KR100470692B1 - 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents
시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100470692B1 KR100470692B1 KR10-2000-0060013A KR20000060013A KR100470692B1 KR 100470692 B1 KR100470692 B1 KR 100470692B1 KR 20000060013 A KR20000060013 A KR 20000060013A KR 100470692 B1 KR100470692 B1 KR 100470692B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- formula
- dihydro
- compound
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(C#N)=CC2=C1 CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 1-oxo-2 (1 H ) -phthalazinyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- HFUMDEFFVVRFOL-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-[2-(6-chloro-2-oxo-1,3-dihydroindol-5-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]-1h-indole-5-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CC3CCN(C3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=CNC2=C1 HFUMDEFFVVRFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 14
- 238000004454 trace mineral analysis Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- JMWKRWLPDAXJQD-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrrolidin-3-ylmethyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2NC=C1CC1CCNC1 JMWKRWLPDAXJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSDBKAHWADVXFU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyluracil Chemical group CN1C=CC(=O)N(C)C1=O JSDBKAHWADVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQKZFOAABYLAF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)N(CCCl)N=C21 TYQKZFOAABYLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- HEWNYMAVOQJTLE-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-benzylpyrrolidin-3-yl)methyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2NC=C1CC(C1)CCN1CC1=CC=CC=C1 HEWNYMAVOQJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZVMLJDUUPCU-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(2-aminoethyl)pyrrolidin-3-yl]methyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1N(CCN)CCC1CC1=CNC2=CC=C(C#N)C=C12 REEZVMLJDUUPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDKGWSQEGBCNX-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(furan-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]methyl]-1h-indole-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(C#N)=CC=C2NC=C1CC(C1)CCN1CC1=CC=CO1 WUDKGWSQEGBCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNFLYHSAFHRKX-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]-1h-indole-5-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN1CC(CC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 XHNFLYHSAFHRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGAJTRZIRIUTAA-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-[2-(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-6-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CC3CCN(C3)CCC=3C=C4CCC(NC4=CC=3)=O)=CNC2=C1 IGAJTRZIRIUTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- IDVDAZFXGGNIDQ-UHFFFAOYSA-N benzo[e][2]benzofuran-1,3-dione Chemical group C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)OC2=O IDVDAZFXGGNIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical group C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HUNUAFNLLYVTQD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonylbenzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HUNUAFNLLYVTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWJSWUOULCVEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[3-[(5-cyano-1h-indol-3-yl)methyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1N(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCC1CC1=CNC2=CC=C(C#N)C=C12 TVWJSWUOULCVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
T1 및 T2는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고,
G는 하기 화학식(α) 또는 (β)의 헤테로시클릭기를 나타내며:
여기에서,
W1 내지 W5 및 X1 내지 X4는 화학적으로 안정한 기를 형성하도록 선택되며,
W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CR5, NR4 또는 CO 기를 나타내고,
W4는 질소 원자 또는 CR3, NR4 또는 CO 기를 나타내고,
W5는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
X1은 결합, 질소 원자, 또는 CR3 또는 NR4 기를 나타내고,
X2 내지 X4는 각각 독립적으로, CR3, NR4, CO, SR4 또는 SO2 기, 또는 산소, 황 또는 질소 원자를 나타내고,
R3는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬기, 니트로기 또는 아미노기(선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 및 벤질로부터 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고,
R4는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬기를 나타내고,
R5는 R3 기를 나타내거나, 두개의 인접하는 R5 기는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 불포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭기를 형성하는데, 이러한 기는 R3 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
Description
본 발명은 신규한 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
인돌 고리계와 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 고리계의 결합을 특징으로 하는 화합물들은 세로토닌-재흡수 억제 특성이 있는 것으로 기술되어 있다(WO 9717343). 방향족 부분에서 치환된 인돌은 또한 특허 출원 EP 814 084에서 세로토닌-재흡수 부위의 수준에서의 활성에 대해 청구되었다. 관련 특성을 갖는 또 다른 화합물이 특허 출원 WO 9633710에 청구되어 있는데, 이는 벤조피란 구조를 갖는다.
세로토닌 재흡수 억제제는 이종 군의 치료제를 구성한다. 이들 억제제는 중추 뉴우런 시냅스의 수준에서 세로토닌 결핍과 관련된 병변을 치료하는데 사용된다. 운반물질 또는 시냅스전 수용체로의 결합에 의한 세로토닌 재흡수 억제는 신경 전달을 회복시키는 수단이다.
이러한 억제 특성을 갖는 화합물의 용도는 우울증 및 관련 질환(Annals of Pharmacotherapy, 1994, 28, 1359), 공황 발작 및 강박 장애(Human Psychopharmacology, 1995, 10, 5199)의 치료에 대한 트리시클릭 항우울제 또는 모노아민 옥시다아제 억제제의 용도의 대안이 될 수 있다. 이러한 약물학적 특성을 갖는 화합물의 효능(Journal of Psychopharmacology, 1994, 8, 238)은, 이러한 화합물이 우수한 내성을 가지며(International Clinical Psychopharmacology, 1995, 9 suppl. 4, 33), 사용하기에 보다 안전하다(Annals of Pharmacology, 상기 언급됨)는 사실에 의해 강화된다.
본원 발명의 화합물은 시아노기에 의해 벤젠 부분에서 치환되고, 3번 위치에서 N 치환된 3-피롤릴알킬기에 의해 치환된 인돌 고리계에 의해 특징된다. 이러한 신규한 구조는 화합물에 강력한 세로토닌 재흡수 억제 특성을 부여한다. 따라서, 이들 화합물은 우울증, 공황 발작, 강박 장애, 공포증, 약물 남용과 관련된 충동성 질환, 신경성 대식증 및 불안증의 치료에 치료학적으로 유용할 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
T1 및 T2는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고,
G는 하기 화학식(α) 또는 (β)의 헤테로시클릭기를 나타내며:
여기에서,
W1 내지 W5 및 X1 내지 X4는 화학적으로 안정한 기를 형성하도록 선택되고,
W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CR5, NR4 또는 CO 기를 나타내고,
W4는 질소 원자 또는 CR3, NR4 또는 CO 기를 나타내고,
W5는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
X1은 결합, 질소 원자, 또는 CR3 또는 NR4 기를 나타내고,
X2 내지 X4는 각각 독립적으로, CR3, NR4, CO, SR4 또는 SO2 기, 또는 산소, 황 또는 질소 원자를 나타내고,
R3는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬기, 니트로기 또는 아미노기(선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 및 벤질로부터 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 치환되거나 비치환됨)를 나타내고,
R4는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬기를 나타내고,
R5는 R3 기를 나타내거나, 두개의 인접하는 R5 기는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭기를 형성하고, 이러한 기는 R3 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
상기 화학식(α) 및 (β)에는 하나 이상의 헤테로원자가 존재하며, 점선은 대상이 되는 기가 불포화 결합 또는 다수개의 컨쥬게이트되거나 컨쥬게이트되지 않은 불포화 결합을 함유할 수 있으며, 불포화 결합이 없는 경우에, 남아있는 원자가는 수소 원자에 의해 점유되고, (α) 및 (β)기는 이들 고리 접합점 중의 어느 하나에 의해 T2에 연결되는 것으로 이해해야 한다.
약제학적으로 허용되는 산 중에는 비제한적 예로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에는 비제한적 예로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
아릴기는 페닐 또는 나프틸기를 의미하는 것으로 이해된다.
아릴 또는 아릴알킬기에 적용되는 "치환되거나 비치환된"이라는 표현은, 대상 기가 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬기, 니트로기 및 아미노기(선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 및 벤질로부터 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환된다는 것을 의미한다.
유리하게는, 본 발명은 시아노기가 인돌 고리계의 5번 위치에 결합되어 있는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 유리한 일면은 시아노기가 인돌 고리계의 6번 위치에 결합되어 있는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물에서, R1 및 R2는 각각 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 T1이 메틸렌 기인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 아릴기는 페닐기이다.
본 발명의 바람직한 기 G에서, R3, R4 및 R5는 유리하게는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 기 G중에는 하기와 같은 기들이 언급될 수 있으나, 이러한 기에 제한되는 것은 아니다:
2-푸릴; 2,4-디옥소-1,4-디히드로-3(2H)-퀴나졸리닐; 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일; 1-옥소-2(1H)-프탈라지닐; 7-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일; 6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐; 3-벤질-5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-1(2H)-피리미디닐; 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일; 1,1,3-트리옥소-1,3-디히드로-2H-1,2-벤즈이소티아졸-2-일; 1,3-디옥소-3,6-디히드로피롤로[3,4-c]카르바졸-2(1H)-일; 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[c]이소인돌-2-일; 3,5-디메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-1(2H)-피리미디닐.
본 발명의 특히 유리한 일면은 R1 및 R2가 각각 수소 원자를 나타내고, T1이 메틸렌 기를 나타내고, T2가 알킬렌 기(예를 들어, 메틸렌 또는 에틸렌)를 나타내고, G가 2-푸릴; 2,4-디옥소-1,4-디히드로-3(2H)-퀴나졸리닐; 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일; 1-옥소-2(1H)-프탈라지닐; 7-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일; 6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐; 3-벤질-5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-1(2H)-피리미디닐; 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일; 1,1,3-트리옥소-1,3-디히드로-2H-1,2-벤즈이소티아졸-2-일; 1,3-디옥소-3,6-디히드로피롤로[3,4-c]카르바졸-2(1H)-일; 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[c]이소인돌-2-일 및 3,5-디메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-1(2H)-피리미디닐의 군으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
이들 화합물 중에서, 바람직한 것은 시아노기가 인돌 고리계의 5번 또는 6번 위치에 결합된 화합물, 특히 시아노기가 5번 위치에 결합된 화합물일 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에서, 특히
- 3-({1-[2-(7-메틸-5-옥소-5H)-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드; 및
- 3-({1-[2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드가 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 이를 환원성 매질 중에서 하기 화학식(III)의 알데히드로 처리하거나, 염기성 매질 중에서 하기 화학식(IV)의 할로겐화 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물을 수득하거나, 염기성 매질 중에서 하기 화학식(V)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 일차 아민기를 탈보호시킨 후, 이 화학식(VI)의 화합물을 화학식(I)에 대해 정의된 기 G의 전구물질인 시클릭기로 축합시켜, 화학식(I)의 특정예인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는데, 이 화학식(I/a) 및 (I)의 화합물은
- 필요에 따라, 통상의 정제 기술에 따라 정제될 수 있으며,
- 경우에 따라, 통상의 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리되며,
- 필요에 따라, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염으로 전환되는, 화학식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
OHC-T'2-G (III)Hal-T2-G (IV)Hal-T2-NH-P' (V)
상기 식에서,R1, R2, T1, T2, 및 G는 상기 화학식(I)에 대해 정의된 바와 동일하며,T'2는 결합 또는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬렌기를 나타내며,Hal은 할로겐 원자이며, P'는 아민에 대한 보호기이며, G'는 화학식(I)의 G에 대해 정의된 바와 같고, G'는 질소 원자에 의해 T2에 결합되는 것으로 이해된다.본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로, 또는 하나 이상의 불활성의 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와의 조합물로 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 특히 경구, 비경구 또는 비강 투여, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 마름모꼴 정제, 좌제, 크림, 연고, 피부 젤 등으로 적합한 약제 조성물이 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 환자의 연령 및 체중, 질환의 특성 및 중증도 및 경구, 비강, 직장 또는 비경구일 수 있는 투여 경로에 따라 달라진다. 단위 투여량은 일반적으로 치료를 목적으로 24 시간 당 1 내지 3회 투여로서 0.1 내지 500mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 이는 어떠한 식으로든 제한되지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 절차에 따라 제조된다.
제법 A : 3-[(3-피롤리디닐)메틸]-1
H
-인돌-5-카르보니트릴
70℃ 및 대기압에서, 0.32mol(96g)의 3-(1-벤질-3-피롤리디닐메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴(특허 출원 EP 610 134에 기술됨)을 20% 수산화팔라듐 습기를 함유하는 9.6g의 탄소(펄만 촉매) 및 에탄올 중의 0.32mol 염산의 존재하에 1.7ℓ의 에탄올 중에서 가수소분해시켰다. 이론량의 수소가 흡수된 후에, 촉매를 여과시키고 나서, 여액을 농축시켰다. 1N 수산화나트륨 용액에 의해 염기를 침전시키고, 이것을 디클로로메탄을 사용하여 추출시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
제법 B : 3차-부틸 2-브로모에틸카르바메이트
불활성 분위기하의 주위 온도에서, 100ml의 아세토니트릴에 62mmol(10g)의 N-(3차-부톡시카르보닐)에탄올아민을 용해시킨 용액을 제조하고, 이 용액에 74.5mmol(24.7g)의 테트라브로모메탄을 첨가하였다. 이후, 150ml의 아세토니트릴에 용해시킨 68.2mmol(17.9g)의 트리페닐포스핀을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르 중에 흡수시키고, 여과한 후, 여액을 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 1
: 3-{[1-(2-푸릴메틸)-3-피롤리디닐]메틸}-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 옥살레이트
불활성 분위기하의 주위 온도에서, 47.3mmol(10g)의 3-[3-피롤리디닐메틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴(제법 A에서 기술됨)을 650ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시킨 후, 47.3mmol(4.26g)의 푸르알데히드를 첨가하였다. 10분 동안 교반시키고, 66.2mmol(13.79g)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 방치시킨 후에, 350ml의 포화된 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 유기상을 분리시켜 내고, 물로 세정하여, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다.
용리액으로서 디클로로메탄/메탄올/암모니아 98/2/0.2의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 화합물을 에탄올 중의 옥살산 1당량에 의해 염으로 전환시켰다.
용융점: 120-122℃
원소 미량분석:
C | H | N | |
계산치 % | 63.79 | 5.35 | 10.63 |
실측치 % | 63.54 | 5.58 | 10.37 |
실시예 2
: 3-[(1-{2-[2,4-디옥소-1,4-디히드로-3(2
H
)-퀴나졸리닐]에틸}-3-피롤리디닐]메틸}-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
불활성 분위기하의 주위 온도에서, 47.3mmol(10g)의 3-[3-피롤리디닐메틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴, 47.3mmol(9.97g)의 3-(2-클로로에틸)-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온 및 47.3mmol(3.73g)의 탄산수소나트륨을 100ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄중에 흡수시켰다. 유기상을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올/암모니아 95/5/0.5의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 화합물을 에탄올 중의 염산 1당량에 의해 염으로 전환시켰다.
용융점: 152-154℃
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 64.07 | 5.38 | 15.57 | 7.8 |
실측치% | 63.81 | 5.34 | 15.20 | 7.64 |
실시예 3
: 3-[(1-{2-[3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리딘-2(3
H
)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 2에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 3-(2-클로로에틸)-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온을 2-(2-클로로에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온으로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
용융점: 140℃
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 62.48 | 5.48 | 19.87 | 8.38 |
실측치% | 62.48 | 5.68 | 19.54 | 8.48 |
실시예 4
: 3-[(1-{2-[1-옥소-2(1
H
)-프탈라지닐]에틸}-3-피롤리디닐) 메틸]-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 2에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 3-(2-클로로에틸)-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온을 2-(2-클로로에틸)-1(2H)-프탈라지논으로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
용융점: 125-127℃
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 66.43 | 5.57 | 16.14 | 8.17 |
실측치% | 66.74 | 5.63 | 15.79 | 8.27 |
실시예 5
: 3-({1-[2-(7-메틸-5-옥소-(5
H
)-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일-에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 2에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 3-(2-클로로에틸)-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온을 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
용융점: 234-236℃
원소 미량분석:
C | H | N | S | Cl | |
계산치% | 60.85 | 5.33 | 15.43 | 7.06 | 7.81 |
실측치% | 59.83 | 5.38 | 14.69 | 6.90 | 7.69 |
실시예 6
: 3-({1-[2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1
H
-인돌-5-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 2에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 3-(2-클로로에틸)-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온을 6-클로로-5-(2-클로로에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온으로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
용융점: 115-117℃
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 63.30 | 5.31 | 12.30 | 15.57 |
실측치% | 63.57 | 5.42 | 12.06 | 15.27 |
실시예 7
: 3-({1-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-1
H
-인돌-5-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 2에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 3-(2-클로로에틸)-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온을 5-(2-클로로에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온으로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
용융점: 118-120℃
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 68.48 | 5.99 | 13.31 | 8.42 |
실측치% | 68.85 | 6.30 | 12.81 | 8.50 |
실시예 8
: 3-({1-[2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 2에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 3-(2-클로로에틸)-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온을 6-(2-브로모에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논으로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
용융점: 110℃(분해)
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 69.03 | 6.26 | 12.88 | 8.15 |
실측치% | 69.10 | 6.40 | 12.31 | 8.19 |
실시예 9
: 3-[(1-{2-[3-벤질-5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-1(2
H
)-피리미디닐]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]-1
H
-인돌-5-카르보니트릴
실시예 2에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 3-(2-클로로에틸)-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온을 1-벤질-3-(2-클로로에틸)-5-메틸-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
용융점: 130-132℃
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 66.72 | 6.00 | 13.89 | 7.03 |
실측치% | 66.49 | 6.12 | 13.38 | 6.99 |
실시예 10:
3-({1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2
H
-이소인돌-2-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
단계 1
: 3차-부틸 2-{3-[(5-시아노-1H-인돌-3-일)메틸]-1-피롤리디닐}에틸-카르바메이트
불활성 분위기하의 주위 온도에서, 47.3mmol(10g)의 3-[(3-피롤리디닐)메틸]-1H-인돌-5-카르보니트릴, 47.3mmol(9.95g)의 제법 B에서 기재된 생성물 및 1.55ml의 2-부타논을 함께 혼합한 후, 47.3mmol(4.45g)의 탄산수소나트륨을 첨가시키고, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 가수분해하여 분리시킨 후, 유기상을 포화된 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜서, 여과하여 농축시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올/암모니아 97/3/0.3의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 2
: 3-{[1-(2-아미노에틸)-3-피롤리디닐]메틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴
주위 온도에서, 44.4mmol(5g)의 상기 단계에서 기재된 생성물을 150ml의 3N 염산과 100ml의 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 두 상으로 분리시킨 후, 산성의 상을 농축시켰다. 잔류물을 0.1N 수산화나트륨 용액중에 흡수시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세정한 다음, 포화된 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하여 농축시켜서 표제 생성물을 수득하였다.
단계 3
: 3-({1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
11.2mmol(3g)의 상기 단계에서 수득된 생성물, 12.3mmol(1.82g)의 프탈산 무수물과 28ml의 빙초산을 함께 연속해서 혼합하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열시킨 후, 아세트산을 증발시켰다. 잔류물을 0.1N 수산화나트륨 용액 중에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세정한 다음, 다시 포화된 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과하여 농축시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올/암모니아 97/3/0.3의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 에탄올 중의 1 당량의 염산에 의해 염으로 전환시켰다.
용융점: 140-142℃
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 66.28 | 5.33 | 12.88 | 8.15 |
실측치% | 65.68 | 5.42 | 12.30 | 8.32 |
실시예 11:
3-({1-[2-(1,1,3-트리옥소-1,3-디히드로-2
H
-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 10에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 프탈산 무수물을 메틸 2-클로로술포닐벤조에이트로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
실시예 12:
3-({1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2
H
-벤조[
e
]이소인돌-2-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 10에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 프탈산 무수물을 나프토[1,2-c]푸란-1,3-디온으로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
용융점: 112-116℃
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 69.34 | 5.20 | 11.55 | 7.31 |
실측치% | 68.58 | 5.49 | 11.10 | 6.90 |
실시예 13:
3-[(1-{2-[6-메틸-1,3-디옥소-3,6-디히드로피롤로[3,4-
c
]카르바졸-2(1
H
)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 10에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 프탈산 무수물을 1H-푸로[3,4-c]카르바졸-1,3(6H)-디온으로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
용융점: 210-215℃
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 69.20 | 5.25 | 13.02 | 6.59 |
실측치% | 68.70 | 5.21 | 12.65 | 6.87 |
실시예 14:
3-({1-[2-(3,5-디메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-1(2
H
)-피리미디닐)에틸]-3-피롤리디닐}-메틸)-1
H
-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 2에 기재된 절차를 따르긴 하지만, 3-(2-클로로에틸)-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온을 3-(2-클로로모에틸)-1,5-디메틸-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜, 기대 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
C | H | N | Cl | |
계산치% | 61.75 | 6.12 | 16.37 | 8.28 |
실측치% | 61.31 | 6.54 | 15.94 | 8.08 |
하기 화합물을 상기와 동일한 방식으로 수득하였다:
실시예 15:
3-[(1-{2-[2,4-디옥소-1,4-디히드로-3(2
H
)-퀴나졸리닐]에틸}-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-6-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 16:
3-({1-[2-(7-메틸-5-옥소-(5
H
)-[1,3]티아졸로[3,2-
a
]피리미딘 -6-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-6-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 17:
3-({1-[2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1
H
-인돌-5-일)에틸 ]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-6-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 18:
3-({1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2
H
-이소인돌-2-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-6-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 19:
3-[(1-{2-[6-메틸-1,3-디옥소-3,6-디히드로피롤로[3,4-
c
]카르바졸-2(1
H
)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]-1
H
-인돌-6-카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 20:
3-({1-[2-(3,5-디메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-1(2
H
)-피리미디닐)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1
H
-인돌-6-카르보니트릴 히드로클로라이드
약물학적 연구
실시예 A
: 래트의 세로토닌 재흡수 부위에 대한 친화성 측정
본 발명의 화합물의 친화성을 [3H]-파록세틴과의 경쟁 실험에 의해 측정하였다. 전두 대뇌 피질로부터 막을 준비하여, 최종 부피 0.4ml의 0.25nM [3H]-파록세틴 및 냉각된 리간드로, 25℃에서 2시간 동안 삼중 인큐베이팅시켰다. 인큐베이션 완충액은 50mM의 TRIS-HCl(pH 7.4), 120mM NaCl 및 5mM KCl을 함유하였다. 비특이적 결합을 10μM 시탈로프람(citalopram)을 사용하여 측정하였다. 인큐베이션 종료 시에, 혼합물을 필터를 통해 여과시키고, 5ml의 냉각된 완충액으로 3회 세정하였다. 필터상에 잔류하는 방사활성을 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다. 결합 등온선을 비선형 회귀법으로 분석하여 IC50 값을 측정하였다. 이 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 해리 상수(Ki)로 전환시켰다:
Ki = IC50/{(L/Kd)- 1}
상기 식에서, L은 [3H]-파록세틴의 농도이며, Kd는 해리 상수(0.13nM)이다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 부위에 대해 매우 높은 친화성을 갖는 것으로 나타났다.
실시예에 의하면, 실시예 6의 화합물의 친화성은 4.10-10M이었다.
실시예 B
: 마우스의 마블-베링 테스트(marble-burying test)
본 테스트로서 마우스의 자발적 마블-베링 행동을 억제시키는 약제의 능력을 평가할 수 있는데, 이러한 억제능은 항우울증 및/또는 항충동 작용을 예측할 수 있게 한다. 실험일에 20 내지 25g의 무게가 나가는 NMRI 스트레인의 수컷 마우스를 5cm의 톱밥이 들어 있는 마크롤론 박스(Macrolon box)(30x18x19cm)에 개별적으로 넣고, 구멍난 플렉시글라스(plexiglass) 유리판으로 덮었다. 24개의 "타이거 아이(tiger's eys)" 유리 대리석을 상기 박스 가장자리의 톱밥 상에 균일하게 분포시켰다. 30분 동안의 자유 탐사 후에 동물을 박스에서 꺼내서, 대리석이 묻은 동물의 수를 세었다.
결과 : 본 발명의 화합물은 마우스의 자발적 마블-베링 행동을 억제시키는 것으로 나타났다. 실시예에 의해, 실시예 6 및 7의 화합물의 ED50(투여량 50에서의 효능)가 각각 3.8mg/kg 및 1.5mg/kg 이었다.
실시예 C
: 약제 조성물
각각 10mg의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형
실시예 6의 화합물 ................................. 10g
히드록시프로필 셀룰로오스 ......................... 2g
밀 전분 ........................................... 10g
락토오스 .......................................... 100g
마그네슘 스테아레이트 ............................. 3g
탈크 .............................................. 3g
상기 본 발명의 화합물은 우울증, 공황발작, 강박 질환, 공포증, 약물 남용과 관련된 충동성 질환, 신경성대식증 및 불안증의 치료에 유용하다.
Claims (14)
- 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:상기 식에서,R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,T1 및 T2는 각각 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고,G는 하기 화학식(α) 또는 (β)의 헤테로시클릭기를 나타내며:여기에서,W1 내지 W5 및 X1 내지 X4는 화학적으로 안정한 기를 형성하도록 선택되며,W1, W2 및 W3은 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CR5, NR4 또는 CO 기를 나타내고,W4는 질소 원자, 또는 CR3, NR4 또는 CO 기를 나타내고,W5는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,X1은 결합, 질소 원자 또는 CR3 또는 NR4 기를 나타내고,X2 내지 X4는 각각 독립적으로 CR3, NR4, CO, SR4 또는 SO2 기, 또는 산소, 황 또는 질소 원자를 나타내고,R3는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬기, 니트로기 또는 아미노기(선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 및 벤질로부터 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 치환되거나 비치환됨)를 나타내고,R4는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬기를 나타내며, 여기서 아릴 또는 아릴알킬기에 적용되는 "치환되거나 비치환된"이라는 표현은, 대상 기가 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬기, 니트로기 및 아미노기(선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 및 벤질로부터 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환된다는 것을 의미하고,R5는 R3 기를 나타내거나, 두개의 인접한 R5 기는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화된 모노시클릭기 또는 바이시클릭기를 형성하고, 이러한 기는 R3 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환되며,상기 화학식(α) 및 (β)에는 하나 이상의 헤테로원자가 존재하며, 점선은 대상이 되는 기가 불포화 결합 또는 다수개의 컨쥬게이트되거나 컨쥬게이트되지 않은 불포화 결합을 함유할 수 있으며, 불포화 결합이 없는 경우에, 남아있는 원자가는 수소 원자에 의해 점유되고, (α) 및 (β)기는 이들 고리 접합점 중의 어느 하나에 의해 T2에 연결된다.
- 제 1 항에 있어서, 시아노기가 인돌 고리계의 5번 위치에 결합되어 있음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, 시아노기가 인돌 고리계의 6번 위치에 결합되어 있음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, T1이 메틸렌기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, G가 2-푸릴; 2,4-디옥소-1,4-디히드로-3(2H)-퀴나졸리닐; 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일; 1-옥소-2(1H)-프탈라지닐; 7-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일; 6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐; 3-벤질-5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-1(2H)-피리미디닐; 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일; 1,1,3-트리옥소-1,3-디히드로-2H-1,2-벤즈이소티아졸-2-일; 1,3-디옥소-3,6-디히드로피롤로[3,4-c]카르바졸-2(1H)-일; 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[c]이소인돌-2-일 및 3,5-디메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로 -1(2H)-피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 수소 원자를 나타내고, T1이 메틸렌 기를 나타내고, T2가 알킬렌 기를 나타내고, G가 2-푸릴; 2,4-디옥소-1,4-디히드로-3(2H)-퀴나졸리닐; 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일; 1-옥소-2(1H)-프탈라지닐; 7-메틸-5-옥소-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일; 6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일; 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐; 3-벤질-5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-1(2H)-피리미디닐; 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일; 1,1,3-트리옥소-1,3-디히드로-2H-1,2-벤즈이소티아졸-2-일; 1,3-디옥소-3,6-디히드로피롤로[3,4-c]카르바졸-2(1H)-일; 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-벤조[c]이소인돌-2-일 및 3,5-디메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-1(2H)-피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 7 항에 있어서, 시아노기가 인돌 고리계의 5번 위치에 결합되어 있음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 7 항에 있어서, 시아노기가 인돌 고리계의 6번 위치에 결합되어 있음을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, 3-({1-[2-(7-메틸-5-옥소-5H)-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 3-({1-[2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)에틸]-3-피롤리디닐}메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 히드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 이를 환원성 매질 중에서 하기 화학식(III)의 알데히드로 처리하거나, 염기성 매질 중에서 하기 화학식(IV)의 할로겐화 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물을 수득하거나, 염기성 매질 중에서 하기 화학식(V)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 상기 화학식(VI)의 화합물을, 일차 아민기를 탈보호시킨 후, 화학식(I)에 대해 정의된 기 G의 전구물질인 시클릭기로 축합시켜, 화학식(I)의 특정예인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고, 상기 화학식(I/a) 및 (I)의 화합물을필요에 따라, 통상의 정제 기술에 따라 정제할 수 있으며,필요에 따라, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염으로 전환하는, 제 1 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법:OHC-T'2-G (III)Hal-T2-G (IV)Hal-T2-NH-P' (V)상기 식에서,R1, R2, T1, T2, 및 G는 제 1항의 화학식(I)에 대해 정의된 바와 동일하며,T'2는 결합 또는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬렌기를 나타내며,Hal은 할로겐 원자이고,P'는 아민에 대한 보호기이며,G'는 제 1항의 화학식(I)의 G에 대해 정의된 바와 같고, G'는 질소 원자에 의해 T2에 결합된다.
- 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 하나 이상의 불활성 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와의 조합물로 포함하는, 우울증, 강박 장애, 공포증, 약물 남용과 관련된 충동성 질환, 신경성 대식증 및 불안증의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
- 삭제
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR99.12668 | 1999-10-12 | ||
FR9912668A FR2799463B1 (fr) | 1999-10-12 | 1999-10-12 | Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20010050984A KR20010050984A (ko) | 2001-06-25 |
KR100470692B1 true KR100470692B1 (ko) | 2005-03-07 |
Family
ID=9550799
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-2000-0060013A KR100470692B1 (ko) | 1999-10-12 | 2000-10-12 | 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6492366B1 (ko) |
EP (1) | EP1092715B1 (ko) |
JP (1) | JP3274454B2 (ko) |
KR (1) | KR100470692B1 (ko) |
CN (1) | CN1146568C (ko) |
AT (1) | ATE291577T1 (ko) |
AU (1) | AU774741B2 (ko) |
BR (1) | BR0004764A (ko) |
CA (1) | CA2323703C (ko) |
DE (1) | DE60018869T2 (ko) |
DK (1) | DK1092715T3 (ko) |
EA (1) | EA003831B1 (ko) |
ES (1) | ES2238260T3 (ko) |
FR (1) | FR2799463B1 (ko) |
HK (1) | HK1036062A1 (ko) |
HU (1) | HUP0003991A2 (ko) |
MX (1) | MXPA00009642A (ko) |
NO (1) | NO321242B1 (ko) |
NZ (1) | NZ507458A (ko) |
PL (1) | PL343148A1 (ko) |
PT (1) | PT1092715E (ko) |
SI (1) | SI1092715T1 (ko) |
ZA (1) | ZA200005625B (ko) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
US7041683B2 (en) | 2001-04-24 | 2006-05-09 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan |
US6559169B2 (en) | 2001-04-24 | 2003-05-06 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan |
US7276603B2 (en) * | 2003-05-02 | 2007-10-02 | Wyeth | Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use |
WO2005113833A2 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Duke University | Polymorphism in tryptophan hydroxylase-2 controls brain serotonin synthesis |
EP2629615B1 (en) | 2010-10-22 | 2018-10-10 | Duke University | Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0464558A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives |
WO1992006973A1 (en) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
WO1993021178A1 (en) * | 1992-04-14 | 1993-10-28 | Pfizer Limited | Indole derivatives as 5-ht1-like agonists |
EP0610134A1 (fr) * | 1993-02-02 | 1994-08-10 | Adir Et Compagnie | Dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole comme 5-Ht1-like agonistes |
WO1995035293A1 (es) * | 1994-06-21 | 1995-12-28 | Vita-Invest, S.A. | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes |
WO1996001865A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Dsm N.V. | Multihydroxy-functional oligophenylene oxide |
US5834493A (en) * | 1993-04-08 | 1998-11-10 | Gil Quintero; Myrna | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR004229A1 (es) * | 1995-11-06 | 1998-11-04 | Wyeth Corp | Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos |
US5912256A (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
-
1999
- 1999-10-12 FR FR9912668A patent/FR2799463B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-02 MX MXPA00009642A patent/MXPA00009642A/es active IP Right Grant
- 2000-10-10 NO NO20005103A patent/NO321242B1/no unknown
- 2000-10-10 BR BR0004764-3A patent/BR0004764A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 NZ NZ507458A patent/NZ507458A/xx unknown
- 2000-10-11 US US09/686,056 patent/US6492366B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-11 SI SI200030652T patent/SI1092715T1/xx unknown
- 2000-10-11 DE DE60018869T patent/DE60018869T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-11 PT PT00402799T patent/PT1092715E/pt unknown
- 2000-10-11 AT AT00402799T patent/ATE291577T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 ES ES00402799T patent/ES2238260T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 EP EP00402799A patent/EP1092715B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 DK DK00402799T patent/DK1092715T3/da active
- 2000-10-11 EA EA200000929A patent/EA003831B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-12 ZA ZA200005625A patent/ZA200005625B/xx unknown
- 2000-10-12 HU HU0003991A patent/HUP0003991A2/hu unknown
- 2000-10-12 KR KR10-2000-0060013A patent/KR100470692B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-12 PL PL00343148A patent/PL343148A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 CN CNB001314068A patent/CN1146568C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-12 CA CA002323703A patent/CA2323703C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-12 JP JP2000311550A patent/JP3274454B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-12 AU AU65479/00A patent/AU774741B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-25 HK HK01106737A patent/HK1036062A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0464558A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives |
WO1992006973A1 (en) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
WO1993021178A1 (en) * | 1992-04-14 | 1993-10-28 | Pfizer Limited | Indole derivatives as 5-ht1-like agonists |
EP0610134A1 (fr) * | 1993-02-02 | 1994-08-10 | Adir Et Compagnie | Dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole comme 5-Ht1-like agonistes |
US5834493A (en) * | 1993-04-08 | 1998-11-10 | Gil Quintero; Myrna | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands |
WO1995035293A1 (es) * | 1994-06-21 | 1995-12-28 | Vita-Invest, S.A. | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes |
WO1996001865A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Dsm N.V. | Multihydroxy-functional oligophenylene oxide |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6001847A (en) | Chemical compounds | |
US6828314B2 (en) | Substituted azepino[4,5b]indoline derivatives | |
US5977100A (en) | Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
US20040259870A1 (en) | Dipeptidyl peptidase inhibitors | |
US6770642B2 (en) | Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
JPH05140149A (ja) | 縮合複素環誘導体 | |
NO327924B1 (no) | Benzofuranderivater, deres fremstilling og anvendelse samt preparater inneholdende nevnte derivater | |
KR100450317B1 (ko) | 피리딘 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는약제 조성물 | |
US6177569B1 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands | |
US7608717B2 (en) | Sulfonyldihydroimidazopyridinone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
CZ297220B6 (cs) | Tetrahydro gama -karbolin, zpusob jeho prípravy apouzití, farmaceutická kompozice s jeho obsahem azpusob její prípravy | |
KR100470692B1 (ko) | 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
JP2004509873A (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規n,n’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
US20040002527A1 (en) | Indolylalkylidenehydrazine-carboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
KR100445389B1 (ko) | 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
US6747032B2 (en) | Pyrimidin-4-one compounds | |
JP2002047287A (ja) | 芳香族誘導体 | |
KR100491596B1 (ko) | 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물 | |
CZ280796B6 (cs) | Imidazochinoxaliny |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |