RU2459807C2 - Способ получения пиразолов - Google Patents
Способ получения пиразолов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2459807C2 RU2459807C2 RU2009148884/04A RU2009148884A RU2459807C2 RU 2459807 C2 RU2459807 C2 RU 2459807C2 RU 2009148884/04 A RU2009148884/04 A RU 2009148884/04A RU 2009148884 A RU2009148884 A RU 2009148884A RU 2459807 C2 RU2459807 C2 RU 2459807C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- stage
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 1
- RLOHOBNEYHBZID-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(C(F)F)=N1 RLOHOBNEYHBZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CTTXMUZEFPPHGD-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C(O)=O)=C1C(F)F CTTXMUZEFPPHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- -1 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARUMUDGORHCWRM-ARJAWSKDSA-N (2z)-2-(ethoxymethylidene)-4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid Chemical compound CCO\C=C(/C(O)=O)C(=O)C(F)F ARUMUDGORHCWRM-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005747 Chlorothalonil Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CRQQGFGUEAVUIL-UHFFFAOYSA-N chlorothalonil Chemical compound ClC1=C(Cl)C(C#N)=C(Cl)C(C#N)=C1Cl CRQQGFGUEAVUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- MRQQMVMIANXDKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(difluoromethyl)-1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=C1C(F)F MRQQMVMIANXDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VDZXAOBGHPKGCS-UHFFFAOYSA-M sodium;1,4-dioxane;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].C1COCCO1 VDZXAOBGHPKGCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты формулы I, который включает: а) реакцию соединения формулы II, в которой R1 и R2 оба независимо обозначают С1-С6-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя, который инертен в реакциях омыления, с получением соединения формулы III, в которой R1 является таким, как определено для формулы I; и b) омыление указанного соединения in situ, приводящее к образованию соединения формулы I путем b1) прибавления основания с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I; или b2) прибавление кислоты с образованием соединения формулы I. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (III). Технический результат: разработан новый способ, который позволяет получить целевое соединение с высоким выходом и хорошим качеством. 2 н. 20 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, которая применима в качестве промежуточного продукта для получения фунгицида.
Указанную 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (соединение формулы I) можно использовать для получения фунгицидов, которое описано, например, в WO 03/74491, WO 04/35589, WO 03/70705, WO 07/17450, WO 06/120219 и WO 06/87343.
Фунгициды обычно выпускают в больших количествах. Например, фунгицид хлороталонил в 2005 выпустили в количестве, составляющем более 23000 метрических тонн.
Поэтому в основу настоящего изобретения была положена задача разработки нового способа получения 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, который позволяет получить указанное соединение с высокой региоселективностью (по отношению к двум изомерам, 3-дифторметил- и 5-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоте), с высокими выходами и при хорошем качестве экономически привлекательным и легким в осуществлении образом.
Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I
который включает
a) реакцию соединения формулы II
в которой R1 и R2 оба независимо обозначают C1-C6-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя, который инертен в реакциях омыления, с получением соединения формулы III
в которой R1 является таким, как определено для формулы I; и
b) омыление указанного соединения in situ, приводящее к образованию соединения формулы I путем
b1) прибавления основания с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I; или
b2) прибавление кислоты с образованием соединения формулы I. с использованием молярного отношения молярное отношение
Способ получения промежуточного соединения формулы III известен из WO 06/090778.
Настоящее изобретение относится к улучшенной стадии a) способа, т.е. получения промежуточного соединения формулы III. Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III
в которой R1 обозначает C1-C6-алкил, который включает реакцию соединения формулы II
в которой R1 и R2 оба независимо обозначают C1-C6-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя при отсутствии основания.
Алкильные группы, указанные в приведенных выше определениях заместителей, могут обладать линейной или разветвленной цепью и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, фтор-бутил, изобутил или трет-бутил, предпочтительно метил или этил.
Соединения формулы II существуют в виде двух изомеров относительно двойной связи, замещенной алкоксигруппой -O-R2: Е- и Z-изомера. Оба изомера или их смеси можно использовать в способах, предлагаемых в настоящем изобретении.
В предпочтительных способах метилгидразин вводят в реакцию на стадии a) способа с соединениями формулы II, в которой R1 и R2 оба обозначают этил.
Стадия a) способа:
На стадии a) метилгидразин можно использовать в эквимолярных количествах, в субэквимолярных количествах или в избытке по отношению к соединениям формулы II, метилгидразин предпочтительно использовать в эквимолярных количествах. Таким образом, молярное отношение метилгидразин: Соединение формулы II предпочтительно составляет от 1:0,8 до 1:1,2.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения метилгидразин используют в виде водного раствора, такого как водный раствор 35% (мас./мас.) или 40% (мас./мас.).
Органический растворитель, использующийся на стадии a), инертен в реакциях омыления, поскольку указанный растворитель содержится и на стадии омыления b).
Органический растворитель, использующийся на стадии a), не смешивается с водой. В контексте настоящего изобретения "не смешивающийся с водой" означает, что когда органический растворитель смешивают с водой при условиях проведения способа, предлагаемого в настоящем изобретении, образуются две отдельные жидкие фазы.
Предпочтительными органическими растворителями являются необязательно галогенированные ароматические углеводородные растворители, кетонные растворители, необязательно галогенированные углеводородные растворители или простые эфирные растворители. В указанном определении галогеном обычно является фтор, хлор, бром и/или йод, предпочтительно - фтор, бром и/или хлор.
Предпочтительными "необязательно галогенированными ароматическими углеводородными растворителями" являются бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и дихлорбензол; более предпочтительными являются толуол и ксилол; наиболее предпочтительным является ксилол.
Предпочтительным "кетонным растворителем" является метилизобутилкетон. Предпочтительными "необязательно галогенированными углеводородными растворителями" являются пентан, гексан, октан, циклогексан, хлороформ и тетрахлорид углерода; более предпочтительным является циклогексан. Предпочтительным "простым эфирным растворителем" является диоксан.
Предпочтительными органическими растворителями являются необязательно галогенированные ароматические углеводородные растворители и/или кетонные растворители; более предпочтительными являются ароматические углеводородные растворители и/или кетонные растворители. В одном варианте осуществления настоящего изобретения органическим растворителем является ароматический углеводородный растворитель, предпочтительно - ксилол. В одном варианте осуществления настоящего изобретения органическим растворителем является метилизобутилкетон.
Соединения формулы II являются известными или их можно получить по методикам, аналогичным известным из литературы. Например, такие соединения можно получить из эфиров 3-оксо-карбоновой кислоты, на которых они основаны, как это описано в WO 93/11117.
Стадию a) способа предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -20 до 50°C, предпочтительно - от 0 до 50°C, предпочтительно - от 10 до 25°C.
Длительность проведения реакции на стадии a) способа обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанную стадию можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении. В одном варианте осуществления указанную стадию проводят при нормальном давлении.
В одном варианте осуществления на стадии a) способа используют основание. Основание предпочтительно выбирать из числа неорганических оснований, таких как гидроксиды, например LiOH, NaOH или КОН. Основаниями, которым отдается предпочтение, являются гидроксиды, такие как NaOH или КОН; особенно предпочтительным является NaOH.
Если на стадии a) способа используют основание, то предпочтительно в начале реакции прибавляют по меньшей мере 1 эквивалент воды на 1 эквивалент соединений формулы II; более предпочтительно - прибавляют по меньшей мере 10 эквивалентов воды, еще более предпочтительно - прибавляют от 10 до 30 эквивалентов воды.
Если на стадии a) способа используют основание, то молярное отношение количества воды, прибавленной в начале реакции, и количества органического растворителя составляет предпочтительно - от 20:1 до 1:20; более предпочтительно - от 10:1 до 1:10, В одном варианте осуществления указанное молярное отношение составляет от 10:1 до 1:1. Это молярное отношение в контексте настоящего изобретения не включает воду, образовавшуюся за счет использования соединений формулы II в реакции конденсации на стадии a). Максимально может образоваться 1 эквивалент воды на 1 эквивалент соединений формулы II.
Пример проведения стадии a) с использованием основания включает:
- приготовление водного раствора, содержащего метилгидразин и основание,
- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и
- смешивание обоих растворов.
В указанном варианте осуществления водный раствор, содержащий метилгидразин и основание, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к водному раствору, содержащему метилгидразин и основание.
Предпочтительно, если основание содержится на стадии а) в количестве, составляющем от 0,1 до 0,5 эквивалентов на 1 эквивалент использующихся соединений формулы II.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ а) проводят без прибавления основания. В этом варианте осуществления предпочтительно, чтобы молярное отношение метилгидразин: соединение формулы II составляло от 1:0,8 до 1:1,2, предпочтительно - 1:1. Молярное отношение количества метилгидразина к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:1 до 1:2. Массовое отношение количества метилгидразина к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:1 до 1:1.5. Молярное отношение количества соединения формулы II к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:2 до 1:4. Массовое отношение количества соединения формулы II к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:1 до 1:2.
В этом варианте осуществления предпочтительно проводить способ при температуре от -20 до 50°C, более предпочтительно - от 0 до 50°C, еще более предпочтительно - от 0 до 25°C и особенно предпочтительно - 10-25°C.
Если на стадии а) основание не используют, то прибавлять дополнительное количество воды необязательно, если используется водный раствор метилгидразина, такой как 35% (мас./мас.) или 40% (мас./мас). Однако, если в качестве исходного вещества используют 40% мас./мас. раствор метилгидразина, то предпочтительно прибавить количество воды, достаточное для разбавления раствора метилгидразина до 35% мас./мас.
Примером стадии a) в этом варианте осуществления является стадия способа, включающая:
- приготовление раствора, содержащего метилгидразин в воде и органическом растворителе,
- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и
- смешивание обоих растворов.
В указанном варианте осуществления раствор, содержащий метилгидразин, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к раствору, содержащему метилгидразин.
Стадия b) способа:
Стадию b), омыление, проводят непосредственно после стадии а) без выделения соединений формулы II (соединения формулы II используют in situ). Это является важным преимуществом способа, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к значительному сокращению затрат, в особенности с учетом крупномасштабного производства фунгицидов. В контексте настоящего изобретения стадию b) можно проводить, как это описано для стадии b1) (щелочное омыление) или для стадии b2) (кислотное омыление).
Стадия b1) способа:
Стадию b1) можно разделить на две подстадии: i) образование аниона соединения формулы I ("анион") путем прибавления основания и ii) образование соединения формулы I ("свободная кислота") путем последующего прибавления кислоты.
Основание предпочтительно выбирать из числа неорганических оснований, таких как гидроксиды, например, LiOH, NaOH или КОН. Основаниями, которым отдается предпочтение, являются гидроксиды, такие как NaOH или KOH; особенно предпочтительным является NaOH.
Количество основания, подходящее для образования аниона, составляет, например, по меньшей мере 1 эквивалент на 1 эквивалент соединений формулы II, использующихся на стадии а), предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов; более предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов.
Образования аниона предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 40 до 100°C, предпочтительно - от 40 до 70°C. Длительность проведения реакции образования аниона обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или 1 до 5 ч. Указанное образование аниона можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения основание уже содержится на стадии a). Указанное основание обычно является таким же, что и использующееся позднее для образования аниона на стадии b1) и, предпочтительно представляет собой гидроксид, такой как NaOH или КОН (особенно предпочтительно - NaOH). Примером стадии a) в этом варианте осуществления является стадия способа, включающая:
- приготовление водного раствора, содержащего метилгидразин и основание,
- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и
- смешивание обоих растворов.
В указанном варианте осуществления водный раствор, содержащий метилгидразин и основание, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к водному раствору, содержащему метилгидразин и основание.
Предпочтительно, если основание содержится на стадии а) в количестве, составляющем от 0,1 до 0,5 эквивалентов на 1 эквивалент использующихся соединений формулы II, и дополнительное количество основания прибавляют для образования аниона, так что после этого полное содержащееся количество основания составляет не менее 1 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов; более предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов. В одном варианте осуществления на стадии а) содержится примерно 0,2 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II.
После образования аниона указанный анион обычно содержится в водной фазе реакционной смеси. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водную фазу обычно отделяют от органической фазы до прибавления кислоты.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения прибавляют кислоту для установления значения pH водной фазы, равного 7 или ниже, предпочтительно - 6 или ниже, более предпочтительно - 5 или ниже.
Подходящими кислотами являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота; или органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтение отдается неорганическим кислотам и особое предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.
Кислоту прибавляют предпочтительно при температуре в диапазоне от 50 до 95°C, предпочтительно - от 80 до 95°C.
Длительность проведения реакции образования свободной кислоты обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанное образование свободной кислоты можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.
В другом важном варианте осуществления настоящего изобретения на стадии a) основание не используют и для проведения стадии b1) необходимо прибавить основание. Основание предпочтительно представляет собой гидроксид, такой как NaOH или КОН (особенно предпочтительно - NaOH). Примером стадии а) в этом варианте осуществления является стадия способа, включающая:
- приготовление раствора, содержащего метилгидразин в воде и органическом растворителе,
- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и
- смешивание обоих растворов.
В указанном варианте осуществления раствор, содержащий метилгидразин, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к раствору, содержащему метилгидразин.
Основание прибавляют для образования аниона, так что после этого полное содержащееся количество основания составляет не менее 1 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов; более предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов.
После образования аниона указанный анион обычно содержится в водной фазе реакционной смеси. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водную фазу обычно отделяют от органической фазы до прибавления кислоты.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения прибавляют кислоту для установления значения pH водной фазы, равного 7 или ниже, предпочтительно - 6 или ниже, более предпочтительно - 5 или ниже.
Подходящими кислотами являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота; или органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтение отдается неорганическим кислотам и особое предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.
Кислоту прибавляют предпочтительно при температуре в диапазоне от 50 до 95°C, предпочтительно - от 80 до 95°C.
Длительность проведения реакции образования свободной кислоты обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанное образование свободной кислоты можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.
Стадия b2) способа:
На стадии b2) способа соединение формулы I ("свободная кислота") образуется непосредственно путем кислотного омыления.
Кислотой, использующейся на стадии b2), обычно является неорганическая кислота, такая как хлористоводородная кислота или серная кислота; или органическая кислота, такая как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтение отдается неорганическим кислотам и особое предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.
Предпочтительное количество кислоты составляет не менее 0,01 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, использующихся на стадии a), более предпочтительно - от 0,01 до 5 эквивалентов; еще более предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов, наиболее предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов.
Образование свободной кислоты предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 40 до 100°C, предпочтительно - от 40 до 60°C. Длительность проведения реакции обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанное образование свободной кислоты можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.
Поскольку соединение формулы II обычно содержится в органической фазе после стадии а), в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения органическую фазу отделяют от водной фазы до прибавления кислоты на стадии b2).
Выделение соединения формулы I после проведения стадии b1) или b2) способа:
При типичных условиях проведения способа, описанных выше, соединения формулы I осаждаются и их можно легко выделить после проведения стадии b1) или b2) способа. Обычно это выполняют путем охлаждения после фильтрования.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I с высоким выходом, с высокой степенью региоселективности и при низких затратах.
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что метилгидразин можно использовать в разведенной в воде форме, что менее опасно, чем использование метилгидразина в основном в чистой форме. Это преимущество делает настоящее изобретение особенно полезным для крупномасштабного производства в агрохимической промышленности.
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами:
Пример P1: Получение 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты с использованием стадий а) и b1) способа в ксилоле:
Стадия а) способа:
300 ммолей метилгидразина (в виде 35% (мас./мас.) водного раствора) и 60 ммолей NaOH (в виде 30% (мас./мас.) водного раствора) растворяют в 75 г воды (полное количество воды составляет 19,7 эквивалента на 1 эквивалент соединения формулы II). Раствор этилового эфира 2-[1-этоксимет-(2)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты в 90 г ксилола (2,8 эквивалента на 1 эквивалент соединения формулы II) прибавляют в течение 30 мин при 15°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 25°C.
Стадия b1) способа:
Прибавляют 450 ммолей NaOH (в виде 30%(мас./мас.) водного раствора) и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при 65°C.
Водную фазу отделяют от органической фазы при 65°C и прибавляют к раствору 50 г воды и 570 ммолей HCl (в виде 32% (мас./мас.) раствора), который предварительно нагревают до 95°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 95°C и образуется осадок.
Выделение 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты:
Суспензию охлаждают до 25°C в течение 3 ч и осадок собирают фильтрованием, дважды промывают с помощью 75 г воды при температуре 0°C и сушат при 60°C в вакууме. 3-Дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получают в виде белых кристаллов (температура плавления: 204°C; выход: 88%; отношение желательный/нежелательный изомер: 99.99:0,01). "Желательный изомер" представляет собой 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; "Нежелательный изомер" представляет собой 5-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту.
Пример Р2: Получение 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты с использованием стадий a) и b1 способа)
В примере Р2 исследуют разные растворители. Кроме использования разных растворителей все остальные условия проведения реакции являются такими, как описано выше в примере Р1. Выходы и региоселективность определяют на стадии аниона соединения формулы I в водном растворе, т.е. после отделения водной фазы и до прибавления указанной водной фазы к раствору HCl. В примере 2 количество щелочного раствора на стадии а) заменяют водой. В сравнительном примере С1 (без использования органического растворителя) количество органического растворителя на стадии a) заменяют водой и этиловый эфир 2-[1-этоксимет-(Z)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты прибавляют в чистом виде. В сравнительном примере С2 используют смешивающийся с водой органический растворитель - этанол.
| Пример № | Растворитель | Основание, содержащееся на стадии а) | Выход | Отношение желательный/нежелательный изомер |
| 1 | Ксилол | NaOH | 94% | 97:3 |
| 2 | Ксилол | - | 84% | 89:11 |
| 3 | Толуол | NaOH | 94% | 97:3 |
| 4 | Хлорбензол | NaOH | 87% | 95:5 |
| 5 | Метилизобутилкетон | NaOH | 90% | 97:3 |
| 6 | Циклогексан | NaOH | 86% | 91:9 |
| 7 | Диоксан | NaOH | 78% | 91:9 |
| С1 | - | NaOH | 75% | 85:15 |
| С2 | Этанол | NaOH | 74% | 80:20 |
Пример P3: Получение этил-3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата без использования основания
Готовят 0,25 моля 40% раствора метилгидразина, разведенного в 50,0 г ксилола и 4,7 г воды. Раствор этилового эфира 0,25 моля 2-[1-Этоксимет-(Z)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты в 100,0 г ксилола прибавляют к метилгидразину в течение 30-60 мин при температуре 20-25°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Фазы реакционной массы разделяют.
Пример Р4: Получение 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
К органической фазе, полученной в примере P3, прибавляют 19 г воды и 0,51 моля NaOH 30% и нагревают до 60-65°C. Реакционную массу перемешивают в течение 45 мин при 60-65°C. Фазы реакционной смеси разделяют при 60-65°C. Щелочную водную фазу (фазу продукта) прибавляют к раствору 20,0 г воды и 0,54 моля HCl 32% при 80-85°C. Реакционную массу перемешивают в течение 5-10 мин при 80-85°C. Суспензию охлаждают от 80-85 до 0-5°C. Суспензию отфильтровывают и кристаллы промывают дважды с помощью 42,5 г воды (0°C, вытеснительная промывка). Продукт сушат при 60°C при пониженном давлении.
Другие примеры представлены ниже в таблице. За исключением указанных случаев реагенты и условия являются такими же, как в примерах РЗ и Р4. Используют 35% метилгидразин и дополнительное количество воды не прибавляют. Отношение мас./мас. ксилол: метилгидразин составляет 60:40 и отношение мас./мас. количества ксилола к количеству этилового эфира 2-[1-этоксимет-(Z)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты составляет 63:37.
| Пример № | Температура | Выход | Отношение желательный/нежелательный изомер |
| 11 | -15°C | 83 | 95/5 |
| 12 | 5°C | 84 | 96/4 |
| 13 | 25°C | 86 | 95/5 |
| С3 | 60°C | 76 | 91/9 |
Другие примеры представлены ниже в таблице. За исключением указанных случаев реагенты и условия являются такими же, как в примерах P3 и P4.
| Пример № | Массовое отношение ксилол/метилгидразин 35% | Массовое отношение ксилол/соединение формулы II | Температура | Выход | Отношение желательный/нежелательный изомер |
| 14 | 60/40 | 63/37 | 10°C | 87 | 95/5 |
| 15 | 70/30 | 71/29 | 8°C | 87 | 96/6 |
| 16 | -/100 | 79/21 | 10°C | 81 | 95/5 |
| 17 | -/100 | 72/28 | 10°C | 80 | 93/7 |
| 18 | -/100 | 55/45 | 15°C | 88/12 | |
| 19 | -/100 | -/100 | 15°C | 80/20 |
Claims (22)
1. Способ получения соединения формулы I
который включает
а) реакцию соединения формулы II
,
в которой R1 и R2 оба независимо обозначают С1-С6-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя, который инертен в реакциях омыления, с получением соединения формулы III
,
в которой R1 является таким, как определено для формулы I; и
b) омыление указанного соединения in situ, приводящее к образованию соединения формулы I путем
b1) прибавления основания с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I; или b2) прибавление кислоты с образованием соединения формулы I.
который включает
а) реакцию соединения формулы II
в которой R1 и R2 оба независимо обозначают С1-С6-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя, который инертен в реакциях омыления, с получением соединения формулы III
в которой R1 является таким, как определено для формулы I; и
b) омыление указанного соединения in situ, приводящее к образованию соединения формулы I путем
b1) прибавления основания с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I; или b2) прибавление кислоты с образованием соединения формулы I.
2. Способ по п.1, в котором R1 и R2 оба обозначают этил.
3. Способ по п.1, в котором органическим растворителем является необязательно галогенированный ароматический углеводородный растворитель, кетонный растворитель, необязательно галогенированный углеводородный растворитель или простой эфирный растворитель.
4. Способ по п.3, в котором органическим растворителем является ароматический углеводородный растворитель.
5. Способ по п.4, в котором органическим растворителем является ксилол.
6. Способ по п.1, в котором соединение формулы III омыляют путем b1) прибавления основания с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I.
7. Способ по п.6, в котором водную фазу отделяют до прибавления кислоты.
8. Способ по п.6, в котором стадию а) проводят при температуре реакции, равной от -20 до 50°С, и стадию b1) проводят при температуре реакции, равной от 50 до 100°С.
9. Способ по п.1, в котором соединение формулы III омыляют путем b2) прибавление кислоты с образованием соединения формулы I.
10. Способ по п.9, в котором кислоту используют в количестве, составляющем не менее 0,01 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, использующихся на стадии а).
11. Способ по п.9, в котором органическую фазу отделяют до прибавления кислоты и в котором кислоту прибавляют к указанной органической фазе.
12. Способ по п.11, в котором стадию а) проводят при температуре реакции, равной от -20 до 50°С, и стадию b2) проводят при температуре реакции, равной от 50 до 100°С.
13. Способ по п.1, в котором на стадии а) не прибавляют основание.
14. Способ по п.13, в котором стадию а) проводят с использованием молярного отношения метилгидразин: соединение формулы II, составляющего от 1:0,8 до 1:1,2.
15. Способ по п.13, в котором стадию а) проводят при температуре реакции, равной от -20 до 50°С.
16. Способ по п.13, в котором стадию а) проводят с использованием отношения количества метилгидразина к количеству органического растворителя, составляющего от 1:1 до 1:20.
17. Способ по п.1, в котором на стадии а) содержится основание.
18. Способ по п.17, в котором на стадии а) способа в начале реакции прибавляют по меньшей мере 1 эквивалент воды на 1 эквивалент соединений формулы II.
19. Способ по п.18, в котором молярное отношение количества воды, прибавленной в начале реакции, к количеству органического растворителя составляет от 20:1 до 1:20.
20. Способ по п.17, в котором на стадии а) содержится гидроксид и в котором соединение формулы III омыляют путем b1) прибавления гидроксида с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I.
21. Способ по п.20, в котором на стадии а) гидроксид содержится в количестве, составляющем 0,1 до 0,5 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II; и на стадии b1) прибавляют гидроксид, так что полное содержащееся количество гидроксида составляет не менее 1 эквивалента на 1 эквивалент использующихся соединений формулы II.
22. Способ получения соединения формулы III
,
в которой R1 обозначает С1-С6-алкил, который включает реакцию соединения формулы II
,
в которой R1 и R2 оба независимо обозначают С1-С6-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя при отсутствии основания.
в которой R1 обозначает С1-С6-алкил, который включает реакцию соединения формулы II
в которой R1 и R2 оба независимо обозначают С1-С6-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя при отсутствии основания.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07010770A EP1997808A1 (en) | 2007-05-31 | 2007-05-31 | Process for the production of pyrazoles |
| EP07010770.1 | 2007-05-31 | ||
| GB0718787A GB0718787D0 (en) | 2007-09-26 | 2007-09-26 | Porcess for teh production of pyrazoles |
| GB0718787.5 | 2007-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009148884A RU2009148884A (ru) | 2011-07-10 |
| RU2459807C2 true RU2459807C2 (ru) | 2012-08-27 |
Family
ID=39494242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009148884/04A RU2459807C2 (ru) | 2007-05-31 | 2008-05-13 | Способ получения пиразолов |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8124787B2 (ru) |
| EP (1) | EP2150536A1 (ru) |
| JP (1) | JP5260636B2 (ru) |
| KR (1) | KR20100017431A (ru) |
| CN (1) | CN101679281B (ru) |
| AR (1) | AR066709A1 (ru) |
| AU (1) | AU2008255284B9 (ru) |
| BR (1) | BRPI0811644A2 (ru) |
| CA (1) | CA2687176C (ru) |
| CL (1) | CL2008001590A1 (ru) |
| CO (1) | CO6140055A2 (ru) |
| CR (1) | CR11129A (ru) |
| EC (1) | ECSP099768A (ru) |
| IL (1) | IL202153A0 (ru) |
| MX (1) | MX2009012602A (ru) |
| RU (1) | RU2459807C2 (ru) |
| TW (1) | TWI465436B (ru) |
| WO (1) | WO2008145257A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0908435D0 (en) | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Syngenta Ltd | Processes |
| AR077503A1 (es) | 2009-07-28 | 2011-08-31 | Syngenta Participations Ag | Procesos relacionados con la alquilacion de pirazoles |
| US8563747B2 (en) | 2009-07-31 | 2013-10-22 | Syngenta Crop Protection, Llc | Processes for the alkylation of pyrazoles |
| GB201004301D0 (en) * | 2010-03-15 | 2010-04-28 | Syngenta Participations Ag | Process |
| GB201004299D0 (en) | 2010-03-15 | 2010-04-28 | Syngenta Participations Ag | Process |
| ES2615729T3 (es) | 2010-08-10 | 2017-06-08 | Syngenta Participations Ag | Proceso para preparar 3-haloalquilpirazoles |
| WO2012025469A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Solvay Sa | Improved process for the preparation of esters of 1-h-pyrazole-4-carboxylic acids |
| JP5830957B2 (ja) * | 2011-06-22 | 2015-12-09 | セントラル硝子株式会社 | ピラゾール化合物の製造方法 |
| US8871947B2 (en) | 2013-02-04 | 2014-10-28 | KingChem LLC | Preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ester |
| WO2015003289A1 (zh) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | 雅本化学股份有限公司 | 3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸及其制备方法 |
| WO2015155713A1 (en) * | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Isagro S.P.A. | Process for the regioselective synthesis of 1,3, 4 -substituted pyrazoles |
| CN106279025B (zh) * | 2016-08-15 | 2017-10-10 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种含吡唑环的二酯化合物及其制备方法 |
| CN106800535A (zh) * | 2017-01-13 | 2017-06-06 | 联化科技（台州）有限公司 | 一种吡唑类化合物的制备方法 |
| CN112041303A (zh) | 2018-05-21 | 2020-12-04 | Pi工业有限公司 | 制备取代的杂环化合物的方法 |
| KR102395454B1 (ko) | 2020-08-27 | 2022-05-09 | 현대제철 주식회사 | 스팽글 크기를 제어하는 용융아연도금 강판의 제조방법 및 용융아연도금 강판의 제조장치 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2059622C1 (ru) * | 1989-09-22 | 1996-05-10 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5498624A (en) | 1995-05-03 | 1996-03-12 | Monsanto Company | Selected pyrazolyl derivatives |
| JP2002128763A (ja) | 2000-10-27 | 2002-05-09 | Mitsui Chemicals Inc | １，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸の精製法 |
| DE10161978A1 (de) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenacyl-3-amino-acrylsäure-derivate |
| DE10331496A1 (de) * | 2003-07-01 | 2005-01-27 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von Difluoracetessigsäurealkylestern |
| WO2005003077A1 (de) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zum herstellen von difluoracetessigsäurealkylestern |
| DE10349500A1 (de) * | 2003-10-23 | 2005-06-02 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern |
| PE20060096A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-03-16 | Basf Ag | (orto-fenil)-anilidas de acido 1-metil-3-difluorometil-pirazol-4-carboxilico como agentes fungicidas |
| WO2006090778A1 (ja) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Sagami Chemical Research Center | １－置換－３－フルオロアルキルピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法 |
-
2008
- 2008-05-13 EP EP20080749448 patent/EP2150536A1/en not_active Withdrawn
- 2008-05-13 RU RU2009148884/04A patent/RU2459807C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-05-13 CN CN2008800180914A patent/CN101679281B/zh active Active
- 2008-05-13 BR BRPI0811644-0A2A patent/BRPI0811644A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-05-13 KR KR1020097024773A patent/KR20100017431A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-05-13 US US12/601,647 patent/US8124787B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-13 WO PCT/EP2008/003841 patent/WO2008145257A1/en active Application Filing
- 2008-05-13 MX MX2009012602A patent/MX2009012602A/es active IP Right Grant
- 2008-05-13 JP JP2010509705A patent/JP5260636B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-13 CA CA2687176A patent/CA2687176C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-13 AU AU2008255284A patent/AU2008255284B9/en not_active Ceased
- 2008-05-23 TW TW097119100A patent/TWI465436B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-05-23 AR ARP080102191A patent/AR066709A1/es unknown
- 2008-05-30 CL CL2008001590A patent/CL2008001590A1/es unknown
-
2009
- 2009-11-16 IL IL202153A patent/IL202153A0/en unknown
- 2009-11-26 CR CR11129A patent/CR11129A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-27 EC EC2009009768A patent/ECSP099768A/es unknown
- 2009-11-27 CO CO09135635A patent/CO6140055A2/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2059622C1 (ru) * | 1989-09-22 | 1996-05-10 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2687176A1 (en) | 2008-12-04 |
| RU2009148884A (ru) | 2011-07-10 |
| AU2008255284B9 (en) | 2013-01-24 |
| CN101679281A (zh) | 2010-03-24 |
| CL2008001590A1 (es) | 2009-01-02 |
| TW200914427A (en) | 2009-04-01 |
| CR11129A (es) | 2010-01-27 |
| ECSP099768A (es) | 2009-12-28 |
| KR20100017431A (ko) | 2010-02-16 |
| US8124787B2 (en) | 2012-02-28 |
| US20100174093A1 (en) | 2010-07-08 |
| JP5260636B2 (ja) | 2013-08-14 |
| MX2009012602A (es) | 2009-12-07 |
| BRPI0811644A2 (pt) | 2014-11-11 |
| TWI465436B (zh) | 2014-12-21 |
| WO2008145257A1 (en) | 2008-12-04 |
| CA2687176C (en) | 2015-06-30 |
| AU2008255284A1 (en) | 2008-12-04 |
| IL202153A0 (en) | 2010-06-16 |
| AU2008255284B2 (en) | 2013-01-10 |
| JP2010528071A (ja) | 2010-08-19 |
| CO6140055A2 (es) | 2010-03-19 |
| EP2150536A1 (en) | 2010-02-10 |
| CN101679281B (zh) | 2013-09-11 |
| AR066709A1 (es) | 2009-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2459807C2 (ru) | Способ получения пиразолов | |
| JP5815507B2 (ja) | １−メチルピラゾール−４−カルボン酸エステルの精製のためのプロセス | |
| JP2013522266A (ja) | ２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法 | |
| PL185614B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-podstawionych 3-hydroksypirazoli | |
| EP3677572B1 (en) | Production method for pyrazole-4-carboxamide derivative | |
| EP0595111A1 (en) | Carbazolone derivatives and process for preparing the same | |
| IL31082A (en) | Derivatives of heptenoic acid | |
| KR20080031910A (ko) | １-[시아노(４-하이드록시페닐)메틸]사이클로헥사놀화합물의 제조 방법 | |
| EP0070231A1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés du diphényl-3,4 méthyl-5 pyrazole | |
| US4864032A (en) | Process for the preparation of indazoles | |
| JP6994498B2 (ja) | ３－アミノ－１－（２，６－二置換フェニル）ピラゾール類を調製する方法 | |
| EP1997808A1 (en) | Process for the production of pyrazoles | |
| US20040210053A1 (en) | Process for preparing hexahydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives | |
| JP2002155058A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| JP6239458B2 (ja) | ２−（ベンジルスルフィニル）−１−シクロアルケン−１−カルボン酸エステルの製造方法 | |
| US6355836B1 (en) | Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid | |
| JP2001247549A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| JP2000351759A (ja) | アルキロイルヒドラゾン類の製造法 | |
| WO2017126197A1 (ja) | ２－アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 | |
| JPH0552820B2 (ru) | ||
| JPH061774A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法 | |
| JPH0798786B2 (ja) | ２−ヒドロキシイミノ−３−ケト酪酸エステル類の製造法 | |
| KR20040046000A (ko) | 신규 펜피록시메이트 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPH0569106B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160514 |