干燥并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95∶5)得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-乙氧基苯甲酰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶(2091号化合物)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 534.0(M++H，C31H36ClN3O3)。
实施例1643-1657
依据实施例1642的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表32中。
表32
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1643   2092   C33H37ClN4O3   572.8   152.9   64
  实施例1644   2093   C27H36ClN3O3S   518.0   177.4   82
  实施例1645   2094   C29H34ClN3O3S   539.9   164.4   73
  实施例1646   2095   C28H38ClN3O3   500.0   139.1   66
  实施例1647   2096   C31H42ClN3O3   540.0   161.7   71
  实施例1648   2097   C27H36ClN3O3   485.8   157.8   78
  实施例1649   2098   C31H35Cl2N3O3   567.9   172.2   72
  实施例1650   2099   C30H34ClN3O3   519.8   144.7   66
  实施例1651   2100   C32H38ClN3O4   564.0   181.5   77
  实施例1652   2101   C38H42ClN3O4   639.9   192.3   72
  实施例1653   2103   C33H40ClN3O4   577.8   159.9   66
  实施例1654   2104   C28H36ClN3O5   530.1   99.7   45
  实施例1655   2115   C27H36ClN3O3   486.2   122.9   60
  实施例1656   2116   C28H38ClN3O3   500.1   118.3   57
  实施例1657   2117   C28H34ClN5O3   524.1   98.3   45
参考例29：1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向1-(叔丁氧羰基)-4-(氨甲基)哌啶(4.03g)的无水CH2Cl2(200ml)溶液中加入N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酸(4.22g，17.0mmol)、EDCI(4.25g，22.1mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.99g，22.1mmol)和Et3N(1.72g)。反应混合物在25℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入H2O(100ml)，混合物用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并后的萃取液用H2O(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂，得到黄色的油，用柱色谱法纯化(SiO2，70％EtOAc-己烷)，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶，为白色固体(6.39g，85％)：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.4(s，9H)，1.0-1.8(m，5H)，2.6-2.8(m，2H)，3.15-3.3(m，2H)，4.0-4.3(m，4H)，6.6-6.7(m，1H)，7.64(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝7.2，7，2Hz)，7.79(d，1H，J＝7，2Hz)，8.0(d，1H，J＝7.2Hz)，8.11(s，1H)；
纯度用RPLC/MS  测定(97％)；ESI/MS  m/e 444.3(M++H，C21H28F3N3O4)。
参考例30：4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2.29g，5.16mmol)的CH3OH(40ml)溶液用1N HCl-Et2O(55ml)处理。反应混合物在25℃下搅拌15小时，在减压下除去溶剂。向反应混合物中加入2N NaOH水溶液(100ml)，混合物用EtOAc萃取(3×100ml)。合并了萃取液用盐水洗涤，干燥(K2CO3)。在减压下除去溶剂，得到白色固体，用柱色谱法纯化(SiO2，CH3OH/CH2Cl2/Et3N＝7/6/1)，得到4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶，为白色固体(1.27g，72％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 344.1(M++H，C16H20F3N3O2)。
实施例1658：1-{3-(三氟甲氧基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(927号化合物)的制备
向3-(三氟甲氧基)苄基溴(12.3mg，0.048mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(19.9mg，0.058mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(55mg，2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(6.9mg，0.048mmol)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-{3-(三氟甲氧基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(927号化合物)(22.8mg，91％)，为淡黄色油：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 518.1(M++H，C24H25F6N3O3)。
实施例1659-1710
依据实施例1658的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表33中。
表33
Figure C0211854603111
Figure C0211854603121
实施例1711：1-{4-(二甲氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(937号化合物)的制备
向4-(二甲氨基)苯甲醛(30.4mg，0.204mmol)的5％CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg，0.058mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和NaBH3CN(16.5mg)。反应混合物在60℃下搅拌19小时。蒸发溶剂得到一固体。向该固体加入CH3CN(2.0ml)和异氰酸苯基酯(6.9mg，0.048mmol)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3-CH3OH(6ml)洗脱产物，浓缩洗脱液，得到1-{4-(二甲氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(937号化合物)(13.5mg，49％)，为淡黄色油：纯度用RPLC/MS测定(87％)；ESI/MS m/e 477.3(M++H，C25H31F3N4O2)。
实施例1712-1729
依据实施例1711的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC(SiO2)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表34中。
表34
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1712   879   C24H26F3N3O4   478   13.0   62
  实施例1713   880   C24H26F3N3O4   478   16.3   78
  实施例1714   881   C23H25BrF3N3O2   512   11.4   51
  实施例1715   882   C29H30F3N3O3   526   13.4   58
  实施例1716   883   C23H25ClF3N3O2   468   7.9   39
  实施例1717   904   C23H26F3N3O3   450   3.3   17
  实施例1718   905   C21H23F3N4O4S   485   27.7   98
  实施例1719   938   C23H24ClF4N3O2   486   8.6   30
  实施例1720   939   C23H24ClF3N4O4   513   11.0   37
  实施例1721   940   C23H26F3N3O3   450   5.5   21
  实施例1722   941   C24H24ClF6N3O2   536   11.2   36
  实施例1723   987   C30H32F3N3O2   524   17.5   76
  实施例1724   1449   C25H30F3N3O2   462   21.6   80
  实施例1725   1450   C26H32F3N3O2   476   23.5   85
  实施例1726   1452   C27H35F3N4O2   505   5.1   17
  实施例1727   1453   C26H32F3N3O3   492   22.0   77
  实施例1728   1454   C25H30F3N3O3   478   21.4   77
  实施例1729   1456   C25H28F3N3O4   492   23.8   83
实施例1730：1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1452号化合物)的制备
向4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg，0.058mmol)和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(33mg)的5％CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液中加入NaBH3CN(16.5mg)的5％CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3-CH3OH(5ml)洗脱产物，浓缩洗脱液，得到1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1452号化合物)(25.8mg，92％)：纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MSm/e 480(M++H，C24H28F3N3O4)。
实施例1731-1733
依据实施例1730的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表35中。
表35
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1731   1455   C24H28F3N3O4   480   24.0   86
  实施例1732   1647   C27H34F3N3O2   490.2   23.6   96
  实施例1733   1649   C26H32F3N3O2   476.2   23.1   97
实施例1734：1-(4-苄基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(926号化合物)的制备
向4-(苄基)苯甲醇(8.7mg，0.044mmol)的CHCl3(1.0ml)溶液中加入甲磺酰氯(4.2mg，0.037mmol)的CHCl3(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(54mg，2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在25℃下搅拌15小时。向反应混合物中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(15.1mg，0.044mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和KI(2mg)，混合物在65℃下搅拌5小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(5.2mg)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(4-苄基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(926号化合物)(5.6mg，29％)，为淡黄色油：纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 524.1(M++H，C30H32F3N3O2)。
参考例31：4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.54g，16.5mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液用Et3N(2.8ml，20mmol)、N-(苄氧羰基)甘氨酸(3.77g，18mmol)、EDCI(3.45g，18mmol)和HOBt(2.43g，18mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时后，加入2N NaOH水溶液(100ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并了有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)得到4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.27g，94％)，为无定形固体。
参考例32：4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
在5％钯碳(620mg)的存在下，将4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.26g，15.4mmol)的甲醇(100ml)溶液在室温、1atm下氢化7小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，合并后的滤液浓缩，得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.84g，92％)，为一固体。
参考例33：4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
将4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.33g，4.90mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液用Et3N(0.75ml，5.4mmol)、2-氨基-5-氯苯甲酸(840mg，4.9mmol)、EDCI(940mg，4.9mmol)和HOBt(660mg，4.9mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时后，加入2N NaOH水溶液(20ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(20ml×3)。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)得到4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g，78％)，为一固体。
参考例34：4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶的制备
向4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g，3.84mmol)的甲醇(20ml)中加入4N HCl的二噁烷(9.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌6小时。反应混合物浓缩，加入2N NaOH水溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.19g，95％)1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.10-1.76(m，4H)，2.55(td，J＝2.4and 12.2Hz，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.17(t，J＝6.2Hz，2H)，3.48(s，2H)，4.03(d，J＝4.9Hz，2H)，5.50(br.s，2H)，6.11-6.23(m，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85-7.02(m，1H)，7.15(dd，J＝2.7and 8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)；ESI/MS m/e325.2(C15H21ClN4O2).
依据参考例32和33的方法，使用相应的试剂，也合成了4-[{(N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：951mg，64％(2步)；ESI/MS m/e369.2(C15H21BrN4O2)。
实施例1735：4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将二盐酸1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(738mg，2mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液用Et3N(1.1ml，8mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酸(607mg，2.2mmol)、EDCI(422mg，2.2mmol)和HOBt(337mg，2.2mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌14小时后，加入0.6N NaOH水溶液(50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯然后是乙酸乙酯/甲醇＝92/8)得到4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1.01g，92％)：ESI/MS m/e 551.3(M++H，C27H33ClF2N4O4)。
依据上述方法，使用相应的试剂，也合成了4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶：3.03g，82％；ESI/MS m/e 583.2(M++H，C28H34ClF3N4O4)。
参考例35：4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(447mg，0.93mmol)与Pd(OH)2(60mg，0.23mmol)在5％HCO2H/甲醇(10ml)中的混悬液在50℃下搅拌14小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，浓缩滤液。向残余物中加入1N NaOH水溶液(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，AcOEt/MeOH/Et3N＝70/25/5)得到4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(284mg，86％)：ESI/MS m/e 359.0(M++H，C16H21F3N4O2)。
依据上述方法，分别使用相应的试剂，也制备了4-[{(N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶、4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶、4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶和4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶。
4-[{(N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：564mg，89％；ESI/MS m/e 327.2(M++H，C15H20F2N4O2)。
4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶：定量；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.10-1.25(m，2H)，1.45-1.73(m，3H)，1.51(s，9H)，2.53-2.64(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.22(t，J＝6.3Hz，2H)，4.09(d，J＝4.6Hz，2H)，5.91(br.s，1H)，7.08(br.s.，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H).
4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：310mg，40％；ESI/MS m/e 427.3(M++H，C20H28F2N4O4)。
4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：1.35g，57％；ESI/MS m/e 459.3(M++H，C21H29F3N4O4)。
实施例1736：4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(1429号化合物)和1-(4-乙氧基苄基)4-[{N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1433号化合物)的制备
向4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.10mmol)、4-乙氧基苯甲醛(0.10mmol)、乙酸(0.050ml)和甲醇(1.6ml)的混合物中加入氰基硼氢化钠(140mmol)的甲醇(0.4ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌14小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/CH3OH5∶1)得到4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(1429号化合物)和1-(4-乙氧基苄基)-4-[{N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1433号化合物)。
1429号化合物：4.5mg，20％；纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MSm/e 459.2(M++H，C24H31ClN4O3)。
1433号化合物：8.4mg，28％；纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MSm/e 593.2(M++H，C33H41ClN4O4)。
实施例1737-1779
依据实施例1736的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表36中。
表36
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1737   1430   C24H29ClN4O4   473.0   3.1   13
  实施例1738   1431   C24H31BrN4O3   505.2   5.8   23
  实施例1739   1432   C24H29BrN4O4   517.0   4.1   16
  实施例1740   1434   C33H41BrN4O6   637.2   9.7   30
  实施例1741   1435   C24H31ClN4O2   443.2   9.7   44
  实施例1742   1436   C25H33ClN4O2   457.2   12.5   55
  实施例1743   1437   C25H33ClN4O3   473.2   9.4   40
  实施例1744   1438   C24H31BrN4O2   489.2   5.9   24
  实施例1745   1439   C25H33BrN4O2   503.2   15.2   61
  实施例1746   1440   C25H33BrN4O3   519.2   11.0   43
  实施例1747   1441   C23H29BrN4O2S   507.2   9.3   37
  实施例1748   1442   C33H41ClN4O2   561.4   6.8   24
  实施例1749   1443   C35H45ClN4O2   589.4   9.8   33
  实施例1750   1444   C35H45ClN4O4   621.4   9.4   30
  实施例1751   1445   C33H41BrN4O2   605.2   6.5   21
  实施例1752   1446   C35H45BrN4O2   635.2   10.7   34
  实施例1753   1447   C35H45BrN4O4   665.4   12.4   37
  实施例1754   1448   C31H37BrN4O2S2   643.2   7.6   24
  实施例1755   1457   C24H32ClN5O2   458.2   4.5   20
  实施例1756   1458   C23H29ClN4O4   461.2   6.0   26
  实施例1757   1459   C24H32BrN5O2   504.0   6.8   27
  实施例1758   1460   C23H29BrN4O4   505.0   8.0   32
  实施例1759   1461   C31H37ClN4O6   597.2   5.9   20
  实施例1760   1462   C31H37BrN4O6   643.2   6.0   19
  实施例1761   1514   C26H36ClN5O2   486.2   5.5   23
  实施例1762   1515   C23H29ClN4O4   463.0   5.8   25
  实施例1763   1516   C26H36BrN5O2   530.2   4.2   16
  实施例1764   1517   C23H29BrN4O4   505.0   6.5   26
  实施例1765   1518   C31H37ClN4O6   597.2   4.3   14
  实施例1766   1519   C31H37BrN4O6   641.2   5.3   17
  实施例1767   1570   C23H29ClN4O2S   461.0   2.7   12
  实施例1768   1571   C31H37ClN4O2S2   597.2   4.9   16
  实施例1769   1651   C37H49BrN4O2   663.2   5.5   17
  实施例1770   1652   C26H35BrN4O2   515.2   6.0   23
  实施例1771   1653   C35H45BrN4O2   633.2   5.0   16
  实施例1772   1654   C25H33BrN4O2   501.0   6.2   25
  实施例1773   1655   C37H49ClN4O2   617.4   5.6   18
  实施例1774   1656   C26H35ClN4O2   471.2   5.9   25
  实施例1775   1657   C35H45ClN4O2   589.2   4.6   16
  实施例1776   1658   C25H33ClN4O2   457.2   5.3   23
  实施例1777   1785   C26H33F3N4O2   491.2   4.7   12.8
  实施例1778   1786   C25H29F3N4O3   491.2   3.7   10.1
  实施例1779   1804   C25H32F2N4O2   459.2   3.3   9.6
实施例1780：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-异丙基苄基)哌啶(1903号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基)苯甲酰基甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-异丙基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入乙酸(0.050ml)。反应混合物在60℃下搅拌8小时。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1，4-二噁烷(2ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-异丙基苄基)哌啶(1903号化合物)(6.6mg，28％)：纯度用RPLC/MS测定(93％)；ESI/MS m/e 507(M++H，C26H33F3N4O3)。
实施例1781-1783
依据实施例1780的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表37中。
表37
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1781   1904   C26H33F3N4O3   507   9.6   37.9
  实施例1782   1917   C25H31F3N4O5   525.2   1.2   3.1
  实施例1783   1918   C24H29F3N4O4   495.2   2.8   7.5
实施例1784：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(2052号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、5-溴-2-乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.030ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌13小时。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×3)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(TFA)(0.50ml)，溶液在室温下搅拌10分钟。反应混合物浓缩，将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(2052号化合物)(10.2mg，38％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e 539.2(M++H，C24H29F2N4O3)。
实施例1785-1792
依据实施例1784的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表38中。
表38
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1785   2053   C30H34F2N4O4   553.4   12.7   46
  实施例1786   2054   C27H30F2N4O3   497.2   13.7   55
  实施例1787   2055   C23H28F2N4O4   463.2   10.1   44
  实施例1788   2056   C22H24BrF3N4O2   515.2   7.7   30
  实施例1789   2057   C23H27BrF2N4O3   527.0   8.6   33
  实施例1790   2058   C24H30F2N4O4   477.2   6.4   27
  实施例1791   2059   C28H30F2N4O3   509.4   6.7   26
  实施例1792   2060   C25H32F2N4O5   507.2   7.2   28
实施例1793：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3，4-二乙氧基苄基)哌啶(2065号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、3，4-二乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.050ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入二氯甲烷(2ml)和异氰酸苯基酯(0.10ml)，溶液在室温下搅拌1小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于甲醇(0.25ml)，加入4NHCl的二噁烷(0.125ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3，4-二乙氧基苄基)哌啶(2065号化合物)(21.2mg，84％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 505.2(M++H，C26H34F2N4O4)。
实施例1794-1808
依据实施例1793的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表39中。
表39
化合物号 分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1794   2061   C23H27F3N4O2   449.2   12.6   56
  实施例1795   2062   C23H27F3N4O3   465.2   19.7   85
  实施例1796   2063   C25H32F2N4O4   491.2   19.8   81
  实施例1797   2064   C22H24BrF3N4O2   515.2   17.5   68
  实施例1798   2066   C29H32F2N4O3   525.2   18.0   69
  实施例1799   2067   C26H34F2N4O2   473.2   21.9   93
  实施例1800   2068   C22H24ClF3N4O2   469.2   11.2   48
  实施例1801   2069   C24H30F2N4O3   461.4   20.2   88
  实施例1802   2070   C23H27BrF2N4O3   527.2   17.7   67
  实施例1803   2071   C24H30F2N4O4   477.2   10.9   46
  实施例1804   2072   C25H32F2N4O3   475.2   19.3   81
  实施例1805   2073   C29H32F2N4O3   523.2   22.8   87
  实施例1806   2074   C29H32F2N4O4   539.2   22.5   84
  实施例1807   2075   C23H27F3N4O3   465.2   14.9   64
  实施例1808   2076   C22H24F4N4O2   453.2   21.9   97
实施例1809：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(2106号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、2-羟基-3-甲基苯甲醛(0.25mmol)、甲醇(1.0ml)和乙酸(0.040ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.40mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(1ml)，装上VarianTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(5ml)洗脱，并浓缩。将残余物溶于甲醇(2ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(2106号化合物)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 447.0(M++H，C23H28F2N4O3)。
实施例1810-1823
依据实施例1809的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表40中。
表40
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1810   2077   C22H25ClF2N4O3   467.2   3.7   16
  实施例1811   2078   C24H30F2N4O4   477.2   1.9   8
  实施例1812   2079   C30H34F2N4O4   553.4   4.8   17
  实施例1813   2080   C22H25ClF2N4O3   467.2   13.5   58
  实施例1814   2081   C22H25ClF2N4O3   467.2   13.8   59
  实施例1815   2082   C23H28F2N4O4   463.2   9.6   42
  实施例1816   2105   C23H28F2N4O4   463.2   ND   ND
  实施例1817   2106   C23H28F2N4O3   447.0   ND   ND
  实施例1818   2107   C20H23BrF2N4O2S   503.1   ND   ND
  实施例1819   2108   C25H28F2N4O2S   487.2   ND   ND
  实施例1820   2109   C20H23BrF2N4O3   487.0   ND   ND
  实施例1821   2110   C22H28F2N4O3   435.1   ND   ND
  实施例1822   2111   C22H24ClF3N4O2   469.0   ND   ND
  实施例1823   2112   C24H29BrF2N4O4   557.0   ND   ND
ND：没有测定
实施例1824：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(2114号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲醛(0.25mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.050ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.50mmol)的甲醇(1.0ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇＝2/1(2ml)，装上VarianTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝2/1(6ml)洗脱，并浓缩。将残余物溶于甲醇(1ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶。
将上面制备的4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶、5％钯-活性碳(15mg)和甲醇(2ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，浓缩滤液。经过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝3/1)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(2114号化合物)(2.9mg，13％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 446.1(M++H，C23H29F2N5O2)。
实施例1825：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(2113号化合物)的制备
依据实施例1824的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(2113号化合物)：4.6mg，产率20％；ESI/MS m/e 462.2(M++H，C23H29F2N5O3)。
实施例1826：1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.35mmol)、4-羟基-3-硝基苯甲醛(1.22mmol)、甲醇(3.8ml)和乙酸(0.175ml)的混合物中加入NaBH3CN(1.58mmol)的甲醇(3.2ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇＝5/1，装上VarianTMSi柱，用乙酸乙酯/甲醇＝5/1(10ml)洗脱，并浓缩，得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶(175mg，87％)。
将上面制备的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶、10％钯-活性碳(45mg)和甲醇(5ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌2小时。滤出Pd催化剂，浓缩滤液，得到1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(100mg，60％)。
实施例1827：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-羟基苄基)哌啶(2141号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg，0.035mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入4NHCl的二噁烷(0.50ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-羟基苄基)哌啶(2141号化合物)(17.6mg，定量)：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 448.3(M++H，C22H27F2N5O3)。
实施例1828-1831
依据实施例1826和1827的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC(SiO2)得到所需物质。ESI/MS数据和最后步骤的产率总结在表41中。
表41
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1828   2140   C23H27F2N5O4   476.3   6.7   28.4
  实施例1829   2144   C24H30F3N5O3   494.2   18.7   82.0
  实施例1830   2145   C23H28F3N5O3   480.3   19.8   63.7
  实施例1831   2146   C24H28F3N5O4   508.3   13.5   81.7
实施例1832：1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.14mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(0.50mmol)、甲醇(1.5ml)和乙酸(0.070ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.63mmol)的甲醇(1.3ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇＝5/1，装上VarianTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝5/1(6ml)洗脱，并浓缩，得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(44mg，53％)：ESI/MS m/e 596.3(M++H)。
将上面制备的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(121mg，0.20mmol)、10％钯-活性碳(85mg)、乙酸乙酯(10ml)和甲醇(1ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌19小时。滤出Pd催化剂，浓缩滤液，得到1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(78mg，68％)。
实施例1833：1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2142号化合物)的制备
依据实施例1832的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2142号化合物)：13.7mg，98％；纯度用RPLC/MS测定(83％)；ESI/MS m/e466.2(M++H，C22H26ClF2N5O2)。
实施例1834：1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2148号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(27mg，0.049mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.7mmol/g，60mg，0.15mmol)和二氯甲烷(2ml)的混合物中加入乙酸酐(0.12mmol)的二氯甲烷(0.12ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(30mg，定量)：ESI/MS m/e590.4(M++H，C29H37F2N5O6)。
向上面得到的1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝3∶2)得到1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2148号化合物)(2.3mg，9.2％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MSm/e 490.3(M++H，C24H29F2N5O4)。
实施例1835-1839
依据实施例1826和1834的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表42中。
表42
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1835   2143   C25H29F2N5O5   518.3   4.8   45
  实施例1836   2147   C25H31F2N5O4   504.3   3.0   23
  实施例1837   2154   C26H32F3N5O4   536.4   4.1   66
  实施例1838   2155   C25H30F3N5O4   522.3   5.5   71
  实施例1839   2156   C26H30F3N5O5   550.3   7.0   78
实施例1840：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶(2160号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.4mg，0.037mmol)、37％HCHO溶液(3.0mg，0.037mmol)、乙酸(0.10ml)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入NaBH3CN(7.0mg)的甲醇(0.2ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶。
向上面得到的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶的甲醇(1.0ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(1.0ml)溶液，溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇(1ml)，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物，经过浓缩和制备型TLC(SiO2)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶(2160号化合物)(3.4mg，20％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e462.4(M++H，C23H29F2N5O3)。
实施例1841-1844
依据实施例1826和1840的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/S数据和产率总结在表43中。
表43
  化合物号   分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1841   2159   C24H31F2N5O3   476.3   7.6   48
  实施例1842   2161   C23H28ClF2N5O2   480.3   7.3   45
  实施例1843   2162   C25H32F3N5O3   508.4   6.0   24
  实施例1844   2163   C24H30F3N5O3   494.3   4.3   15
实施例1845：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(2130号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、5-(溴甲基)苯并[c]呋咱(0.75mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g，60mg，0.15mmol)、甲醇(0.2ml)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入氯仿(1.5ml)和异氰酸苯基酯(0.075ml)，溶液在室温下搅拌1小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于甲醇(1ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝5/1)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(2130号化合物)(3.6mg，16％)：纯度用RPLC/MS测定(87％)；ESI/MS m/e459.3(M++H，C22H24F2N6O3)。
实施例1846：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶(2131号化合物)的制备
依据实施例1845的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶(2131号化合物)：3.8mg，产率18％；ESI/MS m/e 436.2(M++H，C21H27F2N5O3)。
实施例1847：4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-(三氟甲硫基)苄基}哌啶(1616号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(16.2mg，0.050mmol)、4-(三氟甲硫基)苄基溴(20.3mg，0.075mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在60℃下搅拌15小时。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-(三氟甲硫基)苄基}哌啶(1616号化合物)(21.9mg，85％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e 545.2(M++H，C23H26ClF3N4O2S)。
实施例1848-1868
依据实施例1847的方法，使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表44中。
表44
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1848   1617   C23H26BrF3N4O2S   559.0   21.0   75
  实施例1849   1777   C23H25Cl2F3N4O2   517.0   16.3   63.0
  实施例1850   1778   C24H29F3N4O2   463.2   9.5   41.1
  实施例1851   1779   C24H27F3N4O4   493.2   12.7   51.6
  实施例1852   1780   C23H26BrF3N4O2   527.0   16.4   62.2
  实施例1853   1781   C23H27F3N4O3   465.2   10.0   28.7
  实施例1854   1782   C25H29F3N4O2   475.2   12.2   34.3
  实施例1855   1783   C24H26F3N5O2   474.2   17.2   48.4
  实施例1856   1784   C23H27F3N4O2   449.2   11.3   33.6
  实施例1857   1788   C25H31F3N4O2   477.2   10.0   42.0
  实施例1858   1789   C24H29F3N4O3   479.2   10.0   27.9
  实施例1859   1792   C24H30F2N4O2   445.2   5.9   26.5
  实施例1860   1793   C22H24Cl2F2N4O2   485.2   9.2   37.9
  实施例1861   1794   C23H28F2N4O2   431.2   5.7   26.5
  实施例1862   1795   C23H26F2N4O4   461.2   6.0   26.1
  实施例1863   1796   C22H25BrF2N4O2   497.0   10.5   42.4
  实施例1864   1797   C22H26F2N4O3   433.2   3.5   16.2
  实施例1865   1798   C23H28F2N4O3   447.2   5.6   25.1
  实施例1866   1799   C24H28F2N4O2   443.2   5.5   24.9
  实施例1867   1800   C23H25F2N5O2   442.2   9.4   42.6
  实施例1868   1801   C22H26F2N4O2   417.2   6.5   31.2
实施例1869：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶(1910号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-溴苄基溴(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8ml)和氯仿(0.5ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物冷却，装上VarianTMSCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1，4-二噁烷(2ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶(1910号化合物)(6.5mg，24％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e 545(M++H，C23H26BrF3N4O3)。
实施例1870-1873
依据实施例1869的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表45中。
表45
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1870   1911   C23H25Cl2F3N4O3   533   10.6   39.7
  实施例1871   1912   C23H27F3N4O4   481   12.5   52.0
  实施例1872   1913   C25H31F3N4O3   493   7.5   30.5
  实施例1873   1914   C24H29F3N4O3   479   11.0   46.0
实施例1874：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(2186号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.060mmol)、1-(叔丁氧羰基)-6-(溴甲基)苯并[d]咪唑(15.6mg，0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和乙腈(2ml)的混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入异氰酸苯基酯(30mg)，混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于甲醇(1ml)，加入4N HCl的二噁烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝3∶1)得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(2186号化合物)(1.9mg，7.8％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 489.4(M++H，C24H27F3N6O2)。
实施例1875：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2184号化合物)的制备
向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg，0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042ml)，混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1ml)和4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.060mmol)，反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入异氰酸苯基酯(30mg)，混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于二氯甲烷(1ml)，加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝3∶1)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2184号化合物)(1.3mg，5.5％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 475.2(M++H，C22H24F2N6O2S)。
实施例1876：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2185号化合物)的制备
依据实施例1875的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2185号化合物)：7.2mg，产率28％；ESI/MS m/e 507.4(M++H，C23H25F3N6O2S)。
实施例1877：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(1919号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.7ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物冷却，装上VarianTM SCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入乙醇(3ml)和10％Pd-C(15mg)，混合物在室温H2下搅拌1.5小时。经过过滤、浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(1919号化合物)(5.1mg，14％)：纯度用RPLC/MS测定(90％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.32(m，4H)，1.41-1.59(m，1H)，1.66(d，J＝12.5Hz，2H)，1.88(t，J＝11.5Hz，2H)，2.82(d，J＝11.5Hz，2H)，3.17(t，J＝6.5Hz，2H)，3.42(s，2H)，4.05(d，J＝5.5Hz，2H)，4.85(br s，1H)，5.92(br s，2H)，6.25-6.36(m，1H)，6.55-6.66(m，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)；ESI/MS m/e 498.2(M++H，C23H27ClF3N5O2).
实施例1878和1879
依据实施例1877的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表46中。
表46
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1878   1920   C22H26ClF2N5O2   466.2   3.5   10.0
  实施例1879   1922   C23H27ClF3N5O3   514.2   1.2   3.1
实施例1880：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(2188号化合物)的制备
将依据实施例1826方法制备的1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(34.8mg，0.060mmol)的THF(2ml)溶液用原甲酸三乙酯(0.033ml，3.3当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(2mg，0.4当量)处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物浓缩。将残余物溶于AcOEt，装上BondElutTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝4/1洗脱，并浓缩。
将所得物质溶于AcOEt(1.5ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，用5M NaOH水溶液调pH为10，用AcOEt萃取。萃取液浓缩，用PTLC纯化(SiO2，AcOEt/MeOH＝4∶1)，得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(2188号化合物)(1.6mg，5％)：纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 490.3(M++H，C24H26F3N5O3)。
实施例1881：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-酮基-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)哌啶(2190号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(22mg，0.040mmol)、NaHCO3(0.040mmol)、水(0.7ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中加入氯甲酸苯基酯(0.046mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。加入1N NaOH溶液(0.040ml)，反应混合物再搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯萃取，蒸发。将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
向所得物质中加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(2ml)溶液溶液在室温下搅拌2小时，蒸发。将残余物溶于甲醇，装上VarianTMSCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝5∶2)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-酮基-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)哌啶(2190号化合物)(4.1mg，22％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e474.2(M++H，C23H25F2N5O4)。
实施例1882-1884
依据实施例1881的方法，分别使用相应的试剂(在制备2192和2193号化合物时，用氯硫甲酸苯基酯(chlorothionoformate)代替氯甲酸苯基酯)，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表47中。
表47
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例1882   2191   C24H26F3N5O4   506.3   3.1   10
  实施例1883   2192   C23H25F2N5O3S   490.2   6.9   35
  实施例1884   2193   C24H26F3N5O3S   522.2   3.6   11
参考例36：4-[{N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基甲基}氨基甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯的制备
向盐酸1-(9-芴基甲氧羰基)-4-(甘氨酰氨基甲基)哌啶(10mmol)的DMF(65ml)溶液中加入乙酸(0.3ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰基-3-(甲氧基苯氧基甲基)-聚苯乙烯(1mmol/g，200g)。混合物摇动2小时，过滤。树脂用MeOH、DMF、CH2Cl2和甲醇洗涤，并干燥，得到所需物质。
实施例1885-2000：用于4-氨甲基哌啶的固相合成的通用操作
向相应的酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)和DMF(6ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol)，混合物摇动2分钟。加入4-[{N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯(0.4mmol)，混合物摇动1小时，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2漂洗，干燥。
将所得树脂、哌啶(3.2ml)和DMF(12.8ml)的混合物摇动10分钟，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2洗涤，干燥。
向干燥树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)、AcOH(0.025mmol)和DMF(1ml)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol)，混合物摇动2小时，然后过滤，用CH3OH、10％二异丙乙胺的DMF溶液、DMF、CH2Cl2和CH3OH洗涤。将树脂、水(0.050ml)和三氟乙酸(0.95ml)的混合物摇动1小时，过滤。树脂用CH2Cl2和CH3OH洗涤。合并滤液和洗液，浓缩。将粗物质装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，浓缩。必要时使用制备型TLC或HPLC，得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表48中。
表48
Figure C0211854603341
Figure C0211854603351
Figure C0211854603361
Figure C0211854603371
＊TFA盐的产量
实施例2001：1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(924号化合物)的制备
向1-(3-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(19.4mg，0.041mmol)的CHCl3(2.5ml)的溶液中加入EDCI(10.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(7.5mg)、Et3N(15.4mg)、0.5M NH3的二噁烷溶液(0.1ml，0.05mmol)和DMF(0.5ml)。反应混合物在25℃下搅拌20小时，用2N NaOH水溶液(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(924号化合物)，为淡黄色固体(17.9mg，92％)：纯度用RPLC/MS测定(89％)；ESI/MS m/e 447.3(M++H，C24H27F3N4O3)。
实施例2002：1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(925号化合物)的制备
依据实施例2001的方法，使用相应的试剂，合成了925号化合物：14.2mg，72％；纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 447(M++H，C24H27F3N4O3)。
实施例2003：1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(516号化合物)的制备
在5％钯碳(10mg)的存在下，将1-(4-硝基苄基)-4-[{N(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(22.4mg，0.047mmol)的EtOH(3ml)溶液在25℃1atm下氢化1小时。过滤除去催化剂，用EtOH(5ml)洗涤。合并后的滤液蒸发，得到1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(516号化合物)，为淡黄色固体(20.1mg，96％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 449.1(M++H，C23H27F3N4O2)。
实施例2004和2005
依据实施例2003的方法，分别使用相应的试剂，合成了517和518号化合物。ESI/MS数据和产率总结在表49中。
表49
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例2004   517   C23H27F3N4O2   449   26.5   78
  实施例2005   518   C23H27F3N4O2   449   25.3   71
实施例2006：1-{4-(苯甲酰氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(519号化合物)的制备
向1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(10.1mg，0.023mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入EDCI(4.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(3.3mg)、Et3N(2.5mg)和苯甲酸(3.0mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用2N NaOH水溶液(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到1-{4-(苯甲酰氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(519号化合物)，为无色的油(4.6mg，36％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 553.2(M++H，C30H31F3N4O3)。
实施例2007：1-{4-(哌啶子基羰基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1572号化合物)的制备
向1-(4-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.040mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入哌啶(0.048mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.45mmol)的DMF(0.15ml)溶液、1-羟基苯并三唑水合物(0.45mmol)的DMF(0.15ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌17小时，装上VarianTM SCX柱，用CHCl3/CH3OH 1∶1(5ml)和CH3OH(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-{4-(哌啶子基羰基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1572号化合物)(14.3mg，66％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 545(M++H，C29H35F3N4O3)。
实施例2008-2015
依据实施例2007的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表50中。
表50
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例2008   1573   C31H33F3N4O4   583   17.6   76
  实施例2009   1574   C31H33F3N4O3   567   18.8   83
  实施例2010   1575   C30H30ClF3N4O3   587   3.2   14
  实施例2011   1576   C28H33F3N4O4   547   21.1   97
  实施例2012   1577   C26H31F3N4O4   521   5.1   24
  实施例2013   1578   C31H33F3N4O3   567   16.9   75
  实施例2014   1579   C31H33F3N4O3   567   6.0   26
  实施例2015   1580   C29H35F3N4O3   545   15.1   69
实施例2016：1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氯甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将1-(4-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(240mg)和亚硫酰氯(1ml)的混合物在室温下搅拌12小时，在减压下除去过量的亚硫酰氯，得到所需的1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。酰氯在使用时不经过进一步纯化。
实施例2017：1-[4-{N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基}苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1612号化合物)的制备
将1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.042mmol)、2-甲氧基乙胺(3.8mg，0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(46mg)和二氯甲烷(1.5ml)的混合物在室温下搅拌17小时。加入水(0.020ml)，混合物搅拌30分钟。加入甲醇(1ml)，将混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-[4-{N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基}苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1612号化合物)(26.7mg，100％)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MS m/e 535.2(M++H，C27H33F3N4O4)。
实施例2018-2020
依据实施例2017的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表51中。
表51
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例2018   1610   C31H30F6N4O3   621.2   4.4   14
  实施例2019   1611   C30H29Cl2F3N4O3   621.2   35.7   quant
  实施例2020   1613   C32H35F3N4O3   581.2   29.9   quant
实施例2021：4-[N-{5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1427号化合物)的制备
将4-{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1042号化合物)(50mg，0.10mmol)的原甲酸三乙酯(6.5ml)溶液在150℃下搅拌17小时。浓缩得到黄色固体。向该黄色固体的乙醇(3ml)溶液中加入硼氢化钠(7.6mg，0.2mmol)，混合物在室温下搅拌14小时。将所得白色沉淀溶于二氯甲烷，溶液用1N NaOH水溶液(2ml)洗涤。分离有机层，经K2CO3干燥，过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2，20％MeOH/CHCl3)得到4-[N-{5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1427号化合物)(40mg，80％)：纯度用RPLC/MS  测定(100％)；ESI/MS  m/e 505(M++H，C23H28BrClF6N4O2)。
实施例2022：4-[N-{5-溴-2-(二甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1428号化合物)的制备
向4-{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1042号化合物)(67mg，0.14mmol)、37％甲醛水溶液(0.112ml，1.4mmol)、乙腈(2ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中连续加入氰基硼氢化钠(26mg，0.42mmol)和乙酸(14μl)。溶液在50℃下搅拌30小时后，加入1N NaOH水溶液和二氯甲烷。分离含水层，有机层经K2CO3干燥，过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2，20％MeOH/AcOEt)得到4-[N-{5-溴-2-(二甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1428号化合物)(60mg，82％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 523(M++H，C24H30BrClF6N4O2)。
实施例2023：4-[{N-(5-溴-2-(甲磺酰氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1581号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(25mg，0.05mmol)、甲磺酰氯(0.0045ml)、三乙胺(0.026ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用柱色谱法(SiO2)纯化，装上VarianTM SAX柱，用CH3OH(5ml)洗涤。用0.1N HCl的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(5-溴-2-(甲磺酰氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1581号化合物)(5.4mg，19％)：ESI/MS m/e 573.0(M++H，C23H28BrClN4O4S)。
实施例2024：4-[{N-(5-溴-2-(双(甲磺酰)氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1582号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(57mg，0.10mmol)、甲磺酰氯(0.018ml，0.24mmol)、三乙胺(0.068ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌8小时。加入1N NaOH水溶液(1ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2ml×3)。合并后的萃取液经K2CO3干燥，过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2)得到4-[{N-(5-溴-2-(双(甲磺酰)氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1582号化合物)(40mg，62％)：ESI/MS m/e 651(M++H，C24H30BrClN4O6S2)。
实施例2025：1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物(461号化合物的甲基碘化铵)的制备
向4-氯苄基氯(11.7mg，0.073mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(30mg，0.087mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(80mg，2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在60℃下搅拌2小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(10.4mg，0.087mmol)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTMSCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶，为无色的油，使用时不经过纯化。向1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的CH3CN(2.0ml)溶液中加入碘甲烷(28mg，0.20mmol)，反应混合物在70℃下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物，为淡黄色油(31.7mg，71％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 482.1(M+，C24H28ClF3N3O2)。
实施例2026：1-(4-氯苄基)-4-[N-甲基-N-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(520号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(318mg，1.33mmol)与NaBH3CN(668mg)的10％CH3COOH/CH3OH(3ml)溶液中加入甲醛(108mg，1.33mmol，37wt％H2O溶液)。反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上DOWEXTM50Wx2柱(10ml)，用CH3OH(100ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(100ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到173mg粗的1-(4-氯苄基)-4-{(甲氨基)甲基}哌啶，为无色的油，使用时不经过纯化。
向1-(4-氯苄基)-4-{(甲氨基)甲基}哌啶(111mg，0.44mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入EDCI(85mg)、1-羟基苯并三唑水合物(60mg)。反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到黄色的油，用制备型TLC纯化(SiO2，5％CH3OH/CH2Cl2)，得到1-(4-氯苄基)-4-[N-甲基-N-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(520号化合物)，为淡黄色油(14.0mg，3.4％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 482.1(M-+H，C24H27ClF3N3O2)。
参考例37：3-氨基高哌啶的制备
将DL-α-氨基-ε-己内酰胺(2g，16mmol)的THF(70ml)溶液用1M BH3-THF溶液(80ml)处理，并加热回流3小时。加入2N HCl溶液(50ml)，反应物再加热回流一小时，然后冷却至25℃。向反应物中加入4N NaOH溶液进行碱化(pH 10)，用EtOAc萃取(3×200ml)。合并后的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到所需物质(990mg，54％)，使用时不经过任何进一步纯化。
参考例38：3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶的制备
将3-氨基高哌啶(1.71g，15mmol)的CH3CN(45ml)溶液用对氯苄基氯(463mg，2.9mmol)和K2CO3(828mg(原文为828g——译者注)，6mmol)处理，并在70℃下加热9小时。反应混合物冷却至25℃，并浓缩，得到黄色固体。使残余物在H2O(5ml)与EtOAc(50ml)之间分布，用EtOAc萃取(2×50ml)。合并后的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。所得黄色的油用色谱法纯化(SiO2，5-20％CH3OH-CH2Cl2梯度洗脱)，得到所需产物，为黄色的油(639mg，93％)。
实施例2027：1-(4-氯苄基)-3-{(4-苯甲酰基丁酰)氨基}高哌啶(994号化合物)的制备
将3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶(24mg，0.10mmol)与4-苯甲酰基丁酸(1.2当量)的CHCl3(1ml)溶液用EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和Et3N(15.2μl)处理，在25℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(0.5ml)稀释，用2NNaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，通过PTFE膜过滤进行干燥，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-3-{(4-苯甲酰基丁酰)氨基}高哌啶(994号化合物)(43mg，99％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 413(M++H，C24H29ClN2O2)。
实施例2028-2042
依据实施例2027的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用色谱法(HPLC-C18)得到所需物质的TFA盐。ESI/MS数据和产率总结在表52中。
表52
  化合物号   分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
  实施例2028   943   C23H25ClF3N3O2   468   6   28
  实施例2029   944   C23H28ClN3O2   414   5   29
  实施例2030   945   C22H25ClN4O4   445   6   30
  实施例2031   946   C23H27ClN4O4   459   5   24
  实施例2032   947   C25H31ClN2O4   459   4   20
  实施例2033   948   C24H29Cl2N3O2   462   6   32
  实施例2034   949   C25H32ClN3O2   442   6   31
  实施例2035   988   C23H25ClF3N3O2   468   45   92
  实施例2036   989   C23H28ClN3O3   430   44   97
  实施例2037   990   C22H26ClN3O2   400   41   99
  实施例2038   991   C23H27ClN2O2   399   41   97
  实施例2039   992   C25H31ClN2O4   459   47   98
  实施例2040   993   C25H31ClN2O2   427   44   98
  实施例2041   995   C25H31ClN2O3   443   44   95
  实施例2042   996   C24H31ClN4O2   443   5<sup>＊</sup>   11
＊TFA盐的产量
实施例2043：供试化合物对MIP-1α与THP-1细胞结合的抑制作用的测量
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(RPMI-1640(Gibco-BRLCo.)，含有0.1％BSA和25mM HEPES，pH调为7.4)中，得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中，用作供试化合物溶液。将碘化人MIP-1α(DuPont NEN Co.)稀释在测定缓冲液中，浓度为250nCi/ml，用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中，向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液，搅拌(总反应体积为100μl)，在18℃下恒温一小时。
反应后，过滤反应溶液，滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS，然后过滤)。滤器风干，向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MIP-1α与THP-1细胞结合的能力，减去由加入100ng未标记的人MIP-1α(Peprotech Co.)代替供试化合物所测定的非特异性结合，将没有加入供试化合物的读数作为100％。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：加入供试化合物的读数；B：加入100ng未标记的人MIP-1α的读数；C：加入[125I]-标记的人MIP-1α的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物在2μM或5μM下分别证实了20％-50％、50％-80％和＞80％的抑制活性。这些化合物是：
10μM下抑制率为20％-50％的化合物：29，37，41，45，46，47，50，82，85，107，120，134，214，217，218，220，222，225，226，227，228，229，230，231，233，234，236，237，238，333，334，335，336，338，340，342，347，348，349，350，352，357，359，361，366，372，374，375，376，380，382，383，385，470，471，472，473，474，483，484，488，489，491，497，499，500，502，506，508，510，514，515，518，524，543，553，554，555，556，563，571，575，576，578，579，580，583，586，587，588，590，591，592，595，596，598，603，610，611，612，614，624，625，626，629，635，638，639，640，641，642，643，644，646，647，648，649，652，653，658，659，660，665，666，669，671，675，677，679，681，682，684，691，695，696，700，702，704，706，711，712，714，717，721，723，724，726，727，728，729，731，737，739，740，741，742，744，746，765，767，772，773，774，775，776，780，781，785，786，787，788，790，791，792，793，795，796，797，798，805，806，807，810，813，820，821，822，824，825，827，829，830，833，834，837，838，844，853，855，873，877，878，880，882，887，888，891，894，901，903，904，905，911，929，932，933，935，938，940，948，993，996，1006，1018，1026，1028，1035，1048，1053，1054，1055，1056，1068，1070，1071，1072，1073，1075，1076，1081，1763，1764.
10μM下抑制率为50％-80％的化合物：1，2，3，4，7，13，22，23，24，25，27，31，32，38，48，83，119，121，123，131，215，216，221，235，337，351，354，358，362，363，365，367，368，369，373，378，381，384，458，459，463，465，466，467，468，478，479，480，482，485，486，487，492，493，494，495，496，498，501，503，504，507，511，512，513，520，523，527，529，530，531，532，533，534，535，536，537，538，539，540，541，542，545，546，547，548，549，550，551，552，558，559，560，561，562，565，567，568，569，570，572，573，574，577，581，582，594，597，599，600，602，604，606，607，608，609，613，615，616，618，619，620，621，628，630，631，632，633，634，636，637，645，651，654，655，657，661，662，664，673，674，676，678，680，683，685，687，688，689，693，703，705，707，708，709，710，713，716，718，719，720，725，730，732，733，734，735，736，749，750，751，752，753，754，756，758，760，762，763，764，766，768，769，770，771，777，778，779，784，794，799，800，802，804，808，809，811，812，815，816，819，828，831，832，835，836，839，840，845，846，847，848，850，851，854，857，858，859，860，861，862，863，865，866，867，868，872，874，876，886，899，910，942，998，1004，1005，1007，1013，1015，1016，1017，1019，1020，1021，1022，1024，1030，1037，1042，1043，1044，1045，1046，1047，1049，1050，1052，1059，1060，1061，1067，1069，1074，1078，1079，1080，1766.
10μM下抑制率＞80％的化合物：461，464，469，481，490，505，509，521，526，528，544，564，566，601，605，617，622，623，627，650，656，663，668，672，686，690，692，694，715，743，747，748，755，757，759，761，782，783，803，814，817，818，826，849，856，864，869，870，871，999，1000，1001，1002，1003，1008，1009，1010，1011，1012，1023，1029，1031，1032，1033，1034，1036，1038，1039，1040，1041，1051，1057，1058，1062，1063，1064，1065，1066，1082，1083.
2μM下抑制率为20％-50％的化合物：1042，1043，1244，1245，1416，1435，1436，1438，1441，1480，1570，1583，1584，1589，1590，1594，1595，1601，1660，1672，1687，1724，1779，1780，1787，1795，1796，1798，1799，1802，1893，1894，1898，1900，1915，1919，1920，2092，2096，2098，2100.
2μM下抑制率为50％-80％的化合物：1190，1414，1600，2091，2094，2095.
2μM下抑制率＞80％的化合物：2093，2097，2099，2103，2104.
实施例2044：MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量
1、携带人MCP-1基因的重组杆状病毒的构造
基于以前公开的人MCP-1基因序列(例如T.Yoshimura等《FEBSLett.》1989，244，487-493)，使用两种侧面连接限制酶部位的合成DNA引物(5’-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3’和5’-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3’)扩增来源于人内皮细胞cDNA(购自Kurabow Co.)的DNA片段；扩增后的片段用限制酶(PstI和XbaI)切割，与转移载体pVL1393(Invitrogen Co.)结合，将所得载体与传染性杆状病毒共同转染给Sf-9昆虫细胞，上清液进行噬斑测定，得到人MCP-1基因杆状病毒重组体。
2、杆状病毒内表达的[125I]-标记的人MCP-1的合成
利用K.Ishii等的方法(《生物化学与生物物理学研究通讯》1995，206，955-961)，用5×107PFU(噬斑形成单位)上述人MCP-1重组杆状病毒感染5×106Sf-9昆虫细胞，在Ex-Cell 401培养基中培养7天。培养物上清液用肝素琼脂糖柱(Pharmacia Co.)亲和法纯化，然后进一步用反相HPLC(Vydac C18柱)纯化，制备纯化后的人MCP-1。纯化后的人MCP-1通过Amersham Co.用Bolton Hunter法进行蛋白质标记，得到[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1(比活度为2000Ci/mmol)。
3-1、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量(方法1)
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(RPMI-1640(Gibco-BRLCo.)，含有0.1％BSA和25mM HEPES，pH调为7.4)中，得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中，用作供试化合物溶液。将上述[125I]-标记的人MCP-1稀释在测定缓冲液中，浓度为1mCi/ml，用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中，向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液，搅拌(总反应体积为100μl)，在18℃下恒温一小时。
反应后，过滤反应溶液，滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS，然后过滤)。滤器风干，向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MCP-1与THP-1细胞结合的能力，减去由加入100ng未标记的人MCP-1代替供试化合物所测定的非特异性结合，将没有加入供试化合物的读数作为100％。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：加入供试化合物的读数；B：加入100ng未标记的人MCP-1的读数；C：加入[125I]-标记的人MCP-1的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物在1μM、10μM或100μM下分别证实了20％-50％、50％-80％和＞80％的抑制活性。这些化合物是
100μM下抑制率为20％-50％的化合物：3，6，11，15，16，19，28，44，88，92，94，104，111，112，124，125，133，219，220，224，228，236，338，343，346，347，348，349，362，363，367，368，371，373，381，618，847，849，850，866，867，869，870，871，872，873.
100μM下抑制率为50％-80％的化合物：1，8，10，12，18，21，26，30，33，35，39，84，89，90，91，96，97，98，99，100，101，103，106，108，109，110，116，122，126，216，218，221，225，226，231，330，332，333，334，337，341，342，350，352，354，356，359，360，361，364，366，374，375，379，382，462，463，464，557，686，840，841，842，843，844，845，846，848，862，863，864，865，868.
100μM下抑制率＞80％的化合物：
2，4，5，7，13，14，17，20，22，23，24，25，27，29，31，32，34，36，38，40，41，42，43，45，46，47，48，49，50，83，85，86，95，102，105，107，113，114，115，119，120，121，123，127，128，129，130，131，132，134，214，215，217，227，237，238，331，335，336，339，340，345，351，355，357，358，383，458，459，460，466，558，851，852，861，874.
10μM下抑制率为20％-50％的化合物：12，18，30，34，40，42，43，51，52，53，54，55，56，57，59，60，64，66，75，76，77，78，79，82，89，90，97，98，102，103，116，127，128，129，130，132，135，136，140，141，144，156，157，159，160，161，162，163，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，178，179，190，191，192，195，197，200，202，203，204，205，208，233，234，235，239，240，241，242，243，245，247，249，250，255，263，264，269，274，278，279，282，306，316，317，323，324，380，404，409，433，446，448，449，451，470，471，473，476，479，486，488，489，497，498，499，501，504，507，508，509，510，512，514，516，519，527，530，532，542，545，560，563，564，565，566，568，569，572，573，574，575，578，583，584，586，587，589，590，599，600，601，603，606，612，613，620，621，622，624，625，627，629，630，632，634，636，637，640，641，642，643，644，645，646，647，648，649，658，678，682，687，692，694，764，775，856，857，860，881，882，883，884，890，892，899，900，903，905，907，908，911，912，916，917，921，922，923，925，927，931，932，935，939，940，968，986，1039，1041，1045，1047，1062，1063，1083.
10μM下抑制率为50％-80％的化合物：7，32，36，61，62，63，65，67，69，70，71，72，73，74，81，91，105，114，121，123，134，137，138，139，146，147，148，149，151，154，165，177，232，244，248，251，252，253，256，259，261，266，267，276，286，292，293，295，301，305，307，310，314，315，320，322，328，434，435，436，437，439，440，443，447，450，452，453，454，455，456，468，469，472，474，475，477，478，480，481，482，483，485，490，493，494，500，505，511，517，520，529，534，540，543，544，548，555，556，561，562，570，576，579，611，617，853，854，855，858，859，875，877，879，880，885，886，887，888，891，894，895，904，906，909，910，913，914，918，928，930，933，937，938，945，970，1040，1044，1046.
10μM下抑制率＞80％的化合物：31，45，46，48，58，68，80，83，113，115，142，143，145，150，152，265，268，272，275，283，285，287，288，290，291，294，296，297，302，308，309，313，321，325，326，358，438，441，442，444，445，457，466，467，484，487，491，492，495，496，503，518，537，538，547，554，876，878，919，929，943
1μM下抑制率为20％-50％的化合物：1118，1121，1136，1143，1146，1158，1159，1167，1170，1359，1361，1362，1363.
1μM下抑制率为50％-80％的化合物：1133，1134，1137，1141，1156，1161，1162，1163，1164，1166.
1μM下抑制率＞80％的化合物：1147.
3-2、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量(方法2)
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.4，1.0mM CaCl2，5.0mM MgCl2，0.5％BSA)中，得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中，用作供试化合物溶液。将上述[125I]-标记的人MCP-1稀释在测定缓冲液中，浓度为1mCi/ml，用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中，向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液，搅拌(总反应体积为100μl)，在18℃下恒温一小时。
反应后，过滤反应溶液，滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS，然后过滤)。滤器风干，向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MCP-1与THP-1细胞结合的能力，减去由加入100ng未标记的人MCP-1代替供试化合物所测定的非特异性结合，将没有加入供试化合物的读数作为100％。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：加入供试化合物的读数；B：加入100ng未标记的人MCP-1的读数；C：加入[125I]-标记的人MCP-1的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物在0.2μM、1μM或10μM下分别证实了20％-50％、50％-80％和＞80％的抑制活性。这些化合物是
10μM下抑制率为20％-50％的化合物：1560
10μM下抑制率为50％-80％的化合物：1550.
10μM下抑制率＞80％的化合物：541，1042，1043，1559
1μM下抑制率为20％-50％的化合物：1098，1100，1101，1104，1105，1109，1110，1116，1174，1175，1176，1178，1187，1188，1189，1197，1198，1199，1200，1201，1202，1209，1210，1211，1212，1222，1225，1229，1230，1237，1238，1243，1250，1259，1261，1265，1266，1272，1277，1282，1294，1299，1302，1307，1315，1318，1319，1320，1329，1330，1335，1336，1337，1343，1344，1353，1355，1356，1357，1358，1368，1372，1385，1386，1392，1400，1413，1422，1423，1425，1426，1429，1430，1432，1437，1440，1445，1446，1447，1448，1450，1452，1453，1455，1458，1459，1461，1463，1464，1466，1468，1469，1470，1471，1474，1479，1482，1485，1507，1508，1510，1511，1512，1513，1514，1515，1516，1518，1519，1521，1522，1524，1535，1538，1540，1542，1544，1571，1573，1574，1575，1576，1577，1578，1579，1580，1581，1582，1585，1587，1598，1602，1603，1604，1609，1611，1612，1613，1614，1615，1616，1617，1618，1622，1627，1630，1643，1646，1662，1669，1716，1717，1723，1728，1731，1733，1736，1739，1740，1747，1750，1755，1757，1758，1759，1760，1761，1762，1769，1770，1771，1772，1773，1774，1777，1783，1784，1785，1791，1793，1904，1911，1917，2057，2061，2063，2064，2065，2066，2067，2068，2069，2071，2072，2073，2074，2075，2076，2080，2081，2082，2110，2112，2123，2130，2131，2139.
1μM下抑制率为50％-80％的化合物：37，298，318，1084，1091，1103，1106，1108，1111，1113，1114，1115，1138，1142，1165，1179，1190，1192，1193，1195，1196，1204，1205，1206，1207，1208，1245，1246，1255，1257，1258，1262，1263，1293，1300，1342，1351，1352，1354，1370，1371，1373，1375，1377，1378，1380，1381，1383，1384，1391，1411，1412，1414，1417，1418，1419，1421，1424，1431，1436，1439，1449，1454，1456，1457，1460，1462，1472，1473，1487，1502，1504，1506，1517，1525，1526，1527，1529，1530，1531，1532，1533，1534，1536，1537，1539，1541，1545，1593，1600，1601，1606，1608，1619，1620，1621，1623，1624，1625，1626，1628，1629，1645，1650，1654，1658，1663，1664，1665，1670，1671，1672，1673，1675，1678，1679，1681，1684，1687，1688，1689，1690，1711，1712，1714，1718，1722，1725，1726，1727，1729，1730，1732，1734，1735，1737，1741，1742，1743，1744，1745，1746，1748，1751，1753，1754，1756，1779，1781，1782，1786，1788，1789，1790，1792，1795，1797，1798，1800，1801，1804，1848，1862，1883，1885，1886，1887，1889，1893，1894，1903，1905，1910，1912，1913，1914，1918，1922，1976，1985，2027，2035，2062，2083，2084，2088，2089，2090，2111，2124，2125，2126，2135.
1μM下抑制率＞80％的化合物：299，311，312，329，1042，1043，1085，1119，1191，1203，1220，1228，1236，1244，1256，1288，1295，1308，1310，1376，1382，1393，1395，1415，1416，1420，1435，1438，1441，1480，1481，1570，1583，1584，1589，1590，1594，1595，1607，1634，1660，1661，1666，1668，1695，1696，1697，1698，1699，1701，1702，1703，1704，1705，1706，1707，1708，1709，1713，1724，1749，1752，1775，1776，1778，1780，1787，1794，1796，1799，1802，1803，1841，1869，1870，1871，1872，1876，1877，1892，1896，1897，1898，1899，1900，1901，1902，1906，1907，1908，1909，1915，1916，1919，1920，1921，2085，2086，2087，2113，2114，2118，2119，2120，2121，2122，2127，2128，2129，2132，2133，2136，2137，2138，2159，2161，2162，2187，2189，2193.
0.2μM下抑制率为20％-50％的化合物：1680，1682，1686，1691，1694，1700，1805，1810，1811，1812，1813，1815，1816，1817，1818，1819，1820，1824，1825，1826，1827，1828，1832，1833，1834，1835，1836，1839，1840，1842，1843，1851，1852，1853，1854，1855，1856，1858，1859，1860，1863，1864，1865，1866，1868，1874，1878，1879，1880，1888，1890，1891，1895，1926，1927，1928，1929，1930，1934，1935，1937，1945，1946，1951，1952，1953，1954，1959，1960，1961，1962，1966，1969，1970，1971，1972，1973，1977，1978，1979，1980，1981，1985，2014，2027，2028，2033，2035，2039，2040，2041，2042，2044，2045，2046.
0.2μM下抑制率为50％-80％的化合物：1677，1678，1679，1681，1687，1688，1689，1690，1695，1697，1808，1809，1841，1848，1861，1862，1869，1870，1871，1872，1873，1876，1877，1883，1884，1885，1886，1887，1889，1893，1894，1976.
0.2μM下抑制率＞80％的化合物：1696，1892
实施例2045：对[125I]-标记的人MCP-1与表达MCP-1受体的细胞结合的抑制作用的测量
1、表达MCP-1受体的细胞的衍生
将含有MCP-1受体的cDNA片段(由S.Yamagami等《生物化学与生物物理学研究通讯》1994，202，1156-1162报道)克隆到NotI部位的表达质粒pCEP4(Invitrogen Co.)中，使用脂转染试剂Lipofectamine(Gibco-BRL Co.)将所得质粒转染给人肾上皮细胞系293-EBNA。在选择剂(潮霉素)的存在下培养细胞，得到稳定表达的转染子系。受体的表达通过[125I]-标记的人MCP-1的结合得以确认。
2、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与MCP-1受体表达细胞结合的抑制作用的测量
用细胞刮棒刮取组织培养皿上的MCP-1受体表达细胞，将其悬浮在测定缓冲液(D-MEM(Gibco-BRL Co.)，含有0.1％BSA和25mM HEPES，pH调为7.4)中，得到浓度为6×106个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中。其余操作同实施例2044。
在测量本发明某些典型化合物的抑制作用时，抑制活性基本上分别等于实施例2044。
实施例2046：对细胞趋化性的抑制作用的测量
为了测定本发明化合物对细胞趋化性的抑制作用，我们按照Fall等的方法(《免疫学方法杂志》190，33，239-247)，使用人单核细胞白细胞系THP-1作为趋化细胞，测量了由单核细胞趋化因子MCP-1引起的细胞趋化性。将2×106个细胞/ml的THP-1细胞(悬浮在RPMI-1640(Flow Laboratories Co.)+10％FCS中)置于96孔微趋化性腔(Neuroprobe，注册商标)的上腔(200μl)中，将在相同溶液中的最终浓度为20ng/ml的人重组MCP-1(Peprotech Co.)置于下腔中，将聚碳酸酯滤器(无PVP，Neuroprobe；注册商标)置于两腔之间。将这些在37℃5％CO2中恒温2小时。
除去滤器，将已经移行至滤器下侧的细胞固定，用Diff Quick(KokusaiShiyaku Co.)染色，然后用平板读数器(Molecular Device Co.)在550nm波长下定量测定细胞移行指数，为3孔的平均值。另外，将供试化合物分别与THP-1和MCP-1置于上腔和下腔，测定对细胞移行的抑制作用(抑制IC50(μM))。抑制作用被定义为{(没有供试化合物的上腔和下腔中由MCP-1诱导的细胞移行)-(没有加入MCP-1的下腔中的细胞移行)＝100％}，供试化合物给出50％抑制作用的浓度被指定为IC50。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物的50％抑制作用浓度(IC50)是IC50＜0.1μM。
IC50＜0.1μM的化合物：4，37，298，299，311，312，318，329，461，886，909，1042，1043，1085，1119，1138，1142，1165，1179，1191，1203，1205，1220，1228，1236，1244，1245，1256，1288，1293，1295，1308，1310，1352，1376，1382，1393，1395，1416，1420，1435，1436，1438，1441，1480，1531，1532，1570，1583，1584，1589，1590，1594，1595，1600，1601，1607，1660，1661，1664，1666，1668，1698，1699，1701，1702，1703，1704，1706，1707，1708，1709，1713，1775，1776，1778，1779，1787，1794，1796，1799，1802，1803，1896，1898，1899，1900，1901，1902，1906，1907，1908，1909，1915，1916，1919，1920，1921，2087，2114，2128，2122132，2137，2141，2144，2157，2158，2189.

Claims (38)

1. 下式(I)化合物：
Figure C021185460002C1
其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，
其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、由式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j＝0时，R2不是羟基；
j代表0-2的整数；
k代表0-2的整数；
m代表2-3的整数，其中k和m之和为3；
n代表0或1；
R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃；
p代表0或1；
q代表0或1；
G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基；
R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
2. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，k＝1，m＝2。
3. 如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，n＝0。
4. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，k＝0，m＝3，n＝1。
5. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，j＝0。
6. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，p＝0，q＝0，G是由-NR7-CO-代表的基团。
7. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，R2是氢原子，R3是氢原子，R7是氢原子。
8. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。
9. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基、或氨基。
10. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，R1是苯基或异噁唑基。
11. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，R6是苯基、呋喃基或噻吩基。
12. 由下式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐在制备用于抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的药物制剂中的用途：
其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、由式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j＝0时，R2不是羟基；
j代表0-2的整数；
k代表0-2的整数；
m代表2-3的整数；其中k和m之和为3；
n代表0或1；
R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃；
p代表0或1；
q代表0或1；
G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基；
R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
13. 如权利要求12所述的用途，其中在上式(I)中，k＝1，m＝2。
14. 如权利要求13所述的用途，其中在上式(I)中，n＝0。
15. 如权利要求12所述的用途，其中在上式(I)中，k＝0，m＝3，n＝1。
16. 如权利要求12所述的用途，其中在上式(I)中，n＝1。
17. 如权利要求12所述的用途，其中在上式(I)中，j＝0。
18. 如权利要求12所述的用途，其中在上式(I)中，p＝0，q＝0，G是由-NR7-CO-代表的基团。
19. 如权利要求12所述的用途，其中在上式(I)中，R2是氢原子，R3是氢原子，R7是氢原子。
20. 如权利要求12所述的用途，其中在上式(I)中，R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。
21. 如权利要求12所述的用途，其中在上式(I)中，R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基、或氨基。
22. 如权利要求12所述的用途，其中在上式(I)中，R1是苯基或异噁唑基。
23. 如权利要求12所述的用途，其中在上式(I)中，R6是苯基、呋喃基或噻吩基。
24. 如权利要求12所述的用途，其中该化学因子是MIP-1α。
25. 如权利要求12所述的用途，其中该化学因子是MCP-1。
26. 如权利要求12所述的用途，其中该化学因子是CCR1。
27. 如权利要求12所述的用途，其中该化学因子是CCR2A或CCR2B。
28. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
29. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷。
30. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3，4-亚甲二氧基苄基)吡咯烷。
31. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)吡咯烷。
32. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-甲硫基苄基)吡咯烷。
33. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙基苄基)吡咯烷。
34. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙基苄基)吡咯烷。
35. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
36. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-甲基苄基)吡咯烷。
37. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-羟基-3-(甲氨基)苄基}吡咯烷。
38. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(1，3-苯并噁唑-5-基甲基)吡咯烷。
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Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6310059B1 (en) 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6492375B2 (en) 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US6387897B1 (en) 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6943168B2 (en) 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
EP1097929A4 (en) 1998-07-14 2005-12-21 Ono Pharmaceutical Co AMINO ACID DERIVATIVES AND MEDICAMENTS IN WHICH THESE DERIVATIVES ARE THE ACTIVE INGREDIENTS
JP3593037B2 (ja) * 1998-11-20 2004-11-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジン誘導体ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
AU4796700A (en) * 1999-05-13 2000-12-05 Dupont Pharmaceuticals Research Laboratories, Inc. Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
DE60014361T2 (de) * 1999-05-14 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Zyklische aminderivate und ihre verwendung
CA2373942A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-23 Teijin Limited Remedies or prophylactis for diseases in association with chemokines
US6677332B1 (en) * 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US20080234247A1 (en) * 1999-05-25 2008-09-25 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
WO2000076971A2 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
KR100667645B1 (ko) * 1999-08-04 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1208318C (zh) * 1999-12-08 2005-06-29 帝人株式会社 环胺ccr5受体拮抗剂
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001258836A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-03 Kensuke Egashira Preventives and remedies for pulmonary hypertension
EP1162194A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
WO2001098266A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Wayne State University N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US8211916B2 (en) 2000-06-20 2012-07-03 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
WO2002050019A2 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Diamines as modulators of chemokine receptor activity
WO2002060859A2 (en) * 2000-12-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0207952A (pt) 2001-03-07 2004-07-27 Pfizer Prod Inc Moduladores da atividade de receptores de quimiocina
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002258791A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
CA2445348A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Mitsubishi Pharma Corporation Novel benzylpiperidine compound
EP1470119A4 (en) 2001-06-13 2005-10-19 Genesoft Pharmaceuticals Inc BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
SE0103819D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003075853A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7517875B2 (en) 2002-04-16 2009-04-14 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism
WO2003091245A1 (fr) * 2002-04-25 2003-11-06 Teijin Limited Derives de piperidine 4,4 disubstitues a antagonisme pour ccr3
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CN1867336B (zh) 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
DE60326735D1 (de) 2002-08-02 2009-04-30 Genesoft Pharmaceuticals Inc Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung
US7265129B2 (en) 2002-10-25 2007-09-04 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
HU230612B1 (hu) 2002-11-27 2017-04-28 Incyte Corporation Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
JP2006509027A (ja) 2002-12-10 2006-03-16 オーシェント ファーマシューティカルズ コーポレーション （ピロールカルボキサミド）−（ベンズアミド）−（イミダゾールカルボキサミド）モチーフを有する抗菌化合物
US7338975B2 (en) 2003-02-12 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Co. Lactams as modulators of chemokine receptor activity
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CA2517888C (en) * 2003-03-14 2012-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US8017791B2 (en) 2003-03-28 2011-09-13 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel, 3,6-disubstituted pyran derivatives
US7230133B2 (en) 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2005035493A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Teijin Pharma Limited アミノピロリジン誘導体の製造方法および中間体化合物
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
EP1696919B1 (en) 2003-12-18 2013-10-02 Incyte Corporation 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
AU2005219438B2 (en) 2004-03-03 2011-02-17 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
EP1734948B1 (en) 2004-04-16 2014-06-11 Wayne State University Tri-substitued 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel 3,6-disubstituted pyran derivatives
TW200610761A (en) 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8481035B2 (en) 2004-04-27 2013-07-09 Northwestern University Methods for treating chronic pelvic pain syndrome with antibodies that binds MCP-1 or MIP-1A
GEP20084519B (en) * 2004-05-11 2008-10-27 Incyte Corp 3-(4-heteroarylcyclo-hexylamino) cyclopenta-necarboxamides as modulators of chemokine receptors
JP4760139B2 (ja) * 2004-05-28 2011-08-31 田辺三菱製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびその製法
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
EP1760075A4 (en) * 2004-06-14 2009-10-28 Teijin Pharma Ltd PROCESS FOR PRODUCING AN ACETAMIDOPYRROLIDINE DERIVATIVE AND AN INTERMEDIATE COMPOUND THEREOF
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PA8653301A1 (es) * 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin
TW200633998A (en) * 2004-12-08 2006-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Substituted heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
CN102008392B (zh) 2005-08-18 2013-07-31 帝人制药株式会社 具有准确的用量分割功能的制剂
US20090155361A1 (en) 2005-08-18 2009-06-18 Masahiko Narasaki Tablet with multiple drug-containing sections
FR2892722B1 (fr) * 2005-11-02 2008-08-15 Clinigenetics Sa Composes de type methanone et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires
TW200800895A (en) * 2005-11-02 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20070698A1 (es) 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101437797A (zh) * 2006-03-07 2009-05-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 哌啶衍生物，制备它们的方法，它们作为治疗剂的用途和含有它们的药物组合物
WO2007102767A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them
CN101432261A (zh) * 2006-05-19 2009-05-13 惠氏公司 作为组织胺-3拮抗剂的n-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和n-苄基-吡咯烷-3-基胺
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US8088793B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
KR101151415B1 (ko) 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
EP2457899A4 (en) * 2009-07-21 2015-06-03 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE NIPECOTAMIDE
EP2832373B1 (en) * 2013-08-02 2017-04-12 Experimentelle Pharmakologie & Onkologie Berlin Buch Liposome for blocking site-specifically chemokine-related inflammatory processes in vascular diseases and metastasis
ES2915266T3 (es) * 2015-11-06 2022-06-21 Neurocrine Biosciences Inc Derivados de N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarínico 4 (M4) para el tratamiento de enfermedades neurológicas

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374731A (en) * 1989-09-12 1994-12-20 Hoechst Aktiengesellschaft Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU598750B2 (en) * 1985-09-27 1990-07-05 Mitsubishi Chemical Corporation Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH09249566A (ja) * 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09249570A (ja) 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09255572A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Takeda Chem Ind Ltd ケモカイン受容体拮抗剤
US6686353B1 (en) 1996-05-20 2004-02-03 Teijin Intellectual Property Center Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
CA2259927A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP0916668A4 (en) 1996-07-29 2000-08-16 Banyu Pharma Co Ltd CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
AU5604998A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998027815A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
AR011057A1 (es) 1997-01-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Uso de bis-acridinas sustituidas y compuestos afines para la preparacion de medicamentos y dichos compuestos
JP2001508798A (ja) 1997-01-21 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類
US6403587B1 (en) 1997-02-26 2002-06-11 Pfizer Inc. Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-α binding to its CCR 1 receptor
BR9808502A (pt) * 1997-05-08 2000-05-23 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374731A (en) * 1989-09-12 1994-12-20 Hoechst Aktiengesellschaft Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
N ,N '-disubstitued L -isoglutamines. Khalid,M. et al.Chemical Abstract,Vol.Vol.107 No.文摘号51382. 1987 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP3786578B2 (ja) 2006-06-14
WO1999025686B1 (en) 1999-07-08
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IS5433A (is) 2000-04-07
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AU744685B2 (en) 2002-02-28
AU1374199A (en) 1999-06-07
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WO1999025686A1 (en) 1999-05-27
CN1279668A (zh) 2001-01-10
IL135488A0 (en) 2001-05-20
US6451842B1 (en) 2002-09-17
CA2309328A1 (en) 1999-05-27
EP1535909A2 (en) 2005-06-01

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