CN102791694A - 烷基2-烷氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯的制备方法 - Google Patents

烷基2-烷氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备化学式(Il)的化合物的方法，其中，R1是CF3、CF2H或者CFH2，并且R2以及R3都独立地是C1-C6烷基，包括a)使化学式(IV)、(V)以及(Vl)，其中R3是如对于具有化学式(II)的化合物定义的，R4OM (V)，其中M是锂、钠或者钾离子并且R4是C1-C6烷基，以及(Vl)，其中R1是如对于具有化学式(Il)的化合物定义的并且R5是CrC6烷基的化合物进行反应，从而形成化学式(VII)的烯醇化物，其中，M是如对于具有化学式V的化合物所定义的并且R1与R3是如对于具有化学式(II)的化合物定义的，；b)借助于一种酸，从化学式(VII)的烯醇化物中释放出化学式(VIII)的化合物，其中，R1与R3是如对于具有化学式(II)的化合物所定义的，以及

Description

烷基2-烷氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯的制备方法
本发明涉及用于制备化学式II的化合物的方法 
Figure BDA00002137263900011
其中，R1是CF3、CF2H或CFH2，并且R2以及R3都独立地是C1-C6烷基。 
某些化学式II的化合物在3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成中是有用的中间体，它们在杀真菌剂(例如Isopyrazam、Sedaxane以及其他)的合成中是关键的中间体。用于生产化学式II的化合物的方法描述于，例如WO2009/106619中。 
出人意料地，现在已经发现，在描述于WO2009/106619中的用于生产化学式II的化合物的方法中，烯醇化物质子化随后的去除盐的步骤是不必要的。方法步骤数目的减少潜在代表了显著的用于商业合成的成本节约，例如，通过减少循环时间以及制造成本。 
在一个第一方面中，本发明提供了一种用于制备化学式II的化合物的方法 
Figure BDA00002137263900012
其中，R1是CF3、CF2H或CFH2，并且R2以及R3都独立地是C1-C6烷基， 
包括 
a)使化学式(IV)、(V)以及(VI) 
Figure BDA00002137263900021
其中R3是如对于化学式II的化合物定义的， 
R4OM (V) 
其中，M是锂、钠或者钾离子并且R4是C1-C6烷基，以及 
Figure BDA00002137263900022
其中，R1是如对于化学式II的化合物所定义的并且R5是C1-C6烷基的化合物进行反应， 
从而形成化学式VII的烯醇化物 
Figure BDA00002137263900023
其中，M是如对于化学式V的化合物定义的并且R1与R3是如对于化学式(II)的化合物定义的， 
b)借助于一种酸，从化学式VII的烯醇化物中释放出化学式VIII的化合物，其中，R1与R3是如对于具有化学式II的化合物定义的，以及 
c)在由阳离子M与步骤b)中的酸的阴离子形成的盐的存在下，转化化学式VIII的化合物为化学式II的化合物。 
在另一个方面中，本发明提供了一种用于制备化学式III的化合物的方法 
Figure BDA00002137263900031
其中，R1是CF3、CF2H或者CFH2，并且R3是C1-C6烷基， 
包括 
a)使化学式(IV)、(V)以及(VI) 
其中R3是如对于化学式III的化合物定义的， 
R4OM (V) 
其中，M是锂、钠或者钾离子并且R4是C1-C6烷基，以及 
Figure BDA00002137263900033
其中，R1是如对于化学式(III)的化合物所定义的并且R5是C1-C6烷基的化合物进行反应， 
从而形成化学式VII的烯醇化物 
其中，M是如对于化学式V定义的并且R1与R3是如对于化学式(III)的化合物定义的，以及 
b)借助于一种酸，从化学式VII的烯醇化物中释放出化学式VIII的化合物，其中，R1与R3是如对于化学式III的化合物定义的， 
Figure BDA00002137263900041
c)在由阳离子M与步骤b)中的酸的阴离子形成的盐的存在下，转化化学式VIII的化合物为化学式II的化合物， 
其中，R1与R3是如对于具有化学式III的化合物定义的并且R2是C1-C6烷基，以及 
d)使化学式II的化合物与甲基肼在水的存在下进行反应以形成化学式III的化合物。 
优选地，该方法包括步骤 
e)从由阳离子M与步骤b)中的酸的阴离子形成的盐中分离出化学式III的化合物。 
在另一个方面中，本发明提供了一种用于制备化学式III的化合物的方法 
Figure BDA00002137263900051
其中，R1是CF3、CF2H或者CFH2，并且R3是C1-C6烷基， 
包括提供一种包括化学式II的化合物的混合物 
其中，R1与R3是如对于化学式III的化合物定义的并且R2是C1-C6烷基，以及一种盐，并且进行下述步骤 
dd)使包括化学式II的化合物的混合物以及该盐与甲基肼在水的存在下发生反应以便形成具有化学式III的化合物；以及 
ee)从该盐中分离出化学式III的化合物。 
优选地，该盐是如下面说明的一种。 
步骤dd)与ee)对应于步骤d)与e)。用于步骤d)与e)的所述方法条件也应用于步骤dd)与ee)。 
优选地，步骤d)在水不混溶性溶剂存在下进行，并且在步骤e)中，是通过从包含该盐的水相中分离出包含有化学式III的化合物的有机相而从该盐中分离出化学式III的化合物的。这是特别有利的，因为它消除了在该方法中对盐过滤步骤的需求，从而显著降低了投资成本。 
本发明可以包括步骤 
f)将化学式III的化合物转化为化学式I的化合物 
Figure BDA00002137263900061
其中R1是CF3、CF2H或者CFH2。 
化学式II的化合物转化为化学式III的化合物并且随后转化为化学式I的化合物的方法描述于，例如WO2008/145257以及EP1854788中。化学式IV、V以及VI的起始化合物是可商购的或者可以根据已知的程序制备。 
在化学式II的化合物形成之前将盐去除的程序中，一般加入水以便于把盐转化成一种更容易过滤的形式。在水不存在下，该盐可能以一种导致长过滤时间并且对于大规模生产是非有效的形式存在。然而，水的加入导致了缺点，例如，增加了的原料(如，原酸酯以及乙酸酸酐)消耗，这增加了成本。因为本发明的方法不需要在化学式II的化合物形成之前将盐去除，所以不需要在步骤c)之前加入水以帮助过滤，从而避免了与水的加入相关联的缺点。 
优选地，在步骤b)中，从化学式VII的烯醇化物中释放出化学式VIII的化合物是在基本不存在水的条件下进行的，优选在水不存在下进行。 
优选地，在步骤c)中，将化学式VIII的化合物在不存在酸酐的条件下转化为化学式II的化合物。 
在另一个方面中，本发明提供了一种用于制备化学式X的化合物的方法 
Figure BDA00002137263900071
其中R1是CF3、CF2H或者CFH2， 
A是噻吩基、苯基或亚乙基，每一个可任选由一至三个独立地选自卤素、甲基以及甲氧基的基团取代， 
B是一个直接键、环丙烯、环状的(annelated)二环[2.2.1]庚烷或者二环[2.2.1]庚烯环， 
D是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基、苯基或者可任选由一至三个独立地选自卤素以及三卤甲硫基取代基取代的苯基， 
包括制备化学式I的化合物 
Figure BDA00002137263900072
其中R1是CF3、CF2H或者CFH2， 
根据本发明，以及 
g)使化学式I的化合物与化学式XI的化合物反应 
H2N-A-B-D    (XI) 
其中，A、B以及D是如对于化学式X的化合物定义的。 
化学式X的化合物优选地是一种化学式XII的化合物(Isopyrazam)、一种化学式XIII的化合物(Sedaxane)、一种化学式XIV的化合物、一种化学式XV的化合物(吡噻菌胺)、一种化学式XVI的化合物(Bixafen)、一种化学式XVII的化合物(Fluxapyroxad)、一种化学式XVIII的化合物、或者一种化学式XIX的化合物。 
Isopyrazam、Sedaxane、吡噻菌胺、Fluxapyroxad以及Bixafen是已知的杀真菌剂。化学式XIV的化合物是已知的，例如，从WO2007/048556中，化学式XVIII的化合物是已知的，例如，从WO2010/000612中，化学式XIX的化合物是已知的，例如，从WO2008/053044中。 
在另一个方面中，本发明提供了一种包含化学式II的化合物的混合物 
Figure BDA00002137263900091
其中，R1是CF3、CF2H或者CFH2，并且R2以及R3都独立地是C1-C6烷基，以及一种盐。优选地，该混合物是悬浮液，其中，盐是固体。优选地，该盐是一种其中的阳离子是锂、钠或钾离子的盐，例如该盐可以是氯、溴、碘、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的锂、钠或钾盐，优选是氯或硫酸的锂、钠或钾盐。 
该盐与化学式II的化合物的摩尔比是优选地在从0.8∶1到1∶0.5的范围内，通常是大约等摩尔的。优选地，该混合物是根据本发明的方法可获得的。 
所述烷基可以是直链的或者支链的，并且是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或者叔丁基，优选甲基或乙基。 
化学式II的化合物存在关于由烷氧基-O-R2取代的双键的两个异构体：E-和Z-异构体。两个异构体或其混合物都可以用于根据本发明的方法中。 
关于化学式VIII的化合物包括关于烯醇互变异构体、任何水合形式以及半缩酮。 
优选地，R1是CF2H。 
优选地，R2、R3、R4、以及R5是独立的甲基或者乙基，更优选乙基。 
优选地，M是钠或者钾，更优选钠。 
方法步骤a)：
在步骤a)中，优选地，化合物IV、V以及VI中的两个是首次加料的并且将该混合物与第三个组分进行反应以形成烯醇化物。优选地，化学式IV以及化学式VI的化合物是预先加料的并且化学式V的化合物是按计量加入的。该反应可以在一种额外的有机溶剂的存在下进行，但是优选该反应在没有额外的溶剂下进行。 
在存在的情况下，该额外的有机溶剂优选地是在皂化反应中惰性的，由此，允许所述溶剂保持在反应混合物中直到步骤f)。在皂化反应中惰性的溶剂指的是，例如，适用于皂化反应中的溶剂，如，它在皂化反应期间大体上保持不变。 
可以用在步骤a)中的额外的有机溶剂的实例是水混溶性溶剂以及水不混溶性溶剂。优选地额外的溶剂是水不混溶性的。根据本发明，“水不混溶性的”指的是有机溶剂与水在根据本发明的方法的条件下混合时，形成两个分离的液相。 
优选的额外的有机溶剂是可任选的卤化的芳香族烃溶剂、烃溶剂、醇或醚溶剂。在上述定义中，卤素一般是氟、氯、溴和/或碘，优选氟、溴和/或氯。优选的“可任选的卤化的芳香族烃溶剂”是苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、均三甲苯及其混合物，更优选的是二甲苯以及均三甲苯。优选的烃溶剂是异链烷烃液以及异链烷烃液的混合物。优选的醇是甲醇、乙 醇、2-丁氧基乙醇、2-乙氧乙醇、2-甲氧乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、异戊基醇、苄基醇、环己醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、乙二醇、二甘醇、二甘醇乙基醚、二甘醇甲基醚，更优选的是水不混溶性的醇。优选的“醚溶剂”是二乙氧基甲烷，二甲氧基乙烷，二噁烷，乙二醇二乙醚，二亚乙基二甘醇二烷基醚，如1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷(二乙二醇二甲醚)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、三甘醇二甲醚、苯甲醚、二苯醚。 
优选地，化学式IV的化合物的量值是这样的，以致在额外溶剂存在亦或不存在下，该反应混合物与化学式V的化合物以及化学式VI的化合物产生一种易于可搅拌的悬浮液或一种均相的溶液。优选地，化学式IV的化合物与化学式V的化合物的摩尔比是从0.8∶1至10∶1，更优选从1∶1至8∶1，最优选从1∶1至5∶1。化学式VI的化合物与化学式IV的化合物的摩尔比是从1∶0.7至1∶15，更优选从1∶1至1∶10，甚至更优选从1∶1至1∶6。本领域的技术人员将能够使化学式IV、V以及VI的化合物的比率优化来提高反应效率的同时最小化成本。 
化学式V的化合物可以按其固态或作为在一种适合的溶剂(例如，相应的醇)中的溶液使用。 
化学式IV、V和/或VI的化合物的按计量地加入典型地是在0.1至20小时内进行的，更优选在0.25至10小时内，甚至更优选在1至5小时内。 
用于方法步骤a)的反应温度通常是从-25℃一直到该反应混合物的沸点，更优选是从0℃至80℃。 
该反应可在标准压力下，或在稍微加压或减压下进行。典型地，该反应在标准压力下进行。 
方法步骤b)：
方法步骤b)可以在如方法步骤a)中描述的额外的有机溶剂的存在下进行，但是优选该反应在没有额外溶剂下进行。 
在方法步骤b)中，化学式VIII的化合物通常是从化学式VII的烯醇化物中借助于一种无机酸(例如，氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、硝酸、)，或者一种有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸或者对甲基苯磺酸)释放出的。该酸优选地是氯化氢。 
在步骤b)中，每摩尔化学式V的化合物可以使用0.6至6mol的酸，优选每摩尔(V)从0.7至2.5mol的酸，甚至更优选每摩尔(V)从0.8至1.5mol的酸。 
步骤b)可以在从-5℃至该反应混合物的沸点，优选从0℃至50℃的温度下进行。 
方法步骤b)可在标准压力下，或在稍微加压至大约3bar下进行。 
方法步骤c)：
在方法步骤c)中，化学式VIII的化合物可以通过化学式VIII的化合物与一种原酸酯(例如，一种化学式IX的化合物)进行反应，被转化为化学式II的化合物。 
Figure BDA00002137263900131
其中R2是如对于化学式II的化合物所定义的。酸酐，例如乙酸酸酐，可以用作一种共试剂，但是优选不在该反应中使用酸酐。 
不使用酸酐简化了该方法并且使得它更安全。使用酸酐会导致馏分，该馏分可能包含该酸酐、对应的酸以及原酸酯。已知这些混合物是热不稳定的，这引起了安全问题。此外，再循环此类混合物的可能性受到限制。 
优选地，化学式VIII的化合物不在步骤b)与c)之间分离出，例如，通过来自步骤b)的粗混合物进入步骤c)。 
来自步骤a)与b)的粗混合物中的低沸点的组分可以在进行方法步骤c)之前通过蒸馏去除。在这些低沸点的组分没有在进行方法步骤c)之前通过蒸馏去除的情况下，它们将会在步骤c)的反应条件下被蒸馏出。 
优选地，原酸酯(例如，化学式IX的化合物)与化学式VIII的化合物的摩尔比可以是从1∶1至30∶1。优选地，与化学式VIII的化合物相比较，存在过量的原酸酯，因为这可以致使一种改进的产率。优选地，原酸酯与化学式VIII的化合物的摩尔比是至少5∶1，优选至少10∶1。例如，原酸酯与化学式VIII的化合物的摩尔比是5∶1至30∶1，优选10∶1至20∶1。 
在使用时，酸酐与化学式VIII的化合物的摩尔比可以是从0∶1至5∶1，优选从0∶1至2.5∶1，更优选从0∶1至1∶1。 
步骤c)正常是在从20℃至该反应混合物的沸点，优选从50℃至150℃，甚至更优选从80℃至125℃的温度下进行的。 
通常地，步骤c)可以在标准压力下、加压或减压下进行。优选地，该反应在减压下进行，更优选在从0mbar to 750mbar下进行。将该反应在减压下进行也确保了将在反应过程中释放的以及来自步骤a)与b)的副产物(例如，乙醇)通过蒸馏去除。这有助于减少所需的乙酸酸酐的量值，它不仅捕捉任何存在的水，而且也捕捉乙醇。 
在方法步骤d)中的化学式II的化合物进行反应之前，可以将包含有该化学式II的化合物的混合物，例如，通过蒸馏，进行浓缩。优选地，所述浓缩在由阳离子M以及在步骤b)中的酸的阴离子形成的盐的存在下进行。在浓缩过程中，可以去除过量的试剂或者溶剂，例如，过量的原酸酯。该蒸馏可以在低压下，优选从0至500mbar，在确保容器的内含物恒沸的温度下进行。 
该方法可以包括在非挥发性酸的存在下(例如，目的是在反应过程中保持酸性的pH)进行步骤c)。该非挥发性的酸可能是与在步骤b)中使用的酸是相同的，或者它可能是一种不同的酸。该非挥发性的酸可以在步骤b)之后加入。 
一种非挥发性酸是例如任何适合的具有在1atm下高于100℃，优选高于110℃，更优选高于120℃的沸点的酸。优选地，该非挥发性酸是一种有机酸，或者一种硫磺基酸，或者一种磷基酸，例如，乙酸、丙酸、硫酸、磷酸、或者甲磺酸。 
通常地，例如，当用于步骤b)中的酸是非挥发性酸的情况下，每摩尔的化合物V使用至少0.001摩尔，优选至少0.01摩尔的非挥发性酸，例如高达用于方法步骤b)的量。 
非挥发性酸的加入通常是在从-5℃至该反应混合物的沸点，优选从0℃至40℃的温度下进行的。该非挥发性酸的加入时间不是特别地关键性的。该非挥发性酸的加入可在标准压力下、在稍微加压或稍微减压下进行。优选地，该加入是在标准压力下进行的。 
该方法还可以包括通过在非挥发性酸的存在下进行蒸馏来浓缩在包含有化学式VIII的化合物的混合物中的化学式VIII的化合物。 
方法步骤d)：
在方法步骤d)中，甲基肼可以按相对化学式II的化合物的等摩尔量，亚等摩尔量或过量的量值使用，优选甲基肼等摩尔量使用。因此，甲基肼∶化学式II的化合物的摩尔比是优选地从1∶0.8至1∶1.2，优选1∶1。 
甲基肼可以按以一种水溶液的形式使用，例如，35％(w/w)或者40％(w/w)的水溶液。如果将40％(w/w)的甲基肼用作起始材料，优选地加入充足的水使得该甲基肼稀释至35％w/w。 
在步骤d)中，优选地使用一种有机溶剂，优选一种在皂化反应中惰性的有机溶剂，以使得所述溶剂在皂化步骤f)中也存在。 
任何用于步骤d)中的有机溶剂优选地是水不混溶性的。优选的有机溶剂是可任选的卤化的芳香族烃溶剂、酮溶剂、可任选的卤代烃溶剂或醚溶剂。在上述定义中，卤素总体上是氟、氯、溴和/或碘，优选氟、溴和/或氯。优选 的有机溶剂是可任选的卤化的芳香族烃溶剂，更优选地是芳香族烃溶剂，尤其是二甲苯。 
优选的“可任选的卤化的芳香族烃溶剂”是苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、均三甲苯及其混合物，更优选的是甲苯以及二甲苯；最优选的是二甲苯。优选的“酮溶剂”是甲基异丁基酮。优选的“可任选的卤代烃溶剂”是戊烷、己烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷、异链烷烃液，及异链烷烃液的混合物、氯仿、以及四氯化碳；更优选的是环己烷。优选的“醚溶剂”是二噁烷。 
方法步骤d)优选地是在温度范围从-20℃至50℃，优选从0℃至50℃，尤其是从10℃至25℃下进行的。 
用于方法步骤d)的反应时间通常是从15分钟至48小时，优选从15分钟至18小时，更优选从15分钟至5小时或者从1至5小时。所述步骤可以在标准压力下、加压或减压下进行。在一个实施方案中，所述步骤在标准压力下进行。 
甲基肼与有机溶剂的摩尔比优选地是从1∶1至1∶20，更优选1∶1至1∶10，甚至更优选从1∶1至1∶6。甲基肼35％与有机溶剂的质量比优选地是从1∶1至1∶20，更优选1∶1至1∶5，甚至更优选从1∶1至1∶1.5。化学式II的化合物与有机溶剂的摩尔比优选地是从1∶1至1∶20，更优选1∶1至1∶10，甚至更优选从1∶2至1∶6。化学式II的化合物与有机溶剂的质量比优选地是从1∶1至1∶20，更优选1∶1至1∶5，甚至更优选从1∶1至1∶3。 
步骤d)的一个实例是一个方法步骤，包括：制备一种包括在水以及有机溶剂中的甲基肼的溶液，制备在有机溶剂中的化学式II的化合物的悬浮液/溶液，并且混合该溶液以及悬浮液，或这两种溶液。可以将包括甲基肼的溶液 加入到在有机溶剂中的化学式II的化合物的悬浮液/溶液中，或者反之亦然。在一个实施方案中，将在有机溶剂中的化学式II的化合物的悬浮液/溶液加入到包括甲基肼的溶液中。 
优选地，步骤d)在由阳离子M以及在步骤b)中的酸的阴离子形成的盐的存在下进行。 
方法步骤f)：
方法步骤f)、皂化可以在不分离化学式III的化合物的情况下进行(例如，原位使用化学式III的化合物)。步骤f)可以在如步骤f1)与步骤f2)(加碱皂化)下或者步骤f3)(酸性皂化)下描述的进行。 
方法步骤f1)： 
步骤f1)可以分为两个子步骤：i)通过加入一种碱，形成化学式I的化合物的阴离子(“该阴离子”)以及ii)通过后来加入一种酸，形成化学式I的化合物(“该自由酸”)。 
该碱优选地选自无机碱，例如氢氧化物，如LiOH、NaOH或者KOH。给出的优选的碱是氢氧化物，例如NaOH或者KOH，特别优选地是NaOH。 
用于阴离子形成的碱的适合的量值是，例如，相对于在步骤d)中使用的化学式II的化合物至少一当量，优选从1至5当量，更优选从1至3当量。 
该阴离子的形成是优选地在温度范围从10℃至100℃，尤其是从40℃至70℃下进行的。用于阴离子的形成的反应时间通常是从15分钟至48小时，优选从15分钟至18小时，更优选从15分钟至5小时或者1至5小时。所述阴离子的形成可以在标准压力下、加压或减压下进行，优选在标准压力 下进行。该阴离子形成之后，所述阴离子典型地存在于该反应混合物的水相中。 
在本发明的一个实施方案中，加入该酸以致使水相的pH值调整到7的值或以下，优选为6或以下，更优选为5或以下。 
适合的酸是无机酸，例如盐酸或者硫酸；或者有机酸，例如甲酸、乙酸或者丙酸。给出的优选是无机酸，并且给出的特别优选是盐酸。 
该酸优选地在温度范围从50℃至95℃，尤其是从80℃至95℃下加入。 
方法步骤f2)： 
方法步骤f2)对应于方法步骤f1)并且仅在添加顺序上不同。该阴离子形成之后，所述阴离子典型地存在于该反应混合物的水相中。在本发明的一个优选实施方案中，在加入到酸中之前，将该水相从有机相中分离出。 
方法步骤f3)： 
在方法步骤f3)中，化学式I的化合物(“该自由酸”)直接通过酸性皂化形成。 
在步骤f3)中使用的酸典型地是一种无机酸，例如盐酸或者硫酸；或者有机酸，例如甲酸、乙酸、或者丙酸。给出的优选是无机酸，并且给出的特别优选是盐酸。 
酸的优选的量值是，相对于在步骤d)中使用的化学式II的化合物至少0.01当量，更优选从0.01至5当量，甚至更优选从1至5当量，最优选从1至3当量。 
该自由酸的形成是优选地在温度范围从40℃至100℃，尤其是从40℃至60℃下进行的。上述反应时间通常是从15分钟至48小时，优选从15分钟至18小时，更优选从15分钟至5小时或者1至5小时。所述自由酸的形成可以在标准压力下、加压或减压下进行，优选在标准压力下进行。 
在本发明的一个优选实施方案中，因为在步骤d)之后，化学式III的化合物典型地存在于有机相中，所以在步骤f3)中加入酸之前，将该有机相从该水相中分离出。 
在进行方法步骤f1)、f2)或者f3)之后，将化学式I的化合物分离出： 
在如上述的典型的方法条件下，化学式I的化合物发生沉淀并且在进行方法步骤f1)、f2)或者f3)之后，能够很容易地分离出。典型地，这是在通过冷却随后过滤来完成的。 
方法步骤g)：
步骤g)可以根据已知的方法进行，例如，如在WO2004/035589或者WO2009/135860中所描述的。例如，化学式I的化合物与化学式XI的化合物进行的反应可以涉及用一种卤化剂(例如，亚硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、SF4、DAST、deoxofluor或者亚硫酰二溴)处理化学式I的化合物以提供一种酰基卤(例如，酰基氯)，在适合的碱(例如，LiOH、KOH、NaOH、NEt3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或者K2CO3，)的存在下，酰基卤可以接下来与化学式XI的化合物，例如，在一种溶剂(如，甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯或者DMF(二甲基甲酰胺))中，例如，在-10℃至30℃下进行反应。 
实例
实例1：2-[1-乙氧基-甲基-(Z)-亚基]-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(化学式II的化合物)的制备
方法步骤a)：将925.1g(10.5mol)的乙酸乙酯与263.2g(2.1mol)的二氟乙酸乙酯(99％)进料并且加热到40℃。将178.8g(2.52mol)的乙醇钠(＞96％)在35℃至45℃下以重量计算加入，在1小时的过程中进行搅拌。然后，将该反应混合物在40℃下搅拌两小时并且随后冷却至20℃。 
方法步骤b)：在10℃至20℃下，在1小时内，向651.4g的前述的反应混合物中引入58.3g(1.6mol)的HCl气体。不加入水并且也不去除该无机盐。 
方法步骤c)：将185.3g(1.25mol)的原甲酸三乙酯首先进料到搅拌的容器中，将容器中的压力降低至500mbar并且将原甲酸三乙酯加热至100℃。在98℃至105℃下，在2小时内，加入177.5g(0.25mol–假定在方法步骤a)与b)中100％的转化)的乙基4，4-二氟代乙酰乙酸酯(以来自方法步骤b)中的悬浮液形式)。此后，将反应混合物在100℃下进一步搅拌3.5小时。在之后的反应时间内，压力进一步降低到300mbar。在整个的反应时间过程中，通过减压蒸馏去除低沸点的化合物。生成的悬浮液(191g)包括16.7％(w/w)的希望的产物(GC分析，用内标物定量)。基于使用的二氟乙酸乙酯，产率是57.3％。 
实例2：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化学式III的化合物)的制备
方法步骤d)与e)：将69.1g(0.525mol)的甲基肼(以35％(w/w)的水溶液形式)、16.9g(0.278mol)的NaCl以及100g的二甲苯首先进料并且将该混合物调温至20℃。同时，制备119.6g(92.9％；0.5mol)的2-[1-乙氧基- 甲基-(Z)-亚基]-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯在200g的二甲苯中的溶液。在大约20℃下，在30分钟内，将后者的溶液加入到甲基肼、NaCl以及二甲苯的混合物中。然后，将上述反应混合物在20℃下搅拌15分钟。分离出下层的水相。残余有机相(420.9g)包括按重量计19.0％的希望的产物(定量HPLC分析)。 
实例3：2-[1-乙氧基-甲基-(Z)-亚基]-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(化学式II的化合物)的制备
方法步骤a)：在5℃至10℃下，将2775.2g(31.5mol)的乙酸乙酯与789.7g(6.3mol)的二氟乙酸乙酯(99％)进料。在0至10℃下，将496.8g(6.93mol)的乙醇钠(＞96％)以重量计算加入，在100分钟的过程中进行搅拌。然后，将该反应混合物加热至40℃并且在此温度下搅拌2小时。然后，将该反应混合物冷却至0至10℃。 
方法步骤b)：在0至15℃下，在110分钟内，引入298.5g(8.19mol)的HCl气体。不加入水并且也不去除该无机盐。该所得的悬浮液(4285g)包含23.6％(w/w)的量值的希望的产物(GC分析，用内标物定量)。基于使用的二氟乙酸乙酯，产率是96.8％。 
方法步骤c)：将778.1g(5.25mol)的原甲酸三乙酯进料到搅拌的容器中，将容器内的压力缓慢地降低至310mbar并且将原甲酸三乙酯加热至104℃。在103℃至104℃下，在2小时内，加入121.1g(0.175mol-假定在方法步骤a)与b)中100％的转化)的乙基4，4-二氟代乙酰乙酸酯(以来自方法步骤b)中的悬浮液形式)。此后，将反应混合物在105℃下进一步搅拌30分钟。在整个的反应时间过程中，通过减压蒸馏去除低沸点的化合物。然后，将该悬浮液冷却至室温。生成的悬浮液(761g)包含4.36％(w/w)的希望的产物 (GC分析，用内标物定量)。基于使用的二氟乙酸乙酯，这对应于上述两个合成步骤的85.4％的总产率。 
实例4：2-[1-乙氧基-甲基-(Z)-亚基]-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(化学式II的化合物)的制备
方法步骤a)：在5℃至10℃下，将1189.4g(13.5mol)的乙酸乙酯与1128.2g(9mol)的二氟乙酸乙酯(99％)进料。在5至10℃下，将709.7g(9.9mol)的乙醇钠(＞96％)以重量计算加入，在80分钟的过程中进行搅拌。然后，将该反应混合物加热至55℃并且在此温度下搅拌3小时。然后，将该反应混合物冷却至室温并保持过夜。 
方法步骤b)：另一天，将该反应混合物加热至40℃，并且在40℃下，在7小时内，引入426.5g(11.7mol)的HCl气体。不加入水并且也不去除该无机盐。该所得的悬浮液(3400g)包含41.0％(w/w)的量值的希望的产物(GC分析，用内标物定量)。基于使用的二氟乙酸乙酯，产率是93.3％。 
方法步骤c)：将778.1g(5.25mol)的原甲酸三乙酯进料到搅拌的容器中，将容器内的压力缓慢地降低至170mbar并且将原甲酸三乙酯加热至92℃。在92℃至95℃下，在4小时内，加入134.3g(0.35mol-假定在方法步骤a)与b)中100％的转化)的乙基4，4-二氟代乙酰乙酸酯(以来自方法步骤b)中的悬浮液形式)。此后，将反应混合物在95℃下进一步搅拌30分钟。在整个的反应时间过程中，通过减压蒸馏连续地去除低沸点的化合物。然后，将原甲酸三乙酯通过相应地降压蒸馏出。生成的浓缩的产物悬浮液冷却至室温并且加入70.2g的二甲苯。该所得的悬浮液(178g)包括40.0％(w/w)的希望的产物(GC分析，用内标物定量)。基于使用的二氟乙酸乙酯，这对应于上述两个合成步骤的91.6％的总产率。 

Claims (14)

1.一种制备化学式II的化合物的方法
Figure FDA00002137263800011
其中，R1是CF3、CF2H或CFH2，并且R2和R3都独立地是C1-C6烷基，
包括
a)使化学式(IV)、(V)以及(VI)
其中R3是如对于具有化学式II的化合物定义的，
R4OM (V)
其中，M是锂、钠或者钾离子并且R4是C1-C6烷基，以及
Figure FDA00002137263800013
其中，R1是如对于具有化学式II的化合物定义的并且R5是C1-C6烷基的化合物进行反应
从而形成化学式VII的烯醇化物
Figure FDA00002137263800014
其中，M是如对于具有化学式V的化合物定义的并且R1与R3是如对于具有化学式II的化合物定义的，
b)借助于一种酸，从化学式VII的烯醇化物中释放出化学式VIII的化合物，其中，R1与R3是如对于具有化学式II的化合物定义的，以及
c)在由阳离子M与步骤b)中的酸的阴离子形成的盐的存在下，转化化学式VIII的化合物为化学式II的化合物。
2.一种制备化学式III的化合物的方法
Figure FDA00002137263800022
其中，R1是CF3、CF2H或CFH2，并且R3是C1-C6烷基，
包括
a)使化学式(IV)，(V)以及(VI)
Figure FDA00002137263800023
其中R3是如对于具有化学式III的化合物定义的，
R4OM (V)
其中，M是锂、钠或者钾离子并且R4是C1-C6烷基，以及
Figure FDA00002137263800024
其中，R1是如对于具有化学式III的化合物定义的并且R5是C1-C6烷基的化合物进行反应，从而形成化学式VII的烯醇化物
Figure FDA00002137263800031
其中，M是如对于化学式V定义的并且R1与R3是如对于具有化学式III的化合物定义的，以及
b)借助于一种酸，从化学式VII的烯醇化物中释放出化学式VIII的化合物，其中，R1与R3是如对于具有化学式III的化合物定义的，
Figure FDA00002137263800032
c)在由阳离子M与步骤b)中的酸的阴离子形成的盐的存在下，转化化学式VIII的化合物为化学式II的化合物，
Figure FDA00002137263800033
其中，R1与R3是如对于具有化学式III的化合物定义的并且R2是C1-C6烷基，以及
d)使具有化学式II的化合物与甲基肼在水的存在下发生反应以便形成具有化学式III的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，包括下述步骤
e)从由阳离子M与步骤b)中的酸的阴离子形成的盐中分离出化学式III的化合物。
4.一种制备化学式III的化合物的方法
其中，R1是CF3、CF2H或CFH2，并且R3是C1-C6烷基，
包括提供一种包括化学式II的化合物的混合物
Figure FDA00002137263800042
其中，R1与R3是如对于具有化学式III的化合物定义的并且R2是C1-C6烷基，以及一种盐并且进行下述步骤
dd)使包括化学式II的化合物的混合物以及该盐与甲基肼在水的存在下发生反应以便形成具有化学式III的化合物；以及
ee)从该盐中分离出化学式III的化合物。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的方法，其中步骤d)或dd)在水不混溶性溶剂的存在下进行，并且在步骤e)或者ee)中，化学式III的化合物是通过从包含该盐的水相中分离出包含化学式III的化合物的有机相而从该盐中分离出的。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，包括下述步骤
f)将化学式III的化合物转化为化学式I的化合物
其中R1是如对于具有化学式III的化合物定义的，
7.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，从化学式VII的烯醇化物中释放出化学式VIII的化合物是在基本不存在水的条件下进行的。
8.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，将化学式VIII的化合物在不存在酸酐的条件下被转化为化学式II的化合物。
9.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，使用一种与化学式VIII的化合物相比至少10∶1的摩尔过量的原酸酯将化学式VIII的化合物转化为化学式II的化合物。
10.一种制备化学式X的化合物的方法
Figure FDA00002137263800052
其中R1是CF3、CF2H或CFH2，
A是噻吩基、苯基或者各自可任选由一至三个独立地选自卤素、甲基以及甲氧基的基团取代的乙烯，
B是一个直接键、环丙烯、环状的(annelated)二环[2.2.1]庚烷或二环[2.2.1]庚烯环，
D是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基、苯基或任选地由一至三个独立地选自卤素以及三卤甲硫基的取代基取代的苯基，
包括制备化学式I的化合物
Figure FDA00002137263800061
其中R1是CF3、CF2H或CFH2，
根据权利要求6至9中任一项所述的，以及
g)使化学式I的化合物于化学式XI的化合物反应
H2N-A-B-D    (XI)
其中，A、B以及D是如对于具有化学式X的化合物定义的。
11.一种根据权利要求10所述的方法，其中，化学式X的化合物是一种化学式XII的化合物(Isopyrazam)、一种化学式XIII的化合物(Sedaxane)、一种化学式XIV的化合物、一种化学式XV的化合物(吡噻菌胺)、一种化学式XVI的化合物(Bixafen)、一种化学式XVII的化合物(Fluxapyroxad)、一种化学式XVIII的化合物、或者一种化学式XIX的化合物。
Figure FDA00002137263800071
12.一种包括化学式II的化合物的混合物
其中，R1是CF3、CF2H或CFH2，并且R2以及R3都独立地是C1-C6烷基，以及一种盐。
13.根据权利要求12所述的混合物，通过如在权利要求1中所定义的方法是可获得的。
14.一种根据以上权利要求中任一项所述的方法或者混合物，其中，R1是CF2H。
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