JP2001302611A - ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】副生成物の除去、精製の負荷を軽減する新たな
５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法を提
供する。 【解決手段】一般式１のプロピオン酸エステルとその製
造方法、およびそれを加熱条件下、酸またはアルカリ存
在下で反応させる式３の５−トリフルオロメチルジヒド
ロウラシルの製造方法。 （Ｒはアルキル、アルケニル、芳香族基または芳香族ア
ルキル基である）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式（３）で表され
る５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法に
関するものである。

【０００２】本発明により得られる５−トリフルオロメ
チルジヒドロウラシルは、５，６位の脱水素反応によっ
て５−トリフルオロメチルウラシルに誘導することがで
きる（参照：特開平７−３３７５０号公報）。こうした
５−トリフルオロメチルウラシルは、制癌剤、抗ウイル
ス剤であるトリフルオロメチルウリジン類の重要な医薬
中間体物質である。

【０００３】

【従来の技術】従来の５−トリフルオロメチルジヒドロ
ウラシルの製造法としては、特公昭６１−４８８３０号
公報に示されるように、２−トリフルオロメチルアクリ
ル酸と尿素を反応させ、２−｛［（アミノカルボニル）
アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオ
ン酸を得た後、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシ
ルへと環化反応を行っている。しかしながら、環化の際
にはジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略
する）といった縮合剤を必要とする上に、除去するのに
手間の掛かるＤＣＣ由来の不純物が生じるため目的物の
単離に煩雑な操作を必要とする。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決する課題
は、操作を煩雑にするような縮合剤等を使用しない簡便
な５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法を
提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】従来の製造法である２−
トリフルオロメチルアクリル酸と尿素を反応させて得ら
れる２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−
３，３，３−トリフルオロプロピオン酸の環化反応は、
前述したようにＤＣＣのような縮合剤を使用しなければ
困難である。この点を克服すべく鋭意検討を行った結
果、２−トリフルオロメチルアクリル酸エステルと尿素
より得られる新規な２−｛［（アミノカルボニル）アミ
ノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸
エステルを用いると、加熱条件下、酸性条件下、もしく
は塩基性条件下にするだけで簡便に環化反応を行え、５
−トリフルオロメチルウラシルを得ることができること
を見出した。

【０００６】すなわち、本発明は一般式（２） ［１］ 一般式（１）［化８］

【０００７】

【化８】

【０００８】で表される２−｛［（アミノカルボニル）
アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオ
ン酸エステルであり、また、［２］ 一般式（２）［化
９］

【０００９】

【化９】

【００１０】で表される２−トリフルオロメチルアクリ
ル酸エステルと尿素を反応させることからなる一般式
（１）［化１０］

【００１１】

【化１０】

【００１２】で表される２−｛［（アミノカルボニル）
アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオ
ン酸エステルの製造法であり、また、［３］ 一般式
（１）［化１１］

【００１３】

【化１１】

【００１４】で表される２−｛［（アミノカルボニル）
アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオ
ン酸エステルを反応させるによるなる式（３）［化１
２］

【００１５】

【化１２】

【００１６】で表される５−トリフルオロメチルジヒド
ロウラシルの製造法であり、また、［４］ 一般式
（２）［化１３］

【００１７】

【化１３】

【００１８】で表される２−トリフルオロメチルアクリ
ル酸エステルと尿素を反応させることによる一般式
（３）［化１４］

【００１９】

【化１４】

【００２０】で表される５−トリフルオロメチルジヒド
ロウラシルの製造法であり、また、［５］ Ｒがアルキ
ル基、アルケニル基、芳香族基、芳香族アルキル基であ
る［１］に記載の２−｛［（アミノカルボニル）アミ
ノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸
エステルであり、また、［６］ Ｒがアルキル基、アル
ケニル基、芳香族基、芳香族アルキル基である［２］に
記載の２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝
−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エステルの製
造法であり、また、［７］ Ｒがアルキル基、アルケニ
ル基、芳香族基、芳香族アルキル基である［３］〜
［４］に記載の５−トリフルオロメチルジヒドロウラシ
ルの製造法であり、また、［８］ Ｒがメチル基、エチ
ル基、フェニル基、クロルフェニル基、ベンジル基であ
る［１］に記載の２−｛［（アミノカルボニル）アミ
ノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸
エステルであり、また、［９］ Ｒがメチル基、エチル
基、フェニル基、クロルフェニル基、ベンジル基である
［２］に記載の２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］
メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エス
テルの製造法であり、また、［１０］ Ｒがメチル基、
エチル基、フェニル基、クロルフェニル基、ベンジル基
である［３］〜［４］に記載の５−トリフルオロメチル
ジヒドロウラシルの製造法である。

【００２１】

【発明の実施の形態】以下、本発明を具体的に説明す
る。

【００２２】（Ｉ）２−｛［（アミノカルボニル）アミ
ノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸
エステルは、２−トリフルオロメチルアクリル酸エステ
ルと尿素を適当な溶媒中にて反応させることにより得る
ことができる。

【００２３】使用される２−トリフルオロメチルアクリ
ル酸エステル、すなわち一般式（２）中に示されるＲの
アルキル基は特に限定されないが、炭素原子数が１〜５
の低級アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等が例示さ
れる。

【００２４】アルキニル基は特に限定されないが、低級
アルケニル基、特にビニル基で好ましい。

【００２５】芳香族基特に限定されないが、無置換、も
しくは炭素原子１〜３のアルキル基、ニトロ基、ハロゲ
ン原子及びアルコキシ基で置換されているものが好まし
く、フェニル基、トリル基、クロルフェニル基、ジクロ
ルフェニル基、トリクロルフェニル基、ニトロフェニル
基、ジニトロフェニル基、メトキシフェニル基等が例示
される。

【００２６】芳香族アルキル基は特に限定されないが、
アルキル部位のアルキル基の炭素原子１〜３を有し、芳
香族部位は、炭素原子１〜３のアルキル基、ニトロ基、
ハロゲン原子及びアルコキシ基で置換されているものが
好ましくベンジル基、クロルベンジル基、フェニルエチ
ル基、フェニルプロピル基等が例示される。

【００２７】尿素の当量は特に限定されることはない
が、１当量以上３当量以下が好ましい。

【００２８】使用する溶媒としては、特に限定されるこ
とはないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホンアミド等の尿素を溶解するこ
とが可能であるものが好ましい。

【００２９】また、反応温度は、３０℃以上１５０℃も
しくは溶媒の沸点以下であるが、１１０℃を超えると、
環化が進行して５−トリフルオロメチルジヒドロウラシ
ルが生成するので、２−｛［（アミノカルボニル）アミ
ノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸
エステルのみを目的とする場合は、７０℃以上１００℃
以下が望ましい。

【００３０】（ＩＩ）２−｛［（アミノカルボニル）ア
ミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン
酸エステルから、５−トリフルオロメチルジヒドロウラ
シルへの製造に関しては、適当な溶媒存在下において、
加熱することによって得ることができる。

【００３１】２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メ
チル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エステ
ルを表す一般式（１）中のＲは、前記した（Ｉ）中の一
般式（２）に示されるＲと同様であるが、反応性の観点
からはフェニルエステル類、ビニルエステル類があげら
れ、精製の観点からはメチルエステル、エチルエステル
等のＣ１〜Ｃ５の低級アルキルエステル類が好ましい。

【００３２】反応温度は一般式（１）のＲに依存する
が、８０℃以上１５０℃以下もしくは溶媒の沸点以下で
ある。

【００３３】反応溶媒は、８０℃以上の沸点を有すれば
よく、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルス
ルホオキシド、ヘキサメチルホスホンアミド、トルエ
ン、キシレン等の非プロトン性溶媒や、水、ブチルアル
コール等のプロトン性溶媒が挙げられる。

【００３４】また、本反応は、必ずしも必要としない
が、酸や塩基を加えることによって反応が促進する。使
用する酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸や、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を使用する
ことができ、好ましくは塩酸、硫酸等の水に易溶のもの
である。

【００３５】使用する溶媒は、芳香族系溶媒、アルコー
ル溶媒、エーテル系溶媒や、水等を使用することがで
き、水とアルコール溶媒、水とエーテル系溶媒など、混
合しても可能である。具体的には、水、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等
の単独溶媒や、水とエタノール、水とイソプロピルアル
コール、水とテトラヒドロフラン、水とジオキサン等の
混合溶媒である。反応温度は２０℃以上１５０℃もしく
は溶媒の沸点以下であり、好ましくは７０℃以上１２０
℃もしくは溶媒の沸点以下であるが、一般式（１）のＲ
に依存する。

【００３６】また、塩基を加える場合は、リチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩がよく、具体的に
は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムである。使用する溶媒は、アルコ
ール溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒や、水等を使
用することができ、水とアルコール溶媒、水とエーテル
系溶媒など、混合しても可能である。

【００３７】具体的には、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、ブタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム、アセトン等の単独
溶媒や、水とエタノール、水とイソプロピルアルコー
ル、水とテトラヒドロフラン、水とジオキサン等の混合
溶媒である。反応温度は、−１０℃以上１５０℃以下で
あり、好ましくは０℃以上１００℃以下であるが、一般
式（１）のＲに依存する。

【００３８】（ＩＩＩ）さらに本発明は、以上に示した
反応を、２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチ
ル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エステル
を単離することなく、５−トリフルオロメチルジヒドロ
ウラシルの製造が可能である。すなわち、出発原料を２
−トリフルオロメチルアクリル酸エステルとして、尿素
と適当な溶媒中で反応することによって、５−トリフル
オロメチルジヒドロウラシルに導くことができる。

【００３９】尿素の当量は特に限定されることはない
が、１当量以上３当量以下が好ましい。

【００４０】反応温度は一般式（１）のＲに依存する
が、７０℃以上１４０℃もしくは溶媒の沸点以下であ
る。昇温の仕方としては、７０℃〜１００℃で反応し、
２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−３，
３，３−トリフルオロプロピオン酸エステルを反応系内
で合成した後に、さらに１００℃以上１４０℃もしくは
溶媒の沸点以下に昇温して環化反応を行い、２段階の昇
温を経て５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルへ導
くことができる。

【００４１】また、２−トリフルオロメチルアクリル酸
エステルと尿素を適当な溶媒下に混合した後、１００℃
以上１４０℃もしくは溶媒の沸点以下に一気に昇温して
５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルへ導くことが
できる。

【００４２】使用する溶媒としては、特に限定されない
が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホオキシド、ヘ
キサメチルホスホンアミド等の尿素を溶解することが可
能であり、８０℃以上の沸点を有するものが好ましい。

【００４３】また、酸や塩基を使用する場合は、（Ｉ）
の条件で反応系内において、２−｛［（アミノカルボニ
ル）アミノ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロ
ピオン酸エステルを合成した後に、（ＩＩ）の条件で酸
や塩基を加えれば良い。もしくは、酸や塩基に影響する
溶媒であれば、溶媒を留去した後に、（ＩＩ）の条件で
酸や塩基を加えれば良い。

【００４４】

【実施例】以下実施例により、本発明を更に詳細に説明
する。

【００４５】実施例１ ２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−３，
３，３−トリフルオロプロピオン酸ベンジルの合成 ２−（トリフルオロメチル）アクリル酸ベンジル２．３
７ｇと尿素０．９３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下ＤＭＦと略する）１０ｍｌに装入し、９０℃で２
時間反応した。反応終了後、溶媒を留去した後に、水を
加え酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、
濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、カラムクロマトグラフ
ィーにて精製した。得られた表題の化合物（以下（Ｉ）
と略する）は、白色の固体であった。 収量 ２．１７ｇ（７２％）¹ H NMR (d6-acetone:TMS)δ3.65(1H,m)、3.7-3.8(2H,m)、
5.23(2H,s)、5.30(1H,brs)、6.04(1H,brs)、7.3-7.4(5H,m) 融点 ９２．１〜９３．４℃

【００４６】実施例２ ２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−３，
３，３−トリフルオロプロピオン酸フェニルの合成 ２−（トリフルオロメチル）アクリル酸フェニル１．０
０ｇと尿素０．４２ｇをＤＭＦ５ｍｌににする以外は、
実施例１と同様に反応を行った。（この際に、５−トリ
フルオロメチルジヒドロウラシルが一部生成することが
薄層クロマトグラフィーにて観測される。）得られた表
題の化合物（以下（ＩＩ）と略する）は、白色の固体で
あった。 収量 ０．７０ｇ（５５％）¹ H NMR (d6-acetone:TMS)δ3.7-3.9(2H,m)、3.95(1H,m)、
5.40(1H,brs)、6.18(1H,brs)、7.21(2H,m)、7.30(1H,m)、7.
44(2H,m) 融点 ９６．９〜９８．５℃ ２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−３，
３，３−トリフルオロプロピオン酸エステルから５−ト
リフルオロメチルジヒドロウラシルの合成

【００４７】実施例３ 加熱条件下による合成 （ＩＩ）１００ｍｇにＤＭＦ１ｍｌを加えて、１２０℃
で８時間加熱した。反応終了後、減圧下で濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィーにて精製して、５−トリフルオロ
メチルジヒドロウラシルを得た。 収量 ６０ｍｇ（９２％）¹ H ＮＭＲ、融点：文献値と一致した。

【００４８】実施例４ 酸性条件下による合成 （Ｉ）５０ｍｇに６Ｎの塩酸水１ｍｌを加えて９０℃で
２時間反応した。反応終了後、氷浴下で冷却し、析出物
を濾過した。得られた化合物は５−トリフルオロメチル
ジヒドロウラシルであった。 収量 １１ｍｇ（３５％）¹ H ＮＭＲ、融点：文献値と一致した。

【００４９】実施例５ 酸性条件下による合成 （Ｉ）４００ｍｇにエタノール２ｍｌ、濃塩酸水２ｍｌ
を加えて９０℃で２時間反応した。反応終了後、減圧下
で析出物が出るまで濃縮し、これを氷浴下で冷却した後
に、析出物を濾過した。得られた化合物は５−トリフル
オロメチルジヒドロウラシルであった。 収量 １５７ｍｇ（６２％）¹ H ＮＭＲ、融点：文献値と一致した。

【００５０】実施例６ 塩基性条件下による合成 （Ｉ）１００ｍｇ、水酸化リチウム１水和物７１ｍｇに
水０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌを加え、周囲
温度で１時間反応した。反応終了後、２Ｎの塩酸水で中
和して酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥
後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、カラムクロマトグ
ラフィーにて精製して、５−トリフルオロメチルジヒド
ロウラシルを得た。 収量 ２４ｍｇ（３９％）¹ H ＮＭＲ、融点：文献値と一致した。

【００５１】２−（トリフルオロメチル）アクリル酸エ
ステルから５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの
合成 実施例７ ２−（トリフルオロメチル）アクリル酸フェニル２．７
３ｇ、尿素１．１４ｇにＤＭＦ１３ｍｌを加えて、９０
℃で１時間反応した（薄層クロマトグラフィーにて、原
料の消失と（ＩＩ）の生成を確認）。その後、１２０℃
で９時間反応した後に、溶媒を留去し、水を加えて酢酸
エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、
濾液を減圧下で濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて
精製して、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルを
得た。 収量 ２．１２ｇ（９２％）¹ H ＮＭＲ、融点：文献値と一致した。

【００５２】実施例８ ２−（トリフルオロメチル）アクリル酸フェニル１．０
０ｇ、尿素０．４２ｇにＤＭＦ５ｍｌを加えて、１２０
℃で９時間反応した。反応終了後は実施例７と同様に行
い５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルを得た。 収量 ０．５１ｇ（６０％）¹ H ＮＭＲ、融点：文献値と一致した。

【００５３】

【発明の効果】以上に記載したように、新規な２−
｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，
３−トリフルオロプロピオン酸エステルを経由すること
により、従来、必要とされていた縮合剤を使用すること
なく、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルを簡便
に製造することが可能になった。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）［化１］ 【化１】 で表される２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチ
   ル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エステ
   ル。
2. 【請求項２】一般式（２）［化２］ 【化２】 で表される２−トリフルオロメチルアクリル酸エステル
   と尿素を反応させることによる一般式（１）［化３］ 【化３】 で表される２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチ
   ル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エステル
   の製造法。
3. 【請求項３】一般式（１）［化４］ 【化４】 で表される２−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチ
   ル｝−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エステル
   を反応させることによる式（３）［化５］ 【化５】 で表される５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの
   製造法。
4. 【請求項４】一般式（２）［化６］ 【化６】 で表される２−トリフルオロメチルアクリル酸エステル
   と尿素を反応させることによる一般式（３）［化７］ 【化７】 で表される５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの
   製造法。
5. 【請求項５】Ｒがアルキル基、アルケニル基、芳香族
   基、芳香族アルキル基である請求項１に記載の２−
   ｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，
   ３−トリフルオロプロピオン酸エステル。
6. 【請求項６】Ｒがアルキル基、アルケニル基、芳香族
   基、芳香族アルキル基である請求項２に記載の２−
   ｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−３，３，
   ３−トリフルオロプロピオン酸エステルの製造法。
7. 【請求項７】Ｒがアルキル基、アルケニル基、芳香族
   基、芳香族アルキル基である請求項３〜４に記載の５−
   トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法。
8. 【請求項８】Ｒがメチル基、エチル基、フェニル基、ク
   ロルフェニル基、ベンジル基である請求項１に記載の２
   −｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−３，
   ３，３−トリフルオロプロピオン酸エステル。
9. 【請求項９】Ｒがメチル基、エチル基、フェニル基、ク
   ロルフェニル基、ベンジル基である請求項２に記載の２
   −｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝−３，
   ３，３−トリフルオロプロピオン酸エステルの製造法。
10. 【請求項１０】Ｒがメチル基、エチル基、フェニル基、
    クロルフェニル基、ベンジル基である請求項３〜４に記
    載の５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造
    法。