MXPA06014262A - Metodo para la produccion de derivado de acetamidopirrolidina y compuesto intermedio del mismo. - Google Patents

Abstract

Se divulga un metodo para la produccion de un derivado de acetamidopirrolidina o una sal del mismo, dicho metodo comprende un proceso de reaccion expresado por las formulas siguientes. En las formulas, R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6; R13, R14, R15 y R16 representan, independientemente entre ellos, un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 halogenado o un grupo alcoxi C1-C6 halogenado; y R21 representa un grupo de proteccion ester.

Description

MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN DE DERIVADO DE ACETAMIDOPIRROLIDINA Y COMPUESTO INTERMEDIO DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para la producción de derivados de acetamidopirrolidina. Más específicamente, se refiere a derivados de ácido benzamidoacético y derivados de acetamidopirrolidina valiosos para sintetizar antagonistas de receptores de quimiocina que se contemplan como útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en donde la infiltración de componentes de leucocitos tales como monocitos y linfocitos en tejidos desempeña una función principal en su progreso y preservación; y un método de producción para ellos. ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Las quimiocinas tales como MlP-la y MCP-1 son factores de proteína que causan la migración y activación de leucocitos. Se sabe que su función es expresada a través de la mediación por receptores de quimiocina en leucocitos (Allegry & Immunology, 1999, vol. 6, no. 11) . Por consiguiente se espera que un antagonista de receptor de quimiocina que puede inhibir la actividad de quimiocinas en células blanco sea efectivo para el tratamiento y/o la prevención de una o varias enfermedades en donde la infiltración de leucocitos en tejidos desempeña una función principal en su progreso y preservación como, por ejemplo arteriosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, colitis ulcerosa, nefritis (nefropatía) , esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar, cardiomiopatía, hepatitis, pancreatitis, sarcoidosis, enfermedad de Crohn, endometriosis, insuficiencia cardiaca congestiva, meningitis viral, infarto cerebral, neuropatía, enfermedad de Kawasaki, septicemia, rinitis alérgica, dermatitis alérgica y similares (Schwarz, M.K. y colaboradores, Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9, 1471) . Con base en estos hallazgos, la investigación hacia el desarrollo de antagonistas de receptor de quimiocina ha avanzado, y se descubrieron derivados de anima cíclicos con alta actividad como antagonistas de receptores de quimiocina (documento de WO 99/25686) . Puesto que muchos de los compuestos preferidos tienen una actividad antagonista de receptor de quimiocina contienen una estructura esqueletal de acetamidopirrolidina y/o una estructura esqueletal de antranilamida, para obtener una amplia gama de compuestos con actividad antagonista de receptor de quimiocina, fue deseado producir tales productos intermedios sintéticos de manera eficiente a través de un método adecuado para la síntesis a gran escala. Ejemplos de compuestos con dicha estructura esqueletal de acetamidopirrolidina se divulgan en el documento WO 01/96303. A partir de esos compuestos, sin embargo, no se pueden derivar los compuestos mencionados arriba que tienen una actividad antagonista de receptor de quimiocina. Como método de producción para obtener compuestos con estructura esqueletal de acetamidopirrolidina, ejemplos de producción de compuestos con estructura similar se describen en la publicación de WO 99/25686 o Patente Japonesa No. 2001-500891. Sin embargo, en el caso de la introducción de un sustituyente valioso en una cadena lateral de pirrolidina, los métodos de producción divulgados en estos documentos no se aplican simplemente y además los ejemplos de reacción divulgados no son necesariamente adecuados para síntesis a gran escala. Como ejemplos de compuestos con estructura similar a los derivados de ácido benzamidoacético que son productos intermedios de producción de los compuestos que tienen una estructura esqueletal de antranilamida, la solicitud de Patente Japonesa Abierta Número H5-169812 divulga derivados de nitrobenzamida monosustituidos, la solicitud de Patente Abierta Japonesa Número 20202-357285 divulga derivados de aminoacetonitrilo acilado y la Solicitud de Patente Japonesa Abierta Número 2002-326980 divulga derivados de diamida. Sin embargo, el compuesto mencionado arriba que tiene una actividad antagonista de receptor de quimiocina no puede ser derivado a partir de estos compuestos. Aún cuando compuestos con una estructura amida se derivan en el documento WO 02/60859 y en el documento WO 02/50019 como compuestos que tienen una actividad inhibidora de receptor de quimiocina, ningún compuesto con estructura de ácido antranílico ha sido específicamente divulgado. Es decir, no se ha sugerido que los ácidos benzamidoacéticos de la presente invención pudieran utilizarse para la producción de compuestos con una actividad inhibidora de receptor de quimiocina. DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es encontrar- productos intermedios de producción para los compuestos divulgados en el documento WO 99/25686. Particularmente, la presente invención tiene el objeto de proporcionar productos intermedios de producción adecuados para construir la porción esqueletal de antranil mida y productos intermedios de producción corriente arriba en el proceso de producción. Además, tiene como objeto adicional el proporcionar un método adecuado para su producción industrial. En otras palabras, objetos de la presente invención son ofrecer un método de producción para los compuestos mencionados arriba en donde se puedan emplear condiciones suaves, imponiendo un impacto ambiental menor y con ventajas económicas, como por ejemplo la ausencia de necesidad dé equipos especiales, facilidad de operación, un número menor de pasos, rendimientos elevados y similares, y para proporcionar productos intermedios para lograr dicho método.

Los presentes investigadores han investigado los objetos antes mencionados, y encontraron métodos de producción de la presente invención y productos intermedios para la producción, y obtuvieron las invenciones siguientes. Específicamente, la presente invención -es un método de producción de un derivado de acetamidopirrolidina o una sal del mismo que comprende un paso de reacción representado por la fórmula siguiente: En la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6 y R13, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?-C6, un grupo alcoxi Ci-Ce, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo C?_C6, o un grupo haloalcoxi C?_C6, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo. Aquí uno o ambos materiales iniciales, es decir, el derivado de aminopirrolidina y el derivado de ácido benzamidoacético, pueden tener la forma de sal. De manera similar, el producto del método de la presente invención puede formar una sal. La presente invención incluye también un caso en el cual el producto se obtiene en forma de una sal y el caso en el cual el producto es transformado en una sal después de la reacción. Puesto que el derivado de acetamidopirrolidina obtenido de esta forma obtiene un carbono quiral en el anillo de pirrolidina, pueden existir enantiómeros. La presente invención incluye métodos para la producción de cualquiera de la forma R, forma S, y mezclas de los mismos. Además, cuando R1 representa un grupo alquilo C?-C6, pueden existir enantiómeros con relación al átomo de carbono de unión con R1. La presente invención incluye también métodos para la producción de cualquiera de la forma R, Forma S y mezclas de las mismas. La segunda invención es un método de producción de un derivado de acetamidopirrolidina o una sal del mismo que comprende un paso de reacción representado por la fórmula siguiente: En la fórmula, R1 representa átomo de hidrógeno o grupo alquilo C?_C6, y R13, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?_C6, un grupo alcoxi Ci-Cß, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo Ci-Cß, o un grupo haloalcoxi Ci-Cß, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo. Aquí, el material inicial, es decir, el derivado de acetamidopirrolidina que tiene un grupo básico, puede tener la forma de una sal. Similarmente, el producto del método de la presente invención puede tener la forma de una sal. La presente invención incluye también un caso en el cual el producto se obtiene en forma de una sal y el caso en el cual el producto es transformado en una sal después de la reacción. Puesto que los derivados de acetamidopirrolidina obtenidos de esta manera tiene un carbono quiral en el anillo pirrolidina, pueden existir enantiómeros. La presente invención incluye métodos para la producción de cualquiera de la forma R, forma S y mezclas de las mismas. Además, cuando R1 representa un grupo alguilo C?_Ce, pueden existir enantiómeros con relación al átomo de carbono de unión con R1. La presente incluye también un método para la producción de cualquiera de la fo r R, forma S y mezclas de las mismas. La tercera invención es un método de producción de un derivado de ácido benzamidoacético que comprende un paso de reacción representado por la fórmula siguiente: En la fórmula R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß; R13, R14, R15r y R16 representan cada uno, independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-Cß, un grupo alcoxi C?~C6,un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo Ci-Cß, o un grupo haloalcoxi C?_C6; y R21 representa un grupo de protección de tipo éster, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo. Cuando R1 representa un grupo alquilo C1-C6 pueden existir enantiómeros con relación al átomo de carbono de unión con R1. La presente invención incluye métodos para la producción de cualquiera de la forma R, forma S y mezclas de las mismas. Además, debido al hecho que el derivado de este aminoácido y el derivado ácido nitrobenzoico utilizados en esta reacción contienen un grupo amino y un grupo carboxilo, respectivamente, ambos pueden formar una sal. La presente invención incluye también un caso en el cual uno o ambos materiales iniciales tienen la forma de una sal. La cuarta invención es un método de producción de un ácido benzamidoacético o una sal del mismo que comprende un paso de reacción representado por la fórmula siguiente. El producto de esta reacción es utilizado como el material inicial en la primera invención.

En la Formula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_C6; R13/ R14r R15/ y R16, representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?_C6, un grupo alcoxi Ci-Cß, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo C?_C6, o un grupo haloalcoxi C?-C6; y R21 representa un grupo de producción de tipo éster, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15, R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo. Cuando R1 representa un grupo alquilo C?_C6, pueden existir enantiómeros con relación al átomo de carbono de unión con R1. La presente invención incluye métodos para la producción de cualquiera de la Forma R, Forma S y mezclas de las mismas.

El derivado de ácido benzamidoacético obtenido de esta manera puede formar una sal, y la presente invención puede incluir un caso en el cual el producto obtenido de esta manera es una sal y un caso adecuado del producto es transformado en una sal después de la reacción. La quinta invención es un derivado de ácido benzamidoacético o una sal del mismo representado por la fórmula siguiente que es el material inicial en la primera invención mencionado arriba y el material inicial o el- producto en la cuarta invención mencionada arriba.

En la Formula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß; R2 representa un átomo dé hidrógeno o un grupo de protección de tipo éster; y R13, R14, R15, y R16, representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-Cß, un grupo alcoxi Ci-Cß, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo Ci-Ce, o un grupo haloalcoxi C?_C6, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15, R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo. Puesto que este compuesto puede contener un grupo carboxilo, puede formar varios tipos de sales, y la presente invención incluye también tales sales. Cuando R1 representa un grupo alquilo C?-C6, pueden existir enantiómeros con relación al átomo de carbono de unión con R1. La presente invención incluye cualquiera de la Forma R, Forma S y mezclas de las mismas. La sexta invención es un derivado de acetamidopirrolidina o una sal del mismo representado por la formula siguiente, que es el producto de la primera invención mencionado arriba y el material inicial de la segunda invención mencionada arriba.

En la fórmula R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_C6, y R13, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cer un grupo alcoxi C?_C6, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo C?-C6, o un grupo haloalcoxi Ci-Cg, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo. Puesto que este compuesto puede contener un nitrógeno básico, puede formar varios tipos de sales, y la presente invención incluye también tales sales. Además, puesto que este compuesto tiene un carbono quiral en el anillo pirrolidina, pueden existir enantiómeros. La presente invención incluye cualquiera de la forma R, Forma S y mezclas de las mismas. Cuando R1 representa un grupo alquilo C?-C6, pueden existir enantiómeros con relación al átomo de carbono de unión con R1. La presente invención incluye cualquiera de la forma R, forma S, y mezclas de las mismas . En la presente descripción, el "grupo de protección de tipo éster" como R2 o R21 se refiere a un grupo que puede formar un grupo éster junto con el átomo de oxígeno que une con R2 con R21 y el grupo carbonilo adyacente. En la presente descripción, el "grupo haloalquilo Ci-Cß" como R13, R14, R15 ó R16 se refiere a un grupo alquilo C?_C6, sustituido con un número teóricamente posible y arbitrario de átomos de halógeno idénticos o diferentes. De manera similar, el "grupo haloalcoxi Ci-Ce, " como R13, R14, R15 ó R16 se refiere a un grupo alcoxi C?_C6, sustituido con un número teóricamente posible y arbitrario de átomos de halógeno idénticos o diferentes. MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN En cualquiera de los métodos de producción y productos intermedios de producción con relación a la presente invención, R1 representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo C?_C6, y R13, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?_C6, un grupo alcoxi C?-C6, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo C?_C6, o un grupo haloalcoxi Ci-Cß, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo. En particular, se prefiere un átomo de hidrógeno o un grupo metilo como R1 y un átomo de hidrógeno es particularmente preferido. En cuanto a R13, R14, R15 y R16 se prefiere que tres cualquiera de R13, R14, R15 y R16 sean átomos de hidrógeno y se prefiere particularmente que R13, R14, R15 sean átomos de hidrógeno. En esta caso, además, R15 es preferentemente un grupo haloalcoxi C?_C6, prefiriéndose particularmente un grupo trifluorometoxi . R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de protección de tipo éster. Como grupo de protección de tipo éster de este tipo podemos mencionar, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo bencilo o un grupo tere-butilo. En particular, R2 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo. La primera invención mencionada arriba es el primer paso en * la fórmula siguiente y un método para la producción de la sexta invención mencionada arriba, el derivado de acetamidopirrolidina. Se prefiere que este paso sea inmediatamente seguido por la reacción representado por el segundo paso en la fórmula siguiente, que es la segunda invención mencionada arriba.

En la fórmula, R1, R13, R14, R15 y R16 son de conformidad con lo definido arriba. En la fórmula de reacción arriba, el primer paso es una reacción de condensación. Puesto que los materiales iniciales, es decir, el derivado de aminopirrolidina y el derivado de ácido benzamidoacético contienen un grupo amino y un grupo carboxilo, respectivamente, ambos pueden formar una sal. Ejemplos de derivados de aminopirrolidina incluyen una sal con un ácido inorgánico, por ejemplo hidrocloruro. Ejemplos de sal de derivado de ácido benzamidoacético incluyen sal con un metal alcalino o un metal alcalino terreo, por ejemplo sal de sodio. Las personas con conocimientos en la materia podrán encontrar fácilmente otros ejemplos específicos. Aun cuando la fórmula arriba representa la reacción de una base libre y un ácido libre como un caso representativo, la presente invención incluye también reacciones en donde una parta o la totalidad de los grupos posibles en uno o ambos de estos compuestos tienen la forma de sal químicamente posible. La presente invención incluye también un caso en el cual el material inicial es una sal al principio de la reacción y es convertida en el ácido libre correspondiente o base libre correspondiente en el sistema de reacción a someter a la reacción. El solvente utilizado para esta reacción es un solvente aprótico como por ejemplo N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similar, o un solvente de tipo éster como por ejemplo acetato de etilo. El agente de condensación utilizado aquí es por ejemplo un l-etilo-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida o hidrocloruro del mismo, N,N'r -diciclohexilcarbodiimida, carbodimidazol, cloroformato de isobutilo, cloruro de dietilacetilo, o similares. En caso necesario, se puede utilizar un aditivo básico como por ejemplo trietilamina, N-metilformolina y . similar. Particularmente, se prefiere especialmente que se utilice acetato de etilo como solvente y l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida como agente de condensación debido a la facilidad de operación. Además, en caso necesario se puede utilizar un aditivo. Como aditivo de este tipo, por ejemplo, se utiliza 1-hidroxi-1, 2, 3-benzotriazol o hidroxisuccinimida. La cantidad del aditivo utilizado es habitualmente 0.1 - 1.0 equivalente. En particular, se prefiere utilizar 1.0 - 0.2 equivalente de 1-hidroxi-1, 2, 3-benzotriazol . El segundo paso en la fórmula de reacción arriba incluye la remoción de la protección y reducción. Es decir, en esta reacción, el grupo bencilo es eliminado reductivamente y al mismo tiempo el grupo nitro es reducido. Como solvente de reacción se puede mencionar, por ejemplo, solventes alcohólicos como por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol y similares. Un solvente mixto, por ejemplo tolueno-etanol, puede también utilizarse. El catalizador de reacción incluye, por ejemplo, catalizadores de paladio como por ejemplo paladio al 1-20% en carbono e hidróxido de paladio (II) al 1-20% en carbono, catalizadores de platino como por ejemplo platino al 1-10% en carbono y similares. Particularmente, se prefiere utilizar paladio al 3-5% en carbono. Como catalizadores de paladio o catalizadores de platino de este tipo, aún cuando se pueda utilizar tanto la forma seca como la forma que contiene agua, es preferible utilizar la forma que contiene agua en términos de la seguridad de los procesos de producción industrial. Como fuente de hidrógeno se puede mencionar, por ejemplo gas hidrógeno, ácido fórmico, formato de amonio y similares entre los cuales se prefiere el gas hidrógeno. Aquí, con el objeto de mejorar la eficiencia de reacción, se pueden agregar varios tipos de ácido. El ácido utilizado aquí incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido benzoico, ácido boico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido fumárico y ácido malónico. En particular se prefiere especialmente el uso de ácido acético y ácido nítrico. Cuando la reacción se lleva a cabo mediante la adición de un ácido de este tipo, el producto puede ser obtenido como la sal correspondiente según los procedimientos de purificación. Por consiguiente, el grupo bencilo es eliminado reductivamente y el grupo nitro es reducido al mismo tiempo. Esto es un punto característico de la segunda invención. Además, la sexta invención, el derivado de acetamidopiridina se caracteriza porque sirve como material inicial para este tipo de reacción. Además, el logro de la síntesis de dicho compuesto es una característica de la primera invención. La tercera invención es un método de producción de un derivado de ácido benzamidoacético representado por la fórmula siguiente: Aquí, las definiciones y ejemplos preferidos de R1, R3, R14, R15 y R16 son de conformidad con lo descrito arriba. R21 representa un grupo de protección de tipo éster, y como ejemplos específicos del mismo, se puede mencionar como grupos preferidos los mismos grupos que los grupos mencionados para el grupo protector R2 de tipo éster descrito arriba. Entre ellos se prefieren un grupo metilo y un grupo etilo. Este paso es una reacción de condensación de un ácido nitrobenzoico y un derivado de éster de aminoácido. Puesto que los materiales iniciales, es decir, el derivado de ácido nitrobenzoico y el derivado de éster de aminoácido, contienen un grupo carboxilo y un grupo amino, respectivamente, ambos pueden formar una sal. Ejemplos de sal del derivado de ácido nitrobenzoico incluyen sal con un metal alcalino o un metal alcalino terreo, por ejemplo sal de sodio. Ejemplos de sal del derivado de éster de aminoácido incluyen sales con un ácido inorgánico, por ejemplo hidrocloruro. Las personas con conocimientos en la materia podrán mencionar otros ejemplos específicos.

Aún cuando la fórmula de reacción arriba muestra la reacción de un ácido libre y una base libre como un caso representativo, la presente invención incluye también reacciones en donde una parte o la totalidad de los grupos posibles en uno o ambos de los materiales iniciales tienen la forma de una sal químicamente posible. Por ejemplo, la presente invención incluye también un caso en el cual el material inicial es una sal al principio de la reacción y se convierte en el ácido libre correspondiente o base libre en el sistema de reacción a someter a la reacción. El solvente utilizado para esta reacción es un solvente aprótico, como por ejemplo tetrahidrofurano, éter etílico de terc-butilo y similares, un solvente de tipo éster como por ejemplo acetato de etilo o similar. Un solvente mixto como por ejemplo una mezcla de éter etílico de terc-butilo y metanol puede emplearse. Como agente de condensación, se pueden utilizar, por ejemplo, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida o un hidrocloruro del mismo, N,Nf -diciclohexilcarbodiimida, carbodimidazol, cloroformato de isobutilo y similares. En caso necesario, se puede usar conjuntamente un aditivo básico como por ejemplo trietilamina y carbonato de potasio. Se prefiere particularmente que el acetato de etilo se utilice como solvente, N-N'-diciclohexilcarbodiimida se utiliza como agente de condensación, y carbonato de potasio se utiliza como un aditivo básico en términos de conveniencia en operación. Además, un aditivo puede agregarse al método de producción de la presente invención, en caso necesario. Como aditivo de este tipo, se puede utilizar, por ejemplo, 1-hidroxi-1, 2, 3,benzotriazol e hidroxisuccinimida. La cantidad agregada es habitualmente 0.1 - 1.0 equivalente. Particularmente se prefiere especialmente utilizar 0.5 - 1.0 equivalente de 1-hidroxi-1 , 2 , 3-benzotriazol . La cuarta invención es un método de producción representado por la fórmula siguiente: Aquí, las definiciones y ejemplos preferidos de R1, R13, R14, R15, R16 y R21 son de conformidad con lo descrito arriba. Este paso es una reacción de desprotección del grupo protector de tipo éster. Cuando el grupo de protección de tipo éster utilizado es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo bencilo o similar, por ejemplo, el éster puede ser hidrolizado con un alcalino en metanol, tetrahidrofurano, éter etílico de terc-butilo, agua o mezcla de ellos. Como alcalino de este tipo, podemos mencionar, por ejemplo una solución acuosa 0.1 - 2M de hidróxido de sodio. Cuando se utiliza un grupo terc-butilo como el grupo de protección, por ejemplo, el éster puede ser también hidrolizado con un ácido. Un ejemplo de reacciones preferidas en combinación de la primera invención con la cuarta invención descritas arriba puede resumirse a través de la fórmula siguiente, es decir, las reacciones del primer paso al cuarto paso en la fórmula siguiente. Cuando el producto es sometido adicionalmente a la reacción representada por el quinto paso en la fórmula siguiente, un compuesto (compuesto A) de los compuestos descritos arriba en el documento WO 99/25686.

Derivado de ácido nitrobenzoico Derivado de éste El primer paso de de aminoácido reacción Derivado de ácido benzamidoacético Derivado de aminopirrolidina El compuesto A, que se obtiene a través de la reacción representada en el quinto paso en la fórmula arriba, es un compuesto particularmente valioso como compuesto que tiene un buen equilibrio entre actividad antagonista de receptor de quimiocina y propiedades deseadas como agente farmacéutico como por ejemplo características farmacocinéticas in vivo, seguridad, propiedades químicas y similares, entre los compuestos descritos arriba y mencionados en el documento WO 99/25686. Además, la presente invención incluye también una parte o la totalidad de los pasos en la formula arriba, por ejemplo, los métodos siguientes para sintetizar el compuesto A. [Método 1 para sintetizar el compuesto A] Métodos para sintetizar el compuesto A, en donde la reacción del cuarto paso en la fórmula arriba se lleva a cabo y subsiguientemente se efectúa la reacción del quinto paso en la fórmula arriba. [Método 2 para sintetizar el compuesto A] Método para sintetizar el compuesto A, en donde la reacción del tercer paso en la fórmula arriba, la reacción del cuarto paso en la formula arriba y la reacción del quinto paso en la fórmula arriba se efectúan secuencialmente. [Método 3 para sintetizar el compuesto A] Método para sintetizar el compuesto A, en donde la reacción del segundo paso en la fórmula arriba, la reacción del tercer paso en la fórmula arriba, la reacción del cuarto paso en la fórmula arriba y la reacción del quinto paso en la fórmula arriba se efectúan secuencialmente. [Método 4 para sintetizar el compuesto A] Método para sintetizar el compuesto A, en donde la reacción del primer paso en la fórmula arriba, la reacción del segundo paso en la fórmula arriba, la reacción del tercer paso en la fórmula arriba, la reacción del cuarto paso en la fórmula arriba y la reacción del quinto paso en la fórmula arriba se efectúan secuencialmente. Evidentemente, pasos de procesamiento tales como un paso de purificación, un paso de concentración y un paso de intercambio de solvente pueden agregarse entre reacciones de cualquier paso en la fórmula arriba en estos métodos para sintetizar el compuesto A. El derivado de ácido benzamidoacético con relación a la quinte invención arriba puede contener un grupo carboxilo y puede formar una sal si es químicamente posible. Por ejemplo, podemos mencionar una sal sódica, sal de potasio y similares. Este compuesto una buena cristalinidad y provechosamente puede prepararse fácilmente con alta pureza. Además, es excelente en cuanto a capacidad de almacenamiento debido a su estabilidad a temperatura ambiente. Esta característica ofrece también una ventaja en el sentido que la purificación en la relación subsiguiente puede omitirse lo que es adecuado para la síntesis a escala industrial. El derivado de acetamidopirrolidina con relación a la sexta invención muestra también una buena cristalinidad y puede ser preparado fácilmente de manera provechosa con alta pureza. Es excelente en cuanto a capacidad de almacenamiento debido a su estabilidad a temperatura ambiente. Además, es también provechoso que el grupo nitro en este compuesto pueda ser reducido concurrentemente durante el paso subsiguiente, que es un paso de eliminación reductora del grupo bencilo (la segunda invención) . Específicamente, las dos reacciones pueden efectuarse en un recipiente a partir del derivado de acetamidopirrolidina de alta pureza, lo que es favorable en términos de costos de producción. Otra ventaja, el derivado de antranilamida formado es también obtenido con alto grado de pureza y por consiguiente puede utilizarse eficientemente para la reacción subsiguiente sin purificación. De conformidad con lo descrito arriba, el derivado de ácido benzamidoacético con relación a la quinta invención y el derivado de acetamidopirrolidina con referencia a la sexta invención muestran buena cristalinidad y se obtienen con alto grado de pureza lo que hace posible eliminar los procedimientos de purificación en cada uno de los pasos de reacción subsiguientes lo que es adecuado para la síntesis a escala industrial. Además se puede determinar apropiadamente después de qué paso se debe efectuar purificación, tomando en cuenta la eficiencia de la purificación, rendimientos similares, y por consiguiente se pueden adaptar flexiblemente los procedimientos a un procesamiento industrial. Las características de la presente invención descrita arriba, es decir, de la primera invención a la sexta invención, se observan notablemente, especialmente en la síntesis del compuesto A. Es decir, el cuarto paso de la reacción en la fórmula arriba, que es común a los métodos 1 a 4 arriba para sintetizar el compuesto A, tiene la ventaja en el sentido que el grupo bencilo es relativamente eliminado y el grupo nitro simultáneamente reducido, lo que es provechoso en términos de costos de producción. Además, es también provechoso que el quinto paso de reacción en la fórmula arriba pueda efectuarse eficientemente sin purificación después de esta síntesis en un recipiente. Este punto es característico de la segunda invención. Aparte de esto, el tercer paso de reacción en la fórmula arriba, que es común a los métodos 2 a 4 arriba para sintetizar el compuesto A, proporciona el derivado de acetamidopirrolidina con relación a la sexta invención. Este compuesto muestra una buena cristalinidad y provechosamente puede prepararse fácilmente con alto grado de pureza. Además es estable a temperatura ambiente y por consiguiente presenta una excelente característica de almacenamiento. Este punto es característico de la primera invención. Además, el segundo paso de reacción en la fórmula arriba, que es común al los métodos 3 y 4 arriba para sintetizar el compuesto A, proporciona el derivado de ácido benzamidoacético (en donde R2 es un átomo de hidrógeno) con relación a la quinte invención. Este compuesto muestra también una buena cristalinidad y provechosamente puede ser preparado fácilmente con alta pureza. Es también estable a temperatura ambiente y por consiguiente presenta una excelente característica en cuanto a capacidad de almacenamiento. Tales propiedades permiten omitir la purificación en el tercer paso de reacción en la fórmula arriba. Este punto es característico de la cuarta invención. De manera similar, el primer paso de reacción en la fórmula arriba que se utiliza en el método 4 arriba para sintetizar el compuesto A, proporcionar también el derivado de ácido benzamidoacético (en donde R2 es un grupo de protección de tipo éster) con relación a la quinta invención. Este compuesto muestra también una buena cristalinidad y tiene una ventaja en el sentido que se puede preparar fácilmente un material de alta pureza. Presenta también estabilidad a temperatura ambiente y por consiguiente excelente capacidad de almacenamiento. Tales propiedades permiten omitir la purificación en el segundo paso de reacción en la fórmula arriba, lo que representa una característica de la tercera invención. A partir de lo nterior, por ejemplo, las reacciones desde el primer paso hasta el tercer paso en la fórmula arriba pueden efectuarse secuencialmente sin procedimientos de purificación. Además, las reacciones desde el cuarto paso hasta el quinto paso en la fórmula arriba pueden también efectuarse sin procedimientos de purificación. A continuación se describirán como Ejemplos, ejemplos específicos de la presente invención. Los demás compuestos de la presente invención pueden también sintetizarse con referencia a esos ejemplos. Desde perspectivas de rendimientos de producto, costos de producción, pureza y similares, se prefiere optimizar las condiciones de reacción tales como agente de reacción, solvente de reacción, temperatura de reacción, tiempo de reacción, concentración de sustrato y similares, de antemano. La optimización puede efectuarse fácilmente por parte de las personas con conocimientos en la materia con base en la presente descripción y conocimiento técnico común aún cuando no es indispensable para efectuar la presente invención. EJEMPLOS La presente invención se describirá con mayores detalles en los ejemplos siguientes. Sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos. [Ejemplo 1] Síntesis de (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acetato de metilo Se disolvió ácido 2-nitro-5-trifluorometoxibenzoico (10.53 g) en acetato de etilo (200 mL) . Se agregaron hidrocloruro de éster metílico de glicina (5.79 g) , N,N'-diciclohexilcarbodimida (9.52 g) e hidrato de 1-hidroxi-l, 2, 3 benzotriazol (5.67 g) . Después de esto, se agregó carbonato de potasio (11.59 g) y la reacción fue efectuada a una temperatura de 25° C durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó agua (50 mL) para detener la reacción, el material insoluble fue removido por filtración y se agregó agua (50 mL) al filtrado para separación. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada (200 mL) de hidrogencarbonato de sodio y el solvente orgánico se evaporaba para adquirir el compuesto del título (12.90 g) . XHNMR (200 MHz, DMSO-d6, TMS estándar): d 3.35 (s, 3H) , 3.69 (s, 2H) , 4.06 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 7.57 (brs, 1H) , 7.73 (dd, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 9.33 (t, J =.5.8 Hz, 1H) [Ejemplo 2] Síntesis de ácido (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acético Se disolvió (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acetato de metilo (6.18 g) . El éter metílico de terc-butilo (200 mL) y a esa solución se agregó una solución acuosa 1 M (39.8 mL) de hidróxido de sodio. Después de efectuar la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua (100 mL) para separación. A la capa separada, se agregó ácido clorhídrico 2 M (25 mL) para precipitar cristales que fueron recogidos por filtración para obtener el compuesto del título (5.52 g) XHNMR (400 MHz, CDC13-d5, TMS estándar): d 3.96 (d, J = 5.8Hz, 2H) , 7.56 (dd, J = 2.6 Hz y 0.8 Hz, 1H) , 7.71-7.78 ( , 1H) , 8.22(d, J = 9.0Hz, 1H),9.22 (T, J = 5.8Hz, 1H) [Ejemplo 3] Síntesis de (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acetato de etilo Se disolvió ácido 2-Nitro-5 trifluorometoxibenzoico (6.47 g) en acetato de etilo (130 mL) . Se agregaron hidrocloruro de éster etílico de glicina (3.96 g) , N, N' -diciclohexilcarbodimia (5.85 g) e hidrato de 1-hidroxi-l, 2, 3 benzotriazol (3.94 g) . Después de esto, se agrega carbonato de potasio (7.12 g) y la reacción fue efectuada a una temperatura de 25° C durante 2 horas. Después de la reacción se agua (60 mL) para detener la reacción, el material insoluble fue removido por filtración, y agrego agua (50 L) al filtrado para separación. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada (100 mL) de hidrogencarbonato de sodio después el solvente orgánico fue evaporado para obtener un compuesto del título (8.66 g) . XHNMR (200 MHz, DMSO-D6, TMS estándar): d 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H) , 4.25 (d, J = 5.2Hz, 2H) , 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.27 (br, 1H) , 7.39 - 7.43 (m, 3H) , 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H) [Ejemplo 4] Síntesis de ácido (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acético Se disolvió (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acetato de etilo (1.00 g) en éter metílico de terc-butilo (15 mL) y a esta solución se agregó una solución acuosa 1 M (5.95 mL) de hidróxido de sodio. Después de efectuada la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua (10 mL) para separación. A la capa acuosa separada, se agregó ácido clorhídrico 2 M (3.72 mL) para precipitar cristales que fueron recogidos por filtración con el objeto de obtener un compuesto y un título (0.87 g) . ñ NMR (200 MHz, DMSO-d6, TMS estándar): d 3.96 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 7.56 (dd, J = 2.6 Hz y 0.8 Hz, 1H) , 7.71-7.78 (m, 1H) , 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 9.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H) [Ejemplo 5] Síntesis de (2-nitro-5 trifluorometoxibenzamido) acetato de metilo Se disolvió ácido 2-nitro-5-trifluorometoxibenzoico (20.00 g) en tetrahidrofurano (400 mL) . Aquí se agregaron hidrato de 1-hidroxi-1, 2, 3-benzotriazol (12.20 g) y N,N'-diciclohexilcarabodimida (18.09 g) . Después de esto, se agregaron hidrocloruro de éster metílico de glicinas (11.00 g) y carbonato de potasio (22.01 g) y la reacción se llevó a cabo a una temperatura de 25° C durante 3 horas. Después de la reacción, el material insoluble se removió por filtración para obtener una solución de tetrahidrofurano que contiene el compuesto del título. [Ejemplo 6] Síntesis de ácido (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acético A la solución de tetrahidrofurano (400 L) que contiene (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acetato de metilo obtenido en el ejemplo 5, se agregó una solución acuosa 0.5 M (191 mL) de hidróxido de sodio. Después de efectuar la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente orgánico fue concentrado y se agrego éter metílico de terc-butilo (200 mL) aquí para separación y se recogió la capa acuosa. A esta capa acuosa, se agregó ácido clorhídrico 2M (59.7 mL) para precipitar cristales que fueron extraídos por adición de acetato de etilo (400 mL) para obtener un solución de acetato de etilo que contiene el compuesto del título. [Ejemplo 7] Síntesis de (R) -3- [2- (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido] -1-bencilpirrolidina A la solución de acetato etílico (400 mL) que contiene ácido 2-"(2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acético obtenido en el ejemplo 6, se agregaron (R) -l-bencil-3-aminopirrolidina (15.34 g) , 1-hidroxi-l, 2, 3benzotriazol (1.22 g) , hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimentilamniopropil) carbodimida (16.68 g) , y la muestra resultante fue agitada a 40° C durante 4 horas. Después de la reacción, se agregó agua (200 mL) para detener la reacción y se agregó agua (200 mL) para separación. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada (300 mL) de hidrogencarbonato de sodio y de cada en sulfato de sodio anidro. Después de la remoción por filtración del agente de secado, el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (33.39 g) . XH NMR (200 MHz, DMSO-d6, TMS estándar): d 1.43-1.59 (m, 1H) , 1.91-2.12 (m, 1H) , 2.22-2.62 (m, 4H) , 3.48 (S, 2h) , 3.76 (d, j = 5.8 Hz, 2H) , 4.09-4.13 (m, 1H) , 7.10-7.24 (m, 5H) , 7.53-7.54 (M, 1H) , 7.61-7.67 (m, 1H) , 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.13 (d, j = 8.8 Hz, 1H) , 8.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H) [Ejemplo 8] Síntesis de (R) -3- [2- (2-nitro-5-trifluorometozibenzamido) acetamido] -1-bencilpirrolidina Se disolvió ácido 2- (2-Nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acético (12.34 g) en acetato de etilo (200 mL) . A esa solución, se agregaron (R) -l-bencil-3-aminopirrolidina (776 g) , l-hidroxi-1,2, 3-benzotriazol (0.54 g) e hidrocloruro de l-etil-1-3- (3-dimentyaminopropil) carbodimida (8.44 g) , y la mezcla resultante fue agitada a 40° C durante 4 horas. Después de la reacción se agregó agua (100 mL) , para detener la reacción y se agregó agua (50 mL) para separación. La capa orgánica fue lavada con solución acuosa saturada (200 mL) de hidrogencarbonato de sodio, lavada adicionalmente con la solución acuosa saturada (200 mL) de cloruro de sodio y secada en sulfato de sodio anidro. Después de la remoción por filtración del agente de secado, el filtrado -se concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (17.56 g) . XH NMR (200MHz, DMSO-d6, TMS estándar): d 1.43-1.59 (m, 1H) , 1.91-2.12 (m, 1H) , 2.22-2.62 (M, 4h) , 3.48 (S, 2H) , 3.76 (d, j = 5.8 Hz, 2H) , 4.09-4.13 (m, 1H) , 7.10-4.27 (m, 5H) , 7.53-7.54 (m, 1H) , 7.61-7.67 (m, 1H) , 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.95 (t, J = 5.8Hz, 1H) [Ejemplo 9] Síntesis de (R) -3- [2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido] pirrolidina Se agregó etanol (54 mL) a paladio a un 10% en carbono (0.50 g) y (R) -3- [2- (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido] -1-bencilpirrolidina (5.00 g) . Después se agregó ahí ácido acético (2.46 ml; 2 equivalentes), la muestra fue agitada a una temperatura de 30° C durante 3 horas. Mientras pasaba gas hidrógeno a través del sistema de reacción. La solución de reacción obtenida fue filtrada a través de un tampón de Celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (4.35 g) en forma de una sal de diacetato. Después de esto, la base libre fue obtenida mediante neutralización y extracción. aH NMR (200MHz, DMSO-dd, TMS estándar): d 1.50-1.63 (m, 1H) , 1.84-2.01 (m, 1H) , 1.86 (s, 3H) , 2.60(dd, J = 4.8Hz, 11.4 Hz, 1H) 2.75-3.01 (m, 3H) , 3.77 (d, J = 5.5Hz, 2H) , 4.08-4.21 (m, 1H) , 6.65 (brs, 2H) , 6.76 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.17 (brd, J = 8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 2.2Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 7.0Hz, 1H) , 8.57 (t, J = 5.5Hz 1H) , 10.73 (brs, 1H) [Ejemplo 10] Síntesis de (R) -3- [2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido] pirrolidina Se agregó etanol (54 mL) a paladio al 10% en carbón (0.50 g) y (R) -3- [2- (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido] -1-bencilpirrolidina (5.00 g) . Después se agregó ácido nítrico al 60% (1.63 ml; 2 equivalentes) aquí como a la mezcla agitada a temperaturas comprendidas entre un rango de 30° C a 60° C durante 3 horas mientras pasaba gas hidrógeno a través del sistema de reacción. La solución de reacción obtenida fue filtrada a través de un tampón de Celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida con el objeto de obtener el compuesto del título (5.06 g) en forma de la sal de dinitrato. [Ejemplo 11] Síntesis de (R) -3- [2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido] pirrolidina Se agregó etanol (1070 mL) a paladio al 5% en carbón (5 g) y (R) -3- [2- (2-nitro-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido] -1-bencilpirrolidina (100 g) . La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 20° C durante 8 horas mientras gas hidrógeno pasaba a través del sistema de reacción, y después de agregó ácido nítrico al 60% (32.6 ml; 2 equivalentes) y la mezcla fue agitada a 60° C durante 2 horas. La solución de reacción obtenida fue filtrada a través de un tampón de Celite con el objeto de obtener una sal de nitrato del compuesto del título en forma de una solución etanólica. [Ejemplo 12] Síntesis de (R) -3- [2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido] -1- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina A la solución de etanol (1070 mL) que contiene nitrato de (R) -3- [2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido] pirrolidina obtenido en el ejemplo 11, se agregó una solución acuosa 2 mol/L de carbonato de potasio (118 mL; 1.1 equivalente) y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. Después se incrementó lentamente la temperatura del baño hasta 70° C bajo presión reducida con el objeto de remover 580 ml de etanol. Después de esto, se agregaron tolueno (2.1 L) y 6-metilgramina (44.4 g; 1.1 equivalentes) y la mezcla fue calentada con agitación bajo presión reducida en baño de aceite cuya temperatura era de 100° C. Cuando la temperatura de la solución de reacción alcanzó 80° C, se incrementó la temperatura del baño a 120° C y se agregó tolueno (500 mL) a la solución de reacción. Esta solución fue calentada durante 8 horas y después se detuvo la reacción. Después la solución se enfriaba gradualmente hasta temperatura ambiente, se agregó agua (1 L) ahí, la mezcla fue agitada durante 30 minutos y con un separador centrífugo se recogieron cristales, de tipo pasta, obtenidos. Los cristales fueron lavados con tolueno (500 mL) y el agua (500 mL) y después secados a 40° C bajo alto vacío durante 2 días con el objeto de obtener el compuesto del título (103.48 g) en forma de cristales blancos. XH NMR (200 MHz, DMSO-d6, TMS estándar): d 1.48-1.62 (m, 1H) , 1.99-2.15 (m, 1H) , 2.28-2.46 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.56-2.69 (m, 2H) , 3.33 (s, 2H) , 3.75 (d, J = 5.9Hz, 2H) , 4.06-4.22 (m, 1H) , 6.64 (brs, 2H) , 6.76 (d, J = 9.2Hz, 12H) , 6.79 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.12-7.19 (m, 3H) , 7.47 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 2.9Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.3Hz, 1H) , 8.51(d, J = 5.9Hz, 1 H) , 10.73 (brs, 1H) Explotación industrial Los derivados de ácido benzamidoacético y los derivados de acetamidopirrolidina de la presente invención se emplean como productos intermedios para agentes farmacéuticos. Además, los métodos de producción ofrecen productos intermedios para la producción de agentes farmacéuticos.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método de producción de un derivado de acetamidopirrolidina o una sal del mismo, dicho método de producción comprende el paso de reacción representado por la fórmula siguiente: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6 y R13, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-Ce, un grupo alcoxi Ci-Cß, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo C?-C6, o un grupo haloalcoxi C?-C6, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; en donde uno del derivado de aminopirrolidina y del derivado de ácido benzamidoacético o tanto el derivado de aminopirrolidina como el derivado de ácido benzamidoacético utilizados como materiales iniciales pueden estar en forma de sal. 2. Un método de producción de un derivado de acetamidopirrolidina o una sal del mismo, dicho método de producción comprende el paso de reacción representado por la fórmula siguiente: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Ce, y R13, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-Cß, un grupo alcoxi C?-C6, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo Ci-Ce, o un grupo haloalcoxi C?-C6, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; en donde el derivado de acetamidopirrolidina utilizado como material inicial puede estar en forma de sal. 3. Un método de producción de un derivado de acetamidopirrolidina o una sal del mismo, dicho método de producción comprende los pasos de reacción representados por la fórmula siguiente: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, y R13, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Cí-Cß, un grupo alcoxi Ci-Cß, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo C?-C6, o un grupo haloalcoxi Ci-Cs, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; en donde uno del derivado de acetamidopirrolidina y del derivado de ácido benzamidoacético o tanto el derivado de amidopirrolidina como el derivado de ácido benzamidoacético utilizados como los materiales iniciales del primer paso de reacción pueden tener la forma de una sal. 4. El método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R1 es un átomo de hidrógeno. 5. El método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde tres cualquiera de R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno. 6. El método de producción de conformidad con la reivindicación 5 en donde R13, R14 y R16 son átomos de hidrógeno. 7. El método de producción de conformidad con la reivindicación 5 en donde R15 es un grupo haloalcoxi Ci- 8. El método de producción de conformidad con la reivindicación 6 en donde R15 es un grupo trifluorometoxi . 9. Un método de producción de un derivado de ácido benzamidoacético que comprende el paso de reacción representado por la fórmula siguiente: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6; R13, R14, R15 y R16 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-Cß, un grupo alcoxi C?~C6, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo C?-C6, o un grupo haloalcoxi Ci-Cß; y R21 representa un grupo de protección de tipo éster excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; en donde uno del derivado de ácido nitrobenzoico y del derivado de éster de aminoácido io tanto el derivado de ácido nitrobenzoico como el derivado de éster de aminoácido utilizados como materiales iniciales pueden tener la forma de sal. 10. Un método de producción de un derivado de ácido benzamidoacético o una sal del mismo que comprende el paso de reacción representado por la fórmula siguiente: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6; R13, R14, R15 y R16 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?-C$, un grupo alcoxi Ci-Ce, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo C?-C6, o un grupo haloalcoxi C?-C6; y R21 representa un grupo de protección de tipo éster excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo. 11. Un método de producción de un derivado de ácido benzamidoacético o una sal del mismo en donde un paso que comprende el paso de reacción de conformidad con la reivindicación 9 se efectúa y subsiguientemente se lleva a cabo un paso que comprende el paso de reacción de conformidad con la reivindicación 10. 12. El método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde R21 es un grupo metilo o un grupo etilo. 13. El método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde R1 es un átomo de hidrógeno. 14. El método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en donde tres cualquiera de R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno. 15. El método de producción de conformidad con cualquiera la reivindicación 14, en donde R13, R14 y R16 son átomos de hidrógeno. 16. El método de producción de conformidad con cualquiera la reivindicación 15, en donde R15 es un grupo haloalcoxi Ci-Ce. 17. El método de producción de conformidad con cualquiera la reivindicación 15, en donde R15 es un grupo trifluorometoxi . 18. Un método de producción de un derivado de ácido 2- nitrobenzoico o una sal del mismo que comprende el paso de reacción representado por la fórmula siguiente: 19. Un método de producción de un derivado de ácido benzamidoacético que comprende los pasos de reacción representados por la fórmula siguiente: 20. Un método de producción de un derivado de ácido benzamidoacético o una sal del mismo que comprende los pasos de reacción representados por la fórmula siguiente: 1. Un método de producción de un derivado de acetamidopirrolidina o una sal del mismo que comprende los pasos de reacción representados por la fórmula siguiente: 22. Un método de producción de un derivado de acetamidopirrolidina o una sal del mismo que comprende los pasos de reacción representados por fórmula siguiente : 23. Un compuesto representado por la fórmula siguiente o una sal del mismo: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo El método de producción de conformidad con cualquiera la reivindicación 15, en donde R15 e un grupo haloalcoxi Ci-Ce; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de protección de tipo éster; y R13, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo El método de producción de conformidad con cualquiera la reivindicación 15, en donde R15 e un grupo haloalcoxi Ci- Ce, un grupo alcoxi C?-C6, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo Ci-Cß, o un grupo haloalcoxi C?-C6, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo. 24. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 23, en donde R2 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo bencilo, o un grupo terc-butilo. 25. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 23, en donde R2 es un átomo de hidrógeno. 26. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 23, en donde R2 es un grupo metilo o un grupo etilo. 27. Un compuesto representado por la fórmula siguiente o una sal del mismo: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, y R13, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?-C6, un grupo alcoxi Ci-Ce, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo Ci-Cß o un grupo haloalcoxi Ci-Cß, excluyendo un caso en el cual todos los R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno al mismo tiempo . 28. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en donde R1 es un átomo de hidrógeno. 29. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, en donde 3 cualquiera de R13, R14, R15 y R16 son átomos de hidrógeno. 30. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 29, en donde R13, R14 y R16 son átomos de hidrógeno. ¡ 31. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 30, en donde R15 es un grupo haloalcoxi 32. El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 30, en donde R15 es un grupo trifluorometoxi .