JP2002155058A

JP2002155058A - １位置換ヒダントイン類の製造方法

Info

Publication number: JP2002155058A
Application number: JP2000350325A
Authority: JP
Inventors: Tsuyoshi Enomoto; 堅榎本; Mitsuaki Senda; 光昭千田
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2000-11-17
Publication date: 2002-05-28

Abstract

(57)【要約】【課題】１位置換ヒダントイン類を安価に、安全に、
また収率よく得られる製造方法を提供する。【解決手段】有機溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存
在下において３−（置換アミノメチル）−ヒダントイン
類をハロゲン化アルキル類と反応させ、次いで加水分解
することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、制癌剤等の医薬原
料として重要な中間体である１位置換ヒダントイン類の
新規製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、１位置換ヒダントイン類の製法、
例えば1,5,5-トリメチルヒダントインの製造方法として
は、結晶として取り出した3-(モルホリノメチル)-5,5-
ジメチルヒダントインを、モレキュラーシーブで乾燥し
たジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中で、水素化ナ
トリウムの存在下でヨウ化メチルと反応させ、続いてア
ルカリ条件下で加水分解し、次いで中和した後、ジエチ
ルエーテル抽出を行い、エーテルを濃縮後、ベンゼン／
石油エーテル中より再結晶させて得る方法が知られてい
る（Helv．Chim．Acta，75（1992），1251）。該方法で
は目的物を原料5,5-ジメチルヒダントインに対し、29.6
モル％の収率で得ている。しかしながら、上記方法は単
離した３−(置換アミノメチル)−ヒダントインを用いる
こと、禁水性試薬である水素化ナトリウムを用いるこ
と、低沸点で引火性が強く、また回収時に過酸化物を形
成しやすいジエチルエーテルを用いること、さらには極
性溶媒であるDMFが乾燥が必要であり回収率も低いこ
と、加えて目的物の収率も上記のように低い等の理由か
ら、安全性および経済性の面から工業的には採用し難い
方法である。

【０００３】また別法として、メチルアミンとアセトン
シアンヒドリンを反応させた後に、該生成物にシアン酸
カリウムを反応させ、次いで塩酸処理することにより得
る方法（J．Prakt．Chem．，（２）113（1926），256）
が知られているが、この方法においても収率が非常に低
く、実用的な方法ではない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】以上のように、従来に
知られる１位置換ヒダントイン類の製法は、いずれも収
率よく目的物を得ることが困難であり、あるいはこれに
加えて取り扱い難い禁水性物質等が多量に用いられる方
法でもある。

【０００５】本発明は、これら従来知られる１位置換ヒ
ダントイン類の製法上の欠点を解消し、目的物を安価
に、安全に、そして収率良く得る方法を提供することを
目的とするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の目的
を達成するために鋭意検討した結果、特に有機溶媒中
で、安全性の高いアルカリ金属水酸化物の存在下に、３
−(置換アミノメチル)−ヒダントイン類をハロゲン化ア
ルキル類と反応させ、次いで加水分解するという方法を
採用することが極めて有効であり、これにより１位置換
ヒダントイン類が安価に、安全に、しかも高収率で得ら
れることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、有機溶媒中で、下記式（１）［化７］

【０００８】

【化７】

【０００９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、水素原子、炭素数１
〜１０の無置換もしくは置換されていてもよいアルキル
基、アリール基、アルキリデン基またはアリーリデン基
を示し、互いに同一でも異なっていてもよく、また連結
されていてもよい。Ｒ²、Ｒ⁴は、水素原子、炭素数１〜
１０の無置換もしくは置換されていてもよいアルキル基
あるいはアリール基を示し、互いに同一でも異なってい
てもよく、また、連結されていてもよい。）で表される
３−(置換アミノメチル)−ヒダントイン類を、アルカリ
金属水酸化物の存在下、下記式（２）［化８］

【００１０】

【化８】

【００１１】（式中、Ｒ⁵は、炭素数１〜１０の無置換
または置換されていてもよいアルキル基またはアラルキ
ル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるハ
ロゲン化アルキル類と反応させ、次いで加水分解するこ
とを特徴とする下記式（３）［化９］

【００１２】

【化９】

【００１３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵は前記と同義であ
る。）で表される１位置換ヒダントイン類の製造方法で
あり、また、有機溶媒中で、下記式（４）［化１０］

【００１４】

【化１０】

【００１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同義である。）
で表されるヒダントイン類と下記式（５）［化１１］

【００１６】

【化１１】

【００１７】（式中、Ｒ²、4は前記と同義である。）で
表されるアミン類、およびホルムアルデヒドもしくはパ
ラホルムアルデヒドを反応させ、下記式（１）［化１
２］

【００１８】

【化１２】

【００１９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²、Ｒ⁴は前記と同義
である。）で表される３−(置換アミノメチル)−ヒダン
トイン類を生成させ、この反応液に、アルカリ金属水酸
化物の存在下に前記式（２）で表されるハロゲン化アル
キル類を反応させ、次いで加水分解することを特徴とす
る、前記式（３）で表される１位置換ヒダントイン類の
製造方法であり、また、式（１）で表される３−(置換アミノメチル)−ヒダ
ントイン類を生成させた後、該生成液を共沸脱水するこ
とを特徴とする上記に記載の製造方法であり、また、有機溶媒がハロゲン系溶媒である上記〜のいず
れかに記載の製造方法であり、また、加水分解を酸性条件下で行う上記〜に記載のい
ずれかの製造方法であり、また、生成した１位置換ヒダントイン類を炭化水素系溶媒
中より晶析させることを特徴とする上記〜のいずれ
かに記載の製造方法であり、また、式（３）で表される１位置換ヒダントイン類が1,5,
5-ジメチルヒダントインである、上記〜のいずれか
に記載の製造方法である。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明において、原料として使用
する式（１）で表される３−(置換アミノメチル)−ヒダ
ントイン類、および式（４）で表されるヒダントイン類
におけるＲ¹およびＲ²は、水素原子、炭素数１〜１０の
無置換もしくは置換されていてもよいアルキル基、アリ
ール基、アルキリデン基またははアリーリデン基を示
し、互いに同一でも異なっていてもよく、また、連結さ
れていてもよい。これら無置換もしくは置換されていて
もよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-
ブチル基、クロロメチル基、メトキシメチル基、シクロ
ヘキシル基、ベンジル基、p-ヒドロキシベンジル基等が
挙げられ、Ｒ¹とＲ²が連結されているものとしてはペン
タメチレン基等が例示される。

【００２１】また、無置換もしくは置換されていてもよ
いアリール基としては、フェニル基、4-クロロフェニル
基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-ヒ
ドロキシ-３−メトキシフェニル基等が挙げられ、無置
換または置換されていてもよいアルキリデン基として
は、iso-プロピリデン基、エチリデン基等が挙げられ、
さらに無置換もしくは置換されていてもよいアリーリデ
ン基としては、ベンジリデン基、p-ヒドロキシベンジリ
デン基等が挙げられる。

【００２２】本発明で使用する式（１）で表される３−
(置換アミノメチル)−ヒダントイン類、および式（５）
で表されるアミン類中のＲ²及びＲ⁴は、水素原子、炭素
数１〜１０の無置換もしくは置換されていてもよいアル
キル基またはアリール基を示し、互いに同一でも異なっ
ていてもよく、また、連結されていてもよい。

【００２３】本発明において、式（１）で表わされる３
−（置換アミノメチル）−ヒダントイン類と式（２）で
表されるハロゲン化アルキル類の反応は、有機溶媒中で
かつアルカリ金属水酸化物の存在下に行われる。

【００２４】上記、有機溶媒の種類は特に限定するもの
ではないが、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエ
タン、およびジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびアニソー
ル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、および酢酸ブチル
等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、
およびメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタ
ノール、エタノール、およびイソプロピルアルコール等
のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-
ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルイミダゾリジノ
ン、ジメチルスルホキシド、およびN-メチルピロリドン
等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。これらのう
ちでもジクロロメタンや1,2-ジクロロエタンおよびジク
ロロベンゼン等のハロゲン系溶媒は、目的物である１位
置換ヒダントイン類をよく溶解し、また水と分離するこ
とから、特に目的物を抽出して得る場合は好ましく用い
られる溶媒である。これら溶媒は通常、、式（１）で表
される３−（置換アミノメチル）−ヒダントイン類に対
して２〜５０質量倍の範囲で用いられる。

【００２５】また、本発明で使用するアルカリ金属水酸
化物としては、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウム
等が挙げられ、これらを使用することで安全に、また十
分な効果を得ることができる。これらアルカリ金属水酸
化物の使用量は式（１）で表わされる３−（置換アミノ
メチル）−ヒダントイン類に対し、通常１〜５倍モルの
範囲、好ましくは１．５〜２．５倍モルである。

【００２６】本発明において、式（２）で表されるハロ
ゲン化アルキル類は、そのＲ⁵が炭素数１〜１０の無置
換または置換されていてもよいアルキル基またはアラル
キル基であり、このようなアルキル基としては、メチル
基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチ
ル基、iso-ブチル基、メトキシメチル基、クロロメチル
基、およびアリル基等が挙げられ、アラルキル基として
は、ベンジル基、4-メチルベンジル基、4-クロロベンジ
ル基、および4-メトキシベンジル基等が挙げられる。ま
た、Ｘはハロゲン原子であり、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。具体的には、ヨウ
化メチルやベンジルクロライド等が例示される。

【００２７】本発明において、上記ハロゲン化アルキル
類の使用量は特に限定するものではなく、式（４）で表
されるヒダントイン類または式（１）で表される３−
（置換アミノエチル）-ヒダントイン類に対し、通常
０．８〜２０倍モルであり、さらに好ましくは１〜１０
倍モルの範囲である。

【００２８】本発明において、３−（置換アミノメチ
ル）−ヒダントイン類の１位アルキル化は例えば、３−
（置換アミノメチル）−ヒダントイン類と有機溶媒との
混合物中に、アルカリ金属水酸化物とハロゲン化アルキ
ル類を添加することにより行うことが可能であるが、こ
れに限定するものではない。また添加の順序においても
特に限定するものではなく、通常はアルカリ金属水酸化
物を添加した後にハロゲン化アルキル類を添加する方法
で行われる。

【００２９】上記３−（置換アミノメチル）−ヒダント
イン類とハロゲン化アルキル類との反応は、通常５〜１
００℃の温度にて実施され、より好ましくは１０〜６０
℃である。反応時間は温度や他の条件にも左右され一定
しないが、通常１０分から３時間の範囲であり、また熟
成時間も精々５時間程度である。

【００３０】また、本発明では原料として、式（１）で
表される３−置換アミノメチル）−ヒダントイン類から
出発するのみではなく、前記式（４）で表されるヒダン
トイン類より出発し、これを前記有機溶媒中で式（５）
で表されるアミン類、およびホルムアルデヒドもしくは
パラホルムアルデヒドと反応させて３−（置換アミノメ
チル）−ヒダントイン類を生成させ、この反応液に、ア
ルカリ金属水酸化物の存在下にハロゲン化アルキル類を
作用させるという方法も挙げることができる。

【００３１】ここで、式（４）で表されるヒダントイン
類の具体例としては、無置換ヒダントイン、5-メチルヒ
ダントイン、5-(n-プロピル)ヒダントイン、5-(iso-プ
ロピル)ヒダントイン、5-(sec-ブチル)ヒダントイン、5
-(iso-ブチル)ヒダントイン、5-メトキシメチルヒダン
トイン、5,5-ジメチルヒダントイン、5-エチル-5-メチ
ルヒダントイン、5-(iso-プロピル)-5-メチルヒダント
イン、5-ベンジルヒダントイン、5,5-ペンタメチレンヒ
ダントイン、5-(p-ヒドロキシベンジル)ヒダントイン、
5-フェニルヒダントイン、5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ
フェニル)ヒダントイン、5,5-ジフェニルヒダントイ
ン、5-(iso-プロピリデン)ヒダントイン、5-ベンジリデ
ンヒダントイン、5-(p-ヒドロキシベンジリデン)ヒダン
トイン等が挙げられる。

【００３２】また、式（５）で表されるアミン類として
は、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、n-プロ
ピルアミン、iso-プロピルアミン、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン、ジ（n-プロピル）アミン、ジ（iso-プロ
ピル）アミン、メチルエチルアミン、アニリン、ジフェ
ニルアミン等が挙げられ、また、Ｒ²とＲ⁴が連結されて
いるアミンとしては、モルホリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、ピロリジン、およびピロール等が挙げられる。

【００３３】この際の３−（置換アミノメチル）−ヒダ
ントイン類を生成させる反応において、式（５）で表さ
れるアミン類の使用量は、式（４）で表されるヒダント
イン類に対し、通常０．５〜２倍モルでの範囲であり、
好ましくは、０．９〜１．１倍モルである。

【００３４】また、式（１）で表される３−（置換アミ
ノメチル）−ヒダントイン類を生成させる際に用いられ
るホルムアルデヒドもしくはパラホルムアルデヒドとし
ては、ホルムアルデヒドを使用する場合は広い濃度範囲
のものが使用し得、例えば、３７％ホルムアルデヒド水
溶液が挙げられる。またパラホルムアルデヒドを用いる
場合は、その分子量や濃度に特に制限はなく、例えば、
９２％パラホルムアルデヒドの結晶が挙げられる。これ
らホルムアルデヒドもしくはパラホルムアルデヒドの使
用量は、（ＣＨ２Ｏ）単位のモル数として、式（４）で
表されるヒダントイン類に対し、通常０．５〜１．５倍
モル、好ましくは、０．９〜１．１倍モルの範囲であ
る。

【００３５】本発明において、式（４）で表されるヒダ
ントイン類とホルムアルデヒドもしくはパラホルムアル
デヒド、および式（５）で表されるアミン類を有機溶媒
中で反応させ、式（１）で表される３−(置換アミノメ
チル)−ヒダントイン類を生成させる際の条件は、反応
温度は比較的広い範囲で可能であり、通常は５〜８０℃
で行われる。反応時間についても温度等の条件に左右さ
れ一定しないが、通常３０分〜５時間の範囲である。ま
た、上記原料の添加順序についても特段の制限はなく、
一例としては、式（４）で表されるヒダントイン類とホ
ルムアルデヒドもしくはパラホルムアルデヒドを上記有
機溶媒中で混合し、これに、式（５）で表されるアミン
類を滴下する方法等が挙げられる。

【００３６】また本発明では、式（４）で表されるヒダ
ントイン類、式（５）で表されるアミン類、およびホル
ムアルデヒドもしくはパラホルムアルデヒドを反応させ
て式（１）で表される３−（置換アミノメチル）−ヒダ
ントイン類を生成させる場合、この生成液に式（２）で
表されるハロゲン化アルキル類を反応させてもよいが、
上記生成液を一旦共沸脱水にかけるのも好ましい態様で
ある。すなわち、上記生成液を共沸脱水操作する場合
は、該生成液の分散をより好適な状態で保ちやすくする
とともに、さらには目的とする１位置換ヒダントイン類
をより収率良く得ることが可能となる。

【００３７】本発明において、上記共沸脱水を行う際の
条件については特に制限はなく、通常は、生成液を３５
〜１００℃程度に加熱し、気化成分を凝縮させて有機層
と水層との２層に分離させて後、水層部分を系外に除去
する方法で実施することができる。この場合、圧力は特
に制限はなく、常圧でも減圧であってもよい。

【００３８】本発明において、式（１）で表される３−
（置換アミノメチル）−ヒダントイン類と、式（２）で
表されるハロゲン化アルキル類を反応させることにより
得られるヒダントイン化合物は、次いで加水分解するこ
とで、その３位の置換アミノメチル基を外し、目的とす
る１位置換ヒダントイン類を生成させる。加水分解は通
常、上記反応液に酸またはアルカリを作用させることに
より行われる。しかしながら、本発明ではこの際の３位
置換アミノメチル基の脱離をより容易にかつ完全に、し
かも目的物を収率よく得る上から、加水分解はアルカリ
条件下よりも、むしろ酸性条件下において実施する方が
より好ましい。

【００３９】上記加水分解を行わせる際に用いられる酸
としては、塩酸および硫酸等のような強酸が挙げられ、
濃度は特に限定するものではないが、通常は５０質量％
以下の水溶液を用いるのが好ましい。酸の使用量は加水
分解前に使用したアルカリ金属水酸化物に対し、その等
当量以上を使用することが好ましく、また、酸の添加後
に反応液が有機層と水層とに分離するような場合は、そ
の水層のｐＨは５以下とすることが好ましい。さらには
加水分解を完結させるためにｐＨを２以下とすることが
より好ましい。

【００４０】上記加水分解時の温度およびその後の熟成
温度は、通常５〜１００℃で行われ、より好ましくは１
０〜８０℃である。熟成時間も任意であるが、通常は１
時間以内で十分である。

【００４１】本発明において、上記加水分解後の反応液
が有機層と水層との二層に分離せずに、単層である場合
は、通常はこの反応液を濃縮乾固した後、それに炭化水
素系溶媒を添加して不溶物を濾過し、その後、炭化水素
系溶媒の濃縮および濃縮液の冷却による晶析および濾過
を行うことにより、目的の１位置換ヒダントイン類を得
ることが可能である。この場合の晶析用の炭化水素系溶
媒としては、トルエンおよびキシレン等が挙げられる。

【００４２】また、上記加水分解後の反応液が、有機層
と水層との二層に分離している場合は生成物を有機溶媒
にて抽出した後、該抽出溶媒を上記した炭化水素系溶媒
に置換し、晶析、冷却および濾過を行うことにより、目
的物を得ることができる。

【００４３】上記抽出操作を行う際の有機溶媒として
は、水層と分液することが可能な溶媒であり、例えば1,
2-ジクロロエタンおよびジクロロメタン等のハロゲン系
溶媒、酢酸エチルおよび酢酸ブチル等のエステル系溶
媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒等が挙げ
られる。また抽出溶媒と反応溶媒は同一のものを用いる
ことが好ましい。

【００４４】また、上記晶析を行うための炭化水素系溶
媒への置換は、上記抽出溶媒と反応溶媒を濃縮乾固する
か、または抽出した有機層に、濃縮前または濃縮中に上
記炭化水素系溶媒を添加し、低沸点である抽出溶媒と反
応溶媒を蒸留にて除去する方法の何れであってもよい。

【００４５】

【実施例】以下、本発明における１位置換ヒダントイン
類の製造方法を実施例を挙げ、更に詳細に説明する。以
下において、％は特記している以外は全て質量基準であ
り、また各工程での成分分析はＨＰＬＣによる測定結果
から得たものである。

【００４６】［実施例１］内容積１リットルの反応器
に、系内を窒素雰囲気として、純度９９％の3-モルホリ
ノメチル-5,5-ジメチルヒダントイン４５．９ｇ（０．
２０モル）と1,2-ジクロロエタン４６１．３ｇを入れ攪
拌した。２０℃にて、８６％粒状水酸化カリウム２８．
７ｇ（０．４４モル）を添加し、続いて、ヨウ化メチル
２８３．９ｇ（２．００モル）を、２０〜３０℃にて１
時間かけて滴下した。３０℃にて、３時間熟成を行っ
た。その後、過剰分のヨウ化メチルを４０℃、減圧下に
て、蒸留により除去し、次いで１０％塩酸水１６４．０
ｇ（０．４５モル）を添加し、５０℃にて１時間撹拌し
た。分液後、水層を1,2-ジクロロエタンにて抽出した。
水層のｐＨは、約０．５であった。1,2-ジクロロエタン
層には、1,5,5-トリメチルヒダントインが3-モルホリノ
メチル-5,5-ジメチルヒダントインに対して、４８モル
％の収率で存在した。また、水層には1,5,5-トリメチル
ヒダントインが3-モルホリノメチル-5,5-ジメチルヒダ
ントインに対して、２２モル％の収率で存在した。従っ
て、1,5,5-トリメチルヒダントインの反応収率は、5,5-
ジメチルヒダントインに対して７０モル％であった。そ
の後、1,2-ジクロロエタン層に硫酸マグネシウムを添加
し、乾燥、濾過後、1,2-ジクロロエタンを濃縮した。ト
ルエンを加え、残存する1,2-ジクロロエタンをトルエン
と共に留出させ完全に除去した。トルエンスラリーマス
を１０℃に冷却後、濾過及びトルエン洗浄し1,5,5-トリ
メチルヒダントインの白色結晶を得た。これを乾燥し、
1,5,5-トリメチルヒダントインの結晶１２．７ｇ（０．
０８８モル）を得た。取り出し収率は、原料5,5-ジメチ
ルヒダントインに対して、４４モル％であり、純度は９
８．５％であった。

【００４７】［実施例２］内容積１リットルの反応器
に、系内を窒素雰囲気として、純度９９％の5,5-ジメチ
ルヒダントイン２５．９ｇ（０．２０モル）、９２％パ
ラホルムアルデヒド６．９ｇ（０．２１モル）、および
1,2-ジクロロエタン４６１．３ｇを入れ攪拌した。ここ
に９９％モルホリン１８．５ｇ（０．２１モル）を４０
℃にて３０分かけて滴下した。同温度にて２時間撹拌を
行った。２０℃に冷却後、８６％粒状水酸化カリウム２
８．７ｇ（０．４４モル）を添加し、続いて、ヨウ化メ
チル２８３．９ｇ（２．００モル）を、２０〜３０℃に
て２時間かけて滴下した。３０℃にて、３時間熟成を行
った。その後、過剰分のヨウ化メチルを４０℃、減圧下
にて蒸留により除去し、次いで１０％塩酸水１６４．０
ｇ（０．４５モル）を添加し、５０℃にて１時間撹拌し
た。分液後、水層を1,2-ジクロロエタンにて抽出した。
水層のｐＨは、約０．５であった。1,2-ジクロロエタン
層には、1,5,5-トリメチルヒダントインが5,5-ジメチル
ヒダントインに対して、４７モル％の収率で存在した。
また、水層には1,5,5-トリメチルヒダントインが5,5-ジ
メチルヒダントインに対して、２２モル％の収率で存在
した。従って、1,5,5-トリメチルヒダントインの反応収
率は、5,5-ジメチルヒダントインに対して６９モル％で
あった。その後、1,2-ジクロロエタン層に硫酸マグネシ
ウムを添加し、乾燥、濾過後、1,2-ジクロロエタンを濃
縮除去し乾固した。トルエンを加え、トルエンスラリー
マスを１０℃に冷却後、濾過及びトルエン洗浄し1,5,5-
トリメチルヒダントインの白色結晶を得た。これを乾燥
し、1,5,5-トリメチルヒダントインの結晶１２．５ｇ
（０．０８６モル）を得た。取り出し収率は、原料5,5-
ジメチルヒダントインに対して、４３モル％であり、純
度は９８．０％であった。

【００４８】［実施例３］内容積１リットルの反応器
に、系内を窒素雰囲気として、純度９９％の5,5-ジメチ
ルヒダントイン２５．９ｇ（０．２０モル）、９２％パ
ラホルムアルデヒド６．９ｇ（０．２１モル）、および
1,2-ジクロロエタン４６１．３ｇを入れ攪拌した。ここ
に９９％モルホリン１８．５ｇ（０．２１モル）を４０
℃にて３０分かけて滴下した。同温度にて２時間撹拌を
行った。その後、８０〜８７℃にて共沸脱水により水分
を除去した。２０℃に冷却後、８６％粒状水酸化カリウ
ム２８．７ｇ（０．４４モル）を添加し、続いて、ヨウ
化メチル２８３．９ｇ（２．００モル）を、２０℃にて
２時間かけて滴下した。同温度にて、２時間熟成を行っ
た。その後、過剰分のヨウ化メチルを４０℃、減圧下に
て蒸留により除去し、次いで１０％塩酸水１６４．０ｇ
（０．４５モル）を添加し、５０℃にて１時間撹拌し
た。分液後、水層を1,2-ジクロロエタンにて抽出した。
水層のｐＨは、約０．５であった。1,2-ジクロロエタン
層には、1,5,5-トリメチルヒダントインが5,5-ジメチル
ヒダントインに対して、４９モル％の収率で存在した。
また、水層には1,5,5-トリメチルヒダントインが5,5-ジ
メチルヒダントインに対して、２２モル％の収率で存在
した。従って、1,5,5-トリメチルヒダントインの反応収
率は、5,5-ジメチルヒダントインに対して７１モル％で
あった。その後、1,2-ジクロロエタン層に硫酸マグネシ
ウムを添加し、乾燥、濾過後、1,2-ジクロロエタンを濃
縮除去した。トルエンを加え、更に残存する1,2-ジクロ
ロエタンをトルエンと共に留去した。トルエンスラリー
マスを１０℃に冷却後、濾過及びトルエン洗浄し1,5,5-
トリメチルヒダントインの白色結晶を得た。これを乾燥
し、1,5,5-トリメチルヒダントインの結晶１３．１ｇ
（０．０９０モル）を得た。取り出し収率は、原料5,5-
ジメチルヒダントインに対して、４５モル％であり、純
度は９８．０％であった。

【００４９】［実施例４］内容積１リットルの反応器
に、系内を窒素雰囲気として、純度９９％の5,5-ジメチ
ルヒダントイン２５．９ｇ（０．２０モル）、９２％パ
ラホルムアルデヒド６．９ｇ（０．２１モル）、および
1,2-ジクロロエタン４６１．３ｇを入れ攪拌した。ここ
に９９％ジメチルアミン９．５６ｇ（０．２１モル）を
６℃にて３０分かけて滴下した。同温度にて２時間、４
０℃にて２時間撹拌を行った。その後、８０〜８７℃に
て共沸脱水により水分を除去した。２０℃に冷却後、８
６％粒状水酸化カリウム２８．７ｇ（０．４４モル）を
添加し、続いて、ベンジルクロライド２７．９ｇ（０．
２２モル）を、２０℃にて２時間かけて滴下した。同温
度にて、２時間熟成を行った。その後、１０％塩酸水１
６４．０ｇ（０．４５モル）を添加し、５０℃にて１時
間撹拌した。分液後、水層を1,2-ジクロロエタンにて抽
出した。水層のｐＨは、約０．５であった。1,2-ジクロ
ロエタン層には、1-ベンジル-5,5-ジメチルヒダントイ
ンが5,5-ジメチルヒダントインに対して、５６モル％の
収率で存在した。また、水層には1-ベンジル-5,5-ジメ
チルヒダントインが5,5-ジメチルヒダントインに対し
て、１２モル％の収率で存在した。従って、1-ベンジル
-5,5-ジメチルヒダントインの反応収率は、5,5-ジメチ
ルヒダントインに対して６８モル％であった。その後、
1,2-ジクロロエタン層に硫酸マグネシウムを添加し、乾
燥、濾過後、1,2-ジクロロエタンを濃縮除去した。トル
エンを加え、更に残存する1,2-ジクロロエタンをトルエ
ンと共に留去した。トルエンスラリーマスを１０℃に冷
却後、濾過及びトルエン洗浄し1-ベンジル-5,5-ジメチ
ルヒダントインの白色結晶を得た。これを乾燥し、1-ベ
ンジル-5,5-ジメチルヒダントインの結晶２３．１ｇ
（０．１０４モル）を得た。取り出し収率は、原料5,5-
ジメチルヒダントインに対して、５２モル％であり、純
度は９８．３％であった。

【００５０】［実施例５］内容積１リットルの反応器
に、系内を窒素雰囲気として、純度９９％の5-ベンジル
ヒダントイン３８．０ｇ（０．２０モル）、３７％ホル
マリン水溶液１７．０ｇ（０．２１モル）、およびジク
ロロメタン４６１．３ｇを入れ攪拌した。ここに９９％
モルホリン１８．５ｇ（０．２１モル）を４０℃にて３
０分かけて滴下した。同温度にて２時間撹拌を行った。
その後、４１〜４２℃にて共沸脱水により水分を除去し
た。２０℃に冷却後、９７％粒状水酸化ナトリウム１
８．１ｇ（０．４４モル）を添加し、続いて、ベンジル
クロライド２７．９ｇ（０．２２モル）を、２０℃にて
２時間かけて滴下した。同温度にて、２時間熟成を行っ
た。その後、１０％塩酸水１６４．０ｇ（０．４５モ
ル）を添加し、５０℃にて１時間撹拌した。分液後、水
層をジクロロメタンにて抽出した。水層のｐＨは、約
０．５であった。ジクロロメタン層には、1,5-ジベンジ
ルヒダントインが5-ベンジルヒダントインに対して、５
５モル％の収率で存在した。また、水層には1,5-ジベン
ジルヒダントインが5-ベンジルヒダントインに対して、
１５モル％の収率で存在した。従って、1,5-ジベンジル
ヒダントインの反応収率は、5-ベンジルヒダントインに
対して７０モル％であった。その後、ジクロロメタンを
濃縮除去した。トルエンを加え、更に残存するジクロロ
メタンをトルエンと共に留去した。トルエンスラリーマ
スを１０℃に冷却後、濾過及びトルエン洗浄し1,5-ジベ
ンジルヒダントインの白色結晶を得た。これを乾燥し、
1,5-ジベンジルヒダントインの結晶２８．６ｇ（０．１
００モル）を得た。取り出し収率は、原料5,5-ジメチル
ヒダントインに対して、５０モル％であり、純度は９
８．１％であった。

【００５１】［実施例６］内容積１リットルの反応器
に、系内を窒素雰囲気として、純度９９％のヒダントイ
ン２０．２ｇ（０．２０モル）、９２％パラホルムアル
デヒド６．９ｇ（０．２１モル）、およびN,N-ジメチル
イミダゾリジノン２６０．０ｇを入れ攪拌した。ここに
９９％モルホリン１８．５ｇ（０．２１モル）を４０℃
にて３０分かけて滴下した。同温度にて２時間撹拌を行
った。２０℃に冷却後、８６％粒状水酸化カリウム２
８．７ｇ（０．４４モル）を添加し、続いて、ヨウ化メ
チル１４１．９ｇ（１．００モル）を、２０℃にて２時
間かけて滴下した。同温度にて、２時間熟成を行った。
その後、過剰分のヨウ化メチルを４０℃、減圧下にて蒸
留により除去した。次いで１０％塩酸水１８２．２ｇ
（０．５０モル）を添加し、５０℃にて１時間撹拌し
た。溶液のｐＨは、約１であった。反応収率は、原料の
ヒダントインに対して５５モル％であった。N,N-ジメチ
ルイミダゾリジノンを減圧下濃縮し、乾固後、トルエン
を加え、溶解分と不溶解分を濾過により分離し、溶解分
であるトルエン層を濃縮、その後１０℃に冷却し、濾過
及びトルエン洗浄した。濾塊を乾燥し、1-メチルヒダン
トインの白色結晶１９．６ｇ（０．１００モル）を得
た。取り出し収率は、原料のヒダントインに対して、５
０モル％であり、純度は９７．０％であった。

【００５２】［比較例１］3-モルホリノメチル-5,5-ジ
メチルヒダントイン１１．３ｇ（０．０５モル）と乾燥
したＤＭＦ７０ｍｌを混合した。そこに６０％水素化ナ
トリウム（含パラフィン）２．２ｇ、続いてヨウ化メチ
ルを加えた。室温にて１５時間撹拌後、３Ｎ−NaOH１０
０ｍｌを加え、加水分解を行った。濃塩酸にて中和後、
ジエチルエーテルにて抽出を行った。溶媒濃縮後、ベン
ゼン、石油エーテル混合溶媒より晶析し、1,5,5-トリメ
チルヒダントインを２．１ｇ、3-モルホリノメチル-5,5
-ジメチルヒダントインに対して、取り出し収率２９．
６モル％にて得た。

【００５３】

【発明の効果】本発明によれば、１位置換ヒダントイン
類を、３−(置換アミノメチル)−ヒダントイン類から、
塩基として工業的プロセスには不適切な水素化ナトリウ
ム等の禁水性試薬を使用せずとも汎用のアルカリ金属水
酸化物と、アルキル化剤としてハロゲン化アルキル類を
使用することにより、簡略化されたプロセスにて収率良
く製造することが可能である。また、３−(置換アミノ
メチル)−ヒダントインを単離せずとも、ヒダントイン
類、ホルマリン水溶液またはパラホルムアルデヒド、ア
ミン類、アルカリ金属水酸化物およびハロゲン化アルキ
ル類を原料として、１位置換ヒダントイン類をワンポッ
トで製造することも可能である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有機溶媒中で、下記式（１）［化１］【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、水素原子、炭素数１〜１０の無置
換もしくは置換されていてもよいアルキル基、アリール
基、アルキリデン基またはアリーリデン基を示し、互い
に同一でも異なっていてもよく、また連結されていても
よい。Ｒ³、Ｒ⁴は、水素原子、炭素数１〜１０の無置換
もしくは置換されていてもよいアルキル基またはアリー
ル基を示し、互いに同一でも異なっていてもよく、また
連結されていてもよい。）で表される３−(置換アミノ
メチル)−ヒダントイン類を、アルカリ金属水酸化物の
存在下、下記式（２）［化２］【化２】（式中、Ｒ⁵は炭素数１〜１０の無置換または置換され
ていてもよいアルキル基またはアラルキル基を表し、Ｘ
はハロゲン原子を表す。）で表されるハロゲン化アルキ
ル類と反応させ、次いで加水分解することを特徴とする
下記式（３）［化３］【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、は前記と同義である。）で表される
１位置換ヒダントイン類の製造方法。
【請求項２】有機溶媒中で、下記式（４）［化４］【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同義である。）で表されるヒ
ダントイン類と、下記式（５）［化５］【化５】（式中、Ｒ²、Ｒ⁴は前記と同義である。）で表されるア
ミン類、および、ホルムアルデヒドもしくはパラホルム
アルデヒドを反応させ、下記式（１）［化６］【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²及びＲ⁴は前記と同義である。）
で表される３−(置換アミノメチル)−ヒダントイン類を
製造させ、この反応液にアルカリ金属水酸化物の存在下
に前記式（２）で表されるハロゲン化アルキル類を反応
させ、次いで加水分解することを特徴とする、前記式
（３）で表される１位置換ヒダントイン類の製造方法。
【請求項３】式（１）で表される３−(置換アミノメ
チル)−ヒダントイン類を生成させた後、該生成液中の
水分を共沸脱水することを特徴とする請求項２に記載の
製造方法。
【請求項４】有機溶媒がハロゲン系溶媒である請求項
１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】加水分解を酸性条件下で行う請求項１〜
４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】生成した１位置換ヒダントイン類を炭化
水素系溶媒中より晶析させることを特徴とする請求項１
〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】式（３）で表される１位置換ヒダントイ
ン類が1,5,5-トリメチルヒダントインである、請求項１
〜６のいずれかに記載の製造方法。