TWI609018B - 新穎雙環衍生物 - Google Patents
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Description
本發明係關於可用於哺乳動物之療法或預防之有機化合物,且具體而言係關於自分泌運動因子(autotaxin,ATX)抑制劑,其係溶血磷脂酸(LPA)產生抑制劑且因此係LPA含量及相關信號傳導之調節劑,其用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統病症、呼吸系統病症、血管及心血管病症、纖維變性疾病、癌症、眼病症、代謝病症、膽汁鬱滯性及其他形式之慢性搔癢以及急性及慢性器官移植排斥。
本發明提供新穎式(I)化合物
其中R1係烷基、鹵代烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代六氫吡嗪基、經取代六氫吡啶基、經取代二氫茚基氧基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代苯基炔基、經取代吡啶基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基、經取代吡啶基炔基、經取代苯硫基、經取代苯硫基烷基、經取代苯硫基烯基、經取代苯硫基炔基、萘基、經取代萘基、喹啉基、經取代喹啉基、異喹啉基、經取代異喹啉基、經
取代2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基、經取代1H-吲哚-2-基或經取代苯并呋喃-2-基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代六氫吡嗪基、經取代六氫吡啶基、經取代二氫茚基氧基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯基炔基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基、經取代吡啶基炔基、經取代苯硫基、經取代苯硫基烷基、經取代苯硫基烯基、經取代苯硫基炔基、經取代萘基、經取代喹啉基、經取代異喹啉基、經取代2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基、經取代1H-吲哚-2-基及經取代苯并呋喃-2-基經R8、R9及R10取代;
Y 係-OC(O)-、-NR7C(O)-、-C(O)-、-S(O)2-、或
A 係-N-或CR5-;W 係-O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR6-或-CR3R4-;R3及R4獨立地選自H、鹵素、烷基及環烷基;R5、R6及R7獨立地選自H、烷基及環烷基;R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、羥基鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、經取代苯基、吡啶基、經取代吡啶基、吡咯基、經取代吡咯基、吡咯啶基、經取代吡咯啶基、四氫呋喃基、經取代四氫呋喃基、鹵素、羥基、氰基、烷硫基、鹵代烷硫基、環烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵代烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、烷基羰基、鹵代烷基羰基、環烷基羰基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基、環烷基磺醯基、經取代胺基磺醯基、經
取代胺基及經取代胺基烷基,其中經取代胺基磺醯基、經取代胺基及經取代胺基烷基在氮原子上經1或2個獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基之取代基取代,且其中經取代苯基、經取代吡咯基、經取代吡咯啶基、經取代四氫呋喃基及經取代吡啶基經1至3個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基及鹵代烷氧基之取代基取代;m、n、p及q獨立地選自1或2;
R11係H、烷基、鹵代烷基或環烷基;R12係烷基、鹵素、鹵代烷基及烷氧基;R2係選自環系B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI及AJ;及醫藥上可接受之鹽。
自分泌運動因子(ATX)係一種分泌性酶(亦稱為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D),其對於將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)轉化為生物活性信號傳導分子溶血磷脂酸(LPA)甚為重要。已證實血漿LPA含量與ATX活性密切相關且因此認為ATX係細胞外LPA之重要來源。早期使用原型ATX抑制劑之實驗已證實此化合物能夠抑制小鼠血漿中之LPA合成活性。在20世紀70年代及80年代早期進行之工作證實LPA可誘發眾多種細胞反應;包括平滑肌細胞收縮、血小板活化、細胞增生、趨化作用及其他。LPA經由信號傳導至若干G蛋白偶聯受體(GPCR)介導其作用;第一批成員最初表示為Edg(內皮細胞分化基因)受體或腦室區基因-1(vzg-1),但現稱為LPA受體。原型組現由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4及LPA3/Edg-7組成。最近,已闡述另三種LPA受體LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92及LPA6/p2Y5,其比原型LPA1-3受體與核苷酸-選擇性嘌呤型受體更密切相關。ATX-LPA信號傳導軸涉及大範圍生理及病理生理功能,包括(例如)神經系統功能、血管發育、心血管生理學、生殖、免疫系統功能、慢性發炎、腫
瘤轉移及進展、器官纖維化以及肥胖及/或其他代謝疾病(例如糖尿病)。因此,增加ATX之活性及/或增加LPA之含量、改變LPA受體表現及改變對LPA之反應可促成多種不同與ATX/LPA軸相關之病理生理學病症之開始、進展及/或結束。
根據本發明,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯可用於治療或預防與自分泌運動因子之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關之疾病、病症或病症。
本文式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯抑制自分泌運動因子活性且因此抑制LPA產生並調節LPA含量及相關信號傳導。本文所述自分泌運動因子抑制劑可用作治療或預防ATX及/或LPA參與、涉及疾病之病源或病理或以其他方式與疾病之至少一種症狀相關的疾病或病症的藥劑。ATX-LPA軸已參與(例如)血管生成、慢性發炎、自體免疫疾病、纖維變性疾病、癌症及腫瘤轉移及進展、眼病症、代謝病症(例如肥胖及/或糖尿病)、諸如膽汁鬱滯性或其他形式之慢性搔癢等病症以及急性及慢性器官移植排斥。
本發明之標的物係式(I)化合物及其上述鹽及酯及其作為治療活性物質之用途、用於製造該等化合物之方法、中間體、醫藥組合物、含有該等化合物、其醫藥上可接受之鹽或酯之藥劑、該等化合物、鹽或酯用於治療或預防與ATX活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關之病症或病症、尤其用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統病症、呼吸系統病症、血管及心血管病症、纖維變性疾病、癌症、眼病症、代謝病症、膽汁鬱滯性及其他形式之慢性搔癢及急性及慢性器官移植排斥之用途;及該等化合物、鹽或酯用於產生用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統病症、呼吸系統病症、血管及心血管病症、纖維變性疾病、癌症、眼病症、代謝病症、膽汁鬱滯性及其他形式之慢性搔癢及急性及慢性器官移植排斥之藥劑之用途。
術語「烯基」表示具有至少一個雙鍵之2至7個碳原子之單價直鏈或具支鏈烴基。在具體實施例中,烯基具有2至4個碳原子及至少一個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。具體烯基係乙烯基。
術語「烷氧基」表示式-O-R’之基團,其中R’係烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。具體烷氧基包括甲氧基。
術語「烷氧基烷氧基」表示烷氧基之至少一個氫原子已經另一烷氧基替代之烷氧基。烷氧基烷氧基之實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基及乙氧基丙氧基。具體烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基及甲氧基乙氧基。
術語「烷氧基烷氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經烷氧基烷氧基替代之烷基。烷氧基烷氧基烷基之實例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基及乙氧基丙氧基乙基。
術語「烷氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經烷氧基替代之烷基。例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基及異丙氧基甲基。具體烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基及異丙氧基甲基。
術語「烷氧基鹵代烷基」表示鹵代烷基之至少一個氫原子已經烷氧基替代之鹵代烷基。例示性烷氧基鹵代烷基包括甲氧基三氟乙基、乙氧基三氟乙基、甲氧基三氟丙基、乙氧基三氟丙基及異丙氧基
三氟乙基。具體烷氧基鹵代烷基包括甲氧基三氟乙基。
術語「烷基」表示1至12個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴基。在具體實施例中,烷基具有1至7個碳原子,且在更具體實施例中1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第二丁基、戊基。具體烷基包括甲基、乙基、丙基及異丙基。更具體烷基係甲基及異丙基。
術語「烷基羰基」表示式-C(O)-R’之基團,其中R’係烷基。烷基羰基之實例包括式-C(O)-R’之基團,其中R’係甲基或乙基。具體烷基羰基包括式-C(O)-R’之基團,其中R’係甲基。
術語「烷硫基」表示式-S-R’之基團,其中R’係烷基。烷硫基之實例包括式-S-R’之基團,其中R’係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。具體烷硫基包括式-S-R’之基團,其中R’係甲基。
術語「烷基亞磺醯基」表示式-S(O)-R’之基團,其中R’係烷基。烷基亞磺醯基之實例包括式-S(O)-R’之基團,其中R’係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。具體烷基亞磺醯基包括式-S(O)-R’之基團,其中R’係甲基。
術語「烷基磺醯基」表示式-S(O)2-R’之基團,其中R’係烷基。烷基磺醯基之實例包括式-S(O)2-R’之基團,其中R’係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。具體烷基磺醯基包括式-S(O)2-R’之基團,其中R’係甲基。
術語「炔基」表示包含1個、2個或3個三鍵之2至7個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴基。在具體實施例中,炔基具有2至4個碳原子且包含1或2個三鍵。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、異丙炔基及正丁炔基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「胺基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經胺基替代之烷基。胺基烷基之實例包括胺基甲基、胺基乙基、胺基-1-甲基-乙基、胺基丙基、胺基甲基丙基及胺基丙基。具體實例係胺基甲基及胺基乙基。
術語「胺基磺醯基」表示-S(O)2-NH2基團。
術語「羰基」表示-C(O)-基團。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「環烷氧基」表示式-O-R’之基團,其中R’係環烷基。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。具體環烷氧基係環丙氧基。
術語「環烷氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經環烷氧基替代之烷基。環烷氧基烷基之實例包括環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丁氧基甲基、環丁氧基乙基、環戊氧基甲基、環戊氧基乙基、環己氧基甲基、環己氧基乙基、環庚氧基甲基、環庚氧基乙基、環辛氧基甲基及環辛氧基乙基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或二環烴基。在具體實施例中,環烷基表示3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基。雙環意指具有2個共用碳原子之由2個飽和碳環組成之環系。單環環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例係雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。具體單環環烷基係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。更具體單環環烷基係環丙基。
術語「環烷基烷氧基」表示烷氧基之至少一個氫原子經環烷基替代之烷氧基。環烷基烷氧基之實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環庚基甲氧基及環辛基甲氧基。
術語「環烷基烷氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子經環烷
基烷氧基替代之烷基。環烷基烷氧基烷基之實例包括環丙基甲氧基甲基、環丙基甲氧基乙基、環丁基甲氧基甲基、環丁基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環己基甲氧基甲基、環己基甲氧基乙基、環庚基甲氧基甲基、環庚基甲氧基乙基、環辛基甲氧基甲基及環辛基甲氧基乙基。
術語「環烷基烷基」表示烷基之至少一個氫原子經環烷基替代之烷基。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基丙基、2-環丙基丁基、環戊基丁基、環己基甲基、環己基乙基、雙環[4.1.0]庚基甲基、雙環[4.1.0]庚基乙基、雙環[2.2.2]辛基甲基、雙環[2.2.2]辛基乙基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。環烷基烷基之具體實例係環己基甲基、環己基乙基、雙環[4.1.0]庚基甲基、雙環[4.1.0]庚基乙基、雙環[2.2.2]辛基甲基、雙環[2.2.2]辛基乙基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。環烷基烷基之其他具體實例係環己基甲基、環己基乙基、雙環[4.1.0]庚基甲基、雙環[2.2.2]辛基甲基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。
術語「環烷基羰基」表示式-C(O)-R’,其中R’係環烷基。環烷基羰基之實例包括式-C(O)-R’之基團,其中R’係環丙基。
術語「環烷硫基」表示式-S-R’之基團,其中R’係環烷基。環烷硫基之實例包括式-S-R’之基團,其中R’係環丙基。
術語「環烷基亞磺醯基」表示式-S(O)-R’之基團,其中R’係環烷基。環烷基亞磺醯基之實例包括式-S(O)-R’之基團,其中R’係環丙基。
術語「環烷基磺醯基」表示式-S(O)2-R’之基團,其中R’係環烷基。環烷基磺醯基之實例包括式-S(O)2-R’之基團,其中R’係環丙基。
術語「鹵代烷氧基」表示烷氧基之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子替代之烷氧基。術語「全鹵代烷氧基」表示烷氧基之所
有氫原子皆已經相同或不同鹵素原子替代之烷氧基。鹵代烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。具體鹵代烷氧基係三氟甲氧基。
術語「鹵代烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經相同或不同鹵素原子替代之烷基。術語「全鹵代烷基」表示烷基之所有氫原子皆已經相同或不同鹵素原子替代之烷基。鹵代烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基或五氟乙基。具體鹵代烷基係三氟甲基。
術語「鹵代烷硫基」表示式-S-R’之基團,其中R’係鹵代烷基。鹵代烷硫基之實例包括式-S-R’之基團,其中R’係三氟甲基。
術語「鹵代烷基亞磺醯基」表示式-S(O)-R’之基團,其中R’係鹵代烷基。鹵代烷基亞磺醯基之實例包括式-S(O)-R’之基團,其中R’係三氟甲基。
術語「鹵代烷基磺醯基」表示式-S(O)2-R’之基團,其中R’係鹵代烷基。鹵代烷基磺醯基之實例包括式-S(O)2-R’之基團,其中R’係三氟甲基。
術語「鹵素」與「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。具體鹵素係氯、氟及溴。更具體鹵素係氯及氟。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「羥基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經羥基替代之烷基。羥基烷基之實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基-1-甲基-乙基、羥基丙基、羥基甲基丙基及二羥基丙基。具體實例係羥基甲基及羥基乙基。
術語「羥基鹵代烷基」表示鹵代烷基之至少一個氫原子已經羥基替代之鹵代烷基。例示性羥基鹵代烷基包括羥基三氟乙基及羥基三
氟丙基。具體羥基鹵代烷基包括羥基三氟乙基。
術語「二氫茚基氧基」表示式-O-R’之基團,其中R’係烷基。
術語「二氫茚基氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經二氫茚基氧基替代之烷基。例示性二氫茚基氧基烷基包括二氫茚基氧基甲基、二氫茚基氧基乙基及二氫茚基氧基丙基。具體二氫茚基氧基烷基係二氫茚基氧基甲基。
術語「苯氧基」表示式-O-R’之基團,其中R’係苯基。
術語「苯氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經苯氧基替代之烷基。例示性苯氧基烷基包括苯氧基甲基、苯氧基乙基及苯氧基丙基。具體苯氧基烷基係苯氧基甲基。
術語「苯基烯基」表示烯基之至少一個氫原子已經苯基替代之烯基。具體苯基烯基係苯基乙烯基。
術語「苯基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經苯基替代之烷基。具體苯基烷基係苄基、苯乙基及苯基丙基。更具體苯基烷基係苄基及苯乙基。其他具體苯基烷基係苄基。
術語「苯基炔基」表示炔基之至少一個氫原子已經苯基替代之炔基。具體苯基炔基係苯基乙炔基。
術語「苯基環烷基」表示環烷基之至少一個氫原子已經苯基替代之環烷基。具體苯基環烷基係苯基環丙基。
術語「吡啶基烯基」表示烯基之至少一個氫原子已經吡啶基替代之烯基。具體吡啶基烯基係吡啶基乙烯基。
術語「吡啶基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經吡啶基替代之烷基。具體吡啶基烷基係吡啶基甲基、吡啶基乙基及吡啶基丙基。更具體吡啶基烷基係吡啶基乙基。
術語「吡啶基炔基」表示炔基之至少一個氫原子已經吡啶基替代之炔基。具體吡啶基炔基係吡啶基乙炔基。術語「苯硫基烯基」表
示烯基之至少一個氫原子已經苯硫基替代之烯基。具體苯硫基烯基係苯硫基乙烯基。
術語「苯硫基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已經苯硫基替代之烷基。具體苯硫基烷基係苯硫基甲基、苯硫基乙基及苯硫基丙基。更具體苯硫基烷基係苯硫基甲基。
術語「苯硫基炔基」表示炔基之至少一個氫原子已經苯硫基替代之炔基。具體苯硫基炔基係苯硫基乙炔基。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性但並非在生物上或其他方面不期望之鹽。鹽係由無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類,具體而言鹽酸)及有機酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及諸如此類)形成。另外,該等鹽可藉由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽:一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚亞胺樹脂及諸如此類)。式(I)化合物之具體醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)化合物可在官能團上加以衍生以提供能夠在活體內重新轉化成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物,例如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯氧基甲基酯。另外,類似於能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之代謝不穩定酯,通式(I)化合物之任一生理
上可接受之等效物在本發明範圍內。
術語「保護基團」(PG)意指具有在合成化學中習用之含義且可選擇性阻斷多官能團化合物中之一個反應性位點以在另一未經保護之反應性位點選擇性地實施化學反應的基團。可在適當點處去除保護基團。例示性保護基團係胺基保護基團、羧基保護基團或羥基保護基團。具體保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苄基(Bn)。其他具體保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更具體保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)。
縮寫uM意指微莫耳且等效於符號μM。
縮寫uL意指微升且等效於符號μL。
縮寫ug意指微克且等效於符號μg。
式(I)化合物可含有一些不對稱中心且可以光學純鏡像異構物、鏡像異構物混合物(例如外消旋物)、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物之混合物形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例,不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
此外,本發明之一實施例係如本文所述之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯,具體而言如本文所述之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽,更具體而言如本文所述之式(I)化合物。
本發明之另一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R1係烷基、鹵代烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代苯基炔基、經取代吡啶基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基、經取代吡啶基炔基、經取代苯硫基、經
取代苯硫基烷基、經取代苯硫基烯基、經取代苯硫基炔基、經取代2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基、經取代1H-吲哚-2-基或經取代苯并呋喃-2-基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯基炔基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基、經取代吡啶基炔基、經取代苯硫基、經取代苯硫基烷基、經取代苯硫基烯基、經取代苯硫基炔基、經取代2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基、經取代1H-吲哚-2-基及經取代苯并呋喃-2-基經R8、R9及R10取代;
Y 係-OC(O)-、-NR7C(O)-、-C(O)-、-S(O)2-、或
A 係-N-或CR5-;W 係-O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR6-或-CR3R4-;R3及R4獨立地選自H、鹵素、烷基及環烷基;R5、R6及R7獨立地選自H、烷基及環烷基;R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、羥基鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、經取代苯基、吡啶基、經取代吡啶基、鹵素、羥基、氰基、烷硫基、鹵代烷硫基、環烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵代烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基、環烷基磺醯基、經取代胺基磺醯基、經取代胺基及經取代胺基烷基,其中經取代胺基磺醯基、經取代胺基及經取代胺基烷基在氮原子上經1或2個獨立地選自H、烷基、環
烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基之取代基取代,且其中經取代苯基及經取代吡啶基視情況經1至3個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基及鹵代烷氧基之取代基取代;m、n、p及q獨立地選自1或2;
R11係H、烷基、鹵代烷基或環烷基;R2係選自環系B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD及AE;及醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R1係經取代環烷基烷基、經取代六氫吡嗪基、經取代六氫吡啶基、經取代二氫茚基氧基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基、萘基、經取代萘基、經取代喹啉基、經取代異喹啉基
或經取代1H-吲哚-2-基,其中經取代環烷基烷基、經取代六氫吡嗪基、經取代六氫吡啶基、經取代二氫茚基氧基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基、經取代萘基、經取代喹啉基、經取代異喹啉基及經取代1H-吲哚-2-基經R8、R9及R10取代。
本發明之又一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R1係經取代環烷基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基或經取代1H-吲哚-2-基,其中經取代環烷基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基及經取代1H-吲哚-2-基經R8、R9及R10取代。
本發明之一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R1係經取代苯基烷基或經取代苯基烯基,其中經取代苯基烷基及經取代苯基烯基經R8、R9及R10取代。
本發明之另一實施例係如本文所述式(I)化合物,其中R1係經R8、R9及R10取代之苯基烷基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物,其中Y係-OC(O)-、-
C(O)-、-S(O)2-或
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中Y係-OC(O)-或-C(O)-。
本發明之又一實施例係如本文所述之式(I)化合物(其中Y係-OC(O)-)及式(In)化合物。
本發明之另一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中Y係-C(O)-。
本發明之一更具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中A係-N-。
此外,本發明之一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中W係-O-、-NR6-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR6-或-CR3R4-。
本發明之另一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中W係-C(O)-、-C(O)-NR6-或-CR3R4-。
本發明之另一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中W係-C(O)-。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R2係選自環系B、C、D、E、G、H、M、O、P、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH及AI。
本發明之又一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R2係選自環系B、C、D、E、G、H、M、O、P、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD及AE。
此外,本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R2係選自環系B、D、H、M、O、R及AJ。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R2係選自環系B、D、H、O及R。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R2係選自環系B及D。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R2係環系D。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R3及R4係H。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R5係H。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R6係H或烷基。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、苯基、吡啶基、鹵素、氰基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基、經1個烷基取代之吡咯基、吡咯啶基、四氫呋喃基、烷基羰基及在氮原子上經1或2個獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基之取代基取代之胺基磺醯基。
此外,本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、苯基、吡啶基、鹵素、氰基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基及在氮原子上經1或2個獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基之取代基取代之胺基磺醯基。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、苯基、吡啶基、鹵素、氰基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基及在氮原子上經2個烷基取代之胺基磺醯基。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素及烷基磺醯基。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R8係H、烷基、鹵代烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、苯基、吡啶基、鹵素、氰基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基、經1個烷基取代之吡咯基、吡咯啶基、四氫呋喃基、烷基羰基或在氮原子上經2個烷基取代之胺基磺醯基。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R8係H、烷基、鹵代烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、苯基、吡啶基、鹵素、氰基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基或在氮原子上經2個烷基取代之胺基磺醯基。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R8係鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素或烷基磺醯基。
本發明之一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R8係鹵代烷氧基或鹵素。
此外,本發明之一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R8係鹵素。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物,其中R9係H、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基或鹵素。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物,其中R9係H、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵素。
本發明之另一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R9係H、烷基或鹵素。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物,其中R8及R9係鹵素。
此外,本發明之一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R9係H、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基或鹵素。
此外,本發明之一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R10係H或烷基。
本發明之另一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R10係H。
此外,本發明之一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R11係鹵代烷基。
本發明之一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中m係1。
本發明之另一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中n係1。
本發明之一更具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中m及n係1。
此外,本發明之一具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中p及q係1。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物,其中m、n、p及q係1。
本發明之一更具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R1係經取代苯基烷基或經取代苯基烯基,其中經取代苯基烷基及經取代苯基烯基經R8、R9及R10取代;Y 係-OC(O)-或-C(O)-;A 係-N-;W 係-C(O)-;R8係鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素或烷基磺醯基;
R9係H、烷基或鹵素;R10 係H或烷基;m及n係1;p及q獨立地選自1或2;R2係選自環系B、D、H、M、O、R及AJ;R12 係鹵素及醫藥上可接受之鹽。
此外,本發明之一更具體實施例係如本文所述之式(I)化合物,其中R1係經取代苯基烷基或經取代苯基烯基,其中經取代苯基烷基及經取代苯基烯基經R8、R9及R10取代;Y 係-OC(O)-或-C(O)-;A 係-N-;W 係-C(O)-;R8係鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素或烷基磺醯基;R9係H、烷基或鹵素;R10 係H或烷基;m及n係1;p及q獨立地選自1或2;R2係選自環系B及D;及醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之具體實例係選自(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮;
6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-吲哚-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(9H-咔唑-3-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-吲唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;順式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-氯-苯基)-乙烷磺醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氯苯基)-2,2-二甲基丙-1-酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-六氫-苯并噁唑-2-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(2-異丙基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;反式-2-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-3H-苯并噁唑-2-酮;(3aR,5s,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,5r,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸3-甲烷磺醯基-5-三氟甲基-苄基酯;(3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸3-甲烷磺醯基-5-三氟甲基-苄基酯;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-甲烷磺醯基-5-三氟甲基-苄基酯;順式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aS,7aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸1-(3-氯-苯基)-環丙基酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸雙環[4.1.0]庚-7-基甲基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸金剛烷-2-基甲基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸1-氟-環己基甲基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-金剛烷-2-基-乙基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-金剛烷-1-基-乙基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸金剛烷-1-基甲基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸環己基甲基酯;順式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苄基酯;順式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-環己基乙基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-5-三氟甲氧基-苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-三氟甲氧基-苄基酯;
(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-5-三氟甲基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氟-3-三氟甲氧基-苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氰基-5-氟苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氯-5-甲氧基苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1S,4R)-3-甲基-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1R,4S)-1-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基酯;(3aR,5S,6aS)-5-[(3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-胺基甲醯基]-六氫-環戊并[c]吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-胺基甲醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aR,5r,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;
1-((3aR,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮;(3aR,6aS)-5-((1H-吲唑-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-((2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮;4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-側氧基-丙烯基}-苄腈;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(3aR,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;順式-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)六氫噁唑并[5,4-c]吡啶-2(1H)-酮;6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-5,6,7,8-四氫-1H-[1,6]萘啶-2-酮;(3aR,7aR)-5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯
基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-六氫-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-二氫-5H-[1,6]萘啶-6-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-丙-2-烯-1-酮;(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-醯胺;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;(3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-醯胺;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸(4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-醯胺;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-二氫-4H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;(3aS,8aR)-6-[3-(3-氯-苯基)-2,2-二甲基-丙醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸(3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-醯胺;(3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙基)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧
基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;(3aR,7aS)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3,5-二氯-苄基酯;(3aS,7aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3,5-二氯-苄基酯;(+)-反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(-)-反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(-)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(+)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(3,5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(1H-苯并三唑-5-基)-{反式-2-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基}-甲酮;(E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aS)-5-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;(E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;1-[(3aR,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aS)-5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡
咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基磺醯基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-對-甲苯基丙-2-烯-1-酮;4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)苄腈;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并
[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)苄腈;(E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(-)-(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(+)-(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并
[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,7aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-側氧基-丙烯基}-苄腈;4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)-3-氟苄腈;4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)-3-氟苄腈;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[順式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)苄腈;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)
六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;(E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-甲烷磺醯基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-側氧基-丙烯基}-5-氯-苄腈;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-六氫-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-六氫-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-苯基-丙-2-烯-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-苯基-丙-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)-N-甲基八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-聯苯-4-基-丙-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基硫基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3,5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-乙酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基亞磺醯基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-6-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯基)-N-甲基八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-酮;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(2-異丙基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙-1-酮;(3aS,8aR)-6-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸[2-(3H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基]-醯胺;(E)-3-[4-(三氟-甲氧基)-苯基]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽;及其醫藥上可接受之鹽。
此外,如本文所述之式(I)化合物之具體實例係選自反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-
基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2-環丙基苯基)丙-2-烯-1-酮;反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸4-氟-2-三氟甲基-苄基酯;反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸2-環丙基-4-三氟甲基-苄基酯;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苄基酯;4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-側氧基-乙氧基}-3-三氟甲基-苄腈;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-[4-甲基-2-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-苯氧基]-乙酮;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]
氮呯-6(7H)-基)-2-(6-異丙基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基)乙酮;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酮;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-(2-第三丁基-4-甲氧基苯氧基)乙酮;4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-側氧基乙氧基]-3-丙-2-基苄腈;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙-1-酮;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙-1-酮;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸3-氟-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸2-氟-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;
(3aS,6aS)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(7-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(6-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(4-氯-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(6-三氟甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(4-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(6-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;1-[(3aR,6aR)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;(4-乙氧基喹啉-2-基)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮;(4-乙氧基喹啉-2-基)((3aS,6aS)-5-(4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮;6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙醯基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮;(3aS,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-苄基酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-二氟甲氧基-3-氟-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-二氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸5-三氟甲氧基-吡啶-2-基甲基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-異丙基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-異丙基-5-甲基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-乙氧基-苄基酯;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-異丙基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-異丙基-5-甲基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-乙氧基-5-氟-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(4-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-環丁氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-異丙氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氯-2-乙氧基-5-氟-苄基酯;(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-六氫吡啶-1-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-異丙基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-三氟甲基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(聯苯-2-基氧基)-乙酮;(E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-吡咯-1-基-苯氧基)-乙酮;4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-3-甲氧基-苄腈;4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-苄腈;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯氧基-乙酮;2-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-5-三氟甲氧基-苄腈;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-2-(2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2-環丙基苯基)丙-1-酮;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-溴-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(4’-氯-聯苯-4-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-3-異丙基-苄腈;2-(2-乙醯基-苯氧基)-1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-乙酮;4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-5-異丙基-2-甲基-苄腈;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(萘-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(4-甲氧基-萘-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-3-乙氧基-苄腈;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-異丙基-苯氧基)-乙酮;[(3aS,6aS)-5-(4’-氯-聯苯-4-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-基-甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(4’-氯-聯苯-4-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[2-(四氫-呋喃-2-基)-苯氧基]-乙酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(4-甲氧基-萘-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-第三丁基-苯氧基)-乙酮;[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[反式-4-(4-氯-苯基)-環己基]-甲酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-吡啶-3-基苯氧基)乙酮;4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-側氧基丙基]-2-甲基-5-丙-2-基苄腈;4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-側氧基丙基]-3-丙-2-基苄腈;[(3aR,6aR)-5-[1-(4-氯苯基)六氫吡啶-4-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1H-苯并三唑-5-基)甲酮;[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-丙-2-基氧基萘-2-基)甲
酮;[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-丙-2-基氧基喹啉-2-基)甲酮;1-[(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基乙氧基]-2-甲基-5-丙-2-基苄腈;[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-3-基]甲酮;1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-溴-2-第三丁基苯氧基)乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-溴-2-第三丁基苯氧基)乙酮;4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基乙氧基]-3-第三丁基苄腈;4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基乙氧基]-3-第三丁基苄腈;[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[1-甲基-5-(三氟甲氧基)吲哚-2-基]甲酮;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酮;[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1-乙氧基異喹啉-3-基)甲酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-第三丁基-4-甲氧基苯氧基)乙酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-乙氧基喹啉-2-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-環丁氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮;(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡啶-1-羰基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡嗪-1-羰基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;
及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之其他具體實例係選自反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;反式-2-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;及其醫藥上可接受之鹽。
此外,如本文所述之式(I)化合物之其他具體實例係選自反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;反式-2-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;
(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;及其醫藥上可接受之鹽。
製造如本文所述之式(I)化合物之方法係本發明之標的物。
本發明式(I)化合物之製備可以連續或彙集合成途徑實施。本發明之合成顯示於以下一般反應圖中。實施該反應及純化所得產物所需之技術已為熟習此項技術者已知。在於反應期間產生鏡像異構物或非鏡像異構物混合物之情形下,該等鏡像異構物或非鏡像異構物可藉由本文所述或熟習此項技術者已知之方法(例如對掌性層析或結晶)進行分離。該等方法以下說明中所用之取代基及上下標具有本文所給出之含義。
通式(I)化合物可使用業內熟知方法自胺前體1及適當試劑合成。
舉例而言,使胺1與適宜式R1-O-C(O)-Cl(2)之氯甲酸酯與式(3A)之咪唑-1-甲酸酯或與式(3B)之碳酸琥珀醯亞胺基酯衍生物反應,得到式(I)化合物,其中Y係-OC(O)-。
該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在或不在鹼(例如,三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間之溫度下實施。
氯甲酸酯2係係自市面購得或可如文獻中所述自相應式R1-OH之醇藉由與光氣或光氣等效物(例如,雙光氣、三光氣)反應來合成。
咪唑-1-甲酸酯3A係自相應式R1-OH之醇藉由與1,1’-羰基二咪唑反應來合成。該反應係在室溫下在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈)中實施。咪唑-1-甲酸酯3A通常不經分離,而直接如上文所述與胺1反應。
碳酸琥珀醯亞胺基酯衍生物3B係自相應式R1-OH之醇藉由與碳酸N,N’-二琥珀醯亞胺基酯反應來合成。該反應係在室溫下在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈)中視情況在鹼(例如,三乙胺)存在下實施。碳酸琥珀醯亞胺基酯衍生物3B通常不經分離,而直接如上文所述與胺1反應。
式R1-OH之醇係自市面購得或可藉由本文所述或業內已知之方法產生。
另一選擇為,使胺1與適宜式R1-N(R7)-C(O)-Cl(4)之N-(氯羰基)
胺或(倘若R7係H)與式R1-NCO(5)之異氰酸酯反應,得到式(I)化合物,其中Y係-NR7C(O)-。
N-(氯羰基)胺(4)係如文獻中所述自相應式R1-N(R7)H之胺藉由與光氣或光氣等效物反應來合成。
異氰酸酯5係自市面購得或可如文獻中所述自相應式R1-NH2之胺藉由與光氣或光氣等效物(例如,雙光氣、三光氣、1,1’-羰基二咪唑)反應來製備。
另一選擇為,使胺1與適宜式R1-COOH(6)之羧酸反應,得到式(I)化合物,其中Y係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽或溴-叁-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽)存在下在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中在介於-40℃與80℃之間之溫度下在存在或不存在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)時實施。
亦可使胺1與適宜醯基化試劑(例如式R1-COCl(7)之醯氯)反應,得到式(I)化合物,其中Y係-C(O)-。該反應係在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中在鹼(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)存在下在介於0℃與80℃之間之溫度下實施。
羧酸(6)及醯鹵(7)係自市面購得或可如本文或文獻中所述製備。
另一選擇為,使胺1與適宜式R1-SO2Cl(8)之磺醯氯反應,得到式(I)化合物,其中Y係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如,三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間之溫度下實施。
磺醯氯(8)係自市面購得或可如本文或文獻中所述合成。
另一選擇為,使胺1與適宜通式9之氯-噁二唑試劑或與噁二唑酮
試劑10反應,得到式(I)化合物,其中Y係
倘若式(I)化合物係自胺1及氯-噁二唑9產生,則該反應係在鹼(例如,碳酸鉀、三乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在溶劑(例如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二噁烷)中在介於20℃與150℃之間之溫度下實施。
倘若式(I)化合物係自胺1及噁二唑酮10產生,則該反應係如文獻中所述在偶合劑(例如苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽)及鹼(例如,二異丙基乙胺或4-甲基嗎啉)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在介於20℃與100℃之間之溫度下實施。
噁二唑酮10係自市面購得或可如文獻中所述產生。
氯-噁二唑9係自市面購得或可自相應噁二唑酮藉由在介於60℃與120℃之間之溫度下與適宜鹵化試劑(例如氧氯化磷及/或五氯化磷)反應來產生。
另一選擇為,使胺1與適宜通式11之鹵代-噻二唑試劑(X=Cl或Br)或與噻二唑硫酮試劑12反應,得到(I)之化合物,其中Y係
倘若式(I)化合物係自胺1及鹵代-噻二唑11產生,則該反應係在鹼
(例如碳酸鉀、三乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在溶劑(例如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二噁烷)中在介於20℃與150℃之間之溫度下實施。
倘若式(I)化合物係自胺1及噻二唑硫酮12產生,則該反應係如文獻中所述在溶劑(例如乙醇或N,N-二甲基甲醯胺)中在介於20℃與100℃之間之溫度下實施。
噻二唑硫酮12係自市面購得或可如文獻中所述產生。
鹵代-噻二唑11係自市面購得或可如文獻中所述產生。
通式1之胺係自經適宜保護之前體13合成。
適宜保護基團(PG)係第三丁氧基羰基、苄氧基羰基及經取代苄氧基羰基(例如3,5-二氯苄氧基羰基)。可使用業內已知方法及試劑來實施中間體13之去保護。
舉例而言,倘若PG係視情況經取代之苄氧基羰基,則可藉由在介於1巴與100巴之間之壓力下在適宜觸媒(例如存於活性炭上之鈀)存在下在介於20℃與150℃之間之溫度下在溶劑(例如甲醇或乙醇)中氫化來實施去保護。
另一選擇為,倘若PG係第三丁氧基羰基,則可在適宜酸(例如,鹽酸或三氟乙酸)存在下在溶劑(例如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷)中在介於0℃與30℃之間之溫度下實施去保護。
胺甲酸酯13(其中A係N)由一般結構13A代表。
PG係適宜保護基團,例如,第三丁氧基羰基、苄氧基羰基及經
取代苄氧基羰基(例如3,5-二氯苄氧基羰基)。
胺甲酸酯13A可使用業內已知方法自通式14之胺前體藉由與適當試劑反應來產生。
舉例而言,使14與通式X-CR3R4-R2(15)(其中X係離去基團,例如Cl、Br、I或OSO2CH3)之烷基化試劑反應,得到13A,其中W係-CR3R4-。此反應係在溶劑(例如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中在鹼(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下在介於0℃與100℃之間之溫度下實施。
另一選擇為,對於式13A化合物(其中W係-CR3R4-,R4係氫、烷基或環烷基,且R3係H)而言,在還原胺化反應中使胺14與通式R4-C(O)-R2(16)之醛或酮反應,得到13A。此反應係在適宜還原劑(例如,硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下在溶劑(例如甲醇、乙酸、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物)中在介於0℃與50℃之間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺14與適宜式R2-COOH(17)之羧酸反應,得到式13A化合物,其中W係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽或溴-叁-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽)存在下在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中在介於-40℃與80℃之間之溫度下在存在或不存在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)時實施。
另一選擇為,使胺14與適宜式R2-SO2Cl(18)之磺醯氯反應,得到
式13A化合物,其中W係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺14與適宜式R2-N(R6)-C(O)-Cl(19)之N-(氯羰基)胺反應,得到式13A化合物,其中W係-C(O)-NR6-;或使其與式R2-NCO(20)之異氰酸酯反應,得到式13A化合物,其中W係-C(O)-NR6-且R6係H。
另一選擇為,在鹼(例如,吡啶、三乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中使胺14與光氣或光氣等效物(雙光氣、三光氣)反應,以提供相應式21之N-(氯羰基)胺,然後在鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中使其與式HN(R6)R2(22)之胺反應,得到式13A化合物,其中W係-C(O)-NR6-。
另一選擇為,在鹼(例如,吡啶、三乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中使胺14與光氣或光氣等效物(雙光氣、三光氣)反應,得到相應式21之N-(氯羰基)胺,然後在鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中使其與式H-O、H-P、H-Q、H-R、H-T、H-U、H-V、H-X、H-AA或H-AF之胺反應,得到式13A化合物,其中W係-C(O)-且R2係O、P、Q、R、T、U、V、X、AA或AF。
N-(氯羰基)胺19係如文獻中所述自相應胺22藉由與光氣或光氣等效物(雙光氣、三光氣)反應來合成。
異氰酸酯20係自市面購得或可如文獻中所述自相應式R2-NH2之胺藉由與光氣或光氣等效物(例如,雙光氣、三光氣、1,1’-羰基二咪唑)反應來製備。
胺14、烷基化試劑15、醛/酮16、羧酸17、磺醯氯18及胺22係自市面購得或可如文獻中所述合成。
胺甲酸酯13(其中A係CR5且R5係H)由通式13B代表,其中PG係適宜保護基團,例如第三丁氧基羰基、苄氧基羰基及經取代苄氧基羰基(例如3,5-二氯苄氧基羰基)。
化合物13B(其中W係-NR6-)係在適宜還原劑(例如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下在溶劑(例如甲醇、乙酸、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物)中在介於0℃與50℃之間之溫度下自酮23藉由與式HN(R6)R2(22)之胺反應來產生。
酮23及胺22係自市面購得或可如文獻中所述製備。
化合物13B(其中W係-O-或-S-)係使用業內已知方法及試劑自醇24產生。
舉例而言,在室溫下使醇24與酚HO-R2或硫酚HS-R2反應在三苯基膦及偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯)存在下在溶劑(例如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃)中,得到13B,其中W係-O-或-S-。
倘若W係-O-且R2係B,則式13B化合物亦可自醇24以三個步驟順序產生。因此,在步驟1中在室溫下在三苯基膦及偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯)存在下在溶劑(例如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃)中使24與2,4-二羥基苯甲酸烷基酯反應,從而將羥基轉化為3-羥基-4-(烷氧基羰基)-苯基醚取代基。在步驟2中使用鹼(例如存於水中之氫氧化鈉)並在共溶劑(例如四氫呋喃及/或甲醇或乙醇)存在下使此基團水解成相應3-羥基-4-羧基苯基。在步驟3中,可如文獻中所述對3-羥基-4-羧基苯基醚中間體實施柯提斯重排(Curtius rearrangement),例如藉由使用疊氮磷酸二苯酯在溶劑(例如甲苯)中在鹼(例如,三乙胺)存在下在介於60℃與110℃之間之溫度下,得到相應2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基醚13B,其中W係-O-且R2係B。
另一選擇為,使用甲磺醯氯在鹼(例如三乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中在介於-20℃與+30℃之間之溫度下將醇24轉化為相應甲磺酸酯,並在鹼(例如,碳酸鉀)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或乙腈)中在介於20℃與100℃之間之溫度下用酚HO-R2或硫酚HS-R2處理甲磺酸酯中間體,得到13B,其中W係-O-或-S-。
化合物13B(其中W係-SO2-)係自化合物13B(其中W係-S-)藉由在溶劑(例如甲酸、乙酸或二氯甲烷)中在介於0℃與50℃之間之溫度下用適宜試劑(例如,過氧化氫或3-氯過氧苯甲酸)進行氧化來產生。
醇24係使用適宜還原劑(例如,硼氫化鈉)在溶劑(例如甲醇)中在介於0℃與50℃之間之溫度下自酮23產生。
胺甲酸酯13(其中A係CR5,R5係H且W係-C(O)-N(R6)-)由通式13C代表,其中R12係N(R6)R2、O、P、Q、R、T、U、V、X、AA或AF。
醯胺13C係自羧酸25藉由與式HN(R6)R2(22)、H-O、H-P、H-Q、H-R、H-T、H-U、H-V、H-X、H-AA或H-AF之胺進行偶合反應來產生。
該反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽或溴-叁-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽)存在下在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中在介於-40℃與80℃之間之溫度下在存在或不存在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)時實施。
羧酸25係自市面購得或可如文獻中所述產生。
式(I)化合物(其中A係N)可使用業內已知方法自通式26之胺前體藉由與適當試劑反應來產生。
舉例而言,使式26之胺與通式X-CR3R4-R2(15)(其中X係離去基團,例如Cl、Br、I或OSO2CH3)之烷基化試劑反應,得到式(I)化合物,其中A係N且W係-CR3R4-。此反應係在溶劑(例如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中在鹼(例如,三乙胺或碳酸鉀)存在下在介於0℃與100℃之間之溫度下實施。
另一選擇為,在還原胺化反應中使式26之胺與通式R4-C(O)-R2(16)之醛或酮反應,得到式(I)化合物,其中A係N,W係-CR3R4-,R4係氫、烷基或環烷基,且R3係H。此反應係在適宜還原劑(例如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下在溶劑(例如甲醇、乙酸、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物)中在介於0℃與50℃之間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺26與適宜式R2-COOH(17)之羧酸反應,得到式(I)化合物,其中A係N且W係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽或溴-叁-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽)存在下在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中在介於-40℃與80℃之間之溫度下在存在或不存在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)時實施。
另一選擇為,使胺26與適宜式R2-SO2Cl(18)之磺醯氯反應,得到(I),其中A係N且W係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間之溫度下實施。
另一選擇為,使式26之胺與適宜式R2-N(R6)-C(O)-Cl(19)之N-(氯羰基)胺反應,得到式(I)化合物,其中A係N且W係C(O)-NR6;或與異氰酸酯R2-NCO(20)反應,得到式(I)化合物,其中A係N,W係-C(O)-NR6-且R6係H。
另一選擇為,在鹼(例如,吡啶、三乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中使胺26與光氣或光氣等效物(雙光氣、三光氣)反
應,得到相應式27之N-(氯羰基)胺,然後在鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中使其與式H-O、H-P、H-Q、H-R、H-T、H-U、H-V、H-X、H-AA或H-AF之胺反應,得到式(I)化合物,其中A係N,W係-C(O)-且R2係O、P、Q、R、T、U、V、X、AA或AF。
胺26可自其式28之胺甲酸第三丁基酯衍生物藉由胺甲酸酯去保護來合成。該去保護可在適宜酸(例如,鹽酸或三氟乙酸)存在下在溶劑(例如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷)中在介於0℃與30℃之間之溫度下實施。
胺甲酸第三丁基酯28可使用業內熟知方法自式29之胺前體及適當試劑合成。
舉例而言,使式29之胺與適宜式R1-O-C(O)-Cl(2)之氯甲酸酯或與式(3A)之咪唑-1-甲酸酯或與式(3B)之碳酸琥珀醯亞胺基酯衍生物反應,得到式28化合物,其中Y係-OC(O)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在或不在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間之溫度下實施。
另一選擇為,使式29之胺與適宜式R1-N(R7)-C(O)-Cl(4)之N-(氯
羰基)胺反應,得到式28化合物,其中Y係-NR7C(O)-;或與式R1-NCO(5)之異氰酸酯反應,得到式28化合物,其中Y係-NR7C(O)-且R7係H。
另一選擇為,使胺29與適宜式R1-COOH(6)之羧酸反應,得到式28化合物,其中Y係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽或溴-叁-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽)存在下在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中在介於-40℃與80℃之間之溫度下在存在或不存在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)時實施。
亦可使胺29與適宜醯基化試劑(例如式R1-COCl(7)之醯氯)反應,提供式28化合物,其中Y係-C(O)-。該反應係在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中在鹼(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)存在下在介於0℃與80℃之間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺29與適宜式R1-SO2Cl(8)之磺醯氯反應,得到式28化合物,其中Y係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺29與適宜通式9之氯-噁二唑試劑或與噁二唑酮
試劑10反應,得到式28化合物,其中Y係
倘若28係自胺29及氯-噁二唑9產生,則該反應係在鹼(例如碳酸鉀、三乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在溶劑(例如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二噁烷)中在介於20℃與150℃之
間之溫度下實施。
倘若28係自胺29及噁二唑酮10產生,則該反應係如文獻中所述在偶合劑(例如,苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽)及鹼(例如二異丙基乙胺或4-甲基嗎啉)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在介於20℃與100℃之間之溫度下)實施。
另一選擇為,使胺29與適宜通式11(X係Cl或Br)之鹵代-噻二唑試劑或與噻二唑硫酮試劑12反應,得到式28化合物,其中Y係
倘若28係自胺29及鹵代-噻二唑11產生,則該反應係在鹼(例如碳酸鉀、三乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在溶劑(例如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二噁烷)中在介於20℃與150℃之間之溫度下實施。
倘若28係自胺29及噻二唑硫酮12產生,則該反應係如文獻中所述在溶劑(例如乙醇或N,N-二甲基甲醯胺)中在介於20℃與100℃之間之溫度下實施。
另一選擇為,在鹼(例如三乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中在介於-78℃與+20℃之間之溫度下用鹵代烷醯鹵(例如,溴乙醯氯)對胺29實施醯化,得到相應鹵代烷醯胺中間體,其在鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中與經取代苯酚歷經親核取代反應,得到式28化合物,其中Y係-C(O)-且R1係經取代苯氧基烷基。
式29之胺係自市面購得或可如文獻中所述產生。
式(I)化合物(其中A係CR5且W係-C(O)-N(R6)-)可使用業內已知方法自通式30之羧酸前體藉由與適當通式HN(R6)R2、H-O、H-P、H-Q、H-R、H-T、H-U、H-V、H-X、H-AA或H-AF之胺試劑反應產
生。
舉例而言,此反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽或溴-叁-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽)存在下在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中在介於-40℃與80℃之間之溫度下在存在或不存在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)時實施。
羧酸30可使用業內已知方法及試劑自相應酯前體31產生,其中Ra係低碳烷基,例如甲基或乙基。舉例而言,該反應係在鹼(例如,氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)存在下在溶劑(例如水、甲醇、乙醇、四氫呋喃或其混合物)中在介於20℃與100℃之間之溫度下實施。
式31化合物可使用業內熟知方法自式32之胺前體及適當試劑合成。
舉例而言,使式32之胺與適宜式R1-O-C(O)-Cl(2)之氯甲酸酯或與式3之咪唑-1-甲酸酯反應,得到式31化合物,其中Y係-OC(O)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡
啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間之溫度下實施。
另一選擇為,使式32之胺與適宜式R1-N(R7)-C(O)-Cl(4)之N-(氯羰基)胺反應,得到式31化合物,其中Y係-NR7C(O)-;或與式R1-NCO(5)之異氰酸酯反應,得到式31化合物,其中Y係-NR7C(O)-且R7係H。
另一選擇為,使胺32與適宜式R1-COOH(6)之羧酸反應,得到式31化合物,其中Y係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽或溴-叁-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽)存在下在非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中在介於-40℃與80℃之間之溫度下在存在或不存在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)時實施。
亦可使胺32與適宜醯基化試劑(例如式R1-COCl(7)之醯氯)反應,得到式31化合物,其中Y係-C(O)-。該反應係在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中在鹼(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)存在下在介於0℃與80℃之間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺32與適宜式R1-SO2Cl(8)之磺醯氯反應,得到式31化合物,其中Y係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺32與適宜通式9之氯-噁二唑試劑或與噁二唑酮
試劑10反應,得到式31化合物,其中Y係
倘若31係自胺32及氯-噁二唑9產生,則該反應係在鹼(例如碳酸鉀、三乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在溶劑(例如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二噁烷)中在介於20℃與150℃之間之溫度下實施。
倘若31係自胺32及噁二唑酮10產生,則該反應係如文獻中所述在偶合劑(例如苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽)及鹼(例如二異丙基乙胺或4-甲基嗎啉)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在介於20℃與100℃之間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺32與適宜通式11(X係Cl或Br)之鹵代-噻二唑試劑或與噻二唑硫酮試劑12反應,得到式31化合物,其中Y係
倘若31係自胺32及鹵代-噻二唑11產生,則該反應係在鹼(例如碳酸鉀、三乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在溶劑(例如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二噁烷)中在介於20℃與150℃之間之溫度下實施。
倘若31係自胺32及噻二唑硫酮12產生,則該反應係如文獻中所述在溶劑(例如乙醇或N,N-二甲基甲醯胺)中在介於20℃與100℃之間之溫度下實施。
通式32之胺係自經適宜保護之前體33合成。
適宜保護基團(PG)係第三丁氧基羰基或苄氧基羰基。可使用業內已知方法及試劑來實施中間體33之去保護。
舉例而言,倘若PG係苄氧基羰基,則可藉由在介於1巴與100巴之間之壓力下在適宜觸媒(例如存於活性炭上之鈀)存在下在介於20℃
與150℃之間之溫度下在溶劑(例如甲醇或乙醇)中氫化來實施去保護。
另一選擇為,倘若PG係第三丁氧基羰基,則可在適宜酸(例如,鹽酸或三氟乙酸)存在下在溶劑(例如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷)中在介於0℃與30℃之間之溫度下實施去保護。
可使用業內已知適宜試劑及方法自酯前體34開始引入取代基R5。舉例而言,使34與通式R5-X(其中R5係烷基或環烷基且X係離去基團,例如Cl、Br、I或OSO2CH3)之烷基化試劑反應,得到33,其中R5係烷基或環烷基。此反應係在適宜鹼(例如,氫化鈉、二異丙基胺基鋰、雙(三甲基矽基)胺基鋰或吡咯啶基鋰(lithium pyrrolidide))存在下在溶劑(例如四氫呋喃或甲苯)中在介於-78℃與+50℃之間之溫度下實施。
酯34(其中Ra係甲基或乙基)係使用業內已知方法及試劑自羧酸25產生。舉例而言,在鹼(例如,碳酸鉀)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在-20℃及+30℃下用碘甲烷或溴乙烷對25實施烷基化,分別得到甲基酯或乙基酯34。
此外,本發明之一實施例係製備如上文所定義之式(I)化合物之方法,其包含使式(II)化合物在式(III)化合物存在下反應;
其中R1、R2、A、W、m、n、p及q係如上文所定義,Y係-OC(O)-。
具體而言,在偶合劑(例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在鹼(例如4-甲基嗎啉)存在下且在包含於-78℃與回流之間、尤其-10℃與室溫之間之溫度下。
此外,本發明之標的物係如本文所述之式(I)化合物,其用作治療活性物質。
同樣,本發明之標的物係包含如本文所述之式(I)化合物及治療惰性載劑之醫藥組合物。
本發明之標的物係如本文所述之化合物式(I)之用途,其用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統病症、呼吸系統病症、血管及心血管病症、纖維變性疾病、癌症、眼病症、代謝病症、膽汁鬱滯性及其他形式之慢性搔癢以及急性及慢性器官移植排斥。
腎病症包括(但不限於)具有及不具有蛋白尿之急性腎損傷及慢性腎病(包括末期腎病(ESRD))。更詳細而言,此包括肌酐清除率降低及腎小球濾過率降低、微量白蛋白尿、白蛋白尿及蛋白尿、具有或不具有顯著細胞增多之伴發網狀腎小球系膜基質擴張之腎小球硬化(尤其糖尿病性腎病變及類澱粉變性)、腎小球毛細血管之局灶性血栓形成(尤其血栓形成性微血管病)、球形纖維蛋白樣壞死、局部缺血性損傷、惡性腎硬化(例如局部缺血性回縮、腎血流量減少及腎動脈病變)、毛細血管內細胞(內皮及腎小球系膜)及/或毛細管外細胞(新月體)之腫脹及增生(如在腎小球腎炎實體中)、局灶性節段性腎小球硬化、IgA腎病變、血管炎/全身性疾病以及急性及慢性腎移植排斥。
肝病症包括(但不限於)肝硬化、肝充血、膽汁鬱滯性肝疾病(包括搔癢)、非酒精性脂肪性肝炎以及急性及慢性肝移植排斥。
發炎病症包括(但不限於)關節炎、骨關節炎、多發性硬化、全身
性紅斑狼瘡、發炎腸病、異常排泄病症及諸如此類以及發炎呼吸道疾病(例如特發性肺纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性枝氣管氣喘)。
呼吸系統之其他病症包括(但不限於)其他不同病因學之彌漫性間質性肺病(包括醫源性藥物誘導之纖維化、職業及/或環境誘導之纖維化)、全身性疾病及血管炎、肉芽腫疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯細胞肉芽腫病(Langerhans cell granulomatosis)、淋巴管平滑肌增多症、遺傳性疾病(哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)、結節性硬化症、神經纖維瘤病、代謝蓄積病症、家族性間質性肺病)、輻射誘導之纖維化、矽肺病、石棉誘導之肺纖維化或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
神經系統病症包括(但不限於)神經性疼痛、精神分裂症、神經發炎(例如星形膠質細胞增生)、周圍及/或自主(糖尿病性)神經病變及諸如此類。
血管病症包括(但不限於)動脈粥樣硬化、血栓形成性血管疾病以及血栓形成性微血管病、增生性動脈病變(例如黏液樣胞外基質環繞之腫脹肌內膜細胞及結節樣增厚)、動脈粥樣硬化、血管順應性降低(例如僵直、心室順應性減少及血管順應性減少)、內皮細胞功能失調及諸如此類。
心血管病症包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、冠心病、心肌梗塞、動脈性及肺性高血壓、心律不整(例如心房震顫)、中風及其他血管損害。
纖維變性疾病包括(但不限於)心肌及血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、硬皮症及包覆性腹膜炎。
在一具體實施例中,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯可用於治療或預防器官或皮膚纖維化。
在另一實施例中,纖維變性疾病係腎小管間質性纖維化或腎小球硬化。
在另一實施例中,纖維變性疾病係非酒精性肝脂肪變性、肝纖維化或肝硬化。
在另一實施例中,纖維變性疾病係特發性肺纖維化。
癌症及癌症轉移包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、間皮瘤、神經膠質瘤、肝癌、胃腸癌及其進展及轉移性侵襲。
眼病症包括(但不限於)增生性及非增生性(糖尿病性)視網膜病變、乾性及濕性年齡相關性黃斑點退化(AMD)、黃斑水腫、中心動脈/靜脈阻塞、創傷性損傷、青光眼及諸如此類。
代謝病症包括(但不限於)肥胖及糖尿病。
在另一實施例中,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯可用於治療或預防膽汁鬱滯性或非膽汁鬱滯性慢性搔癢。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統病症、纖維變性疾病及急性及慢性器官移植排斥之用途。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物用於治療或預防腎病症、肝病症及纖維變性疾病之用途。
本發明之一具體實施例係用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統病症、纖維變性疾病及急性及慢性器官移植排斥之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之一具體實施例係用於治療或預防腎病症、肝病症及纖維變性疾病之如本文所述之式(I)化合物。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途,其用於製備用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統病症、纖維變性疾病及急性及慢性器官移植排斥之藥劑。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途,其用於製備用於治療或預防腎病症、肝病症及纖維變性疾病之藥劑。
此外,本發明之標的物係用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統病症、纖維變性疾病及急性及慢性器官移植排斥之方法,該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
此外,本發明之標的物係用於治療或預防腎病症、肝病症及纖維變性疾病之方法,該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
在一具體實施例中,腎病症係選自由急性腎損傷、慢性腎病、糖尿病性腎病變、急性腎移植排斥及慢性同種異體移植物腎病變組成之群。
在另一具體實施例中,腎病症係急性腎損傷。
在另一具體實施例中,腎病症係慢性腎病。
在另一具體實施例中,腎病症係糖尿病性腎病變。
在另一具體實施例中,腎病症係急性腎移植排斥。
在另一具體實施例中,腎病症係慢性同種異體移植物腎病變。
在一具體實施例中,肝病症係急性及慢性肝移植排斥。
在一具體實施例中,發炎病症係關節炎。
在一具體實施例中,神經系統病症係神經性疼痛。
在另一實施例中,纖維變性疾病係包覆性腹膜炎。
在另一實施例中,纖維變性疾病係特發性肺纖維化。
在另一實施例中,纖維變性疾病係非酒精性肝脂肪變性、肝纖維化或肝硬化。
此外,本發明之一實施例係如本文所述之式(I)化合物,其係根據所述方法中之任一者製造。
分析程序
具有及不具有HIS標籤之人類全長ATX之產生
自分泌運動因子(ATX-ENPP2)選殖:cDNA係自市售人類造血細胞總RNA製備且在重疊PCR中用作模板,以產生具有或不具有3’-6xHis標記之全長人類ENPP2 ORF。將該等全長插入物選殖至pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)載體中。已證實若干單一純系之DNA順序。使用來自正確全長純系之DNA來轉染Hek293細胞,用以證實蛋白質表現。所編碼ENPP2之序列與Swissprot條目Q13822一致,其中具有或不具有額外C末端6xHis標籤。
ATX發酵:藉由在20L控制攪拌槽生物反應器(Sartorius)中進行大規模過渡轉染來產生重組蛋白質。在細胞生長及轉染期間,將溫度、攪拌速度、pH及溶解氧濃度分別維持在37℃、120rpm、7.1及30% DO下。在存於FreeStyle 293培養基(Invitrogen)中之懸浮液中培養FreeStyle 293-F細胞(Invitrogen),並使用X-tremeGENE Ro-1539(市售產品,Roche Diagnostics)作為複合試劑,使用上述質體DNA依約1-1.5×10E6個細胞/mL進行轉染。用濃縮營養液餵養細胞(J Immunol Methods 194(1996),19,1-199(第193頁))並在轉染後72h藉由丁酸鈉(2mM)誘導,並在轉染後96h收穫。藉由西方墨點法、酶分析法及/或分析性IMAC層析法來分析表現。在貫流式熱交換器中將細胞懸浮液冷卻至4℃後,藉助Zeta Plus 60M02 E16(Cuno)及Sartopore 2 XLG(Sartorius)過濾單元過濾法來進行細胞分離及上清液之無菌過濾。在純化前將上清液儲存於4℃下。
ATX純化:藉由添加Brij 35至0.02%最終濃度並藉由使用1M HCl將pH調整至7.0來調配20公升培養物上清液用於超濾。然後,上清液先通過0.2μm Ultran-Pilot開放通道(Open Channel)PES過濾器(Whatman)進行微濾,隨後通過具有30kDa MWCO之Ultran-Pilot篩選通道(Screen Channel)PES過濾器(Whatman)濃縮至1公升。在實施
IMAC層析前,添加NiSO4至1mM最終濃度。然後將該透明上清液施加至預先在50mM Na2HPO4(pH 7.0)、0.5M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中平衡之HisTrap管柱(GE Healthcare)上。用分別含有20mM、40mM及50mM咪唑之相同緩衝液逐步洗滌管柱。隨後使用達到0.5M咪唑之線性梯度之15份管柱體積來洗脫蛋白質。彙集含有ATX流份並使用配備有30kDa PES過濾膜之Amicon單元濃縮。蛋白質進一步在Superdex S-200製備級(XK 26/100)(GE Healthcare)上,在20mM二羥乙基甘胺酸(BICINE)(pH 8.5)、0.15M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中進行尺寸排除層析法純化。蛋白質在純化後之最終產量為5-10mg ATX/公升培養物上清液。將蛋白質儲存於-80℃下。
人類ATX酶抑制分析
藉由螢光猝滅分析使用經特異性標記之受質類似物(MR121受質)來量測ATX抑制。為獲得此MR121受質,用MR121螢光團(CAS 185308-24-1,1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氫-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-i]吩噁嗪-13-鎓)在乙醇胺側之游離胺上標記經BOC及TBS保護之6-胺基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙醯基胺基]-乙氧基}-羥基-磷醯基氧基)-2-羥基-丙基酯(Ferguson等人,Org Lett 2006,8(10),2023),且然後,在去保護後,隨後用色胺酸在胺基己酸側上進行標記。
分析工作溶液係如下製備:
分析緩衝液(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01% Triton-X-100(pH 8.0));
ATX溶液:ATX(經人類His標示)儲備溶液(1.08mg/mL存於20mM二羥乙甘胺酸(pH 8.5)、0.15M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中),在分析緩衝液中稀釋至1.4-2.5x最終濃度;
MR121受質溶液:MR121受質儲備溶液(存於DMSO中之800μMMR121受質),在分析緩衝液中稀釋至2-5x最終濃度。
在384孔樣品板(Corning Costar編號3655)中獲得測試化合物(存於DMSO中之10mM儲備溶液,8μL)並用8μL DMSO稀釋。藉由將8μL化合物溶液轉移至下一列中來進行逐列連續稀釋直至第O列。將化合物與對照溶液混合5次並向384孔分析板(Corning Costar編號3702)中轉移2μL。然後,添加15μL 41.7nM ATX溶液(最終濃度為30nM),混合5次且然後在30℃下培育15分鐘。添加10μL MR121受質溶液(最終濃度為1μM),混合30次且然後在30℃下培育15分鐘。然後經1小時每2分鐘量測螢光,(Perkin Elmer板:視覺多模態讀數器);光強度:2.5%;實驗時間:1.4秒,濾光片:Fluo_630/690nm)並自該等讀數計算IC50值。
如本文所述之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或其酯具有介於0.00001μM與1000μM之間之IC50值,具體化合物具有介於0.0005μM與500μM之間之IC50值,其他具體化合物具有介於0.0005μM與50μM之間之IC50值,更具體化合物具有介於0.0005μM與5μM之間之IC50值。藉由使用上文所述之酶分析已獲得該等結果。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑(例如,呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可以(例如)經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以鼻腔噴霧劑形式)或經直腸(例如以栓劑形式)方式投與體內。然而,該投與亦可以非經腸方式實現,例如經肌內或經靜脈內(例如以注射溶液形式)。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與用於生產錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之醫藥惰性無機或有機佐劑一起加工。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等均可用作(例如)
錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之佐劑。
軟明膠膠囊之適宜佐劑係(例如)植物油、石蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於製備溶液及糖漿之適宜佐劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於注射溶液之適宜佐劑係(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用於栓劑之適宜佐劑係(例如)天然油或硬化油、石蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。
此外,該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、黏度增強物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於每一具體情形之個體需要。一般而言,在經口投與約0.1mg/kg體重至20mg/kg體重、較佳約0.5mg/kg體重至4mg/kg體重(例如約300mg/人)之日劑量情形下,較佳分成1至3個單獨劑量(其可由(例如)相同量組成)將係適當的。然而,應清楚,當展示予以說明時,可超出本文給出之上限。
下文藉由無限制性特性之實例說明本發明。
倘若製備實例係以鏡像異構物混合物形式獲得,則可藉由本文所述方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(例如對掌性層析或結晶)來獲得純鏡像異構物。
若無另外說明,則所有實例及中間體均係在氮氣氣氛下製備。
aq.=水溶液;CAS-RN=化學文摘社登記號;e.r.=鏡像異構物比
率;HPLC=高效液相層析;MS=質譜;sat.=飽和
在室溫下向(E)-1-((3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽(中間體5;40mg,102μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(51.8mg,512μmol)、4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(CAS-RN 33062-47-4;17.1mg,102μmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽(42.8mg,113μmol),然後16h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(41mg,80%)。無色膠狀物,MS:504.7(M+H)+。
以下實例係根據實例1分別用適當胺及羧酸試劑替代(E)-1-((3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽及4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸製備。
在室溫下向反式-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(中間體1.1;50mg,137μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(69.1mg,684μmol)、4-胺基-3-羥基苯甲酸(20.9mg,137μmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽(62.4mg,164μmol),然後18h後,添加1,1’-羰基二咪唑(50.3mg,301μmol)。1h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與1M鹽酸水溶液之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並在真空中蒸發。層析(矽膠,梯度二氯甲烷二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(35mg,52%)。淺黃色膠狀物,MS:490.5(M+H)+。
以下實例係根據實例2用適當起始材料替代反式-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽製備。
在110℃下將4-((3aR,5s,6aS)-2-((3,5-二氯苄氧基)羰基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基氧基)-2-羥基苯甲酸(中間體12.1;63mg,135μmol)、三乙胺(13.7mg,135μmol)及疊氮磷酸二苯酯(37.2mg,135μmol)於甲苯(2mL)中之混合物加熱20h。蒸發掉溶劑後,藉由層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)來純化殘餘物,產生標題化合物(19mg,30%)。白色固體,MS:463.2(M+H)+。
標題化合物係以與實例3類似之方式自4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-二氯苄氧基)羰基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基氧基)-2-羥基苯甲酸(中間體12)產生。白色固體,MS:463.2(M+H)+。
在室溫下向(3,5-二氯苯基)甲醇(21.4mg,121μmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加N,N’-羰基二咪唑(20.6mg,127μmol),然後3h後,添加三乙胺(61.3mg,606μmol)及(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮二鹽酸鹽(中間體2.4;40mg,121μmol)並在回流下加熱反應混合物。16h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間,用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(38mg,68%)。淺黃色泡沫狀物,MS:460.4(M+H)+。
以下化合物係以與實例4類似之方式分別用適當胺及醇前體替代(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮二鹽酸鹽及(3,5-二氯苯基)甲醇來產生。
在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(121mg,556μmol)添加至(3aR,6aS)-5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯(中間體13;128mg,371μmol)、6-胺基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(CAS-RN
22876-17-1;57.3mg,371μmol)及乙酸(134mg,2.22mmol)於1,2-二氯乙烷(2.5mL)中之溶液中,然後16h後,添加另一份三乙醯氧基硼氫化鈉(39.3mg,185μmol)。再經6h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95:5:0.25)、隨後HPLC層析(Reprosil Chiral-NR,庚烷/乙醇3:2)產生標題化合物(70mg,41%)。白色固體,MS:462.2(M+H)+。
向(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(中間體1;35mg,99.5μmol)及1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(15.0mg,99.5μmol)於四氫呋喃(2mL)中之白色懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(31.6mg,149μmol)及乙酸(9.0mg,150μmol),然後3h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(42mg,95%)。白色泡沫狀物,MS:445.3(M+H)+。
以下化合物係以與實例6類似之方式分別用適當胺及醛試劑替代(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽及1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛來產生。
在室溫下向(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯
苄基酯鹽酸鹽(中間體1;40mg,114μmol)及吡啶(45.0mg,569μmol)於丙酮(2mL)中之懸浮液中添加2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-磺醯基氯(25.2mg,108μmol),然後40h後,將反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中,然後40min後,用乙酸乙酯/庚烷1:1處理所形成懸浮液並藉由過濾來收集沈澱物,得到標題化合物(24mg,41%)。白色固體,MS:512.2(M+H)+。
在室溫下向4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(CAS-RN 706757-05-3;52.5mg,423μmol)於二氯甲烷(8mL)中之懸浮液中逐滴添加(3aR,6aS)-5-(氯羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯(中間體9;168mg,423μmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液,然後1h後,添加N,N-二甲基甲醯胺(1mL)。96h後,用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌反應混合物,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(136mg,69%)。無色油狀物,MS:465.5(M+H)+。
以下實例係以與實例8類似之方式用(3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-羰基氯(中間體9.1)替代(3aR,6aS)-5-(氯羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯並用適當胺前體替代4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶來產生。
在0℃下經5分鐘時間段將雙(三氯甲基)-碳酸酯(73.7mg,248μmol)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液逐滴添加至(E)-1-((3aR,8aS)-八氫吡
咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(中間體5;176mg,497μmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中。移除油浴,然後30min後,在回流下將反應混合物加熱2h。在真空下濃縮後,將殘餘物溶解於四氫呋喃(7mL)中,然後在添加(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(66.8mg,497μmol)及三乙胺(251mg,2.48mmol)後,在室溫下將反應混合物攪拌17小時且然後分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷/乙酸乙酯4:1,然後二氯甲烷/甲醇95:5)得到標題化合物(68mg,28%)。白色固體,MS:479.5(M+H)+。
以下實例係以與實例8類似之方式用適當起始材料替代(E)-1-((3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮並用適當胺試劑替代(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺鹽酸鹽來產生。
藉由製備型HPLC使用Reprosil Chiral-NR管柱作為固定相及庚烷/乙醇3:2作為流動相來分離外消旋順式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯(實例1.02;616mg,1.30mmol)。藉此產生較快洗脫鏡像異構物(實例10A;227mg,37%;橙色泡沫狀物,MS:474.5(M+H)+)及較慢洗脫鏡像異構物(實例10B;211mg,34%;橙色泡沫狀物,MS:474.5(M+H)+)。
以下實例係以與實例10A及10B類似之方式藉由對其外消旋物實施HPLC分離來製備:
在氫氣氣氛(1巴)下在鈀(10%存於碳上,100mg,94μmol)存在下將反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯(實例1.08;105mg,221μmol)於乙醇(2mL)中之溶液攪拌72h,然後藉由藉助矽藻土過濾來去除不溶物質。蒸發濾液,吸收於鹽酸溶液(5M至6M存於2-丙醇中,1mL)中,然後1h後,在真空中濃縮並在乙酸乙酯中研磨殘餘物,產生灰白色固體(32mg)。將此材料溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中,然後在室溫下添加4-甲基嗎啉(44.8mg,443μmol)、3,5-二氯肉桂酸(19.2mg,88.5μmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽(50.5mg,133μmol),然後18h後,將反應混合物分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠,梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(9mg,9%)。無色膠狀物,MS:470.5(M+H)+。
在室溫下向5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(CAS-RN 1711-61-1;30mg,153μmol)及N,N-二異丙基乙胺(98.6mg,763μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.00mL)中之溶液中添加(1H-苯并三唑-5-基)-反
式-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基-甲酮鹽酸鹽(中間體2.1;51.7mg,168μmol),然後10min後,添加苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽(75.8mg,168μmol)。16h後,將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(42mg,61%)。白色固體,MS:450.4(M+H)+。
在0℃下向(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(中間體2.2;30mg,102μmol)、4-甲基嗎啉(51.6mg,511μmol)及(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(23.7mg,102μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽(38.8mg,102μmol),然後經16h時間段使反應混合物達到室溫。在分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間後,用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(38mg,79%)。白色泡沫狀物,MS:472.4(M+H)+。
以下化合物係以與實例15類似之方式分別用適當胺及羧酸替代(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽及(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸來產生。
向(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基硫基)苯基)丙-2-烯-1-酮(實例15.69;25mg,48.5μmol)於乙酸(1mL)中之溶液中添加35%過氧化氫水溶液(9.43mg,97.0μmol)。在95℃下加熱反應混合物,然後3h後,添加另一份35%過氧化氫水溶液(18.9mg,194μmol)。再經15h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌
有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(11mg,43%)。白色泡沫狀物,MS:532.4(M+H)+。
在室溫及氫氣氣氛(1巴)下在鈀(10%存於活性炭上,39mg,0.37mmol)存在下攪拌(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(實例1.15;63mg,122μmol)於甲醇(4mL)中之溶液,然後18h後,藉由藉助矽藻土過濾來去除不溶物質。蒸發濾液並藉由層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)來純化,產生標題化合物(48mg,74%)。白色泡沫狀物,MS:520.7(M+H)+。
以下實例係以與實例17類似之方式用適當起始材料替代(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮來產生。
標題化合物係以與實例15類似之方式自(E)-1-((3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽(中間體5)及(S)-1,5-雙(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(CAS-RN 175289-42-6)產生。白色泡沫狀物,MS:704.3(M+H)+。
標題化合物係以與中間體1步驟2類似之方式自(S)-6-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸二-第三丁基酯產生。白色固體,MS:504.2(M+H)+。
在0℃下向(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(中間體2.04;25mg,85.1μmol,當
量:1.00)、N-甲基嗎啉(43.0mg,426μmol)及2-(2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙酸(17.7mg,85.1μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之懸浮液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽(32.4mg,85.1μmol),然後經16h時間段使反應混合物達到室溫。在分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間後,用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(37mg,97%)。白色泡沫狀物,MS:448.6(M+H)+。
以下化合物係以與實例19類似之方式分別用適當胺及羧酸替代(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽及2-(2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙酸來產生。
在室溫下向(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽(中間體2.4;40mg,136μmol)及三乙胺(68.9mg,681μmol)於二氯甲烷(4mL)中之白色懸浮液中添加4-(4-氯苯基)六氫吡啶-1-羰基氯(中間體9.3;44.9mg,163μmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液,然後19後,將反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(50mg,77%)。白色泡沫狀物,MS:479.6(M+H)+。
以下實例係以與實例20類似之方式用適當試劑替代4-(4-氯苯基)六氫吡啶-1-羰基氯來產生。
向(3,5-二氯苯基)甲醇(425mg,2.35mmol)於二氯甲烷(7mL)中之淺褐色溶液中添加N,N’-羰基二咪唑(401mg,2.47mmol)。在室溫下將溶液攪拌3h,然後添加(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 250275-15-1;526mg,2.35mmol),然後15h後,將反應混合物分配於1M鹽酸水溶液與二氯甲烷之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,得到標題化合物(972mg,99%)。淺褐色黏稠油狀物,MS:359.2(M+H-異丁烯)+。
向(3aR,6aS)-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸2-第三丁基酯5-(3,5-二氯苄基)酯(962mg,2.32mmol)於2-丙醇(4mL)中之溶液中添加鹽酸(5M至6M存於2-丙醇中)(11.6mL,57.9mmol),然後3h後,蒸發反應混合物。將殘餘物吸收於乙酸乙酯及數滴乙醇中,然後藉由過濾來收集沈澱物,產生標題化合物(738mg,91%)。白色固體,MS:315.3(M+H)+。
以下中間體係根據中間體1分別用適當胺及醇替代(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯及(3,5-二氯苯基)甲醇來製備。
在室溫下向順式-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸第三丁基酯(中間體14;50mg,210μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(84.9mg,840μmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(36.0mg,220μmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽(120mg,315μmol),然後16h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(52mg,67%)。淺黃色膠狀物,MS:370.5(M-H)-。
標題化合物係以與中間體1步驟2類似之方式自(3aS,7aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸第三丁基酯產生。白色固體,MS:272.5(M+H)+。
以下中間體係根據中間體2分別用適當胺及羧酸替代(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸來製備。
在室溫下向3-(3,5-二氯苯基)丙酸(103mg,470μmol)、(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 250275-15-1;100mg,471μmol)及4-甲基嗎啉(238mg,2.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽(268mg,705μmol),然後16h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(161mg,83%)。無色油狀物,MS:357.1(M-異丁烯+H)+。
標題化合物係以與中間體1步驟2類似之方式自(3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯產生。白色固體,MS:313.1(M+H)+。
在0℃下向(3aR,5s,6aS)-2-(第三丁氧基羰基)八氫環戊并[c]吡咯-5-甲酸(WuXi AppTec(Wuhan)有限公司;目錄編號WX110047;100mg,392μmol)及(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(52.7mg,392μmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(127mg,979μmol)及苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽(182mg,411μmol),然後15h後,在室溫下蒸發反應混合物並將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鎂乾燥有機層,過濾並蒸發。層析(矽膠,
乙酸乙酯至甲醇梯度)產生標題化合物(100mg,75%)。白色泡沫狀物,MS:334.5(M-H)-。
在室溫下將三氟乙酸(340mg,2.98mmol)添加至(3aR,5s,6aS)-5-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基胺基甲醯基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(100mg,298μmol)於二氯甲烷中之溶液中,然後4h後,蒸發反應混合物,產生標題化合物,將其直接用於下一步驟中。淺黃色油狀物,MS:236.5(M+H)+。
在0℃下向(3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(CAS-RN 1251013-07-6;1.50g,5.42mmol)、4-甲基嗎啉(2.19g,21.7mmol)及(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(1.26g,5.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽(2.06g,5.42mmol)。60min後,移除油浴,然後16h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用飽和氯化銨水溶液、水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。在庚烷/乙酸乙酯9:1中研磨殘餘物,產生標題化合物(2.20g,89%)。白色固體,MS:399.5(M+H-異丁烯)+。
標題化合物係以與中間體1步驟2類似之方式自(3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯產生。白色固體,MS:355.5(M+H)+。
以下中間體係根據中間體5分別用適當胺及羧酸前體替代(3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽及(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸來產生。
在100℃及氫氣氣氛(10巴)下在鈀(10%存於碳上,10mg)存在下將順式-3,5-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸二氯苄基酯(實例1.02;100mg,211μmol)於甲醇(3mL)中之溶液攪拌20h,然後藉由藉助矽藻土過濾來去除不溶物質並蒸發濾液,產生標題化合物(62mg),將其直接用於下一步驟中。淺黃色泡沫狀物,MS:272.5(M+H)+。
以下中間體係根據中間體6用適當起始材料替代順式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯製備。
標題化合物係以與中間體2步驟1類似之方式自反式-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 1251014-37-5)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸產生。淺黃色泡沫狀物,MS:370.4(M-H)-。
使用Reprosil Chiral-NR管柱作為固定相及庚烷/乙醇3:2作為洗脫液對外消旋反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸第三丁基酯(668mg,1.80mmol)實施HPLC分離,產生較快洗脫(-)-鏡像異構物(251mg,37%;無色膠狀物,MS:370.6(M-H)-),隨後產生較慢洗脫(+)-鏡像異構物(212mg,32%;無
色膠狀物,MS:370.6(M-H)-)。
標題化合物係以與中間體1步驟2類似之方式自(-)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸第三丁基酯產生。白色固體,MS:272.5(M+H)+。
以下中間體係根據中間體7A步驟3自(+)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸第三丁基酯(中間體7A,步驟2)製備。白色固體,MS:272.5(M+H)+。
標題化合物係以與中間體2步驟1類似之方式自反式-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(中間體16)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸產生。淺黃色泡沫狀物,MS:358.5(M+H)+。
使用Chiralpak AD管柱作為固定相及庚烷/乙醇7:3作為洗脫液對外消旋反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(790mg,2.21mmol)實施HPLC分離,產生較快
洗脫(+)-(R,R)-鏡像異構物(350mg,44%;淺黃色泡沫狀物,MS:358.5(M+H)+;e.r.100:0),隨後產生較慢洗脫(-)-(S,S)-鏡像異構物(388mg,49%;淺黃色泡沫狀物,MS:358.5(M+H)+;e.r.4:96)。
標題化合物係以與中間體1步驟2類似之方式自(3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯產生。白色固體,MS:258.5(M+H)+。
在0℃下向(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽(中間體1;152mg,432μmol)及吡啶(106mg,1.34mmol)於二氯甲烷(2mL)中之無色溶液中逐滴添加三光氣(57.7mg,195μmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液,然後30min後,移除油浴。16h後,將反應混合物分配於1M鹽酸水溶液與二氯甲烷之間。用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,得到標題化合物(172mg),將其直接用於下一步驟中。無色油狀物,MS:401.3(M+Na)+。
以下中間體係根據中間體9用適當起始材料替代(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯鹽酸鹽來製備。
在0℃下向(3aR,6aS)-5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 146231-54-1;4.3g,19.1mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(1.44g,38.2mmol),然後1h後。用冰水處理反應混合物並在減壓下去除甲醇。將反應混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。經硫酸鎂乾燥有機層,過濾並蒸發,產生標題化合物(4.38g,100%)。灰白色固體,MS:228.3(M+H)+。
將(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(4.37g,19.0mmol)與鹽酸溶液(5M至6M存於2-丙醇中)(49mL,245mmol)組合,然後2h後,蒸發反應混合物並在乙酸乙酯中研磨殘餘物,得到呈灰白色固體形式之標題化合物(2.84g,91%)。
在室溫下向(3,5-二氯苯基)甲醇(541mg,3.06mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(520mg,3.21mmol)。然後3h後,添加(3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-醇鹽酸鹽(500mg,3.06
mmol)及三乙胺(309mg,3.06mmol),然後18h後,將反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(847mg,84%)。無色油狀物,MS:330.1(M+H)+。
在室溫下將偶氮二甲酸二乙酯溶液(40%存於甲苯中;168μL,424μmol)添加至(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯(中間體10;140mg,424μmol)、4-硝基苯甲酸(85.0mg,509μmol)及三苯基膦(111mg,424μmol)於甲苯(10mL)中之溶液中,然後16h後,添加另一份三苯基膦(33.4mg,127μmol)及偶氮二甲酸二乙酯溶液(40%存於甲苯中;50μL,127μmol)。在室溫下將反應混合物再攪拌5h,蒸發並藉由層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)來純化殘餘物,產生標題化合物(167mg,82%)。無色油狀物,MS 479.0(M+H)+。
在室溫下將(3aR,5s,6aS)-5-(4-硝基苯甲醯基氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯(163mg,340μmol)及2M氫氧化鈉水溶液(1mL,2mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物攪拌6h。在蒸發掉揮發性物質後,將殘餘物分配於1M鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並在真空中蒸發,得到標題化合物(109mg,97%)。無色油狀物,MS:330.1(M+H)+。
在室溫下將偶氮二甲酸二乙酯溶液(40%存於甲苯中,157μL,398μmol)添加至(3aR,5s,6aS)-5-羥基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯(101mg,306μmol)、2,4-二羥基苯甲酸甲酯(68.9mg,398μmol)及三苯基膦(104mg,398μmol)於甲苯(2mL)中之溶液中。然後18h後,濃縮反應混合物並藉由層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)來純化殘餘物,產生標題化合物(144mg,98%)。無色膠狀物,MS:480.1(M+H+)。
標題化合物係以與中間體11步驟2類似之方式自(3aR,5r,6aS)-5-(3-羥基-4-(甲氧基羰基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯產生。無色膠狀物,MS:466.2(M+H)+。
標題化合物係以與中間體12類似之方式自(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯(中間體10)產生。無色膠狀物,MS:466.2(M+H)+。
在0℃下向(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯(中間體10;144mg,436μmol)於二氯甲烷(3mL)中之經攪
拌溶液中添加1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-碘雜噁唑-3(1H)-酮溶液(15%存於二氯甲烷中;1.48g,523μmol)。然後2.5h後,添加固體碳酸氫鈉(256mg,3.05mmol)並將反應混合物再攪拌5min且然後藉助矽藻土過濾。蒸發濾液並藉由層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)來純化,產生標題化合物(132mg,88%)。無色油狀物,MS’:328.2(M+H)+。
將(3aR,6aS)-5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 146231-54-1;5.00g,17.8mmol)溶解於無水二氯甲烷(250mL)中且然後添加磷酸氫二鈉(63.0g,444mmol)及3-氯過氧苯甲酸(10.9g,44.4mmol)。在室溫下將懸浮液攪拌72h,然後添加2M亞硫酸鈉水溶液(200mL)。再攪拌30min後,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,產生含有作為主產物之標題化合物(MS:264.5(M+Na)+)以及一些未反應起始材料之混合物(4.66g)。
將順式-6-側氧基六氫吡喃并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(來自步驟1之粗製混合物;4.46g)溶解於乙醇(300mL)中,然後立刻添加新鮮粉末狀無水氯化鈣(3.69g,33.3mmol),然後在室溫下逐滴添加硼氫化鈉(2.52g,66.5mmol)。1h後,將反應物傾倒至冰水(800mL)及乙酸乙酯(800mL)上。用固體氯化鈉飽和該兩相並攪拌15min,然後分離出有機層,用鹽水洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(2.57g,經2個步驟產率為約60%)。無色油狀物,MS:268.5(M+Na)+。
在0℃下將甲磺醯氯(3.60g,31.4mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液添加至順式-3-(2-羥基乙基)-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.57g,10.5mmol)及N,N-二異丙基乙胺(8.12g,62.9mmol)於二氯甲烷(70mL)中之溶液中,然後1h後,將混合物分配於乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠,庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(3.47g,83%)。淺黃色油狀物,MS:424.5(M+Na)+。
向順式-3-(2-(甲基磺醯基氧基)乙基)-4-((甲基磺醯基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.05g,7.60mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中添加苯基甲胺(2.44g,22.8mmol)及碳酸鉀(5.25g,38.0mmol)。在95℃下將反應混合物加熱22h且然後分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠,梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95:5:0.25)產生標題化合物(1.63g,64%)。淺黃色油狀物,MS:317.6(M+H)+。
向順式-5-苄基六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸第三丁基酯(1.63g,4.89mmol)於甲醇(33mL)中之溶液中添加鈀(10%存於碳上;260mg,245μmol),並在室溫及氫氣氣氛(1巴)下將反應混合物攪拌24h,然後藉由藉助矽藻土過濾來去除不溶物質。濃縮濾液並對殘餘物實施層析(矽膠,梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95:5:0.25),產生標題化合物(895mg,81%)。淺黃色油狀物,MS:227.5(M+H)+。
標題化合物係以與中間體14步驟3類似之方式自(3R,4R)-3,4-雙-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 895245-32-6)產生。淺黃色油狀物,MS:332.4(M-異丁烯+H)+。
標題化合物係以與中間體14步驟4類似之方式自(3R,4R)-3,4-雙((甲基磺醯基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯產生。淺黃色固體,MS:303.5(M+H)+。
向(3aS,6aS)-5-苄基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(2.22g,7.34mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加鈀(10%存於碳上,220mg,7.34mmol),並在室溫及氫氣氣氛(1巴)下將反應混合物攪拌24h,然後藉由藉助矽藻土過濾來去除不溶物質。濃縮濾液,產生標題化合物(1.60g,100%)。白色蠟狀固體,MS:213.5(M+H)+。
標題化合物係以與中間體15類似之方式用(3S,4S)-3,4-雙-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 895245-30-4)替代(3R,4R)-3,4-雙-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色蠟狀固體,MS:213.3(M+H)+。
標題化合物係以與中間體15類似之方式自反式-3,4-雙(羥基甲基)
吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 895245-31-5)產生。白色蠟狀固體,MS:213.5(M+H)+。
在0℃下向3-氯-5-(甲基磺醯基)苯甲酸(CAS-RN 151104-63-1;500mg,2.13mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中緩慢地添加硼烷-四氫呋喃複合溶液(存於四氫呋喃中之1M溶液,5.33mL,5.33mmol),然後3h後,移除冰浴並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。然後用甲醇(3mL)小心地處理混合物並蒸發。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(428mg,91%)。白色固體,MS:221.3(M+H)+。
以下中間體係根據中間體17用適當羧酸替代3-氯-5-(甲基磺醯基)苯甲酸來產生。
在0℃下將氫硼化鋰溶液(2M存於四氫呋喃中,1.15mL,2.31mmol)逐滴添加至3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯甲酸甲基酯(CAS-RN 1188323-28-5;180mg,769μmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液中,然後15min後,移除油浴並在回流下將反應混合物加熱21h。然後添加另一份氫硼化鋰溶液(2M存於四氫呋喃中,0.77mL,1.54mmol)並在回流下將反應混合物再加熱5h。冷卻後,將反應混合物分配於1M鹽
酸水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(86mg,53%)。白色固體,MS:206.0(M+)。
在-5℃下將氫化鈉分散液(60%存於礦物油中,93.2mg,2.33mmol)添加至3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯甲酸甲基酯(303mg,1.29mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液中,然後30min後,經5min時間段逐滴添加碘甲烷(643mg,4.53mmol)。1h後,移除油浴並將反應混合物再攪拌90min。然後將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間,用鹽水洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,產生標題化合物(純度為約90%;263mg,74%)。淺黃色液體,MS:248.0(M+)。
標題化合物係以與中間體18類似之方式自3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯甲酸甲基酯產生。無色液體,MS:220.0(M+)。
在0℃下將三光氣(140mg,,471μmol)於乙酸乙酯(12mL)中之溶液添加至(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 250275-15-1;200mg,942μmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中。移除油浴,然後30min後,在回流下將反應混合物加熱2h且然後在真空中濃縮。將殘餘物吸收於四氫呋喃(20mL)中,然後在添加三
乙胺(286mg,2.83mmol)及(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(127mg,942μmol)後,在室溫下將反應混合物攪拌15h。在分配於水與乙酸乙酯之間後,經硫酸鈉乾燥有機層,過濾並蒸發。層析(矽膠;二氯甲烷至甲醇梯度)產生標題化合物(110mg,34%)。白色泡沫狀物,MS:MS:337.5(M+H)+。
標題化合物係以與中間體4步驟2類似之方式自(3aR,6aS)-5-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基胺基甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯產生。淺黃色油狀物,MS:237.5(M+H)+。
以下中間體係根據中間體20用適當胺替代(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺鹽酸鹽產生。
向(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 250275-15-1;300mg,1.34mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加2-(3-氯苯基)乙磺醯氯(321mg,1.34mmol)、三乙胺(291mg,2.87mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶,然後16h後,在真空中濃縮反
應混合物。將殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,產生標題化合物(520mg,93%),將其直接用於下一步驟中。
向(3aR,6aS)-5-(3-氯苯乙基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(520mg,1.25mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加鹽酸溶液(4M存於1,4-二噁烷中,6.3mL),然後1h後,添加數滴37%鹽酸水溶液,然後再經2h後,將反應混合物濃縮至1/3體積。用2M氫氧化鈉水溶液將此混合物鹼化至pH 7並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層並經硫酸鎂乾燥,產生標題化合物(320mg,81%)。無色油狀物,MS:315.4(M+H)+。
在0℃下向(3-氯-5-(甲基磺醯基)苯基)甲醇(中間體17;505mg,2.29mmol)於二氯甲烷(10mL)中之透明無色溶液中添加1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-碘雜噁唑-3(1H)-酮溶液(15%存於二氯甲烷中;5.7mL,2.75mmol),然後1h後,經1h使反應混合物達到室溫。在分配於二氯甲烷與1M硫代硫酸鈉水溶液之間後,用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;二氯甲烷)得到標題化合物(376mg,75%)。白色固體,MS:218(M+)。
以下中間體係根據中間體20用適當胺替代(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺鹽酸鹽產生。
向3-氯-5-(甲基磺醯基)苯甲醛(中間體22;370mg,1.69mmol)及丙二酸(352mg,3.38mmol)於吡啶(3mL)中之透明黃色溶液中添加六氫吡啶(28.8mg,338μmol)並在回流下將反應混合物加熱2h。冷卻後,用4M鹽酸水溶液處理反應混合物。藉由過濾來收集沈澱物,用水洗滌,並乾燥,得到標題化合物(352mg,78%)。白色固體,MS:259.5(M-H)-。
以下中間體係根據中間體23用適當醛替代3-氯-5-(甲基磺醯基)苯甲醛來製備。
向1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯(CAS-RN 1330750-28-1;1.00g,3.62mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之無色溶液中添加三乙胺(1.1g,10.8mmol)、丙烯酸第三丁基酯(567mg,4.34mmol)、乙酸鈀(II)(16.2mg,72.3μmol)及三-鄰-甲苯基膦(88mg,289μmol)。對淺黃色反應混合物實施抽真空並用氬氣回填3次。在120℃下加熱反應混合物,然後16h後,分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用水、飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(984mg,85%)。無色油狀物,MS:318(M+)。
向(E)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(966mg,3.03mmol)於二氯甲烷(9mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.5mL),然後2h後,在真空中濃縮反應混合物。在庚烷中研磨殘餘物,得到標題化合物(752mg,95%)。白色固體,MS:261.2(M-H)-。
以下中間體係根據中間體24用適當起始材料替代1-溴-3-甲氧基-
5-(三氟甲氧基)苯來製備。
向4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(CAS-RN 706757-05-3;102mg,819μmol)及N,N-二異丙基乙胺(222mg,1.72mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之無色溶液中添加(3aR,6aR)-5-(氯羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(中間體9.2;225mg,819μmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液,然後70h後,將反應混合物分配於二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(225mg,76%)。白色泡沫狀物,MS:363.6(M+H)+。
標題化合物係產生以與中間體1步驟2類似之方式自(3aS,6aS)-5-(4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯。白色固體,MS:263.5(M+H)+。
以下中間體係根據中間體25用適當胺替代4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶來產生:
在室溫及氬氣氣氛下經2分鐘時間段向(3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 1251013-07-6;353mg,1.47mmol)及(E)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(341mg,1.47mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中逐滴添加N-乙基二異丙基胺(570mg,4.41mmol)。將混合物冷卻至0℃並添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽(563mg,1.47mmol),然後1h後,移除油浴。在室溫下將反應混合物攪拌16h,然後分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(768mg,87%)。白色泡沫狀物,MS:399.5(M+H-異丁烯)+。
在室溫下經5min將三氟乙酸(1.1mL,15mmol)添加至(3aR,8aS)-6-((E)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(768mg,1.49mmol)於二氯甲烷(12mL)中之溶液中,然後5h後,將反應混合物傾倒至冰水上,用2M氫氧化鈉水溶
液鹼化至pH 10,並用氯仿萃取。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;二氯甲烷/甲醇9:1)產生標題化合物(526mg,95%)。黃色膠狀物,MS:355.5(M+H)+。
以下中間體係根據中間體26用適當胺替代(3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯並用適當羧酸替代(E)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸來製備。
在室溫下向(3R,4R)-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 1007596-95-3;500mg,2.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.00mL)中之溶液中添加咪唑(157mg,2.31mmol)及1,1’-羰基二咪唑(375mg,2.31mmol),然後18h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。對殘餘物實施層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95:5:0.25),產生呈白色固體形式之標題化合物(401mg,72%)。
標題化合物係以與中間體1步驟2類似之方式自(3aR,7aR)-2-側氧基六氫噁唑并[5,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁基酯產生。白色固體,MS:143.2(M+H)+。
向1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基六氫吡啶-4-甲酸(CAS-RN 1260876-51-4;196mg,799μmol)於甲苯(2mL)中之淺黃色溶液中添
加三乙胺(97mg,0.96mmol)及疊氮磷酸二苯酯(269mg,959μmol)。在回流下將反應混合物加熱18h且然後分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。使用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;乙酸乙酯至甲醇梯度)產生標題化合物(66mg,34%)。白色固體,MS:241.4(M-H)-。
標題化合物係以與中間體1步驟2類似之方式自順式-2-側氧基六氫噁唑并[5,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁基酯產生。白色固體,MS:142.1(M+)。
在-5℃下向(1SR,3SR,4RS)-4-溴-3-羥基環己烷甲酸甲基酯(CAS 38361-11-4;500mg,2.11mmol)及吡啶(175mg,2.21mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(347mg,2.21mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液,然後1h後,將反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(545mg,72%)。無色油狀物,MS:357.4(M+H)+。
向(1SR,3SR,4RS)-4-溴-3-(苯氧基羰基氧基)環己烷甲酸甲基酯(533mg,1.49mmol)及15-冠-5(23.0mg,104μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(437mg,6.71mmol)。在75℃下將反應混合物加熱72h且然後分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;二氯甲烷)產生標題
化合物(60mg,13%)。無色油狀物,MS:337.2(M+NH4)+。
向(1R,3R,4R)-4-疊氮基-3-(苯氧基羰基氧基)環己烷甲酸甲基酯(56mg,175μmol)於四氫呋喃(2mL)及水(50μL)中之無色溶液中添加三苯基膦(138mg,526μmol)。將溶液加熱至50℃後,保持3h,且然後分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機層經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95:5:0.25)產生標題化合物(49mg),其含有三苯基膦氧化物成為不可分離之雜質。
標題化合物係類似中間體11步驟2之方式,自(3aSR,6SR,7aSR)-2-側氧基八氫苯并[d]噁唑-6-甲酸甲基酯產生。白色固體,MS:184.3(M-H)-。
藉由製備型HPLC使用Chiralpak AD管柱作為固定相及庚烷/乙醇3:2作為流動相來分離外消旋4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(CAS-RN 33062-47-4;1.10g,6.58mmol)。藉此產生較快洗脫(+)-(R)-鏡像異構物(452mg,41%),隨後產生較慢洗脫(-)-(S)-鏡像異構物(381mg,35%)。
在-40℃下向(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 250275-15-1;400mg,1.88mmol)及三乙胺(191mg,1.88mmol)之溶液中添加2-溴乙醯氯(297mg,1.88mmol),然後2h後,在0℃下用水洗滌反應混合物。經硫酸鎂乾燥有機層,過濾並蒸發,產生標題化合物(628mg,100%),將其直接用於下一步驟中。
在室溫下向(3aR,6aS)-5-(2-溴乙醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(100.6mg,302μmol)及4-氯-2-甲基酚(64.6mg,453μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸銫(197mg,604μmol),然後16h後,將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾並在真空中濃縮。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(57mg,48%)。無色油狀物,MS:339.5(M+H-異丁烯)+。
標題化合物係以與中間體1步驟2類似之方式自(3aR,6aS)-5-(2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯產生。淺褐色固體,MS:295.5(M+H)+。
以下中間體係以與中間體31類似之方式用適當酚替代步驟2中之4-氯-2-甲基酚來產生。
標題化合物係以與中間體1步驟1類似之方式自順式-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(CAS-RN 1251013-07-6)及(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(CAS-RN 1240257-07-1)產生。
標題化合物係以與中間體4步驟2類似之方式自(3aR,8aS)-六氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2,6(1H,7H)-二甲酸2-第三丁基酯6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)酯產生。淺褐色膠狀物,MS:377.6(M+H)+。
以下中間體係根據中間體32分別用適當胺及醇替代順式-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽及(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇來產生。
在室溫下向2-(四氫呋喃-2-基)苯酚(CAS-RN 40324-49-0;510mg,3.11mmol)於丙酮(4mL)中之溶液中添加碳酸鉀(859mg,6.21mmol)及2-溴乙酸乙酯(545mg,3.26mmol),然後3h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,產生標題化合物(754mg,97%)。淺黃色油狀物,MS:251.5(M+H)+。
向2-(2-(四氫呋喃-2-基)苯氧基)乙酸乙基酯(754mg,3.01mmol)於甲醇(2.5mL)及四氫呋喃(12mL)中之溶液中添加1M氫氧化鋰水溶液(5.12mL,5.12mmol),然後90min後,用2M鹽酸水溶液酸化反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,產生標題化合物(650mg,97%)。白色固體,MS:221.2(M-H)-。
以下中間體係根據中間體33用適當酚替代2-(四氫呋喃-2-基)苯酚
來產生。
在室溫下向4-羥基-5-異丙基-2-甲基苄腈(CAS-RN 858026-56-9;156mg,890μmol)於丙酮(4mL)中之溶液中添加碳酸鉀(246mg,1.78mmol)及2-溴乙酸第三丁基酯(188mg,935μmol),然後3h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,產生標題化合物(253mg98%)。白色固體,MS:290.5(M+H)+。
向2-(4-氰基-2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙酸第三丁基酯(248mg,857μmol)於二氯甲烷(3mL)中之無色溶液中添加三氟乙酸(1.95g,17.1mmol),然後3h後,濃縮反應混合物並在庚烷中研磨殘餘物。藉由層析(矽膠;二氯甲烷至甲醇梯度)來純化粗製產物,得到標題化合物(179mg,90%)。白色固體,MS:232.5(M-H)-。
以下中間體係根據中間體34用適當酚替代4-羥基-5-異丙基-2-甲基苄腈來產生。
在氫氣氣氛(1巴)下在鈀(10%存於活性炭上;50mg)存在下攪拌(E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(中間體23.3;500mg,2.00mmol)於甲醇(7mL)中之溶液,然後20h後,藉由藉助矽藻土過濾來去除不溶物質。濃縮濾液,產生標題化合物(485mg,96%)。白色固體,MS:251.2(M-H)-。
以下中間體係根據中間體35用適當起始材料替代(E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸來產生。
在室溫下將碳酸銫(132mg,404μmol)添加至5-氯-2-(三氟甲基)苯酚(47.7mg,242μmol)及(3aR,8aS)-6-(2-溴乙醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(中間體37;73mg,202μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中,然後18h後,將反應混合物分配於冰水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(82mg,83%)。白色泡沫狀物,MS:421.5(M+H-異丁烯)+。
標題化合物係以與中間體26步驟2類似之方式自(3aR,8aS)-6-(2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)乙醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯產生。淺黃色泡沫狀物,MS:377.5(M+H)+。
以下中間體係根據中間體36用適當酚替代5-氯-2-(三氟甲基)苯酚來產生。
在-40℃下向(3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(CAS-RN 1251013-07-6;600mg,2.17mmol)及三乙胺(439mg,4.34mmol)於二氯甲烷(40mL)中之懸浮液中逐滴添加2-溴乙醯氯(341mg,2.17mmol),然後經2h使反應混合物達到室溫並分配於水與二氯甲烷之間。經硫酸鈉乾燥有機層,過濾並蒸發,產生標題化合物(600mg,69%;褐色油狀物),將其直接用於下一步驟中。
在0℃下將硼氫化鈉逐滴添加至2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(中間體39;500mg,2.25mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中,然後經3h使反應混合物達到室溫。在添加水(5mL)並蒸發掉甲醇後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鈉乾燥有機層,過濾並蒸發,產生標題化合物(450mg,87%)。無色油狀物,MS:224(M+)。
在室溫下向2-氟-4-羥基苯甲醛(1.00g,7.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.48g,10.7mmol)及2,2,2-三氟甲磺酸三氟乙基酯(1.99g,8.56mmol)。在50℃下將反應混合物加熱2h,然後分配於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鈉乾燥有機層,過濾並蒸發,產生標題化合物(1.30g,80%)。白色固體,MS:222(M+)。
在180℃及微波輻照下將2-(4-溴-2-第三丁基苯氧基)乙酸(CAS-RN 425372-86-7;453mg,1.58mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(26.2mg,47.3μmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(14.4mg,15.8μmol)、氰化鋅(102mg,868μmol)、鋅粉(4.13mg,63.1μmol)及乙酸鋅(11.6mg,63.1μmol)、N,N-二甲基甲醯胺(4.5mL)與水(45μl)之混合物加熱15min,然後在真空下蒸發。將殘餘物吸收於乙酸乙酯中,然後藉由藉助矽藻土過濾來去除不溶物質。蒸發濾液並藉由層析(矽膠;乙酸乙酯至甲醇梯度,然後二氯甲烷至甲醇梯度)來純化殘餘物,產生標題化合物(64mg,22%)。深褐色固體。MS:232.5(M-H)-。
在0℃下向吡啶(895mg,11.3mmol)於二氯甲烷(70mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(2.93g,10.4mmol),然後10min後,將4-羥基-3-異丙基苄腈(CAS-RN 46057-54-9;1.52g,9.43mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液逐滴添加至所形成白色懸浮液中。移除油浴,然後75min後,將反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-二氯甲烷梯度)產
生標題化合物(2.63g,95%)。黃色液體,MS:292.1(M-H)-。
在110℃及一氧化碳氣氛(50巴)下將三氟甲磺酸4-氰基-2-異丙基苯基酯(2.62g,8.93mmol)、三乙胺(2.26g,22.3mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(365mg,447μmol)之溶液攪拌20h。冷卻後,蒸發反應混合物並藉由層析(矽膠;二氯甲烷/庚烷1:1)來純化殘餘物,產生標題化合物(1.40g,77%)。淺黃色油狀物,MS:218.5(M+H)+。
在室溫下將氫硼化鋰溶液(2M存於四氫呋喃中,9.06mL,18.1mmol)添加至4-氰基-2-異丙基苯甲酸甲基酯(1.227g,6.04mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中。在回流下將反應混合物加熱1h,然後分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95:5:0.25)得到標題化合物(802mg,76%)。淺黃色油狀物,MS:176.2(M+H)+。
以下中間體係根據中間體41用適當酚替代4-羥基-3-異丙基苄腈來產生。
在0℃下將三乙胺(1.22g,12.1mmol)逐滴添加至甲酸(1.36g,29.6mmol)中,將此溶液添加至4-甲醯基-3-異丙基苄腈(190mg,1.1mmol)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(158mg,1.1mmol)中。在室溫下將溶液攪拌3h,然後傾倒至冰水上,用4M鹽酸水溶液酸化,並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,得到呈淺黃色泡沫狀物形式之粗製4-[(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]-3-異丙基-苄腈(334mg),MS:302.4(M+H)+。將此泡沫狀物溶解於乙腈/水(100:1)(2mL)中並在100℃及微波輻照下加熱30min,然後在真空中濃縮。將殘餘物分配於2M鹽酸溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,得到標題化合物(240mg),將其直接用於下一步驟中。黃色油狀物,MS:216.3(M+H)+。
以下中間體係根據中間體42用適當醛替代4-甲醯基-3-異丙基苄腈來產生。
在110℃及一氧化碳氣氛(70巴)下將5-溴-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(CAS-RN 1242336-69-1;492mg,2.28mmol)、三乙胺(576mg,
5.69mmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(74.4mg,91.1μmol)於甲醇(6mL)中之溶液攪拌18h。冷卻後,藉由藉助矽藻土過濾來分離不溶物質。蒸發濾液並藉由層析(矽膠;二氯甲烷至甲醇梯度)來純化,產生標題化合物(281mg,63%)。淺紅色固體,MS:194.2(M-H)-。
向6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲基酯(276mg,1.41mmol)於四氫呋喃(3mL)及甲醇(1.5mL)中之溶液中添加1M氫氧化鋰水溶液(1M存於水中)(4.24mL,4.24mmol)。5h後,藉由在減壓下濃縮來去除大部分有機溶劑,然後用1M鹽酸水溶液酸化該水性溶液。藉由過濾來收集沈澱物並乾燥,得到標題化合物(266mg,100%)。灰白色固體,MS:180.2(M-H)-。
以下中間體係根據中間體43用適當起始材料替代5-溴-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑產生。
在室溫下將亞硝酸鈉(185mg,2.68mmol)於水(0.5mL)中之溶液逐滴添加至5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(500mg,2.44mmol)於水(5mL)及乙酸(1.8mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1h,然後在85℃下再加熱1小時,然後分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,產生標題化合物(498mg,94%)。淺褐色固體,MS:214.1(M-H)-。
以下中間體係根據中間體44用適當起始材料替代5-溴-6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑來產生。
在0℃下將亞硝酸鈉(413mg,5.99mmol)於水(1.5mL)中之溶液逐滴添加至4,5-二胺基吡啶甲酸甲基酯(CAS-RN 850689-13-3;910mg,5.44mmol)於水(10mL)及乙酸(2mL)中之溶液中,然後1h後,將乙酸(2mL)添加至所形成懸浮液中。在85℃下將反應混合物攪拌1h並趁
熱過濾。在甲醇中研磨沈澱物,產生標題化合物(758mg,78%)。紅色固體,MS:177.2(M-H)-。
標題化合物係以與中間體43步驟2類似之方式自3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸乙基酯產生。淺褐色固體,MS:163.1(M-H)-。
以下中間體係根據中間體45用適當起始材料替代4,5-二胺基吡啶甲酸甲基酯來產生。
在低於30℃下向氫化鈉(存於礦物油中之60%分散液,545mg,13.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之懸浮液中逐滴添加環丁醇(1.05g,13.9mmol)。將所獲得透明溶液攪拌2h,然後在低於35℃下逐滴添加4-氰基-2-氟苯甲酸(1.00g,6.06mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液。在室溫下將淺黃色懸浮液攪拌66h,然後分配於水與庚烷之間。分離出水層並用3M鹽酸水溶液酸化至pH 2.5。藉由過濾來收集沈澱物,用水洗滌並乾燥,得到標題化合物(1.03g,79%)。白色泡沫狀物,MS:216.2(M-H)-。
在0℃下將硼烷二甲基亞碸複合物(429mg,5.64mmol)添加至4-氰基-2-環丁氧基苯甲酸(613mg,2.82mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶
液中。30min後移除油浴,然後3h後,藉由小心地添加水來終止反應。用乙酸乙酯萃取反應混合物,用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;二氯甲烷)得到標題化合物(452mg,79%)。白色固體,MS:203(M+)。
以下中間體係根據中間體46用適當醇替代環丁醇來產生。
在0℃下向4-氯-2,5-二氟苯甲酸甲基酯(CAS-RN 1214361-01-9;848mg,4.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液中添加剛剛製備之乙醇鈉溶液(94.4mg/4.11mmol鈉存於2mL乙醇中)。經30min使反應混合物達到室溫,然後分配於乙酸乙酯與1M鹽酸溶液之間。用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(484mg,48%)及4-氯-2-乙氧基-5-氟苯甲酸甲基酯(192mg,20%)。白色固體,MS:247.2(M+H)+。
標題化合物係以與中間體41步驟3類似之方式自4-氯-2-乙氧基-5-氟苯甲酸乙基酯產生。白色固體,MS:204(M+)。
以下中間體係產生根據中間體47分別用適當酯及醇替代4-氯-2,5-二氟苯甲酸甲基酯第三丁基酯鹽酸鹽及乙醇。
在0℃下向4-氰基-2-氟苯甲酸甲基酯(500mg,2.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加甲硫醇鈉(293mg,4.19mmol,當量:1.5)。2h後,將反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間(3次)。用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,得到標題化合物(434mg,75%)。白色固體,MS:207(M+)。
在0℃下向存於二氯甲烷(10mL)中之4-氰基-2-(甲基硫基)苯甲酸甲基酯(420mg,2.03mmol)中逐滴添加3-氯過氧苯甲酸(1.82g,8.11mmol)於二氯甲烷(15mL)中之懸浮液。在0℃下將反應混合物攪拌45min並在室溫下攪拌45min,然後分配於二氯甲烷與1M亞硫酸鈉溶液之間。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。在庚烷/乙酸乙酯(7:3)中研磨殘餘物,得到標題化合物(453g,93%)。白色固體,MS:239(M+)。
在室溫下將氯化鈣(390mg,3.51mmo)於乙醇(10mL)中之溶液添加至4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯甲酸甲基酯(420mg,1.76mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中。然後經20min逐滴添加硼氫化鈉(266mg,7.02mmol)。2h後,將反應混合物分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙
酯之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠,二氯甲烷/乙醇19:1)得到標題化合物(123mg,33%)。白色固體,MS:211(M+)。
標題化合物係以與中間體47步驟1類似之方式自4-溴-2,5-二氟苯甲酸甲基酯(CAS-RN 1193162-21-8)產生。白色固體,MS:290(M+)。
在120℃及微波輻照下將4-溴-2-乙氧基-5-氟苯甲酸乙基酯(50mg,172μmol)、氰化鋅(11.1mg,94.5μmol)、鋅粉(0.4mg,7μmol,當量:.04)、乙酸鋅(1.3mg,7μmol,當量:.04)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.9mg,5.2μmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.6mg,1.8μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(500μl)及水(5μl)中之混合物加熱15min,然後藉由藉助矽藻土過濾來去除不溶物質並蒸發濾液。藉由層析(矽膠;庚烷-二氯甲烷梯度)來純化殘餘物,產生標題化合物(41mg,定量)。白色固體。MS:237(M+)。
標題化合物係以與中間體41步驟3類似之方式自4-氰基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸乙基酯產生。白色固體。MS:195(M+)。
式(I)化合物可以原本已知之方式用作製造具有以下組成之錠劑的活性成份:
活性成份 200mg
式(1)化合物可以原本已知之方式用作製造具有以下組成之膠囊的活性成份:
Claims (55)
- 一種式(I)化合物,
- 如請求項1之化合物,其中R1係烷基、鹵代烷基、經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯 基環烷基、經取代苯基烯基、經取代苯基炔基、經取代吡啶基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基、經取代吡啶基炔基、經取代苯硫基、經取代苯硫基烷基、經取代苯硫基烯基、經取代苯硫基炔基、經取代2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基、經取代1H-吲哚-2-基或經取代苯并呋喃-2-基,其中經取代環烷基、經取代環烷基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯基炔基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基、經取代吡啶基炔基、經取代苯硫基、經取代苯硫基烷基、經取代苯硫基烯基、經取代苯硫基炔基、經取代2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基、經取代1H-吲哚-2-基及經取代苯并呋喃-2-基經R8、R9及R10取代;Y係-OC(O)-、-NR7C(O)-、-C(O)-、-S(O)2-、或
- 如請求項1之化合物,其中R1係經取代環烷基烷基、經取代六氫吡嗪基、經取代六氫吡啶基、經取代二氫茚基氧基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基、萘基、經取代萘基、經取代喹啉基、經取代異喹啉基或經取代1H-吲哚-2-基,其中經取代環烷基烷基、經取代六氫吡嗪基、經取代六氫吡啶基、經取代二氫茚基氧基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基、經取代萘基、經取代喹啉基、經取代異喹啉基及經取代1H-吲哚-2-基經R8、R9及R10取代。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R1係經取代環烷基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基或經取代1H-吲哚-2-基,其中經取代環烷基烷基、經取代苯基、經取代苯基烷基、經取代苯氧基烷基、經取代苯基環烷基、經取代苯基烯基、經取代吡啶基烷基、經取代吡啶基烯基及經取代1H-吲哚-2-基經R8、R9及R10取代。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R1係經取代苯基烷基或經取代苯基烯基,其中經取代苯基烷基及經取代苯基烯基經R8、R9及R10取代。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R1係經R8、R9及R10取代之苯基烷基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中Y係-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)2-或
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中Y係-OC(O)-或-C(O)-。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中Y係-OC(O)-。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中Y係-C(O)-。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中A係-N-。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中W係-O-、-NR6-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR6-或-CR3R4-。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中W係-C(O)-、-C(O)-NR6-或-CR3R4-。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中W係-C(O)-。
- 如請求項1或3之化合物,其中R2係選自環系B、C、D、E、G、H、M、O、P、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH及AI。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R2係選自環系B、C、D、E、G、H、M、O、P、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD及AE。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R2係選自環系B、D、H、M、O、R及AJ。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R2係選自環系B、D、H、O及R。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R2係選自環系B及D。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R2係環系D。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R3及R4係H。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R5係H。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R6係H或烷基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、苯基、吡啶基、鹵素、氰基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基、經1個烷基取代之吡咯基、吡咯啶基、四氫呋喃基、烷基羰基及在氮原子上經1或2個獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基之取代基取代之胺基磺醯基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、苯基、吡啶基、鹵素、氰基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基及在氮原子上經1或2個獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基之取代基取代之胺基磺醯基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、苯基、吡啶基、鹵素、氰基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基及在氮原子上經2個烷基取代之胺基磺醯基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素及烷基磺醯基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R8係H、烷基、鹵代烷 基、羥基鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基鹵代烷基、苯基、吡啶基、鹵素、氰基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵代烷基磺醯基、經1個烷基取代之吡咯基、吡咯啶基、四氫呋喃基、烷基羰基或在氮原子上經2個烷基取代之胺基磺醯基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R8係鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素或烷基磺醯基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R8係鹵代烷氧基或鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R8係鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R9係H、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基或鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R9係H、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R9係H、烷基或鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R8及R9係鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R10係H、烷基、烷氧基或鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R10係H或烷基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R10係H。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R11係鹵代烷基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中m係1。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中n係1。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中m及n係1。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中p及q係1。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中m、n、p及q係1。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其選自(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮;6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-吲哚-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(9H-咔唑-3-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-吲唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;順式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-氯-苯基)-乙烷磺醯基]- 六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氯苯基)-2,2-二甲基丙-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-六氫-苯并噁唑-2-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(2-異丙基-苯基)-丙-2-烯-1-酮; 反式-2-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-3H-苯并噁唑-2-酮;(3aR,5s,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,5r,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸3-甲烷磺醯基-5-三氟甲基-苄基酯;(3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸3-甲烷磺醯基-5-三氟甲基-苄基酯;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-甲烷磺醯基-5-三氟甲基-苄基酯; 順式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aS,7aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸1-(3-氯-苯基)-環丙基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸雙環[4.1.0]庚-7-基甲基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸金剛烷-2-基甲基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸1-氟-環己基甲基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-金剛烷-2-基-乙基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-金剛烷-1-基-乙基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸金剛烷-1-基甲基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸環己基甲基酯;順式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苄基酯; 順式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-環己基乙基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-5-三氟甲氧基-苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-5-三氟甲基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氟-3-三氟甲氧基-苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氰基-5-氟苄基酯;(3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-氯-5-甲氧基苄基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1S,4R)-3-甲基-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基酯;(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1R,4S)-1-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基酯;(3aR,5S,6aS)-5-[(3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-胺基甲醯基]-六氫-環戊并[c]吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苄基酯; (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-胺基甲醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aR,5r,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;1-((3aR,6aS)-5-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-1-酮;(3aR,6aS)-5-((1H-吲唑-5-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-((2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮;4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-側氧基-丙烯基}-苄腈;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(3aR,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄基酯; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;順式-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)十氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基)六氫噁唑并[5,4-c]吡啶-2(1H)-酮;6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-5,6,7,8-四氫-1H-[1,6]萘啶-2-酮;(3aR,7aR)-5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-六氫-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-二氫-5H-[1,6]萘啶-6-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-丙-2-烯-1-酮;(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-醯胺;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;(3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-醯胺;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺; (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸(4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-醯胺;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-二氫-4H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;(3aS,8aR)-6-[3-(3-氯-苯基)-2,2-二甲基-丙醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸(3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-醯胺;(3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙基)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;(3aR,7aS)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3,5-二氯-苄基酯;(3aS,7aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3,5-二氯-苄基酯;(+)-反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(-)-反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(-)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(+)-反式-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(3,5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(1H-苯并三唑-5-基)-{反式-2-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基}-甲酮;(E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aS)-5-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;(E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;1-[(3aR,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aS)-5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基磺醯基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-對-甲苯基丙-2-烯-1-酮;4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并 [3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)苄腈;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并 [3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)苄腈;(E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(-)-(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(+)-(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aS,7aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-側氧基-丙烯基}-苄腈;4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)-3-氟苄腈;4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯 并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)-3-氟苄腈;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[順式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-側氧基丙-1-烯基)苄腈;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;(E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c] 吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-甲烷磺醯基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-側氧基-丙烯基}-5-氯-苄腈;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-六氫-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-六氫-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-苯基-丙-2-烯-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-苯基-丙-1-酮; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-((E)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)-N-甲基八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-聯苯-4-基-丙-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基硫基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并 [3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[反式-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(3,5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙-2-烯-1-酮;1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯- 2-基]-2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-乙酮;(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲基亞磺醯基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-N-甲基-6-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯基)-N-甲基八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲醯胺;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-酮;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-(2-異丙基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯- 2-基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-丙-1-酮;(3aS,8aR)-6-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-甲酸[2-(3H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基]-醯胺;(E)-3-[4-(三氟-甲氧基)-苯基]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽;及其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其選自反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2-環丙基苯基)丙-2-烯-1-酮;反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸4-氟-2-三氟甲基-苄基酯;反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸2-環丙基-4-三氟甲基-苄基酯;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苄基酯;4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-側氧基-乙氧基}-3-三氟甲基-苄腈;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-[4-甲基-2-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-苯氧基]-乙酮;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-2-(6-異丙基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基)乙酮; (3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酮;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-(2-第三丁基-4-甲氧基苯氧基)乙酮;4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-2-側氧基乙氧基]-3-丙-2-基苄腈;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙-1-酮;1-[(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6-基]-3-[2-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙-1-酮;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸3-氟-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸2-氟-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,8aR)-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-6-甲酸4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯; (3aS,6aS)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(7-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(6-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(4-氯-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(6-三氟甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(4-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(6-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;1-[(3aR,6aR)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;(4-乙氧基喹啉-2-基)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮;(4-乙氧基喹啉-2-基)((3aS,6aS)-5-(4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮;6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙醯基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮;(3aS,6aS)-5-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-苄基酯; (3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-二氟甲氧基-3-氟-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-二氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸5-三氟甲氧基-吡啶-2-基甲基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-異丙基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-異丙基-5-甲基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-乙氧基-苄基酯; (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-異丙基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-異丙基-5-甲基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-乙氧基-5-氟-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(4-甲氧基-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯; (3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-環丁氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-異丙氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氯-2-乙氧基-5-氟-苄基酯;(E)-1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-六氫吡啶-1-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-異丙基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-三氟甲基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(聯苯-2-基氧基)-乙酮;(E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮;1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯- 2-基]-2-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-吡咯-1-基-苯氧基)-乙酮;4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-3-甲氧基-苄腈;4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-苄腈;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯氧基-乙酮;2-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-5-三氟甲氧基-苄腈;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-2-(2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-[反式-2-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮;1-((3aR,8aS)-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)八氫吡咯并 [3,4-d]氮呯-6(7H)-基)-3-(2-環丙基苯基)丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-溴-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(4’-氯-聯苯-4-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-3-異丙基-苄腈;2-(2-乙醯基-苯氧基)-1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-乙酮;4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-5-異丙基-2-甲基-苄腈;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(萘-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(4-甲氧基-萘-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基-乙氧基}-3-乙氧基-苄腈;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-異丙基-苯氧基)-乙酮;[(3aS,6aS)-5-(4’-氯-聯苯-4-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2- 基]-(R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-基-甲酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,6aS)-5-(4’-氯-聯苯-4-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[2-(四氫-呋喃-2-基)-苯氧基]-乙酮;(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aR,6aR)-5-(4-甲氧基-萘-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-第三丁基-苯氧基)-乙酮;[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[反式-4-(4-氯-苯基)-環己基]-甲酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-吡啶-3-基苯氧基)乙酮;4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-側氧基丙基]-2-甲基-5-丙-2-基苄腈;4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-側氧基丙基]-3-丙-2-基苄腈;[(3aR,6aR)-5-[1-(4-氯苯基)六氫吡啶-4-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1H-苯并三唑-5-基)甲酮;[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]- 1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-丙-2-基氧基萘-2-基)甲酮;[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-丙-2-基氧基喹啉-2-基)甲酮;1-[(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮;4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基乙氧基]-2-甲基-5-丙-2-基苄腈;[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-3-基]甲酮;1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-溴-2-第三丁基苯氧基)乙酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-溴-2-第三丁基苯氧基)乙酮;4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基乙氧基]-3-第三丁基苄腈;4-[2-[(3aS,6a,S)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-側氧基乙氧基]-3-第三丁基苄腈;[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[1-甲基-5-(三氟甲氧 基)吲哚-2-基]甲酮;1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酮;[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1-乙氧基異喹啉-3-基)甲酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2-第三丁基-4-甲氧基苯氧基)乙酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-乙氧基喹啉-2-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)甲酮;((3aS,6a,S)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-環丁氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-環丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮;((3aS,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮;(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡啶-1-羰基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮; (1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡嗪-1-羰基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-甲酮;及其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其選自反式-2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;反式-2-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-羰基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲烷磺醯基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;1-((3aR,6aS)-5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aR,6aR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮;1-[(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-乙酮;及其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其選自(3aS,6aS)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯; 1-[(3aR,6aR)-5-(4-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮;(3aS,6aS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-二氟甲氧基-3-氟-苄基酯;(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯;及其醫藥上可接受之鹽。
- 一種化合物,其係(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯,
- 一種製備如請求項1至49中任一項之化合物之方法,其包括使式(II)化合物在式(III)化合物存在下反應,
- 如請求項1至3及49中任一項之化合物,其用作治療活性物質。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至49中任一項之化合物及治 療惰性載劑。
- 如請求項1至3及49中任一項之化合物,其用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統病症、纖維變性疾病以及急性及慢性器官移植排斥。
- 一種如請求項1至49中任一項之化合物之用途,其用於製備用以治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統病症、纖維變性疾病以及急性及慢性器官移植排斥之藥劑。
- 如請求項1至3及49中任一項之化合物,其係根據如請求項50之方法來製造;其中該請求項1至3及49中任一項之化合物之Y係-OC(O)-。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12185941 | 2012-09-25 |
Publications (2)
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AR095079A1 (es) * | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
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UA118582C2 (uk) * | 2014-03-26 | 2019-02-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Біциклічні сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atx) і лізофосфатидилової кислоти (lpa) |
EP3122751B1 (en) | 2014-03-26 | 2019-10-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
US9051320B1 (en) | 2014-08-18 | 2015-06-09 | Pharmakea, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor |
JO3579B1 (ar) | 2014-09-26 | 2020-07-05 | Luc Therapeutics Inc | مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول |
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GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
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JP6846414B2 (ja) * | 2015-09-24 | 2021-03-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Atx阻害剤としての二環式化合物 |
CN106986789B (zh) * | 2016-01-20 | 2019-07-16 | 中国人民解放军军事医学科学院生物医学分析中心 | 对苯二酚类化合物及其制备方法与在抗肿瘤或免疫调节中的应用 |
EP3455226B1 (en) | 2016-05-12 | 2020-12-30 | Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. | Spirocycle compounds and methods of making and using same |
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US20200085791A1 (en) | 2016-12-19 | 2020-03-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | [(phenylsulfonyl)octahydro-epiminoisoindol-yl](1h-1,2,3-triazol-5-yl)methanones |
WO2018167113A1 (en) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
CA3053329A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
EP3680241A1 (en) | 2017-03-20 | 2020-07-15 | Forma Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators |
EP3675847B1 (en) | 2017-08-29 | 2023-07-12 | H. Lundbeck A/S | Spirocycle compounds and methods of making and using same |
CR20200088A (es) | 2017-08-29 | 2020-04-08 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | Compuestos espirocíclicos y sus métodos de preparación y uso |
WO2019076358A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Js Innopharm (Shanghai) Ltd | HETEROCYCLIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF |
TWI780281B (zh) * | 2017-12-14 | 2022-10-11 | 丹麥商Nmd藥品公司 | 用於治療神經肌肉病症的化合物 |
WO2020061378A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
US20230055923A1 (en) | 2018-09-19 | 2023-02-23 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase r |
CN111620866A (zh) * | 2019-02-27 | 2020-09-04 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法 |
CN113549063B (zh) * | 2020-04-23 | 2024-04-05 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 |
WO2022003557A1 (en) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | Cadila Healthcare Limited | Novel inhibitors of autotaxin |
TW202229255A (zh) | 2020-11-13 | 2022-08-01 | 丹麥商H 朗德貝克公司 | Magl抑制劑 |
CN113214111A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-08-06 | 上海立科化学科技有限公司 | 3-(2-氰基苯基)丙酸及4-氰基-1-茚满酮的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011006569A1 (de) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren |
WO2012024620A2 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1252898B (de) | 1965-06-12 | 1967-10-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans |
US5240928A (en) | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
DE3930262A1 (de) | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
CA2037630C (en) | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
US5470975A (en) | 1990-10-16 | 1995-11-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5290780A (en) | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5238942A (en) | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
US5202322A (en) | 1991-09-25 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists |
US5532243A (en) | 1992-02-14 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds |
US5358951A (en) | 1993-04-23 | 1994-10-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones |
DE4407047A1 (de) * | 1994-03-03 | 1995-09-07 | Merck Patent Gmbh | Acetamide |
US20010016657A1 (en) * | 1997-03-18 | 2001-08-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants |
ES2235458T3 (es) | 1998-02-04 | 2005-07-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de n-acilaminas ciclicas. |
JP2001039950A (ja) | 1999-07-30 | 2001-02-13 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | N−アシル環状アミン誘導体 |
DE60005545D1 (de) | 1999-10-27 | 2003-10-30 | Millennium Pharm Inc | Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation |
DE60016625T2 (de) | 1999-11-09 | 2005-12-22 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques(S.C.R.A.S.) | Zusammensetzung enthaltend einen inhibitor der signaltransduktion von heterotrimerischen g-proteinen in kombination mit einem anderen anti-krebs-mittel zu einer therapeutischen verwendung in der krebsbehandlung |
BR0207952A (pt) | 2001-03-07 | 2004-07-27 | Pfizer Prod Inc | Moduladores da atividade de receptores de quimiocina |
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SE0302811D0 (sv) | 2003-10-23 | 2003-10-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
US7226951B2 (en) | 2003-12-17 | 2007-06-05 | Allergan, Inc. | Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same |
US7435831B2 (en) * | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
JP4845873B2 (ja) | 2004-03-03 | 2011-12-28 | ケモセントリックス インコーポレーティッド | 二環式および架橋した窒素複素環 |
ES2297727T3 (es) * | 2004-06-09 | 2008-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de octahidropirrolo(3,4-c)pirrol y su empleo como agentes antiviricos. |
ES2442857T3 (es) | 2004-08-10 | 2014-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 1,2,4-triazin-6-ona inhibidores de VIH |
US7410949B2 (en) | 2005-01-18 | 2008-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof |
MX2007013469A (es) | 2005-04-28 | 2008-01-22 | Wyeth Corp | Forma ii polimorfa de tanaproget. |
US7737279B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
TW200800999A (en) | 2005-09-06 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP5251127B2 (ja) | 2005-10-28 | 2013-07-31 | 小野薬品工業株式会社 | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
US8053443B2 (en) * | 2005-11-14 | 2011-11-08 | Purdue Research Foundation | N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof |
WO2007058322A1 (ja) | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
US20070208001A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
JP2008031064A (ja) | 2006-07-27 | 2008-02-14 | Astellas Pharma Inc | ジアシルピペラジン誘導体 |
CA2663161C (en) | 2006-09-11 | 2014-10-28 | N.V. Organon | Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives |
JP2010503675A (ja) | 2006-09-15 | 2010-02-04 | シェーリング コーポレイション | 疼痛、糖尿病および脂質代謝の障害の治療に有用なスピロ縮合アゼチジン誘導体 |
US8735411B2 (en) | 2006-10-02 | 2014-05-27 | Abbvie Inc. | Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives |
CA2669884A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EP1975165A1 (de) | 2007-03-27 | 2008-10-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CN101657433A (zh) | 2007-03-29 | 2010-02-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
BRPI0810858A2 (pt) | 2007-04-27 | 2014-10-29 | Sanofi Aventis | Derivados de 2-heteroaril-pirrolo[3,4-c] pirrol e seus usos como inibidores de scd |
DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
MX2010004281A (es) | 2007-10-19 | 2010-09-10 | Sarcode Corp | Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica. |
PA8802501A1 (es) | 2007-10-31 | 2009-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno, hidrolasa |
JP2009161449A (ja) | 2007-12-28 | 2009-07-23 | Lion Corp | Ppar活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬 |
US20110071129A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-24 | Makoto Ando | Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative |
WO2010028761A1 (de) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Sanofi-Aventis | 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren |
TW201020247A (en) | 2008-11-06 | 2010-06-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte disulfonamide |
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WO2010063352A1 (en) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer |
TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
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ES2880623T3 (es) | 2009-04-02 | 2021-11-25 | Merck Patent Gmbh | Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de autotaxina |
CN102369195B (zh) | 2009-04-02 | 2014-04-16 | 默克专利有限公司 | 自分泌运动因子抑制剂 |
CN102365271B (zh) * | 2009-04-02 | 2014-05-14 | 默克专利有限公司 | 作为自分泌运动因子抑制剂的杂环化合物 |
FR2945534B1 (fr) | 2009-05-12 | 2012-11-16 | Sanofi Aventis | DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
EP2432779A1 (en) | 2009-05-22 | 2012-03-28 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases |
WO2010141817A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
US8592402B2 (en) | 2009-08-04 | 2013-11-26 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
WO2011085170A1 (en) * | 2010-01-07 | 2011-07-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal heterocyclic compounds |
US8815869B2 (en) | 2010-03-18 | 2014-08-26 | Abbvie Inc. | Lactam acetamides as calcium channel blockers |
HUE025774T2 (en) | 2010-03-19 | 2016-05-30 | Pfizer | 2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor |
EP2552914B1 (de) | 2010-03-26 | 2015-11-11 | Merck Patent GmbH | Benzonaphthyridinamine als autotaxin-inhibitoren |
GB201008005D0 (en) | 2010-05-13 | 2010-06-30 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2011151461A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | B.S.R.C. "Alexander Fleming" | Autotaxin pathway modulation and uses thereof |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
CN103189378B (zh) * | 2010-09-02 | 2016-03-02 | 默克专利股份公司 | 作为lpa受体拮抗剂的吡唑并吡啶酮衍生物 |
EP2651404B1 (en) | 2010-12-14 | 2015-10-14 | Electrophoretics Limited | Casein kinase 1delta (ck1delta) inhibitors |
EP2714680B1 (en) | 2011-05-27 | 2015-11-25 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
WO2013033059A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors |
WO2013054185A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
WO2013065712A1 (ja) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | 東レ株式会社 | ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 |
US8809552B2 (en) | 2011-11-01 | 2014-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azetidine compounds, compositions and methods of use |
EP2800745B1 (en) | 2011-12-02 | 2020-02-12 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
TWI638802B (zh) | 2012-05-24 | 2018-10-21 | 芬蘭商奧利安公司 | 兒茶酚o-甲基轉移酶活性抑制化合物 |
NZ702334A (en) | 2012-06-13 | 2016-11-25 | Hoffmann La Roche | New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane |
RS58514B1 (sr) | 2012-06-13 | 2019-04-30 | Incyte Holdings Corp | Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr |
MY171486A (en) | 2012-07-27 | 2019-10-15 | Biogen Ma Inc | Atx modulating agents |
NZ703851A (en) | 2012-07-27 | 2017-01-27 | Biogen Ma Inc | Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents |
CA2885688C (en) | 2012-09-25 | 2021-03-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer |
SG11201500572YA (en) | 2012-09-25 | 2015-02-27 | Hoffmann La Roche | New bicyclic derivatives |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
CA2886263C (en) | 2012-10-25 | 2021-04-13 | Tetra Discovery Partners, LLC | Heteroaryl inhibitors of pde4 |
WO2014133112A1 (ja) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | 国立大学法人東京大学 | オートタキシン阻害活性を有する8-置換イミダゾピリミジノン誘導体 |
CN105209428A (zh) | 2013-03-12 | 2015-12-30 | 奥克塞拉有限公司 | 用于治疗眼科疾病和病症的取代的3-苯基丙胺衍生物 |
KR102224992B1 (ko) | 2013-03-12 | 2021-03-10 | 애브비 인코포레이티드 | 테트라사이클릭 브로모도메인 억제제 |
TWI593692B (zh) | 2013-03-12 | 2017-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 四氫吡咯并噻嗪化合物 |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
WO2014152725A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Biogen Idec Ma Inc. | S1p and/or atx modulating agents |
KR20160033726A (ko) | 2013-07-18 | 2016-03-28 | 노파르티스 아게 | 헤테로방향족 고리-벤질-아미드-사이클 코어를 포함하는 오토탁신 억제제 |
ES2671354T3 (es) | 2013-10-17 | 2018-06-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de ADN-PK |
PE20160654A1 (es) | 2013-11-22 | 2016-07-15 | Pharmakea Inc | Compuestos de inhibidor de autotaxina |
AR098475A1 (es) | 2013-11-26 | 2016-06-01 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos pesticidas y usos |
MA38982A1 (fr) | 2013-11-26 | 2017-09-29 | Hoffmann La Roche | Nouvel octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c'] dipyrrol-2-yl |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
EP3122732B1 (en) | 2014-03-26 | 2018-02-28 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides |
EP3122751B1 (en) | 2014-03-26 | 2019-10-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
UA118582C2 (uk) | 2014-03-26 | 2019-02-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Біциклічні сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atx) і лізофосфатидилової кислоти (lpa) |
CU24442B1 (es) | 2014-04-04 | 2019-09-04 | X Rx Inc | Derivados de n-(1-(espirocíclico)oxo) amida sustituidos como inhibidores de autotaxina |
UA118989C2 (uk) | 2014-10-14 | 2019-04-10 | Вітае Фармасьютікалс, Інк. | Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма |
CA2975196A1 (en) | 2015-02-15 | 2016-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
CN104927727B (zh) | 2015-07-06 | 2017-01-11 | 香山红叶建设有限公司 | 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法 |
PL415078A1 (pl) | 2015-09-04 | 2017-03-13 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków |
MX2018000511A (es) | 2015-09-04 | 2018-04-24 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenoximetilo. |
RU2018112230A (ru) | 2015-09-24 | 2019-10-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx |
AR106135A1 (es) | 2015-09-24 | 2017-12-13 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Moduladores de la expresión del sarcoma de la rata de kirsten (kras) |
JP6846414B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-03-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Atx阻害剤としての二環式化合物 |
KR20180054634A (ko) | 2015-09-24 | 2018-05-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물 |
AU2016328365B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
AU2016361478B2 (en) | 2015-11-25 | 2020-09-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
JP6577051B2 (ja) | 2015-12-01 | 2019-09-18 | 日本農薬株式会社 | 3h‐ピロロピリジン化合物若しくはそのn‐オキサイド、又はそれらの塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法 |
WO2017139978A1 (zh) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | 吴伟东 | 手机app更新方法及系统 |
CA3053329A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
WO2018167113A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
EP3680241A1 (en) | 2017-03-20 | 2020-07-15 | Forma Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators |
-
2013
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2015
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- 2015-05-21 US US14/719,063 patent/US20150353559A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-27 HK HK15107163.9A patent/HK1206722A1/zh unknown
-
2016
- 2016-10-12 US US15/291,933 patent/US20170050960A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-05-01 US US15/583,679 patent/US10669268B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-23 HR HRP20191937TT patent/HRP20191937T1/hr unknown
-
2020
- 2020-03-13 US US16/818,409 patent/US20200339570A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011006569A1 (de) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren |
WO2012024620A2 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
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