TWI834874B - 對於食慾素-2受體拮抗劑之製備有用之方法及化合物、以及雜質少之萊博雷生 - Google Patents

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Abstract

本申請案揭示一種對於式(XI)之化合物之製備有用之方法及化合物。進而，本申請案揭示一種雜質少之式(XI)之化合物。

Description

對於食慾素-2受體拮抗劑之製備有用之方法及化合物、以及雜質少之萊博雷生
本發明係關於一種對於作為食慾素-2受體拮抗劑有用之萊博雷生（Lemborexant）之製備有用之化合物及方法。進而，本發明係關於一種雜質少之萊博雷生。
食慾素受體係於腦內被視為具有支配性之G蛋白偶聯受體。其等之內源性配體、食慾素-A及食慾素-B係藉由定位於下丘腦之神經元而表現。食慾素-A係33個胺基酸之肽；食慾素-B包含28個胺基酸（Sakurai T.等人，Cell，1998年，92卷，573-585頁）。食慾素受體有2個亞型即OX1及OX2；OX1優先與食慾素-A結合，但OX2與食慾素-A及食慾素-B兩者結合。提示了食慾素於大鼠中刺激食物消耗，食慾素訊號傳遞可於用以調節攝食行為之中心反饋機制中發揮作用（Sakurai等人，上述）。亦觀察到食慾素控制覺醒-睡眠狀態（Chemelli R. M.等人，Cell，1999年，98卷，437-451頁）。食慾素亦可於與類鴉片及菸鹼依賴症（S. L. Borgland等人，Neuron，2006年，49卷，598-601頁；C. J. Winrow等人，Neuropharmacology，2010年，58卷，185-194頁）以及酒精依賴症（J. R. Shoblock等人，Psychopharmacology，2011年，215卷，191-203頁）併發之腦改變中發揮作用。進而，提示了食慾素於一部分之壓力反應中發揮作用（T. Ida等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.，2000年，270卷，318-323頁）。
已知(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙基甲醯胺（萊博雷生）等化合物係強力之食慾素受體拮抗劑，該等於失眠症等睡眠障礙之治療以及其他治療用途上有用。 [化1] 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2012/039371號 專利文獻2：國際公開第2013/123240號 非專利文獻
非專利文獻1：Sakurai T.等人，Cell，1998年，92卷，573-585頁 非專利文獻2：Chemelli R. M.等人，Cell，1999年，98卷，437-451頁 非專利文獻3：S. L. Borgland等人，Neuron，2006年，49卷，598-601頁 非專利文獻4：C. J. Winrow等人，Neuropharmacology，2010年，58卷，185-194頁 非專利文獻5：J. R. Shoblock等人，Psychopharmacology，2011年，215卷，191-203頁 非專利文獻6：T. Ida等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.，2000年，270卷，318-323頁
發明所欲解決之問題
作為萊博雷生之製造方法，已知有專利文獻1中所記載之方法，但於專利文獻1中，萊博雷生係由製造例14之化合物Prep14-2經由化合物Prep14-3而合成。 [化2] 該製造法由於產率低，因此於將上述製造方法用於工業生產時遺留有問題。
作為萊博雷生之製造方法，已知有專利文獻2中所記載之方法，但於專利文獻2中，藉由使用酵素之乙醯化，由化合物5經由化合物6而合成。 [化3] 於該製造法中，由於在設備清洗中必須考慮酵素之殘留，故而於將上述製造方法用於工業生產時遺留有問題。
又，本發明人等發現，於萊博雷生之製造中含有作為雜質之式VI、式IX、式X、式XII、式XIII、式XIV及式XV之化合物。 [化4]
因此，需要對作為醫藥品有用之萊博雷生之製備有用之合成方法及中間物。因此，本申請案之目的在於提供此種合成方法及中間物。又，需要作為醫藥品有用且雜質少之萊博雷生。因此，本申請案之目的在於提供一種雜質少之萊博雷生。 解決問題之技術手段
於本說明書中，提供一種對作為食慾素-2受體拮抗劑有用之萊博雷生之製備有用之化合物及方法。進而，提供一種雜質少之萊博雷生。
本發明提供一種式III之化合物之製造方法， [化5] 其包括： a）向包含式II之化合物 [化6]、 甲苯及四氫呋喃之混合物中添加格林納試劑之步驟；及 b）向包含乙醯氯與乙酸乙酯之混合物中添加上述混合物之步驟。
於一實施形態中，上述格林納試劑為環己基氯化鎂。
本發明提供一種式XI之化合物之製造方法， [化7] 其包括上述所記載之式III之化合物之製造步驟。
本發明提供一種上述所記載之式XI之化合物之製造方法，其包括如下步驟： 將i）式IX之化合物、 [化8] ii）式X之化合物、 [化9] iii）乙酸乙酯、 iv）N,N-二異丙基乙基胺、及 v）1-丙烷膦酸 之混合物以60℃-80℃之溫度進行攪拌。
本發明提供一種上述所記載之式IX之化合物之製造方法， [化10] 其包括上述所記載之式III之化合物之製造步驟。
本發明提供一種上述所記載之式IX之化合物之製造方法， [化11] 其包括使式VII之化合物 [化12] 與氧化劑反應之步驟。
於一實施形態中，上述與氧化劑反應之步驟係依序加入次氯酸鈉與亞氯酸鈉作為氧化劑而實施。
本發明提供一種上述所記載之式IX之化合物之製造方法， [化13] 其包括： a）將式VII之化合物 [化14] 用次氯酸鈉進行氧化而製造式VIII之醛 [化15] 之步驟；及 b）將該醛用亞氯酸鈉進行氧化之步驟。
於一實施形態中，步驟a）之上述氧化係被有效量之2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）催化。
本發明提供一種式VII之化合物之製造方法， [化16] 其包括上述所記載之式III之化合物之製造步驟， 包括向式V之化合物 [化17] 中添加氫氧化鈉水溶液並以30℃-50℃之溫度進行攪拌之步驟。
本發明提供一種上述所記載之式V之化合物之製造方法， [化18] 其包括： a）向i）式VI之化合物、 [化19] ii）N-甲基吡咯啶酮及 iii）乙腈 之混合物中加入第三丁醇鉀並以40℃-70℃之溫度進行攪拌之步驟；及 b）將向上述混合物中 加入i）式IV之化合物 [化20] 所得之混合物以40℃-70℃之溫度進行攪拌之步驟。
本發明提供一種上述所記載之式IV之化合物之製造方法， [化21] 其包括： 向i）包含藉由上述所記載之方法所製造之式III之化合物 [化22]、 與甲苯、三乙胺及1-甲基咪唑之組合物中， 加入ii）對甲苯磺醯氯、甲苯及乙腈之混合物。
本發明提供一種上述所記載之式II之化合物之製造方法， [化23] 其包括：向包含式I之化合物 [化24]、 與甲苯、四氫呋喃、及硼氫化鈉之組合物中添加甲醇。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式XII之化合物之含量為0.10質量%以下。 [化25]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XII之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量為1.0質量%以下。 [化26]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式XII之化合物之含量為0.10質量%以下，且包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量為1.0質量%以下。 [化27]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XII之化合物、以及包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式VI之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化28]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式VI之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式IX之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化29]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式IX之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式X之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化30]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式X之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式XIII之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化31]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XIII之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式XIV之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化32]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XIV之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式XV之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化33]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XV之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中上述式XI之化合物之含量為97.0質量%以上。
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XI之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種包含式XI之化合物及式XII之化合物的化合物，式XI之化合物之含量為97.0質量%以上，且式XII之化合物之含量為0.10質量%以下。 [化34]
本發明提供上述所記載之化合物，其中式XI之化合物及式XII之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種包含式XI之化合物、式XII之化合物及總類似物質的化合物，該總類似物質包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物，式XI之化合物之含量為97.0質量%以上，式XII之化合物之含量為0.10質量%以下，且包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量為1.0質量%以下。 [化35]
本發明提供上述所記載之化合物，其中式XI之化合物、式XII之化合物、以及包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種包含式XI之化合物及式VI之化合物的化合物，式XI之化合物之含量為97.0質量%以上，且式VI之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化36]
本發明提供上述所記載之化合物，其中式XI之化合物及式VI之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其係包含式XI之化合物及式IX之化合物者，式XI之化合物之含量為97.0質量%以上，且式IX之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化37]
本發明提供上述所記載之化合物，其中式XI之化合物及式IX之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種包含式XI之化合物及式X之化合物的化合物，式XI之化合物之含量為97.0質量%以上，且式X之化合物之含量為0.05質量%以下 [化38]
本發明提供上述所記載之化合物，其中式XI之化合物及式X之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種包含式XI之化合物及式XIII之化合物的化合物，式XI之化合物之含量為97.0質量%以上，且式XIII之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化39]
本發明提供上述所記載之化合物，其中式XI之化合物及式XIII之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種包含式XI之化合物及式XIV之化合物的化合物，式XI之化合物之含量為97.0質量%以上，且式XIV之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化40]
本發明提供上述所記載之化合物，其中式XI之化合物及式XIV之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種包含式XI之化合物及式XV之化合物的化合物，式XI之化合物之含量為97.0質量%以上，且式XV之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化41]
本發明提供上述所記載之化合物，其中式XI之化合物及式XV之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。 發明之效果
本發明可提供一種對於食慾素-2受體拮抗劑之製備有用之合成方法及中間物。進而，本發明可提供一種雜質少之萊博雷生。
以下，對本說明書中所記載之符號、用語等之含義進行說明，從而詳細地說明本說明書。
於本說明書中，化合物之結構式不限於簡便式之記載，亦可形成鹽。進而，亦有存在多晶型之情況，但同樣地不受限定，可為任一單晶型或其等之混合物，除無水物以外，亦可為水合物或溶劑合物，均包含於本發明中。
於本說明書中，作為鹽，只要無特別說明，則具體而言，例如可列舉：氫鹵酸鹽（例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等）、無機酸鹽（例如硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽等）等。
於一實施形態中，本說明書中所說明之化合物可以鹽、例如藥學上容許之鹽之形式提供。「藥學上容許之鹽」係保持母化合物之所需之生物活性但不會賦予不理想之毒物學作用之鹽。於藥學上容許之鹽之具體例中，包含：無機酸鹽（硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽等）、有機羧酸鹽（乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽及檸檬酸鹽等）、有機磺酸鹽（甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及樟腦磺酸鹽等）、胺基酸鹽（天冬胺酸鹽及麩胺酸鹽等）、四級胺鹽、鹼金屬鹽（鈉鹽及鉀鹽等）及鹼土類金屬鹽（鎂鹽及鈣鹽等）。
本發明亦包含說明書中所記載之化合物經同位素標記之化合物及使用其之製造方法。經同位素標記之化合物除了1個或1個以上之原子經具有與自然界中通常可見之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換以外，其餘與說明書中所記載之化合物相同。可組入至本發明之化合物中之同位素例如為氫、碳、氮、氧、氟、氯、磷、硫及碘之同位素，包含2 H、3 H、11 C、14 C、13 N、15 O、18 F、32 P、35 S、123 I、及125 I等。包含該等同位素及/或其他同位素之本發明之化合物及其藥劑學上容許之衍生物（例如鹽）亦包含於本申請專利範圍內。
推測本發明之同位素標記化合物、例如組入有3 H及/或14 C等放射性同位素之化合物對醫藥及/或受質之組織分佈分析有用。認為3 H與14 C對化合物之易製備性與易檢測性有用。認為同位素11 C及18 F於PET（正電子發射斷層攝影）方面有用，認為同位素125 I於SPECT（單光子發射電腦斷層掃描攝影）方面有用，該等同位素於腦成像方面全部有用。利用2 H等更重之同位素進行之置換會產生某種治療上之優點，如由更高之代謝穩定性所獲得之生物體內半衰期增加或所需劑量之減少等，因此認為於某種狀況下有用。
本說明書中所表示之結構意指亦包含該結構之所有鏡像異構物形態、非鏡像異構物形態及幾何學（或立體構形）形態；例如針對各不對稱中心之R型及S型配置、（Z）型及（E）型雙鍵異構物以及（Z）型及（E）型構形異構物。因此，本發明之化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何（或立體構形）混合物為本發明之範圍內。只要無特別敍述，則本發明之化合物之互變異構形態全部為本發明之範圍內。
於本說明書中，「化合物」意指含有90質量%以上之該化合物，且可能含有其製造步驟中之起始物質或可能產生之副產物作為類似物質者。例如，「式XI之化合物」係含有90質量%以上之式XI之化合物，且可能含有式VI之化合物、式IX之化合物、式X之化合物、式XII之化合物、式XIII之化合物、式XIV之化合物、式XV之化合物等各製造步驟中之起始物質或可能產生之副產物等。因此，本說明書中之「化合物」由於可能含有副產物等作為雜質，故而亦具有稱為「組合物」之情況。此處，於表示式VI之化合物、式IX之化合物、式X之化合物、式XII之化合物、式XIII之化合物、式XIV之化合物、式XV之化合物等雜質之含量之情形時，將式XI之化合物之總質量作為基準。
於本說明書中，所謂「總類似物質之含量」意指包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV或式XV之類似物質之總量（質量%）。 [化42]
於本說明書中，提供一種對於製備(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙基甲醯胺（萊博雷生）有用之化合物（例如中間物化合物）及其製造方法，上述萊博雷生已知為強力之食慾素受體拮抗劑，且對在失眠症等睡眠障礙之治療以及其他治療上之應用較為有用。進而，於本說明書中，提供一種雜質少之萊博雷生。 [化43]
本發明提供一種式III之化合物之製造方法， [化44] 其包括： a）向包含式II之化合物 [化45]、 甲苯及四氫呋喃之混合物中添加格林納試劑之步驟；及 b）向包含乙醯氯與乙酸乙酯之混合物中添加上述混合物之步驟。
於上述方法中，步驟a）可以60℃以下進行，步驟b）可以20℃以下進行。
於一實施形態中，上述格林納試劑為環己基氯化鎂。
本發明提供一種式XI之化合物之製造方法， [化46] 其包括上述所記載之式III之化合物之製造步驟。
本發明提供一種上述所記載之式XI之化合物之製造方法，其包括如下步驟： 將i）式IX之化合物、 [化47] ii）式X之化合物、 [化48] iii）乙酸乙酯、 iv）N,N-二異丙基乙基胺、及 v）1-丙烷膦酸 之混合物以60℃-80℃之溫度進行攪拌。
於上述方法中，反應溶劑可為乙酸乙酯，攪拌上述混合物之步驟之溫度亦可為70℃。
本發明提供一種上述所記載之式IX之化合物之製造方法， [化49] 其包括上述所記載之式III之化合物之製造步驟。
本發明提供一種上述所記載之式IX之化合物之製造方法， [化50] 其包括使式VII之化合物 [化51] 與氧化劑反應之步驟。
於上述方法中，反應溶劑可為甲苯及水之混合液，反應溫度可為35℃以下。
於一實施形態中，上述與氧化劑反應之步驟係依序加入次氯酸鈉與亞氯酸鈉作為氧化劑而實施。
本發明提供一種上述所記載之式IX之化合物之製造方法， [化52] 其包括： a）將式VII之化合物 [化53] 用次氯酸鈉進行氧化而製造式VIII之醛 [化54] 之步驟；及 b）將該醛用亞氯酸鈉進行氧化之步驟。
於上述方法中，a）步驟及b）步驟中之反應溶劑可為甲苯及水之混合液，反應溫度可為25℃以下。
於一實施形態中，步驟a）之上述氧化係被有效量之2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）催化。
本發明提供一種式VII之化合物之製造方法， [化55] 其包括上述所記載之式III之化合物之製造步驟， 包括向式V之化合物 [化56] 中添加氫氧化鈉水溶液並以30℃-50℃之溫度進行攪拌之步驟。
於上述方法中，反應溶劑可為甲苯、N-甲基吡咯啶酮、乙腈及水之混合液，反應溫度可為40℃。
本發明提供一種上述所記載之式V之化合物之製造方法， [化57] 其包括： a）向i）式VI之化合物、 [化58] ii）N-甲基吡咯啶酮、 iii）乙腈 之混合物中加入第三丁醇鉀並以40℃-70℃之溫度進行攪拌之步驟；及 b）將向上述混合物中 加入i）式IV之化合物 [化59] 所得之混合物以40℃-70℃之溫度進行攪拌之步驟。
於上述方法中，a）步驟中之反應溶劑可為N-甲基吡咯啶酮及乙腈之混合液，反應溫度可為50℃，b）步驟中之反應溶劑可為甲苯、N-甲基吡咯啶酮及乙腈之混合液，反應溫度可為50℃。
本發明提供一種上述所記載之式IV之化合物之製造方法， [化60] 其包括： 向i）包含藉由上述所記載之方法所製造之式III之化合物 [化61]、 與甲苯、三乙胺及1-甲基咪唑之組合物中， 加入ii）對甲苯磺醯氯、甲苯及乙腈之混合物。
於上述方法中，反應溶劑可為甲苯及乙腈之混合液，反應溫度可為8℃。
本發明提供一種上述所記載之式II之化合物之製造方法， [化62] 其包括：向包含式I之化合物 [化63]、 與甲苯、四氫呋喃、及硼氫化鈉之組合物中添加甲醇。
於上述方法中，反應溶劑可為甲苯、四氫呋喃及甲醇之混合液，反應溫度可為50℃以下。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式XII之化合物之含量為0.10質量%以下。 [化64]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XII之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量為1.0質量%以下。 [化65]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供式XI之化合物，其中式XII之化合物之含量為0.10質量%以下，包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量為1.0質量%以下。 [化66]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XII之化合物、以及包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式VI之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化67]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式VI之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式IX之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化68]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式IX之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式X之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化69]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式X之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式XIII之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化70]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XIII之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式XIV之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化71]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XIV所表示之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
本發明提供一種式XI之化合物，其中式XV之化合物之含量為0.05質量%以下。 [化72]
本發明提供上述所記載之式XI之化合物，其中式XV之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。
上述所列舉且於本說明書中揭示之方法中使用之化合物均可以立體化學上純粹之形態提供，應理解該等包含於本發明中。於一實施形態中，立體化學上純粹之化合物具有：約超過75重量%之化合物之1個立體異構物及約未達25重量%之該化合物之其他立體異構物；約超過80重量%之化合物之1個立體異構物及約未達20重量%之該化合物之其他立體異構物；或約超過85重量%之化合物之1個立體異構物及約未達15重量%之該化合物之其他立體異構物；或約超過90重量%之化合物之1個立體異構物及約未達10重量%之該化合物之其他立體異構物；或約超過95重量%之化合物之1個立體異構物及約未達5重量%之該化合物之其他立體異構物；或約超過97重量%之化合物之1個立體異構物及約未達3重量%之該化合物之其他立體異構物；或約超過98重量%之化合物之1個立體異構物及約未達2重量%之該化合物之其他立體異構物。於一實施形態中，立體化學上純粹之化合物具有超過99重量%之化合物之1個立體異構物及未達1重量%之該化合物之其他立體異構物。
如上所述，於一實施形態中，本說明書所說明之化合物可以鹽、例如藥學上容許之鹽之形式提供。
根據某一實施態樣，可製造一種式XI之化合物，其中式XII之化合物之含量為0.10質量%以下，式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV或式XV之化合物之各含量為0.05%以下，且包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV及式XV之化合物的總類似物質之含量為1.0質量%以下。
根據某一實施態樣，可製造一種式XI之化合物，其中式XI之化合物之含量為97.0質量%以上、98.0質量%以上或98.5質量%以上，且為102.0質量%以下、100.0質量%以下、99.9質量%以下、99.0質量%以下或98.9質量%以下。此處，式XI之化合物之含量係藉由高效液相層析法（HPLC）而確定。更具體而言，於下述實施例之純度試驗之項目中所記載之條件下進行HPLC，用檢體之式XI之化合物之峰面積除以層析圖上之式XI之化合物之標準品之峰面積，用所得之數值表示式XI之化合物之含量。
本發明之另一實施形態係一種含有式XI之化合物或其結晶、及藥劑學上容許之添加物之醫藥組合物。醫藥組合物可藉由將藥劑學上容許之添加物與式XI之化合物或其結晶進行混合而製造。本發明之醫藥組合物例如可依據日本藥典第十七修訂版之製劑總則中所記載之方法等已知之方法進行製造。 實施例
以下，根據實施例來詳細地說明本發明。但，本發明不限於該等。又，以下所使用之簡稱為從業者眾所周知之慣用之簡稱，若干簡稱如下所示。
質子核磁共振（1 H-NMR）圖譜之化學位移係以相對於四甲基矽烷之δ單位（ppm）進行記錄，偶合常數係以赫茲（Hz）進行記錄。圖案意指s：單峰；d：雙峰；br：寬峰；m：多重峰。
1 H-NMR圖譜及13 C-NMR圖譜係使用Varian400或500 MHz分光計、或者日本電子股份有限公司之JNM-AL400型核磁共振裝置（400 MHz）而測定。
於以下實施例中，「室溫」通常表示約10℃至約35℃。%只要無特別記載，便表示重量百分比。
（A）(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮（式I之化合物）之製造 [化73]
（A-1）(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲腈（式Ib之化合物）之合成 [化74] 於-10℃-0℃，將由(3-氟苯基)乙腈（120 kg，888 mol，1.0 equiv.）與四氫呋喃（9.0 kg）混合而成之溶液滴加至由第三丁醇鈉（188 kg，1954 mol，2.2 equiv.）與四氫呋喃（890 kg）混合而成之溶液中。攪拌1小時以上後，於-12℃-18℃滴加(2R)-2-(氯甲基)環氧乙烷（94.5 kg，1021 mol，1.15 equiv.）。於藉由高效液相層析法（以下稱為「HPLC」）分析而確認反應結束後，加入水（50 kg）並進行攪拌。於減壓下蒸餾去除溶劑而獲得(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲腈溶液，直接用於下一步驟。
用以確認上述反應之HPLC條件： 試劑及流動相： ・純化水 ・乙腈（關東化學 目錄編號01031-2B高速液相層析用，或同等物） ・過氯酸（70%）（和光純藥工業 目錄編號162-00695特級試劑，或同等物） ・流動相A液：水/乙腈/過氯酸（70%）混合液（950 : 50 : 1，v/v/v） ・流動相B液：水/乙腈/過氯酸（70%）混合液（100 : 900 : 1，v/v/v） ・溶解液：水/乙腈混合液（50 : 50，v/v） ・HPLC裝置之針沖洗液：水/乙腈混合液（50 : 50，v/v） ・(3-氟苯基)乙腈樣品 HPLC條件： 檢測器：Shimadzu SPD-20A 紫外吸光光度計（測定波長：262 nm）或同等物 管柱：向內徑4.6 mm、長度15 cm之不鏽鋼管中填充有2.7 μm之液相層析用十八烷基矽烷化矽膠者 示例：Meteoric Core C18（YMC），（相當於USP填料L1） 管柱溫度：30℃附近之固定溫度 流動相： A液：水/乙腈/過氯酸（70%）混合液（950 : 50: 1，v/v/v） B液：水/乙腈/過氯酸（70%）混合液（100 : 900: 1，v/v/v） 流量：0.9 mL/min 梯度條件： 時間（分鐘）       流動相B液之比率（%） 0                        20 30                      20 ＞ 線性梯度 40                      100 45                      100 45.01                 20 55                      20 注入量：10 μL 樣本架溫度：5℃附近之固定溫度 面積測定範圍：30分鐘
（A-2）(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮（式I之化合物）之合成 [化75] （A-2-1）晶種之製造 於0-7℃，向由(3-氟苯基)乙腈（20 g，0.15 mol，1.00 equiv.）與四氫呋喃（150 mL）混合而成之溶液中滴加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉（四氫呋喃溶液）（150 mL，0.30 mol，2.00 equiv.）。攪拌0.5小時後，於17℃以下滴加(2R)-2-(氯甲基)環氧乙烷（11.8 mL，0.15 mol，1.00 equiv.）。於5℃攪拌2小時，於室溫下攪拌3天後，加入水（10 mL）並進行攪拌。於減壓下蒸餾去除溶劑而獲得(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲腈，直接用於下一步驟。 向所獲得之(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲腈中加入乙醇（150 mL）及2 M氫氧化鉀水溶液（148 mL，0.30 mol，2.00 equiv.），於80℃攪拌4小時後，加入水（66 mL）及濃鹽酸（47.5 mL，0.57 mol，3.80 equiv.）。於60℃攪拌1小時，進而於室溫下攪拌45小時。過濾取出所析出之固體，利用水進行清洗直至確認pH ＝ 5，其後，於氮氣氣流下進行乾燥，以產率81%（由(3-氟苯基)乙腈獲得之總產率）獲得(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮（23 g）。
（A-2-2）(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮（式I之化合物）之合成 （A-2-2-步驟1） 向(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲腈溶液中加入乙醇（237 kg）、水（237 kg）及25%氫氧化鈉水溶液（220 kg，1376 mol，1.55 equiv.），以內溫77℃-87℃進行攪拌。藉由HPLC分析而確認反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑，加入甲苯（624 kg）及水（60 kg）並進行攪拌，然後靜置。將有機層排出後，向水層中加入甲苯（624 kg）並進行攪拌，然後靜置。將有機層排出，直接用於下一步驟。
用以確認上述反應之HPLC條件： 試劑及流動相： ・純化水、乙腈、過氯酸（70%）、流動相A液、流動相B液、溶解液、及HPLC裝置之針沖洗液與（A-1）相同。 ・(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲腈樣品 HPLC條件： 與（A-1）相同。
（A-2-2-步驟2） 向（A-2-2-步驟1）中所獲得之溶液中加入甲苯（409 kg）及35%鹽酸（287 kg，2753 mol，3.10 equiv.）。以內溫55℃-65℃進行攪拌，藉由HPLC分析而確認反應結束。於確認到內溫35℃以下後，靜置並排出水層，其後，向有機層中加入甲苯（172 kg）及7%碳酸氫鈉水溶液（482 kg）並進行攪拌，然後靜置。將水層排出後，向有機層中加入水（480 kg）並進行攪拌，然後靜置。將水層排出，算出有機層中之(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮含量。於減壓下蒸餾去除溶劑後，投入乙醇（614 kg）。於減壓下蒸餾去除溶劑後，以總體積成為(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮含量之2倍量之方式投入乙醇。 於內溫60℃-65℃之攪拌下進行加熱溶解，加入(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮含量之0.8倍量之水。冷卻後，以內溫40℃-50℃添加晶種60 g，確認結晶析出。以內溫40-50℃攪拌1小時以上後，以-10℃ - -20℃/H冷卻至-5℃-5℃以下，過濾取出所析出之固體，利用乙醇進行清洗。將所獲得之固體以外溫45℃以下進行減壓乾燥，而以產率60%（由(3-氟苯基)乙腈獲得之總產率）獲得(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮（103 kg）。
用以確認上述反應之HPLC條件： 試劑及流動相： ・純化水、乙腈、過氯酸（70%）、流動相A液、流動相B液、溶解液、及HPLC裝置之針沖洗液與（A-1）相同。 ・(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸溶液（濃度約0.5 mg/mL） HPLC條件： 檢測器、管柱、管柱溫度、流動相、流量、注入量、樣本架溫度與（A-1）相同。 梯度條件： 時間（分鐘）       流動相B液之比率（%） 0                        15 15                      15 ＞ 線性梯度 35                      40 ＞ 線性梯度 40                      100 45                      100 45.01                 15 55                      15 面積測定範圍：40分鐘
NMR資料 (1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.43-7.36 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H);13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6 ) δ 175.35, 161.98 (d, JCF = 243.1 Hz), 137.67 (d, JCF = 8.2 Hz), 130.15 (d, JCF = 8.6 Hz), 124.19 (d, JCF = 2.8 Hz), 115.01 (d, JCF = 22.4 Hz), 113.95 (d, JCF = 20.9 Hz), 67.93, 30.70 (d, JCF = 2.4 Hz), 25.57, 19.99。
（B）2,4-二甲基嘧啶-5-醇（式VI之化合物）之製造 [化76]
（B-1）1-(4-硝基苯氧基)丙烷-2-酮（式VIa之化合物）之製造 [化77] 將4-硝基苯酚（305.0 kg，2192.5 mmol）、碳酸鉀（318.2 kg，2302.1 mmol）及乙腈（1678 kg）之混合物於60℃攪拌30分鐘。於60℃，向反應混合物中滴加氯丙酮（淨重（net）213.0 kg，2302.1 mmol），將所獲得之混合物於60℃（外溫）攪拌7小時。將反應混合物於冰浴中冷卻後，以同一溫度向反應混合物中加入甲苯（1847 kg）、水（1830 kg）。於室溫下攪拌所獲得之反應混合物後，將有機層分離，利用食鹽水（水1525 kg、食鹽170.8 kg）進行清洗。於減壓下蒸餾去除溶劑，將所獲得之殘渣以55℃（內溫）溶解於甲苯（1319 kg）後，冷卻至內溫5℃，過濾取出所析出之固體。將所獲得之固體利用適量之甲苯進行清洗，獲得標記化合物之濕體（乾燥換算產率343.9 kg，產率80%）。1 H-NMR (CD3 Cl) δ (ppm): 2.31 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=9.3Hz), 8.22 (2H, d, J=9.3Hz)。
（B-2）(Z)-4-(二甲胺基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮（式VIb之化合物）之製造 [化78] 向1-(4-硝基苯氧基)丙烷-2-酮（乾燥換算343.9 kg，1762.1 mmol）中加入甲苯（1785 kg）並將一部分濃縮後，添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（231.0 kg，1938.3 mmol），於78℃（內溫）攪拌20小時。以同一溫度向反應混合物中加入甲苯（595 kg），以內溫55℃加入甲醇（163 kg）並熟化30分鐘後，冷卻至5℃。過濾取出所析出之固體。將所獲得之固體利用適量之甲苯洗淨後，獲得標記化合物濕體（乾燥換算產率159.0 kg，產率36%）。1 H-NMR (CD3 Cl) δ (ppm): 2.00 (3H, brs), 3.01 (6H, s), 6.90-7.16 (2H, brm), 7.16-7.46 (1H, brs), 8.22 (2H, d, J=8.8Hz)。
又，關於式VIb之化合物，亦可藉由如下所述之方法進行製造。 （B-2-a）(Z)-4-(二甲胺基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮（式VIb之化合物）之製造 [化79] 向1-(4-硝基苯氧基)丙烷-2-酮（15.0 g，76.9 mmol）與4-硝基苯酚（802 mg，5.76 mmol）中加入乙腈（15 mL），添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（15.4 mL，115 mmol），於78℃（外溫）攪拌19小時。以50℃（外溫）向反應混合物中加入甲苯（300 mL），冷卻至5℃（外溫），過濾取出所析出之固體。將所獲得之固體利用適量之甲苯洗淨後，於減壓下以50℃進行乾燥而獲得標記化合物（12.4 g，產率64%）。
（B-2-b）(Z)-4-(二甲胺基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮（式VIb之化合物）之製造 [化80] 於60℃（外溫），將4-硝基苯酚（50.0 g，359 mmol）、碳酸鉀（52.2 g，377 mmol）及乙腈（350 mL）之混合物攪拌1小時。以同一溫度向反應混合物中滴加氯丙酮（31.5 mL，377 mmol），將所獲得之混合物以同一溫度攪拌25小時。於冰冷水下攪拌反應混合物，以13℃（內溫）向反應混合物中加入甲苯（350 mL）、水（300 mL）。於室溫下攪拌所獲得之反應混合物後，將有機層分離，利用食鹽水（水250 mL、食鹽27.8 g）進行清洗。對於該有機層168.5 g，於減壓下蒸餾去除溶劑，向所獲得之殘渣（1-(4-硝基苯氧基)丙烷-2-酮（式VIa之化合物）；net 16.7g，85.6 mmol）中加入乙腈（60 mL），於減壓下蒸餾去除溶劑。向所獲得之殘渣中加入乙腈（60 mL），於減壓下蒸餾去除溶劑後，加入乙腈（16.7mL）並進行溶解，然後添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（17.2 mL，128 mmol），以78℃（外溫）攪拌19.5小時。以同一溫度向反應混合物中加入甲苯（200 mL），冷卻至6℃（外溫），過濾取出所析出之固體。將所獲得之固體利用適量之甲苯洗淨後，於減壓下以50℃進行乾燥而獲得標記化合物（12.3 g，產率58%）。
（B-2-c）(Z)-4-(二甲胺基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮（式VIb之化合物）之製造 [化81] 於18℃（內溫），向4-硝基苯酚（5.57 g，40.1 mmol）與乙腈（17 mL）之混合物中加入三乙胺（5.3 mL，38.2 mmol）與氯丙酮（3.0 mL，36.4 mmol），以55℃（外溫）攪拌69小時。於30℃（外溫），向反應混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（7.3 mL，54.6 mmol），並以80℃（外溫）攪拌43小時。於36℃（內溫），向反應混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（7.3 mL，54.6 mmol），以80℃（外溫）攪拌18.5小時。將內溫冷卻至45℃以下後，加入甲苯（40 mL），於減壓下蒸餾去除溶劑。向所獲得之殘渣中加入甲苯（111 mL）與乙腈（5.6 mL）並以80℃（外溫）進行攪拌，加入甲醇（4.4 mL）後冷卻至6℃（外溫），過濾取出所析出之固體。將所獲得之固體利用適量之甲苯洗淨後，於減壓下以50℃進行乾燥而獲得標記化合物（3.97 g，產率44%）。
（B-2-d）(Z)-4-(二甲胺基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮（式VIb之化合物）之製造 [化82] 於室溫下，將4-硝基苯酚（50.0 g，359 mmol）、碳酸鉀（49.6 g，359 mmol）及乙腈（350 mL）之混合物攪拌25分鐘。以同一溫度向混合物中滴加氯丙酮（33.3 g，359 mmol），將該混合物以60℃（外溫）攪拌14小時。於室溫下向所獲得之反應混合物（1-(4-硝基苯氧基)丙烷-2-酮（式VIa之化合物）與4-硝基苯酚之混合物（97 : 3））中加入甲苯（350 mL）、水（300 mL）並進行攪拌。將有機層分離，利用水（250 mL）進行清洗。於減壓下蒸餾去除該有機層之溶劑，向所獲得之殘渣（284 g）中加入甲苯（500 mL），於減壓下蒸餾去除溶劑。向所獲得之殘渣（149 g）中加入甲苯（103 g）與N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（52.9 mL，395 mmol），並以80℃（外溫）攪拌15小時。將所獲得之反應混合物冷卻至室溫並熟化3小時後，冷卻至5℃（外溫）並熟化2小時。過濾取出所析出之固體，利用適量之甲苯進行清洗。於減壓下將該固體以50℃進行乾燥，而獲得標記化合物（55.7 g，產率62%）。
（B-3）2,4-二甲基-5-(4-硝基苯氧基)嘧啶（式VIc之化合物）之製造 [化83] 加入乙醇鈉20%乙醇溶液（518.8 kg，1524.9 mol）、乙醇（213 kg）、乙脒鹽酸鹽（net 144.2 kg，1524.9 mmol），並以25℃（內溫）攪拌94分鐘。添加(Z)-4-(二甲胺基)-3-(4-硝基苯氧基)丁-3-烯-2-酮（乾燥換算159.0 kg，635.4 mmol），將混合物以60℃（內溫）攪拌5小時。將反應混合物冷卻至5℃（內溫）後，加入水（2385 kg），過濾取出所析出之固體。將所獲得之固體利用適量之水洗淨後，獲得標記化合物之濕體（乾燥換算產率146.1 kg，產率94%）。1 H-NMR (CD3 Cl) δ (ppm): 2.40 (3H, s), 2.75 (3H, s), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.24 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.32 (1H, s)。
（B-4）2,4-二甲基嘧啶-5-醇（式VI之化合物）之製造 [化84] 於60℃（內溫），將2,4-二甲基-5-(4-硝基苯氧基)嘧啶（乾燥換算146.1 kg，595.8 mmol）、甲醇（579 kg）及氫氧化鈉水溶液（氫氧化鈉71.5 kg、水77.5 kg，1787.3 mmol）之混合物攪拌13小時。向反應混合物中加入甲苯（1264 kg）與水（584 kg）並進行攪拌、靜置後，將水層分離，於減壓下將水層濃縮。將所獲得之濃縮液冷卻至8℃（內溫）後，投入甲苯（316 kg），以內溫0-15℃加入濃鹽酸（310.3 kg，2978.8 mmol）。加入乙酸乙酯（328 kg）進行分液。將水層進行分離，利用甲苯-乙酸乙酯（316 kg-328 kg）進行清洗。向所獲得之水層中加入乙酸乙酯（1311 kg）後，冷卻至5℃（內溫），加入5 mol/l氫氧化鈉水溶液直至反應混合物之pH值成為6.5。將有機層進行分離，利用乙酸乙酯（1311 kg）再次萃取水層。將所獲得之有機層合併後，利用水（44 kg）進行清洗，於減壓下蒸餾去除溶劑。向所獲得之殘渣中加入甲苯（379 kg），以50℃（內溫）懸浮攪拌2小時。將混合物冷卻至10℃（內溫）以下，攪拌2小時後進行過濾。將所獲得之固體利用適量甲苯洗淨後，於減壓下以45℃進行乾燥而獲得標記化合物（63.7 kg，86%）。1 H-NMR (CD3 Cl) δ (ppm): 2.51 (3H, s), 2.65 (3H, s), 8.02 (1H, s), 10.01 (1H, brs)。
（C）(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸（式IX之化合物）之製造 [化85]
（C-1）[(1S,2R)-1-(3-氟苯基)環丙烷-1,2-二基]二甲醇（式II之化合物）之製造 [化86] 於50℃以下，向(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮（70 kg，364 mol，1.00 equiv.）、甲苯（350 L）、四氫呋喃（350 L）、硼氫化鈉（13.8 kg，364 mol，1.00 equiv.）之混合物中加入甲醇（58.3 kg，1821 mol，5.00 equiv.）並進行攪拌。藉由HPLC分析而確認反應結束，向20%檸檬酸水溶液（350 kg）中加入反應液及甲苯（140 L）並進行攪拌，然後靜置。將水層排出，向有機層中加入5%碳酸氫鈉水溶液（140 kg），然後靜置。將水層排出，向有機層中加入5%氯化鈉水溶液（140 kg）並進行攪拌，然後靜置。將水層排出，於減壓下蒸餾去除溶劑而獲得[(1S,2R)-1-(3-氟苯基)環丙烷-1,2-二基]二甲醇（相當於67.2 kg，產率94%）甲苯溶液，直接用於下一步驟。
用以確認上述反應之HPLC條件： 試劑及流動相： ・純化水 ・乙腈（關東化學 目錄編號01031-2B高速液相層析用，或同等物） ・三氟乙酸（和光純藥工業 目錄編號208-02741特級試劑，或同等物） ・流動相A液：水/三氟乙酸混合液（1000/1，v/v） ・流動相B液：乙腈/三氟乙酸混合液（1000/1，v/v） ・溶解液：水/乙腈/三氟乙酸混合液（500/500/1，v/v/v） ・HPLC裝置之針沖洗液：水/乙腈混合液（100/900，v/v） ・(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮樣品 HPLC條件： 檢測器：Shimadzu SPD-20A 紫外吸光光度計（測定波長：220 nm）或同等物 管柱：向內徑4.6 mm、長度15 cm之不鏽鋼管中填充有3.5 μm之液相層析用十八烷基矽烷化矽膠者 示例：SunFire C18（Waters）（相當於USP填料L1） 管柱溫度：40℃附近之固定溫度 流動相： A液：水/三氟乙酸混合液（1000/1，v/v） B液：乙腈/三氟乙酸混合液（1000/1，v/v） 流量：約1.0 mL/分鐘之固定流量 梯度條件： 時間（分鐘）       流動相B液之比率（%） 0                        5 ＞ 線性梯度 7                        30 20                      30 ＞ 線性梯度 34                      100 39                      100 39.01                 5 50                      停止 注入量：5 μL 樣本架溫度：10℃附近之固定溫度 針沖洗液：水/乙腈混合液（10/90，v/v） 面積測定對象範圍：約34分鐘
（C-2）乙酸[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙基]甲酯（式III之化合物）之製造 [化87] 於60℃以下，向[(1S,2R)-1-(3-氟苯基)環丙烷-1,2-二基]二甲醇之甲苯溶液（相當於[(1S,2R)-1-(3-氟苯基)環丙烷-1,2-二基]二甲醇67.2 kg，342 mol，1.00 equiv.）與四氫呋喃（269 L）之混合物中加入環己基氯化鎂（1 mol/ kg四氫呋喃溶液）（349 kg，349 mol，1.02 equiv.）並進行攪拌。於20℃以下，將所獲得之溶液加入至乙酸乙酯（336 L）、乙醯氯（29.6 kg，377 mol，1.10 equiv.）之混合物中並進行攪拌。藉由HPLC分析確認反應結束，加入水（202 L）進行攪拌，然後靜置。將水層排出後，向有機層中加入6%碳酸氫鈉水溶液（215 kg）並進行攪拌，然後靜置。將水層排出後，向有機層中加入4%氯化鈉水溶液（175 kg）並進行攪拌，然後靜置。將水層排出，於減壓下蒸餾去除溶劑後，加入甲苯（134 L）。於減壓下蒸餾去除溶劑而獲得乙酸[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙基]甲酯之甲苯溶液，直接用於下一步驟。
用以確認反應之HPLC條件： 試劑及流動相： ・純化水、乙腈、三氟乙酸、流動相A液、流動相B液及HPLC裝置之針沖洗液與（C-1）相同。 ・溶解液：水/乙腈（500/500，v/v） ・[(1S,2R)-1-(3-氟苯基)環丙烷-1,2-二基]二甲醇溶液（濃度約0.5 mg/mL） HPLC條件 檢測器、管柱、管柱溫度、流動相、流量、注入量、樣本架溫度與（C-1）相同。 梯度條件： 時間（分鐘）       流動相B液之比率（%） 0                        5 ＞ 線性梯度 7                        30 30                      30 ＞ 線性梯度 44                      100 49                      100 49.01                 5 60                      停止 面積測定對象範圍：約44分鐘
（C-3）乙酸[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-({[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)環丙基]甲酯（式IV之化合物）之製造 [化88] 於30℃以下，向乙酸[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙基]甲酯之甲苯溶液（相當於乙酸[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙基]甲酯81.6 kg，342 mol，1.00 equiv.）、甲苯（294 L）（亦包含甲苯溶液中之甲苯量）、三乙胺（69.3 kg，685 mol，2.00 equiv.）及1-甲基咪唑（1.41 kg，17 mol，0.05 equiv.）之混合物中加入對甲苯磺醯氯（71.8 kg，377 mol，1.10 equiv.）之甲苯（34 L）、乙腈（69 L）溶液後，於外溫8℃進行攪拌。藉由HPLC分析確認反應結束後，加入乙腈（34 L）進行攪拌。藉由過濾去除三乙胺鹽酸鹽，利用甲苯（51 L）與乙腈（51 L）之混合液對濾渣進行清洗並混合，藉此獲得乙酸[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-({[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)環丙基]甲酯之溶液，直接用於下一步驟。
用以確認上述反應之HPLC條件： 試劑及流動相： ・純化水、乙腈、三氟乙酸、流動相A液、流動相B液及HPLC裝置之針沖洗液與（C-1）相同。 ・溶解液：乙腈 ・乙酸[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙基]甲酯之甲苯溶液（上一步驟之最終產物） HPLC條件 與（C-1）相同。
（C-4）乙酸[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲酯（式V之化合物）之製造 [化89] 向2,4-二甲基嘧啶-5-醇（51.0 kg，411 mol，1.20 equiv.）、N-甲基吡咯啶酮（273 L）、乙腈（85 L）之混合物中加入第三丁醇鉀（46.1 kg，411 mol，1.20 equiv.），於外溫50℃進行攪拌。向所獲得之溶液中加入乙酸[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-({[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)環丙基]甲酯溶液，於外溫50℃進行攪拌。藉由HPLC分析確認反應結束後，於30℃以下加入水（547 L）並進行攪拌，然後靜置。於分液後存放有機層，向水層中加入甲苯（220 L）並進行攪拌，然後靜置。排出水層，混合有機層而獲得乙酸[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲酯溶液，直接用於下一步驟。
用以確認上述反應之HPLC條件： 試劑及流動相： ・純化水、乙腈、三氟乙酸、流動相A液、流動相B液及HPLC裝置之針沖洗液與（C-1）相同。 ・溶解液：乙腈 ・乙酸[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-({[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)環丙基]甲酯之溶液（濃度約1 mg/mL） HPLC條件 與（C-1）相同。
（C-5）[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲醇（式VII之化合物）之製造 [化90] 向乙酸[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲酯溶液中加入水（734 L）、25%氫氧化鈉水溶液（107 L，856 mol，2.50 equiv.），於外溫40℃進行攪拌。藉由HPLC分析確認反應結束後，進行冷卻並靜置。排出水層後，向有機層中加入磷酸二氫鈉水溶液（磷酸二氫鈉41.1 kg及水255 L）並進行攪拌，然後靜置。排出水層後，向有機層中加入水（204 L）並進行攪拌，然後靜置。排出水層，加入甲苯（86 L）而獲得[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲醇之甲苯溶液，直接用於下一步驟。
用以確認上述反應之HPLC條件： 試劑及流動相： ・純化水、乙腈、三氟乙酸、流動相A液、流動相B液及HPLC裝置之針沖洗液與（C-1）相同。 ・溶解液：水/乙腈混合液（1/1，v/v） ・乙酸[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲酯溶液（濃度約1 mg/mL） HPLC條件 除了檢測器之測定波長為283 nm之方面以外，其餘均與（C-1）相同。
（C-6）(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸（式IX之化合物）之製造 [化91] （1）晶種之製造 將[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲醇之甲苯溶液（相當於[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲醇46.48 kg，154 mol，1.00 equiv.）、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（0.48 kg，3.1 mol，0.02 equiv.）、甲苯（186 L）、磷酸二氫鈉水溶液（磷酸二氫鈉6.1 kg，51 mol，0.33 equiv.及水56 kg）之混合物於外溫7℃進行冷卻，加入12%次氯酸鈉水溶液（9.1 kg，15.4 mol，0.10 equiv.）進行攪拌。於25℃以下，加入25%亞氯酸鈉水溶液（61.2 kg，169 mol，1.10 equiv.）。藉由HPLC分析確認反應結束後，加入亞硫酸鈉水溶液（亞硫酸鈉9.7 kg及水93 L）進行攪拌。加入25%氫氧化鈉水溶液（39 L），於外溫70℃攪拌1小時，冷卻至50℃以下並靜置。存放水層，向有機層中加入水（23 L）並進行攪拌，然後靜置。排出有機層，混合水層，加入甲苯（139 L）及5 N鹽酸水溶液而製備成pH值2.5-4.0，並靜置。排出水層後，向有機層中加入水（93 L）並進行攪拌，然後靜置。排出水層，將所獲得之有機層於減壓下蒸餾去除溶劑。進行1次以上之加入乙腈（232 L）並於減壓下蒸餾去除溶劑之操作。加入乙腈（232 L），獲得(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸溶液後，於減壓下將溶劑蒸餾去除一部分。向包含相當於(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸47.7 kg之濃縮殘渣中加入乙腈而使總體積成為232 L。將該混合物於外溫65℃之攪拌下溶解。冷卻後確認結晶析出。加熱至內溫40℃以上後，以-20℃/H冷卻至內溫-15℃以下而析出固體，過濾取出該固體，利用乙腈進行清洗。將所獲得之固體於外溫50℃進行減壓乾燥，而獲得(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸43.5 kg。 （2）(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸（式IX之化合物）之製造 將[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲醇之甲苯溶液（相當於[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲醇82.8 kg，274 mol，1.00 equiv.）、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（0.856 kg，5.48 mol，0.02 equiv.）、甲苯（25 L）、磷酸二氫鈉水溶液（磷酸二氫鈉10.8 kg，90 mol，0.33 equiv.及水82.8 kg）之混合物於外溫8℃進行冷卻，於35℃以下加入12%次氯酸鈉水溶液（48.5 kg，82 mol，0.30 equiv.）並進行攪拌。藉由HPLC分析確認反應進行後，靜置並排出水層。於35℃以下，向有機層與磷酸二氫鈉水溶液（磷酸二氫鈉16.4 kg，137 mol，0.50 equiv.；及水82.8 kg）之混合物中加入25%亞氯酸鈉水溶液（119 kg，329 mol，1.20 equiv.）。藉由HPLC分析確認反應結束後，加入亞硫酸鈉水溶液（亞硫酸鈉17.3 kg及水166 L）並進行攪拌。加入25%氫氧化鈉水溶液（85.9 L），於外溫70℃進行加熱並攪拌，冷卻至50℃以下並靜置。存放水層，向有機層中加入水（41 L）並進行攪拌，然後靜置。排出有機層，混合水層，加入甲苯（248 L）及5 N鹽酸水溶液而調整成pH值2.5-4.0並靜置。排出水層後，向有機層中加入水（166 L）並進行攪拌，然後靜置。排出水層，將所獲得之有機層於減壓下蒸餾去除溶劑。進行1次以上之加入乙腈（414 L）並於減壓下蒸餾去除溶劑之操作。加入乙腈（414 L）而獲得(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸溶液後，於減壓下將溶劑蒸餾去除一部分。向包含相當於(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸84.9 kg之濃縮殘渣中加入乙腈而使總體積成為497 L。將該混合物於外溫65℃之攪拌下溶解。冷卻後，添加晶種83 g，確認到結晶析出。加熱至內溫40℃以上後，以-20℃/H冷卻至10℃以下而析出固體，過濾取出該固體，利用乙腈進行清洗。將所獲得之固體以外溫60℃以下進行減壓乾燥而以產率54%（由(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮獲得之總產率）獲得(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸62 kg。
用以確認上述反應之HPLC條件： 試劑及流動相： ・純化水、乙腈、三氟乙酸、流動相A液、流動相B液及HPLC裝置之針沖洗液與（C-1）相同。 ・溶解液：水/乙腈混合液（1/1，v/v） ・[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲醇之溶液（濃度約1 mg/mL） HPLC條件 除了檢測器之測定波長為283 nm之方面以外，其餘均與（C-1）相同。
NMR資料 (1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-環丙烷甲酸：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.10 (td, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (dd,J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H);13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6 ) δ 172.65, 162.48 (d, JCF = 243.6 Hz), 159.08, 156.24, 149.45, 145.15 (d, JCF = 7.5 Hz), 139.60, 130.71 (d, JCF = 8.5 Hz), 124.79 (d, JCF = 2.6 Hz), 115.60 (d, JCF = 21.8 Hz), 114.32 (d, JCF = 20.8 Hz), 71.15, 33.92 (d, JCF = 2.0 Hz), 26.46, 24.96, 19.72, 18.70。
（D）(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙基甲醯胺（萊博雷生：式XI之化合物）之製造 [化92] 將(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸（62.4 kg，197 mol，1.00 equiv.），5-氟吡啶-2-胺（24.3 kg，217 mol，1.10 equiv.）、乙酸乙酯（499 L）、N,N-二異丙基乙基胺（53.5 kg，414 mol，2.10 equiv.）、1-丙烷膦酸酐（50%乙酸乙酯溶液）（188 kg，296 mol，1.50 equiv.）之混合物於外溫70℃進行加熱，藉由HPLC分析確認反應結束。冷卻反應液後，加入純化水312 L並進行攪拌，然後靜置。排出水層後，向有機層中加入碳酸鈉水溶液（碳酸鈉68.9 kg及純化水312 L）並進行攪拌，然後靜置。排出水層後，向有機層中加入純化水（187 L）並進行攪拌，然後靜置。排出水層，向有機層中加入純化水（187 L）並進行攪拌，然後靜置。排出水層，過濾有機層。利用乙酸乙酯對澄清過濾管線進行沖洗後，於減壓下將溶劑蒸餾去除一部分。將濃縮殘渣（包含相當於萊博雷生75.3 kg）以成為總體積256 L之方式加入乙酸乙酯而製備混合物，將該混合物於外溫60℃之攪拌下加熱溶解後，加入正庚烷（12.8 kg），冷卻至45℃以下。添加乙酸乙酯（31 L），冷卻至35℃以下後加入正庚烷（670 kg）。然後，將懸浮液冷卻至10℃以下，過濾取出混合物中之固體，利用乙酸乙酯及正庚烷之混合液進行清洗。將所獲得之固體於外溫60℃以下進行減壓乾燥而以產率87%獲得萊博雷生（70 kg）。
用以確認上述反應之HPLC條件： 試劑及流動相： ・純化水、乙腈、三氟乙酸、流動相A液、流動相B液及HPLC裝置之針沖洗液與（C-1）相同。 ・溶解液：水/乙腈混合液（1/1，v/v） ・(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲酸樣品 HPLC條件 除了檢測器之測定波長為283 nm之方面以外，其餘均與（C-1）相同。
NMR資料 (1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙基甲醯胺：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.62 (tt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 4.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H);13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ168.68, 161.98 (d, JCF = 242.3 Hz), 158.46, 155.15, 155.38 (d, JCF = 247.9 Hz), 148.90, 148.51, 145.00 (d, JCF = 7.7 Hz), 139.37, 135.15 (d, JCF = 24.9 Hz), 130.06 (d, JCF = 8.4 Hz), 125.05 (d, JCF = 19.5Hz), 124.70 (d, JCF = 2.6 Hz), 115.71 (d, JCF = 21.7 Hz), 114.20 (d, JCF = 4.1 Hz), 113.70 (d, JCF = 20.9 Hz), 70.80, 34.09 (d, JCF = 1.9 Hz), 26.90, 24.38, 18.37, 17.78。
純度試驗 將藉由國際公開第2013/123240號之方法所製造之式XI之化合物之標準品用作外部對照，將標準品與試樣中之雜質之峰面積進行比較，藉此算出試樣中之各化合物之質量%。將被檢測出超過0.05質量%之雜質之合計作為總類似物質之含量。
試驗方法：液相層析法，紫外吸光光度計，峰面積 式XI之化合物之測定法 式XI之化合物（%）＝ AT /CT × CS /AS × 100 AT ：試樣溶液之式XI之化合物之峰面積 AS ：標準溶液之式XI之化合物之峰面積 CT ：試樣溶液中之式XI之化合物之濃度（mg/mL） CS ：標準溶液中之式XI之化合物之濃度（mg/mL） 各類似物質（%）＝ AT /CT × CS /AS 總類似物質（%）＝ 試樣溶液之類似物質合計 AT ：試樣溶液之各類似物質之峰面積 AS ：1%標準溶液之式XI之化合物之峰面積 CT ：試樣溶液中之式XI之化合物之濃度（mg/mL） CS ：標準溶液中之式XI之化合物之濃度（mg/mL）
分析方法 試樣溶液：利用稀釋液將本品溶解（約0.5 mg/mL） 式XI之化合物之標準溶液：利用稀釋液溶解式XI之化合物之標準物質（約0.5 mg/mL） 1%標準溶液：利用稀釋液將式XI之化合物之標準溶液（約0.5 mg/mL）稀釋至100倍 稀釋液：甲醇/水混合液（7 : 3） 注入量：10 μL 面積測定範圍：注入試樣溶液後70分鐘
試驗條件 HPLC條件： 測定波長：281 nm 管柱：向內徑4.6 mm、長度15 cm之不鏽鋼管中填充有2.7 μm之液相層析用十八烷基矽烷化矽膠者 示例：Meteoric Core C18（YMC）（或同等物） 管柱溫度：40℃附近之固定溫度 流動相： A液：水/乙腈/甲酸銨混合液（950 : 50 : 1（v/v/w） B液：乙腈/水/甲酸銨混合液（900 : 100 : 1（v/v/w） 流量：約1.0 mL/分鐘之固定流量
[表1] 流動相之給液
注入後之時間（分鐘） 流動相A（vol%） 流動相B（vol%）
0-10 95→67 5→33
10-40 67 33
40-65 67→0 33→100
65-70 0 100
對於藉由上述實施例所獲得之式XI所表示之化合物、進行了與上述實施例相同之實驗之其他實施態樣1-5中所獲得之式XI之化合物，使用液相層析法對其純度進行分析，將所得之結果示於表2。
[表2]
   實施例 其他實施態樣
1 2 3 4 5
式XI之化合物之含量 99.8 98.6 98.7 98.7 100.0 99.6
式XII之化合物之含量 0.06 0.07 0.08 0.06 0.07 0.07
其他類似物質各自之含量 ≤ 0.05 ≤ 0.05 ≤ 0.05 ≤ 0.05 ≤ 0.05 ≤ 0.05
總類似物質之含量 0.1 0.07 0.08 0.06 0.1 0.1
（質量%）
式XI所表示之化合物之保持時間為28±3分鐘。相對於式XI之化合物之保持時間，各雜質之相對保持時間分別如下所述。 式XV之化合物：0.08 式VI之化合物：0.11 式X之化合物：0.16 式IX之化合物：0.39 式XIV之化合物：0.41 式XII之化合物：0.76 式XIII之化合物：1.36

Claims (7)

  1. 一種式III之化合物之製造方法，
    Figure 109115855-A0305-02-0065-1
     其包括：a)向包含式II之化合物
    Figure 109115855-A0305-02-0065-2
     甲苯及四氫呋喃之混合物中添加格林納試劑之步驟；及b)向包含乙醯氯與乙酸乙酯之混合物中添加上述混合物之步驟。
  2. 如請求項1之方法，其中格林納試劑為環己基氯化鎂。
  3. 一種式XI之化合物之製造方法，
    Figure 109115855-A0305-02-0065-3
     其包括請求項1記載之式III之化合物之製造步驟。
  4. 如請求項3之製造方法，其包括如下步驟：將i)式IX之化合物、
    Figure 109115855-A0305-02-0066-4
     ii)式X之化合物、
    Figure 109115855-A0305-02-0066-5
     iii)乙酸乙酯、iv)N,N-二異丙基乙基胺、及v)1-丙烷膦酸之混合物以60℃-80℃之溫度進行攪拌。
  5. 一種式IX之化合物之製造方法，
    Figure 109115855-A0305-02-0066-6
     其包括請求項1記載之式III之化合物之製造步驟。
  6. 一種式VII之化合物之製造方法，
    Figure 109115855-A0305-02-0066-7
     其包括請求項1記載之式III之化合物之製造步驟，包括向式V之化合物
    Figure 109115855-A0305-02-0067-8
     中添加氫氧化鈉水溶液並以30℃-50℃之溫度進行攪拌之步驟。
  7. 一種式IV之化合物之製造方法，
    Figure 109115855-A0305-02-0067-9
     其包括：向i)包含藉由如請求項1之方法所製造之式III之化合物
    Figure 109115855-A0305-02-0067-10
     與甲苯、三乙胺及1-甲基咪唑之組合物中，加入ii)對甲苯磺醯氯、甲苯及乙腈之混合物。
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