CN116670124A - 被取代的哌啶类化合物及相关治疗方法 - Google Patents

被取代的哌啶类化合物及相关治疗方法 Download PDF

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布莱恩·肯尼斯·雷默
乔治·马丁·本齐恩
乔纳森·沃德·莱曼
斯里尼瓦斯·卡拉
罗曼·A·瓦利林
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Abstract

本发明提供对于在有需要的受试者中治疗发作性睡病和猝倒症有用的化合物。本文还提供了相关的药物组合物和方法。

Description

被取代的哌啶类化合物及相关治疗方法
相关申请
本申请要求2020年12月21日提交的美国临时专利申请序列号63/128,511的权益。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及被取代的哌啶类化合物，特别涉及具有激动剂活性的被取代的哌啶类化合物。
背景技术
食欲素(Orexin)是由下丘脑外侧及其周围区域的神经元亚群合成和释放的神经肽。它由两种亚型组成：食欲素A和食欲素B。食欲素A和食欲素B与食欲素受体结合。食欲素受体是优先在大脑中表达的G蛋白偶联受体。食欲素受体有两种亚型(1型和2型)(Cell(细胞)，第92卷，573-585，1998)。众所周知，食欲素受体的激活对中枢神经系统的多种功能非常重要，如维持清醒、能量平衡、奖励处理和动机(Saper等人，TRENDS in Neuroscience2001(神经科学的趋势)；Yamanaka等人，Neuron 2003(神经元)；Sakurai，Nature ReviewsNeuroscience 2014(自然评论-神经科学))。
发作性睡病(Narcolepsy)是导致白天过度嗜睡、突然发作的肌肉麻痹(猝倒症)和睡眠模式紊乱(Mahoney等人，Nature Reviews Neuroscience(自然评论-神经科学)，2019)的神经系统疾病。众所周知，发作性睡病是由食欲素神经元的退化引起的。发作性睡病的症状可以在被改造为食欲素神经元退化的转基因小鼠中建立模型，并且其症状可以通过脑室内给予食欲素肽来逆转(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.101,4649-4654,2004)。对食欲素-2受体基因敲除小鼠的研究表明，食欲素-2受体在维持清醒方面发挥优先作用(Cell(细胞),Vol.98,437-451,1999,Neuron(神经元),Vol.38,715-730,2003)。因此，食欲素-2受体激动剂可以成为治疗发作性睡病或其他表现为白天过度嗜睡的疾病的药物，如帕金森病(CNS Drugs(CNS药物),Vol.27,83-90,2013；Brain(脑),Vol.130,2007,1586-1595)。
在食欲素-2受体上具有激动剂活性的化合物被认为可以作为新的治疗剂，用于治疗发作性睡病、特发性睡眠过度(idiopathic hypersomnia)、睡眠过度(hypersomnia)、睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome)、意识障碍(disturbance of consciousness)如昏迷等、发作性睡病综合征、以睡眠过度(如帕金森病、吉兰-巴雷综合征或克莱因-莱文综合征)为特征的嗜睡综合征、阿尔茨海默病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨流失有关的疾病或败血症等。(Cell Metabolism(细胞代谢),Vol.9,64-76,2009；Neuroscience(神经科学),Vol.121,855-863,2003；Respiration(呼吸),Vol.71,575-579,2004；Peptides(多肽),Vol.23,1683-1688,2002；WO 2015/073707；Journal of theAmerican College of Cardiology(美国心脏病学会杂志),Vol.66,2015,2522-2533页；WO2015/048091；WO 2015/147240)。
一些具有食欲素-2受体激动剂活性的化合物已被报道(U.S.Pat.No.8,258,163；WO 2015/088000；WO 2014/198880；Journal of Medicinal Chemistry(美国心脏病学会杂志),Vol.58,pages 7931-7937；US 20190040010；US 20190031611；US 20170226137)。然而，人们认为这些化合物并不令人满意，例如在活性、药代动力学、对大脑/中枢神经系统的渗透性或安全性方面，需要开发出具有食欲素-2受体激动剂活性的改良化合物。
发明内容
本发明的目的是提供具有食欲素-2受体激动剂活性的被取代的哌啶类化合物。
因此，在最初的方面，本发明提供了由式I-A表示的化合物或其药学上可接受的盐：
或其药学上可接受的盐；
其中：
T为CR6或N；
U为CR5或N；
V为CR4或N；
W为CR3或N；
X为CR2或N；
条件是在环中包括不超过3个氮原子；
E选自NRaRb、C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基和C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)，其中C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基或C1-C3亚烷基(4至10元杂环基)未被取代或被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代；
Ra和Rb各自独立地是H或未被取代的C1-C3烷基；
R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代；
Rc和Rd各自独立地是H、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
n为0或1；
R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H、卤素、氘、羟基、氰基、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H、卤素、未被取代的C1-C3烷基，或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
或者，R8和R11一起形成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基；
或者，R9和R10一起形成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基；
p为0、1、2、3或4；
每个R14独立地选自氘、卤素、羟基和氰基。
在一个实施方案中，本文提供的是具有式I结构的式I-A化合物或其药学上可接受的盐：
或其药学上可接受的盐；
其中：
T为CR6或N；
U为CR5或N；
V为CR4或N；
W为CR3或N；
X为CR2或N；
条件是在环中包括不超过3个氮原子；
E选自NRaRb、C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基和C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)，其中C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基或C1-C3亚烷基(4至10元杂环基)未被取代或被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代；
Ra和Rb各自独立地是H或未被取代的C1-C3烷基；
R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代；
Rc和Rd各自独立地是H、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
n为0或1；
R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H、卤素、氘、羟基、氰基、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H、卤素、未被取代的C1-C3烷基，或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
或者，R8和R11一起形成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基；
或者，R9和R10一起形成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基；
p为0、1、2、3或4；
每个R14独立地选自氘、卤素、羟基和氰基。
本文还提供了药物组合物，包括式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的发作性睡病的方法，包括给予受试者式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的猝倒症的方法，包括给予受试者式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本文提供的化合物，例如式I-A或I的化合物，或其药学上可接受的盐，对治疗受试者的发作性睡病(narcolepsy)或猝倒症(cataplexy)有用。
在非限制性方面，这些化合物可以调节食欲素-2受体。在特定实施方案中，本文提供的化合物被认为是食欲素-2激动剂。因此，在一个方面，本文提供的化合物通过作为食欲素-2受体的激动剂，有助于治疗受试者的发作性睡病。
定义
下面列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于本说明书和权利要求书中所使用的术语，除非在特定情况下单独或作为更大组的一部分另有限制。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。一般来说，这里使用的术语和细胞培养、分子遗传学、有机化学和多肽化学的实验室程序是本领域中众所周知和普遍采用的。
如本文所用，冠词“a”和“an”指代冠词的一个或多个(即，至少一个)的语法对象。举例来说，“元素”是指一个元素或多个元素。此外，术语“包括(including)”以及如“包含(include)”、“含有(includes)”和“具有(included)”等其他形式的使用不是限制性的。
如本文所用，术语“约”将由本领域普通技术人员理解，并且将在一定程度上随其使用的上下文而变化。如本文所指的可测量值，如数量、时间长度等，术语“约”是指包括与指定值相比±20％或±10％、包括±5％、±1％和±0.1％的变化，因为这种变化对于执行所公开的方法是合适的。
如本文所用，术语“EC50”指的是达到化合物最大观察效果的50％所需的化合物的浓度。
本文所用的术语“激动剂”是指一种化合物，当它与感兴趣的靶标(例如，食欲素-2受体)接触时，与没有激动剂时观察到的活性或功能的大小相比，导致目标的某种活性或功能的增加。
术语“治疗”包括减少或减轻与被治疗的状态、失调或疾病有关或由其引起的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括使有效量的本发明化合物与食欲素-2受体接触，以治疗与发作性睡病或猝倒症有关的疾病。
如本文所用，术语“防止”或“预防”是指如果没有发生失调或疾病，则不发生失调或疾病；如果已经发生失调或疾病，则不进一步发生失调或疾病。此外，还考虑了某人预防与失调或疾病相关的部分或全部症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人类或非人类的哺乳动物。非人类的哺乳动物包括，例如，牲畜和宠物，如羊类、牛类、猪类、犬类、猫类和鼠类哺乳动物。优选地，患者、个体或受试者是人类。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物结果的药剂量。这一结果可能是减少或减轻疾病的迹象、症状或原因，或生物系统的任何其他预期改变。在任何个别情况下，适当的治疗量可由本领域的普通技术人员通过常规实验确定。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不破坏化合物的生物活性或特性并且相对无毒的物质，如载体或稀释剂，即可以给个人施用，而不会引起不良的生物效应或以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱分子转换为其盐的形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实施例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；以及类似物。本发明的药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐，例如由无毒的无机酸或有机酸形成。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性分子的母体化合物中合成。一般来说，这种盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与相应的碱或酸在水中或有机溶剂中，或两者的混合物中进行反应来制备；一般来说，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。短语“药学上可接受的盐”并不局限于单盐或1:1的盐。例如，“药学上可接受的盐”还包括双盐，如双盐酸盐。合适的盐类清单见于雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1985，第1418页和Journal of Pharmaceutical Science(药物科学杂志)，66，2(1977)，其中每一项都通过参考而并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种在本发明中有用的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有利于向患者或受试者施用化合物。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉注射、口服、气雾剂、肠外、眼科、肺部和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指参与在患者体内或向患者运送本发明中有用的化合物的药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填料、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料，以便它可以发挥其预期功能。通常情况下，这种结构被从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。每种载体必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分、包括本发明中有用的化合物兼容，并且对患者没有伤害。可作为药学上可接受的载体的材料的一些实施例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的其他无毒兼容物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本发明中有用的化合物的活性相适应的、患者生理上可接受的任何和所有包衣、抗菌和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充性的活性化合物也可以被掺入组合物中。“药学上可接受的载体”还可以包括本发明中有用的化合物的药学上可接受的盐。可包括在本发明实践中使用的药物组合物中的其他额外成分在本领域是已知的，例如在雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,Pa)中描述，其通过引用并入本文。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链碳氢化合物(即C1-6烷基指具有1至6个碳原子的烷基)，包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。C1-C6烷基的其他实例包括乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基和正己基。
如本文所用，除非另有说明，术语“卤素”或“卤代”单独或作为另一取代基的一部分，表示氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“亚烷基”是指直链或支链的二价脂肪族烃基，例如具有1至4个碳原子。这个术语例如包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)等。
如本文所用，术语“烯基”表示衍生自含有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的烃部分的一价基团。双键可以是也可以不是与另一个基团的连接点。烯基(例如，C2-C8烯基)包括但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用，术语“炔基”表示衍生自含有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的烃部分的一价基团。三键可以是也可以不是与另一个基团的连接点。炔基(例如，C2-C8炔基)包括但不限于，例如乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、丁炔基、1-甲基-2-丁炔-1-基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指部分或者完全饱和的具有1、2或3个环的非芳香族碳环系统，其中这些环可以稠合。术语“稠合”是指第二个环通过与第一个环共有(即共享)两个相邻的原子而存在(即连接或形成)。环烷基还包括环状结构，其性质可能是桥状或螺环状，环状结构中的每个单独的环为3至8个原子不等。术语“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[3.1.0]己基、螺[3.3]庚基以及双环[1.1.1]戊基。
如本文所用，术语“杂环基”是指含有独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子并具有1、2或3个环的非芳香族碳环系统，其中这些环可以稠合，其中稠合的定义如上。杂环基还包括双环结构，其性质可能是桥状或螺环状的，环内每个单独的环为3至8个原子不等，并含有0、1或2个N、O或S原子。术语“杂环基”包括环状酯(即内酯)和环状酰胺(即内酰胺)，还特别包括但不限于环氧基、氧杂环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即恶烷基)、吡喃基、二恶烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻嗪基等。
如本文所用，术语“桥联双环杂环基”是指两个环共用两个以上原子的非芳香族杂环系统。例如，桥联双环系统可以是[3.2.1]双环系统如氮杂双环[3.2.1]辛烷，或[3.1.1]双环系统如氮杂双环[3.1.1]庚烷。
应该理解的是，如果芳基、杂芳基、环烷基或杂环基分子可以通过不同的环状原子与指定的分子结合或以其他方式连接(即在没有表示具体连接点的情况下显示或描述)，那么所有可能的点都是预期的，无论是通过碳原子还是例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指2-或3-噻吩基等。
如本文所用，术语“被取代的”是指原子或原子团取代氢作为连接至另一基团的取代基。
本发明的化合物
因此，在最初的方面，本发明提供了由式I-A表示的化合物或其药学上可接受的盐：
或其药学上可接受的盐；
其中：
T为CR6或N；
U为CR5或N；
V为CR4或N；
W为CR3或N；
X为CR2或N；
条件是在环中包括不超过3个氮原子；
E选自NRaRb、C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基和C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)，其中C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基或C1-C3亚烷基(4至10元杂环基)未被取代或被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代；
Ra和Rb各自独立地是H或未被取代的C1-C3烷基；
R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代；
Rc和Rd各自独立地是H、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
n为0或1；
R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H、卤素、氘、羟基、氰基、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H、卤素、未被取代的C1-C3烷基，或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
或者，R8和R11一起形成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基；
或者，R9和R10一起形成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基；
p为0、1、2、3或4；
每个R14独立地选自氘、卤素、羟基和氰基。
在一个实施方案中，本文提供的是具有式I结构的式I-A化合物或其药学上可接受的盐：
或其药学上可接受的盐；
其中：
T为CR6或N；
U为CR5或N；
V为CR4或N；
W为CR3或N；
X为CR2或N；
条件是在环中包括不超过3个氮原子；
E选自NRaRb、C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基和C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)，其中C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基或C1-C3亚烷基(4至10元杂环基)未被取代或被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代；
Ra和Rb各自独立地是H或未被取代的C1-C3烷基；
R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代；
Rc和Rd各自独立地是H、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
n为0或1；
R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H、卤素、氘、羟基、氰基、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H、卤素、未被取代的C1-C3烷基，或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
或者，R8和R11共同构成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基；
或者，R9和R10共同构成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基；
p为0、1、2、3或4；
每个R14独立地选自氘、卤素、羟基和氰基。
在式(I)的实施方案中，选自/>
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在式(I)的另一个实施方案中，p是0。在式(I)的另一个实施方案中，p是1。在式(I)的另一个实施方案中，p是2。在式(I)的另一个实施方案中，p是3。在式(I)的另一个实施方案中，p是4。在式(I)的另一个实施方案中，p是0、1或2。在式(I)的另一个实施方案中，p是0或1。
在式(I)的另一个实施方案中，p是1，R14是氘。在式(I)的另一个实施方案中，p是0，R14是卤素。在式(I)的另一个实施方案中，p是0，R14是氟。在式(I)的另一个实施方案中，p是1，R14是羟基。在式(I)的另一个实施方案中，p是0，R14是氰基。在式(I)的另一个实施方案中，p是2，每个R14是羟基。在式(I)的另一个实施方案中，p是2，每个R14是卤素。在式(I)的另一个实施方案中，p是2，每个R14是氟。
在式(I)的另一个实施方案中，E是NRaRb。在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3亚烷基-NRaRb。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3烷基、未被取代的C2-C4烯基或未被取代的C2-C4炔基。在式(I)的另一个实施方案中，E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C3-C8环烷基。在式(I)的另一个实施方案中，E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)。在式(I)的另一个实施方案中，E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的4至10元杂环基。在式(I)的另一个实施方案中，E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的4至10元杂环基。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)。在式(I)的另一个实施方案中，E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)。
在式(I)的另一个实施方案中，E为C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基或C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)，其中C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基或C1-C3亚烷基(4至10元杂环基)未被取代或被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代。
在式(I)的另一个实施方案中，E为C1-C3烷基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基或C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)，其中C1-C3烷基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基或C1-C3亚烷基(4至10元杂环基)未被取代或被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代。
在式(I)的另一个实施方案中，E为C1-C3烷基、C3-C8环烷基或C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，其中C1-C3烷基、C3-C8环烷基或C1-C3亚烷基(C3-C8环烷基)未被取代或被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基是未被取代的，进一步地，其中n为0。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，进一步地，其中n为0。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基是未被取代的，进一步地，其中n为1。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，进一步地，其中n为1。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，其中芳基是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，其中芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，其中芳基是未被取代的，进一步地，其中n为0。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，其中芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，进一步地，其中n为0。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，其中芳基是未被取代的，进一步地，其中n为1。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，其中芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，进一步地，其中n为1。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中杂芳基是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中杂芳基是未被取代的，进一步地，其中n为0。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，进一步地，其中n为0。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中杂芳基是未被取代的，进一步地，其中n为1。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，进一步地，其中n为1。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，其中苯基或杂芳基是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，其中苯基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，其中苯基或杂芳基是未被取代的，进一步地，其中n为0。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，其中苯基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，进一步地，其中n为0。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，其中苯基或杂芳基是未被取代的，进一步地，其中n为1。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，其中苯基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，进一步地，其中n为1。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(6元杂芳基)，其中苯基或杂芳基是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(6元杂芳基)，其中苯基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(6元杂芳基)，其中苯基或杂芳基是未被取代的，进一步地，其中n为0。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(6元杂芳基)，其中苯基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，进一步地，其中n为0。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(6元杂芳基)，其中苯基或杂芳基是未被取代的，进一步地，其中n为1。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(6元杂芳基)，其中苯基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，进一步地，其中n为1。
在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H、卤素、羟基、氰基、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基。
在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H、卤素、羟基和未被取代的C1-C3烷基。
在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H、卤素和未被取代的C1-C3烷基。
在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H或氟。在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H或氯。在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H或未被取代的C1烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H或羟基。在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，为H。
在式(I)的另一个实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H、卤素、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基。
在式(I)的另一个实施方案中，R8和R11共同构成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R8和R11共同构成未被取代的C2亚烷基或被一个或多个卤素取代的C2亚烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R8和R11共同构成氮杂双环[3.2.1]辛烷桥式双环杂环。
在式(I)的另一个实施方案中，R9和R10共同构成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R9和R10共同构成未被取代的C2亚烷基或被一个或多个卤素取代的C2亚烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R9和R10共同构成氮杂双环[3.2.1]辛烷桥式双环杂环。
在式(I)的另一个实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H、卤素或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H、氟或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H、卤素或未被取代的C1烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H或未被取代的C1烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。
在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)-(6元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)-(6元杂芳基)，n为0，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)-(6元杂芳基)，n为0，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，n为0，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)-(6元杂芳基)，n为0，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)-(6元杂芳基)，n为1，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)-(6元杂芳基)，n为1，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，n为1，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)-(6元杂芳基)，n为1，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为0，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为0，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为0，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为0，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为1，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为1，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为1，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为1，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，n为0，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，n为0，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，n为0，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，n为0，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，n为1，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，n为1，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，n为1，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(6元杂芳基)，n为1，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为0，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为0，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为0，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为0，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为1，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，n为1，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，(CRcRd)n-(C6芳基)，n为1，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，(CRcRd)n-(C6芳基)，n为1，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
这里描述的关于式I化合物的每个实施方案也适用于式I-A的化合物。
式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方案在表1中显示如下。式I-A或I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及表1的化合物，或其药学上可接受的盐，有时在此统称为“本发明的化合物”或“本文提供的化合物”。
表1
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所公开的化合物拥有一个或多个立体中心，每个立体中心可以以R或S构型独立存在。在一个实施方案中，本文所述的化合物是以光学活性或外消旋形式存在的。应该理解的是，本文所述的化合物包括外消旋体、光学活性体、位置异构体和立体异构体形式，或其组合，它们具有本文所述的治疗上的有用特性。
光学活性形式的制备是以任何合适的方式实现的，包括通过非限制性的实施例，用重结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性起始材料合成、手性合成、或使用手性固定相的色谱分离。在一个实施方案中，两种或多种异构体的混合物被用作本文所述的公开化合物。在另一个实施方案中，纯的异构体被用作本文所述的公开化合物。在另一个实施方案中，本文所述的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物可通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映体选择性合成或分离对映体或非对映体的混合物。化合物及其异构体的拆分可以通过任何方式实现，包括非限制性的实施例，化学工艺、酶学工艺、分馏结晶、蒸馏和色谱法。
在一个实施方案中，所公开的化合物可作为同分异构体存在。所有的同分异构体都包括在本文介绍的化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子取代，但其原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实施例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在一个实施方案中，同位素标记的化合物在药物或底物组织分布研究中很有用。在另一个实施方案中，用重同位素(如氘)替代，可获得更大的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或减少剂量要求)。在另一个实施方案中，本文所述的化合物包括2H(即氘)同位素。
在又一个实施方案中，用正电子发射同位素，如11C、18F、15O和13N取代，在正电子发射拓扑图(PET)研究中有助于检查底物受体占有情况。同位素标记的化合物是通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂来代替原来使用的非标记的试剂的过程来制备。
本文所述的特定化合物，以及本文所述的具有不同取代基的一个或多个结构式包含的其他化合物是使用本文所述或以下出处的技术和材料合成的，例如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis(菲塞尔和菲塞尔有机合成试剂),Volumes1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds(罗德碳化合物化学),Volumes 1-5and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reaction(有机反应),Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991),Larock’sComprehensive Organic Transformations(拉洛克全面有机转化)(VCH PublishersInc.,1989),March,Advanced Organic Chemistry4th Ed.(高级有机化学第4版),(Wiley1992)；Carey and Sundberg,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.(高级有机化学第4版),Vols.A and B(Plenum 2000,2001)和Green and Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis 3rd Ed.(有机合成中的保护基第3版),(Wiley 1999)(所有这些都通过引用而并入本公开)。制备本文所述化合物的一般方法通过使用适当的试剂和条件进行修改，以引入本文提供的式中发现的不同部分。
本文所述的化合物是用任何合适的程序合成的，从可从商业来源获得的化合物开始，或用本文所述的程序制备。
治疗方法
本发明的化合物可用于治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。在本文所述方法的一个实施方案中，受试者是人类。在一个方面，本文提供的化合物通过作为食欲素-2受体的激动剂，对治疗疾病或病症是有用的。
本发明的化合物可用于治疗在有此需要的受试者中选自发作性睡病、猝倒症或发作性睡病的疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗受试者的发作性睡病。在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗受试者的猝倒症。在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗受试者的发作性睡病。
食欲素-2受体在多种生物学功能中起着重要作用。这表明，食欲素-2受体在人类或其他物种的不同疾病过程中发挥着作用。本发明的化合物可用于治疗、预防或改善与睡眠/觉醒功能改变有关的各种神经和精神疾病的下列一种或多种症状或疾病的风险。即，发作性睡病、伴猝倒症的发作性睡病、特发性发作性睡病、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征、发作性睡病综合征、以嗜睡(如伴有克莱因-莱文综合征、伴有嗜睡的重度抑郁症、路易体痴呆、帕金森病、进行性核上性麻痹、普拉德-威利综合征、莫比乌斯综合征、通气不足综合征、尼曼-皮克病C型、脑挫伤、脑梗死、脑肿瘤、肌肉萎缩症、多发性硬化症、多系统萎缩症、急性播散性脑脊髓炎、吉兰-巴雷综合征、拉斯穆森脑炎、韦尼克脑炎、边缘性脑炎或桥本脑病的受试者)为特征的嗜睡综合征、昏迷、意识丧失、肥胖(如恶性肥大细胞病、外源性肥胖、胰岛功能亢进性肥胖、增值型肥胖、垂体肥胖、原生质低减性肥胖、甲状腺机能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿性肥胖、上半身肥胖、饮食性肥胖、性腺功能低退性肥胖、系统性肥大细胞增多症、单纯性肥胖或向心性肥胖)、胰岛素抵抗综合征、阿尔茨海默病、意识障碍如昏迷等、麻醉引起的副作用和并发症、睡眠障碍、白天过度嗜睡、睡眠问题、失眠、间歇性睡眠、夜间肌肉抽动、快速眼动睡眠中断、时差反应、时差综合征、轮班工作者的睡眠障碍、睡眠紊乱、夜惊、抑郁症、重性抑郁症、梦游病、遗尿症、睡眠障碍、阿尔茨海默氏症黄昏、日落、与昼夜节律有关的疾病、纤维肌痛、睡眠质量下降引起的状况、暴饮暴食、强迫性饮食障碍、肥胖相关疾病、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抵抗、高脂血症、高血脂症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、癌症、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石症、胆结石、心脏病、心跳异常、心律失常、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心力衰竭、冠心病、心血管障碍、卵巢多囊化疾病、颅咽管瘤、普拉德-威利综合征、弗罗利希综合征、生长激素缺乏症、正常突变性体型矮小、特纳综合征、患有急性淋巴细胞白血病的儿童、X综合征、生殖激素异常、生育能力下降、不孕症、男性性腺功能下降、性和生殖功能障碍例如女性男性多毛症、与孕妇肥胖相关的胎儿缺陷、胃肠动力障碍例如肥胖相关性胃食管反流、肥胖低通气综合征(匹克威克综合征)、呼吸系统疾病例如呼吸困难、炎症例如血管系统的全身炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、腰脊痛、胆囊疾病、痛风、肾癌、肥胖继发性后果的风险例如降低左心室肥厚的风险、偏头痛、头痛、神经性疼痛、帕金森病、精神病、自身免疫性脑炎、癌因性疲乏(例如与癌症和/或化疗相关的白天过度嗜睡或疲劳)、癌因性恶心和呕吐、皮质基底节变性、亨廷顿病、视神经脊髓炎、伤害性感受、进行性核上性麻痹、精神分裂症、系统性红斑狼疮、颅脑损伤、脸潮红、盗汗、生殖/泌尿系统疾病、与性功能或生育能力有关的疾病、心境恶劣障碍、双相障碍、双相I型障碍、双相II型障碍、循环性情感疾病、急性应激障碍、旷场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫性疾患、惊恐发作、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、分离焦虑障碍、社交恐惧症、焦虑性障碍、急性神经和精神疾病例如心脏搭桥手术和移植后脑功能缺损、卒中、缺血性中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏停搏、低血糖神经损伤、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知损害、肌肉痉挛、震颤、癫痫、与肌肉痉挛相关的疾病、谵妄、失忆症、年龄相关认知能力衰退、分裂情感障碍、妄想性障碍、药物成瘾性、运动障碍、慢性疲劳综合征、疲劳、药物诱发的帕金森综合征、抽动秽语综合征、舞蹈症、肌阵挛、抽搐、下肢不宁综合症、肌张力障碍、运动障碍、注意缺陷障碍(ADHD)、行为障碍、尿失禁、戒断症状、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、神经损伤、视网膜病变、黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、骨痛、关节痛、牙痛、猝倒症和颅脑损伤(TBI)。
特别地，本发明的化合物可作为治疗或预防药物，用于治疗发作性睡病、特发性发作性睡病、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征、发作性睡病综合征、以嗜睡(如帕金森病、吉兰-巴雷综合征或克莱因-莱文综合征)为特征的嗜睡综合征、阿尔茨海默病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨流失有关的疾病、脓毒症、意识障碍如昏迷等、麻醉引起的副作用和并发症等或麻醉剂拮抗剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有食欲素-2受体激动剂的活性，可作为发作性睡病的预防或治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可作为1型发作性睡病的预防或治疗剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物可作为2型发作性睡病的预防或治疗剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物可作为发作性睡病和白天过度嗜睡的预防或治疗剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物可作为发作性睡病、猝倒症和白天过度嗜睡的预防或治疗剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物可作为发作性睡病和猝倒症的预防或治疗剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物可作为白天过度嗜睡的预防或治疗剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物可作为特发性发作性睡病的预防或治疗剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物可作为阻塞性睡眠呼吸暂停的预防或治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有食欲素-2受体激动剂的活性，可作为帕金森病中的发作性睡病的预防或治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有食欲素-2受体激动剂的活性，可作为发作性睡病的预防或治疗剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有食欲素-2受体激动剂的活性，可作为与帕金森病相关的白天过度嗜睡的预防或治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有食欲素-2受体激动剂的活性，可作为与癌症和/或化疗相关的白天过度嗜睡和疲劳的预防或治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗发作性睡病的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗1型发作性睡病的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗1型发作性睡病的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗发作性睡病和白天过度嗜睡的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗发作性睡病、猝倒症和白天过度嗜睡的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗发作性睡病和猝倒症的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗白天过度嗜睡的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗特发性发作性睡病的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗特发性发作性睡病和白天过度嗜睡的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者治疗白天过度嗜睡和阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，包括向受试者施用式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何方法中，向受试者施用式I-A的化合物。在本文所述的任何方法中，向受试者施用式I的化合物。
这里描述的关于式I化合物的用途的每个实施方案也适用于式I-A的化合物。
在本文所述的任何组合物或方法中，式I-A或I的化合物或其药学上可接受的盐，以治疗有效量存在和/或施用。
用法/剂量/制剂
在另一方面，本文提供一种药物组合物，包括至少一种本发明的化合物以及一种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得有效的活性成分量，以实现特定患者、组合物和给药方式所需的治疗反应，而不对病人产生毒性。
特别地，所选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的特定化合物的活性、给药时间、化合物的排泄率、治疗时间、与该化合物结合使用的其他药物、化合物或材料、接受治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和以前的病史，以及医学界众所周知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生，例如内科医生或兽医，可以很容易地确定并开出所需的有效量的药物组合物。例如，医生或兽医可以在开始施用药物组合物时，将所公开的化合物的剂量控制在低于达到预期治疗效果所需的水平，并逐渐增加剂量，直到达到预期效果。
在特定的实施方案中，将化合物配制成剂量单位形式是特别有利的，以方便给药和剂量的均匀性。此处所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗的患者的单位剂量的物理上不连续的单位；每个单位含有预定数量的所公开的化合物，计算出与所需的药物载体一起产生预期的治疗效果。本发明的剂量单位形式取决并依赖于(a)所公开的化合物的独特特性和要达到的特定治疗效果以及(b)为治疗患者的发作性睡病或猝倒症而复方/配制这种所公开化合物的技术中固有的限制。
在一个实施方案中，本发明的化合物是用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制的。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的所公开化合物和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所公开化合物的剂量为约1mg至约1000mg。在一些实施方案中，在本文所述的组合物中使用的所公开化合物的剂量小于约1000mg，或小于约800mg，或小于约600mg，或小于约500mg，或小于约300mg，或小于约200mg，或小于约100mg，或小于约50mg，或小于约20mg，或小于约10mg。例如，剂量为约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或约600mg。
本发明的任何组合物的给药途径包括口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠外、口腔、舌下或局部给药。用于本发明的化合物可以配制成通过任何合适的途径给药，例如口服或肠外，例如经皮、经黏膜(例如舌下、舌、(经)口腔、(经)尿道、阴道(例如经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠)、静脉内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部给药。在一个实施方案中，优选的给药途径是口服。
合适的组合物和剂型包括，例如，片剂、胶囊、囊片、药丸、凝胶帽、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、糖浆、颗粒剂、微球、透皮贴、凝胶、散剂、微丸、乳浆剂、糖锭、霜剂、糊剂、膏药、洗剂、盘剂、栓剂、用于鼻腔或口服的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或气溶胶制剂、用于静脉注射的组合物和剂型等。应该理解的是，对本发明有用的制剂和组合物并不限于本文所述的特定制剂和组合物。
对于口服应用，特别适合的是片剂、药片、液体、滴剂、栓剂，或胶囊、囊片和凝胶帽。用于口服的组合物可根据本领域已知的任何方法制备，这种组合物可包含一种或多种选自惰性无毒药用辅料的药剂，这些辅料适合于制造片剂。这些辅料包括，例如惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；黏合剂，如淀粉；和润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，也可以用已知的技术进行包衣，以达到美观的效果或延迟活性成分的释放。用于口服的制剂也可以以硬胶囊的形式出现，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于肠外给药，所公开化合物可以配制成注射剂或输液，例如，静脉注射、肌肉注射或皮下注射剂或输液，或以栓塞剂量或连续输液的方式给药。可使用油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂，也可选择含有其他制剂，如混悬剂、稳定剂或分散剂。
本领域的技术人员将认识到或能够利用常规实验来确定与本文所述的具体程序、实施方案、权利要求书和实施例的许多等同物。这样的等同物被认为是在本发明的范围内，并被本发明所附的权利要求所涵盖。例如，应当理解，反应条件的修改，包括但不限于反应时间、反应大小/体积和实验试剂，如溶剂、催化剂、压力、大气条件(如氮气气氛)和还原剂/氧化剂，本领域公认的替代物和使用不超过常规的实验，都属于本申请的范围。
应该理解的是，凡是本文提供的数值和范围，这些数值和范围所包含的所有数值和范围，都意味着包含在本发明的范围之内。此外，属于这些范围的所有数值，以及数值范围的上限或下限，也是本申请所考虑的。
下面的实施例进一步说明了本发明的各个方面。然而，它们决不是对本文所述的本发明的教导或披露的限制。
实施例
下面的实施例进一步说明了本发明，这些实施例不应解释为进一步限制。除非另有说明，本发明的实践将采用有机合成、细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术，这些技术属于本领域的技术。
一般程序
实施例1：合成程序
制备本发明化合物的合成程序对于普通技术人员来说是很容易得到的。除非另有说明，起始材料一般从商业来源获得。
下面的合成实施例中使用了以下的缩写：
DCM＝二氯甲烷
MsCl＝甲磺酰氯
MeOH＝甲醇
THF＝四氢呋喃
EtOH＝乙醇
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
ACN或MeCN＝乙腈
NEt3或TEA＝三乙胺
PE＝石油醚
EtOAc＝乙酸乙酯
TFA＝三氟乙酸
min＝分钟
hr＝小时
NaH＝氢化钠
DMSO＝二甲基亚砜
TMSCl＝三甲基氯硅烷
Pd/C＝钯碳
Ms＝甲磺酰基
Bn＝苄基
Ph＝苯基
LiHMDS＝双(三甲基硅烷基)锂酰胺
Pd(OH)2/C＝氢氧化钯
DMAP＝4-二甲氨基吡啶
KOAc＝醋酸钾
Pd(dppf)Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)方案1
方案2
/>
方案3
方案4
实施例1.1
在0℃下，向4-羟基环己-1-酮(2.00g，17.5mmol，1.00当量)和苯甲酰氯(2.46g，17.522mmol，1.00当量)在DCM(50.00mL)中的搅拌溶液中滴加三乙胺(2.66g，26.3mmol，1.50当量)和DMAP(214.06mg，1.752mmol，0.10当量)。所得混合物在室温下搅拌两个小时。在室温下向上述混合物滴加苯甲酰氯(1.23g，8.761mmol，0.50当量)。所得混合物在室温下再搅拌三小时。当TLC显示反应完全时，将粗制的混合物用水稀释。水层用DCM(3x50 mL)萃取。将合并的有机层在无水MgSO4上干燥。残余物通过硅胶色谱法纯化，用PE/EtOAc(4:1)洗脱，得到4-氧代环己基苯甲酸酯(3.37g，产率88.12％)，为固体。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝219.65。
在氮气气氛下，在-60℃下，向P(OPh)3(7.82g，25.2mmol，1.10当量)在DCM(70.00mL)中的搅拌溶液中滴加Br2(1.41mL，8.81mmol，1.20当量)。30分钟后，在-60℃下，向上述混合物中加入NEt3(4.14mL，40.9mmol，1.30当量)和4-氧代环己基苯甲酸酯(5.00g，22.9mmol，1.00当量)。所得混合物在室温下搅拌18小时。在0℃下，通过加入饱和NaSO3水溶液(水溶液，20mL)淬灭反应，所得混合物用DCM(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(20:1)洗脱，得到4-溴环己烷-3-烯-1-基苯甲酸酯(5.8g，90.05％)，为外消旋体固体。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝282.15。
将外消旋的4-溴环己-3-烯-1-基苯甲酸酯(3.00g，10.7mmol，1.00当量)和甲醇钠(634.11mg，11.738mmol，1.10当量)在MeOH(30mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。所需的产品可以通过TLC检测。在室温下用水(20mL)淬灭反应。所得混合物用DCM(4x50mL)萃取。合并的有机层用水(3x30 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(4:1)洗脱，得到4-溴环己-3-烯-1-醇(1.7g，产率90％)，为油状物。
1H-NMR(400Mhz,氯仿-d)δ5.94(d,1H),4.08–3.95(m,1H),2.68–2.32(m,3H),2.23–1.74(m,3H).
4-溴环己-3-烯-1-醇(6.50g，36.7mmol，1.00当量)和多聚甲醛(1.65g，55.1mmol，1.50当量)在TMSCl(19.5mL，180mmol，4.16当量)中的溶液在氮气气氛下于室温搅拌过夜。所需的产品可以通过TLC检测。所得混合物进行过滤，滤饼用四氢呋喃(3x10 mL)洗涤。滤液在减压下浓缩，得到的粗品直接用于下一步骤，无需提纯。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.00–5.85(m,1H),5.57(s,2H),4.11(d,1H),2.73–2.35(m,3H),2.31–2.13(m,1H),2.03–1.81(m,2H).
向1-(吡啶-2-基)哌啶-4-酮(5.00g，28.4mmol，1.00当量)和MgSO4(10.25g，85.12mmol，3.00当量)在甲苯(75mL)中的搅拌混合物中，在氮气气氛下于室温下滴加消旋甲基苄胺(3.44g，28.4mmol，1.00当量)。所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌过夜。然后，过滤粗制的反应物，用甲苯(2x20 mL)洗涤滤饼。滤液在减压下浓缩。所得的粗制产品直接用于下一步骤，无需提纯。所需的产品可以通过TLC检测。
1H-NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.26–8.14(m,1H),7.57–7.41(m,1H),7.42–7.15(m,6H),6.74–6.53(m,2H),4.76(q,1H),3.98–3.88(m,1H),3.87–3.63(m,3H),2.75–2.57(m,2H),2.58–2.27(m,2H),1.73(s,1H),1.47(dd,3H).
在氮气气氛下，在-78℃下，向二乙胺(2.45g，33.5mmol，1.20当量)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(13.4mL，33.5mmol，1.20当量)。在氮气气氛下，在-78℃下，所得混合物搅拌30分钟。在-78℃下，在15分钟内向上述混合物中加入在四氢呋喃(20mL)中的亚胺(1S)-1-苯基-N-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-亚基]乙胺(7.80g，27.9mmol，1.00当量)逐步滴加。所得混合物再搅拌1小时。在-78℃下，在15分钟内将1-溴-4-(氯甲氧基)环己烯(7.56g，33.5mmol，1.20当量)在THF(20mL)中滴加到上述混合物。所得混合物再搅拌1小时。然后，通过加入磷酸钠缓冲液(200mL，10％水溶液)来淬灭反应，并搅拌一小时。
所得混合物用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(4:1)洗脱，得到3-[[(4-溴环己烷-3-烯-1-基)氧]甲基]-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-酮(3g，产率29％)，为油状物。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝366.27。
在氮气气氛下，向3-[[(4-溴环己-3-烯-1-基)氧]甲基]-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-酮(5.20g，14.2mmol，1.00当量)在甲醇(40mL)中的搅拌溶液中，滴加ZnCl2(2.85mL，1.99mmol，0.14当量)。将反应混合物在室温下用微波辐射照射30分钟。在室温下向上述混合物中加入HCOONH4(13.46g，213.5mmol，15.00当量)。所得混合物在室温下再搅拌一小时。在0℃下，向上述混合物中加入ZnCl2(2.85mL，1.99mmol，0.14当量)。所得混合物在室温下再搅拌两天。然后在室温下通过加入水(20mL)淬灭反应。然后用DCM(3x100 mL)萃取该混合物，合并的有机层用盐水(2x50 mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(6:1)洗脱，得到3-[[(4-溴环己-3-烯-1-基)氧]甲基]-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-胺(3.7g，产率71％)，为油状物。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝367.30。
在氮气气氛下，在室温下，向3-[[(4-溴环己-3-烯-1-基)氧]甲基]-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-胺(1.90g，5.187mmol，1.00当量)和二异丙基乙胺(2.01g，15.6mmol，3.00当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中滴加甲磺酰氯(0.89g，7.78mmol，1.50当量)。所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌30分钟。粗残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到N-[3-([[(1R)-4-溴环己-1-烯]氧基]甲基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(1.3g，产率65％)，为油状物。然后用制备薄层层析纯化该产物，条件如下(色谱柱：DAICEL(Daicel公司，日本大阪)P4VP，20mm*250mm，5um；流动相A：CO2，流动相B：ACN/MeOH＝4：1(0.1％2M NH3-MeOH)；流速：50毫升/分钟；梯度：25％B；254纳米)，得到N-[3-([[(1R)-4-溴环己-1-基]氧基]甲基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(375mg，产率18.8％)，为油状物。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝445.39。
1H-NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.23–8.08(m,1H),7.50(dd,1H),6.80–6.54(m,2H),5.92(dt,1H),5.11(dd,1H),4.46–4.17(m,2H),3.79–3.61(m,3H),3.61–3.43(m,2H),3.02(d,3H),2.93(t,1H),2.74(dt,1H),2.61–2.47(m,2H),2.47–2.32(m,1H),2.27(d,1H),2.16(dt,1H),2.04–1.91(m,1H),1.84(d,2H),1.68–1.54(m,1H).
在空气气氛下，于室温下，向N-(3-[[(4-溴环己-1-基)氧]甲基]-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(1.00g，2.25mmol，1.00当量)和双(频哪醇合)二硼(857.15mg，3.375mmol，1.50当量)在二氧六环中的搅拌溶液中加入KOAc(0.66g，6.751mmol，3.00当量)。在室温下向上述混合物中加入Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.225mmol，0.10当量)。所得混合物在氮气气氛下于100℃搅拌4小时。得到的粗品用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到N-[1-(吡啶-2-基)-3-[[(1R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(1.0g，产率90％)，为固体。
LCMS(E07880-030):m/z(ES+),[M+H]+＝492.45。
在氮气气氛下，在室温下，向N-(3-[[(4-溴环己-1-基)氧]甲基]-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(200.0mg，0.450mmol，1.00当量)和2-溴吡啶(71.1mg，0.450mmol，1.00当量)在1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(366.6mg，1.125mmol，2.50当量)和Pd(PPh3)4(52.0mg，0.045mmol，0.10当量)。所得混合物在氮气气氛下于80℃搅拌过夜。所得残余物通过制备薄层层析(EtOAc)纯化，得到N-[1-(吡啶-2-基)-3-([[4-(吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(170mg，产率85.4％)，为油状物。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝443.58。
向在室温下搅拌的N-[1-(吡啶-2-基)-3-([[4-(吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(150.0mg，0.339mmol，1.00当量)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(72.1mg，0.0678mmol，2.00当量)。将气氛换成氢气，所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌两小时。所得混合物进行过滤，滤饼用甲醇(3x20mL)清洗。滤液在减压下浓缩。残余物通过反向闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱子，C18硅胶；流动相，MeCN在TFA/水中，0％至20％梯度，30分钟；检测器，UV 254nm。所得产物N-[1-(吡啶-2-基)-3-([[4-(吡啶-2-基)环己基]氧基]甲基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(60mg，产率40％)，为油状物，为异构体混合物。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝445.59。
这种异构体的混合物(60mg)通过手性制备高效液相色谱进一步纯化，条件如下(色谱柱：(Daicel公司，大阪，日本)IE，2cm*25cm，5um；流动相A：己烷(含0.2％的二乙胺)；流动相B：IPA；流速：20mL/min；等度40％B，25分钟；检测器：220/254nm)，得到N-[(3R，4S)-1-(吡啶-2-基)-3-[[(1s，4s)-4-(吡啶-2-基)环己基]氧基]甲基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(15.8mg，26.33％)，为固体。
LCMS(E07273-129):m/z(ES+),[M+H]+＝445.59。
1H-NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.43(d,1H),8.06(dd,1H),7.78(d,1H),7.52(d,1H),7.35(dt,1H),7.25(d,1H),6.92–6.84(m,1H),6.63(d,1H),3.87(dq,2H),3.75(dd,1H),3.71–3.60(m,2H),3.59–3.52(m,2H),3.47(dd,1H),3.05(s,3H),2.76(t,1H),2.29(dt,1H),2.09(d,2H),2.00–1.80(m,4H),1.75–1.52(m,4H).
实施例1.2
在室温下，向20mL密封管中加入N-(3-[[(4-溴环己-1-基)氧]甲基]-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(200.00mg，0.450mmol，1.00当量)、Na2CO3(143.10mg，1.350mmol，3.00当量)、3-氟苯硼酸(94.46mg，0.675mmol，1.50当量)、二氧六环(4.00mL)、水(1.00mL)和Pd(dppf)Cl2(19.76mg，0.027mmol，0.06当量)。所得混合物在氮气氛围下于80℃搅拌两小时。水层用EtOAc(1x10mL)提取。所得混合物在减压下浓缩，粗制的产物通过反向闪蒸色谱法提纯，条件如下：柱子，C18硅胶；流动相：ACN水，梯度10％到60％，20分钟；检测器，UV254nm。得到N-[3-([[4-(3-氟苯基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(200mg，产率96.7％)，为固体。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝460。
N-[3-([[4-(3-氟苯基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(187mg，0.407mmol，1.00当量)和Pd/C(49.8mg，0.468mmol，1.15当量)在乙酸乙酯(15.0mL)中的溶液/混合物在氢气气氛下于室温搅拌两小时。目标产物可以通过LCMS检测。所得混合物进行过滤，滤饼用EtOAc(3x10 mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化，条件如下：柱子，C18硅胶；流动相，ACN在水中；梯度10％到60％，20分钟；检测器，UV 254nm。得到N-[3-([[4-(3-氟苯基)环己基]氧基]甲基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(97mg，产率52％)，为固体，为异构体混合物。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝462。
该异构体混合物(97mg)通过制备手性高效液相色谱纯化，条件如下：色谱柱，IE，2*25cm，5um；流动相A：己烷加0.2％二乙胺；流动相B，乙醇；流速，20mL/min；等度35％B，15.5min；检测器，220/254nm。得到N-[(3R,4S)-1-(吡啶-2-基)-3-([[(1s,4s)-4-(3-氟苯基)环己基]氧基]甲基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(20.7mg，21.34％)，为固体。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝462。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ1.56(m,1H),1.61(m,3H),1.77(m,1H),1.88(m,3H),2.06(m,2H),2.30(dt,1H),2.58(m,1H),3.05(s,3H),3.46(dt,1H),3.56(m,2H),3.64(m,2H),3.76(m,1H),3.86(m,2H),6.64(ddd,1H),6.88(m,2H),6.97(dt,1H),7.05(dt,1H),7.27(m,1H),7.52(ddd,1H),8.07(ddd,1H).
实施例1.3
在室温下，向500mL的3颈圆底烧瓶中加入4-苯基环己-1-酮(15.00g，86.087mmol，1.00当量)、THF(130.00mL)和三仲丁基硼氢化锂(129.08mL，679.021mmol，7.02当量)。所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌16小时。然后，加入水(0.16mL，8.609mmol，0.10当量)和EtOH(0.10mL，2.171mmol，0.02当量)。所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌1小时。加入NaOH(5.99g，149.791mmol，1.74当量)和H2O2(0.02mL，0.590mmol，0.01当量)，所得混合物在氮气气氛下于0℃搅拌1小时。所得混合物用水洗(2x50 mL)。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(9:1)洗脱，得到4-苯基环己-1-醇(11.4g，75.1％)，为固体。
1H-NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.41–7.15(m,5H),4.16(p,J＝3.0Hz,1H),2.57(tt,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.04–1.84(m,4H),1.71(tdd,J＝14.5,5.3,2.4Hz,4H),1.46(d,J＝3.0Hz,1H).
在氮气气氛下，在室温下，用多聚甲醛(2.56g，28.367mmol，0.50当量)处理4-苯基环己烷-1-醇(10.00g，56.735mmol，1.00当量)在4N盐酸二氧六环(160.00mL，640.00mmol，11.3当量)中的溶液。所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌5小时。所得混合物在减压下浓缩。所得混合物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
在氮气气氛下，于-78℃下，在15分钟内向[4-(氯甲氧基)环己基]苯(12.6g，56.067mmol，1.00当量)在四氢呋喃(200.00毫升)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(56.07mL，56.070mmol，1.00当量)。所得混合物在氮气气氛下于-78℃搅拌1.5小时。在-78℃下，在20分钟内向上述混合物中滴加[4-(氯甲氧基)环己基]苯(12.6g，56.067mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。所得混合物在-78℃下再搅拌2小时。在0℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。所得混合物用EtOAc(3x100mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤(2x130mL)并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过反向闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱子，C18硅胶；流动相，MeCN在水中，梯度10％至100％，15分钟；检测器，UV 220nm，得到1-苄基-3-[[(4-苯基环己基)氧]甲基]哌啶-4-酮(6.1g，28.80％)，为油状物。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝378.30。
1H-NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.42–7.29(m,7H),7.21(dtd,J＝7.0,3.5,1.7Hz,3H),3.80(dd,J＝9.6,4.7Hz,1H),3.77–3.61(m,2H),3.59(p,J＝3.1Hz,1H),3.49(dd,J＝9.6,8.3Hz,1H),3.33(ddd,J＝11.4,5.7,2.4Hz,1H),3.04(ddd,J＝11.7,5.7,2.8Hz,1H),2.91(tt,J＝9.7,5.3Hz,1H),2.68–2.35(m,5H),2.00(dt,J＝13.9,3.2Hz,2H),1.73(tdd,J＝15.1,12.4,3.4Hz,2H),1.61(d,J＝13.4Hz,2H),1.57–1.43(m,2H).
在氮气气氛下，于室温下，向1-苄基-3-[[(4-苯基环己基)氧]甲基]哌啶-4-酮(2.00g，5.298mmol，1.00当量)在甲醇(12.00mL)中的搅拌溶液中滴加ZnCl2(1.06mL，1.060mmol，0.2当量)。所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中分次加入HCOONH4(4.00g，63.413mmol，11.97当量)。所得混合物在室温下再搅拌1小时。加入固体NaBH3CN(665.83mg，10.595mmol，2.0当量)。然后，反应在环境温度下搅拌3小时，并通过加水终止。淬灭反应在5M NaOH和DCM之间进行分配。水层用DCM萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗制的产物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝379.35。
在氮气气氛下，在0℃下，向1-苄基-3-[[(4-苯基环己基)氧]甲基]哌啶-4-胺(2.00g，5.283mmol，1.00当量)在DCM(40.00mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(1.02g，7.925mmol，1.50当量)和甲磺酰氯(726.16mg，6.340mmol，1.20当量)。所得混合物在室温下再搅拌1小时。反应在室温下用甲醇淬灭。所得混合物在减压下浓缩。粗制的产物(2.0g)用制备高效液相色谱纯化，条件如下(柱子：(Waters Technologies Corp.,Milford,Massachusetts)Prep OBD C18柱，30×150mm 5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：52B到86B 8分钟；254/220nm)，得到(顺式)-N-(1-苄基-3-[[(4-苯基环己基)氧]甲基]哌啶-4-基)甲磺酰胺(420mg，17.5％)，为固体。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝457.35。
1H-NMR:(400Mhz,氯仿-d)δ7.37–7.17(m,13H),3.70–3.61(m,2H),3.52(d,J＝11.8Hz,2H),3.42(d,J＝13.5Hz,1H),2.98(s,3H),2.75(s,1H),2.56(tt,J＝10.8,4.3Hz,2H),2.31(d,J＝26.5Hz,3H),2.13–1.90(m,4H),1.73(d,J＝9.9Hz,4H).
在氢气气氛下，于室温下向N-[(顺式)-1-苄基-3-[[(4-苯基环己基)氧]甲基]哌啶-4-基]甲磺酰胺(420.00mg，0.920mmol，1.00当量)和Pd(OH)2/C(258.39mg，0.368mmol，0.4当量)在异丙醇(30.00mL)中的搅拌溶液滴加4N Hcl(230.00微升，0.920mmol，1.0当量)。所得混合物在氢气气氛下于室温下搅拌过夜。所得混合物进行过滤，滤饼用MeOH(3x10mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。粗制的产物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝367.20。
在氮气气氛下，于室温下，向N-[(顺式)-3-([[(1s,4s)-4-苯基环己基]氧]甲基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(350.00mg，0.955mmol，1.00当量)和K2CO3(350.00mg，0.955mmol，1.00当量)在DMSO(20.00mL)中的搅拌溶液中分批加入2-氟吡啶(185.43mg，1.910mmol，2.00当量)。所得混合物在120℃再搅拌8小时。残余物通过反向闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱子，C18硅胶；流动相，ACN在水中，梯度60％至100％，15分钟；检测器，UV 254nm，得到N-[(顺式)-1-(吡啶-2-基)-3-([[(1s,4s)-4-苯基环己基]氧基]甲基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(280mg，66.10％)，为固体。外消旋混合物经手性预HPLC分离，得到对映纯品(95.1mg)，为固体。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝444.20。
1H-NMR(400 Mhz,甲醇-d4)δ8.07(ddd,J＝5.0,2.0,0.8 Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.8,7.1,2.0 Hz,1H),7.29–7.20(m,5H),7.18–7.12(m,1H),6.88(d,J＝8.7 Hz,1H),6.64(ddd,J＝7.2,5.0,0.8 Hz,1H),3.92–3.82(m,2H),3.76(dd,J＝13.3,6.8 Hz,1H),3.66(dd,J＝9.4,5.8 Hz,1H),3.63–3.60(m,1H),3.59–3.52(m,2H),3.46(dt,J＝13.2,5.8 Hz,1H),3.05(s,3H),2.55(tt,J＝12.3,3.4 Hz,1H),2.30(ddt,J＝9.7,6.9,3.6Hz,1H),2.11–2.02(m,2H),1.93–1.78(m,4H),1.65–1.54(m,4H).
实施例1.4
在空气气氛下，在室温下，向N-((3R,4S)-3-[[(4-苯基环己基)氧]甲基]哌啶-4-基)甲磺酰胺(50.00mg，0.136mmol，1.00当量)和2-氟嘧啶(20.07mg，0.205mmol,1.50当量)在DMSO(10mL)中的搅拌混合物中加入K2CO3(47.13mg，0.341mmol，2.5当量)。所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌2小时。所得混合物进行过滤，滤饼用MeCN(3x5mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物通过反向闪蒸色谱法纯化，条件如下：柱子，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液，10分钟内从0到0梯度，15分钟内从0到100％梯度，15分钟内从100％到100％；检测器，UV254 nm。得到N-[(3R,4S)-1-(嘧啶-2-基)-3-([[(1s,4s)-4-苯基环己基]氧基]甲基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(53mg，85.64％)，为固体。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝445。
1H-NMR(400 Mhz,甲醇-d4)δ8.30(d,J＝4.8 Hz,2H),7.31–7.22(m,4H),7.20–7.12(m,1H),6.56(t,J＝4.8 Hz,1H),4.06(td,J＝14.7,13.8,6.4 Hz,2H),3.92–3.84(m,2H),3.87(s,2H),3.83–3.73(m,1H),3.64(dd,J＝9.6,6.1 Hz,2H),3.54(dd,J＝9.4,7.3Hz,1H),3.05(s,3H),2.60–2.50(m,1H),2.25(s,2H),1.71–1.49(m,6H),1.31(s,1H).
实施例1.5
向N-((3R,4S)-3-((((1s,4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(200mg，1.00当量，546 mmol)在苯乙酮(393mg，6.00当量，3.27mmol)中的溶液中加入异丙醇钛(IV)(620mg,662微升,2.18 mmol，4.00当量)。反应混合物在25℃下搅拌30分钟。向上述反应混合物中加入EtOH(2mL)和氰基硼氢化钠(343mg，5.46mmol，10.0当量)。反应混合物在氮气气氛下于25℃搅拌一小时。所得混合物用水稀释(50mL)，用EtOAc(3*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品通过反向闪蒸色谱法提纯，条件如下(C18柱；流动相A：0.08％的NH4HCO3(aq)，流动相B：ACN，30分钟内1％至100％的梯度；检测器，UV 254nm)，得到N-((3R,4S)-3-((((1s,4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)-1-(((S)-1-苯基乙基)-4-哌啶基)甲磺酰胺(180mg，382mmol，70.1％)，为油状物。通过手性制备高效液相色谱分离外消旋混合物，得到对映纯品(88.3mg，0.188mmol，总产率34.4％)，为固体。LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝471.25。
1H-NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ7.37–7.27(m,4H),7.26(d,2H),7.25–7.18(m,2H),7.22–7.11(m,2H),3.64(d,2H),3.56–3.41(m,1H),2.98(s,3H),2.53(ddd,1H),2.16(d,1H),1.99(d,2H),1.85(q,2H),1.81–1.64(m,2H),1.57(s,5H),1.40(d,3H).
实施例1.6
向N-((3R,4S)-3-((((1s,4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(100mg，273mmol，1.00当量)和吡啶甲醛(117mg，1.09mmol，4.00当量)在甲醇(5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(106mg，143微升，819微摩尔，3.00当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(578mg，2.73mmol，10.0当量)。反应混合物在氮气气氛下于25℃搅拌2小时。粗品通过反向闪蒸色谱法纯化，条件如下(C18柱；流动相A：水，流动相B：ACN，30分钟内1％至100％梯度；检测器，UV 254nm)，得到N-((3R，4S)-3-((((1s，4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(48.1mg,105μmol,38.5％)，为固体。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝458.40。
1H-NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.46(dt,2H),7.79(td,2H),7.56(d,2H),7.32–7.21(m,6H),7.21–7.10(m,6H),3.74–3.61(m,8H),3.64–3.53(m,4H),3.00(s,6H),2.70(s,2H),2.56(s,3H),2.55(d,1H),2.51(dt,4H),2.23(q,2H),2.06–2.01(m,1H),2.00(s,3H),1.99–1.94(m,1H),1.92–1.63(m,9H),1.57(ddt,9H).
实施例1.7
向N-((3R,4S)-3-((((1s,4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(33mg，90mmol，1.00当量)和5-氯[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶(17mg,0.11mmol，1.2当量)在DMSO(1.5mL)中的溶液中加入K2CO3(25mg，0.18mmol，2.0当量)。所得混合物在120℃下搅拌18小时，然后过滤。滤饼用DCM(3x2 mL)洗涤，滤液减压浓缩。粗品通过反向闪蒸色谱法纯化，条件如下(C18柱；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：ACN，30分钟内梯度65％至75％；检测器，UV 254nm)，得到N-((3R，4S)-1-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基)-3-((((1s，4S)-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(22.3mg，46.0μmol，51％)，为固体。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝485。
1H-NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.3,7.0Hz,2H),7.20–7.12(m,3H),7.09(d,J＝6.1Hz,1H),4.45–4.28(m,2H),4.17(dd,J＝13.5,3.4Hz,1H),4.06(dd,J＝13.5Hz,1H)，3.89(m,1H),3.68(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),3.57(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),3.52–3.46(m,1H),3.06(s,4H),2.54–2.43(m,1H),2.43–2.37(m,1H),2.16–1.91(m,2H),1.85(d,J＝13.1Hz,1H),1.75(td,J＝12.8,3.9Hz,1H),1.71(td,J＝12.7Hz,1H),1.65(td,J＝13.8,3.1Hz,1H),1.59–1.51(m,2H),1.49–1.41(m,2H).
实施例1.8
在0℃下，向NaH(53.0mg，60重量％，1.32mmol，1.00当量)在THF(10mL)中的悬浮液中加入1-苄基-3-((((1S，4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)哌啶-4-酮(500mg，1.32mmol，1.00当量)。所得混合物在0℃下搅拌30分钟。在氮气气氛下，在0℃下，向反应物中滴加甲基碘化物(0.166mL，0.376g，2.65mmol，2.00当量)在THF(10mL)中的溶液。所得混合物在25℃再搅拌2小时。然后，在0℃下加入饱和氯化铵水溶液来淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL EtOAc)萃取。合并的有机层在减压下浓缩。所得残余物通过制备薄层层析(PE/EtOAc＝8/1)纯化，得到(S)-1-苄基-3-甲基-3-((((1S,4R)-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-4-酮(124mg，0.317mmol，产率20％)，为油状物。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝312。
1H-NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.45–7.31(m,7H),7.25–7.19(m,3H),3.75–3.54(m,5H),2.89–2.78(m,2H),2.72–2.42(m,5H),2.01(dd,2H),1.84–1.71(m,2H),1.67–1.59(m,2H),1.51(dd,2H),1.23(s,3H).
在25℃下，向(S)-1-苄基-3-甲基-3-((((1S,4R)-4-苯基环己基)氧)甲基)哌啶-4-酮(230mg，0.587mmol，1.00当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化锌(117微升，0.7摩尔，82.2微摩尔，0.14当量)。所得混合物在25℃搅拌10分钟。在氮气气氛下，于25℃向上述混合物加入甲酸铵(741毫克，11.7毫摩尔，20.0当量)。所得混合物在25℃再搅拌30分钟。在氮气气氛下，于25℃向上述混合物加入NaCNBH3(221毫克，3.52毫摩尔，6.00当量)。反应在25℃下再搅拌三小时，然后冷却到0℃，并加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭。所得混合物用二氯甲烷(3x50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩，得到(3R)-1-苄基-3-甲基-3-((((1S,4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)哌啶-4-胺(220毫克，560微摩尔，产率95.4％)，为油状物。粗制的产物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝393。
向(3R)-1-苄基-3-甲基-3-((((1S,4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)哌啶-4-胺(230mg，0.586mmol，1.00当量)和二异丙基乙胺(0.306mL，227mg，1.76mmol，3.00当量)在DCM(20mL)中的溶液加入甲磺酰氯(0.0685mL，101mg，0.879mmol，1.50当量)。所得混合物在25℃搅拌一小时。残余物通过制备薄层层析(PE/EtOAC＝2/1)纯化，得到N-((3R)-1-苄基-3-甲基-3-((((1s,4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(90mg，0.19mmol，33％)，为油状物。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝471。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31–7.16(m,10H),6.84(d,1H),3.87(s,1H),3.66–3.51(m,2H),3.49–3.38(m,3H),3.23(s,1H),3.18(s,1H),3.07–2.99(m,1H),2.93(s,3H),2.80(d,2H),2.55(d,1H),2.00(d,2H),1.87–1.38(m,12H),1.25(dd,6H),0.98(s,3H).
在氮气气氛下，向N-((3R)-1-苄基-3-甲基-3-((((1s,4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(140毫克，297微摩尔，1.00当量)在异丙醇(15毫升)中的溶液加入氢氧化钯(1.25克，10重量％，892微摩尔，3.00当量)。向上述混合物中加入盐酸(744微升，4摩尔，2.97毫摩尔，10.0当量)。所得混合物在室温下用氢气气球在氢气气氛下氢化12小时，通过垫过滤，并减压浓缩，得到粗品。该粗品直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝381。
向N-((3R)-3-甲基-3-((((1s,4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(113mg，297微摩尔，1.00当量)和K2CO3(82.1mg，594微摩尔，2.00当量)在DMSO(4mL)中的溶液加入2-氟吡啶(86.5mg，891微摩尔，3.00当量)。所得混合物在120℃搅拌24小时。
粗品通过制备手性高效液相色谱纯化，条件如下：色谱柱，IG-3，4.6*50mm3um；流动相A，己烷加0.2％异丙醇；流动相B，EtOH：DCM＝1：1；等度85：15；流速，1mL/min。得到N-((3R,4S)-3-甲基-3-((((1s,4S)-4-苯基环己基)氧)甲基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(10毫克，22微摩尔，33％)，为固体。
LCMS:m/z(ES+),[M+H]+＝458。
1H-NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.04(dd,1H),7.50(dd,1H),7.33–7.23(m,2H),7.23–7.11(m,3H),6.89(d,1H),6.62(dd,1H),4.43–4.29(m,1H),4.20(dd,1H),3.57(d,1H),3.51–3.36(m,3H),3.09–2.89(m,4H),2.74(d,1H),2.54(dd,1H),2.08–1.98(m,3H),1.98–1.83(m,1H),1.77(d,2H),1.66–1.47(m,2H),1.42–1.29(m,1H),1.24(s,3H).
实施例2：人类OX2R IP1检测
在T225烧瓶中用1μg/mL的多西环素诱导稳定过表达人奥克西汀-2受体(OX2R)的T-Rex CHO细胞过夜。诱导后24小时，用阿库特酶解除细胞，并以30000个细胞/孔的速度镀到384孔代理板上。然后在37℃下，在含有10mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸、1mM CaCl2、0.5mMMgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM葡萄糖和50mM LiCl,pH 7.4的1X刺激缓冲液中用不同的测试化合物处理细胞1小时。孵育后，加入检测混合物终止反应，该混合物由IP1-d2和抗IP1穴状化合物在裂解缓冲液以及1X刺激缓冲液中稀释组成。让平板在室温下孵育1小时，然后在多模式平板阅读器中读取，测量肌醇磷酸盐水平。
Cisbio IP1是一种基于细胞的功能测定，对单磷酸肌醇(IP)的积累进行量化，单磷酸肌醇是一种通过磷脂酶C-Gq信号途径激活食欲素2受体后释放的代谢物。这是一种竞争性免疫测定，其中细胞在受体激活时产生的IP1与耦合到d2荧光团(受体)的IP1类似物竞争，以结合到用Eu穴状化合物(供体)标记的抗IP1单克隆抗体。测量的基于HTRF-FRET的信号与产生的IP1浓度成反比。
表2中报告的EC50值是根据上面描述的人类OX2R IP1试验获得的。数据为平均EC50值±S.E.M。化合物(2R,3S)-3-((甲磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧)甲基)-哌啶-1-甲酸甲酯(有时在此称为参照化合物A)是一种参照化合物，它在PCT国际公开号WO2017/135306的实施例5中披露。
表2
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/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
***EC50<100nM
**EC50 100-1000nM
*EC50>1000nM
实施例3：MDCK-MDR1通透性试验
使用播种在Solvo PreadyPortTMMDCK 96-孔板中的MDCK-MDR1细胞，评估测试化合物在MDCK-MDR1细胞中的双向渗透性(顶端到基底和基底到顶端方向)。从ReadyCell(巴塞罗那，西班牙)收到平板后，按照PreadyPortTM用户手册进行处理。
对于顶端到基底(A→B)的渗透性，将80μL测试化合物(3μM)与LY(路西法黄)(100μM)共给药的HBSS(Hank’s平衡盐溶液)测定缓冲液添加到供体方(A)，同时将250μL HBSS缓冲液添加到受体方(B)。对于基底到顶端(B→A)的渗透性，在供体方(B)加入255μL HBSS检测缓冲液中的测试化合物(3μL)，而在受体方(A)加入75μL含LY(100μL)的HBSS缓冲液。
将平板放在37℃的培养箱中。预热10分钟后，从供体室取5μL的等分试样，作为给药液备用。将MDCK-MDR1孵育板放回孵育器，在37℃下孵育2小时。孵育2小时后，从受体方和供体方分别取出25μL和5μL的等分样品。用20μL HBSS缓冲液稀释从供体方(在2小时培养之前和之后)取的5μL等分试样。所有样品与150μL含内标(IS)的乙腈和200μL水混合，并通过LC-MS/MS进行分析。
表观渗透率(Papp)是用以下公式计算的：
Papp＝dQ/dt x 1/A x C0
其中：
dQ/dt：在孵育时间内被转移的物质数量(nmol/s)。
A:插入的面积(PreadyPortTMMDR1-96为0.14cm2)
C0：在顶端(A→B)或基底(B→A)区间应用产品的初始浓度(nmol/mL)。
流出率(ER)是通过Papp(基底到顶端方向)除以Papp(顶端到基底方向)来测量的。它是对活跃过程的参与的一般衡量。Er>2被认为是积极的动运输。
使用以下公式测量回收率：
其中：
VR:受体室的体积(mL)
VD:供体室的体积(mL)
CN:孵育10分钟后收集的给药液的浓度(μM)
CR final:孵育结束时的受体方浓度(μM)
CD final:孵育结束时的供体浓度(μM)
表3中报告的数据是根据上述的MDCK-MDR1渗透性试验得到的。
表3
/>
实施例4：肝细胞稳定性试验
使用来自雄性Sprague Dawley大鼠和50个混合性别人类的冷冻肝细胞(BioIVT,Baltimore,MD)评估体外代谢稳定性。在48-孔板中，将含有2×106个细胞/mL肝细胞的250μL预热的KHB(Krebs-Henseleit缓冲液)与含有2μM测试化合物的250μL预热的KHB缓冲液混合制备孵育混合物，最终浓度为1μM的测试化合物(0.1％ DMSO)和1×106个细胞/mL的肝细胞。将反应混合物在37℃下孵育。在时间点(0、15、30、60、120和240分钟)取50μL的孵育混合物，转移到含有300μL冰冷的乙腈(含有30ng/mL的拉贝洛尔和10ng/mL的纳曲酮-d3作为内部标准)的96-孔板中，并立即置于冰中以终止反应。样品进行离心，上清液转移到96-孔板中，进行液相色谱与串联质谱(LC-MS/MS)分析，以监测测试化合物的消耗情况。
假设零分钟时间点峰面积比(分析物/IS)为100％，用剩余时间点峰面积比除以零分钟时间点峰面积比，计算数据为剩余百分比。数据被拟合为一阶衰变模型以确定半衰期。从对数(ln)峰面积与时间的关系图中，确定了线的斜率。随后，用以下公式计算半衰期(T1/2)和内在清除率(CLint)：
消除率常数(k)＝(-斜率)
半衰期(T1/2)min＝0.693/k
固有清除率(CLint)(毫升/分钟/百万细胞)＝(V×0.693)/T1/2
V＝孵育体积mL/细胞数
体外T1/2转换为体外固有清除率(CLint,hep)，单位为mL/min/kg，使用如下公式：
体外固有清除率(CLint,hep)与体内肝脏清除率(CL,hep)的比例是用以下公式计算的，该公式改编自一个搅拌良好的模型。
其中Q是肝脏血流量，fu是未结合的部分(在此假设为统一)。计算中使用的所有参数如下所示(表4)。
表4从体外到体内缩放中使用的生理参数
Davies B.和Morris T.(1993)实验动物和人类的生理参数。Pharma Res.10(7):1093-1095.
萃取比(ER)是通过将化合物的肝脏清除率除以肝脏血流量来计算。表5中报告的数据是根据上述的人类肝细胞稳定性试验获得的。
表5
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/>
实施例5：评估Sprague-Dawley大鼠的促醒作用
使用脑电图(EEG)和肌电图(EMG)评估成年雄性Sprague-Dawley大鼠的促醒情况。所有大鼠(Charles River Laboratories,Raleigh,NC,USA)在异氟烷麻醉下，腹腔内植入遥测装置(F50-EEE，Data Sciences International Inc.,MN,USA)。对于脑电图，在额叶皮层和顶叶皮层上植入不锈钢螺钉，并在小脑上放置参考螺钉。此外，还在颈部肌肉中放置了一个电极，用于EMG。大鼠在手术后被给予卡洛芬，并经历了7至10天的恢复期。大鼠在实验室里习惯了7天，并保持12小时的光暗周期。
使用DSI遥测系统和Ponemah软件(Data Sciences International Inc.,MN,USA)记录脑电和肌电数据。睡眠-觉醒阶段由人工和Somnivore(一个有监督的机器学习软件平台)以10秒为一个周期进行评分。根据需要对记录进行后处理的目视检查。
所有的测试化合物都溶解在5％的DMSO中，并悬浮在含有0.5％甲基纤维素和0.5％吐温的95％盐水中。在一个交叉设计中，大鼠在非活动光照阶段，在授时因子时间5(ZT5)时给药，剂量为3.33ml/kg体重。除非另有说明，所有的化合物都是口服给药。每只大鼠的记录在用药后立即开始，并持续到用药后6小时。
两个关键的终点包括清醒时间和皮质激活时间。清醒时间是由睡眠-觉醒阶段分析得出的。皮质激活时间是基于额叶伽马振荡活动(30-100Hz)的持续时间，这是清醒的一个关键特征，相对于治疗前的基线而言，额叶伽马振荡活动被提升了。计算用药后6小时相对于媒介物处理的平均皮质激活时间。结果显示在下面的表6中。
表6
PO(口服)；SC(皮下)；mpk(毫克/公斤)
虽然本发明已经特别显示和描述了其优选的实施方案，但本领域的技术人员可以理解，在不脱离所附权利要求书所包含的发明范围的情况下，可以对其进行形式和细节上的各种改变。

Claims (70)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
T为CR6或N；
U为CR5或N；
V为CR4或N；
W为CR3或N；
X为CR2或N；
条件是在环中包括不超过3个氮原子；
E选自NRaRb、C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基和C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)，其中C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基(C3-C8环烷基)、4至10元杂环基或C1-C3亚烷基(4至10元杂环基)未被取代或被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代；
Ra和Rb各自独立地是H或未被取代的C1-C3烷基；
R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代；
Rc和Rd各自独立地是H、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
n为0或1；
R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H、卤素、氘、羟基、氰基、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H、卤素、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基；
或者，R8和R11一起形成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基；
或者，R9和R10一起形成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基；
p为0、1、2、3或4；
每个R14独立地选自氘、卤素、羟基和氰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中选自/>
3.根据权利要求1所述的化合物，其中选自/>
4.根据权利要求1所述的化合物，其中选自/>
5.根据权利要求1所述的化合物，其中是/>
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中p是0。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中p是1或2。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是NRaRb。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是C1-C3亚烷基-NRaRb。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是未被取代的C1-C3烷基、未被取代的C2-C4烯基或未被取代的C2-C4炔基。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是未被取代的C1-C3烷基。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是未被取代的C3-C8环烷基。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是未被取代的C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)。
17.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)。
18.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是未被取代的4至10元杂环基。
19.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的4至10元杂环基。
20.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是未被取代的C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)。
21.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3亚烷基-(4至10元杂环基)。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基是未被取代的。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基是未被取代的，且进一步地其中n为0。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，且进一步地其中n为0。
26.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基是未被取代的，且进一步地其中n为1。
27.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)或(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，且进一步地其中n为1。
28.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，其中芳基是未被取代的。
29.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，其中芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代。
30.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，其中芳基是未被取代的，且进一步地其中n为0。
31.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，其中芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，且进一步地其中n为0。
32.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中杂芳基是未被取代的。
33.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代。
34.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中杂芳基是未被取代的，且进一步地其中n为0。
35.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，其中杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，且进一步地其中n为0。
36.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，其中苯基或杂芳基是未被取代的。
37.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，其中苯基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代。
38.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，其中苯基或杂芳基是未被取代的，且进一步地其中n为0。
39.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，其中苯基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，且进一步地其中n为0。
40.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(6元杂芳基)，其中苯基或杂芳基是未被取代的。
41.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(6元杂芳基)，其中苯基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代。
42.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(6元杂芳基)，其中苯基或杂芳基是未被取代的，且进一步地其中n为0。
43.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(苯基)或(CRcRd)n-(6元杂芳基)，其中苯基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基取代，且进一步地其中n为0。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，独立地选自H、卤素、羟基和未被取代的C1-C3烷基。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个独立地是H、卤素、未被取代的C1-C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1-C3烷基。
46.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中R8和R11共同构成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基。
47.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中R9和R10一起形成未被取代的C1-C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C3亚烷基。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。
49.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。
50.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。
52.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。
53.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(5至10元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
54.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。
55.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。
56.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(5至7元杂芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
57.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。
58.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。
59.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6-C10芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
60.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H。
61.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或未被取代的C1-C3烷基。
62.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R1是(CRcRd)n-(C6芳基)，R2、R3、R4、R5和R6中的每一个，当存在时，是H，且R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个是H或氟。
63.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自：
/>
/>
/>
64.药物组合物，其包含权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
65.在有需要的受试者中治疗发作性睡病的方法，包括给予受试者权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求64所述的组合物。
66.在有需要的受试者中治疗猝倒症的方法，包括给予受试者权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求64所述的组合物。
67.权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求64所述的组合物在制备治疗发作性睡病的药物中的用途。
68.权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求64所述的组合物在制备治疗猝倒症的药物中的用途。
69.权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求64所述的组合物用于在有需要的受试者中治疗发作性睡病的方法中。
70.权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求64所述的组合物用于在有需要的受试者中治疗猝倒症的方法中。
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