NO321242B1 - Nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO321242B1
NO321242B1 NO20005103A NO20005103A NO321242B1 NO 321242 B1 NO321242 B1 NO 321242B1 NO 20005103 A NO20005103 A NO 20005103A NO 20005103 A NO20005103 A NO 20005103A NO 321242 B1 NO321242 B1 NO 321242B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
formula
oxo
dioxo
compounds
Prior art date
Application number
NO20005103A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005103L (no
NO20005103D0 (no
Inventor
Gilbert Lavielle
Olivier Muller
Mark Millan
Anne Dekeyne
Didier Cussac
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20005103D0 publication Critical patent/NO20005103D0/no
Publication of NO20005103L publication Critical patent/NO20005103L/no
Publication of NO321242B1 publication Critical patent/NO321242B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser som angitt i krav 1, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem, samt deres anvendelse.
Forbindelser karakterisert ved kombinasjonen av et indolringsystem og et 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinringsystem har blitt beskrevet for sine serotonin-reopptaksinhiberende egenskaper (WO 9717343). Indoler substituerte på den aroma-tiske enhet har også blitt krevet i patentsøknad EP 814 084 for deres virkning på nivået til serotonin-reopptaksste-dene. Andre forbindelser som har beslektede egenskaper har blitt krevet i patentsøknad WO 9633710 og har en benzopy-ranstruktur.
Serotonin-reopptaksinhibitorer utgjør en heterogen gruppe terapeutiske midler. De anvendes i behandlingen av patolo-gier assosiert med en serotoninmangel på nivået til de sentrale nevronsynapser. Inhiberingen av serotonin-reopptak ved binding til transportører eller presynaptiske resep-torer er et middel for å gjenopprette nervetransmisjon.
Anvendelsen av forbindelser som har disse inhibitoregenska-per kan utgjøre et alternativ til anvendelsen av tricyk-liske antidepressiva eller monoaminoksidaseinhibitorer i behandlingen av depresjon og assosierte forstyrrelser (Annals of Pharmacotherapy, 1994, 28, 1359), panikk anfall og obsessive-kompulsive forstyrrelser (Human Psychopharmacology, 1995, 10, 5199). Virkningsfullheten til forbindelser som har slike farmakologiske egenskaper (Journal of Psychopharmacology, 1994, 8, 238) forsterkes ved det faktum at de tolereres bedre (International Clinical Psychopharmacology, 1995, 9 suppl. 4, 33) og er sikrere å anvende (Annals of Pharmacology, referanse sitert).
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse karakterise-res ved et indolringsystem substituert på benzenenheten med en cyanogruppe og i 3-stillingen med en N-substituert 3-pyrrolylalkylgruppe. Denne nye struktur gir dem en kraftig serotonin-reopptaksinhiberende karakter. De vil derfor være nyttige terapeutisk i behandlingen av depresjon, panikk anfall, obsessive-kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser assosiert med medikamentmisbruk, bulimia nervosa og angst.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I) :
hvori:
• Ri og Ra hver representerer et hydrogenatom,
• Ti og T2 hver uavhengig av den andre representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cs) alkylengruppe,
• G representerer en heterocyklisk gruppe valgt fra:
- en furyl; - en 2,4 -diokso-1,4 -dihydro-3 (2 ff) -kinazolinyl ; - en 3-okso-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridin-2(3ff) -yl; - en l-okso-2( 1H) -ftalazinyl; - en 5-okso-5Jf- [1,3] tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl eventuelt substituert med en (Ci-C«) -alkylgruppe; - en 2-okso-2,3-dihydro-lff-indol-5-yl eventuelt substituert med et halogenatom; - en 2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl; - en 2,6-diokso-3,6-dihydro-l( 2H) -pyrimidinyl substituert med en benzyl- og (Ci-C6)-alkylgruppe; - en 1,3-diokso-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl; - en 1,l,3-triokso-l,3-dihydro-2Jf-l,2-benzisotiazol-2-yi; - en 6- ((Ci-C6) -alkyl)-1,3-diokso-3,6- dihydropyrrolo [3,4-c]karbazol-2(1H)-yl; - 1,3-diokso-l,3-dihydro-2H-benzo te]isoindol-2-yl;
og
- en 2,6-diokso-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidinyl substituert med to (Ci-C6) -alkylgrupper,
og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, ved hjelp av de ikke-begrensende eksempler, saltsyre, hydro-bromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddik-syre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutar-syre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbin-syre, metansulfonsyre, kamfersyre etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, ved hjelp av de ikke-begrensende eksempler, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin etc.
Fordelaktig vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvori cyanogruppen er bundet i 5-stillingen på indolringsystemet.
Et annet fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori cyanogruppen er bundet i 6-stillingen på indolringsystemet.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvori Ti representerer en metylengruppe.
Blant foretrukne grupper G av oppfinnelsen kan det nevnes, uten å implisere noen begrensninger, gruppene: 2-furyl; 2,4-diokso-l,4-dihydro-3 (2Jf) -kinazolinyl; 3-okso-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-2(3H)-yl; 1-okso-2{ IH) -ftalazinyl; 7-metyl-5-okso-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl; 6-klor-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl; 2-okso-2,3-dihydro-LH'-indol-5-yl; 2-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl; 3-benzyl-5-metyl-2,6-diokso-3,6-dihydro-1( 2H) -pyrimidinyl; 1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl; 1,1,3-triokso-l,3-dihydro-2ff-l,2-benziso-tiazol-2-yl; 6- ((Ci-C6>alkyl) -l,3-diokso-3,6-dihydropyr-rolo[3,4-c]karbazol-2(1H) -yl; 1,3-diokso-1,3-dihydro-2ff-benzo[c]isoindol-2-yl; 3,5-dimetyl-2,6-diokso-3,6-dihydro-l ( 2H) -pyrimidinyl.
Et spesielt fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Ri og R2 hver representerer et hydrogenatom, Ti representerer en metylengruppe, Ta representerer en (Ci-C6)alkylengruppe {for eksempel metylen eller etylen) og 6 er valgt fra gruppene 2-furyl; 2,4-diokso-1,4-dihydro-3( 2H) -kinazolinyl; 3-okso-[1,2,-4] triazolo[4,3-a]pyridin-2(3H) -yl; l-okso-2 (lff) -ftalazinyl; 7-metyl-5-okso-5H- [1,3] tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl; 6-klor-2-okso-2,3-dihydro-Lff-indol-5-yl; 2-okso-2,3-dihydro-lff-indol-5-yl; 2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl; 3-benzyl-5-metyl-2,6-diokso-3,6-dihydro-l (2JT) -pyrimidinyl ; 1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl; 1,1,3-triokso-l,3-dihydro-2H-l,2-benzisotiazol-2-yl; 6- {(Ci-C6) -alkyl) -1,3-diokso-3,6-dihydropyrrolo[3,4-c]karbazol-2{1H) -yl; 1,3-diokso-1,3-dihydro-2K-benzo[c]isoindol-2-yl; 3,5-dimetyl-2, 6-diokso-3,6-dihydro-l (2JT) -pyrimidinyl.
Blant disse forbindelser vil preferanse gis til dem hvori cyanogruppen er bundet i 5- eller 6-stillingen på indolringsystemet, mer spesielt de hvori cyanogruppen er bundet i 5-stillingen.
Blant de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt: - 3-({l-[2-(7-metyl-5-okso-5H)-[1,3]tiazolo[3,2-a]pyrimi-din-6-yl)etyl]-3-pyrrolidinylJmetyl)- 1H-indol-5-karbo-ni t r i1-hydroklorid - 3-({l-[2-{6-klor-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-etyl] -3-pyrrolidinyl}metyl) -lff-indol-5-karbonitril-hydroklorid.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at det anvendes som startmateri-ale en forbindelse med formel (II):
hvori Ri, Ra og Ti er som definert for formel (I), hvilken underkastes: => enten for virkningen, i et reduserende medium, av et aldehyd med formel (III): hvori G er som definert for formel (I) og T'2 representerer en binding eller en lineær eller forgrenet (Ci-C5)alkylengruppe, => eller for virkningen, i et basisk medium, av en halogenert forbindelse med formel (IV):
hvori T2 er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom,
for å gi en forbindelse med formel (I),
eller hvilken underkastes for virkningen, i et basisk medium, av en forbindelse med formel (V):
hvori T2 er som definert for formel (I), Hal representerer et halogenatom og P<1> er en beskyttelsesgruppe for aminet,
for å gi en forbindelse med formel (VI),
hvori Ri, R2, Ti, T2 og P<1> er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (VI), etter avbeskyttelse av den primære amingruppe, kondenseres med en cykliske gruppe som er en forløper for gruppe G definert i formel (I) for å gi en forbindelse med formel (i/a):
et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (1) hvori Ri, R2, Ti og T2 er som definert tidligere og G' representerer en gruppe som definert for G i formel (I), det er forstått at G' er bundet til T2 med et nitrogenatom,
hvilke forbindelser med formlene (l/a) og (I),
- kan renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, - separeres, hvor passende, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, - konverteres, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I), alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral eller nasal administrasjon, tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler etc.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, forstyrrelsens natur og alvorlighet og admi-nistrasjonsruten, som kan være oral, nasal, rektal eller parenteral. Enhetsdosen strekker seg generelt fra 0,1 til 500 mg for en behandling i fra 1 til 3 administrasjoner per 24 timer.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og begrenser den på ingen måte.
De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller frem-stilles i henhold til kjente prosedyrer.
FREMSTILLING A: 3-[(3-pyrrolidinyl)metyl]-lH-indol-5-karbonitril
Hydrogenolyse av 0,32 mol (96 g) 3-(1-benzyl-3-pyrroiidi-nylmetyl)-lH-indol-5-karbonitril (beskrevet i patentsøknad EP 610 134) utføres i 1,7 liter etanol i nærvær av 9,6 g karbon inneholdende 20 % palladiumhydroksid fuktighet (Pearlmans katalysator) og 0,32 mol saltsyre i etanol ved 70 °C og ved atmosfæretrykk. Etter absorpsjon av den teore-tiske mengde hydrogen, filtreres katalysatoren fra og filtratet konsentreres deretter. Basen presipiteres ut med IN natriumhydroksidløsning og ekstraheres ved å anvende diklormetan for å gi det forventede produkt.
FREMSTILLING B: tert-butyl 2-brouetylkarbamat
Under en inert atmosfære og ved omgivelsestemperatur, frem-stilles en løsning av 62 mmol (10 g) N-(tert-butoksykarbo-nyl)etanolamin i 100 ml acetonitril, til hvilken 74,5 mmol (24,7 g) tetrabrommetan tilsettes. 68,2 mmol (17,9 g) tri-fenylfosfin løst i 150 ml acetonitril tilsettes deretter dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og konsentreres deretter. Residuet tas opp i isopropyleter og, etter filtrering, konsentreres filtratet for å erholde tittelproduktet.
EKSEMPEL 1; 3-{[1-(2-furylmetyl)-3-pyrrolidinyl]metyl}- 1B-indol-5-karbon!triloksalat
Under en inert atmosfære og ved omgivelsestemperatur, løses 47,3 mmol (10 g) 3-[3-pyrrolidinylmetyl]-lH-indol-5-karbonitril (beskrevet i fremstilling A) i 650 ml 1,2-diklor-etan, og deretter tilsettes 47,3 mmol (4,26 g) furaldehyd. Omrøring utføres i 10 minutter, og 66,2 mmol (13,79 g) natriumtriacetoksyborhydrid tilsettes. Etter 30 minutter ved omgivelsestemperatur, tilsettes 350 ml mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase separeres fra, vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat.
Rensing utføres ved kromatografi på silika ved å anvende en blanding av diklormetan/metanol/ammoniakk 98/2/0,2 som eluent. Den erholdte forbindelse konverteres til saltet med en ekvivalent oksalsyre i etanol.
Smeltepunkt: 120-122°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 2; 3-[(l-{2-[2,4-diokso-l,4-dihydro-3( 2B) -
kinazolinyl] etyl}-3-pyrrolidinyl)metyl] -1J7-indol-5-karbonitril hydroklorid
Under en inert atmosfære og ved omgivelsestemperatur, løses 47,3 mmol (10 g) 3-[3-pyrrolidinylmetyl]-lff-indol-5-karbonitril, 47,3 mmol (9,97 g) 3-(2-kloretyl)-2,4-(1H,3H)-kina-zolindion og 47,3 mmol (3,73 g) natriumhydrogenkarbonat i 100 ml dimetylformamid, og omrøring utføres ved 100 °C i 6 timer. Reaksjonsblåndingen konsentreres og residuet tas opp i diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med mettet natriumkloridløsning, og tørkes over magnesiumsulfat. Rensing utføres ved kromatografi på silika ved å anvende en blanding av diklormetan/metanol/ammoniakk 95/5/0,5 som eluent. Den erholdte forbindelse konverteres til saltet med en ekvivalent saltsyre i etanol.
Smeltepunkt: 152-154°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 3: 3-[(l-{2-[3-okso-[lf2,4]triazolo[4,3-a]pyri-din-2 (3fT) -yl] etyl}-3-pyrrolidinyl)metyl] -lff-indol-5-karbonitril hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, ved å erstatte 3-(2-kloretyl)-2,4-(1H,3*0-kinazolindionet med 2-(2-kloretyl)-[1,2,4]triazolo-[4, 3-a] pyridin-3 ( 2H) -on. ;Smeltepunkt: 140 °C ;Element mikroanalyse: ;EKSEMPEL 4: 3-[(l-{2-[l-okso-2( 1E)-ftalazinyl]etyl}-3-pyrroiidiny1)mety1]- IB-indol-5-karboni tri1 hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, ved å erstatte 3-(2-kloretyl)-2,4-(lff, 3H) -kinazolindionet med 2-(2-kloretyl)-1(2ff)-ftalazi-non. ;Smeltepunkt: 125-127°C ;Element mikroanalyse: ;;EKSEMPEL 5: 3-({1-[2-(7-metyl-5-okso-(5ff)-[1,3]tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-yl)-etyl]-3-pyrrolidinyl}-metyl)- IB-indol-5-karbonitril hydroklorid Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, ved å erstatte 3-(2-kloretyl)-2,4-(1H, 3H) -kinazolindionet med 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5ff-[1,3]tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on. ;Smeltepunkt: 234-236°C ;. Element mikroanalyse: ;;EKSEMPEL 6: 3-({l-[2-(6-klor-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)etyl]-3-pyrrolidinyl}metyl)-lH-indol-5-karbonitril hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, ved å erstatte 3-(2-kloretyl)-2,4-(1H,3H)-kinazolindionet med 6-klor-5-(2-kloretyl)-1,3-dihydro-2 H- indol-2-on. ;Smeltepunkt: 115-117°C ;Element mikroanalyse: ;;EKSEMPEL 7: 3-({l-[2-(2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-etyl] -3-pyrrolidinyl}-metyl) -lfT-indol-5-karbonitril hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, ved å erstatte 3-(2-kloretyl)-2,4-( 1H, 3H) -kinazolindionet med 5-(2-kloretyl)-1,3-dihydro-2ff-indol-2-on. ;Smeltepunkt: 118-120°C ;Element mikroanalyse: ;;EKSEMPEL 8: 3-({l-[2-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-6-kino-linyDetyl] -3-pyrrolidinyl}metyl)-lH-indol-5-karbonitril hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, ved å erstatte 3-(2-kloretyl)-2,4- ;(1H, 3H)-kinazolindionet med 6-(2-brometyl)-3,4-dihydro-2( 1H) -kinolinon. ;Smeltepunkt: 110 °C (dek.) ;Element mikroanalyse: ;;EKSEMPEL 9: 3-[(l-{2-[3-benzyl-5-metyl-2,6-diokso-3,6-dihydro-1(2ff) -pyrimidinyl]etyl}-3-pyrrolidinyl )mety1]-1H-indol-5-karbonitri1 ;Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, ved å erstatte 3-(2-kloretyl)-2,4-(1H, 3H)-kinazolindionet med l-benzyl-3-(2-kloretyl)-5-metyl-2,4-(lff, 3H) -pyrimidindion. ;Smeltepunkt: 130-132 °C ;Element mikroanalyse: ;EKSEMPEL 10; 3-({l-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)etyl] -3-pyrrolidinyl}metyl) -lfT-indol-5-karbonitril hydroklorid Trinn 1: tert- butyl 2-{ 3-[( 5- cyano- lH- indol- 3- yl) metyl] - 1- pyrrolidinyljetylkarbamat Under en inert atmosfære, blandes 47,3 mmol (10 g) 3-[(3-pyrrolidinyl)metyl]-lH-indol-5-karbonitril, 47,3 mmol (9,95 g) av produktet beskrevet i fremstilling B og 1,55 ml 2-bu-tanon sammen og deretter tilsettes 47,3 mmol (4,45 g) kali-umhydrogenkarbonat. Blandingen omrøres ved 80 °C i 2 timer. Etter hydrolyse og separasjon vaskes den organiske fase med mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Rensing utføres ved kromatografi på silika, ved å anvende en blanding av diklormetan/metanol/ammoniakk 97/3/0,3 som eluent, for å gi det forventede produkt. ;Trinn 2: 3-{[ 1- ( 2- aminoetyl) - 3- pyrrolidinyl] metyl}- 1H-indol- 5- karbonitril ;Ved omgivelsestemperatur, løses 44,4 mmol (5 g) av produktet beskrevet i det foregående trinn i en blanding av 150 ml 3N saltsyre og 100 ml etylacetat. Blanding omrøres ved denne temperatur i 30 minutter. Etter separasjon av de to faser, konsentreres syrefasen. Residuet tas opp i 0,1N nat-riumhydroksidløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med mettet natriumkloridløsning, og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres for å erholde tittelproduktet. ;Trinn 3: 3-({ l-[ 2-( 1, 3- diokso- l, 3- dihydro- 2H- isoindol-2- yl) etyl] - 3- pyrrolidinyl} me tyl) - 1H- indol - 5-karbonitril hydroklorid ;11,2 mmol (3 g) av produktet erholdt i det foregående trinn, 12,3 mmol (1,82 g) ftalanhydrid og deretter 28 ml iseddik blandes sammen i rekkefølge. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 1 time, og eddiksyren dampes deretter av. Residuet tas opp i IN natriumhydroksidløsning og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med mettet natriumkloridløsning, og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Rensing utføres ved kromatografi på silika, ved å anvende en blanding av ;diklormetan/metanol/ammoniakk 97/3/0,3 som eluent. Det erholdte produkt konverteres til saltet med en ekvivalent saltsyre i etanol. ;Smeltepunkt: 140-142 °C ;Element mikroanalyse: ;EKSEMPEL 11: 3-({l-[2-(1, l,3-triokso-l,3-dihydro-2J7-l,2-benzisotiazol-2-yl)etyl]-3-pyrrolidinyl}metyl)-1H-indol-5-karbonitril-hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 10, ved å erstatte ftalanhydridet med metyl 2-klorsulfonylbenzoat. ;EKSEMPEL 12; 3-({l-[2-(1,3-diokso-l,3-dihydro-2ff-benzo-[e]isoindol-2-yl)etyl]-3-pyrrolidinyl}metyl)-IB-indol-5-karbonitril hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 10, ved å erstatte ftalanhydridet med nafto[1,2-c]furan-1,3-dion. ;Smeltepunkt : 112-116 °C ;. Element mikroanalyse: ;;EKSEMPEL 13; 3-[(l-{2-[6-metyl-l,3-diokso-3,6-dihydropyr-rolo[3,4-c]karbazol-2{ IB)-yl]etyl}-3-pyrrolidinyl) metyl] -lfT-indol-5-karbonitril hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 10, ved å erstatte ftalanhydridet med lH-furo[3,4-c]karbazol-l,3 (6H) -dion. ;Smeltepunkt: 210-215 °C ;Element mikroanalyse: ;EKSEMPEL 14; 3- ({l- [2-(3,5-dimetyl-2#6-diokso-3,6-dihydro-1(2H) -pyrimidinyl)etyl]-3-pyrrolidinyl}-metyl) -lff-indol-5-karbonitril hydroklorid ;Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, ved å erstatte 3-(2-kloretyl)-2,4-(1H,3 H)-kinazolindionet med 3-(2-kloretyl)-1,5-dimetyl-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindion. ;Element mikroanalyse: ;;De følgende forbindelser erholdes på samme måte: ;EKSEMPEL 15; 3-[(l-{2-[2,4-diokso-lf4-dihydro-3(2H) - ;kinazolinyl]etyl}-3-pyrrolidinyl)metyl]-lfl-indol-6-karbonitril hydroklorid ;EKSEMPEL 16: 3- ({l-[2-(7-metyl-5-okso-(55)-[1,3]tiazo-lo [3,2-a]pyrimidin-6-yl)etyl]-3-pyrrolidinyl}metyl)-lff-indol-6-karbonitril hydroklorid EKSEMPEL 17: 3-<{l-[2-(6-klor-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)etyl]-3-pyrrolidinyl}metyl)-lH-indol-6-karbonitril hydroklorid ;EKSEMPEL 18; 3-({l-[2-(1,3-diokso-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)etyl]-3-pyrrolidinyl}metyl)-lH-indol-6-karbonitril hydroklorid ;EKSEMPEL 19; 3-[(l-{2-[6-metyl-l,3-diokso-3,6-dihydropyr-rolo[3,4-c] karbazol-2 US) -yl] etyl} -3-pyrroli-dinyDmetyl] -lJI-indol-6-karbonitril hydroklorid ;EKSEMPEL 20; 3-({l-[2-(3,5-dimetyl-2,6-diokso-3,6-dihydro-1(25)-pyrimidinyl)etyl]-3-pyrrolidinyl}metyl)-15-indol-6-karbonitril hydroklorid ;FARMAKOLOGISK STODIE ;EKSEMPEL A: Bestenelse av affinitet for serotonin-reopptakssteder i rotte ;Affiniteten til forbindelsene av oppfinnelsen ble bestemt ved konkurranseeksperimenter med [<3>H]-paroxetin. Membranene prepareres fra rotte frontal cortex og inkuberes i tripli-kat med 0,25nM [3H] -paroxetin og den kalde ligand i et sluttvolum på 0,4 ml, i 2 timer ved 25 °C. Inkubasjonsbuf-feren inneholder 50mM TRIS-HCl (pH 7,4), 120mM NaCl og 5mM KC1. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende ;10/xM citalopram. Ved slutten av inkuberingen, filtreres blandingen gjennom filtere og vaskes tre ganger med 5 ml avkjølt buffer. Radioaktiviteten holdt tilbake på filtrene bestemmes ved væske seintillasjonstelling. Bindings isoter-mene analyseres ved ikke-lineær regresjon for å bestemme IC50-verdiene. Sistnevnte konverteres til en dissosiasjons-konstant (Ki) ved å anvende Cheng-Prusoff-ligningen: ;;hvori L er konsentrasjonen av [3H] -paroxetin og Ka er dis-sosiasj onskonstanten (0,13nM). ;Forbindelsene av oppfinnelsen synes å ha en svært høy affinitet for serotonin-reopptakssteder. ;Eksempelvis er affiniteten til forbindelsen fra eksempel 6 4.10"10*!.
EKSEMPEL Bt Kule-begravende test i mus
Denne test gjør det mulig å evaluere kapasiteten til farmakologiske midler til å inhibere den spontane kulebegravende oppførsel hos mus, inhiberingen er predikativ for antidepressiva og/eller anti-impulsiv virkning. Hann mus av NMRI-rasen som veier fra 20 til 25 g på eksperimentdagen plasseres individuelt i Macrolon-bokser (30x18x19 cm) inneholdende 5 cm sagflis og dekket med en perforert plexi-glassplate. Tjuefire "tiger øye" glasskuler er jevnt for-delt på sagflisen i periferien av boksen. Ved slutten av 30 minutters fri utførsking, fjernes dyrene fra boksen og an-tall begravede kuler telles.
Resultater: Det viser seg at forbindelser av oppfinnelsen inhiberer den spontane kule-begravende oppførsel til mus. Eksempelvis besitter forbindelser fra eksempel 6 og 7 en ED50 (Effektiv dose 50) på henholdsvis 3,8 mg/kg og 1,5 mg/kg.
EKSEMPEL C; Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende 10 mg aktiv ingrediens:

Claims (13)

1. Forbindelser med formel (I): hvori: • Ri og R2 hver representerer et hydrogenatom, • Ti og T2 hver uavhengig av den andre representerer en li neær eller forgrenet (Ci-C6) alkylengruppe, G representerer en heterocyklisk gruppe valgt fra: - en furyl; - en 2,4-diokso-l,4-dihydro-3 (2Jf) -kinazolinyl; - en 3-okso-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridin-2(3ff) -yl; - en l-okso-2 (lfT)-ftalazinyl; - en 5-okso-5Jf- [1,3] tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl eventuelt substituert med en (Ci-C6) -alkylgruppe; - en 2-okso-2,3-dihydro-lff-indol-5-yl eventuelt substituert med et halogenatom; - en 2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl; - en 2,6-diokso-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidinyl substituert med en benzyl- og (Ci-C6)-alkylgruppe; - en 1,3-diokso-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl; - en 1,1,3-triokso-l,3-dihydro-2H-l,2-benzisotiazol-2-yi; - en 6-((Ci-C6) -alkyl)-1,3-diokso-3,6-dihydropyr-rolo[3,4-c]karbazol-2(lH) -yl; - 1,3-diokso-l,3-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl; og - en 2,6-diokso-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidinyl substitu ert med to (Ci-C6) -alkylgrupper, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori cyanogruppen er bundet i 5-stillingen på indolringsystemet, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori cyanogruppen er bundet i 6-stillingen på indolringsystemet, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Ti representerer en metylengruppe, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori G er valgt fra gruppene: 2-furyl; 2,4-diokso-l,4-dihydro-3(2H)-kinazolinyl; 3-okso-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridin-2( 3H) -yl; 1-okso-2 (lff) -ftalazinyl; 7-metyl-5-okso-5Jf- [1,3] tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-yl; 6-klor-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl; 2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl; 2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl; 3-benzyl-5-metyl-2,6-diokso-3,6-dihydro-l(2H) -pyrimidinyl; 1,3-diokso-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl; 1,1,3-triokso-l,3-dihydro-2H-1.2- benzisotiazol-2-yl; 6-((C!-C6)-alkyl)-1,3-diokso-3,6-dihydropyrrolo[3,4-c]karbazol-2(lff)-yl; 1,3-diokso-1.3- dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl; 3,5-dimetyl-2,6-diokso-3,6-dihydro-l(2H) -pyrimidinyl, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Ri og R2 hver representerer et hydrogenatom, Ti representerer en metylengruppe, T2 representerer en (Ci-C6) alkylengruppe og G er valgt fra gruppene 2-furyl; 2,4-diokso-l,4-dihydro-3(2ff)-kinazolinyl; 3-okso-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-2(3H)-yl; l-okso-2(1H)-ftalazinyl; 7-metyl-5-okso-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl; 6-klor-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl; 2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl; 2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl;3-benzyl-5-metyl-2,6-diokso-3,6-dihydro-l( 2H) -pyrimidinyl; 1,3-diokso-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl; 1,1,3-triokso-l,3-dihydro-2H-l,2-benzisotiazol-2-yl; 6-((Ci-C6)alkyl)-1;3-diokso-3,6-dihydropyrrolo[3,4-c]karbazol-2(1H)-yl; 1,3-diokso-l,3-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl; 3,5-dimetyl-2,6-diokso-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidinyl, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, hvori cyanogruppen er bundet i 5-stillingen på indolringsystemet, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, hvori cyanogruppen er bundet i 6-stillingen på indolringsystemet, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er: - 3-({l-[2-(7-metyl-5-okso-5H)-[1,3]tiazolo[3,2-a]pyri-midin-6-yl)etyl]-3-pyrrolidinyl}metyl)-lH-indol-5-karbonitril hydroklorid.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er: - 3-({l-[2-(6-klor-2-okso-2,3-dihydro-lff-indol-5-yl)-etyl]-3-pyrrolidinyl}-metyl)- 1H- indol-5-karbonitril-hydroklorid.
11. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startma-teriale en forbindelse med formel (II): hvori Ri, R2 og Ti er som definert for formel (I), hvilken underkastes: =^> enten for virkningen, i et reduserende medium, av et aldehyd med formel (III): hvori G er som definert for formel (I) og T'2 representerer en binding eller en lineær eller forgrenet (Ci-C5) alkylengruppe, => eller for virkningen, i et basisk medium, av en halogenert forbindelse med formel (IV): hvori T2 er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, for å gi en forbindelse med formel (I), eller hvilken underkastes for virkningen, i et basisk medium, av en forbindelse med formel (V): hvori T2 er som definert for formel (I), Hal representerer et halogenatom og P' er en beskyttelsesgruppe for aminet, for å gi en forbindelse med formel (VI), hvori Ri, R2, Ti, T2 og P' er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (VI), etter avbeskyttelse av den primære amingruppe, kondenseres med en cyklisk gruppe som er en forløper for gruppe G definert for formel (I) for å gi en forbindelse med formel (I/a): et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvori Ri, R2, Ti og T2 er som definert tidligere og G' representerer en gruppe som definert for G i formel (I), det er forstått at G' er bundet til T2 med et nitrogenatom, hvilke forbindelser med formlene (I/a) og (I), - kan renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, - separeres, hvor passende, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, - konverteres, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
12. Farmasøytiske sammensetninger omfattende minst en aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av medikamenter for anvendelse som serotonin-reopptaksinhibitorer i behandlingen av depresjon, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser assosiert med medikamentmisbruk, bulimia nervosa og angst.
NO20005103A 1999-10-12 2000-10-10 Nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO321242B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9912668A FR2799463B1 (fr) 1999-10-12 1999-10-12 Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005103D0 NO20005103D0 (no) 2000-10-10
NO20005103L NO20005103L (no) 2001-04-17
NO321242B1 true NO321242B1 (no) 2006-04-10

Family

ID=9550799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005103A NO321242B1 (no) 1999-10-12 2000-10-10 Nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6492366B1 (no)
EP (1) EP1092715B1 (no)
JP (1) JP3274454B2 (no)
KR (1) KR100470692B1 (no)
CN (1) CN1146568C (no)
AT (1) ATE291577T1 (no)
AU (1) AU774741B2 (no)
BR (1) BR0004764A (no)
CA (1) CA2323703C (no)
DE (1) DE60018869T2 (no)
DK (1) DK1092715T3 (no)
EA (1) EA003831B1 (no)
ES (1) ES2238260T3 (no)
FR (1) FR2799463B1 (no)
HK (1) HK1036062A1 (no)
HU (1) HUP0003991A2 (no)
MX (1) MXPA00009642A (no)
NO (1) NO321242B1 (no)
NZ (1) NZ507458A (no)
PL (1) PL343148A1 (no)
PT (1) PT1092715E (no)
SI (1) SI1092715T1 (no)
ZA (1) ZA200005625B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
US7041683B2 (en) 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
EP1381600A1 (en) 2001-04-24 2004-01-21 Wyeth, A Corporation of the State of Delaware Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7276603B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
WO2005112906A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Duke University Method for augmenting the effects of serotonin reuptake inhibitors
WO2012054815A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2043709C (en) * 1990-06-29 2002-01-22 David W. Smith Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
KR0179053B1 (ko) * 1990-10-15 1999-03-20 알렌 제이.스피겔 인돌 유도체
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
WO1996001865A1 (en) * 1994-07-11 1996-01-25 Dsm N.V. Multihydroxy-functional oligophenylene oxide
AR004229A1 (es) * 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
US5912256A (en) * 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5998462A (en) * 1996-12-16 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkyl indole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2323703C (fr) 2005-08-16
EP1092715A3 (fr) 2001-08-08
HU0003991D0 (en) 2000-12-28
EP1092715A2 (fr) 2001-04-18
US6492366B1 (en) 2002-12-10
AU774741B2 (en) 2004-07-08
FR2799463A1 (fr) 2001-04-13
MXPA00009642A (es) 2002-05-23
NO20005103L (no) 2001-04-17
EP1092715B1 (fr) 2005-03-23
EA200000929A2 (ru) 2001-04-23
HK1036062A1 (en) 2001-12-21
ATE291577T1 (de) 2005-04-15
SI1092715T1 (en) 2005-06-30
PL343148A1 (en) 2001-04-23
DK1092715T3 (da) 2005-07-25
AU6547900A (en) 2001-04-26
CA2323703A1 (fr) 2001-04-12
KR20010050984A (ko) 2001-06-25
CN1146568C (zh) 2004-04-21
NZ507458A (en) 2002-03-28
DE60018869T2 (de) 2006-02-02
ES2238260T3 (es) 2005-09-01
NO20005103D0 (no) 2000-10-10
HUP0003991A2 (en) 2002-06-29
DE60018869D1 (de) 2005-04-28
PT1092715E (pt) 2005-06-30
JP2001151772A (ja) 2001-06-05
FR2799463B1 (fr) 2004-04-16
KR100470692B1 (ko) 2005-03-07
BR0004764A (pt) 2001-05-29
ZA200005625B (en) 2001-05-02
JP3274454B2 (ja) 2002-04-15
EA003831B1 (ru) 2003-10-30
EA200000929A3 (ru) 2001-06-25
CN1296010A (zh) 2001-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7569561B2 (en) 2,4-diaminopyrimidines useful for treating cell proliferation diseases
US20030064991A1 (en) Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
US7981880B2 (en) 3-(aminomethyliden) 2-indolinone derivates and their use as cell proliferation inhibitors
CZ302072B6 (cs) Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití
FI92067B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja
IE900069L (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
FR2921926A1 (fr) Derives de quinazolinedione,leur preparation et leurs applications therapeutiques.
US20180127423A1 (en) Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof
TW201040148A (en) Quinazolinedione derivatives, preparation thereof and various therapeutic uses thereof
CA2674087A1 (en) 6&#39; substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
NO321242B1 (no) Nye cyanoindol serotonin-reopptaks-inhibitorforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
JP6267334B2 (ja) ５−ｈｔ６拮抗薬としてのピロロキノリン誘導体、それらの製造方法および使用
US8546377B2 (en) Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
KR102483495B1 (ko) 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR100491596B1 (ko) 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물