JP6964099B2 - 新規[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲンおよびアルキルから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されており;
R2およびR3は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが;
但し、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であり;そして
R4は、アルキルまたはフェニルハロアルキルである]
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。
R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲンおよびアルキルから選択される1つの置換基で置換されており;
R2およびR3が、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが;
但し、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であり;そして
R4が、アルキルまたはフェニルハロアルキルである;
式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド;
(3S)−1−(5−tert−ブチル−2−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;および
2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]メチル]−3−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。
で示される化合物を、R1−CH2−Xおよび塩基の存在下、またはR1−CH2−OHの存在下、光延条件下で反応させることを含むプロセス[式中、R1〜R4は、上に定義した通りであり、そして、Xは、ハロゲンまたはスルホナートである]に関する。
MS=質量分析;CAN=硝酸セリウムアンモニウム;CAN=ケミカルアブストラクトサービス登録番号;Ac=アセチル;DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DMF=ジメチルホルムアミド;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー;HRMS=高分解能質量分析;MeCN=アセトニトリル;NBS=N−ブロモスクシンイミド;NCS=N−クロロスクシンイミド;NMRデータは、内部標準のテトラメチルシランに対する100万分の1(parts per million)(δ)で報告され、サンプル溶媒(特に指定のない限り、d6−DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする;カップリング定数(J)は、Hertz単位である;THF=テトラヒドロフラン;TFA=トリフルオロ酢酸;DCM=ジクロロメタン。
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド
MeCN(2.00mL)中のフェニルメチルスルホニルフルオリド(CAS 444−31−5、350mg、2.01mmol、1当量)、NBS(429mg、2.41mmol、1.2当量)およびAIBN(33mg、0.20mmol、0.1当量)の混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、そして、トルエン(5mL)を加えた。懸濁液をセライトで濾過し(追加のトルエンですすぐ)、そして、濾液を濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中1.5%EtOAc)により、2−(ブロモメチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(407mg、1.6mmol、収率80%)を無色の固体として与えた。HRMS(EI+) 251.9251(M+)。
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(CAS 1433946−74−7、50mg、0.19mmol、1.0当量)および2−(ブロモメチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(53mg、0.21mmol、1.1当量)をDMF(1.0mL)に室温で溶解した。次いで、NEt3(40μl、0.29mmol、1.5当量)を加え、そして、反応混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、5%LiCl水溶液(2×2mL)およびブライン(1×5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/AcOH 5:5:1)により、2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(21mg、0.048mmol、収率25%)を無色の泡状物として与えた。HRMS(ESI+) 435.1608(M+H+)。
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド
1−(クロロメチル)−2−メチルベンゼン(CAS 552−45−4、3.35g、23.8mmol、1.00当量)およびチオ尿素(1.81g、23.8mmol、1.00当量)をEtOH(24mL)と合わせ、1時間還流した。溶媒を除去して、無色の固体が残った。MeCN(34.3mL)およびHCl水溶液(2M、6.9mL)を加え、そして、固体の大部分が溶解するまでそれを撹拌した。次いで、NCS(12.7g、95.1mmol、4当量)を、温度が23℃を超えないような速度で(内部温度、氷浴で冷却しながら)少しずつ加えた。添加の完了後、冷却浴を取り外し、そして、黄色の混合物を30分間撹拌した。次いで、それを、水(100mL)を含有する滴下漏斗に注ぎ、移行物をエーテルの支援によって定量化した。次いで、水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質5.84gを与え、これをアセトン:水の3:1混合物(100mL)に溶解した。フッ化カリウム(2.77g、47.6mmol、2当量)を加えた。一晩撹拌した後、混合物を水(300mL)で希釈し、エーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)により、o−トリルメタンスルホニルフルオリド(2.04g、10.8mmol、収率45.5%)を無色の油状物として与え、これを一晩固化した。HRMS(EI+) 188.0303(M+)。
o−トリルメタンスルホニルフルオリド(188mg、1.00mmol、1当量)、NBS(196mg、1.10mmol、1.1当量)および過酸化ベンゾイル(32.3mg、0.10mmol、0.1当量)をCCl4(5.00mL)と合わせ、3時間還流した。溶媒の除去およびシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15%CH2Cl2)により、(2−(ブロモメチル)フェニル)メタンスルホニルフルオリドを無色の固体として与えた(213mg、0.750mmol、純度94%(出発物質6%)、収率71%)。HRMS(EI+) 265.9410(M+)。
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリドの合成について記載した手順(実施例1、工程b)と同様にして、標記化合物を、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、50mg、0.18mmol)および(2−(ブロモメチル)フェニル)メタンスルホニルフルオリドから調製し、無色の油状物として単離した(11mg、0.023mmol、収率13%)。HRMS(ESI+) 469.1623(M+H+)。
o−キシリレンジクロリド(CAS 612−12−4、3.23g、18.4mmol、1.00当量)をDMSO(18.4mL)に溶解し、そして、NaN3(1.20g、18.4mmol、1.00当量)を加えた。2時間後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×70mL)で抽出した。有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。繰り返しのシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2%EtOAc)により、1−(アジドメチル)−2−(クロロメチル)ベンゼン(520mg、2.86mmol、収率15.5%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.48-7.32 (m,4H), 4.68 (s,2H) , 4.53 (s, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 136.0, 134.3, 130.8, 130.2, 129.4, 129.2, 52.1, 43.6。
1−(アジドメチル)−2−(クロロメチル)ベンゼン(421mg、2.32mmol、1.00当量)およびトリフェニルホスフィン(669mg、2.55mmol、1.10当量)をCHCl3(4.65mL)に室温で溶解した。CS2(1.19mL、19.7mmol、8.50mmol)を加え、それを1時間撹拌した。混合物をそのままシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2%EtOAc)に供して、1−(クロロメチル)−2−(イソチオシアナトメチル)ベンゼン(114mg、0.577mmol、収率24.9%)を無色の油状物として与えた。HRMS(EI+) 197.0054(M+)。
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリドの合成について記載した手順(実施例1、工程b)と同様にして、標記化合物を、(3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(CAS 1433946−74−7、57mg、0.22mmol、1.0当量)および1−(クロロメチル)−2−(イソチオシアナトメチル)ベンゼンから調製し、無色の油状物として単離した(14mg、0.033mmol、収率15%)。HRMS(ESI+) 424.1914(M+H+)。
3−ブロモ−2−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(CAS 886501−61−7、727mg、2.70mmol、1.00当量)を、アセトン(8.5mL)および水(0.5mL)に溶解した。フッ化カリウム(783mg、13.5mmol、5.00当量)を加え、そして、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンの大部分を窒素流下で除去した。残留物をEtOAc(100mL)と水(20mL)で分液した。水相を廃棄した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の固体を生成した(628mg、2.48mmol、92%)。HRMS(MALDI+) 251.9250(M+)。
3−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルフルオリド(628mg、2.48mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)Cl2(174mg、0.25mmol、0.10当量)およびCuI(71mg、0.37mmol、0.15当量)を25mLのナシ形フラスコに入れた。排気および窒素の再充填(2×)後、MeCN(12.4mL)、続いてDIPEA(867μL、4.96mmol、2.00当量)を加えた。黒色の溶液中に窒素を5分間泡立てた後、TMS−アセチレン(696μL、4.96mmol、2.00当量)を加えた。フラスコに蓋をし、予熱した油浴(50℃)に入れた。3時間後、追加のTMS−アセチレン(2.00当量)を加え、そして、50℃で一晩撹拌を続けた。24時間後、混合物を室温まで冷まし、セライトで濾過し、水とEtOAcで分液した。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0.7%EtOAc)により褐色の油状物を与え、これを静置して固化した(純度94%、610mg、2.12mmol、85%)。NMR解析は、約6%の出発物質の残留を示す。HRMS(MALDI+) 270.0541(M+)。
2−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(26mg、0.096mmol、1.00当量)を、NBS(86mg、0.48mmol、5.00当量)、AIBN(2mg、0.012mmol、0.13当量)およびMeCN(0.5mL)と合わせた。混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、そして、残留物を分取TLCによって精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した(15mg、0.043mmol、48%)。HRMS(MALDI+) 370.9543(M+Na+)。(注記:反応は、決して完了することなく、より多くのNBS/AIBNを加えたとしても完了しなかった)。
2−(ブロモメチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(30mg、0.086mmol、1.00当量)を、DMF(0.4mL)、トリメチルアミン(18μL、0.13mmol、1.5当量)および5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、27mg、0.095mmol、1.1当量)と合わせた。30分後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5%LiCl水溶液(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)により、2つの位置異性体アルキル化生成物の混合物(14mg)を与えた。混合物をTHF(0.5mL)に溶解し、そして、トリメチルアミン三フッ化水素酸塩(THF 0.1mL中8.2mg、0.051mmol、2.0当量)を加えた。4時間後、混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン(各3mL)で洗浄した。MgSO4での乾燥、濾過および濃縮により粗物質を与え、これをpTLC(ヘキサン中25%EtOAc)によって精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた(6mg、0.013mmol、2工程で15%)。HRMS(ESI+) 479.1467(M+H+)。
薬理学試験
式Iで示される化合物の活性を決定するために以下の試験を実施した:
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1またはCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ1.5または2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合緩衝液(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTAおよび0.5%(wt/vol)脂肪酸フリーBSA、pH7.4、CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTAおよび0.1%(wt/vol)脂肪酸フリーBSA、pH7.4)中、総容量0.2mLで、30℃にて振盪しながら1時間実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することによって終了させた。非線形回帰分析(Activity Base, ID Business Solution, Limited)を使用して、結合した放射能をKiについて分析し、[3H]CP55,940のKd値を飽和実験から決定した。式(I)で示される化合物は、CB2受容体に対して優れた親和性を示し、親和性は、10μM未満、より特定すると1nM〜3μM、最も特定すると1nM〜100nMである。
ヒトCB1またはCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含む1×HTサプリメント含有DMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000個の細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて5%CO2および37℃でインキュベーションする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、30℃で30分間インキュベーションした。化合物を最終アッセイ容量100μlに加え、30℃で30分間インキュベーションした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)50μLおよび検出液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、および48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)50μLを加えることによってアッセイを停止し、室温で2時間振盪した。時間分解エネルギー転移を、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)によって測定する。355nmでの励起と遅延100nsおよびゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)または645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、以下の通り計算される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(但し、P=Ru730−B730/Ru645−B645であり、式中、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730およびB645は、それぞれ730nmおよび645nmでの緩衝液コントロールである)。cAMP含量を、10μM〜0.13nMに及ぶcAMPの標準曲線の関数から決定する。
PathHunter(商標)β−アレスチン CHO−K1 CNR1細胞株(カタログ番号#93-0200C2)およびβ−アレスチン CHO−K1 CNR2細胞株(カタログ番号#93-0706C2)をDiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合されたβ−ガラクトシダーゼEA断片および標的受容体に融合されたProLink相補性ペプチドを発現するように改変した。PathHunter(商標)タンパク質相補性アッセイ(DiscoveRx Corporation #93-0001)を製造業者のプロトコルに従って実施した。384ウェルプレート(Corning Costar #3707、白色透明底)中、20μLの細胞プレーティング試薬2(Discoverx #93-0563R2A)に7500(CNR1)および10000(CNR2)の細胞を含有するようアッセイプレートに播種した。37℃(5%CO2、95%相対湿度)で一晩インキュベーションした後、試験化合物5μLを加え(最終DMSO濃度1%)、そして、30℃で90分間インキュベーションを続けた。次いで、検出試薬(12μL)を加え、そして、室温で60分間インキュベーションを続けた。次いで、Victor 3Vリーダー(Perkin Elmer)を使用して、化学発光シグナルについてプレートを分析した。
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法で製造することができる:
以下の成分を含有するカプセル剤を常法で製造することができる:
注射液剤は、以下の組成を有することができる:
Claims (13)
- 式(I)
[式中、
R1は、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲンおよびアルキルから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されており;
R2およびR3は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが;
但し、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であり;そして
R4は、アルキルまたはフェニルハロアルキルであり;
ここで、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせで、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す]
で示される化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。 - R1がフェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチルおよびイソチオシアナトから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、請求項1に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
- R2およびR3が独立して、水素、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される、請求項1または2に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
- R2が水素であり、そして、R3がヒドロキシルであるか、または、R2およびR3が共に同時にフルオロである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
- 以下から選択される請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物:
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド;
(3S)−1−(5−tert−ブチル−2−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;および
2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]メチル]−3−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド;
あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。 - 2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリドである請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステルを含む、医薬組成物。
- 疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変もしくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステルの使用。
- 疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変もしくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防における使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル。
- 疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変もしくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための、請求項10に記載の医薬組成物。
- CB2受容体の検出またはイメージングのための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩またはメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステルのエキソビボでの使用。
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