KR102483495B1 - 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 선택적인 5-HT2C 항진제로서 활성을 가지는 이치환된 피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 염의 합성 및 생물학적 평가에 대한 것이다. 본 발명은, 4번 위치에 플루오로페닐 알콕시 그룹을 치환하고, 2번 위치에 다양한 고리 아민을 도입하여 이치환된 피리미딘 유도체를 도출한 것으로, 본 발명의 2,4-이치환된 피리미딘 화합물은 5-HT2C 수용체에 대하여 선택적으로 결합하는 항진제로 작용하므로, 5-HT2C 수용체의 기능 이상(dysfunction)으로 유래된 질환 치료 약물로 유용하다.
Description
본 발명은 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 중추 신경계와 말초 신경계 모두에서 신체 전체를 통해 광범위하게 분포되어 있는 신경전달물질로서 세로토닌의 95%가 소화관에서 발견되며 나머지 5%는 뇌에서 발견된다. 세로토닌 수용체는 장신경, 장크롬친화성 세포, 소화관 평활근, 면역조직 등에 존재하고 있으며, 세로토닌 수용체 14개의 아형(subtype)이 존재하며 아미노산 시퀀스와 기능에 따라 GPCR인 5-HT1(A,B,D,E), 5-HT2(A,B,C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT6, 5-HT7 등이 있다.
5-HT2A. 2B와 함께 5-HT2의 아형으로 포함되는 5-HT2C 수용체는 비만 뿐만 아니라 조현병과 같은 정신 질환 치료를 위한 잠재적 약물 표적이다.
현재까지 개발된 5-HT2C 항진제는 lorcaserin 또는 vabicaserin과 같은 화합물이 있다. Lorcaserin (ADP-356)의 경우 2012년 FDA의 승인을 받아 비만 치료제로써 사용되고 있으며, Vabicaserin은 급성 조현병 또는 식욕억제제로서 개발되었으나 임상시험에서 효과를 보이지 못했다.
많은 잠재적 5-HT2C 항진제의 개발에도 불구하고, 다른 5-HT2 아형에 우수한 선택성을 보이는 화합물은 거의 없다. 이는 다른 5-HT2C가 2A, 2B와 매우 유사한 구조를 가지고 있기 때문으로, 이의 수용체에 결합 시, 환각, 심장판막증, 폐 고혈압과 같은 심혈관 질환이 유발된다. 이에 따라 5-HT2C 수용체를 표적으로 하는 의약품으로서 임상에 사용할 수 있는 약물의 수가 매우 적으며 특히 조현병 치료제는 아직까지 개발된 적이 없다.
한편, 5-HT 항진제는 hERG (human ether-a-go-go related gene) 채널을 자극하여 심장 부정맥과 돌연사를 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이에 새로운 구조의 best in class 화합물의 개발이 필요로 되고 있다.
Cheng, J.; Giguere, P.M.; Lv, W.; Roth, B.L.; Kozikowski, A.P. Design and synthesis of (2-(5-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)cyclopropyl)methanamine as a selective serotonin 2C agonist. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 3420-3422.
본 발명은 광학 활성의 플루오로페닐 알콕시 치환체를 포함하며, 다양한 고리 아민 구조를 가진 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 5-HT2C의 항진제로서 활성을 보이는 약제 조성물을 제공하는데 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 피리미딘 유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 5-HT2C 수용체에 매개된 질환으로서 조현병, 비만, 우울증, 요실금, 정신분열증과 같은 질환의 예방 및 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 염을 제공한다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, n은 0 내지 1의 정수이고, R은 치환 또는 비치환된 헤테로고리기, 치환 또는 비치환된 스파이로고리기, 또는 아미노피롤리딘이다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 화학식 2에서 헤테로고리기는 메틸피페라진, 다이아제페인, 옥타하이드로피롤로피롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 스파이로고리기는 다이아자스파이로노네인인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 2,4-이치환된 피리미딘 유도체는 (R)-1-(5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인(화학식 40);
(R)-1-(5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인(화학식 41);
2-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인(화학식 44);
2-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인(화학식 45);
(3aR,6aS)-2-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(화학식 48);
(3aR,6aS)-2-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(화학식 49);
5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((R)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화학식 52);
5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((R)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화학식 53);
5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((S)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화학식 56);
5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((S)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화학식 57);
(R)-4-(5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드(화학식 62); 및
(R)-4-(5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드(화학식 63)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 중추신경계 질환 예방 또는 치료 약제의 제조를 위한 상기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 중추신경계 질환은 조현병(schizophrenia), 우울증(depression), 약물 남용(substance abuse), 파킨슨씨 병(Parkinson diseases), 요실금(urinary incontinence), 및 비만(obesity)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식으로 표시되는 2,4-이치환된 알콕시 피리미딘 유도체 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5-HT2C 수용체 매개된 질환의 치료 및 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로부터 예방 및 치료될 수 있는 5-HT2C 수용체 매개된 질환으로는 예를 들면 조현병(schizophrenia), 우울증(depression), 약물 남용(substance abuse), 파킨슨씨 병(Parkinson diseases), 비만(obesity), 요실금(urinary incontinence) 등이 포함될 수 있다.
5-HT는 3-(beta-aminoethyl)-5-hydroxyindole으로서, 중요한 신경전달물질로 작용한다. 5-HT는 신경전달물질로서의 역할을 하는바 상기 5-HT 항진제로서의 활성을 가지는 화합물에 대하여 연구하던 중, 4번 위치에 플루오로페닐 알콕시 그룹을 치환하고, 2번 위치에 다양한 고리 아민을 도입하여 이치환된 피리미딘 유도체가 5-HT 항진제로서의 활성을 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 2,4-이치환된 피리미딘 화합물은 5-HT 수용체 중 특히 5-HT2C 수용체에 대하여 선택적으로 결합하는 항진제로 작용하므로, 5-HT2C 수용체의 기능 이상(dysfunction)으로 유래된 질환 치료 약물로 유용하다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 염을 제공하는 것을 주요 목적으로 한다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, n은 0 내지 1의 정수이고, R은 치환 또는 비치환된 헤테로고리기, 치환 또는 비치환된 스파이로고리기, 또는 아미노피롤리딘이다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 화학식 2에서 헤테로고리기는 메틸피페라진, 다이아제페인, 옥타하이드로피롤로피롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 스파이로고리기는 다이아자스파이로노네인인 것일 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은, (R)-1-(5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인(화학식 40);
(R)-1-(5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인(화학식 41);
2-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인(화학식 44);
2-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인(화학식 45);
(3aR,6aS)-2-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(화학식 48);
(3aR,6aS)-2-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(화학식 49);
5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((R)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화학식 52);
5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((R)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화학식 53);
5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((S)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화학식 56);
5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((S)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화학식 57);
(R)-4-(5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드(화학식 62); 및
(R)-4-(5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드(화학식 63)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 중추신경계 질환 또는 위장 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse, 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
또한, 본 발명은 중추신경계 질환 예방 또는 치료 약제의 제조를 위한 상기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 위장 질환 예방 또는 치료 약제의 제조를 위한 상기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 중추신경계 질환은 조현병(schizophrenia), 우울증(depression), 약물 남용(substance abuse), 파킨슨씨 병(Parkinson diseases), 요실금(urinary incontinence), 및 비만(obesity)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
[실시예]
<실험방법>
모든 반응은 질소 분위기 하에서 오븐 건조된 유리 제품 하에서 수행되었다. 모든 시판 시약을 구입하여 추가 정제없이 사용하였다. 용매와 가스는 표준 절차에 따라 건조되었고, 회전 증발기를 사용하여 유기 용매를 감압 증발시켰다. 반응에 이어 실리카겔 (0.25mm)로 미리 코팅된 유리판을 사용하여 분석 박막 크로마토 그래피 (TLC) 분석을 수행하였다. TLC 플레이트를 UV 광 (UV)에 노출시켜 시각화한 다음 KMnO4 또는 p-anisaldehyde 염색으로 시각화한 다음 핫플레이트에서 잠시 가열하였다. 플래시 컬럼 크로마토 그래피는 표시된 용매와 함께 실리카겔 60 (230-400 메쉬, Merck)을 사용하여 수행되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 400MHz로 측정되었으며 13C-NMR 스펙트럼은 CDCl3 및 CD3OD를 사용하여 100MHz로 측정되었다. 1H NMR 스펙트럼은 화학적 이동, 다중도 (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet), 적분 및 Hertz (Hz) 단위의 결합 상수 (J)로 표시되었다.
1H NMR 화학적 이동은 CDCl3 (7.26 ppm)에 상대적으로 보고되었다. 13C NMR은 CDCl3의 중심선 (77.0ppm)에 대해 기록되었고, 고분해능 질량 스펙트럼 (LR-MS)은 양의 전자 분무 이온화를 사용하여 얻었으며 질량/전하(m/z) 비율은 원자 질량 단위의 값으로 보고됩니다.
세로토닌 수용체 세포 기반 기능 분석
합성된 화합물은 Eurofins Cerep 또는 DGMIF (대구 경북 의료 혁신 재단)에서 서비스하는 재조합 인간 HEK-293 세포를 사용하여 5-HT2C 수용체 분석을 통해 작용제 모드로 테스트되었다. 모든 실험이 중복하여 수행되었다.
세로토닌 수용체 결합 친화력 분석
표준 결합 완충액 (50mM 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄-HCl (Tris-HCl), 10mM MgCl2, 1mM 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA))에서 분석을 수행하였다. 방사성 리간드(1A, 1B, 1D, 1E, 2A, 2B, 2C, 3, 4, 5A, 6, 7, 표 1)를 표준 결합 완충액에서 분석 농도의 5 배로 희석하였고, 방사성 리간드의 분취량 (50 μL)을 100 μL의 표준 결합 버퍼를 포함하는 96- 웰 플레이트의 웰에 분배하였으며, 시험 및 기준 화합물 희석액의 3회 분취량 (50 μL)을 첨가하였다. 마지막으로, 인간 재조합 수용체를 발현하는 세포 (HEK293 또는 CHO)의 조막 분획 (50 μL)을 각 웰에 분배하였다. 총 250 μL의 반응 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고 1.5 시간 동안 빛을 차단한 다음, 96- 웰 Brandel 수확기를 사용하여 0.3 % 폴리에틸렌 이민으로 미리 담근 Whatman GF/B 유리 섬유 필터에 신속하게 여과하여 수확하였다.
비특이적 결합을 감소시키기 위해 냉각된 표준 결합 완충액 (500 μL)으로 4 회의 신속한 세척을 수행하였다. 필터를 6 mL 신틸레이션 튜브에 넣고 밤새 건조시켰다. 다음날, EcoScint 섬광 칵테일 (National Diagnostics) 4ml를 각 튜브에 첨가했다. 튜브는 뚜껑을 덮고 라벨을 붙이고 액체 섬광 계수로 계수했다. 필터 매트를 건조하고 섬광제를 필터에 녹인 다음 필터에 남아있는 방사능을 Microbeta 섬광 계수기에서 계수했다. IC50 값은 Prism 4.0 프로그램 (GraphPad Software, San Diego, CA)을 사용하여 얻었으며 Ki 값으로 변환되었다. 각 화합물에 대하여 적어도 세 번 테스트되었다.
| Receptor subtype | Radioligand | Reference compound |
| 1A | [3H]Way100635 | 8-OH-DPAT |
| 1B | [3H]5-CT | Ergotamine |
| 1D | [3H]5-CT | Ergotamine |
| 1E | [3H]5-HT | 5-HT |
| 2A | [3H]Ketanserin | Clozapine |
| 2B | [3H]LSD | SB206553 |
| 2C | [3H]Mesulergine | Ritanserin |
| 3 | [3H]GR65630 | Zacopride |
| 4 | [3H]GR113808 | SDZ205557 |
| 5A | [3H]LSD | Ergotamine |
| 6 | [3H]LSD | Clozapine |
| 7 | [3H]LSD | Clozapine |
실시예 1. 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 합성
상이한 사이클릭아민을 갖는 일련의 2,4-이치환 피리미딘 유도체의 합성은 하기 반응식 1에 설명되어 있다. enzymatic kinetic resolution method 을 사용하여광학적으로 활성인 1-(3- 또는 4-플루오로페닐) 에탄-1-올(R)-A 및 (R)-B를 효율적으로 합성하였다. 2,4-디클로로 피리미딘의 알코올 (R)-A 및 (R)-B과의 친핵성 방향족 치환(SNAr)은 선택적으로 4-알콕시피리미딘 C ((R)-2-Chloro-5-fluoro-4-(1-(3-fluorophenyl)ethoxy)pyrimidine) 및 D ((R)-2-Chloro-5-fluoro-4-(1-(4-fluorophenyl)ethoxy)pyrimidine)를 생성하였다. 추가 SNAr 반응으로 2-알콕시-4-아미노피리미딘을 유리 또는 N-Boc 보호 아민 형태로 제공하였다. 후자는 HCl 또는 TFA와 같은 강산으로 추가 처리하여 원하는 이치환된 피리미딘을 제공하였다. 피리미딘 유도체 E/F 외에도 유사한 실험 과정을 사용하여 에테르 결합을 통해 플루오로 페닐기와 피리미딘 사이에 직접적인 연결을 갖는 화합물 I 및 J를 합성하였다. 이 경우, 이들 화합물 I/J는 체외 활성과 기존에 보고된 화합물과의 활성을 비교하여 플루오로 페닐 알콕시 그룹의 최적 크기를 확인할 수 있게 한다.
[반응식 1]
Reagents 및 conditions: (a) (i) Vinyl acetate (0.4 eq), CAL-B, pyridine, hexane, rt, 66-67%; (ii) 1 M NaOH, MeOH, rt, 78%; (b) 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine, t-BuONa, toluene, 0 ℃, 51-93%; (c) amines, Et3N, toluene (0.5 M), 100 ℃, 12 h, 61-98%; (d) (i) N-Boc-protected amines, Et3N, DMSO (0.5 M), 100 ℃, 12 h, 44-94%; (ii) HCl (4.0 M in dioxane), CH3CN, 0 ℃ or TFA, CH2Cl2, 0 ℃.
(40) (
R
)-1-(5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인
(화합물 40)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (31.2 mg, 0.115 mmol)을 톨루엔 (0.250 mL)에 녹인 후, 1,4-다이아제페인 (23.1 mg, 0.230 mmol)과 트라이에틸아민 (0.0320 mL, 0.230 mmol)을 첨가했다. 반응물은 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 (R)-1-(5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인 (26.3 mg, 68%)을 얻었다.
[화학식 40]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90-3.77 (m, 4H), 3.26-3.03 (m, 4H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 163.0 (d, 1 J = 244 Hz), 157.7 (d, 2 J = 11 Hz), 155.9, 145.5 (d, 3 J = 7 Hz), 142.5 (d, 2 J = 21 Hz), 140.3 (d, 1 J = 246 Hz), 130.3 (d, 3 J = 8 Hz), 121.1 (d, 4 J = 3 Hz), 114.1 (d, 2 J = 21 Hz), 112.0 (d, 2 J = 22 Hz), 74.7, 45.5, 45.3, 45.0, 43.3, 25.3, 22.0.
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C17H21F2N4O: 335.17, found: 335.10.
(41) (
R
)-1-(5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인 (화합물 41)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (33.2 mg, 0.123 mmol)을 톨루엔 (0.250 mL)에 녹인 후, 1,4-다이아제페인 (24.9 mg, 0.246 mmol)과 트라이에틸아민 (0.034 mL, 0.246 mmol)을 첨가했다. 반응물은 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 (R)-1-(5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인 (32.4 mg, 79%)을 얻었다.
[화학식 41]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.16 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.10-3.72 (m, 4H), 3.42-3.15 (m, 4H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 162.3 (d, 1 J = 243 Hz), 158.0 (d, 2 J = 12 Hz), 155.60, 141.7 (d, 2 J = 20 Hz), 140.3 (d, 1 J = 246 Hz), 138.3 (d, 4 J = 3 Hz), 127.4 (d, 3 J = 8 Hz), 115.0 (d, 2 J = 22 Hz), 75.0, 45.6, 45.4, 45.0, 43.4, 25.3, 22.1.
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C17H21F2N4O: 335.17, found: 335.10.
(42)
tert
-부틸 7-(5-플루오로-4-((
R
)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인-2-카복실레이트 (화합물 42)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (41.7 mg, 0.154 mmol)을 톨루엔 (0.300 mL)에 녹인 후, tert- 부틸 2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인-2-카복실레이트 (52.3 mg, 0.231 mmol)와 트라이에틸아민 (0.032 mL, 0.231 mmol)을 첨가했다. 반응물은 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(EtOAc/n-hexane = 1:3) 정제하여 순수한 무색 오일인 tert-부틸 7-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인-2-카복실레이트 (65.3 mg, 92%)을 얻었다.
[화학식 42]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 7.94 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H) 6.95 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H), 3.59-3.23 (m, 8H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 162.9 (d, 1 J = 244 Hz), 157.1 (d, 2 J = 11 Hz), 156.0, 154.6, 145.0 (d, 3 J = 7 Hz), 143.4 (d, 2 J = 20 Hz), 140.0 (d, 1 J = 245 Hz), 130.0 (d, 3 J = 8 Hz), 121.6, 114.6 (d, 2 J = 21 Hz), 113.1 (d, 2 J = 22 Hz), 79.4, 73.7, 55.9, 55.3, 54.7, 54.6, 48.6, 47.8, 46.0, 45.2, 35.3, 34.9, 34.5, 28.5, 22.7.
(43)
tert
-부틸 7-(5-플루오로-4-((
R
)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인-2-카복실레이트 (화합물 43)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (42.3 mg, 0.156 mmol)을 톨루엔 (0.300 mL)에 녹인 후, tert- 부틸 2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인-2-카복실레이트 (53.1 mg, 0.234 mmol)와 트라이에틸아민 (0.033 mL, 0.234 mmol)을 첨가했다. 반응물은 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(EtOAc/n-hexane = 1:3) 정제하여 순수한 무색 오일인 tert-부틸 7-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인-2-카복실레이트 (70.3 mg, 98%)을 얻었다.
[화학식 43]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 7.93 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.18-6.13 (m, 1H), 3.61-3.22 (m, 8H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 162.2 (d, 1 J = 244 Hz), 157.2 (d, 2 J = 11 Hz), 156.0, 154.6, 143.3 (d, 2 J = 20 Hz), 140.1 (d, 1 J = 246 Hz), 138.0, 127.9 (d, 3 J = 8 Hz), 115.3 (d, 2 J = 21 Hz), 79.4, 73.6, 55.9, 55.4, 54.8, 54.6, 48.6, 47.8, 46.0, 45.2, 44.9, 35.3, 34.9, 34.5, 28.5, 22.8.
(44) 2-(5-플루오로-4-((
R
)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인 (화합물 44)
다이아자스파이로 노네인 카복실레이트 (52.2 mg, 0.120 mmol)을 아세토나이트릴 (2.40 mL)에 녹인 혼합물에 4M 염화수소 in dioxane (0.120 mL, 0.480 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 2-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인 (28.7 mg, 66%)을 얻었다.
[화학식 44]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 8.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 1.7, 8.4 Hz, 1 H), 6.23-6.16 (m, 1H), 3.59-3.37 (m, 6H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 162.9 (d, 1 J = 243 Hz), 158.3 (d, 2 J = 12 Hz), 154.39, 144.7 (d, 3 J = 9 Hz), 140.0 (d, 2 J = 21 Hz), 139.8 (d, 1 J = 246 Hz), 130.1 (d, 3 J = 8 Hz), 121.5 (d, 4 J = 3 Hz), 114.3 (d, 2 J = 21 Hz), 112.5 (d, 2 J = 22 Hz), 75.0, 74.9, 55.3, 55.5, 46.0, 44.8, 44.7, 34.3, 34.2, 33.8, 33.7, 21.5.
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C19H23F2N4O: 361.18, found: 361.10.
(45) 2-(5-플루오로-4-((
R
)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인 (화합물 45)
다이아자스파이로 노네인 카복실레이트 (45.3 mg, 0.098 mmol)을 아세토나이트릴 (1.95 mL)에 녹인 혼합물에 4M 염화수소 in dioxane (0.120 mL, 0.492 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 2-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인 (20.4 mg, 58%)을 얻었다.
[화학식 45]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 7.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22-6.15 (m, 1H), 3.59-3.35 (m, 6H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 162.3 (d, 1 J = 243 Hz), 157.5 (d, 2 J = 11 Hz), 155.9, 142.7 (d, 2 J = 20 Hz), 140.0 (d, 1 J = 245 Hz), 138.3 (d, 4 J = 7 Hz), 127.8 (d, 3 J = 8 Hz), 114.8 (d, 2 J = 21 Hz), 74.03, 73.97, 55.2, 52.7, 45.7, 44.8, 34.4, 34.3, 33.9, 33.8, 21.7, 21.6
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C19H23F2N4O: 361.18, found: 361.10.
(46)
tert
-부틸 (3
aR
,6
aS
)-5-(5-플루오로-4-((
R
)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (화합물 46)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (42.1 mg, 0.156 mmol)을 톨루엔 (0.300 mL)에 녹인 후, tert-부틸 (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (49.5 mg, 0.233 mmol)와 트라이에틸아민 (0.032 mL, 0.233 mmol)을 첨가했다. 반응물은 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(EtOAc/n-hexane = 1:3) 정제하여 순수한 무색 오일인 tert-부틸 (3aR,6aS)-5-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (57.3 mg, 82%)을 얻었다.
[화학식 46]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 4H), 3.40-3.21 (m, 4H), 2.94 (bs, 2H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 162.9 (d, 1 J = 244 Hz), 157.1 (d, 2 J = 11 Hz), 156.0 (d, 4 J = 3 Hz), 154.5, 145.0 (d, 3 J = 10 Hz), 143.4 (d, 2 J = 20 Hz), 140.1 (d, 1 J = 246 Hz), 130.0 (d, 3 J = 8 Hz), 121.6, 114.6 (d, 2 J = 21 Hz), 113.0 (d, 2 J = 21 Hz), 79.5, 73.6, 50.8, 50.1, 49.8, 42.2, 41.2, 28.5, 22.7.
(47)
tert
-부틸 (3
aR
,6
aS
)-5-(5-플루오로-4-((
R
)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (화합물 47)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (42.4 mg, 0.156 mmol)을 톨루엔 (0.300 mL)에 녹인 후, tert-부틸 (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (49.6 mg, 0.234 mmol)와 트라이에틸아민 (0.033 mL, 0.234 mmol)을 첨가했다. 반응물은 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(EtOAc/n-hexane = 1:3) 정제하여 순수한 무색 오일인 tert-부틸 (3aR,6aS)-5-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (64.8 mg, 93%)을 얻었다.
[화학식 47]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 4H), 3.41-3.21 (m, 4H), 2.91 (bs, 2H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 162.2 (d, 1 J = 245 Hz), 157.2 (d, 2 J = 11 Hz), 156.0 (d, 4 J = 3 Hz), 154.5, 143.3 (d, 2 J = 20 Hz), 140.1 (d, 1 J = 245 Hz), 138.0, 127.8 (d, 3 J = 8 Hz), 115.3 (d, 2 J = 21 Hz), 79.5, 73.6, 50.8, 50.1, 49.8, 42.2, 41.2, 28.5, 22.8.
(48) (3
aR
,6
aS
)-2-(5-플루오로-4-((
R
)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (화합물 48)
헥사하이드로필롤로 피롤 카복실레이트 (45.8 mg, 0.103 mmol)을 아세토나이트릴 (2.10 mL)에 녹인 혼합물에 4M 염화수소 in dioxane (0.160 mL, 0.620 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 (3aR,6aS)-2-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (33.0 mg, 92%)을 얻었다.
[화학식 48]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 8.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.9, 9.7 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 3.91 (bs, 1H), 3.80 (bs, 2H), 3.68-3.58 (m, 3H), 3.37-3.28 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 162.9 (d, 1 J = 244 Hz), 157.8 (d, 2 J = 12 Hz), 152.12, 149.9, 143.9 (d, 3 J = 7 Hz), 139.6 (d, 1 J = 248 Hz), 135.6 (d, 2 J = 26 Hz), 130.3 (d, 3 J = 8 Hz), 121.7 (d, 4 J = 3 Hz), 114.6 (d, 2 J = 21 Hz), 112.6 (d, 2 J = 22 Hz), 79.6, 50.9, 50.8, 50.7, 49.6, 49.4, 41.6, 41.5, 21.3.
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C18H21F2N4O: 347.17, found: 347.05.
(49) (3
aR
,6
aS
)-2-(5-플루오로-4-((
R
)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (화합물 49)
헥사하이드로필롤로 피롤 카복실레이트 (32.2 mg, 0.072 mmol)을 아세토나이트릴 (1.44 mL)에 녹인 혼합물에 4M 염화수소 in dioxane (0.090 mL, 0.358 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 (3aR,6aS)-2-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (13.1 mg, 53%)을 얻었다.
[화학식 49]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (bs, 2H), 6.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (bs, 1H), 3.66-3.54 (m, 3H), 3.43-3.36 (m, 3H), 3.07-3.03 (m, 4H), 1.48 (d, J = 3.0 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 162.8 (d, 1 J = 244 Hz), 161.1 (d, 2 J = 12 Hz), 150.0, 139.3 (d, 1 J = 250 Hz), 136.4 (d, 4 J = 3 Hz), 131.6 (d, 2 J = 20 Hz), 128.4 (d, 3 J = 8 Hz), 115.2 (d, 2 J = 21 Hz), 78.2, 51.4, 51.2, 49.5, 41.7, 41.6, 21.2.
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C18H21F2N4O: 347.17, found: 347.05.
(50)
tert
-부틸 (
R
)-3-((5-플루오로-4-((
R
)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (화합물 50)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (27.8 mg, 0.103 mmol)을 DMSO (0.210 mL)에 녹인 후, tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 (23.0 mg, 0.124 mmol)와 트라이에틸아민 (0.021 mL, 0.149 mmol)을 첨가했다. 반응물은 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(EtOAc/n-hexane = 1:2) 정제하여 순수한 무색 오일인 t ert-부틸 (R)-3-((5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (29.4 mg, 68%)을 얻었다.
[화학식 50]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 7.89 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H) 6.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1 H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 162.9 (d, 1 J = 245 Hz), 157.6 (d, 2 J = 11 Hz), 157.3, 154.6, 144.7 (d, 3 J = 6 Hz), 143.7 (d, 2 J = 20 Hz), 140.6 (d, 1 J = 248 Hz), 130.1 (d, 3 J = 8 Hz), 121.3, 114.6 (d, 2 J = 22 Hz), 112.8 (d, 2 J = 22 Hz), 79.5, 73.9, 51.8, 51.7, 51.4, 51.0, 44.1, 43.7, 31.8, 31.1, 28.5, 22.8.
(51)
tert
-부틸 (
R
)-3-((5-플루오로-4-((
R
)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (화합물 51)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (45.4 mg, 0.168 mmol)을 DMSO (0.340 mL)에 녹인 후, tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 (37.6 mg, 0.202 mmol)와 트라이에틸아민 (0.028 mL, 0.202 mmol)을 첨가했다. 반응물은 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(EtOAc/n-hexane = 1:2) 정제하여 순수한 무색 오일인 t ert-부틸 (R)-3-((5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (36.8 mg, 52%)을 얻었다.
[화학식 51]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.13 (bs, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.40 (bs, 2H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.74-1.73 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 162.2 (d, 1 J = 245 Hz), 157.7 (d, 2 J = 11 Hz), 157.3, 154.6, 143.5 (d, 2 J = 21 Hz), 140.6 (d, 1 J = 246 Hz), 137.8 (d, 2 J = 20 Hz), 127.6 (d, 3 J = 12 Hz), 115.4 (d, 2 J = 21 Hz), 79.5, 73.9, 51.8, 51.7, 51.5, 51.0, 44.1, 43.8, 31.8, 31.1, 28.5, 22.8.
(52) 5-플루오로-4-((
R
)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((
R
)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 52)
아미노피롤리딘 카복실레이트 (31.0 mg, 0.070 mmol)을 아세토나이트릴 (1.40 mL)에 녹인 혼합물에 4M 염화수소 in dioxane (0.092 mL, 0.367 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((R)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (15.9 mg, 71%)을 얻었다.
[화학식 52]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.49-3.30 (m, 1H), 3.26-3.25 (m, 3H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 1 H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 163.0 (d, 1 J = 243 Hz), 158.0 (d, 2 J = 12 Hz), 156.9, 144.9 (d, 3 J = 7 Hz), 142.2 (d, 2 J = 17 Hz), 140.6 (d, 1 J = 247 Hz), 130.2 (d, 3 J = 8 Hz), 121.2 (d, 4 J = 3 Hz), 114.1 (d, 2 J = 21 Hz), 112.1 (d, 2 J = 22 Hz), 74.1, 51.0, 50.3, 50.1, 44.1, 29.7, 29.5, 21.74, 21.66.
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C16H19F2N4O: 321.15, found: 321.05.
(53) 5-플루오로-4-((
R
)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((
R
)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 53)
아미노피롤리딘 카복실레이트 (28.8 mg, 0.068 mmol)을 아세토나이트릴 (1.40 mL)에 녹인 혼합물에 4M 염화수소 in dioxane (0.040 mL, 0.171 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((R)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (11.0 mg, 51%)을 얻었다.
[화학식 53]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 7.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25-6.22 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1 H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C16H19F2N4O: 321.15, found: 321.00.
(54)
tert
-부틸 (
S
)-3-((5-플루오로-4-((
R
)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (화합물 54)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (46.8 mg, 0.173 mmol)을 DMSO (0.350 mL)에 녹인 후, tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 (38.6 mg, 0.207 mmol)와 트라이에틸아민 (0.029 mL, 0.207 mmol)을 첨가했다. 반응물은 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(EtOAc/n-hexane = 1:2) 정제하여 순수한 무색 오일인 t ert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (37.8 mg, 52%)을 얻었다.
[화학식 54]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 7.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H) 6.98-6.94 (m, 1H), 6.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.28 (bs, 1H), 3.47-3.42 (m, 3H), 3.21-3.04 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.86 (bs, 1H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 162.9 (d, 1 J = 245 Hz), 157.6 (d, 2 J = 11 Hz), 157.2, 154.6, 143.6 (d, 2 J = 20 Hz), 143.3 (d, 1 J = 271 Hz), 139.4, 130.1 (d, 3 J = 8 Hz), 121.4, 114.7 (d, 2 J = 21 Hz), 112.8 (d, 2 J = 22 Hz), 79.5, 73.8, 51.9, 51.6, 51.4, 51.0, 44.1, 43.8, 31.9, 31.1, 28.5, 22.8.
(55)
tert
-부틸 (
S
)-3-((5-플루오로-4-((
R
)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (화합물 55)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (51.2 mg, 0.189 mmol)을 DMSO (0.400 mL)에 녹인 후, tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 (42.3 mg, 0.227 mmol)와 트라이에틸아민 (0.032 mL, 0.227 mmol)을 첨가했다. 반응물은 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(EtOAc/n-hexane = 1:2) 정제하여 순수한 무색 오일인 t ert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (34.7 mg, 44%)을 얻었다.
[화학식 55]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.14 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.62-3.44 (m, 3H), 3.24-3.06 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 1H), 1.86 (bs, 1H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3, a mixture of rotamers) δ 162.3 (d, 1 J = 244 Hz), 157.7 (d, 2 J = 11 Hz), 157.2, 154.6, 143.5 (d, 2 J = 19 Hz), 140.8 (d, 1 J = 247 Hz), 137.7, 127.7, 130.1, 115.4 (d, 2 J = 21 Hz), 79.5, 73.8, 52.0, 51.7, 51.5, 51.0, 44.1, 43.8, 31.9, 31.1, 29.8, 28.5, 22.8.
(56) 5-플루오로-4-((
R
)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((
S
)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 56)
아미노피롤리딘 카복실레이트 (41.0 mg, 0.098 mmol)을 아세토나이트릴 (1.96 mL)에 녹인 혼합물에 4M 염화수소 in dioxane (0.060 mL, 0.244 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((S)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (15.3 mg, 42%)을 얻었다.
[화학식 56]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 7.93-7.92 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.15 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.98-2.11 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 1 H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 162.9 (d, 1 J = 243 Hz), 157.7 (d, 2 J = 11 Hz), 157.3 (d, 4 J = 3 Hz), 145.0 (d, 3 J = 7 Hz), 143.0 (d, 2 J = 20 Hz), 140.7 (d, 1 J = 246 Hz), 130.1 (d, 3 J = 8 Hz), 121.3 (d, 4 J = 3 Hz), 114.1 (d, 2 J = 21 Hz), 112.1 (d, 2 J = 22 Hz), 73.8, 51.0, 50.2, 44.1, 29.7, 29.6, 21.8, 21.7.
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C16H19F2N4O: 321.15, found: 321.05.
(57) 5-플루오로-4-((
R
)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((
S
)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 57)
아미노피롤리딘 카복실레이트 (52.2 mg, 0.124 mmol)을 아세토나이트릴 (2.48 mL)에 녹인 혼합물에 4M 염화수소 in dioxane (0.080 mL, 0.310 mmol)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((S)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (10.6 mg, 27%)을 얻었다.
[화학식 57]
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 7.92-7.91 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.18 (td, J = 4.8, 6.5 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.39-2.14 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1 H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD, a mixture of rotamers) δ 162.3 (d, 1 J = 243 Hz), 157.8 (d, 2 J = 11 Hz), 157.3 (d, 4 J = 3 Hz), 143.0 (d, 2 J = 20 Hz), 140.8 (d, 1 J = 233 Hz), 138.1, 127.7 (d, 3 J = 8 Hz), 114.9 (d, 2 J = 22 Hz), 73.9, 51.0, 50.4, 50.3, 44.2, 29.7, 29.6, 21.8, 21.7.
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C16H19F2N4O: 321.15, found: 321.05.
(58) 2-클로로-5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘 (화합물 58)
아르곤 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 3-플루오로페놀 (162 μL, 1.79 mmol), 소듐t-부톡사이드 (287 mg, 2.99 mmol)을 톨루엔 (15 mL)에 첨가한 후 0 ℃에서 5분 동안 교반한다. 반응혼합물에 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘 (250 mg, 1.49 mmol)을 첨가한 후 60 ℃에서 12 시간 동안 교반한다. 상온에서 식힌 뒤에 TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 염화 암모늄 수용액(10 mL)을 첨가해 반응을 종결시킨다. EtOAc (3 x 40 mL)를 사용하여 추출하고 물과 brine을 이용해 세척했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (EtOAc/Hexane = 1:12) 정제하여 순수한 흰색 고체인 목적 화합물 2-클로로-5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘 (187 mg, 51%)를 얻었다.
[화학식 58]
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H).
(59) 2-클로로-5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘 (화합물 59)
아르곤 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로페놀 (201 mg, 1.79 mmol), 소듐t-부톡사이드 (287 mg, 2.99 mmol)을 톨루엔 (15 mL)에 첨가한 후 0 ℃에서 5분 동안 교반한다. 반응혼합물에 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘 (250 mg, 1.49 mmol)을 첨가한 후 60 ℃에서 12 시간 동안 교반한다. 상온에서 식힌 뒤에 TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 염화 암모늄 수용액(10 mL)을 첨가해 반응을 종결시킨다. EtOAc (3 x 50 mL)를 사용하여 추출하고 물과 brine을 이용해 세척했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (EtOAc/Hexane = 1:12) 정제하여 순수한 흰색 고체인 목적 화합물 2-클로로-5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘 (189 mg, 52%)를 얻었다.
[화학식 59]
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 4H).
(60)
tert
-부틸 (
R
)-4-(5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (화합물 60)
아르곤 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘 (160 mg, 0.65 mmol), 1-Boc-3-메틸 피페라진 (264 mg, 1.31 mmol)을 톨루엔 (1.3 mL)에 녹인 후 12 시간 동안 110 ℃에서 교반한다. 상온에서 식힌 뒤에 TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 염화 암모늄 수용액 (10 mL)을 첨가해 반응을 종결시킨다. EtOAc (3 x 30 mL)를 사용하여 추출하고 물과 brine을 이용해 세척했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (EtOAc/Hexane = 1:6) 정제하여 순수한 무색 오일인 목적 화합물 tert-부틸 (R)-4-(5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (197 mg, 74%)를 얻었다.
[화학식 60]
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 4.05-3.80 (m, 3H), 3.06-3.2.99 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(61) tert -부틸 ( R )-4-(5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (화합물 61)
아르곤 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘 (160 mg, 0.65 mmol), 1-Boc-3-메틸 피페라진 (264 mg, 1.31 mmol)을 톨루엔 (1.3 mL)에 녹인 후 12 시간 동안 110 ℃에서 교반한다. 상온에서 식힌 뒤에 TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 염화 암모늄 수용액 (10 mL)을 첨가해 반응을 종결시킨다. EtOAc (3 x 30 mL)를 사용하여 추출하고 물과 brine을 이용해 세척했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (EtOAc/Hexane = 1:6) 정제하여 순수한 무색 오일인 목적 화합물 tert-부틸 (R)-4-(5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (162 mg, 61%)를 얻었다.
[화학식 61]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 1H), 4.03-3.80 (m, 3H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.97-2.81 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(62) (
R
)-4-(5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드 (화합물 62)
아르곤 기체로 충진한 바이알에 메틸 피페라진 카복실레이트 (140 mg, 0.34 mmol)를 다이클로로메테인 (3.4 mL)에 녹인 뒤에 0 ℃에서 TFA (0.5 mL)를 천천히 첨가한다. 3 시간 동안 교반한 뒤 TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 혼합물의 pH가 8이 될 때까지 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가한다. EtOAc (3 x 30 mL)를 사용하여 추출하고 물과 brine을 이용해 세척했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (EtOAc/Hexane = 1:6) 정제하여 순수한 무색 오일인 목적 화합물 (R)-4-(5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드 (61 mg, 58%)를 얻었다. 생성물은 4M HCl/diethyl ether를 이용하여 솔트 형태로 얻어냈다.
[화학식 62]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 3H), 4.39-4.38 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, MeOD) δ 164.4 (d, 1 J = 245 Hz), 158.7 (d, 2 J = 11 Hz), 157.2 (d, 3 J = 8 Hz), 154.4 (d, 3 J = 11 Hz), 146.7 (d, 3 J = 20 Hz), 141.4 (d, 1 J = 248 Hz), 131.7 (d, 3 J = 9 Hz), 118.8 (d, 4 J = 3 Hz), 113.7 (d, 2 J = 21 Hz), 110.6 (d, 2 J = 24 Hz), 45.7, 44.3, 36.6, 13.5.
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C15H17F2N4O: 306.32, found: 306.32.
(63) (
R
)-4-(5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드 (화합물 63)
아르곤 기체로 충진한 바이알에 메틸 피페라진 카복실레이트 (132 mg, 0.32 mmol)을 다이클로로메테인 (3.2 mL)에 녹인 뒤에 0 ℃에서 TFA (0.5 mL)를 천천히 첨가한다. 3 시간 동안 교반한 뒤 TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 혼합물의 pH가 8이 될 때까지 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가한다. EtOAc (3 x 30 mL)를 사용하여 추출하고 물과 brine을 이용해 세척했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (EtOAc/Hexane = 1:6) 정제하여 순수한 무색 오일인 목적 화합물 (R)-4-(5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드 (64 mg, 65%)를 얻었다. 생성물은 4M HCl/diethyl ether를 이용하여 솔트 형태로 얻어냈다.
[화학식 63]
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 4.50-4.30 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 3H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, MeOD): δ 161.6 (d, 1 J = 241 Hz), 159.2 (d, 2 J = 11 Hz), 149.3 (d, 4 J = 22 Hz), 146.4 (d, 2 J = 20 Hz), 141.5 (d, 1 J = 248 Hz), 124.5 (d, 3 J = 8 Hz), 117.1 (d, 2 J = 23 Hz), 48.0, 45.6, 44.2, 36.5, 113.5.
LRMS-EI (m/z): [M+H]+ calcd for C15H17F2N4O 306.32, found 306.32.
실시예 2. 5-HT
2C
수용체에 대한 생체외(in vitro) 활성 평가
상기 실시예 1에서 합성한 2,4-이치환된 피리미딘 유도체의 5-HT2C 수용체에 대한 세포 내 활성도(%activation)와 결합 친화력(binding affinity)을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2과 같다.
| entry | 화합물 | %activationa | %binding | Ki (nM) |
| 1 | 40 | 81.0 | 81.3 | 7.9 |
| 2 | 44 | 78.2 | 47.6 | ND |
| 3 | 48 | 29.5 | 73.6 | 295.0 |
| 4 | 52 | 16.4 | 88.6 | 119.0 |
| 5 | 56 | 7.7 | 61.4 | 1255.0 |
| 6 | 41 | 52.4 | 93.9 | 19.0 |
| 7 | 45 | ND | 78.1 | 232.0 |
| 8 | 49 | 10.1 | 50.8 | 466.0 |
| 9 | 53 | ND | 85.9 | 120.0 |
| 10 | 57 | 0.1 | 26.2 | ND |
| 11 | 62 | 56.0 | 64.8 | 660.0 |
| 12 | 63 | 34.0 | 54.8 | 1107.0 |
그 결과 본 발명에서 합성한 화합물 대부분에서 5-HT2C에 대한 높은 활성을 갖는 것이 확인되었고, 특히 화합물 40 및 41에서 높은 활성이 확인되었다.
실시예 3. 5-HT receptor subtypes에 대한 선택성 평가
상기 표 2에서 5-HT2C에 높은 활성을 나타내는 화합물 40과 화합물 41 의 5-HT 수용체 아형에 대한 결합 친화력(binding affinity)을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 3과 같다.
| 5-HT subtypes (%binding at 10 μM/Ki (nM)) | |||||||||||
| 1A | 1B | 1D | 1E | 2A | 2B | 2C | 3 | 5A | 6 | 7 | |
|
화합물
40 |
74.1 /578.0 |
56.1 /3237.0 |
71.4 /679.0 |
43.1 /NDb |
75.5 /1284.0 |
98.0 /83.0 |
81.3
/7.9 |
89.0 /323.0 |
22.5 /ND |
50.7 /348.0 |
61.3 /1016.0 |
| SI | 73.2 | 409.7 | 85.9 | - | 162.5 | 10.5 | 1.0 | 40.9 | 23.4 | 44.1 | 128.6 |
| 화합물41 | 67.6 /1066.0 |
19.2 /NDb |
81.3 /937.0 |
31.3 /NDb |
52.9 /2863.0 |
95.0 /118.0 |
98.9
/19.0 |
88.0 /415.0 |
15.2 /ND |
56.5 /467.0 |
55.4 /616.0 |
| SI | 56.1 | - | 49.3 | - | 150.7 | 6.2 | 1.0 | 21.8 | 10.3 | 24.6 | 32.4 |
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (6)
- 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 염:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, n은 0 내지 1의 정수이고, R은 메틸피페라진, 다이아제페인, 옥타하이드로피롤로피롤, 다이아자스파이로노네인, 및 아미노피롤리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고,
상기 2,4-이치환된 피리미딘 유도체는 (R)-1-(5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인;
(R)-1-(5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인;
2-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인;
2-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인;
(3aR,6aS)-2-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;
(3aR,6aS)-2-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;
5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((R)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((R)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((S)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((S)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(R)-4-(5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드; 및
(R)-4-(5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 염은 5-HT2C 수용체에 대한 항진제로서의 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
- 하기 화학식 2로 표시되는 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, n은 0 내지 1의 정수이고, R은 메틸피페라진, 다이아제페인, 옥타하이드로피롤로피롤, 다이아자스파이로노네인, 및 아미노피롤리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고,
상기 2,4-이치환된 피리미딘 유도체는 (R)-1-(5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인;
(R)-1-(5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-1,4-다이아제페인;
2-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인;
2-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-2,7-다이아자스파이로[4.4]노네인;
(3aR,6aS)-2-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;
(3aR,6aS)-2-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤;
5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((R)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((R)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-N-((S)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-N-((S)-피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
(R)-4-(5-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드; 및
(R)-4-(5-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-윰·하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고,
상기 중추신경계 질환은 조현병, 우울증, 약물 남용, 파킨슨씨 병, 요실금 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 삭제
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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-
2020
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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Also Published As
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