CN106029667B - 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、A1和A2如本文中所述，包含所述化合物的组合物。这些式(I)化合物可用于哺乳动物中的治疗或预防，特别涉及自分泌运动因子(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。

Description

作为自分泌运动因子(ATX)和溶血磷脂酸(LPA)生产抑制剂的 稠合[1，4]二氮杂*化合物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，并且因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)及其他形式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。
本发明提供新的式(I)化合物
其中
R1是烷基、卤代烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R3、R4和R5取代；
A1是-N-或-CR7-；
A2是-N-或-CR8-并且A1和A2中的至少一个是-N-；
R2选自环系A、B、C、D、E、F、G、H、I、K和L。
R3、R4和R5独立地选自H、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、烷基硫烷基、卤代烷基硫烷基、环烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、烷基羰基氨基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基任选地被一至三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R6是H、烷基、卤代烷基或环烷基；
R7和R8独立地选自H、烷基、卤代烷基或环烷基；
或药用盐。
自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水平与ATX活性良好地相关，并且因此相信ATX是胞外LPA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LAP合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证明了，LPA可以引起各种各样的细胞响应；包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因-1(vzg-1)，但现在称为LPA受体。现在，原型群由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已经描述了三种附加的LAP受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，它们与原型LPA1-3受体相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相关。ATX-LPA信号轴涉及多种多样的生理和病理生理功能，包括例如，神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维变性及肥胖症(obesity)和/或其他代谢疾病如糖尿病(diabetes mellitus)。因此，提高的ATX活性和/或提高的LPA水平，改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。
按照本发明，可以使用式(I)化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防与自分泌运动因子的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、障碍或病症。
本文的式(I)化合物或它们的药用盐和酯抑制自分泌运动因子活性，并且因此抑制LPA生产和调节LAP水平及相关的信号。本文所述的自分泌运动因子抑制剂可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂：在所述疾病或病症中，ATX活性和/或LPA信号参与、涉及所述疾病的病原学或病理学，或者以其他方式与所述疾病的至少一种症状相关。ATX-LPA轴已经参与在血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维变性疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼病症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁淤积性或其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药用组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的障碍或病症的用途，特别是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。
术语“烯基”表示具有2至7个碳原子与至少一个双键的一价直链或支链烃基。在特别的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子与至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。特别的烯基是乙烯基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括异丙氧基。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已经被另一个烷氧基代替。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。特别的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基烷氧基代替。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
术语“烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基代替。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基甲基。
术语“烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷氧基。烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基或乙氧基。特别的烷氧基羰基包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基。
术语“烷氧基卤代烷基”表示卤代烷基，其中卤代烷基的至少一个氢原子被烷氧基替代。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基三氟乙基、乙氧基三氟乙基、甲氧基三氟丙基和乙氧基三氟丙基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的烷基包括甲基、乙基、丙基和异丙基。更特别的烷基是乙基和异丙基。
术语“烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷基。烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。特别的烷基羰基包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“烷基羰基氨基”表示式-NH-C(O)-R’的基团，其中R’是烷基。烷基羰基氨基的实例包括式-NH-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基。特别的烷基羰基氨基包括式-NH-C(O)-R’的基团，其中R’是叔丁基。
术语“烷基硫烷基”表示式-S-R’的基团，其中R’是烷基。烷基硫烷基的实例包括式-S-R’的基团，其中R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。特别的烷基硫烷基包括式-S-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-R’的基团，其中R’是烷基。烷基亚磺酰基的实例包括式-S(O)-R’的基团，其中R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。特别的烷基亚磺酰基包括式-S(O)-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团，其中R’是烷基。烷基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。特别的烷基磺酰基包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“烷基磺酰基氨基”表示式-NH-S(O)2-R’的基团，其中R’是烷基。烷基磺酰基氨基的实例包括式-NH-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。特别的烷基磺酰基氨基包括式-NH-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个被氨基替代。氨基烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基-1-甲基-乙基、氨基丙基、氨基甲基丙基和氨基丙基。特别的实例是氨基甲基和氨基乙基。
术语“氨基磺酰基”表示-S(O)2-NH2基团。
术语“羰基”表示-C(O)-基团。
术语“羧基”表示-COOH基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
术语“环烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷氧基代替。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丁氧基甲基、环丁氧基乙基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基乙基、环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环表示由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环体系。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基(heptanyl)或双环[2.2.2]辛基。特别的单环环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已经被环烷基代替。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
术语“环烷基烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷基烷氧基代替。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基、环丙基甲氧基乙基、环丁基甲氧基甲基、环丁基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环己基甲氧基甲基、环己基甲氧基乙基、环庚基甲氧基甲基、环庚基甲氧基乙基、环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
术语“环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、双环[2.2.2]辛基甲基、双环[2.2.2]辛基乙基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基的特别实例是环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、双环[2.2.2]辛基甲基、双环[2.2.2]辛基乙基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基的进一步特别实例是环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[2.2.2]辛基甲基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。
术语“环烷基羰基”是式-C(O)-R’，其中R’是环烷基。环烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“环烷基硫烷基”表示式-S-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷基硫烷基的实例包括式-S-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“环烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷基亚磺酰基的实例包括式-S(O)-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“环烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中烷基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤代烷基硫烷基”表示式-S-R’的基团，其中R’是卤代烷基。卤代烷基硫烷基的实例包括式-S-R’的基团，其中R’是三氟甲基。
术语“卤代烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-R’的基团，其中R’是卤代烷基。卤代烷基亚磺酰基的实例包括式-S(O)-R’的基团，其中R’是三氟甲基。
术语“卤代烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团，其中R’是卤代烷基。卤代烷基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是三氟甲基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可交替使用，并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氟。
术语“杂环烷基”表示包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子的4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单或双环环系，其余环原子是碳。双环意为由具有两个共同环原子的两个环组成，即分开两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4，5-二氢-唑基，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基、或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基、或二氢吡喃基。杂环烷基的特别实例是四氢吡喃基。
术语“杂环烷基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的至少一个氢原子被杂环烷基替代。杂环烷基烷氧基的实例包括四氢吡喃基甲氧基、四氢呋喃基甲氧基、氧杂环丁烷基甲氧基、四氢吡喃基乙氧基、四氢呋喃基乙氧基和氧杂环丁烷基乙氧基。特别的杂环烷基烷氧基是四氢吡喃基甲氧基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被羟基代替。羟基烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟基-1-甲基-乙基、羟丙基、羟甲基丙基和二羟丙基。具体实例是羟甲基和羟乙基。
术语“羟基卤代烷基”表示卤代烷基，其中卤代烷基的至少一个氢原子被羟基替代。示例性的羟基卤代烷基包括羟基三氟乙基和羟基三氟丙基。特别的羟基卤代烷基包括羟基三氟乙基。
术语“萘基烯基”表示烯基，其中烯基的至少一个氢原子被萘基替代。特别的萘基烯基是萘基乙烯基。
术语“萘基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被萘基替代。特别的萘基烷基是萘基甲基、萘基乙基和萘基丙基。
术语“萘氧基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被萘氧基替代。实例性的萘氧基烷基包括萘氧基甲基、萘氧基乙基和萘氧基丙基。
术语“苯氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是苯基。
术语“苯氧基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被苯氧基替代。示例性的苯氧基烷基包括苯氧基甲基、苯氧基乙基和苯氧基丙基。特别的烷氧基烷基是苯氧基甲基。
术语“苯基烯基”表示烯基，其中烯基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基烯基是苯基乙烯基。
术语“苯基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的至少一个氢原子被苯基替代。苯基烷氧基的实例包括苯基甲氧基、苯基乙氧基和苯基丙氧基。特别的苯基烷氧基是苯基甲氧基。
术语“苯基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基烷基是苄基、苯乙基和苯基丙基。更特别的苯基烷基是苄基和苯乙基。更特别的苯基烷基是苯乙基。
术语“苯基炔基”表示炔基，其中炔基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基炔基是苯基乙炔基。
术语“苯基环烷基”表示环烷基，其中环烷基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基环烷基是苯基环丙基。
术语“吡啶基烯基”表示烯基，其中烯基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基烯基是吡啶基乙烯基。
术语“吡啶基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基烷基是吡啶基甲基、吡啶基乙基和吡啶基丙基。更特别的吡啶基烷基是吡啶基乙基。
术语“吡啶基炔基”表示炔基，其中炔基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基炔基是吡啶基乙炔基。
术语“噻吩基烯基”表示烯基，其中烯基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基烯基是噻吩基乙烯基。
术语“噻吩基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基烷基是噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。更特别的噻吩基烷基是噻吩基甲基。
术语“噻吩基炔基”表示炔基，其中炔基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基炔基是噻吩基乙炔基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
“药用酯”是指通式(I)化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
术语“保护基团”(PG)表示这样的基团，在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz或Z)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)基团。
缩写μM表示微摩尔浓度且等价于符号μM。
缩写uL表示微升且等价于符号μL。
缩写ug表示微克且等价于符号μg。
式(I)化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯，特别是根据本文所述的式(I)化合物及其药用盐，更特别是根据本文所述的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案是如上文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是烷基、卤代烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R3、R4和R5取代；
A1是-N-或-CR7-；
A2是-N-或-CR8-并且A1和A2中的至少一个是-N-；
R2选自环系A、B、C、D、E、F、G、H、I、K和L。
R3、R4和R5独立地选自H、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、烷基硫烷基、卤代烷基硫烷基、环烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、烷基羰基氨基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基任选地被一至三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R6是H、烷基、卤代烷基或环烷基；
R7和R8独立地选自H、烷基、卤代烷基或环烷基；
或药用盐。
本发明的另一实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基或取代的苯基烷氧基，其中取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基和取代的苯基烷氧基被R3、R4和R5取代。
本发明的特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯氧基烷基或取代的苯基烷氧基，其中取代的苯氧基烷基和取代的苯基烷氧基被R3、R4和R5取代。
本发明的进一步的特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R1是被R3、R4和R5取代的苯基烷氧基。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R2选自环系A和O。
本发明的特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R2是环系A和式(Ia)的。
本发明的进一步的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中A1是-N-并且A2是-N-或-CR8-。
本发明的另一进一步的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基和烷基羰基氨基。
本发明的特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自H、烷基、环烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基和烷基羰基氨基。
本发明的另一特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R3是杂环烷基烷氧基、卤代烷氧基或氰基。
本发明的进一步的特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R3是卤代烷氧基或氰基。
本发明的另一特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H、烷基、环烷基或卤素。
本发明的进一步的特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H、烷基或卤素。
此外，本发明的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R5是H。
本发明的另一实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R7是H。
本发明的另一实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R8是H。
本发明的更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其由
R1是取代的苯基烷氧基，其被R3、R4和R5取代；
A1是-N-；
A2是-N-或-CR8-；
R2是环系A。
R3是卤代烷氧基或氰基；
R4是H或卤素；
R5是H；
R8是H；
或药用盐。
如本文中所述的式(I)化合物的特别的实例选自
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氰基苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氰基-3-氟苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氰基-2-氟苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸(4-氰基-2-丙-2-基苯基)甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮；
3-环丙基-4-(2-氧代-2-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-基)乙氧基)苯甲腈；
3-乙基-4-(2-氧代-2-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-基)乙氧基)苯甲腈；
3-叔丁基-4-[2-氧代-2-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]乙氧基]苯甲腈；
和其药用盐。
此外，如本文中所述的式(I)的化合物的特别的实例选自
3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-1-酮；
3-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-1-酮；
1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮；
3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-基]丙-1-酮；
3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-1-酮；
3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-基]丙-1-酮；
(6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-基)(6，7-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；
(E)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-1-酮；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-甲氧苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氟苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸3-氟苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸(3，4-二氟苯基)甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-(二氟甲氧基)-3-氟苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸3-氟-4-甲氧基苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-甲氧基-2-甲基苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-环丙基苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸3-氯-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-((3aR，7aR)-2-氧代八氢唑并[5，4-c]吡啶-5-羰基)-8，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7(6H)-甲酸3-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
和其药用盐。
进一步的
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸3-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
3-叔丁基-4-[2-氧代-2-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]乙氧基]苯甲腈；
和其药用盐。
此外，如本文中所述的式(I)的化合物的进一步的特别的实例选自
(6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-基)(6，7-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；
(E)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-2-烯-1-酮；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-(二氟甲氧基)-3-氟苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸3-氯-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如(手性)层析法或结晶法分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
本发明的一般描述在以下部分中给出并且在方案1-4中概述。为了获得式(I)的化合物，将适当保护的双环羧酸1A在合适的偶联剂如EDC HCl、CDI、HATU或任何其他肽偶联剂的存在下，在适当的溶剂如DMF、THF、CH3CN等中，在-20℃至100℃的温度用适当的环状仲胺1B处理，提供保护的酰胺1C。在随后的步骤中，根据保护基团PG1的性质，可以应用各种本领域技术人员已知的脱保护方法以提供去除PG的中间体1D。例如，BOC保护基团可以通过用有机或水性酸或其他已知方法处理来去除，而Z-基团常通过氢化来去除。
方案1：
现在可以将中间体1D用醇1E处理，其中RA是取代的苯基烷基，由此1E在例如用CDI或任何其他类型的活性碳酸衍生物1F如N，N`-二琥珀酰亚胺基碳酸酯或光气等处理之前在碱如三乙胺、N-甲基吗啉、Huenig’s碱等的存在下适当活化，提供第一类型的具有一般结构1H的本发明的实施例。本发明中概述的第二类型的实施例由一般结构1I表示，并且可以通过在活化剂如CDI、EDC HCl或任何类型的肽偶联剂的存在下，在合适的碱如三乙胺、N-甲基吗啉、Huenig’s碱、NaOH、Na2CO3等的存在下，在合适的溶剂体系如DMF、CH3CN、THF、THF/水等中，用任何类型的游离羧酸1G(其中RB是烷基、卤代烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基)处理中间体1D制备。备选地，任何适当活化的羧酸衍生物如例如酰氯或酰基溴，混合的酐或对硝基酚酯也可在该反应中使用。
具有结构1A的稠和双环的中间体或其中间体前体在文献中描述或可以类似于文献中的方法制备或通过可由本领域技术人员设计的合成来获得。作为这种稠和双环系的合成的实例，在方案2中概述了6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-甲酸衍生物1A(其中A1和A2＝N(相当于式2I的结构)的合成。为了获得该材料，可以将其中RC表示例如小的烷基的硫代酰胺2A用例如，结构2B的取代的肼，在溶剂如乙醇或甲醇中，在范围从-20℃至溶剂的沸点的温度处理，提供中间体2C。随后，中间体2C可以用适当保护的活化的β-氨基-羧酸衍生物2D(其中X3表示卤素或混合的酐或类似物，并且PG2表示保护基团)，在胺碱如三乙胺、Huenig’s碱、DMAP等的存在下，在溶剂如THF、DCM、二乙醚或类似物中修饰，得到2E。肼衍生物2E可以通过在适当的溶剂如叔丁醇、正丁醇或类似物中，在范围高至溶剂的沸点的温度或通过使用微波设备加热，缩合为三唑2F。这样的转化的反应时间的范围可以从数分钟(即在升高的温度和压力下，在微波中)直至在标准反应烧瓶中数天。
中间体2F的随后的加工包括通过用适当的试剂，在碱如吡啶、Huenig’s碱、DMAP或三乙胺或类似物存在下，在适当的溶剂如THF、DCM或类似物(如果需要)，在范围从-20℃至溶剂的沸点的温度处理，将2F的伯羟基修饰为更好的离去基团如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯等。去除保护基团PG2以提供三唑2G取决于PG2的性质。如果PG2是例如BOC基团，其可以通过用有机或水性酸或其他已知方法处理来去除；如果PG2是Z-基团，其通常可以通过氢化来去除。在PG2是另一种N-保护基团的情况下，有其他的需要应用的本领域技术人员已知的合适的脱保护条件。
从中间体2G开始，环闭合得到二氮杂2H，可以通过用碱如例如三乙胺、DMAP、K2CO3或类似物，在合适的溶剂如DMF、CH3CN、THF或类似物中，在从室温多至溶剂的沸点的温度处理来完成。如果需要，合适的N-保护基团PG3如BOC基团、Z-基团或任何其他的适当的保护基团可以现在重新引入。相容的基团以及用于引入和去除的条件例如在Green&Wuts.，Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons中描述。最后，如果RC是小的烷基，游离羧酸2I通过例如在碱如NaOH、KOH或LiOH的存在下，在溶剂如水、MeOH、EtOH、THF/水等中，在0℃至溶剂的沸点的温度水解从酯前体2H获得，得到希望的结构2I的构建单元。根据保护基团PG3的性质，也可以应用本领域技术人员已知的其他水解条件。
方案2：
用于式1A的中央核的后续加工的作为醇1E的亚类的适当取代的苄基醇3B(其中RD是R3、R4和R5)可商购或可以例如从相应的羧酸、羧酸酯或醛3A(X4分别＝OH，OR或H)，通过用合适的还原剂如LAH、NaBH4、LiBH4等，任选地在添加剂如CeCl3、CaCl2或类似物存在下，在合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF中，在范围从-20至100℃的温度制备(方案3)。
方案3：
作为羧酸1G的亚类的结构4D的适当取代的羧酸(其中RF是R3、R4和R5)可以以方案4中所示的多种方式制备。Y2＝O的苯氧基乙酸4D例如从相应酚4A(方案4，上分枝)，通过用适当的乙酸衍生物4B(例如酯，在RE是小的烷基时)(其中X1是合适的离去基团如卤素或对甲苯磺酸酯或类似物)烷基化获得，得到中间体4C。这样的转化通常在碱如碳酸钾或碳酸铯等的存在下，在合适的溶剂如DMF、丙酮或CH3CN中，在范围从室温至溶剂的沸点的温度进行。与2H至2I的转化类似，酯4C可以例如在碱如NaOH、KOH或LiOH等的存在下水解，得到所需的Y2＝O的结构4D的构建单元。
适当取代的Y2＝C的结构4D的3-苯基丙酸可商购或可以如方案4(下分枝)中所述的制备。如果需要制备它们，它们可使用本领域技术人员公知的条件，例如从相应醛4E和Wittig试剂4F(可以具有不同取代基RE、RG、RH和RI的磷内盐)获得，产生肉桂酸衍生物4G。从肉桂酸衍生物4G，相应3-苯基丙酸衍生物4H例如通过在催化剂如例如碳载钯的存在下氢化而还原双键来制备，由此，可以使用不同溶剂或很多其他的催化剂。随后，Y2＝C的结构4D的游离羧酸在如上述用于转化4C至4D的水解条件下制备。
方案4：
其他需要作为中间体以制备本申请实施例中所示的一些自分泌运动因子抑制剂的羧酸以不同方式制备。方案5显示适当取代的氧代-吡啶-4-甲酸5A的合成的一般路线：
方案5：
例如，可商购或通过在本领域技术人员已知的条件下酯化从相应羧酸制备的6-环丙基-2-氧代-1H-吡啶-4-甲酸甲酯(5B)，可以利用适当的烷基卤化物5C(其中X是氯、溴或碘原子)，在合适的碱如氢化钠、二异丙基氨基化锂、碳酸钾或碳酸铯等的存在下，在适当的溶剂如DMF、THF或类似物中烷基化，提供取代的吡啶酮中间体5D。该材料容易在上述例如用于4C向4D转化的水解条件下转变为游离羧酸5A。
此外，本发明的实施方案是制备如上文所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括在式(III)的化合物的存在下式(II)的化合物的反应；
其中R1是被R3、R4和R5取代的苯基烷氧基，RA是被R3、R4和R5取代的苯基烷基并且R2、R3、R4、R5、A1和A2如上文定义。
尤其是，在活化剂如CDI、N，N`-二琥珀酰亚胺基碳酸酯或光气，优选N，N`-二琥珀酰亚胺基的存在下，在溶剂如乙腈中，在碱如三乙胺、N-甲基吗啉或Huenig’s碱的存在下，并且在范围从-10℃至室温的温度。
本发明的另一实施方案是制备如上文所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括在式(IV)的化合物的存在下式(II)的化合物的反应：
其中R1是烷基、卤代烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R3、R4和R5取代并且R2、R3、R4、R5、A1和A2如上文所定义。
尤其是，在活化剂如CDI、EDC HCl、的存在下，在溶剂如DMF、CH3CN、THF、THF/水中，在碱如三乙胺、N-甲基吗啉、Huenig’s碱、NaOH、Na2CO3的存在下。
此外，本发明的一个目标是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样，本发明的一个目标是药物组合物，其包含如本文中所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个目标是如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防、肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼部病症、代谢病症、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应的用途。
肾脏病症包括，但是不限于，包括末期肾病(ESRD)在内的伴有或不伴有蛋白尿症(proteinuria)的急性肾损伤(kidney injury)和慢性肾病(renal disease)。更详细地，这包括降低的肌酸酐清理和降低的肾小球过滤速率，微白蛋白尿(micro-albuminuria)，白蛋白尿(albuminuria)和蛋白尿(proteinuria)，具有伴有或不伴有明显细胞过多(hypercellularity)的网状系膜基质扩增(expansion of reticulated mesangialmatrix)的肾小球硬化症(glomerulosclerosis)(特别是糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)和淀粉样变性(amyloidosis))，肾小球毛细管的局灶性血栓形成(focalthrombosis)(特别是血栓形成性微血管病(thrombotic microangiopathies))，整体性纤维蛋白样坏死(global fibrinoid necrosis)，缺血性损害(ischemic lesions)，恶性肾硬化症(malignant nephrosclerosis)(如缺血性缩回(ischemic retraction)、降低的肾血流量和肾动脉病(arteriopathy))，如同在肾小球肾炎病种(glomerular nephritisentities)中的毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖，局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerular sclerosis)，IgA肾病，血管炎(vasculitides)/系统性疾病(systemic diseases)以及急性和慢性肾移植排斥反应。
肝脏病症包括，但是不限于，肝硬变(1iver cirrhosis)，肝充血(hepaticcongestion)，包括瘙痒症在内的胆汁淤积性肝脏病症，非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis)以及急性和慢性肝移植排斥反应。
炎性病症包括，但是不限于，关节炎(arthritis)，骨关节炎(osteoarthritis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematodes)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，反常排泄紊乱(abnormal evacuation disorder)等，以及炎性气道疾病如特发性肺纤维变性(idiopathic pulmonary fibrosis)(IPF)，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)或慢性支气管哮喘(asthma bronchiale)。
其他呼吸系统病症包括，但是不限于，其他不同病因的弥散性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung diseases)，包括医源性药物引起的纤维变性，职业和/或环境引起的纤维变性，系统性疾病和血管炎，肉芽肿疾病(granulomatous diseases)(结节病(sarcoidosis)、超敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia))，胶原血管疾病(collagenvascular disease)，肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis)，朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhans cellgranulomatosis)，淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)，遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化(tuberoussclerosis)、纤维神经瘤(neurofibromatosis)、代谢存储障碍(metabolic storagedisorders)、家族性间质性肺病(familial interstitial lung disease))，辐射引起的纤维变性，矽肺病，石棉引起的肺纤维变性(pulmonary fibrosis)或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)。
神经系统病症包括，但是不限于，神经痛(neuropathic pain)，精神分裂症(schizophrenia)，神经炎症(neuro-inflammation)(例如星形胶质细胞增生(astrogliosis))，外部和/或自发的(糖尿病)神经病(neuropathies)等。
血管病症包括，但是不限于，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，血栓形成性血管疾病(thrombotic vascular disease)以及血栓形成性微血管病(thromboticmicroangiopathies)，增生性动脉病(proliferative arteriopathy)(如被粘蛋白的细胞外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，降低的血管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的血管顺应性)，内皮机能障碍(endothelialdysfunction)等。
心血管病症包括，但是不限于，急性冠状动脉综合征(acute coronarysyndrome)，冠心病(coronary heart disease)，心肌梗死(myocardial infarction)，动脉的和肺部的高血压(hypertension)，心率失常(cardiac arrhythmia)如心房颤动(atrialfibrillation)，卒中(stroke)及其他血管损伤。
纤维变性疾病包括，但是不限于心肌和血管纤维变性，肾纤维变性，肝纤维变性，肺纤维变性，皮肤纤维变性，硬皮病(scleroderma)和被囊性腹膜炎(encapsulatingperitonitis)。
在一个特别的实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于器官或皮肤纤维变性的治疗或预防。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是肾小管间质纤维变性(renaltubulo-interstitial fibrosis)或肾小球硬化症。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是非酒精性肝脂肪变性(non-alcoholicliver steatosis)，肝纤维变性或肝硬变。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(idiopathicpulmonary fibrosis)。
癌症和癌症转移包括，但是不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤(mesothelioma)、神经胶质瘤(glioma)、肝癌、肠胃癌和它们的进展和转移性侵占(metastatic aggressiveness)。
眼病症包括，但是不限于，增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病(retinopathy)、干性和湿性老年黄斑退化(age-related macular degeneration)(AMD)、黄斑水肿(macular edema)、主动脉/静脉闭塞(central arterial/venousocclusion)，外伤性损伤，青光眼(glaucoma)等。
代谢病症包括，但是不限于，肥胖症和糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于胆汁淤积性或非胆汁淤积慢性瘙痒症的治疗或预防。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应的用途。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病的用途。
本发明的特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应。
本发明的特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病。
此外，本发明的一个目标是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病和急性和慢性器官移植排斥反应的方法，所述方法包括施用有效量的如本文中所述的根据式(I)的化合物。
此外，本发明的一个目标是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病的方法，所述方法包括施用有效量的如本文中所述的根据式(I)的化合物。
在一个特别的实施方案中，肾脏病症选自由以下组成的组：急性肾损伤、慢性肾疾病、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥反应或慢性同种异体移植物肾病(chronic allograftnephropathy)。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是急性肾损伤。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是慢性肾疾病。
在进一步特别的实施方案中，肾脏病症是糖尿病性肾病。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是急性肾移植排斥反应。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是慢性同种异体移植物肾病。
在一个特别的实施方案中，肝脏病症是急性和慢性肝移植排斥反应。
在一个特别的实施方案中，炎症是关节炎。
在一个特别的实施方案中，神经系统病症是神经痛。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是被囊性腹膜炎。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(idiopathicpulmonaryfibrosis)。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是非酒精性肝脂肪变性，肝纤维变性或肝硬变。
此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。
测定步骤
具有和不具有HIS标记的人全长自分泌运动因子(ATX)的制备：
自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆：cDNA由商用人造血细胞总RNA制备，并且在重叠PCR中用作模板以产生具有或不具有3’-6xHis标记的全长人ENPP2ORF。将这些全长插入物克隆到pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自正确全长克隆的DNA用于转染Hek293细胞以检验蛋白表达。编码ENPP2的序列符合Swissprot条目Q13822，具有或不具有额外的C-末端6xHis标记。
ATX发酵：通过在20L受控的搅拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模瞬时转染制备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间，将温度、搅拌速度、pH和溶解氧浓度分别保持在37℃、120rpm、7.1和30％DO。在FreeStyle 293培养基(Invitrogen)中的悬浮液中培养FreeStyle 293-F细胞(Invitrogen)，并使用X-tremeGENE Ro-1539(商品，RocheDiagnostics)作为复合剂以约1-1.5x10E6细胞/mL用上述质粒DNAs转染。将细胞进料至浓缩的营养液(J Immunol Methods 194(1996)，19，1-199(第193页))并在转染后72h由丁酸钠(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过Western Blot、酶测定和/或分析型IMAC层析分析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器冷却至4℃之后，通过经过Zeta Plus 60M02E16(Cuno)和Sartopore 2 XLG(Sartorius)过滤单元的过滤，进行细胞分离和上清液的无菌过滤。在纯化之前，将上清液在4℃储存。
ATX纯化：通过添加Brij35至0.02％的最终浓度和通过使用1M HCl调节pH至7.0，调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液经过0.2μm Ultran-Pilot OpenChannel PES过滤器(Whatman)微过滤，随后通过具有30kDa MWCO的Ultran-Pilot ScreenChannel PES过滤器(Whatman)浓缩至1升。在IMAC层析之前，加入NiSO4至1mM的最终浓度。随后将清澈了的上清液施加至预先在50mM Na2HPO4pH 7.0、0.5M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中平衡的HisTrap柱(GE Healthcare)。分别用相同的含有20mM、40mM和50mM咪唑的缓冲液分步洗涤该柱。随后使用线性梯度至0.5M咪唑，以15柱体积洗脱蛋白。使用配备有30kDa PES过滤膜的Amicon池将含有ATX的级分汇集并浓缩。随后在Superdex S-200制备级(XK 26/100)(GE Healthcare)上，在20mM BICINE pH 8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中，通过尺寸排阻层析将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最终收率为5-10mg ATX/升培养物上清液。将蛋白在-80℃储存。
人ATX酶抑制测定
使用特别标记的底物模拟物(MR121底物)，通过荧光猝灭测定，测量ATX抑制。为了获得此MR121底物，用MR121荧光团(CAS 185308-24-1，1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-i]吩嗪-13-)在乙醇胺侧的游离胺上标记BOC和TBS保护的6-氨基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酰氨基]-乙氧基}-羟基-磷酰氧基)-2-羟基-丙酯(Ferguson等，Org Lett2006，8(10)，2023)，并随后，在脱保护后，接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。
测定工作溶液如下制备：
测定缓冲液(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01％Triton-X-100、pH 8.0；
ATX溶液：ATX(人His-标记的)储备溶液(1.08mg/mL，在20mM N-二(羟乙基)甘氨酸中，pH8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3)，在测定缓冲液中稀释至1.4-2.5x最终浓度；
MR121底物溶液：MR121底物储备溶液(800μM MR121底物，在DMSO中)，在测定缓冲液中稀释至2-5x最终浓度。
在384孔样品板(Corning Costar#3655)中获得测试化合物(10mM储备，在DMSO中，8μL)，并用8μL DMSO稀释。通过将8μL化合物溶液转移至下一行直至第O行，进行逐行地系列稀释。将化合物和对照溶液混合五次，并将2μL转移至384孔测定板(Corning Costar#3702)。随后，添加15μL的41.7nM ATX溶液(30nM最终浓度)，混合五次并随后在30℃温育15分钟。添加10μL的MR121底物溶液(1μM最终浓度)，混合30次，随后在30℃温育15分钟。随后每2分钟测定荧光，持续1小时(Perkin Elmer板：视觉多模态读出装置)；光强度：2.5％；exp.时间：1.4秒，过滤器：Fluo_630/690nm)，且从这些读数计算IC50值。
本发明的实施例对于ATX的抑制活性(IC50)在下文给出。
实施例 IC50(μM)
1 0.158
2 2.01
3 0.018
4 0.007
5 0.002
6 0.004
7 0.07
8 0.06
9 0.006
10 0.018
11 0.015
12 0.067
13 0.017
14 0.014
15 0.011
16 0.012
17 0.010
18 0.013
19 0.151
20 0.006
21 0.017
22 0.018
23 0.050
24 0.009
25 0.007
26 0.016
27 0.052
28 0.076
29 0.038
30 0.041
31 0.022
32 0.030
33 0.094
34 0.007
35 0.013
36 0.006
37 0.009
38 0.021
39 0.014
40 0.017
41 0.006
42 0.007
43 0.056
本文所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM之间的IC50值，特别的化合物具有0.0005μM至500μM之间的IC50值，进一步特别的化合物具有0.0005μM至50μM之间的IC50值，更特别的化合物具有0.0005μM至5μM的IC50值。这些结果已经通过使用上述酶测定获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)，经直肠(例如以栓剂的形式)或局部经眼(例如以溶液、软膏、凝胶或水溶性聚合物插入物)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。
合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
合适的用于眼局部制剂的辅料是例如，环糊精、甘露醇或本领域已知的很多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，其应当是适合的。在局部施用的情况下，制剂可以含有以重量计0.001％至15％的药物，并且可以是0.1至25mg的所需剂量可以通过每日或每周单次给药，或通过每日多次给药(2至4次)，或通过每周多次给药施用。然而将理解，当显示需要时，可以超过本文给出的上限或下限。
以下通过非限制性的实施例阐明本发明。
在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性层析法或结晶来获得纯的对映异构体。
中间体
缩写
aq.＝水性的；CAS-RN＝化学文摘服务处登记号；e.r＝对映异构比；HPLC＝高效液相色谱；MS＝质谱；NMR＝核磁共振谱；sat.＝饱和的；rt＝室温。其他缩写如对于化学试剂或溶剂的缩写是本领域技术人员已知的。
中间体1：
6-苯基甲氧基羰基-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-羧酸
(6-O-苄基2-O-乙基4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2，6-二甲酸酯，CAS：1080027-19-5；下述步骤1-7中合成的)已经在Gerlach等人，PCT Int.Appl.(2008)，WO2008135526A1中提及并且与Venkatesan M.A.等人，J.Med.Chem.2006，49，4623类似地进行合成。
步骤1：1，4-二苄基-1，4-二氮杂环庚烷-5-甲酸叔丁酯
在20mL圆底烧瓶中，将2，4-二溴丁酸叔丁酯(500mg，[CAS：77629-96-0])，N，N`-二苄基乙二胺(372mg，[CAS：.140-28-3])和三乙胺(460mg)溶解在二氯甲烷(20mL)中，得到无色溶液。将混合物加热至40℃15小时。将反应混合物倒入冰/水中并用饱和NaHCO3溶液碱化。然后将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烷中乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物，为浅棕色油状物(232mg，35％)。MS(EI)：380.0[M+]。
步骤2：1，4-二氮杂环庚烷-5-甲酸叔丁酯
将1，4-二苄基-1，4-二氮杂环庚烷-5-甲酸叔丁酯(3.40g)溶解在乙醇(50mL)中，得到浅棕色溶液。加入活性炭载钯(800mg，10％Pd)并且在室温引入氢气氛。将混合物在氢下在5巴搅拌9小时。将反应混合物经dicalite speed plus(Acros Organics)过滤并将溶剂蒸发至干燥，得到标题化合物，为浅棕色油状物(1.40g，77％)。MS(m/e)：201.7[M+H]+。
步骤3：1-O-苄基5-O-叔丁基1，4-二氮杂环庚烷-1，5-二甲酸酯
将1，4-二氮杂环庚烷-5-甲酸叔丁酯(1.055g)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在室温在氩气氛下得到浅棕色溶液。将混合物冷却至0℃并经10分钟的时间逐滴加入二碳酸二苄酯(1.51g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并且然后加温至室温1.5小时。将混合物直接蒸发至干燥并且将残留物通过急骤色谱(硅胶，二氯甲烷中的甲醇梯度)纯化，得到标题化合物，为浅棕色油状物(960mg，52％)。MS(m/e)：335.6[M+H]+。
步骤4：1-苯基甲氧基羰基-1，4-二氮杂环庚烷-5-甲酸2，2，2-三氟乙酸盐
在室温在氩气氛下将1-O-苄基5-O-叔丁基1，4-二氮杂环庚烷-1，5-二甲酸酯(9.0g)溶解在二氯甲烷(90mL)中。然后，经15分钟的时间逐滴加入2，2，2-三氟乙酸(30.7g，20.70mL)。将混合物在室温搅拌8小时。将溶剂直接蒸发并将残留物在真空干燥，得到标题化合物，为粗制浅棕色油状物(11g，100％，纯度95％)。MS(m/e)：279.6[M-TFA+H]+。
步骤5：4-亚硝基-1-苯基甲氧基羰基-1，4-二氮杂环庚烷-5-甲酸
在室温将1-(苄氧基羰基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-甲酸2，2，2-三氟乙酸(1.448g)溶解在水(11.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)中。然后，经5分钟的时间逐滴加入盐酸(37％，337μL)。将浅棕色溶液冷却至0℃并加入亚硝酸钠(251mg)。将混合物加温至室温并继续搅拌1小时。将反应混合物倒入冰/水中。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物在高真空中干燥，得到标题化合物，为粗制浅棕色油状物(966mg，97％，纯度80％)。MS(m/e)：308.5[M+H]+。
步骤6：6-苯基甲氧基羰基-4，5，7，8-四氢 二唑并[3，4-d][1，4]二氮杂 -9- -3-醇盐
在室温在氩气氛下将1-(苄氧基羰基)-4-亚硝基-1，4-二氮杂环庚烷-5-甲酸(936mg)溶解在乙腈(15mL)中。将混合物冷却至0℃并经10分钟的时间逐滴加入三氟乙酸酐(768mg)。将混合物加温至室温并继续搅拌3小时。然后，加入碳酸钾(505mg)并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰/水中。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烷中乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物，为浅黄色胶质(300mg，39％)。MS(m/e)：290.5[M+H]+。
步骤7：6-O-苄基2-O-乙基4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂 -2，6-二甲 酸酯
在室温在氩气氛下将丙酸乙酯(284mg)加入至6-(苄氧基羰基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，2，3]二唑并[3，4-d][1，4]二氮杂-9--3-醇盐(186mg)在氯苯(4.0mL)中的溶液中。将混合物在微波中在150℃加热2小时。将反应混合物直接蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烷中乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物，为浅黄色胶质(131mg，53％)。MS(m/e)：344.5[M+H]+。
还通过急骤色谱(硅胶，庚烷中乙酸乙酯的梯度)分离区域异构体6-O-苄基3-O-乙基4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-3，6-二甲酸酯，为浅黄色胶质(36mg，16％)。MS(m/e)：344.5[M+H]+。
步骤8：6-苯基甲氢基羰基-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂 -2-甲酸
在室温将1M氢氧化锂溶液(9.33mL)经10分钟的时间逐滴加入至7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2，6(5H)-二甲酸6-苄酯2-乙酯(1.78g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入冰/水中并用HCl(2M)溶液酸化至pH＝1。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在真空中干燥，得到标题化合物，为黄色固体(1.64g，95％)。MS(m/e)：316.5[M+H]+。
中间体2：
4，5，7，8-四氢-1，3，3a，6-四氮杂-薁-2，6-二甲酸6-叔丁酯
步骤1：(2Z)-2-氨基-2-(2-羟基乙基亚肼基)乙酸乙酯
在0℃向氨基-硫代-乙酸乙酯(5.0g，)在乙醇(160mL)中的溶液中加入2-肼基-乙醇并将反应混合物在25℃搅拌2h。然后在真空中去除挥发组分以得到标题化合物(6.58g)，为黄色粘性固体，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一步骤。LC-MS：175.8[M+H]+。
步骤2：(2Z)-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基]-2-(2-羟基乙基亚肼基)乙 酸乙酯
在氮气氛下在-10℃向3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(7.73g)在THF(100mL)中的溶液中加入三乙胺(6.78mL)和氯甲酸乙酯(4.64mL)并将反应混合物在-10℃搅拌0.5h。将反应混合物过滤并且然后将滤液加入至(2Z)-2-氨基-2-(2-羟基乙基亚肼基)乙酸乙酯(6.57g)溶液中并将混合物在25℃搅拌16h。将溶剂在真空中蒸发，并将残留物在乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(2x100ml)再萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗制材料通过柱色谱经标准硅胶(20-40％EtOAc/己烷)纯化，得到(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-[(2-羟基-乙基)-亚肼基]-乙酸乙酯(5.81g)，为黄色粘性固体。LC-MS：346.9[M+H]+。
步骤3：5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-1，2，4-三唑-3-甲酸乙 酯
将(2Z)-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基]-2-(2-羟基乙基亚肼基)乙酸乙酯(5.8g)在n-BuOH(400mL)中的溶液回流18h。在真空中去除溶剂并将残留物通过柱色谱经标准硅胶、使用(0-4％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，获得5-(2-叔丁氧基羰基-氨基-乙基)-1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯和相应正丁酯的混合物(4.22g，不纯的)，为黄色粘性固体。LC-MS：329.2和356.9[M+H]+。
步骤4：5-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-1H- [1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯
在0℃向5-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯(4.2g)在DCM(100mL)中的溶液中加入三乙胺(2.70mL)和对甲苯磺酰氯(2.92g)并将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱经标准硅胶(10-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化，获得标题化合物，为乙酯和相应丁酯的混合物(1.98g)，黄色粘性固体。LC-MS：482.9和511.1[M+H]+。
步骤5：5-(2-氨基-乙基)-1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯
向5-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯(5.17g)在DCM(100mL)中的溶液中加入二烷中的4N HCl(40mL)并将反应混合物在25℃搅拌2h。然后在真空中去除挥发组分，获得标题化合物，为乙酯和相应丁酯盐酸盐的混合物(4.42g，粗制)，为棕色粘性固体。LC-MS：383.1和410.8[M+H]+。
步骤6：5，6，7，8-四氢-4H-1，3，3a，6-四氮杂-薁-2-甲酸乙酯
在0℃向5-(2-氨基-乙基)-1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯(4.4g，粗制)在THF(200mL)中的悬浮液中逐滴加入三乙胺(4.44mL)并将反应混合物在60℃搅拌18h。在真空中去除挥发物，得到标题化合物，为乙酯和相应丁酯连同其他杂质的混合物(2.23g，粗制)，为棕色粘性固体，其不进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS：211.3和239.0[M+H]+。
步骤7：4，5，7，8-四氢-1，3，3a，6-四氮杂-薁-2，6-二甲酸6-叔丁酯2-乙酯
向5，6，7，8-四氢-4H-1，3，3a，6-四氮杂-薁-2-甲酸乙酯(2.2g)在THF(100mL)中的悬浮液中加入三乙胺(2.21mL)和碳酸二叔丁酯(3.6mL)，并将反应混合物在25℃搅拌2h。在真空中去除溶剂，并将残留物通过柱色谱经标准硅胶(0-5％MaOH/DCM作为洗脱剂)纯化，获得标题化合物，为乙酯和相应丁酯的混合物(1.2g，53.3％来自5-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯，在步骤4中获得)，为黄色粘性固体。LC-MS：311.2和339.1[M+H]+。
步骤8：4，5，7，8-四氢-1，3，3a，6-四氮杂-薁-2，6-二甲酸6-叔丁酯
在25℃向4，5，7，8-四氢-1，3，3a，6-四氮杂-薁-2，6-二甲酸6-叔丁酯2-乙酯(1.2g)在THF(16mL)中的溶液中加入LiOH H2O(324mg)在水(4mL)中的溶液，并将反应混合物在25℃搅拌1h。在真空中去除溶剂并将残留物溶解在水(30mL)中并用乙酸乙酯洗涤。将水层用饱和柠檬酸水溶液酸化并用DCM(3x75mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(228mg，21％)，为灰白色固体。LC-MS：283.3[M+H]+。
中间体3：
5，6，8，9-四氢-咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂-2，7-二甲酸7-苄酯：
将根据Gerlach等人在PCT Int.Appl.(2008)，WO 2008135526A1中描述的步骤制备的2-甲酰基-5，6，8，9-四氢-咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂-7-甲酸苄酯(500mg)，溶解在丙酮(15mL)和水(15mL)中。然后，加入氨基磺酸(292mg)和NaClO2(211mg)，并且将反应混合物在25℃搅拌3h。在真空中去除丙酮，并且将水层用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。用Et2O研磨粗制材料，并提供灰白色固体，将其干燥得到5，6，8，9-四氢-咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂-2，7-二甲酸7-苄酯(6)(425mg，81％)。LC-MS：316.0[M+H]+。
中间体4：
4-(羟基甲基)-3-异丙基-苯甲腈
步骤1：4-氰基-2-异丙基苯基三氟甲磺酸酯
在0℃向吡啶(915μl)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.75mL)。在0℃将白色悬浮液搅拌10分钟。将4-羟基-3-异丙基苯甲腈(CAS：1.52g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液逐滴加入。去除冰浴并将深棕色澄清溶液在室温搅拌。t＝75min的TLC显示反应完成。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。将水层用二氯甲烷反萃取，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残留物通过急骤色谱(100g，SiO2；庚烷/二氯甲烷9∶1至庚烷/二氯甲烷4：6的梯度)纯化，获得标题化合物(2.63g，95％)。黄色液体；MS：292.1[M-H]-。
步骤2：4-氰基-2-异丙基苯甲酸甲酯
将4-氰基-2-异丙基苯基三氟甲磺酸酯(2.30g)加入至高压釜中并加入甲醇(46mL)。将高压釜设置在氩下并随后加入三乙胺(2.73mL)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(320mg)。通过重复(3次)排空和引入10巴CO而引入CO气氛。然后将压力增加至50巴，并将高压釜在110℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温并将红色溶液在真空中蒸发。经100g SiO2柱，溶剂二氯甲烷/庚烷1：1过滤残留物，获得标题化合物(1.23g，77％)。浅黄色油状物，MS：218.5[M+H]+。
步骤3：4-(羟基甲基)-3-异丙基-苯甲腈
向4-氰基-2-异丙基苯甲酸甲酯(1.227g)在四氢呋喃(15mL)中的澄清、浅黄色溶液中加入硼氢化锂(2M于THF中，9.06mL)。将反应混合物加热至回流。在t＝1h的TLC(二氯甲烷/庚烷4：1)显示反应完成。将反应冷却至室温并加入5mL MeOH。30min后，将反应用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(100g，SiO2；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇+0.25％NH4OH水溶液19：1的梯度)提供标题化合物(802mg，76％)。浅黄色油状物，MS：176.2[M+H]+。
中间体5：
N-[5-氰基-2-(羟基甲基)苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺
步骤1：4-氰基-2-新戊酰胺基苯甲酸甲酯
在0℃向2-氨基-4-氰基苯甲酸甲酯(CAS：159847-83-3；776mg)在吡啶(6mL)中的澄清、红色溶液中逐滴加入新戊酰氯(650μl)。沉淀固体。t＝2h的MS显示反应完成。将反应混合物用1M HCl水溶液稀释并用乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃萃取两次。将合并的有机层用水，50％Na2CO3溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残留物悬浮在乙酸乙酯中，获得标题化合物(819mg，白色固体)。蒸发母液并将残留物用tBME处理，获得另一批标题化合物(148mg，白色固体)。合并产物，获得标题化合物(967mg，84％)。白色固体。MS：261.1[M-H]-。
步骤2：N-[5-氰基-2-(羟基甲基)苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺
在氩下向4-氰基-2-新戊酰胺基苯甲酸甲酯(335mg)在四氢呋喃(6.0mL)中的白色悬浮液中加入氯化钙(286mg)在乙醇(6.0mL)中的溶液。经20分钟的时间，分3部分加入硼氢化钠(195mg)。t＝4h的TLC显示反应完成。将反应混合物倒在冰/水和饱和NH4Cl溶液上。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(50g，SiO2，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1的梯度)提供标题化合物(257mg，86％)。白色固体，MS：233.2[M+H]+。
中间体6：
2-(4-氰基-2-环丙基苯氧基)乙酸
步骤1：2-(4-氰基-2-环丙基苯氧基)乙酸乙酯
在室温在氩气氛下将3-环丙基-4-羟基苯甲腈(140mg)溶解在丙酮(5mL)中。向混合物中连续加入碳酸钾(122mg)和2-溴乙酸乙酯(97μL)。将反应混合物加热至回流3小时，并然后冷却至室温。将溶剂蒸发并将残留物倒入盐水和乙酸乙酯中并分层。将水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发并在高真空中干燥，得到粗制产物，为黄色粘性油状物，其不进一步纯化即使用(210mg，88％)。
步骤2：2-(4-氰基-2-环丙基苯氧基)乙酸
在室温将1M氢氧化锂溶液(1.47mL)经5分钟的时间逐滴加入至2-(4-氰基-2-环丙基苯氧基)乙酸乙酯(200mg)在THF(4.0ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物倒入冰/水并用HCl 2M溶液酸化至pH＝1。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在高真空中干燥，得到标题化合物，为黄色固体(170mg，96％)。MS(m/e)：216.1[M-H]-。
中间体7：
2-(4-氰基-2-乙基苯氧基)乙酸
类似于中间体6，从3-乙基-4-羟基苯甲腈(CAS：4997-55-1)制备该材料。
中间体8：
2-(2-叔丁基-4-氰基苯氧基)乙酸
类似于中间体7，从3-叔丁基-4-羟基苯甲腈(CAS：4910-04-7)制备该材料。
中间体9：
5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂 -2-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4， 5-c]吡啶-5-基)甲酮
中间体9的合成在实施例3，步骤1中描述。
中间体10：
1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5- d][1，4]二氮杂 -2-基)甲酮盐酸盐
步骤1：2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三 唑并[1，5-d][1，4]二氮杂 -7-甲酸叔丁酯
在20mL圆底烧瓶中，将7-(叔丁氧基羰基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-甲酸(中间体9，450mg)和4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶(207mg)与DMF(12.9mL)合并，得到白色悬浮液。在室温将N-乙基二异丙胺(587mg)经2分钟的时间逐滴加入。然后，加入HATU(638mg)并在室温将反应混合物搅拌15h。将混合物倒入冰/水中并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物再次与甲苯一起蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，CH2Cl2中0％至10％MeOH)纯化，得到白色泡沫(310mg)。MS：389.3[M+H]+。
步骤2：1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑 并[1，5-d][1，4]二氮杂 -2-基)甲酮盐酸盐
在20mL圆底烧瓶中，将2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-8，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7(6H)-甲酸叔丁酯(230mg)和2-丙醇中的5N HCl(5mL)合并，得到白色悬浮液。将反应混合物加热至50℃，搅拌2小时。然后将反应混合物冷却并在真空中浓缩，得到粗制盐(190mg)，在不进一步纯化的情况下使用它。MS：289.1[M+H]+。
中间体11：
3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸
步骤1：(E)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酸
在20mL圆底烧瓶中，将3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(CAS：83279-39-4，500mg)，丙二酸(510mg)和哌啶(22.0μL)与吡啶(3.0mL)合并，得到无色溶液。然后将混合物加热至回流5h。冷却反应混合物，倒入冰/水中并且用2N HCl酸化。将水相用乙酸乙酯萃取2次并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，CH2Cl2中0％至10％MeOH)纯化，提供标题化合物，为白色固体(400mg)。MS：265.1[M-H]-。
步骤2：3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸
在50mL三颈烧瓶中，将(E)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酸(300mg)与乙酸乙酯(10mL)合并，得到无色溶液。加入炭载钯(10％Pd，40mg)并然后将混合物加氢30min，其中TLC分析显示没有残留的起始物质。将反应混合物经C盐过滤，然后在真空中浓缩，得到浅黄色固体(300mg)，其在不进一步纯化的情况下使用。MS：267.3[M-H]-。
中间体12：
2-环丙基-6-(烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸
步骤1：6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯
将6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸(CAS：150190-28-6；400mg)在甲醇(4mL)和硫酸(12μL)中的悬浮液在70℃加热48h。然后将混合物在真空中浓缩。将残留物在二氯甲烷(10mL)中悬浮，然后通过过滤去除不溶物质并且将滤液蒸发，得到标题化合物(427mg)，为浅棕色半固体。MS：194.1[M+H]+。
步骤2：2-环丙基-6-( 烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸甲酯
向6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(212mg)在乙腈(5mL)中的悬浮液中加入碳酸钾(455mg)和4-(碘代甲基)四氢-2H-吡喃(CAS：101691-94-5；744mg)，并搅拌。将反应混合物在80℃加热16h并随后在真空中蒸发。将残留物通过急骤色谱(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(188mg)。MS：292.2[M+H]+。
步骤3：2-环丙基-6-( 烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸
向2-环丙基-6-(烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸甲酯(184mg)在四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(53.0mg，1.26mmol)并将得到的混合物在室温搅拌16h。将混合物部分蒸发以去除四氢呋喃。将水相在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。分层并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(218mg)。MS：276.1[M-H]-。
中间体13：
(E)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]丙-2-烯酸
类似于中间体11，步骤1，从4-(二氟甲氧基)-3-氟苯甲醛(CAS：1214379-56-2，1.54g)制备该物质。MS：233.1[M+H]+。
中间体14：
6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂 -2-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4， 5-c]吡啶-5-基)甲酮
类似于实施例3，步骤1，通过氢化2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸苄酯(实施例2中获得)制备该材料，得到标题化合物6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-2-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮，为无色粉末。MS：288.2[M+H]+。
中间体15：
(3aR，7aR)-5-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂 -2-羰 基)六氢-[1，3] 唑并[5，4-c]吡啶-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸盐
步骤1：(3aR，7aR)-2-氧代-1，3a，4，6，7，7a-六氢-[1，3] 唑并[5，4-c]吡啶-5-甲 酸叔丁酯
在室温在氩气氛下向(3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS：1007596-95-3，510mg)在DMF(8.0mL)中的溶液中加入咪唑(161mg)并随后加入1，1`-羰基二咪唑(382mg)。将混合物在室温搅拌18小时。然后，将反应混合物倒入冰/水中并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。再次将残留物与甲苯一起蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g筒，二氯甲烷中0％至5％甲醇)纯化，得到标题化合物，为白色固体(460mg)。MS：187.0[M-56(异丁烯)+H]+。
步骤2：(3aR，7aR)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-iH-[1，3] 唑并[5，4-c]吡啶-2-酮盐酸 盐
将(3aR，7aR)-2-氧代-1，3a，4，6，7，7a-六氢-[1，3]唑并[5，4-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(458mg)与盐酸(异丙醇中约5M-6M，6.87mL)合并，并将混合物在室温搅拌19小时。然后将反应混合物直接蒸发至干燥。将白色残留物与乙酸乙酯(8mL)合并并将悬浮液在室温搅拌1小时。将无色固体通过过滤分离，用乙酸乙酯洗涤，并在高真空中干燥，得到标题化合物(279mg)。MS：143.0[M+H]+(游离碱)。
步骤3：2-[(3aR，7aR)-2-氧代-1，3a，4，6，7，7a-六氢-[1，3] 唑并[5，4-c]吡啶- 5-羰基]-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂 -7-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将(3aR，7aR)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-[1，3]唑并[5，4-c]吡啶-2-酮盐酸盐(225mg)，4-甲基吗啉(382mg)和4，5，7，8-四氢-1，3，3a，6-四氮杂-薁-2，6-二甲酸6-叔丁酯(中间体2，391mg)与DMF(10.0mL)合并，得到浅黄色溶液。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(483mg)和1-羟基苯并三唑水合物(340mg)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物再次与甲苯一起蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g筒，二氯甲烷中0％至10％甲醇)纯化，得到标题化合物，为无色固体(491mg)。MS：351.2[M-56(异丁烯)+H]+。
步骤4：(3aR，7aR)-5-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂 - 2-羰基)六氢-[1，3] 唑并[5，4-c]吡啶-2(1H)-酮2，2，2-三氟乙酸盐
在室温在氩气氛下将2-[(3aR，7aR)-2-氧代-1，3a，4，6，7，7a-六氢-[1，3]唑并[5，4-c]吡啶-5-羰基]-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸叔丁酯(50mg)溶解在二氯甲烷(5.0mL)中。然后，经5分钟的时间逐滴加入2，2，2-三氟乙酸(140mg)，并将混合物在室温搅拌3小时。缓慢加入更多的2，2，2-三氟乙酸(42.1mg)并在室温继续搅拌17小时。然后，通过蒸发去除溶剂，并且通过加入和蒸发甲苯去除残留的TFA。蒸发后，将残留物在高真空中干燥，提供浅黄色胶质(68mg)，其在不进一步纯化的情况下使用。MS：307.2[M+H]+(游离碱)。
实施例
实施例1
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1， 4]二氮杂 -6-甲酸苄酯
在室温在氩气氛下，经5分钟的时间将4-甲基吗啉(1.56g)逐滴加入至6-(苄氧基羰基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-甲酸(中间体1，1.62g)和4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶(702mg，[CAS：706757-05-3])在二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液中。然后，以四部分加入HATU(2.17g)。将混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物倒入冰/水。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物再次与甲苯一起蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烷中0％至100％乙酸乙酯，并且随后CH2Cl2/MeOH＝96/4)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(1.40g，62％)。MS(m/e)：422.6[M+H+]。
以下实施例2类似于实施例1从合适的构建单元/中间体合成：
实施例3
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1， 4]二氮杂 -6-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯
步骤1：5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂 -2-基(1，4，6，7-四氢三 唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮
将2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸苄酯(1.40g，实施例1中获得)溶解在甲醇(10mL)中，得到无色溶液。加入活性炭载钯(140mg，10％Pd)并在室温引入氢气氛。将混合物在氢下搅拌16小时。将反应混合物经dicalite speed plus(Acros Organics)过滤并将溶剂蒸发至干燥，得到标题化合物，为无色油状物(910mg，94％)。MS(m/e)：288.2[M+H+]。
步骤2：2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1， 5-d][1，4]二氮杂 -6-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯
在室温在氩气氛下将三乙胺(31.7mg)加入至(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(CAS：886498-99-3，98.7mg)在乙腈(8.0mL)中的溶液中。然后，加入N，N`-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(120mg)并将无色溶液在室温搅拌3小时，得到活化的醇。将(6，7-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)(5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-基)甲酮(90mg)和三乙胺(95.1mg)加入至无色溶液中并将混合物在室温搅拌18h。将反应混合物倒入冰/水中并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。加入甲苯并再次蒸发溶剂。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烷中乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物，为白色固体(53mg，32％)。MS(m/e)：524.6[M+H]+。
以下实施例4-13，类似于实施例2，步骤2，从合适的构建单元和相应取代的苄醇合成：
实施例14
1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[l，5-d] [1，4]二氮杂 -6-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮
在室温在氩气氛下经5分钟的时间将4-甲基吗啉(84.5mg)逐滴加入至(6，7-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)(5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-基)甲酮(中间体9，80mg)和3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(CAS：886499-74-7；71.7mg，)在二甲基甲酰胺(4.0mL)中的悬浮液中。将混合物冷却至0℃并加入HATU(117mg)。将混合物加温至室温17h。将反应混合物倒入冰/水中并随后将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。加入甲苯并将混合物再次蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烷中乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物，为白色固体(13mg，10％)。MS(m/e)：504.6[M+H]+
以下实施例15-17类似于实施例10，从中间体9和相应取代的羧酸合成：
实施例26
3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰 基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂 -6-基]丙-1-酮
在25mL三颈烧瓶中，将(E)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-2-烯-1-酮(实施例25，35mg)与EtOH(5mL)合并，得到无色溶液。将混合物脱气并在氮下加入Pd/C(10％Pd，20mg)，接着引入氢气氛。然后，将混合物在室温搅拌过夜。然后去除氢并将反应混合物经C盐过滤。将滤液蒸发，得到粗制材料，为白色泡沫。将该残留物通过急骤色谱(硅胶，10g，DCM中0％至50％MeOH)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(20mg)。MS：504.2[M+H]+。
实施例27
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑 并[1，5-d][1，4]二氮杂 -6(5H)-甲酸4-甲氧基苄酯
类似于实施例3，步骤2，从5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-C]吡啶-5-基)甲酮(中间体9)和(4-甲氧基苯基)甲醇(CAS：105-13-5)制备该材料。MS：452.3[M+H]+。
以下实施例28-43，类似于实施例27从合适的构建单元和相应取代的苄醇合成：

Claims (29)

1.式(I)的化合物
其中
R1是C1-7烷基、卤代C1-7烷基、取代的C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基C1-7烷基、取代的苯基、取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基、取代的苯基C1-7烷氧基、取代的苯基C3-8环烷基、取代的苯基C2-7烯基、取代的苯基C2-7炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基C1-7烷基、取代的吡啶基C2-7烯基、取代的吡啶基C2-7炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基C1-7烷基、取代的噻吩基C2-7烯基、取代的噻吩基C2-7炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基C1-7烷基、取代的苯基、取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基、取代的苯基C1-7烷氧基、取代的苯基C3-8环烷基、取代的苯基C2-7烯基、取代的苯基C2-7炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基C1-7烷基、取代的吡啶基C2-7烯基、取代的吡啶基C2-7炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基C1-7烷基、取代的噻吩基C2-7烯基、取代的噻吩基C2-7炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R3、R4和R5取代；
A1是-N-或-CR7-；
A2是-N-或-CR8-并且A1和A2中的至少一个是-N-；
R2选自环系A和E，
R3、R4和R5独立地选自H、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基卤代C1-7烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-7烷基、C3-8环烷基C1-7烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷氧基C1-7烷基、C3-8环烷基C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、卤代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷氧基C1-7烷基、杂环烷基C1-7烷氧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基硫烷基、卤代C1-7烷基硫烷基、C3-8环烷基硫烷基、C1-7烷基亚磺酰基、卤代C1-7烷基亚磺酰基、C3-8环烷基亚磺酰基、C1-7烷基磺酰基、卤代C1-7烷基磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、C1-7烷基羰基氨基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基C1-7烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基C1-7烷基在氮原子上被一至两个独立地选自H、C1-7烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基和C3-8环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基任选地被一至三个独立地选自C1-7烷基、卤素、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基和卤代C1-7烷氧基的取代基取代；
R7和R8独立地选自H、C1-7烷基、卤代C1-7烷基或C3-8环烷基；
其中“杂环烷基”表示包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子的4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单或双环环系，其余环原子是碳，
“C1-7烷基硫烷基”表示式-S-R’的基团，其中R’是C1-7烷基，
“卤代C1-7烷基硫烷基”表示式-S-R’的基团，其中R’是卤代C1-7烷基，
“C3-8环烷基硫烷基”表示式-S-R’的基团，其中R’是C3-8环烷基，
或药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是C1-7烷基、卤代C1-7烷基、取代的C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基C1-7烷基、取代的苯基、取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基、取代的苯基C1-7烷氧基、取代的苯基C3-8环烷基、取代的苯基C2-7烯基、取代的苯基C2-7炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基C1-7烷基、取代的吡啶基C2-7烯基、取代的吡啶基C2-7炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基C1-7烷基、取代的噻吩基C2-7烯基、取代的噻吩基C2-7炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基C1-7烷基、取代的苯基、取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基、取代的苯基C1-7烷氧基、取代的苯基C3-8环烷基、取代的苯基C2-7烯基、取代的苯基C2-7炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基C1-7烷基、取代的吡啶基C2-7烯基、取代的吡啶基C2-7炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基C1-7烷基、取代的噻吩基C2-7烯基、取代的噻吩基C2-7炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R3、R4和R5取代；
A1是-N-或-CR7-；
A2是-N-或-CR8-并且A1和A2中的至少一个是-N-；
R2选自环系A和E，
R3、R4和R5独立地选自H、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基卤代C1-7烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-7烷基、C3-8环烷基C1-7烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷氧基C1-7烷基、C3-8环烷基C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、卤代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷氧基C1-7烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基硫烷基、卤代C1-7烷基硫烷基、C3-8环烷基硫烷基、C1-7烷基亚磺酰基、卤代C1-7烷基亚磺酰基、C3-8环烷基亚磺酰基、C1-7烷基磺酰基、卤代C1-7烷基磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、C1-7烷基羰基氨基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基C1-7烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基C1-7烷基在氮原子上被一至两个独立地选自H、C1-7烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基和C3-8环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基任选地被一至三个独立地选自C1-7烷基、卤素、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基和卤代C1-7烷氧基的取代基取代；
R7和R8独立地选自H、C1-7烷基、卤代C1-7烷基或C3-8环烷基；
或药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基或取代的苯基C1-7烷氧基，其中取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基和取代的苯基C1-7烷氧基被R3、R4和R5取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是取代的苯氧基C1-7烷基或取代的苯基C1-7烷氧基，其中取代的苯氧基C1-7烷基和取代的苯基C1-7烷氧基被R3、R4和R5取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是被R3、R4和R5取代的苯基C1-7烷氧基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是环系E。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是环系A。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A1是-N-并且A2是-N-或-CR8-。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自H、C1-7烷基、C3-8环烷基、杂环烷基C1-7烷氧基、卤代C1-7烷氧基、卤素、氰基和C1-7烷基羰基氨基，其中“杂环烷基”如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自H、C1-7烷基、C3-8环烷基、卤代C1-7烷氧基、卤素、氰基和C1-7烷基羰基氨基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是杂环烷基C1-7烷氧基，卤代C1-7烷氧基或氰基，其中“杂环烷基”如权利要求1所定义。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是卤代C1-7烷氧基或氰基。
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是H、C1-7烷基、C3-8环烷基或卤素。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是H、C1-7烷基或卤素。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5是H。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R7是H。
17.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R8是H。
18.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1是取代的苯基C1-7烷氧基，其被R3、R4和R5取代；
A1是-N-；
A2是-N-或-CR8-；
R2是环系A；
R3是卤代C1-7烷氧基或氰基；
R4是H或卤素；
R5是H；
R8是H；
或药用盐。
19.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氰基苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氰基-3-氟苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氰基-2-氟苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸(4-氰基-2-丙-2-基苯基)甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮；
3-环丙基-4-(2-氧代-2-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-基)乙氧基)苯甲腈；
3-乙基-4-(2-氧代-2-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-基)乙氧基)苯甲腈；
3-叔丁基-4-[2-氧代-2-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]乙氧基]苯甲腈；
3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-1-酮；
3-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-1-酮；
1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮；
3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-基]丙-1-酮；
3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-1-酮；
3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-基]丙-1-酮；
(6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-基)(6，7-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；
(E)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-2-烯-1-酮；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-1-酮；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-甲氧基苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氟苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸3-氟苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸(3，4-二氟苯基)甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-(二氟甲氧基)-3-氟苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸3-氟-4-甲氧基苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-甲氧基-2-甲基苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-环丙基苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸3-氯-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-((3aR，7aR)-2-氧代八氢唑并[5，4-c]吡啶-5-羰基)-8，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7(6H)-甲酸3-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
和其药用盐。
20.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氰基苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氰基-3-氟苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-氰基-2-氟苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸(4-氰基-2-丙-2-基苯基)甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮；
3-环丙基-4-(2-氧代-2-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-基)乙氧基)苯甲腈；
3-乙基-4-(2-氧代-2-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-基)乙氧基)苯甲腈；
3-叔丁基-4-[2-氧代-2-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]乙氧基]苯甲腈；
和其药用盐。
21.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自
(6-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-2-基)(6，7-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；
(E)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]丙-2-烯-1-酮；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸4-(二氟甲氧基)-3-氟苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸3-氯-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
和其药用盐。
22.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-7，8-二氢-4H-吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6(5H)-甲酸-3-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-5，6，8，9-四氢咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
3-叔丁基-4-[2-氧代-2-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，5，7，8-四氢吡唑并[1，5-d][1，4]二氮杂-6-基]乙氧基]苯甲腈；
和其药用盐。
23.制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括在式(III)的化合物存在下的式(II)的化合物的反应，其中R1是被R3、R4和R5取代的苯基C1-7烷氧基，RA是被R3、R4和R5取代的苯基C1-7烷基，并且R2、R3、R4、R5、A1和A2如权利要求1至22中任一项所定义，
24.制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括在式(IV)的化合物存在下的式(II)的化合物的反应，其中R1是C1-7烷基、卤代C1-7烷基、取代的C3-8环烷基、取代的C1-7环烷基C1-7烷基、取代的苯基、取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基、取代的苯基C3-8环烷基、取代的苯基C2-7烯基、取代的苯基C2-7炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基C1-7烷基、取代的吡啶基C2-7烯基、取代的吡啶基C2-7炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基C1-7烷基、取代的噻吩基C2-7烯基、取代的噻吩基C2-7炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基C1-7烷基、取代的苯基、取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基、取代的苯基C3-8环烷基、取代的苯基C2-7烯基、取代的苯基C2-7炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基C1-7烷基、取代的吡啶基C2-7烯基、取代的吡啶基C2-7炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基C1-7烷基、取代的噻吩基C2-7烯基、取代的噻吩基C2-7炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R3、R4和R5取代并且R2、R3、R4、R5、A1和A2如权利要求1至22中任一项所定义，
25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
26.药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病以及急性和慢性器官移植排斥反应。
28.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、纤维变性疾病以及急性和慢性器官移植排斥反应。
29.根据权利要求23或24所述的方法制造的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物。
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