CN104684915A - 新型双环衍生物 - Google Patents
新型双环衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104684915A CN104684915A CN201380049392.4A CN201380049392A CN104684915A CN 104684915 A CN104684915 A CN 104684915A CN 201380049392 A CN201380049392 A CN 201380049392A CN 104684915 A CN104684915 A CN 104684915A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbonyl
- pyrrolo
- base
- pyrroles
- benzotriazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- WLFRYGFMIVOQNN-MUQNGYEUSA-N O=C(N1C[C@H](CC(C2)/C=N/c(cc3O4)ccc3NC4=O)[C@H]2C1)OCc1cc(Cl)cc(Cl)c1 Chemical compound O=C(N1C[C@H](CC(C2)/C=N/c(cc3O4)ccc3NC4=O)[C@H]2C1)OCc1cc(Cl)cc(Cl)c1 WLFRYGFMIVOQNN-MUQNGYEUSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供具有通式(I)的新化合物,其中R1,Y,A,W,R2,m,n,p和q如本文所述,包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。
Description
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物,并且特别涉及自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)抑制剂,其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂,并且因此是LPA水平和相关信号转导的调节剂,用于肾病症、肝病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)和其他形式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥的治疗或预防。
本发明提供新型的式(I)的化合物
其中
R1是烷基,卤代烷基,取代的环烷基,取代的环烷基烷基,取代的哌嗪基,取代的哌啶基,取代的茚满基氧基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的苯基炔基,取代的吡啶基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,取代的吡啶基炔基,取代的噻吩基,取代的噻吩基烷基,取代的噻吩基烯基,取代的噻吩基炔基,萘基,取代的萘基,喹啉基,取代的喹啉基,异喹啉基,取代的异喹啉基,取代的2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基,取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基,其中取代的环烷基,取代的环烷基烷基,取代的哌嗪基,取代的哌啶基,取代的茚满基氧基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯基炔基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,取代的吡啶基炔基,取代的噻吩基,取代的噻吩基烷基,取代的噻吩基烯基,取代的噻吩基炔基,取代的萘基,取代的喹啉基,取代的异喹啉基,取代的2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基,取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R8,R9和R10取代;
Y是-OC(O)-,-NR7C(O)-,-C(O)-,-S(O)2-,或
A是-N-或CR5-;
W是-O-,-S-,-NR6-,-C(O)-,-S(O)2-,-C(O)-NR6-或-CR3R4-;
R3和R4独立地选自H,卤素,烷基和环烷基;
R5,R6和R7独立地选自H,烷基和环烷基;
R8,R9和R10独立地选自H,烷基,羟基烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,环烷基,环烷基烷基,环烷基烷氧基,环烷氧基,环烷氧基烷基,环烷基烷氧基烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷氧基烷基,苯基,取代的苯基,吡啶基,取代的吡啶基,吡咯基,取代的吡咯基,吡咯烷基,取代的吡咯烷基,四氢呋喃基,取代的四氢呋喃基,卤素,羟基,氰基,烷硫基,卤代烷硫基,环烷硫基,烷基亚磺酰基,卤代烷基亚磺酰基,环烷基亚磺酰基,烷基羰基,卤代烷基羰基,环烷基羰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基,环烷基磺酰基,取代的氨基磺酰基,取代的氨基和取代的氨基烷基,其中取代的氨基磺酰基,取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自H,烷基,环烷基,环烷基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代,并且其中取代的苯基,取代的吡咯基,取代的吡咯烷基,取代的四氢呋喃基,和取代的吡啶基被一至三个独立地选自烷基,卤素,卤代烷基,烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代;
m,n,p和q独立地选自1或2;
R11是H,烷基,卤代烷基或环烷基;
R12是烷基,卤素,卤代烷基和烷氧基;
R2选自环系B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L,M,N,O,P,Q,R,S,T,U,V,X,Z,AA,AB,AC,AD,AE,AF,AG,AH,AI和AJ;
和药用盐。
自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶,其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号转导分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明,血浆LPA水平与ATX活性良好地相关,并且因此相信ATX是胞外LPA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了,这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LAP合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证明了,LPA可以引起各种各样的细胞响应;包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效应;第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因-1(vzg-1),但现在称为LPA受体。现在,原型群由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近,已经描述了三种附加的LAP受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5,它们与原型LPA1-3受体相关相比,更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相关。ATX-LPA信号轴涉及多种多样的生理和病理生理功能,包括例如,神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维化及肥胖症(obesity)和/或其他代谢疾病如糖尿病(diabetes mellitus)。因此,提高的ATX活性和或提高的LPA水平,改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。
按照本发明,可以使用式(I)的化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防与自分泌运动因子的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、障碍或病症。
本文的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯抑制自分泌运动因子活性,并且因此抑制LPA生产和调节LAP水平及相关信号。本文所述的自分泌运动因子抑制剂用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂:在所述疾病或病症中,ATX活性和/或LPA信号参与、涉及所述疾病的病原学或病理学,或者以其他方式与所述疾病的至少一种症状相关。ATX-LPA轴已经牵连在例如血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维化疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼病症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁淤积性或其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中。
本发明的目的是式(I)的化合物和它们的上述的盐和酯,以及它们作为治疗活性物质的用途,用于制备所述化合物的方法,中间体,药用组合物,含有所述化合物的药物,它们的药用盐或酯,所述化合物、盐或酯用于治疗或预防以下各项的用途:与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相联系的障碍或病症,特别是治疗或预防肾病症、肝病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性和其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应,以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防肾病症、肝病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性和其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。
术语“烯基”表示具有2至7个碳原子的具有至少一个双键的一价直链或支链烃基。在特别的实施方案中,烯基具有2至4个碳原子与至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。特别的烯基是乙烯基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基,其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已经被另一个烷氧基代替。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。特别的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基烷氧基代替。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
术语“烷氧基烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基代替。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基甲基。
术语“烷氧基卤代烷基”表示卤代烷基基团,其中卤代烷基的至少一个氢原子已经被烷氧基替代。示例性烷氧基卤代烷基包括甲氧基三氟乙基,乙氧基三氟乙基,甲氧基三氟丙基,乙氧基三氟丙基和异丙氧基三氟乙基。特别的烷氧基卤代烷基包括甲氧基三氟乙基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中,烷基具有1至7个碳原子,且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基、戊基。特别的烷基包括甲基、乙基、丙基和异丙基。更特别的烷基是甲基和异丙基。
术语“烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团,其中R’是烷基。烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团,其中R’是甲基或乙基。特别的烷基羰基包括式-C(O)-R’的基团,其中R’是甲基。
术语“烷硫基”表示式-S-R’的基团,其中R’是烷基。烷硫基的实例包括式-S-R’的基团,其中R’是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基或叔丁基。特定的烷硫基包括式-S-R’的基团,其中R’是甲基。
术语“烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-R’的基团,其中R’是烷基。烷基亚磺酰基的实例包括式-S(O)-R’的基团,其中R’是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基或叔丁基。特定的烷基亚磺酰基基团包括式-S(O)-R’的基团,其中R’是甲基。
术语“烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团,其中R’是烷基。烷基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团,其中R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。特别的烷基磺酰基包括式-S(O)2-R’的基团,其中R’是甲基。
术语“炔基”表示包含一个、两个或三个三键的2至7个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中,炔基具有包含一个或两个三键的2至4个碳原子。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、异丙炔基和正丁炔基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基烷基”表示烷基,其中烷基的至少一个氢原子已经被氨基替代。氨基烷基的实例包括氨基甲基,氨基乙基,氨基-1-甲基-乙基,氨基丙基,氨基甲基丙基和氨基丙基。特定的实例是氨基甲基和氨基乙基。
术语“氨基磺酰基”表示-S(O)2-NH2基团。
术语“羰基”表示-C(O)-基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
术语“环烷氧基烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷氧基代替。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丁氧基甲基、环丁氧基乙基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基乙基、环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基。在特别的实施方案中,环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环表示由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环系。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基(heptanyl)或双环[2.2.2]辛基。特别的单环环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷氧基”表示烷氧基,其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已经被环烷基代替。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
术语“环烷基烷氧基烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷基烷氧基代替。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基、环丙基甲氧基乙基、环丁基甲氧基甲基、环丁基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环己基甲氧基甲基、环己基甲氧基乙基、环庚基甲氧基甲基、环庚基甲氧基乙基、环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
术语“环烷基烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基,2-环丙基丁基,环无基丁基,环己基甲基,环己基乙基,二环[4.1.0]庚基甲基,二环[4.1.0]庚基乙基,二环[2.2.2]辛基甲基,二环[2.2.2]辛基乙基,金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基的特定实例是环己基甲基,环己基乙基,二环[4.1.0]庚基甲基,二环[4.1.0]庚基乙基,二环[2.2.2]辛基甲基,二环[2.2.2]辛基乙基,金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基的进一步特定实例是环己基甲基,环己基乙基,二环[4.1.0]庚基甲基,二环[2.2.2]辛基甲基,金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。
术语“环烷基羰基”,式-C(O)-R’的基团,其中R’是环烷基。环烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团,其中R’是环丙基。
术语“环烷硫基”表示式-S-R’的基团,其中R’是环烷基。环烷硫基的实例包括式-S-R’的基团,其中R’是环丙基。
术语“环烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-R’的基团,其中R’是环烷基。环烷基亚磺酰基的实例包括式-S(O)-R’的基团,其中R’是环丙基。
术语“环烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团,其中R’是环烷基。环烷基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团,其中R’是环丙基。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基,其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基,其中该烷氧基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
术语“卤代烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基,其中该烷基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤代烷硫基”表示式-S-R’的基团,其中R’是卤代烷基。卤代烷硫基的实例包括式-S-R’的基团,其中R’是三氟甲基。
术语“卤代烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-R’的基团,其中R’是卤代烷基。卤代烷基亚磺酰基的实例包括式-S(O)-R’的基团,其中R’是三氟甲基。
术语“卤代烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团,其中R’是卤代烷基。卤代烷基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团,其中R’是三氟甲基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可交换地使用,且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯、氟和溴。更特别的卤素是氯和氟。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被羟基代替。羟基烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟基-1-甲基-乙基、羟丙基、羟甲基丙基和二羟丙基。具体实例是羟甲基和羟乙基。
术语“羟基卤代烷基”表示卤代烷基,其中卤代烷基的至少一个氢原子已被羟基替代。示例性羟基卤代烷基包括羟基三氟乙基和羟基三氟丙基。特别的羟基卤代烷基包括羟基三氟乙基。
术语“茚满基氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是茚满基。
术语“茚满基氧基烷基”表示烷基,其中烷基的至少一个氢原子已经被茚满基氧基替代。示例性茚满基氧基烷基包括茚满基氧基甲基,茚满基氧基乙基和茚满基氧基丙基。特别的茚满基氧基烷基是茚满基氧基甲基。
术语“苯氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是苯基。
术语“苯氧基烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被苯氧基代替。示例性的苯氧基烷基包括苯氧基甲基、苯氧基乙基和苯氧基丙基。特别的苯氧基烷基是苯氧基甲基。
术语“苯基烯基”表示烯基,其中该烯基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基烯基是苯基乙烯基。
术语“苯基烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基烷基是苄基、苯基乙基和苯基丙基。更特别的苯基烷基是苄基和苯基乙基。更特别的苯基烷基是苄基。
术语“苯基炔基”表示炔基,其中该炔基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基炔基是苯基乙炔基。
术语“苯基环烷基”表示环烷基,其中该环烷基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基环烷基是苯基环丙基。
术语“吡啶基烯基”表示烯基,其中该烯基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基烯基是吡啶基乙烯基。
术语“吡啶基烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基烷基是吡啶基甲基、吡啶基乙基和吡啶基丙基。更特别的吡啶基烷基是吡啶基乙基。
术语“吡啶基炔基”表示炔基,其中该炔基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基炔基是吡啶基乙炔基。术语“噻吩基烯基”表示烯基,其中该烯基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基烯基是噻吩基乙烯基。
术语“噻吩基烷基”表示烷基,其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基烷基是噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。更特别的噻吩基烷基是噻吩基甲基。
术语“噻吩基炔基”表示炔基,其中该炔基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基炔基是噻吩基乙炔基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐,它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与以下酸形成:无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,特别是盐酸,以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外,可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐:伯、仲和叔胺,取代的胺,包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂,如异丙胺,三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)的化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物,如甲氧基甲酯,甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外,类似于在代谢上不稳定的酯,能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
术语“保护基团”(PG)表示这样的基团,在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)基团。
缩写uM表示微摩尔浓度且等价于符号μM。
缩写uL表示微升且等价于符号μL。
缩写ug表示微克且等价于符号μg。
式(I)的化合物可以含有数个不对称中心,并且其存在形式可以是光学纯对映异构体,对映异构体的混合物,如例如外消旋物,光学纯非对映异构体,非对映异构体的混合物,非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog convention,不对称碳原子可以为“R”或“S”构型的。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯,特别是根据本文所述的式(I)的化合物及其药用盐,更特别是根据本文所述的式(I)的化合物。
本发明的另一实施方案是如本文所述的式(I)的化合物,其中
R1是烷基,卤代烷基,取代的环烷基,取代的环烷基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的苯基炔基,取代的吡啶基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,取代的吡啶基炔基,取代的噻吩基,取代的噻吩基烷基,取代的噻吩基烯基,取代的噻吩基炔基,取代的2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基,取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基,其中取代的环烷基,取代的环烷基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯基炔基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,取代的吡啶基炔基,取代的噻吩基,取代的噻吩基烷基,取代的噻吩基烯基,取代的噻吩基炔基,取代的2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基,取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R8,R9和R10取代;
Y是-OC(O)-,-NR7C(O)-,-C(O)-,-S(O)2-,或
A是-N-或CR5-;
W是-O-,-S-,-NR6-,-C(O)-,-S(O)2-,-C(O)-NR6-或-CR3R4-;
R3和R4独立地选自H,卤素,烷基和环烷基;
R5,R6和R7独立地选自H,烷基和环烷基;
R8,R9和R10独立地选自H,烷基,羟基烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,环烷基,环烷基烷基,环烷基烷氧基,环烷氧基,环烷氧基烷基,环烷基烷氧基烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷氧基烷基,苯基,取代的苯基,吡啶基,取代的吡啶基,卤素,羟基,氰基,烷硫基,卤代烷硫基,环烷硫基,烷基亚磺酰基,卤代烷基亚磺酰基,环烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基,环烷基磺酰基,取代的氨基磺酰基,取代的氨基和取代的氨基烷基,其中取代的氨基磺酰基,取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自H,烷基,环烷基,环烷基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代,并且其中取代的苯基和取代的吡啶基任选地被一至三个独立地选自烷基,卤素,卤代烷基,烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代;
m,n,p和q独立地选自1或2;
R11是H,烷基,卤代烷基或环烷基;
R2是选自环系B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L,M,N,O,P,Q,R,S,T,U,V,X,Z,AA,AB,AC,AD和AE;
和药用盐。
本发明的一个进一步实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R1是取代的环烷基烷基,取代的哌嗪基,取代的哌啶基,取代的茚满基氧基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,萘基,取代的萘基,取代的喹啉基,取代的异喹啉基,或取代的1H-吲哚-2-基,其中取代的环烷基烷基,取代的哌嗪基,取代的哌啶基,取代的茚满基氧基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,取代的萘基,取代的喹啉基,取代的异喹啉基和取代的1H-吲哚-2-基被R8,R9和R10取代。
本发明的另一个进一步实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R1是取代的环烷基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基或取代的1H-吲哚-2-基,其中取代的环烷基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,和取代的1H-吲哚-2-基被R8,R9和R10取代。
本发明的一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R1是取代的苯基烷基或取代的苯基烯基,其中取代的苯基烷基和取代的苯基烯基被R8,R9和R10取代。
本发明的一个进一步实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R1是被R8,R9和R10取代的苯基烷基。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物,其中Y是-OC(O)-,-C(O)-,-S(O)2-或
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中Y是-OC(O)-或-C(O)-。
本发明的另一个进一步实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中Y是-OC(O)-;并且所述化合物是式(In)的。
本发明的另一实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中Y是-C(O)-。
本发明的一个更特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中A是-N-。
此外,本发明的一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中W是-O-,-NR6-,-C(O)-,-S(O)2-,-C(O)-NR6-或-CR3R4-。
本发明的另一实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中W是-C(O)-,-C(O)-NR6-或-CR3R4-。
本发明的另一实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中W是-C(O)-。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R2选自环系B,C,D,E,G,H,M,O,P,R,S,T,U,V,X,Z,AA,AB,AC,AD,AE,AF,AG,AH和AI。
本发明的另一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R2选自环系B,C,D,E,G,H,M,O,P,R,S,T,U,V,X,Z,AA,AB,AC,AD和AE。
同样,本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R2选自环系B,D,H,M,O,R和AJ。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R2选自环系B,D,H,O和R。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R2选自环系B和D。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R2是环系D。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R3和R4是H。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R5是H。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R6是H或烷基。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R8,R9和R10独立地选自H,烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,苯基,吡啶基,卤素,氰基,卤代烷硫基,卤代烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基,被一个烷基取代的吡咯基,吡咯烷基,四氢呋喃基,烷基羰基,和氨基磺酰基,所述氨基磺酰基在氮原子上被一至两个独立地选自H,烷基,环烷基,环烷基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代。
同样,本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R8,R9和R10独立地选自H,烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,苯基,吡啶基,卤素,氰基,卤代烷硫基,卤代烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基和氨基磺酰基,所述氨基磺酰基在氮原子上被一至两个独立地选自H,烷基,环烷基,环烷基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R8,R9和R10独立地选自H,烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,苯基,吡啶基,卤素,氰基,卤代烷硫基,卤代烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基和氨基磺酰基,所述氨基磺酰基在氮原子上被两个烷基取代。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R8,R9和R10独立地选自H,烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素和烷基磺酰基。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R8是H,烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,苯基,吡啶基,卤素,氰基,卤代烷硫基,卤代烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基,被一个烷基取代的吡咯基,吡咯烷基,四氢呋喃基,烷基羰基,或氨基磺酰基,所述氨基磺酰基在氮原子上被两个烷基取代。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R8是H,烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,苯基,吡啶基,卤素,氰基,卤代烷硫基,卤代烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基或氨基磺酰基,所述氨基磺酰基在氮原子上被两个烷基取代。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R8是卤代烷基,卤代烷氧基,卤素或烷基磺酰基。
本发明的一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R8是卤代烷氧基或卤素。
此外,本发明的一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R8是卤素。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R9是H,烷基,卤代烷基,环烷基,环烷氧基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基烷氧基,氰基或卤素。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R9是H,烷基,卤代烷基,烷氧基或卤素。
本发明的另一实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R9是H,烷基或卤素。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R8和R9是卤素。
此外,本发明的一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R9是H,烷基,卤代烷基,环烷基,环烷氧基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基烷氧基,氰基或卤素。
此外,本发明的一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R10是H或烷基。
本发明的另一实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R10是H。
此外,本发明的一个实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中R11是卤代烷基。
本发明的一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中m是1。
本发明的一个进一步特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中n是1。
本发明的一个更特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中m和n是1。
此外,本发明的一个特别实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中p和q是1。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物,其中m,n,p和q是1。
本发明的一个此外的特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中
R1是取代的苯基烷基或取代的苯基烯基,其中取代的苯基烷基和取代的苯基烯基被R8,R9和R10取代;
Y是-OC(O)-或-C(O)-;
A是-N-;
W是-C(O)-;
R8是卤代烷基,卤代烷氧基,卤素或烷基磺酰基;
R9是H,烷基或卤素;
R10是H或烷基;
m和n是1;
p和q独立地选自1或2;
R2是选自环系B,D,H,M,O,R和AJ;
R12是卤素
和药用盐。
此外,本发明的一个此外的特定实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物,其中
R1是取代的苯基烷基或取代的苯基烯基,其中取代的苯基烷基和取代的苯基烯基被R8,R9和R10取代;
Y是-OC(O)-或-C(O)-;
A是-N-;
W是-C(O)-;
R8是卤代烷基,卤代烷氧基,卤素或烷基磺酰基;
R9是H,烷基或卤素;
R10是H或烷基;
m和n是1;
p和q独立地选自1或2;
R2是选自环系B和D;
和药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮;
6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-吲哚-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(9H-咔唑-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-吲唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
顺式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-氯-苯基)-乙磺酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;
(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氯苯基)-2,2-二甲基丙-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基}-六氢-苯并唑-2-酮;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(苯并[c][1,2,5]二唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(2-异丙基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
反式-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基}-3H-苯并唑-2-酮;
(3aR,5s,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,5r,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苄酯;
(3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苄酯;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苄酯;
顺式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,7aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸1-(3-氯-苯基)-环丙酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸二环[4.1.0]庚-7-基甲酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸金刚烷-2-基甲酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸1-氟-环己基甲酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-金刚烷-2-基-乙酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-金刚烷-1-基-乙酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸金刚烷-1-基甲酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸环己基甲酯;
顺式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苄酯;
顺式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-环己基乙酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-5-三氟甲氧基-苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氯-5-氰基苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-5-三氟甲基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氟-3-三氟甲氧基-苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氰基-5-氟苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氯-5-甲氧基苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1S,4R)-3-甲基-二环[2.2.1]庚-2-基甲酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1R,4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲酯;
(3aR,5S,6aS)-5-[(3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基甲酰基]-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基甲酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aR,5r,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
1-((3aR,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮;
(3aR,6aS)-5-((1H-吲唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]唑-2(3H)-酮;
4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲腈;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(3aR,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
顺式-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)六氢唑并[5,4-c]吡啶-2(1H)-酮;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基}-5,6,7,8-四氢-1H-[1,6]萘啶-2-酮;
(3aR,7aR)-5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基}-六氢-唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-丙-2-烯-1-酮;
(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-酰胺;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
(3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-酰胺;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸(4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-酰胺;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
(3aS,8aR)-6-[3-(3-氯-苯基)-2,2-二甲基-丙酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸(3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-酰胺;
(3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙基)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
(3aR,7aS)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3,5-二氯-苄酯;
(3aS,7aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3,5-二氯-苄酯;
(+)-反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(-)-反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(-)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(+)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(3,5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-{反式-2-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基}-甲酮;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aS)-5-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
(E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aR,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aS)-5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-对甲苯基丙-2-烯-1-酮;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N,N-二甲基苯磺酰胺;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲腈;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲腈;
(E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(-)-(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(+)-(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aS,7aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲腈;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-氟苯甲腈;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-氟苯甲腈;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[顺式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲腈;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
(E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-甲磺酰基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代-丙烯基}-5-氯-苯甲腈;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-六氢-唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-六氢-唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-苯基-丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-苯基-丙-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)-N-甲基八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-联苯-4-基-丙-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲硫基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3,5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-乙酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-6-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)-N-甲基八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(2-异丙基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙-1-酮;
(3aS,8aR)-6-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸[2-(3H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基]-酰胺;
(E)-3-[4-(三氟-甲氧基)-苯基]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-丙-2-烯-1-酮盐酸盐;
及其药用盐。
此外,如本文所述式(I)的化合物的特定实例选自
反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2-环丙基苯基)丙-2-烯-1-酮;
反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸4-氟-2-三氟甲基-苄酯;
反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸2-环丙基-4-三氟甲基-苄酯;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苄酯;
4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-氧代-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲腈;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-[4-甲基-2-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-2-(6-异丙基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酮;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-(2-叔丁基-4-甲氧基苯氧基)乙酮;
4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-氧代乙氧基]-3-丙-2-基苯甲腈;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙-1-酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙-1-酮;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸3-氟-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸2-氟-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;
(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(7-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(6-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(4-氯-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(6-三氟甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(4-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(6-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
1-[(3aR,6aR)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
(4-乙氧基喹啉-2-基)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮;
(4-乙氧基喹啉-2-基)((3aS,6aS)-5-(4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮;
6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮;
(3aS,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢-苯并唑-6-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-二氟甲氧基-3-氟-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-二氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸5-三氟甲氧基-吡啶-2-基甲酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-异丙基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-异丙基-5-甲基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-乙氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-异丙基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-异丙基-5-甲基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-乙氧基-5-氟-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(4-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-环丁氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-异丙氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氯-2-乙氧基-5-氟-苄酯;
(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;
(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰基-哌啶-1-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-异丙基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-三氟甲基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(联苯-2-基氧基)-乙酮;
(E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;
1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-吡咯-1-基-苯氧基)-乙酮;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-苯甲腈;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲腈;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯氧基-乙酮;
2-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲氧基-苯甲腈;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2-环丙基苯基)丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-溴-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(4′-氯-联苯-4-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-3-异丙基-苯甲腈;
2-(2-乙酰基-苯氧基)-1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-乙酮;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-5-异丙基-2-甲基-苯甲腈;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(萘-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(4-甲氧基-萘-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-3-乙氧基-苯甲腈;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-异丙基-苯氧基)-乙酮;
[(3aS,6aS)-5-(4′-氯-联苯-4-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-基-甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(4′-氯-联苯-4-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[2-(四氢-呋喃-2-基)-苯氧基]-乙酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(4-甲氧基-萘-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-叔丁基-苯氧基)-乙酮;
[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[反式-4-(4-氯-苯基)-环己基]-甲酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-吡啶-3-基苯氧基)乙酮;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-2-甲基-5-丙-2-基苯甲腈;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-3-丙-2-基苯甲腈;
[(3aR,6aR)-5-[1-(4-氯苯基)哌啶-4-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基1-(1H-苯并三唑-5-基)甲酮;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-丙-2-基氧基萘-2-基)甲酮;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-丙-2-基氧基喹啉-2-基)甲酮;
1-[(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙氧基]-2-甲基-5-丙-2-基苯甲腈;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-3-基]甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-溴-2-叔丁基苯氧基)乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-溴-2-叔丁基苯氧基)乙酮;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙氧基]-3-叔丁基苯甲腈;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙氧基]-3-叔丁基苯甲腈;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[1-甲基-5-(三氟甲氧基)吲哚-2-基]甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酮;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1-乙氧基异喹啉-3-基)甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-叔丁基-4-甲氧基苯氧基)乙酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-乙氧基喹啉-2-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-环丁氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;
及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的进一步特定实例选自
反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
反式-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
及其药用盐。
此外,如本文所述式(I)的化合物的进一步特定实例选自
反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
反式-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
及其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)的化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下,可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如(手性)层析法或结晶法分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
可以由胺前体1和合适的试剂,使用本领域熟知的方法,合成通式(I)的化合物。
例如,将胺1与适当的式R1-O-C(O)-Cl (2)的氯甲酸酯,或与式(3A)的咪唑-1-甲酸酯,或与式(3B)的琥珀酰亚胺碳酸酯衍生物反应,产生式(I)的化合物,其中Y是-OC(O)-。
该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中,在存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的情况下,在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
氯甲酸酯2是可商购的,或可以由相应的式R1-OH的醇通过与光气或光气等价物(例如双光气、三光气)的反应合成,如文献中描述的。
由相应的式R1-OH的醇,通过与1,1′-羰基二咪唑反应,合成咪唑-1-甲酸酯3A。在室温,在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中,进行该反应。典型地,不将咪唑-1-甲酸酯3A分离而是直接与胺1如上所述反应。
由相应的式R1-OH的醇,通过与N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应,合成琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物3B。在室温,在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中,任选地在碱例如三乙胺存在下,进行该反应。典型地,不将琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物3B分离而是直接与胺1如上所述反应。
式R1-OH的醇是可商购的,或可以通过本文所述的或本领域已知的方法制备。
备选地,将胺1与合适的式R1-N(R7)-C(O)-Cl (4)的N-(氯羰基)胺反应,或,在R7是H的情况下,与式R1-NCO(5)的异氰酸酯反应,产生式(I)的化合物,其中Y是-NR7C(O)-。
如在文献中所述,由相应的式R1-N(R7)H的胺,通过与光气或光气等价物反应,合成N-(氯羰基)胺(4)。
异氰酸酯5是可商购的,或者可以如在文献中所述,由相应的式R1-NH2的胺,通过与光气或光气等价物(例如,双光气、三光气、1,1′-羰基二咪唑)反应制备。
备选地,使胺1与合适的式R1-COOH(6)的羧酸反应,得到其中Y是-C(O)-的式(I)的化合物。在存在或不存在偶联剂如1,1′-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(uronium)六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的情况下,在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中,在-40℃至80℃之间的温度,在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下,进行该反应。
也可以使胺1与合适的酰化试剂如式R1-COCl(7)的酰氯反应,以得到其中Y是-C(O)-的式(I)的化合物。在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、或N,N-二甲基甲酰胺中,在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下,在0℃至80℃之间的温度,进行该反应。
羧酸(6)和酰卤(7)是可商购的,或可以如本文或文献中所述制备。
备选地,使胺1与合适的式R1-SO2Cl(8)的磺酰氯反应,以得到其中Y是-S(O2)-的式(I)的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中,在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾存在下,在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度,进行该反应。
磺酰氯(8)是可商购的,或可以如本文或文献中所述合成。
备选地,使胺1与合适的通式9的氯-二唑试剂反应,或与二唑酮(oxadiazolone)试剂10反应,得到式(I)的化合物,其中Y是
在由胺1和氯-二唑9制备式(I)的化合物的情况下,在碱例如碳酸钾、三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下,在溶剂如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二烷中,在20℃至150℃之间的温度,进行该反应。
在由胺1和二唑酮10制备式(I)的化合物的情况下,如在文献中所述,在偶联剂例如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐和碱例如二异丙基乙胺或4-甲基吗啉存在下,在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中,在20℃至100℃之间的温度,进行该反应。
二唑酮10是可商购的,或可以如在文献中描述的制备。
氯-二唑9是可商购的,或可以由相应的二唑酮,通过在60℃至120℃之间的温度,与合适的卤化试剂例如磷酰氯和/或五氯化磷反应制备。
备选地,使胺1与合适的通式11(X=Cl或Br)的卤代-噻二唑试剂反应,或与噻二唑硫酮试剂12反应,得到(I)的化合物,其中Y是
在由胺1和卤代-噻二唑11制备式(I)的化合物的情况下,在碱例如碳酸钾、三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下,在溶剂如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二烷中,在20℃至150℃之间的温度,进行该反应。
在由胺1和噻二唑硫酮12制备式(I)的化合物的情况下,如在文献中所述,在溶剂如乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中,在20℃至100℃之间的温度,进行该反应。
噻二唑硫酮12是可商购的,或可以如在文献中所述制备。
卤代-噻二唑11是可商购的,或可以如在文献中所述制备。
通式1的胺从适当保护的前体13合成。
合适的保护基(PG)是叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和取代的苄基氧基羰基如3,5-二氯苄基氧基羰基。可以使用本领已知的方法和试剂进行中间体13的脱保护。
例如,在PG是任选地被取代的苄基氧基羰基的情况下,可以在1巴至100巴之间的压力下,在合适的催化剂如在活性炭上的钯存在下,在20℃至150℃之间的温度,在溶剂如甲醇或乙醇中,通过氢化进行脱保护。
备选地,在PG是叔丁氧基羰基的情况下,可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸存在下,在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二烷中,在0℃至30℃之间的温度,进行脱保护。
其中A是N的氨基甲酸酯13由通用结构13A表示。
PG是合适的保护基,例如,叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和取代的苄基氧基羰基如3,5-二氯苄基氧基羰基。
氨基甲酸酯13A可以由通式14的胺前体,通过与适当的试剂反应,使用本领域已知方法制备。
例如,使14与其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3的通式X-CR3R4-R2(15)的烷基化试剂反应,得到其中W是-CR3R4-的13A。在溶剂如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中,在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下,在0℃至100℃之间的温度,进行此反应。
备选地,对于其中W是-CR3R4-,R4是氢、烷基或环烷基,并且R3是H的式13A的化合物,使胺14与通式R4-C(O)-R2(16)的醛或酮在还原胺化反应中反应,得到13A。在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰基氧基硼氢化钠存在下,在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或它们的混合物中,在0℃至50℃之间的温度,进行此反应。
备选地,使胺14与合适的式R2-COOH(17)的羧酸反应,得到其中W是-C(O)-的式13A的化合物。在偶联剂如1,1′-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐存在下,在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中,在-40℃至80℃之间的温度,在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下,进行该反应。
备选地,使胺14与合适的式R2-SO2Cl(18)的磺酰氯反应,得到其中W是-S(O2)-的式13A的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中,在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾存在下,在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度,进行该反应。
备选地,使胺14与合适的式R2-N(R6)-C(O)-Cl(19)的N-(氯羰基)胺反应,得到其中W是-C(O)-NR6-的式13A的化合物,或与式R2-NCO(20)的异氰酸酯反应,得到其中W是-C(O)-NR6且R6是H的式13A的化合物。
备选地,使胺14与光气或光气等价物(双光气,三光气)在碱(例如,吡啶,三乙胺)存在下,在溶剂比如二氯甲烷或四氢呋喃中反应,提供相应的式21的N-(氯羰基)胺,其随后与式HN(R6)R2(22)的胺,在碱比如三乙胺或二异丙基乙胺存在下,在溶剂比如二氯甲烷,四氢呋喃,或N,N-二甲基甲酰胺中反应,得到式13A的化合物,其中W是-C(O)-NR6-。
备选地,将胺14与光气或光气等价物(双光气,三光气)在碱(例如,吡啶,三乙胺)存在下,在溶剂比如二氯甲烷或四氢呋喃中反应,产生相应式21的N-(氯羰基)胺,其随后与式H-O,H-P,H-Q,H-R,H-T,H-U,H-V,H-X,H-AA或H-AF的胺,在碱比如三乙胺或二异丙基乙胺存在下,在溶剂比如二氯甲烷,四氢呋喃,或N,N-二甲基甲酰胺中反应,得到式13A的化合物,其中W是-C(O)-并且R2是O,P,Q,R,T,U,V,X,AA或AF。
如在文献中所述,N-(氯羰基)胺19由相应的胺22,通过与光气或光气等价物(双光气、三光气)反应来合成。
异氰酸酯20是可商购的,或可以如在文献中所述,由相应的式R2-NH2的胺,通过与气或光气等价物(例如,双光气、三光气、1,1′-羰基二咪唑)反应制备。
胺14、烷基化试剂15、醛/酮16、羧酸17、磺酰氯18和胺22是可商购的,或可以如在文献中描述的合成。
其中A是CR5且R5是H的氨基甲酸酯13由通式13B表示,其中PG是合适的保护基,例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和取代的苄基氧基羰基如3,5-二氯苄基氧基羰基。
其中W是-NR6-的化合物13B由酮23,在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰基氧基硼氢化钠存在下,在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或它们的混合物中,在0℃至50℃之间的温度,通过与式HN(R6)R2(22)的胺反应来制备。
酮23和胺22是可商购的,或可以如在文献中描述的制备。
使用本领域已知的方法和试剂,由醇24制备其中W是-O-或-S-的化合物13B。
例如,在三苯基膦和偶氮二羧酸二烷基酯,例如偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯存在下,将醇24在室温与苯酚HO-R2或苯硫酚HS-R2,在溶剂比如甲苯,二氯甲烷,或四氢呋喃中反应,产生13B,其中W是-O-或-S-。
在其中W是-O-或和R2是B的情况下,式13B的化合物还可以由醇24以三步顺序制备。因此,24在步骤1中在室温与2,4-二羟苯甲酸烷基酯在三苯基膦和偶氮二羧酸二烷基酯,例如偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯存在下,在溶剂比如甲苯,二氯甲烷或四氢呋喃中反应,将羟基转化为3-羟基-4-(烷氧基羰基)-苯基醚取代基。这在步骤2中使用碱比如氢氧化钠在水中并且在共溶剂比如四氢呋喃和/或甲醇或乙醇存在下水解为相应的3-羟基-4-羧基苯基。在步骤3中,3-羟基-4-羧基苯基醚中间体可以在溶剂比如甲苯中,在碱例如三乙胺存在下,在60℃和110℃之间的温度,进行如文献中描述的Curtius重排,例如通过使用二苯基磷酰基叠氮化物,产生相应2-氧代-2,3-二氢-苯并唑-6-基醚13B,其中W是-O-并且R2是B。
备选地,使用甲磺酰氯,在碱例如三乙胺存在下,在溶剂比如二氯甲烷或四氢呋喃中,在-20℃和+30℃之间的温度,醇24向相应甲磺酸酯的转化,和在碱例如碳酸钾存在下,在溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中,在20℃和100℃之间的温度,用苯酚HO-R2或苯硫酚HS-R2处理甲磺酸酯中间体,产生13B,其中W是-O-或-S-。
由其中W是-S-的化合物13B,通过用合适的试剂,例如,过氧化氢或3-氯过苯甲酸,在溶剂比如甲酸,乙酸,或二氯甲烷中,在0℃和50℃之间的温度氧化,制备其中W是-SO2-的化合物13B。
使用合适的还原剂,例如,硼氢化钠,在溶剂比如甲醇中,在0℃和50℃之间的温度,由酮23制备醇24。
其中A是CR5,R5是H,且W是-C(O)-N(R6)-的氨基甲酸酯13由通式13C表示,其中R12是N(R6)R2,O,P,Q,R,T,U,V,X,AA或AF。
由羧酸25,通过与式HN(R6)R2(22)的胺,H-O,H-P,H-Q,H-R,H-T,H-U,H-V,H-X,H-AA或H-AF的偶联反应制备胺13C。
在偶联剂如1,1′-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐存在下,在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中,在-40℃至80℃之间的温度,在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下,进行该反应。
羧酸25是可商购的,或可以如在文献中所述制备。
其中A是N的式(I)的化合物可以使用本领域已知的方法,由通式(26)的胺前体通过与合适的试剂反应制备。
例如,使式26的胺与其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3的通式X-CR3R4-R2(15)的烷基化试剂反应,得到其中A是N且W是-CR3R4-的式(I)的化合物。在溶剂如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中,在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下,在0℃至100℃之间的温度,进行此反应。
备选地,使式26的胺与通式R4-C(O)-R2(16)的醛或酮在还原胺化反应中反应,得到其中A是N,W是-CR3R4-,R4是氢,烷基或环烷基,且R3是H的式(I)的化合物。在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰基氧基硼氢化钠存在下,在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或它们的混合物中,在O℃至50℃之间的温度,进行此反应。
备选地,使胺26与合适的式R2-COOH(17)的羧酸反应,得到其中A是N且W是-C(O)-的式(I)的化合物。在偶联剂如1,1′-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐存在下,在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中,在-40℃至80℃之间的温度,在存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下,进行该反应。
备选地,使胺26与合适的式R2-SO2Cl(18)的磺酰氯反应,得到其中A是N且W是-S(O2)-的式(I)的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中,在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾存在下,在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度,进行该反应。
备选地,使式26的胺与合适的式R2-N(R6)-C(O)-Cl(19)的N-(氯羰基)胺反应,产生其中A是N且W是C(O)-NR6的式(I)的化合物,或与异氰酸酯R2-NCO(20)反应,产生其中A是N,W是-C(O)-NR6-且R6是H的式(I)的化合物。
备选地,使胺26在碱(例如,吡啶,三乙胺)存在下,在溶剂比如二氯甲烷或四氢呋喃中与光气或光气等价物(双光气,三光气)反应,得到相应的式27的N-(氯羰基)胺,其随后与式H-O,H-P,H-Q,H-R,H-T,H-U,H-V,H-X,H-AA或H-AF的胺在碱比如三乙胺或二异丙基乙胺存在下,在溶剂比如二氯甲烷,四氢呋喃,或N,N-二甲基甲酰胺中反应,得到其中A是N,W是-C(O)-且R2是O,P,Q,R,T,U,V,X,AA或AF的式(I)的化合物。
胺26可以由它们的式28的氨基甲酸叔丁酯衍生物通过氨基甲酸酯脱保护合成。可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸存在下,在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二烷中,在0℃至30℃之间的温度,进行脱保护。
氨基甲酸叔丁酯28可以使用本领域熟知的方法,由式29的胺前体和合适的试剂合成。
例如,使式29的胺与合适的式R1-O-C(O)-Cl(2)的氯甲酸酯反应,或与式(3A)的咪唑-1-甲酸酯反应,或与式(3B)的琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物反应,得到其中Y是-OC(O)-的式28的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中,在存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的情况下,在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度,进行所述反应。
备选地,使式29的胺与合适的式R1-N(R7)-C(O)-Cl(4)的N-(氯羰基)胺反应,得到其中Y是-NR7C(O)-的式28的化合物,或与式R1-NCO(5)的异氰酸酯反应,得到其中Y是-NR7C(O)-且R7是H的式28的化合物。
备选地,使胺29与合适的式R1-COOH(6)的羧酸反应,得到其中Y是-C(O)-的式28的化合物。在偶联剂如1,1′-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐存在下,在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中,在-40℃至80℃之间的温度,在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下,进行该反应。
也可以胺29的胺与合适的酰化试剂如式R1-COCl(7)的酰氯反应,以提供其中Y是-C(O)-的式28的化合物。在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中,在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下,在0℃至80℃之间的温度,进行该反应。
备选地,使胺29与合适的式R1-SO2Cl(8)的磺酰氯反应,得到其中Y是-S(O2)-的式28的化合物。在合适的溶剂比如二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,乙腈,丙酮,水,或其混合物中,在碱例如三乙胺,二异丙基乙胺,吡啶,碳酸氢钾,碳酸钾存在下,在0℃和溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度之间进行反应。
备选地,使胺29与合适的通式9的氯-二唑试剂,或与二唑酮试剂10反应,得到式28的化合物,其中Y是
在由胺29和氯-二唑9制备28的情况下,在碱例如碳酸钾,三乙胺,或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯存在下,在溶剂比如甲苯,乙醇,N,N-二甲基甲酰胺,或1,4-二烷中,在20℃和150℃之间的温度进行反应。
在由胺29和二唑酮10制备28的情况下,在偶联剂,例如,苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐,和碱例如二异丙基乙胺或4-甲基吗啉存在下,在溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺,在20℃和100℃之间的温度进行反应,如文献中所述)。
备选地,使胺29与合适的通式11(X是Cl或Br)的卤代-噻二唑试剂,或与噻二唑硫酮试剂12,得到式28的化合物,其中Y是
由胺29和卤代-噻二唑11制备28的情况下,在碱例如碳酸钾,三乙胺,或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯的存在下,在溶剂比如甲苯,乙醇,N,N-二甲基甲酰胺,或1,4-二烷,在20℃和150℃之间的温度进行反应。
在由胺29和噻二唑硫酮12制备28的情况下,溶剂比如乙醇或N,N-二甲基甲酰胺,在20℃和100℃之间的温度进行反应,如文献中所述。
备选地,将胺29用卤代烷酰卤,例如,溴乙酰氯,在碱例如三乙胺存在下,在溶剂比如二氯甲烷或四氢呋喃中,在-78℃和+20℃之间的温度酰化,得到相应的卤代烷酰胺中间体,其在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下,在溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺中,用取代的苯酚进行亲核取代反应,得到其中Y是-C(O)-且R1是取代的苯氧基烷基的式28的化合物。
式29的胺是可市购的或可以如文献中所述制备。
其中A是CR5且W是-C(O)-N(R6)-的式(I)的化合物,可以使用本领域已知的方法,由通式30的羧酸前体通过与适当的通式HN(R6)R2,H-O,H-P,H-Q,H-R,H-T,H-U,H-V,H-X,H-AA或H-AF的胺试剂反应制备。
例如,在偶联剂比如1,1′-羰基二咪唑,N,N’-二环己基碳二亚胺,1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐,O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐,O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐,在疏质子溶剂比如二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮及其混合物中在-40℃和80℃之间的温度,在存在或不存在碱比如三乙胺,二异丙基乙胺,4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行该反应。
羧酸30可以使用本领域已知的方法和试剂由其中Ra是低级烷基,例如甲基或乙基的相应酯前体31制备。例如,在碱例如,氢氧化钾,氢氧化钠,或氢氧化锂存在下,在溶剂比如水,甲醇,乙醇,四氢呋喃,或其混合物中,在20℃和100℃的温度进行反应。
式31的化合物可以由式32的胺前体和适当的试剂,使用本领域公知的方法合成。
例如,使式32的胺与合适的式R1-O-C(O)-Cl(2)的氯甲酸酯,或与式3的咪唑-1-甲酸酯酯反应,得到其中Y是-OC(O)-的式31的化合物。在合适的溶剂比如二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,乙腈,丙酮,水,或其混合物中,在碱例如三乙胺,二异丙基乙胺,吡啶,碳酸氢钾,碳酸钾存在下,在0℃和溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行反应。
备选地,使式32的胺与合适的式R1-N(R7)-C(O)-Cl(4)的N-(氯羰基)胺反应,得到其中Y是-NR7C(O)-式31的化合物,或与式R1-NCO(5)的异氰酸酯反应,得到其中Y是-NR7C(O)-且R7是H的式31的化合物。
备选地,使胺32与合适的式R1-COOH(6)的羧酸反应,得到其中Y是-C(O)-的式31的化合物。在偶联剂比如1,1′-羰基二咪唑,N,N’-二环己基碳二亚胺,1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐,O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐,O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐存在下,在疏质子溶剂比如二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮及其混合物中,在-40℃和80℃之间的温度,在存在或不存在碱比如三乙胺,二异丙基乙胺,4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行反应。
还可以使胺32与合适的酰化试剂,比如式R1-COCl(7)的酰氯反应,得到其中Y是-C(O)-的式31的化合物。在溶剂比如二氯甲烷,四氢呋喃,或N,N-二甲基甲酰胺,在碱比如三乙胺或4-甲基吗啉存在下,在0℃和80℃之间的温度进行反应。
备选地,使胺32与合适的式R1-SO2Cl(8)的磺酰氯反应,得到其中Y是-S(O2)-的式31的化合物。在合适的溶剂比如二氯甲烷,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,乙腈,丙酮,水,或其混合物中,在碱例如三乙胺,二异丙基乙胺,吡啶,碳酸氢钾,碳酸钾存在下,在0℃和溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行反应。
备选地,使胺32与合适的通式9的氯-二唑试剂反应,或与二唑酮试剂10反应,得到式31的化合物,其中Y是
在由胺32和氯-二唑9制备31的情况下,在碱例如碳酸钾,三乙胺,或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯存在下,在溶剂比如甲苯,乙醇,N,N-二甲基甲酰胺,或1,4-二烷中,在20℃和150℃之间的温度进行反应。
在由胺32和二唑酮10制备31的情况下,在偶联剂,例如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐,和碱例如二异丙基乙胺或4-甲基吗啉存在下,在溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺中,在20℃和100℃之间的温度进行反应,如文献中所述。
备选地,将胺32与合适的通式11(X是Cl或Br)的卤代-噻二唑试剂,或与噻二唑硫酮试剂12反应,得到式31的化合物,其中Y是
在由胺32和卤代-噻二唑11制备31的情况下,在碱例如碳酸钾,三乙胺,或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯存在下,在溶剂比如甲苯,乙醇,N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二烷中,在20℃和150℃之间的温度进行反应。
在由胺32和噻二唑硫酮12制备31的情况下,在溶剂比如乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中,在20℃和100℃之间的温度进行反应,如文献中所述。
通式32的胺由适当保护的前体33合成。
合适的保护基团(PG)是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。中间体33的脱保护可以使用本领域已知的方法和试剂进行。
例如,在PG是苄氧基羰基的情况下,脱保护可以在1巴和100巴之间的压力下,在合适的催化剂比如活性炭上的钯存在下,在20℃和150℃之间的温度,在溶剂比如甲醇或乙醇中氢化来进行。
备选地,在PG是叔丁氧基羰基的情况下,脱保护可以在合适的酸,例如盐酸或三氟乙酸存在下,在溶剂比如水,2-丙醇,二氯甲烷,或1,4-二烷中,在0℃和30℃之间的温度进行。
可以使用本领域已知的合适的试剂和方法将取代基R5由酯前体34开始引入。例如,使34与其中R5是烷基或环烷基且X是离去基团比如Cl,Br,I,或OSO2CH3的通式R5-X的烷基化剂反应,得到33,其中R5是烷基或环烷基。在合适的碱例如,氢化钠,二异丙基氨基化锂,双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂,或吡咯化锂存在下,在溶剂比如四氢呋喃或甲苯中,在-78℃和+50℃之间的温度,进行该反应。
使用本领域已知的方法和试剂,由羧酸25制备其中Ra是甲基或乙基的酯34。例如,在碱例如,碳酸钾存在下,在溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺中,在-20℃和+30℃用甲基碘或乙基溴烷基化25,分别得到甲基酯或乙基酯34。
此外,本发明的一个实施方案是一种制备如上文定义的式(I)的化合物的方法,所述方法包括在式(III)的化合物存在下式(II)的化合物的反应;
其中R1,R2,A,W,m,n,p和q如上文定义,Y是-OC(O)-。
特别地,在偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐存在下,在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中,在碱如4-甲基吗啉存在下,并且在包含在-78℃至回流之间、特别是在-10℃至室温之间的温度。
此外,本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物,所述化合物用作治疗活性物质。
本发明的又一个目的是一种药物组合物,所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾病症、肝病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性和其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥的用途。
肾病症包括,但是不限于,包括末期肾病(ESRD)在内的伴有或不伴有蛋白尿症(proteinuria)的急性肾损伤(kidney injury)和慢性肾病(renaldisease)。更详细地,这包括降低的肌酸酐清理和降低的肾小球过滤速率,微蛋白尿(micro-albuminuria),蛋白尿(albuminuria)和蛋白尿症(proteinuria),具有伴有或不伴有明显细胞过多(hypercellularity)的网状系膜基质扩增(expansion of reticulated mesangial matrix)的肾小球硬化症(glomerulosclerosis)(特别是糖尿病性肾病(diabetic nephropathy)和淀粉样变性(amyloidosis)),肾小球毛细管的局灶性血栓形成(focal thrombosis)(特别是血栓形成性微血管病(thrombotic microangiopathies)),整体性类纤维蛋白坏死(global fibrinoid necrosis),缺血性损害(ischemic lesions),恶性肾硬化症(malignant nephrosclerosis)(如缺血性缩回(ischemic retraction)、降低的肾血流量和肾动脉病(arteriopathy)),如同在肾小球肾炎病种(glomerularnephritis entities)中的毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖,局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerularsclerosis),IgA肾病,血管炎(vasculitides)/系统性疾病(systemic diseases)以及急性和慢性肾移植排斥反应。
肝病症包括,但是不限于,肝硬变(liver cirrhosis),肝充血(hepaticcongestion),包括瘙痒症在内的胆汁淤积性肝病症,非酒精性脂肪肝炎(non醇ic steatohepatitis)以及急性和慢性肝移植排斥反应。
炎性病症包括,但是不限于,关节炎(arthritis),骨关节炎(osteoarthritis),多发性硬化(multiple sclerosis),全身性红斑狼疮(systemic lupuserythematodes),发炎性肠疾病(inflammatory bowel disease),反常排泄紊乱(abnormal evacuation disorder)等,以及发炎性气道疾病如特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)(IPF),慢性阻塞性肺病(chronic obstructivepulmonary disease)(COPD)或慢性支气管哮喘(asthma bronchiale)。
其他呼吸系统病症包括,但是不限于,其他不同病因的弥散性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung diseases),包括医源性药物引起的纤维化,职业和/或环境引起的纤维化,系统性疾病和血管炎,肉芽肿疾病(granulomatous diseases)(结节病(sarcoidosis)、超敏性肺炎(hypersensitivitypneumonia)),胶原血管疾病(collagen vascular disease),肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis),朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhans cellgranulomatosis),淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis),遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化(tuberous sclerosis)、纤维神经瘤(neurofibromatosis)、代谢存储障碍(metabolic storage disorders)、家族性间质性肺病(familial interstitial lungdisease)),辐射引起的纤维化,矽肺病,石棉引起的肺纤维化(pulmonaryfibrosis)或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)。
神经系统病症包括,但是不限于,神经痛(neuropathic pain),精神分裂症(schizophrenia),神经炎症(neuro-inflammation)(例如星形胶质细胞增生(astrogliosis)),外部和/或自发的(糖尿病)神经病(neuropathies)等。
血管病症包括,但是不限于,动脉粥样硬化(atherosclerosis),血栓形成性血管疾病(thrombotic vascular disease)以及血栓形成性微血管病(thrombotic microangiopathies),增生性动脉病(proliferative arteriopathy)(如被黏蛋白的细胞外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚),动脉粥样硬化(atherosclerosis),降低的血管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的血管顺应性),内皮机能障碍(endothelial dysfunction)等。
心血管病症包括,但是不限于,急性冠状综合征(acute coronarysyndrome),冠状心脏疾病(coronary heart disease),心肌梗塞(myocardialinfarction),动脉的和肺部的高血压(hypertension),心律失常(cardiacarrhythmia)比如心房颤动(atrial fibrillation),卒中(stroke)和其他血管损伤。
纤维化疾病包括,但是不限于心肌和血管纤维化,肾纤维化,肝纤维化,肺纤维化,皮肤纤维化,硬皮病(scleroderma)和被囊性腹膜炎(encapsulating peritonitis)。
在一个特别的实施方案中,式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于器官或皮肤纤维化的治疗或预防。
在另一个实施方案中,纤维化疾病是肾小管间质纤维化(renaltubulo-interstitial fibrosis)或肾小球硬化症。
在另一个实施方案中,纤维化疾病是非酒精性肝脂肪变性(non-醇icliver steatosis),肝纤维化或肝硬变。
在另一个实施方案中,纤维化疾病是特发性肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis)。
癌症和癌症转移包括,但是不限于,乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤(mesothelioma)、神经胶质瘤(glioma)、肝癌、肠胃癌和它们的进展和转移进攻(metastatic aggressiveness)。
眼病症包括,但是不限于,增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病(retinopathy),干性和湿性老年黄斑退化(age-related macular degeneration)(AMD),黄斑水肿(macular edema),主动脉/静脉闭塞(central arterial/venousocclusion),外伤性损伤,青光眼(glaucoma)等。
代谢病症包括,但是不限于,肥胖症和糖尿病。
在另一个实施方案中,式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于胆汁淤积性或非胆汁淤积慢性瘙痒症的治疗或预防。
本发明还涉及根据如本文所述的式(I)的化合物用于治疗或预防肾病症,肝病症,炎性病症,神经系统病症,纤维化疾病和急性和慢性器官移植排斥的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾病症、肝病症和纤维化疾病的用途。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物,其用于肾病症、肝病症、炎性病症、神经系统病症、纤维化疾病以及急性和慢性器官移植排斥的治疗或预防。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物,其用于肾病症、肝病症和纤维化疾病的治疗或预防。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防肾病症、肝病症、炎性病症、神经系统病症、纤维化疾病以及急性和慢性器官移植排斥。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防肾病症、肝病症和纤维化疾病。
此外,本发明的一个目的是用于治疗或预防肾病症、肝病症、炎性病症、神经系统病症、纤维化疾病以及急性和慢性器官移植排斥的方法,所述方法包括:给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
此外,本发明的一个目的是用于治疗或预防肾病症、肝病症和纤维化疾病的方法,所述方法包括:给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
在一个特别的实施方案中,肾病症选自由以下各项组成的组:急性肾损伤、慢性肾疾病、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥或慢性同种异基因移植物肾病(chronic allograft nephropathy)。
在另一个特别的实施方案中,肾病症是急性肾损伤。
在另一个特别的实施方案中,肾病症是慢性肾疾病。
在进一步特别的实施方案中,肾病症是糖尿病性肾病。
在另一个特别的实施方案中,肾病症是急性肾移植排斥。
在另一个特别的实施方案中,肾病症是慢性同种异基因移植物肾病。
在一个特别的实施方案中,肝病症是急性和慢性肝移植排斥反应。
在一个特别的实施方案中,炎症是关节炎。
在一个特别的实施方案中,神经系统病症是神经痛。
在另一个实施方案中,纤维化疾病是被囊性腹膜炎。
在另一个实施方案中,纤维化疾病是自发性肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis)。
在另一个实施方案中,纤维化疾病是非酒精性肝脂肪变性,肝纤维化或肝硬变。
此外,本发明的一个实施方案是根据所述方法中任一种制备的如本文所述的式(I)的化合物。
测定程序
具有和不具有HIS标记的人全长ATX的制备
自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆:cDNA由商用人造血细胞总RNA制备,并且在重叠PCR中用作模板以产生具有或不具有3’-6xHis标记的全长人ENPP2 ORF。将这些全长嵌入物克隆到pcDNA3.1V5-HisTOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自正确全长克隆的DNA用于转染用于检验蛋白表达的Hek293细胞。编码ENPP2的序列符合Swissprot条目Q13822,具有或不具有额外的C-末端6xHis标记。
ATX发酵:通过在20L受控的搅拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模瞬时转染制备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间,将温度、搅拌速度、pH和溶解氧浓度分别保持在37℃、120rpm、7.1和30% DO。在FreeStyle293培养基(Invitrogen)中的悬浮液中培养FreeStyle 293-F细胞(Invitrogen),并使用X-tremeGENE Ro-1539(商品,Roche Diagnostics)作为络合剂以约1-1.5x10E6细胞/mL用上述质粒DNAs转染。将细胞进料至浓缩的营养液(J Immunol Methods 194(1996),19,1-199(第193页))并在转染后72h由丁酸钠(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过Western Blot、酶测定和/或分析型IMAC层析分析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器冷却至4℃之后,通过经过Zeta Plus 60M02 E16(Cuno)和Sartopore 2 XLG(Sartorius)过滤单元的过滤,进行细胞分离和上清液的无菌过滤。在纯化之前,将上清液在4℃储存。
ATX纯化:通过添加Brij 35至0.02%的最终浓度和通过使用1M HCl调节pH至7.0,调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液经过0.2μm Ultran-Pilot Open Channel PES过滤器(Whatman)微过滤,随后通过具有30kDa MWCO的Ultran-Pilot Screen Channel PES过滤器(Whatman)浓缩至1升。在IMAC层析之前,加入NiSO4至1mM的最终浓度。随后将清澈了的上清液施用至预先在50mM Na2HPO4pH 7.0、0.5MNaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中平衡的HisTrap柱(GEHealthcare)。分别用相同的含有20mM、40mM和50mM咪唑的缓冲液分步洗涤该柱。随后使用线性梯度至在15柱体积中0.5M咪唑,洗脱蛋白。使用配备有30kDa PES过滤膜的Amicon池将含有ATX的馏分汇集并浓缩。随后在Superdex S-200制备级(XK 26/100)(GE Healthcare)上,在20mM BICINE pH 8.5、0.15M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中,通过尺寸排阻层析将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最终产额为5-10mg ATX/升培养物上清液。将蛋白在-80℃储存。
人ATX酶抑制测定
使用特殊标记的底物模拟物(MR121底物),通过荧光猝灭测定ATX抑制。为了获得此MR121底物,用MR121荧光团(CAS 185308-24-1,1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-i]吩嗪-13-)在乙醇胺侧的游离胺上标记BOC和TBS保护的6-氨基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酰氨基]-乙氧基}-羟基-磷酰氧基)-2-羟基-丙酯(Ferguson等,Org Lett 2006,8(10),2023),并随后,在脱保护后,接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。
测定工作溶液如下制备:
测定缓冲液(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01% Triton-X-100、pH 8.0;
ATX溶液:ATX(人His-标记的)储备溶液(1.08mg/mL,在20mM N-二[羟乙基]甘氨酸中,pH 8.5、0.15M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3),在测定缓冲液中稀释至1.4-2.5x最终浓度;
MR121底物溶液:MR121底物储备溶液(800μM MR121底物,在DMSO中),在测定缓冲液中稀释至2-5x最终浓度。
在384孔样品板(Corning Costar #3655)中获得测试化合物(10mM储备,在DMSO中,8μL),并用8μL DMSO稀释。通过将8μL cpd溶液转移至下一列直至列O,进行成列地连续稀释。将化合物和对照溶液混合五次,并将2μL转移至384孔测定板(Corning Costar#3702)。随后,添加15μL的41.7nM ATX溶液(30nM最终浓度),混合五次并随后在30℃温育15分钟。添加10μL的MR121底物溶液(1μM最终浓度),混合30次,随后在30℃温育15分钟。随后每2分钟测定荧光,持续1小时(Perkin Elmer板:视觉多模态读出装置);光强度:2.5%;暴露时间:1.4秒,过滤器:Fluo_630/690nm),且从这些读数计算IC50值。
本文所述的式(I)的化合物和它们的药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM之间的IC50值,特别的化合物具有0.0005μM至500μM之间的IC50值,进一步特别的化合物具有0.0005μM至50μM之间的IC50值,更特别的化合物具有0.0005μM至5μM的IC50值。这些结果已经通过使用上述酶测定获得。
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药:如经口(例如以片剂,包衣片剂,糖衣丸,硬和软明胶胶囊,溶液剂,乳剂或混悬剂的形式),经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。然而,给药也可以在肠胃外实现,如肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)。
式(I)的化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理,用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。
合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外,药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化,并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常,在经口给药的情况下,每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量,优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量,应当是适合的。然而,将清楚的是,当明确指示时,可以超过本文给出的上限。
以下通过非限制性的实施例示例本发明。
在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下,可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性层析法或结晶来获得纯的对映异构体。
实施例
如果没有另外说明,所有实施例和中间体在氮气氛下制备。
缩写:
aq.=水性的;CAS-RN=化学文摘服务登记号;e.r.=对映异构体比例;HPLC=高效液相色谱;MS=质谱;sat.=饱和的
实施例1
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮
在室温向(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐(中间体5;40mg,102μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入N-甲基吗啉(51.8mg,512μmol),4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(CAS-RN 33062-47-4;17.1mg,102μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(42.8mg,113μmol),然后16h后,将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并且蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(41mg,80%)。无色胶质,MS:504.7(M+H)+。
根据实施例1,分别用适当的胺和羧酸试剂替代(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐和4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸,制备以下实施例。
实施例2
反式-3,5-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸二氯苄酯
在室温向反式-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸盐(中间体1.1;50mg,137μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液加入4-甲基吗啉(69.1mg,684μmol),4-氨基-3-羟基苯甲酸(20.9mg,137μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(62.4mg,164μmol),然后在18h后加入1,1′-羰基二咪唑(50.3mg,301μmol)。1h后,将反应混合物在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在真空中蒸发。色谱(硅胶,二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度),产生标题化合物(35mg,52%)。浅黄色胶质,MS:490.5(M+H)+。
根据实施例2,用适当的起始材料替代反式-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸盐,制备以下实施例。
实施例3
(3aR,5s,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
将4-((3aR,5s,6aS)-2-((3,5-二氯苄氧基)羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基氧基)-2-羟基苯甲酸(中间体12.1;63mg,135μmol),三乙胺(13.7mg,135μmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(37.2mg,135μmol)在甲苯(2mL)中的混合物在110℃加热20h。蒸发溶剂后,通过色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化残留物,产生标题化合物(19mg,30%)。白色固体,MS:463.2(M+H)+。
实施例3.01
(3aR,5r,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
类似于实施例3,由4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-二氯苄氧基)羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基氧基)-2-羟基苯甲酸(中间体12),产生标题化合物。白色固体,MS:463.2(M+H)+。
实施例4
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
在室温向(3,5-二氯苯基)甲醇(21.4mg,121μmol)在乙腈(5mL)中的溶液加入N,N′-羰基二咪唑(20.6mg,127μmol),随后3h后加入三乙胺(61.3mg,606μmol)和(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮二盐酸盐(中间体2.4;40mg,121μmol)并将反应混合物在回流下加热。16h后,将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配,将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(38mg,68%)。浅黄色泡沫,MS:460.4(M+H)+。
类似于实施例4,分别用适当的胺和醇前体替代(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮二盐酸盐和(3,5-二氯苯基)甲醇,制备以下化合物。
实施例5
(3aR,5r,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
在室温将三乙酰氧基硼氢化钠(121mg,556μmol,)加入到(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(中间体13;128mg,371μmol),6-氨基苯并[d]唑-2(3H)-酮(CAS-RN 22876-17-1;57.3mg,371μmol)和乙酸(134mg,2.22mmol)在1,2-二氯乙烷(2.5mL)中的溶液中,然后16h后加入另一部分三乙酰氧基硼氢化钠(39.3mg,185μmol)。在另6h之后,将反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95∶5∶0.25),接着HPLC色谱(ReprosilChiral-NR,庚烷/乙醇3∶2),产生标题化合物(70mg,41%)。白色固体,MS:462.2(M+H)+。
实施例6
(3aR,6aS)-5-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
向(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸盐(中间体1;35mg,99.5μmol)和1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(15.0mg,99.5μmol)在四氢呋喃(2mL)中的悬浮液加入三乙酰氧基硼氢化钠(31.6mg,149μmol)和乙酸(9.0mg,150μmol),然后3h后,将反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并且蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(42mg,95%)。白色泡沫,MS:445.3(M+H)+。
类似于实施例6,分别用适当的胺和醛试剂替代(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸盐和1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛,产生以下化合物。
实施例7
(3aR,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
在室温向(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸盐(中间体1;40mg,114μmol)和吡啶(45.0mg,569μmol)在丙酮(2mL)中的悬浮液中加入2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-磺酰氯(25.2mg,108μmol),然后在40h后,将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯中,然后40min后将形成的悬浮液用乙酸乙酯/庚烷1∶1处理并且通过过滤收集沉淀,以提供标题化合物(24mg,41%)。白色固体,MS:512.2(M+H)+。
实施例8
(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
在室温向4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(CAS-RN706757-05-3;52.5mg,423μmol)在二氯甲烷(8mL)中的悬浮液逐滴加入(3aR,6aS)-5-(氯羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(中间体9;168mg,423μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液,然后1h后,加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。96h后,将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(136mg,69%)。无色油状物,MS:465.5(M+H)+。
类似于实施例8,用(3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-碳酰氯(中间体9.1)替代(3aR,6aS)-5-(氯羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯并且用适当的胺前体替代4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶,制备以下实施例。
实施例9
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺
在0℃将双(三氯甲基)-碳酸酯(73.7mg,248μmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液经5分钟的时间逐滴加入到(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(中间体5;176mg,497μmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。移除冰浴,然后30min后,将反应混合物在回流下加热2h。真空下浓缩后,将残留物溶解在四氢呋喃(7mL)中,然后在加入(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺盐酸盐(66.8mg,497μmol)和三乙胺(251mg,2.48mmol)后,将反应混合物在室温搅拌17小时并随后在碳酸氢钠饱和水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷/乙酸乙酯4∶1,然后二氯甲烷/甲醇95∶5)提供标题化合物(68mg,28%)。白色固体,MS:479.5(M+H)+。
类似于实施例8,用适当的起始材料替代(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮并且用适当的胺试剂替代(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺盐酸盐,制备以下实施例。
实施例10A和10B
(3aR,7aS)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3,5-二氯-苄酯和(3aS,7aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3,5-二氯-苄酯
通过制备型HPLC使用Reprosil Chiral-NR柱作为固定相和庚烷/乙醇3∶2作为流动相分离外消旋顺式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯(实施例1.02;616mg,1.30mmol)。这产生较快洗脱的对映异构体(实施例10A;227mg,37%;橙色泡沫,MS:474.5(M+H)+),和较慢洗脱的对映异构体(实施例10B;211mg,34%;橙色泡沫,MS:474.5(M+H)+)。
类似于实例10A和10B,以下实施例通过HPLC分离其外消旋物制备:
实施例13
(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(3,5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-酮
将反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯(实施例1.08;105mg,221μmol)在乙醇(2mL)中的溶液在氢气氛(1巴)下,在钯(10%在碳上,100mg,94μmol)存在下搅拌72h,然后通过经硅藻土过滤去除不溶的物质。将滤液蒸发,置于盐酸溶液(5-6M于2-丙醇中,1mL),然后1h后,在真空中浓缩并将残留物在乙酸乙酯中研磨,产生灰白色固体(32mg)。将该物质溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中,然后在室温加入4-甲基吗啉(44.8mg,443μmol),3,5-二氯肉桂酸(19.2mg,88.5μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(50.5mg,133μmol),然后在18h后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶,二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(9mg,9%)。无色胶质,MS:470.5(M+H)+。
实施例14
(1H-苯并三唑-5-基)-{反式-2-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基}-甲酮
在室温向5-(4-氯苯基)-1,3,4-二唑-2(3H)-酮(CAS-RN 1711-61-1;30mg,153μmol)和N,N-二异丙基乙胺(98.6mg,763μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液加入(1H-苯并三唑-5-基)-反式-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基-甲酮盐酸盐(中间体2.1;51.7mg,168μmol),随后在10min后加入苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(75.8mg,168μmol)。16h后,将反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(42mg,61%)。白色固体,MS:450.4(M+H)+。
实施例15
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮
在0℃向(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(中间体2.2;30mg,102μmol),4-甲基吗啉(51.6mg,511μmol)和(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(23.7mg,102μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(38.8mg,102μmol),然后使反应混合物经16h的时间达到室温。在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配后,将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(38mg,79%)。白色泡沫,MS:472.4(M+H)+。
类似于实施例15,分别用适当的胺和羧酸替代(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐和(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸,制备以下化合物。
实施例16
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基)丙-2-烯-1-酮
向(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲硫基)苯基)丙-2-烯-1-酮(实施例15.69;25mg,48.5μmol)在乙酸(1mL)中的溶液加入35%过氧化氢水溶液(9.43mg,97.0μmol)。将反应混合物在95℃加热,然后3h后,加入另一部分的35%过氧化氢水溶液(18.9mg,194μmol)。另15h之后,将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(11mg,43%)。白色泡沫,MS:532.4(M+H)+。
实施例17
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮
将(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(实施例1.15;63mg,122μmol)在甲醇(4mL)中的溶液在氢气氛(1巴)下,在钯(10%于活性炭上,39mg,0.37mmol)存在下在室温搅拌,随后18h后,经硅藻土过滤去除不溶的物质。将滤液蒸发并通过色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化,产生标题化合物(48mg,74%)。白色泡沫,MS:520.7(M+H)+。
类似于实施例17,用适当的起始材料替代(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮,制备以下实施例。
实施例18
(E)-3-[4-(三氟-甲氧基)-苯基]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-丙-2-烯-1-酮盐酸盐
步骤1:(S)-6-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)十氢
吡咯并[3,4-d]氮杂
-2-羰基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1,5(4H)-二甲
酸二-叔丁酯
类似于实施例15,由(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐(中间体5)和(S)-1,5-双(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(CAS-RN175289-42-6),产生标题化合物。白色泡沫,MS:704.3(M+H)+。
步骤2:(E)-3-[4-(三氟-甲氧基)-苯基]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-四氢
-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂
-6-基]-丙-2-烯-1-
酮盐酸盐
类似于中间体1,步骤2,由(S)-6-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸二-叔丁酯产生标题化合物。白色固体,MS:504.2(M+H)+。
实施例19
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮
在0℃向(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(中间体2.04;25mg,85.1μmol,Eq:1.00),N-甲基吗啉(43.0mg,426μmol)和2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙酸(17.7mg,85.1μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的悬浮液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(32.4mg,85.1μmol),然后使反应混合物经16h的时间达到室温。在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配后,将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(37mg,97%)。白色泡沫,MS:448.6(M+H)+。
类似于实施例19,分别用适当的胺和羧酸替代(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐和2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙酸,制备以下化合物。
实施例20
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮
在室温向(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(中间体2.4;40mg,136μmol)和三乙胺(68.9mg,681μmol)在二氯甲烷(4mL)中的白色悬浮液加入4-(4-氯苯基)哌啶-1-碳酰氯(中间体9.3;44.9mg,163μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液,随后在19后,将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(50mg,77%)。白色泡沫,MS:479.6(M+H)+。
类似于实施例20,用适当的试剂替代4-(4-氯苯基)哌啶-1-碳酰氯,制备以下实施例。
中间体
中间体1
(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸盐
步骤1:(3aR,6aS)-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸2-叔丁酯
5-(3,5-二氯苄基)酯
向(3,5-二氯苯基)甲醇(425mg,2.35mmol)在二氯甲烷(7mL)中的浅棕色溶液加入N,N′-羰基二咪唑(401mg,2.47mmol)。将溶液在室温搅拌3h,然后加入(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS-RN 250275-15-1;526mg,2.35mmol),随后在15h后,将反应混合物在1M盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发,提供标题化合物(972mg,99%)。浅棕色粘性油状物,MS:359.2(M+H-异丁烯)+。
步骤2:(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐
酸盐
向(3aR,6aS)-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸2-叔丁酯5-(3,5-二氯苄基)酯(962mg,2.32mmol)在2-丙醇(4mL)中的溶液加入盐酸(5-6M在2-丙醇中)(11.6mL,57.9mmol),然后3h后将反应混合物蒸发。将残留物置于乙酸乙酯和几滴乙醇中,然后通过过滤收集沉淀,产生标题化合物(738mg,91%)。白色固体,MS:315.3(M+H)+。
根据中间体1,分别用适当的胺和醇替代(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和(3,5-二氯苯基)甲醇,制备以下中间体。
中间体2
(1H-苯并三唑-5-基)-顺式-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基-甲酮盐酸盐
步骤1:顺式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]
吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
在室温向顺式-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(中间体14;50mg,210μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液加入4-甲基吗啉(84.9mg,840μmol),1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(36.0mg,220μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(120mg,315μmol),然后16h后将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(52mg,67%)。浅黄色胶质,MS:370.5(M-H)-。
步骤2:(1H-苯并三唑-5-基)-顺式-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基-甲酮;
盐酸盐
类似于中间体1,步骤2,由(3aS,7aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯产生标题化合物。白色固体,MS:272.5(M+H)+。
根据中间体2,分别用适当的胺和羧酸替代(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸,制备以下中间体。
中间体3
3-(3,5-二氯苯基)-1-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-1-酮盐酸盐
步骤1:(3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温向3-(3,5-二氯苯基)丙酸(103mg,470μmol),(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS-RN 250275-15-1;100mg,471μmol)和4-甲基吗啉(238mg,2.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(268mg,705μmol),随后在16h后将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)提供标题化合物(161mg,83%)。无色油状物,MS:357.1(M-异丁烯+H)+。
步骤2:3-(3,5-二氯苯基)-1-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-
基)丙-1-酮盐酸盐
类似于中间体1,步骤2,由(3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯产生标题化合物。白色固体,MS:313.1(M+H)+。
中间体4
(3aR,5s,6aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1:(3aR,5s,6aS)-5-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基氨基甲酰基)六氢环
戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃向(3aR,5s,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酸(WuXi AppTec(Wuhan)Co.,Ltd.;货号WX110047;100mg,392μmol)和(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺盐酸盐(52.7mg,392μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(127mg,979μmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(182mg,411μmol),然后在室温15h后,将反应混合物蒸发并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶,乙酸乙酯-甲醇梯度)产生标题化合物(100mg,75%)。白色泡沫,MS:334.5(M-H)-。
步骤2:(3aR,5s,6aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)八氢环戊二烯并[c]
吡咯-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
在室温将三氟乙酸(340mg,2.98mmol)加入到(3aR,5s,6aS)-5-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基氨基甲酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,298μmol)在二氯甲烷中的溶液,然后4h后将反应混合物蒸发,产生标题化合物,其直接用于下一步。浅黄色油状物,MS:236.5(M+H)+。
中间体5
(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐
步骤1:(3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并
[3,4-d]氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃向(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN 1251013-07-6;1.50g,5.42mmol),4-甲基吗啉(2.19g,21.7mmol)和(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(1.26g,5.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(2.06g,5.42mmol)。60min后,移除冰浴,然后16h后将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液,水,和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。将残留物在庚烷/乙酸乙酯9∶1中研磨,产生标题化合物(2.20g,89%)。白色固体,MS:399.5(M+H-异丁烯)+。
步骤2:(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂
-6(7H)-基)-3-(4-(三
氟甲氧基)-苯基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐
类似于中间体1,步骤2,由(3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯产生标题化合物。白色固体,MS:355.5(M+H)+。
根据中间体5,分别用适当的胺和羧酸前体替代(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐和(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸,制备以下中间体。
中间体6
顺式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯
将顺式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯(实施例1.02;100mg,211μmol)在甲醇(3mL)中的溶液在100℃在氢气氛(10巴)下在钯(10%于碳上,10mg)存在下搅拌20h,然后经硅藻土过滤去除不溶的物质并将滤液蒸发,产生标题化合物(62mg),其直接用于下一步骤。浅黄色泡沫,MS:272.5(M+H)+。
根据中间体6,用适当的起始材料替代顺式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯,制备以下中间体。
中间体7A
(1H-苯并三唑-5-基)-反式-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基-甲酮盐酸盐,对映异构体A
步骤1:反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]
吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
类似于中间体2,步骤1,由反式-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(CAS-RN 1251014-37-5)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸产生标题化合物。浅黄色泡沫,MS:370.4(M-H)-。
步骤2:(-)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并
[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯和(+)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)
六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
使用Reprosil Chiral-NR柱作为固定相和庚烷/乙醇3∶2作为洗脱剂,HPLC分离外消旋反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(668mg,1.80mmol),产生较快洗脱的(-)-对映异构体(251mg,37%;无色胶质,MS:370.6(M-H)-),接着较慢洗脱的(+)-对映异构体(212mg,32%;无色胶质,MS:370.6(M-H)-)。
步骤3:(1H-苯并三唑-5-基)-反式-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基-甲酮盐
酸盐 对映异构体A
类似于中间体1,步骤2,由(-)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯产生标题化合物。白色固体,MS:272.5(M+H)+。
中间体7B
(1H-苯并三唑-5-基)-反式-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基-甲酮盐酸盐,对映异构体B
根据中间体7A,步骤3,由(+)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(中间体7A,步骤2)制备以下中间体。白色固体,MS:272.5(M+H)+。
中间体8
(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮二盐酸盐
步骤1:反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-甲酸叔丁酯
类似于中间体2,步骤1,由反式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(中间体16)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸产生标题化合物。浅黄色泡沫,MS:358.5(M+H)+。
步骤2:(+)-(3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并
[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和(-)-(3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-
羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
使用Chiralpak AD柱作为固定相和庚烷/乙醇7∶3作为洗脱剂,HPLC分离外消旋反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(790mg,2.21mmol),产生较快洗脱的(+)-(R,R)-对映异构体(350mg,44%;浅黄色泡沫,MS:358.5(M+H)+;e.r.100:0),接着较慢洗脱的(-)-(S,S)-对映异构体(388mg,49%;浅黄色泡沫,MS:358.5(M+H)+;e.r.4:96)。
步骤3:(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-基)甲酮二盐酸盐
类似于中间体1,步骤2,由(3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯产生标题化合物。白色固体,MS:258.5(M+H)+。
中间体9
(3aR,6aS)-5-(氯羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
在0℃向(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸盐(中间体1;152mg,432μmol)和吡啶(106mg,1.34mmol)在二氯甲烷(2mL)中的无色溶液逐滴加入三光气(57.7mg,195μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液,然后30min后,移除冰浴。16h后,将反应混合物在1M盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发,提供标题化合物(172mg),其直接用于下一步骤。无色油状物,MS:401.3(M+Na)+。
根据中间体9,用适当的起始材料替代(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸盐,制备以下中间体。
中间体10
(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
步骤1:(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃向(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS-RN 146231-54-1;4.3g,19.1mmol)在甲醇(100mL)中的溶液加入硼氢化钠(1.44g,38.2mmol),随后1h后,用冰水处理反应混合物并在减压下去除甲醇。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并蒸发,产生标题化合物(4.38g,100%)。灰白色固体,MS:228.3(M+H)+。
步骤2:(3aR,5r,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐
将(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.37g,19.0mmol)与盐酸溶液(5-6M于2-丙醇中)(49mL,245mmol)合并,然后2h后,将反应混合物蒸发并将残留物在乙酸乙酯中研磨,提供标题化合物,为灰白色固体(2.84g,91%)。
步骤3:(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二
氯苄酯
在室温向(3,5-二氯苯基)甲醇(541mg,3.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入1,1'-羰基二咪唑(520mg,3.21mmol)。然后3h后,加入(3aR,5r,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐(500mg,3.06mmol)和三乙胺(309mg,3.06mmol),然后18h后,将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度),产生标题化合物(847mg,84%)。无色油状物,MS:330.1(M+H)+。
中间体11
(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
步骤1:(3aR,5s,6aS)-5-(4-硝基苯甲酰氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯
-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
在室温将偶氮二羧酸二乙酯溶液(40%于甲苯中;168μL,424μmol)加入(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(中间体10;140mg,424μmol),4-硝基苯甲酸(85.0mg,509μmol),和三苯基膦(111mg,424μmol)在甲苯(10mL)中的溶液,随后16h后,加入另一部分三苯基膦(33.4mg,127μmol)和偶氮二羧酸二乙酯溶液(40%于甲苯中;50μL,127μmol)。在室温将反应混合物另外搅拌5h,蒸发并将残留物通过色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化,产生标题化合物(167mg,82%)。无色油状物,MS 479.0(M+H)+。
步骤2:(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二
氯苄酯
将(3aR,5s,6aS)-5-(4-硝基苯甲酰氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(163mg,340μmol)和2M氢氧化钠水溶液(1mL,2mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在室温搅拌6h。蒸发挥发性物质后,将残留物在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在真空中蒸发,产生标题化合物(109mg,97%)。无色油状物,MS:330.1(M+H)+。
中间体12
4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-二氯苄氧基)羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基氧基)-2-羟基苯甲酸
步骤1:(3aR,5r,6aS)-5-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯氧基)六氢环戊二烯并
[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
在室温将偶氮二羧酸二乙酯溶液(40%于甲苯中,157μL,398μmol)加入到(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(101mg,306μmol),2,4-二羟基苯甲酸甲酯(68.9mg,398μmol),和三苯基膦(104mg,398μmol)在甲苯(2mL)中的溶液。随后18h后,将反应混合物浓缩并通过色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化残留物,产生标题化合物(144mg,98%)。无色胶质,MS:480.1(M+H+)。
步骤2:4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-二氯苄氧基)羰基)八氢环戊二烯并[c]吡
咯-5-基氧基)-2-羟基苯甲酸
类似于中间体11,步骤2,由(3aR,5r,6aS)-5-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯产生标题化合物。无色胶质,MS:466.2(M+H)+。
中间体12.1
4-((3aR,5s,6aS)-2-((3,5-二氯苄氧基)羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基氧基)-2-羟基苯甲酸
类似于中间体12,由(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(中间体10)产生标题化合物。无色胶质,MS:466.2(M+H)+。
中间体13
(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
在0℃向(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(中间体10;144mg,436μmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮溶液(15%于二氯甲烷中;1.48g,523μmol)。随后2.5h后,加入固体碳酸氢钠(256mg,3.05mmol)并将反应混合物另外搅拌5min并随后经硅藻土过滤。将滤液蒸发并通过色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化,产生标题化合物(132mg,88%)。无色油状物,MS':328.2(M+H)+。
中间体14
顺式-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
步骤1:顺式-6-氧代六氢吡喃并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS-RN 146231-54-1;5.00g,17.8mmol)溶解在无水二氯甲烷(250mL)中并随后加入磷酸氢二钠(63.0g,444mmol)和3-氯过苯甲酸(10.9g,44.4mmol)。将悬浮液在室温搅拌72h,随后加入2M亚硫酸钠水溶液(200mL)。搅拌另外30min后,将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发,产生含有标题化合物(MS:264.5(M+Na)+)为主要产物,以及一些未反应起始材料的混合物(4.66g)。
步骤2:顺式-3-(2-羟基乙基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将顺式6-氧代六氢吡喃并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸-叔丁酯(步骤1的粗制混合物;4.46g)溶解在乙醇(300mL)中,随后立即加入新鲜粉状无水氯化钙(3.69g,33.3mmol),随后在室温分份加入硼氢化钠(2.52g,66.5mmol)。1h后,将反应物倒在冰水(800mL)和乙酸乙酯(800mL)上。将两相用固体氯化钠饱和并搅拌15min,随后将有机层分离,用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)产生标题化合物(2.57g,经2个步骤大约60%产率)。无色油状物,MS:268.5(M+Na)+。
步骤3:顺式-3-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)
吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃将甲磺酰氯(3.60g,31.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入到顺式-3-(2-羟基乙基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.57g,10.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.12g,62.9mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液,随后1h后,将混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶,庚烷-乙酸乙酯梯度,提供标题化合物(3.47g,83%)。浅黄色油状物,MS:424.5(M+Na)+。
步骤4:顺式-5-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
向顺式-3-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.05g,7.60mmol)在乙腈(100mL)中的溶液加入苯基甲胺(2.44g,22.8mmol)和碳酸钾(5.25g,38.0mmol)。将反应混合物在95℃加热22h并随后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶,二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95∶5∶0.25的梯度)产生标题化合物(1.63g,64%),浅黄色油状物,MS:317.6(M+H)+,
步骤5:顺式-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
向顺式-5-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(1.63g,4.89mmol)在甲醇(33mL)中的溶液加入钯(10%在碳上;260mg,245μmol),并将反应混合物在氢气氛(1巴)在室温搅拌24h,随后经硅藻土过滤去除不溶物质。将滤液浓缩并将残留物进行色谱(硅胶,二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95∶5∶0.25的梯度),产生标题化合物(895mg,81%)。浅黄色油状物,MS:227.5(M+H)+。
中间体15
(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤1:(3R,4R)-3,4-双((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体14,步骤3,由(3R,4R)-3,4-双-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN 895245-32-6)产生标题化合物。浅黄色油状物,MS:332.4(M-异丁烯+H)+。
步骤2:(3aS,6aS)-5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
类似于中间体14,步骤4,由(3R,4R)-3,4-双((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯产生标题化合物。浅黄色固体,MS:303.5(M+H)+。
步骤3:(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向(3aS,6aS)-5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.22g,7.34mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入钯(10%在碳上,220mg,7.34mmol),并将反应混合物在氢气氛(1巴)下在室温搅拌24h,随后经硅藻土过滤去除不溶的物质。浓缩滤液,产生标题化合物(1.60g,100%)。白色蜡状固体,MS:213.5(M+H)+。
中间体15.1
(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
类似于中间体15,用(3S,4S)-3,4-双-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN 895245-30-4)替代(3R,4R)-3,4-双-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯,产生标题化合物。白色蜡状固体,MS:213.3(M+H)+。
中间体16
反式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
类似于中间体15,由反式-3,4-双(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN 895245-31-5)产生标题化合物。白色蜡状固体,MS:213.5(M+H)+。
中间体17
(3-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)甲醇
向3-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(CAS-RN 151104-63-1;500mg,2.13mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液缓慢加入硼烷-四氢呋喃配合物溶液(1M溶液于四氢呋喃中,5.33mL,5.33mmol)在0℃,随后3h后,移除冰浴,并将反应混合物在室温搅拌过夜。随后将混合物小心用甲醇(3mL)处理并蒸发。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度提供标题化合物(428mg,91%)。白色固体,MS:221.3(M+H)+。
根据中间体17,用适当的羧酸替代3-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸制备以下中间体。
中间体18
2,2,2-三氟-1-(3-(羟基甲基)苯基)乙醇
在0℃将硼氢化锂溶液(2M于四氢呋喃中,1.15mL,2.31mmol)逐滴加入到3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(CAS-RN 1188323-28-5;180mg,769μmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液,随后15min后,移除冰浴并将反应混合物在回流下加热21h。随后加入另一部分硼氢化锂溶液(2M于四氢呋喃中,0.77mL,1.54mmol)并将反应混合物在回流下加热另外5h。冷却后,将反应混合物在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度提供标题化合物(86mg,53%)。白色固体,MS:206.0(M+)。
中间体19
(3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)甲醇
步骤1:3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯甲酸甲酯
在-5℃将氢化钠分散液(60%于矿物油中,93.2mg,2.33mmol)加入到3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(303mg,1.29mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中,随后30min后,经5min的时间逐滴加入碘甲烷(643mg,4.53mmol)。1h后,移除冰浴并将反应混合物搅拌另外90min。随后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配,将有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并蒸发,产生标题化合物(纯度大约90%;263mg,74%)。浅黄色液体,MS:248.0(M+)。
步骤2:(3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)甲醇
类似于中间体18,由3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯甲酸甲酯,制备标题化合物。无色液体,MS:220.0(M+)。
中间体20
(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1:(3aR,6aS)-5-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基氨基甲酰基)六氢吡咯并
[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃将三光气(140mg,,471μmol)在乙酸乙酯(12mL)中的溶液加入(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS-RN250275-15-1;200mg,942μmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中。移除冰浴,随后30min后将反应混合物在回流加热2h并随后在真空中浓缩。将残留物置于四氢呋喃(20mL)中,随后在加入三乙胺(286mg,2.83mmol)和(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺盐酸盐(127mg,942μmol)后,将反应混合物在室温搅拌15h。在水和乙酸乙酯之间分配后,将有机层经硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷-甲醇梯度)产生标题化合物(110mg,34%)。白色泡沫,MS:MS:337.5(M+H)+。
步骤2:(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于中间体4,步骤2,由(3aR,6aS)-5-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基氨基甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯产生标题化合物。浅黄色油状物,MS:237.5(M+H)+。
根据中间体20,用适当的胺替代(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺盐酸盐,制备以下中间体。
中间体21
(3aR,6aS)-2-(3-氯苯乙基磺酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
步骤1:(3aR,6aS)-5-(3-氯苯乙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-
甲酸叔丁酯
向(3aR,6aS)-叔六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸丁基酯(CAS-RN250275-15-1;300mg,1.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入2-(3-氯苯基)乙磺酰氯(321mg,1.34mmol)、三乙胺(291mg,2.87mmol),和4-(二甲基氨基)吡啶,随后16h之后,将反应混合物在真空中浓缩。将残留物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发,产生标题化合物(520mg,93%),其直接用于下一步。
步骤2:(3aR,6aS)-2-(3-氯苯乙基磺酰基)八氧吡咯并[3,4-c]吡咯
向(3aR,6aS)-5-(3-氯苯乙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(520mg,1.25mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入盐酸溶液(4M于1,4-二烷中,6.3mL),随后1h后,加入几滴37%盐酸水溶液,随后另外2h后,将反应混合物浓缩到1/3体积。将其用2M氢氧化钠水溶液碱化至pH 7并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥,产生标题化合物(320mg,81%)。无色油状物,MS:315-4(M+H)+。
中间体22
3-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲醛
在0℃向(3-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(中间体17;505mg,2-29mmol)在二氯甲烷(10mL)中的澄清无色溶液加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烷-3(1H)-酮溶液(15%于二氯甲烷中;5-7mL,2-75mmol),随后1h后使反应混合物经1h达到室温。在二氯甲烷和1M硫代硫酸钠水溶液之间分配后,将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷),提供标题化合物(376mg,75%)。白色固体,MS:218(M+)。
根据中间体20,用适当的胺替代(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺盐酸盐,制备以下中间体。
中间体23
(E)-3-(3-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酸
向3-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲醛(中间体22;370mg,1-69mmol)和丙二酸(352mg,3-38mmol)在吡啶(3mL)中的澄清黄色溶液加入哌啶(28-8mg,338μmol)并将反应混合物在回流下加热2h。冷却后,将反应混合物用4M盐酸水溶液处理。经过滤收集沉淀,用水洗涤,并干燥,提供标题化合物(352mg,78%)。白色固体,MS:259-5(M-H)-。
根据中间体23,用适当的醛替代3-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲醛,制备以下中间体。
中间体24
(E)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸
步骤1(E)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯
向1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯(CAS-RN 1330750-28-1;1.00g,3.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的无色溶液加入三乙胺(1.1g,10.8mmol),丙烯酸叔丁酯(567mg,4.34mmol),醋酸钯(II)(16.2mg,72.3μmol)和三-邻甲苯基膦(88mg,289μmol)。将浅黄色反应混合物排空并用氩回充,三次。将反应混合物在120℃加热,随后16h后,在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用水,饱和氯化铵水溶液,和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)提供标题化合物(984mg,85%)。无色油状物,MS:318(M+)。
步骤2:(E)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸
向(E)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(966mg,3.03mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液加入三氟乙酸(3.5mL),随后2h后,将反应混合物在真空中浓缩。将残留物在庚烷中研磨,提供标题化合物(752mg,95%)。白色固体,MS:261.2(M-H)-。
根据中间体24,用适当的起始材料替代1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯,制备以下中间体。
中间体25
(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐
步骤1:(3aS,6aS)-5-(4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)
六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(CAS-RN 706757-05-3;102mg,819μmol)和N,N-二异丙基乙胺(222mg,1.72mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的无色溶液加入(3aR,6aR)-5-(氯羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(中间体9.2;225mg,819μmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液,随后70h后,将反应混合物在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90∶10∶0.25的梯度),产生标题化合物(225mg,76%)。白色泡沫,MS:363.6(M+H)+。
步骤2:(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)((3aR,6aR)-六
氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮盐酸盐
类似于中间体1,步骤2,由(3aS,6aS)-5-(4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯产生标题化合。白色固体,MS:263.5(M+H)+。
根据中间体25,用适当的胺替代4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶,制备以下中间体:
中间体26
(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮
步骤1:(3aR,8aS)-6-((E)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并
[3,4-d]氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温,在氩气氛下向(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS-RN 1251013-07-6;353mg,1.47mmol)和(E)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(341mg,1.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液经2分钟逐滴加入N-乙基二异丙胺(570mg,4.41mmol)。将混合物冷却至0℃并加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(563mg,1.47mmol),随后1h后移除冰浴。将反应混合物在室温搅拌16h,随后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度),产生标题化合物(768mg,87%)。白色泡沫,MS:399.5(M+H-亚异丁基)+。
步骤2:(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂
-6(7H)-基)-3-(3-(三
氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮
在室温经5min将三氟乙酸(1.1mL,15mmol)加入到(3aR,8aS)-6-((E)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(768mg,1.49mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液,随后5h后,将反应混合物倒在冰水上,用2M氢氧化钠水溶液碱化到pH10,并用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷/甲醇9∶1)产生标题化合物(526mg,95%)。黄色胶质,MS:355.5(M+H)+。
根据中间体26,用适当的胺替代(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯并且用适当的羧酸替代(E)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸,制备以下中间体。
中间体27
(3aR,7aR)-六氢唑并[5,4-c]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
步骤1:(3aR,7aR)-2-氧代六氢
唑并[5,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯
在室温向(3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN1007596-95-3;500mg,2.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液加入咪唑(157mg,2.31mmol)和1,1′-羰基二咪唑(375mg,2.31mmol),随后18h后,将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发。将残留物进行色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95∶5∶0.25的梯度),产生标题化合物(401mg,72%),为白色固体。
步骤2:(3aR,7aR)-六氢
唑并[5,4-c]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
类似于中间体1,步骤2,由(3aR,7aR)-2-氧代六氢唑并[5,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯产生标题化合物。白色固体,MS:143.2(M+H)+。
中间体28
顺式-六氢唑并[5,4-c]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
步骤1:顺式-2-氧代六氢
唑并[5,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯
向1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶-4-甲酸(CAS-RN 1260876-51-4;196mg,799μmol)在甲苯(2mL)中的浅黄色溶液加入三乙胺(97mg,0.96mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(269mg,959μmol)。将反应混合物在回流下加热18h并随后在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发。色谱(硅胶;乙酸乙酯-甲醇梯度)产生标题化合物(66mg,34%)。白色固体,MS:241.4(M-H)-。
步骤2:顺式-六氢
唑并[5,4-c]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
类似于中间体1,步骤2,由顺式-2-氧代六氢唑并[5,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯,制备标题化合物。白色固体,MS:142.1(M+)。
中间体29
(3aSR,6SR,7aSR)-2-氧代八氢苯并[d]唑-6-甲酸
步骤1:(1SR,3SR,4RS)-4-溴-3-(苯氧基羰基氧基)环己烷甲酸甲酯
在-5℃向(1SR,3SR,4RS)-4-溴-3-羟基环己烷甲酸甲酯(CAS38361-11-4;500mg,2.11mmol)和吡啶(175mg,2.21mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液加入氯甲酸苯酯(347mg,2.21mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液,随后1h后,将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)产生标题化合物(545mg,72%)。无色油状物,MS:357.4(M+H)+。
步骤2:(1SR,3SR,4SR)-4-叠氮基-3-(苯氧基羰基氧基)环己烷甲酸甲酯
向(1SR,3SR,4RS)-4-溴-3-(苯氧基羰基氧基)环己烷甲酸甲酯(533mg,1.49mmol)和15-冠醚-5(23.0mg,104μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入叠氮化钠(437mg,6.71mmol)。将反应混合物在75℃加热72h并随后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷)产生标题化合物(60mg,13%)。无色油状物,MS:337.2(M+NH4)+。
步骤3:(3aSR,6SR,7aSR)-2-氧代八氢苯并[d] 唑-6-甲酸甲酯
向(1R,3R,4R)-4-叠氮基-3-(苯氧基羰基氧基)环己烷甲酸甲酯(56mg,175μmol)在四氢呋喃(2mL)和水(50μL)中的无色溶液加入三苯基膦(138mg,526μmol)。将溶液加热至50℃历时3h并随后在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95∶5∶0.25的梯度,产生标题化合物(49mg),其含有氧化三苯基膦为不可分离的杂质。
步骤4:(3aSR,6SR,7aSR)-2-氧代八氢苯并[d] 唑-6-甲酸
类似于中间体11,步骤2,由(3aSR,6SR,7aSR)-2-氧代八氢苯并[d]唑-6-甲酸甲酯产生标题化合物。白色固体,MS:184.3(M-H)-。
中间体30A和30B
(+)-(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸和(-)-(S)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸
通过制备型HPLC,使用Chiralpak AD柱作为固定相和庚烷/乙醇3∶2作为流动相分离外消旋4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(CAS-RN 33062-47-4;1.10g,6.58mmol)。这产生较快洗脱的(+)-(R)-对映异构体(452mg,41%),接着较慢洗脱的(-)-(S)-对映异构体(381mg,35%)。
中间体31
2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酮盐酸盐
步骤1:(3aR,6aS)-5-(2-溴乙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔
丁酯
在-40℃向(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS-RN 250275-15-1;400mg,1.88mmol)和三乙胺(191mg,1.88mmol)的溶液加入2-溴乙酰氯(297mg,1.88mmol),随后2h后,将反应混合物在0℃用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发,产生标题化合物(628mg,100%),其直接用于下一步。
步骤2:(3aR,6aS)-5-(2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温向(3aR,6aS)-5-(2-溴乙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(100.6mg,302μmol)和4-氯-2-甲基苯酚(64.6mg,453μmol,)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入碳酸铯(197mg,604μmol),随后16h后,将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并在真空中浓缩。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)产生标题化合物(57mg,48%)。无色油状物,MS:339.5(M+H-异丁烯)+。
步骤3:2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-基)乙酮盐酸盐
类似于中间体1,步骤2,由(3aR,6aS)-5-(2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯产生标题化合物。浅棕色固体,MS:295.5(M+H)+。
类似于中间体31,在步骤2中用适当的酚替代4-氯-2-甲基苯酚,制备以下中间体。
中间体32
(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯
步骤1:(3aR,8aS)-六氢吡咯并[3,4-d]氮杂
-2,6(1H,7H)-二甲酸2-叔丁
酯6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)酯
类似于中间体1,步骤1,由顺式-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN 1251013-07-6)和(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(CAS-RN 1240257-07-1),制备标题化合物。
步骤2:(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂
-6(7H)-甲酸2-氟-4-(三氟甲
氧基)苄酯
类似于中间体4,步骤2,由(3aR,8aS)-六氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2,6(1H,7H)-二甲酸2-叔丁酯6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)酯,制备标题化合物。浅棕色胶质,MS:377.6(M+H)+。
根据中间体32,分别用适当的胺和醇替代顺式-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸叔丁酯盐酸盐和(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇,制备以下中间体。
中间体33
2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯氧基)乙酸
步骤1:2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯氧基)乙酸乙酯
在室温向2-(四氢呋喃-2-基)苯酚(CAS-RN 40324-49-0;510mg,3.11mmol)在丙酮(4mL)中的溶液加入碳酸钾(859mg,6.21mmol)和2-溴乙酸乙酯(545mg,3.26mmol),随后3h后,将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发,产生标题化合物(754mg,97%)。浅黄色油状物,MS:251.5(M+H)+。
步骤2:2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯氧基)乙酸
向2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(754mg,3.01mmol)在甲醇(2.5mL)和四氢呋喃(12mL)中的溶液加入1M氢氧化锂水溶液(5.12mL,5.12mmol),随后90min后,将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发,产生标题化合物(650mg,97%)。白色固体,MS:221.2(M-H)-。
根据中间体33,用适当的酚替代2-(四氢呋喃-2-基)苯酚,制备以下中间体。
中间体34
2-(4-氰基-2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙酸
步骤1:2-(4-氰基-2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙酸叔丁酯
在室温向4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲腈(CAS-RN 858026-56-9;156mg,890μmol)在丙酮(4mL)中的溶液加入碳酸钾(246mg,1.78mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(188mg,935μmol),随后3h后,将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发,产生标题化合物(253mg 98%)。白色固体,MS:290.5(M+H)+。
步骤2:2-(4-氰基-2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙酸
向2-(4-氰基-2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙酸叔丁酯(248mg,857μmol)在二氯甲烷(3mL)中的无色溶液加入三氟乙酸(1.95g,17.1mmol),随后3h后,将反应混合物浓缩并将残留物在庚烷中研磨。将粗品用色谱(硅胶;二氯甲烷-甲醇梯度)纯化,提供标题化合物(179mg,90%)。白色固体,MS:232.5(M-H)-。
根据中间体34,用适当的酚替代4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲腈,制备以下中间体。
中间体35
3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸
将(E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(中间体23.3;500mg,2.00mmol)在甲醇(7mL)中的溶液在氢气氛(1巴)下,在钯(10%在活性炭上;50mg)存在下搅拌,随后20h后,经硅藻土过滤去除不溶的物质。将滤液浓缩,产生标题化合物(485mg,96%)。白色固体,MS:251.2(M-H)-。
根据中间体35,用适当的起始材料替代(E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸,制备以下中间体。
中间体36
2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)乙酮
步骤1:(3aR,8aS)-6-(2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氢基)乙酰基)八氢吡咯并 [3,4-d]氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁酯.
在室温将碳酸铯(132mg,404μmol)加入到5-氯-2-(三氟甲基)苯酚(47.7mg,242μmol)和(3aR,8aS)-6-(2-溴乙酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(中间体37;73mg,202μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中,随后18h后,将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度),产生标题化合物(82mg,83%)。白色泡沫,MS:421.5(M+H-异丁烯)+。
步骤2:2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]
氮杂
-6(7H)-基)乙酮
类似于中间体26,步骤2,由(3aR,8aS)-6-(2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯产生标题化合物。浅黄色泡沫,MS:377.5(M+H)+。
根据中间体36,用适当的酚替代5-氯-2-(三氟甲基)苯酚,制备以下中间体。
中间体37
(3aR,8aS)-6-(2-溴乙酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯
在-40℃向(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CA S-RN 1251013-07-6;600mg,2.17mmol)和三乙胺(439mg,4.34mmol)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液逐滴加入2-溴乙酰氯(341mg,2.17mmol),随后使反应混合物经2h达到室温并在水和二氯甲烷之间分配。将有机层经硫酸钠干燥,过滤,并蒸发,产生标题化合物(600mg,69%;棕色油状物),其直接用于下一步。
中间体38
[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲醇
在0℃将硼氢化钠分份加入2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(中间体39;500mg,2.25mmol)在甲醇(3mL)中的溶液,随后使反应混合物经3h达到室温。加入水(5mL)并且蒸发甲醇之后,将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥,过滤,并蒸发,产生标题化合物(450mg,87%)。无色油状物,MS:224(M+)。
中间体39
2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛
在室温向2-氟-4-羟基苯甲醛(1.00g,7.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液加入碳酸钾(1.48g,10.7mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.99g,8.56mmol)。将反应混合物在50℃加热2h,随后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥,过滤,并蒸发,产生标题化合物(1.30g,80%)。白色固体,MS:222(M+)。
中间体40
2-(2-叔丁基-4-氰基苯氧基)乙酸
将2-(4-溴-2-叔丁基苯氧基)乙酸(CAS-RN 425372-86-7;453mg,1.58mmol,),1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(26.2mg,47.3μmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(14.4mg,15.8μmol),氰化锌(102mg,868μmol,),锌粉(4.13mg,63.1μmol)和醋酸锌(11.6mg,63.1μmol),N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)和水(45μl)的混合物在微波照射下在180℃加热15min,随后在真空下蒸发。将残留物置于乙酸乙酯中,随后经硅藻土过滤去除不溶的物质。将滤液蒸发并将残留物通过色谱(硅胶;乙酸乙酯-甲醇梯度,随后二氯甲烷-甲醇梯度)纯化,产生标题化合物(64mg,22%)。深棕色固体。MS:232.5(M-H)-。
中间体41
4-(羟基甲基)-3-异丙基苯甲腈
步骤1:三氟甲磺酸4-氰基-2-异丙基苯酯
在0℃向吡啶(895mg,11.3mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液加入三氟甲磺酸酐(2.93g,10.4mmol),随后10min后,将4-羟基-3-异丙基苯甲腈(CAS-RN 46057-54-9;1.52g,9.43mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液逐滴加入已经形成的白色悬浮液。移除冰浴,随后75min后,将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-二氯甲烷梯度),产生标题化合物(2.63g,95%)。黄色液体,MS:292.1(M-H)-。
步骤2:4-氰基-2-异丙基苯甲酸甲酯
将三氟甲磺酸4-氰基-2-异丙基苯酯(2.62g,8.93mmol),三乙胺(2.26g,22.3mmol),和双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(365mg,447μmol)的溶液在一氧化碳气氛(50巴)下在110℃搅拌20h。冷却后,将反应混合物蒸发并将残留物经色谱(硅胶;二氯甲烷/庚烷1∶1)纯化,产生标题化合物(1.40g,77%)。黄色油状物,MS:218.5(M+H)+。
步骤3:4-(羟基甲基)-3-异丙基苯甲腈
在室温将硼氢化锂溶液(2M于四氢呋喃中,9.06mL,18.1mmol)加入到4-氰基-2-异丙基苯甲酸甲酯(1.227g,6.04mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热1h,随后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95∶5∶0.25的梯度)提供标题化合物(802mg,76%)。浅黄色油状物,MS:176.2(M+H)+。
根据中间体41,用适当的酚替代4-羟基-3-异丙基苯甲腈,制备以下中间体。
中间体42
3-(4-氰基-2-异丙基苯基)丙酸
在0℃将三乙胺(1.22g,12.1mmol)逐滴加入到甲酸(1.36g,29.6mmol)。将其加入4-甲酰基-3-异丙基苯甲腈(190mg,1.1mmol)和2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(158mg,1.1mmol)。将溶液在室温搅拌3h,随后倒在冰水上,用4M盐酸水溶液酸化,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发,提供粗制4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二烷-5-基)甲基]-3-异丙基-苯甲腈(334mg),为浅黄色泡沫,MS:302.4(M+H)+。将其溶解在乙腈/水100∶1(2mL)中并在微波照射下100℃加热30min,随后在真空中浓缩。将残留物在2M盐酸溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发,提供标题化合物(240mg),其直接用于下一步骤。黄色油状物,MS:216.3(M+H)+。
根据中间体42,用适当的醛替代4-甲酰基-3-异丙基苯甲腈,制备以下中间体。
中间体43
6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸
步骤1:6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯
将5-溴-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(CAS-RN 1242336-69-1;492mg,2.28mmol),三乙胺(576mg,5.69mmol),和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(74.4mg,91.1μmol)在甲醇(6mL)中的溶液在一氧化碳气氛(70巴)下在110℃搅拌18h。冷却后,经硅藻土过滤分离不溶的物质。蒸发滤液并通过色谱(硅胶;二氯甲烷-甲醇梯度)纯化,产生标题化合物(281mg,63%)。浅红色固体,MS:194.2(M-H)-。
步骤2:6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸
向6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯(276mg,1.41mmol)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液加入1M氢氧化锂水溶液1M在水中(4.24mL,4.24mmol)。5h后,通过在减压下浓缩去除大多数有机溶剂,随后将水溶液用1M盐酸水溶液酸化。通过过滤收集沉淀并干燥,提供标题化合物(266mg,100%)。灰白色固体,MS:180.2(M-H)-。
根据中间体43,用适当的起始材料替代5-溴-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑,制备以下中间体
实施例44
5-溴-7-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在室温将亚硝酸钠(185mg,2.68mmol)在水(0.5mL)中的溶液逐滴加入到5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(500mg,2.44mmol)在水(5mL)和乙酸(1.8mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h,随后在85℃另加热一小时,随后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发,产生标题化合物(498mg,94%)。浅棕色固体,MS:214.1(M-H)-。
根据中间体44,用适当的起始材料替代5-溴-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑,制备以下中间体。
中间体45
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸
步骤1:3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在0℃将亚硝酸钠(413mg,5.99mmol)在水(1.5mL)中的溶液逐滴加入0℃的4,5-二氨基甲基吡啶酸甲酯(CAS-RN 850689-13-3;910mg,5.44mmol)在水(10mL)和乙酸(2mL)中的溶液,随后1h后将乙酸(2mL)加入形成的悬浮液。将反应混合物在85℃搅拌1h并热过滤。将沉淀在甲醇中研磨,产生标题化合物(758mg,78%)。红色固体,MS:177.2(M-H)-。
步骤2:3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸
类似于中间体43,步骤2,由3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸乙酯产生标题化合物。浅棕色固体,MS:163.1(M-H)-。
根据中间体45,用适当的起始材料替代4,5-二氨基甲基吡啶酸甲酯,制备以下中间体。
中间体46
3-环丁氧基-4-(羟基甲基)苯甲腈
步骤1:4-氰基-2-环丁氧基苯甲酸
在低于30℃向氢化钠(60%分散液在矿物油中,545mg,13.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液逐滴加入环丁醇(1.05g,13.9mmol)。将获得的澄清溶液搅拌2h,随后在低于35℃逐滴加入4-氰基-2-氟苯甲酸(1.00g,6.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。将浅黄色悬浮液在室温搅拌66h,随后在水和庚烷之间分配。分离水层并用3M盐酸水溶液酸化至pH 2.5至pH 2.5。通过过滤收集沉淀,用水洗涤并干燥,提供标题化合物(1.03g,79%)。白色泡沫,MS:216.2(M-H)-。
步骤2:3-环丁氧基-4-(羟基甲基)苯甲腈
将硼烷二甲硫醚配合物(429mg,5.64mmol)在0℃加入4-氰基-2-环丁氧基苯甲酸(613mg,2.82mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液。30min后移除冰浴,随后3h后,通过小心加入水终止反应。将反应混合物用乙酸乙酯萃取,将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;二氯甲烷),提供标题化合物(452mg,79%)。白色固体,MS:203(M+)。
根据中间体46,用适当的醇替代环丁醇,制备以下中间体。
编号 | 系统名称 | 醇 | MS,m/e |
46.1 | 4-(羟基甲基)-3-异丙氧基苯甲腈 | 2-丙醇 | 191(M+) |
中间体47
(4-氯-2-乙氧基-5-氟苯基)甲醇
步骤1:4-氯-2-乙氧基-5-氟苯甲酸乙酯
在0℃向4-氯-2,5-二氟苯甲酸甲酯(CAS-RN 1214361-01-9;848mg,4.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液加入新鲜制备的乙醇钠溶液(94.4mg/4.11mmol钠于2mL乙醇中)。使反应混合物经30min达到室温,随后在乙酸乙酯和1M盐酸溶液之间分配。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶;庚烷-乙酸乙酯梯度)提供标题化合物(484mg,48%)和4-氯-2-乙氧基-5-氟苯甲酸甲酯(192mg,20%)。白色固体,MS:247.2(M+H)+。
步骤2:(4-氯-2-乙氧基-5-氟苯基)甲醇
类似于中间体41,步骤3,由4-氯-2-乙氧基-5-氟苯甲酸乙酯,制备标题化合物。白色固体,MS:204(M+)。
根据中间体47,分别用适当的酯和醇替代4-氯-2,5-二氟苯甲酸甲酯叔丁酯盐酸盐和乙醇,制备以下中间体。
中间体48
4-(羟基甲基)-3-(甲基磺酰基)苯甲腈
步骤1:4-氰基-2-(甲硫基)苯甲酸酯
在0℃向4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(500mg,2.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入甲硫醇钠(293mg,4.19mmol,Eq:1.5)。2h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配3次。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发,提供标题化合物(434mg,75%)。白色固体,MS:207(M+)。
步骤2:4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯甲酸酯
在0℃向4-氰基-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯(420mg,2.03mmol)在二氯甲烷(10mL)中分份加入3-氯过氧苯甲酸(1.82g,8.11mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液。将反应混合物在0℃搅拌45min并在室温搅拌45min,随后在二氯甲烷和1M亚硫酸钠溶液之间分配。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。将残留物在庚烷/乙酸乙酯7∶3中研磨,提供标题化合物(453g,93%)。白色固体,MS:239(M+)。
步骤3:4-(羟基甲基)-3-(甲基磺酰基)苯甲腈
在室温将氯化钙(390mg,3.51mmo)在乙醇(10mL)中的溶液加入到4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(420mg,1.76mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。随后经20min分份加入硼氢化钠(266mg,7.02mmol)。2h后,将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并蒸发。色谱(硅胶,二氯甲烷/乙醇19∶1),提供标题化合物(123mg,33%)。白色s油状物id,MS:211(M+)。
中间体49
5-乙氧基-2-氟-4-(羟基甲基)苯甲腈
步骤1:4-溴-2-乙氧基-5-氟苯甲酸乙酯
类似于中间体47,步骤1,由4-溴-2,5-二氟苯甲酸甲酯(CAS-RN1193162-21-8)产生标题化合物。白色固体,MS:290(M+)。
步骤2:4-氰基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸乙酯
将4-溴-2-乙氧基-5-氟苯甲酸乙酯(50mg,172μmol),氰化锌(11.1mg,94.5μmol),锌粉(0.4mg,7μmol,Eq:.04),醋酸锌(1.3mg,7μmol,Eq:.04)1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.9mg,5.2μmol),和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.6mg,1.8μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(500μl)和水(5μl)中的混合物在微波照射下在120℃加热15min,随后经硅藻土过滤去除不溶的物质并蒸发滤液。将残留物通过色谱(硅胶;庚烷-二氯甲烷梯度)纯化,产生标题化合物(41mg,quant.)。白色固体。MS:237(M+)。
步骤3:5-乙氧基-2-氟-4-(羟基甲基)苯甲腈
类似于中间体41,步骤3,由4-氰基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸乙酯产生标题化合物。白色固体。MS:195(M+)。
实施例A
式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组合物的片剂:
每片剂
实施例B
式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组合物的胶囊:
每胶囊
Claims (57)
1.式(I)的化合物
其中
R1是烷基,卤代烷基,取代的环烷基,取代的环烷基烷基,取代的哌嗪基,取代的哌啶基,取代的茚满基氧基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的苯基炔基,取代的吡啶基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,取代的吡啶基炔基,取代的噻吩基,取代的噻吩基烷基,取代的噻吩基烯基,取代的噻吩基炔基,萘基,取代的萘基,喹啉基,取代的喹啉基,异喹啉基,取代的异喹啉基,取代的2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基,取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基,其中取代的环烷基,取代的环烷基烷基,取代的哌嗪基,取代的哌啶基,取代的茚满基氧基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯基炔基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,取代的吡啶基炔基,取代的噻吩基,取代的噻吩基烷基,取代的噻吩基烯基,取代的噻吩基炔基,取代的萘基,取代的喹啉基,取代的异喹啉基,取代的2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基,取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R8,R9和R10取代;
Y 是-OC(O)-,-NR7C(O)-,-C(O)-,-S(O)2-,或
A是-N-或CR5-;
W是-O-,-S-,-NR6,-C(O)-,-S(O)2-,-C(O)-NR6-或-CR3R4-;
R3和R4独立地选自H,卤素,烷基和环烷基;
R5,R6和R7独立地选自H,烷基和环烷基;
R8,R9和R10独立地选自H,烷基,羟基烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,环烷基,环烷基烷基,环烷基烷氧基,环烷氧基,环烷氧基烷基,环烷基烷氧基烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷氧基烷基,苯基,取代的苯基,吡啶基,取代的吡啶基,吡咯基,取代的吡咯基,吡咯烷基,取代的吡咯烷基,四氢呋喃基,取代的四氢呋喃基,卤素,羟基,氰基,烷硫基,卤代烷硫基,环烷硫基,烷基亚磺酰基,卤代烷基亚磺酰基,环烷基亚磺酰基,烷基羰基,卤代烷基羰基,环烷基羰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基,环烷基磺酰基,取代的氨基磺酰基,取代的氨基和取代的氨基烷基,其中取代的氨基磺酰基,取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自H,烷基,环烷基,环烷基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代,并且其中取代的苯基,取代的吡咯基,取代的吡咯烷基,取代的四氢呋喃基,和取代的吡啶基被一至三个独立地选自烷基,卤素,卤代烷基,烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代;
m,n,p和q独立地选自1或2;
R11是H,烷基,卤代烷基或环烷基;
R12是烷基,卤素,卤代烷基和烷氧基;
R2选自环系B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L,M,N,O,P,Q,R,S,T,U,V,X,Z,AA,AB,AC,AD,AE,AF,AG,AH,AI和AJ;
和药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中
R1是烷基,卤代烷基,取代的环烷基,取代的环烷基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的苯基炔基,取代的吡啶基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,取代的吡啶基炔基,取代的噻吩基,取代的噻吩基烷基,取代的噻吩基烯基,取代的噻吩基炔基,取代的2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基,取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基,其中取代的环烷基,取代的环烷基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯基炔基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,取代的吡啶基炔基,取代的噻吩基,取代的噻吩基烷基,取代的噻吩基烯基,取代的噻吩基炔基,取代的2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基,取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R8,R9和R10取代;
Y 是-OC(O)-,-NR7C(O)-,-C(O)-,-S(O)2-,或
A是-N-或CR5-;
W是-O-,-S-,-NR6,-C(O)-,-S(O)2-,-C(O)-NR6-或-CR3R4-;
R3和R4独立地选自H,卤素,烷基和环烷基;
R5,R6和R7独立地选自H,烷基和环烷基;
R8,R9和R10独立地选自H,烷基,羟基烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,环烷基,环烷基烷基,环烷基烷氧基,环烷氧基,环烷氧基烷基,环烷基烷氧基烷基,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷氧基烷基,苯基,取代的苯基,吡啶基,取代的吡啶基,卤素,羟基,氰基,烷硫基,卤代烷硫基,环烷硫基,烷基亚磺酰基,卤代烷基亚磺酰基,环烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基,环烷基磺酰基,取代的氨基磺酰基,取代的氨基和取代的氨基烷基,其中取代的氨基磺酰基,取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自H,烷基,环烷基,环烷基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代,并且其中取代的苯基和取代的吡啶基任选地被一至三个独立地选自烷基,卤素,卤代烷基,烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代;
m,n,p和q独立地选自1或2;
R11是H,烷基,卤代烷基或环烷基;
R2是选自环系B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L,M,N,O,P,Q,R,S,T,U,V,X,Z,AA,AB,AC,AD和AE;
和药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是取代的环烷基烷基,取代的哌嗪基,取代的哌啶基,取代的茚满基氧基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,萘基,取代的萘基,取代的喹啉基,取代的异喹啉基,或取代的1H-吲哚-2-基,其中取代的环烷基烷基,取代的哌嗪基,取代的哌啶基,取代的茚满基氧基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,取代的萘基,取代的喹啉基,取代的异喹啉基和取代的1H-吲哚-2-基被R8,R9和R10取代。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物,其中R1是取代的环烷基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基或取代的1H-吲哚-2-基,其中取代的环烷基烷基,取代的苯基,取代的苯基烷基,取代的苯氧基烷基,取代的苯基环烷基,取代的苯基烯基,取代的吡啶基烷基,取代的吡啶基烯基,和取代的1H-吲哚-2-基被R8,R9和R10取代。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物,其中R1是取代的苯基烷基或取代的苯基烯基,其中取代的苯基烷基和取代的苯基烯基被R8,R9和R10取代。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物,其中R1是被R8,R9和R10取代的苯基烷基。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物,其中Y是-OC(O)-,-C(O)-,-S(O)2-或
8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物,其中Y是-OC(O)-或-C(O)-。
9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物,其中Y是-OC(O)-。
10.根据权利要求1至8任一项所述的化合物,其中Y是-C(O)-。
11.根据权利要求1至10任一项所述的化合物,其中A是-N-。
12.根据权利要求1至11任一项所述的化合物,其中W是-O-,-NR6-,-C(O)-,-S(O)2-,-C(O)-NR6-或-CR3R4-。
13.根据权利要求1至12任一项所述的化合物,其中W是-C(O)-,-C(O)-NR6-或-CR3R4-。
14.根据权利要求1至13任一项所述的化合物,其中W是-C(O)-。
15.根据权利要求1或3至14任一项所述的化合物,其中R2选自环系B,C,D,E,G,H,M,O,P,R,S,T,U,V,X,Z,AA,AB,AC,AD,AE,AF,AG,AH和AI。
16.根据权利要求1至15任一项所述的化合物,其中R2选自环系B,C,D,E,G,H,M,O,P,R,S,T,U,V,X,Z,AA,AB,AC,AD和AE。
17.根据权利要求1至16任一项所述的化合物,其中R2选自环系B,D,H,M,O,R和AJ。
18.根据权利要求1至17任一项所述的化合物,其中R2选自环系B,D,H,O和R。
19.根据权利要求1至18任一项所述的化合物,其中R2选自环系B和D。
20.根据权利要求1至19任一项所述的化合物,其中R2是环系D。
21.根据权利要求1至20任一项所述的化合物,其中R3和R4是H。
22.根据权利要求1至10和12至21任一项所述的化合物,其中R5是H。
23.根据权利要求1至13和14至22任一项所述的化合物,其中R6是H或烷基。
24.根据权利要求1至23任一项所述的化合物,其中R8,R9和R10独立地选自H,烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,苯基,吡啶基,卤素,氰基,卤代烷硫基,卤代烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基,被一个烷基取代的吡咯基,吡咯烷基,四氢呋喃基,烷基羰基,和氨基磺酰基,所述氨基磺酰基在氮原子上被一至两个独立地选自H,烷基,环烷基,环烷基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代。
25.根据权利要求1至24任一项所述的化合物,其中R8,R9和R10独立地选自H,烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,苯基,吡啶基,卤素,氰基,卤代烷硫基,卤代烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基和氨基磺酰基,所述氨基磺酰基在氮原子上被一至两个独立地选自H,烷基,环烷基,环烷基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代。
26.根据权利要求1至25任一项所述的化合物,其中R8,R9和R10独立地选自H,烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,苯基,吡啶基,卤素,氰基,卤代烷硫基,卤代烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基和氨基磺酰基,所述氨基磺酰基在氮原子上被两个烷基取代。
27.根据权利要求1至26任一项所述的化合物,其中R8,R9和R10独立地选自H,烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素和烷基磺酰基。
28.根据权利要求1至27任一项所述的化合物,其中R8是H,烷基,卤代烷基,羟基卤代烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基卤代烷基,苯基,吡啶基,卤素,氰基,卤代烷硫基,卤代烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基,被一个烷基取代的吡咯基,吡咯烷基,四氢呋喃基,烷基羰基,或氨基磺酰基,所述氨基磺酰基在氮原子上被两个烷基取代。
29.根据权利要求1至28任一项所述的化合物,其中R8是卤代烷基,卤代烷氧基,卤素或烷基磺酰基。
30.根据权利要求1至29任一项所述的化合物,其中R8是卤代烷氧基或卤素。
31.根据权利要求1至30任一项所述的化合物,其中R8是卤素。
32.根据权利要求1至31任一项所述的化合物,其中R9是H,烷基,卤代烷基,环烷基,环烷氧基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基烷氧基,氰基或卤素。
33.根据权利要求1至32任一项所述的化合物,其中R9是H,烷基,卤代烷基,烷氧基或卤素。
34.根据权利要求1至33任一项所述的化合物,其中R9是H,烷基或卤素。
35.根据权利要求1至34任一项所述的化合物,其中R8和R9是卤素。
36.根据权利要求1至35任一项所述的化合物,其中R10是H,烷基,烷氧基或卤素。
37.根据权利要求1至36任一项所述的化合物,其中R10是H或烷基。
38.根据权利要求1至37任一项所述的化合物,其中R10是H。
39.根据权利要求1至38任一项所述的化合物,其中R11是卤代烷基。
40.根据权利要求1至39任一项所述的化合物,其中m是1。
41.根据权利要求1至40任一项所述的化合物,其中n是1。
42.根据权利要求1至41任一项所述的化合物,其中m和n是1。
43.根据权利要求1至42任一项所述的化合物,其中p和q是1。
44.根据权利要求1至43任一项所述的化合物,其中m,n,p和q是1。
45.根据权利要求1至44任一项所述的化合物,所述化合物选自
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮;
6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-吲哚-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(9H-咔唑-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-吲唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
顺式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-氯-苯基)-乙磺酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;
(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氯苯基)-2,2-二甲基丙-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基}-六氢-苯并唑-2-酮;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(苯并[c][1,2,5]二唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(2-异丙基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
反式-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基}-3H-苯并唑-2-酮;
(3aR,5s,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,5r,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苄酯;
(3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苄酯;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苄酯;
顺式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,7aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸1-(3-氯-苯基)-环丙酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸二环[4.1.0]庚-7-基甲酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸金刚烷-2-基甲酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸1-氟-环己基甲酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-金刚烷-2-基-乙酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-金刚烷-1-基-乙酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸金刚烷-1-基甲酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸环己基甲酯;
顺式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苄酯;
顺式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-环己基乙酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-5-三氟甲氧基-苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氯-5-氰基苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-5-三氟甲基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氟-3-三氟甲氧基-苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氰基-5-氟苄酯;
(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氯-5-甲氧基苄酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1S,4R)-3-甲基-二环[2.2.1]庚-2-基甲酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1R,4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲酯;
(3aR,5S,6aS)-5-[(3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基甲酰基]-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基甲酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aR,5r,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
1-((3aR,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮;
(3aR,6aS)-5-((1H-吲唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]唑-2(3H)-酮;
4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲腈;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(3aR,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
顺式-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)十氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基)六氢唑并[5,4-c]吡啶-2(1H)-酮;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基}-5,6,7,8-四氢-1H-[1,6]萘啶-2-酮;
(3aR,7aR)-5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-羰基}-六氢-唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-丙-2-烯-1-酮;
(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-酰胺;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
(3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-酰胺;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸(4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-酰胺;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
(3aS,8aR)-6-[3-(3-氯-苯基)-2,2-二甲基-丙酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸(3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-酰胺;
(3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙基)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
(3aR,7aS)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3,5-二氯-苄酯;
(3aS,7aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3,5-二氯-苄酯;
(+)-反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(-)-反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(-)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(+)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(3,5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-{反式-2-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基}-甲酮;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aS)-5-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
(E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aR,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aS)-5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-对甲苯基丙-2-烯-1-酮;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N,N-二甲基苯磺酰胺;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲腈;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲腈;
(E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(-)-(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(+)-(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aS,7aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲腈;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-氟苯甲腈;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-氟苯甲腈;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[顺式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲腈;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
(E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-甲磺酰基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代-丙烯基}-5-氯-苯甲腈;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-六氢-唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-六氢-唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-苯基-丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-苯基-丙-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)-N-甲基八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-联苯-4-基-丙-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲硫基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3,5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-乙酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-6-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)-N-甲基八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酰胺;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-(2-异丙基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙-1-酮;
(3aS,8aR)-6-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-2-甲酸[2-(3H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基]-酰胺;
(E)-3-[4-(三氟-甲氧基)-苯基]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-丙-2-烯-1-酮盐酸盐;
及其药用盐。
46.根据权利要求1至44任一项所述的化合物,所述化合物选自
反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2-环丙基苯基)丙-2-烯-1-酮;
反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸4-氟-2-三氟甲基-苄酯;
反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸2-环丙基-4-三氟甲基-苄酯;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苄酯;
4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-氧代-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲腈;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-[4-甲基-2-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-2-(6-异丙基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酮;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-(2-叔丁基-4-甲氧基苯氧基)乙酮;
4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-2-氧代乙氧基]-3-丙-2-基苯甲腈;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙-1-酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6-基]-3-[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙-1-酮;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸3-氟-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸2-氟-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-d]氮杂-6-甲酸4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;
(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(7-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(6-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(4-氯-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(6-三氟甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(4-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(6-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
1-[(3aR,6aR)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
(4-乙氧基喹啉-2-基)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮;
(4-乙氧基喹啉-2-基)((3aS,6aS)-5-(4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮;
6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮;
(3aS,6aS)-5-(2-氧代-2,3-二氢-苯并唑-6-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-二氟甲氧基-3-氟-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-二氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸5-三氟甲氧基-吡啶-2-基甲酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-异丙基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-异丙基-5-甲基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-乙氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-异丙基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-异丙基-5-甲基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-乙氧基-5-氟-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(4-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-环丁氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-异丙氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氯-2-乙氧基-5-氟-苄酯;
(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;
(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰基-哌啶-1-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-异丙基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-三氟甲基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(联苯-2-基氧基)-乙酮;
(E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;
1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-吡咯-1-基-苯氧基)-乙酮;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-苯甲腈;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲腈;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯氧基-乙酮;
2-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲氧基-苯甲腈;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)乙酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(7H)-基)-3-(2-环丙基苯基)丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-溴-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(4′-氯-联苯-4-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-3-异丙基-苯甲腈;
2-(2-乙酰基-苯氧基)-1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-乙酮;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-5-异丙基-2-甲基-苯甲腈;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(萘-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(4-甲氧基-萘-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-乙氧基}-3-乙氧基-苯甲腈;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-异丙基-苯氧基)-乙酮;
[(3aS,6aS)-5-(4′-氯-联苯-4-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-基-甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(4′-氯-联苯-4-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[2-(四氢-呋喃-2-基)-苯氧基]-乙酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(4-甲氧基-萘-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-叔丁基-苯氧基)-乙酮;
[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[反式-4-(4-氯-苯基)-环己基]-甲酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-吡啶-3-基苯氧基)乙酮;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-2-甲基-5-丙-2-基苯甲腈;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-3-丙-2-基苯甲腈;
[(3aR,6aR)-5-[1-(4-氯苯基)哌啶-4-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1H-苯并三唑-5-基)甲酮;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-丙-2-基氧基萘-2-基)甲酮;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-丙-2-基氧基喹啉-2-基)甲酮;
1-[(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙氧基]-2-甲基-5-丙-2-基苯甲腈;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-3-基]甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-溴-2-叔丁基苯氧基)乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-溴-2-叔丁基苯氧基)乙酮;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙氧基]-3-叔丁基苯甲腈;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙氧基]-3-叔丁基苯甲腈;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[1-甲基-5-(三氟甲氧基)吲哚-2-基]甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酮;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1-乙氧基异喹啉-3-基)甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-叔丁基-4-甲氧基苯氧基)乙酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-乙氧基喹啉-2-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-环丁氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮;
((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;
及其药用盐。
47.根据权利要求1至45任一项所述的化合物,所述化合物选自
反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
反式-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺酰基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
及其药用盐。
48.根据权利要求1至44或46任一项所述的化合物,所述化合物选自
(3aS,6aS)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
1-[(3aR,6aR)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-二氟甲氧基-3-氟-苄酯;
(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯;
及其药用盐。
49.一种制备根据权利要求1至48任一项所述的化合物的方法,所述方法包括在式(III)化合物存在下式(II)化合物的反应,其中R1,R2,A,W,m,n,p和q如上所定义,Y是-OC(O)-
50.根据权利要求1至48任一项所述的化合物,所述化合物用作治疗活性物质。
51.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1至48任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
52.根据权利要求1至48任一项所述的化合物用于治疗或预防肾病症,肝病症,炎性病症,神经系统病症,纤维化疾病和急性和慢性器官移植排斥的用途。
53.根据权利要求1至48任一项所述的化合物,所述化合物用于治疗或预防肾病症,肝病症,炎性病症,神经系统病症,纤维化疾病和急性和慢性器官移植排斥。
54.根据权利要求1至48任一项所述的化合物用于制备治疗或预防肾病症,肝病症,炎性病症,神经系统病症,纤维化疾病和急性和慢性器官移植排斥的药物的用途。
55.一种治疗或预防选自由以下各项组成的组的肾病症:肾病症,肝病症,炎性病症,神经系统病症,纤维化疾病和急性和慢性器官移植排斥的方法,所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至48任一项所述的化合物。
56.根据权利要求49所述的方法制造的根据权利要求1至48任一项所述的化合物。
57.如上文所述的本发明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12185941 | 2012-09-25 | ||
EP12185941.7 | 2012-09-25 | ||
PCT/EP2013/069679 WO2014048865A1 (en) | 2012-09-25 | 2013-09-23 | New bicyclic derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104684915A true CN104684915A (zh) | 2015-06-03 |
CN104684915B CN104684915B (zh) | 2017-10-31 |
Family
ID=47073290
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380049392.4A Active CN104684915B (zh) | 2012-09-25 | 2013-09-23 | 新型双环衍生物 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20150353559A1 (zh) |
EP (2) | EP3590940B1 (zh) |
JP (1) | JP6285444B2 (zh) |
KR (1) | KR102179599B1 (zh) |
CN (1) | CN104684915B (zh) |
AR (1) | AR092645A1 (zh) |
AU (1) | AU2013322838B2 (zh) |
BR (1) | BR112015004111A2 (zh) |
CA (1) | CA2878442A1 (zh) |
CL (1) | CL2015000706A1 (zh) |
CR (1) | CR20150120A (zh) |
DK (1) | DK2900669T3 (zh) |
EA (1) | EA036630B1 (zh) |
ES (1) | ES2753163T3 (zh) |
HK (1) | HK1206722A1 (zh) |
HR (1) | HRP20191937T1 (zh) |
HU (1) | HUE045797T2 (zh) |
IL (1) | IL237126A (zh) |
IN (1) | IN2015DN00960A (zh) |
LT (1) | LT2900669T (zh) |
MA (1) | MA37940B1 (zh) |
MX (1) | MX368615B (zh) |
PE (1) | PE20150758A1 (zh) |
PH (1) | PH12015500263A1 (zh) |
PL (1) | PL2900669T3 (zh) |
PT (1) | PT2900669T (zh) |
RS (1) | RS59512B1 (zh) |
SG (1) | SG11201500572YA (zh) |
SI (1) | SI2900669T1 (zh) |
TW (1) | TWI609018B (zh) |
UA (1) | UA116547C2 (zh) |
WO (1) | WO2014048865A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201500345B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107635995A (zh) * | 2015-09-24 | 2018-01-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为atx抑制剂的二环化合物 |
CN110382484A (zh) * | 2017-03-16 | 2019-10-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新的作为atx抑制剂的二环化合物 |
CN111620866A (zh) * | 2019-02-27 | 2020-09-04 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法 |
CN113214111A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-08-06 | 上海立科化学科技有限公司 | 3-(2-氰基苯基)丙酸及4-氰基-1-茚满酮的制备方法 |
CN113549063A (zh) * | 2020-04-23 | 2021-10-26 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA37756B1 (fr) | 2012-06-13 | 2018-09-28 | Hoffmann La Roche | Nouveaux composés diazaspirocycloalcane et azaspirocycloalcane |
EP3590940B1 (en) | 2012-09-25 | 2021-06-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases |
AU2013365742B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-11-24 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
US9409895B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-08-09 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
WO2015003002A1 (en) * | 2013-07-03 | 2015-01-08 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrrolo-pyrrole carbamate and related organic compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof |
EP3036221B1 (en) | 2013-09-26 | 2018-11-07 | Cadent Therapeutics, Inc. | Selective octahydro-cyclopenta[c]pyrrole negative modulators of nr2b |
PT3071561T (pt) | 2013-11-22 | 2021-06-25 | Sabre Therapeutics Llc | Compostos inibidores de autotaxina |
MA38982A1 (fr) * | 2013-11-26 | 2017-09-29 | Hoffmann La Roche | Nouvel octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c'] dipyrrol-2-yl |
MX2016010675A (es) | 2014-03-26 | 2016-11-10 | Hoffmann La Roche | Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de produccion de la autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa). |
CN106103446B (zh) * | 2014-03-26 | 2019-07-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物 |
US9051320B1 (en) | 2014-08-18 | 2015-06-09 | Pharmakea, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor |
JO3579B1 (ar) | 2014-09-26 | 2020-07-05 | Luc Therapeutics Inc | مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
EP4026549A1 (en) | 2015-05-27 | 2022-07-13 | Sabre Therapeutics LLC | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
US10118904B2 (en) | 2015-06-05 | 2018-11-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of Demyelinating Diseases |
CN108026077B (zh) | 2015-09-04 | 2021-11-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯氧基甲基衍生物 |
JP6845230B2 (ja) * | 2015-09-24 | 2021-03-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | デュアルatx/ca阻害剤としての新規な二環式化合物 |
WO2017050792A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
MA42923A (fr) * | 2015-09-24 | 2021-04-28 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques comme inhibiteurs mixtes de atx/ca |
CN106986789B (zh) * | 2016-01-20 | 2019-07-16 | 中国人民解放军军事医学科学院生物医学分析中心 | 对苯二酚类化合物及其制备方法与在抗肿瘤或免疫调节中的应用 |
WO2017197192A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Abide Therapeutics, Inc. | Spirocycle compounds and methods of making and using same |
JOP20190107A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018114677A2 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | [(phenylsulfonyl)octahydro-epiminoisoindol-yl](1h-1,2,3-triazol-5-yl)methanones |
MA49879A (fr) | 2017-03-16 | 2020-06-24 | Hoffmann La Roche | Composés hétérocycliques utiles en tant qu'inhibiteurs doubles d'atx/ca |
CN109311897B (zh) | 2017-03-20 | 2021-07-20 | 福马治疗股份有限公司 | 作为丙酮酸激酶(pkr)活化剂的吡咯并吡咯组合物 |
MX2020002251A (es) | 2017-08-29 | 2020-07-20 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | Compuestos espirociclicos y sus metodos de preparacion y uso. |
EA202090296A1 (ru) | 2017-08-29 | 2020-08-03 | Лундбекк Ла-Хойя Рисерч Сентер, Инк. | Спироциклические соединения и способы их получения и применения |
EP3697791A4 (en) | 2017-10-19 | 2021-06-16 | JS Innopharm (Shanghai) Ltd. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS INCLUDING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF |
TWI780281B (zh) * | 2017-12-14 | 2022-10-11 | 丹麥商Nmd藥品公司 | 用於治療神經肌肉病症的化合物 |
US20230055923A1 (en) | 2018-09-19 | 2023-02-23 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase r |
US20200129485A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-04-30 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
WO2022003557A1 (en) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | Cadila Healthcare Limited | Novel inhibitors of autotaxin |
TW202229255A (zh) | 2020-11-13 | 2022-08-01 | 丹麥商H 朗德貝克公司 | Magl抑制劑 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007027734A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
WO2007059008A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Purdue Research Foundation | N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof |
CN102369195A (zh) * | 2009-04-02 | 2012-03-07 | 默克专利有限公司 | 自分泌运动因子抑制剂 |
WO2012028243A1 (en) * | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists |
CN102471343A (zh) * | 2009-07-16 | 2012-05-23 | 默克专利有限公司 | 作为自分泌运动因子抑制剂的杂环化合物 |
Family Cites Families (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1252898B (de) | 1965-06-12 | 1967-10-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans |
US5240928A (en) | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
DE3930262A1 (de) | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
CA2037630C (en) | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
US5470975A (en) | 1990-10-16 | 1995-11-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5290780A (en) | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5238942A (en) | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
US5202322A (en) | 1991-09-25 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists |
US5532243A (en) | 1992-02-14 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds |
US5358951A (en) | 1993-04-23 | 1994-10-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones |
DE4407047A1 (de) * | 1994-03-03 | 1995-09-07 | Merck Patent Gmbh | Acetamide |
US20010016657A1 (en) * | 1997-03-18 | 2001-08-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants |
CN1290251A (zh) | 1998-02-04 | 2001-04-04 | 万有制药株式会社 | N-酰基环胺衍生物 |
JP2001039950A (ja) | 1999-07-30 | 2001-02-13 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | N−アシル環状アミン誘導体 |
AU1244001A (en) | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
HUP0203241A3 (en) * | 1999-11-09 | 2006-07-28 | Sod Conseils Rech Applic | Combination of product inhibiting transduction of g heterotrimeric protein signals and anti-cancer agent for use in cancer treatment |
WO2002070523A1 (en) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
CA2481313A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic amides |
GB0303852D0 (en) | 2003-02-19 | 2003-03-26 | Pfizer Ltd | Triazole compounds useful in therapy |
WO2005023762A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
SE0302811D0 (sv) | 2003-10-23 | 2003-10-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
US7226951B2 (en) | 2003-12-17 | 2007-06-05 | Allergan, Inc. | Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same |
JP4845873B2 (ja) | 2004-03-03 | 2011-12-28 | ケモセントリックス インコーポレーティッド | 二環式および架橋した窒素複素環 |
ES2297727T3 (es) * | 2004-06-09 | 2008-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de octahidropirrolo(3,4-c)pirrol y su empleo como agentes antiviricos. |
US7923554B2 (en) | 2004-08-10 | 2011-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives |
US7410949B2 (en) | 2005-01-18 | 2008-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof |
MX2007013469A (es) | 2005-04-28 | 2008-01-22 | Wyeth Corp | Forma ii polimorfa de tanaproget. |
US7737279B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
TW200800999A (en) | 2005-09-06 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
PL1942108T3 (pl) | 2005-10-28 | 2014-03-31 | Ono Pharmaceutical Co | Związek zawierający grupę zasadową i jego zastosowanie |
ES2407115T3 (es) | 2005-11-18 | 2013-06-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo |
US20070208001A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
JP2008031064A (ja) | 2006-07-27 | 2008-02-14 | Astellas Pharma Inc | ジアシルピペラジン誘導体 |
JP5256202B2 (ja) | 2006-09-11 | 2013-08-07 | エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー | キナゾリノンおよびイソキノリノンアセトアミド誘導体 |
AR062790A1 (es) | 2006-09-15 | 2008-12-03 | Schering Corp | Derivados de azetidina utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos |
US8735411B2 (en) | 2006-10-02 | 2014-05-27 | Abbvie Inc. | Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives |
ATE523497T1 (de) | 2006-11-15 | 2011-09-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazole, die sich für die behandlung von obesitas und diabetes eignen |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EP1975165A1 (de) | 2007-03-27 | 2008-10-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP2010522706A (ja) | 2007-03-29 | 2010-07-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 |
CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
CN101663306A (zh) | 2007-04-27 | 2010-03-03 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 2-杂芳基-吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其作为scd抑制剂的用途 |
DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
ES2830024T3 (es) | 2007-10-19 | 2021-06-02 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular |
US7935725B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aryl-substituted bridged or fused diamines as modulators of leukotriene A4 hydrolase |
JP2009161449A (ja) | 2007-12-28 | 2009-07-23 | Lion Corp | Ppar活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬 |
EP2301936A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diarylketoxime derivative |
WO2010028761A1 (de) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Sanofi-Aventis | 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren |
TW201020247A (en) | 2008-11-06 | 2010-06-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte disulfonamide |
CA2739725A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Naphthylacetic acids used as crth2 antagonists or partial agonists |
DE102008059578A1 (de) | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | Benzo-Naphtyridin Verbindungen |
EA201100879A1 (ru) | 2008-12-01 | 2012-01-30 | Мерк Патент Гмбх | Производные пиридопиримидина в качестве ингибиторов аутотаксина |
TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
TW201038572A (en) | 2009-03-25 | 2010-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amide compounds |
MX2011010203A (es) | 2009-04-02 | 2011-10-14 | Merck Patent Gmbh | Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de autotaxina. |
EA201101399A1 (ru) * | 2009-04-02 | 2012-08-30 | Мерк Патент Гмбх | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов аутотаксина |
FR2945534B1 (fr) | 2009-05-12 | 2012-11-16 | Sanofi Aventis | DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
WO2010135524A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases |
WO2010141817A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
EP2462128B1 (en) | 2009-08-04 | 2016-09-21 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
ES2534516T3 (es) * | 2010-01-07 | 2015-04-23 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Compuestos heterocíclicos fungicidas |
WO2011115813A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Abbott Laboratories | Lactam acetamides as calcium channel blockers |
SI2547679T1 (sl) | 2010-03-19 | 2015-12-31 | Pfizer Inc. | Derivati 2,3 dihidro-1H-inden-1-il-2,7-diazaspiro(3.6)nonana in njihova uporaba kot antagonisti ali inverzni agonisti grelinskega receptorja |
AU2011232058B2 (en) | 2010-03-26 | 2016-09-08 | Merck Patent Gmbh | Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors |
GB201008005D0 (en) | 2010-05-13 | 2010-06-30 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2011151461A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | B.S.R.C. "Alexander Fleming" | Autotaxin pathway modulation and uses thereof |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
CN103201262B (zh) * | 2010-08-20 | 2016-06-01 | 艾米拉医药股份有限公司 | 自分泌运动因子抑制剂及其用途 |
CA2818903C (en) | 2010-12-14 | 2021-03-23 | Electrophoretics Limited | 5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine and its use as a casein kinase 1delta inhibitor |
US9260416B2 (en) | 2011-05-27 | 2016-02-16 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
ES2609579T3 (es) | 2011-08-29 | 2017-04-21 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH |
WO2013054185A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
JPWO2013065712A1 (ja) | 2011-10-31 | 2015-04-02 | 東レ株式会社 | ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 |
US8809552B2 (en) | 2011-11-01 | 2014-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azetidine compounds, compositions and methods of use |
JP5918859B2 (ja) | 2011-12-02 | 2016-05-18 | フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー | オーファン核内受容体RARに関連するオーファン受容体−ガンマ(RORγ、NR1F3)活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド |
TWI638802B (zh) | 2012-05-24 | 2018-10-21 | 芬蘭商奧利安公司 | 兒茶酚o-甲基轉移酶活性抑制化合物 |
MA37756B1 (fr) | 2012-06-13 | 2018-09-28 | Hoffmann La Roche | Nouveaux composés diazaspirocycloalcane et azaspirocycloalcane |
ME03300B (me) | 2012-06-13 | 2019-07-20 | Incyte Holdings Corp | Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr |
SG11201500339XA (en) | 2012-07-27 | 2015-02-27 | Biogen Ma Inc | Atx modulating agents |
BR112015001613B1 (pt) | 2012-07-27 | 2021-02-23 | Biogen Ma Inc | compostos que são agentes de modulação de s1p e/ou agentes de modulação de atx, seus usos e composição farmacêutica |
EP3590940B1 (en) | 2012-09-25 | 2021-06-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases |
MX357035B (es) | 2012-09-25 | 2018-06-25 | Bayer Pharma AG | Combinacion de regorafenib y acido acetilsalicilico para el tratamiento del cancer. |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
KR102189560B1 (ko) | 2012-10-25 | 2020-12-11 | 테트라 디스커버리 파트너스 엘엘씨 | Pde4 의 헤테로아릴 저해제 |
WO2014133112A1 (ja) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | 国立大学法人東京大学 | オートタキシン阻害活性を有する8-置換イミダゾピリミジノン誘導体 |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
BR112015022041A2 (pt) | 2013-03-12 | 2017-07-18 | Acucela Inc | derivados substituídos de 3-fenilpropilamina para o tratamento de doenças e distúrbios oftálmicas |
TWI593692B (zh) | 2013-03-12 | 2017-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 四氫吡咯并噻嗪化合物 |
CN105026403B (zh) | 2013-03-12 | 2018-05-18 | 艾伯维公司 | 四环布罗莫结构域抑制剂 |
AR095328A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-07 | Biogen Idec Inc | Agentes de modulación de s1p y/o atx |
JP6424219B2 (ja) | 2013-07-18 | 2018-11-14 | ノバルティス アーゲー | 複素芳香環−ベンジル−アミド−サイクルコアを含むオートタキシン阻害剤 |
CA2927392C (en) | 2013-10-17 | 2021-11-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dna-pk inhibitors |
PT3071561T (pt) | 2013-11-22 | 2021-06-25 | Sabre Therapeutics Llc | Compostos inibidores de autotaxina |
AR098475A1 (es) | 2013-11-26 | 2016-06-01 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos pesticidas y usos |
MA38982A1 (fr) | 2013-11-26 | 2017-09-29 | Hoffmann La Roche | Nouvel octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c'] dipyrrol-2-yl |
WO2015144480A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides |
MX2016010675A (es) | 2014-03-26 | 2016-11-10 | Hoffmann La Roche | Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de produccion de la autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa). |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
CN106103446B (zh) | 2014-03-26 | 2019-07-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物 |
MD20160116A2 (ro) | 2014-04-04 | 2017-04-30 | X-Rx Discovery, Inc | Inhibitori spirociclici substituiţi ai autotaxinei |
HUE042335T2 (hu) | 2014-10-14 | 2019-06-28 | Vitae Pharmaceuticals Inc | ROR-gamma dihidropirrolopiridin inhibitorai |
SG11201706451TA (en) | 2015-02-15 | 2017-09-28 | Hoffmann La Roche | 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
CN104927727B (zh) | 2015-07-06 | 2017-01-11 | 香山红叶建设有限公司 | 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法 |
PL415078A1 (pl) | 2015-09-04 | 2017-03-13 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków |
CN108026077B (zh) | 2015-09-04 | 2021-11-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯氧基甲基衍生物 |
MA42918A (fr) | 2015-09-24 | 2018-08-01 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx |
TW201723176A (zh) | 2015-09-24 | 2017-07-01 | Ionis製藥公司 | Kras表現之調節劑 |
JP6845230B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-03-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | デュアルatx/ca阻害剤としての新規な二環式化合物 |
WO2017050792A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
MA42923A (fr) | 2015-09-24 | 2021-04-28 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques comme inhibiteurs mixtes de atx/ca |
SG10201913450PA (en) | 2015-11-25 | 2020-03-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
BR112018007848B1 (pt) | 2015-12-01 | 2021-12-21 | Nihon Nohyaku Co., Ltd | Composto de 3h-pirrolopiridina, n-óxido do mesmo ou um sal do mesmo, inseticida agrícola e hortícola compreendendo o composto e método para usar o mesmo |
WO2017139978A1 (zh) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | 吴伟东 | 手机app更新方法及系统 |
MA49879A (fr) | 2017-03-16 | 2020-06-24 | Hoffmann La Roche | Composés hétérocycliques utiles en tant qu'inhibiteurs doubles d'atx/ca |
CN110382484B (zh) | 2017-03-16 | 2022-12-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新的作为atx抑制剂的二环化合物 |
CN109311897B (zh) | 2017-03-20 | 2021-07-20 | 福马治疗股份有限公司 | 作为丙酮酸激酶(pkr)活化剂的吡咯并吡咯组合物 |
-
2013
- 2013-09-23 EP EP19187624.2A patent/EP3590940B1/en active Active
- 2013-09-23 EA EA201590534A patent/EA036630B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-09-23 WO PCT/EP2013/069679 patent/WO2014048865A1/en active Application Filing
- 2013-09-23 HU HUE13766056A patent/HUE045797T2/hu unknown
- 2013-09-23 PL PL13766056T patent/PL2900669T3/pl unknown
- 2013-09-23 MA MA37940A patent/MA37940B1/fr unknown
- 2013-09-23 PE PE2015000230A patent/PE20150758A1/es active IP Right Grant
- 2013-09-23 PT PT137660569T patent/PT2900669T/pt unknown
- 2013-09-23 RS RS20191402A patent/RS59512B1/sr unknown
- 2013-09-23 AU AU2013322838A patent/AU2013322838B2/en not_active Ceased
- 2013-09-23 ES ES13766056T patent/ES2753163T3/es active Active
- 2013-09-23 SG SG11201500572YA patent/SG11201500572YA/en unknown
- 2013-09-23 EP EP13766056.9A patent/EP2900669B1/en active Active
- 2013-09-23 SI SI201331606T patent/SI2900669T1/sl unknown
- 2013-09-23 JP JP2015533548A patent/JP6285444B2/ja active Active
- 2013-09-23 CA CA2878442A patent/CA2878442A1/en active Pending
- 2013-09-23 DK DK13766056T patent/DK2900669T3/da active
- 2013-09-23 CN CN201380049392.4A patent/CN104684915B/zh active Active
- 2013-09-23 KR KR1020157007381A patent/KR102179599B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-23 BR BR112015004111A patent/BR112015004111A2/pt active Search and Examination
- 2013-09-23 AR ARP130103396A patent/AR092645A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-09-23 LT LT13766056T patent/LT2900669T/lt unknown
- 2013-09-23 IN IN960DEN2015 patent/IN2015DN00960A/en unknown
- 2013-09-23 UA UAA201503793A patent/UA116547C2/uk unknown
- 2013-09-23 MX MX2015002090A patent/MX368615B/es active IP Right Grant
- 2013-09-24 TW TW102134348A patent/TWI609018B/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-01-16 ZA ZA2015/00345A patent/ZA201500345B/en unknown
- 2015-02-05 IL IL237126A patent/IL237126A/en active IP Right Grant
- 2015-02-06 PH PH12015500263A patent/PH12015500263A1/en unknown
- 2015-03-06 CR CR20150120A patent/CR20150120A/es unknown
- 2015-03-20 CL CL2015000706A patent/CL2015000706A1/es unknown
- 2015-05-21 US US14/719,063 patent/US20150353559A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-27 HK HK15107163.9A patent/HK1206722A1/zh unknown
-
2016
- 2016-10-12 US US15/291,933 patent/US20170050960A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-05-01 US US15/583,679 patent/US10669268B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-23 HR HRP20191937TT patent/HRP20191937T1/hr unknown
-
2020
- 2020-03-13 US US16/818,409 patent/US20200339570A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007027734A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
WO2007059008A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Purdue Research Foundation | N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof |
CN102369195A (zh) * | 2009-04-02 | 2012-03-07 | 默克专利有限公司 | 自分泌运动因子抑制剂 |
CN102471343A (zh) * | 2009-07-16 | 2012-05-23 | 默克专利有限公司 | 作为自分泌运动因子抑制剂的杂环化合物 |
WO2012028243A1 (en) * | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107635995A (zh) * | 2015-09-24 | 2018-01-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为atx抑制剂的二环化合物 |
CN110382484A (zh) * | 2017-03-16 | 2019-10-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新的作为atx抑制剂的二环化合物 |
CN110382484B (zh) * | 2017-03-16 | 2022-12-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新的作为atx抑制剂的二环化合物 |
CN111620866A (zh) * | 2019-02-27 | 2020-09-04 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法 |
CN113549063A (zh) * | 2020-04-23 | 2021-10-26 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 |
CN113549063B (zh) * | 2020-04-23 | 2024-04-05 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 |
CN113214111A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-08-06 | 上海立科化学科技有限公司 | 3-(2-氰基苯基)丙酸及4-氰基-1-茚满酮的制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104684915B (zh) | 新型双环衍生物 | |
CN104364239B (zh) | 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃 | |
US10913745B2 (en) | Octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors | |
CN106029667B (zh) | 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物 | |
CN106103446B (zh) | 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物 | |
CN105764905B (zh) | 新的八氢-环丁二烯并[1,2-c;3,4-c’]二吡咯-2基 | |
CN110382484A (zh) | 新的作为atx抑制剂的二环化合物 | |
CN107922412A (zh) | 作为atx抑制剂的二环化合物 | |
CN102858743B (zh) | 作为可用于治疗糖尿病的hsl抑制剂的螺环-稠合的环己烷衍生物 | |
CN101679279B (zh) | 作为5-ht6拮抗剂的磺酰吡唑啉甲脒衍生物 | |
CN107635995A (zh) | 作为atx抑制剂的二环化合物 | |
CN107922415A (zh) | 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物 | |
US11292802B2 (en) | Substituted tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines as alpha v integrin inhibitors | |
JP2021515773A (ja) | PI3K−γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物 | |
CN110461850A (zh) | 第四代egfr酪氨酸激酶抑制剂 | |
CN115697995A (zh) | 氨基嘧啶酰胺 | |
CN103517905A (zh) | 新型六氢吡咯并咪唑酮化合物 | |
CN105189498A (zh) | 作为janus激酶抑制剂的孪位取代的氰基乙基吡唑并吡啶酮 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1206722 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1206722 Country of ref document: HK |