CN101861312A - 2-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-3-苯基吡嗪和吡啶及3-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-2-苯基吡啶作为5-ht7受体拮抗剂 - Google Patents

2-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-3-苯基吡嗪和吡啶及3-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-2-苯基吡啶作为5-ht7受体拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供式I的选择性5-HT7受体拮抗剂化合物及其治疗偏头痛、持续性疼痛和焦虑的用途，其中A和B分别独立为C(H)＝或N＝，其条件为A和B的至少一个为-N＝，n为1-3，m为0-3，R1-4如本文限定。

Description

2-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-3-苯基吡嗪和吡啶及3-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-2-苯基吡啶作为5-HT7受体拮抗剂
神经递质5-羟色胺(5-羟基色胺，5-HT)由于至少14种不同受体的异质群体具有丰富的药理性。各受体具有不同但通常在整个体内重叠的分布和唯一的5-羟色胺结合部位，导致对5-羟色胺的不同亲和性和对与5-羟色胺作用的不同生理反应。5-HT7受体已显示在体温调节、昼夜节律、学习和记忆、海马信号传导和睡眠中有重要的功能作用。5-HT7受体也关联各种神经紊乱，包括偏头痛和焦虑，也关联持续性疼痛，更具体为炎性疼痛和神经性疼痛。
高亲和性5-HT7受体拮抗剂对治疗上述5-HT7受体相关紊乱提供有用的治疗，包括偏头痛和持续性疼痛(具体为炎性疼痛和神经性疼痛)。同样选择性用于5-HT7受体的高亲和性5-HT7受体拮抗剂提供这些治疗益处而没有与调节其他5-羟色胺能受体亚类(如5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D)相关的不合乎需要的不良事件。已证明在设计5-HT7拮抗剂中取得对5-HT7受体的选择性困难。5-HT1A受体激动剂与5-羟色胺综合征相关。5-HT1B和5-HT1D受体激动剂与例如胸痛的不良事件相关。
Leopoldo，M.(2004)5-羟色胺(7)受体(5-HT(7)Rs)及其配体(Curr.Med.Chem.11，629-661)描述得到5-HT7受体配体的各种现有方法。
本发明提供新的有效5-HT7受体拮抗剂。与其他5-羟色胺受体相比，本发明的某些化合物选择性用于5-HT7受体。
本发明提供式I的选择性5-HT7受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G200880015741XD00021
其中：
A和B分别独立为-C(H)＝或-N＝，其条件为A和B的至少一个为-N＝；
n为1、2或3；
m为0、1、2或3；
R1选自
i)氢，ii)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代或者任选用羟基和1至3个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-，iii)任选用羟基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C2)烷基-，iv)(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基-，v)Ph1-(C0-C2)烷基-，vi)Ar1-(C0-C2)烷基-，vii)(C1-C2)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基-，viii)Ph1-S(O)2-，ix)Ar1-S(O)2-，x)(C1-C2)烷基-NH-(C1-C2)烷基-，xi)((C1-C2)烷基)2-N-(C1-C2)烷基-，xii)(C1-C2)烷基-NH-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiii)((C1-C2)烷基)2-N-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiv)吡咯烷-1-基-C(O)-(C0-C2)烷基-，xv)(C1-C2)烷基-C(O)-NH-(C1-C2)烷基-，xvi)(C1-C2)烷基)-C(O)-N(C1-C2烷基)-(C1-C2)烷基-，xvii)(C1-C2)烷基-S(O)2-NH-(C1-C2)烷基-，和xviii)2-氧代-噁唑烷-5-基-；
R2选自i)氢，ii)卤素，iii)羟基，iv)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代的(C1-C4)烷基-，和v)(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-；
R3选自氢、卤素和(C1-C4)烷基-；
各个R4独立选自i)卤素，ii)任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷基，iii)任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基，iv)环丙基-(C0-C1)烷基-O-，v)氰基，vi)(C1-C2)烷基-S(O)2-，和vii)(C1-C4)烷基-C(O)-，
或者，m为1或2，一个R4取代基选自viii)进一步用选自羟基、(C1-C4)烷氧基、氰基和氨基的取代基取代的(C1-C4)烷基，ix)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，x)(C1-C2)烷基-S(O)2-(C1-C2)烷基-，xi)(C1-C4)烷基-C(O)-N(R6)-，xii)(C1-C4)烷基-C(O)-N(R6)-甲基-，xiii)环丙基-C(O)-NH-甲基-，xiv)(C1-C2)烷基-S(O)2-N(R6)-(C1-C2)烷基-，xv)任选进一步用氟基取代的(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-C(O)-N(R6)-，xvi)任选进一步用氟基取代的(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-C(O)-N(R6)-甲基-，xvii)(R6)(R7)N-C(O)-(C1-C2)烷基-，xviii)(C1-C2)烷基-C(O)-NH-甲基-C(O)-，xix)(R6)(R7)N-C(O)-N(H)-甲基-，xx)(R6)(R7)N-C(S)-N(H)-甲基-，xxi)(R6)(R7)N-C(O)-O-甲基-，xxii)(R6)(R7)N-C(O)甲氧基-，和xxiii)(R6)(R7)N-C(O)甲氧基甲基-，并且如果存在，第二R4取代基为氟或氯；
R6为氢或甲基；
R7为氢或(C1-C3)烷基；
Ph1为苯基，苯基任选用选自卤素、任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷基和任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
Ar1为选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基的杂芳基部分，任何基团可任选进一步用1或2个独立选自甲基和乙基的取代基取代。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种或多种用于治疗的式I的化合物或其药学上可接受的盐。此方面包括一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐用作药物的用途。本发明的这一方面还提供用于治疗哺乳动物(特别是人)的偏头痛，预防性治疗哺乳动物的偏头痛，治疗哺乳动物(特别是人)的持续性疼痛(特别是炎性或神经性疼痛)的一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的这一方面的一个实施方案提供治疗哺乳动物的偏头痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的这一方面的另一个实施方案提供预防性治疗哺乳动物的偏头痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物(即，易感偏头痛的哺乳动物)有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的这一方面的另一个实施方案提供治疗哺乳动物的持续性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。此方面的具体实施方案是治疗炎性疼痛和/或神经性疼痛。
本发明的这一方面的另一个实施方案提供治疗哺乳动物的焦虑的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在用式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗的以上方法的优选实施方案中，哺乳动物为人。
本发明的另一方面提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防性治疗偏头痛。
本发明的另一方面提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗持续性疼痛，特别是炎性疼痛和/或神经性疼痛。
本发明的另一方面提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗焦虑。
本发明另外提供一种适用于治疗偏头痛和/或预防性治疗偏头痛的药物制剂，所述药物制剂包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种适用于治疗持续性疼痛(特别是炎性疼痛和/或神经性疼痛)的药物制剂，所述药物制剂包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种适用于治疗焦虑的药物制剂，所述药物制剂包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所用一般化学术语具有其通常含义。例如，术语“烷基”是指支链或直链饱和烃基。举例说明但不作为限制，术语“(C1-C4)烷基”指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基。术语“(C1-C6)烷基”是指具有1至6个碳原子的所有支链和直链饱和烷基。本文所用术语“(C0-C2)烷基”是指单键或亚甲基或亚乙基连接基部分。
术语“(C3-C7)环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。(C3-C7)环烷基(C0-C2)烷基是指通过单键(即，C0-烷基)或具有1或2个碳原子的亚烷基连接基连接的具有3至7个环碳原子的环烷基部分。各个烷基、环烷基和环烷基烷基可任选如本文规定取代。
术语“烷氧基”是指通过氧原子结合的烷基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团为氟、氯和溴。更优选的卤素基团为氟和氯。
在本说明书中使用的术语“氨基保护基”是指通常用于阻断或保护氨基官能性同时使化合物上的其他官能团反应的取代基。所用的氨基保护基的种类不关键，只要衍生的氨基对在分子其他位置上的随后反应的条件稳定，并且能够在适合的点除去而不破坏分子的其余部分。氨基保护基的选择和使用(增加和随后除去)在本领域的技术范围内熟知。以上术语所指基团的另外实例由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基)，3rdedition，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，chapter 7(以后称为“Greene”)描述。
在本文中作为形容词使用时，术语“药物的”或“药学上可接受的”是指实质无毒并且实质对接受者无害。
“药物组合物”则进一步指载体、溶剂、赋形剂和/或盐必须与组合物的活性成分(例如，式I的化合物)相容。本领域的技术人员应了解，术语“药物制剂”和“药物组合物”一般可互换使用，并且本申请也是如此使用的。
术语“有效量”是指能够拮抗5-HT7受体和/或引导指定药理作用的式I化合物的量。
术语“适合溶剂”是指足以使反应剂增溶以提供在其内进行所需反应的介质并且不干扰所需反应的任何溶剂或溶剂的混合物。
应了解，本发明的化合物可作为立体异构体存在。因此，所有对映异构体、非对映异构体及其混合物均包含在本发明的范围内。在本申请中确定具体立体化学时，(R)-和(S)-的Cahn-Prelog-Ingold命名和相对立体化学的顺式和反式命名用于指具体的异构体和相对立体化学。已知的旋光性对于右旋和左旋分别由(+)和(-)表示。在将手性化合物拆分成其异构体，但未确定绝对构型或旋光性时，将异构体任意指定为异构体1、异构体2等。虽然所有的对映异构体、非对映异构体及其混合物均包含在本发明的范围内，但优选的实施方案为单一的对映异构体和单一的非对映异构体。
本领域的技术人员一般了解，要用于药物组合物的化合物常规转化成盐形式，以优化诸如处理性质、稳定性、药物动力学和/或生物利用率等性质，尽管不是必须。使化合物转化成给定盐形式的方法在本领域熟知(参见，例如P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和使用)，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，(1977))。由于本发明的化合物为胺并因此为碱性性质，因此，它们容易与多种药学上可接受的有机和无机酸反应成药学上可接受的酸加成盐。此类盐也是本发明的实施方案。
熟知此类化合物可以不同摩尔比率与酸生成盐，以提供例如半酸、单酸、二酸盐等。在盐生成步骤中，酸以具体化学计量比加入，除非另外分析证明，盐被推测而不是已知以那个摩尔比生成。
以下说明本文所用略语：
“BINAP”指(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘。
“盐水”指饱和氯化钠水溶液。
“DCE”指1，2-二氯乙烷。
“DCM”指二氯甲烷。
“EDC”指1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“HOBt”指1-羟基苯并三唑水合物。
“ISPA”指免疫吸附闪烁亲近测定法。
“MsCl”指甲磺酰氯(CH3-S(O)2-Cl)。
“MS(ES)”指利用电喷雾离子化的质谱分析。
“MTBE”指叔丁基·甲基醚。
“PPE”指血浆蛋白质外渗。
“SCX层析”指在SCX柱或柱体上的层析。
本文所用“SCX柱”或“SCX柱体”指Varian Bond
Figure G200880015741XD00071
二氧化硅基强阳离子交换树脂柱或一次性柱体或相当物(例如作为SCX-2柱体)。
“SPA”指闪烁亲近测定法，可为或可不为免疫吸附型测定法。
“TBAS”指亚硫酸氢四丁铵。
虽然本发明的所有化合物可用作5-HT7拮抗剂，但某些种类是优选的，例如具有式I(e)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure G200880015741XD00081
其中：
A和B分别独立为-C(H)＝或-N＝，其条件为A和B的至少一个为-N＝；
R1选自i)氢，ii)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代或者任选用羟基和1至3个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-，iii)任选用羟基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C2)烷基-，iv)(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基-，v)Ph1-(C0-C2)烷基-，vi)Ar1-(C0-C2)烷基-，vii)(C1-C2)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基-，viii)Ph1-S(O)2-，ix)Ar1-S(O)2-，x)(C1-C2)烷基-NH-(C1-C2)烷基-，xi)((C1-C2)烷基)2-N-(C1-C2)烷基-，xii)(C1-C2)烷基-NH-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiii)((C1-C2)烷基)2-N-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiv)吡咯烷-1-基-C(O)-(C0-C2)烷基-，xv)(C1-C2)烷基-C(O)-NH-(C1-C2)烷基-，xvi)(C1-C2)烷基)-C(O)-N(C1-C2烷基)-(C1-C2)烷基-，xvii)(C1-C2)烷基-S(O)2-NH-(C1-C2)烷基-，和xviii)2-氧代-噁唑烷-5-基-；
R2选自i)氢，ii)卤素，iii)羟基，iv)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代的(C1-C4)烷基-，和v)(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-；
R3选自氢、卤素和(C1-C4)烷基-；
各个R4独立选自卤素，任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷基，任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基，环丙基-(C0-C1)烷基-O-，氰基，(C1-C2)烷基-S(O)2-和(C1-C4)烷基-C(O)-；
Ph1为苯基，苯基任选用选自卤素、任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷基和任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
Ar1为选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基的杂芳基部分，任何基团可任选进一步用1或2个独立选自甲基和乙基的取代基取代；
n为1、2或3；
m为0、1、2或3。
式I和式I(e)化合物的其他优选种类为具有任何以下列举选择取代基的化合物：
1)R1为氢，任选用羟基、氰基或1至3个氟取代基取代的(C1-C3)烷基，(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基，Ph1-(C0-C2)烷基，Ar1-(C0-C2)烷基，(C1-C2)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基，Ph1-S(O)2-，Ar1-S(O)2-，(C1-C2)烷基-NH-(C1-C2)烷基，((C1-C2)烷基)2-N-(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基-NH-C(O)-(C0-C2)烷基，((C1-C2)烷基)2-N-C(O)-(C0-C2)烷基，(C1-C2)烷基-C(O)-NH-(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基)-C(O)-N(C1-C2烷基)-(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基-S(O)2-NH-(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷基-S(O)2-N(CH3)-(C1-C2)烷基；
2)R1为氢，任选用羟基、氰基或1至3个氟取代基取代的(C1-C3)烷基，(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基，Ph1-(C0-C2)烷基或Ar1-(C0-C2)烷基；
3)R1为氢，任选用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷基，任选用羟基或氢氧基和1至3个氟取代基取代的(C2-C3)烷基，(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基，Ph1-(C0-C2)烷基或Ar1-(C0-C2)烷基；
4)R1为任选用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷基，任选用羟基或氢氧基和1至3个氟取代基取代的(C2-C3)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基；
5)R1为任选用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基；
6)R1为Ph1-(C0-C2)烷基或Ar1-(C0-C2)烷基；
7)R1为任选用氟取代的苯基或苄基；
8)R1为吡啶基，咪唑基或吡唑基；
9)R1为(C1-C5)烷基-C(O)-，Ph1-(C0-C2)烷基-C(O)-或Ar1-(C0-C2)烷基-C(O)-；
10)R1为(C1-C2)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基，Ph1-S(O)2-或Ar1-S(O)2-；
11)R1为(C1-C2)烷基-NH-(C1-C2)烷基，((C1-C2)烷基)2-N-(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基-NH-C(O)-(C1-C2)烷基，((C1-C2)烷基)2-N-C(O)-(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基-C(O)-NH-(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷基)-C(O)-N(C1-C2烷基)-(C1-C2)烷基；
12)R1为(C1-C2)烷基-S(O)2-NH-(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷基-S(O)2-N(CH3)-(C1-C2)烷基；
13)R2为氢，卤素，甲基，乙基，-CF3，-CH2CF3，羟基，羟基甲基，甲氧基甲基；
14)R2为氢，氯，甲基，乙基或-CF3；
15)R2为氢或甲基；
16)R3为氢，卤素，甲基或乙基；
17)R3为氢或甲基；
18)R4为卤素，任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷基，任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基，氰基或CH3-C(O)-；
19)R4为氟，氯，-CF3，任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基，氰基或CH3-C(O)-；
20)R4为氟，氯，-CF3，甲氧基，-O-CF3或CH3-C(O)-；
21)R4为氟，氯，-CF3，甲氧基或-O-CF3；
22)R4为氟或氯；
23)R4为氟；
24)R4为4-氟；
25)R4为氯；
26)R4为4-氯。
一般对于其中m为2或3的化合物，特别优选的化合物为其中各个R4为氟、氯、甲基或-CF3的那些化合物。在这些优选的化合物中，更优选的为其中各个R4为氟或氯的那些化合物。
本发明的一组优选化合物为由式(Ia)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G200880015741XD00111
其中：
R1选自i)氢，ii)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代或者任选用羟基和1至3个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-，iii)任选用羟基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C2)烷基-，iv)(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基-，v)Ph1-(C0-C2)烷基-，vi)Ar1-(C0-C2)烷基-，vii)(C1-C2)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基-，viii)Ph1-S(O)2-，ix)Ar1-S(O)2-，x)(C1-C2)烷基-NH-(C1-C2)烷基-，xi)((C1-C2)烷基)2-N-(C1-C2)烷基-，xii)(C1-C2)烷基-NH-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiii)((C1-C2)烷基)2-N-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiv)吡咯烷-1-基-C(O)-(C0-C2)烷基-，xv)(C1-C2)烷基-C(O)-NH-(C1-C2)烷基-，xvi)(C1-C2)烷基)-C(O)-N(C1-C2烷基)-(C1-C2)烷基-，xvii)(C1-C2)烷基-S(O)2-NH-(C1-C2)烷基-，和xviii)2-氧代-噁唑烷-5-基-；
R2选自i)氢，ii)卤素，iii)羟基，iv)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代的(C1-C4)烷基-，和v)(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-；
R3选自氢、卤素和(C1-C4)烷基-；
各个R4独立选自卤素，任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷基，任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基，环丙基-(C0-C1)烷基-O-，氰基，(C1-C2)烷基-S(O)2-和(C1-C4)烷基-C(O)-；
Ph1为苯基，苯基任选用选自卤素、任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷基和任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
Ar1为选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基的杂芳基部分，任何基团可任选进一步用1或2个独立选自甲基和乙基的取代基取代；
n为1、2或3；
m为0、1、2或3。
本发明的另一组优选化合物为由式(Ib)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G200880015741XD00121
其中：
R1选自i)氢，ii)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代或者任选用羟基和1至3个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-，iii)任选用羟基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C2)烷基-，iv)(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基-，v)Ph1-(C0-C2)烷基-，vi)Ar1-(C0-C2)烷基-，vii)(C1-C2)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基-，viii)Ph1-S(O)2-，ix)Ar1-S(O)2-，x)(C1-C2)烷基-NH-(C1-C2)烷基-，xi)((C1-C2)烷基)2-N-(C1-C2)烷基-，xii)(C1-C2)烷基-NH-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiii)((C1-C2)烷基)2-N-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiv)吡咯烷-1-基-C(O)-(C0-C2)烷基-，xv)(C1-C2)烷基-C(O)-NH-(C1-C2)烷基-，xvi)(C1-C2)烷基)-C(O)-N(C1-C2烷基)-(C1-C2)烷基-，xvii)(C1-C2)烷基-S(O)2-NH-(C1-C2)烷基-，和xviii)2-氧代-噁唑烷-5-基-；
R2选自i)氢，ii)卤素，iii)羟基，iv)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代的(C1-C4)烷基-，和v)(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-；
R3选自氢、卤素和(C1-C4)烷基-；
各个R4独立选自卤素，任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷基，任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基，环丙基-(C0-C1)烷基-O-，氰基，(C1-C2)烷基-S(O)2-和(C1-C4)烷基-C(O)-；
Ph1为苯基，苯基任选用选自卤素、任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷基和任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
Ar1为选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基的杂芳基部分，任何基团可任选进一步用1或2个独立选自甲基和乙基的取代基取代；
n为1、2或3；
m为0、1、2或3。
本发明的另一组优选化合物为由式(Ic)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G200880015741XD00131
其中：
R1选自i)氢，ii)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代或者任选用羟基和1至3个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-，iii)任选用羟基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C2)烷基-，iv)(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基-，v)Ph1-(C0-C2)烷基-，vi)Ar1-(C0-C2)烷基-，vii)(C1-C2)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基-，viii)Ph1-S(O)2-，ix)Ar1-S(O)2-，x)(C1-C2)烷基-NH-(C1-C2)烷基-，xi)((C1-C2)烷基)2-N-(C1-C2)烷基-，xii)(C1-C2)烷基-NH-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiii)((C1-C2)烷基)2-N-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiv)吡咯烷-1-基-C(O)-(C0-C2)烷基-，xv)(C1-C2)烷基-C(O)-NH-(C1-C2)烷基-，xvi)(C1-C2)烷基)-C(O)-N(C1-C2烷基)-(C1-C2)烷基-，xvii)(C1-C2)烷基-S(O)2-NH-(C1-C2)烷基-，和xviii)2-氧代-噁唑烷-5-基-；
R2选自i)氢，ii)卤素，iii)羟基，iv)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代的(C1-C4)烷基-，和v)(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-；
R3选自氢、卤素和(C1-C4)烷基-；
各个R4独立选自卤素，任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷基，任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基，环丙基-(C0-C1)烷基-O-，氰基，(C1-C2)烷基-S(O)2-和(C1-C4)烷基-C(O)-；
Ph1为苯基，苯基任选用选自卤素、任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷基和任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
Ar1为选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基的杂芳基部分，任何基团可任选进一步用1或2个独立选自甲基和乙基的取代基取代；
n为1、2或3；
m为0、1、2或3。
在根据式(Ia)、(Ib)和(Ic)的各组优选化合物内，取代基R1-4的优选选择为根据以上对通式I所述优选选择1至26的那些选择。
一般式(Ia)的化合物优选超过式(Ib)和(Ic)的化合物。
在以上优选化合物组中一般优选的是其中n为1的那些化合物。
在段落1)至26)中所列的优选限定单独和相互独立为对各取代基R1、R2、R3和R4的优选选择。因此，对于以上优选取代基R1-4的任何给定选择，更优选的化合物为具有第一选择优选取代基并且也具有对一个或多个以上其他取代基R1-4的优选选择的那些化合物。同样，优选选择取代基R1-4的这种组合适用于式(Ia)、(Ib)和/或(Ic)的优选化合物。作为此优选组合的实例但不应解释为限制，优选选择的以下组合为优选的组合：
27)根据段落1)至26)的任一种选择，其中n为1；
28)根据段落1)至12)的任一种优选选择(即，对R1的优选选择)与根据段落13)至15)的任一种优选选择(即，对R2的优选选择)的组合和/或与根据段落16)或17)的任一种优选选择(即，对R3的优选选择)的组合。
29)根据段落28)的任一种优选组合，其中n为1。
30)根据段落27、28或29的任一种优选组合与段落18)至26)的任一种(即，对R4的优选选择)的组合。
在这些优选的组合中，特别优选的组合包括但不限于：
31)其中R1为(C1-C2)烷基，R2和R3分别独立为氢、甲基或乙基，n为1，m为1，并且R4为氟、氯、-CF3、甲氧基、-O-CF3或CH3-C(O)-的化合物；
32)其中R1为(C1-C2)烷基，R2和R3分别独立为氢、甲基或乙基，n为1，m为2，并且各个R4独立为氟、氯或-CF3的化合物；
33)其中R1为Ph1-(C0-C2)烷基或Ar1-(C0-C2)烷基，R2和R3分别独立为氢、甲基或乙基，n为1，m为1，并且R4为氟、氯、-CF3、甲氧基、-O-CF3或CH3-C(O)-的化合物；
34)其中R1为Ph1-(C0-C2)烷基或Ar1-(C0-C2)烷基，R2和R3分别独立为氢、甲基或乙基，n为1，m为2，并且各个R4独立为氟、氯或-CF3的化合物。
本发明的另一组优选化合物为由式(Id)表示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自i)氢，ii)任选用羟基单取代的(C1-C3)烷基-，iii)苯基，iv)苄基，和v)吡啶基；
R2选自氢和(C1-C3)烷基-；
R3选自氢和(C1-C3)烷基-；
R4选自i)进一步用选自羟基、(C1-C4)烷氧基、氰基和氨基的取代基取代的(C1-C4)烷基，ii)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，iii)(C1-C2)烷基-S(O)2-(C1-C2)烷基-，iv)(C1-C4)烷基-C(O)-N(R6)-，v)(C1-C4)烷基-C(O)-N(R6)-甲基-，vi)环丙基-C(O)-NH-甲基-，vii)(C1-C2)烷基-S(O)2-N(R6)-(C1-C2)烷基-，viii)任选进一步用氟基取代的(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-C(O)-N(R6)-，ix)任选进一步用氟基取代的(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-C(O)-N(R6)-甲基-，x)(R6)(R7)N-C(O)-(C1-C2)烷基-，xi)(C1-C2)烷基-C(O)-NH-甲基-C(O)-，xii)(R6)(R7)N-C(O)-N(H)-甲基-，xiii)(R6)(R7)N-C(S)-N(H)-甲基-，xiv)(R6)(R7)N-C(O)-O-甲基-，xv)(R6)(R7)N-C(O)甲氧基-，和xvi)(R6)(R7)N-C(O)甲氧基甲基-；
R5为氟或氯；
R6为氢或甲基；
R7为氢或(C1-C3)烷基；
p为0或1。
在式(Id)的化合物中，以下所列取代基选择是优选的：
35)R1为甲基或乙基；
36)R1为苯基或苄基；
37)R2为氢或甲基；
38)R3为氢或甲基；
27)R2或R3之一为氢，另一个为甲基；
28)R2为氢，并且R3为甲基；
29)R4选自i)羟基甲基，ii)羟基乙基，iii)甲氧基甲基，iv)氰基甲基，v)甲基-C(O)-N(H)-甲基-，vi)甲基-S(O)2-N(H)-甲基-，vii)甲氧基-C(O)-(C0-C1)烷基-，viii)甲氧基-C(O)-NH-甲基-，ix)甲氧基甲基-C(O)-NH-甲基-，和x)(R6)(R7)N-C(O)-甲基-；
30)R4选自i)羟基甲基，ii)羟基乙基，iii)甲氧基甲基，iv)氰基甲基，v)甲基-C(O)-N(H)-甲基-，vi)甲基-S(O)2-N(H)-甲基-，vii)甲氧基-C(O)-甲基-，viii)甲氧基甲基-C(O)-NH-甲基-，和ix)甲基-N(R6)-C(O)-甲基-；
31)R4选自i)羟基甲基，ii)羟基乙基，iii)甲氧基甲基，iv)氰基甲基，v)甲基-C(O)-N(H)-甲基-，和vi)甲基-S(O)2-N(H)-甲基-；
32)p为0；
33)R1为甲基、乙基或苯基；R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；p为0；并且R4选自i)羟基甲基，ii)羟基乙基，iii)甲氧基甲基，iv)氰基甲基，v)甲基-C(O)-N(H)-甲基-，和vi)甲基-S(O)2-N(H)-甲基-；
34)R1为甲基或乙基；R2或R3之一为氢，另一个为甲基；并且R4选自i)羟基甲基，ii)羟基乙基，iii)甲氧基甲基，iv)氰基甲基，v)甲基-C(O)-N(H)-甲基-，和vi)甲基-S(O)2-N(H)-甲基-；
35)R1为甲基或乙基；R2或R3之一为氢，另一个为甲基；并且R4选自i)羟基甲基，ii)羟基乙基，iii)甲氧基甲基，和iv)甲基-C(O)-N(H)-甲基-；
36)R1为苯基或苄基；R2或R3之一为氢，另一个为甲基；并且R4选自i)羟基甲基，ii)羟基乙基，iii)甲氧基甲基，iv)氰基甲基，v)甲基-C(O)-N(H)-甲基-，vi)甲基-S(O)2-N(H)-甲基-，vii)甲氧基-C(O)-(C0-C1)烷基-，viii)甲氧基-C(O)-NH-甲基-，ix)甲氧基甲基-C(O)-NH-甲基-，和x)(R6)(R7)N-C(O)-甲基-；
37)R1为苯基或苄基；R2或R3之一为氢，另一个为甲基；并且R4选自i)羟基甲基，ii)羟基乙基，iii)甲氧基甲基，iv)氰基甲基，v)甲基-C(O)-N(H)-甲基-，和vi)甲基-S(O)2-N(H)-甲基-；和
38)R5为氟。
应了解，本文所述不同取代基的优选限定可单独或与其他不同取代基的其他优选限定组合采用。作为实例但不应解释为限制，优选选择的以下组合为优选的组合：
17)根据段落1)至9)的任一种选择，其中p为0；
18)优选选择1)或2)(即，对R1的优选选择)与根据段落3)至6)的任一种优选选择(即，对R2和/或R3的优选选择)的组合。
19)根据18)的优选组合与根据段落7)至9)的任一种优选组合的组合(即，对吡唑基部分的一种优选取代模型与对R4的一种优选选择的组合)。
本发明的具体优选化合物为本文实施例中所述的那些化合物，包括游离碱及其药学上可接受的盐。本发明的两种特别优选的化合物为2-[4-(3′-苯基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙醇及其药学上可接受的盐(实施例198的化合物)和N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-乙酰胺及其药学上可接受的盐(实施例32m的化合物)。
一般方案
通过在本领域熟知和了解的方法，可根据以下合成方案制备本发明的化合物。这些方案的步骤的适合反应条件在本领域熟知，适当替换溶剂和共反应剂在本领域的技术范围内。同样，本领域的技术人员应了解，可根据需要或要求通过不同的熟知技术分离和/或纯化合成的中间体，通常，可利用很少或不利用纯化在随后的合成步骤中直接使用不同的中间体。另外，本领域的技术人员应了解，在某些情况下，其中引入各部分的次序不关键。制备式I化合物所需步骤的具体次序取决于正被合成的具体化合物、起始化合物、和所取代部分的相对不稳定性，这些为本领域的技术人员所了解。除非另外指明，所有取代基均如前限定，所有的反应剂均在本领域熟知和了解。
以下方案I显示本发明的吡嗪化合物的一种适合的四步合成法。在此方案中，2，3-二氯吡嗪(1)用单-N-被保护的哌嗪亲核取代，以提供哌嗪基吡嗪(2)。在适合的钯催化剂存在下用适当取代或未取代的苯基硼酸(3)进行Suzuki反应提供相应的苯基哌嗪基吡嗪(4)。脱保护基提供仲胺(5)，然后用适当取代或未取代的吡唑醛(6)使仲胺(5)还原性胺化，以提供所需的化合物(7)。
方案I
Figure G200880015741XD00191
虽然在以上说明中使用苯基硼酸(3)，但应了解，可用其他反应剂提供苯基哌嗪基吡嗪(4)(例如，苯基锡烷、锌酸苯酯(phenyl zincate)或苯基Grignard试剂，利用适合的催化剂)。类似可使用多种N-保护基，并使用适合的脱保护基方法，这在本领域容易理解。示例性保护基包括但不限于Boc、乙酰基、苄基、苄基氧基羰基或乙氧基羰基。本领域的技术人员也应理解，以上反应受多种溶剂和反应条件影响，最佳条件取决于合成的具体化合物。
如果需要，方案I中偶联步骤的次序可以颠倒。因此，可首先使吡唑醛(6)与N-被保护的哌嗪偶联，随后脱保护基，并与2，3-二氯吡嗪(1)偶联，随后最终利用Suzuki反应加入苯基部分。
作为还原性胺化步骤的供选方案，可在EDC和HOBt存在下，利用羧酸(8)使中间体(5)经过酰化，如方案II所示。这提供酰胺(9)，酰胺(9)在用硼烷合二甲硫醚等还原时提供化合物(7)。
方案II
Figure G200880015741XD00201
虽然以上方案说明用EDC和HOBt活化羧酸，以促进与胺偶联，但应了解，可使用其他的酰化剂，例如但不限于在二异丙基乙基胺存在下使用二环己基碳二亚胺或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓。类似可在还原步骤中使用其他的还原剂，例如但不限于氢化铝锂或氢化二异丁基铝。同样，可利用供选的溶剂和多种反应条件，这对本领域的技术人员显而易见，例如，在二氯甲烷等中用三乙酰氧基硼氢化钠进行还原性胺化步骤。
方案III说明方案II的一种变型，其中在还原剂(如氢化铝锂)存在下用方案II的羧酸(8)的甲基或乙基酯(10)提供化合物(7)。见方案III。
方案III
Figure G200880015741XD00211
与方案I一样，可改变方案II和III中反应的次序，使得单-N-被保护的哌嗪能够与2，3-二氯吡嗪(1)反应，随后脱保护基和还原性胺化，以加上吡唑醛，或者进行Suzuki反应，以加上苯基部分。然后进行其他反应，可进行Suzuki反应加上苯基部分，或者脱保护基并还原性胺化，以加上吡唑醛/酯，适当时完成合成。
合成本发明化合物的另一条路线是通过中间体(5)的烷基化，例如在碱性条件下(例如在乙腈中的碳酸钾等)，甲磺酸烷基酯(11)的反应(见方案IV)。应了解，在此烷基化步骤中可用供选的磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)或烷基卤(例如苄基溴、苄基氯)代替甲磺酸烷基酯。
方案IV
可如方案V中所示得到本发明的3，5-二甲基化吡唑化合物。因此，使戊-2，4-二酮与苄基肼反应，得到N-被保护的3，5-二甲基吡唑(12)，然后在DMF中用磷酰氯甲酰化，得到相应的苄基吡唑甲醛(13)。或者，可用任何对称的二酮代替戊-2，4-二酮(例如，庚-3，5-二酮或壬-4，6-二酮)，得到相应的3，5-二烷基吡唑(例如，2，3-二乙基或3，5-二丙基吡唑)。然后用中间体(5)使这些还原性胺化，以提供苄基二甲基吡唑化合物(14)。然后，可很容易通过除去苄基取得吡唑基氮上的其他取代，例如，在甲酸铵和适合的钯催化剂存在下氢化，以得到(15)。应了解，在某些情况下，可不用N-保护，用吡唑甲醛进行还原性胺化，因此直接产生化合物/中间体(15)，而不需要脱保护基的步骤。
本领域的技术人员容易理解，可任选通过一些熟知的方法进一步使中间体(15)衍生得到另外的N-取代吡唑(16-19)，例如烷基化、酰化、磺酰化或环氧加成，如方案V所示并且在以下制备物和实施例中说明。
以适合的溶剂代替DMF，使用溴乙酸乙酯或溴丙酸乙酯，可用类似的方法合成其中n为2或3的本发明的化合物。
方案V
Figure G200880015741XD00231
其中
R5为(C1-C5)烷基-、(C3-C7)环烷基-(C1-C2)烷基-、Ph1-(C0-C2)烷基-或Ar1-(C0-C2)烷基-；
R6为(C1-C2)烷基-、Ph1-或Ar1-；
R7和R8独立为氢或任选用1至3个氟取代基取代的(C1-C4)烷基-，其条件为R7和R8一起不含大于4个碳原子或大于3个氟取代基。
可如方案VI所示得到其中R1为磺酰氨基烷基部分的化合物。用所需的氨基烷基氯使适合的吡唑基中间体(20)烷基化(图示R-氨基乙基氯，尽管可使用不同长度的烷基链)。然后用适当取代的磺酰氯使游离胺磺酰化。已阐述甲磺酰胺，尽管可以类似方式得到其他取代基。
方案VI
Figure G200880015741XD00241
可利用常规化学反应通过一些路线合成本发明的吡啶基化合物，包括方案VII-XII中所述。在方案VII中，通过三步合成提供有哌嗪基部分与吡啶基氮相邻的吡啶基化合物。因此，使2-溴吡啶(23)去质子，并在氯化锌和适用的钯催化剂存在下偶联到苯基碘，以提供3-苯基-2-溴吡啶(24)。然后在Buchwald反应条件下使中间体(24)与哌嗪反应，以提供3-苯基-2-哌嗪基吡啶(25)，再用适合的吡唑醛(6)还原性胺化，以提供所需的3-苯基-2-(4-吡唑基烷基哌嗪-1-基)吡啶化合物(26)。
方案VII
Figure G200880015741XD00242
或者，可如方案VIII所示使用3-溴-2-氯吡啶。因此，将3-溴-2-氯吡啶(27)与哌嗪一起加热，以提供1-(3-溴吡啶-2-基)哌嗪(28)，随后Suzuki偶联苯基部分，以提供苯基哌嗪中间体(25)。
方案VIII
Figure G200880015741XD00251
在Suzuki反应条件下，通过2，3-二溴吡啶(29)与适合的苯基硼酸(3)反应提供2-苯基-3-溴吡啶(30)，可得到有苯基部分与吡啶基氮相邻的本发明的吡啶基化合物。这种化合物可在Buchwald反应条件下用哌嗪取代，以得到相应的2-苯基-3-哌嗪基吡啶(31)，然后可用适合的吡唑醛(6)还原性胺化，以提供最终化合物(32)。(见方案IX)
方案IX
或者，可如以下方案X所示得到中间体(31)。因此，在适合的钯催化剂存在下使2-氯-3-碘-吡啶(33)与单-N-被保护的哌嗪(34)偶联，以提供相应的N-被保护的2-氯-3-哌嗪基吡啶(35)。随后如上所述与任选取代的苯基硼酸(3)进行Suzuki偶联，并脱去保护基，以提供所需的中间体(31)。
方案X
Figure G200880015741XD00261
虽然在以上说明中使用苯基硼酸，但应了解，也可使用其他苯基化剂(例如，苯基锡烷、锌酸苯酯或苯基Grignard试剂，利用适合的催化反应)。
作为还原性胺化步骤的供选方案，可在EDC和HOBt存在下，利用羧酸(8)使化合物(25)或(31)经过酰化，如方案XI所示。
方案XI
Figure G200880015741XD00262
这相应提供酰胺(37)或(38)，在用硼烷合二甲硫醚等还原时分别提供化合物(26)或(32)。
虽然以上方案显示用EDC和HOBt活化羧酸，以偶联胺，但应了解，可使用其他的酰化剂(例如，在二异丙基乙基胺存在下使用二环己基碳二亚胺或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)。类似可在还原步骤中使用其他还原剂(例如，氢化铝锂或氢化二异丁基铝)。
应了解，与以上本发明的吡嗪基化合物的合成方案一样，使吡唑偶联到哌嗪、使哌嗪偶联到吡啶和使吡啶偶联到苯基的单独步骤的次序一般不重要，并且可根据需要重新排序，以适合合成的化合物。同样，可在吡唑基部分偶联到哌嗪基部分之前或之后进一步取代吡唑基部分。另外，与以上吡嗪基化合物的合成一样，可利用甲磺酸酯等通过一般烷基化反应加上吡唑基部分，如以下方案XII所示。
方案XII
Figure G200880015741XD00271
因此，可在碱性条件下(例如，在乙腈中使用碳酸钾)使甲磺酸烷基酯(11)反应，以提供化合物(26)和(32)。应了解，可用供选的磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)或烷基卤(例如苄基溴、苄基氯)代替以上所示的甲磺酸烷基酯。
方案XIII显示一种从相应的芳基卤(8)产生硼酸酯(509)的适合方法。应注意到，催化钯源、配位体、碱和溶剂选择的变化在本领域是常见的。
方案XIII
Figure G200880015741XD00281
如方案XIV所示，通过(510)的苄基去质子(deprotination)并与甲基卤(如甲基碘)反应，以得到烷基化产物(511)，可合成烷基化硼酸酯(511)。
方案XIV
Figure G200880015741XD00282
可在硼酸酯生成前使其他硼酸酯官能化，如方案XV。可使酰氯(512)转化成酰胺(513)，然后利用前面所述条件转化成硼酸酯(514)。
方案XV
Figure G200880015741XD00283
通过方案XVI所示一般已知的方法，可合成取代的吡唑。在R2不等于R3时，必须用一般的层析技术使区域异构产物(515)分离。
方案XVI
Figure G200880015741XD00291
可如方案XVII所示合成官能化吡唑(517)，特别在R1为用羟基取代的(C1-C3)烷基-时。
方案XVII
应了解，可利用悬垂的反应官能性进一步精制官能化的化合物。作为实例并且如方案XVIII所示，可使苄醇(528)与亚硫酰氯反应成苄基氯(529)。然后可利用多种氮亲核体使苄基氯(529)经过亲核置换，以达到化合物(530)。R11由所用的胺亲核体限定，胺亲核体可包括但不限于内酰胺、三唑、吡唑、咪唑、脲、氨基甲酸酯、磺内酰胺或酰胺。
方案XVIII
以类似方式，可用亲核硫置换亲电苄基氯(529)，以得到砜(531)，如方案XIX所示。R8可以为烷基或支链烷基。
方案XIX
Figure G200880015741XD00302
可通过烷基化或Mitsunobu反应使苄醇(528)官能化，如方案XX所示。应了解，很多这些苄醇的官能化反应也可应用于相应的酚醇。在方案中，R9可以为甲基或乙基。
方案XX
Figure G200880015741XD00311
也可使悬垂的苄醇(528)酰化得到氨基甲酸酯，如方案XXI所示。苄醇用羰基二咪唑活化，随后与伯胺反应，得到相应的氨基甲酸酯(534)。通过用适合的碱使醇(528)去质子，随后与氨基甲酰氯反应，可生成氨基甲酸酯(535)。
方案XXI
Figure G200880015741XD00312
与苄醇一样，可使悬垂的伯苄基胺衍生产生多种另外的官能团，如脲、硫脲、氨基甲酸酯和酰胺，如方案XXII所示。可用羰基二咪唑使胺(536)活化，并与伯胺反应，得到脲(537)。另外，可使(536)与氯甲酸酯反应，得到氨基甲酸酯(538)。可通过(536)与氨基甲酰氯反应获得脲(539)。可通过胺(536)与异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应得到脲或硫脲(540)。另外，通过常规酰胺偶联，通过酰氯或其他常用的羧酸偶联技术，也可使(536)官能化，以得到酰胺(541)。在方案XI中，R10可以为(C1-C4)烷基、环丙基或(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基-。
方案XXII
Figure G200880015741XD00321
通过悬垂羧酸(542)与胺的酰胺化，可获得另外的官能化，以得到酰胺(543)。这可如方案XXIII通过酰氯进行，或者利用酰胺成键试剂传统活化直接通过羧酸进行。R11由胺试剂限定，可以为烷基或芳基，并且可以为伯或仲基团。
方案XXIII
Figure G200880015741XD00331
也可对悬垂反应氮官能性(如磺酰胺(544))进行Mitsunobu官能化，以得到烷基化产物，例如(545)，如方案XXIV所示。
方案XXIV
Figure G200880015741XD00332
以下制备物和实施例为合成本发明化合物所用方法的说明。在制备物和实施例中所示很多化合物的名称从
Figure G200880015741XD00333
version 7.0软件或Autonom 2000 for ISIS/Draw的绘制结构提供。
制备物1：3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯
向2L三颈圆底烧瓶加入2，3-二氯吡嗪(78.7g，0.532mol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100g，0.537mol)、碳酸钾(88.2g，0.638mol)，随后加入DMA(0.780L)，并在剧烈搅拌的同时在氮下将得到的浆料加热到110℃。冷却到室温，加入水(0.390L)和MTBE(0.390L)，并将混合物搅拌60分钟。停止搅拌，并使层分离。有机层用水(2x200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题制备物，为一种黄浆(145g，91％收率)。
制备物2：3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
向反应器加入2，3-二氯吡嗪(73.6g，0.497mol，1.0equiv)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(101.9g，0.547mol，1.1equiv)和粉状碳酸钾(164.8g，1.19mol，2.4equiv)。加入N，N-二甲基乙酰胺(1.1L)，并在氮下加热到110℃经历5小时。使反应冷却到室温，并加入4-氟苯基硼酸(83.4g，0.596mol，1.2equiv)、四(三苯基膦)合钯(0)(2.87g，2.5mmol，0.005equiv)和水(442mL)。在氮气气氛下将反应加热到110℃经历5小时。使反应冷却到60℃，并用水(800ml)和甲基·叔丁基醚(1.0L)稀释。冷却到室温，并使得到的层分离。将有机层用200mL水洗涤，使层分离并浓缩，得到3-(4-氟苯基)-2-[4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-1-基]吡嗪，为一种浅黄色固体，将浅黄色固体带到下一步骤，无需进一步纯化。
将粗3-(4-氟苯基)-2-[4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-1-基]吡嗪与正丁醇(1.67L)和甲苯(99mL)一起加入到反应器。将反应混合物加热到60℃，并将正丁醇中HCl的溶液(835mL，通过2.33mol乙酰氯加入到0℃的668mL正丁醇制备)现场滴加到反应中。加入完成后，在60℃搅拌2小时，并冷却至室温。在室温搅拌所得固体，过滤，用正丁醇(200mL)洗涤，在70℃真空烘箱中干燥过夜，得到标题中间体，为一种黄色固体(148.95g，经四个步骤的收率86％，对固体中残留的正丁醇校正)。MS(ES)：m/z＝259[M+H]+.
制备物3：3′-间甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(6.0g，20.2mmol)和3-甲基苯硼酸(3.3g，24.0mmol)溶于二甲氧基乙烷(20mL)和水(10mL)。加入四(三苯基膦)合钯(0)(2.3g，2.0mmol)和碳酸钾(7.5g，54mmol)。在102℃加热17小时，并冷却约1.5小时，达到室温。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。使层分离。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用10∶90至20∶80乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到3′-间甲苯基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(3.3g，47％)。MS(ES)：m/z＝355[M+H]+.
将3′-间甲苯基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(3.3g，9.32mmol)溶于DCM(10mL)。加入冷(来自冰箱)三氟乙酸(42.6g，28.8mL)。在室温搅拌2小时。使反应混合物在二氯甲烷和5NNaOH(pH(水溶液)＝14)之间分配。使层分离。用二氯甲烷(2x20mL)萃取水层。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题制备物(2.35g，99％)。MS(ES)：m/z＝255[M+H]+.
制备物4：3′-(3-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
利用3-氟苯硼酸，用类似于制备物3的方法得到标题制备物(89％收率)。MS(ES)：m/z＝259[M+H]+.
制备物5：3′-(2-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
利用2-氟苯硼酸，用制备物3的方法制备3′-(2-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(82％收率，MS(ES)：m/z＝359[M+H]+)。
将二氧杂环己烷中的4M HCl(8mL)加入到1，4-二氧杂环己烷(8mL)中3′-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(1.48g，4.13mmol)的溶液，并在室温搅拌混合物3小时，然后在40℃搅拌16小时。使反应冷却，滤出沉淀的固体，用1，4-二氧杂环己烷洗涤，在60℃减压下干燥，得到标题制备物，为一种黄色固体(960mg，70％)。MS(ES)：m/z＝259[M+H].
制备物6：3′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(2.50g，8.40mmol)和苯基硼酸(1.23g，10.08mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(25mL)和水(10mL)。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.49g，0.42mmol)和碳酸钾(2.80g，20.16mmol)。在114℃加热4小时，并冷却约1.5小时，达到室温。使反应混合物在MTBE和水之间分配。使层分离。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用10∶90至30∶70乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到3′-(苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(2.49g，87％)。MS(ES)：m/z＝341[M+H]+.
用制备物3中的方法去保护，提供标题制备物(96％收率)。MS(ES)：m/z＝241[M+H]+.
制备物7：1-[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-乙酮
使用4-乙酰基苯硼酸，用制备物6的方法得到3′-(苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(91％收率)。MS(ES)：m/z＝383[M+H]+.
用制备物3的方法去保护，得到标题制备物(100％收率)。MS(ES)：m/z＝283.[M+H]+.
制备物8：3′-(4-氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
在甲苯(19mL)和水(5mL)中用四(三苯基膦)合钯(0)(0.124g，0.107mmol)和氟化钾(0.355g，6.11mmol)在100℃经17.5小时使2，3-二氯吡嗪(0.302g，2.03mmol)和4-氯苯基硼酸(0.320g，2.05mmol)偶联。使反应冷却，使层分开，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到2-氯-3-(4-氯苯基)-吡嗪(0.199g，44％)。
在甲苯(9mL)中用2-(二环己基膦基)联苯(0.0321g，0.0916mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.0328g，0.0388mmol)和2-甲基丙-2-醇的钠盐(0.104g，1.09mmol)在82℃经17小时使2-氯-3-(4-氯苯基)-吡嗪(0.148g，0.710mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.216g，1.16mmol)偶联。使反应冷却至室温，用乙醚(50mL)稀释，通过1cm硅胶垫过滤，用乙醚(2x25mL)清洗垫，将有机溶液合并，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到3′-(4-氯-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(0.143g，56％)。MS(ES)：m/z＝303[M+H-异丁烯]+.
将3′-(4-氯-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯溶于DCM(10mL)，加入4M HCl水溶液(5equiv)，并在环境温度搅拌2小时。在减压下浓缩，溶于甲醇(2mL)，并通过SCX纯化，用甲醇中的2M NH3从离子交换树脂洗脱产物，得到标题制备物(0.103g，100％)。MS(ES)：m/z＝259[M+H]+.
制备物9：3′-(4-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
根据制备2-氯-3-(4-氯苯基)-吡嗪使用的方法，在30％中制备2-氯-3-(4-三氟甲基苯基)-吡嗪。在125℃经111分钟使2-氯-3-(4-三氟甲基苯基)-吡嗪(0.570g，2.20mmol)和哌嗪(4.31g，50.0mmol)偶联。使反应冷却到约70℃，加入水(50ml)，搅拌到反应温度低于35℃，并用DCM(70mL)稀释。使层分离，用DCM(2x70mL)萃取水层，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到标题制备物(0.384g，57％)。MS(ES)：m/z＝309[M+H]+.
制备物10：2-氯-3-(3，4-二氯苯基)-吡嗪
将2，3-二氯吡嗪(2.42g，2.03mmol)和3，4-二氯苯硼酸(0.406g，2.13mmol)溶于甲苯(6mL)。加入去离子水(5mL)中氟化钾(0.36g，6.2mmol)的溶液。加入四(三苯基膦)(0.124g，0.11mmol)。使反应回流17小时，冷却至环境温度，并加入EtOAc(10mL)和水(10mL)。分离有机层，用EtOAc(2x40mL)重新萃取水层，并将有机层合并。用饱和NaHCO3水溶液和盐水(2x)洗涤有机溶液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。利用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，通过在硅胶上层析纯化，得到标题制备物(0.124g，23％收率)。MS(ES)m/z：274，276(M)+.
制备物11：3′-(3，4-二氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将2-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-吡嗪(0.124g，0.477mmol)和哌嗪(1.40g，16.3mmol)混合，将混合物在120℃加热2小时。冷却至室温，并加入DCM(50mL)和水(50mL)。使层分离，用DCM(2x25mL)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。利用DCM中的0-15％甲醇洗脱，通过在硅胶上层析纯化，得到标题制备物(0.118g，80％)。MS(ES+)m/z：310(M+H)+.
制备物12：4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯甲腈
将3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(9.19g，30.8mmol)和4-氰基苯硼酸(5.18g，35.2mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(90mL)和水(35mL)，用氮吹扫0.5小时，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.170g，0.15mmol)。在110℃加热3小时，冷却约1.5小时，达到室温，过滤，然后将固体在烘箱中干燥过夜，得到3′-(4-氰基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯，为一种白色固体(9.94g，88％)。MS(ES)：m/z＝366[M+H]+.将1，4-二氧杂环己烷中的4M HCl(10mL)加到3′-(4-氰基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(3.29g，9.0mmol)。将另外1，4-二氧杂环己烷中的4M HCl(10mL)加到反应混合物，并在40℃加热3小时。滤出固体，用1，4-二氧杂环己烷/异己烷的混合物洗涤，得到二盐酸盐，为一种黄色固体(4.2g)。MS(ES)：m/z＝266[M+H]+.将二盐酸盐溶于水(20mL)，加入2N氢氧化钠(10mL)，用DCM萃取并浓缩DCM萃取物，得到标题制备物，为一种黄色固体(1.8g)。MS(ES)：m/z＝266[M+H]+.
制备物13：3′-(4-甲磺酰基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(6.92g，30.75mmol)、碳酸钾(7.34g，53.09mmol)和4-甲磺酰基苯硼酸(5.31g，26.55mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(90mL)，并吹扫15分钟。加入水(35mL)，并将混合物另外吹扫15分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.130g，0.11mmol)，并在110℃加热2小时10分钟。冷却到65℃，加入水(30ml)和叔丁基·甲基醚(70mL)，并搅拌0.5小时。滤出固体，并在真空烘箱中干燥，得到3′-(4-甲磺酰基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(8.3g，86％)。MS(ES)：m/z＝419[M+H]+.
用制备物12中使用的方法去保护，以基本定量的收率得到标题制备物。MS(ES)：m/z＝319.1[M+H]+.
制备物14：3′-(4-甲氧基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪
使用制备2-氯-3-(4-氯苯基)-吡嗪所用的方法，用4-甲氧基苯基硼酸得到2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-吡嗪(54％收率)。
在四氢呋喃(5mL)中使2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-吡嗪(0.236g，1.07mmol)和哌嗪(3.10g，36.0mmol)偶联，并在120℃加热2小时。利用0∶100至20∶80甲醇∶DCM洗脱，用硅胶层析纯化，得到标题制备物(0.220g，76％)。MS(ES)：m/z＝271[M+H]+.
制备物15：3′-(4-甲氧基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪的供选途径
使用制备物3的方法，用4-甲氧基苯基硼酸得到标题制备物(70％总收率)。MS(ES)：m/z＝271.2[M+H]+.
制备物16：3′-(4-乙氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
在乙腈(42mL)和水(8mL)的混合物中在三苯膦(0.202g，0.770mmol)、乙酸钯(0.056g，0.243mmol)、碳酸钠(3.8mL 2N水溶液)存在下，使3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(0.726g，2.43mmol)和4-乙氧基苯基硼酸(0.95g，5.991mmol)偶联。回流3小时。利用0∶100至25∶75乙酸乙酯∶己烷洗脱，通过硅胶层析纯化，得到3′-(4-乙氧基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(1.79g，96％)。
在DCM(100mL)中用1，4-二氧杂环己烷中的4M HCl(38mL)使3′-(4-乙氧基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(1.80g，4.7mmol)去保护。浓缩并使残余物溶于DCM和10％碳酸钠水溶液。使层分离，用DCM(2x150mL)萃取水层。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到标题制备物(1.12g，84％)。MS(ES)：m/z＝285[M+H]+.
制备物17：3′-(4-异丙氧基苯基)-2，3，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
在正丙醇(4mL)和水(0.3mL)的混合物中在三苯膦(0.0482g，0.184mmol)、乙酸钯(0.0118g，0.0526mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.3mL)存在下，使3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(0.135g，0.452mmol)和4-异丙氧基苯基硼酸(0.134g，0.743mmol)偶联。回流17.5小时，冷却到室温，并用DCM萃取。利用0∶100至1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，通过硅胶层析纯化，得到3′-(4-异丙氧基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(0.144g，80％)。
用制备物16中的方法去保护，得到标题制备物(0.158g，100％)。MS(ES)：m/z＝299[M+H]+.
制备物18：3′-(4-三氟甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(0.400g，1.34mmol)溶于甲苯(2.68mL)。加入4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.303g，1.47mmol)，随后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.077g，0.067mmol)。加入乙醇(2.68mL)，随后加入2N碳酸钠水溶液(2.68mL)。使反应回流18小时。使反应冷却至室温，并浓缩。加入乙酸乙酯，并用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水层一次。干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到3′-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(534mg，94％)。MS(ES)：m/z＝425[M+H]+.
用制备物16中的方法去保护，提供标题制备物(100％收率)。MS(ES)：m/z＝271.2[M+H]+.
制备物19：3′-(2-三氟甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
将3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(1.00g，3.35mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(用氮吹扫)(12mL)。加入碳酸钾(1.11g，8.04mmol)和2-三氟甲基苯硼酸(764mg，4.02mmol)，然后用氮吹扫15分钟。加入脱氧水(6mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.039g，0.034mmol)，并用氮吹扫15分钟。在氮下在115℃加热21小时。冷却至室温，加入水(20mL)，并用DCM(4x20mL)萃取。浓缩DCM萃取物，并纯化(硅胶层析，用10∶90至20∶80乙酸乙酯∶异己烷洗脱)，得到3′-(2-三氟甲基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(408mg，29％)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+.
使3′-(2-三氟甲基苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(408mg，1.00mmol)悬浮于乙醚中的HCl(1M，10mL)，搅拌2小时，然后在真空中浓缩。加入另外的乙醚中的HCl(1M，20mL)，在室温搅拌过夜，并且浓缩。加入二氧杂环己烷中的HCl(4M，10mL)，搅拌2小时，然后浓缩，得到标题制备物，为一种黄色固体(471mg，123％)。MS(ES)：m/z＝309[M+H]+.
制备物20：3′-(2，6-二甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
将3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(1.00g，3.35mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(用氮吹扫)(12mL)。加入碳酸钾(1.11g，8.04mmol)，然后加入2，6-二甲基苯硼酸(602mg，4.02mmol)，并用氮吹扫10分钟。加入脱氧水(6mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.039g，0.034mmol)，并用氮吹扫10分钟。在氮下在115℃加热20小时。冷却至室温，加入水(20mL)，用DCM(3x20mL)萃取，通过IST PhaseSeparator
Figure G200880015741XD00411
(相分离器)并浓缩。溶于甲醇，滤去固体，并且利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD00412
层析使滤液纯化。浓缩，然后在室温在二氧杂环己烷中的HCl(4M，50mL)中搅拌3小时。减少溶剂，加入碳酸钾(2g)，过滤并浓缩滤液。利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的4M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD00421
层析纯化，并且浓缩。加入乙醚中的HCl(1M，20mL)，浓缩，然后在40℃真空下干燥，得到标题制备物，为一种黄色结晶(650mg，57％)。MS(ES)：m/z＝269[M+H]+.
制备物21：3′-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
在DMF(10mL)中混合1-溴-2-氟-3-三氟甲基苯(0.424g，1.77mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-[2，2′]联[1，3，2]二氧杂环己硼烷](0.458g，2.03mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁·二氯合钯(0.0632g，0.0774mmol)和乙酸钾(0.499g，5.08mmol)，并用氮吹扫0.5小时。在80℃加热2小时，并冷却至室温。加入3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(0.406g，1.36mmol)、碳酸钠(4.0mL 2M水溶液)和双(二苯基膦基)二茂铁·二氯合钯(0.052g，0.0638mmol)。在80℃加热反应20小时。利用5∶95至40∶60乙酸乙酯∶己烷洗脱，通过硅胶层析纯化，得到3′-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(0.102g，18％)。
将1，4-二氧杂环己烷中的4M HCl(5mL)加到DCM(10mL)中3′-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(0.101g，0.237mmol)的溶液，并搅拌19小时。浓缩，使残余物溶于甲醇(20mL)，并通过SCX层析纯化(柱用甲醇预洗)，装入物质，用甲醇中的2M氨洗脱，浓缩得到标题制备物，为一种黄色固体(0.0985g)。MS(ES)：m/z＝327[M+H]+.
制备物22：3′-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
使用制备物21的方法，用1-溴-4-氟-3-三氟甲基苯得到标题制备物(71％总收率)。MS(ES)：m/z＝327[M+H]+.
制备物23：1-[2-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪
将2-氯-3-碘吡啶(4.00g，16.74mmol)溶于无水甲苯(25mL)。加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.96g，15.90mmol)，随后加入乙酸钯(0.113g，0.50mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.313g，0.502mmol)、三乙胺(0.034g，0.047mL，0.335mmol)和碳酸铯(27.3g，83.7mmol)。回流加热18小时。浓缩并使残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用DCM萃取水相两次，用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到4-(2-氯吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(54％)。MS(ES)：m/z＝298[M+H].
将4-(2-氯吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.7g，9.1mmol)溶于甲苯(30mL)。加入4-氟苯基硼酸(1.92g，13.70mmol)，随后加入双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(0.42g，0.46mmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(CTC-Q-PHOS)(0.65g，0.91mmol)和磷酸钾(5.8g，27.3mmol)。在100℃加热反应混合物23小时。冷却至室温，浓缩并使残余物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠(pH＝11)之间分配。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用20∶80乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到4-[2-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28％)。MS(ES)：m/z＝358[M+H].
将4-[2-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.9g，2.52mmol)溶于DCM(25mL)。加入三氟乙酸(8.6g，5.8mL，75.6mmol)。在室温搅拌混合物2小时。通过SCX离子交换柱纯化，得到标题制备物。MS(ES)：m/z＝258[M+H].
制备物24：1-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪
将2-氯-3-碘吡啶(2.0g，8.37mmol)溶于甲苯(7mL)。加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，6.4mmol)，随后加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.12g，0.13mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.23g，0.39mmol)和叔丁醇钠(0.93g，9.7mmol)。在100℃加热3.5小时。浓缩并使残余物在EtOAc和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机层。将有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到4-(2-氯-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(95％)。MS(ES)：m/z＝298[M+H]+.
将4-(2-氯吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.9g，3.0mmol)溶于5mL1，2二甲氧基乙烷和4mL水的混合物。加入2-氟苯基硼酸(0.51g，3.64mmol)，随后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.35g，0.30mmol)和碳酸钾(1.13g，8.2mmol)。在100℃加热反应混合物22小时。冷却至室温，浓缩并使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层。将有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用10∶90至30∶70乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到4-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(91％)。MS(ES)：m/z＝358[M+H]+.
用制备物21中所用的方法去保护，得到标题制备物(100％收率)。MS(ES)：m/z＝258[M+H]+.
制备物25：1-[3-(4-氟苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪
将2-溴吡啶(5mL，51.3mmol)溶于四氢呋喃(125mL)。冷却到-78℃，加入二异丙基氨基锂(28.2mL，56.4mmol，庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的2M溶液)。在-78℃搅拌45分钟，加入氯化锌(102.5mL，51.3mmol，四氢呋喃中的0.5M溶液)，并温热至25℃经历1小时。加入1-氟-4-碘苯(5.91mL，51.3mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(2.96g，2.56mmol)，并使混合物回流18小时。使混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用DCM萃取3次。将有机萃取物合并，干燥(硫酸钠)，过滤并纯化(硅胶层析，用20∶80乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到2-溴-3-(4-氟苯基)吡啶(4.27g，33％收率)。
将2-溴-3-(4-氟苯基)-吡啶(4.4g，17.5mmol)溶于甲苯(185mL)，加入哌嗪(4.5g，52.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.8g，0.873mmol)、叔丁醇钠(2.35g，24.4mmol)和外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(1.63g，2.62mmol)。使混合物回流18小时，然后冷却到室温，并通过
Figure G200880015741XD00451
过滤。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用15∶85甲醇中的2M氨∶DCM洗脱)，得到标题制备物，为一种黄色固体(3.9g，87％)。MS(APCI)：m/z＝258[M+H]+.
制备物26：1-(3-苯基-吡啶-2-基)-哌嗪
将3-溴-2-氯-吡啶(10.08g，52.4mmol)加入到哌嗪(45g)和二盐酸哌嗪(83.4g)。在搅拌下将混合物加热到190℃经历1小时。使混合物冷却至约80℃，然后将物质倒入水中，并用DCM萃取5次。将溶液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用15∶85甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱，用硅胶层析纯化，得到1-(3-溴-吡啶-2-基)-哌嗪，为一种白色固体(8.98g，71％)。
将1-(3-溴-吡啶-2-基)-哌嗪(0.579g，2.39mmol)溶于乙二醇二甲醚(8mL)。加入碳酸钠(2M，在水中，2.6mL)，然后加入苯基硼酸(0.321g，2.63mmol)。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.138g，0.120mmol)，并回流18小时。冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用15∶85甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，得到标题制备物，为一种黄色油(0.404g，71％)。MS(ES)：m/z＝240[M+H]+.
或者，可如下制备1-(3-苯基-吡啶-2-基)-哌嗪：
3-苯基-吡啶1-氧化物：将3-苯基吡啶(5.0g，32.2mmol)溶于冰乙酸(20mL)。加入30％过氧化氢(3.25mL，28.6mmol，30％，在水中)。将反应加热到80℃经历2.25小时。加入30％过氧化氢(4.0mL，35.2mmol，30％，在水中)。在80℃加热反应1.75小时。加入30％过氧化氢(1.0mL，8.8mmol，30％，在水中)。在80℃加热反应1.5小时。使反应冷却到环境温度过夜。在减压下浓缩反应混合物，但不至干。通过硅胶层析纯化残余物。用乙酸乙酯-己烷洗脱除去杂质，然后用甲醇-二氯甲烷洗脱，得到4.4g(80％)3-苯基-吡啶1-氧化物，为一种白色固体。MS(m/z)：172[M+1].
2-氯-3-苯基-吡啶：将3-苯基-吡啶1-氧化物(1.0g，5.84mmol)溶于磷酰氯(14mL，153mmol)。将反应加热到105℃经历6小时，冷却到环境温度，并在搅拌下将反应混合物缓慢倒在冰上，以猝灭过量的磷酰氯。用浓氢氧化铵碱化，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶层析(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)纯化残余物，得到315mg(28％)2-氯-3-苯基-吡啶，为一种黄色液体。
MS(m/z)：190(M+1，100)，192(M+1，60).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(dd，1H，J＝4.6，2.0Hz)，7.87(dd，1H，J＝7.5，1.8Hz)，7.54-7.41(m，6H).
1-(3-苯基-吡啶-2-基)-哌嗪：在密封管中将2-氯-3-苯基-吡啶(1.12g，5.9mmol)和哌嗪(5.08g，59.0mmol)的混合物在165℃加热23小时。冷却到环境温度。使反应混合物溶于水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层(3X)。用水(2X)和盐水洗涤有机萃取物。用乙酸乙酯再萃取水洗涤液。合并所有的乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物(洗脱液：甲醇中的2N氨-二氯甲烷)，得到1.36g(96％)标题制备物，为一种黄色油。HRMS-FAB(m/z)：[M+H]+对C15H18N3的计算值，240.1500；测定值，240.1492.
基本如对制备物26所述，用适合的硼酸和1-(3-溴-吡啶-2-基)-哌嗪制得制备物27-31。
制备物 化合物 收率(％)   MS(ES)[M+H]+
  27   1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪   84   308
  28   1-[3-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪   60   308
  29   1-[3-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪   77   276
  30   1-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪   86   288
  31   1-[3-(2-氟-苯基)-吡定-2-基]-哌嗪   92   258
制备物32：3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲腈
将4-溴-3-甲基苯甲腈(5.20mmol，1.02g)、双(频哪醇合)二硼(5.62mmol，1.43g)、乙酸钾(15.6mmol，1.53g)和乙酸钯(0.16mmol，40mg)一起在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中搅拌。吹扫反应30分钟，然后加热到85℃过夜。在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，用乙酸乙酯(100mL)洗涤水层。合并乙酸乙酯洗涤液，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶异己烷洗脱)，得到标题制备物，为一种白色粉末(560mg，44％收率)。MS(ES)：m/z＝244[M+H]+.
制备物33：1-溴-2-乙磺酰基-乙烷
将2-乙磺酰基-乙醇(1.06g，7.67mmol)溶于DCM(18mL)，并加入三溴化磷(0.8mL，8.44mmol)。在室温搅拌混合物过夜，然后从沉清的油滗出溶液。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所述溶液，然后干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到标题制备物，为一种黄色油(0.582g，38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(t，J＝7.6Hz，2H)，3.46(t，J＝7.6Hz，2H)，3.06(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H).
制备物34：4-(3-溴-丙基)-1-甲基-1H-吡唑
将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-1-醇(0.250g，1.783mmol)溶于无水氯仿(15mL)。加入PS-三苯膦树脂(1.824g，3.923mmol)和四溴化碳(0.650g，1.961mmol)。在室温在氮下搅拌3小时。用DCM通过纸过滤反应物。在真空中浓缩滤液，得到标题制备物(0.362g，100％收率)。GC-MS(m/z)：202/204(M+)，95。
制备物35：1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛
使3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0g，9.61mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，并冷却到0℃。加入氢化钠(0.58g，14.42mmol，60％在油中的分散体)，并在0℃搅拌20分钟。加入碘代甲烷(0.90mL，14.42mmol)，并使其温热至室温经历18小时。在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。分离有机层，用水(5x50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用90∶10己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.74g，81.7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，4.27(q，2H)，3.95(s，3H)，1.33(t，3H).
使1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.74g，7.83mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，并冷却到0℃。经15分钟滴加氢化二异丁基铝(47.0mL，47.0mmol，1M，在甲苯中)。使反应混合物温热至室温经历16小时。在乙酸乙酯(100mL)和饱和酒石酸钠钾水溶液(50mL)之间分配，并在室温搅拌另外16小时。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(1.42g，100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，4.63(s，2H)，3.90(s，3H)，1.80(bs，1H).
使(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(1.41g，7.83mmol)溶于DCM(25mL)和二甲亚砜(2.22mL，31.3mmol)，并冷却到-78℃。经15分钟滴加草酰氯(1.91mL，21.9mmol)，并在-78℃搅拌另外1小时。滴加三乙胺(6.55mL，47.0mmol)，并搅拌另外1小时。用水(20mL)猝灭反应，用DCM(50mL)稀释，并温热至室温1小时。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用80∶20己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题制备物(0.98g，71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.97(s，1H)，3.99(s，3H).
制备物36：1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛
使5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(1.00g，6.66mmol)溶于60％含水乙酸(13mL)。加入乙酸钠(0.819g，9.99mmol)，并冷却到0℃。经10分钟滴加溴(1.17g，7.33mmol)。在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌18小时。加入乙酸乙酯和饱和亚硫酸钠水溶液。将有机相分离，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(1.50g，100％)。GC-MS：m/z＝229[M+].
使4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(1.53g，6.66mmol)溶于丙酮(20mL)。加入碳酸钾(1.84g，13.3mmol)，随后加入碘代甲烷(2.84g，19.9mmol)。在70℃搅拌18小时。冷却到室温并浓缩。加入水和乙酸乙酯，并分离有机相。用乙酸乙酯萃取水层2次。干燥合并的乙酸乙酯层(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到4-溴-1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(1.08g，67％)。GC-MS：m/z＝243[M+].
使4-溴-1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0.30g，1.23mmol)溶于四氢呋喃(14.7mL)。冷却到-78℃，并滴加戊烷中的1.7M叔丁基锂(2.9mL)。在-78℃搅拌3分钟，然后加入二甲基甲酰胺(669μL，8.64mmol)。在-78℃搅拌30分钟，然后温热至0℃经历2小时。加入2N盐酸(12.3mL)，并在室温搅拌1小时。使层分离，并用DCM萃取水层两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至15∶85乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到标题制备物(79mg，33％)。GC-MS：m/z＝192[M+].
制备物37：(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙醛
将四氢呋喃(30mL)中的戊-2，4-二酮(2.0g，20.6mmol)加入到四氢呋喃(40mL)中60％氢化钠(0.99g，24.7mmol)的冷却(0℃)悬浮体。搅拌1小时。然后滴加四氢呋喃(30mL)中的溴乙酸乙酯(2.73mL，24.7mmol)。在0℃搅拌到室温经历16小时。在乙醚(100mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)之间分配。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到3-乙酰基-4-氧代戊酸乙酯(3.34g，94％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.15(q，2H)，5.1(t，1H)，2.84(d，2H)，2.23(s，6H)，1.22(t，3H).
使3-乙酰基-4-氧代戊酸乙酯(3.35g，19.5mmol)溶于冰乙酸(20mL)，并滴加甲肼(1.13mL，21.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。浓缩并使残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(2.8g，73％)，为一种油。
1H NMR(CDCl3)δ4.08(q，2H)，3.67(s，3H)，3.29(s，2H)，2.18(s，6H)，1.21(t，3H).
使(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(2.8g，14.3mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，并冷却到-78℃。经30分钟滴加氢化二异丁基铝(42.8mL，42.8mmol，1M，在甲苯中)。在-78℃搅拌另外2小时。在饱和酒石酸钠钾水溶液(150mL)和乙酸乙酯(500mL)之间分配，并在室温搅拌16小时。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题制备物(0.26g，12％)。
1HNMR(CDCl3)δ9.54(t，1H)，3.71(s，3H)，3.38(d，2H)，2.15(s，3H)，2.14(s，3H).
制备物38：(1，3，5-三乙基-1H-吡唑-4-基)-乙醛
在冰乙酸(20mL)中混合4-氧代-3-丙酰基己酸乙酯(2.49g，11.6mmol)和水合肼(0.70g，13.9mmol)，并在室温搅拌88小时。浓缩成油。使此残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，提供(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(2.4g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(bs，1H)，4.08(q，2H)，3.35(s，2H)，2.61(q，4H)，1.21(m，9H).
使氢化钠(0.23g，5.71mmol，60％在油中的分散体)悬浮于四氢呋喃(10mL)，并冷却到0℃。滴加四氢呋喃(10mL)中(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(1.0g，4.76mmol)的溶液。在0℃搅拌30分钟后，加入碘代乙烷(0.46mL，5.71mmol)。使反应混合物温热至室温，同时搅拌18小时。在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)之间分配。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到(1，3，5-三乙基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯，为一种油(0.92g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(q，2H)，4.01(q，2H)，3.33(s，2H)，2.58(m，4H)，1.38(t，3H)，1.20(m，9H).
使四氢呋喃(50mL)中(1，3，5-三乙基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(0.92g，3.86mmol)的溶液冷却到-78℃，并滴加氢化二异丁基铝(16.2mL，16.2mmol，1M，在甲苯中)。将所得混合物在-78℃搅拌5小时。用饱和酒石酸钠钾水溶液(30mL)和乙酸乙酯(100mL)猝灭反应混合物，并在室温搅拌16小时。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到标题制备物，为一种油(0.65g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.57(t，1H)，4.01(q，2H)，3.38(d，2H)，2.57(q，4H)，1.39(t，3H)，1.20(t，3H)，1.15(t，3H).
制备物39：3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-丙醛
使4-乙酰基-5-氧代己酸乙酯(2.00g，9.99mmol)溶于乙酸(21mL)。加入甲肼(589μL，10.99mmol)，并在室温搅拌18小时。浓缩，并使残余物溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤乙酸乙酯层。用乙酸乙酯萃取水层两次，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至100％乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-丙酸乙酯(1.95g，93％)。MS(ES)：m/z＝211[M+H]+.
使3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-丙酸乙酯(1.94g，9.23mmol)溶于四氢呋喃(78mL)。在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃，并用甲苯中的1M氢化二异丁基铝(10.15mL)一滴滴地处理。在-78℃搅拌反应混合物1小时，并加入甲苯中的1M氢化二异丁基铝(10.15mL)。在-78℃搅拌反应混合物1小时，并加入甲苯中的1M氢化二异丁基铝(10.15mL)。在-78℃搅拌反应混合物1小时，并加入甲苯中的1M氢化二异丁基铝(10.15mL)。在-78℃搅拌反应混合物1小时，并用饱和四水合酒石酸钠钾水溶液猝灭反应。加入乙酸乙酯(150mL)，并在室温搅拌3小时。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层3次，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用1∶1至100％乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到标题制备物(760mg，51％)。GC-MS m/z＝166[M+].
制备物40：1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛
使2，4-戊二酮(5.09g，50.8mmol)和苄基肼二盐酸盐(10.91g，55.9mmol)溶于乙酸(40mL)。缓慢加入三乙胺(15.6mL，0.112mol)，并搅拌混合物18小时。将溶液浓缩，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用40∶60己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑，为一种黄色油(8.703g，92％)。
使1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑(3.088g，16.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(12.8mL)，并将混合物加热到95℃，然后滴加磷酰氯(13.4mL)。在95℃搅拌混合物3小时，然后冷却，并很缓慢地加入冰水。用5N氢氧化钠将混合物调节到近似pH＝4，用乙醚萃取黑色混合物3次，干燥(硫酸钠)，并过滤，得到标题制备物，为一种黄色固体(2.65g，75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.282(s，3H)；2.433(s，3H)；5.233(s，2H)；7.13(m，2H)；7.21-7.34(m，3H)；9.800(s，1H).
制备物41：1-苄基-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲醛
使用制备物40的方法，用3，5-庚二酮得到标题制备物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.952(t，J＝7.6Hz，3H)，1.128(t，J＝7.5Hz，3H)，2.734(q，J＝7.6Hz，2H)，2.873(q，J＝7.5Hz，2H)，5.298(s，2H)，7.12(m，2H)，7.21-7.33(m，3H)，9.844(s，1H).
制备物42：3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛
将乙酸(1.00mL，17.45mmol)和苯肼(1.98mL，20.00mmol)加入到室温的乙醇(90mL)中2-丁酮(2.15mL，24.00mmol)的溶液。搅拌反应1小时，然后在真空中除去溶剂，得到N-[1-甲基-丙-(E)-叉基]-N′-苯基-肼，为一种粗橙色油(3.21g，99％)。MS(ES)：m/z＝163[M+H]+.
向N，N-二甲基甲酰胺(4.59mL，59.36mmol)和磷酰氯(5.52mL，59.36mmol)的冰冷溶液滴加N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中N-[1-甲基-丙-(E)-叉基]-N′-苯基-肼(3.21g，19.79mmol)的溶液。温热至室温，然后加热到75℃经历5小时。冷却至室温，并倒入饱和碳酸钾的冰冷溶液中。用DCM(3x20mL)萃取，通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD00531
并浓缩。纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶异己烷洗脱)，得到标题化合物，为一种棕色固体(600mg，15％)。MS(ES)：m/z＝201[M+H]+.
制备物43：1-(4-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛
使3，5-二甲基吡唑(0.331g，3.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，并加入氢化钠(0.165g，4.13mmol)。10分钟后，冷却到0℃，并滴加4-甲氧基苄基氯(0.654mL，4.82mmol)。在25℃搅拌混合物18小时，然后用饱和氯化铵稀释。用乙酸乙酯萃取3次，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用40∶60己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到1-(4-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑，为一种无色油(0.682g，92％)。MS(APCI)：m/z＝217[M+H].
使用制备物39的方法，用1-(4-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑得到标题制备物(46％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.43(s，3H)，3.67(s，3H)，5.15(s，2H)，6.85(m，2H)，7.10(m，2H)，9.79(s，1H).
制备物44：3，5-二甲基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲醛
使用制备物43的方法，用吡啶-4-基肼得到标题制备物(对于4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-吡啶62％收率，MS(ES)：m/z＝174[M+H]；然后对于3，5-二甲基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲醛60％收率，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，2.40(s，3H)，7.61(m，2H)，8.69(m，2H)，9.95(s，1H).
制备物45：3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛
将2-乙酰基-3-氧代丁酸乙酯(20.74g，0.120mol)和2-吡啶基肼(14.5mL，0.133mol)溶于乙酸(160mL)，并搅拌混合物18小时。浓缩，用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为一种油(28.6g，97％)。MS(APCI)：m/z＝246[M+H]+.
使氢化铝锂(0.359g，9.46mmol)悬浮于-10℃的四氢呋喃(25mL)，滴加四氢呋喃(5mL)中的3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.160g，4.73mmol)。使混合物温热至25℃，并搅拌4小时。使混合物冷却到0℃，然后小心用饱和硫酸钠溶液(1mL)猝灭反应。将混合物在室温搅拌2小时，然后滤出沉淀，将溶液干燥，浓缩，得到(3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)甲醇，为一种黄色固体(0.821g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)8.408(m，1H)；7.889(m，1H)；7.738(m，1H)；7.256(m，1H)；4.269(s，2H)；2.459(s，3H)；2.181(s，3H)
将二甲亚砜(0.324mL，4.56mmol)溶于DCM(10mL)，并使溶液冷却到-78℃。将草酰氯(0.239mL，2.74mmol)滴加到混合物，并在-78℃搅拌20分钟。加入DCM(10mL)中的(3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(0.369g，1.82mmol)，并在-78℃搅拌混合物1小时。将三乙胺(1.27mL，9.12mmol)加入到混合物，并温热至室温，然后搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用DCM萃取水相3次，将有机溶液干燥，然后过滤并浓缩。利用20∶80己烷∶乙酸乙酯洗脱，用硅胶层析纯化，得到标题制备物，为一种黄色固体(0.358g，97％)。MS(APCI)：m/z＝202[M+H]+.
制备物46：(3-异丁基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-甲醛
将四氢呋喃(50mL)中6-甲基庚-2，4-二酮(5.0g，35.16mmol)的溶液滴加到四氢呋喃(50mL)中氢化钠(1.69g，42.2mmol，60％在油中的分散体)的冷却悬浮体(0℃)。1小时后，滴加溴乙酸乙酯(4.28mL，38.68mmol)，并在0℃搅拌到室温经历88小时。使反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)之间分配。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。用硅胶层析纯化(95∶5己烷∶乙酸乙酯)，得到3-乙酰基-6-甲基-4-氧代庚酸乙酯(5.81g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.10(m，4H)，2.81(d，2H)，2.41(t，1H)，2.22(s，3H)，1.23(m，4H)，0.92(m，6H).
在冰乙酸(25mL)中混合3-乙酰基-6-甲基-4-氧代庚酸乙酯(3.0g，13.1mmol)和吡啶-2-基-肼(1.72g，15.72mmol)，并在室温搅拌68小时。浓缩成油，并使残余物在乙酸乙酯(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用90∶10己烷∶乙酸乙酯洗脱，用硅胶层析纯化，得到(3-异丁基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(3.35g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(m，1H)，7.77(m，2H)，7.13(m，1H)，4.12(q，2H)，3.41(s，2H)，2.98(d，2H)，2.27(s，3H)，1.82(m，1H)，1.22(t，3H)，0.80(d，6H).
使(3-异丁基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(3.35g，11.11mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，并冷却到-78℃。滴加氢化二异丁基铝(33.3mL，33.3mmol，1M，在甲苯中)。在-78℃继续搅拌6小时。用饱和酒石酸钠钾水溶液(50mL)猝灭反应，并温热至室温经历16小时。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将有机层合并，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用90∶10己烷∶乙酸乙酯洗脱，用硅胶层析纯化，得到标题制备物(1.60g，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.62(t，1H)，8.39(m，1H)，7.77(m，2H)，7.15(m，1H)，3.45(d，2H)，2.96(d，2H)，2.22(s，3H)，1.80(m，1H)，0.81(d，6H).
制备物47：3，5-二甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛
将2-氯嘧啶(10.04g，87.7mmol)溶于吡啶(200mL)，并将肼(35.8mL，1.14mol)加入到混合物，随后加入吡啶(100mL)。在室温搅拌混合物3小时，然后浓缩。使残余物悬浮于水，并过滤。用冷甲醇洗涤滤饼。收集粉末，并在真空下干燥，得到嘧啶-2-基肼，为一种白色粉末(8.05g，83％)。
使2，4-戊二酮(0.81mL，7.85mmol)和嘧啶-2-基肼(1.037g，9.42mmol)溶于乙酸(10mL)。在室温搅拌混合物69小时，然后浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，用DCM萃取3次，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶，为一种白色固体(1.333g，97％)。MS(ES)：m/z＝175[M+H]+.
使用制备物43的方法，用2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶得到标题制备物(13％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，2.77(s，3H)，6.10(m，1H)，7.55(m，1H)，8.92(m，1H)，9.98(s，1H).
制备物48：5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛
将乙酰乙酸乙酯(15mL，0.118mol)加入到二甲氧基甲基-二甲基-胺(19mL，0.142mol)，并使混合物回流1小时。使混合物蒸发，得到2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-丁酸乙酯(21.7g，99％)。
使2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-丁酸乙酯(0.662g，3.57mmol)和吡啶-2-基-肼(0.410g，3.75mmol)溶于乙醇(15mL)，并回流2小时。使混合物蒸发，然后用饱和碳酸氢钠稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将溶液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用50∶50乙酸乙酯∶己烷洗脱，用硅胶层析纯化，得到5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为一种白色固体(0.700g，85％)。MS(ES)：m/z＝232[M+H]+.
将氢化铝锂(0.225g，5.92mmol)加入到0℃的四氢呋喃(15mL)，然后缓慢滴加四氢呋喃(5mL)中的5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.685g，2.96mmol)。使混合物温热至室温，并搅拌2小时，然后使溶液冷却到0℃。加入饱和硫酸钠水溶液(0.5mL)，温热至室温，然后搅拌2小时。滤出固体物质，然后将溶液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-甲醇，为一种白色固体(0.501g，89％)。
将二甲亚砜(0.751mL，10.6mmol)溶于DCM(20mL)，并冷却到-78℃。滴加DCM(8mL)中的草酰氯(0.577mL，6.62mmol)，并搅拌15分钟。滴加DCM(20mL)中的(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.501g，2.65mmol)，并在-78℃搅拌1小时。加入三乙胺(1.85mL，13.2mmol)，并使混合物温热至室温经历1小时。用饱和碳酸氢钠稀释混合物，并用DCM萃取3次。将溶液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到标题制备物，为一种白色固体(0.496g，100％)。MS(ES)：m/z＝188[M+H]+.
制备物49：5-甲基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲醛
使2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-丁酸乙酯(0.550g，2.96mmol)、吡啶-4-基-肼盐酸盐(0.454g，3.12mmol)和三乙胺(0.435mL，3.12mmol)溶于乙醇(12mL)，并回流2小时。使混合物蒸发，然后用饱和碳酸氢钠稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将溶液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用50∶50乙酸乙酯∶己烷洗脱，用硅胶层析纯化，得到5-甲基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为一种褐色固体(0.520g，76％)。MS(ES)：m/z＝232[M+H]+.
使用制备物48的方法，用5-甲基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯以基本定量的收率制备标题制备物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.73(m，2H)，8.21(d，1H)，7.66(m，2H)，2.67(s，3H).
制备物50：1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛
将N，N-二甲基甲酰胺(3mL)加入到氢化钠(0.092g，2.29mmol)，并在0℃搅拌。加入1H-吡唑-4-甲醛(0.200g，2.08mmol)，并在0℃搅拌20分钟。使4-氯甲基-3，5-二甲基异噁唑(0.318g，2.18mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，并加入到反应混合物。在室温搅拌反应18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙酸乙酯，并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用25∶75至75∶25乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到标题制备物(387mg，91％)。GC-MS：m/z＝205[M+].
制备物51：1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛
使用制备物50的方法，用4-氯甲基-2-甲基-1，3-噻唑制备标题制备物(350mg，81％)。GC-MS：m/z＝207[M+].
制备物52：1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛
在乙腈(2mL)中混合1H-吡唑-4-甲醛(0.110g，1.14mmol)、2-溴乙醇(0.172g，1.37mmol)和碳酸钾(0.236g，1.71mmol)。在微波中在150℃加热20分钟。冷却到室温，过滤，用乙腈洗涤。浓缩滤液，得到标题制备物(0.155g，97％)。GC-MS：m/z＝140[M+].
制备物53：1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-甲醛
将1H-吡唑-4-甲醛(0.200g，2.08mmol)加入到0℃的DMF(3mL)中氢化钠(0.092g，2.29mmol)的悬浮体。在0℃搅拌20分钟。将DMF(4mL)中1-(溴甲基)环丙烷(0.295g，2.18mmol)的溶液滴加到反应混合物。在环境温度搅拌反应18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，并加入乙酸乙酯。分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层两次，将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至60∶40乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到标题制备物(175mg，56％)。GC-MS：m/z＝150[M+].
制备物54：1-环丙基-1H-吡唑-4-甲醛
使1H-吡唑-4-甲醛溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.9mL)。加入碳酸钾(0.539g，3.90mmol)和环丙基溴(0.346g，2.86mmol)。在压力管中加热到130℃经历18小时。冷却至环境温度，并加入DCM和水。使层分离，并用DCM萃取水层3次。用盐水洗涤合并的DCM层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到标题制备物的游离碱。GC-MS：m/z＝136[M+].
制备物55：1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛
将1H-吡唑-4-甲醛(0.400g，4.16mmol)作为DMF(2mL)中的溶液滴加到0℃的DMF(5mL)中氢化钠(0.333g，8.32mmol)的悬浮体。在0℃搅拌15分钟。将对甲苯磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.27g，5.00mmol)和DMF(3mL)加入到反应混合物。加热到60℃经历18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，并加入乙酸乙酯。分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层两次，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至100∶0乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到标题制备物(309mg，42％)。GC-MS：m/z＝178[M+].
制备物56：外消旋1-(2-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-甲醛
在乙腈(2mL)中混合1H-吡唑-4-甲醛(0.150g，1.56mmol)、外消旋1-溴-2-丙醇(0.260g，1.87mmol)和碳酸钾(0.323g，2.34mmol)。在微波中在150℃加热20分钟。过滤，用乙腈洗涤，并浓缩滤液。利用0∶100至100∶0乙酸乙酯∶己烷洗脱，通过硅胶层析纯化，得到标题制备物(177mg，73％)。GC-MS：m/z＝154[M+].
基本如对制备物55所述，用适合的烷基卤制得制备物57-60。
  制备物   化合物   收率(％) MS(ES)[M+H]+
  57   1-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-甲醛   74 208
  58   1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛   100 154
  59   1-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲醛   49 140
  60   1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-甲醛   62 154
制备物61：1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-甲醛
使1H-吡唑-4-甲醛(0.150g，1.56mmol)溶于DCM(5mL)。加入三乙胺(240μL，1.72mmol)和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(0.334g，1.72mmol)。在环境温度搅拌18小时。浓缩，并利用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷洗脱，通过硅胶层析纯化，得到标题制备物(317mg，80％)。GC-MS：m/z＝254[M+].
制备物62：1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛
在烘箱干燥的烧瓶中，混合4-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.200g，1.24mmol)、碘化铜(I)(0.022g，0.113mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.023g，0.226mmol)和碳酸钾(0.312g，2.26mmol)。用氮吹扫3次。加入1-H-吡唑-4-甲醛(0.109g，1.13mmol)和DMSO(1.7mL)。加热到110℃经历48小时。冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。加入碘化铜(I)(0.022g，0.113mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.023g，0.226mmol)、碳酸钾(0.312g，2.26mmol)和DMSO(1.7mL)。用氮吹扫3次。加热到110℃经历18小时。冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到标题制备物(39mg，20％)。GC-MS：m/z＝176[M+].
制备物63：2-[4-(2-溴乙基)-3，5-二乙基吡唑-1-基]-吡啶
将庚-3，5-二酮(2.5g，19.5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，并将得到的溶液滴加到四氢呋喃(20mL)中氢化钠(0.94g，23.4mmol，60％在油中的分散体)的冷却(0℃)悬浮体。在0℃搅拌1小时，然后滴加溴乙酸乙酯(2.6mL，23.4mmol)。在0℃搅拌16小时，并温热至室温。使反应混合物在乙醚(100mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)之间分配。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用10∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，用硅胶层析纯化，得到4-氧代-3-丙酰基-己酸乙酯，为一种油(3.2g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.08(m，3H)，2.83(d，2H)，2.55(q，2H)，1.21(t，3H)，1.02(t，6H).
使用制备物43中的方法，用4-氧代-3-丙酰基己酸乙酯制备(3，5-二乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(95％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(m，1H)，7.80(d，1H)，7.73(m，1H)，7.09(m，1H)，4.12(q，2H)，3.40(s，2H)，3.07(q，2H)，2.63(q，2H)，1.22(m，6H)，1.15(t，3H).
使(3，5-二乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(0.54g，1.88mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，并冷却到-78℃。滴加氢化二异丁基铝(7.52mL，7.52mmol，1M，在甲苯中)，并继续搅拌2.5小时。经1小时温热至室温，然后用饱和酒石酸钠钾水溶液(50mL)猝灭反应。加入乙酸乙酯(100mL)，并在室温搅拌16小时。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用80∶20己烷∶乙酸乙酯洗脱，用硅胶层析纯化，得到2-(3，5-二乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-乙醇，为一种白色固体(0.30g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(m，1H)，7.80(d，1H)，7.73(m，1H)，7.12(m，1H)，3.72(m，2H)，3.08(q，2H)，2.67(m，4H)，1.58(bs，1H)，1.28(t，3H)，1.15(t，3H).
在DCM(20mL)中混合2-(3，5-二乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-乙醇(0.68g，2.78mmol)和三苯膦(1.09g，4.18mmol)，并冷却到0℃。滴加DCM(5mL)中四溴化碳(1.39g，4.18mmol)和三乙胺(0.77mL，5.56mmol)的溶液。使反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。用乙醚(20mL)稀释，并过滤。浓缩滤液，并利用90∶10己烷∶乙酸乙酯洗脱，用硅胶层析纯化，得到标题制备物，为一种油(0.8g，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(m，1H)，7.80(m，1H)，7.75(m，1H)，7.15(m，1H)，3.39(m，2H)，3.08(q，2H)，2.98(m，2H)，2.64(q，2H)，1.28(t，3H)，1.15(t，3H).
制备物64：3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
向1，4-二氧杂环己烷(160mL)中3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(10g，33.4mmol，1eq)的溶液加入1，4-二氧杂环己烷中氢氯酸的4M溶液(80mL，0.3mol，10eq)，并在氮下在室温搅拌过夜。用DCM(600mL)稀释，然后用50％氢氧化钠水溶液碱化。加入水(100mL)，使层分离，并用DCM(200mL)萃取水层两次。将有机萃取物合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，为一种粘油，粘油在放置时固化(6.39g，96％)。MS(ES)：m/z＝199.1，201.1[M+H]+.
向DCE(75mL)中3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(3g，15.1mmol，1eq)和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g，16.6mmol，1.1eq)的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.8g，22.6mmol，1.5eq)，并在室温搅拌过周末。加入2N氢氧化钠(100mL)，使层分离，用DCM(75mL)萃取水层两次，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱)。只合并含主要组分的部分，并浓缩，得到标题制备物，为一种黄色粘油(2.14g，46％)。将含主要组分与杂质的所有其他部分合并，浓缩，然后重复层析步骤，以回收另外的物质(1.6g，35％，总收率81％)。MS(ES)：m/z＝307.1[M+H]+.
制备物65：3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(3.43g，17.3mmol)溶于四氢呋喃(100mL)。加入无水四氢呋喃(5mL)中的1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.244g，20.38mmol)，在室温搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.32g，20.4mmol)，并使反应在室温经历超声搅拌6小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)加入到混合物，然后加入2N氢氧化钠(10mL)，并用DCM(2x200mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过ISTPhase Separator
Figure G200880015741XD00631
浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至8∶92甲醇∶DCM洗脱)，得到标题制备物，为一种结晶固体(5.21g，92％)。MS(ES)：m/z＝293.1[M+H]+.
制备物66：3′-氯-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
向3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(3.00g，10.0mmol，1eq)加入1，4-二氧杂环己烷中氢氯酸的4M溶液(100mL，400mmol，40eq)，并在室温搅拌3小时。过滤沉淀，并用乙醚洗涤。将粉末在真空烘箱中干燥过夜，得到3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐，为一种浅黄色粉末(2.11g，78％)。
MS(ES)：m/z＝199[M+H]+.
向四氢呋喃(20mL)中3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(2.11g，7.77mmol，1eq)的悬浮体加入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.61g，11.65mmol，1.5eq)。搅拌10分钟，并以一个部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.20g，19.40mmol，2.5eq)。在室温在氮下搅拌1小时，然后加入另外的1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.50g，3.6mmol，0.47eq)。搅拌30分钟，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，然后用DCM(3x50mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator浓缩并纯化(硅胶层析，用2∶98至5∶95甲醇∶DCM洗脱)，得到标题制备物，为一种白色粉末(2.468g，98％)。MS(ES)：m/z＝321[M+H]+.
制备物67：2-[4-(3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙醇
向DCE(35mL)中3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.789g，4.01mmol)和1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.562g，4.01mmol)的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.28g，6.02mmol)和乙酸(0.382mL)，并在室温搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，使层分离，用DCM萃取水层两次，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用6∶94甲醇(具有2N氨)∶DCM洗脱，用硅胶层析纯化，得到标题制备物，为一种黄色油(1.16g，90％)。MS(ES)：m/z＝323[M+H]+.
制备物68：[3′-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基]-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-甲酮
使1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸(0.120g，0.780mmol)溶于DCM(5mL)。加入HOBt(0.088g，0.650mmol)，随后加入1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.125g，0.650mmol)。加入3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.168g，0.650mmol)，并在室温搅拌18小时。加入DCM和水，并使层分离。用DCM萃取水层3次，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用25∶75至100∶0乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题制备物(211mg，82％)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+.
基本如制备物68中所述，用3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪或适合的(苯基-吡啶-2-基)-哌嗪和适合的羧酸制得制备物 69-71。
  制备物 化合物   收率(％)   MS(ES)[M+H]+
69   [3′-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基]-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-甲酮 87 409
70   {4-[3-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-甲酮 95 394
71   (1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-甲酮 90 444
实施例1：4-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00651
将3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.200g，0.774mmol)溶于DCE(10mL)。加入3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛(0.186g，0.929mmol)，并在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.247g，1.16mmol)，随后加入乙酸(47μL，0.813mmol)。在室温搅拌18小时。通过SCX层析，随后利用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱，通过硅胶层析，随后通过反相层析纯化，得到标题化合物的游离碱(221mg，65％)。将游离碱(0.099g，0.225mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.012g，0.225mmol)的溶液。在室温摇动1小时，浓缩得到标题化合物(108mg，100％)。MS(ES)：m/z＝443[M+H]+.
实施例2：3′-(4-氟-苯基)-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD00662
层析生成3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐的游离碱。将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.200g，0.774mmol)溶于DCE(5mL)。加入1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.200g，1.16mmol，1.5eq.)。在室温搅拌20-30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.55mmol，2eq.)，随后加入乙酸(0.048g，0.81mmol，1.05eq.)。将反应混合物在室温搅拌48小时。通过SCX柱体，随后通过反相层析纯化，得到标题化合物的游离碱(0.360g，0.87mmol，100％收率)。MS(ES)：m/z＝415.3[M+H]+.溶于甲醇(5mL)。加入氯化铵(0.047g，0.87mmol，1eq.)。在室温搅拌反应混合物2小时，浓缩得到标题化合物(0.327g，盐生成收率83％)。MS(ES)：m/z＝415.3[M+H]+.
实施例3：3′-(4-氟苯基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00663
使用实施例1的方法，用1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备标题化合物(182mg，62％)。MS(ES)：m/z＝381[M+H]+.
实施例4：4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00671
将3′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.28g，1.18mmol)溶于DCE(5mL)。加入1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.24g，1.76mmol)，并在室温搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.5g，2.36mmol)，随后加入乙酸(0.07mL，1.24mmol)。在室温搅拌16小时。通过SCX层析，随后利用3∶97至7∶93甲醇中的7N氨∶乙酸乙酯洗脱通过硅胶层析纯化，得到标题化合物的游离碱(0.22g，52％)。MS(ES)：m/z＝363.3[M+H]+.
将游离碱(0.22g，0.61mmol)溶于乙腈(1mL)和水(2mL)。加入1MHCl水溶液(1eq，0.61mmol，0.61mL)，冻干48小时，得到标题化合物(0.26g，100％)。MS(ES)：m/z＝363.3[M+H]+.
可基本如实施例4中所述，用适合的3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪和醛制备实施例5-13的化合物。
Figure G200880015741XD00672
Figure G200880015741XD00681
实施例14：3′-(4-氟苯基)-4-[2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
在DCM(10mL)中混合(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙醛(0.35g，2.27mmol)和3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.71g，2.76mmol)，并在室温搅拌10分钟。加入冰乙酸(0.21mL，3.44mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.73g，3.44mmol)。在室温搅拌2小时。浓缩，溶于甲醇(5mL)，并装到10g SCX柱上。用甲醇(2x50mL)洗涤。用甲醇中的2M氨洗脱(2x30mL)。浓缩洗脱液，并纯化(硅胶层析，用45∶45∶10己烷∶DCM∶乙醇洗脱)，得到标题化合物的游离碱(48mg，5％)。将游离碱(0.041g，0.104mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.006g，0.104mmol)的溶液。在室温摇动18小时，浓缩得到标题化合物(50mg，95％)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+.
实施例15：3′-(4-氟苯基)-4-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00692
将3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.300g，1.16mmol)溶于DCE(15mL)。加入3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-丙醛(0.232g，1.39mmol)，并在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.369g，1.74mmol)，并在室温搅拌18小时。通过SCX层析，随后利用45∶45∶10DCM∶己烷∶乙醇洗脱通过硅胶层析纯化，得到标题化合物的游离碱(368mg，78％)。将游离碱(0.362g，0.888mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.047g，0.888mmol)的溶液。在室温摇动3小时，浓缩得到标题化合物(395mg，100％)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+.
可基本如实施例15中所述，用适合的3′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪和醛制备实施例16-41的游离碱化合物。可通过实施例5中所述的方法，或者在IPA和乙醚中搅拌游离碱与等摩尔量2M HCl/乙醚，随后沉淀HCl盐，制备各化合物的HCl盐。
Figure G200880015741XD00701
Figure G200880015741XD00711
Figure G200880015741XD00721
Figure G200880015741XD00731
实施例42：3′-(3，4-二氯-苯基)-4-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00732
在DCE(5mL)中混合3′-(3，4-二氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.0590g，0.191mmol)和3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.0592g，0.300mmol)，搅拌10分钟，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.838g，0.400mmol)。在环境温度搅拌44小时，通过SCX层析，随后利用0-50％在己烷中的THF洗脱通过硅胶层析纯化，得到标题化合物的游离碱(0.017g，18％)。通过加入甲醇中氯化铵的0.17mL 0.2M溶液使游离碱转化成盐酸盐，得到标题化合物(0.017g)。MS(ES+)m/z：494(M+H)+.
实施例43：3′-(4-氟苯基)-4-[2-(1，3，5-三乙基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00741
在DCM(10mL)中混合(1，3，5-三乙基-1H-吡唑-4-基)-乙醛(0.16g，0.82mmol)和3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.24g，0.91mmol)，并在室温搅拌15分钟。然后加入冰乙酸(0.07mL，1.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g，1.23mmol)，并在室温搅拌3小时。用SCX层析纯化，用硅胶层析(5％甲醇中的7M氨/DCM)进一步纯化。将游离碱溶于甲醇(5mL)，并用氯化铵(0.037g)处理。将所得溶液浓缩，得到标题化合物(0.032g，83％)。MS：m/z＝437.3[M+H]+.
实施例44：3′-(4-氟苯基)-4-[2-(3-异丁基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00742
在DCM(10mL)中混合(3-异丁基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-乙醛(0.21g，0.82mmol)、3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.21g，0.82mmol)，并在室温搅拌15分钟。加入冰乙酸(0.07mL，1.23mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g，1.23mmol)。在室温搅拌20小时。浓缩，然后用SCX层析纯化，并利用5％甲醇中的7M氨∶DCM洗脱用硅胶层析进一步纯化。将游离碱溶于甲醇(5mL)，并用氯化铵(0.022g)处理。将所得溶液浓缩，得到标题化合物，为一种白色粉末(0.22g，50％)。MS：m/z＝500.3[M+H]+.
实施例45：3′-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD00751
在DCM(20mL)中混合1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.17g，0.97mmol)和3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.35g，1.06mmol)，并用三乙胺(0.30mL，2.12mmol)处理。搅拌15分钟后，加入冰乙酸(0.08mL，1.46mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.31g，1.46mmol)。在室温搅拌18小时。浓缩，用SCX层析纯化，用硅胶层析(5％甲醇中的7M氨/DCM)进一步纯化。将游离碱溶于甲醇(5mL)，并用氯化铵(0.107g)处理。将所得溶液浓缩，得到标题化合物(0.39g，81％)。MS：m/z＝421.3[M+H]+.
实施例46：2-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙醇盐酸盐
Figure G200880015741XD00752
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.320g，1.24mmol)溶于DCE(5mL)。加入1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.243g，1.73mmol)，并在室温搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.394g，1.86mmol)，并在室温搅拌18小时。通过SCX层析，随后利用20∶80，然后0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后5∶95甲醇∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯洗脱通过硅胶层析纯化，得到标题化合物的游离碱(296mg，62％)。将游离碱(0.290g，0.760mmol)溶于乙腈，加入1N HCl水溶液(913μL，0.913mmol)，并在环境温度摇动30分钟。冷冻并冻干，得到标题化合物(315mg，99％)。MS(ES)：m/z＝383[M+H]+.
实施例47：4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.183g，0.708mmol)溶于DCE(8.5mL)。加入1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.117g，0.850mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.225g，1.06mmol)，并在室温搅拌18小时。通过SCX层析，随后利用50∶50，然后0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯洗脱通过硅胶层析，随后通过反相层析纯化，得到标题化合物的游离碱(149mg，55％)。将游离碱(0.138g，0.363mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.019g，0.363mmol)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到标题化合物(149mg，99％)。MS(ES)：m/z＝381[M+H]+.
实施例48：3′-(4-氟-苯基)-4-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00762
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.150g，0.581mmol)溶于DCE(5mL)。加入1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.124g，0.697mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.185g，0.872mmol)，并在环境温度搅拌18小时。加入1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.062g，0.349mmol)，并在环境温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.092g，0.436mmol)，并在环境温度搅拌72小时。通过SCX层析纯化。加入树脂结合的异氰酸酯(0.796g，1.16mmol)和DCM(8mL)，并在环境温度摇动4小时。过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用100∶0至0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物的游离碱(103mg，42％)。将游离碱(0.099g，0.237mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.013g，0.237mmol)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到标题化合物(108mg，100％)。MS(ES)：m/z＝421[M+H]+.
实施例49：2-{4-[3′-(2-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙醇盐酸盐
Figure G200880015741XD00771
将3′-(2-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.213g，0.825mmol)溶于DCE(5mL)。加入1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.137g，0.990mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.262g，1.24mmol)，并在环境温度搅拌18小时。加入另外的1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.093g，0.663mmol)，并在环境温度搅拌18小时。通过SCX层析，随后通过硅胶层析(利用100∶0至0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物的游离碱(116mg，37％)。将游离碱(0.114g，0.298mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.016g，0.298mmol)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到标题化合物(125mg，100％)。MS(ES)：m/z＝383[M+H]+.
实施例50：3-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-丙-1-醇盐酸盐
Figure G200880015741XD00781
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.150g，0.581mmol)溶于DCE(5mL)。加入1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.107g，0.697mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.185g，0.872mmol)，并在室温搅拌18小时。通过SCX层析，随后通过硅胶层析(0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯)，随后通过反相层析，SCX层析和硅胶层析(100∶0至0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯至20∶80甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的游离碱(103mg，45％)。将游离碱(0.099g，0.251mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.013g，0.251mmol)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到标题化合物(105mg，97％)。MS(ES)：m/z＝397[M+H]+.
实施例51：4-[1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
Figure G200880015741XD00782
使用实施例50的方法，用1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-甲醛制备标题化合物(100mg，35％)。MS(ES)：m/z＝497[M+H]+.
实施例52：3′-(4-氟-苯基)-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00791
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.053g，0.204mmol)溶于DCE(2.1mL)。加入1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.036g，0.204mmol)，并在环境温度搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.065g，0.306mmol)和乙酸(19μL)，并在室温搅拌72小时。通过SCX层析，随后通过硅胶层析(50∶50至0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90至20∶80甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的游离碱(61mg，71％)。
将游离碱(0.059g，0.141mmol)溶于乙腈(169μL)，加入1N HCl水溶液(169μL，0.169mmol)，并在环境温度摇动15分钟。冻干，得到标题化合物(64mg，100％)。MS(ES)：m/z＝419[M+H]+.
实施例53和54：1-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇盐酸盐，异构体1和2
Figure G200880015741XD00792
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.160g，0.619mmol)溶于DCE(5mL)。加入外消旋1-(2-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.175g，1.14mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.262g，1.24mmol)，并在室温搅拌72小时。通过SCX层析，随后利用100∶0至0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯洗脱通过硅胶层析纯化，得到标题化合物的游离碱的外消旋混合物(223mg，91％)。
利用洗脱液100％3A+0.2％DMEA(0.6mL/min流速)，在ChiralpakAD-H 4.6x150mm柱上手性纯化外消旋标题游离碱。分别在甲醇中溶解各游离碱(异构体1：0.080g，0.202mmol，异构体2：0.010g，0.187mmol)，并加入最小体积甲醇中氯化铵(在各情况等摩尔)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到标题化合物。(异构体1：85mg，98％MS(ES)：m/z＝397[M+H]+，Rt＝6.00；异构体2：(81mg，100％).MS(ES)：m/z＝397[M+H]+，Rt＝-12.00.)
实施例55和56：1，1，1-三氟-3-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇盐酸盐，异构体1和2
Figure G200880015741XD00801
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.143g，0.554mmol)溶于DCE(5mL)。加入外消旋1-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.236g，1.13mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.235g，1.11mmol)，并在室温搅拌18小时。通过SCX层析，随后通过硅胶层析(利用100∶0至0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后3∶97甲醇∶乙酸乙酯洗脱)纯化，得到外消旋标题化合物的游离碱的外消旋混合物(166mg，67％)。
利用洗脱液100％3A+0.2％DMEA(0.6mL/min流速)，在ChiralpakAD-H 4.6x150mm柱上手性纯化游离碱。分别在甲醇中溶解各游离碱(异构体1：0.064g，0.142mmol；异构体2：0.060g，0.133mmol)，并加入最小体积甲醇中氯化铵(等摩尔)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到标题化合物。(异构体1：69mg，100％，MS(ES)：m/z＝451[M+H]+，Rt＝4.00；异构体2：65mg，100％，MS(ES)：m/z＝451[M+H]+，Rt＝-10.00.)
实施例57：3′-(4-氟-苯基)-4-(2-甲基苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00811
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.151g，0.585mmol)溶于DCE(5mL)。加入5-甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.140g，0.702mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.186g，0.878mmol)，并在室温搅拌72小时。通过SCX层析，随后通过硅胶层析(利用100∶0至0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物的游离碱(222mg，86％)。将游离碱(0.217g，0.490mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.026g，0.490mmol)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到标题化合物(235mg，100％)。MS(ES)：m/z＝443[M+H]+.
实施例58：4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00812
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.183g，0.708mmol)溶于DCE(8.5mL)。加入1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.117g，0.850mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.225g，1.06mmol)，并在室温搅拌18小时。通过SCX层析，随后通过硅胶层析(利用50∶50，然后0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，随后通过反相层析纯化，得到标题化合物的游离碱(149mg，55％)。将游离碱(0.138g，0.363mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.019g，0.363mmol)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐(149mg，99％)。MS(ES)：m/z＝381[M+H]+.
实施例59：4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00821
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.157g，0.608mmol)溶于DCE(5mL)。加入1-环丙基-1H-吡唑-4-甲醛(0.354g，2.60mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.193g，0.912mmol)，并在室温搅拌18小时。通过SCX层析，随后通过硅胶层析(利用100∶0至0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物的游离碱(16mg，7％)。将此游离碱(0.014g，0.038mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.002g，0.038mmol)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到标题化合物(15mg，100％)。MS(ES)：m/z＝379[M+H]+.
实施例60：1-{4-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙酮盐酸盐
Figure G200880015741XD00822
将1-[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-乙酮(0.250g，0.885mmol)溶于1，2-二氯乙烷(4mL)。加入5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(1.5eq.，0.250g，1.33mmol)。搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.0eq.，0.375g，1.77mmol)。在室温搅拌48小时。通过SCX柱，随后利用100％EtOAc至5％甲醇中的7N氨/EtOAc梯度通过正相层析纯化，得到标题化合物的游离碱(0.312g，78％收率)。MS(ES)：m/z＝453.2[M+H].溶于乙腈(2mL)和水(3mL)的混合物。加入1N HCl水溶液(1eq.，0.69mmol，0.69mL)。在干冰/丙酮浴中将溶液冷冻至-78℃。将溶液放在冻干器48小时，得到标题化合物(0.268g，80％收率)。MS(ES)：m/z＝453.2[M+H]+.
实施例61：1-{4-[4-(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙酮盐酸盐
Figure G200880015741XD00831
将1-[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-乙酮(0.200g，0.710mmol)溶于1，2-二氯乙烷(4mL)。加入5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛(1.5eq.，0.200g，1.07mmol)。搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.0eq.，0.300g，1.42mmol)。在室温搅拌48小时。通过SCX柱，随后利用100％EtOAc至5％甲醇中的7N NH3/EtOAc梯度通过正相层析纯化，得到标题化合物的游离碱(0.273g，85％收率)。MS(ES)：m/z＝454.2[M+H]+.将此游离碱(0.273g，0.60mmol)溶于乙腈(2mL)和水(3mL)的混合物。加入1N HCl水溶液(1eq.，0.60mmol，0.60mL)。在干冰/丙酮浴中将溶液冷冻至-78℃。将溶液放在冻干器48小时，得到标题化合物(0.295g，100％收率)。MS(ES)：m/z＝454.2[M+H]+.
实施例62：1-{4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙酮盐酸盐
将1-[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-乙酮(0.5g，1.77mmol)溶于1，2-二氯乙烷(4mL)。加入3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(1.5eq.，0.495g，2.66mmol)。搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.0eq.，0.75g，3.54mmol)。在室温搅拌48小时。通过SCX柱，随后利用100％EtOAc至5％甲醇中的7N NH3/EtOAc梯度通过正相层析纯化，得到标题化合物的游离碱(0.15g，18％收率)。MS(ES)：m/z＝453.2[M+H]+.将(0.15g，0.33mmol)溶于乙腈(2mL)和水(3mL)的混合物。加入1N HCl水溶液(1eq.，0.33mmol，0.33mL)。在干冰/丙酮浴中将溶液冷冻至-78℃。将溶液放在冻干器48小时，得到标题化合物(0.156g，97％收率)。MS(ES)：m/z＝453.2[M+H]+.
实施例63：3′-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00842
使用实施例55的方法，用5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛制备标题化合物(240mg，91％)。MS(ES)：m/z＝459[M+H]+.
实施例64：3′-(4-氯苯基)-4-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00851
在DCE(5mL)中在乙酸(0.035mL，0.61mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.105g，0.491mmol)存在下，使3′-(4-氯苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.103g，0.400mmol)和3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.083g，0.679mmol)经44小时偶联。利用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱，通过硅胶层析纯化。将游离碱溶于甲醇，并加入氯化铵(6.0mg，0.2mmol)。搅拌过夜，在减压下浓缩，加入乙醚，并搅拌过夜。过滤分离固体产物，真空干燥过夜，得到标题化合物(0.0637g，46％)。MS(ES)：m/z＝460[M+H]+.
实施例65：3′-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00852
在DCE(5mL)中利用三乙酰氧基硼氢化钠(0.167g，0.788mmol)，使3′-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.103g，0.400mmol)和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.0727g，0.526mmol)偶联。在室温搅拌18小时，并将反应混合物加到SCX柱。用甲醇中的2M氨洗脱。利用0∶100至20∶80甲醇∶DCM洗脱，通过硅胶层析纯化。将残余物溶于甲醇，并加入氯化铵(甲醇中氯化铵的1.3mL 0.2M溶液，0.26mmol)。搅拌过夜，浓缩，加入乙醚，并搅拌过夜。过滤分离固体产物，真空干燥过夜，得到标题化合物(100mg，58％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+.
实施例66：3′-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪琥珀酸盐
Figure G200880015741XD00861
利用三乙酰氧基硼氢化钠(0.820g，3.87mmol)，在DCE(42mL)中使(4-乙氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.745g，2.50mmol)和3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.368g，2.66mmol)偶联。在室温搅拌43小时，加入1N氢氧化钠(20mL)，并用DCM萃取。利用0∶100至7∶93甲醇∶DCM洗脱，通过硅胶层析纯化，得到游离碱(0.839g，83％)。将一部分游离碱(0.160g，0.39mmol)溶于甲醇(5mL)，加入琥珀酸(0.0459g，0.39mmol)，并搅拌过夜。浓缩，将残余物溶于甲醇(1mL)，加入乙酸乙酯，浓缩至约1-2mL体积，并冷却到-25℃过夜。过滤分离固体产物，用冷乙醚洗涤，并真空干燥过夜，得到标题化合物(0.111g，54％)。MS(ES)：m/z＝407[M+H]+.
实施例67：3′-(4-异丙氧基苯基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪琥珀酸盐
Figure G200880015741XD00862
在DCE(12mL)中混合(4-异丙氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.158g，0.557mmol)和1，3，5-三甲基-1-1H-吡唑-4-甲醛(0.0853g，0.617mmol)偶联，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.239g，1.13mmol)。在室温搅拌24小时，直接加到SCX柱体(柱用甲醇，然后用DCM预洗涤)，利用甲醇中的2M氨洗脱，并浓缩。利用0∶100至1∶1四氢呋喃∶己烷洗脱，通过硅胶层析纯化，得到游离碱(0.158g，68％)。GC-MS：m/z＝421[M+H]+.基本如对3′-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪琥珀酸盐所述制备盐(0.0700g，23％)。GC-MS：m/z＝421[M+H]+.
实施例68：4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(2-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00871
向反应管加入3.5mL无水MeOH中的3′-(2-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(595μmol；154mg)，随后加入二氧杂环己烷中三甲基乙酸酐(TMAA)的10mL 10％溶液，和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(396μmol；50mg)。向反应混合物加入二氧化硅结合的氰基硼氢化物(1200μmol；1000mg)，将悬浮体密封，并在室温搅拌过夜。过滤粗物质，用MeOH洗涤，并蒸发至干。将残余物溶于50mL DCM，用水、盐水处理，并使合并的有机相蒸发，得到浅黄色油。将粗物质溶于DCM，并倒在用10mL MeOH预洗涤的SCX柱上。用10mL MeOH洗涤该物质，并用20mL 2N NH3/MeOH溶液释放产物。蒸发得到白色粉末。使粗物质经过反相纯化(22％等度CH3CN/水中的0.01MNH4HCO3，80mL/min，经历8min，在30x75mm C18 Xterra柱上)，提供游离碱，为一种白色固体(0.088g，40％收率，MS ES+(m/z)367[M+H]+)。通过在室温溶于CH3CN，并加入水中的1eq.1N HCl，使纯化的物质转化成盐酸盐。5分钟后，将溶液冻干，以定量收率得到标题化合物，为一种白色固体，MS ES+(m/z)367[M+H]+)。
实施例69：3′-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00881
将3′-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪(0.0910g，0.279mmol)和1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.0591g，0.476mmol)溶于DCE(10mL)，并在室温搅拌10分钟。向此混合物加入聚苯乙烯结合的氰基硼氢化钠的悬浮体(Biotage-Argonaut；2.3mmol/g填量；0.29g，0.67mmol)，随后加入乙酸(0.5mL)。在室温搅拌18小时。通过SCX层析，随后通过硅胶层析(利用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱)纯化，得到游离碱(120mg，99％)。将游离碱(0.119g，0.274mmol)溶于乙腈(6mL)，加入0.30mL1M HCl(aq)，并冻干，得到标题化合物(127mg，100％)。MS(ES)：m/z＝435[M+H]+.
实施例70：3′-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪琥珀酸盐
使用实施例69的方法，用3′-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪得到标题化合物(54％总收率)。MS(ES)：m/z＝327[M+H]+.
实施例71：1-[2-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-4-(1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00891
将1-[2-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪(0.140g，0.54mmol)溶于DCE(5mL)。加入1H-吡唑-4-甲醛(0.106g，1.10mmol)。在室温搅拌20-30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.233g，1.10mmol)，随后加入乙酸(0.049g，0.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时。由LC-MS检查反应混合物。加入DMSO(3mL)作为共溶剂。在环境温度搅拌72小时。通过SCX柱体，随后通过反相层析和正相层析(利用20∶80至0∶1005％在甲醇中的7N NH3/EtOAc∶EtOAc梯度洗脱)纯化，得到游离碱(0.099g，54％)。将游离碱(0.099g，0.293mmol)溶于甲醇(5mL)。加入氯化铵(0.016g，0.293mmol，1eq.)。在室温搅拌反应混合物2小时并浓缩，得到标题化合物(0.103g，94％)。MS(ES)：m/z＝338[M+H]+.
实施例72：1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-[2-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪盐酸盐
将1-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪(0.140g，0.54mmol)溶于DCE(5mL)。加入1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.137g，1.10mmol)。在室温搅拌20-30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.233g，1.10mmol)，随后加入乙酸(0.049g，0.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时。通过SCX柱体，随后通过反相层析纯化，得到游离碱(0.103g，52％)。将游离碱溶于甲醇(5mL)。加入氯化铵(0.015g，0.282mmol，1eq.)。在室温搅拌反应混合物2小时并浓缩，得到标题化合物(0.100g，88％)。MS(ES)：m/z＝366[M+H]+.
实施例73：1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-[2-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00901
根据实施例72的方法，用1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛制备(51％)。MS(ES)：m/z＝366[M+H]+.
实施例74：1-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00902
将1-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪(0.150g，0.63mmol)溶于DCE(5mL)。加入1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.139g，1.26mmol)。在室温搅拌20-30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.267g，1.26mmol)，随后加入乙酸(0.040g，0.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌14小时。使粗反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相层析(利用100∶0至80∶20EtOAc∶CH3OH中的7N NH3梯度洗脱)纯化，得到游离碱(0.157g，71％收率)。将游离碱溶于甲醇(5mL)。加入氯化铵(0.024g，0.450mmol，1eq.)。在室温搅拌反应混合物2小时并浓缩，得到标题化合物(0.150g，86％)。MS(ES)：m/z＝352[M+H]+.
基本如实施例74中所述，用适合的吡唑-4-甲醛制备实施例75-81。
Figure G200880015741XD00911
实施例79：1-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00912
使用类似于实施例4的方法，用2-(2-氟苯基)-3-哌嗪基吡啶和1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备标题化合物。52％收率，MS(ES)m/z＝446[M+H].
实施例80：1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00921
使用类似于实施例4的方法，用2-(4-氟苯基)-3-哌嗪基吡啶和1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备标题化合物。92％收率，MS(ES)m/z＝336[M+H].
实施例81：2-(4-{4-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基甲基}-吡唑-1-基)-乙醇盐酸盐
Figure G200880015741XD00922
使用类似于实施例72的方法，用1-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-哌嗪和1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛制备标题化合物。86％收率，MS(ES)m/z＝382[M+H].
实施例82：4-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD00923
将3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(1.834g，7.10mmol)溶于二氯乙烷(85mL)，并加入1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.521g，7.10mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.257g，10.7mmol)和乙酸(0.60mL)。将混合物搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱)，得到游离碱，为一种黄色玻璃(1.83g，56％)。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵，并声处理混合物10分钟。将溶液浓缩，得到标题化合物，为一种黄色固体。MS(ES)：m/z＝457[M+H]+.
可基本如实施例82中所述，用适合的苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪或苯基-吡啶-2-基-哌嗪和吡唑-4-甲醛制备实施例83-109的化合物。计算收率基于游离碱。质谱数据基于作为单盐酸盐或二盐酸盐的最终化合物。
Figure G200880015741XD00931
Figure G200880015741XD00941
Figure G200880015741XD00951
Figure G200880015741XD00961
实施例110：4-(1-苄基-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD00962
将3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(1.082g，4.19mmol)溶于二氯乙烷(50mL)，并加入1-苄基-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-甲醛(1.015g，4.19mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.332g，6.28mmol)和乙酸(0.35mL)。搅拌混合物18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用25∶75己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到游离碱，为一种黄色油(1.36g，67％)。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵(0.300g，5.61mmol)，然后声处理混合物10分钟。将溶液浓缩，得到标题化合物，为一种黄色固体。MS(ES)：m/z＝485[M+H]+.
实施例111：3′-(4-氟苯基)-4-[1-(4-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD00971
将3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.344g，1.33mmol)溶于DCM(15mL)，并加入1-(4-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.325g，1.33mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.422g，2.00mmol)和乙酸(0.12mL)。搅拌混合物18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用25∶75己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到游离碱，为一种无色油(0.281g，43％)。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。将溶液浓缩，得到标题化合物，为一种白色固体。MS(ES)：m/z＝487[M+H]+.
实施例112：4-(3，5-二甲基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD00972
将3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.271g，0.870mmol)溶于二氯乙烷(11mL)，并加入3，5-二甲基-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-甲醛(0.210g，1.04mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.332g，1.57mmol)、三乙胺(0.320mL，2.30mmol)和乙酸(0.090mL)。搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱)，得到游离碱，为一种黄色油(0.124g，32％)。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。将溶液浓缩，得到标题化合物，为一种黄色固体。MS(ES)：m/z＝444[M+H]+.
实施例113：4-(5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD00981
将3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.426g，1.29mmol)溶于二氯乙烷(13mL)，并加入5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.319g，1.54mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.409g，1.93mmol)、三乙胺(0.394mL，2.83mmol)和乙酸(0.108mL)。搅拌混合物18小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱)，得到游离碱，为一种黄色油状泡沫(0.279g，48％)。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。将溶液浓缩，得到标题化合物，为一种黄色固体。MS(ES)：m/z＝449，451[M+H]+.
实施例114：4-(3，5-二甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD00982
将3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.257g，0.776mmol)溶于二氯乙烷(8mL)，并加入3，5-二甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛(0.157g，0.776mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.247g，1.16mmol)、三乙胺(0.238mL，1.71mmol)和乙酸(0.065mL)。搅拌混合物18小时，然后用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱)，得到游离碱，为一种黄色固体(0.211g，61％)。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。将溶液浓缩，得到标题化合物，为一种黄色固体。MS(ES)：m/z＝445[M+H]+.
实施例115：1-[3-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪盐酸盐
在二氯乙烷(7mL)中混合1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.090g，0.726mmol)和1-[3-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪(0.200g，0.726mmol)。加入冰乙酸(68μL)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.231g，1.09mmol)。在室温搅拌20小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用DCM萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用4.5∶95.5甲醇中的2M氨∶DCM洗脱)，得到棕油。用HPLC(利用40∶60乙腈∶水(具有0.25％TFA)洗脱)将油纯化，得到清油。将油溶于甲醇，并加到10g SCX柱上。用甲醇洗柱，然后用甲醇中的2N氨洗脱，得到游离碱，为一种清油。将油溶于甲醇，加入氯化铵，并声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种白色固体(0.053g，18％)。MS(ES)：m/z＝370[M+H]+.
实施例116：1-[3-(2，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD00992
使用实施例115的方法，用1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛得到标题化合物(37％)，MS(ES)：m/z＝384[M+H]+。
实施例117：4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
Figure G200880015741XD01001
使4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯甲腈(0.179g，0.675mmol)悬浮于四氢呋喃(4mL)。加入四氢呋喃(490μL)中的1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.098g，0.71mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g，0.071mmol)，并在室温在氮下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到混合物，随后加入2N氢氧化钠(1mL)，并用DCM(3x20mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01002
浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至12∶88甲醇∶DCM洗脱)，得到标题化合物(153.5mg，59％)。MS(ES)：m/z＝388[M+H]+.
实施例118：3′-(4-甲磺酰基苯基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
使3′-(4-甲磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.191g，0.60mmol)悬浮于四氢呋喃(4mL)。加入四氢呋喃(435μL)中的1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.087g，0.63mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g，0.63mmol)。使反应经过超声30秒，然后在室温在氮下搅拌7小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到混合物，随后加入2N氢氧化钠(1mL)，并用DCM(3x20mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至12∶88甲醇∶DCM洗脱)，得到标题化合物(241.9mg，91％)。MS(ES)：m/z＝441.2[M+H]+.
实施例119：3′-(2，6-二甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(E)-丁-2-烯二酸盐(富马酸盐)
Figure G200880015741XD01012
搅拌无水四氢呋喃(3mL)中的3′-(2，6-二甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(156mg，0.46mmol)，并加入1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(86mg，0.69mmol)。在室温搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(146mg，0.69mmol)。在氮下在室温搅拌反应18小时，然后在50℃搅拌5小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用DCM(3x10mL)萃取，并通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01013
浓缩，并利用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱，用硅胶层析纯化，得到游离碱，为一种油。将油溶于乙醇，并加入1当量富马酸。重结晶得到标题化合物，为一种白色粉末(67mg，30％)。MS(ES)：m/z＝377[M+H]+.
实施例120：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(E)-丁-2-烯二酸盐(富马酸盐)
Figure G200880015741XD01021
搅拌无水四氢呋喃(3mL)中的3′-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(157mg，0.41mmol)，并加入1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(76mg，0.615mmol)。在室温搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(130mg，0.615mmol)。在室温搅拌反应18小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭反应，用DCM(3x10mL)萃取，并通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01022
浓缩，并利用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱，用硅胶层析纯化，得到游离碱，为一种油。将油溶于乙醇，并加入1当量富马酸。除去溶剂得到标题化合物，为一种白色/乳白色粉末(137mg，68％)。MS(ES)：m/z＝417[M+H]+.
实施例121：4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01023
将三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(497mg，1.5mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(279mg，2.25mmol)的搅拌悬浮体。在10分钟内，稠黄悬浮体变得流动。30分钟后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、2N氢氧化钠(3mL)、水(3mL)猝灭反应，并用DCM(10mL)萃取。通过疏水玻璃料(frit)分离有机萃取物，并浓缩，得到棕油(740mg)。利用2∶98至7∶93甲醇∶DCM洗脱，用硅胶层析纯化，得到游离碱，为一种黄色油(577mg)。在温热的异丙醇(12ml)中重新溶解，并加入乙醚中2M HCl的溶液(0.8mL)，在放置时白色固体结晶化。过滤并在60℃真空中干燥，得到标题化合物(456mg，75％)。MS(ES)：m/z＝367[M+H]+.
实施例122：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01031
将三乙酰氧基硼氢化钠(233mg，1.1mmol)加入到四氢呋喃(4mL)中3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(190mg，0.74mmol)和1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(137mg，1.1mmol)的搅拌混合物。4小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、2N氢氧化钠(1mL)猝灭反应，并用DCM(10mL)萃取。通过疏水玻璃料分离有机萃取物，并浓缩，得到黄色油(321mg)。利用2∶92至20∶90甲醇∶DCM洗脱，用硅胶层析纯化，得到游离碱，为一种无色油(234mg)。在异丙醇(3ml)中重新溶解，并加入乙醚中2M HCl的溶液(0.5mL)，在放置时黄色固体结晶化。过滤并在60℃真空中干燥，得到标题化合物(217mg，73％)。MS(ES)：m/z＝273[M+H]+.
基本如实施例122中所述，用四氢呋喃中的适合醛和三乙酰氧基硼氢化钠制备实施例123-132的化合物。
Figure G200880015741XD01032
Figure G200880015741XD01041
实施例131：4-(3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01051
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(400mg，1.208mmol)溶于甲醇，并通过SCX-
Figure G200880015741XD01052
离子交换柱体，用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱生成游离碱，并浓缩，得到一种黄色油(320mg，100％)。将无水四氢呋喃(5mL)中的3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(160mg，0.60mmol)和3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(120mg，0.60mmol)在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(152mg，0.719mmol)，并在氮下搅拌反应1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用DCM(3x20mL)萃取，并通过IST PhaseSeparator
Figure G200880015741XD01053
浓缩并用硅胶层析(利用5∶95甲醇∶DCM洗脱)纯化。通过高pH反相HPLC进一步纯化，并浓缩。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种白色粉末(52mg，18％)。MS(ES)：m/z＝443.2[M+H]+.
实施例132：1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-(3-苯基-吡啶-2-基]-哌嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD01054
将冰乙酸(81μL，1.38mmol)加入到四氢呋喃(6mL)中1-(3-苯基-吡啶-2-基)-哌嗪(275mg，1.15mmol)和3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(276mg，1.38mmol)的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌1.17小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(365mg，1.72mmol)，并用四氢呋喃(3mL)冲洗。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。用乙醚和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物。使层分离，并用乙醚萃取水层。将乙醚萃取物合并，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物。用甲醇-DCM洗脱，得到标题化合物的游离碱(370mg，76％)HRMS-FAB(m/z)：[M+H]+对C27H30N5的计算值，424.2501；测定值，424.2531。
将乙酰氯(126μL，1.77mmol)加到乙醇(10mL)，并在环境温度搅拌溶液10分钟。将此游离碱(375mg，0.88mmol)溶于乙醚并过滤。将盐酸乙醇溶液加入到游离碱溶液。在减压下浓缩混合物，并从乙醚再浓缩两次。使残余物在减压下干燥18小时，得到标题化合物，为一种白色泡沫(415mg，94％)。HRMS-FAB(m/z)：[M+H]+对C27H30N5的计算值，424.2501；测定值，424.2504.
实施例133：4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01061
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.88g，4.15mmol，3eq)以一个部分作为固体加入到四氢呋喃(20mL)中3′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.4g，1.28mmol，1eq)和3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.27g，2.45mmol，1.92eq)的搅拌悬浮体。在室温在氮下搅拌混合物70小时。加入另外部分的3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(70mg，0.639mmol，0.5eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(271mg，1.28mmol，1eq)，并搅拌另外21小时。加入2M氢氧化钠水溶液(10mL)和DCM(20mL)，分离并用DCM(20mL)萃取水层。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用DCM中的5％甲醇洗脱，然后利用DCM中的5-10％甲醇洗脱，通过在硅胶柱上快速层析纯化。使此物质(157mg，0.47mmol)溶于最少量的50％乙腈水溶液。加入2M氯化氢水溶液(235μL，0.47mmol)并冻干，得到标题化合物(159mg，34％)。MS(ES)：m/z＝355.2[M+H]+.
实施例134：4-(1-乙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(480mg，2.26mmol，2.5eq)以一个部分作为固体加入到四氢呋喃(10mL)中3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.3g，0.906mmol，1eq)和1-乙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(207mg，1.36mmol，1.5eq)的搅拌悬浮体。在室温在氮下搅拌混合物19小时。加入2M氢氧化钠水溶液(10mL)和DCM(20mL)，分离并用DCM(20mL)萃取水层。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过高pH反相HPLC纯化。使此物质(49mg，0.12mmol)溶于最少量的50％乙腈水溶液。加入2M氯化氢水溶液(60μL，0.12mmol)并冻干，得到标题化合物(58mg，15％)。MS(ES)：m/z＝395.2[M+H]+.
实施例135：3′-(4-氟苯基)-4-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01072
将[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基]-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(0.190g，0.465mmol)溶于四氢呋喃(5mL)。加入2M硼烷合二甲硫醚络合物(349μL，0.697mmol)。在75℃回流18小时。冷却至环境温度，并用甲醇猝灭反应。加入5N氢氧化钠溶液(5mL)，并回流1.5小时。冷却至环境温度，并在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和水，并使层分离。用乙酸乙酯萃取水层3次。使有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。利用50-100％乙酸乙酯/己烷，然后利用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，用在硅胶上层析纯化，得到游离碱(66mg，36％收率)。将游离碱(0.061g，0.156mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.008g，0.156mmol)的溶液。在室温摇动18小时，浓缩得到标题化合物(67mg，100％)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+.
实施例136：3′-(4-氟苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
使用实施例135的方法，用[3′-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基]-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-甲酮开始制备标题化合物(94mg，47％)。将游离碱(0.087g，0.229mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.012g，0.229mmol)的溶液。在室温摇动18小时，浓缩得到标题化合物(94mg，99％)。MS(ES)：m/z＝381[M+H]+.
实施例137：1-[3-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01082
将{4-[3-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(0.280g，0.712mmol)溶于四氢呋喃(5mL)。加入硼烷合二甲硫醚(2M，在四氢呋喃中，0.64mL，1.28mmol)，并使混合物回流18小时。使混合物冷却至室温，并小心加入少量甲醇，然后加入2N氢氧化钠(5mL)。使混合物回流2小时，然后冷却，并使有机相蒸发。加水并用乙酸乙酯萃取混合物3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用6∶94甲醇中的2M氨∶DCM洗脱)，得到游离碱，为白色固体。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种白色固体(0.127g，43％)。MS(ES)：m/z＝380[M+H]+.
实施例138：1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-哌嗪盐酸盐
使用实施例137的方法，用[3′-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基]-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-甲酮开始得到标题化合物(52％)。MS(ES)：m/z＝430[M+H]+.
实施例139：4-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01092
在氮下将四氢呋喃(5mL)中3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.255g，0.99mmol)的溶液滴加到四氢呋喃中1M氢化铝锂的溶液(1.97mL，1.97mmol)。在搅拌30分钟后，将溶液加热到回流，然后经45分钟滴加四氢呋喃(2mL)中5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(223mg，1.18mmol)的溶液。30分钟后，将反应冷却到室温，然后冷却到0℃。用水(10mL)小心猝灭反应，加入DCM(10mL)，然后通过相分离器。用DCM(10mL)洗涤水层两次，并通过分离器。将有机萃取物合并并浓缩，然后通过快速层析(硅胶柱，利用二氯甲烷中的0-15％甲醇洗脱)纯化。通过反相HPLC进一步纯化，得到游离碱。将游离碱(59mg，0.16mmol)溶于最少量的50％乙腈水溶液。加入2M HCl水溶液(80μL，0.16mmol)并冻干，得到标题化合物(52mg，12％)。MS(ES)：m/z＝387.1[M+H]+.
实施例140：3′-(4-氯-苯基)-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
Figure G200880015741XD01101
将4-氯苯硼酸(64mg，0.41mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(2mL)和水(1mL)中3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(104mg，0.34mmol)、碳酸钾(113mg，0.82mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.002g，0.002mmol)的混合物。用氮吹扫，并在110℃加热过夜。冷却到室温，加入水(10mL)，用DCM(3x20mL)萃取，合并，并用高pH反相HPLC纯化，得到3′-(4-氯-苯基)-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(68mg，54.2％)。MS(ES)：m/z＝383[M+H]+.
实施例141：3′-(3-氯-4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
Figure G200880015741XD01111
将3-氯-4-氟苯硼酸(71mg，0.41mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(2mL)和水(1mL)中3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(104mg，0.34mmol)、碳酸钾(113mg，0.82mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(0.002g，0.002mmol)的混合物。用氮吹扫，并在110℃加热过夜。冷却至室温，加入水(10mL)，用DCM(3x20mL)萃取，合并，并用高pH反相HPLC纯化，得到标题化合物(76mg，57.7％)。MS(ES)：m/z＝387[M+H]+.
实施例142：4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(2，3-二氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(160mg，0.55mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)和水(2mL)，并用氮吹扫0.5小时。加入碳酸钾(180mg，1.30mmol)，然后加入2，3-二氟苯硼酸(100mg，0.66mmol)，并用氮吹扫0.5小时。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.01g，0.0086mmol)，并在110℃加热3.25小时。冷却到室温，并利用0∶100至30∶70甲醇∶DCM洗脱通过硅胶层析，随后通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(52.69mg，26％)。MS(ES)：m/z＝371[M+H]+.
基本如实施例142中所述，用适合的硼酸制备实施例143-145的化合物。
实施例146：4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(3-三氟甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
Figure G200880015741XD01122
向carousel管加入3-三氟甲基苯硼酸(136mg，0.66mmol)、3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(160mg，0.55mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(1mL)。加入N，N-二甲基乙酰胺(3mL)和碳酸钾(185mg，1.32mmol)，并用氮吹扫约45分钟。加入水(2mL，用氮吹扫1小时)，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.003g，0.0025mmol)，并吹扫反应容器约30分钟。在110℃加热过夜。冷却至室温，加入水，并用DCM(3x30mL)萃取，然后将合并的DCM萃取物浓缩。使用硅胶层析，随后使用反相HPLC纯化，得到标题化合物(128mg，58％)。MS(ES)：m/z＝403.1[M+H]+.
基本如实施例146中所述，用适合的硼酸和3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪制备实施例147-154的化合物。
Figure G200880015741XD01131
Figure G200880015741XD01141
实施例155：4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(3-三氟甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
Figure G200880015741XD01142
向carousel管加入3-(三氟甲氧基)苯硼酸(140mg，0.68mmol)、3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(173mg，0.56mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(1mL)。加入N，N-二甲基乙酰胺(3mL)和碳酸钾(190mg，1.35mmol)，并用氮吹扫约45分钟。加入水(2mL，用氮吹扫1小时)，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.004g，0.0034mmol)，吹扫反应约30分钟，然后在110℃加热过夜。冷却至室温，加入水，并用DCM(3x30mL)萃取。浓缩合并的DCM萃取物，使用硅胶层析，随后使用反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.087g，30％)。MS(ES)：m/z＝433.1[M+H]+.
基本如实施例155中所述，用适合的硼酸制备实施例156-162的化合物。
Figure G200880015741XD01143
Figure G200880015741XD01151
实施例163：4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将2-氯-4-氟苯硼酸(71mg，0.41mmol)加入到无水N，N-二甲基乙酰胺(2mL)和脱氧水(1mL)中3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(104mg，0.34mmol)的经氮吹扫溶液。加入碳酸钾(113mg，0.82mmol)，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.002g，0.0017mmol)，并在100℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水(10mL)，并用DCM(3x20mL)萃取。浓缩合并的DCM萃取物，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.075g，20％)。MS(ES)：m/z＝401[M+H]+.
可基本如实施例163中所述，用适合的硼酸制备实施例164-167的化合物。
Figure G200880015741XD01161
实施例168：4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氯-3-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将4-氯-3-氟苯硼酸(125mg，0.72mmol)加入到无水N，N-二甲基乙酰胺(4mL)和脱氧水(2mL)中3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(200mg，0.65mmol)的经氮吹扫溶液。加入碳酸钾(215mg，1.72mmol)，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.004g，0.0035mmol)，并在110℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水(10mL)，并用DCM(3x20mL)萃取。浓缩合并的DCM萃取物，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.036g，14％)。MS(ES)：m/z＝401[M+H]+.
实施例169：4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(2-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
Figure G200880015741XD01172
将2-氟苯硼酸(215mg，1.5mmol)加入到无水N，N-二甲基乙酰胺(4mL)、脱氧水(2mL)、碳酸钾(215mg，1.72mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.004g，0.0035mmol)中3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(200mg，0.65mmol)的经氮吹扫溶液，并在110℃搅拌16小时。冷却至室温，加入水(10mL)，并用DCM(3x20mL)萃取。浓缩合并的DCM萃取物，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.130g，54％)。MS(ES)：m/z＝367[M+H]+.
实施例170：3′-(2，5-二氟-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01181
在氮下将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(153mg，0.50mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2mL，经氮吹扫)。加入碳酸钾(166mg，1.20mmol)，然后加入2，5-二氟苯硼酸(95mg，0.60mmol)，并用氮吹扫10分钟。加入脱氧水(1mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.003g，0.003mmol)，然后用氮吹扫10分钟。在115℃加热24至42小时。冷却至室温，加入水(5mL)，并用DCM(4x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01182
将滤液浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的约2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01183
层析纯化。纯化(硅胶层析，用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱)。通过低pH反相HPLC，随后通过SCX-
Figure G200880015741XD01184
离子交换柱体(用甲醇洗涤，用甲醇中的7M氨洗脱)进一步纯化。浓缩提供游离碱。将游离碱溶于乙腈，并加入2M HCl水溶液。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色固体(25mg，12％)。MS(ES)：m/z＝385[M+H]+.
实施例171：3′-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01185
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.0mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。加入碳酸钾(332mg，2.40mmol)，然后加入5-氯-2-甲基苯硼酸(204mg，1.20mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.012g，0.01mmol)，然后加入水(1mL)，并用氮吹扫30分钟。在110℃加热18小时。冷却至室温，加入水(5mL)，并用DCM(3x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01191
将滤液浓缩，并纯化(硅胶层析，用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种黄色油。将油溶于乙腈，并加入2M HCl水溶液。加水并冻干，然后通过SCX-
Figure G200880015741XD01192
层析(用甲醇洗涤，用甲醇中的4M氨洗脱)纯化。浓缩，并通过高pH反相HPLC，随后通过SCX-
Figure G200880015741XD01193
离子交换柱体(用甲醇洗涤，用甲醇中的2M氨洗脱)进一步纯化，提供游离碱。将游离碱晶体溶于乙腈，并加入2M HCl水溶液。加水并冻干，得到标题化合物，为一种乳白色粉末(278mg，64％)。MS(ES)：m/z＝397[M+H]+.
实施例172：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-甲氧基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01194
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(614mg，2.0mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(20mL)。加入碳酸钾(662mg，4.80mmol)、4-甲氧基苯硼酸(334mg，2.40mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.023g，0.02mmol)，然后加入水(10mL)，并用氮吹扫30分钟。在110℃加热6小时，然后冷却至室温，加入水(10mL)，并用DCM(3x10mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01195
将滤液浓缩，并通过SCX-
Figure G200880015741XD01196
层析(用甲醇洗涤，用甲醇中的2M氨洗脱)纯化。进一步纯化(硅胶层析，用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种黄色油。将油溶于乙腈，并加入2M HCl水溶液。加水并冻干，得到标题化合物，为一种暗黄色粉末(754mg，92％)。MS(ES)：m/z＝379[M+H]+.
基本如实施例172中所述，用适合的硼酸和3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪或3′-氯-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪制备实施例173-176的化合物。
Figure G200880015741XD01201
实施例177：4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3-(2-甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01202
将无水、脱氧的N，N-二甲基-乙酰胺(4mL)中3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(208mg，0.7mmol)的溶液加入到2-甲基苯基硼酸(116mg，0.85mmol)和碳酸钾(236mg，1.7mmol)。加入脱氧水(1.5mL)，并用氮进一步吹扫混合物10分钟。加入四(三苯基膦)合钯(82mg，0.07mmol)，并在氮下在110℃搅拌混合物16小时。用水(50mL)猝灭反应，并用DCM(3X)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，通过疏水玻璃料分离有机萃取物，并在减压下蒸发，得到棕油(800mg)。利用DCM中2-8％甲醇梯度洗脱，通过在硅胶上层析纯化，得到游离碱，为一种琥珀色油(168mg)。在IPA(3ml)和乙醚(3mL)中重新溶解游离碱，并加入乙醚中的HCl(2M，0.33mL)，以沉淀黄色固体。在60℃在减压下使固体干燥，得到标题化合物，为一种黄色玻璃状固体(60mg，22％)。MS(ES)：m/z＝349[M+H]+.
可基本如实施例177中所述，用适合的硼酸和3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪或3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪制备实施例178-183的化合物。
Figure G200880015741XD01211
Figure G200880015741XD01221
实施例184：3′-(2-氯-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪富马酸盐
Figure G200880015741XD01222
在氮下将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(153mg，0.50mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2mL，经氮吹扫)。加入碳酸钾(166mg，1.20mmol)，然后加入2-氯苯硼酸(94mg，0.60mmol)，并用氮吹扫10分钟。加入脱氧水(1mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.003g，0.003mmol)，然后用氮吹扫10分钟。在115℃加热20小时。冷却至室温，加入水(5mL)，并用DCM(4x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01223
将滤液浓缩，并通过SCX-
Figure G200880015741XD01224
层析(用甲醇洗涤，用甲醇中的2M氨洗脱)纯化。纯化(硅胶层析，用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种油(140mg)。将油溶于甲醇，加入富马酸(1.0eq)，浓缩，并用乙醚和DCM洗涤固体。将物质与乙醚(30mL)声处理，滗去溶剂，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为米黄色粉末(185mg，74％)。MS(ES)：m/z＝383[M+H]+.
可基本如实施例184中所述，用适合的硼酸和3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪、3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪或3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪制备实施例185-192的化合物。
Figure G200880015741XD01231
实施例193：4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01242
氮气吹扫N，N-二甲基乙酰胺(4mL)和水(1.5mL)中3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(208mg，0.7mmol)、苯基硼酸(104mg，1.2equiv)和碳酸钾(236mg，2.4equiv)的搅拌混合物。在氮下加入四(三苯基膦)合钯(0)(82mg，0.1mmol)，并加热到110℃经历4小时。用水(1.5mL)和叔丁基·甲基醚(3.5mL)稀释，然后用DCM(3x)萃取。用水洗涤合并的萃取物，将溶液干燥并浓缩，得到黄色油(450mg)。利用2∶98至8∶92甲醇∶DCM洗脱，通过硅胶层析纯化，得到游离碱，为一种清胶(144mg)。在异丙醇(3ml)和乙醚(3mL)中溶解游离碱，用HCl(0.3mL，2M，在乙醚中)处理。过滤得到标题化合物(62mg，26％)。MS(ES.)：m/z＝335[M+H]+.
实施例194：4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01251
基本如实施例196中所述，在110℃经20小时用3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(200mg，0.65mmol)和苯基硼酸(96mg，1.2equiv)制备4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐(83mg)。MS(ES)：m/z＝349[M+H]+.
实施例195：2-{4-[3′-(3-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01252
将2-[4-(3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙醇(187mg，0.579mmol)溶于四氢呋喃(1.6mL)和水(0.8mL)。加入碳酸钾(176mg，1.27mmol)，然后加入3-氟苯硼酸(113mg，0.811mmol)，并用氮吹扫15分钟。加入四氟硼酸三正丁基膦(6.7mg，0.0231mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(10.5mg，0.0115mmol)，并在150℃微波加热15分钟。冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取6次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并通过硅胶层析(用6∶94甲醇中的2M氨∶DCM洗脱)纯化，得到游离碱，为一种黄色油。将油溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种黄色固体(0.177g，73％)。MS(ES)：m/z＝383[M+H]+.
基本如实施例195中所述，用适合的硼酸和2-[4-(3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙醇制备实施例196-198的化合物。
Figure G200880015741XD01261
实施例199：1-(3-(3-(4-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酮盐酸盐
Figure G200880015741XD01262
向微波管加入3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.150g，0.490mmol)、10％摩尔聚合物结合的二氯化双[(二苯基氧膦基)甲基]-胺合钯(II)(0.032g，0.049mmol)、3-乙酰基苯基硼酸(0.096g，0.588mmol)、NaHCO3(0.182g，1.72mmol)和3mLMeOH。将管密封，在微波中在140℃加热30分钟，然后冷却到室温。将反应混合物倒在用10mL MeOH预洗涤的SCX柱上。用10mL MeOH洗涤，并用20mL在MeOH中的2N NH3洗脱。使所需部分蒸发，得到棕色油。用反相层析(22％等度CH3CN/水中的0.01M NH4HCO3，80mL/min，经历8min，在30x75mm C18 Xterra柱上)进一步纯化，提供游离碱，为一种白色固体(0.115g，60％收率，ES+(m/z)391[M+H])。将游离碱溶于CH3CN(5mL)，加入水中的1N HCl(0.294mL，0.294mmol)。5分钟后，将溶液冷冻，冻干得到标题化合物，为一种白色固体(126mg，定量收率，MS ES+(m/z)391[M+H]+)。
实施例200：2-[4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯甲腈(E)-丁-2-烯二酸盐
Figure G200880015741XD01271
使用关于制备4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐所述的方法，用2-氰基苯基硼酸和3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪制备2-[4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯甲酰胺。注意，腈基的部分水解在Suzuki反应条件下发生。MS(ES.)：m/z＝392[M+H]+.将无水乙腈(1ml)中2-[4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯甲酰胺(120mg，0.3mmol)、三苯膦(314mg，1.2mmol)、四氯化碳(92mg，0.6mmol)的搅拌悬浮体加热到60℃经历30分钟。用甲醇(1ml)猝灭反应，并加到SCX-
Figure G200880015741XD01272
柱体(10g)上。用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，得到黄色油(167mg)。利用DCM中的3-8％甲醇洗脱，通过在硅胶上层析纯化得到一种油(59mg)。溶于乙醇(1ml)，并加入乙醇(1ml)中富马酸(18mg)的热溶液。在乙醚气氛中结晶后，过滤白色结晶，并在60℃真空中干燥，得到标题化合物(62mg，43％)。MS(ES.)：m/z＝374[M+H]+.
实施例201：4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD01281
将4-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(1.69g，3.70mmol)溶于乙醇(25mL)，并加入10％钯/碳(0.325g)和甲酸铵(2.334g，37.0mmol)。使混合物回流24小时。滤去催化剂，然后加入另外的钯/碳(0.325g)，并回流另外24小时。滤去催化剂，浓缩并纯化(硅胶层析，用9∶91甲醇中的2M氨∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种白色固体(0.390g，29％)。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。将溶液浓缩，得到标题化合物，为一种白色固体。MS(ES)：m/z＝367[M+H]+.
实施例202：4-(3，5-二甲基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD01282
在密封管中用二甲苯(1.5mL)溶解4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.141g，0.385mmol)和3-碘代吡啶(0.158g，0.769mmol)，然后加入三氟甲磺酸铜(1)-苯络合物(11mg，0.0192mmol)、1，10-菲咯啉(69mg，0.385mmol)、1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮(4.5mg，0.0192mmol)和碳酸铯(138mg，0.423mmol)。加热到110℃经历18小时，然后冷却，并用饱和氯化铵水溶液稀释。用DCM萃取混合物3次，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95甲醇中的2M氨∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种白色固体(0.130g，76％)。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。将溶液浓缩，得到标题化合物，为一种白色固体。MS(ES)：m/z＝444[M+H]+.
实施例203：3′-(4-氟苯基)-4-(1-异丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD01291
将4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.139，0.379mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，并加入氢化钠(0.018g，0.455mmol)。在25℃搅拌混合物10分钟，然后冷却到0℃。滴加1-溴-2-甲基丙烷(0.058mL，0.531mmol)，然后将混合物温热至25℃，并搅拌18小时。用饱和氯化铵稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取3次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相6次，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用6∶94甲醇中的2M氨∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种无色油(0.043g，27％)。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。将溶液浓缩，得到标题化合物，为一种白色固体。MS(ES)：m/z＝423[M+H]+.
实施例204：4-[1-(4-氟苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD01292
基本如实施例203中所述，用1-溴甲基-4-氟苯制备标题化合物。MS(ES)：m/z＝475[M+H]+.
实施例205：4-(1-环己基甲基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD01301
基本如实施例204中所述，用溴甲基-环己烷制备标题化合物。MS(ES)：m/z＝463[M+H]+.
实施例206：4-(3，5-二甲基-1-噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
Figure G200880015741XD01302
在密封管中用二甲苯(3mL)溶解4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.106g，0.289mmol)和2-溴噻唑(0.052mL，0.578mmol)。加入三氟甲磺酸铜(I)-苯络合物(8mg，0.0114mmol)、1，10-菲咯啉(52mg，0.289mmol)、1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮(3.4mg，0.0114mmol)和碳酸铯(104mg，0.318mmol)。将混合物加热到110℃经历44小时，冷却，并用饱和氯化铵稀释。用DCM萃取混合物3次，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95甲醇中的2M氨∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种白色固体(0.088g，68％)。将游离碱溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。将溶液浓缩，得到标题化合物，为一种白色固体。MS(ES)：m/z＝450[M+H]+.
实施例207：4-[2-(3，5-二乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
混合2-[4-(2-溴乙基)-3，5-二乙基吡唑-1-基]-吡啶(0.15g，0.49mmol)、3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.12g，0.46mmol)、碘化钾(0.01g，0.05mmol)、碳酸钾(0.10g，0.74mmol)和乙腈(10mL)，并加热到回流经历18小时。使反应混合物冷却到室温。用SCX层析，随后利用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱通过硅胶层析纯化，并用乙醚中的1M HCl转化成二盐酸盐，得到标题化合物(0.07g，22％)。LC-MS：m/z＝486.2[M+H]+.
实施例208：4-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01312
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.200g，0.604mmol)溶于乙腈(12mL)。加入碳酸钾(0.334g，2.415mmol)、碘化钾(0.005g，0.030mmol)和4-(2-溴-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑(0.135g，0.664mmol)。在氮下回流加热反应14小时。冷却到室温，并通过celite过滤。将滤液在真空中浓缩，并利用6∶4DCM∶丙酮洗脱通过快速层析纯化残余物，得到游离碱，为一种混合物。通过反相层析(43g C-18，5至95％CH3CN∶1％TFA水溶液，经历20分钟)纯化，提供一种混合物。利用0-10％氯仿∶甲醇洗脱通过快速层析纯化，得到4-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.150mg)。将游离碱(0.150g，0.394mmol)溶于乙腈(1mL)，并加入1NHCl水溶液(0.433mL，0.433mmol)。在室温搅拌1小时。除去有机相并冻干，得到标题化合物(0.144g，77％收率)。MS(m/z)＝381[M+H]+.
实施例209：3′-(4-氟-苯基)-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01321
将3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.200g，0.604mmol)溶于乙腈(10mL)。加入碳酸钾(0.334g，2.415mmol)、碘化钾(0.005g，0.030mmol)和4-(3-溴-丙基)-1-甲基-1H-吡唑(0.184g，0.906mmol)。在氮下回流加热反应14小时。冷却到室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。分离水层，并用乙酸乙酯萃取。将有机部分合并，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。利用19∶1氯仿∶甲醇洗脱通过快速层析纯化，得到3′-(4-氟-苯基)-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.194g)。溶于乙腈(1mL)，并加入1NHCl水溶液(0.561mL，0.561mmol)。在室温搅拌1小时。除去有机相并冻干，得到标题化合物(0.189g，75％收率)。MS(m/z)＝381[M+H]+.
实施例210：4-(1-苯磺酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
Figure G200880015741XD01331
向4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.160g，0.4mmol，1eq)的溶液加入苯磺酰氯(56μL，0.4mmol)，随后加入吡啶(1mL)。在搅拌下加热到120℃经历4小时。加水并用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，干燥(硫酸镁)，浓缩并纯化(硅胶层析，用25∶75至75∶25乙酸乙酯/DCM洗脱)。从50％乙腈/水溶液冻干，得到标题化合物，为一种白色固体(138mg，68％)。MS(ES)：m/z＝507.1[M+H]+.
实施例211：3′-(4-氟苯基)-4-(1-甲磺酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
Figure G200880015741XD01332
向4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.250g，0.7mmol，1eq)的溶液加入甲磺酰氯(63μL，0.8mmol)，随后加入吡啶(2mL)。在室温搅拌3小时，然后加入另外部分的甲磺酰氯(100μL，1.4mmol，2eq)。在室温搅拌2小时，然后再加入另外部分的甲磺酰氯(63μL，0.8mmol，1.2eq)，然后在室温搅拌过夜。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分离水层，并用乙酸乙酯(10mL)萃取两次，将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至10∶90甲醇∶DCM梯度洗脱)，得到标题化合物(207mg，66％)。MS(ES)：m/z＝445.1[M+H]+.
实施例212：3-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-丙腈盐酸盐
Figure G200880015741XD01341
在乙腈(2mL)中混合3′-(4-氟-苯基)-4-(1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.125g，0.369mmol)、3-溴丙腈(0.059g，0.443mmol)和碳酸钾(0.076g，0.554mmol)。在150℃在微波中加热20分钟。冷却到室温，过滤，用乙腈洗涤。浓缩滤液，并通过硅胶层析(50∶50己烷∶乙酸乙酯，然后0∶100己烷∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到游离碱(0.144g，100％)。将游离碱(0.143g，0.365mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.019g，0.365mmol)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到标题化合物(156mg，100％)。MS(ES)：m/z＝392[M+H]+.
实施例213：{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙腈盐酸盐
Figure G200880015741XD01342
基本如实施例212中所述，用溴乙腈制备标题化合物(14％)。MS(ES)：m/z＝378[M+H]+.
实施例214：5-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基甲基}-噁唑烷-2-酮
在乙腈(2mL)中混合3′-(4-氟-苯基)-4-(1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.125g，0.369mmol)、5-氯甲基-2-噁唑烷酮(0.060g，0.443mmol)和碳酸钾(0.077g，0.554mmol)。在微波中在145℃加热25分钟。加入5-氯甲基-2-噁唑烷酮(0.060g，0.443mmol)，并在微波中在145℃加热25分钟。冷却到室温，过滤，用乙腈洗涤。浓缩滤液，并通过硅胶层析(0∶100甲醇∶乙酸乙酯，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯，然后20∶80甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到游离碱(0.045g，28％)。将游离碱(0.043g，0.099mmol)溶于甲醇，并加入最小体积甲醇中氯化铵(0.005g，0.099mmol)的溶液。在环境温度摇动18小时，浓缩得到标题化合物(47mg，100％)。MS(ES)：m/z＝438[M+H]+.
实施例215：2-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-5-甲基-吡唑-1-基}-乙醇
Figure G200880015741XD01352
在乙醇(8mL)中混合3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.500g，1.94mmol)与(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(0.416g，2.48mmol)。加入乙酸(801μL，14mmol)和37％甲醛的水溶液(401μL)。在微波中在120℃加热5小时。加入乙酸(801μL，14mmol)和37％甲醛的水溶液(401μL)。在微波中在120℃加热3小时。浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层两次，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-5-甲基-吡唑-1-基}-乙酸乙酯(139mg，16％)。MS(ES)：m/z＝439[M+H]+.
将此中间体(0.134g，0.306mmol)溶于THF(2.7mL)。在乙腈/干冰浴中冷却到-42℃。用甲苯中的1M氢化二异丁基铝(1.22mL，1.22mmol)一滴滴地处理。在-42℃搅拌1小时，然后在环境温度搅拌2小时。用饱和酒石酸钠钾水溶液猝灭反应。加入乙酸乙酯，并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层3次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用80∶20至100∶0乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90至20∶80甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(37mg，31％)。MS(ES)：m/z＝397[M+H]+.
实施例216：2-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
Figure G200880015741XD01361
在乙腈(2mL)中混合3′-(4-氟-苯基)-4-(1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.150g，0.443mmol)、2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮(0.092g，0.621mmol)和碳酸钾(0.092g，0.665mmol)。在微波中在150℃加热25分钟。冷却到室温，过滤，用乙腈洗涤。浓缩滤液，并通过硅胶层析(0∶100甲醇∶乙酸乙酯至20∶80甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到游离碱(127mg，64％)。将游离碱(0.120g，0.268mmol)溶于乙腈(300μL)，并加入1N HCl水溶液(322μL，0.322mmol)。在环境温度摇动0.5小时。冻干，得到标题化合物(130mg，100％)。MS(ES)：m/z＝450[M+H]+.
实施例217：(2-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙基)-甲基-胺二盐酸盐
Figure G200880015741XD01371
将3′-(4-氟-苯基)-4-(1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.450g，1.33mmol)溶于乙腈(3mL)，并加入固体氢氧化钠(0.186g，4.65mmol)。30分钟后，加入(2-氯-乙基)-甲基-胺盐酸盐(0.190g，1.46mmol)和硫酸氢四丁基铵(18mg，0.0531mmol)，然后使混合物回流20小时。使混合物冷却并过滤，然后蒸发。利用6∶94甲醇中的2N氨∶DCM洗脱，用硅胶层析纯化，得到一种黄色油。将固体溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种白色固体(0.139g，23％)。MS(ES)：m/z＝396[M+H]+.
实施例218：N-(2-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙基)-N-甲基-甲磺酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01372
在具有三乙胺(66μL，0.470mmol)的DCM(3mL)中溶解(2-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙基)-甲基-胺(0.124g，0.314mmol)。滴加DCM(1mL)中的甲磺酰氯(26μL，0.329mol)。搅拌混合物20小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用DCM萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用4.5∶95.5甲醇中的2M氨∶DCM洗脱)，得到黄色油。将油溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种黄色固体(0.154g，97％)。MS(ES)：m/z＝474[M+H]+.
实施例219：N-(2-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙基)-N-甲基-甲磺酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01381
使用实施例217中的方法，用2-氯-乙基-胺盐酸盐制备2-{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙基胺(76％)。MS(ES)：m/z＝382[M+H]+.然后使用实施例218的方法，使乙基胺中间体转化成标题化合物(83％)。MS(ES)：m/z＝460[M+H]+.
实施例220：3′-(4-氟-苯基)-4-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01382
将3′-(4-氟-苯基)-4-(1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.192g，0.567mmol)溶于乙腈(2mL)。加入1-溴-2-甲磺酰基-乙烷(0.375g，1.99mmol)和碳酸钾(0.118g，0.851mmol)，并在150℃微波加热混合物15分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用4.5∶95.5甲醇中的2M氨∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种黄色油。将油溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种黄色固体(0.174g，64％)。MS(ES)：m/z＝445[M+H]+.
基本如对实施例223所述，用适合的氯化物或溴化物和3′-(4-氟-苯基)-4-(1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪制备实施例221-223的化合物。
Figure G200880015741XD01391
实施例224：4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-甲酸二甲基酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01392
将3′-(4-氟-苯基)-4-(1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.200g，0.591mmol)溶于DCM(1.6mL)。加入三乙胺(115μL，0.827mmol)，并在冰/甲醇浴中冷却。加入二甲基氨基甲酰氯(65μL，0.709mmol)。在环境温度搅拌18小时。加入二甲基氨基甲酰氯(130μL，1.42mmol)、三乙胺(115μL，0.827mmol)和DCM(2mL)，并回流18小时。冷却至室温，浓缩，并通过硅胶层析(0∶100甲醇∶乙酸乙酯至10∶90甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到游离碱(166mg，69％)。将游离碱(0.164g，0.401mmol)溶于乙腈(481μL)，并加入1N HCl水溶液(481μL，0.481mmol)。在环境温度摇动0.5小时。冻干，得到标题化合物(150mg，84％)。MS(ES)：m/z＝410[M+H]+.
实施例225：(1R，2R)-2-(4-((4-(3-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇盐酸盐
在7mL管瓶内在1mL乙腈中溶解2-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-苯基吡嗪(100mg，0.30mmol)。加入顺-1，2-环氧环戊烷(390mg，4.58mmol)，随后加入碳酸铯(200mg，610mmol)。加入搅拌棒，将管瓶密封，加热并在90℃搅拌4小时。在此时间结束时，使混合物冷却，加入二氯甲烷，并过滤。用另外的二氯甲烷洗涤固体，合并滤液，并通过用甲醇充分洗涤的5g SCX柱体。用2N氨/甲醇洗脱产物，使溶剂蒸发，得到116mg游离碱(89％)。使游离碱转化成HCl盐并冻干，得到标题化合物。MS(ES)：m/z＝423[M+H]+.
用实施例225的方法和适合的环氧化物得到实施例226-234的化合物。
Figure G200880015741XD01402
Figure G200880015741XD01411
实施例235：{4-[3′-(4-氟-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基}-甲醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01421
在微波管瓶内在乙醇(2mL)中溶解3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(120mg，0.465mmol)和(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(64mg，0.511mmol，1.1eq)。加入乙酸(150μL)，随后滴加甲醛(125μL，37％重量，在水中)，并盖好。在微波炉中在120℃加热1小时。使反应混合物冷却，并在真空中浓缩。使残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发。通过硅胶层析(1∶1至2∶1丙酮-己烷)纯化，得到游离碱(25mg，14％收率)。溶于最少量的1∶1乙腈-水，加入1M HCl(171μL，0.171mmol)，并冻干，得到标题化合物(25mg)。MS(ES)：m/z＝397[M+H]+.
实施例236：3′-(4-氟-苯基)-4-(3-甲氧基甲基-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01422
基本如对实施例235所述，用(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基甲基醚和3′-(4-氟-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪制备标题化合物(14％)。MS(ES)：m/z＝411[M+H]+.
制备物1m：3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯
向2L三颈圆底烧瓶加入2，3-二氯吡嗪(78.7g，0.532mol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100g，0.537mol)、碳酸钾(88.2g，0.638mol)，随后加入N，N-二甲基乙酰胺(0.780L)，并在剧烈搅拌的同时在氮下将得到的浆料加热到110℃。冷却到室温，加入水(0.390L)和甲基·叔丁基醚(0.390L)，并将混合物搅拌60分钟。停止搅拌，并使层分离。用水(2x200mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到145g 3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯，为一种黄浆(91％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm-8.10(s，1H)，7.91(s，1H)，3.59(m，4H)，3.40(n，4H)，1.48(s，9H)
制备物2m：3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将1，4-二氧杂环己烷中的4M HCl(10mL)加到3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(6.80g，22.76mmol)。加入1，4-二氧杂环己烷(40mL)，并使反应经过超声，然后在室温在氮下搅拌3小时。另外加入1，4-二氧杂环己烷中的HCl(40mL)，并搅拌1小时。加入氯仿(400mL)，用2N氢氧化钠(200mL)、饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩，得到3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，为一种黄色油，黄色油在放置时结晶成固体(4.0g，88％)。MS(ES)：m/z＝199.1[M+H]+.
制备物3m：3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
向3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(3.00g，10.0mmol，1eq)加入1，4-二氧杂环己烷中氢氯酸的4M溶液(100mL，400mmol，40eq)，并在室温搅拌3小时。过滤沉淀，并用乙醚洗涤。将粉末在真空烘箱中干燥过夜，得到3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐，为一种浅黄色粉末(2.11g，78％)。MS(ES)：m/z＝199[M+H]+.
制备物4m：3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
向2L三颈圆底烧瓶加入3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(39g，0.196mmol)、1，2-二氯乙烷(780mL)，随后加入1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(25.5g，0.206mmol)，并在剧烈搅拌的同时在氮下搅拌15分钟。隔开10分钟，以三个部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(45.77g，215mmol)。缓慢加入甲醇(100mL)，并搅拌20分钟，然后浓缩成白色泡沫。将泡沫溶于二氯甲烷，并加到1kg二氧化硅塞体(silica plug)。用5-10％异丙醇/DCM洗脱产物，将含产物的部分浓缩，得到3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，为一种黄色油(37g，60％)。MS(ES)：m/z＝307.0[M+H]+.
制备物5m：3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
向2L三颈圆底烧瓶加入甲醇(95mL)，冷却到2℃，并在氮下缓慢滴加乙酰氯(7.62mL，0.107mol)。在单独的1L三颈烧瓶中，将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(36.5g，0.107mmol)溶于甲苯(365mL)。将此溶液以一个部分加入到HCl甲醇溶液。剧烈搅拌1小时，浓缩至一半体积，并过滤，得到3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐，为一种白色固体(25.5g，87％)。MS(ES)：m/z＝307.0[M+H]+.
制备物6m：3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(3.43g，17.3mmol)溶于四氢呋喃(100mL)。加入无水四氢呋喃(5mL)中的1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.244g，20.38mmol)，在室温搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.32g，20.4mmol)，使反应经历超声，并在室温搅拌6小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)加入到混合物，然后加入2N氢氧化钠(10mL)，并用DCM(2x200mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过ISTPhase Separator
Figure G200880015741XD01451
浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至8∶92甲醇∶DCM洗脱)，得到3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，为一种结晶固体(5.21g，92％)。MS(ES)：m/z＝293.1[M+H]+.
制备物7m：3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
向1，2-二氯乙烷(75mL)中3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(3g，15.1mmol，1eq)和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g，16.6mmol，1.1eq)的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.8g，22.6mmol，1.5eq)，并在室温搅拌过周末。加入2N氢氧化钠(100mL)，使层分离，用DCM(75mL)萃取水层两次，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱)。只合并含主要组分的部分，并浓缩，得到3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，为一种黄色粘油(2.14g，46％)。将含主要组分与杂质的所有其他部分合并，浓缩，然后重复层析步骤，以回收另外的物质(1.6g，35％，总收率81％)。MS(ES)：m/z＝307.1[M+H]+.
制备物8m：3′-氯-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
向四氢呋喃(20mL)中3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(2.11g，7.77mmol，1eq)的悬浮体加入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.61g，11.65mmol，1.5eq)。搅拌10分钟，并以一个部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.20g，19.40mmol，2.5eq)。在室温在氮下搅拌1小时，然后加入另外的1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.50g，3.6mmol，0.47eq)。搅拌30分钟，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，然后用DCM(3x50mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01461
浓缩并纯化(硅胶层析，用2∶98至5∶95甲醇∶DCM洗脱)，得到3′-氯-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，为一种白色粉末(2.468g，98％)。MS(ES)：m/z＝321[M+H]+.
制备物9m：3′-氯-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
在室温在氮下将3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(1.6g，8.43mmol)和1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(2.17g，12.6mmol)一起在无水四氢呋喃(10mL)中搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.68g，12.6mmol)，并搅拌反应1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭反应，然后用DCM(3x50mL)萃取，并通过IST PhaseSeparator
Figure G200880015741XD01462
浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95甲醇∶DCM洗脱)，将含产物的所有部分浓缩。使混合物通过CBA柱，以保留产物，用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱。使氨甲醇溶液蒸发，并纯化(硅胶层析，用0∶100，然后5∶95甲醇∶DCM洗脱)。浓缩，用乙醚洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到3′-氯-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，为一种棕色粉末(2.25g，76％)。MS(ES)：m/z＝355[M+H]+.
制备物10m：3′-氯-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
在室温在氮下将3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(1.6g，8.43mmol)和5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(2.35g，12.6mmol)一起在无水四氢呋喃(10mL)中搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.68g，12.6mmol)，并搅拌反应1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭反应，然后用DCM(3x50mL)萃取，并通过IST PhaseSeparator浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95甲醇∶DCM洗脱)，将含产物的所有部分浓缩。使混合物通过CBA柱，以保留产物，用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱。从热乙醇重结晶，并在真空烘箱中干燥，得到3′-氯-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，为一种白色结晶(2.08g，65％)。MS(ES)：m/z＝369[M+H]+.
制备物11m：2-[4-(3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙醇
向1，2-二氯乙烷(35mL)中3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.789g，4.01mmol)和1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.562g，4.01mmol)的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.28g，6.02mmol)和乙酸(0.382mL)，并在室温搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，使层分离，用DCM萃取水层两次，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用6∶94甲醇(具有2N氨)∶DCM洗脱，用硅胶层析纯化，得到2-[4-(3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙醇，为一种黄色油(1.16g，90％)。MS(ES)：m/z＝323[M+H]+.
制备物12m：3′-氯-4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.92g，21.1mmol)溶于1，2-二氯乙烷(184mL)。加入3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(4.97g，18.3mmol)、三乙胺(5.9mL，42.3mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(6.72g，31.7mmol)和乙酸(1.98mL)，并在室温搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用DCM萃取4次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90至20∶80甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到3′-氯-4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(5.2g，88％)。MS(ES)：m/z＝321[M+H]+.
制备物13m：3′-氯-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.500g，1.84mmol)溶于1，2-二氯乙烷(19mL)。加入5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.396g，2.13mmol)，三乙胺(594μL，4.26mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.677g，3.20mmol)和乙酸(200μL)，并在室温搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用DCM萃取4次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至100∶0乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到3′-氯-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(597mg，88％)MS(ES)：m/z＝369[M+H]+。
制备物14m：3′-氯-4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
在二氯乙烷(50mL)中混合3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(2.21g，8.18mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.3g，9.40mmol)和三乙胺(1.31mL，9.40mmol)。加入冰乙酸(0.85mL)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.99g，14.1mmol)。在室温搅拌20小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用DCM萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用4.5∶95.5甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，得到3′-氯-4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，为一种黄色油(1.702g，65％)。MS(ES)：m/z＝321[M+H]+.
制备物15m：3′-氯-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
在室温在氮下将3′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(2.00g，10.07mmol)和5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(2.25g，12.08mmol)一起在无水四氢呋喃(10mL)中搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.20g，15.10mmol)，并搅拌反应1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)猝灭反应，然后用DCM(3x20mL)萃取，并通过ISTPhase Separator
Figure G200880015741XD01481
浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至5∶95甲醇∶DCM洗脱)。浓缩并在真空烘箱中干燥，得到游离碱，为一种棕油(3.585g，96.5％)。MS(ES)：m/z＝369[M+H]+.
制备物16m：3′-氯-4-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
基本如对3′-氯-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪所述，制备3′-氯-4-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(3.313g，86％)。MS(ES)：m/z＝383[M+H]+.
制备物17m：[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲醇
在室温在氮下将双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(336mg，0.585mmol)和三环己基膦(383mg，1.37mmol)一起在N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中搅拌20分钟。加入(4-溴-2-氟-苯基)-甲醇(4.00g，19.5mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷](5.20g，20.5mmol)和乙酸钾(2.87g，29.3mmol)，并在80℃搅拌18小时。使反应冷却到室温，用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶异己烷洗脱)，得到[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲醇，为一种黄色固体(4.079g，83％)。MS(ES)：m/z＝275[M+H]+.
制备物18m：2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-丙腈
在室温将[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙腈(2.43g，10.0mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)。加入氢化钠(60％重量在油中的分散体，1.6g，40.0mmol)，搅拌反应90分钟，然后加入甲基碘(2.01mL，40.0mmol)。在氮下搅拌反应1小时。用水猝灭反应，并在真空中使溶剂减少。加水(20mL)，用DCM(5x20mL)萃取，通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01501
并浓缩。加水(20mL)，过滤，并在真空烘箱中干燥过夜，得到2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-丙腈晶体(340mg，12％)。GC-MS：m/z＝271[M+].
制备物19m：5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-噁唑
将5-(4-溴苯基)-1，3-噁唑(21.78mmol，4.88g)加入到1，4-二氧杂环己烷(80mL)，然后加入4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷](26.14mmol，6.64g)、乙酸钾(65.34mmol，6.41g)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(1.09mmol，603.74mg)和氯化(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)(1.09mmol，889.34mg)。在80℃回流24小时。将反应物倒入2M氢氧化钠(约50mL)和乙酸乙酯(约100mL)，通过celite过滤，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到黑色固体。纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-噁唑，为一种白色固体(1.90g，32％收率)。MS(ES)：m/z＝272[M+H]+.
制备物20m：2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
1-溴-4-(1-甲氧基-乙基)-苯：在环境温度在氮气气氛下将1-(4-溴-苯基)-乙醇(0.79mL，6.62mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(7mL)。加入氢化钠(60％在油中的分散体，397mg，9.93mmol)，搅拌反应30分钟，然后加入甲基碘(0.50mL，7.94mmol)，并在氮下搅拌反应另外23小时。用水(30mL)猝灭反应，用DCM(3x30mL)萃取，通过IST PhaseSeparator
Figure G200880015741XD01502
并浓缩。利用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶异己烷洗脱，用硅胶层析纯化，得到1-溴-4-(1-甲氧基-乙基)-苯，为一种清油(1.39g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H)，7.20(d，2H)，4.25(q，1H)，3.21(s，3H)，1.40(d，3H).
2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼 烷：将1-溴-4-(1-甲氧基-乙基)-苯(1.39g，6.46mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷](1.80g，7.11mmol)、乙酸钾(1.90g，19.38mmol)和乙酸钯(87mg，0.39mmol)一起在无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中搅拌。使反应脱气20分钟，然后加热到85℃经历40小时。冷却至室温，加入水(100mL)，并用DCM(3x50mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01511
纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶异己烷洗脱)，得到一种白色粉末(400mg，24％收率)。
MS(ES)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，2H)，7.31(d，2H)，4.30(q，1H)，3.22(s，3H)，1.42(d，3H).
制备物21m：2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
2-溴-4-(1-甲氧基-乙基)-苯：在环境温度在氮气气氛下将2-(4-溴-苯基)-乙醇(0.98mL，7.0mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(7mL)。加入氢化钠(60％在油中的分散体，420mg，10.5mmol)，搅拌反应1小时，然后加入甲基碘(0.52mL，8.4mmol)，并在氮下搅拌反应另外66小时。用水(20mL)猝灭反应，用DCM(3x30mL)萃取，通过IST Phase Separator并浓缩。利用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶异己烷洗脱，用硅胶层析纯化，得到2-溴-4-(1-甲氧基-乙基)-苯，为一种清油(1.211g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4(d，2H)，7.10(d，2H)，3.6(t，2H)，3.35(s，3H)，2.8(t，2H).
2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼 烷：将2-溴-4-(2-甲氧基-乙基)-苯(1.21g，5.63mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷](1.57g，6.19mmol)、乙酸钾(1.66g，16.89mmol)和乙酸钯(76mg，0.34mmol)一起在无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中搅拌。使反应脱气20分钟，然后加热到85℃经历40小时。冷却至室温，加入水(100mL)和DCM(20mL)。用DCM(3x50mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01521
纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶异己烷洗脱)，得到一种清油(274mg，19％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.23(d，2H)，3.59(t，2H)，3.34(s，3H)，2.89(t，2H)，1.33(s，12H).
制备物22m：2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺
2-(4-溴-苯基)-乙酰胺：在室温将2-(4-溴-苯基)-乙酰氯(1.00g，4.28mmol)加入到二氧杂环己烷中氨的溶液(0.5M，15mL)。搅拌30分钟，然后用水猝灭反应。用DCM(10mL)萃取，通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01522
并浓缩，直到出现沉淀。过滤收集沉淀，用DCM洗涤粉末，然后溶于甲醇，过滤并浓缩，得到白色粉末(1.0g，109％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ7.48(d，2H)，7.25(d，2H)，3.50(s，2H).
2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺在室温在氮下将双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(74mg，0.13mmol)和三环己基膦(84mg，0.30mmol)一起在二氧杂环己烷(20mL)中搅拌20分钟。加入2-(4-溴-苯基)-乙酰胺(4.28mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷](1.96g，4.71mmol)和乙酸钾(630mg，6.42mmol)，并在80℃搅拌17小时。使反应冷却至室温，倒入盐水中(50mL)，并萃取进入DCM(3x20mL)。使合并的DCM萃取物通过ISTPhase Separator
Figure G200880015741XD01523
浓缩滤液，并纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80，然后50∶50至100∶0乙酸乙酯∶异己烷洗脱)，得到产物，为略带白色的粉末(464mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，2H)，7.29(d，2H)，5.48(bs，2H)，3.61(s，2H)，1.34(s，12H).
制备物23m：1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛
在乙腈(2mL)中混合1H-吡唑-4-甲醛(0.110g，1.14mmol)、2-溴乙醇(0.172g，1.37mmol)和碳酸钾(0.236g，1.71mmol)。在微波中在150℃加热20分钟。冷却到室温，过滤，用乙腈洗涤。浓缩滤液，得到1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.155g，97％)。GC-MS：m/z＝140[M+].
制备物24m：3′-(4-羟基甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯
将3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(1.29g，4.35mmol)溶于四氢呋喃(12mL)和水(6mL)。加入碳酸钾(1.32g，9.56mmol)，然后加入4-羟基甲基苯硼酸(0.924g，6.08mmol)，并用氮脱气15分钟。加入四氟硼酸三正丁基膦(50mg，0.174mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(80mg，0.0869mmol)，并回流20小时。冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用3∶97甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，得到黄色油。将油溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到3′-(4-羟基甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯，为一种黄色半固体(0.565g，35％)。MS(ES)：m/z＝371[M+H]+.
制备物25m：[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-甲醇
将3′-(4-羟基甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(0.560g，1.51mmol)溶于DCM(10mL)，加入三氟乙酸(2mL)，并在室温搅拌混合物6小时。使溶液蒸发，然后用DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发。残余物经硅胶层析(用8∶92甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，得到[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-甲醇，为一种黄色固体(340mg，83％)。MS(ES)：m/z＝271[M+H]+.
制备物26m：[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-甲醇二盐酸盐
将3′-(4-羟基甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(2.76g，7.45mmol)溶于DCM(25mL)，加入三氟乙酸(5mL)，并在室温搅拌混合物6小时。使溶液蒸发，然后用DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发。残余物经硅胶层析(用8∶92甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，然后将固体溶于甲醇，加入氯化铵，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-甲醇二盐酸盐，为一种白色固体(1.303g，65％)。MS(ES)：m/z＝271[M+H]+.
制备物27m：3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯
将3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(1.00g，3.26mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15mL)。加入碳酸钾(1.29g，9.36mmol)、4-甲氧基甲基苯硼酸(649mg，3.90mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.0225g，0.034mmol)，然后加入水(5mL)，并用氮脱气30分钟。在氮下在110℃加热18小时。冷却至室温，加入水(20mL)，并用DCM(3x20mL)萃取。合并DCM萃取物，通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01541
并浓缩。纯化(硅胶层析，利用20∶80乙酸乙酯∶异己烷洗脱)，得到3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯，为一种黄色油(1.32g，105％)。MS(ES)：m/z＝385[M+H]+.
3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
使3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(1.3g，3.26mmol)悬浮于1，4-二氧杂环己烷(10mL)。加入二氧杂环己烷中的HCl(4M，10mL)，搅拌2小时，然后滤出黄色固体。用二氧杂环己烷洗涤，然后用乙醚洗涤，得到3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐，为黄色固体(935mg，80％)。MS(ES)：m/z＝285[M+H]+.
制备物28m：1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙酮
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(921mg，3.0mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(6mL)。加入碳酸钾(996mg，7.2mmol)、4-乙酰基苯硼酸(590mg，3.6mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.0174g，0.015mmol)，然后加入水(3mL)。在120℃加热17小时，然后冷却至室温，加入水(15mL)，并用DCM(3x20mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01551
将滤液浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3.5M氨洗脱，通过SCX-层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，利用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，得到1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙酮，为一种黄色粉末(1.135g，97％)。MS(ES)：m/z＝391[M+H]+.
制备物29m：3-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙酸
在室温在氮下将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(921mg，3.00mmol)、[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯]硼酸(994mg，3.6mmol)、碳酸钾(996mg，7.2mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.0174g，0.015mmol)和水(3mL)一起在N，N-二甲基乙酰胺(6mL)中搅拌。脱气10分钟，然后在120℃加热20小时。加到SCX-2柱上，用甲醇中的2M氨洗脱，并用硅胶层析(用15∶85至30∶70甲醇∶DCM洗脱)纯化。浓缩得到3-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙酸，为一种粉末(1.01g，80％)。MS(ES)：m/z＝421[M+H]+.
制备物30m：4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯酚
在120℃将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(920mg，3.00mmol)、4-(羟基)苯硼酸(497mg，3.6mmol)、碳酸钾(996mg，7.2mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.018g，0.015mmol)和水(6mL)一起在N，N-二甲基乙酰胺(12mL)中搅拌5小时。冷却至室温，加入水(20mL)，用DCM(3x30mL)萃取，并通过IST PhaseSeparator
Figure G200880015741XD01561
利用甲醇中的2.5M氨洗脱用SCX层析纯化，用硅胶层析(用5∶95至15∶85甲醇∶DCM洗脱)进一步纯化。浓缩，并在真空烘箱中干燥过夜，得到4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯酚，为一种浅黄色粉末(936mg，86％)。MS(ES)：m/z＝365[M+H].
制备物31m：3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐
将{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇(1.00g，2.64mmol)溶于DCM(60mL)。加入亚硫酰氯(6mL)，并在室温搅拌2小时。在真空中浓缩，得到3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐，为一种黄色固体(1.20g，100％)。MS(ES)：m/z＝397[M+H]+.
制备物32m：3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛
将乙酸(1.00mL，17.45mmol)和苯肼(1.98mL，20.00mmol)加入到室温的乙醇(90mL)中2-丁酮(2.15mL，24.00mmol)的溶液。搅拌反应1小时，然后在真空中除去溶剂，得到N-[1-甲基-丙-(E)-叉基]-N′-苯基-肼，为一种粗橙色油(3.21g，99％)。MS(ES)：m/z＝163[M+H]+.
向N，N-二甲基甲酰胺(4.59mL，59.36mmol)和磷酰氯(5.52mL，59.36mmol)的冰冷溶液滴加N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中N-[1-甲基-丙-(E)-叉基]-N′-苯基-肼(3.21g，19.79mmol)的溶液。温热至室温，然后加热到75℃经历5小时。冷却至室温，并倒入饱和碳酸钾的冰冷溶液中。用DCM(3x20mL)萃取，通过IST Phase Separator并浓缩。纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80乙酸乙酯∶异己烷洗脱)，得到标题化合物，为一种棕色固体(600mg，15％)。MS(ES)：m/z＝201[M+H]+.
制备物33m：3′-[4-(乙酰氨基-甲基)-苯基]-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯
向carousel管加入DMA(5mL)和水(2.5mL)的混合物中的碳酸钾(553mg，4mmol)、2333216(500mg，1.67mmol)、(4-乙酰氨基甲基苯基)硼酸(393mg，2.02mmol)和四(三苯基膦)合钯(39mg，0.033mmol)。用氮吹扫，并在氮下在120℃搅拌过夜。使反应冷却至室温。用水(10mL)稀释，用DCM(3x20mL)萃取，并弃去水层。浓缩至干。利用20/80至100/00乙酸乙酯∶环己烷洗脱，通过快速二氧化硅层析纯化粗物质，得到标题化合物，为一种白色固体(650mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，1H)，8.09(d，1H)，7.89(d，2H)，7.36(d，2H)，5.82(bs，1H)，4.50(d，2H)，3.41(m，4H)，3.14(m，4H)，2.02(s，3H)，1.45(t，9H).
制备物34m：N-[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苄基]-乙酰胺
将TFA(0.6mL，7.94mmol)加到DCM(6.5mL)中3′-[4-(乙酰氨基-甲基)-苯基]-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(650mg，1.58mmol)的溶液，并保持搅拌3小时。浓缩物质至干。重新溶于DCM(10mL)，并加入TFA(1.2mL)。在40℃加热反应混合物3小时。利用MeOH中的2M NH3，通过SCX-
Figure G200880015741XD01572
离子交换层析纯化混合物，得到标题化合物，为一种黄色油(454mg，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，1H)，8.08(d，1H)，7.90(d，2H)，7.36(d，2H)，5.81(bs，1H)，4.49(d，2H)，3.17(m，4H)，2.88(m，4H)，2.06(s，3H).
制备物35m：{4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇
向carousel管加入DMA(6mL)和水(3mL)中的碳酸钾(545mg，3.94mmol)、(1-(2-氯-吡啶-3-基)-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪(600mg，1.63mmol)、(4-羟基甲基)苯基硼酸(304mg，1.96mmol)和四(三苯基膦)合钯(42mg，0.036mmol)。用氮吹扫，并在氮下在120℃搅拌过夜。使反应冷却至室温。用水(10mL)稀释，用DCM(3x20mL)萃取，并弃去水层。浓缩至干。利用2/98至12/88甲醇∶DCM洗脱，通过快速二氧化硅层析纯化粗物质，得到标题化合物(474mg，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，1H)，8.05(d，1H)，7.85(d，2H)，7.75(s，1H)，7.60(d，2H)，7.38(m，4H)，7.20(t，1H)，4.69(s，2H)，3.39(s，2H)，3.19(m，4H)，2.44(m，4H)，2.30(s，3H).
制备物36m：3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将亚硫酰氯(0.4mL，5.49mmol)加入到DCM(20mL)中{4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇(474mg，1.08mmol)的溶液。保持搅拌3小时。浓缩至干，得到标题化合物，为一种黄色物质(545mg)MS(ES)：m/z＝459/460/461[M+H]+.
实施例1m：{4-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01581
在二氯乙烷(4mL)中混合[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-甲醇二盐酸盐(0.177g，0.516mmol)、1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(0.064g，0.516mmol)和三乙胺(0.144mL，1.03mmol)。加入冰乙酸(42μL)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.153g，0.722mmol)。在室温搅拌20小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用DCM萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用4.5∶95.5甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，得到白色固体。将固体溶于甲醇，加入氯化铵(1当量)，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种白色固体(0.178g，83％)。MS(ES)：m/z＝379
实施例2m：{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01591
在二氯乙烷(6mL)中混合[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-甲醇(0.175g，0.647mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.071g，0.647mmol)。加入冰乙酸(60μL)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.206g，0.971mmol)。在室温搅拌20小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用DCM萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用4.5∶95.5甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种黄色油。将此油溶于甲醇，加入氯化铵(1当量)，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种白色固体(0.224g，86％)。MS(ES)：m/z＝365[M+H].
实施例3m：{4-[4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01601
在二氯乙烷(5mL)中混合[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-甲醇(0.140g，0.518mmol)和1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.072g，0.518mmol)。加入冰乙酸(48μL)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.165g，0.777mmol)。在室温搅拌20小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用DCM萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用4.5∶95.5甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种黄色固体。将此固体溶于甲醇，加入氯化铵(1当量)，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种白色固体(0.193g，87％)。MS(ES)：m/z＝393
实施例4m：{4-[4-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01602
在二氯乙烷(5mL)中混合[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苯基]-甲醇二盐酸盐(0.210g，0.612mmol)、1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.131g，0.612mmol)和三乙胺(0.171mL，1.22mmol)。加入冰乙酸(50μL)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.181g，0.856mmol)。在室温搅拌3天。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用DCM萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用4.5∶95.5甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，得到黄色油。将油溶于甲醇，加入氯化铵(1当量)，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种黄色固体(0.241g，78％)。MS(ES)：m/z＝469
实施例5m：3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01611
搅拌无水四氢呋喃(10mL)中的3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(312mg，0.87mmol)，并加入1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(138mg，0.87mmol)。在室温搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(171mg，1.04mmol)。在氮下在室温搅拌反应17小时，然后在50℃搅拌20小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用DCM(3x20mL)萃取，并通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01612
浓缩，并用硅胶层析(用2∶98至5∶95甲醇∶DCM洗脱)纯化。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，然后用SCX-
Figure G200880015741XD01613
离子交换柱体游离碱。通过低pH反相HPLC进一步纯化。利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01614
离子交换柱体生成游离碱，并且浓缩。使固体溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种嫩黄色固体(80mg，22％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+.
实施例6m：N-{4-[4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01621
在室温将4-磺酰氨基甲基苯硼酸(291mg，1.27mmol)、3′-氯-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(339mg，1.06mmol)、碳酸钾(354mg，2.54mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(56mg，5μmol)一起在无水N，N-二甲基乙酰胺(4mL)和水(2mL)中搅拌。在氮下加热到120℃经历17小时。冷却到室温，用SCX层析纯化，并利用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱用硅胶层析进一步纯化。溶于乙腈，加入2M HCl水溶液和水，然后冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(413mg，77％)。MS(ES)：m/z＝470[M+H].
基本如对实施例6所述，用适合的硼酸制备实施例7-9的化合物。
Figure G200880015741XD01631
实施例10m：{4-[4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01632
在室温将4-(羟基甲基)苯硼酸(182mg，1.2mmol)、3′-氯-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(321mg，1.0mmol)、碳酸钾(332mg，2.4mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(58mg，5μmol)一起在无水N，N-二甲基乙酰胺(4mL)和水(2mL)中搅拌。在氮下加热到120℃经历6小时。冷却到室温，用SCX层析纯化，并利用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱用硅胶层析进一步纯化。溶于乙腈，加入2MHCl水溶液和水，然后冻干，得到标题化合物，为一种桃红色粉末(405mg，94％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H].
实施例11m：{2-氟-4-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01633
在室温在氮下将3′-氯-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(184mg，0.50mmol)、[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲醇(151mg，0.60mmol)、碳酸钾(166mg，1.20mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.006g，0.003mmol)和水(1mL)一起在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中搅拌，然后在120℃加热3小时。冷却至室温，加入水(20mL)，并用DCM(3x20mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01641
浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95至15∶85甲醇∶DCM洗脱)。在真空烘箱中干燥过夜，然后将黄色粉末溶于乙腈。加入2M HCl水溶液和水，然后冻干，得到标题化合物，为一种浅黄色粉末(203mg，82％)。MS(ES)：m/z＝459[M+H].
使用适合的氯化物和硼酸或酯，基本如实施例11制备实施例12-15的化合物。
Figure G200880015741XD01642
实施例16m：{4-[4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙腈盐酸盐
Figure G200880015741XD01651
在室温在氮下将3′-氯-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(177mg，0.50mmol)、4-(氰基甲基)苯硼酸(97mg，0.60mmol)、碳酸钾(166mg，1.20mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.006g，0.003mmol)和水(1mL)一起在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中搅拌，然后在120℃加热3小时。冷却至室温，加入水(20mL)，并用DCM(3x20mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01652
浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95至15∶85甲醇∶DCM洗脱)。在真空烘箱中干燥过夜，然后通过低pH反相HPLC进一步纯化。利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-离子交换柱体生成游离碱，并且浓缩。使固体溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种嫩黄色固体(136mg，58％)。MS(ES)：m/z＝436[M+H]+.
实施例17m：2-{4-[3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基]-吡唑-1-基}-乙醇盐酸盐
将2-[4-(3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙醇(0.201g，0.623mmol)溶于四氢呋喃(1.7mL)和水(0.9mL)。加入碳酸钾(189mg，1.37mmol)，然后加入4-甲氧基甲基苯硼酸(145mg，0.872mmol)，并用氮脱气15分钟。加入四氟硼酸三正丁基膦(7.2mg，0.0249mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(11.4mg，0.0124mmol)，并在150℃微波加热15分钟。冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取6次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用6∶94甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，得到黄色油。将油溶于甲醇，加入氯化铵(1当量)，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种黄色固体(0.191g，75％)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+.
实施例18m：N-{4-[4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01661
将3′-氯-4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.204g，0.636mmol)溶于四氢呋喃(1.75mL)和水(0.9mL)。加入碳酸钾(0.193g，1.40mmol)，然后加入4-乙酰氨基甲基苯硼酸(0.172g，0.890mmol)，并用氮脱气15分钟。加入四氟硼酸三正丁基膦(7.4mg，0.0254mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(12mg，0.0127mmol)，并回流20小时。冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并纯化(硅胶层析，用4.5∶95.5甲醇(具有2M氨)∶DCM洗脱)，得到黄色固体。将固体溶于甲醇，加入氯化铵(1当量)，然后声处理混合物10分钟。使溶液蒸发，得到标题化合物，为一种黄色固体(0.172g，51％)。MS(ES)：m/z[M+H]＝434
基本如对实施例18所述，用相应的硼酸和3′-氯-4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪制备实施例19-21。
Figure G200880015741XD01671
实施例22m：{4-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01672
在N，N-二甲基乙酰胺(1.9mL)中混合3′-氯-4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.300g，0.935mmol)、碳酸钾(0.310g，2.24mmol)、4-(羟基甲基)苯基硼酸(0.170g，1.12mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.011g，0.009mmol)。加入水(940μL)，并使反应回流6小时。
继续在70℃加热18小时。加入4-(羟基甲基)苯基硼酸(0.085g，0.56mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.011g，0.009mmol)，并加热到115℃经历6小时。继续在环境温度搅拌72小时。加入DCM，并用水洗涤。用DCM萃取水层3次。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并纯化(硅胶层析，用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90至20∶80甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物的游离碱(306mg，83％)。将游离碱(0.262g，0.667mmol)溶于乙腈(801μL)，并加入1N HCl水溶液(801μL，0.801mmol)。在环境温度摇动15分钟。冻干，得到标题化合物(288mg，100％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+.
实施例23m：N-{4-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-乙酰胺盐酸盐
在N，N-二甲基乙酰胺(1.9mL)中混合3′-氯-4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.300g，0.935mmol)、碳酸钾(0.310g，2.24mmol)、(4-乙酰氨基甲基苯基)硼酸(0.216g，1.12mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.011g，0.009mmol)。加入水(940μL)，并使反应回流6小时。加入DCM，并用水洗涤。用DCM萃取水层3次。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并纯化(硅胶层析，用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90至20∶80甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物的游离碱(384mg，95％)。将游离碱(0.381g，0.880mmol)溶于乙腈(1.06mL)，并加入1N HCl水溶液(1.06mL，1.06mmol)。在环境温度摇动15分钟。冻干，得到标题化合物(416mg，100％)。MS(ES)：m/z＝434[M+H]+.
实施例24m：4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01691
在N，N-二甲基乙酰胺(1.9mL)中混合3′-氯-4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.300g，0.935mmol)、碳酸钾(0.310g，2.24mmol)、4-甲氧基甲基苯基硼酸(0.186g，1.12mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.011g，0.009mmol)。加入水(940μL)，并使反应回流6小时。加入DCM，并用水洗涤。用DCM萃取水层3次。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并纯化(硅胶层析，用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90至20∶80甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物的游离碱(256mg，67％)。将游离碱(0.254g，0.624mmol)溶于乙腈(748μL)，并加入1N HCl水溶液(748μL，0.748mmol)。在环境温度摇动15分钟。冻干，得到标题化合物(273mg，99％)。MS(ES)：m/z＝407[M+H]+.
实施例25m：{4-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙腈盐酸盐
Figure G200880015741XD01692
在N，N-二甲基乙酰胺(1.9mL)中混合3′-氯-4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.300g，0.935mmol)、碳酸钾(0.310g，2.24mmol)、(4-氰基甲基苯基)硼酸(0.180g，1.12mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.011g，0.009mmol)。加入水(940μL)，并使反应回流6小时。继续在70℃加热18小时。加入DCM，并用水洗涤。用DCM萃取水层3次。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并纯化(硅胶层析，用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90至20∶80甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物的游离碱(196mg，52％)。将游离碱(0.194g，0.482mmol)溶于乙腈(579μL)，并加入1N HCl水溶液(579μL，0.579mmol)。在环境温度摇动15分钟。冻干，得到标题化合物(201mg，95％)。MS(ES)：m/z＝402[M+H]+.
实施例26m：N-{4-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-甲磺酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01701
在N，N-二甲基乙酰胺(1.9mL)中混合3′-氯-4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.300g，0.935mmol)、碳酸钾(0.310g，2.24mmol)、(4-甲磺酰氨基甲基苯基)硼酸(0.257g，1.12mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.011g，0.009mmol)。加入水(940μL)，并使反应回流6小时。继续在70℃加热18小时。加入(4-甲磺酰氨基甲基苯基)硼酸(0.129g，0.56mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.011g，0.009mmol)，并加热到115℃经历6小时。继续在环境温度搅拌72小时。加入DCM，并用水洗涤。用DCM萃取水层3次。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并纯化(硅胶层析，用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90至20∶80甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物的游离碱(371mg，85％)。将游离碱(0.367g，0.781mmol)溶于乙腈(938μL)，并加入1N HCl水溶液(938μL，0.938mmol)。在环境温度摇动15分钟。冻干，得到标题化合物(397mg，100％)。MS(ES)：m/z＝470[M+H]+.
实施例27m：{4-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01711
在N，N-二甲基乙酰胺(1.6mL)中混合3′-氯-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.290g，0.786mmol)、碳酸钾(0.261g，1.89mmol)、4-(羟基甲基)苯基硼酸(0.143g，0.943mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.009g，0.008mmol)。加入水(790μL)，并使反应回流18小时。加入4-(羟基甲基)苯基硼酸(0.072g，0.471mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.009g，0.008mmol)，并加热到110℃经历3.5小时。加入DCM，并用水洗涤。用DCM萃取水层3次。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并纯化(硅胶层析，用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物的游离碱(198mg，57％)。将游离碱(0.195g，0.443mmol)溶于乙腈(531μL)，并加入1N HCl水溶液(531μL，0.531mmol)。在环境温度摇动15分钟。冻干，得到标题化合物(208mg，98％)。MS(ES)：m/z＝441[M+H]+.
实施例28m：N-{4-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-乙酰胺盐酸盐
在N，N-二甲基乙酰胺(1.6mL)中混合3′-氯-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.290g，0.786mmol)、碳酸钾(0.261g，1.89mmol)、(4-乙酰氨基甲基苯基)硼酸(0.182g，0.943mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.009g，0.008mmol)。加入水(790μL)，并使反应回流18小时。加入DCM，并用水洗涤。用DCM萃取水层3次。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并纯化(硅胶层析，用50∶50至100∶0乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90至20∶80甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物的游离碱(365mg，96％)。将游离碱(0.363g，0.754mmol)溶于乙腈(904μL)，并加入1N HCl水溶液(904μL，0.904mmol)。在环境温度摇动15分钟。冻干，得到标题化合物(392mg，100％)。MS(ES)：m/z＝482[M+H]+.
实施例29m：4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-甲氧基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(E)-丁-2-烯二酸盐
Figure G200880015741XD01721
将3′-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(146mg，0.50mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(用氮脱气0.5小时)(2mL)。加入碳酸钾(166mg，1.20mmol)，然后加入4-甲氧基甲基苯硼酸(100mg，0.60mmol)，并用氮脱气15分钟。加入脱氧水(1mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.003g，0.003mmol)，并用氮脱气10分钟。在115℃加热20小时。冷却至室温，加入水(5mL)，并用DCM(4x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator将滤液浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01723
层析纯化。纯化(硅胶层析，用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种黄色油(183mg，94％收率)。将油溶于甲醇，加入富马酸(1eq)，浓缩，并用乙醚洗涤固体，然后冻干，得到标题化合物，为米黄色粉末(50mg，20％)。MS(ES)：m/z＝379[M+H]+.
实施例30m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-[4-(噻吩-2-基甲氧基甲基)-苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01731
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.0mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。加入碳酸钾(332mg，2.40mmol)，然后加入4-[(-2-噻吩基甲氧基)甲基]苯硼酸(298mg，1.20mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.012g，0.01mmol)。加入水(1mL)，并用氮脱气30分钟。然后在110℃加热18小时。冷却至室温，加入水(5mL)，并用DCM(3x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01732
将滤液浓缩，并纯化(硅胶层析，用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种黄色油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物(258mg，50％)。MS(ES)：m/z＝475[M+H]+.
实施例31m：N-{4-[4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-甲磺酰胺盐酸盐
将3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.00mmol)、碳酸钾(332mg，2.40mmol)、(4-甲磺酰氨基苯基)硼酸(275mg，1.20mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.058g，0.05mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中搅拌。加入水(1mL)，并在120℃加热17小时。冷却至室温，加入水(10mL)，并用DCM(3x10mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01741
将滤液浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01742
层析纯化。
进一步纯化(硅胶层析，用1∶99至10∶90甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种清油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种棕色/黄色粉末(378mg，77％)。MS(ES)：m/z＝456[M+H]+.
实施例32m：N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01743
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(153mg，0.50mmol)、碳酸钾(166mg，1.20mmol)、(4-乙酰氨基甲基苯)硼酸(116mg，0.60mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.006g，0.005mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中搅拌。加入水(1mL)，并在120℃加热17小时。冷却至室温，加入水(5mL)，并用DCM(3x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01744
将滤液浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2.5M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01745
层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种清油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-乙酰胺盐酸盐，为一种浅棕色粉末(73mg，16％)。MS(ES)：m/z＝420[M+H]+.
实施例33m：3-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙-1-醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01751
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(153mg，0.50mmol)、碳酸钾(166mg，1.20mmol)、[4-(3-羟基丙基)苯基]硼酸(108mg，0.60mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.006g，0.005mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中搅拌。加入水(1mL)，并在120℃加热20小时。冷却至室温，加入水(10mL)，并用DCM(3x10mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator将滤液浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01753
层析纯化。通过高pH反相HPLC进一步纯化，并浓缩，得到游离碱，为一种固体。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(147mg，66％)。MS(ES)：m/z＝407[M+H]+.
实施例34m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-噁唑-2-基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01754
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(153mg，0.50mmol)、碳酸钾(166mg，1.20mmol)、2-(4-硼酸-苯基)-噁唑(113mg，0.60mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.006g，0.005mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中搅拌。加入水(0.5mL)，脱气5分钟，然后在120℃加热17小时。冷却至室温，加入水(5mL)，并用DCM(3x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
将滤液浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01762
层析纯化。通过低pH反相HPLC进一步纯化。利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01763
离子交换柱体生成游离碱，并且浓缩。使白色固体溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色固体(0.060g，27％)。MS(ES)：m/z＝416[M+H]+.
实施例35m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01764
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(267mg，0.87mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)。加入碳酸钾(289mg，2.09mmol)、2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(274mg，1.05mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.0050g，0.0044mmol)，然后加入水(2mL)，并用氮脱气10分钟。在120℃加热20小时，然后利用甲醇洗涤，通过SCX-层析纯化。用甲醇中的2M氨洗脱，并浓缩。通过高pH反相HPLC进一步纯化，得到游离碱，为一种油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(285mg，74％)。MS(ES)：m/z＝407[M+H]+.
实施例36m：N-(2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙基)-甲磺酰胺盐酸盐
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.0mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)。加入碳酸钾(331mg，2.4mmol)、4-磺酰氨基乙基苯硼酸(292mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.0050g，0.0058mmol)，然后加入水(2mL)，并用氮脱气10分钟。在120℃加热20小时，然后利用甲醇洗涤，通过SCX-层析纯化。用甲醇中的2M氨洗脱，并浓缩。从DMSO∶甲醇(1∶1)重结晶，过滤，并用乙醚洗涤，得到略带白色的粉末。使粉末溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(365mg，71％)。MS(ES)：m/z＝470[M+H]+.
实施例37m：2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-2-甲基-丙腈盐酸盐
Figure G200880015741XD01773
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.0mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)。加入碳酸钾(332mg，2.4mmol)、2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-丙腈(300mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.0050g，0.0058mmol)，然后加入水(2mL)，并用氮脱气10分钟。在120℃加热20小时，然后利用甲醇洗涤，通过SCX-
Figure G200880015741XD01781
层析纯化。用甲醇中的2M氨洗脱，并浓缩。通过低pH反相HPLC纯化，然后利用甲醇洗涤，然后利用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01782
离子交换柱体生成游离碱，并且浓缩。使游离碱溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种浅黄色粉末(158mg，35％)。MS(ES)：m/z＝416[M+H]+.
实施例38m：2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01783
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.0mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)。加入碳酸钾(332mg，2.4mmol)、2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺(313mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.0050g，0.0058mmol)，然后加入水(2mL)，并用氮脱气5分钟。在120℃加热20小时，然后利用甲醇洗涤，通过SCX-
Figure G200880015741XD01784
层析纯化。用甲醇中的2M氨洗脱，并浓缩。用硅胶层析(用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)纯化，得到一种油。使游离碱溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种浅黄色粉末(0.165g，37％)。MS(ES)：m/z＝406[M+H]+.
实施例39m：3′-(4-叔丁氧基甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD01791
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.0mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。加入碳酸钾(332mg，2.40mmol)，然后加入4-叔丁氧基甲基苯硼酸(250mg，1.20mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.012g，0.01mmol)，然后加入水(1mL)，并用氮脱气30分钟。在110℃加热18小时。冷却至室温，加入水(5mL)，并用DCM(3x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过ISTPhase Separator
Figure G200880015741XD01792
将滤液浓缩，并纯化(硅胶层析，用0∶100至10∶90甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，然后利用甲醇洗涤，利用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01793
层析纯化，并浓缩。通过低pH反相HPLC进一步纯化。利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01794
离子交换柱体生成游离碱，并且浓缩。使固体溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色固体(274mg，58％)。MS(ES)：m/z＝435[M+H]+.
实施例40m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-噁唑-5-基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(153mg，0.50mmol)、碳酸钾(166mg，1.20mmol)、5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-噁唑(163mg，0.60mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.006g，0.005mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中搅拌。加入水(1mL)，脱气5分钟，然后在120℃加热17小时。冷却至室温，加入水(5mL)，并用DCM(3x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01801
将滤液浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2.5M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01802
层析纯化。从DMSO∶甲醇(50∶50，2.4mL)重结晶，过滤，并用乙醚洗涤。从滤液收集沉淀，然后合并固体，得到游离碱4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-噁唑-5-基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，为一种黄色固体(147mg，71％)。将游离碱(82mg，0.20mmol)溶于乙腈，并加入2M HCl水溶液，然后加入水。冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(65mg，72％)。MS(ES)：m/z＝416[M+H].
基本如对实施例40所述，加热反应1至3天制备实施例41和42的化合物。
Figure G200880015741XD01803
实施例43m：{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙腈盐酸盐
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(921mg，3.00mmol)、碳酸钾(996mg，7.20mmol)、(4-氰基甲基苯)硼酸(579mg，3.60mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.017g，0.015mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(6mL)中搅拌。加入水(3mL)，脱气5分钟，然后在120℃加热24小时。利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01811
层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，用0∶100至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种黄色固体(1.24g，100％)。MS(ES)：m/z＝388[M+H]+.如实施例41制备HCl盐，得到标题化合物(93％)。MS(ES)：m/z＝388[M+H].
实施例44m：N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-甲磺酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01812
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(921mg，3.00mmol)、碳酸钾(996mg，7.20mmol)、(4-甲磺酰氨基甲基苯)硼酸(825mg，3.60mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.017g，0.015mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(6mL)中搅拌。加入水(3mL)，并在120℃加热17小时。冷却至室温，加入水(15mL)，并用DCM(3x20mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01813
将滤液浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3.5M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01814
层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种黄色粉末(1.349g，99％)。MS(ES)：m/z＝456[M+H]+。如实施例41制备HCl盐，得到标题化合物(98％)。MS(ES)：m/z＝456[M+H].
实施例45m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐异构体1
实施例46m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐异构体2
Figure G200880015741XD01821
在室温在氮下将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(390mg，1.27mmol)、外消旋2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(400mg，1.53mmol)、碳酸钾(421mg，3.05mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(7mg，6μmol)和水(2mL)在N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中搅拌。脱气10分钟，然后在120℃搅拌20小时。冷却到室温，利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01822
层析纯化。再通过低pH反相HPLC纯化，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-离子交换柱体生成游离碱外消旋体。利用10％乙醇梯度(具有0.2％异丙基胺)在3mL/min洗脱，用AD-H柱通过SFC分离异构体，得到作为油的异构体1的游离碱(176mg，34％)和作为油的异构体2的游离碱(178mg，34％)。异构体1-[α]20 D-31.8°(c＝0.5g/100mL)，在甲醇中。异构体1保留时间＝10.44min。异构体2-[α]20 D+37.3°(c＝0.5g/100mL)，在甲醇中。异构体2保留时间＝11.47min。使各游离碱溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。分别加水并冻干，得到4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐异构体1，为一种灰白色粉末(219mg，102％)，MS(ES)：m/z＝407[M+H]+；和4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐异构体2，为一种灰白色粉末(194mg，114％)，MS(ES)：m/z＝407[M+H]+。
实施例47m：N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01831
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐(0.5g，1.63mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)和水(2mL)。加入4-乙酰氨基苯基硼酸(1.2eq.，0.35g，1.96mmol)。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.01eq.，0.019g，0.016mmol)。加入碳酸钾(3.6eq.，0.54g，3.9mmol)。在90℃加热10小时。利用6％7N氨-甲醇/乙酸乙酯，通过正相层析纯化，得到N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙酰胺(0.25g，38％)。MS(ES)：m/z＝406.2[M+H].将此游离碱(0.25g，0.6mmol)溶于乙腈(1mL)和水(4mL)。加入1N HCl水溶液(1eq.，0.60mmol，0.60mL)。在干冰/丙酮浴中将溶液冷冻至-78℃。将溶液放在冻干器48小时，得到标题化合物盐(0.26g，99％)。MS(ES)：m/z＝406.2[M+H].
实施例48m：{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐
Figure G200880015741XD01832
在室温在氮下将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.00mmol)、4-(甲氧基羰基氨基)苯硼酸(234mg，1.2mmol)、碳酸钾(332mg，2.4mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.006g，0.005mmol)和水(2mL)一起在N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中搅拌，然后在120℃加热5小时。冷却到室温，用SCX层析纯化，并利用5∶95至15∶85甲醇∶DCM洗脱用硅胶层析进一步纯化。溶于乙腈，加入2M HCl水溶液和水，然后冻干，得到标题化合物，为一种浅黄色粉末(253mg，55％)。MS(ES)：m/z＝422[M+H].
实施例49m：4-(3-(4-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure G200880015741XD01841
向微波管加入3′-氯-4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.150g，0.490mmol)、聚合物结合的二氯化双[(二苯基膦基)甲基]-胺合钯(II)(0.061g，0.049mmol，0.1eq)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.176g，0.98mmol，2eq)、碳酸钠(0.192g，1.8mmol，3.7eq)和3ml乙醇。将反应封闭，并在微波条件下在140℃加热30分钟。使反应冷却，并将粗物质加到用10ml甲醇预洗的SCX柱上。用10mL甲醇洗涤物质，并用20mL 2N氨/甲醇溶液释放产物。通过反相层析(28％等度乙腈/水中的0.01M碳酸氢铵，80mL/min，经历8min，在30x75mmC18 Xterra柱上)纯化粗棕油，提供4-(3-(4-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯，为一种白色固体(0.051g，26％收率，ES+(m/z)407[M+H])。通过在室温搅拌乙腈(5ml)中游离碱(0.045g，0.294mmol)的溶液，并加入水中的1N HCl(0.294ml，0.294mmol)，使纯化的物质转化成盐酸盐，得到黄色溶液。5分钟后，将溶液冷冻，冻干得到标题化合物，为一种白色固体(0.056g，100％收率，MS+(m/z)407[M+H])。
实施例50m：4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基胺二盐酸盐
将3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(921mg，3.00mmol)、碳酸钾(996mg，7.20mmol)、4-苄基(氨基甲酸叔丁酯)硼酸(940mg，3.60mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.017g，0.015mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(6mL)中搅拌。加入水(3mL)，脱气5分钟，然后在120℃加热20小时。冷却至室温，加入水(10mL)，并用DCM(3x10mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01852
将滤液浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01853
层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，利用5∶95至15∶85甲醇∶DCM洗脱)，得到N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯，为一种油(1.3g，91％)。MS(ES)：m/z＝478[M+H]+.
将以上的油(316mg，0.66mmol)溶于DCM(10mL)，然后加入三氟乙酸(1mL)。在室温搅拌反应3小时，然后在真空中除去溶剂。利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3.5M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01854
离子交换柱体生成游离碱，并浓缩，得到4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基胺，为一种灰白色固体(230mg，92％)。MS(ES)：m/z＝378[M+H]+.如实施例40制备二HCl盐，得到标题化合物。(100％).MS(ES)：m/z＝378[M+H]+.
实施例51m：2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙醇盐酸盐
在室温在氮下将双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(69mg，0.12mmol)和三环己基膦(79mg，0.28mmol)一起在N，N-二甲基乙酰胺(8mL)中搅拌20分钟。加入2-(4-溴-苯基)-乙醇(0.56mL，4.00mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷](1.04g，4.10mmol)和乙酸钾(589mg，6.00mmol)，并在80℃搅拌16小时。使反应冷却到室温，加入3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(614mg，2.00mmol)和碳酸钾(663mg，4.80mmol)，然后加入水(4mL)，并在120℃搅拌20小时。冷却至室温，加入水(20mL)，然后用DCM(3x10mL)萃取，并通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01862
浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2.5M氨洗脱，通过SCX-层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，用5∶95至15∶85甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种棕色固体。使固体溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种浅黄色粉末(601mg，70％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+.
实施例52m：N-(2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01864
使用类似于实施例51的方法，用N-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺制备标题化合物(0.286g，59％收率)。MS(ES)：m/z＝448[M+H]+.
实施例53m：2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01871
在室温在氮下将双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(29mg，0.105mmol)和三环己基膦(29mg，0.045mmol)一起在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中搅拌20分钟。加入2-(4-溴-苯基)-N-甲基-乙酰胺(342mg，1.50mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷](394mg，1.55mmol)和乙酸钾(221mg，2.25mmol)，并在80℃搅拌4小时。使反应冷却到室温，加入3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.00mmol)和碳酸钾(332mg，2.40mmol)，然后加入水(1.5mL)，并在120℃搅拌18小时。冷却到室温，利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01872
层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(370mg，81％)。MS(ES)：m/z＝420[M+H]+.
实施例54m：{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-2-氟-苯基}-甲醇盐酸盐
在室温在氮下将双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(35mg，0.06mmol)和三环己基膦(39mg，0.06mmol)一起在N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中搅拌20分钟。加入(4-溴-2-氟-苯基)-甲醇(410mg，2.00mmol)，然后加入4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷](521mg，2.05mmol)和乙酸钾(294mg，3.00mmol)，并在80℃搅拌16小时。使反应冷却到室温，加入3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.00mmol)、碳酸钾(332mg，2.40mmol)和水(2mL)，然后在120℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水(10mL)，然后用DCM(3x20mL)萃取，并通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01882
浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种浅棕色粉末。使粉末溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种浅黄色粉末(367mg，84％)。MS(ES)：m/z＝397[M+H]+.
实施例55m：2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01883
使用类似于实施例54的方法，用2-(4-溴-苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺制备标题化合物(0.404g，86％收率)。MS(ES)：m/z＝434[M+H]+.
实施例56m：3-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙腈盐酸盐
在室温在氮下将双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(69mg，0.12mmol)和三环己基膦(79mg，0.28mmol)一起在N，N-二甲基乙酰胺(8mL)中搅拌20分钟。加入3-(4-溴-苯基)-丙腈(840mg，4.00mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷](1.04g，4.10mmol)和乙酸钾(589mg，6.00mmol)，并在80℃搅拌16小时。使反应冷却到室温，加入3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(614mg，2.00mmol)和碳酸钾(663mg，4.80mmol)，然后加入水(4mL)，并在120℃搅拌20小时。冷却至室温，加入水(20mL)，然后用DCM(3x10mL)萃取，并通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD01892
浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2.5M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01893
层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，用5∶95至15∶85甲醇∶DCM洗脱)，浓缩并在真空烘箱中干燥，得到游离碱，为一种黄色油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干。利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3M氨洗脱，通过SCX-离子交换柱体生成游离碱，并且浓缩。通过高pH反相HPLC进一步纯化，浓缩并在真空烘箱中干燥，得到游离碱，为一种黄色油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种米黄色粉末(425mg，50％)。MS(ES)：m/z＝402[M+H]+.
实施例57m：异构体1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙腈盐酸盐
在室温在氮下将双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(35mg，0.06mmol)和三环己基膦(39mg，0.06mmol)一起在N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中搅拌20分钟。加入外消旋2-(4-溴-苯基)-丙腈(420mg，2.00mmol)，然后加入4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷](521mg，2.05mmol)和乙酸钾(294mg，3.00mmol)，并在80℃搅拌16小时。使反应冷却到室温，加入3′-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(307mg，1.00mmol)、碳酸钾(332mg，2.40mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.0050g，0.0056mmol)和水(2mL)，然后在120℃搅拌8小时。冷却到室温，利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD01902
层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，利用0∶100至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱外消旋体2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙腈，为一种粉末(433mg，107％)。MS(ES)：m/z＝402[M+H]+.
手性层析：利用30％乙醇梯度(具有0.2％异丙基胺)在5mL/min洗脱，用AD-H柱通过SFC分离异构体，得到异构体12-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙腈，为一种固体(171mg，39％)。MS(ES)：m/z＝402[M+H]+.旋光度[α]20 D+6°(c＝0.22g/100mL)，在DCM中。在手性柱上的保留时间＝1.47min。如实施例40制备HCl盐，得到异构体1 2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙腈盐酸盐(97％)。MS(ES)：m/z＝402[M+H].
实施例58m：异构体2 2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙腈盐酸盐
Figure G200880015741XD01911
如实施例41制备游离碱外消旋体并进行手性层析，得到异构体22-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙腈，为一种固体(177mg，40％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+.旋光度[α]20 D-6°(c＝0.22g/100mL)，在DCM中。在手性柱上的保留时间＝1.79min。
如实施例41制备HCl盐，得到2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙腈盐酸盐异构体2(90％)。MS(ES)：m/z＝402[M+H].
实施例59m：外消旋1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01912
将1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙酮(825mg，2.11mmol)溶于甲醇(30mL)，然后加入硼氢化钠(120mg，3.17mmol)。在室温搅拌反应60分钟，然后在真空中除去一些溶剂。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭反应，加入水(50mL)，并用DCM(3x50mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过ISTPhase Separator
Figure G200880015741XD01913
并浓缩。通过硅胶层析(用0∶100至30∶70甲醇∶DCM洗脱)纯化，得到游离碱外消旋体，为一种油(393mg，47％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+.
如实施例40制备HCl盐，得到外消旋1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙醇盐酸盐(100％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H].
实施例60m：异构体1 1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01921
利用10％甲醇梯度(具有0.2％异丙基胺)在5mL/min洗脱，用OJ-H柱通过SFC分离外消旋1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙醇的异构体，得到异构体1，为一种固体(181mg，22％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+.旋光度[α]20 D-0.214°(c＝1.0g/100mL)，在DCM中。在手性柱上的保留时间＝2.01min。如实施例40制备HCl盐，得到异构体1：1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙醇盐酸盐(100％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H].
实施例61m：异构体2 1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙醇盐酸盐
Figure G200880015741XD01922
利用10％甲醇梯度(具有0.2％异丙基胺)在5mL/min洗脱，用OJ-H柱通过SFC分离外消旋1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙醇的异构体，得到异构体2，为一种固体(197mg，24％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+.旋光度[α]20 D+0.210°(c＝1.0g/100mL)，在DCM中。在手性柱上的保留时间＝2.87min。如实施例40制备HCl盐，得到异构体2：1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙醇盐酸盐(100％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H].
实施例62m：N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01931
将4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基胺(0.2g，0.53mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。加入甲氧基-乙酰氯(1eq.，0.058g，0.53mmol)。加入聚合物结合的吗啉(1.1eq.，0.234g，0.58mmol)。在室温搅拌3小时。通过SCX，随后反相层析纯化，得到游离碱N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-2-甲氧基-乙酰胺(0.051g，21％)。MS(ES)：m/z＝450.3[M+H].
将此游离碱(0.051mg，0.114mmol)溶于乙腈(1mL)和水(4mL)。加入1N HCl水溶液(1eq.，0.114mmol，0.114mL)。在干冰/丙酮浴中将溶液冷冻至-78℃。将溶液放在冻干器48小时，得到标题化合物(0.058g，100％)。MS(ES)：m/z＝450.3[M+H].
用与实施例62相同的方法制备实施例63-72。报告的收率是对于两步酰化/HCl盐生成。
Figure G200880015741XD01941
实施例73m：外消旋四氢呋喃-3-甲酸4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD01952
将外消旋四氢呋喃-3-甲酸(0.067g，0.58mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基磷鎓(PyBOP)(0.453g，0.87mmol)。加入1-羟基苯并三唑(0.118g，0.87mmol)。加入溶于二氯甲烷(5mL)的4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基胺(0.24g，0.63mmol)。在室温搅拌5分钟。加入二异丙基乙基胺(0.113g，0.87mmol)。在室温搅拌4小时。通过正相层析(4％7N氨-甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到外消旋四氢呋喃-3-甲酸4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基酰胺(0.107g，39％)。MS(ES)：m/z＝476.3[M+H]+.将此外消旋体(0.107g，0.23mmol)溶于乙腈(1mL)和水(4mL)。加入1N HCl水溶液(1eq.，0.23mmol，0.23mL)。在干冰/丙酮浴中将溶液冷冻至-78℃。将溶液放在冻干器48小时，得到标题化合物(0.110g，94％)。MS(ES)：m/z＝476.3[M+H]+.
实施例74m：3-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-1，1-二甲基-脲盐酸盐
Figure G200880015741XD01961
将4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基胺(200mg，0.53mmol)溶于DCM(5mL)。加入三乙胺(0.15mL，1.06mmol)，然后加入二甲基氨基甲酰氯(0.04mL，0.53mmol)，并在室温搅拌反应3小时。用水(10mL)猝灭反应，并用IST PhaseSeparator
Figure G200880015741XD01962
除去有机层。浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)。合并这些部分，得到游离碱，为一种油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐，加水并冻干。利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-离子交换柱体生成游离碱。浓缩，然后使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(178mg，63％)。MS(ES)：m/z＝449[M+H]+.
实施例75m：1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-3-甲基-脲盐酸盐
在室温在氮下将4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基胺(200mg，0.53mmol)溶于DCM(5mL)。加入羰基二咪唑(94mg，0.58mmol)，并搅拌20小时。加入四氢呋喃中甲基胺的溶液(2M，2mL，4.0mmol)，并在室温搅拌反应2小时。用水(10mL)猝灭反应，然后用DCM(2x10mL)萃取，并通过IST PhaseSeparator
Figure G200880015741XD01972
纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，浓缩并在真空烘箱中干燥过周末，得到游离碱，为一种油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种浅黄色粉末(66mg，28％)。MS(ES)：m/z＝435[M+H].
实施例76m：1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-3-乙基-脲盐酸盐
Figure G200880015741XD01973
将4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基胺(0.35g，0.93mmol)溶于四氢呋喃(6mL)。加入异氰酸基乙烷(1eq.，0.06g，0.84mmol)。加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.05eq.，0.005g，0.043mmol)。在50℃加热17小时。利用洗脱液4％7N氨-甲醇/乙酸乙酯，通过正相层析纯化，得到1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-3-乙基-脲(0.252g，62％)。MS(ES)：m/z＝449.3[M+H]+.将(0.252g，0.56mmol)溶于乙腈(1mL)和水(4mL)。加入1N HCl水溶液(1eq.，0.56mmol，0.56mL)。在干冰/丙酮浴中将溶液冷冻至-78℃。将溶液放在冻干器48小时，得到标题化合物(0.250g，97％收率)。MS(ES)：m/z＝449.3[M+H].
实施例77m：1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-3-丙基-脲盐酸盐
Figure G200880015741XD01981
使用异氰酸基-丙烷，用基本与实施例76相同的方法得到标题化合物(19％收率)。MS(ES)：m/z＝463.3[M+H].
实施例78m：1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-3-甲基-硫脲盐酸盐
Figure G200880015741XD01982
在氮下将4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基胺(115mg，0.30mmol)溶于DCM(5mL)，然后加入异硫氰酸甲酯(22mg，0.30mmol)。在室温搅拌反应22.5小时。加入另一部分异硫氰酸甲酯(10mg，0.13mmol)，并搅拌3小时。用水(10mL)猝灭反应，并用DCM(2x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator然后浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种浅黄色油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种白色粉末(92mg，63％)。MS(ES)：m/z＝451[M+H]+.
实施例79m：{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐
Figure G200880015741XD01991
将4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基胺(200mg，0.53mmol)溶于DCM(5mL)。加入三乙胺(0.15mL，1.06mmol)，然后加入氯甲酸甲酯(0.04mL，0.53mmol)，并在室温搅拌1小时。用水(10mL)猝灭反应，并用IST Phase Separator除去有机层。浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种灰白色粉末(213mg，84％)。MS(ES)：m/z＝436[M+H]+.
实施例80m：二甲基氨基甲酸4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄酯盐酸盐
Figure G200880015741XD01993
在氮下将{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇(200mg，0.53mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌。加入氢化钠(60％在油中的分散体，32mg，0.79mmol)，搅拌30分钟，然后加入二甲基氨基甲酰氯(0.04mL，0.58mmol)。在室温搅拌反应3小时。加入水(20mL)，然后饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，用DCM(3x20mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02001
浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95至15∶85甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种清油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(79mg，30％)。MS(ES)：m/z＝450[M+H]+.
实施例81m：甲基-氨基甲酸4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄酯盐酸盐
Figure G200880015741XD02002
在室温在氮下将{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇(200mg，0.53mmol)溶于DCM(5mL)。加入羰基二咪唑(94mg，0.58mmol)，并搅拌20小时。加入四氢呋喃中甲基胺的溶液(2M，2mL，4.0mmol)，并在室温搅拌反应2小时。用水(10mL)猝灭反应，然后用DCM(2x10mL)萃取，通过IST Phase Separator并浓缩。通过低pH反相HPLC纯化，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD02004
离子交换柱体生成游离碱。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(28mg，12％)。MS(ES)：m/z＝436[M+H]+.
实施例82m：3-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD02011
在室温将3-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-丙酸(420mg，1.0mmol)在亚硫酰氯(3mL)中搅拌2小时。在真空中浓缩，然后在室温在四氢呋喃(5mL)中搅拌。加入四氢呋喃中甲基胺的溶液(2M，10mL)，并搅拌1小时。用甲醇猝灭反应，然后在真空中使溶剂减少。加水(10mL)，萃取进入DCM(3x20mL)，并使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02012
将滤液浓缩，并纯化(硅胶层析，用0∶100至15∶85甲醇∶DCM洗脱)，得到产物，为一种黄色油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种暗黄色粉末(210mg，45％)。MS(ES)：m/z＝434[M+H]+.
实施例83m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-吡唑-1-基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD02013
将氢化钠(0.172g 60％重量在矿物油中的悬浮体，2.59mmol)加入到DMF(5mL)中吡唑(0.183g，2.69mmol)的溶液。使混合物冷却到5℃，搅拌30分钟，去除冷却浴，温热至室温，并搅拌30分钟。加入6mLDMF中的3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.253g，0.540mmol)，并在室温搅拌20小时。用10％乙酸水溶液(9mL)猝灭反应，加入甲醇(得到均匀溶液的最小体积)，并加到5g SCX柱(Varian，用MeOH预洗)。用甲醇中的2M氨(18mL)洗脱粗产物，并浓缩。利用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，通过在硅胶上层析纯化，得到4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-吡唑-1-基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(0.140g，61％)。MS(ES+)m/z：429(M+H)+.通过高pH反相HPLC纯化，并浓缩，得到纯游离碱。使游离碱溶于乙腈，并通过加入1eq 2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种灰白色粉末(126mg)。MS(ES)：m/z＝429[M+H]+.
实施例84m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD02021
在氮下将咪唑(116mg，1.84mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中搅拌。加入氢化钠(60％重量在油中的分散体，74mg，1.85mmol)，并在室温搅拌30分钟。在室温加入3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(200mg，0.43mmol)，并在室温搅拌18小时。用水(20mL)猝灭反应，用DCM(3x20mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02022
浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至15∶85甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种清油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种乳白色粉末(119mg，65％)。MS(ES)：m/z＝429[M+H]+.
实施例85m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-[4-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD02031
在氮下将2-甲基咪唑(164mg，2.00mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌。加入氢化钠(60％重量在油中的分散体，77mg，2.00mmol)，然后在室温搅拌1小时。在室温加入3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(233mg，0.50mmol)，随后加入碘化钠(75mg，0.50mmol)。在室温搅拌20小时。用水(20mL)猝灭反应，用DCM(3x10mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02032
浓缩，通过高pH反相HPLC纯化，并浓缩，得到游离碱。使游离碱溶于乙腈，并通过加入1eq 2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种浅棕色粉末(124mg，52％)。MS(ES)：m/z＝443[M+H]+.
实施例86m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD02033
在氮下将1，2，4-三唑(138mg，2.00mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌。加入氢化钠(60％重量在油中的分散体，77mg，2.00mmol)，然后在室温搅拌1小时。在室温加入3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(233mg，0.50mmol)，随后加入碘化钠(75mg，0.50mmol)。在室温搅拌20小时。用水(20mL)猝灭反应，用DCM(3x10mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02034
浓缩并纯化(硅胶层析，用5∶95至15∶85甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种白色粉末(118mg，53％)。MS(ES)：m/z＝430[M+H]+.
基本如对实施例86所述，用适合的杂环和3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐制备实施例87-88。所给的收率是对从苄基氯到最终HCl盐的二步转化。
Figure G200880015741XD02041
实施例89m：1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-哌啶-2-酮盐酸盐
Figure G200880015741XD02042
将氢化钠(0.175g 60％重量在矿物油中的悬浮体，2.62mmol)加入到DMF(5mL)中哌啶-2-酮(0.270g，2.73mmol)的溶液。使混合物冷却到5℃，搅拌30分钟，去除冷却浴，温热至室温，并搅拌30分钟。加入6mL DMF中的3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(0.253g，0.540mmol)，并在室温搅拌20小时。用10％乙酸水溶液(9mL)猝灭反应，加入甲醇(得到均匀溶液的最小体积)，并加到5g SCX柱(Varian，用MeOH预洗)。用甲醇中的2M氨(18mL)洗脱粗产物，并浓缩。利用0-10％甲醇/DCM洗脱，通过在硅胶上层析纯化，得到1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-哌啶-2-酮(0.180g，73％)。MS(ES+)m/z：460(M+H)+.通过高pH反相HPLC纯化，并浓缩，得到游离碱。使游离碱溶于乙腈，并通过加入1eq.2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种棕色粉末(164mg，66％)。MS(ES)：m/z＝460[M+H]+.
实施例90m：1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-吡咯烷-2-酮盐酸盐
Figure G200880015741XD02051
在氮下将吡咯烷酮(0.14mL，1.85mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌。加入氢化钠(60％重量在油中的分散体，74mg，1.85mmol)，然后再加无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在室温搅拌30分钟，然后在40℃搅拌30分钟。在室温加入3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(200mg，0.46mmol)，随后加入碘化钠(69mg，0.46mmol)。在室温搅拌90分钟。用水(15mL)猝灭反应，用DCM(3x10mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02052
浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3.5M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD02053
层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种浅黄色油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种粉红色粉末(142mg，64％)。MS(ES)：m/z＝446[M+H]+.
实施例91m：3-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-噁唑烷-2-酮盐酸盐
Figure G200880015741XD02061
在氮下将噁唑烷-2-酮(160mg，1.85mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中搅拌。加入氢化钠(60％重量在油中的分散体，74mg，1.85mmol)，并在室温搅拌30分钟。在室温加入3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(200mg，0.46mmol)，随后加入碘化钠(69mg，0.46mmol)。在室温搅拌17小时。用水(20mL)猝灭反应，用DCM(3x15mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02062
浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3.5M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD02063
层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，用0∶100至15∶85甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种浅黄色固体。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种粉红色粉末(142mg，64％)。MS(ES)：m/z＝448[M+H]+.
基本如对实施例91所述，用适合的杂环和3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐制备实施例92-93。所示收率是对从苄基氯到HCl盐的二步转化。
Figure G200880015741XD02064
Figure G200880015741XD02071
实施例94m：N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-N-甲基-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD02072
在室温在氮下将N-甲基-乙酰胺(187mg，2.55mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入氢化钠(60％在油中的分散体，102mg，2.55mmol)，搅拌1小时，然后加入3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(300mg，0.64mmol)和碘化钠(96mg，0.64mmol)。将反应在50℃搅拌20小时，用水(10mL)猝灭反应。用DCM(4x10mL)萃取，并通过IST PhaseSeparator利用甲醇中的3M氨洗脱用SCX-2层析纯化，用硅胶层析(用5∶95甲醇∶DCM洗脱)进一步纯化。将清油溶于乙腈，加入2MHCl水溶液和水，然后冻干，得到标题化合物，为一种浅黄色粉末(87mg，29％)。MS(ES)：m/z＝434[M+H].
实施例95m：2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基氧基}-N-甲基-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD02074
在室温在氮下将{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇(189mg，0.50mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)。加入氢化钠(60％重量在油中的分散体，24mg，0.60mmol)，搅拌反应1小时，然后加入2-氯-N-甲基-乙酰胺(56mg，0.53mmol)，并搅拌反应20小时。用水(50mL)猝灭反应，然后用DCM(3x20mL)萃取，并通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02081
纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，浓缩得到游离碱，为一种油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种棕色粉末(90mg，40％)。MS(ES)：m/z＝450[M+H]+.
实施例96m：2-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯氧基}-乙酰胺盐酸盐
在室温在氮下将4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯酚(182mg，0.50mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)。加入氢化钠(60％在油中的分散体，24mg，0.60mmol)，搅拌反应1小时，然后加入氯乙酰胺(49mg，0.53mmol)，并搅拌反应20小时。用水(50mL)猝灭反应，用DCM(3x10mL)萃取，并通过ISTPhase Separator
Figure G200880015741XD02083
纯化(硅胶层析，用5∶95至20∶80甲醇∶DCM洗脱)，浓缩得到游离碱，为一种油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种嫩黄色粉末(164mg，72％)。MS(ES)：m/z＝422[M+H]+.
实施例97m：N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-N-甲基-甲磺酰胺盐酸盐
在氮下将N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-甲磺酰胺(200mg，0.44mmol)溶于无水DCM(5mL)。加入三苯膦(173mg，0.66mmol)，并在室温搅拌20分钟。加入甲醇(0.02mL，0.53mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.09mL，0.53mmol)，并搅拌2小时。加水(10mL)，用DCM(3x10mL)萃取，使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02092
并浓缩。纯化(硅胶层析，用0∶100至15∶85甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种清油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(120mg，53％)。MS(ES)：m/z＝470[M+H]+.
实施例98m：1-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-吡咯烷-2，5-二酮盐酸盐
Figure G200880015741XD02093
在氮下将琥珀酰亚胺(99mg，1.0mmol)溶于无水DCM(5mL)。加入三苯膦(408mg，1.5mmol)，并在室温搅拌20分钟。加入{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇(378mg，1.0mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.19mL，1.1mmol)，并搅拌20小时。加入水(10mL)，并用DCM(2x5mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02101
浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的2M氨洗脱，通过SCX-层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，用0∶100至5∶95甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种浅黄色油。再通过低pH反相HPLC纯化，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3.5M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD02103
离子交换柱体生成游离碱。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种黄色粉末(127mg，26％)。MS(ES)：m/z＝460[M+H]+.
实施例99m：4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-甲磺酰基甲基-苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD02104
在氮下将甲烷亚磺酸钠(188mg，1.84mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌。在室温加入3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪二盐酸盐(200mg，0.46mmol)，随后加入碘化钠(69mg，0.46mmol)。在室温搅拌20小时。用水(10mL)猝灭反应，用DCM(3x10mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02105
浓缩，并利用甲醇洗涤，然后用甲醇中的3.5M氨洗脱，通过SCX-
Figure G200880015741XD02106
层析纯化。进一步纯化(硅胶层析，用0∶100至15∶85甲醇∶DCM洗脱)，得到游离碱，为一种清油。使油溶于乙腈，并通过加入2M HCl水溶液转化成盐酸盐。加水并冻干，得到标题化合物，为一种白色粉末(36mg，17％)。MS(ES)：m/z＝441[M+H]+.
实施例100m：N-{4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD02111
向carousel管加入DMA(2mL)中的碳酸钾(185mg，1.34mmol)、3′-氯-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(200mg，0.54mmol)、(4-乙酰氨基甲基苯基)硼酸(127mg，0.65mmol)和四(三苯基膦)合钯(13mg，0.011mmol)。用氮吹扫，并在氮下在120℃搅拌过夜。使反应冷却至室温。用水(10mL)稀释，用DCM(3x10mL)萃取，并弃去水层。浓缩至干。利用2/98至5/95甲醇∶DCM洗脱通过快速二氧化硅层析，然后通过制备HPLC纯化粗物质，得到游离碱(101mg)。通过加入HCl制备盐酸盐，并将溶液冻干，得到标题化合物，为一种浅黄色固体(86mg，30％)。MS(ES)：m/z＝482[M+H]+.
实施例101m：N-{4-[4-(3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-乙酰胺盐酸盐
Figure G200880015741XD02112
将三乙酰氧基硼氢化钠(231mg，1.04mmol)加入到THF(3.5mL)中N-[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基)-苄基]-乙酰胺(215mg，0.69mmol)和3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛(208mg，1.03mmol)的溶液。保持搅拌3小时，并通过加入NaHCO3(5mL)猝灭反应。用DCM(3x10mL)萃取，并弃去通过IST Phase Separator
Figure G200880015741XD02113
过滤的水相。浓缩至干，并通过制备HPLC纯化，然后利用MeOH中的2M NH3洗脱通过SCX-
Figure G200880015741XD02121
离子交换层析纯化，得到游离碱。通过加入HCl制备盐酸盐，并将溶液冻干，得到标题化合物(200mg，54％)。MS(ES)：m/z＝497[M+H]+.
实施例102m：4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-[1，2，3]三唑-2-基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪盐酸盐
Figure G200880015741XD02122
将氢化钠(173mg，4.33mmol)加入到DMF(3mL)中1H-1，2，3-三唑(308mg，4.33mmol)的溶液。在氮下保持搅拌1小时，然后加入碘化钠(162mg，1.08mmol)，加入DMF(8mL)中3′-(4-氯甲基-苯基)-4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(495mg，1.08mmol)的溶液。在氮下保持搅拌20小时。加水(10mL)猝灭反应，用DCM(3x10mL)洗涤，并弃去水相。浓缩至干，得到4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪和4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-[1，2，3]三唑-2-基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪的混合物。首先通过制备HPLC，然后利用MeOH中的2M NH3洗脱通过SCX-
Figure G200880015741XD02123
离子交换层析纯化，得到4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3′-(4-[1，2，3]三唑-2-基甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(98mg)。MS(ES)：m/z＝492[M+H]+2min.
通过加入HCl制备盐酸盐，并将溶液冻干，得到标题化合物(98mg，18％，MS(ES)：m/z＝492[M+H]+)。
实施例103m：{4-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-乙腈盐酸盐
Figure G200880015741XD02131
在室温在氮下将3′-氯-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(177mg，0.480mmol)、4-(氰基甲基)苯硼酸(93mg，0.576mmol)、碳酸钾(159mg，1.15mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.003g，0.003mmol)和水(1mL)一起在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中搅拌，然后在120℃加热4小时。冷却至室温，用水(5mL)稀释，并用DCM(3x20mL)萃取。使合并的DCM萃取物通过IST Phase Separator浓缩并纯化(硅胶层析，用0∶100至5∶95甲醇∶DCM洗脱)。在真空烘箱中干燥过夜，然后将黄色油溶于乙腈。加入2M HCl水溶液和水，然后冻干，得到标题化合物，为一种暗黄色粉末(168mg，72％)。MS(ES)：m/z＝450.2[M+H].
使用适合的氯化物和硼酸，基本如实施例103制备实施例104-107的化合物。
Figure G200880015741XD02133
Figure G200880015741XD02141
实施例108m：{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苯基}-甲醇
Figure G200880015741XD02142
使用基本如对N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-甲磺酰胺所述的方法，用4-羟基甲基硼酸制备标题化合物。(0.380g，100％).MS(ES)：m/z＝379[M+H]+.
本发明的5-HT7受体拮抗剂相对选择性用于5-HT7受体。与其他5-HT受体亚型相比，具体为5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体，本发明的化合物特别相对选择性用于5-HT7受体。此选择性在以下受体结合测定和受体拮抗剂活性测定中证明。
膜制备：
用于亲和性和拮抗剂活性测定的膜基本如下制备。在5xT-150烧瓶中，在DMEM/F12(3∶1)(5％FBS、20mM HEPES、400mg/mL遗传霉素、50mg/mL妥布霉素)中作为单层生长稳定表达5-HT7受体的AV-12细胞。在生长到90％汇合后，除去培养基，并用含2％马血清、100mg/mL右旋糖苷硫酸酯、1mg/mL nucellin、1mg/mL人转铁蛋白(部分铁饱和)、50mg/mL妥布霉素、20mM HEPES、100mg/mL遗传霉素、0.04％pluronic F68的Hybritech培养基代替。使细胞生长过夜，以调节培养基。第二天早晨，移除经调节的培养基(～150mL总量)，并在无菌容器中放到一边。使细胞经胰蛋白酶消化，并收集在经调节的培养基中。加入新鲜的悬浮培养基，以达到500mL总体积和5x105细胞/mL细胞密度。使悬浮培养物体积经过下3个星期重复增加，达到所需体积和密度，直到收获(约3.5-4.0x106细胞/mL目标细胞密度)。通过在4℃在1,500g离心30分钟收获细胞。滗去上清液，并使细胞团块重新悬浮于冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。将细胞悬液等分到50mL离心管中，并在4℃在1,500g离心15分钟。除去上清液，将细胞团块称重，然后在干冰上冷冻。
为了制备膜，使以上细胞团块重新悬浮于冰冷的Tris缓冲液(20mM Tris HCl，在23℃pH 7.4，5mM EDTA)，并用Wheaton组织研磨器均化。随后在4℃在200xg将溶胞产物离心5分钟，以沉淀大的碎块，将大的碎块弃去。收集上清液，并将上清液在4℃在40,000xg离心60分钟。使得到的细胞团块重新悬浮于含50mM Tris HCl和0.5mM EDTA的pH7.4的最终缓冲液中。将膜制备物在干冰上速冻，并在-80℃储存。蛋白浓度由Bradford.Anal.Biochem.，72：248-254，1976的方法测定。
对于cAMP功能测定，使来自以上的5-HT7-表达细胞生长于150cm2培养瓶中，并基本如下处理。从培养瓶吸出培养基，并用1mLPBS洗涤细胞。使细胞经胰蛋白酶消化，并重新悬浮于完全培养基中。将细胞的样品计数，其余如上离心3分钟。使得到的细胞团块以1x106细胞/毫升浓度重新悬浮于PBS，并如所述直接用于cAMP测定。
5-HT 7 受体亲和性：放射性配体结合测定：
[3H]5-HT结合基本如下用修改Kahl等人(J.Biomo.l Screen，2：33-40(1997))报告的测定条件进行。放射性配体结合测定在96孔微量滴定板以含以下反应缓冲液的125μl总体积进行：50mM Tris，10mMMgCl2，0.2mM EDTA，10mM帕吉林，0.1％抗坏血酸盐，室温pH 7.4。在1nM[3H]5-HT存在下，用0.1至10,000nM的11种试验化合物浓度进行竞争结合。用未标记的5-HT(10μM)确定非特异性结合。通过加入0.15μg膜均浆(2.5μg/μl)和0.5mg闪烁亲近测定荧光微球引发结合反应。将反应在室温培育3小时，然后在Trilux MicrobetaTM闪烁计数器中计数，以检测受体结合的放射性配体。结合数据由计算机辅助4参数拟合分析法(ID Business Solutions Ltd，Guildford，Surrey，UK)分析。IC50值用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.，22：3099-3108(1973))转化成Ki值。
本发明化合物的结合亲和性可基本如上所述确定，已发现对5-HT7受体一般具有极佳的亲和性。Ki值一般≤500nM。优选的化合物具有≤50nM的Ki。最优选的化合物为Ki≤20nM的那些化合物。示例性化合物基本如所述试验，已发现具有≤200nM的Ki。实施例142的化合物基本如所述试验，经发现具有约44nM的Ki。
利用由稳定表达所需受体亚型(包括5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D亚型和5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT4、5-HT5和5-HT6受体亚型)的细胞得到的膜，可很容易通过修改上述放射性配体受体结合测定法测定对其他5-羟色胺受体亚型以及对α1&2肾上腺素能受体的亲和性。Ki-x/Ki-5HT7的选择性比率(其中Ki-x为被比较受体的Ki)指示化合物对5-HT7受体的相对亲和性。本发明化合物的结合亲和性可对这些另外的受体亚型测定，已发现一般具有对其他5-羟色胺能受体≥2.0的选择性比率。优选的化合物具有≥10的选择性比率。一般发现对肾上腺素能(andronergic)受体的选择性比率为＞20-100。示例性化合物经试验，发现它们具有对其他5-羟色胺能受体≥2的选择性比率，对肾上腺素能受体≥2的选择性比率。实施例142的化合物基本如所述试验，经发现具有以下选择性分布：
 受体   Ki(nM)
 5-HT1A   1250
 5-HT1B   ＞3580
 5-HT1D   ＞2400
 5-HT2A   ＞7470
 5-HT2B   ＞3160
 5-HT2C   ＞8200
 5-HT4   ＞6310
 5-HT5   ＞7020
 5-HT6   ＞1790
 5-HT7   44
 α1肾上腺素能   ＞1440
 α1肾上腺素能   933
功能拮抗剂测定：测定cAMP生成：
使5-HT7受体功能偶合到G-蛋白，由5-羟色胺和5-羟色胺能药物刺激用5-HT7受体转染的CHO细胞中产生cAMP的能力检测(Ruat等人，Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)，90：8547-8551，1993.)。因此，可使用市售的细胞基、均匀、时间分辨荧光测定试剂盒，例如Cisbio-US，Inc.(Bedford，MA)生产的试剂盒，通过测定腺苷酸环化酶活性检测功能受体活性。基本上并且使用制造商提供的规程和试剂，以对结合测定所述范围的试验化合物剂量浓度使用约20,000个表达人5-HT7受体的AV-12细胞(如上所述)。为了证明竞争性拮抗，平行测得5-HT的EC-90剂量反应曲线。在每个试验中也绘制cAMP标准曲线。在EnvisionTM仪器(Perkin-Elmer，WellesleyMA)对测定板读数后，将数据归一化成标准曲线，并转化成抑制百分率用于数据分析，如以上对受体结合测定结果所述。计算的Kb(nM)为化合物拮抗效力的量度。
可基本如上所述试验本发明的化合物，发现本发明的化合物一般为5-HT7受体的拮抗剂。优选的化合物为5-HT7受体的完全拮抗剂。其他优选的化合物为抑制百分率＞75％的那些化合物。其他优选的化合物为Kb＜50nM的那些化合物。实施例74的化合物基本如所述试验，经发现为显示Kb约44nM(抑制＝约96％)的完全拮抗剂。
硬膜血浆蛋白外渗(PPE)的动物模型
硬膜血浆蛋白外渗模型是为偏头痛建立的模型。在测定条件下试验化合物减少血浆蛋白外渗进入硬膜的能力被认为是化合物减弱或防止被认为是偏头痛症状的硬膜炎症能力的指示(参见Johnson，K.W.等人，Neuroreport，8(1997)2237-2240)。
为了测定化合物减弱或防止硬膜血浆蛋白外渗的能力，将雄性Harlan Sprague-Dawley鼠(250-350g)用戊巴比妥钠麻醉(65mg/kg，i.p.)，并放在立体定位框架(David Kopf Instruments)中，门齿杆固定在-2.5mm处。在中线前后向头皮切开后，通过头骨钻两对侧孔(3.2mm后部，1.8和3.8mm侧向，所有坐标均参照前卤点)。使不锈钢刺激电极对(除末端外绝缘)(Rhodes Medical Systems，Inc.)降低通过孔，在两半球中达到9.2mm深度。
将试验化合物以1mL/kg用药体积静脉注射(i.v.)到股静脉。在注射后约8分钟，给予动物异硫氰酸荧光素-牛血清白蛋白(FITC-BSA)(20mg/kg，i.v.)。FITC-BSA作为蛋白外渗的标志物。在注射试验化合物后10分钟，利用具有PSIU6光电隔离装置的S48型GrassInstrument Stimulator刺激器(Grass-Telefactor)，以1.0mA电流强度(5Hz，每200毫秒5毫秒脉冲)电刺激左三叉神经节5分钟。
或者，用试验化合物以2mL/kg体积经口管饲给予禁食过夜的鼠。在用药后约50分钟，将动物麻醉，并如上所述放在立体定位框架中。在经口用药后58分钟，给予动物FITC-BSA(20mg/kg，i.v.)。在化合物给药后60分钟，如上所述给动物电刺激。
在刺激结束后5分钟，用40mL盐水通过放血将动物杀死。除去头骨顶部，从两个半球移除硬膜膜样品，用水清洗，并且平铺在显微镜载玻片上。一旦干燥，就用70％甘油/水溶液将组织以盖玻片盖好。
各样品的FITC-BSA量用荧光显微镜(Zeiss)定量，显微镜装配有光栅单色器、分光光度计和计算机驱动台。利用约490nm激发波长和在约535nm测定的发射强度，对各硬膜样品在500μm步长在5x5栅格25个点进行荧光测量。确定25个测量的平均和标准偏差。
由电刺激三叉神经节诱导的外渗为一种同侧效应(即，只在刺激三叉神经节的硬膜侧发生)。这允许用另一半(未刺激)硬膜作为对照。计算硬膜中来自刺激侧的外渗量与未刺激侧的外渗量的比率。只用盐水的对照动物得到约2.0的比率。相比之下，有效防止从刺激侧硬膜外渗的化合物得到约1.0的比率。
可基本如上所述试验本发明的化合物，一般发现本发明的化合物显著减少硬膜外渗。优选的化合物为有效防止外渗的那些化合物。实施例127的化合物基本如所述试验，经发现具有约1.16的比率。
持续性疼痛的福尔马林模型
持续性疼痛的“福尔马林模型”(特别是对于炎性疼痛和神经性疼痛)是熟知的，并可用于试验化合物的疼痛阻断和/或止痛活性(参见Shibata M.等人，Pain(1989)38：347-352；Tjolsen A.等人，Pain(1992)51：5-17)。
在试验前，将重200-250g的雄性Sprague Dawley鼠(Harlan Labs，Indianapolis，IN)经7天保持在恒温(21-23℃)和光(12小时光/12小时黑暗)下，并自由进食和饮水。所有试验在禁食过夜后在光循环期间进行，并且试验室温度保持在恒温(21-23℃)。
在福尔马林注射进入鼠后爪的背或底面后，衡量疼痛相关行为一般包括舔或退缩注射爪的时间消耗人工评分(Shibata M.等人，见上)。也可使用通过加速度计检测鼠移动的市售惊跳室(SR-Lab型，SanDiego Instruments，San Diego，CA)，根据Jett和Michelson的方法(JettM.F.和Michelson S.(1996)，“The formalin test in rat：validation of anautomated system”(鼠的福尔马林试验：自动系统的验证)，Pain 64：19-25)自动评分。
给予动物媒介物或试验化合物，并且单独放在保持圆筒中。在规定时间点，从圆筒移出鼠，将福尔马林(50μl 5％在盐水中的溶液)皮下注入后右爪的趾面，并立即放回到圆筒中。然后将圆筒放在检测系统的测力传感器上，并连续监测反应60分钟，用1-second bins表示(即收集阶段)。如前面Jett和Michelson所述，由系统检测的福尔马林诱导的运动“事件”包括舔和退缩受伤害爪。事件数[具有＞20负载单位(基线移动)的1-second bins数]在5分钟间隔内总计。给予福尔马林产生的事件在2个阶段发生，在给予福尔马林后0-5分钟事件的早期阶段(相当于手工方法福尔马林试验的早期阶段)，和随后10-40分钟的晚期阶段(相当于手工方法福尔马林试验的晚期阶段)。
数据由单向方差分析(ANOVA)评价，适合的对照通过Dunnett“t”检验对双侧比较用JMP统计分析程序(v5.1.1 SAS Institute Inc.，Cary，NC)来分析。如果p值小于0.05，则认为差异显著。将数据表示为带有平均标准误差(±SEM)的平均值。
可基本如上所述试验本发明的化合物，一般发现与单独媒介物比较本发明的化合物显著减少事件数。实施例19的化合物基本如所述试验，经发现在早期和晚期两个阶段均有活性。
持续性疼痛机制的L5/L6神经结扎模型：
L5/L6神经结扎模型(Chung模型)是一种为持续性疼痛(具体为神经性疼痛)精确建立的模型。对手术时重150-200g的雄性SpragueDawley鼠(Harlan，Indianapolis，IN)进行手术，如前所述(Kim和Chung，1992)。简单地讲，使用异氟烷(3％用于诱导，2％用于维持)和O2的混合物，在气体麻醉下通过紧扎左L5和L6脊神经产生神经损伤。手术后，利用递增弯曲力(0.5-15g)，通过检测受损伤爪对von Frey丝的机械敏感性，每日评价神经性疼痛的发展，如Chaplan等人，1994所述。在动物表现机械痛觉超敏时，即爪退缩行为响应施加小于2g弯曲力两天时，认为它们为神经性。试验药物或媒介物经腹膜腔内给予，爪退缩的机械阈在给药后0.5、1、2、3、4和6小时检测。在手术前也进行爪退缩的机械阈检测(术前对照)。将数据表示为引导反应所需的阈力(g)，表示为平均值±S.E.M(平均标准误差)。
可基本如上所述试验本发明的化合物，一般发现与单独媒介物比较本发明的化合物显著提高引导反应所需的阈力。实施例186的化合物基本如所述试验，经发现为活性。
用于焦虑的脚电击应激诱导的cGMP升高模型
用于焦虑的脚电击应激诱导的cGMP升高模型是一种建立的焦虑模型，其中来自对脚的不可避免的电击的应激诱导小脑cGMP水平升高，此升高由预先给予抗焦虑化合物降低或阻止(Sethy和Oien(1991)，Pharmacology Biochemistry&Behavior(药理学生物化学与行为)，vol.39，pg.379-382)。简单地讲，在温度和湿度控制环境在12小时光/黑暗循环下关养成年雄性CF-1鼠(25-30g Harlan，Indianapolis，IN)。使鼠适应环境至少3天，并且为了减小昼夜波动的影响，所有研究在上午9:00-中午12:00进行。给试验鼠单一腹膜内注射试验化合物或对照(媒介物为3％DMSO、20％emulphor原液、10％乳酸原液)，并在给药后约30分钟用以高功率设定集中于头骨0.5秒的微波辐射束(微波固定系统GA5013型，Gerling Applied Engineering，Modesto，CA)处死。此方法保持组织cGMP含量。在微波后，从头骨快速取出小片(10-20mg)小脑皮层。将组织称重，然后在2ml 1.0％高氯酸中均化。将组织均浆保持在冰上30分钟，然后在沸水浴中5分钟。然后将均浆在11,700g离心20分钟。然后，将1mL上清液用40μl三乙胺和20μl乙酸酐乙酰化，涡旋，并在4℃13,000g离心20分钟。将乙酰化的鼠小脑样品储存在4℃，直到按照制造商的说明书，对每只动物双份样品用cGMP125I Flash Plate放射免疫测定试验试剂盒(PerkinElmer Life andAnalytical Sciences，Boston，MA)通过放射免疫测定进行cGMP分析。
对于应激鼠组，在注射后30分钟，使鼠在Habitest Operant笼中经过1.0mA脚电击10秒，笼装配有模块电击板(Habitest Modular TestSystem，Coulbourn Instruments，Allentown，PA)。然后将鼠处死，并如所述处理小脑皮层样品。
对于每只动物，将cGMP水平归一化成湿组织重量，并用以计算组平均值和S.E.M.(一般4-6只鼠/组)。所有数据均在对数尺度分析，以校正方差不齐的问题。为了比较各治疗组与媒介物组，使用ANOVA，随后由Dunnett法进行统计分析。实施例189的化合物基本如上所述试验，并使用已知的抗焦虑药氯氮
Figure G200880015741XD02221
和阿普唑仑
Figure G200880015741XD02222
及已知的5-HT7拮抗剂SB-269970作为比较化合物，发现其显著降低cGMP的应激诱导升高。
Figure G200880015741XD02223
所有数据归一化为不接受脚电击应激的动物的媒介物治疗组(报告为％)。数据报告为平均值(s.e.m.)。#p＜0.01，相对于媒介物/无应激组；*p＜0.05，相对于媒介物/应激组。
虽然可不用任何制剂直接给予本发明方法中所用的化合物，但化合物通常以含至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物的形式给予。这些组合物可通过多种途径给药，包括口服、鼻内、透皮、皮下、静脉内、肌内和经肺给药。这些药物组合物及其制备方法在本领域熟知。参见，例如Remington：The Science and Practice ofPharmacy(A.Gennaro等编辑，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。
优选将组合物配制为单位剂量形式，各剂量包含约0.1至约200mg，更通常约1.0至约30mg活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为单一剂量用于人受试者和其他哺乳动物的物理离散单位，各单位包含经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性物质与至少一种适合的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
化合物通常在宽剂量范围有效。例如，每日剂量一般落在约0.01至约30mg/kg，例如约0.1至约15mg/kg/天，单剂量或分开剂量。然而，应了解，实际给予的化合物的量应由医生根据相关条件决定，包括要治疗的病症、所选择的给药途径、给予的实际化合物、各患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度，因此以上剂量范围不以任何方式限制本发明的范围。在某些情况下，低于以上下限的剂量水平可能适当，而在其他情况下，可使用更大剂量。
用于给予本发明方法所用化合物的制剂类型可受所用具体化合物、选择给药途径需要的药动学分布类型和患者状态支配。

Claims (26)

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure F200880015741XC00011
其中：
A和B分别独立为-C(H)＝或-N＝，其条件为A和B的至少一个为-N＝；
n为1、2或3；
m为0、1、2或3；
R1选自
i)氢，ii)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代或者任选用羟基和1至3个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-，iii)任选用羟基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C2)烷基-，iv)(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基-，v)Ph1-(C0-C2)烷基-，vi)Ar1-(C0-C2)烷基-，vii)(C1-C2)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基-，viii)Ph1-S(O)2-，ix)Ar1-S(O)2-，x)(C1-C2)烷基-NH-(C1-C2)烷基-，xi)((C1-C2)烷基)2-N-(C1-C2)烷基-，xii)(C1-C2)烷基-NH-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiii)((C1-C2)烷基)2-N-C(O)-(C0-C2)烷基-，xiv)吡咯烷-1-基-C(O)-(C0-C2)烷基-，xv)(C1-C2)烷基-C(O)-NH-(C1-C2)烷基-，xvi)(C1-C2)烷基)-C(O)-N(C1-C2烷基)-(C1-C2)烷基-，xvii)(C1-C2)烷基-S(O)2-NH-(C1-C2)烷基-，和xviii)2-氧代-噁唑烷-5-基-；
R2选自i)氢，ii)卤素，iii)羟基，iv)任选用羟基、氰基或1至5个氟取代基取代的(C1-C4)烷基-，和v)(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-；
R3选自氢、卤素和(C1-C4)烷基-；
各个R4独立选自i)卤素，ii)任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷基，iii)任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基，iv)环丙基-(C0-C1)烷基-O-，v)氰基，vi)(C1-C2)烷基-S(O)2-，和vii)(C1-C4)烷基-C(O)-，
或者，m为1或2，-个R4取代基选自viii)进一步用选自羟基、(C1-C4)烷氧基、氰基和氨基的取代基取代的(C1-C4)烷基，ix)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，x)(C1-C2)烷基-S(O)2-(C1-C2)烷基-，xi)(C1-C4)烷基-C(O)-N(R6)-，xii)(C1-C4)烷基-C(O)-N(R6)-甲基-，xiii)环丙基-C(O)-NH-甲基-，xiv)(C1-C2)烷基-S(O)2-N(R6)-(C1-C2)烷基-，xv)任选进一步用氟基取代的(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-C(O)-N(R6)-，xvi)任选进一步用氟基取代的(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-C(O)-N(R6)-甲基-，xvii)(R6)(R7)N-C(O)-(C1-C2)烷基-，xviii)(C1-C2)烷基-C(O)-NH-甲基-C(O)-，xix)(R6)(R7)N-C(O)-N(H)-甲基-，xx)(R6)(R7)N-C(S)-N(H)-甲基-，xxi)(R6)(R7)N-C(O)-O-甲基-，xxii)(R6)(R7)N-C(O)甲氧基-，和xxiii)(R6)(R7)N-C(O)甲氧基甲基-，并且如果存在，第二R4取代基为氟或氯；
R6为氢或甲基；
R7为氢或(C1-C3)烷基；
Ph1为苯基，苯基任选用选自卤素、任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷基和任选进一步用1至3个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
Ar1为选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基的杂芳基部分，任何基团可任选进一步用1或2个独立选自甲基和乙基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R4独立选自i)卤素，ii)任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷基，iii)任选进一步用1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷氧基，iv)环丙基-(C0-C1)烷基-O-，v)氰基，vi)(C1-C2)烷基-S(O)2-，和vii)(C1-C4)烷基-C(O)-。
3.权利要求1或2的化合物，其中A和B分别为-N＝。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中n为1。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中m为1或2。
6.下式的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自i)氢，ii)任选用羟基单取代的(C1-C3)烷基-，iii)苯基，iv)苄基，和v)吡啶基；
R2选自氢和(C1-C3)烷基-；
R3选自氢和(C1-C3)烷基-；
R4选自i)进一步用选自羟基、(C1-C4)烷氧基、氰基和氨基的取代基取代的(C1-C4)烷基，ii)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，iii)(C1-C2)烷基-S(O)2-(C1-C2)烷基-，iv)(C1-C4)烷基-C(O)-N(R6)-，v)(C1-C4)烷基-C(O)-N(R6)-甲基-，vi)环丙基-C(O)-NH-甲基-，vii)(C1-C2)烷基-S(O)2-N(R6)-(C1-C2)烷基-，viii)任选进一步用氟基取代的(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-C(O)-N(R6)-，ix)任选进一步用氟基取代的(C1-C2)烷基-O-(C0-C2)烷基-C(O)-N(R6)-甲基-，x)(R6)(R7)N-C(O)-(C1-C2)烷基-，xi)(C1-C2)烷基-C(O)-NH-甲基-C(O)-，xii)(R6)(R7)N-C(O)-N(H)-甲基-，xiii)(R6)(R7)N-C(S)-N(H)-甲基-，xiv)(R6)(R7)N-C(O)-O-甲基-，xv)(R6)(R7)N-C(O)甲氧基-，和xvi)(R6)(R7)N-C(O)甲氧基甲基-；
R5为氟或氯；
R6为氢或甲基；
R7为氢或(C1-C3)烷基；
p为0或1。
7.权利要求6的化合物，其中R1为甲基、乙基或苯基；R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；p为0；并且R4选自羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、氰基甲基、甲基-C(O)-N(H)-甲基-和甲基-S(O)2-N(H)-甲基-。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为2-[4-(3′-苯基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基甲基)-吡唑-1-基]-乙醇。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为N-{4-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基]-苄基}-乙酰胺。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的权利要求1至9中任一项的化合物作为活性成分。
11.权利要求1至9中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
12.一种治疗人的偏头痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的人有效量的权利要求1的化合物。
13.一种预防性治疗人的偏头痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的人有效量的权利要求1的化合物。
14.一种治疗哺乳动物的持续性疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中哺乳动物为人。
16.一种治疗哺乳动物的焦虑的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，其中哺乳动物为人。
18.权利要求1至9中任一项的化合物，所述化合物用于治疗人的偏头痛。
19.权利要求1至9中任一项的化合物，所述化合物用于预防性治疗人的偏头痛。
20.权利要求1至9中任一项的化合物，所述化合物用于治疗哺乳动物的持续性疼痛。
21.权利要求1至9中任一项的化合物，所述化合物用于治疗哺乳动物的焦虑。
22.权利要求18至21中任一项的化合物，其中哺乳动物为人。
23.权利要求1至9中任一项的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗偏头痛。
24.权利要求1至9中任一项的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于预防性治疗偏头痛。
25.权利要求1至9中任一项的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗持续性疼痛。
26.权利要求1至9中任一项的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗焦虑。
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