KR100667645B1 - 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 환상 아민유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산부가체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 C1-C6 알킬부가체를 유효성분으로 함유하는 의약. 천식, 알레르기성 비염 등의 CCR3 가 관여되는 질환을 치료, 예방하는 작용을 갖는다.
[화학식 I]
CCR3 관여 질환, CCR3 길항제.
Description
본 발명은, 기관지천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 두드러기, 접촉피부염, 및 알레르기성 결막염 등과 같은 알레르기성 질환, 궤양성 대장염 및 크론병 등과 같은 염증성 장질환, 호산구(好酸球) 증가증, 호산구성 위장염, 호산구증가성 장증, 호산구성 근막염, 호산구성 육아종, 호산구성 농포성 모포염(毛包炎), 호산구성 폐염, 및 호산구성 백혈병 등, 호산구, 호염기구(好鹽基球), 활성화 T 세포 등의 증가, 조직으로의 침윤이 병의 진행, 유지에 주요한 역할을 하고 있는 질환, 또는 HIV (인체 면역부전 바이러스) 의 감염에 기인하는 에이즈 (AIDS: 후천성 면역부전 증후근) 에 대한 치료약 및/또는 예방약으로 효과를 기대할 수 있는 CCR3 길항제에 관한 것이다.
최근, 기관지천식 등의 알레르기성 질환의 본질적인 병태는 만성염증이라는 개념이 확립되고, 그 중에서도 호산구의 염증국소로의 집적이 그 큰 특징의 하나로 파악되고 있다 (예컨대, Busse, W.W.J. Allergy Clin. Immunol., 1998, 102, S17-S22; 후지사와 타카오, 현대의료, 1999, 31, 1297 등 참조). 예컨대, 원숭이의 천식모델에서 항접착분자 (ICAM-1) 항체를 투여함으로써, 호산구의 집적이 억제되고, 지발형(遲發型)의 천식증상발현이 억제되는 것으로부터도 알레르기성 질환에서 의 호산구의 중요성이 강하게 시사되어 있다 (Wegner, C.D. et al., Science, 1990. 247, 456).
이 호산구의 집적/유주(遊走)를 야기시키는 특이적 주화인자로서 에오텍신이 동정(同定)되었다 (예컨대, Jose, P.J., et al., J. Exp. Med., 1994, 179, 881; Garcia-Zepda, E.A. et al., Nature Med., 1996, 2, 449; Ponath, P.D. et al., J. Clin. Invest., 1996, 97, 604; Kitaura, M. et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 7725 등 참조). 또한, 에오텍신은 호산구위에 발현하고 있는 CCR3 리셉터에 결합되어 작용을 발현하는 것이 해명되고, 또 에오텍신-2, RAN TES (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted 의 약칭), MCP-2 (monocyte chemoattractant protein-2 의 약칭), MCP-3 (monocyte chemoattractant protein-3 의 약칭), MCP-4 (monocyte chemoattractant protein-4 의 약칭) 등의 주화성 인자도 에오텍신보다 작용강도는 약하지만, CCR3 를 통해 에오텍신과 동일한 작용을 나타낼 수 있음이 알려져 있다 (예컨대, Kitaura, M. et al., J.Biol.Chem. 1996, 271, 7725; Daugherty, B.L. et al., J.Exp. Med., 1996, 183, 2349; Ponath, P.D. et al., J.Exp.Med., 1996, 183, 2437; Hiath, H. et al., J.Clin.Invest., 1997, 99, 178; Patel, V.P. et al., J.Exp.Med., 1997, 185, 1163; Forssmann, U. et al., J.Exp.Med.185, 2171, 1997 등 참조)
에오텍신의 호산구로의 작용은 유주야기뿐만 아니라, 접착분자수용체 (CD11b) 의 발현증강 (예컨대, Tenscher, K. et al., Blood, 1996, 88, 3195 등 참조), 활성산소의 생산촉진 (예컨대, Elsner, J. et al., Eur.J.Immunol., 1996, 26, 1919 등 참조), EDN (eosinophil-derived neurotoxine 의 약칭) 의 방출촉진 (El-Shazly, et al., Int. Arch. Allergy Immunol., 1998, 117 (suppl. 1), 55 참조) 등, 호산구의 활성화에 관한 작용도 보고되어 있다. 또, 에오텍신은 골수로부터의 호산구 및 그 전구세포의 혈중으로의 유리를 촉진시키는 작용을 하는 것도 보고되어 있다 (예컨대, Palframan, R.T. et al., Blood, 1998, 91, 2240 등 참조).
에오텍신 및 CCR3 가 기관지천식 등의 알레르기성 질환에서 중요한 역할을 하고 있고 있음이 많은 보고에 의해 나타나 있다. 예컨대, 마우스 천식모델에서 항에오텍신 항체에 의해 호산구 침윤이 억제되는 것 (Gonzalo, J.-A. et al., J.Clin.Invest., 1996, 98, 2332 참조), 마우스 피부알레르기모델에서 항에오텍신 항혈청에 의해 호산구 침윤이 억제되는 것 (Teixeira. M.M. et al., J.Clin.Invest., 1997, 100, 1657), 마우스모델에서 항에오텍신 항체가 폐육아종의 형성을 억제하는 것 (Ruth, J.H. et al., J.Immunol., 1998, 161, 4276 참조), 에오텍신 유전자결손 마우스를 사용한 천식모델 및 간질성 각막염모델에서 호산구의 침윤이 억제되는 것 (Rothenberg. M.E. et al., J.Exp.Med., 1997, 185, 785 참조), 천식환자의 기관지에서는 건강한 일반인에 비해 에오텍신 및 CCR3 의 발현이 유전자레벨, 단백질레벨 모두 항진하고 있는 것 (Ying, S. et al., Eur.J.Immunol., 1997, 27, 3507 참조), 만성 부비강염(副鼻腔炎) 환자의 비상피하조직에서는 에오텍신의 발현이 항진하고 있는 것 (Am. J.Respir.Cell Mol.Biol., 1997, 17, 683 참조) 등이 보고되어 있다.
또, 염증성 대장질환인 궤양성 대장염 및 크론병의 염증부위에서 에오텍신이 많이 발현되고 있음이 보고되어 있는 점에서 (Garcia-Zepda, E.A. et al., Nature Med., 1996, 2, 449 참조), 이들 질환에서도 에오텍신이 중요한 역할을 담당하고 있음을 알 수 있다.
이들 데이터부터 에오텍신은 CCR3 를 통해 호산구를 병변부위에 집적, 활성화시킴으로써, 호산구가 병변의 진전에 깊이 관여되고 있는 것으로 상정될 수 있는 질환, 예컨대 기관지천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 두드러기, 접촉피부염, 및 알레르기성 결막염 등과 같은 알레르기성 질환, 궤양성 대장염 및 크론병 등과 같은 염증성 장질환, 호산구증가증, 호산구성 위장염, 호산구증가성 장증, 호산구성 근막염, 호산구성 육아종, 호산구성 농포성 모포염, 호산구성 폐염, 및 호산구성 백혈병 등의 발증, 진전, 유지에 깊이 관여하고 있음이 강하게 시사되어 있다.
또한, CCR3 리셉터는 호산구뿐만 아니라 호염기구, Th 2 임파구위에도 발현하고 있고, 에오텍신에 의해 이들 세포의 세포내 칼슘이온농도 상승 및 세포유주가 야기되는 것이 보고되어 있는 점에서, 에오텍신 및 CCR3 은 이들 세포를 집적시켜 활성화시킴으로써도 알레르기성 질환 등, 이들 세포가 관여하는 질환의 발증, 진전, 유지에 관련되어 있는 것으로 여겨진다 (예컨대, Sallusto, F. et al., Science, 1997, 277, 2005; Gerber, B.O. et al., Current Biol., 1997, 7, 836; Sallusto, F. et al., J.Exp.Med., 1998, 187, 875; Uguccioni, M. et al., J.Clin.Invest., 1997, 100, 1137; Yamada, H. et al., Biochem Biophys. Res. Commun., 1997, 231, 365 등 참조).
따라서, 에오텍신의 CCR3 에 대한 결합을 저해하는 화합물, 즉 CCR3 길항제는 에오텍신으로 대표되는 CCR3 의 리간드의 표적세포로의 작용을 저해함으로써, 알레르기성 질환, 염증성 장질환 등의 질환의 치료약 및/또는 예방약으로 유용하다고 할 수 있으나, 이와 같은 작용을 갖는 약제는 현재 알려져 있지 않다.
또, HIV-1 (인체 면역부전 바이러스-1) 이 숙주세포에 감염될 때에 CCR3 를 이용하는 것도 보고되어 있는 점에서, CCR3 길항제는 HIV 바이러스감염에 기인하는 에이즈 (AIDS: 후전성 면역부전 증후군) 의 치료약 또는 예방약으로도 유용하다고 생각할 수 있다 (예컨대, et al., Choe, H. et al., Cell, 1996, 85, 1135; Doranz, B.J. et al., Cell, 1996, 85, 1149 참조).
최근, 크산텐-9-카르복사미드유도체 (WO9804554 참조), 피페라진 또는 피페리딘유도체 (EP903349; WO0029377; WO0031033; WO0035449; WO0035451; WO0035452; WO0035453; WO0035454; WO0035876; WO0035877 참조), 피롤리딘유도체 (WO0031032 참조), 페닐알라닌유도체 (WO9955324; WO9955330; WO0004003; WO0027800; WO0027835; WO0027843 참조), 및 그 외의 저분자화합물 (WO9802151 참조) 이 CCR3 리셉터에 대한 길항활성을 갖는 것이 보고되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 본 발명에서 사용하는 화합물과는 다르다. 또, 본 발명에서 사용하는 화합물은 WO9925686 에 기재되어 있는 화합물과 동일한 것이지만, 이들 화합물이 CCR3 리셉터에 대한 길항활성을 갖는 것은 알려져 있지 않다.
발명의 개시
따라서, 본 발명의 목적은 에옥텍신 등의 CCR3 의 리간드가 표적세포 위의 CCR3 에 결합되는 것을 저해하는 활성을 갖는 저분자화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, CCR3 길항제를 사용하여 에옥텍신 등의 CCR3 의 리간드가 표적세포 위의 CCR3 에 결합하는 것이 병 원인의 하나인 질환의 치료법 및/또는 예방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 아릴알킬기를 갖는 환상 아민유도체, 이의 약학적으로 허용될 수 있는 C1-C6 알킬부가체, 또는 약학적으로 허용될 수 있는 산부가체가, 에옥텍신 등의 CCR3 의 리간드의 표적세포에 대한 결합을 저해하는 활성을 갖는 것을 발견하고, 또한 이들의 화합물이 CCR3 가 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 치료약 또는 예방약이 될 수 있음을 지견하고, 더욱 연구를 진행한 결과, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에 의하면 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 산부가체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 C1-C6 알킬부가체를 유효성분으로 하는 CCR3 길항작용을 갖는 약제가 제공된다.
[식 중, R1 은 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1 ∼ 3 개 갖는 방향족복소환기를 나타내고, 상기 R1 에서의 페닐기 또는 방향족복소환기는 벤젠환, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1~3 개 갖는 방향족복소환기와 축합하여 축합환을 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R1 에서의 페닐기, C3~C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환은 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C6 알케닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C3-C5 알킬렌기, C2-C
4 알킬렌옥시기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일아미노기, C2-C7 N-알킬카르바모일기, C4-C9 N-시클로알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C8 (알콕시카르보닐) 메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식: -NH(C=O)O- 로 표시되는 2 가 기, 식: -NH(C=S)O- 로 표시되는 2 가 기, 아미노기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 또는 디 (C1-C6 알킬) 아미노기로 치환되어 있어도 되고, 이들 페닐기, C3-C
8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기는, 추가로 임의 개수의 할로겐원 자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C
6 알콕시기에 의해 치환되어 있어도 된다.
R2 는 수소원자, C1-C6 알킬기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 또는 페닐기를 나타내고, R2 에서의 C1-C6 알킬기 또는 페닐기는 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기에 의해 치환되어 있어도 된다. 단, j=0 인 때는 R2 는 히드록시기가 아니다.
j 는 0-2 의 정수를 나타낸다.
k 는 0-2 의 정수를 나타낸다.
m 은 2-4 의 정수를 나타낸다.
n 은 0 또는 1 를 나타낸다.
R3 은 수소원자, 또는 (각각 동일 또는 상이한 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기에 의해 치환되어 있어도 되는 1 또는 2 개의 페닐기) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
R4 및 R5 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 히드록시기, 페닐기, 또는 C1-C
6 알킬기를 나타내고, R4 및 R5 에서의 C1-C6 알킬기는 임의 개수의 할로겐원자, 히드 록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 메르캅토기, 구아니디노기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C
6 알킬티오기, (임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 벤질옥시기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐기), 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일옥시기, C2
-C7 알카노일아미노기, C2-C7 N-알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, 모노 (C1-C
6 알킬) 아미노기, 디 (C1-C6 알킬) 아미노기, 또는 (헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기 또는 그 벤젠환과의 축합에 의해 형성되는 축합환) 에 의해 치환되어 있어도 되고, 또는 R4 및 R5 는 일체로 되어 3-6 원 환상 탄화수소를 형성하고 있어도 된다.
p 는 0 또는 1 를 나타낸다.
q 는 0 또는 1 를 나타낸다.
G 는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NH7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O-, 또는 -O-CO-NH- 로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, R7 은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R7
은 R5 와 일체가 되어 C2-C5 알킬렌기를 형성하고 있어도 된다.
R6 은 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 벤질기, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기를 나타내고, 상기 R6 에서의 페닐기, 벤질기, 또는 방향족복소환기는 벤젠환, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기와 축합하여 축합환을 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R6 에서의 페닐기, C3-C8
시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족복소환기, 또는 축합환은 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복실기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C3-C
8 시클로알킬기, C2-C6 알케닐기, C1-C6 알콕시기, C3-C8
시클로알킬옥시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2-C7 알카노일기, C2-C7
알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일아미노기, C2
-C7 N-알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디 (C1-C6 알킬) 술파모일기, 아미노기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 디 (C1-C6 알킬) 아미노기, 벤질아미노기, C2-C7 (알콕시카르보닐) 아미노기, C1-C6 (알킬술포닐) 아미노기, 또는 비스 (C1-C6
알킬술포닐) 아미노기에 의해 치환되어 있어도 되고, 이들 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3
-C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기는, 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 (C1
-C6 알킬) 아미노기, 또는 디 (C1-C6 알킬) 아미노기에 의해 치환되어 있어도 된다.]
또한, 본 발명에 의하면, 상기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 산부가체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 C1-C6 알킬부가체를 유효성분으로 하는, CCR3 가 관여되는 질환의 치료약 또는 예방약이 제공된다.
여기에, 상기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물은 에옥텍신 등의 CCR3 리셉터의 리간드가 표적세포에 결합되는 것을 저해하는 활성, 및 에옥텍신 등의 CCR3 의 리간드의 표적세포로의 생리적 작용을 저해하는 활성을 갖는다. 즉, 상기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물은 CCR3 길항제이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
상기 화학식 (Ⅰ) 에서 R1 은 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기를 나타내고, 상기 R1 에서의 페닐기 또는 방향족복소환기는 벤젠환, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기와 축합하여 축합 환을 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R1 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환은 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C6 알케닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C3-C5
알킬렌기, C2-C4 알킬렌옥시기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C2
-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일아미노기, C2-C7 N-알킬카르바모일기, C4-C9 N-시클로알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C8 (알콕시카르보닐) 메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식: -NH(C=O)O- 로 표시되는 2 가 기, 식: -NH(C=S)O- 로 표시되는 2 가 기, 아미노기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 또는 디 (C1-C6 알킬) 아미노기로 치환되어 있어도 된다.
R1 에서의 「C3-C8 시클로알킬기」란, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등의 환상의 알킬기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 및 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
R1 에서의 「헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기」란, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 (푸라자닐), 티아디졸릴기 등의 방향족복소환기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이소옥사졸릴, 및 피리딜기 등을 들 수 있다.
R1 에서의 「축합환」이란, 상기 페닐기 또는 방향족복소환기가 벤젠환, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기와 가능한 임의의 위치에서 축합하여 형성되는 2 환식 방향족복소환기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사디아졸릴 (벤조푸라자닐), 및 벤조티아디아졸릴기 등을 들 수 있다.
그 중에서도 R1 은 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이소옥사졸릴기, 벤조푸라닐기, 또는 인돌릴기인 경우가 특히 바람직하다.
R1 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기로서의 「할로겐원자」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요소원자 등을 의미한다.
R1 의 치환기로서의 「C1-C6 알킬기」란, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부 틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸기 등의 C1-C6 의 직쇄 또는 분지상의 알킬기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C3-C8 시클로알킬기」란, 상기 R1 에서의 「C3-C8 시클로알킬기」의 정의와 동일하며, 이의 바람직한 구체예도 동일한 기를 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C2-C6 알케닐기」란, 예컨대 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐기 등의 C2-C6 의 직쇄 또는 분지상의 알케닐기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 비닐기 및 2-메틸-1-프로페닐기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C1-C6 알콕시기」란, 상기 C1-C6
알킬기와 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C1-C6 알킬티오기」란, 상기 C1-C6
알킬기와 티오기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 메틸티오기, 에틸티오기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C3-C5 알킬렌기」란, 예컨대, 트리메틸렌, 테트라메틸 렌, 펜타메틸렌, 및 1-메틸트리메틸렌기 등의 C3-C5 의 2 가 알킬렌기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C2-C4 알킬렌옥시기」란, 예컨대, 에틸렌옥시 (-CH2CH2O-), 트리메틸렌옥시 (-CH2CH2CH2O-), 테트라메틸렌옥시 (-CH2CH2CH2CH2O-), 1,1-디메틸에틸렌옥시 (-CH2C(CH3)2O-) 기 등의, C2-C4
의 2 가 알킬렌기와 옥시기로이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 에틸렌옥시기, 트리메틸렌옥시기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C1-C3 알킬렌디옥시기」란, 예컨대, 메틸렌디옥시 (-OCH2O-), 에틸렌디옥시 (-OCH2CH2O-), 트리메틸렌디옥시 (-OCH2CH
2CH2O-), 프로필렌디옥시 (-OCH2CH(CH3)O-) 기 등의, C1-C3 의 2 가 알킬렌기와 2 개의 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C2-C7 알카노일기」란, 예컨대, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 이소부티릴, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 피발로일, 4-메틸펜타노일, 3,3-디메틸부타노일, 5-메틸헥사노일기 등의 C2-C7 의 직쇄 또는 분지상의 알카노일기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 아세틸기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C2-C7 알콕시카르보닐기」란, 상기 C1-C
6 알콕시기와 카르보닐기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C2-C7 알카노일옥시기」란, 상기 C2-C
7 알카노일기와 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 아세틸옥시기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C2-C7 알카노일아미노기」란, 상기 C2-C
7 알카노일기와 아미노기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 아세틸아미노기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C2-C7 알킬카르바모일기」란, 상기 C1-C
6 알킬기와 카르바모일기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C4-C9 시클로알킬카르바모일기」란, 상기 C3
-C8 시클로알킬기와 카르바모일기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, N-시클로펜틸카르바모일기, N-시클로헥실카르바모일기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C1-C6 알킬술포닐기」란, 상기 C1-C6
알킬기와 술포닐기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 메틸술포닐기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「C3-C8 (알콕시카르보닐기) 메틸기」란, 상기 C2
-C7 알콕시카르보닐기와 메틸기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「모노 (C1-C6 알킬) 아미노기」란, 상기 C1-C
6 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 메틸아미노기, 에틸아미노기 등을 들 수 있다.
R1 의 치환기로서의 「디 (C1-C6 알킬) 아미노기」란, 동일 또는 상이한 2 개의 상기 C1-C6 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기 중에서도 R1 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기로서는, 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, C2-C6
알케닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C3-C5
알킬렌기, C2-C4 알킬렌옥시기, 메틸렌디옥 시기, 페닐기, N-페닐카르바모일기, 아미노기, 및 디 (C1-C6 알킬) 아미노기를 특히 바람직한 구체예로서 들 수 있다. 특히 바람직하게는 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 메틸렌디옥시기, 및 N-페닐카르바모일기를 들 수 있다.
또한, R1 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기는, 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기에 의해 치환되어 있어도 된다. 여기서, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 및 C1-C6 알콕시기는 상기 R1 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 관해 정의된 것과 동일하며, 동일 기를 바람직한 구체예로서 들 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰ) 에서 R2 는 수소원자, C1-C6 알킬기, C2-C
7 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 또는 페닐기를 나타내고, R2 에서의 C1-C6 알킬기 또는 페닐기는 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기에 의해 치환되어 있어도 된다. 단, j=0 인 때는 R2 는 히드록시기가 아니다.
R2 에서의 C1-C6 알킬기 및 C2-C7 알콕시카르보닐기는 R1 에서의 페닐기, C3-C8
시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 대해 각각 정의된 것과 동일하며, 각각 동일 예를 바람직한 구체예로서 들 수 있다.
R2 에서의 C1-C6 알킬기 또는 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1
-C6 알킬기 및 C1-C6 알콕시기는 상기 R1 에서의 페닐기, C3-C8
시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 관해 정의된 것과 동일하며, 각각 동일 예를 바람직한 구체예로서 들 수 있다.
그 중에서도 R2 는 수소원자를 나타내는 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰ) 에서 j 는 0-2 의 정수를 나타낸다. j 는 0 인 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰ) 에서 k 는 0-2 의 정수를 나타내고, m 은 2-4 의 정수를 나타낸다. 그 중에서도 k 가 0 이고 m 이 3 인 경우의 2-치환피롤리딘, k 가 1 이고 m 이 2 인 경우의 3-치환피롤리딘, k 가 1 이고 m 이 3 인 경우의 3-치환피페리딘, k 가 2 이고 m 이 2 인 경우의 4-치환피페리딘, 또는 k 가 1 이고 m 이 4 인 경우의 3-치환헥사히드로아제핀이 바람직하다. 특히 바람직하게는 k 가 1 이고 m 이 2 인 경우의 3-치환피롤리딘 및 k 가 2 이고 m 이 2 인 경우의 4-치환피페리딘을 들 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰ) 에서 n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
특히, k 가 1 이고 m 이 2 이고 n 이 0 인 경우의 3-아미드피롤리딘, 및 k 가 2 이고 m 이 2 이고 n 이 1 인 경우의 4-(아미드메틸)피페리딘을 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰ) 에서, R3 은 수소원자, 또는 (각각 동일 또는 상이한 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기에 의해 치환되어 있어도 되는 1 또는 2 개의 페닐기) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
R3 에서의 C1-C6 알킬기는 상기 R1 에서의 페닐기, C3
-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 관해 정의된 것과 동일하며, 이의 바람직한 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 및 프로필기를 들 수 있다.
R3 에서의 C1-C6 알킬기의 치환기로서의 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 및 C1-C6 알콕시기는 각각 상기 R1 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 관해 정의된 것과 동일하며, 동일 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
그 중에서도 R3 은 수소원자 또는 무치환의 C1-C6 알킬기인 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰ) 에서 R4 및 R5 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 히드록시 기, 페닐기, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R4 및 R5 에서의 C1-C6 알킬기는 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 메르캅토기, 구아니디노기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, (임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 벤질옥시기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐기), 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C2
-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일아미노기, C2-C7 N-알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 디 (C1-C6 알킬) 아미노기, 또는 (헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기 또는 그 벤젠환과의 축합에 의해 형성되는 축합환) 에 의해 치환되어 있어도 되고, 또는 R4 및 R5 는 일체로 되어 3-6 원 환상 탄화수소를 형성하고 있어도 된다.
R4 및 R5 에서의 C1-C6 알킬기, 상기 R1 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 관해 정의된 것과 동일하며, 동일 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4 및 R5 에서의 C1-C6 알킬기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C2-C7 알카노일기, C2-C7
알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일옥시 기, C2-C7 알카노일아미노기, C2-C7 N-알킬카르바모일기, C
1-C6 알킬술포닐기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 및 디 (C1-C6 알킬) 아미노기는 상기 R1 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 관해 정의된 것과 동일하며, 각각 동일 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4 및 R5 에서의 C1-C6 알킬기의 치환기로서의 C3-C
8 시클로알킬기, 및 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기는 상기 R1 에서 정의된 것과 동일하며, 각각 동일 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4 및 R5 에서의 C1-C6 알킬기의 치환기로서의 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 및 C1-C6 알콕시기는 상기 R1 에서 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 관해 정의된 것과 동일하며, 각각 동일 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R4, R5 및 이의 인접탄소원자로 이루어지는 「3-6 원 환상 탄화수소」의 바람직한 구체예로서는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 및 시클로헥산 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 수소원자와 C1-C6 알킬기를 R4 와 R5
의 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰ) 에서 p 는 0 또는 1 를 나타내고, q 는 0 또는 1 를 나타낸다. p 와 q 가 모두 0 인 경우가 특히 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰ) 에서 G 는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O-, 또는 -O-CO-NH- 로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, R7 은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R7 은 R5 와 일체가 되어 C2-C5 알킬렌기를 형성하고 있어도 된다.
여기서, -CO- 는 카르보닐기를, -SO2- 는 술포닐기를, -CS- 는 티오카르보닐기를 각각 의미한다. G 의 특히 바람직한 예로서는, 예컨대 -NR7-CO- 및 -NH-CO-NH- 로 표시되는 기를 들 수 있다.
R7 에서의 C1-C6 알킬기는 상기 R1 에서의 페닐기, C3
-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 관해 정의된 것과 동일하며, 각각 동일 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R5 와 R7 로 이루어지는 「C2-C5 알킬렌기」란, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌 등의 C2-C5 의 직쇄 또는 분지상 알킬렌기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는 에틸렌, 트리메 틸렌, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 R7 로서는, 수소원자를 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰ) 에서 R6 은 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C
6 시클로알케닐기, 벤질기, 또는 헤테로 원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기를 나타내고, 상기 R6 에서의 페닐기, 벤질기, 또는 방향족복소환기는 벤젠환, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기와 축합하여 축합환을 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R6 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족복소환기, 또는 축합환은 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복실기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C6
알케닐기, C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬옥시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일옥시기, C
2-C7 알카노일아미노기, C2-C7 N-알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디 (C1-C6 알킬) 술파모일기, 아미노기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 디 (C1-C6
알킬) 아미노기, 벤질아미노기, C2-C7 (알콕시카르보닐) 아미노기, C1-C6 (알킬술포닐) 아미노기, 또는 비스 (C1-C6 알킬술포닐) 아미노기에 의해 치환되어 있어도 된다.
R6 에서의 C3-C8 시클로알킬기, 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기, 및 축합환은 상기 R1 에 관해 정의된 것과 동일하며, 각각 동일 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R6 에서의 「C3-C8 시클로알케닐기」란, 예컨대 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐기 등 환상 알케닐기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로는 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기 등을 들 수 있다. 그 중에서도, R6 으로는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기, 인돌릴기, 벤조푸라자닐기를 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
R6 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C2-C
6 알케닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C3
알킬렌디옥시기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일아미노기, C2-C7 N-알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 및 디 (C1-C6 알킬) 아미노기는 상기 R1 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 관해 정의된 것과 동일하며, 각각 동일 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R6 의 치환기로서의 C3-C8 시클로알킬기는 상기 R1 에서의 C
3-C8 시클로알킬기에 관해 정의된 것과 동일하며, 동일 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
R6 의 치환기로서의 「C3-C8 시클로알킬옥시기」란, 상기 C3-C
8 시클로알킬기와 옥시기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R6 의 치환기로서의 「N,N-디 (C1-C6 알킬) 술파모일기」란, 동일 또는 상이한 2 개의 상기 C1-C6 알킬기에 의해 치환된 술파모일기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, N,N-디메틸술파모일기, N,N-디에틸술파모일기, N-에틸-N-메틸술파모일기 등을 들 수 있다.
R6 의 치환기로서의 「C2-C7 (알콕시카르보닐) 아미노기」란, 상기 C2
-C7 알콕시카르보닐기와 아미노기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 예컨대 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
R6 의 치환기로서의 「C1-C6 (알킬술포닐) 아미노기」란, 상기 C1
-C6 알킬술포 닐기와 아미노기로 이루어지는 기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, (메틸술포닐) 아미노기 등을 들 수 있다.
R6 의 치환기로서의 「비스 (C1-C6 알킬술포닐) 아미노기」란, 동일 또는 상이한 2 개의 상기 C1-C6 알킬술포닐기에 의해 치환된 아미노기를 의미하고, 이의 바람직한 구체예로서는, 비스 (메틸술포닐) 아미노기 등을 들 수 있다.
그 중에서도 R6 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8
시클로알케닐기, 벤질기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기로서는, 할로겐원자, 메르캅토기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 페닐기, 벤질옥시기, 페닐술피닐기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알카노일아미노기, 아미노기 등을 바람직한 예로 들 수 있다. 특히 바람직하게는 할로겐원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 페닐술피닐기, 및 아미노기를 들 수 있다.
또한, R6 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기는 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C1-C6
알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 또는 디 (C1-C
6 알킬) 아미노기에 의해 치환되어 있어도 된다.
R6 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1
-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 및 디 (C1-C6 알킬) 아미노기는 상기 R1 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기에 관해 정의된 것과 동일하며, 각각 동일 예를 바람직한 구체예로 들 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 산부가체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 C1-C6 알킬부가체는 그 치료유효량을 제약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 의약조성물로 함으로써, 본 발명의 에옥텍신 등의 CCR3 의 리간드가 표적세포 위의 CCR3 에 결합되는 것을 저해하는 의약, 또는 에옥텍신 등의 CCR3 의 리간드의 표적세포로의 생리적 작용을 저해하는 작용을 갖는 의약, 나아가서 CCR3 이 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 치료약 또는 예방약으로 할 수 있다. 즉 상기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 환상 아민유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산부가체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 C1-C6 알킬부가체는 경구적으로, 또는 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 또는 직장내 등 비경구적으로 투여할 수 있다.
경구투여의 제형으로는, 예컨대 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 캡슐제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 하기 위해서는, 예컨대 유당, 전분, 결정셀룰로오스 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 알긴산나트륨, 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨 등의 붕괴제 등을 사용하여 통상적인 방법에 의해 성형할 수 있다.
환제, 산제, 과립제도 마찬가지로 상기 부형제 등을 사용하여 통상적인 방법에 의해 성형할 수 있다. 액제, 현탁제는 예컨대 트리카플리린, 트리아세틴 등의 글리세린에스테르류, 에탄올 등의 알콜류 등을 사용하여 통상적인 방법에 의해 성형된다. 캡슐제는 과립제, 산제, 또는 액제 등을 젤라틴 등의 캡슐에 충전함으로써 형성된다.
피하, 근육내, 정맥내 투여의 제형으로는, 수성 또는 비수성 용액제 등의 형태에 있는 주사제가 있다. 수성 용액제는 예컨대 생리식염수 등이 사용된다. 비수성용액제는 예컨대 프로피리렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 올레산에틸 등이 사용되고, 이것에 필요에 따라 방부제, 안정제 등이 첨가된다. 주사제는 박테리아보류필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 처치를 적절하게 실시함으로서 무균화된다.
경피투여의 제형으로는, 예컨대 연고제, 크림제 등을 들 수 있고, 연고제는 피마자유, 올리브유 등의 유지류, 또는 바셀린 등을 사용하고, 크림제는 지방유, 또는 에틸렌글리콜이나 소르비탄 모노지방산에스테르 등의 유화제를 사용하여 통상적인 방법에 의해 형성된다.
직장내 투여를 위해서는, 젤라틴 소프트캡슐 등의 통상적인 좌제가 사용된다.
본 발명의 환상 아민유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산부가체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 C1-C6 알킬부가체의 투여량은 질환의 종류, 투여경로, 환자의 연령이나 성별, 및 질환의 정도 등에 따라 상이한데, 통상적으로 성인 1 인당 1-500㎎/일이다.
상기 화학식 (Ⅰ) 의 환상 아민유도체의 바람직한 구체예로서, 이하의 표 1.1-1.221 에 표시되는 각 치환기를 함유하는 화합물을 들 수 있다.
표 1.1-1.221 에서 「키랄성」은 「절연배치」, 즉 환상 아민의 환위의 부제탄소의 절대배치를 의미한다. 「R」은 환상 아민의 환위의 부제탄소원자가 R 의 절대배치를 갖는 것, 「S」는 부제탄소원자가 S 의 절대배치를 갖는 것, 「-」는 라세미체이거나, 또는 그 화합물이 환상 아민위에서 부제탄소원자를 갖지 않는 것을 의미한다.
본 발명에서는 환상 아민화합물의 산부가체도 사용된다. 이러한 산으로, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 탄산 등의 광산; 말레산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸말산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 유기산을 들 수 있다.
또한, 본 발명에서는 예컨대 요오드화1-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-[{N-(3-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]피페리듐과 같은 환상 아민화합물의 C1-C6 알킬부가체도 사용된다. 여기서, 알킬기로서는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸기를 바람직한 구체예로 들 수 있는데, 특히 바람직한 예로는, 메틸기, 에틸기를 들 수 있다. 또, 암모늄양이온의 대음이온(對陰イオン)의 바람직한 구체예로는, 플루오르화물, 염화물, 브롬화물, 또는 요오드화물 등의 할로겐화물 음이온을 들 수 있다.
본 발명에서는 상기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 라세미체, 및 가능한 모든 광학활성체도 사용할 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물은 국제공개 WO9925686 호 팜플렛에 기재되어 있는 바와 같이, 하기에 나타내는 일반적인 제조법 중 어느 하나를 사용함으로써 합성 가능하다.
(제조법 1)
하기 화학식 (Ⅱ):
[식 중, R1, R2, R3, j, k, m 및 n 은 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 각각의 정의와 동일함.]
로 표시되는 화합물 1 당량과, 하기 화학식 (Ⅲ):
[식 중, R4, R5, R6, G, p 및 q 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 각각의 정의와 동일함.]
으로 표시되는 카르복실산, 또는 그 반응성 유도체의 0.1-10 당량을 용매 비존재하, 또는 용매 존재하에 반응시키는 것에 의한 제조방법.
상기 화학식 (Ⅲ) 으로 표시되는 카르복실산의 「반응성 유도체」란, 예컨대 할로겐화물, 산무수물, 혼합산무수물 등의 합성유기화학분야에서 통상 사용되는 반응성의 높은 카르복실산 유도체를 의미한다.
이러한 반응은, 적당량의 모레큘러시브 등의 탈수제; 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI 또는 WSC), 카르보닐디이미다졸 (CDI), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (피롤리디놀) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TNTU), O-(N-숙시니미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TSTU), 브로모트리스 (피롤리디노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) 등의 축합제; 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류, (피페리디노메틸) 폴리스티렌, (모르폴리노메틸) 폴리스티렌, (디메틸아미노메틸) 폴리스티렌, 폴리 (4-비닐피리딘) 등의 고분자 지지염기 등의 염기를 적당하게 사용함으로써, 보다 원활하게 진행시킬 수 있다.
(제조법 2)
하기 화학식 (Ⅳ):
[식 중, R1, R2 및 j 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 각각의 정의와 동일하고, X 는 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기, 또는 아릴술포닐옥시기를 나타냄]
로 표시되는 알킬화 시약 1 당량과, 하기 화학식 (Ⅴ):
[식 중, R3, R4, R5, R6, G, k, m, n, p 및 q 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 각각의 정의와 동일함]
로 표시되는 화합물 0.1-10 당량을 용매 비존재하, 또는 용매 존재하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
이러한 반응은 상기 제조법 1 과 동일한 염기를 적당하게 사용함으로써, 보다 원활하게 진행시킬 수 있다. 또한, 본 제조방법에서 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등의 요오드화물을 공존시킴으로써, 반응을 촉진시킬 수 있는 경우가 있다.
상기 화학식 (Ⅳ) 에서 X 는 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기를 나타낸다. 이러한 할로겐원자로서는, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 바람직하게 들 수 있다. 알킬술포닐옥시기의 바람직한 구체예로서는, 메틸술포닐옥시기, 트리플루오로메틸술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 아릴술포닐옥시기의 바람직한 구체예로서는, 토실옥시기를 들 수 있다.
(제조법 3)
하기 화학식 (Ⅵ):
[식 중, R1 및 R2 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 각각의 정의와 동일하고, j 는 1 또는 2 를 나타냄]
또는, 하기 화학식 (Ⅶ):
[식 중, R1 은 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 R1 의 정의와 동일하고, j 는 0 을 나타내는 경우에 상당함]
로 표시되는 알데히드 1 당량과, 상기 화학식 (Ⅴ) 로 표시되는 화합물 0.1-10 당량을, 용매 비존재하, 또는 용매 존재하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
이러한 반응은 일반적으로 환원적 아미노화반응이라 불리우고, 환원조건으로서는, 파라듐, 백금, 니켈, 로듐 등 금속을 함유하는 촉매를 사용하는 접촉수소첨가반응, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 복합수소화물 및 보란을 사용하는 수소화반응, 또는 전해환원반응 등을 사용할 수 있다.
(제조법 4)
하기 화학식 (Ⅷ):
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, j, k, m, n, p 및 q 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 각각의 정의와 동일함]
로 표시되는 화합물 1 당량과, 하기 화학식 (Ⅸ):
[식 중, R6 은 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 R6 의 정의와 동일하고, A 는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타냄]
로 표시되는 카르복실산 또는 술폰산, 또는 이들의 반응성 유도체 0.1-10 당량을 용매 비존재하, 또는 용매 존재하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
상기 화학식 (Ⅸ) 로 표시되는 카르복실산 또는 술폰산의 반응성 유도체란, 예컨대 할로겐화물, 산무수물, 혼합산무수물 등의 합성유기화학분야에서 일반적으로 사용되는 반응성의 높은 카르복실산 또는 술폰산유도체를 의미한다.
이러한 반응은, 상기 제조법 1 과 동일한 탈수제, 축합제, 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 보다 원활하게 진행시킬 수 있다.
(제조법 5)
상기 화학식 (Ⅷ) 로 표시되는 화합물 1 당량과, 하기 화학식 (Ⅹ):
[식 중, R6 은 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 R6 의 정의와 동일하고, Z 는 산소원자 또는 황원자를 나타냄]
로 표시되는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 0.1-10 당량을, 용매 비존재하 또는 용매 존재하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
(제조법 6)
하기 화학식 (XI):
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, j, k, m, n, p 및 q 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 각각의 정의와 동일하고, A 는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 1 당량과, 하기 화학식 (XII):
[식 중, R6 은 상기 화학식 (Ⅰ) 에서의 R6 의 정의와 동일함]
로 표시되는 아민 0.1-10 당량을 용매 비존재하 또는 용매 존재하에서 반응시키는 것에 의한 제조방법.
이러한 반응은 상기 제조법 1 과 동일한 탈수제, 축합제, 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 보다 원활하게 진행시킬 수 있다.
상기 제조법 1-6 에서, 각 반응에 제공하는 기질이 일반적으로 유기합성화학에서 각 반응조건에 반응하거나, 또는 반응에 악영향을 미치는 것으로 생각되는 치환기를 갖는 경우에는, 그 관능기를 이미 알려진 적당한 보호기로 보호하여 반응에 제공한 후, 종래 이미 알려진 방법을 사용하여 탈보호함으로써, 목적 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용되는 화합물은, 예컨대 알킬화반응, 아실화반응, 환원반응 등의, 일반적으로 유기합성화학에서 사용되는 이미 알려진 반응을 사용하고, 상기 제조법 6 에 의해 제조되는 화합물의 (단수 또는 복수의) 치환기를 추가로 변환시킴으로써 얻을 수도 있다.
상기 각 제조법에서 반응용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족탄화수소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜류 등이 반응에 따라 적절하게 사용된다.
모든 제조방법에서, 반응온도는 -78℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 의 범위이다. 반응종료 후, 통상적인 단리, 정제조작, 즉 농축, 여과, 추출, 고상추출, 재결정, 크로마토그래피 등을 실시함으로써, 목적으로 하는 상기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 환상 아민화합물을 단리시킬 수 있다. 또, 이들은 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용되는 산부가체 또는 C1-C6 알킬부가체로 변환시킬 수 있다.
본 발명을 이하, 실시예에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예에서 각 화합물에 부여된 화합물번호는 표 1.1-1.221 에서 바람직한 구체예로 예시한 화합물에 부여된 화합물번호 (Compd.No.) 와 대응하고 있다.
[참고예 1]
(R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3,4-디플루오로벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물번호 69) 의 합성
본 발명의 화합물은 WO9925686 호 팜플렛에 기재된 제조법에 의해 합성하였지만, 예컨대 화합물번호 69 의 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3,4-디플루오로벤조일)글리실}아미노]피롤리딘은 이하와 같이 합성하였다.
1) 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ이염산염
4-클로로벤질클로리드 (4.15g, 25.8m㏖) 와 i-Pr2NEt (6.67g, 51.6m㏖) 를, 3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}피롤리딘 (4.81g, 25.8m㏖) 의 DMF 용액 (50㎖) 에 첨가하였다. 반응혼합물을 70℃ 에서 15 시간 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 재결정 (CH3CH, 50㎖) 에 의해 목적으로 하는 3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (6.43g, 80%) 을 황백색 고체로 얻었다:
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ
1.37(s,9H), 1.5-1.7(br,1H), 2.1-2.4(m,2H), 2.5-2.7(m,2H), 2.83(br,1H), 3.57(s,2H), 4.1-4.3(br,1H), 4.9-5.1(br,1H), 7.15-7.35(br,4H); 순도는 RPLC/MS 로 구하였다 (98%); ESI/MS m/e 311.0 (M++H, C16H24ClN2O2
)
3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (6.38g, 20.5m㏖) 의 CH3OH (80㎖) 용액에 1M HCl-Et2O (100㎖) 을 첨가하여 25℃ 에서 15 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 얻어 재결정 (CH3OH/CH3CN=1:2, 130㎖) 으로 정제함으로써, 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ이염산염 (4.939g, 85%) 을 백색 분말로 얻었다:
1H-NMR(d6-DMSO, 300MHz)δ
3.15(br,1H), 3.3-3.75(br-m,4H), 3.9(br,1H), 4.05(br,1H), 4.44(br,1H), 4.54(br,1H), 7.5-7.7(m,4H), 8.45(br,1H), 8.60(br,1H): 순도는 RPLC/MS 로 구하 였다 (＞99%); ESI/MS m/e 211.0 (M++H, C11H16ClN2)
광학활성 (R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ이염산염과 (S)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ이염산염을, 각각 대응되는 원료를 사용하여 상기 방법에 의해 합성하였다. 생성물은 상기 라세미체와 동일 1H-NMR 을 나타냈다.
2) (R)-3-{(N-tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘
(R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘ㆍ이염산염 (4.54g, 16.0m㏖), 2M NaOH 용액 (80㎖), 및 아세트산에틸 (80㎖) 의 혼합물을 교반하여 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸 (80㎖ ×2) 로 추출하였다. 유기층을 섞어 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축함으로써 유리된 (R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (3.35g, 99%) 을 얻었다.
(R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (3.35g, 16m㏖) 의 CH2Cl2 (80㎖) 용액에, Et3N (2.5㎖, 17.6m㏖), N-tert-부톡시카르보닐글리신 (2.79g, 16.0m㏖), EDCI (3.07g, 16.0m㏖) 및 HOBt (12.16g, 16m㏖) 를 첨가하였다. 반응혼합물을 25℃ 에서 16 시간 교반한 후, 2M NaOH 용액 (80㎖) 을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (100㎖ ×3). 유기층을 합쳐서 물 (100㎖ ×2) 과 식염수 (100㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸) 에 의해, 목적으로 하는 (R)-3-{(N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (5.40g, 92%) 을 얻었다.
3) (R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘의 합성
(R)-3-{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (5.39g, 14.7m㏖) 의 메탄올 (60㎖) 용액에, 4M HCl 디옥산 (39㎖) 용액을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여, 2M NaOH 용액 (80㎖) 을 첨가하였다. 혼합액을 디클로로메탄 (80㎖ ×3) 으로 추출하고, 추출액을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/EtOH/Et3N=90/5/5) 에 의해, (R)-3-(글리실아미노)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (3.374g, 86%) 을 얻었다:
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ
1.77(dd, J=1.3 및 6.9Hz, 1H), 2.20-3.39(m,2H), 2.53(dd, J=3.3 및 9.6Hz, 1H), 2.62 (dd, J=6.6 및 9.6Hz, 1H), 2.78-2.87(m,1H), 3.31 (s,2H), 3.57 (s,2H), 4.38-4.53(br,1H), 7.18-7.32(m,4H), 7.39(br,s,1H)
4) (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3,4-디플루오로벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물번호 69)
3,4-디플루오로벤조일클로리드 (0.060m㏖) 의 클로로포름용액 (0.4㎖) 을, (R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (0.050m㏖) 과 트리에틸아민 (0.070m㏖) 의 클로로포름 (1.0㎖) 용액에 첨가하였다. 이 반응혼합물을 실온 에서 2.5 시간 교반한 후, (아미노메틸) 폴리스티렌수지 (1.04m㏖/g, 50㎎, 50m㏖) 를 첨가하여 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 수지를 디클로로메탄 (0.5㎖) 으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 디클로로메탄 (4㎖) 을 첨가하고, 용액을 2M NaOH 수용액 (0.5㎖) 으로 세정하고 농축함으로써, (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3,4-디플루오로벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물번호 69) 을 얻었다 (7.8㎎, 38%): 순도는 RPLC/MS 로 구하였다 (＞99%); ESI/MS m/e 408.0 (M++H, C20H20ClF2N3O
2)
[실시예 1]
에옥텍신에 의해 야기되는 CCR3 발현세포의 세포내 칼슘농도 상승에 대한 피험화합물의 저해능 측정
CCR3 리셉터를 안정되게 발현하는 K562 세포를 사용하여, 세로내 칼슘농도 상승에 대한 본 발명에 의한 화합물의 저해능을 다음 방법으로 측정하였다.
CCR3 발현 K562 세포를 10mM HEPES 함유 HBSS 용액에 현탁한 것에 1mM Fura2 아세톡시메틸에스테르 (도진카가쿠샤 제조) 를 첨가하여, 37℃ 에서 30 분간 인큐베이트하였다. 이것을 340㎚ 과 380㎚ 으로 여기하고, 340/380 비를 모니터함으로써 세포내 칼슘농도를 측정하였다. 애거니스트로 인체 에옥텍신 (0.5㎍/㎖) 을 사용하고, 피험화합물의 저해능은 에옥텍신으로 자극하기 5 분전에 CCR3 발현 K562 세포를 피험화합물로 처리했을 때의 세포내 칼슘농도를 측정하여, 하기 수학식에 의해 억제율 (%) 을 산출하였다.
(A: 피험화합물로 처리한 후 에옥텍신으로 자극했을 때의 세포내 칼슘농도, B: 무자극일 때의 세포내 칼슘농도, C: 피험화합물로 처리하지 않고 에옥텍신으로 자극했을 때의 세포내 칼슘농도)
본 발명에서 사용하는 환상 아민유도체의 저해능을 측정한 결과, 예컨대 하기의 화합물, 10μM 의 농도에서, 각각 20%-50%, 50%-80% 및, ＞80% 의 저해능을 나타냈다.
10μM 의 농도에서 20%-50% 의 저해능을 나타낸 화합물:
10μM 의 농도에서 50%-80% 의 저해능을 나타낸 화합물:
10μM 의 농도에서 ＞80% 의 저해능을 나타낸 화합물:
[실시예 2]
CCR3 발현세포 막 획분으로의 에옥텍신의 결합에 대한 저해능의 측정
인체 CCR3 발현 K562 세포로부터 조제한 세포 막 획분을 0.5㎎/㎖ 가 되도록 분석용 완충액 (25mM HEPES, pH7.6, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% BSA) 에 현탁하여 막 획분 현탁액으로 하였다. 피험화합물을 분석용 완충액으로 희석한 용액을 피험화합물 용액으로 하였다. [125I] 표식 인체 에옥텍신 (아마샴샤 제조) 을 1μCi/㎖ 가 되도록 분석용 완충액로 희석한 용액을 표식 리간드 용액으로 하였다. 0.5% BSA 로 피복한 96 웰 마이크로 플레이트에, 1 웰 당 피험화합물 용액 25㎕, 표식 리간드용액 25㎕, 막 획분 현탁액 50㎕ 의 순서로 나누어 따라 교반한 후 (반응용액 100㎕), 25℃ 에서 90 분 인큐베이트하였다.
반응종료 후, 미리 0.5% 폴리에틸렌이민용액에 필터를 침지시킨 96 웰 필터 플레이트 (미리포아샤 제조) 로 반응액을 필터여과하고, 필터를 냉세정 완충액 (분석용 완충액 + 0.5M NaCl) 150㎕ 로 4 회 세정하였다 (냉세정 완충액 150㎕ 를 첨가한 후, 여과). 필터를 바람으로 건조시킨 후, 액체 신틸레이터를 1 웰 당 25㎕ 씩 첨가하여, 필터 위의 막 획분을 유지하는 방사능을 톱카운트 (팩커드샤 제조) 로 측정하였다.
피험화합물 대신에 비표식 인체 에옥텍신 100ng 를 첨가했을 때의 카운트를 비특이적 흡착으로 빼고, 피험화합물을 모두 첨가하지 않을 때의 카운트를 100% 로 하여 인체 에옥텍신의 CCR3 막 획분으로의 결합에 대한 피험화합물의 저해능을 산출하였다.
(A: 피험화합물 첨가시의 카운트, B: 비표식 인체 에옥텍신 100ng 첨가시의 카운트, C: [125I] 표식 인체 에옥텍신만 첨가했을 때의 카운트)
본 발명에서 사용하는 환상 아민유도체의 저해능을 측정한 결과, 본 실시예에서의 대표적인 화합물의 저해능은 실시예 1 에서 확인된 저해능과 거의 동등하였다.
본 발명의 환상 아민화합물, 이의 약학적으로 허용되는 산부가체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 C1-C6 알킬부가체를 유효성분으로 하는 약제, 또는 CCR3 가 관여되는 질환의 치료약 또는 예방약은 CCR3 길항제로서 에옥텍신 등의 CCR3 의 리간드의 표적세포에 대한 작용을 억제하는 작용을 갖는다. 따라서, 이들은 기관지천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 두드러기, 접촉피부염, 및 알레르기성 결막염 등과 같은 알레르기성 질환, 및 궤양성 대장염 및 크론병 등과 같은 염증성 장질환 등, 호산구, 호염기구, 활성화 T 세포 등의 조직으로의 침윤이 병의 진행, 유지에 주요한 역할을 하고 있는 질환에 대한 치료약 및/또는 예방약으로 유용하다. 또, CCR3 길항작용에 기초하는 HIV-1 의 감염을 저해하는 작용에 의해, 에이즈의 치료약 및/또는 예방약으로도 유용하다.
Claims (11)
- 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 산부가체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 C1-C6 알킬부가체를 유효성분으로 하는, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 두드러기, 접촉피부염, 알레르기성 결막염, 호산구 증가증, 호산구성 위장염, 호산구증가성 장증, 호산구성 근막염, 호산구성 육아종, 호산구성 농포성 모포염, 호산구성 폐염, 호산구성 백혈병 또는 에이즈의 치료 또는 예방용 의약 조성물:[화학식 I]
[식 중, R1 은 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1 ∼ 3 개 갖는 방향족복소환기를 나타내고, 상기 R1 에서의 페닐기 또는 방향족복소환기는 벤젠환, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1~3 개 갖는 방향족복소환기와 축합하여 축합환을 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R1 에서의 페닐기, C3~C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환은 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C6 알케닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C3-C5 알킬렌기, C2-C4 알킬렌옥시기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일아미노기, C2-C7 N-알킬카르바모일기, C4-C9 N-시클로알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C8 (알콕시카르보닐) 메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식: -NH(C=O)O- 로 표시되는 2 가 기, 식: -NH(C=S)O- 로 표시되는 2 가 기, 아미노기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 또는 디 (C1-C6 알킬) 아미노기로 치환되어 있어도 되고, 이들 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기는, 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기에 의해 치환되어 있어도 됨.R2 는 수소원자, C1-C6 알킬기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 또는 페닐기를 나타내고, R2 에서의 C1-C6 알킬기 또는 페닐기는 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기에 의해 치환되어 있어도 됨. 단, j=0 인 때는 R2 는 히드록시기가 아님.j 는 0-2 의 정수를 나타냄.k 는 0-2 의 정수를 나타냄.m 은 2-4 의 정수를 나타냄.n 은 0 또는 1 를 나타냄.R3 은 수소원자, 또는 (각각 동일 또는 상이한 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 의 알콕시기에 의해 치환되어 있어도 되는 1 또는 2 개의 페닐기) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타냄.R4 및 R5 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 히드록시기, 페닐기, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R4 및 R5 에서의 C1-C6 알킬기는 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 메르캅토기, 구아니디노기, C3-C8 시클로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, (임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 벤질옥시기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐기), 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일아미노기, C2-C7 N-알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 디 (C1-C6 알킬) 아미노기, 또는 (헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기 또는 그 벤젠환과의 축합에 의해 형성되는 축합환) 에 의해 치환되어 있어도 되고, 또는 R4 및 R5 는 일체로 되어 3-6 원 환상 탄화수소를 형성하고 있어도 됨.p 는 0 또는 1 를 나타냄.q 는 0 또는 1 를 나타냄.G 는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O-, 또는 -O-CO-NH- 로 표시되는 기를 나타냄. 여기서, R7 은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R7 은 R5 와 일체가 되어 C2-C5 알킬렌기를 형성하고 있어도 됨.R6 은 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 벤질기, 또는 헤테로 원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기를 나타내고, 상기 R6 에서의 페닐기, 벤질기, 또는 방향족복소환기는 벤젠환, 또는 헤테로원자로서 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 1-3 개 갖는 방향족복소환기와 축합하여 축합환을 형성하고 있어도 되고, 또한 상기 R6 에서의 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C6 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족복소환기, 또는 축합환은 임의 개수의 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복실기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C6 알케닐기, C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬옥시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C3 알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일아미노기, C2-C7 N-알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디 (C1-C6 알킬) 술파모일기, 아미노기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 디 (C1-C6 알킬) 아미노기, 벤질아미노기, C2-C7 (알콕시카르보닐) 아미노기, C1-C6 (알킬술포닐) 아미노기, 또는 비스 (C1-C6 알킬술포닐) 아미노기에 의해 치환되어 있어도 되고, 이들 페닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알케닐기, 벤질기, 방향족복소환기, 또는 축합환의 치환기는, 추가로 임의 개수의 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 (C1-C6 알킬) 아미노기, 또는 디 (C1-C6 알킬) 아미노기에 의해 치환되어 있어도 됨] - 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (Ⅰ) 에서 k=1 이고 m=2 인 의약 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (Ⅰ) 에서 k=0 이고 m=3 인 의약 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (Ⅰ) 에서 k=1 이고 m=3 인 의약 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (Ⅰ) 에서 k=2 이고 m=2 인 의약 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (Ⅰ) 에서 k=1 이며 m=4 인 의약 조성물.
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