CN104945325A - 一种吡唑甲酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以下式(I)化合物的制备方法，该方法使用如下式(II)所示的新颖中间体，
Description
技术领域
本发明涉及一种吡唑甲酸衍生物的制备方法。
背景技术
吡唑甲酸衍生物，如3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是用于制备农药杀菌剂的关键中间体。
文献JP-2000-044541报道，在碱存在下，相应的取代吡唑与羧酸二烷基酯如硫酸二甲酯，硫酸二乙酯进行N-甲基化，得N-取代吡唑，再经一系列反应得到吡唑甲酸衍生物。但是硫酸二烷基酯由于其毒性，大工厂上难以大规模应用。
中国专利CN101044116A采用磷酸三烷基酯代替剧毒的硫酸二烷基酯，但是需要在高温180-200℃下，反应18-24小时，且后处理产生大量废水，不符合环保要求。
JACS，73,3684(1951)描述，将4,4-二氟-3-氧丁酸乙酯与原甲酸三乙酯和醋酐反应制备(2-乙氧基亚甲基)-4,4-二氟甲基乙酰乙酸乙酯，再与肼衍生物反应得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，再经水解得到。但是所用的4,4-二氟-3-氧丁酸乙酯价格昂贵且收率低于70％。
如上现有工艺均存在使用毒性原料、废物难以处理导致污染环境等问题。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明所要解决的技术问题是提供一种简单经济环保的吡唑甲酸衍生物的制备方法，该方法采用新的中间体，各步反应收率高，废气，废水少且成本低，无需特殊反应设备。
根据本发明，上述目的通过如下实施方案实现。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了一种以下式(I)化合物的制备方法，
其中R1选自甲基或乙基，优选甲基；
X为F、Cl或CF3，优选F；
所述方法包括以下步骤：
(1)在路易斯酸的存在下，将式(III)的α-氟胺与式(IV)的乙烯衍生物反应，生成式(V)的vinamidinium盐(即1,5-二氮杂戊二烯盐)，
式(III)的α-氟胺如下所示：
其中X的定义如前所述，R2和R3独立地选自C1-C4烷基，优选甲基；
式(IV)的乙烯衍生物如下所示：
其中R4为氢或甲基，优选甲基，n为0-4，优选0或1；
并且其中当n＝0时，式(IV)的乙烯衍生物如下所示：
其中R4为氢或甲基，优选甲基。
式(V)的1,5-二氮杂戊二烯盐如下所示：
其中n、R2和R3、R4的定义如前所述，Y-为阴离子，所述阴离子选自[BF4]-、[AlCl3F]-、[AlF4]-、[ZnCl2F]-、[SbF6]-、[SnCl4F]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-和[SiCl4F]-。来自相应的路易斯酸。
并且其中当n＝0时，式(V)的1,5-二氮杂戊二烯盐如下所示：
其中R2、R3、R4和Y-的定义如前所述。
(2)式(V)的1,5-二氮杂戊二烯盐与肼反应，得到式(II)的化合物，
式(II)的化合物如下所示：
其中X、n、R1和R4的定义如前所述；
并且其中，n＝0时，式II化合物结构如下所示：
其中X、R1和R4的定义如前所述；
(3)n＝1-4的式(II)的化合物经过水解和氧化，或者n＝0的式(II)的化合物经过氧化，得到式(I)的化合物。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中路易斯酸选自BF3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、SnCl4、BiCl3、GaCl3、SiCl4的化合物，优选BF3。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中反应温度可在-20℃至60℃，优选-10℃至40℃，更优选0℃-30℃。由于经济原因，步骤(1)中反应优选在室温下实施。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中使用的α-氟胺选自1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺、1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙基胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二甲基胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二乙基胺、1,1,2-三氟-2-氯代乙基-N,N-二甲基胺和1,1,2-三氟-2-氯代乙基-N,N-二乙基胺，所述α-氟胺优选1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺和1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙基胺，并且特别优选1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺。
路易斯酸的使用量无需特别限定，根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中路易斯酸与α-氟胺的摩尔比在1:1至10:1之间，优选1:1至5:1，更优选1:1至1.3:1之间。α-氟胺与乙烯衍生物的比例在1:10至10:1之间，优选1:5至5:1之间，更优选1.3:1至1:1.3之间。
根据本发明的一个实施方案，前述方法步骤(2)在溶剂的存在下进行反应。合适的溶剂例如选自脂肪族的和芳香族的烃，例如正己烷、环己烷、苯或甲苯。被氟和氯原子取代的脂肪族的和芳香族的烃，例如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟代苯、氯代苯或二氯代苯。还可使用醚作为溶剂，合适的醚例如二乙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇或THF。还可使用腈作为溶剂，合适的腈例如甲基腈、丁腈或苯腈。所述溶剂优选选自乙醚、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃，尤其优选乙腈或四氢呋喃。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中使用的肼为甲基肼或乙基肼，优选甲基肼。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中式(V)的1,5-二氮杂戊二烯盐与前述肼的摩尔比在1:10至10:1之间，优选1:5至5:1之间，更优选1.3:1至1:1.3之间。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中反应温度可在-20℃至60℃，优选-10℃至40℃，更优选0℃-30℃。由于经济原因，步骤(2)中反应优选在室温下实施。
根据本发明的一个实施方案，步骤(3)中式(II)的水解反应在溶剂的存在下进行，水解反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃等与水的混合液，或使用单一的水作为溶剂，优选使用水作溶剂。
根据本发明的一个实施方案，水解反应可在碱性或酸性的条件下进行。优选酸性水解，所用的酸可为有机酸或无机酸，优选无机酸。无机酸可为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等，优选盐酸或硫酸。水解反应温度可在30℃至100℃，优选30℃至70℃，更优选50℃-60℃。在酸的存在下进行水解时，式(II)化合物与酸的摩尔比可为酸过量，例如式(II)化合物与酸的摩尔比在1:2至1:10之间，优选1:3至1:5之间，更优选1:2至1:3之间。
根据本发明的一个实施方案，氧化反应中使用的氧化剂可为双氧水、次氯酸钠、高锰酸钾、氯酸钠、氯酸钾等，优选双氧水或次氯酸钠。氧化反应中，氧化剂过量使用。
根据本发明的一个实施方案，氧化反应在水解反应相同的溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃等与水的混合液，或单一的水作溶剂，优选为水作溶剂。
根据本发明的一个实施方案，水解反应和氧化反应连续进行，基于每摩尔式(II)化合物的量，氧化剂的用量为1:2至1:10摩尔，优选1:3至1:5摩尔，更优选1:2至1:3摩尔。氧化反应中，反应温度可在30℃至100℃，优选50℃至100℃，更优选70℃至100℃。
附图说明
图1：3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图2：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的1H NMR分析图谱。
图3：3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图4：3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图5：3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图6：3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图7：3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸的1H NMR分析图谱。
图8：3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图9：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-乙酮的1H NMR分析图谱。
图10：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-乙醛的1H NMR分析图谱。
图11：3-(二氟甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-乙酮的1H NMR分析图谱。
图12：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-乙醛的1H NMR分析图谱。
图13：3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图14：3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图15：3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图16：3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图17：3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
图18：3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑的1H NMR分析图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，以下所述仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。
应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
向设置有搅拌装置和温度计的1000ml四口瓶中投入N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺70g(0.48mol)和乙腈300g，然后在20℃滴加BF3乙腈溶液150g(其中相对于使用的N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺，含有1.2当量的BF3)，滴加时间为15-30min，搅拌30min。滴加N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-乙烯81.8g(0.58mol)，30min滴加完毕。20℃下保温反应2小时。保温结束后降温至5℃左右，滴加甲基肼的乙腈溶液(其中相对于1,5-二氮杂戊二烯盐，含有1.1当量的肼)，30min左右滴加完毕。慢慢升温至20℃，保温反应2小时。所得反应液60℃以下减压蒸馏回收乙腈。加入50-60℃热水250g。慢慢搅拌，降温至0℃，析出结晶，析晶时间为1-2小时。抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物75g，纯度HPLC 99.3％，收率93.3％(以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑。
并且产物的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:204.07(100.0％),205.07(9.4％)。
元素分析：C,47.06；H,4.94；F,18.61；N,13.72；O,15.67。
向设置有搅拌装置和温度计的2000ml四口瓶中投入前述化合物(II)75g，水300g，30％盐酸100g(0.82mol)，升温至50-60℃水解反应5h，滴加10％次氯酸钠溶液480g(0.65mol)，升温至100℃，回流反应5h，慢慢降温至10℃，析晶2h，抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物57.70g，纯度HPLC 99.5％收率91.3％(以化合物II计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
最终产物的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:176.04(100.0％),177.04(7.3％)。
元素分析：C,40.92；H,3.43；F,21.57；N,15.91；O,18.17。
实施例2：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
向设置有搅拌装置和温度计的1000ml四口瓶中投入N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺73g(0.50mol)，乙腈300g。0℃下滴加BF3乙腈溶液180g(其中相对于使用的N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺，含有1.3当量的BF3)，滴加时间为15-30min。常温搅拌30min。滴加N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-乙烯78g(0.55mol)，30min滴加完毕。30℃下保温反应2小时。保温结束后降温至5℃左右。滴加甲基肼的乙腈溶液(其中相对于1,5-二氮杂戊二烯盐，含有1.1当量的肼)，30min左右滴加完毕。慢慢升温至30℃，保温反应2小时。所得反应液60℃以下减压蒸馏回收乙腈。加入50-60℃热水250g。慢慢搅拌，降温至0℃，析出结晶，析晶时间为1-2小时。抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物74.3g，纯度HPLC 99.1％收率91.6％(以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑。
并且3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑的元素分析和质谱分析结果如下：质谱：m/z:204.07(100.0％),205.07(9.4％)。
元素分析：C,47.06；H,4.94；F,18.61；N,13.72；O,15.67。
向设置有搅拌装置和温度计的1000ml四口瓶中投入3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑74.3g，水300g，30％盐酸90g(0.74mol)，升温至50-60℃，水解反应5h，滴加30％双氧水80g(0.70mol)，升温至100℃，回流反应5h，慢慢降温至10℃，析晶2h，抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物60g，纯度HPLC 99.5％收率95.2％(以化合物II计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例3：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了使用0.58mol的N,N-二甲基-2-(1,3-二氧丁烷-2-基)-乙烯代替实施例1中的N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-乙烯以外，重复实施例1中制备3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为90.0％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑。
并且产物的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:190.06(100.0％),191.06(7.7％)。
元素分析：C,44.22；H,4.24；F,19.98；N,14.73；O,16.83。
以3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑为中间体，重复实施例1中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，以3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑为基准，计算摩尔收率，收率为91.0％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例4：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了使用0.58mol的N,N-二甲基-2-(1,3-二氧戊烷-2-基)-乙烯代替实施例1中的N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-乙烯以外，重复实施例1中制备3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为90.4％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑。
并且产物的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:204.07(100.0％),205.07(9.4％)。
元素分析：C,47.06；H,4.94；F,18.61；N,13.72；O,15.67。
以3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑为中间体，重复实施例1中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，以3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑为基准，计算摩尔收率，收率为91.4％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例5：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
向设置有搅拌装置和温度计的2000ml四口瓶中投入N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺150g(1.03mol)，四氢呋喃800g。然后在0℃下滴加BF3四氢呋喃溶液350g(其中相对于使用的N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺，含有1.3当量的BF3)，滴加时间为15-30min。常温搅拌30min。再滴加N,N-二甲基-2-(1,3-二氧戊烷-2-基)-乙烯175g(1.13mol)，30min滴加完毕。0℃下保温反应2小时。保温结束后升温至5℃左右，滴加甲基肼的四氢呋喃溶液(其中相对于1,5-二氮杂戊二烯盐，含有1.3当量的肼)，30min左右滴加完毕。慢慢升温至20℃，保温反应2小时。所得反应液60℃以下减压蒸馏回收四氢呋喃。尽量蒸干四氢呋喃。加入50-60℃热水500g。慢慢搅拌，降温至0℃，析出结晶。0℃左右析晶1-2小时。抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物150g，纯度HPLC 99.5％收率91.6％(以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑。
于2000ml四口瓶中安装搅拌，温度计。投入化合物3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑150g，水600g，30％盐酸150g(1.23mol)，升温至50-60℃，水解反应5h，滴加30％双氧水150g(1.32mol)，升温至100℃，回流反应5h，慢慢降温至10℃，析晶2h，抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物120g，纯度HPLC 99.2％收率93.2％(以化合物II计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例6：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
向设置有搅拌装置和温度计的2000ml四口瓶中投入N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺145g(1.0mol)，四氢呋喃700g，然后在0℃下滴加BF3四氢呋喃溶液350g(其中相对于使用的N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺，含有1.3当量的BF3)，滴加时间为15-30min。常温搅拌30min。再滴加N,N-二甲基-2-(2-甲基1,3-二氧戊烷-2-基)-乙烯185g(1.20mol)，30min滴加完毕。0℃下保温反应2小时。保温结束后升温至5℃左右。开始滴加甲基肼的四氢呋喃溶液(其中相对于1,5-二氮杂戊二烯盐，含有1.3当量的肼)，30min左右滴加完毕。慢慢升温至20℃，保温反应2小时。所得反应液60℃以下减压蒸馏回收四氢呋喃。尽量蒸干四氢呋喃。加入50-60℃热水500g。慢慢搅拌，降温至0℃，析出结晶。0℃左右析晶1-2小时。抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物155g，纯度HPLC 99.5％收率93.6％(以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑。
并且产物的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:218.09(100.0％),219.09(9.9％)。
元素分析：C,49.54；H,5.54；F,17.41；N,12.84；O,14.66。
向设置有搅拌装置和温度计的3000ml四口瓶中投入3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑135g，水500g，30％盐酸180g(1.32mol)，升温至50-60℃，水解反应5h，滴加10％次氯酸钠溶液900g(1.21mol)，升温至100℃，回流反应5h，慢慢降温至10℃，析晶2h，抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物118g，纯度HPLC 99.3％收率91.8％(以化合物II计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例7：3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了用乙基肼的四氢呋喃溶液代替甲基肼的四氢呋喃溶液之外，重复实施例6制备3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为90.9％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑。结构式如下所示：
3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:232.10(100.0％),233.11(11.1％)。
元素分析：C,51.72；H,6.08；F,16.36；N,12.06；O,13.78。
以3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑为中间体，重复实施例6中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，以3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑为基准，计算摩尔收率，收率为91.5％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸。最终产物的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:190.06(100.0％),191.06(7.7％)。
元素分析：C,44.22；H,4.24；F,19.98；N,14.73；O,16.83。
实施例8：3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了用乙基肼的四氢呋喃溶液代替甲基肼的四氢呋喃溶液之外，重复实施例5制备3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为90.6％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑。结构式如下所示：
3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:218.09(100.0％),219.09(9.9％)。
元素分析：C,49.54；H,5.54；F,17.41；N,12.84；O,14.66。
以3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑为中间体，重复实施例5中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，以3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑基准，计算摩尔收率，收率为91.2％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例9：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
若n＝0,R4＝甲基，则(IV)为即N,N-二甲胺基丙烯酮。
向设置有搅拌装置和温度计的1000ml四口瓶中投入N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺73g(0.5mol)和乙腈300g，然后在20℃滴加BF3乙腈溶液160g(其中相对于使用的N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺，含有1.2当量的BF3)，滴加时间为15-30min，搅拌30min。滴加N,N-二甲基胺基丙烯酮73.5g(0.65mol)，30min滴加完毕。20℃下保温反应2小时。保温结束后降温至5℃左右，滴加甲基肼的乙腈溶液(其中相对于1,5-二氮杂戊二烯盐，含有1.2当量的肼)，30min左右滴加完毕。慢慢升温至20℃，保温反应2小时。所得反应液60℃以下减压蒸馏回收乙腈。加入50-60℃热水250g。慢慢搅拌，降温至0℃，析出结晶，析晶时间为1-2小时。抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物72g，纯度HPLC 99.3％，收率90.3％(以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-乙酮。
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-乙酮的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:174.06(100.0％),175.06(8.3％)。
元素分析：C,48.28；H,4.63；F,21.82；N,16.09；O,9.19。
向设置有搅拌装置和温度计的2000ml四口瓶中投入前述化合物(II)72g，滴加10％次氯酸钠溶液500g(0.67mol)，升温至100℃，回流反应5h，慢慢降温至10℃，析晶2h，抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物56g，纯度HPLC 99.5％，收率91.3％(以化合物II计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例10：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
若n＝0,R4＝氢，则(IV)为即N,N-二甲胺基丙烯醛
向设置有搅拌装置和温度计的2000ml四口瓶中投入N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺145g(1.0mol)和乙腈700g，然后在20℃滴加BF3乙腈溶液1650g(其中相对于使用的N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺，含有1.3当量的BF3)，滴加时间为15-30min，搅拌30min。滴加N,N-二甲基胺基丙烯醛120g(1.10mol)，30min滴加完毕。20℃下保温反应2小时。保温结束后降温至5℃左右，滴加甲基肼的乙腈溶液(其中相对于1,5-二氮杂戊二烯盐，含有1当量的肼)，30min左右滴加完毕。慢慢升温至20℃，保温反应2小时。所得反应液60℃以下减压蒸馏回收乙腈。加入50-60℃热水600g。慢慢搅拌，降温至0℃，析出结晶，析晶时间为1-2小时。抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物148g，纯度HPLC 99.3％，收率92.8％(以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率)。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-乙醛的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:160.04(100.0％),161.05(8.3％)。
元素分析：C,45.01；H,3.78；F,23.73；N,17.50；O,9.99。
向设置有搅拌装置和温度计的3000ml四口瓶中投入前述化合物(II)148g，滴加10％次氯酸钠溶液1000g(1.34mol)，升温至100℃，回流反应5h，慢慢降温至10℃，析晶2h，抽滤，水洗，抽干。干燥，得到产物115g，纯度HPLC 99.5％收率91.3％(以化合物II计算摩尔收率)。。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例11：3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了用乙基肼的乙腈溶液代替甲基肼的乙腈溶液之外，重复实施例9中制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-乙酮的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为91.4％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-乙酮。
3-(二氟甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-乙酮的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:188.08(100.0％),189.08(8.8％)。
元素分析：C,51.06；H,5.36；F,20.19；N,14.89；O,8.50。
以3-(二氟甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-乙酮为中间体，重复实施例9中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，以3-(二氟甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-乙酮为基准，计算摩尔收率，收率为91.5％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例12：3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了用乙基肼的乙腈溶液代替甲基肼的乙腈溶液之外，重复实施例10制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-乙醛的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为92.4％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛。
3-(二氟甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-乙醛的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:1674.06(100.0％),175.06(8.3％)。
元素分析：C,48.28；H,4.63；F,21.82；N,16.09；O,9.19。
以3-(二氟甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-乙醛为中间体，重复实施例10中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，以3-(二氟甲基)-1-乙基-1H-吡唑-4-乙醛为基准，计算摩尔收率，收率为94.1％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例13：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了使用N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-乙烯代替N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-乙烯之外，重复实施例2制备3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为91.9％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑。结构式如下所示：
3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:232.10(100.0％),233.11(11.1％)。
元素分析：C,51.72；H,6.08；F,16.36；N,12.06；O,13.78。
以3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑为中间体，重复实施例2中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，以3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑为基准，计算摩尔收率，收率为92.3％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例14：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了使用N,N-二甲基-2-(1,3-二氧己烷-2-基)-乙烯代替N,N-二甲基-2-(1,3-二氧戊烷-2-基)-乙烯之外，重复实施例5制备3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为90.9％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑。结构式如下所示：
3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:218.09(100.0％),219.09(9.9％)。
元素分析：C,49.54；H,5.54；F,17.41；N,12.84；O,14.66。
以3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑为中间体，重复实施例5中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑为基准，计算摩尔收率，收率为91.6％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例15：3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了使用N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-乙烯代替N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-乙烯，并且使用除了用乙基肼的四氢呋喃溶液代替甲基肼的乙腈溶液之外，重复实施例2制备3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为91.6％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑。结构式如下所示：
3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:246.12(100.0％),247.12(12.9％),248.12(1.1％)。
元素分析：C,53.65；H,6.55；F,15.43；N,11.38；O,12.99。
以3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑为中间体，重复实施例2中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，以3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧己烷-2-基)-1H-吡唑为基准，计算摩尔收率，收率为92.2％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例16：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了使用N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-乙烯代替N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-乙烯之外，重复实施例2制备3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为91.1％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑。结构式如下所示：
3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:246.12(100.0％),247.12(12.9％),248.12(1.1％)。
元素分析：C,53.65；H,6.55；F,15.43；N,11.38；O,12.99。
以3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑为中间体，重复实施例2中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，以3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑为基准，计算摩尔收率，收率为92.0％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例17：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了使用N,N-二甲基-2-(1,3-二氧庚烷-2-基)-乙烯代替N,N-二甲基-2-(1,3-二氧戊烷-2-基)-乙烯之外，重复实施例5制备3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧戊烷-2-基)-1H-吡唑的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为90.8％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑。结构式如下所示：
3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:232.10(100.0％),233.11(11.1％)。
元素分析：C,51.72；H,6.08；F,16.36；N,12.06；O,13.78。
以3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑为中间体，重复实施例5中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑为基准，计算摩尔收率，收率为91.5％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例18：3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
除了使用N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-乙烯代替N,N-二甲基-2-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-乙烯，并且使用除了用乙基肼的四氢呋喃溶液代替甲基肼的乙腈溶液之外，重复实施例2制备3-(二氟甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧丁烷-2-基)-1H-吡唑的过程，并且以N-1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺计算摩尔收率，收率为91.7％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑。结构式如下所示：
3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑的元素分析和质谱分析结果如下：
质谱分析：m/z:260.13(100.0％),261.14(13.3％),262.14(1.2％)。
元素分析：C,55.37；H,6.97；F,14.60；N,10.76；O,12.29。
以3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑为中间体，重复实施例2中制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的过程，以3-(二氟甲基)-1-乙基-4-(2-甲基-1,3-二氧庚烷-2-基)-1H-吡唑为基准，计算摩尔收率，收率为92.1％。所得产物进行1H NMR分析、元素分析和质谱分析，可以确定所得产品为3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸。
Claims (10)
1.一种式(I)化合物的制备方法
其中R1选自甲基或乙基，优选甲基；
X为F、Cl或CF3，优选F，
所述方法包括以下步骤：
(1)在路易斯酸的存在下，将式(III)的α-氟胺与式(IV)的乙烯衍生物反应，生成式(V)的vinamidinium盐(即1,5-二氮杂戊二烯盐)，
式(III)的α-氟胺如下所示：
其中X的定义如前所述，R2和R3独立地选自C1-C4烷基，优选甲基；
式(IV)的乙烯衍生物如下所示：
其中R4为氢或甲基，优选甲基，n为0-4，优选0或1；
并且其中当n＝0时，式(IV)的乙烯衍生物如下所示：
式(V)的1,5-二氮杂戊二烯盐如下所示：
其中n、R2和R3、R4的定义如前所述，Y-为阴离子，所述阴离子选自[BF4]-、[AlCl3F]-、[AlF4]-、[ZnCl2F]-、[SbF6]-、[SnCl4F]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-和[SiCl4F]-；
并且其中当n＝0时，式(V)的1,5-二氮杂戊二烯盐如下所示：
(2)式(V)的1,5-二氮杂戊二烯盐与肼反应，得到式(II)的化合物，
式(II)的化合物如下所示：
其中X、n、R1和R4的定义如前所述；
并且其中，n＝0时，式II化合物结构如下所示：
(3)n＝1-4的式(II)的化合物经过水解和氧化，或者n＝0的式(II)的化合物经过氧化，得到式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中路易斯酸选自BF3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、SnCl4、BiCl3、GaCl3、SiCl4的化合物，优选BF3；路易斯酸与α-氟胺的摩尔比在1:1至10:1之间，优选1:1至5:1，更优选1:1至1.3:1之间。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)和(2)中反应温度为-20℃至60℃，优选-10℃至40℃，更优选0℃-30℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)在溶剂的存在下反应，其中溶剂选自乙醚、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃，优选乙腈或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中使用的肼为甲基肼或乙基肼，优选甲基肼。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中式(V)的1,5-二氮杂戊二烯盐与肼的摩尔比在1:10至10:1之间，优选1:5至5:1之间，更优选1.3:1至1:1.3之间。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中式(II)化合物的水解反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃等与水的混合液，或使用单一的水作为溶剂，优选使用水或四氢呋喃作溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中水解反应在酸性条件下进行，所用的酸为为盐酸，硫酸，氢溴酸，磷酸等，优选盐酸或硫酸，式(II)化合物与酸的摩尔比在1:2至1:10之间，优选1:3至1:5之间，更优选1:2至1:3之间。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用的氧化剂选自双氧水、次氯酸钠、高锰酸钾、氯酸钠或氯酸钾等，优选双氧水或次氯酸钠，氧化反应温度为30℃至100℃，优选50℃至100℃，更优选70℃100℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中水解反应和氧化反应连续进行，式(II)化合物与氧化剂的摩尔比在1:2至1:10之间，优选1:3至1:5之间，更优选1:2至1:3之间。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016152886A1 (ja) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | 旭硝子株式会社 | ピラゾール誘導体の製造方法 |
| WO2018032586A1 (zh) * | 2016-08-15 | 2018-02-22 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法及其中间体 |
| WO2018201272A1 (en) * | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Solvay Fluor Gmbh | Process for the manufacture of carboxylic acids or carboxylic acid derivatives |
| CN117384096A (zh) * | 2023-12-13 | 2024-01-12 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟吡唑酸的制备方法 |
| CN117447401A (zh) * | 2023-12-26 | 2024-01-26 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟吡唑酸的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101796021A (zh) * | 2007-06-27 | 2010-08-04 | 先正达参股股份有限公司 | 制备吡唑的方法 |
| CN101861312A (zh) * | 2007-05-11 | 2010-10-13 | 伊莱利利公司 | 2-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-3-苯基吡嗪和吡啶及3-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-2-苯基吡啶作为5-ht7受体拮抗剂 |
| CN104254523A (zh) * | 2012-05-14 | 2014-12-31 | 拜尔农作物科学股份公司 | 制备1-烷基-3-氟烷基-1h-吡唑-4-羧酸氯的方法 |
| CN105541716A (zh) * | 2015-03-26 | 2016-05-04 | 旭硝子株式会社 | 吡唑衍生物的制造方法 |
-
2015
- 2015-06-19 CN CN201510346308.6A patent/CN104945325B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101861312A (zh) * | 2007-05-11 | 2010-10-13 | 伊莱利利公司 | 2-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-3-苯基吡嗪和吡啶及3-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-2-苯基吡啶作为5-ht7受体拮抗剂 |
| CN101796021A (zh) * | 2007-06-27 | 2010-08-04 | 先正达参股股份有限公司 | 制备吡唑的方法 |
| CN104254523A (zh) * | 2012-05-14 | 2014-12-31 | 拜尔农作物科学股份公司 | 制备1-烷基-3-氟烷基-1h-吡唑-4-羧酸氯的方法 |
| CN105541716A (zh) * | 2015-03-26 | 2016-05-04 | 旭硝子株式会社 | 吡唑衍生物的制造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 胡笑形: "重磅炸弹级农药及其中间体的市场与开发", 《精细与专用化学品》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016152886A1 (ja) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | 旭硝子株式会社 | ピラゾール誘導体の製造方法 |
| US10239841B2 (en) | 2015-03-26 | 2019-03-26 | AGC Inc. | Method for producing pyrazole derivative |
| WO2018032586A1 (zh) * | 2016-08-15 | 2018-02-22 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法及其中间体 |
| US10556868B2 (en) | 2016-08-15 | 2020-02-11 | Zhejiang Yongtai Technology Co., Ltd. | Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid and intermediates thereof |
| WO2018201272A1 (en) * | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Solvay Fluor Gmbh | Process for the manufacture of carboxylic acids or carboxylic acid derivatives |
| CN117384096A (zh) * | 2023-12-13 | 2024-01-12 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟吡唑酸的制备方法 |
| CN117447401A (zh) * | 2023-12-26 | 2024-01-26 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟吡唑酸的合成方法 |
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