JP6964099B2

JP6964099B2 - 新規［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JP6964099B2
Application number: JP2018565321A
Authority: JP
Inventors: ゴッビ，ルカ; グレター，ウーヴェ; グーバ，ヴォルフガング; クレッツ，ユリアン; マルティン，ライナー・エー; ウェストファル，マティアス・バレンティン; イェゼルマン，アドリアーン・ピーテル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2016-06-23
Filing date: 2017-06-20
Publication date: 2021-11-10
Anticipated expiration: 2037-06-20
Also published as: US20190127385A1; CN109311886A; US10450321B2; JP2019524652A; CN109311886B; WO2018015088A1; EP3475281A1

Description

本発明は、２型カンナビノイド（ＣＢ２）受容体に対して親和性を有する新規［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体、その調製、ならびにその診断的および治療的使用に関する。

本発明は、特に、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲンおよびアルキルから選択される１つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されており；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが；
但し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であり；そして
Ｒ^４は、アルキルまたはフェニルハロアルキルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。

カンナビノイドＣＢ２受容体に対して高い親和性および大きな選択性を有する新規［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体が見いだされた。これらの化合物は、ＣＢ２受容体の活性に対して調節効果を有する。用語「調節効果」は、とりわけ、アゴニスト、アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニスト効果を意味する。

カンナビノイド受容体２のアゴニストは、哺乳動物における治療および／または予防に有用である。式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変もしくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作またはブドウ膜炎の治療または予防に特に有用である。

カンナビノイド受容体２のインバースアゴニストは、哺乳動物における治療および／または予防に有用である。

式（Ｉ）で示される化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、精神障害、関節リウマチ、精神病およびアレルギーの治療または予防に特に有用である。

カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）およびカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類の公知のサブタイプがある。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によってコードされるＣＢ２は、大部分が、マクロファージおよびＴ細胞などの免疫系の細胞上で（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）ならびに消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）において末梢で発現している。ＣＢ２受容体はまた、脳内に広く分布しており、そこでは、主に小膠細胞上に見いだされるが、神経細胞には見いだされない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。

カンナビノイド受容体２の調節剤は、哺乳動物における治療および／または予防に有用である。

ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストに対する関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０の特許出願／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。

虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法および他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復させるための最終的な治療である。しかしながら、血液からの酸素および栄養の欠如は、血液循環の回復がさらなる組織損傷をもたらす状態を生み出す。再灌流傷害の損傷は、損傷を受けた組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えばインターロイキンおよびフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡおよび細胞膜に損傷を与える。

遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血および再灌流によって生じる傷害に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器または組織の一過性の非致死的虚血および再灌流が、遠隔臓器または組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性を付与するという興味深い現象のことを言う。ある臓器または組織の一過性の虚血および再灌流が防御を付与するその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。

体液性仮説は、遠隔臓器または組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩまたはまだ同定されていない体液性因子としてのその他）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる様々な心臓保護の細胞内経路が回復することを提唱するものである。

最近のデータは、内在性カンナビノイドおよびその受容体、特にＣＢ２が、プレコンディショニングに関与し、かつ、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与し得ることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用した最近の研究は、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）および腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）においてＩ／Ｒ傷害を低下させるというこの概念の有効性を実証した。

さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性期および慢性期においても関心対象となり得ることを示す文献が増えている。ＣＢ１およびＣＢ２の特定のアップレギュレーションは、線維症と関連する慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有すること（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）が、線維症の進行の原因となる細胞である筋線維芽細胞におけるＣＢ２の関連発現と共に示された。

選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示されており（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、そして、ＣＢ２受容体は、実験的な皮膚線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）および慢性肝疾患と関連する線維形成を含む肝臓の病態生理学（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）における重要なターゲットとして浮上した。

ここ十年間、ＣＢ２受容体リガンドに対する関心が着実に高まっている（現在、３０〜４０の特許出願／年）。様々な情報源からの証拠は、ＣＢ２受容体を介する脂質内在性カンナビノイドのシグナル伝達が哺乳動物の防御装備一式の特徴を表している（Pacher, P. Prog Lipid Res 2011, 50, 193）という見解を支持する。選択的ＣＢ２受容体アゴニストまたはインバースアゴニスト／アンタゴニストのいずれかによるその調節（疾患およびその段階に応じて）は、膨大な数の疾患において特有の治療可能性を保持している。ＣＢ２インバースアゴニスト／アンタゴニストについて、疼痛（Pasquini, S. J Med Chem 2012, 55(11): 5391）、神経障害性疼痛（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、精神障害（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、精神病（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、骨粗鬆症および炎症（Sophocleous, A. Calcif Tissue Int 2008, 82(Suppl. 1):Abst OC18）、精神疾患および精神病（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、オンコロジー（Preet, A. Cancer Prev Res 2011, 4: 65）、脳炎およびマラリア（Zimmer, A. WO 2011045068）、アレルギーおよび炎症（Ueda, Y. Life Sci 2007, 80(5): 414）、脳炎およびマラリア（Zimmer, WO 2011045068）、喘息（Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780）、免疫学的障害（Fakhfouri, G. Neuropharmacology 2012, 63(4): 653）、関節リウマチ（Chackalamannil, S. US 7776889）、関節炎（Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780）、ならびに消化管障害（Barth, F. FR 2887550）を含む多くの病的状態のための治療機会が実証されている。

本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。

本発明の化合物は、ＣＢ２受容体と共有結合を形成するために場合により使用することができる、スルホニルフルオリドおよびイソチオシアナートなどの官能基を含有する。共有結合修飾剤としてのそのような有機低分子を、イメージングのためのおよび治療的使用のための、標的の検出および位置確認に使用することができる（例えば、Adebayo A Adeniyi, Ramesh Muthusamy & Mahmoud ES Soliman, Expert Opin. Drug Discov. (2016) 11(1):79-90を対照）。

本明細書において、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、特定すると１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、より特定すると１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。直鎖および分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチルおよび異性体のオクチル、特定するとメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルである。アルキルの特定の例は、メチルおよびtert.−ブチルである。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独でまたは組み合わせで、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特定するとフッ素、塩素または臭素、より特定するとフッ素を表す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせで、該基が少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特定すると１〜５個のハロゲン、特定すると１〜４個のハロゲン、すなわち１、２、３または４個のハロゲンで置換されていることを示す。

用語「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせで、−ＯＨ基を表す。

用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせで、第一級アミノ基（−ＮＨ_２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、または第三級アミノ基（−Ｎ−）を表す。

用語「スルホニル」は、単独でまたは組み合わせで、−ＳＯ_２−基を意味する。

用語「ジスルファニル」は、単独でまたは組み合わせで、−Ｓ−Ｓ−基を意味する。

用語「イソチオシアナト」は、単独でまたは組み合わせで、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基を意味する。

用語「チオヒドロキシル」または「チオヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせで、−ＳＨ基を意味する。

用語「アジド」は、単独でまたは組み合わせで、−Ｎ_３基を表す。

用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的効果および特性を保持し、生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特定すると塩酸と、ならびに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の添加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物はまた、両性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸の塩である。

「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供するように、官能基で誘導体化され得ることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。さらに、一般式（Ｉ）で示される親化合物をインビボで生成することが可能な、代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。

出発物質または式（Ｉ）で示される化合物の１つが、１以上の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である１以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。

式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位側に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」の立体配置をとることができる。

本発明は、特に、
Ｒ^１が、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲンおよびアルキルから選択される１つの置換基で置換されており；
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが；
但し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つが、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であり；そして
Ｒ^４が、アルキルまたはフェニルハロアルキルである；
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。

本発明は、さらに、以下に関する：

Ｒ^１が、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチルおよびイソチオシアナトから選択される１つの置換基で置換されている、式（Ｉ）で示される化合物；

Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、水素、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される、式（Ｉ）で示される化合物；

Ｒ^２が水素であり、そして、Ｒ^３がヒドロキシルであるか、または、Ｒ^２およびＲ^３が共に同時にフルオロである、式（Ｉ）で示される化合物；

Ｒ^１が、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチルおよびイソチオシアナトから選択される１つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、式（Ｉ）で示される化合物；

Ｒ^４がアルキルである、式（Ｉ）で示される化合物；および

Ｒ^４がtert.−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物。

本発明は、さらに、以下から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する：
２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホニルフルオリド；
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−２−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−［（２−イソチオシアナトフェニル）メチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；および
２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル］−３−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。

本発明は、特に、２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝ベンゼン−１−スルホニルフルオリドである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次または収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。本反応および得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基および添え字は、特に反対の指示のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物を、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、または同様の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、本記載の反応に影響を与える文献に記載されている反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）を参照されたい。本発明者らは、反応を溶媒の存在下または非存在下で実施することが好都合であることを見いだした。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、関与する反応または試薬に悪影響を及ぼさないこと、および、試薬を少なくともある程度溶解させることができることとする。本記載の反応は、広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。本記載の反応を−７８℃〜還流の間の温度範囲で実施することが好都合である。また、反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ、反応温度および試薬の性質に応じて広く変動し得る。しかしながら、本記載の中間体および化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示したものに限定されず、出発物質およびそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスを自由に変更できる。出発物質は、市販されているか、あるいは、以下に示す方法と同様の方法によって、本記載で引用した参考文献もしくは実施例に記載されている方法によって、または当技術分野において公知の方法によって調製できるかのいずれかである。

ａ）ハロゲン化物ＩＩは、市販されているか、または、当技術分野において公知の方法に従って合成できるかのいずれかである。これらのハロゲン化物ＩＩをアジ化ナトリウムと、アセトニトリル、エタノールまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中で簡便に反応させて、アジド誘導体ＩＩＩを与える。代わりの好ましい条件は、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯのような溶媒の使用を伴い、さらにより好ましくは、ＮＭＰおよびＤＭＳＯである。ＮＭＰおよびＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中、アルキル化を、通常、例えばアセトニトリル中より低い温度で、しばしば室温〜４０℃で実行することができ（これは、例えば、ＢｎＣｌ、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼンまたはＰＭＢ−Ｃｌの場合である；これは、当然ながらハロゲン化物ＩＩの反応性に依存する）、それ故、より良好なプロセス安全性ウィンドウを提供することができる（注意、有機アジドは、当然ながら潜在的に危険であることが知られており、プロセス安全性は、常に注意深く検討される必要がある）。水の添加は、アジ化ナトリウムの溶解性を高めることから有益であり得、ＮａＮ_３の硬い塊を溶解することを補助するのでより安定な動力学的プロファイルを提供することができる。これはまた、最終アジド反応混合物の良好な濾過性を導くこともできる。反応混合物の濾過は、例えば、その後の付加環化を小チャネルリアクター中にて連続モードで実施するときに必要となり得る。アジドは単離せず、その溶液を次の工程に導入することが最も良い。これはまた、安全性の問題をまた導き得る単離を回避する。

ｂ）トリアゾール誘導体ＩＶは、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下、メタノール、エタノールまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中でのアジド誘導体ＩＩＩと２−シアノアセトアミドとの［２＋３］付加環化によって調製することができる。代わりの好ましい条件は、アジドと２−シアノアセトアミドとを、ＮＭＰまたはＤＭＳＯのような溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で反応させることを伴う。バッチプロセスは、通常、室温〜５０℃、好ましくは室温〜４０℃の間で実施される（注意、プロセス安全性は、常に注意深く検討される必要がある）。付加環化プロセスはまた、連続モードに修正可能であり（関連する文献例については、Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp 1401-1406 を参照されたい）、この場合、反応温度を５０℃よりも高く、例えば（限定されないが）、５０℃〜９０℃の間、好ましくは６０℃〜７０℃の間に昇温することができる。

ｃ）トリアゾール誘導体Ｖは、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジンなどの塩基の存在下、ハロゲン化アシルでのＩＶのアシル化によって得ることができる。二重アシル化およびニトリル副生成物の形成が観察されている。これらは、例えば溶媒としてピリジン中で作業したとき顕著であり得る。しかしながら、これらは、ピリジンの代わりにＤＭＡまたはＮＭＰ、好ましくはＤＭＡを溶媒として使用したときに最小限に抑えることができる。好ましい条件は、５０〜１００℃、好ましくは７５〜８５℃の間での、１．０〜２当量、好ましくは１．０〜１．５当量、好ましくは１．５前後の当量のピリジンおよび塩化ピバロイルの使用を伴う。これらの高沸点極性溶媒はまた、その後の環化工程の短縮を可能にし、それはプロセスを大幅に簡素化する。

ｄ）トリアゾロピリミジン誘導体ＶＩは、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３および水などの塩基の存在下、メタノール、エタノール、ジオキサンおよびトルエンなどの溶媒ありまたはなしのいずれかでの、トリアゾール誘導体Ｖの分子内環化によって調製することができる。代わりの好ましい条件は、溶媒としてＤＭＡまたはＮＭＰ、好ましくはＤＭＡの使用を伴う。反応は、ＫＨＣＯ_３の存在下、１３０〜１７０℃、好ましくは１４０〜１６０℃の間で実施することができる。化合物ＶＩは、例えば以下の、互変異性体または互変異性体の混合物として存在してよい：

場合によりアミドアミドＩＶをニトリルＲ^４−ＣＮと、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、優先的には溶媒の沸点に近い温度で反応させて、直接ピリミドンＶＩに到達することができる。

ｅ）塩化物ＶＩＩは、ＶＩとＰＯＣｌ_３、ＳＯＣｌ_２または（ＣＯＣｌ）_２などの塩素化試薬との、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ルチジンまたはピリジンなどの適切な塩基の存在下での反応によって得ることができる。代わりの好ましい条件は、塩素化試薬としてのビルスマイヤー（Vilsmeier）試薬の使用を伴う。それはまた、塩化オキサリルとＤＭＦとを反応させることによってインサイチューで生成することもできる。塩素化は、例えば、アセトニトリル、ＤＣＭまたはＡｃＯＥｔ中、好ましくはＤＣＭ中で実施することができる。これらの条件は、温和な反応温度を可能にし、そして、例えば、後処理（work-up）時の過剰なＰＯＣｌ_３のクエンチを回避する。粗生成物を次の工程に導入することができる。

ｆ）塩化物ＶＩＩを、トリエチルアミン、ＤＩＥＡまたはＤＢＵなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリル、メタノール、トルエンまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、アミン求核剤と簡便に反応させて、トリアゾロ−ピリミジン誘導体ＶＩＩＩを生成する。

ｇ）ＶＩＩＩの脱保護を、好適な条件下、ＰＧ＝ＭＰＭの場合には酸性条件下（ＴＦＡなど）で行い、Ｐｄ触媒を使用した水素化または酸化的開裂（ＤＤＱまたはＣＡＮなど）により、トリアゾロ−ピリミジンＩＸを生成する。

ｈ）トリアゾール誘導体ＩＸを、簡便に、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基、特定するとＡｇ_２ＳＯ_４の存在下、ＤＭＦ、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、ハロゲン化物（またはスルホナート、例えばメシラート、ノナフラートまたはトシラート）と反応させるか、あるいは、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエンなどの適切な溶媒中、好適なジアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなど）およびホスフィン（ＰＢｕ_３またはＰＰｈ_３など）を使用した光延反応条件下でアルコールと反応させて、最終トリアゾロ−ピリミジン誘導体Ｉを与える。

出発物質、工程ｃ）で使用されるアシル化試薬、工程ｆ）で使用されるアミンまたは工程ｈ）で使用されるアルキル化試薬の１つが、１以上の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である１以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3^rd edition に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。

式ＩＩ〜ＩＸで示される１以上の化合物、工程ｃ）で使用されるアシル化試薬、工程ｆ）で使用されるアミンまたは工程ｈ）で使用されるアルキル化試薬がキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるトリアゾロピリミジンをジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣまたは結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、または、キラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離することができる。

したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の調製のためのプロセスであって、式（Ａ）

で示される化合物を、Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｘおよび塩基の存在下、またはＲ^１−ＣＨ_２−ＯＨの存在下、光延条件下で反応させることを含むプロセス［式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は、上に定義した通りであり、そして、Ｘは、ハロゲンまたはスルホナートである］に関する。

したがって、上記工程ｈ）の反応条件を本発明のプロセスに使用することができる。

本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の調製のためのプロセスであって、式（Ａ）で示される化合物の反応を含むプロセスに関する。

本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物または医薬、ならびに、そのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨおよび所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与形態に用いられる投与量および濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、特定の用途および化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、滅菌されたものである。該化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存され得る。

組成物は、良質の医療のための原則（good medical practice）に合致するように製剤化、投薬および投与される。この状況において考慮される要因は、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画および医師に公知の他の要因を含む。

本発明の化合物は、経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。

本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤およびさらなる活性剤を含有し得る。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; および Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するために、または医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加物を含み得る。

したがって、本発明はまた、以下に関する：

治療活性物質としての使用のための式（Ｉ）で示される化合物；

式（Ｉ）で示される化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物；

疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変もしくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）で示される化合物の使用；

疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変もしくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防における使用のための式（Ｉ）で示される化合物；

疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変もしくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法；および

ＣＢ２受容体の検出またはイメージングのための式（Ｉ）で示される化合物の使用。

本発明は、以下の実施例によって以降例証されるが、これらは限定性を持つものではない。

略語
ＭＳ＝質量分析；ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム；ＣＡＮ＝ケミカルアブストラクトサービス登録番号；Ａｃ＝アセチル；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＲデータは、内部標準のテトラメチルシランに対する１００万分の１（parts per million）（δ）で報告され、サンプル溶媒（特に指定のない限り、ｄ_６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルを基準とする；カップリング定数（Ｊ）は、Hertz単位である；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン。

実施例１
２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド

ａ）２−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド

ＭｅＣＮ（２．００mL）中のフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＣＡＳ４４４−３１−５、３５０mg、２．０１mmol、１当量）、ＮＢＳ（４２９mg、２．４１mmol、１．２当量）およびＡＩＢＮ（３３mg、０．２０mmol、０．１当量）の混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、そして、トルエン（５mL）を加えた。懸濁液をセライトで濾過し（追加のトルエンですすぐ）、そして、濾液を濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１．５％ＥｔＯＡｃ）により、２−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（４０７mg、１．６mmol、収率８０％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）２５１．９２５１（Ｍ^＋）。

ｂ）２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ１４３３９４６−７４−７、５０mg、０．１９mmol、１．０当量）および２−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（５３mg、０．２１mmol、１．１当量）をＤＭＦ（１．０mL）に室温で溶解した。次いで、ＮＥｔ_３（４０μl、０．２９mmol、１．５当量）を加え、そして、反応混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液（２×２mL）およびブライン（１×５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ５：５：１）により、２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（２１mg、０．０４８mmol、収率２５％）を無色の泡状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４３５．１６０８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２
（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホニルフルオリド

ａ）ｏ−トリルメタンスルホニルフルオリド

１−（クロロメチル）−２−メチルベンゼン（ＣＡＳ５５２−４５−４、３．３５ｇ、２３．８mmol、１．００当量）およびチオ尿素（１．８１ｇ、２３．８mmol、１．００当量）をＥｔＯＨ（２４mL）と合わせ、１時間還流した。溶媒を除去して、無色の固体が残った。ＭｅＣＮ（３４．３mL）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、６．９mL）を加え、そして、固体の大部分が溶解するまでそれを撹拌した。次いで、ＮＣＳ（１２．７ｇ、９５．１mmol、４当量）を、温度が２３℃を超えないような速度で（内部温度、氷浴で冷却しながら）少しずつ加えた。添加の完了後、冷却浴を取り外し、そして、黄色の混合物を３０分間撹拌した。次いで、それを、水（１００mL）を含有する滴下漏斗に注ぎ、移行物をエーテルの支援によって定量化した。次いで、水相をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０mL）およびブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質５．８４ｇを与え、これをアセトン：水の３：１混合物（１００mL）に溶解した。フッ化カリウム（２．７７ｇ、４７．６mmol、２当量）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を水（３００mL）で希釈し、エーテル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０mL）、水（３０mL）およびブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により、ｏ−トリルメタンスルホニルフルオリド（２．０４ｇ、１０．８mmol、収率４５．５％）を無色の油状物として与え、これを一晩固化した。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）１８８．０３０３（Ｍ^＋）。

ｂ）（２−（ブロモメチル）フェニル）メタンスルホニルフルオリド

ｏ−トリルメタンスルホニルフルオリド（１８８mg、１．００mmol、１当量）、ＮＢＳ（１９６mg、１．１０mmol、１．１当量）および過酸化ベンゾイル（３２．３mg、０．１０mmol、０．１当量）をＣＣｌ_４（５．００mL）と合わせ、３時間還流した。溶媒の除去およびシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、（２−（ブロモメチル）フェニル）メタンスルホニルフルオリドを無色の固体として与えた（２１３mg、０．７５０mmol、純度９４％（出発物質６％）、収率７１％）。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）２６５．９４１０（Ｍ^＋）。

ｃ）（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホニルフルオリド
２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリドの合成について記載した手順（実施例１、工程ｂ）と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ１４３８４６５−５９−８、５０mg、０．１８mmol）および（２−（ブロモメチル）フェニル）メタンスルホニルフルオリドから調製し、無色の油状物として単離した（１１mg、０．０２３mmol、収率１３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４６９．１６２３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−２−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール

ａ）１−（アジドメチル）−２−（クロロメチル）ベンゼン

ｏ−キシリレンジクロリド（ＣＡＳ６１２−１２−４、３．２３ｇ、１８．４mmol、１．００当量）をＤＭＳＯ（１８．４mL）に溶解し、そして、ＮａＮ_３（１．２０ｇ、１８．４mmol、１．００当量）を加えた。２時間後、反応混合物を水（２００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７０mL）で抽出した。有機相をブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。繰り返しのシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により、１−（アジドメチル）−２−（クロロメチル）ベンゼン（５２０mg、２．８６mmol、収率１５．５％）を無色の油状物として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.48-7.32 (m,4H), 4.68 (s,2H) , 4.53 (s, 2H)。¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ = 136.0, 134.3, 130.8, 130.2, 129.4, 129.2, 52.1, 43.6。

ｂ）１−（クロロメチル）−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼン

１−（アジドメチル）−２−（クロロメチル）ベンゼン（４２１mg、２．３２mmol、１．００当量）およびトリフェニルホスフィン（６６９mg、２．５５mmol、１．１０当量）をＣＨＣｌ_３（４．６５mL）に室温で溶解した。ＣＳ_２（１．１９mL、１９．７mmol、８．５０mmol）を加え、それを１時間撹拌した。混合物をそのままシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）に供して、１−（クロロメチル）−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼン（１１４mg、０．５７７mmol、収率２４．９％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）１９７．００５４（Ｍ^＋）。

ｃ）（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−２−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリドの合成について記載した手順（実施例１、工程ｂ）と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ１４３３９４６−７４−７、５７mg、０．２２mmol、１．０当量）および１−（クロロメチル）−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼンから調製し、無色の油状物として単離した（１４mg、０．０３３mmol、収率１５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４２４．１９１４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−［（２−イソチオシアナトフェニル）メチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン

２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリドの合成について記載した手順（実施例１、工程ｂ）と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ１４３８４６５−５９−８、４５mg、０．１６mmol）および１−ブロモメチル−２−イソチオシアナトベンゼン（ＣＡＳ１０８２８８−４０−０）から調製し、無色の油状物として単離した（２０mg、０．０４７mmol、収率２９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４３０．１６２１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例５
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝ベンゼン−１−スルホニルフルオリド

２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリドの合成について記載した手順（実施例１、工程ｂ）と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ１４３８４６５−５９−８、６０mg、０．２１mmol）および２−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリドから調製し、無色の油状物として単離した（３７mg、０．０８１mmol、収率３８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４５５．１４７２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例６
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン

２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリドの合成について記載した手順（実施例１、工程ｂ）と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ１４３８４６５−５９−８、５６mg、０．２０mmol）および１−（クロロメチル）−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼンから調製し、無色の油状物として単離した（１８mg、０．０４１mmol、収率２１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４４４．１７７４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７
２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル］−３−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド

ａ）３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルフルオリド

３−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ８８６５０１−６１−７、７２７mg、２．７０mmol、１．００当量）を、アセトン（８．５mL）および水（０．５mL）に溶解した。フッ化カリウム（７８３mg、１３．５mmol、５．００当量）を加え、そして、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンの大部分を窒素流下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）と水（２０mL）で分液した。水相を廃棄した。有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の固体を生成した（６２８mg、２．４８mmol、９２％）。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）２５１．９２５０（Ｍ^＋）。

ｂ）２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド

３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルフルオリド（６２８mg、２．４８mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（１７４mg、０．２５mmol、０．１０当量）およびＣｕＩ（７１mg、０．３７mmol、０．１５当量）を２５mLのナシ形フラスコに入れた。排気および窒素の再充填（２×）後、ＭｅＣＮ（１２．４mL）、続いてＤＩＰＥＡ（８６７μL、４．９６mmol、２．００当量）を加えた。黒色の溶液中に窒素を５分間泡立てた後、ＴＭＳ−アセチレン（６９６μL、４．９６mmol、２．００当量）を加えた。フラスコに蓋をし、予熱した油浴（５０℃）に入れた。３時間後、追加のＴＭＳ−アセチレン（２．００当量）を加え、そして、５０℃で一晩撹拌を続けた。２４時間後、混合物を室温まで冷まし、セライトで濾過し、水とＥｔＯＡｃで分液した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０．７％ＥｔＯＡｃ）により褐色の油状物を与え、これを静置して固化した（純度９４％、６１０mg、２．１２mmol、８５％）。ＮＭＲ解析は、約６％の出発物質の残留を示す。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）２７０．０５４１（Ｍ^＋）。

ｃ）２−（ブロモメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド

２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（２６mg、０．０９６mmol、１．００当量）を、ＮＢＳ（８６mg、０．４８mmol、５．００当量）、ＡＩＢＮ（２mg、０．０１２mmol、０．１３当量）およびＭｅＣＮ（０．５mL）と合わせた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、そして、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（１５mg、０．０４３mmol、４８％）。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）３７０．９５４３（Ｍ＋Ｎａ^＋）。（注記：反応は、決して完了することなく、より多くのＮＢＳ／ＡＩＢＮを加えたとしても完了しなかった）。

ｄ）２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル］−３−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド
２−（ブロモメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（３０mg、０．０８６mmol、１．００当量）を、ＤＭＦ（０．４mL）、トリメチルアミン（１８μL、０．１３mmol、１．５当量）および５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ１４３８４６５−５９−８、２７mg、０．０９５mmol、１．１当量）と合わせた。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液（２×２０mL）およびブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により、２つの位置異性体アルキル化生成物の混合物（１４mg）を与えた。混合物をＴＨＦ（０．５mL）に溶解し、そして、トリメチルアミン三フッ化水素酸塩（ＴＨＦ０．１mL中８．２mg、０．０５１mmol、２．０当量）を加えた。４時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン（各３mL）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４での乾燥、濾過および濃縮により粗物質を与え、これをｐＴＬＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（６mg、０．０１３mmol、２工程で１５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４７９．１４６７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８
薬理学試験
式Ｉで示される化合物の活性を決定するために以下の試験を実施した：

放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１またはＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ１．５または２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合緩衝液（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ_２、２．５mM ＥＤＴＡおよび０．５％（wt/vol）脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４、ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ_２、２．５mM ＥＧＴＡおよび０．１％（wt/vol）脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mLで、３０℃にて振盪しながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することによって終了させた。非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を使用して、結合した放射能をＫｉについて分析し、［^３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値を飽和実験から決定した。式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示し、親和性は、１０μM未満、より特定すると１nM〜３μM、最も特定すると１nM〜１００nMである。

式（Ｉ）に係る化合物は、上のアッセイで、特定すると０．５nM〜１０μM、より特定すると０．５nM〜３μM、最も特定すると０．５nM〜１００nMの活性（Ｋｉ）を有する。

全ての化合物は、ＣＢ２結合剤であり、Ｋｉ値は、３uM未満であり、そして、ＣＢ１に対する選択性は、対応するアッセイにおいて少なくとも９倍である。

ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１またはＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含む１×ＨＴサプリメント含有ＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００個の細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて５％ＣＯ_２および３７℃でインキュベーションする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、３０℃で３０分間インキュベーションした。化合物を最終アッセイ容量１００μlに加え、３０℃で３０分間インキュベーションした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２．５％ＮＰ４０、１０％ＮａＮ_３）５０μLおよび検出液（２０μM ｍＡｂＡｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ１：１、および４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μLを加えることによってアッセイを停止し、室温で２時間振盪した。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）によって測定する。３５５nmでの励起と遅延１００nsおよびゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）または６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下の通り計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（但し、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０およびＢ６４５は、それぞれ７３０nmおよび６４５nmでの緩衝液コントロールである）。ｃＡＭＰ含量を、１０μM〜０．１３nMに及ぶｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。

ＥＣ_５０値を、Activity Base 分析（ID Business Solution, Limited）を使用して決定した。このアッセイから生成された様々なカンナビノイドアゴニストのＥＣ_５０値は、科学文献の公表値と一致した。

β−アレスチン移行アッセイ−PathHunter（商標）（DiscoveRx）
PathHunter（商標）β−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ＣＮＲ１細胞株（カタログ番号#93-0200C2）およびβ−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ＣＮＲ２細胞株（カタログ番号#93-0706C2）をDiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合されたβ−ガラクトシダーゼＥＡ断片および標的受容体に融合されたProLink相補性ペプチドを発現するように改変した。PathHunter（商標）タンパク質相補性アッセイ（DiscoveRx Corporation #93-0001）を製造業者のプロトコルに従って実施した。３８４ウェルプレート（Corning Costar #3707、白色透明底）中、２０μＬの細胞プレーティング試薬２（Discoverx #93-0563R2A）に７５００（ＣＮＲ１）および１００００（ＣＮＲ２）の細胞を含有するようアッセイプレートに播種した。３７℃（５％ＣＯ_２、９５％相対湿度）で一晩インキュベーションした後、試験化合物５μLを加え（最終ＤＭＳＯ濃度１％）、そして、３０℃で９０分間インキュベーションを続けた。次いで、検出試薬（１２μL）を加え、そして、室温で６０分間インキュベーションを続けた。次いで、Victor ³Vリーダー（Perkin Elmer）を使用して、化学発光シグナルについてプレートを分析した。

実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法で製造することができる：

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で顆粒化する。次いで、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を生成する。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。

実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を常法で製造することができる：

成分を篩にかけ、混合し、そして、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射液剤は、以下の組成を有することができる：

活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。水の残量の添加によって容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして、滅菌する。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲンおよびアルキルから選択される１つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されており；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが；
但し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であり；そして
Ｒ^４は、アルキルまたはフェニルハロアルキルであり；
ここで、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す］
で示される化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
Ｒ^１がフェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチルおよびイソチオシアナトから選択される１つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
Ｒ^２およびＲ^３が独立して、水素、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される、請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
Ｒ^２が水素であり、そして、Ｒ^３がヒドロキシルであるか、または、Ｒ^２およびＲ^３が共に同時にフルオロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
以下から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物：
２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホニルフルオリド；
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−２−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−［（２−イソチオシアナトフェニル）メチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；および
２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル］−３−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド；
あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝ベンゼン−１−スルホニルフルオリドである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステルの製造のためのプロセスであって、式（Ａ）

で示される化合物を、Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｘおよび塩基の存在下、またはＲ^１−ＣＨ_２−ＯＨの存在下、光延条件下で反応させることを含むプロセス［式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は、請求項１〜４のいずれか一項に定義した通りであり、そして、Ｘは、ハロゲンまたはスルホナートである］。
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステルを含む、医薬組成物。
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変もしくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステルの使用。
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変もしくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変もしくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
ＣＢ２受容体の検出またはイメージングのための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステルのエキソビボでの使用。