JP7190612B2 - 置換ピペリジン化合物及びその用途 - Google Patents
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Description
本発明は、オレキシン２型受容体作動活性を有する、置換ピペリジン化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びその医薬用途に関するものである。本発明はまた、前記化合物を有効成分として含有する医薬に関する。
脳視床下部外側野に局在する特定の神経細胞で特異的に産生される２種の脳内神経ペプチド、オレキシン－Ａ（ＯＸ－Ａ）及びオレキシン－Ｂ（ＯＸ－Ｂ）は、主として脳内に存在するＧタンパク質共役型受容体であるオレキシン受容体（特許文献１－４）の内在性リガンドとして発見された（特許文献５、非特許文献１）。オレキシン受容体には、２種のサブタイプ、１型サブタイプであるＯＸ１受容体（以下、ＯＸ１Ｒともいう。）及び２型サブタイプであるＯＸ２受容体（以下、ＯＸ２Ｒともいう。）が存在することが知られている。オレキシンは、ラットの摂食行動を亢進させることが見出されている（非特許文献１）。
一方、イヌ・ナルコレプシーの原因としてＯＸ２Ｒの遺伝子変異が報告され（非特許文献２）、またオレキシン欠損マウスはヒトあるいはイヌのナルコレプシーと非常によく似たナルコレプシー様症状を示した（非特許文献３）。さらにオレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウス、及びこのマウスとオレキシン過剰発現トランスジェニックマウスとを掛け合わせたダブルトランスジェニックマウスを用いた研究より、オレキシン神経細胞の変性によって出現するナルコレプシー様の症状がオレキシンの持続的な発現により消失することが明らかとなった（非特許文献４）。同様にオレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスにＯＸ－Ａを脳室内投与した場合にも、カタプレキシー（情動性脱力発作）様の行動停止の抑制 、覚醒の増加など、ナルコレプシー様の症状改善が認められた（非特許文献４）。また、ＯＸ２Ｒノックアウトマウスの研究により、ＯＸ２Ｒが覚醒を維持するために重要である事が示唆されている（非特許文献５）。また、パーキンソン病患者の日中の眠気が、オレキシン神経の脱落が原因である事が示唆されている（非特許文献６）。また、睡眠時無呼吸症候群患者は、血漿中のＯＸ－Ａ濃度レベルが低い事が示唆されている（非特許文献７）。このような背景から、ＯＸ２Ｒ作動薬は、ナルコレプシー治療薬やその他の過眠を呈する睡眠障害の治療薬になる事が示唆されている（非特許文献８）。
したがってＯＸ２Ｒ作動活性を有する化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、昏睡などの意識障害、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、パーキンソン病、ギランバレー症候群やクライネレヴィン症候群）の治療薬として利用可能と考えられる。
ＯＸ２Ｒ作動活性を有する化合物であるＴＡＫ－９２５は、健常人及びナルコレプシー患者を対象にしたフェーズ１試験（静脈内投与）が行われている。
Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３－５８５
Ｌｉｎ Ｌ． ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，３６５－３７６
Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７－４５１
Ｍｉｅｄａ Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００４，１０１，４６４９－４６５４
Ｗｉｌｌｉｅ Ｊ．Ｔ． ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，３８，７１５－７３０
Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ Ｔ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ．２００７，１３０，１５８６－１５９５
Ｂｕｓｑｕｅｔｓ Ｘ．ｅｔ ａｌ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，２００４，７１，５７５－５７９
Ｍｉｅｄａ Ｍ．ｅｔ ａｌ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，２０１３，２７，８３－９０
本発明の課題は、オレキシン２型受容体作動活性を有する、置換ピペリジン化合物又はその薬剤学的に許容される塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
すなわち、本発明は、以下の［１］から［２１］に関する。
［１］ 下記式（Ｉ）
で表される（２Ｒ）－２－シクロプロピル－２－｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル｝アセトアミド、
下記式（ＩＩ）
で表される（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルブタンアミド、
下記式（ＩＩＩ）
で表される（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド、
及び
下記式（ＩＶ）
で表される（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミド
からなる群から選ばれる一つの化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
［２］ 下記式（Ｉ）
で表される（２Ｒ）－２－シクロプロピル－２－｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル｝アセトアミド又はその薬剤学的に許容される塩。
［３］ 下記式（ＩＩ）
で表される（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルブタンアミド又はその薬剤学的に許容される塩。
［４］ 下記式（ＩＩＩ）
で表される（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド又はその薬剤学的に許容される塩。
［５］ 下記式（ＩＶ）
で表される（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミド又はその薬剤学的に許容される塩。
［６］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［７］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有するオレキシン２型受容体作動薬。
［８］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有するナルコレプシーの治療剤。
［９］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるナルコレプシーの治療方法。
［１０］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるオレキシン２型受容体の活性化方法。
［１１］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を対象に投与することを含む、ナルコレプシーの治療方法。
［１２］ ナルコレプシーの治療のための医薬組成物を製造するための前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
［１３］ ナルコレプシーの治療に使用するための前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
［１４］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有するカタプレキシーの治療剤。
［１５］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるカタプレキシーの治療方法。
［１６］ カタプレキシーの治療に使用するための、前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
［１７］ カタプレキシーの治療のための医薬組成物を製造するための前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
［１８］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有する過眠症症候群の治療剤。
［１９］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を対象に投与することを含む、該対象における過眠症症候群の治療方法。
［２０］ 過眠症症候群の治療に使用するための、前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
［２１］ 過眠症症候群の治療のための医薬組成物を製造するための前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
［１］ 下記式（Ｉ）
下記式（ＩＩ）
下記式（ＩＩＩ）
及び
下記式（ＩＶ）
からなる群から選ばれる一つの化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
［２］ 下記式（Ｉ）
［３］ 下記式（ＩＩ）
［４］ 下記式（ＩＩＩ）
［５］ 下記式（ＩＶ）
［６］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［７］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有するオレキシン２型受容体作動薬。
［８］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有するナルコレプシーの治療剤。
［９］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるナルコレプシーの治療方法。
［１０］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるオレキシン２型受容体の活性化方法。
［１１］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を対象に投与することを含む、ナルコレプシーの治療方法。
［１２］ ナルコレプシーの治療のための医薬組成物を製造するための前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
［１３］ ナルコレプシーの治療に使用するための前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
［１４］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有するカタプレキシーの治療剤。
［１５］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるカタプレキシーの治療方法。
［１６］ カタプレキシーの治療に使用するための、前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
［１７］ カタプレキシーの治療のための医薬組成物を製造するための前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
［１８］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有する過眠症症候群の治療剤。
［１９］ 前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を対象に投与することを含む、該対象における過眠症症候群の治療方法。
［２０］ 過眠症症候群の治療に使用するための、前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
［２１］ 過眠症症候群の治療のための医薬組成物を製造するための前記［１］～前記［５］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
本発明に係る式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される置換ピペリジン化合物（以下、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）という。）又はその薬剤学的に許容される塩は、下記の薬理試験例における活性データにて示されているようにオレキシン２型受容体作動活性を有している。本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は、オレキシン２型受容体作動活性を有しており、ナルコレプシーの治療剤としての利用可能性を有している。
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
本発明に係る化合物は結晶多形が存在することもあるが、いずれにも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明に係る化合物には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には、無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。
本発明には、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の同位体標識された化合物も含まれる。同位体標識された化合物は１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、硫黄、沃素、及び塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等が含まれる。
上記同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び／又は１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃ及び１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加又は必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。上記同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩又は酸性アミノ酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、特に限定する記載がない限り、適宜な比で塩を形成しさえすれば、形成された塩において、当該化合物１分子に対する酸の分子数は特に限定されないが、好ましくは該化合物１分子に対して酸は約０．５～約２分子であり、より好ましくは、当該化合物１分子に対して酸は、約０．５、約１、又は約２分子である。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。
本発明に係る化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）が形成していてもよい塩又はそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）が化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の塩又は化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）について得られる種々の異性体（例えば光学異性体、回転異性体、立体異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
［製剤］
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物群（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）から選ばれる化合物又はその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は、例えば、第十七改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物群（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）から選ばれる化合物又はその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は、例えば、第十七改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
本発明に係る医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）、又はその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ～１０ｇ、好ましくは１００μｇ～５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ～１ｇを、注射投与で約３０μｇ～１ｇ、好ましくは１００μｇ～５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ～３００ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。
本明細書において「オレキシン２型受容体作動薬」とは、オレキシン２型受容体に結合し、生体内リガンドと同様にオレキシン２型受容体を活性化させる作用を有する薬剤を意味する。
本発明の化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ． Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． Ｖｏｌ． ５１， Ｎｏ． ５ ２００３， ｐ４９２－４９８又は ＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基及びニトロ基等）及び化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β－不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、及びオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓｉ－Ｏ－、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）又は二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、及び酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７－ニトロフラザニル、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー又は
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基及びニトロ基等）及び化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β－不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、及びオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓｉ－Ｏ－、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）又は二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、及び酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７－ニトロフラザニル、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー又は
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。
また、本明細書に使用される略号は当業者に周知の慣用的な略号である。本明細書においては以下の略号を使用する。
ｎ－：ノルマル
ｔｅｒｔ－：ターシャリー
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
ＭＳ：マススペクトルメトリー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｎ－：ノルマル
ｔｅｒｔ－：ターシャリー
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
ＭＳ：マススペクトルメトリー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、例えば、ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、ｂｒｓ：ブロードシングレット等で示される。
質量分析はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）又はＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２（登録商標）を用いて行った。
クロマトグラフィーに関して、シリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ社製Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ６０（７０－２３０ｍｅｓｈ、もしくは、２３０－４００ｍｅｓｈ ＡＳＴＭ）又は富士シリシア化学社製ＰＳＱ６０Ｂを用いるか、プレパックカラム｛カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製Ｈｉ－ＦｌａｓｈＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか、又はＢｉｏｔａｇｅ社製ＢｉｏｔａｇｅＴＭＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、サイズ：１０ｇ、２５ｇ、５０ｇのいずれか｝を用いた。また、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による分取はＷａｔｅｒｓ社製Ｐｒｅｐ１００ｑを用いて行った。
ＮＨシリカゲルは、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ ＮＨ－ＤＭ２０３５を用いるか、プレパックカラム｛カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製Ｈｉ－ＦｌａｓｈＴＭ（登録商標）Ｃｏｌｕｍｎ（Ａｍｉｎｏ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか、もしくは和光純薬工業社製プレセップＴＭ（登録商標）（ルアーロック）ＮＨ２（ＨＣ）、サイズ：タイプＭ（１４ｇ／２５ｍＬ）、タイプＬ（３４ｇ／７０ｍＬ）、タイプ２Ｌ（５０ｇ／１００ｍＬ）、タイプ３Ｌ（１１０ｇ／２００ｍＬ）のいずれか｝を用いた。
以下に示す化合物の命名は、一般的に用いられる試薬を除き、「Ｅ－ノートブック」バージョン１２又は１３（パーキンエルマー社）で表示されたものを用いた。
製造例１
２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミドの合成
シクロプロピル酢酸（ＣＡＳ Ｎｏ．５２３９－８２－７）（３．３０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（ＣＡＳ Ｎｏ．７９－３７－８）（３．１１ｍＬ，３６．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０．０μＬ，０．７７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分攪拌した。反応液に臭化水素酸（５６．０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）とＮ－ブロモスクシンイミド（ＣＡＳ Ｎｏ．１２８－０８－５）（７．０４ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液を０℃でアンモニア（２８％水溶液，６０ｍＬ，２．７７ｍｏｌ）に加え、酢酸エチルと水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液）を加え分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ－ヘプタンでトリチュレーションし、沈殿物をろ取した。得られた固体を減圧下に乾燥して標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミドの合成
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２
３－メトキシイソニコチノニトリルの合成
３－クロロ－４－シアノピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．６８３２５－１５－５）（５．００ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６．０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（ＣＡＳ Ｎｏ．１２４－４１－４）（３．９０ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ－ヘプタンでトリチュレーションし、沈殿物をろ取した。得られた固体を減圧下に乾燥して標記化合物（１．９１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０６（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３５［Ｍ＋Ｈ］＋
３－メトキシイソニコチノニトリルの合成
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０６（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３
（Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルブタンアミドの合成
（Ｒ）－２－ブロモ－３－メチル酪酸（ＣＡＳ Ｎｏ．７６７９２－２２－８）（９．８０ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（９．２８ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０μＬ，０．３８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応液を０℃でアンモニア（２８％水溶液，５０．０ｍＬ，２．３１ｍｏｌ）に加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ－ヘプタンでトリチュレーションし、沈殿物をろ取した。得られた固体を減圧下に乾燥して標記化合物（８．２０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルブタンアミドの合成
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
（１）ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートの合成
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ノルトロピノン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８５０９９－６７－６）（１．００ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のメチル ｔｅｒｔ－ブチル エーテル（１８．０ｍＬ）溶液に３－メトキシイソニコチノニトリル（１．１９ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（ＣＡＳ Ｎｏ．７３１８３－３４－３）（２．２５ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物へ炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ水溶液，２０．０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で２０分攪拌した。反応混合物へ酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．１２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ノルトロピノン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８５０９９－６７－６）（１．００ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のメチル ｔｅｒｔ－ブチル エーテル（１８．０ｍＬ）溶液に３－メトキシイソニコチノニトリル（１．１９ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（ＣＡＳ Ｎｏ．７３１８３－３４－３）（２．２５ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物へ炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ水溶液，２０．０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で２０分攪拌した。反応混合物へ酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．１２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（６１０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）に濃硫酸（１．６０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分攪拌した。反応混合物を水酸化カリウム（５．００ｇ，８９．１ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物にテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）とジ－ｔｅｒｔ－ブチル ジカルボナート（ＣＡＳ Ｎｏ．２４４２４－９９－５）（４７８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応混合物へ酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（４２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２１－４．６１（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（６１０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）に濃硫酸（１．６０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分攪拌した。反応混合物を水酸化カリウム（５．００ｇ，８９．１ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物にテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）とジ－ｔｅｒｔ－ブチル ジカルボナート（ＣＡＳ Ｎｏ．２４４２４－９９－５）（４７８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応混合物へ酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（４２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２１－４．６１（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－カルボキシラート（４００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル（株），ＡＤ，５２．７％含水品，２８４ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮しエンド体とエキソ体の混合物（エンド：エキソ＝１：２，３９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６１－２．１３（ｍ，２２／３Ｈ），２．４０－２．４５（ｍ，２／３Ｈ），２．９６－３．０１（ｍ，１／３Ｈ），３．４７－３．５９（ｍ，２／３Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２／３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１／３Ｈ），８．１３－８．２３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－２－エン－８－カルボキシラート（４００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル（株），ＡＤ，５２．７％含水品，２８４ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮しエンド体とエキソ体の混合物（エンド：エキソ＝１：２，３９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６１－２．１３（ｍ，２２／３Ｈ），２．４０－２．４５（ｍ，２／３Ｈ），２．９６－３．０１（ｍ，１／３Ｈ），３．４７－３．５９（ｍ，２／３Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２／３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１／３Ｈ），８．１３－８．２３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（３９８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（４．００ｍＬ）溶液にカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（２８１ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応混合物へ酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標記化合物（３８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５８－２．０６（ｍ，８Ｈ），３．４９－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（３９８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（４．００ｍＬ）溶液にカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（２８１ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応混合物へ酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標記化合物（３８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５８－２．０６（ｍ，８Ｈ），３．４９－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１１．２ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル（株），ＡＤ，５２．７％含水品，７．９１ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、７０℃で１８時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣へ酢酸エチルと水酸化ナトリウム（２Ｎ）を加え、有機層を分離した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標） ＨＭ－Ｎで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン（ＣＡＳ Ｎｏ．６２８０２－４２－０）（５．２１ｍＬ，４２．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７．２９ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４０分攪拌した。反応混合物へ酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０－６０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（９．８４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．９７（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．８１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．１８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１１．２ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル（株），ＡＤ，５２．７％含水品，７．９１ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、７０℃で１８時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣へ酢酸エチルと水酸化ナトリウム（２Ｎ）を加え、有機層を分離した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標） ＨＭ－Ｎで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン（ＣＡＳ Ｎｏ．６２８０２－４２－０）（５．２１ｍＬ，４２．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７．２９ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４０分攪拌した。反応混合物へ酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０－６０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（９．８４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．９７（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．８１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．１８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（７．００ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ／ＳＦＣ（３ｃｍ×２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（９０：１０）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：１００ｍＬ／分）にて一回あたり１００ｍｇずつ分取し、後に溶出する保持時間８．４５分の標記化合物（３．０２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．９７（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．７６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＣ－３（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（８５：１５），４０℃，流速：１．２ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は１．３４分であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（７．００ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ／ＳＦＣ（３ｃｍ×２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（９０：１０）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：１００ｍＬ／分）にて一回あたり１００ｍｇずつ分取し、後に溶出する保持時間８．４５分の標記化合物（３．０２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．９７（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．７６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＣ－３（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（８５：１５），４０℃，流速：１．２ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は１．３４分であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
（７）（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１．００ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標記化合物（６２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１．００ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標記化合物（６２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５
（Ｓ）－２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミドの合成
（Ｓ）－２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミドの合成
（１）（Ｓ）－３－（２－シクロプロピルアセチル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オンの合成
テトラヒドロフラン（７０００ｍＬ）にピバロイルクロリド（３０２ｍＬ，２４７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。そこへシクロプロピル酢酸（２３８ｍＬ，２４５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、０℃で冷却した。トリエチルアミン（３５０ｍＬ）を１０分かけて滴下したのち、トリエチルアミン（４００ｍＬ，総量５３４０ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で７６分撹拌した。反応混合物へ（Ｓ）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（３５０ｇ，２１４０ｍｍｏｌ）を一度に加えたのち、塩化リチウム（１０９ｇ，２５７０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌したのち、酢酸エチル（７０００ｍＬ）と水（３５００ｍＬ）を加え室温で４０分撹拌した。有機層を分離し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３５００ｍＬ）と水（１７５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１７５０ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル（２１００ｍＬ）を加えて、１７５０ｍＬまで濃縮する共沸操作を３回繰り返したのち、さらに酢酸エチル（１０５０ｍＬ）を加えて１７５０ｍＬまで濃縮した。得られた濃縮液を撹拌し、ｎ－ヘプタン（１０００ｍＬ）を滴下した。生じた懸濁液を１０分撹拌し、さらにｎ－ヘプタン（２５００ｍＬ）を滴下した。その混合液を室温で終夜撹拌したのち、さらに０℃で３．５時間撹拌した。生じた固体をガラスフィルターを用いてろ取し、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（１：３の混合溶液５５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することで標記化合物（４０７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．２４（ｍ，２Ｈ）０．４６－０．５８（ｍ，２Ｈ）１．００－１．１３（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．９８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８３，３．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，５Ｈ）．
テトラヒドロフラン（７０００ｍＬ）にピバロイルクロリド（３０２ｍＬ，２４７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。そこへシクロプロピル酢酸（２３８ｍＬ，２４５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、０℃で冷却した。トリエチルアミン（３５０ｍＬ）を１０分かけて滴下したのち、トリエチルアミン（４００ｍＬ，総量５３４０ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で７６分撹拌した。反応混合物へ（Ｓ）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（３５０ｇ，２１４０ｍｍｏｌ）を一度に加えたのち、塩化リチウム（１０９ｇ，２５７０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌したのち、酢酸エチル（７０００ｍＬ）と水（３５００ｍＬ）を加え室温で４０分撹拌した。有機層を分離し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３５００ｍＬ）と水（１７５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１７５０ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル（２１００ｍＬ）を加えて、１７５０ｍＬまで濃縮する共沸操作を３回繰り返したのち、さらに酢酸エチル（１０５０ｍＬ）を加えて１７５０ｍＬまで濃縮した。得られた濃縮液を撹拌し、ｎ－ヘプタン（１０００ｍＬ）を滴下した。生じた懸濁液を１０分撹拌し、さらにｎ－ヘプタン（２５００ｍＬ）を滴下した。その混合液を室温で終夜撹拌したのち、さらに０℃で３．５時間撹拌した。生じた固体をガラスフィルターを用いてろ取し、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（１：３の混合溶液５５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することで標記化合物（４０７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．２４（ｍ，２Ｈ）０．４６－０．５８（ｍ，２Ｈ）１．００－１．１３（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．９８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８３，３．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，５Ｈ）．
（２）（Ｓ）－２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミドの合成
（Ｓ）－３－（２－シクロプロピルアセチル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（１００ｇ，４０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、ジブチルボロントリフラートの１Ｍジクロロメタン溶液 （５００ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）を氷冷下４０分かけて滴下し、１０分間氷冷下で攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９２ｍＬ，５３０ｍｍｏｌ）を氷冷下２５分かけて滴下したのち１時間氷冷下で攪拌した。その後反応混合物をドライアイス－エタノールバスで内温－７２℃まで冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（８０ｇ，４４８ｍｍｏｌ）を一度に加え、ドライアイス－エタノールバスの下で１時間２０分攪拌した。２８－３０％アンモニア水（８００ｍＬ，６３９０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）を加えたのち水浴下で２時間攪拌した。有機層と水層を分けた後、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ４ｋｇ、３０－４０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し１３２ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１４４０ｍＬ）を加え５０℃で一時間攪拌し溶解させたのち。室温で１日攪拌した。生じた固体をろ過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、そこに酢酸エチル（７００ｍＬ）と活性炭（精製白鷺，２６ｇ）を加え室温で３０分攪拌した。セライト（登録商標）ろ過により活性炭を除去し、酢酸エチル（７００ｍＬ）で活性炭を洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせたのち、減圧下濃縮することで標記化合物（９７．１ｇ，含量６５．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４０－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．８３（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．９４－６．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ×２本）を用いたクロマトグラフィー（移動相 エタノール：ｎ－ヘキサン（１０：９０），４０℃，流速：０．８ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２１０ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は２４．５分であった。
（Ｓ）－３－（２－シクロプロピルアセチル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（１００ｇ，４０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、ジブチルボロントリフラートの１Ｍジクロロメタン溶液 （５００ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）を氷冷下４０分かけて滴下し、１０分間氷冷下で攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９２ｍＬ，５３０ｍｍｏｌ）を氷冷下２５分かけて滴下したのち１時間氷冷下で攪拌した。その後反応混合物をドライアイス－エタノールバスで内温－７２℃まで冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（８０ｇ，４４８ｍｍｏｌ）を一度に加え、ドライアイス－エタノールバスの下で１時間２０分攪拌した。２８－３０％アンモニア水（８００ｍＬ，６３９０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）を加えたのち水浴下で２時間攪拌した。有機層と水層を分けた後、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ４ｋｇ、３０－４０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し１３２ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１４４０ｍＬ）を加え５０℃で一時間攪拌し溶解させたのち。室温で１日攪拌した。生じた固体をろ過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、そこに酢酸エチル（７００ｍＬ）と活性炭（精製白鷺，２６ｇ）を加え室温で３０分攪拌した。セライト（登録商標）ろ過により活性炭を除去し、酢酸エチル（７００ｍＬ）で活性炭を洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせたのち、減圧下濃縮することで標記化合物（９７．１ｇ，含量６５．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４０－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．８３（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．９４－６．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ×２本）を用いたクロマトグラフィー（移動相 エタノール：ｎ－ヘキサン（１０：９０），４０℃，流速：０．８ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２１０ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は２４．５分であった。
実施例１
（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミドの合成
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２６０ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．００ｍＬ）溶液に２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミド（４３３ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９３ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、及び酸化銀（５６４ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０時間攪拌した。反応液を直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｏｒａｐａｋ Ｒｘｎ（登録商標） ＣＸ（２ｇカートリッジを２本）上に供した。固相をメタノール（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した後、生成物をアンモニア（２ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，２０ｍＬ）でそれぞれ溶離し、合わせた溶出液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ－Ｈ／ＳＦＣ（２ｃｍ×２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（８５：１５）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：７０ｍＬ／分）にて一回あたり１０ｍｇ／５００μＬ（メタノール）ずつ分取し、保持時間６．４１分の化合物（１２０ｍｇ）をエナンチオマー混合物として得た。得られた化合物をメタノールに溶解させ、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ／ＳＦＣ（２ｃｍ×２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７５：２５）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：７０ｍＬ／分）にて一回あたり１３ｍｇ／５００μＬ（メタノール）ずつ分取し、後に溶出する成分を主とする保持時間９．１１分の化合物（７５ｍｇ）を得た。得られた化合物をメタノールに溶解させ、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ／ＳＦＣ（２ｃｍ×２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７５：２５）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：７０ｍＬ／分）にて一回あたり４ｍｇ／１００μＬ（メタノール）ずつ分取し、後に溶出する成分を主とする保持時間７．５２分の化合物（５２ｍｇ）を得た。得られた化合物をメタノールに溶解させ、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ／ＳＦＣ（２ｃｍ×２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７５：２５）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：７０ｍＬ／分）にて一回あたり７ｍｇ／５００μＬ（メタノール）ずつ分取し、後に溶出する保持時間７．１８分の標記化合物（３１．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２８－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．５８（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６－３．９１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．７６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２－７．０２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ（０．４６ｃｍ×１５ｃｍ）を用いたクロマトグラフィー（移動相 エタノール：ヘキサン（２０：８０），４０℃，流速：１ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は４．９１分であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミドの合成
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２８－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．５８（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６－３．９１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．７６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２－７．０２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ（０．４６ｃｍ×１５ｃｍ）を用いたクロマトグラフィー（移動相 エタノール：ヘキサン（２０：８０），４０℃，流速：１ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は４．９１分であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミドの単結晶の調製及びＸ線結晶構造解析
実施例１で得られた標記化合物（２．９７ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。そのうち５００μＬをバイアルに入れ、軽くキャップを閉めた（溶媒蒸発法）。１日後、バイアル中に標記化合物の単結晶を得た。得られた単結晶について、以下の条件でＸ線結晶構造解析を行った。標記化合物のＸ線結晶構造を図１に示す。
分析機器：XtaLAB PRO P200 MM007HF (Rigaku, Japan)
ソフト：CrysAlisPro (Rigaku Oxford Diffraction)
Ｘ線：multi-layer mirror monochromated Cu-Kα (40 kV/30 mA)
測定法：ω axis oscillation method
カメラ長：35 mm
測定温度：-170℃
実施例１で得られた標記化合物（２．９７ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。そのうち５００μＬをバイアルに入れ、軽くキャップを閉めた（溶媒蒸発法）。１日後、バイアル中に標記化合物の単結晶を得た。得られた単結晶について、以下の条件でＸ線結晶構造解析を行った。標記化合物のＸ線結晶構造を図１に示す。
分析機器：XtaLAB PRO P200 MM007HF (Rigaku, Japan)
ソフト：CrysAlisPro (Rigaku Oxford Diffraction)
Ｘ線：multi-layer mirror monochromated Cu-Kα (40 kV/30 mA)
測定法：ω axis oscillation method
カメラ長：35 mm
測定温度：-170℃
なお、実施例１で合成される（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミドのＩＵＰＡＣ名は（２Ｒ）－２－シクロプロピル－２－｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル｝アセトアミドである。
実施例２
（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２９０ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．００ｍＬ）溶液に（Ｒ）－２－ブロモ－３－メチルブタナミド（３２６ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、及び酸化銀（４１９ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０時間攪拌した。反応液をシリカゲルろ過し、残渣を２０％メタノール／酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｏｒａｐａｋ Ｒｘｎ（登録商標） ＣＸ （バルク、４ｇ）上に供した。固相をメタノール（４０ｍＬ）で洗浄した後、生成物をアンモニア（２Ｎメタノール溶液，４０ｍＬ）で溶離し、溶出液を減圧下濃縮した。残渣をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ／ＳＦＣ（２ｃｍ×２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（８０：２０）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：７０ｍＬ／分）にて一回あたり５ｍｇずつ分取し、保持時間４．４１分の標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．７５（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．４６（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－５．１６（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．３６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ）.
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．７５（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．４６（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－５．１６（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．３６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ）.
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－シクロプロピルアセトアミドの合成
（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－シクロプロピルアセトアミドの合成
（１）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート ヘミ（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（４－メチルベンゾイル)オキシ)スクシナートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（２０ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル製タイプＡＤ，約５０％含水品，６ｇ）の酢酸（１６０ｍＬ）混合物を水素雰囲気下７０℃で終夜攪拌した。ろ過によりパラジウム炭素を除去し、メタノール（１０倍量）で洗浄後、ろ液をおよそ２倍量まで濃縮した。得られた濃縮液に酢酸イソプロピル（１５倍量）とｎ－ヘプタン（３倍量）を加えた後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（５４．７ｍＬ）で洗浄した。ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）を加え水（５倍量）で洗浄後、およそ５倍量まで濃縮した。得られた濃縮液に酢酸イソプロピル（５倍量）を加えて、およそ５倍量まで濃縮する共沸操作を２回繰り返すことでｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１５．１ｇ）を酢酸イソプロピル溶液として得た。
得られたｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（７．５５ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）と（＋）－ジピバロイル－Ｄ－酒石酸（１．８５ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（１５１ｍＬ）、アセトニトリル（３０．２ｍＬ）及びメタノール（３８ｍＬ）溶液に（－）－ジ－パラトルオイル－Ｌ－酒石酸（２．７０ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３日間攪拌して固体を得た。
得られた固体をろ取したのち、酢酸イソプロピルとアセトニトリルの混合溶液（９／１）で固体を洗浄した。得られた母液を１０倍量まで濃縮し、酢酸イソプロピル（１０倍量）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６５ｍｌ，２３．２６９ｍｍｏｌ）及び水（４倍量）を加えた。水層を除去したのち、水（４倍量）で洗浄した。５倍量まで濃縮後、酢酸イソプロピル（１０倍量）で加えて５倍量まで共沸し、（＋）－ジピバロイル－Ｄ－酒石酸（１．８５２ｇ，５．８１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３８ｍＬ）、アセトニトリル（３０．２ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（１５１ｍＬ）溶液に（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（３．１５ｇ，８．１４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（０．０５等量）と酢酸イソプロピル（１０倍量）を加えた。濃縮、水酸化ナトリウムによる中和、純水による洗浄によって全量を回収し、（＋）－ジピバロイル－Ｄ－酒石酸（０．２等量）の酢酸イソプロピル（１５１ｍＬ）、アセトニトリル（３０．２ｍＬ）及びメタノール（３８ｍＬ）溶液に（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（３．１５ｇ，８．１４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（０．０５等量）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物へ（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（０．０２５等量）と酢酸イソプロピル（１０倍量）を加え、室温にて終夜攪拌した。濃縮、水酸化ナトリウムによる中和、純水による洗浄によって全量を回収し、（＋）－ジピバロイル－Ｄ－酒石酸（０．２等量）の酢酸イソプロピル（１５１ｍＬ）、アセトニトリル（３０．２ｍＬ）及びメタノール（３８ｍＬ）溶液に（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（３．１５ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。酢酸イソプロピル（１０倍量）を加えた。７時間後、生じた固体をろ取し酢酸イソプロピルで洗浄することで標記化合物（３．４５ｇ）を得た。
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を用いたクロマトグラフィー（移動相 エタノール：ｎ－ヘキサン（２０：８０），４０℃，流速：１．０ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は８．５２分であり、光学純度は９９．２％ｅｅであった。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（２０ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル製タイプＡＤ，約５０％含水品，６ｇ）の酢酸（１６０ｍＬ）混合物を水素雰囲気下７０℃で終夜攪拌した。ろ過によりパラジウム炭素を除去し、メタノール（１０倍量）で洗浄後、ろ液をおよそ２倍量まで濃縮した。得られた濃縮液に酢酸イソプロピル（１５倍量）とｎ－ヘプタン（３倍量）を加えた後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（５４．７ｍＬ）で洗浄した。ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）を加え水（５倍量）で洗浄後、およそ５倍量まで濃縮した。得られた濃縮液に酢酸イソプロピル（５倍量）を加えて、およそ５倍量まで濃縮する共沸操作を２回繰り返すことでｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１５．１ｇ）を酢酸イソプロピル溶液として得た。
得られたｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（７．５５ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）と（＋）－ジピバロイル－Ｄ－酒石酸（１．８５ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（１５１ｍＬ）、アセトニトリル（３０．２ｍＬ）及びメタノール（３８ｍＬ）溶液に（－）－ジ－パラトルオイル－Ｌ－酒石酸（２．７０ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３日間攪拌して固体を得た。
得られた固体をろ取したのち、酢酸イソプロピルとアセトニトリルの混合溶液（９／１）で固体を洗浄した。得られた母液を１０倍量まで濃縮し、酢酸イソプロピル（１０倍量）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６５ｍｌ，２３．２６９ｍｍｏｌ）及び水（４倍量）を加えた。水層を除去したのち、水（４倍量）で洗浄した。５倍量まで濃縮後、酢酸イソプロピル（１０倍量）で加えて５倍量まで共沸し、（＋）－ジピバロイル－Ｄ－酒石酸（１．８５２ｇ，５．８１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３８ｍＬ）、アセトニトリル（３０．２ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（１５１ｍＬ）溶液に（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（３．１５ｇ，８．１４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（０．０５等量）と酢酸イソプロピル（１０倍量）を加えた。濃縮、水酸化ナトリウムによる中和、純水による洗浄によって全量を回収し、（＋）－ジピバロイル－Ｄ－酒石酸（０．２等量）の酢酸イソプロピル（１５１ｍＬ）、アセトニトリル（３０．２ｍＬ）及びメタノール（３８ｍＬ）溶液に（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（３．１５ｇ，８．１４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（０．０５等量）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物へ（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（０．０２５等量）と酢酸イソプロピル（１０倍量）を加え、室温にて終夜攪拌した。濃縮、水酸化ナトリウムによる中和、純水による洗浄によって全量を回収し、（＋）－ジピバロイル－Ｄ－酒石酸（０．２等量）の酢酸イソプロピル（１５１ｍＬ）、アセトニトリル（３０．２ｍＬ）及びメタノール（３８ｍＬ）溶液に（＋）－ジ－パラトルオイル－Ｄ－酒石酸（３．１５ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。酢酸イソプロピル（１０倍量）を加えた。７時間後、生じた固体をろ取し酢酸イソプロピルで洗浄することで標記化合物（３．４５ｇ）を得た。
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を用いたクロマトグラフィー（移動相 エタノール：ｎ－ヘキサン（２０：８０），４０℃，流速：１．０ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は８．５２分であり、光学純度は９９．２％ｅｅであった。
（２）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートの合成
２，５－ジクロロピリミジン（２８８ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート ヘミ（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（４－メチルベンゾイル)オキシ)スクシナート（５００ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２６７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を８０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（３６８ｍｇ）を得た
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｂｒｓ，４Ｈ），１．８２－１．９８（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９１，３．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．８０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２７，２．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ）.
２，５－ジクロロピリミジン（２８８ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート ヘミ（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（４－メチルベンゾイル)オキシ)スクシナート（５００ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２６７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を８０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０－１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（３６８ｍｇ）を得た
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｂｒｓ，４Ｈ），１．８２－１．９８（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９１，３．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．８０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２７，２．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ）.
（３）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（３００ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）と４８％臭化水素酸（５ｍＬ）の混合物を室温で２０分攪拌したのち、１００℃で２．５時間加熱した。その後室温で終夜攪拌し、得られた反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そこにジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１６５ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＵＰＬＣで反応の完結を確認したのち、酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先に得られた有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を１０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタンの混合溶媒で洗浄し、標記化合物（２２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５９－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７５－１．９７（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０４，０．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．９１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（３００ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）と４８％臭化水素酸（５ｍＬ）の混合物を室温で２０分攪拌したのち、１００℃で２．５時間加熱した。その後室温で終夜攪拌し、得られた反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そこにジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１６５ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＵＰＬＣで反応の完結を確認したのち、酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、先に得られた有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を１０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタンの混合溶媒で洗浄し、標記化合物（２２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５９－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７５－１．９７（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０４，０．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．９１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（５０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散、７．０９ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌したのち、ヨウ化エチル（０．０１９ｍＬ，０．２３６ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応液へ水と酢酸エチルを加えた後、有機層を分離して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１－２０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（４２．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（５０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散、７．０９ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌したのち、ヨウ化エチル（０．０１９ｍＬ，０．２３６ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応液へ水と酢酸エチルを加えた後、有機層を分離して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１－２０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（４２．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－シクロプロピルアセトアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（４２．５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で３０分処理したのち、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶かし、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｏｒａｐａｋ Ｒｘｎ（登録商標） ＣＸ（０．４ｇ）上に供した。固相をメタノール（６ｍＬ）で洗浄した後、生成物をアンモニア（２ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，６ｍＬ）で溶離し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣、製造例５と同様の操作にて得られた（Ｓ）－２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミド（５１．６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６．０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を室温で１７日間攪拌した。反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）を用いてろ過し、得られたろ液をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ／ＳＦＣ（３ｃｍｘ２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７５：２５）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：１００ｍＬ／分）にて一回あたり５００μＬずつ分取し、保持時間７．５５分の標記化合物（２２．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２６－０．３８（ｍ，１Ｈ），０．４０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．７１－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．９２（ｍ，１２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．９３－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．３２（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．０３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ－３（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（８０：２０），４０℃，流速：１．２ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２５７ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は２．１９分であり、光学純度は＞９９．９％ｅｅであった。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（４２．５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で３０分処理したのち、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶かし、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｏｒａｐａｋ Ｒｘｎ（登録商標） ＣＸ（０．４ｇ）上に供した。固相をメタノール（６ｍＬ）で洗浄した後、生成物をアンモニア（２ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，６ｍＬ）で溶離し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣、製造例５と同様の操作にて得られた（Ｓ）－２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミド（５１．６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６．０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を室温で１７日間攪拌した。反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）を用いてろ過し、得られたろ液をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ／ＳＦＣ（３ｃｍｘ２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７５：２５）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：１００ｍＬ／分）にて一回あたり５００μＬずつ分取し、保持時間７．５５分の標記化合物（２２．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２６－０．３８（ｍ，１Ｈ），０．４０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．７１－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．９２（ｍ，１２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．９３－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．３２（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．０３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ－３（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（８０：２０），４０℃，流速：１．２ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２５７ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は２．１９分であり、光学純度は＞９９．９％ｅｅであった。
（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－シクロプロピルアセトアミドの単結晶の調製及びＸ線結晶構造解析
実施例３で得られた標記化合物（１．３７ｍｇ）をアセトニトリル（６００μＬ）に溶解した。そのうち２００μＬをバイアルに入れ、軽くキャップを閉めた（溶媒蒸発法）。１日後、バイアル中に標記化合物の単結晶（アセトニトリルが２分子付加した二量体の結晶）を得た。得られた単結晶について、以下の条件でＸ線結晶構造解析を行った。標記化合物のＸ線結晶構造を図２に示す。
分析機器：XtaLAB PRO P200 MM007HF (Rigaku, Japan)
ソフト：CrysAlisPro (Rigaku Oxford Diffraction)
Ｘ線：multi-layer mirror monochromated Cu-Kα (40 kV/30 mA)
測定法：ω axis oscillation method
カメラ長：35 mm
測定温度：-170℃
実施例３で得られた標記化合物（１．３７ｍｇ）をアセトニトリル（６００μＬ）に溶解した。そのうち２００μＬをバイアルに入れ、軽くキャップを閉めた（溶媒蒸発法）。１日後、バイアル中に標記化合物の単結晶（アセトニトリルが２分子付加した二量体の結晶）を得た。得られた単結晶について、以下の条件でＸ線結晶構造解析を行った。標記化合物のＸ線結晶構造を図２に示す。
分析機器：XtaLAB PRO P200 MM007HF (Rigaku, Japan)
ソフト：CrysAlisPro (Rigaku Oxford Diffraction)
Ｘ線：multi-layer mirror monochromated Cu-Kα (40 kV/30 mA)
測定法：ω axis oscillation method
カメラ長：35 mm
測定温度：-170℃
実施例４
（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミドの合成
（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミドの合成
（１）エチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートの合成
１３ｍｍスクリューキャップ試験管に、エチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（トシルオキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（ＣＡＳ Ｎｏ．２２３６０７６－８５－８）（２００ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、臭化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（１７．５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ジピリジル（１５．２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９４．０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）及びマンガン（６２．２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（ＣＡＳ Ｎｏ．８７６９２２－７４－６）（１９５ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）溶液及び４－エチルピリジン（０．０６４ｍＬ，０．５６６ｍｍｏｌ）を窒素気流下加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を綿栓ろ過で除去し、溶出物を水及び酢酸エチルで分配した。水層を分取し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で３回洗浄し減圧下濃縮し、カップリング反応生成物を粗生成物として得た。
得られた粗生成物のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に窒素を吹き付けることで溶媒を留去し、残渣をメタノールで希釈した。得られたメタノール溶液をＷａｔｅｒｓ ＰоｒａＰａｋ Ｒｘｎ（登録商標） ＣＸ（２０ｃｃ（２ｇ）ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）上に供した。固相をメタノール（２０．０ｍＬ）で洗浄した後、アンモニア（２Ｎメタノール溶液，２０ｍＬ）で溶出させた。溶出液を減圧下濃縮することで、標記化合物の粗生成物（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
１３ｍｍスクリューキャップ試験管に、エチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（トシルオキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（ＣＡＳ Ｎｏ．２２３６０７６－８５－８）（２００ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、臭化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（１７．５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ジピリジル（１５．２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９４．０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）及びマンガン（６２．２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（ＣＡＳ Ｎｏ．８７６９２２－７４－６）（１９５ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）溶液及び４－エチルピリジン（０．０６４ｍＬ，０．５６６ｍｍｏｌ）を窒素気流下加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を綿栓ろ過で除去し、溶出物を水及び酢酸エチルで分配した。水層を分取し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で３回洗浄し減圧下濃縮し、カップリング反応生成物を粗生成物として得た。
得られた粗生成物のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に窒素を吹き付けることで溶媒を留去し、残渣をメタノールで希釈した。得られたメタノール溶液をＷａｔｅｒｓ ＰоｒａＰａｋ Ｒｘｎ（登録商標） ＣＸ（２０ｃｃ（２ｇ）ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）上に供した。固相をメタノール（２０．０ｍＬ）で洗浄した後、アンモニア（２Ｎメタノール溶液，２０ｍＬ）で溶出させた。溶出液を減圧下濃縮することで、標記化合物の粗生成物（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）エチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートの合成
エチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１２０ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（エヌ・イーケムキャット（株）、４８．４７％含水品、１８３ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）及びメタノール（４．０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、６．５時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）ろ過で除き、減圧下濃縮することで還元体（１１３ｍｇ）をシス・トランスの混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
得られた還元体（１１３ｍｇ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン（０．０４８ｍＬ，０．５１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８１ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）の混合物を１００℃で８時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（８２．０ｍｇ）をシス・トランスの混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＦ－３（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７０：３０），４０℃，流速：１．２ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２１０－４００ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は１．０２分であり、トランス体の保持時間は１．２３分であった。シス：トランスは４：５（ピーク面積比）であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
得られたシス・トランスの混合物を、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ／ＳＦＣ（３ｃｍｘ２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７０：３０）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：１００ｍＬ／分）にて一回あたり１０ｍｇずつ分取し、先に溶出する保持時間５．５５分の標記化合物（３４．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－２．０２（ｍ，１４Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７０，１０．９９，５．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＦ－３（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７０：３０），４０℃，流速：１．２ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２４５ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は１．０２分であり、シス：トランスは＞９９：１であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
エチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１２０ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（エヌ・イーケムキャット（株）、４８．４７％含水品、１８３ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）及びメタノール（４．０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、６．５時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）ろ過で除き、減圧下濃縮することで還元体（１１３ｍｇ）をシス・トランスの混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
得られた還元体（１１３ｍｇ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン（０．０４８ｍＬ，０．５１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８１ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）の混合物を１００℃で８時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）で精製し、標記化合物（８２．０ｍｇ）をシス・トランスの混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＦ－３（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７０：３０），４０℃，流速：１．２ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２１０－４００ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は１．０２分であり、トランス体の保持時間は１．２３分であった。シス：トランスは４：５（ピーク面積比）であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
得られたシス・トランスの混合物を、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ／ＳＦＣ（３ｃｍｘ２５ｃｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７０：３０）、１２０ｂａｒ、４０℃、流速：１００ｍＬ／分）にて一回あたり１０ｍｇずつ分取し、先に溶出する保持時間５．５５分の標記化合物（３４．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－２．０２（ｍ，１４Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７０，１０．９９，５．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＦ－３（３．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（移動相 ＣＯ２：メタノール（７０：３０），４０℃，流速：１．２ｍＬ／分，検出：ＵＶ（２４５ｎｍ））
（分析結果）標記化合物の保持時間は１．０２分であり、シス：トランスは＞９９：１であり、光学純度は＞９９％ｅｅであった。
（３）（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
エチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（３４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と４８％臭化水素酸（２．０ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することで標記化合物（２１．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（３４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と４８％臭化水素酸（２．０ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することで標記化合物（２１．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミドの合成
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５．００ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミド（８．２４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合物を室温で７日間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（４．５４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミド（８．２４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３日間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し減圧下濃縮することで粗生成物を得た。
得られた粗生成物をメタノールで希釈し、Ｗａｔｅｒｓ ＰоｒａＰａｋ Ｒｘｎ（登録商標） ＣＸ（６ｃｃ（４００ｍｇ）ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）上に供した。固相をメタノール（６．０ｍＬ）で洗浄した後、アンモニア（２Ｎメタノール溶液，６ｍＬ）で溶出させた。溶出液を減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ＮＨ，ジクロロメタン）で精製することで標記化合物（３．７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２５－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．５１－０．５９（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．５５（ｍ，９Ｈ），１．６１－１．９５（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７０，１０．９９，５．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５．００ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミド（８．２４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合物を室温で７日間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（４．５４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－ブロモ－２－シクロプロピルアセトアミド（８．２４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３日間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し減圧下濃縮することで粗生成物を得た。
得られた粗生成物をメタノールで希釈し、Ｗａｔｅｒｓ ＰоｒａＰａｋ Ｒｘｎ（登録商標） ＣＸ（６ｃｃ（４００ｍｇ）ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）上に供した。固相をメタノール（６．０ｍＬ）で洗浄した後、アンモニア（２Ｎメタノール溶液，６ｍＬ）で溶出させた。溶出液を減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ＮＨ，ジクロロメタン）で精製することで標記化合物（３．７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２５－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．５１－０．５９（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．５５（ｍ，９Ｈ），１．６１－１．９５（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７０，１０．９９，５．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミドの単結晶の調製及びＸ線結晶構造解析
実施例４で得られた標記化合物（０．８１ｍｇ）をメタノール（６００μＬ）に溶解した。そのうち２００μＬを入れたバイアルを、このバイアルよりひと回り大きく、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル２ｍＬが入ったバイアルにゆっくり入れ、キャップを閉めた（蒸気拡散法）。１２日後、バイアル中に標記化合物の単結晶を得た。得られた単結晶について、以下の条件でＸ線結晶構造解析を行った。標記化合物のＸ線結晶構造を図３に示す。
分析機器：XtaLAB PRO P200 MM007HF (Rigaku, Japan)
ソフト：CrysAlisPro (Rigaku Oxford Diffraction)
Ｘ線：multi-layer mirror monochromated Cu-Kα (40 kV/30 mA)
測定法：ω axis oscillation method
カメラ長：35 mm
測定温度：-170℃
実施例４で得られた標記化合物（０．８１ｍｇ）をメタノール（６００μＬ）に溶解した。そのうち２００μＬを入れたバイアルを、このバイアルよりひと回り大きく、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル２ｍＬが入ったバイアルにゆっくり入れ、キャップを閉めた（蒸気拡散法）。１２日後、バイアル中に標記化合物の単結晶を得た。得られた単結晶について、以下の条件でＸ線結晶構造解析を行った。標記化合物のＸ線結晶構造を図３に示す。
分析機器：XtaLAB PRO P200 MM007HF (Rigaku, Japan)
ソフト：CrysAlisPro (Rigaku Oxford Diffraction)
Ｘ線：multi-layer mirror monochromated Cu-Kα (40 kV/30 mA)
測定法：ω axis oscillation method
カメラ長：35 mm
測定温度：-170℃
薬理試験例
実施例１～４の化合物を用いて、以下の薬理試験を行った。
実施例１～４の化合物を用いて、以下の薬理試験を行った。
試験例１－１ ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒに対する作動活性評価
ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＨｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ ｃｅｌｌｓ ２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を３８４ウェルのマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェルに１０，０００個となるように播種し、１０％ ＦＢＳ（サーモサイエンティフィック）及び１％ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（富士フイルム和光純薬）添加した高グルコースＤＭＥＭ（富士フイルム和光純薬）で２４時間培養した。培地を除去後、Ｃａｌｃｉｕｍ ４ ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及び２．５ｍＭ プロベネシド（シグマアルドリッチ）を含むアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（シグマアルドリッチ）、Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ）、０．１％ ＢＳＡ（シグマアルドリッチ）、０．１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（Ｂｉｏｔｉｕｍ，Ｉｎｃ．））を４０μＬ添加し、６０分間インキュベートした。アッセイ用緩衝液２０μＬを更に添加した後に、被験化合物を含むアッセイ用緩衝液２０μＬを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いて、４８０ｎｍ及び５４０ｎｍの二波長励起による蛍光強度比を蛍光値として測定することにより測定した。なお、被験化合物は１０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度が３ｘ１０－１０Ｍから１ｘ１０－７Ｍとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％）。化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％、ＯＸ－Ａ（ペプチド研究所）
１０ｎＭを添加したウェルの蛍光値を１００％として算出し、種々の濃度の被験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％作動作用濃度（ＥＣ５０値）を求めた。表１に各化合物の作動活性値を示した。
ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＨｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ ｃｅｌｌｓ ２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を３８４ウェルのマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェルに１０，０００個となるように播種し、１０％ ＦＢＳ（サーモサイエンティフィック）及び１％ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（富士フイルム和光純薬）添加した高グルコースＤＭＥＭ（富士フイルム和光純薬）で２４時間培養した。培地を除去後、Ｃａｌｃｉｕｍ ４ ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及び２．５ｍＭ プロベネシド（シグマアルドリッチ）を含むアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（シグマアルドリッチ）、Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ）、０．１％ ＢＳＡ（シグマアルドリッチ）、０．１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（Ｂｉｏｔｉｕｍ，Ｉｎｃ．））を４０μＬ添加し、６０分間インキュベートした。アッセイ用緩衝液２０μＬを更に添加した後に、被験化合物を含むアッセイ用緩衝液２０μＬを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いて、４８０ｎｍ及び５４０ｎｍの二波長励起による蛍光強度比を蛍光値として測定することにより測定した。なお、被験化合物は１０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度が３ｘ１０－１０Ｍから１ｘ１０－７Ｍとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％）。化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％、ＯＸ－Ａ（ペプチド研究所）
１０ｎＭを添加したウェルの蛍光値を１００％として算出し、種々の濃度の被験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％作動作用濃度（ＥＣ５０値）を求めた。表１に各化合物の作動活性値を示した。
試験例１－２ ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒに対する作動活性評価
ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＨｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ ｃｅｌｌｓ ２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を３８４ウェルのマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェルに１０，０００個となるように播種し、１０％ ＦＢＳ（サーモサイエンティフィック）及び１％ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（富士フイルム和光純薬）添加した高グルコースＤＭＥＭ（富士フイルム和光純薬）で１日培養した。培地を除去後、Ｃａｌｃｉｕｍ ４ ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及び２．５ｍＭ プロベネシド（シグマアルドリッチ）を含むアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（シグマアルドリッチ）、Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ）、０．１％ ＢＳＡ（シグマアルドリッチ）、０．１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（Ｂｉｏｔｉｕｍ，Ｉｎｃ．））を３０μＬ添加し、６０分間インキュベートした。被験化合物を含むアッセイ用緩衝液３０μＬを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いて、４８０ｎｍ及び５４０ｎｍの二波長励起による蛍光強度比を蛍光値として測定することにより測定した。なお、被験化合物は１０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度が３ｘ１０－１１Ｍから１ｘ１０－５Ｍとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％）。化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％、ＯＸ－Ａ（ペプチド研究所）１０ｎＭを添加したウェルの蛍光値を１００％として算出し、種々の濃度の被験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％作動作用濃度（ＥＣ５０値）を求めた。表２に各化合物の作動活性値を示した。
ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＨｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ ｃｅｌｌｓ ２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を３８４ウェルのマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェルに１０，０００個となるように播種し、１０％ ＦＢＳ（サーモサイエンティフィック）及び１％ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（富士フイルム和光純薬）添加した高グルコースＤＭＥＭ（富士フイルム和光純薬）で１日培養した。培地を除去後、Ｃａｌｃｉｕｍ ４ ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及び２．５ｍＭ プロベネシド（シグマアルドリッチ）を含むアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（シグマアルドリッチ）、Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ）、０．１％ ＢＳＡ（シグマアルドリッチ）、０．１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（Ｂｉｏｔｉｕｍ，Ｉｎｃ．））を３０μＬ添加し、６０分間インキュベートした。被験化合物を含むアッセイ用緩衝液３０μＬを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いて、４８０ｎｍ及び５４０ｎｍの二波長励起による蛍光強度比を蛍光値として測定することにより測定した。なお、被験化合物は１０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度が３ｘ１０－１１Ｍから１ｘ１０－５Ｍとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％）。化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％、ＯＸ－Ａ（ペプチド研究所）１０ｎＭを添加したウェルの蛍光値を１００％として算出し、種々の濃度の被験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％作動作用濃度（ＥＣ５０値）を求めた。表２に各化合物の作動活性値を示した。
試験例２ 自発運動量の増加について
マウスにおける運動量の増加は、覚醒時間の増加、体温の上昇、心脈管系パラメータの増強などと共に、覚醒作用の指標の１つである。この試験例では覚醒作用を、マウスの自発運動量を測定することにより評価した。実験には、雄性のＣ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウス（１８－１９週齢、日本チャールス・リバー、各群４例ずつ）を用いた。自発運動量は、運動量測定装置（ＶｅｒｓａＭａｘオープンフィールド、ＡｃｃｕＳｃａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．）を使用して測定ケージの側部から赤外線を照射し、マウスが照射線を通過する回数を定量することで測定した。マウスを測定ケージに入れ３時間馴化させた後、化合物を経口投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。自発運動量は、投与後２時間測定した。試験化合物投与群は、試験化合物を５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ及び５％（ｖ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬを含む０．１ｍｏＬ／Ｌ塩酸に溶解した溶液をマウスに投与した。対照群には、試験化合物を含まない上記溶媒のみをマウスに投与した。
マウスにおける運動量の増加は、覚醒時間の増加、体温の上昇、心脈管系パラメータの増強などと共に、覚醒作用の指標の１つである。この試験例では覚醒作用を、マウスの自発運動量を測定することにより評価した。実験には、雄性のＣ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウス（１８－１９週齢、日本チャールス・リバー、各群４例ずつ）を用いた。自発運動量は、運動量測定装置（ＶｅｒｓａＭａｘオープンフィールド、ＡｃｃｕＳｃａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．）を使用して測定ケージの側部から赤外線を照射し、マウスが照射線を通過する回数を定量することで測定した。マウスを測定ケージに入れ３時間馴化させた後、化合物を経口投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。自発運動量は、投与後２時間測定した。試験化合物投与群は、試験化合物を５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ及び５％（ｖ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬを含む０．１ｍｏＬ／Ｌ塩酸に溶解した溶液をマウスに投与した。対照群には、試験化合物を含まない上記溶媒のみをマウスに投与した。
結果を表３に示す。自発運動量は対照群の自発運動量を１００％とした時の試験化合物投与群の自発運動量を％で表す。
表３から明らかなように、本発明の化合物はマウスの自発運動量を増強した。即ち、本発明の化合物は覚醒効果を有することが示された。
試験例３ 本発明化合物の野生型マウスへの暗期経口投与による覚醒効果
実験動物は、Ｃ５７ＢＬ／６系統の野生型（ＷＴ）雄性マウスを用いた。１３週齢のマウスにイソフルラン麻酔下にて脳波及び筋電図測定用電極埋め込み手術を行った。手術後、照明サイクルや実験操作への馴化を経てから、脳波及び筋電図の測定を実施し、脳波及び筋電図が正常に記録できるマウスを実験に供した。溶媒（０ｍｇ／ｋｇ）または実施例１の化合物を溶媒に溶解した溶液；１、３または１０ｍｇ／ｋｇ）を消灯の３０～１５分前に経口投与した。なお、溶媒は５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ及び５％（ｖ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬを含む０．１ｍｏＬ／Ｌ塩酸溶液を用いた。脳波及び筋電図は消灯１時間前から約２４時間記録した。マウスは２日以上のウォッシュアウト期間を設け、繰り返し使用した。得られた各マウスの脳波及び筋電図データは、睡眠解析ソフトウェア（ＳｌｅｅｐＳｉｇｎ；キッセイコムテック株式会社）を利用して、１エポック（１０秒）ごとに睡眠ステージを判定した。１例ごとに消灯後に最初の睡眠（ｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠から始まる８エポック以上の睡眠）が現れるまでの時間（睡眠潜時）を計測した。各投与群の例数を１６とし、睡眠潜時についての溶媒投与群（対照群）と実施例１の化合物投与群間の比較は実験回と同一個体の対応を考慮した生存時間解析後のＤｕｎｎｅｔ型多重比較検定を行い、いずれも有意水準は両側５％とした。
実験動物は、Ｃ５７ＢＬ／６系統の野生型（ＷＴ）雄性マウスを用いた。１３週齢のマウスにイソフルラン麻酔下にて脳波及び筋電図測定用電極埋め込み手術を行った。手術後、照明サイクルや実験操作への馴化を経てから、脳波及び筋電図の測定を実施し、脳波及び筋電図が正常に記録できるマウスを実験に供した。溶媒（０ｍｇ／ｋｇ）または実施例１の化合物を溶媒に溶解した溶液；１、３または１０ｍｇ／ｋｇ）を消灯の３０～１５分前に経口投与した。なお、溶媒は５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ及び５％（ｖ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬを含む０．１ｍｏＬ／Ｌ塩酸溶液を用いた。脳波及び筋電図は消灯１時間前から約２４時間記録した。マウスは２日以上のウォッシュアウト期間を設け、繰り返し使用した。得られた各マウスの脳波及び筋電図データは、睡眠解析ソフトウェア（ＳｌｅｅｐＳｉｇｎ；キッセイコムテック株式会社）を利用して、１エポック（１０秒）ごとに睡眠ステージを判定した。１例ごとに消灯後に最初の睡眠（ｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠から始まる８エポック以上の睡眠）が現れるまでの時間（睡眠潜時）を計測した。各投与群の例数を１６とし、睡眠潜時についての溶媒投与群（対照群）と実施例１の化合物投与群間の比較は実験回と同一個体の対応を考慮した生存時間解析後のＤｕｎｎｅｔ型多重比較検定を行い、いずれも有意水準は両側５％とした。
溶媒及び１、３及び１０ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物を投与したマウスの睡眠潜時はそれぞれ、０．２３時間、０．２８時間、０．４４時間及び２．０７時間であった。また、３または１０ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物投与群では溶媒投与群と比較して有意に睡眠潜時が増加した。すなわち、マウスにとって活動期の始まりである明期（ＺＴ１２）に実施例１の化合物を経口投与したところ、投与量依存的な睡眠潜時の延長が確認された。
試験例４ 本発明化合物のオレキシン欠損マウス（オレキシン／アタキシン３マウス）への暗期経口投与による覚醒効果、及びカタプレキシー様行動抑制効果
実験動物は、Ｃ５７ＢＬ／６系統を遺伝的背景とするオレキシン／アタキシン３マウス（ｏｒｅｘｉｎ／ａｔａｘｉｎ－３ Ｔｇ／＋（以下「Ｔｇマウス」と表記）、Hara et al., Neuron, 30, 345-54, 2001）、コントロールとして同腹仔の野生型マウス（以下「ＷＴマウス」と表記）を用いた。１２週齢（±２週）のマウスにイソフルラン麻酔下にて脳波及び筋電図測定用電極埋め込み手術を行った。手術後、照明サイクルや実験操作への馴化を経てから、脳波及び筋電図測定を実施し、脳波及び筋電図が正常に記録できるマウスを実験に供した。溶媒（０ｍｇ／ｋｇ）または検体（実施例１の化合物を溶媒に溶解した溶液；０．３、１、または３ｍｇ／ｋｇ）を消灯の３０～１５分前に経口投与した。なお、溶媒は５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ及び５％（ｖ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬを含む０．１ｍｏＬ／Ｌ塩酸溶液を用いた。脳波及び筋電図は消灯１時間前から約２４時間記録した。マウスは２日以上のウォッシュアウト期間を設け、繰り返し使用した。得られた各マウスの脳波及び筋電図データは、睡眠解析ソフトウェア（ＳｌｅｅｐＳｉｇｎ；キッセイコムテック株式会社）を利用して、１エポック（１０秒）ごとに最大４時間まで睡眠ステージを判定した。本実験でのカタプレキシー様症状とは、連続４エポック以上の覚醒状態の直後にＲＥＭ睡眠が出現する現象（ｄｉｒｅｃｔ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｗａｋｅ ｔｏ ＲＥＭ ｓｌｅｅｐ（ＤＲＥＭ））を意味する。マウスのＤＲＥＭは人でのカタプレキシーのアナログである（Exp Neurol. 2009;217:46-54）。１例ごとに消灯後に最初の睡眠（ＤＲＥＭを除き、連続８エポック以上の睡眠）が現れるまでの時間（睡眠潜時）及び最初のＤＲＥＭが現れるまでの時間（ＤＲＥＭ潜時）を計測した。例数は溶媒投与群は８で、実施例１の化合物投与群は１４である。睡眠潜時についての病態対照群と化合物投与群間の比較は実験回と同一個体の対応を考慮した生存時間解析後のＤｕｎｎｅｔ型多重比較検定を行い、いずれも有意水準は両側５％とした。また、ＤＲＥＭ潜時についての正常対照群と病態対照群間の比較は、実験回と同一個体の対応を考慮した生存時間解析にて行った。上記の検定が有意であった場合の病態対照群と実施例１の化合物投与群間の比較は実験回と同一個体の対応を考慮した生存時間解析後のＤｕｎｎｅｔ型多重比較検定を行い、いずれも有意水準は両側５％とした。
実験動物は、Ｃ５７ＢＬ／６系統を遺伝的背景とするオレキシン／アタキシン３マウス（ｏｒｅｘｉｎ／ａｔａｘｉｎ－３ Ｔｇ／＋（以下「Ｔｇマウス」と表記）、Hara et al., Neuron, 30, 345-54, 2001）、コントロールとして同腹仔の野生型マウス（以下「ＷＴマウス」と表記）を用いた。１２週齢（±２週）のマウスにイソフルラン麻酔下にて脳波及び筋電図測定用電極埋め込み手術を行った。手術後、照明サイクルや実験操作への馴化を経てから、脳波及び筋電図測定を実施し、脳波及び筋電図が正常に記録できるマウスを実験に供した。溶媒（０ｍｇ／ｋｇ）または検体（実施例１の化合物を溶媒に溶解した溶液；０．３、１、または３ｍｇ／ｋｇ）を消灯の３０～１５分前に経口投与した。なお、溶媒は５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ及び５％（ｖ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬを含む０．１ｍｏＬ／Ｌ塩酸溶液を用いた。脳波及び筋電図は消灯１時間前から約２４時間記録した。マウスは２日以上のウォッシュアウト期間を設け、繰り返し使用した。得られた各マウスの脳波及び筋電図データは、睡眠解析ソフトウェア（ＳｌｅｅｐＳｉｇｎ；キッセイコムテック株式会社）を利用して、１エポック（１０秒）ごとに最大４時間まで睡眠ステージを判定した。本実験でのカタプレキシー様症状とは、連続４エポック以上の覚醒状態の直後にＲＥＭ睡眠が出現する現象（ｄｉｒｅｃｔ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｗａｋｅ ｔｏ ＲＥＭ ｓｌｅｅｐ（ＤＲＥＭ））を意味する。マウスのＤＲＥＭは人でのカタプレキシーのアナログである（Exp Neurol. 2009;217:46-54）。１例ごとに消灯後に最初の睡眠（ＤＲＥＭを除き、連続８エポック以上の睡眠）が現れるまでの時間（睡眠潜時）及び最初のＤＲＥＭが現れるまでの時間（ＤＲＥＭ潜時）を計測した。例数は溶媒投与群は８で、実施例１の化合物投与群は１４である。睡眠潜時についての病態対照群と化合物投与群間の比較は実験回と同一個体の対応を考慮した生存時間解析後のＤｕｎｎｅｔ型多重比較検定を行い、いずれも有意水準は両側５％とした。また、ＤＲＥＭ潜時についての正常対照群と病態対照群間の比較は、実験回と同一個体の対応を考慮した生存時間解析にて行った。上記の検定が有意であった場合の病態対照群と実施例１の化合物投与群間の比較は実験回と同一個体の対応を考慮した生存時間解析後のＤｕｎｎｅｔ型多重比較検定を行い、いずれも有意水準は両側５％とした。
溶媒及び０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物を投与したＴｇマウスの睡眠潜時はそれぞれ、０．２１時間、０．３１時間、０．６４時間、及び２．４２時間で、１及び３ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物投与群では有意に睡眠潜時が増加した。すなわち、マウスにとって活動期の始まりである明期（ＺＴ１２）に実施例１の化合物を経口投与したところ、オレキシン欠損マウスでは１ｍｇ／ｋｇから投与量依存的に睡眠潜時の延長が確認された。
ＷＴマウスにおける媒体投与時のＤＲＥＭ潜時は４．００時間であった。一方、Ｔｇマウスにおける溶媒及び０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物体投与時のＤＲＥＭ潜時はそれぞれ１．１６時間、１．５０時間、２．２６時間及び４．００時間であり、０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物投与群においては溶媒投与群と比較して、有意かつ投与量依存的なＤＲＥＭ潜時の増加が確認された。すなわち、オレキシン欠損マウスが呈するカタプレキシー様症状（ＤＲＥＭ）は、本発明の化合物の投与により投与量依存的に抑制された。
Claims (5)
- 下記式（Ｉ）
で表される（２Ｒ）－２－シクロプロピル－２－｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル｝アセトアミド、
下記式（ＩＩ）
で表される（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルブタンアミド、
下記式（ＩＩＩ）
で表される（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド、
及び
下記式（ＩＶ）
で表される（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミド
からなる群から選ばれる一つの化合物又はその薬剤学的に許容される塩。 - 下記式（Ｉ）
で表される（２Ｒ）－２－シクロプロピル－２－｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル｝アセトアミド又はその薬剤学的に許容される塩。 - 下記式（ＩＩ）
で表される（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－メトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルブタンアミド又はその薬剤学的に許容される塩。 - 下記式（ＩＩＩ）
で表される（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－エトキシピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド又はその薬剤学的に許容される塩。 - 下記式（ＩＶ）
で表される（Ｒ）－２－シクロプロピル－２－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）アセトアミド又はその薬剤学的に許容される塩。
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