WO1995035293A1 - Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes - Google Patents

Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes Download PDF

Info

Publication number
WO1995035293A1
WO1995035293A1 PCT/ES1995/000074 ES9500074W WO9535293A1 WO 1995035293 A1 WO1995035293 A1 WO 1995035293A1 ES 9500074 W ES9500074 W ES 9500074W WO 9535293 A1 WO9535293 A1 WO 9535293A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
indole
pyrimidin
methyl
propyl
group
Prior art date
Application number
PCT/ES1995/000074
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Juan Carlos Del Castillo Nieto
José María Caldero Ges
Juan Roca Acin
Fernando Gimenez Guasch
Anna Bosch Rovira
Pedro Dalmases Barjoan
Juan Huguet Clotet
Francisco Marquillas Olondriz
Original Assignee
Vita-Invest, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vita-Invest, S.A. filed Critical Vita-Invest, S.A.
Priority to AU26750/95A priority Critical patent/AU2675095A/en
Priority to JP8501679A priority patent/JPH09502205A/ja
Priority to EP95921844A priority patent/EP0714896A1/en
Publication of WO1995035293A1 publication Critical patent/WO1995035293A1/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to indole derivatives useful for the treatment of migraine, of general formula I
  • A is an optionally substituted alkyl or alkenyl chain and B is a group containing 1 2 2 nitrogen atoms chosen from a piperazine, aminopyrrolidine, pyrrolidinamine, optionally substituted piperidine or ethylenediamine.
  • migraine pain may be associated with excessive dilation of certain cerebral vessels and among the known treatments of migraine, the administration of compounds with vasoconstrictor properties is included.
  • B may be a piperazine group, in which case the compounds of formula I may be indolalkylpiperazines.
  • B is an aminopyrrolidine; a pyrrolidinamine or an ethylenediamine group (aminoethylamine).
  • the invention claims the indole compounds of general formula I, which have affinity for serotonin receptors and are particularly agonists and / or anta 5-HT 1D receptor gonists ( ⁇ and / or ⁇ ) and therefore have application in disorders of the Central Nervous System and Peripheral Nervous System in which serotonin is involved, such as anxiety, depression, hypertension, psychotic processes, etc. and in particular, the products of general formula I have application in the prevention and treatment of migraine.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 lower alkyl or C 1-6 lower acyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, halogen or a C 1-6 lower alkyl group, hydroxy, C 1-6 lower alkoxy, cyano, carboxamido, alkoxycarbonyl carboxyl, phenyl, or a group - (CH 2 ) n -R 6 where n is 1, 2 or 3 and R 6 represents a cyano, nitro, carboxyl group, -CO 2 R 7 , -CONR 7 , - SO 2 NR 7 R 8 ; -COR 7 ; -SO 2 R 7 ,
  • R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 lower alkyl group.
  • R 7 and R 8 together with N can also form a cycle, of 4-7 links with one or more heteroatoms; cycle which is optionally substituted by a hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, cyano, nitro, carboxamido, sulfonamido, phenyloxy, benzyloxy alkyl group.
  • R 3 , R 4 YR 5 are independent of each other and mean a hydrogen atom, or a halogen atom or a C 1-6 lower alkyl group; hydroxy, lower C 1-6 alkoxy; optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyloxy, optionally substituted benzyloxy on the phenyl ring; NR 11 R 12 , where R 11 and R 12 are independent of each other and mean a hydrogen atom or a C 1-6 lower alkyl group, cyano, nitro, carboxyl, alkoxycarbonyl, carboxamide or a group - (CH 2 ) n -R 6 where n and R 6 are defined as above.
  • R 3 however cannot be hydrogen or lower alkoxy when R 4 and R 5 are hydrogen and B is a piperazine ring.
  • A is either an alkylidene group - (CH 2 ) - m optionally substituted by hydroxyl, m being an integer between 1 and 5, or it is a C1-5 alkenyl group,
  • R 9 and R 10 are independent of each other and mean a hydrogen atom or a C 1-6 lower alkyl group.
  • the invention also comprises the salts and solvates and salts of the physiologically acceptable solvates of the compounds of formula I and which include acid addition salts formed with inorganic and organic acids, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, formates, mesylates, citrates, benzoates, smokers, maleates, lactates and succinates.
  • acid addition salts formed with inorganic and organic acids for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, formates, mesylates, citrates, benzoates, smokers, maleates, lactates and succinates.
  • a salt of a compound of formula (I) is formed with a dicarboxylic acid, such as succinic acid
  • the salt may contain between one and two moles of the compound of formula (I) per mole of acid.
  • Preferred salts are hydrochlorides and succinates.
  • Preferred solvates are hydrates.
  • the compounds of formula (I) also comprise the geometric isomers Z and E when A is an alkenyl group, as well as stereoisomers and optical isomers such as mixtures of enantiomers as well as individual enantiomers or diastereoisomers that are a consequence of the structural asymmetry in certain compounds of the present invention.
  • a preferred class of compounds represented by formula I are those in which R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 2 represents a group -CH 2 -SO 2 -NR 7 R 8 with R 7 and R 8 being independent teeth together and represent a C 1-6 lower alkyl group.
  • A is a propenyl group - (CH 2 ) 3 - B: is a piperazine ring or an ethylenediamine group
  • R 9 and R 10 are independent of each other and mean a hydrogen atom or a C 1-6 R 3 lower alkyl group. it is a C 1-6 lower alkoxy group or an optionally substituted phenyl ring; Y
  • R 4 is a C 1-6 lower alkoxy group
  • a preferred compound according to the present invention is C-3- ⁇ 3- [4- (5,6-dimethoxy-pyrimidin-4-yl) -piperazin-1 -il] -propyl ⁇ -1H-indole-5-yl) -N-methyl-methanesulfonamiday its physiologically acceptable salts and solvates.
  • the compounds object of the present invention are useful in the treatment of conditions associated with headaches such as cumulative headache, chronic paroxysmal hemicrania, pain associated with vascular disorders, headache associated with administration of substances or with their withdrawal (eg drug withdrawal) , tension-caused headaches and in particular are useful for the treatment of migraine.
  • headaches such as cumulative headache, chronic paroxysmal hemicrania, pain associated with vascular disorders, headache associated with administration of substances or with their withdrawal (eg drug withdrawal) , tension-caused headaches and in particular are useful for the treatment of migraine.
  • the treatments can be preventive or curative and are carried out by the administration, by any conventional administration route of a compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt or solvate thereof.
  • the invention relates to indole derivatives of the following chemical names:
  • the invention also provides a pharmaceutical composition adapted for use in medicine, comprising: (a) a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) and / or a salt or solvate thereof; and (b) a pharmaceutically acceptable excipient for oral, sub-lingual, parenteral, rectal or intranasal administration, or in a form suitable for administration by inhalation or insufflation.
  • the invention also relates to the use of an indole derivative of formula (I) for the preparation of a medicament for therapeutic anti-migraine application.
  • compositions for oral administration may be solid, such as tablets or capsules prepared by conventional means with pharmaceutically acceptable excipients, or liquid such as aqueous or oily solutions, syrups, elixirs, emulsions or suspensions prepared by conventional means with pharmaceutically acceptable additives.
  • the compounds of the invention can be administered, if desired, in combination with one or more other therapeutic agents, such as analgesics, anti-anti-inflammatory agents and anti-nausea agents.
  • Reagent YX represents a leaving organic group where X is the leaving group and can be tosyl, mesyl, halide, sulfate, phosphate, etc. and Y is a proton or counter ion for example YX can be HBr, p-toluene sulfonyl chloride, etc.
  • an indolalkylalcohol of formula II is converted into an activated intermediate of formula III in which the alcoholic part of the molecule has been transformed into a leaving organic group.
  • the reaction of intermediates III with intermediate amines IV leads to the compounds of formula I in which the group A defined in the general formula is a propylene group.
  • Intermediate amines IV can be obtained by the general processes described in the literature (Smith DW and all EP 0548813) which consist in the displacement, as detailed in scheme II, of a halogen atom from position 4 of the piperidine ring of the compounds V by an amine of the type HBH where B can be as stated above mind a piperazine, amino pyrrolidine, pyrrolidinamine or ethylenediamine group.
  • the process consists in reacting a compound of formula III in which R 1 , R 7 and X are defined as above with an HBH amine in which B is defined as above to thus obtain an intermediate VIII which by subsequent reaction with a intermediate V in which X is a halogen atom and R 3 , R 4 and R 5 are defined as above leading to the products of the general formula in which the group A defined in the general formula I is a propylene group.
  • XI can be transformed by various known processes into products of general formula I in which A is a propylene group (la) or a propylene group substituted by a hydroxyl or alkoxy group (Ib) or A is a propenylene group (lc) .
  • X is a leaving group such as p-toluenesulfonyl and R is an alkyl group, with a type IV amine to thereby obtain compounds XIII, which undergo a saponification process of the ester group of the position 2 of the indole ring and in a second step to the decarboxylation of the acid obtained thus leading to the compounds Id in which the group A defined in the general formula I is an ethylene group.
  • IR 1 when in products of the general formula IR 1 means hydrogen they can be converted into products of general formula I in which R 1 means alkyl or acyl by alkylation to acylation with an XR reagent, where X means a good leaving group such as halogen, tosyl, mesyl, sulfate, etc.
  • the halogen atom in R 4 can also be replaced by a hydrogen atom by a hydrogenolysis process preferably performed in the presence of a Pd catalyst and at a pressure between 20 and 60 atm.
  • N-1- (6-chloro-5-methoxy-pyrimidin-4-yl) - N1 N2-dimethylethane-1,2-diamine (Example 10) in 50 ml of ethanol are added 10 ml of 5N HCL and 1.1 g of 10% Pd / C.
  • the mixture is subjected to hydrogenation at 60 atm and 25 ° C for 12 hr. Filter on decalite and wash the decalite with water. The filtrate liquids are concentrated to dryness.
  • the residue is treated with 50 ml of 2N NaOH and extracted with 4 x 50 ml of CH 2 CL 2 .
  • the reaction is subjected to heating between 85-90 ° C.
  • the reaction is refluxed for 15 min. It is allowed to cool to 20 ° C and the precipitated salts are filtered. 2L of ethyl ether are added and filtered again the precipitated salts.
  • the filtrate liquids are washed with 2 x 500 ml of distilled water.
  • the ethereal extracts are dried and concentrated to dryness.
  • the residue obtained is chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane. Thus 105 g (Rd. 97.4%) of an oil are obtained.
  • the product is obtained from the previous reaction by eluting the silica gel column with CH 2 Cl 2 / EtOH 98/2. 1.6 g of product is obtained in the form of an oil that solidifies by letting it be.
  • Phenoxybenzamine is an irreversible antagonist of ⁇ -adrenoreceptors
  • pargiline is a selective monoamine oxidase (MAO) inhibitor.
  • MAO monoamine oxidase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Los derivados son de fórmula (I) donde: R1 = H, grupo alquilo o acilo; R2 = H, halógeno o alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, carboxamido, carboxamido, carboxilo, alcoxicarbonilo, fenilo, feniloxi o un grupo -(CH2)n-R6, [n=1-3] y R6 = un grupo ciano, nitro, fenilo, carboxilo, -CO2R7; -CONR7R8; -SO2NR7R8; -COR7; -SO2R7; R7 y R8 = H o un alquilo; R7 y R8, junto con el N pueden formar un ciclo de 4-7 eslabones; R3, R4 y R5 = H, halógeno o un grupo alquilo, fenilo, fenilo sustituído, hidroxi, alcoxi, feniloxi o benciloxi; NR11R12 = H o un grupo, ciano, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxamido o un grupo R3; A = un grupo alquilideno -(CH2)-m [m = 1-5], o alquenilo; B es un anillo de piperazina (a); aminopirrolidina (b); pirrolidinamino (c); piperidino (d) o etilendiamino -NR9-CH2-CH2-NR10-; R9 y R10 = H o un grupo alquilo. Los compuestos son útiles para el tratamiento de la migraña.

Description

DERIVADOS DE INDOL UTILES PARA EL TRATAMIENTO
DE LA MIGRAÑA, COMPOSICION Y USO CORRESPONDIENTES
D E S C R I P C I O N
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados de indol útiles para el tratamiento de la migraña, de fórmula general I
Figure imgf000003_0001
donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen más adelante, A es una cadena alquílica o alquenílica opcionalmente sustituida y B es un grupo conteniendo 1 6 2 átomos de nitrógeno elegido entre una piperazina, aminopirrolidina, pirrolidinamina, piperidina o etilendiamina opcionalmente sustituida.
Estos compuestos actúan sobre los receptores de seroto- nina y particularmente sobre el receptor 5-HT1D, tanto sobre el subtipo 5HT1Dα como sobre los 5HT1Dβ lo que les convierte en útiles para el tratamiento de la migraña.
Referencia a la técnica anterior
Se ha sugerido que el dolor de migraña puede estar asociado a una excesiva dilatación de ciertos vasos cerebrales y entre los tratamientos conocidos de la migraña se incluye la administración de compuestos con propiedades vasoconstrictoras.
Más recientemente Dowie y col. en la patente UK 2124210B describen Índoles que son agonistas selectivos de los receptores 5-HT1-like.
Así mismo en la patente DE 3527648 se describen productos similares uno de los cuales es el Sumatriptán, compuesto éste que se ha mostrado útil en el tratamiento de la migraña.
Figure imgf000004_0001
i
En la fórmula general I, B puede ser un grupo piperazina, en cuyo caso los compuestos de fórmula I pueden ser indolalquilpiperazinas.
En la literatura se han descrito un gran número de indolalquilpiperazinas, algunas de las cuales se reclaman con actividades depresoras del sistema nervioso central, antihipertensora, adrenolítica, antiinflamatoria, antiemética y relajante muscular entre otras. Estos compuestos descritos en la literatura están recogidos entre otras en las siguientes patentes: US 3466287; US 3547922; US 3562278; US 3189064; US2188313; US 944443; US 3888861; US 3888860; US 3466287; FR 1551082; FR 2102282; GB 15551082; GB 1075156; EP 0548813; EP 0464558; EP 0464604.
De todos los productos descritos en la literatura sólo Smith y colaboradores describen en las patentes EP 0464558; EP 0464604 y EP 0548813 indolalquilpiperazinas sustituidas en las que el sustituyente sobre el anillo de piperazina es un 4-pirimidilo a su vez sustituido.
Cuando el grupo B de la fórmula general I es una pipe ridina, dichos compuestos corresponden a una fórmula general de indolalquilpiperidinas.
En la literatura se han descrito muy pocas indolalquilpiperidinas (DE 3308668; GB 2044254; DE 2609289) y en ningún caso estos compuestos están sustituidos en el anillo de piperidina por un heterociclo de pirimidina.
Lo mismo cabe decir para los casos en que B es una aminopirrolidina; una pirrolidinamina ó un grupo etilendiamina (aminoetilamina).
En el caso de las indolalquilpiperazinas descritas por Smith y colaboradores en las patentes EP 0464558; EP 0464604 y EP 0548813, sólo se reivindica como sustituyentes del anillo de pirimidina un grupo alcoxi de bajo peso molecular. Sumario de la invención
En las investigaciones efectuadas en relación a la invención, se ha puesto de manifiesto que la sustitución en este anillo de pirimidina es muy importante para la actividad, afinidad y selectividad de los compuestos de fórmula general I sobre los receptores de serotonina y especialmente sobre los receptores 5-HT1D (α y β) y dependiendo del número de sustituyentes, la posición relativa de los mismos y su naturaleza química, la actividad, afinidad y selectividad, sobre los receptores de serotonina 5-HT1D (α y β) varía enormemente encontrándonos desde compuestos con muy poca afinidad o con baja selectividad a compuestos con una gran afinidad y una alta selectividad tanto por los receptores de serotonina 5-HT1Dα como por los receptores δHT1Dβ, como es el caso de los compuestos de fórmula general I sustituidas en el anillo de pirimidina siendo R3 y R4 grupos alcoxi de bajo peso molecular.
La invención reivindica los compuestos indólicos de fórmula general I, los cuales tienen afinidad por los receptores de serotonina y particularmente son agonistas y/o anta gonistas del receptor 5-HT1D (α y/o β) y por tanto tienen aplicación en los trastornos del Sistema Nervioso Central y Sistema Nervioso Periférico en los que está implicada la serotonina, como son la ansiedad, depresión, hipertensión, procesos psicóticos, etc y en particular, los productos de fórmula general I tienen aplicación en la prevención y tratamiento de la migraña.
Figure imgf000006_0001
En la fórmula general I :
R1: representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C1-6 ó acilo inferior C1-6.
R2: representa un átomo de hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo inferior C1-6, hidroxi, alcoxi inferior C1-6, ciano, carboxamido, carboxilo alcoxicarbonilo, fenilo, o bien un grupo -(CH2)n-R6 donde n es 1, 2 ó 3 y R6 representa un grupo ciano, nitro, carboxilo,-CO2R7,-CONR7, - SO2NR7R8; -COR7; -SO2R7,
donde R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C1-6.
R7 y R8 junto con el N también pueden formar un ciclo, de 4-7 eslabones con uno o más heteroátomos; ciclo que opcionalmente está sustituido por un grupo alquilo hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonil, ciano, nitro, carboxamido, sulfonamido, feniloxi, benciloxi.
R3, R4 Y R5; son independientes entre sí y significan un átomo de hidrógeno, ó de halógeno o bien un grupo alquilo inferior C1-6; hidroxi, alcoxi inferior C1-6; fenilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo; NR11R12, donde R11 y R12 son independientes entre sí y significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C1-6, ciano, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxamido o bien un grupo -(CH2)n-R6 donde n y R6 se definen como anteriormente.
R3 sin embargo no puede ser hidrógeno o alcoxi inferior cuando R4 y R5 son hidrógeno y B es un anillo de piperazina.
A: es, o bien un grupo alquilideno -(CH2)-m opcionalmente sustituido por hidroxilo, siendo m un entero comprendido entre 1 y 5, o bien es un grupo alquenilo C1-5,
B: es un anillo de piperazina
aminopirrolidina
pirrolidmamino L
Figure imgf000007_0001
piperidino
Figure imgf000008_0001
ó etilendiamino -NR9-CH2-CH2-NR10- donde R9 y R10 son independientes entre sí y significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C1-6.
La invención también comprende las sales y solvatos y sales de los solvatos fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I y que incluyen las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, formiatos, mesilatos, citratos, benzoatos, fumaratos, maleatos, lactatos y succinatos. Cuando se forma una sal de un compuesto de fórmula (I) con un ácido dicarboxílico, tal como el ácido succínico, la sal puede contener entre uno y dos moles del compuesto de fórmula (I) por mol de ácido.
Las sales preferidas son los clorhidratos y succinatos. Los solvatos preferidos son los hidratos.
Adicionalmente los compuestos de fórmula (I) también comprenden los isómeros geométricos Z y E cuando A es un grupo alquenilo, así como los estereoisómeros e isómeros ópticos como por ejemplo las mezclas de enantiómeros así como los enantiómeros individuales o los diastereoisómeros que son consecuencia de la asimetría estructural existente en ciertos compuestos de la presente invención.
Una clase preferida de compuestos representados por la fórmula I son aquellos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior.
R2: representa un grupo -CH2-SO2-NR7R8 siendo R7 y R8 indepen dientes entre sí y representan un grupo alquilo inferior C1-6.
A: es un grupo propenilo -(CH2)3- B: es un anillo de piperazina o un grupo etilendiamina
-NR9-CH2-CH2-NR10-, donde R9 y R10 son independientes entre sí y significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C1-6 R3. es un grupo alcoxi inferior C1-6 o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido; y
R4: es un grupo alcoxi inferior C1-6 Un compuesto preferido de acuerdo con la presente invención es el C-3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidín-4-il)-piperazin-1-il]-propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamiday sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
Los compuestos objeto de la presente invención son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con cefaleas tales como cefalea en acumulus, hemicrania paroxística crónica, dolor asociado con trastornos vasculares, cefalea asociada con administración de substancias o con su retirada (por ejemplo retirada de fármacos), cefaleas provocadas por tensión y en particular son útiles para el tratamiento de la migraña.
Los tratamientos pueden ser preventivos o curativos y se realizan mediante la administración, por cualquier vía de administración convencional de un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato del mismo, fisiológicamente aceptable.
Más particularmente, la invención se refiere a los derivados de indol de los siguientes nombres químicos:
C-(3-{3-[1-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il-amino]- propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida. C-(3-{3-[1-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il- amino]-propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida.
C-(3-{3-[3-(5-metoxi-pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-1-il]- propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida.
C-(3-{3-[3-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1- il]-propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida. C-[3-(3-{2-[(5-metoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etilamino}- propil)-1H-indol-5-il]-N-metil-metanosulfonamida.
C-[3-(3-{2-[5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etila- mino}-propil)-1H-indol-5-il]-N-metil-metanosulfonamida.
C-{3-[3-({2-[(5-metoxi-pirimidin-4-il)-metilamino]-etil}metil- amino)-propil]-1H-indol-5-il}-N-metil-metanosulfonamida.
C{3-[3-({2-[5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etil}- metil-amino)-propil]-1H-indol-5-il}-N-metil-metanosulfonamida.
C-[3-(3-{2-[(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-amino]-etilamino}- propil)-1H-indol-5-il]-N-metil-metanosulfonamida. C-(3-{3-[4-(6-metilamino-5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1- il]-propil}1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida.
3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}- 5-fluoro-1H-indol.
3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}- 5-metoxi-1H-indol.
C- ( 3- {3- [3- ( 5 , 6-dimetoxi-pirimidin-4-il )-piperazin-1-il]-1- metil-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida.
C-(3-{3-[3-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]- 1-metil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-metanosulfonamida.
C-(3-{3-[4-(5-fenil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}-1H- indol-5-il)-N-metilmetanosulfonamida.
De acuerdo con ésto, la invención también proporciona una composición farmacéutica adaptada para su uso en medicina, que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y/o una sal o solvato del mismo; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable para la administración oral, sub-lingual, parenteral, rectal o intranasal, o en forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
También se refiere la invención, al uso de un derivado de indol de fórmula (I) para la preparación de un medicamento de aplicación terapéutica antimigraña.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden ser sólidas, como por ejemplo comprimidos o cápsulas preparadas por los medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, o líquidas como por ejemplo soluciones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones o suspensiones preparadas por los medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención se pueden administrar, si se desea, en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos, tales como analgésicos, agentes anti-antiinflama- torios y agentes contra las náuseas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables se pueden preparar por adaptación de los métodos generales indicados a continuación:
Figure imgf000012_0001
En los procesos del esquema I, R1 a R5 y B se definen como anteriormente. El reactivo Y-X representa un grupo orgánico saliente donde X es el grupo saliente y puede ser tosilo, mesilo, haluro, sulfato, fosfato, etc. e Y es un protón o contra ion por ejemplo Y-X puede ser HBr, cloruro de p-toluen sulfonilo, etc.
Según este esquema I, un indolalquilalcohol de fórmula II se convierte en un intermedio activado de fórmula III en el cual la parte alcohólica de la molécula se ha transformado en un grupo orgánico saliente. La reacción de los intermedios III con las aminas intermedias IV conduce a los compuestos de fórmula I en los que el grupo A definido en la fórmula general es un grupo propileno.
Las aminas intermedias IV se pueden obtener por los procesos generales descritos en la literatura (Smith D.W. and all EP 0548813) que consisten en el desplazamiento, según se detalla en el esquema II, de un átomo de halógeno de la posición 4 del anillo de piperidina de los compuestos V por una amina del tipo H-B-H donde B puede ser como se dijo anterior mente un grupo piperazina, amino pirrolidina, pirrolidinamina o etilendiamina.
Figure imgf000013_0001
Los compuestos de fórmula (la) también pueden obtenerse por un procedimiento análogo al descrito en el esquema II de preparación de los intermedios IV. En este caso y según se recoge en el esquema III,
Figure imgf000014_0001
El procedimiento consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula III en las que R1, R7 y X se definen como anteriormente con una amina H-B-H en la que B se define como anteriormente para obtener así un intermedio VIII el cual por posterior reacción con un intermedio V en el que X es un átomo de halógeno y R3, R4 y R5 se definen como anteriormente conduce a los productos de fórmula general la en los que el grupo A definido en la fórmula general I es un grupo propileno.
Otro procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula I es el que se recoge en el esquema IV:
Figure imgf000015_0001
Según este procedimiento un indol de fórmula IX se acila con 3-cloropropionilcloruro según los métodos descritos en la literatura (Ver por ejemplo F. Troxler en Helv. Chiar Acta
42; 2073 (1959) o bien Márchese G.P. en Chim. Ind. (Milán) 51 (3), 258-262 (1969)) para obtener así un compuesto de fórmula
X el cual por desplazamiento del átomo del cloro de la cadena lateral de la posición 3 del indol por una amina del tipo IV descritas anteriormente conduce a la obtención de los compuestos de fórmula general XI en los que R1, R2 R3 R4, R5 y B se definen como anteriormente. Estos productos de fórmula general
XI se pueden transformar por distintos procedimientos conocidos en productos de fórmula general I en los cuales A es un grupo propileno (la) o bien un grupo propileno sustituido por un grupo hidroxilo o alcoxilo (Ib) o bien A es un grupo propenileno (lc).
Otro procedimiento alternativo para la obtención de productos de fórmula general I, (Esquema V) consiste, tal y como se describe en las patentes ES 2033577 y ES 2033578, en hacer reaccionar un indol de fórmula general XII
Figure imgf000016_0001
en el que X es un grupo saliente como por ejemplo p-toluen- sulfonilo y R es un grupo alquílico, con una amina de tipo IV para obtener así los compuestos XIII, los cuales se someten a un proceso de saponificación del grupo éster de la posición 2 del anillo indólico y en un segundo paso a la descarboxilación del ácido obtenido conduciendo así a los compuestos Id en los cuales el grupo A definido en la fórmula general I es un grupo etileno.
Finalmente, los productos de fórmula general I se pueden obtener según lo descrito en el esquema VI por procesos que consisten en modificar alguno de los sustituyentes de la fórmula general I por otro sustituyente siguiendo metódicas conocidas en la literatura.
Así por ejemplo cuando en los productos de fórmula general I R1 significa hidrógeno éstas se pueden convertir en productos de fórmula general I en los que R1 significa alquilo o acilo por alquilación a acilación con un reactivo X-R, donde X significa un buen grupo saliente tal como halógeno, tosilo, mesilo, sulfato, etc.
Figure imgf000017_0001
Así mismo los productos de fórmula I en los que R4 es un átomo de halógeno, éste puede ser sustituido por un alcoxilo o por una amina refluyendo el producto I en el disolvente adecuado en presencia de un alcohilato o de una amina.
El átomo de halógeno en R4 también se puede sustituir por un átomo de hidrógeno mediante un proceso de hidrogenólisis realizado preferentemente en presencia de un catalizador de Pd y a una presión entre 20 y 60 atm.
Estas transformaciones, en las que R4 es un átomo de halógeno que se sustituye por un grupo alcoxilo o amino o por un átomo de hidrógeno, se pueden realizar también sobre los compuestos intermedios de fórmula general IV para obtener así compuestos intermedios con la misma fórmula general y en la que R4 significa, alcoxilo, amino o hidrógeno respectivamente.
Figure imgf000018_0001
PRODUCTOS DE FORMULA V
Ejemplo 1
4,6-dihidroxi-5-metoxipirimidina
Siguiendo el procedimiento descrito por Smith D.W. y col. EP 0548813 175 g (3,24 mol) de metóxido sódico se disuelven en 1,0 L de metanol absoluto. Se enfría a 10°C y se adicionan 162,1 g (1,0 mol) de dimetilmetoximalonato y 104,1 g (1,0 mol) de acetato de formamidina. La mezcla se agita 30 minutos a 0°C y después lh a reflujo. Se enfría con baño de agua-hielo y se adicionan 350 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se filtra el precipitado formado y se suspende en 400 mi de agua a 10°C y se filtra de nuevo. El sólido blanco obtenido se seca a vacío y se obtienen 115,7 g (Rdto. 81%).
Ejemplo 2
4-hidroxi-2-metil-5-metoxipirimidina
Se sigue el procedimiento de Maccoss Malcolm EP 330263 modificado.
A una suspensión de sodio (4,88 g 0,212 at-gr) en 300 mi de éter etílico se adicionan gota a gota durante 1 h una mezcla de 25 g (0,212 mol) de etilmetoxiacetato y 23,5 g (0,23 mol) de formiato de etilo. Finalizada la adición, la reacción se mantiene a reflujo en atmósfera de N2 durante 2h y después a temperatura ambiente durante la noche. Se decanta el disolvente y el residuo se lava con 3 x 100 ml de éter etílico. El residuo se disuelve en 250 ml de etanol y se adicionan 20 g (0,212 mol) de clorhidrato de acetamidina. Se calienta a reflujo durante 6h. Se enfría hasta temperatura ambiente y se filtran las sales. Los líquidos de filtrado se concentran a sequedad y se cromatografían sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/etanol 7/3. Se obtienen 16,7 g de un sólido blanco (Rdto.: 56,2%). E jemplo 3
4,6-dicloro-5-metoxipirimidina
Se sigue un procedimiento modificado al descrito por Bretschneider, Richter and Klótze Monatsh. Chem. 96 (6), 1661- 76 (1965).
Una mezcla de 4,6-dihidroxi-5-metoxipirimidina (113,6 g 0,8 mol), POCl3 (600 ml) y N,N-dietilanilina (50 ml) se calienta a reflujo durante 3h. Se destila a vacío el exceso de oxicloruro de fósforo. El residuo se vierte sobre agua-hielo. Se filtra el sólido blanco formado. Se disuelve en heptano- acetato de etilo 7/3 (400 ml) y se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con Hep/AcOEt 7/3. Se obtienen así 108,2 g de un sólido blanco (Rdto. 75,6%). Ejemplo 4
2,4-dicloropirimidina
Siguiendo un procedimiento análogo al anterior y partiendo de uracilo (11,2 g 0,1 mol) se obtienen 10,5 g (Rdto: 70,5%) de un sólido blanco.
Ejemplo 5
2,4-dicloro-5-metilpirimidina
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y partiendo de 12,6 g (0,1 mol) de timina se obtienen 12,4 gr (Rdto.70%)
Ejemplo 6
4-cloro-2-metil-5-metoxipirimidina
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y partiendo de 14 g (0,1 mol) de 4-hidroxi-2-metil-5-metoxi pirimidina se obtienen 12,3 g (Rdto.: 69,1%) de producto en forma de sólido blanco. Ej emplo 7
( 6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-metilamina
A 17,9 g (0,1 mol) de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina en 100 mi de etanol absoluto se adiciona 31,25 mi (0,25 mol) de una disolución 8M de metilamina en etanol. La reacción se mantiene con agitación controlando la temperatura para que no sobrepase los 30°C. Al cabo de 1h se adicionan 100 ml de una disolución de NaOH 1N. Se concentra a sequedad. El residuo se trata con 100 ml de agua destilada y se extrae con 3 x 100 mi de CH2Cl2. Los extractos se secan y concentran obteniéndose 13,4 g (Rdto.: 92%) de un sólido blanco.
1HRMN (DMSO-d6,ppm) : 8,12 (s,1H); 7,67 (s.a.) 3,80 (s, 3H);
2,95 (d, 3H)
Ejemplo 8
4-cloro-5,6-dimetoxipirimidina
Siguiendo un procedimiento modificado al descrito por Bretschneider y cois. Monatsh Chem. 96, 1661-1669 (1965) a 6 g (0,11 mol) de metóxido sódico en 150 ml de metanol se adicionan a 0°C 17,9 g (0,1 mol) de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina. Se deja a 0°C con agitación 1 h. Se deja alcanzar la temperatura ambiente (25°C) se filtra las sales formadas. Los líquidos de filtrado se concentran a sequedad. El residuo se trata con 100 mi de agua destilada y se extrae con 3x100 mi de CH2Cl2. Los extractos se secan y concentran. Se obtienen así 16,1 g de un sólido blanco completamente puro (Rdto.: 92,2%).
1HRMN (DMSO-d6,ppm) : 8,41 ppm (s, 1H); 4,03 (s,3H) 3,88 (s, 3H)
PRODUCTOS DE FORMULA IV Ejemplo 9
4-cloro-5-metoxi-6-piperazin-1-il-pirimidina
Se utiliza una modificación del proceso empleado por Smith y col. en EP 0464604.
A una disolución de 21,5 g (0,25 mol) de piperazina en 150 ml de EtOH y 50 ml de agua agitada vigorosamente a 25°C se adicionan 17,9 g (0,1 mol) de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina. La reacción se mantiene controlando la temperatura entre 25- 30°C durante 3h. Al cabo de este tiempo, se concentra a sequedad y al residuo se adicionan 100 ml de una disolución 1N de NaOH y se extrae con 3 x 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOH/NH4OH (70/25/5). Se obtienen así 19,2 g (Rdto.: 83,9%) de un aceite incoloro que solidifica rápidamente.
Ejemplo 10
N-1-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-N 1, N 2-dimetil-etano- 1,2-diamina
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 y partiendo de 17,9 g (0,1 mol) de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina y 22 g (0,25 mol) de N,N'-dimetil etilendiamina (Aldrich D15, 780-5), se obtienen 20,6 g de un aceite (Rdto.: 89,3%). 1HRMN (DMSO-d6 ppm) : 8,10 (s, 1H); 3,70 (t, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 2,69 (t, 2H) 2,62 (s.a, 1H); 2,28 (s., 3H).
Ejemplo 11
N 1-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-N 1-metil-etano-1,2- diamina
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 y partiendo de 17,9 g (0,1 mol) de 4.6-dicloro-5-metoxipirimidina y 11,1 g (0,15 mol) de N-metiletilendiamina se obtienen 13,6 g (rdto.: 62,8%) de un aceite. 1HRMN (DMSO-d6,ppm): 8,1 (s, 1H); 368 (s, 3H) 3,62 (t, 2H);
3.21 (s, 3H); 2,75 (t, 2H); 1,5 (s.a, 2H)
Ejemplo 12
N 1-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)etano-1,2-diamina
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 sustituyendo la piperazina por 15 g (0,25 mol) de etilendiamina (Aldrich 12, 701-9) se obtienen 16,2 g (Rdto.: 79,9%) de un aceite que cristaliza rápidamente
1H-RMN (DMSO-d6, ppm): 8,06 (s, 1H) 7,6 (s.a, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,42-3,30 (m, 2H) 2,72 (t, 2H); 1,7 (s.a, 2H)
Ejemplo 13
4-cloro-5-metoxi-6-(3-metil-piperazin-1-il)-pirimidina
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 y cambiando la piperazina por la 2-metilpiperazina (Aldrich M7,
240-4) (15 g, 0,15 mol) se obtienen 23 g (94,8%) de un sólido blanco.
1HRMN (D2O ppm): 8,2 (s, 1H); 4,65 (d, 2H ) 3,82 (s, 3H); 3,65-
3.22 (s.c, 5H) 1,43 (d, 3H).
Ejemplo 14
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carbaldehido
17,9 g (0,1 mol) de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina
11,4 g (0,1 mol) de 1-piperacinilcarboxaldehido y 13,8 g (0,1 mol) de carbonato potásico en 150 ml de acetonitrilo se agitan a 20°C durante 48 h. Se concentra a sequedad, se adicionan 100 ml de agua destilada y se extrae con 3 x 100 ml de CH2Cl2. Los extractos se secan y concentran. Se obtienen 24,3 g (Rdto.: 94,7%) de un sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3, ppm): 8,22 (s, 1H); 8,12 (s, 1H) 3,95-3,82 (s.c., 4H ) ; 3 , 79 ( s , 3H ) ; 3 , 65 ( s . c , 2H ) ; 3 , 50 ( s . c. , 2H )
E j emplo 15
1-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il-amina
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 a 17,9 g (0,1 mol) de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina en 150 ml de etanol y 50 ml de agua se adiciona una disolución acuosa de 3- aminopirrolidina (0,3 mol) obtenida por neutralización de 47,7 g del diclorhidrato de 3-aminopirrolidina con 60 mi de NaOH 5N. Después de 12 h., la reacción se alcaliniza con NaOH 1N (100 mi) y se concentra en rotavapor hasta eliminar los 150 ml de etanol. La disolución acuosa resultante se extrae con 3x100 ml de CH2Cl2. Los extractos se secan y concentran y se obtienen 21,4 g (Rdto. 94%) de un sólido blanco que se utiliza sin más purificación.
1H-RMN (CDCl3, ppm): 8,1 (s,1H); 3,95-3,62 (s.c,4H); 3,78 (s,3H); 3,44 (dd,1H) 2,24-2,08 (m, 1H); 1,86-1,70 (m, 1H) 1,72 (s.a, 2H)
Ejemplo 16
(1-Benzil-pirrolidin-3-il)-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4- il)amina
1-Benzilpirrolidin-3-il-amina
A una disolución de 32 g (0,2 mol) de diclorhidrato de 3-aminopirrolidina en 50 ml de agua se adicionan 80 ml de una disolución 5N de NaOH (0,4 mol). A la disolución resultante se adicionan 25,3 g (0,2 ml) de cloruro de benzilo en 150 ml de etanol. La reacción se calienta a 80°C durante 6 h. Se enfría hasta temperatura ambiente. Se adicionan 40 ml de NaOH 5N. Se concentra a sequedad y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOH/NH4OH 70/25/5. Se obtienen así 26 g de un líquido (Rdto. 73,9%). (1-Benzil-pirrolidin-3-il)-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4- il)amina
24,6 g (0,14 mi) de 3-amino-1-benzilpirrolidina obtenida en el paso anterior y 17,9 g (0,1 ml) de 4,6-dicloro-5- metoxipirimidina se calientan a reflujo en 300 ml de acetonitrilo durante 6 h y a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra a sequedad y se adicionan 100 ml de NaOH 1N y se extrae con 3 x 100 ml de diclorometano. Los extractos se lavan con 100 mi de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca y concentra a sequedad. El residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOH 95/5. Se obtienen 18,7 g (Rdto. 64,3%) de producto.
1H-RMN (CDCl3, ppm): 8,12 (s, 1H); 7,53-7,20 (s.c., 5H); 5,60 (d, 1H); 4,70-4,55 (m, 1H); 3,85 (s,3H); 3,64 (s,2H); 2,95-2,85 (m, 1H); 2,78-2,60 (s.c., 2H); 2,44-2,30 (s.c., 2H); 1,80-1,60 (m, 1H)
Ejemplo 17
2-cloro-4-piperazin-1-il-pirimidina
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 y partiendo de 7,45 g (0,05 mol) de 2,4-dicloropirimidina y 21,5 g (0,25 mol) de piperazina se obtienen 8,4 g (84,6%) de un sólido blanco.
1H-RMN (TFA-d1,ppm) : 8,20 (d, 1H); 4,7-3,7 (s.c., 8H)
E j emplo 18
5 , 6-dimetoxi-4-piperazin-1-il-pirimidina
Método A
12,8 g (0,05 mol) de 4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4- il)-piperazin-1-carbaldehido (Ejemplo 14) y 6,5 g (0,12 mol de metóxido sódico se calientan a reflujo en 50 ml de metanol absoluto durante 14 h. Se concentra a sequedad. Se adicionan 50 mi de agua destilada y se extrae con 4 x 50 mi de CH2Cl2. La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOH/NH4OH 70/25/5. Se obtienen asi 7,6 g (67,8%) de un sólido blanco. to-RMN (CDCl3, ppm): 8,10 (s,1H); 4,00 (s, 3H) 3,72 (t, 4H);
3,71 (s, 3H); 2,97 (t, 4H ) 1,92 (s, 1H )
Método B
Partiendo de 4-cloro-5-metoxi-6-piperazin-1-il-pirimidina (11,4 g, 0,05 mi) y siguiendo el mismo método se obtienen 9,1 g (81,5%) de producto.
Método C
8,73 g (0,05 mol) de 4-cloro-5,6-dimetoxi-pirimidina y 8,6 g (0,1 mol) de piperazina se calientan a reflujo en 50 ml de etanol absoluto durante 5 h. Se concentra a sequedad y se adicionan 50 ml de NaOH 1N. Se extrae con 3 x 50 ml de CH2Cl2. Los extractos se secan y concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOH/NH4OH 70/25/5. Se obtienen 9,8 g (87,4%).
Ejemplo 19
N-1-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-N 1, N 2-dimetil-etano-l,2- diamina.
A 6,9 g (0,03 moles) de Nl-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin- 4-il)-N 1,N 2-dimetil-etano-1,2-diamina (Ejemplo 10) en 50 ml de metanol absoluto se adicionan 9,6 g (0,15 mol) de metóxido sódico y la reacción se mantiene a reflujo durante 12 horas. Se concentra a sequedad, se adicionan 50 ml de agua destilada y se extrae con 5 x 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se seca y concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOH/NH4OH 75/25/5. Se obtienen así 5,6 g (Rdto. 82,5%) de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, ppm): 7,96 (s,1H); 3,85 (s,3H); 3,60 (s,3H);3,59 3,(t, 2H); 3,12 (s, 3H ) 2,65 (t, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,75 (s.a,1H)
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo anterior y partiendo de la aminopirimidina correspondiente (Ejemplo 11-12, 15-16, 7) se han obtenido los siguientes productos:
Ejemplo 20:
N-1-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)N 1-metil-etano-1,2-diamina
1H-RMN (DMSO-d6,ppm): 7.98 (s,1H); 3.85 (s, 3H) 3.60 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 3.11 (s, 3H); 2.72 (t, 2H) 1.40 (s.a, 2H).
Ejemplo 21:
N 1-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-etano-1,2-diamina
1H-RMN (DMSO-d6, ppm): 1,95 (s, 1H); 6,82 (t, 1H) 3,88 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,32 (dt, 2H) 2,68 (t, 2H); 1,40 (s.a., 2H)
Ejemplo 22: 1-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il-amina
1H-RMN (CDCl3, ppm): 8,08 (s, 1H); 3,98 (s, 3H) 3,94-3,60 (s.c., 4H); 3,70 (s, 3H) 3,46-3,36 (m, 1H); 2,20-2,04 (m, 1H) 1,82- 1,70 (m, 1H); 1.12 (s.a., 2H)
Ejemplo 23:
(1-benzil-pirrolidin-3-il)-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)amina 1H-RMN(CDCl3,ppm) : 8,06 (s, 1H); 7,32-7,22 (s.c. 5H) 5,39 (d, 1H) 4,6 (m. 1H); 3,95 (s, 3H) 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 2H); 2,90- 2,56 (s.c., 3H); 2,42-2,30 (m, 2H); 1,68-1,58 (m, 1H)
Ejemplo 24:
(5-metoxi-6-piperazin-1-il-pirimidin-4-il)-metilamina
1H-RMN(DMSO-d6, ppm): 7,88 (s, 1H); 6,60 (q, 1H) 3,52 (s, 3H); 3,38 (t, 4H); 3,10 (s.a., 1H) 2,80 (d, 3H); 2,75 (t, 4H)
Ejemplo 25
N-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il),N-(pirrolidin-3-il)-amina
A 6,3 g (0,02 mol) de (1-benzil-pirrolidin-3-il)-(5,6- dimetoxi-pirimidin-4-il) amina en 50 ml de etanol se adiciona 0,6 g de Pd/C del 10% y se hidrogena a presión atmosférica durante 48 h. Se elimina el catalizador por filtración. Los líquidos de filtrado se concentran a sequedad y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo en CH2Cl2/EtOH/NH2OH 70/25/5. Se obtiene así 4,2 g (93,6%) de un sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-d6,ppm): 7.98 (s,1H); 6.66 (d, 1H): 4.48-4.32 (m, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.65 (s, 3H) 2.98-2.84 (s.c., 2H); 2.78-2.60 (s.c., 2H) 2.08-1.90 (s.c., 1H); 1.70-1.55 (s.c., 1H) E j emplo 26
N1-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-N1,N2-dimetil-etano-1,2-diamina
A 11.4 g (0.05 mol) de N-1-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)- N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (Ejemplo 10) en 50 ml de etanol se adicionan 10 ml de HCL 5N y 1.1 gr de Pd/C 10%. La mezcla se somete a hidrogenación a 60 atm y 25º C Durante 12 hr. Se filtra sobre decalite y se lava con agua la decalite. Los líquidos de filtrado se concentran a sequedad. El residuo se trata con 50 ml de NaOH 2N y se extrae con 4 x 50 ml de CH2CL2. Los extractos se secan y concentran quedando un aceite que cristaliza dejándolo estar y que se utiliza sin más purificación. Se obtienen 7.6 g (Rdto: 77,5%) 1H-RMN (DMSO-d6): 8,20 (s, 1H); 7,94 (s, 1H ) 3,84 (s, 3H); 3,68 (t, 2H), 3,18 (s, 3H) 2,70 (t, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,10 (s.a., 1H)
Siguiendo este mismo procedimiento se han preparado los siguientes compuestos:
Ejemplo 27:
N 1-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-N 1-metil-etano-1,2-diamina 1H-RMN (DMSO-d6,ppm): 8,12 (s, 1H); 7,90 (s, 1H) 3,80 (s, 3H); 3,58 (t, 2H); 3,12 (s, 3H); 2,71 (t, 2H); 1,4 (s.a., 2H)
Ejemplo 28:
1-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ilamina
1H-RMN (CDCl3, ppm): 8,22 (s, 1H) 7,75 (s, 1H) 3,99-3,85 (s.c., 2H); 3,84-3,72 (m, 1H) 3,80 (s, 3H); 3,68-3,60 (m, 1H); 3,52- 3,46 (m, 1H); 2,20-2,04 (m, 1H); 1,80-1,60 (m, 1H) 1,40 (s.a., 2H). Ejemplo 29
N-(5-metoxi-pirimidin-4-il),N-(pirrolidin-3-il)-amina
Partiendo de 5,8 g (0,02 mol) del producto obtenido en el ejemplo 16 y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 26 se llega a 2,8 g de N-(5-metoxi-pirimidin-4-il), N- (pirrolidin-3-il)-amina. Rdto.: 72%.
1H-RMN (DMSO-D2O, ppm): 8, 09 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,82 (s, 3H) 3,08-2,90 (s.c., 2H); 2,84-2,72 (s.c., 2H) 2,18- 2,00 (m, 1H): 1,76-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 30
4-cloro-5-fenil-2-metiltio-6-piperazin-1-il-pirimidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 y partiendo de 13,56 gr (0,05 mol) de 4,6-dicloro-5-fenil-2- metiltio pirimidina (Aldrich 14,419-3) y 10,76 g (0,125 mol) de piperazina.
Se obtienen 15,1 g (Rdto. 94%) de producto en forma de sólido blanco.
1HRM: 7,53-7,28 (m, 5H); 3,17-3,08 (m, 4H ) 2,53-2,44 (m, 4H); 2,45 (S, 3H)
Ejemplo 31
4-cloro-5-fenil-6-piperazin-1-il-pirimidina A una disolución de 12,8 g (0,04 mol) del producto obtenido en el ejemplo anterior en 300 ml de metanol y 150 ml de THF se adicionan 66,4 g (0,28 mol) de cloruro de Níquel (II) hexahidrato. Se enfría a -20°C y se adicionan lentamente 30,25 g (0,8 mol) de borohidruro de sodio. Finalizada la adición se deja alcanzar la temperatura ambiente y se mantiene con agitación 3 h más. Se filtra sobre decalite, la decalite se lava con 50 ml de metanol y los líquidos de filtrado se concentran a sequedad y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo en CH2Cl2/EtOH/NH4OH 75/25/5 se obtienen 2,1 g (Rdto. 19%) de un sólido blanco.
Ejemplo 32
5-fenil-6-piperazin-1-il-pirimidina
En la reacción anterior al eluir la columna cromatográ- fica con CH2Cl2/EtOH/NH4OH 75/25/5 se obtienen 2,8 g (Rdto. 29%) de otro producto que fue identificado como 5-fenil-6-piperazin- 1-il-pirimidina,
PRODUCTOS DE FÓRMULA II
Ejemplo 33:
3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propan-1-ol
Este producto ha sido descrito previamente por Smith y colaboradores EP 0464558 Al. La síntesis de este producto la hemos realizado por un procedimiento distinto al descrito por estos autores. Hemos utilizado una modificación del procedimiento descrito por Demerson C.A. y colaboradores para la síntesis de 1-ciclopropiltriptofol en J. Med. Chem. 19, 391-395 (1976)
A una disolución de 90,8 g (0,558 mol) del clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina en 50 ml de agua y 500 ml de 2- metoxietanol calentado a 30°C se adicionan gota a gota 72,8 ml (0,8 mol) de dihidropirano.
Acabada la adición la reacción se somete a calefacción entre 85-90°C. La reacción se mantiene a reflujo durante 15 min. Se deja enfriar hasta 20°C y se filtran las sales precipitadas. Se adicionan 2L de éter etílico y se filtran de nuevo las sales precipitadas. Los líquidos de filtrado se lavan con 2 x 500 ml de agua destilada. Los extractos etéreos se secan y concentran a sequedad. El residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano. Se obtienen así 105 g (Rdto. 97,4%) de un aceite.
1H-RMN δ (200 MHz): 10,95 (s.a, 1H); 7,35 (d,d,1H); 7,30 (d,d,1H); 7,22 (d, 1H) 6,96-6,86 (s.c., 1H); 4,44 (s.a., 1H; 3,46 (t, 2H) 2,70 (t, 2H ) ; 1,84-1,72 (m, 2H)
Ejemplo 34
3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propan-1-ol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 33 y partiendo de 17,5 g (0,1 mol) de clorhidrato de 4- metoxifenilhidrazina se obtienen 8,5 g (Rdto. 41,5%) de un aceite.
Ejemplo 35:
C-[3-(3-hidroxipropil)-1H-indol-5-il]-N-metil-metanosulfonamida
Este producto ha sido previamente descrito por Smith
D.W. y col. EP 0548813 Al. Ahora se describe un procedimiento distinto al utilizado por estos autores, consistente en una modificación del proceso descrito en el ejemplo 33.
A una disolución de 151 g (0,6 mol) de clorhidrato de N-metil-4-metanosulfonamidofenilhidrazina en 1L de agua destilada y 1L de etanol enfriada a 10°C se adicionan gota a gota durante ½ h 60 ml (0,66 mol) de dihidropirano recién destilado. Finalizada la adición se mantiene la reacción a 20°C durante 3 h observándose por TLC (CH2Cl2/EtOH 9/1) la formación de la hidrazona intermedia. Transcurrido este tiempo, se calienta a 60°C durante 6 h y después se mantiene la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra en rotavapor hasta reducir el volumen total de la reacción a 700 ml. El residuo resultante se trata con 3 x 300 ml de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secan y concentran y el residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOH 9/1. Se obtienen así 68,2 g (Rdto. 40,3%) de un sólido.
1H-RMN δ (200 MHz, DMSO-d6) : 10,82 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,33 (d 1H); 7,14 (d, 1H ) 7,08 (dd, 1H); 6,78 (q, 1H); 4,44 (t, 1H) 4,36 (s, 2H); 3,52-3,40 (m, 2H); 2,7 (t, 2H ) 2,54 (d, 3H); 1,86-1,72 (m, 2H).
PRODUCTOS DE FORMULA III
Ejemplo 36:
Procedimiento general.
3-[5-[[(metilamino)sulfonil]metil]-1H-indol-3-il]propil-p- toluensulfonato
A 68.2 g (0.241 mol) de C-[3-(3-hidroxipropil)-1H-in- dol-5-il]-N-metil-metanosulfonamida, obtenido según lo descrito en el ejemplo 35, en 400 ml de piridina destilada y a 0°C se adicionan 50.7 g (0.266 mol) de cloruro de p-toluensulfonilo. La adición se realiza en porciones manteniendo la temperatura a 0°C. Finalizada la adición (aprox. 15 min) se deja alcanzar la temperatura ambiente y se mantiene la reacción con agitación durante 3h. Se vierte la reacción sobre 1 L de agua a 0°C y se acidula con ác. clorhídrico concentrado. Se extrae con 3 x 500 mi de diclorometano. Los extractos se lavan con 200 ml de C1H 1N después con 200 ml de NaOH 2N y finalmente con 2 x 300 ml de disolución saturada de cloruro sódico.
La fase orgánica se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOH 98/2. Se obtienen así 50 g (Rdto. 47,4%) de un sólido blanco. 1H-RMN δ(200 MHz, CDCI3) : 8,25 (s.a. , 1H) 7,77 (d, 2H); 7,52 (s, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 6,92 (s.a. , 1H); 4,32 (s, 2H); 4,18 (q, 1H); 4,03 (t, 2H); 2,79 (t, 2H); 2,66 (d, 3H); 2,42 (s, 3H); 2,06-1,94 (m, 2H)
Ejemplo 37
P-toluensulfonato de 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propilo
Siguiendo el procedimiento anterior y partiendo de 8,5 g (0,041 mol) de 5-metoxi-3-(3-hidroxipropil) indol se obtiene 8 g de un aceite (Rdto.: 53,7%)
Ejemplo 38
p-toluensulfonato de 3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propilo
Este producto que ha sido previamente obtenido por Smith y colaboradores E.P. 0464558 Al, ahora se ha obtenido siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 36 a partir de 105 g de 5-flúor-3-(3-hidroxipropil)indol obteniéndose después de purificar en columna de gel de sílice eluyendo con heptano/AcOEt 7/3 141,4 g (74,9%) de un sólido.
1H-RMN: δ (200MHz, DMSO-d6) : 10 , 92 (s.a., 1H ) 7,82 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,38 (dd, 1H) 7,21 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 6,94 (dd, 1H) 4,08 (t, 2H); 2,63 (t, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,98-1,84 (m, 2H).
PRODUCTOS DE FORMULA VIII
EJEMPLO 39: Procedimiento general
5-flúor-3-(3-piperazin-1-il-propil)-1H-indol
A una disolución de p-toluensulfonato de 3-(5-fluoro- 1H-indol-3-il)-propilo (20,8 g, 0,06 mol) en 400 ml de aceto- nitrilo se adicionan 15,5 g (0,18 mol) de piperacina. La reacción se mantiene a reflujo durante 2h. Se concentra a sequedad y el residuo se trata con 170 ml de NaOH 1N y se extrae con 3 x 100 ml de CH2Cl2. Los extractos se secan con 2SO4Na2, se filtran y se concentran y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOH/NH4OH 45/45/10 obteniéndose así 9,2 g de un sólido blanco (Rdto.: 58,7%)
1H-RMN: δ (200MHz, CDCl3): 8,58 (s.a., 1H); 7,27-7,19 (s.c., 2H); 6,99 (s.a., 1H) 6,96-6,85 (s.c., 1H) 2,95-2,88 (m, 4H); 2,71 (t, 2H); 2,48-2,36 (s.c., 6H) 2,10 (s.a., 1H); 1,96-1,80 (m, 2H)
Ejemplo 40
C-{3-[3-(3-amino-pirrolidin-1-il)-propil]-1H-indol-5-il}-N- metil-metanosulfonamida
A 8,7 g (0,02 mol) de 3-[5-[[(metilamino)sulfonil]metil]-1H-indol-3-il]propil-p-toluensulfonato obtenido según se describe en el ejemplo 36, en 40 ml de EtOH se adiciona una disolución de 3-aminopirrolidina obtenida por adición de 15,9 g (0,1 mol) del diclorhidrato de 3-aminopirrolidina sobre 50 ml de NaOH 2N. La reacción se mantiene a reflujo durante 6 h. Se concentra en rotavapor hasta reducir el volumen a 40 ml. Se adicionan 20 ml de NaOH 2N y se extrae con 3 x 100 ml de CH2Cl2. La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOH/NH4OH 70/25/5. Se obtienen así 3,8 g (Rdto.: 54,2%) de un sólido.
1H-RMN: δ( 200MHz; DMSO-d6): 10,8 (s.a., 1H); 7,52 (s,1H); 7,30 (d, 1H); 7,12 (s.a., 1H) 7,04 (d, 1H); 4,37 (s, 2H); 3,36-3,26 (s.c., 1H); 2,72-2,36 (s.c., 9H) 2,54 (s, 3H); 2,16-2,06 (s.c., 1H); 2,02-1,90 (s.c., 1H) 1,82-1,70 (s.c., 2H); 1,40-1,24 (s.c., 1H)
PRODUCTOS DE FORMULA X
Ejemplo 41: Procedimiento general 3-cloro-1-( 1H-indol-3-il )-propan-1-ona
Se sigue el procedimiento general descrito por Marcheses G.P. y F. Sacrini en Chim. Ind. (Milán) 51 (3), 258-262 (1969).
En un balón de 500 ml se introducen 6,075 g (0,25 at- gr)de magnesio y 80 ml de éter etílico seco. Se adicionan un cristal de I2 y después gota a gota durante 1 h 19,25 ml (0,25 mol) de bromuro de etilo. La disolución resultante se enfría a -10°C y se añaden 29,4 g (0,2 mol) de indol disueltos en 100 ml de éter etílico gota a gota. Al acabar la adición se forman 2 fases. Se adicionan 100 ml de CH2Cl2. Se enfría a -20°C y se adicionan lentamente 17,8 g (0,14 mol) de 3-cloropropionilcloruro disueltos en 70 ml de éter etílico. Se agita durante 2 h. a 20°C. Se adicionan 150 ml de agua destilada y se filtra el sólido precipitado. Se obtienen así 10,7 g de producto puro.
Las aguas de filtrado se decantan y la fase orgánica se seca y concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt se recuperan otros 7,7 g de producto. 1H-RMN; δ (200MHz, DMSO-d6): 12,05 (s.a., 1H) 8,41 (d, 1H); 8,24-8,16 (s.c., 1H); 7,52-7,44 (s.c., 1H ) 7,25-7,15 (s.c., 2H), 3,96 (t, 2H); 3,38 (t, 2H)
Ejemplo 42
3-cloro-1-[1-(3-cloro-propionil)-1H-indol-3-il]-propan-1-ona
Si en la reacción anterior en lugar de adicionar 0,14 mol de 3-cloropropionilcloruro, se adicionan 0,2 mol de este producto al adicionar los 150 ml de agua destilada precipita
3,2 g del producto descrito en el ejemplo anterior. Las aguas de filtrado se decantan y la fase orgánica se seca y concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice y eluyendo con heptano/AcOEt 2/1 se obtienen 11,8 g de un sólido.
1H-RMN: δ(200MHz, DMSO): 8,97 (s, 1H); 8,42-8,36 (s.c., 1H); 8,26-8,22 (s.c., 1H); 7,46-7,38 (s.c., 2H ) 4,02 (t, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,76 (t, 2H) 3,52 (t, 2H)
Ejemplo 43
3-cloro-1-[1-(3-cloro-propionil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]- propan-1-ona.
Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente y partiendo de 0,1 ml de 5-fluoroindol y 0,1 mol de 3- cloropropinilcloruro, se obtienen después de purificar por columna de gel de sílice eluyendo con heptano/AcOEt 1/1 12,3 g (Rdto.: 43,8%) de un sólido.
1H-RMN: (200MHz, DMSO.-d6): 9,08 (s, 1H); 8,38 (d,d 1H); 8,18 (d,d 1H) 7,17 (ddd, 1H); 4,08 (t, 2H) 3,96 (t; 2H), 3,49 (t; 2H) 3,37 (t, 2H)
Ejemplo 44
3-cloro-1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propan-1-ona
Como subproducto de la reacción anterior se obtiene al eluir la columna de gel de sílice en CH2Cl2/EtOH/9/l 2,3 g de un sólido (10,2%).
1H-RMN δ( 200MHz, DMSO-d6) : 12 ,14 (s.a., 1H ) 8,44 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H) 7,10 (ddd, 1H); 3,98 (t, 2H); 3,36 (t, 2H).
Ejemplo 45
3-cloro-1-[1-(3-cloro-propionil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]propan- 1-ona
Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente y partiendo de 0,1 ml de 5-metoxiindol y 0,1 ml de 3-clo- ropropionilcloruro se obtienen 15,7 g (47,8%) de un sólido. 1H-RMN δ (200 MHz, CDCl3) : 8,25 (d, 1N) 8,01 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,02 (dd, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,95 (t, 2H) 3,88 (s, 3H); 3,43 (t, 2H); 3,32 (t, 2H)
Ejemplo 46
3-cloro-1-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propan-1-ona
Como subproducto de la reacción anterior al eluir la columna de gel de sílice con CH2Cl2/EtOH 9/1 se obtienen 1,6 g (Rdto.: 6,73%) de un sólido.
1H-RMN δ( 200MHz, DMSO) : 11,9 (s.a.,1H); 8,29 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,36 (d, 1H) 6,84 (dd, 1H); 3,94 (t, 2H ) 3,76 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,84 (s, 3H)
Ejemplo 47
Clorhidrato de 3-[4-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-
1-(1H-indol-3-il)-propan-1-ona.
Método A
3,1 g (0,015 ml) de 3-cloro-1-(1H-indol-3-il)-propan-1- ona y 2,9 g (0,015 ml) de 5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirimidina se calientan a reflujo en 50 ml de etanol durante 24 h. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se filtra el sólido blanco precipitado. Se obtienen 4,8 g (Rdto. 79,6%).
1H-RMN δ (200 MHz, DMSO-d6) : 12,06 (s.a., 1H); 8,43 (d, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,22-8,16 (s.c., 1H); 8,09 (S, 1H); 7,52 - 7,46 (s.c., 1H) 7,26-7,14 (s.c., 2H); 3,85 (s, 3H); 3,85-3,75 (s.a., 2H); 3,60-3,30 (s.a., 4H); 3,30-3,15 (s.a., 2H ) 3,1-2,9 (s.a., 2H); 2,95-2,75 (s.a., 2H).
Método B
4,28 g de 3-cloro-1-[1-(3-cloropropionil)-1H-indol-3- il]-propan-1-ona y 4 g de 5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirimidina se calienta a reflujo en 50 ml de etanol durante 2h. Se concentra a sequedad y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 8/2 se obtienen 3,7 g (Rdto. 56,5%) de producto.
Ejemplo 48
Clorhidrato de 3-[4-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-
1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propan-1-ona.
3,6 g de 3-cloro-1-[1-(3-cloropropionil)-5-fluoro-1H- indol-3-il]-propan-1-ona (0,01 mol) 4,9 g (0,025 mol) de 5- metoxi-4-piperazin-1-il-pirimidina se agitan en metanol a reflujo durante 3h. Se concentra a sequedad y se reparte entre CH2Cl2 y agua. Se filtra el precipitado formado y se lava primero con CH2Cl2 y después con agua fría. Se obtienen 4,2 g (Rdto 93%) de un sólido blanco.
1H-RMN δ (200 MHz, DMSO): 12,42 (s.a., 1H); 8,71 (s, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,25 (s, 1H) 7,83 (dd; 1H); 7,53 (dd; 1H) 7,10 (ddd; 1H); 5.00 (s.a., 1H); 3,92 (s, 3H) 4,30-2,80 (s.a., 8H)
Ejemplo 49
clorhidrato de 3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1- il ]-1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propan-1-ona
2,8 g (0,01 ml) de 3-cloro-1-[l-(3-cloro-propionil)-5- fluoro-1H-indol-3-il]-propan-1-ona y 6,8 g (0,03 mol) de 5,6- dimetoxi-4-piperazin-1-il-pirimidina se agitan en 50 ml de THF durante 12 h a temperatura ambiente. Se filtra el sólido precipitado obteniéndose así 3,1 g. Los líquidos de filtrado se concentra a sequedad y se cromatografía sobre gel de sílice.
Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 95/5 se obtienen otros 0,9 g de producto. 1H-RMN δ( 200MHz, DMSO-d6) : 12,08 (s.a., 1H); 8,44 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,06 (ddd, 1H) 3,90 (s, 3H); 3,80-3,60 (s.a., 4H); 3,62 (s. , 3H); 3,12 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 2,78-2,58 (s.a., 4H).
Ejemplo 50
3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-1-(5-metoxi-
1H-indol-3-il)-propan-1-ona
Método A
1,19 g (5 mmol) de 3-cloro-1-(5-metoxi-1H-indol-3-il)- propan-1-ona y 1,12 g (5 mmol) de 5, 6-dimetoxi-4-piperazin-1- il-pirimidina y 0,53 g (5 mmol) de carbonato sódico se agitan a reflujo en 50 ml de THF y 10 ml de agua durante 24 h. La reacción se concentra a sequedad y se añaden 50 ml de agua destilada. Se extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. Los extractos se secan con sulfato sódico, se filtran y concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con Cl2Cl2/EtOH 95/5 se obtienen 1,85 g (Rdto. 87%) de un sólido blanco.
1H-RMN δ( 200MHz, DMSO): 11,92 (s.a., 1H); 8,36 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 6,82 (dd, 1H) 3,89 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,70-3,60 (s.c., 4H); 3,60 (s, 3H) 3,01 (t, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,56-2,44 (s.c., 4H)
Método B
Partiendo de 1,64 g (5 mmol) de 3-cloro-1-[1-(3-cloro- propionil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-propan-1-ona; 3,36 g (15 mmol) de 5 ,6-dimetoxi-4-(piperazin-1-il) pirimidina y 1,6 g (15 mmol) de carbonato sódico y procediendo como en el método A se obtienen 1,74 g (81,8%) del mismo producto. PRODUCTOS DE FORMULA I
Método A: Procedimiento general
Ejemplo 51:
C-3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il1-pro- pil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
A 2,18 g (5 mmol) de 3-[5-[[(metilamino)sulfonil]me- til]-1H-indol-3-il]propil p-toluensulfonato en 50 ml de acetonitrilo anhidro, se adicionan 1,12 g (5 mmol) de 5,6-dimetoxi-4-piperazin-1-il-pirimidina y 0,5 g (6 mmol) de bicarbonato sódico. La reacción se mantiene a reflujo durante 5 h. Se filtran las sales inorgánicas precipitadas. Los líquidos de filtrado se concentran a sequedad. Se adicionan 50 ml de NaOH 2N y se extrae con 3 x 50 ml de CH2Cl2. La fase orgánica se seca con sulfato sódico, se filtra y concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 9/1 se obtienen 2,01 g (Rdto. 86%) de un sólido. Pf .: 156-157°C
IR (BrK) : 3.000; 1570 cm -1
1H-RMN δ( 200MHz, CDCI3) : 8,3 (s.a., 1H); 8,10 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,35 (d, 1H) 7,18 (d, 1H); 7,02 (s, 1H); 4,35 (s, 2H); 4,22 (q, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,85-3,75 (s.c., 4H); 3,69 (s, 3H); 2,79 (t, 2H); 2,61 (d, 3H); 2,62-2,52 (s.c., 4H) 2,51 (t, 2H); 2,05-1,90 (s.c., 2H).
Ejemplo 52
C-(3-{3-C4-(2-cloro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}-1H- indol-5-il)-N-metilmetanosulfonamida
Se obtiene de forma similar sustituyendo la 5,6-dimetoxi-4-piperazin-1-il-pirimidina por la cantidad equivalente de 2-cloro-4-piperazin-1-il-pirimidina. Pf: 67-68°C IR (KBr): 1.590 cm-1 1H-RMN 6( 200MHz, DMSO-d6) : 10,82 (s.a., 1H); 8,07 (d, 1H); 7,54 (s, 1H);7,34 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 6,85 (d, 1H) 6,81 (q, 1H); 4,38 (s, 2H); 3,70-3,56 (s.a., 4H); 2,70 (t, 2H); 2,56 (d, 3H); 2,50-2,30 (s.a., 6H); 1,96-1,80 (s.c., 2H) Ejemplo 53
C-(3-{3-[4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-2-metil-piperazin-
1-il]-propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
Se obtiene por el procedimiento general descrito en el ejemplo 51 sustituyendo la 5,6-dimetil-4-piperazin-1-il-pirimidina por la cantidad equivalente de 4-cloro-5-metoxi-6-(3- metil-piperazin-1-il)-pirimidina.
Pf.: 60-61°C IR(KBr) : 1.560 cm-1
1H-RMN 8(200 MHz, DMSO-d6) : 10,82 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,06 (d, 1H); 6,79 (q, 1H); 4,38 (s, 2H); 4,16 (t, 2H); 3,84 (s, 3H) 3, 46-3, 38 (s.c., 1H); 3,16-3,04 (s.c., 1H); 2,94-2,80 (s.c., 1H); 2,80-2,60 (s.c., 3H); 2,56 (d, 3H)2,56-2,40 (s.c.,1H); 2,38-2,20 (s.a.,2H); 1,86-1,76 (s.c., 2H)
Ejemplo 54
C-(3-{3-[1-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-pirrolidin-3- ilamino]-propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
Se obtiene sustituyendo la 5,6-dimetoxi-4-piperazin-1- il-pirimidina por 1-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-pirro- lidin-3-il-amina en el procedimiento general descrito en el ejemplo 51. Pf: 57-58°C
IR(KBr) : 1.560 cm-1
1H-RMN δ( 200MHZ, DMSO-d6) : 10,82 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 6,80 (q, 1H); 4,38 (s, 2H); 3,80-3,60 (s.c., 2H); 3,66 (s, 3H); 3,50- 3,20 (s.c., 3H) 3,30 (s.a., 1H); 2,74 (t, 2H ) ; 2,60-2,50 (m, 2H) 2,50 (d, 3H); 2,10-1,90 (s.c., 1H)1,90-1,70 (s.c., 3H) Sustituyendo la 5,6-dimetoxi-4-(1-piperazinil)pirimidina por la amina correspondiente y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 51 se obtienen los siguientes productos:
Ejemplo 55
C-(3-{ 3-[1-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]- propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
Pf.. : 81-82°C
IR(KBr): 1.580 cm-1
1H-RMN δ (200 MHz, DMSO-d6) : 10,80 (s.a, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,50 (s, 1H) 7,32 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,08 2(d, 1H); 6,77 (q, 1H); 4,34 (s, 2H)3,81-3,58 (s.c. , 3H); 3,74 (s, 3H); 3,50-3,38 (s.c., 1H); 3,30-3,20 (s.c., 1H) 3,30 (s.a., 1H); 2,70 (t, 2H); 2,64-2,50 (s.c., 2H); 2,46 (d, 3H); 2,04- 1,84 (s.c., 1H) 1,84-1,60 (s.c., 3H)
Ejemplo 56
C-(3-{3-[,1-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]- propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida Pf . : 64-65°C
IR (KBr) : 1.580 cm-1
1H-RMN δ( 200MHz, DMSO-d6) : 10,82 (s.a., 1H); 7,98 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,07 (d, 1H), 6,81 (s.a., 1H); 4,34 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,80-3,50 (s.c., 3H); 3,61 (s, 3H); 3,42-3,22 (s.c., 2H); 2,72 (t, 2H) 2,64-2,50 (s.c., 2H); 2,46 (s.a., 3H), 2,06-1,90 (s.c., 1H)1,86 -1,60 (s.c., 3H)
Ejemplo 57
C-(3-{3-[3-(5-metoxi-pirimidin-4-ilamino-pirrolidin-1-il]- propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
Pf.: 62-63°C
IR: 1.600 cm-1 1H-RMN δ(200 MHz, DMS0-d6): 10,81 (s.a., 1H); 8,10 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,12 (s.a., 1H); 7,08 (d, 1H);6,79 (q, 1H); 6,74 (d, 1H); 4,50-4,40 (s.c., 1H); 4,32 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,82-2,58 (s.c., 4H); 2,50-2,34 (s.c., 4H); 2,46 (d, 3H); 2-10-2,04 (s.c., 1H) ,1 ,84-1 ,64 (s.c., 3H) Ejemplo 58
C-(3-{3-[3-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-1- il]propil)-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
Pf.: 72-73°C IR: 1.600 cm-1 1HRMN δ(200 MHz, DMSO-d6): 10,82 (s.a. , 1H); 7,98 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,12 (s.a., 1H); 7,08 (d, 1H); 6,80 (q, 1H); 6,69 (d, 1H); 4,52-4,35 (s.c. , 1H) 4,31 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 2,90-2,75 (s.c., 1H); 2,75-2,60 (s.c , 3H); 2,50 (d, 3H), 2,50-2,35 (s.c., 4H), 2,20-2,05 (s.c , 1H); 1,90- 1,65 (s.c., 3H).
Ejemplo 59
C-[3-(3-{2-[5-metoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]etilamino}- propil)-1H-indol-5-il]-N-metil-metanosulfonamida.
Pf: 55-56°C
IR (KBr) : 1.600 cm-1
1H-RMN δ( 200MHz, DMSO-d6) : 10,90 (s.a., 1H); 8,14 (s, 1H), 7,80 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,88 (s.a., 1H); 6,78 (t, 1H); 4,40 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,54-3,36 (s.c., 2H); 2,72 (t, 2H); 2,57 (s.a., 5H); 2,43 (t, 2H); 2,24 (s,3H); 1,90-1,76 (s.c., 2H).
Ejemplo 60
C-[3-(3-{2-[(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etilamino}-propil)-1H-indol-5-il]-N-metil-metanosulfonamida Pf: 50-51°C
IR (KBr): 1.580 cm-1
1H-RMNδ(200MHz, DMSO-d6) : 10,82 (s.a., 1H); 8,00 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,11 (d, 1H) 6,80 (s.a., 1H); 4,38 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,70-3,60 (s.c., 2H); 3,62 (s, 3H); 3,24 (s.a.,1H); 3,17 (s, 3H); 2,74 (t, 2H); 2,66-2,46 (s.c., 4H); 2,54 (s, 3H); 1,84-1,70 (s.c., 2H) Ejemplo 61
C-{3-[3-({2-[(5-metoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etil}- metil-amino)-propil]-1H-indol-5-il}-N-metil-metanosulfonamida
Pf: 54-55°C
IR(KBr): 1.580 cm-1
1H-RMN δ( 200MHz, DMSO-d6) : 10,81 (s.a., 1H); 8,14 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,46 (s., 1H) 7,30 (d, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 6,80 (q, 1H); 4,35 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,09 (s, 3H); 2,62 (t, 2H ) ; 2,56-2,42 (s.c., 5H ) ; 2,38 (t, 2H)2,19 (s, 3H); 1,80-1,62 (s.c., 2H)
Ejemplo 62
C-{3-[3-({2-[(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etil}- metil-amino)-propil]-1H-indol-5-il}-N-metil-metanosulfonamida
Pf: 47-48°C
IR(KBr): 1.580 cm-1
1H-RMN δ( 200MHz, DMSO-d6) : 10,8 (s,a,1H); 7,99 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,06 (d, 1H); 6,80 (q, 1H); 4,34 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,64 (t, 2H); 3,60 (s, 3H), 3,12 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 2,56-2,44 (s.c., 5H); 2,39 (t, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,82-1,64 (s.c, 2H)
Ejemplo 63
C-[3-(3-{2-[(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-amino]etilamino}- propil)-1H-indol-5-il]-N-metil-metanosulfonamida
Pf.: 56-57°C
IR(KBr): 1600 cm-1
1H-RMN δ( 200MHz, DMSO-d6) : 10,8 (s.a., 1H); 7,98 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,09 (d, 1H); 6,80 (s.a., 1H); 4,36 (s, 2H); 4,84 (s, 3H); 4,62 (s, 3H); 4,41 (t, 2H); 4,40-4,25 (s.c., 2H); 2,76-2,46 (s.c., 9H); 1,84-1,78 (s.c., 2H).
Ejemplo 64
C-(3-{3-[4-(6-metilamino-5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperacin-1- il]-propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
Pf: 86-87°C
IR(KBr): 1.600 cm-1 1H-RMN δ( 200MHz, DMSO-d6); 10,81 (s.a., 1H); 7,86 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,09 (d, 1H); 6,80 (q, 1H); 6,61 (q, 1H); 4,34 (s, 2H); 3,54 (s, 3H); 3,54-3,52 (s.c., 4H); 2,79 (d, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,54 (d, 3H); 2,50-2,40 (s.c., 4H) 2,37 (t, 2H) 1,90-1,76 (s.c., 2H).
Ejemplo 65
5-fluoro-3-{3-[4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-2-metil- piperazin-1-il]-propil}-1H-indol Pf: 49-50°C
IR(KBr): 1.570 cm-1
1H-RM δ( 200MHz, CDCl3): 8,35 (s.a., 1H); 8,17 (s, 1H); 7,30-7,20 (s.c., 2H); 7,03 (s.a., 1H) 6,95-6,85 (s.c., 1H); 4,40-4,20 (s.c., 2H); 3,71 (s, 3H ) ; 3,48-3,35 (s.c., 1H); 3,15-3,05 (s.c., 1H); 2,97-3,65 (s.c., 4H); 2,60-2,30 (s.c., 3H); 1,95- 1,80 (s.c., 2H); 1,06 ( d , 3H )
Ejemplo 66
5-fluoro-3-{3-r4-(2-cloro-pirimidin-4-il)-pjperazin-1-il]- propil}-1H-indol Pf: 63-64°C
IR: 1.580 cm-1
1H-RMN δ( 200MHz, CDCl3): 8,06 (s.a., 1H); 8,03 (d, 1H): 7,31- 7,22 (s.c., 2H); 7,05 (s.a., 1H); 6,98-6,88 (s.c., 1H); 6,39 (d, 1H); 3,72-3,62 (s.a., 4H ) ; 2,77 (t, 2H); 2,53-2,45 (s.c., 4H); 2,44 (t, 2H); 1,99-1,84 (m, 2H)
Ejemplo 67
Clorhidrato de 3-{3-[4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)- piperazin-1-il]-propil}-5-fluoro-1H- indol
5,2 g (0,02 ml) de 5-fluoro-3-(3-piperazin-1-il-pro- pil)-1H-indol obtenido según se describe en el ejemplo 39 y 3,6 g (0,02 mol) de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina se calientan a reflujo en 50 ml de acetonitrilo durante 24 h. Se deja alcanzar la temperatura ambiente y se filtra el sólido precipitado, el cual se lava con 20 ml de acetonitrilo. Se obtienen así 4,3 g de producto. Los líquidos de filtrado se concentran a sequedad y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/MeOH 9/1 se recuperan otros 1,4 g de producto. Total 5,7 g (Rdto. 64,7%)
Pf: 216-217°C
IR: 1.560; 2.450; 2.550 cm-1
1H-RMN δ( 200MHz, DMSO): 11,02 (s.a., 1H); 8,24 (s, 1H); 7,38- 7,24 (s.c., 3H); 6,96-6,84 (s.c., 1H): 4,65-4,40 (s.a., 1H); 3,70 (s, 3H); 3,44-3,22 (s.a., 8H); 3,16-3,04 (s.a., 2H ) ; 2,78- 2,64 (s.a., 2H); 2,10-2,00 (s.a., 2H)
Siguiendo este mismo procedimiento y cambiando la 4,6- dicloro-5-metoxi-pirimidina por la correspondiente cloro- pirimidina sustituida, se obtienen los siguientes productos con rendimientos que oscilan entre el 65-82%.
Ejemplo 68
Clorhidrato de 3-{3-[4-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}-5-fluoro-1H-indol
Pf. : 213-214
IR(KBr): 1.580; 2.450; 2.530 cm-1
1H-RMNδ(200MHz, DMSO): 11,02 (s.a., 1H); 8,14 (s,1H); 7,40-7,26 (s.c., 3H); 6,98-6,84 (s.c., 1H); 4,20-4,00 (s.a., 1H); 3,65- 3,40 (s.a. , 4H); 3,20-3,00 (s.a., 6H); 2,78-2,66 (s.a., 2H); 2,20 (s, 3H); 2,16-2,00 (s.a., 2H).
Ejemplo 69
Clorhidrato de 6-cloro-4-{4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]- piperazin-1-il}-pirimidin-5-ilamina Pf.: 100-101°C
IR(KBr) : 1.550; 2.450 cm-1 1H-RMN( 200MHz, DMSO): 11,00 (s.a., 1H); 8,00 (s, 1H); 7,36-7,24
(s.c., 3H): 6,96-6,86 (s.c., 1H) 5,19 (s.a., 2H); 3,56-3,24
(s.a., 4H); 3,10-2,60 (s.a., 6H); 2,70 (t, 2H), 2,04-1,94 (s.a., 2H) Ejemplo 70
5-fluoro-3-{3-[4-(2-metil-5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1- il]-propil)-1H-indol
Pf: 54-55°C
IR: 1.590, 2.440, 2.560 cm-1
1H-RMN( 200MHz, DMSO): 11,04 (s.a., 1H); 8,02 (s, 1H); 7,38-7,26 (s.c., 3H); 6,94-6,84 (s.c., 1H); 4,60-4,30 (s.a., 1H); 3,82 (s, 3H); 3,80-3,00 (s.a., 10H); 2,76-2,64 (s.a., 2H); 2,39 (s, 3H); 2,20-2,00 (s.a., 2H)
Ejemplo 71
Clorhidrato de 3-{3-[4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-piperazin-1- il]-propil}-5-fluoro-1H-indol
Pf: 228-229°C
IR: 1.590, 2.490, 2.600 cm-1
1H-RMN: 11,02 (s.a., 1H); 8,42 (s, 1H), 7,40-7,26 (s.c., 3H);
7,12 (s, 1H); 6,96-6,84 (s.c, 1H); 4,60-4,40 (s.a., 1H); 3,65-
3,25 (s.a., 6H); 3,18-2,90 (s.a., 4H); 2,78-2,62 (s.a., 2H); 2,20-2,00 (s.a., 2H) Ejemplo 72
C-(3-{3-[3-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-1- il]-propil)-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
2,1 g (6 mmol) de C-{3-[3-(3-amino-pirrolidin-1-il)- propil]-1H-indol-5-il}-N-metil-metanosulfonamida obtenida según se detalla en el ejemplo 40 y 1,07 g (6 mmol) de 4,6-dicloro-5- metoxipirimidina se agitan en 50 ml de etanol y 10 ml de agua a 40°C durante 3 h y a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra a sequedad. El residuo se trata con 50 ml de NaOH 2N y se extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se seca con sulfato sódico, se filtra y concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/E- tOH/NH2OH 9/1/1% se obtienen 2 g (Rdto.: 68%) de producto.
Pf: 66-67°C
IR: 1.580 cm-1 1 Η-RMN(200MHz,DMSO) : 10,82 (s.a., 1H); 8,06 (s, 1H); 7,54 (s.a., 1H); 7,50 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,14 (s.a., 1H); 7,08 (d, 1H); 6,99 (q, 1H); 4,56-4,38 (s.c., 1H) 7,30 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 2,84-2,30 (s.c., 10H); 2,22-2,06 (s.c., 1H); 1,94-1,64 (s.c., 3H); 1,30-1,20 (s.c., 1H)
Ejemplo 73
3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}- 5-fluoro-1H-indol
4,4 g (10 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 67 se adicionan sobre una disolución de 1,35 g (25 mmol) de metóxido sódico en 50 ml de metanol absoluto. La reacción se mantiene a reflujo durante 8h. Se concentra a sequedad, el residuo se trata con 50 ml de agua y se extrae con 3 x 50 ml de CH2Cl2. Los extractos se secan, concentran y se cromatografían sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/MeOH 95/5 se obtienen 2,48 g (Rdto. 62%) de un sólido blanco.
Pf . :155-156°C
IR(KBr) : 1580 cm-1 1H-RMN (200MHz, CDCI3): 8,20 (s.a., 1H); 8,10 (s, 1H); 7,30-7,21 (s.c., 2H); 7,03 (s.a., 1H); 6,96-6,86 (s.c., 1H); 3,99 (s, 3H); 3,81-3,75 (s.c., 4H); 3,69 (s, 3H); 2,75 (t, 2H); 2,58- 2,48 (s.c., 4H); 2,45 (t, 2H); 1,99-1,84 (m, 2H)
Ejemplo 74
Diclorhidrato de 5-fluoro-3-{3-[4-(5-metil-2-metoxi-pirimidin-
4-il)-piperazin-1-il]-propil}-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior y partiendo del producto obtenido en el ejemplo 68 (5 mmol) se obtiene un producto que se disuelve en metanol y al que se adicionan 2 equivalentes de ácido clorhídrico. Se obtienen así 1,8 g (Rdto. 79%) del producto esperado en forma de diclorhidrato.
Pf . : 186-187°C IR(KBr): 1.610; 2.550
1HRMN (200MHz, D2O): 7,85 (s, 1H); 7,98-7,82 (s.c., 2H); 7,27 (s, 1H); 7,06-6,96 (s.c., 1H); 4,01 (s, 3H); 3,70-3,15 (s.a., 10H); 2,85 (t, CH2); 2,22 (s, 3H); 2,20-2,08 (s.c., 2H) E j emplo 75
Diclorhidrato de 4-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]- piperazin-1-il}-6-metoxi-pirimidin-5-il-amina El producto se sintetiza partiendo del producto obtenido en el ejemplo 69 y procediendo según lo descrito en el ejemplo anterior.
Pf . :156-157°C
IR(KBr): 1620 cm-1; 2560; 2.650 cm-1
1H-RMN(200MHz, D2O): 8,08 (s, 1H); 7,48-7,32 (s.c., 2H); 7,28
(s, 1H); 7,05-6,95 (s.c., 1H); 4,06 (s, 3H); 3,85-3,55 (s.c., 4H); 3,32-3,20 (s.c., 6H); 2,85 (t, 2H); 2,25-2,08 (s.c., 2H)
Ejemplo 76
3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-2-metil-piperazin-1-il-] propil}-5-fluoro-1H-indol
Partiendo de 4,17 g (0,01 ml) del producto obtenido en el ejemplo 65 y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 73, se obtiene 3,9 g (Rdto. 94,4%) de producto. Pf: 51-52°C
IR: 1.580 cm-1
1H-RMN( 200MHz, CDCI3): 8,37 (s.a., 1H); 8,10 (s, 1H); 7,27-7,19 (s.c., 2H); 7,02 (s.a., 1H) 6,97-6,87 (s.c., 1H); 4,30-4,10 (s.c., 2H) 3,99 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,42-3,26 (s.c., 1H) 3,10-2,30 (s.c., 8H); 1,96-1,82 (s.c., 2H), 1,07 (d, 3H)
El diclorhidrato de este producto se obtiene de forma análoga a lo descrito en el ejemplo 74.
Ejemplo 77
Clorhidrato de 4-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propil]-pipera- zin-1-il}-pirimidin-5-il-amina
A 2,5 g (5,88 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 69 en 50 ml de metanol, se adicionan 0,3 g de Pd/c pasta del 10%. la reacción se coloca en un aparato de hidrogenación a 60 átm. durante 15 h. Se filtra sobre decalite y la decalite se lava con 50 ml de metanol. Los líquidos de filtrado se concentran a sequedad y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 9/1 se obtienen 0,9 g (39,2%) de producto como monoclorhidrato.
Pf . : 219-220°C
IR: 1.580 cm-1; 2.600 cm-1 1HRMN(200MHz, DMSO): 11,18 (s.a., 1H); 8,18 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,40-7,35 (s.c., 3H); 6,96-6,82 (s.c., 1H); 5,10 (s.a., 2H) 3,70-2,90 (s.c., 10H); 2,78-2,62 (s.a., 2H); 2,14-2,00 (s.a., 2H). Ejemplo 78
C-(3-{3-[3-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-1- metil-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
A una disolución de 4,9 g (10 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 51 en 100 ml de N,N-dimetilformamida anhidra bajo corriente de nitrógeno, se añaden 0,8 g (20 mmol) de hidruro sódico del 60% en aceite mineral. La mezcla se enfría a -13°C y se adicionan gota a gota 0,47 ml (5 mmol) de sulfato de dimetilo en 15 ml de N,N-dimetilformamida. Se agita durante lh dejando que la temperatura alcance los 15°C. Se vuelve a enfriar a -5°C y se adicionan otros 0,2 ml (2,1 mmol) de sulfato de dimetilo en 15 ml de DMF. Se continúa agitando la reacción 1h. más. Se añaden 15,4 ml de amoníaco del 25% y la solución resultante se concentra a vacío. Al residuo se adicionan 50 ml de agua y se extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava con 2 x 50 ml de amoníaco del 25%. La fase orgánica se seca y concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice.
Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 95/5 se obtienen 0,7 g (Rdto. 13,9%)
Pf: 60-61°C IR: 1.590 cm-1
1H-RMN (200 MHz, DMSO): 8,05 (s,1H); 7,52 (s.a., 1H); 7,37 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,13 (s, 1H); 6,79 (q, 1H), 4,36 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,72-3,62 (s.c., 4H); 3,60 (s, 3H); 2,69 (t, 2H) 2,50 (d, 3H); 2,48-2,40 (s.c., 4H); 2,35 (t, 2H); 1,90-1,75 (s.c., 2H).
Ejemplo 79
C-(3-(3-[3-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)piperazin-1-il1-1- metil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-metanosulfonamida
El producto se obtiene de la reacción anterior al eluir la columna de gel de sílice con CH2Cl2/EtOH 98/2. Se obtiene 1,6 g de producto en forma de aceite que solidifica dejándolo estar.
Pf: 97-98'C
1H-RMN:(200 MHz, DMSO): 8,06 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,11 (s, 1H); 4,43 (s, 2H); 3,89 (s, 3H) 3,72 (s, 3H); 3,72-3,62 (s.c., 4H) 3,60 (s, 3H); 2,68 (s, 6H); 2,52-2,42 (s.c., 6H); 2,36 (t, 2H); 1,88-1,76 (s.c., 2H). Ejemplo 80
3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}- 5-metoxi-1H-indol
A 2,1 g (5 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 50 (previamente convertido en base por dilución en agua basificada con NaOH y extracción con CH2Cl2) en 60 ml de tetrahidro furano se adicionan 0,38 g (10 mmol) de hidruro de litio y aluminio. La reacción se mantiene a reflujo durante 4 h. Se hidroliza el exceso de HLA y se filtran las sales precipitadas, las cuales se lavan en 40 ml de THF. Los líquidos de filtrado se concentran a sequedad. El residuo se trata con 50 ml de agua y se extrae con 3 x 50 ml de CH2Cl2. Los extractos se seca y concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 95/5 se obtiene 0,9 gr (43,7%) de un sólido blanco.
Pf: 151-152°C
IR: 1.590 cm-1
1H-RMN(200MH-CDCl3) : 8,10 (s, 1H); 7,96 (s.a., 1H) 7,23 (d, 1H) 7,05 (d, 1H); 6,97 (s.a., 1H); 6,84 (dd, 1H); 3,99 (s, 3H) 3,87 (s, 3H); 3,80-3,72 (s.c., 4H) 3,70 (s, 3H); 2,77 (t, 2H) 2,56-2,48 (s.c., 4H), 2,49 (t, 2H); 2,00-1,88 (s.c., 2H )
Ejemplo 81
1-(1H-indol-3-il)-3-[4-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ol Se disuelven en 50 ml de metanol 36 gr (7 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 47 y se adicionan 0,53 gr (14 mmol) de borohidruro sódico. La reacción se lleva a reflujo y se mantiene así durante 6h y luego a temperatura ambiente toda la noche. Se concentra a sequedad. Se trata con 100 ml de agua y se extrae con 4 x 50 ml de diclorometano. Los extractos se secan y concentran y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 9/1 se obtiene 1,6 gr (Rdto. 62,2%) de producto
IR: 1.590 cm-1
1H-RMN(200MHz, DMSO): 10,85 (s.a., 1H); 8,24 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,10-6,92 (s.c., 2H); 5,05 (s.a., 1H); 4,90 (t, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,70-3,60 (s.c., 4H); 2,46-2,30 (s.c., 6H); 2,02-1,90 (s.c., 2H)
Ejemplo 82
3-{ 3- [4- ( 5-metoxi-pirimidin-4-il )-piperazin-1-il ]propenil }-1H- indole
1,2 gr (3,3 mmol) del producto obtenido en el ejemplo anterior se calientan a 80 °C durante 6h eliminando mediante vacío el agua que se desprende en la reacción. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 95/5 se obtienen 0,4 g (Rdto. 34,7%) de un sólido de Pf . : 64-65°C, que es una mezcla de isómeros CIS y TRANS.
Ejemplo 83
5-fluoro-3-{3-[4-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]- propenil}-1H-indole
A 2,2 gr (5,2 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 48 en forma de base libre disueltos en 50 ml de metanol se adicionan 0,43 g (11,4 mmol) de sodio borohidruro. La reacción se mantiene a reflujo durante 6h y después a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentra a sequedad y el residuo se trata con 100 ml de agua y se extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. Los extractos se secan y concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 93/7 se obtiene 0,8 g (Rdto.: 41,9%), de un aceite que es mezcla de isómeros CIS y TRANS.
Pf.: 70-71°C Ejemplo 84
1-(5-fluoro-1H-indol-3-il) -3- [4-(5-metoxi-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-propan-1-ol
El producto se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior, al eluir la columna de gel de sílice con CH2Cl2/EtOH/NH4OH 9/1/1%. Se obtiene 0,4 g de un sólido de Pf . : 82-83°C
Ejemplo 85
C-(3-{2-[4-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-1H- indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
Proceso A
3-{2-[4-(5-metoxipirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-5- metilsulfamoilmetil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A 9,6 g (0,02 ml ) de 5-metilsulfamoilmetil-3-[2-(to- luen-4-sulfoniloxi)-etil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (ES 2033577 Al) en 100 ml de acetonitrilo se adicionan 4,3 gr (0,022 mol) de 5-metoxi-4-piperazin-1-il-pirimidina y 1,85 g (0,022 mol) de bicarbonato sódico. La reacción se mantiene a reflujo durante 18 h. Se concentra a sequedad. Se adicionan 100 ml de NaOH 2N y se extrae con 3 x 100 ml de CH2Cl2. La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 9/1 se obtienen 6,7 g de un sólido. IR: 1.590; 1.710 cm-1
1H-RMN (200 MHz, CDCI3): 9,12 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,36-7,33 (s.c., 2H); 4,60 (q, 1H); 4,34 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,85-3,77 (s.c., 4H) 3,33-3,20 (s.c., 2H); 2,74 (d, 3H); 2,73-2,60 (s.c., 6H)
Proceso B
Acido 3-{2-[4-(5-metoxipirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-5- metilsulfamoilmetil-1H-indol-2-carboxilico
A 5,5 gr (0,011 mol) del producto obtenido en el proceso A se adiciona 2,18 gr de hidróxido potásico del 85% disuelto en 30 ml de agua destilada. La reacción se mantiene a 40°C durante 2h. Se acidula con ácido acético hasta pH=6. Se concentra a sequedad y el residuo se trata con 10 ml de agua y se filtra. Se obtienen así 4,9 g (Rdto. 91,2%) de un sólido beige.
IR: 1.590 cm-1
1H-RMN (200MHz, DMSO): 11,4 (s.a., 1H); 8,26 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,62 (s, 1H ) ; 7,37 (d, 1H); 7,20 (d, 2H);6,84 (s.a., 1H); 4,38 (s, 2H); 3,84 (s, 3H), 3,74-3,64 (s.c., 4H); 3,30-3,18 (s.a., 2H); 2,70-2,44 (s.c., 9H).
Proceso C
C-(3-{2-[4-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-1H- indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida
A 3,9 gr (8 mmol) del producto obtenido en el proceso B en 20 ml de quinoleína se le adicionan 0,14 g de óxido cuproso. La mezcla se calienta a 180°C durante lh. Se deja enfriar y se filtra el catalizador a través de decalite. Se destila a vacío la quinoleína, y el residuo se disuelve en 100 ml de CH2Cl2 y se lava con 50 ml de NaOH 2N, después con 50 ml de agua y finalmente con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con CH2Cl2/EtOH 9/1 se obtienen 1,5 g (Rdto. 42,2%) de un sólido.
IR: 1.590 cm-1 1H-RMN( 200MHz, CDCI3) : 8,51 (s.a., 1H); 8,32 (s, 1H) 7,88 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,34 (d, 1H), 7,19 (d, 1H); 7,08 (s.a., 1H); 4,42 (q, 1H); 4,33 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,86-3,76 (s.c., 4H); 3,03-2,90 (s.c., 2H ) ; 2,75-2,60 (s.c., 9H). Ejemplo 86
C-(3-{3-[4-(4-cloro-5-fenil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]- propi1}-1H-indol-5-il)-N-metilmetanosulfonamida
Partiendo de 1.38 g (5 mmol) de 4-cloro-5-fenil-6-piperazin-1-il-pirimidina y 2.18 g (5 mmol) de 3-[5-[[(metilamino)sulfonil]metil]-1H-indol-3-il]propil-p-toluensulfonato y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 51 se obtienen 1.4 g (Rdto. 52%) de producto en forma de sólido blanco.
Pf: 76-77°C
IR (KBr): 1.560 cm-1; 1.520 cm-1; 1.440 cm-1
1H-RMN: 10.79 (s.a., 1H); 8.20 (s, 1H); 7.56-7.34 (m, 6H); 7.32 (d, 1H); 7.10 (s.a., 1H); 7.08 (d, d, 1H); 6,78 (q, 1H); 4,15 (s, 2H); 3,22-3,16 (m, 4H) 2.62 (t, 2H); 2.52 (d, 3H); 2.30- 2.10 (m, 6H, 4H); 1.80-1.64 (m, 2H)
Ejemplo 87
C-(3-(3-[4-(5-fenil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}-1H- indol-5-il)-N-metilmetanosulfonamida
Partiendo de 1.2 g (5 mmol) de 5-fenil-6-piperazin-1- il-pirimidina y 2,18 gr (5 mmol) de 3-[5-[[(metilamino)sulfonil]metil]-1H-indol-3-il]propil p-toluensulfonato y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 51 se obtienen 1.6 g
(Rdto: 63%) de producto en forma de sólido blanco.
Pf: 76-77°C
IR (KBr): 1590 cm-1; 1540 cm-1; 1450 cm-1.
1H-RMN: 10.8 (s.a., 1H); 8.6 (s, 1H); 8.18 (S, 1H); 7.52-7.35 (m, 6H); 7.32 (d, 1H) 7.13 (s.a, 1H); 7.08 (dd, 1H); 6.78 (q, 1H) 4.34 (S, 2H); 3.24-3.18 (m, 4H); 2.65 (t, 2H) 2.50 (d, 3H); 2.37 - 2.23 (m, 6H); 1.22-1.16 (m, 2H).
Actividad agonista 5HTl-like de los productos de sintesis sobre la preparación de vena safena aislada de conejo.
Este estudio se realiza siguiendo el método descrito por Van-Heuven-Nolsen (Van Heuven-Nolsen y col., Eur. J. Pharmacol. 191 (3); 375-382; 1990) y se utilizan conejos New Zealand machos. Los animales son sacrificados por exposición a un exceso de gas carbónico, procediéndose a continuación a la disección de la vena safena de cada una de las extremidades posteriores. De cada vena se obtienen segmentos de 5 mm de longitud. Cada segmento se introduce, mediante los soportes adecuados, en un baño de órganos conteniendo una solución de Krebs-Henseleit aireada con carbógeno y termostatada a 37°C, manteniéndose en estas condiciones por espacio de 25 min, tras los cuales la preparación es sometida a una tensión de 2 g. al mismo tiempo que se adicionan fenoxibenzamina (0.3 μM) y pargi lina (500 μM) al baño de órganos durante 30 min. La fenoxi- benzamina es un antagonista irreversible de los α-adrenore- ceptores, mientras que pargilina es un inhibidor selectivo de las monoaminoxidasa (MAO). Al cabo de estos 30 min, se realizan lavados sucesivos con solución de Krebs cada 7 min. durante otros 30 min. para eliminar el exceso de fenoxibenzamina. Seguidamente, se somete la preparación a una contracción creciente mediante la adición de dosis acumulativas de Sumatriptan (10-9 a 3x10-5 M), realizándose a continuación un lavado y dejando reposar durante 30 min hasta que el segmento vuelve a su tensión basal. Al cabo de este tiempo se realiza otra curva acumulativa con el producto a estudio. Se realiza un cálculo del pD2 (-log CE50, concentración de producto que causa un 50% de su contracción máxima) y de la Emax (contración máxima alcanzada).
Estudio de fijación a receptores cerebrales específicos (5HT1D) mediante técnicas de "binding". Se realiza tal y como describe Weisberg & Teitler (Weisberg y Teitler, Drug Dev. Res. 26; 225-234, (1.992)) con pequeñas modificaciones. Se prepara un homogenado del nucleo caudado de cerebro de ternera en una solución tampón Tris-HCl. El homogenado se centrifuga y se lava, resuspendiendo el pellet en la misma solución tampón y centrifugando nuevamente. El pellet obtenido se resuspende en solución tampón Tris-HCl con 0..1% de ascorbato y pargylina 10μM. Los ensayos se realizan incubando la suspensión con 3H-5-HT, pindolol y mesulergida 1μM. Los tubos de ensayo se incubaron y filtraron rápidamente, midiéndose la radioactividad. Como producto de referencia no marcado se utiliza el sumatriptan.
Figure imgf000063_0001

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1.- Derivados de indol útiles para el tratamiento de la migraña, de fórmula I
Figure imgf000064_0001
donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C1-6 o acilo inferior C1-6.
R2 representa un átomo de H o de halógeno o un grupo alquilo inferior C1-6, hidroxi, alcoxi inferior C1-6; ciano, carboxamido, carboxilo, alcoxicarbonilo, fenilo, feniloxi opcionalmente sustituido o bien un grupo -(CH2)n-R6 donde n es 1, 2, o 3 y R6 representa un grupo ciano, nitro, fenilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CO2R7; -CONR7R8; -SO2NR7R8; -COR7; -SO2R7, donde R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C1-6 o bien R7 y R8 junto con el N también pueden formar un ciclo de 4-7 eslabones con uno o más heteroátomos, dicho ciclo estando opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonil, ciano, nitro carboxamido, sulfonamido, feniloxi, benciloxi.
R3, R4 y R5;
son independientes entre sí y significan un átomo de hidrógeno o halógeno o bien un grupo alquilo inferior C1-6, hidroxi, alcoxi inferior C1-6; fenilo opcionalmente sustituído, feniloxi opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo; NR11R12, donde R11 y R12 son independientes entre sí y significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior C1-6, ciano, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxamido o bien un grupo -(CH2)n-R6, donde n y R6 se definen como anteriormente. R3 sin embargo, no puede ser hidrógeno o alcoxi inferior cuando R4 y R5 son hidrógeno y B es un anillo de piperazina.
A es o bien un grupo alquilideno -(CH2)-m opcionalmente sustituido por hidroxilo, siendo m un número entero comprendido entre 1 y 5, o bien es un grupo alquenilo C1-5.
B: es un anillo de piperazma
Figure imgf000065_0001
aminopirrolidina
pirrolidinamino
piperidino
Figure imgf000066_0001
6 etilendiamino -NR9-CH2-CH2-NR10-
R9 Y R10: son independientes entre sí y significan un átomo de H o un grupo alquilo inferior C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato y/o un estereoisómero del mismo.
2.- Derivados de indol según la reivindicación 1, en los que R2 es un grupo -CH2-SO2NR7R8.
3.- Derivados de indol según la reivindicación 1, en los que R3 y R4 son grupos -OCH3.
4.- Derivados de indol según la reivindicación 1, de nombre químico: C-(3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperacin-1-il]- propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida.
C-(3-{3-[1-(5-metoxi-pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il-ami- no]propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida. C-(3-{3-[1-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il- amino]-propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida.
C-(3-{3-[3-(5-metoxi-pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin-1- il]-propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida.
C-(3-{3-[3-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin- 1-il]-propil}-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida. C-[3-(3-{2-[(5-metoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etilamino}-propil)-1H-indol-5-il]-N-metil-metanosulfonamida.
C-[3-(3-{2-[5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etilamino}-propil)-1H-indol-5-il]-N-meti1-metanosulfonamida.
C-{3-[3-({2-[(5-metoxi-pirimidin-4-il)-metilamino]-etil}- metil-amino)-propil]-1H-indol-5-il}-N-metil-metanosulfo- namida. C{3-[3-({2-[5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]- etil}-metil-amino)-propil]-1H-indol-5-il}-N-metil-metano- sulfonamida.
C-[3-(3-{2-[(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-amino]-etilami- no}-propil)-1H-indol-5-il]-N-metil-metanosulfonamida. C-(3-{3-[4-(6-metilamino-5-metoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}1H-indol-s-il)-N-meti1-metanosulfonamida. 3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}-5-fluoro-1H-indol.
3-{3-[4-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}-5-metoxi-1H-indol. C-(3-{3-[3-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]- 1-metil-1H-indol-5-il)-N-metil-metanosulfonamida.
C-(3-{3-[3-(5,6-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]- 1-metil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-metanosulfonamida.
C-(3-{3-[4-(5-fenil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}-1H-indol-5-il)-N-metilmetanosulfonamida.
5.- Composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un derivado de indol según una de las reivindicaciones 1 a 4; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6.- Uso de un derivado de indol según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento de aplicación terapéutica antimigraña.
7.- Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 5 o 6, para el uso como formulación antimigraña.
PCT/ES1995/000074 1994-06-21 1995-06-13 Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes WO1995035293A1 (es)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU26750/95A AU2675095A (en) 1994-06-21 1995-06-13 Indol derivatives useful for the treatment of migraine, composition and utilization
JP8501679A JPH09502205A (ja) 1994-06-21 1995-06-13 偏頭痛の治療に有用なインドール誘導体、およびそれらの組成物と使用
EP95921844A EP0714896A1 (en) 1994-06-21 1995-06-13 Indol derivatives useful for the treatment of migraine, composition and utilization

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP9401346 1994-06-21
ES09401346A ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1994-06-21 Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995035293A1 true WO1995035293A1 (es) 1995-12-28

Family

ID=8286650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES1995/000074 WO1995035293A1 (es) 1994-06-21 1995-06-13 Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0714896A1 (es)
JP (1) JPH09502205A (es)
AU (1) AU2675095A (es)
CA (1) CA2169050A1 (es)
ES (1) ES2079323B1 (es)
WO (1) WO1995035293A1 (es)

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031488A1 (fr) * 1995-04-03 1996-10-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de pyrimidine efficaces en tant que medicament psychotrope et leur procede de fabrication
WO1997037991A1 (de) * 1996-04-03 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte pyridine/pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2001096314A1 (en) * 2000-06-13 2001-12-20 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal 5-phenyl substituted 2-(cyanoamino) pyrimidines
KR100470692B1 (ko) * 1999-10-12 2005-03-07 르 라보레또레 쎄르비에르 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
CN101861312A (zh) * 2007-05-11 2010-10-13 伊莱利利公司 2-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-3-苯基吡嗪和吡啶及3-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-2-苯基吡啶作为5-ht7受体拮抗剂
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8841323B2 (en) 2006-03-15 2014-09-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US8906939B2 (en) 2007-03-07 2014-12-09 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8937060B2 (en) 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9067891B2 (en) 2007-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
US9085577B2 (en) 2009-05-12 2015-07-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2016192657A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
US9708315B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11285153B2 (en) 2017-09-29 2022-03-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
US11369606B2 (en) 2014-01-21 2022-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
DE10135043A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte 3-Heteroaryl(amino- oder oxy)-pyrrolidin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung als Herbizide oder als Pflanzenwachstumsregulatoren
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
AU2005295860A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Eli Lilly And Company 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrollidine derivatives for use as mGluR3 receptor antagonists
CA2833771C (en) * 2011-06-10 2021-08-03 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
CN105085491B (zh) * 2014-05-05 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0464558A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
EP0548813A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
WO1993021178A1 (en) * 1992-04-14 1993-10-28 Pfizer Limited Indole derivatives as 5-ht1-like agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1189064A (en) * 1967-05-01 1970-04-22 Sterling Drug Inc Indole Derivatives
GR79215B (es) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
GB8419575D0 (en) * 1984-08-01 1984-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE8505715L (sv) * 1984-12-04 1986-06-05 Glaxo Group Ltd Indolderivat

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0464558A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
EP0548813A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
WO1993021178A1 (en) * 1992-04-14 1993-10-28 Pfizer Limited Indole derivatives as 5-ht1-like agonists

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031488A1 (fr) * 1995-04-03 1996-10-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de pyrimidine efficaces en tant que medicament psychotrope et leur procede de fabrication
WO1997037991A1 (de) * 1996-04-03 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte pyridine/pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
US6207668B1 (en) 1996-04-03 2001-03-27 Hoechst Schering Substituted pyridines/pyrimidines, their preparation, and their use as pesticides
KR100470692B1 (ko) * 1999-10-12 2005-03-07 르 라보레또레 쎄르비에르 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
WO2001096314A1 (en) * 2000-06-13 2001-12-20 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal 5-phenyl substituted 2-(cyanoamino) pyrimidines
US9266834B2 (en) 2006-03-15 2016-02-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US8841323B2 (en) 2006-03-15 2014-09-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US9067891B2 (en) 2007-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
US8906939B2 (en) 2007-03-07 2014-12-09 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101861312A (zh) * 2007-05-11 2010-10-13 伊莱利利公司 2-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-3-苯基吡嗪和吡啶及3-[4-(吡唑-4-基烷基)哌嗪-1-基]-2-苯基吡啶作为5-ht7受体拮抗剂
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
US11071729B2 (en) 2007-09-14 2021-07-27 Addex Pharmaceuticals S.A. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones
US9132122B2 (en) 2007-09-14 2015-09-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8937060B2 (en) 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US9085577B2 (en) 2009-05-12 2015-07-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9737533B2 (en) 2009-05-12 2017-08-22 Janssen Pharmaceuticals. Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US9226930B2 (en) 2009-05-12 2016-01-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10071095B2 (en) 2009-05-12 2018-09-11 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10584129B2 (en) 2013-06-04 2020-03-10 Janssen Pharmaceuticals Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
US9708315B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11103506B2 (en) 2014-01-21 2021-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11369606B2 (en) 2014-01-21 2022-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
WO2016192657A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
US11285153B2 (en) 2017-09-29 2022-03-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2169050A1 (en) 1995-12-28
EP0714896A1 (en) 1996-06-05
ES2079323A1 (es) 1996-01-01
JPH09502205A (ja) 1997-03-04
ES2079323B1 (es) 1996-10-16
AU2675095A (en) 1996-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1995035293A1 (es) Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes
AU661527B2 (en) Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
EP0464558B1 (en) Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
FI92397C (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia indolijohdoksia
US5077293A (en) 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
PT101087B (pt) Derivados de indole
HU207727B (en) Process for peoducing maleinimide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU698580B2 (en) Serotonergic tetrahydropyridoindoles
EA009881B1 (ru) Производные n-пирролидин-3-ил-амида в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина
SK280881B6 (sk) Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
ES2213634T3 (es) Derivados de fenilpiperazina sustituidos, su preparacion y su uso.
KR20020067589A (ko) 페닐피페라지닐 유도체
IE862738L (en) Heterocyclyl carboxamides.
AU673098B2 (en) Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines
AU682915B2 (en) 3-substituted 1-arylindole compounds
PT780388E (pt) Ligandos de 5ht1dalfa e 5ht2
US6133453A (en) Method for making substituted indoles

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AT AU BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU JP KE KG KP KR KZ LK LR LT LU LV MD MG MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SI SK TJ TT UA US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2169050

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995921844

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995921844

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1996 602726

Country of ref document: US

Date of ref document: 19960606

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1995921844

Country of ref document: EP