JP2013522266A - ２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法 - Google Patents

２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、Ｒ2およびＲ3は両方とも独立してＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物の製造方法であって、ａ）式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）（式中、Ｒ３は、式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）、Ｒ4ＯＭ（Ｖ）（式中、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムイオンであり、Ｒ４はＣ1〜Ｃ6アルキルである）、および（ＶＩ）（式中、Ｒ１は、式（ＩＩ）の化合物について定義された通りであり、Ｒ５はＣrＣ６アルキルである）の化合物を反応させて式（ＶＩＩ）（式中、Ｍは、式Ｖの化合物について定義された通りであり、Ｒ1およびＲ3は、式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）のエノレートを形成する工程と、ｂ）式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ1およびＲ3は、式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）の化合物を、酸を用いて式（ＶＩＩ）のエノレートから遊離させる工程と、ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、カチオンＭおよび工程ｂ）における酸のアニオンから形成された塩の存在下に、式（ＩＩ）の化合物に変換する工程とを含む方法に関する。

Description

本発明は、式ＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、Ｒ2およびＲ3は両方とも独立してＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物の製造方法に関する。
式ＩＩのある種の化合物は、Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ（イソピラザム）、Ｓｅｄａｘａｎｅ（セダキサン）などの殺真菌剤の合成における重要な中間体である、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成における有用な中間体である。式ＩＩの化合物の製造方法は、たとえば、国際公開第２００９／１０６６１９号パンフレットに記載されている。
国際公開第２００９／１０６６１９号パンフレットに記載されている式ＩＩの化合物の製造方法において、エノレートのプロトン化後に塩を除去する工程は不要であることが、今や意外にも分かった。プロセス工程数の低減は、たとえばサイクル時間および製造コストを削減することによって、商業合成のためのかなりのコスト削減を潜在的に示す。
第１の態様において本発明は、
式ＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、Ｒ2およびＲ3は両方とも独立してＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ3は、式ＩＩの化合物について定義された通りである）、
Ｒ4ＯＭ （Ｖ）
（式中、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムイオンであり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルである）、
および
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1は、式ＩＩの化合物について定義された通りであり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物を反応させて式ＶＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｍは、式Ｖの化合物について定義された通りであり、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩの化合物について定義された通りである）
のエノレートを形成する工程と、
ｂ）式ＶＩＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩの化合物について定義された通りである）
の化合物を、酸を用いて式ＶＩＩのエノレートから遊離させる工程と、
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を、カチオンＭおよび工程ｂ）における酸のアニオンから形成された塩の存在下に、式ＩＩの化合物に変換する工程と
を含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
式ＩＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の製造方法であって、
ａ）式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ3は、式ＩＩＩの化合物について定義された通りである）、
Ｒ4ＯＭ （Ｖ）
（式中、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムイオンであり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルである）、
および
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1は、式ＩＩＩの化合物について定義された通りであり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物を反応させて式ＶＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｍは、式Ｖについて定義された通りであり、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩＩの化合物について定義された通りである）
のエノレートを形成する工程と、
ｂ）式ＶＩＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩＩの化合物について定義された通りである）
の化合物を、酸を用いて式ＶＩＩのエノレートから遊離させる工程と、
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を、カチオンＭおよび工程ｂ）における酸のアニオンから形成された塩の存在下に、式ＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩＩの化合物について定義された通りであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物に変換する工程と、
ｄ）式ＩＩの化合物を水の存在下にメチルヒドラジンと反応させて式ＩＩＩの化合物を形成する工程と
を含む方法を提供する。
好ましくは、本方法は、工程
ｅ）式ＩＩＩの化合物を、カチオンＭおよび工程ｂ）における酸のアニオンから形成された塩から分離する工程
を含む。
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物の製造方法であって、
式ＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩＩの化合物について定義された通りであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物と塩とを含む混合物を提供する工程と、工程
ｄｄ）式ＩＩの化合物と塩とを含む混合物を水の存在下にメチルヒドラジンと反応させて式ＩＩＩの化合物を形成する工程と；
ｅｅ）式ＩＩＩの化合物を塩から分離する工程と
を行う工程と
を含む方法を提供する。
好ましくは、この塩は下に記載されるようなものである。
工程ｄｄ）およびｅｅ）は、工程ｄ）およびｅ）に相当する。工程ｄ）およびｅ）について記載されたプロセス条件がまた工程ｄｄ）およびｅｅ）にも適用される。
好ましくは、工程ｄ）は、水非混和性溶媒の存在下に実施され、工程ｅ）において式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を含有する有機相を、塩を含有する水相から分離することによって塩から分離される。これは、それが塩濾過工程のためのプロセスにおける必要条件を取り除き、それによって投資コストをかなり削減するので特に有利である。
本発明は、工程
ｆ）式ＩＩＩの化合物を式Ｉ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2である）
の化合物に変換する工程を含んでもよい。
式ＩＩＩの化合物へのおよびその後に式Ｉの化合物への式ＩＩの化合物の変換方法は、たとえば、国際公開第２００８／１４５２５７号パンフレットおよび欧州特許第１８５４７８８号明細書に記載されている。式ＩＶ、ＶおよびＶＩの出発化合物は、商業的に入手可能であるか、または公知の手順に従って製造することができる。
塩が式ＩＩの化合物の形成前に除去される手順において、水が、塩をより容易に濾過される形態にするために一般に添加される。水の不在下では、塩は長い濾過時間につながる形態で、かつ、大規模製造にとって効率的ではない形態で存在する可能性がある。しかし、水の添加は、不利な点、たとえば、コストを増加させるオルトエステルおよび無水酢酸などの原材料の消費の増加をもたらす。本発明の方法は、式ＩＩの化合物の形成前に塩の除去を必要としないので、濾過を促進するために工程ｃ）の前に水を添加することが必要ではなく、それによって水の添加に関連した不利な点を回避する。
好ましくは、工程ｂ）において式ＶＩＩのエノレートからの式ＶＩＩＩの化合物の遊離は、実質的に水の不在下に、好ましくは水の不在下に実施される。
好ましくは、工程ｃ）において式ＶＩＩＩの化合物は、酸無水物の不在下に式ＩＩの化合物に変換される。
さらなる態様において、本発明は、式Ｘ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、
Ａは、それぞれがハロゲン、メチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３つの基で任意選択的に置換されたチエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、縮環した（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−またはビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキリデン、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキリデン、フェニルまたはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである）
の化合物の製造方法であって、本発明に従って式Ｉ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2である）
の化合物を製造する工程と、
ｇ）式Ｉの化合物を、式ＸＩ
Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｄ （ＸＩ）
（式中、Ａ、ＢおよびＤは、式Ｘの化合物について定義された通りである）
の化合物と反応させる工程と
を含む方法を提供する。
式Ｘの化合物は好ましくは、式ＸＩＩの化合物（Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ）、式ＸＩＩＩの化合物（Ｓｅｄａｘａｎｅ）、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物（Ｐｅｎｔｈｉｏｐｙｒａｄ（ペンチオピラド））、式ＸＶＩの化合物（Ｂｉｘａｆｅｎ（ビキサフェン））、式ＸＶＩＩの化合物（Ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ（フルキサピロキサド））、式ＸＶＩＩＩの化合物、または式ＸＩＸの化合物
Figure 2013522266
 である。
Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ、Ｓｅｄａｘａｎｅ、Ｐｅｎｔｈｉｏｐｙｒａｄ、ＦｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄおよびＢｉｘａｆｅｎは、公知の殺真菌剤である。式ＸＩＶの化合物は、たとえば国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットから公知であり、式ＸＶＩＩＩの化合物は、たとえば国際公開第２０１０／０００６１２号パンフレットから公知であり、式ＸＩＸの化合物は、たとえば国際公開第２００８／０５３０４４号パンフレットから公知である。
さらなる態様において本発明は、式ＩＩ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、Ｒ2およびＲ3は両方とも独立してＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物と塩とを含む混合物を提供する。好ましくは、混合物は懸濁液であり、懸濁液中で塩は固体である。好ましくは、塩は、カチオンが、リチウム、ナトリウムまたはカリウムイオンであるものであり、たとえば塩は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、ホルメート、アセテート、プロピオネート、サイトレート、オキサレート、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートのリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、好ましくは塩化物またはスルフェートのリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩である。
塩対式ＩＩの化合物のモル比は、好ましくは範囲０．８：１〜１：０．５にあり、通常ほぼ等モルである。好ましくは、混合物は、本発明の方法に従って得られるものである。
アルキル基は、直鎖または分岐であってもよく、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、イソブチルまたは第三ブチル、好ましくはメチルまたはエチルである。
式ＩＩの化合物は、アルコキシ基−Ｏ−Ｒ2で置換された二重結合に関して２つの異性体：Ｅ−およびＺ−異性体で存在する。両異性体またはそれらの混合物は、本発明による方法に使用することができる。
式ＶＩＩＩの化合物への言及には、エノール互変異性体、あらゆる水和形、およびヘミケタールへの言及が含まれる。
好ましくは、Ｒ1はＣＦ2Ｈである。
好ましくは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は独立してメチルまたはエチル、より好ましくはエチルである。
好ましくは、Ｍは、ナトリウムまたはカリウム、より好ましくはナトリウムである。
プロセス工程ａ）：
工程ａ）において、好ましくは化合物ＩＶ、ＶおよびＶＩのうち２つが最初に装入され、その混合物が第３成分と反応させられてエノレートを形成する。好ましくは、式ＩＶおよび式ＶＩの化合物があらかじめ装入され、式Ｖの化合物が計量供給される。反応は、追加の有機溶媒の存在下に実施されてもよいが、好ましくは、反応は追加の溶媒なしで行われる。
存在するとき、追加の有機溶媒は好ましくは鹸化反応において不活性であり、それによって前記溶媒が工程ｆ）まで反応混合物中に留まることを可能にする。鹸化反応において不活性である溶媒は、たとえば、鹸化反応における使用に好適である溶媒を意味し、たとえばそれは鹸化反応中に実質的に変化しないままである。
工程ａ）に使用することができる追加の有機溶媒の例は、水混和性溶媒および水非混和性溶媒である。好ましい追加の溶媒は水非混和性である。本発明によれば「水非混和性」は、有機溶媒が、本発明によるプロセスの条件下に水と混合されるときに、２つの別個の液相が形成されることを意味する。
好ましい追加の有機溶媒は、任意選択的にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒、炭化水素溶媒、アルコールまたはエーテル溶媒である。前記定義において、ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素、好ましくはフッ素、臭素および／または塩素である。好ましい「任意選択的にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒」は、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、メシチレンおよびそれらの混合物であり；キシレンおよびメシチレンがより好ましい。好ましい炭化水素溶媒はイソパラフィン流体およびイソパラフィン流体の混合物である。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、２−ブトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、第三ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、イソアミルアルコール、ベンジルアルコール、シクロヘキサノール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテルであり、水非混和性アルコールがより好ましい。好ましい「エーテル溶媒」は、ジエトキシメタン、ジメトキシエタン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル、１−メトキシ−２−（２−メトキ−エトキシ）−エタン（ジグリム）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタンなどのジエチレンジグリコールジアルキルエーテル、トリグリム、アニソール、ジフェニルエーテルである。
好ましくは、式ＩＶの化合物の量は、式Ｖの化合物および式ＶＩの化合物との反応混合物が、追加の溶媒の存在下に、または追加の溶媒なしのどちらかで、容易に撹拌可能な懸濁液、または均一溶液を生じさせるようなものである。好ましくは、式ＩＶの化合物対式Ｖの化合物のモル比は、０．８：１〜１０：１、より好ましくは１：１〜８：１、最も好ましくは１：１〜５：１である。式ＶＩの化合物対式ＩＶの化合物のモル比は、好ましくは１：０．７〜１：１５、より好ましくは１：１〜１：１０、さらにより好ましくは１：１〜１：６である。当業者は、コストを最小にしながら反応効率を高めるために、式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の比を最適化することができるであろう。
式Ｖの化合物は、その固体状態で、または好適な溶媒、たとえば相当するアルコール中の溶液として使用することができる。
式ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩの化合物の計量供給添加は、０．１〜２０時間内に、より好ましくは０．２５〜１０時間内に、さらにより好ましくは１〜５時間内に典型的には行われる。
プロセス工程ａ）のための反応温度は、一般に−２５℃から反応混合物の沸点まで、より好ましくは０℃〜８０℃である。
反応は、標準圧下に、またはわずかに高められた、もしくは下げられた圧力下に実施することができる。典型的には、反応は標準圧下に行われる。
プロセス工程ｂ）：
プロセス工程ｂ）は、プロセス工程ａ）について記載されたような追加の有機溶媒の存在下に実施されてもよいが、好ましくは、反応は追加の溶媒なしで行われる。
プロセス工程ｂ）において式ＶＩＩＩの化合物は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸によって式ＶＩＩのエノレートから一般に遊離させられる。好ましくは、酸は塩化水素である。
工程ｂ）において式Ｖの化合物の１モル当たり０．６〜６モルの酸、好ましくは（Ｖ）の１モル当たり０．７〜２．５モルの酸、さらにより好ましくは（Ｖ）の１モル当たり０．８〜１．５モルの酸が使用されてもよい。
工程ｂ）は、−５℃から反応混合物の沸点まで、好ましくは０℃〜５０℃の温度で行われてもよい。
プロセス工程ｂ）は、標準圧または約３バール以下のわずかに高められた圧力で実施されてもよい。
プロセス工程ｃ）：
プロセス工程ｃ）において式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物をオルトエステル、たとえば式ＩＸ
Figure 2013522266
 （式中、Ｒ2は、式ＩＩの化合物について定義された通りである）
の化合物と反応させることによって式ＩＩの化合物へ変換されてもよい。酸無水物、たとえば無水酢酸が共試薬として使用されてもよいが、好ましくは、酸無水物はこの反応に使用されない。
酸無水物を使用しないと、プロセスを簡略化し、それをより安全なものにする。酸無水物を使用すると、酸無水物、相当する酸およびオルトエステルを含有するであろう留出物留分をもたらす。これらの混合物は熱的に不安定であることが知られており、それは安全性問題を提起する。さらに、そのような混合物のリサイクリングの可能性は制限される。
好ましくは、式ＶＩＩＩの化合物は、工程ｂ）とｃ）との間で単離されず、たとえば工程ｂ）からの粗混合物が工程ｃ）に運ばれる。
工程ａ）およびｂ）に由来する粗混合物内の低沸点成分は、プロセス工程ｃ）を行う前に蒸留によって除去されてもよい。低沸点成分がプロセス工程ｃ）を実施する前に蒸留されないとき、それらは通常、工程ｃ）の反応条件下に蒸留されるであろう。
好ましくはオルトエステル、たとえば式ＩＸの化合物対式ＶＩＩＩの化合物のモル比は、１：１〜３０：１であってもよい。好ましくは式ＶＩＩＩの化合物と比べて過剰のオルトエステルが、これが向上した収率をもたらし得るので存在する。好ましくはオルトエステル対式ＶＩＩＩの化合物のモル比は少なくとも５：１、好ましくは少なくとも１０：１である。たとえば、オルトエステル体式ＶＩＩＩの化合物のモル比は、５：１〜３０：１、好ましくは１０：１〜２０：１である。
使用されるとき、酸無水物対式ＶＩＩＩの化合物のモル比は、０：１〜５：１、好ましくは０：１〜２．５：１、より好ましくは０：１〜１：１であってもよい。
工程ｃ）は、２０℃から反応混合物の沸点まで、好ましくは５０℃〜１５０℃、さらにより好ましくは８０℃〜１２５℃の温度で普通は実施される。
一般に、工程ｃ）は、標準圧、高圧または減圧で行うことができる。好ましくは、反応は、減圧下に、より好ましくは０ミリバール〜７５０ミリバールで行われる。反応を減圧下に行うと、副生物、たとえば、反応中に放出される、および工程ａ）およびｂ）に由来するエタノールが蒸留によって除去されることが確実になる。これは、存在するあらゆる水のみならずエタノールも同様に捕捉する、必要とされる無水酢酸の量を低減するのに役立つ。
プロセス工程ｄ）において式ＩＩの化合物を反応させる前に、式ＩＩの化合物を含む混合物は、たとえば蒸留によって濃縮されてもよい。好ましくは、前記濃縮は、カチオンＭおよび工程ｂ）における酸アニオンから形成された塩の存在下に行われる。濃縮中に過剰の試薬または溶媒、たとえば過剰のオルトエステルが除去されてもよい。蒸留は、容器の内容物の絶え間ない沸騰を確実にする温度で、減圧下に、好ましくは０〜５００ミリバールで実施されてもよい。
本方法は、たとえば反応の間ずっと酸性ｐＨを維持するために、非揮発性酸の存在下に工程ｃ）を行うことを含んでもよい。非揮発性酸は工程ｂ）において使用された酸と同じ酸であってもよいし、またはそれは異なる酸であってもよい。非揮発性酸は、工程ｂ）後に添加されてもよい。
非揮発性酸はたとえば、１気圧で１００℃より上、より好ましくは１１０℃より上、より好ましくは１２０℃より上の沸点を有するあらゆる好適な酸である。好ましくは、非揮発性酸は、有機酸、または硫黄ベース酸もしくはリンベース酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、硫酸、リン酸、またはメタンスルホン酸である。
一般に、化合物Ｖの１モル当たり少なくとも０．００１モル、好ましくは少なくとも０．０１モル、たとえば工程ｂ）に使用された酸が非揮発性酸であるとき、プロセス工程ｂ）のために使用された量以下の非揮発性酸が使用される。
非揮発性酸の添加は、−５℃から反応混合物の沸点まで、好ましくは０℃〜４０℃の温度で一般に実施される。非揮発性酸の添加時間は、特に決定的に重要であるわけではない。非揮発性酸の添加は、標準圧、わずかに高められた、またはわずかに下げられた圧力で実施することができる。好ましくは、添加は標準圧で行われる。
本方法はまた、式ＶＩＩＩの化合物を含む混合物中の式ＶＩＩＩの化合物を、非揮発性酸の存在下での蒸留によって濃縮する工程を含んでもよい。
プロセス工程ｄ）：
プロセス工程ｄ）において、メチルヒドラジンは、式ＩＩの化合物に対して等モル量で、ほぼ等モル量で、または過剰に使用することができ、好ましくは、メチルヒドラジンは等モル量で使用される。したがってメチルヒドラジン：式ＩＩの化合物のモル比は好ましくは１：０．８〜１：１．２、好ましくは１：１である。
メチルヒドラジンは、３５％（ｗ／ｗ）または４０％（ｗ／ｗ）水溶液などの、水溶液の形態で使用されてもよい。４０％ｗ／ｗメチルヒドラジンが出発原料として使用される場合、メチルヒドラジン（ｍｅｔｈｙｈｙｄｒａｚｉｎｅ）を３５％ｗ／ｗに希釈するのに十分な水を添加することが好ましい。
好ましくは有機溶媒、好ましくは、前記溶媒がまた鹸化工程ｆ）においても存在することができるように鹸化反応において不活性であるものが、工程ｄ）に使用される。
工程ｄ）に使用される任意の有機溶媒は、好ましくは水非混和性である。好ましい有機溶媒は、任意選択的にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、任意選択的にハロゲン化された炭化水素溶媒またはその他の溶媒である。前記定義において、ハロゲンは、一般にフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素、好ましくはフッ素、臭素および／または塩素である。好ましい有機溶媒は、任意選択的にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒であり、芳香族炭化水素、とりわけキシレンがより好ましい。好ましい「任意選択的にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒」は、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、メシチレンおよびそれらの混合物であり；トルエンおよびキシレンがより好ましく；キシレンが最も好ましい。好ましい「ケトン溶媒」はメチルイソブチルケトンである。好ましい「任意選択的にハロゲン化された炭化水素溶媒」は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、イソパラフィン流体およびイソパラフィン流体の混合物、クロロホルムおよび四塩化炭素であり；シクロヘキサンがより好ましい。好ましい「エーテル溶媒」はジオキサンである。
プロセス工程ｄ）は、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜５０℃、とりわけ１０℃〜２５℃の温度範囲で好ましくは実施される。
プロセス工程ｄ）のための反応時間は一般に、１５分〜４８時間、好ましくは１５分〜１８時間、より好ましくは１５分〜５時間または１〜５時間である。前記工程は、標準圧、高圧または減圧で実施することができる。一実施形態においては、前記工程は標準圧で実施される。
メチルヒドラジン対有機溶媒のモル比は、好ましくは１：１〜１：２０、より好ましくは１：１〜１：１０、さらにより好ましくは１：１〜１：６である。メチルヒドラジン３５％対有機溶媒の質量比は、好ましくは１：１〜１：２０、より好ましくは１：１〜１：５、さらにより好ましくは１：１〜１．５である。式ＩＩの化合物対有機溶媒のモル比は、好ましくは１：１〜１：２０、より好ましくは１：１〜１：１０、さらにより好ましくは１：２〜１：６である。式ＩＩの化合物対有機溶媒の質量比は、好ましくは１：１〜１：２０、より好ましくは１：１〜１：５、さらにより好ましくは１：１〜１：３である。
工程ｄ）の例は、水および有機溶媒中にメチルヒドラジン（ｍｅｔｈｙｈｙｄｒａｚｉｎｅ）を含む溶液を調製すること、有機溶媒中の式ＩＩの化合物の懸濁液／溶液を調製すること、および溶液と懸濁液とをまたは両溶液を混合することを含むプロセス工程である。メチルヒドラジンを含む溶液を、有機溶媒中の式ＩＩの化合物の懸濁液／溶液に加えることができる、または逆もまた同様である。一実施形態においては、有機溶媒中の式ＩＩの化合物の懸濁液／溶液が、メチルヒドラジンを含む溶液に加えられる。
好ましくは工程ｄ）は、カチオンＭおよび工程ｂ）における酸アニオンから形成された塩の存在下に行われる。
プロセス工程ｆ）：
プロセス工程ｆ）、鹸化は、式ＩＩＩの化合物の単離なしに実施されてもよい（たとえば式ＩＩＩの化合物はその場使用される）。工程ｆ）は、工程ｆ１）およびｆ２）（アルカリ性鹸化）のもとでまたは工程ｆ３）（酸性鹸化）のもとで記載されているように実施することができる。
プロセス工程ｆ１）：
工程ｆ１）は、２つのサブ工程：ｉ）塩基を加えることによる式Ｉの化合物のアニオン（「アニオン」）の形成およびｉｉ）後で酸を加えることによる式Ｉの化合物（「遊離酸」）の形成に分割することができる。
塩基は、水酸化物、たとえばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの無機塩基から好ましくは選択される。好ましい塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの、水酸化物であり；ＮａＯＨがとりわけ好ましい。
アニオン形成のための塩基の好適な量は、たとえば、工程ｄ）において使用された式ＩＩの化合物に対して少なくとも１当量、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１〜３当量である。
アニオンの形成は、１０℃〜１００℃、とりわけ４０℃〜７０℃の温度範囲で好ましくは実施される。アニオン形成のための反応時間は、一般に１５分〜４８時間、好ましくは１５分〜１８時間、より好ましくは１５分〜５時間または１〜５時間である。前記アニオン形成は、標準圧、高圧または減圧で、好ましくは標準圧で実施することができる。アニオンの形成後に、前記アニオンは、反応混合物の水相中に典型的には存在する。
本発明の一実施形態においては、酸が添加され、７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下の値への水相のｐＨの調整をもたらす。
好適な酸は、塩酸もしくは硫酸などの、無機酸；またはギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸などの有機酸である。無機酸が好ましく、塩酸が特に好ましい。
酸は、５０℃〜９５℃、とりわけ８０℃〜９５℃の温度範囲で好ましくは添加される。
プロセス工程ｆ２）：
プロセス工程ｆ２）は、プロセス工程ｆ１）に相当し、添加の順番においてのみ異なる。アニオンの形成後に、前記アニオンは、反応混合物の水相中に典型的には存在する。本発明の好ましい実施形態においては、水相は、それが酸に加えられる前に有機相から分離される。
プロセス工程ｆ３）：
プロセス工程ｆ３）において式Ｉの化合物（「遊離酸」）は、酸性鹸化によって直接形成される。
工程ｆ３）に使用される酸は典型的には、塩酸もしくは硫酸などの、無機酸；またはギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸などの有機酸である。無機酸が好ましく、塩酸が特に好ましい。
酸の好ましい量は、工程ｄ）に使用された式ＩＩの化合物に対して少なくとも０．０１当量、より好ましくは０．０１〜５当量、さらにより好ましくは１〜５当量、最も好ましくは１〜３当量である。
遊離酸の形成は、４０℃〜１００℃、とりわけ４０℃〜６０℃の温度範囲で好ましくは実施される。反応時間は、一般に１５分〜４８時間、好ましくは１５分〜１８時間、より好ましくは１５分〜５時間または１〜５時間である。前記遊離酸形成は、標準圧、高圧または減圧、好ましくは標準圧で実施することができる。
式ＩＩＩの化合物は、工程ｄ）後に有機相中に典型的には存在するので、本発明の好ましい実施形態においては、有機相は、酸が工程ｆ３）において添加される前に水相から分離される。
プロセス工程ｆ１）、ｆ２）またはｆ３）を行った後の式Ｉの化合物の単離：
上記の典型的なプロセス条件下で、式Ｉの化合物は沈澱し、プロセス工程ｆ１）、ｆ２）またはｆ３）を行った後に容易に単離することができる。典型的にはこれは、冷却に引き続く濾過によって行われる。
プロセス工程ｇ）
工程ｇ）は、たとえば国際公開第２００４／０３５５８９号パンフレットまたは国際公開第２００９／１３５８６０号パンフレットに記載されているような、公知の方法に従って行われてもよい。たとえば、式Ｉの化合物と式ＸＩの化合物との反応は、式Ｉの化合物を、酸−ハロゲン、たとえば酸クロリドを提供するための塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、ＳＦ4、ＤＡＳＴ、デオキソフルオルまたは臭化チオニルなどの、ハロゲン化剤で処理することを含んでもよく、酸クロリドは次に、たとえば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはＤＭＦなどの溶媒中、たとえば−１０℃〜３０℃で、好適な塩基、たとえばＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＥｔ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3の存在下に式ＸＩの化合物と反応させられてもよい。
実施例１：２−［（Ｚ）−１−エトキシ−メチリデン］−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルエステル（式ＩＩの化合物）の製造
プロセス工程ａ）：９２５．１ｇ（１０．５モル）の酢酸エチルおよび２６３．２（２．１モル）のジフルオロ酢酸エチル（９９％）を装入し、４０℃に加熱した。１７８．８ｇ（２．５２モル）のナトリウムエトキシド（＞９６％）を、１時間の間に撹拌しながら３５〜４５℃で計量供給した。その後、反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次に２０℃に冷却した。
プロセス工程ｂ）：６５１．４ｇの前述の反応混合物に５８．３ｇ（１．６モル）のＨＣｌガスを１時間内に１０℃〜２０℃で導入した。水はまったく添加せず、無機塩は除去しなかった。
プロセス工程ｃ）：１８５．３ｇ（１．２５モル）のオルトギ酸トリエチルを撹拌容器に最初に装入し、容器中の圧力を５００ミリバールに下げ、オルトギ酸トリエチルを１００℃に加熱した。１７７．５ｇ（０．２５モル−プロセス工程ａ）およびｂ）における１００％転化率を仮定）の４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（プロセス工程ｂ）に由来する懸濁液の形態での）を２時間内に９８℃〜１０５℃で加えた。その後、反応混合物をさらなる３．５時間１００℃で撹拌した。この後反応時間内に圧力を３００ミリバールにさらに下げた。全体反応時間の間ずっと、低沸点化合物を減圧下の蒸留によって除去した。生じた懸濁液（１９１ｇ）は、１６．７％（ｗ／ｗ）の所望の生成物を含んだ（ＧＣ分析、内部標準で定量化）。使用されたジフルオロ酢酸エチルを基準とする収率は、５７．３％であった。
実施例２：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（式ＩＩＩの化合物）の製造
プロセス工程ｄ）およびｅ）：６９．１ｇ（０．５２５モル）のメチルヒドラジン（３５％（ｗ／ｗ）水溶液の形態での）、１６．９ｇ（０．２７８モル）のＮａＣｌおよび１００ｇのキシレンを最初に装入し、混合物を２０℃で調製した。同時に、２００ｇのキシレン中の１１９．６ｇ（９２．９％；０．５モル）の２−［（Ｚ）−１−エトキシ−メチリデン］−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルエステルの溶液を調製した。後者の溶液を、３０分以内に約２０℃でメチルヒドラジン、ＮａＣｌおよびキシレンの混合物に加えた。その後反応混合物を２０℃で１５分間撹拌した。下方の水相を分離した。残りの有機相（４２０．９ｇ）は、１９．０重量％の所望の生成物を含んだ（定量ＨＰＬＣ分析）。
実施例３：２−［（Ｚ）−１−エトキシ−メチリデン］−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルエステル（式ＩＩの化合物）の製造
プロセス工程ａ）：２７７５．２ｇ（３１．５モル）の酢酸エチルおよび７８９．７（６．３モル）のジフルオロ酢酸エチル（９９％）を５〜１０℃で装入した。４９６．８ｇ（６．９３モル）のナトリウムエトキシド（＞９６％）を、１００分の間に撹拌しながら０〜１０℃で計量供給した。その後、反応混合物を４０℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物を０〜１０℃に冷却した。
プロセス工程ｂ）：２９８．５ｇ（８．１９モル）のＨＣｌガスを１１０分以内に０℃〜１５℃で導入した。水はまったく添加せず、無機塩は除去しなかった。生じた懸濁液（４２８５ｇ）は、２３．６％（ｗ／ｗ）の価値ある所望の生成物を含んだ（ＧＣ分析、内部標準で定量化）。使用されたジフルオロ酢酸エチルを基準とする収率は、９６．８％であった。
プロセス工程ｃ）：７７８．１ｇ（５．２５モル）のオルトギ酸トリエチルを撹拌容器に装入し、容器内の圧力を３１０ミリバールにゆっくり下げ、オルトギ酸トリエチルを１０４℃に加熱した。１２１．１ｇ（０．１７５モル−プロセス工程ａ）およびｂ）における１００％転化率を仮定）の４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（プロセス工程ｂ）に由来する懸濁液の形態での）を２時間内に１０３℃〜１０４℃で加えた。その後、反応混合物をさらなる３０分間１０５℃で撹拌した。全体反応時間の間ずっと、低沸点化合物を減圧下の蒸留によって除去した。その後、懸濁液を室温に冷却した。生じた懸濁液（７６１ｇ）は、４．３６％（ｗ／ｗ）の所望の生成物を含んだ（ＧＣ分析、内部標準で定量化）。これは、使用されたジフルオロ酢酸エチルを基準として、８５．４％の２つの合成工程にわたる全収率に相当する。
実施例４：２−［（Ｚ）−１−エトキシ−メチリデン］−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルエステル（式ＩＩの化合物）の製造
プロセス工程ａ）：１１８９．４ｇ（１３．５モル）の酢酸エチルおよび１１２８．２（９モル）のジフルオロ酢酸エチル（９９％）を５〜１０℃で装入した。７０９．７ｇ（９．９モル）のナトリウムエトキシド（＞９６％）を、８０分の間に撹拌しながら５〜１０℃で計量供給した。その後、反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、一晩保った。
プロセス工程ｂ）：他日、反応混合物を４０℃に加熱し、４２６．５ｇ（１１．７モル）のＨＣｌガスを７時間内に４０℃で導入した。水はまったく添加せず、無機塩は除去しなかった。生じた懸濁液（３４００ｇ）は、４１．０％（ｗ／ｗ）の価値ある所望の生成物を含んだ（ＧＣ分析、内部標準で定量化）。使用されたジフルオロ酢酸エチルを基準とする収率は、９３．３％であった。
プロセス工程ｃ）：７７８．１ｇ（５．２５モル）のオルトギ酸トリエチルを撹拌容器に装入し、容器内の圧力を１７０ミリバールにゆっくり下げ、オルトギ酸トリエチルを９２℃に加熱した。１３４．３ｇ（０．３５モル−プロセス工程ａ）およびｂ）における１００％転化率を仮定）の４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（プロセス工程ｂ）に由来する懸濁液の形態での）を４時間内に９２℃〜９５℃で加えた。その後、反応混合物をさらなる３０分間９５℃で撹拌した。全体反応時間の間ずっと、低沸点化合物を減圧下の蒸留によって連続的に除去した。その後、オルトギ酸トリエチルを、適宜に圧力を下げることによって蒸留した。生じた濃厚生成物懸濁液を室温に冷却し、７０．２ｇのキシレンを加えた。生じた懸濁液（１７８ｇ）は、４０．４％（ｗ／ｗ）の所望の生成物を含んだ（ＧＣ分析、内部標準で定量化）。これは、使用されたジフルオロ酢酸エチルを基準として、９１．６％の２つの合成工程にわたる全収率に相当する。

Claims (14)

  1. 式ＩＩ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、Ｒ2およびＲ3は両方とも独立してＣ1〜Ｃ6アルキルである）
    の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ3は、式ＩＩの前記化合物について定義された通りである）、
    Ｒ4ＯＭ （Ｖ）
    （式中、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムイオンであり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルである）、
    および
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1は、式ＩＩの前記化合物について定義された通りであり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
    の化合物を反応させて式ＶＩＩ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｍは、式Ｖの前記化合物について定義された通りであり、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩの前記化合物について定義された通りである）
    のエノレートを形成する工程と、
    ｂ）式ＶＩＩＩ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩの前記化合物について定義された通りである）
    の化合物を、酸を用いて式ＶＩＩの前記エノレートから遊離させる工程と、
    ｃ）式ＶＩＩＩの前記化合物を、カチオンＭおよび工程ｂ）における前記酸のアニオンから形成された塩の存在下に、式ＩＩの化合物に変換する工程と
    を含む方法。
  2. 式ＩＩＩ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
    の製造方法であって、
    ａ）式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ3は、式ＩＩＩの前記化合物について定義された通りである）、
    Ｒ4ＯＭ （Ｖ）
    （式中、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムイオンであり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルである）、
    および
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1は、式ＩＩＩの前記化合物について定義された通りであり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
    の化合物を反応させて式ＶＩＩ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｍは、式Ｖについて定義された通りであり、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩＩの前記化合物について定義された通りである）
    のエノレートを形成する工程と、
    ｂ）式ＶＩＩＩ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩＩの前記化合物について定義された通りである）
    の前記化合物を、酸を用いて式ＶＩＩの前記エノレートから遊離させる工程と、
    ｃ）式ＶＩＩＩの前記化合物を、カチオンＭおよび工程ｂ）における前記酸のアニオンから形成された塩の存在下に、式ＩＩ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩＩの前記化合物について定義された通りであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
    の化合物に変換する工程と、
    ｄ）式ＩＩの前記化合物を水の存在下にメチルヒドラジンと反応させて式ＩＩＩの化合物を形成する工程と
    を含む方法。
  3. 工程
    ｅ）式ＩＩＩの前記化合物を、カチオンＭおよび工程ｂ）における前記酸のアニオンから形成された前記塩から分離する工程
    を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 式ＩＩＩ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
    の化合物の製造方法であって、
    式ＩＩ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1およびＲ3は、式ＩＩＩの前記化合物について定義された通りであり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
    の化合物と塩とを含む混合物を提供する工程と、工程
    ｄｄ）式ＩＩの前記化合物と前記塩とを含む前記混合物を水の存在下にメチルヒドラジンと反応させて式ＩＩＩの化合物を形成する工程と；
    ｅｅ）式ＩＩＩの前記化合物を前記塩から分離する工程と
    を行う工程と
    を含む方法。
  5. 工程ｄ）またはｄｄ）が、水非混和性溶媒の存在下に実施され、そして工程ｅ）またはｅｅ）において式ＩＩＩの前記化合物が、式ＩＩＩの前記化合物を含有する有機相を、前記塩を含有する水相から分離することによって前記塩から分離される、請求項３または請求項４に記載の方法。
  6. 工程
    ｆ）式ＩＩＩの前記化合物を式Ｉ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1は、式ＩＩＩの前記化合物について定義された通りである）
    の化合物に変換する工程
    を含む、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 工程ｂ）における式ＶＩＩの前記エノレートからの式ＶＩＩＩの前記化合物の遊離が実質的に水の不在下に実施される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 工程ｃ）において式ＶＩＩＩの前記化合物が、酸無水物の不在下に式ＩＩの化合物に変換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 式ＶＩＩＩの前記化合物が、式ＶＩＩＩの前記化合物と比べて少なくとも１０：１のモル過剰のオルトエステルを使用して式ＩＩの化合物に変換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 式Ｘ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、
    Ａは、それぞれがハロゲン、メチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３つの基で任意選択的に置換されたチエニル、フェニル、またはエチレンであり、
    Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、縮環したビシクロ［２．２．１］ヘプタン−またはビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
    Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキリデン、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキリデン、フェニルまたはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである）
    の化合物の製造方法であって、請求項６〜９のいずれか一項に従って式Ｉ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2である）
    の化合物を製造する工程と、
    ｇ）式Ｉの前記化合物を、式ＸＩ
    Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｄ （ＸＩ）
    （式中、Ａ、ＢおよびＤは、式Ｘの前記化合物について定義された通りである）
    の化合物と反応させる工程と
    を含む方法。
  11. 式Ｘの前記化合物が、式ＸＩＩの化合物（Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ）、式ＸＩＩＩの化合物（Ｓｅｄａｘａｎｅ）、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物（Ｐｅｎｔｈｉｏｐｙｒａｄ）、式ＸＶＩの化合物（Ｂｉｘａｆｅｎ）、式ＸＶＩＩの化合物（Ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ）、式ＸＶＩＩＩの化合物、または式ＸＩＸの化合物
    Figure 2013522266
     である、請求項１０に記載の方法。
  12. 式ＩＩ
    Figure 2013522266
     （式中、Ｒ1は、ＣＦ3、ＣＦ2ＨまたはＣＦＨ2であり、Ｒ2およびＲ3は両方とも独立してＣ1〜Ｃ6アルキルである）
    の化合物と塩とを含む混合物。
  13. 請求項１に定義されたような方法によって得られる、請求項１２に記載の混合物。
  14. Ｒ1がＣＦ2Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法または混合物。
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