JP3824826B2 - フェニルエタノールアミン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、フェニルエタノールアミン誘導体の製造方法に関するものである。本発明の出発原料、最終生成物は光学活性体であっても良い。本発明によって得られる化合物は、医薬、農薬などの原料として有用な化合物である。
【0002】
【従来技術】
従来、フェニルエタノールアミン誘導体の製造方法としては、アルデヒドやケトンと青酸ナトリウム等を反応させ、得られるシアンヒドリン化合物を還元して製造する方法(J.Org.Chem.37,335)、スチレンオキサイド誘導体とアンモニアを反応させる方法(Synth.Commun.3,177(1973))、エタンジオール誘導体を出発原料としてフタルイミドカリウム等を反応させ、得られるフタルイミド誘導体を加水分解することにより製造する方法(Angew.Chem.80,986(1968))等がある。
【0003】
しかしながら、シアンヒドリンを経由する方法では、シアンヒドリン化合物を得る際、毒性の強い青酸化合物を用いるため、取り扱いに多大な注意を払う必要があり、廃液の無毒化処理等の問題がある。また、光学活性体を得る場合には別途光学分割等の技術が必要となってくる。
【0004】
また、スチレンオキサイド誘導体とアンモニアを反応させる方法では、生成したアミノアルコール誘導体とスチレンオキサイドが反応し、2級、3級アミンが副生し、目的とするアミノアルコール誘導体を選択的に製造することは困難である。さらに、副生する2級、3級アミンを分離除去するため、煩雑な操作を必要とし、目的物の単離を困難にしている。
【0005】
この方法により、スチレンオキサイド誘導体及びアンモニアに対して、特定量の水の存在化に反応することで、副生物の生成を抑えた方法が特開平10−7628号に提示されているが、反応にオートクレーブ等を用いる必要があり、大量製造には不向きであるなどまだまだ工業的レベルには至っていない。
【0006】
一方、フタルイミド誘導体を経由する方法(Angew.Chem.80,986(1968))は、2級、3級アミンの副生がなく、目的のアミノアルコール誘導体を選択的に得るには有効であるが、中間体であるフタルイミド誘導体の溶解度等の問題により、酸あるいは塩基による加水分解が進行しない場合がある。この場合にはヒドラジンを用いることが一般に良く知られているが、この際大量に析出するフタラジンジオンの分離のために大量の溶媒を用いなければならず、生産効率が低く、実験室レベルでは問題ないが、工業的には不向きである。また、得られるアミノアルコール誘導体は、一般的に水溶性が高く、有機溶媒による抽出効率も低い等の問題もある。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
アミノアルコール誘導体は、医農薬中間体として有用であるが、その製法は上記のごとく問題点を有しており、安全性が高く簡便で収率良くかつ経済的な工業的製造方法の開発が望まれていた。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、アセタールスルホネート誘導体をフタルイミドカリウムと反応させ、得られたフェニルフタルイミド誘導体を水と混和しない有機溶媒中でヒドラジンと反応させ、析出したフタラジンジオンをアルカリ溶液に溶解させ分離することさせることにより目的のアミノアルコール誘導体を高純度、高収率で製造できることを見い出し、本発明に到達した。
【0009】
すなわち、本発明は、下記一般式(1)
【化5】
(式中、R1、R2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1から4の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数1から4の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、置換していても良いアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基またはR1、R2が一緒になってメチレンジオキシ基を示す。)
で表されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法において、
【0010】
(a)下記一般式(2)
【化6】
(式中、R1、R2は前記と同じ意味を示し、R3は3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イル基または1−メトキシ−1−メチルエチル基を示し、R4は炭素数1から4の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基あるいは置換していても良いフェニル基を示す。)
で表されるアセタールスルホネート誘導体をフタルイミドカリウムと反応させる第一工程、
【0011】
(b) 上記第一工程で得られた下記一般式(3)
【化7】
(式中、R1、R2、R3は前記と同じ意味を示す。)
で表されるアセタールフタルイミド誘導体を酸存在下で脱保護する第二工程、
【0012】
(c) 上記第二工程で得られた下記一般式(4)
【化8】
(式中、R1、R2は前記と同じ意味を示す。)
で表されるフェニルフタルイミド誘導体を水と混和しない有機溶媒中でヒドラジンと反応させ、析出したフタラジンジオンをアルカリ溶液に溶解させ分離することを特徴とする、前記一般式(1)で表されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法に関する。
【0013】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。本発明で原料として用いるアセタールスルホネート誘導体具体例としては、2−フェニル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(2−クロロフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチルメタンスルホネート、2−(3−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(4−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(2−メチルフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(3−メチルフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(4−メチルフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(2−メトキシフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(3−メトキシフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(4−メトキシフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(2−トリフルオロメチルフェニル)−21−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(2−アミノフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(3−アミノフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(4−アミノフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(2−ニトロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(3−ニトロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(4−ニトロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−(3,4,−メチレンジオキシフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート、2−フェニル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(2−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(3−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(4−クロロフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(2−メチルフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(3−メチルフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチルp−トルエンスルホネート、2−(4−メチルフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(2−メトキシフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(3−メトキシフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(4−メトキシフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3,4,5、6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(3−トルフルオロメチルフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(2−アミノフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(3−アミノフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(4−アミノフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(2−ニトロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(3−ニトロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(4−ニトロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート、2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネートなどを挙げることができる。また、以上に挙げたアセタールスルホネート誘導体は、それぞれ光学活性体であってもよい。
【0014】
上記のように定義されるアセタールスルホネート誘導体は、第一工程において、フタルイミドカリウムと反応させることによって、上記一般式(3)で示される対応するアセタールフタルイミド誘導体に容易に変換することができる。
【0015】
第一工程の反応溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、t−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒などがあげられる。
【0016】
第一工程の反応温度は0〜200℃の範囲で行うことができ、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は用いる反応溶媒や反応温度により異なるが、通常は12時間以内、0.5〜8時間の範囲で適用される。
【0017】
第一工程で得られたアセタールフタルイミド誘導体を、第二工程において、酸存在下脱保護することによって、上記一般式(4)で示される対応するフェニルフタルイミド誘導体に容易に変換することができる。
【0018】
第二工程で用いる酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を用いることができる。
用いる酸の量としては、アセタールフタルイミド誘導体に対して0.01〜3当量の範囲で用いることができ、好ましくは0.1〜2当量である。
【0019】
第二工程の反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、t−ブチルアルコールなどのアルコール類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、t−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、水などがあげられる。
【0020】
第二工程の反応温度は0〜100℃の範囲で行うことができ、好ましくは20〜80℃である。反応時間は、用いる酸、反応溶媒、反応温度によって異なるが、通常は12時間以内、0.5〜6時間の範囲で適用される。
【0021】
第二工程で得られたフェニルフタルイミド誘導体を、第三工程において、水と混和しない有機溶媒中でヒドラジンと反応させ、析出したフタラジンジオンをアルカリ溶液に溶解させ分離することで、容易に対応する一般式(1)で表されるフェニルエタノールアミン誘導体とすることができる。
【0022】
第三工程の反応溶媒としては、水と混和しない反応に不活性な溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、などがあげられる。
【0023】
第三工程の反応温度は0〜100℃の範囲で行うことができ、好ましくは20〜80℃である。反応時間は、反応溶媒、反応温度によって異なるが、通常は12時間以内、0.5〜6時間の範囲で適用される。
【0024】
第三工程に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。
【0025】
アルカリ水溶液の濃度としては、5〜50%の範囲で行うことができ、好ましくは10〜40%である。
【0026】
アルカリ水溶液分離時の温度としては、20〜100℃の範囲で行うことができ、操作性等を考慮すると好ましくは30〜60℃である。処理時間は、0.5〜3時間、好ましくは0.5〜1時間である。
【0027】
なお、目的とするアミノアルコール誘導体は、反応の終了後、必要に応じてカラム等を用いて容易に精製することができる。
【0028】
原料化合物として、光学活性アセテートスルホネート誘導体を用いて上記方法で反応を行った場合、得られるアミノアルコール誘導体はそれぞれ対応する立体配置を有しており、立体保持されていることが判明した。これによって、光学活性のアセテートスルホネート誘導体から立体を保持したまま対応する光学活性アミノアルコール誘導体を提供することが可能となった。得られた光学活性アミノアルコール誘導体の光学純度は、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
【0029】
【実施例】
次に、実施例、比較例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【0030】
比較例(R)−2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エタノールの製造
1)(R)−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル]フタルイミドの製造
ジメチルホルムアミド(50ml)中に、(R)−2−(3−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート(10g)と、フタルイミドカリウム(5.55g)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、攪拌抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物(11.0g、95.0%)を得た。
2)(R)−2−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]フタルイミドの製造
メタノール(25ml)中に(R)−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル]フタルイミド(10g)を加え、次いで3N塩酸(9.5ml)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物(7.34g、94.0%)を得た。
3)(R)−2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エタノールの製造
エタノール(150ml)中に((R)−2−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]フタルイミド(5g)を加え、次いで飽水ヒドラジン(2.5g)を加え、70℃1時間攪拌した。反応混合物中に水(50ml)を加え、析出した結晶を濾過した後、濾液を濃縮し、クロロホルム(25ml)で5回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、白色結晶の表記化合物(2.32g、82.0%)を得た。
1)〜3)の総合収率は、73.2%であった。このものの光学純度は、99.9%e.e.以上であった。
【0031】
実施例1 (R)−2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エタノールの製造1)(R)−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル]フタルイミドの製造
ジメチルホルムアミド(100ml)中に、(R)−2−(3−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート(20g)と、フタルイミドカリウム(11.1g)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、攪拌抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物(21.0g、96.1%)を得た。
2)(R)−2−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]フタルイミドの製造
メタノール(50ml)中に(R)−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル]フタルイミド(20g)を加え、次いで3N塩酸(19ml)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物(14.5g、94.2%)を得た。
3)(R)−2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エタノールの製造
トルエン(150ml)中に(R)−2−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]フタルイミド(10g)を加え、次いで飽水ヒドラジン(5g)を加え、70℃1時間攪拌した。反応混合物中に10%水酸化ナトリウム水溶液(20g)を同温度で加え、10分攪拌した後50℃を保ちつつ分液した。有機層を濃縮し、白色結晶の表記化合物(5.5g、90.3%)を得た。
1)〜3)の総合収率は、81.7%であった。このものの光学純度は、99.9%e.e.以上であった。
【0032】
実施例2 (R)−2−アミノ−1−フェニルエタノールの製造
1)R)−N−[2−フェニル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル]フタルイミドの製造
ジメチルホルムアミド(100ml)中に、(R)−2−フェニル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネート(20g)と、フタルイミドカリウム(12.4g)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物(21.4g、97.0%)を得た。
2)(R)−2−N−(−フェニル−2−ヒドロキシエチル)フタルイミドの製造
メタノール(50ml)中に(R)−N−[2−フェニル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル]フタルイミド(20g)を加え、次いで3N塩酸(21ml)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物(13.8g、92.5%)を得た。
3)(R)−2−アミノ−1−フェニルエタノールの製造
トルエン(150ml)中に(R)−2−N−(−フェニル−2−ヒドロキシエチル)フタルイミド(12g)を加え、次いで飽水ヒドラジン(6g)を加え、70℃1時間攪拌した。反応混合物中に10%水酸化ナトリウム水溶液(22g)を同温度で加え、10分攪拌した後50℃を保ちつつ分液した。有機層を濃縮し、白色結晶の表記化合物(6.2g、93.2%)を得た。
1)〜3)の総合収率は、83.6%であった。このものの光学純度は、99.9%e.e.以上であった。
【0033】
実施例3 (S)−2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エタノールの製造1)(S)−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル]フタルイミドの製造
ジメチルスルホキサイド(100ml)中に、(S)−2−(3−クロロフェニル)−1−(メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチルメタンスルホネート(20g)と、フタルイミドカリウム(11.7g)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物(20.2g、92.2%)を得た。
2)(S)−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]フタルイミドの製造
メタノール(50ml)中に((S)−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル]フタルイミド(20g)を加え、次いでp−トルエンスルホン酸一水和物(11.0g)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物(14.8g、92.9%)を得た。
3)(S)−2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エタノールの製造
トルエン(150ml)中に(S)−N−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]フタルイミド(10g)を加え、次いで飽水ヒドラジン(5g)を加え、70℃1時間攪拌した。反応混合物中に10%水酸化ナトリウム水溶液(20g)を同温度で加え、10分攪拌した後50℃を保ちつつ分液した。有機層を濃縮し、白色結晶の表記化合物(5.5g、90.3%)を得た。
1)〜3)の総合収率は、77.3%であった。このものの光学純度は、99.9%e.e.以上であった。
【0034】
実施例4 (R)−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エタノールの製造1)(R)−N−[2−(4−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル]フタルイミドの製造
ジメチルホルムアミド(100ml)中に、(R)−2−(4−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル p−トルエンスルホネート(22.0g)と、フタルイミドカリウム(10.0g)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物(18.2g、92.9%)を得た。
2)(R)−N−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]フタルイミドの製造
メタノール(50ml)中に、(R)−N−[2−(4−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル]フタルイミド(18g)を加え、次いで3N塩酸(17ml)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物(12.8g、92.3%)を得た。
3)(R)−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エタノールの製造
トルエン(150ml)中に、(R)−N−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]フタルイミド(10g)を加え、次いで飽水ヒドラジン(5g)を加え、70℃1時間攪拌した。反応混合物中に10%水酸化ナトリウム水溶液(20g)を同温度で加え、10分攪拌した後50℃を保ちつつ分液した。有機層を濃縮し、白色結晶の表記化合物(5.6g、91.9%)を得た。
1)〜3)の総合収率は、78.8%であった。このものの光学純度は、99.9%e.e.以上であった。
【0035】
実施例5 (R)−2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エタノールの製造
原料として(R)−2−(2−クロロフェニル)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−[2H]−ピラン−2−イルオキシ)エチル メタンスルホネートを用いた以外は実施例1と同様に行い、総合収率81.0%で白色結晶の表記化合物を得た。このものの光学純度は99.9%e.e.以上であった。
【0036】
実施例6 (R,S)−2−アミノ−1−フェニルエタノールの製造
1)(R,S)−N−[2−フェニル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル]フタルイミドの製造
ジメチルホルムアミド(100ml)中に、(R,S)−2−フェニル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル メタンスルホネート(20g)と、フタルイミドカリウム(15.5g)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して淡黄色結晶の表記化合物(22.8g、96.7%)を得た。
2)(R,S)−2−N−(−フェニル−2−ヒドロキシエチル)フタルイミドの製造
メタノール(50ml)中に(R,S)−N−[2−フェニル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチルオキシ)エチル]フタルイミド(20g)を加え、次いで3N塩酸(21ml)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥して、白色結晶の表記化合物(14.5g、92.0%)を得た。
3)(R,S)−2−アミノ−1−フェニルエタノールの製造
トルエン(150ml)中に(R,S)−2−N−(−フェニル−2−ヒドロキシエチル)フタルイミド(12g)を加え、次いで飽水ヒドラジン(6.8g)を加え、70℃1時間攪拌した。反応混合物中に10%水酸化ナトリウム水溶液(22g)を同温度で加え、10分攪拌した後50℃を保ちつつ分液した。有機層を濃縮し、白色結晶の表記化合物(5.78g、94.0%)を得た。
1)〜3)の総合収率は、83.6%であった。
【0037】
【発明の効果】
本発明によれば、アセタールスルホネート誘導体を出発原料として得られる、フェニルフタルイミド誘導体を水と混和しない有機溶媒中でヒドラジンと反応させ、析出したフタラジンジオンをアルカリ溶液に溶解させ分離することで、2級、3級アミンの副生もなく、目的とするエタノールアミン誘導体を高収率、高純度で得ることができる。
また、本発明の方法は、安全性が高く簡便でかつ経済的な工業的製造方法として適している。
Claims (3)
- 下記一般式(1)
で表されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法において、
(a)下記一般式(2)
で表されるアセタールスルホネート誘導体をフタルイミドカリウムと反応させる第一工程、
(b) 上記第一工程で得られた下記一般式(3)
で表されるアセタールフタルイミド誘導体を酸存在下で脱保護する第二工程、
(c) 上記第二工程で得られた下記一般式(4)
で表されるフェニルフタルイミド誘導体を水と混和しない有機溶媒中でヒドラジンと反応させ、析出したフタラジンジオンをアルカリ溶液に溶解させ分離することを特徴とする、前記一般式(1)で表されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法。 - 前記一般式(1)で表される化合物がR体である請求項1記載のフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法。
- 前記一般式(1)で表される化合物がS体である請求項1記載のフェニルエタノールアミン誘導体の製造方法。
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