JP6554481B2 - オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)産生の阻害剤としての縮合[1,4]ジアゼピン化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル又は置換ベンゾフラン−2−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル及び置換ベンゾフラン−2−イルは、R3、R4及びR5で置換されており;
A1は、−N−又は−CR7−であり;
A2は、−N−又は−CR8−であり、そしてA1及びA2の少なくとも1つは、−N−であり;
R2は、環系A、B、C、D、E、F、G、H、I、K及びL:
より選択され;
R3、R4及びR5は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される1〜2個の置換基で窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており;
R6は、H、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり;
R7及びR8は、H、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルより独立に選択される]で示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1が、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル又は置換ベンゾフラン−2−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル及び置換ベンゾフラン−2−イルが、R3、R4及びR5で置換されており;
A1が、−N−又は−CR7−であり;
A2が、−N−又は−CR8−であり、そしてA1及びA2の少なくとも1つが、−N−であり;
R2が、環系A、B、C、D、E、F、G、H、I、K及びLより選択され;
R3、R4及びR5が、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルが、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される1〜2個の置換基で窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており;
R6が、H、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり;
R7及びR8が、H、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルより独立に選択される、
本明細書において記載されるとおりの式(I)に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
R1が、R3、R4及びR5で置換されている置換フェニルアルコキシであり;
A1が、−N−であり;
A2が、−N−又は−CR8−であり;
R2が、環系Aであり、
R3が、ハロアルコキシ又はシアノであり;
R4が、H又はハロゲンであり;
R5が、Hであり;
R8が、Hである、
本明細書において記載されるとおりの式(I)に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
ベンジル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
ベンジル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
4−シアノベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−シアノ−3−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−シアノ−2−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
(4−シアノ−2−プロパン−2−イルフェニル)メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
[4−シアノ−2−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[4−シアノ−2−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−1−オン;
3−シクロプロピル−4−(2−オキソ−2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−イル)エトキシ)ベンゾニトリル;
3−エチル−4−(2−オキソ−2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−イル)エトキシ)ベンゾニトリル;
3−tert−ブチル−4−[2−オキソ−2−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]エトキシ]ベンゾニトリル
、及びその薬学的に許容し得る塩より選択される。
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパン−1−オン;
3−(4−メトキシフェニル)−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパン−1−オン;
1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−イル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−1−オン;
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−イル]プロパン−1−オン;
3−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパン−1−オン;
3−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−イル]プロパン−1−オン;
(6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
(E)−3−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパ−2−エン−1−オン;
3−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパン−1−オン;
4−メトキシベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
3−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
(3,4−ジフルオロフェニル)メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
3−フルオロ−4−メトキシベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−メトキシ−2−メチルベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−シクロプロピルベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−((3aR,7aR)−2−オキソオクタヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−8,9−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(6H)−カルボキシラート
、及びその薬学的に許容し得る塩より選択される。
3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
3−tert−ブチル−4−[2−オキソ−2−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]エトキシ]ベンゾニトリル
及びその薬学的に許容し得る塩。
(6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
(E)−3−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパ−2−エン−1−オン;
4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート
より選択される。
[式中、R1は、R3、R4及びR5で置換されているフェニルアルコキシであり、RAは、R3、R4及びR5で置換されているフェニルアルキルであり、そしてR2、R3、R4、R5、A1及びA2は、上記に定義のとおりである]。
[式中、R1は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル又は置換ベンゾフラン−2−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル及び置換ベンゾフラン−2−イルは、R3、R4及びR5で置換されており、そしてR2、R3,R4、R5、A1及びA2は、上記に定義されるとおりである]。
Hisタグを有する及び有しないヒト完全長オートタキシン(ATX)の生成
オータキシン(ATX−ENPP2)のクローニング: cDNAを市販のヒト造血細胞全RNAから調製し、そしてオーバーラップPCRにおいてテンプレートとして用いて、3’−6×Hisタグを有するか又は有しない完全長ヒトENPP2 ORFを生成した。これら完全長インサートを、pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)ベクターにクローニングした。幾つかの単一クローンのDNA配列を実証した。正確な完全長クローンのDNAを用いて、タンパク質の発現を実証するためにHek293細胞にトランスフェクトした。コード化ENPP2の配列は、追加のC末端に6×Hisタグを有するか又は有しないSwissprot entry Q13822に一致する。
特異的に標識した基質アナログ(MR121基質)を用いて蛍光消光アッセイにより、ATX阻害を測定した。このMR121基質を得るために、BOC及びTBSで保護された6−アミノヘキサン酸(R)−3−({2−[3−(2−{2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオニルアミノ]−エトキシ}−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−2−ヒドロキシ−プロピルエステル(Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023)のエタノールアミン側の遊離アミンを、MR121フルオロフォア(CAS 185308-24-1、1−(3−カルボキシプロピル)−11−エチル−1,2,3,4,8,9,10,11−オクタヒドロ−ジピリド[3,2−b:2’,3’−i]フェノキサジン−13−イウム)で標識し、次いで、脱保護の後、アミノヘキサン酸側をトリプトファンで引き続き標識した。
アッセイバッファ(50mM Tris−HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01%Triton-X-100、pH8.0;
ATX溶液: ATX(ヒトHisタグ付)原液(20mM ビシン(pH8.5)、0.15M NaCl、10%グリセロール、0.3%CHAPS、0.02%NaN3中1.08mg/mL)、アッセイバッファ中1.4〜2.5×最終濃度に希釈;
MR121基質溶液: MR121基質原液(DMSO中800μM MR121基質)、アッセイバッファ中2〜5×最終濃度に希釈。
略語
aq.=水性; CAS=Chemical Abstracts Service登録番号; e.r.=エナンチオマー比; HPLC=高速液体クロマトグラフィー; MS=質量スペクトル;NMR=核磁気共鳴スペクトル; sat.=飽和; rt=室温。化学試薬又は溶媒を表す略語のような他の略語は、当業者において公知である。
6−フェニルメトキシカルボニル−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸
6−O−ベンジル 2−O−エチル 4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2,6−ジカルボキシラート(CAS: 1080027-19-5;以下に記載の工程1〜7で合成された)は、Gerlach et al., PCT Int. Appl. (2008), WO 2008135526 A1において記述されており、そしてVenkatesan M. A. et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 4623と同様にして合成した。
20mLの丸底フラスコ中、tert−ブチル−2,4−ジブロモブタノアート(500mg,[CAS: 77629-96-0])、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(372mg、[CAS:. 140-28-3])及びトリエチルアミン(460mg)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、無色の溶液を与えた。混合物を40℃に15時間加熱した。反応混合物を氷/水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性化した。次に水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を明褐色の油状物(232mg、35%)として与えた。MS(EI):380.0[M+]。
tert−ブチル 1,4−ジベンジル−1,4−ジアゼパン−5−カルボキシラート(3.40g)を、エタノール(50mL)に溶解して、明褐色の溶液を与えた。パラジウム担持活性炭(800mg、10%Pd)を加え、水素雰囲気を室温で導入した。混合物を水素下、5barで9時間撹拌した。反応混合物をDicalite Speed Plus(Acros Organics)により濾過し、溶媒を蒸発乾固して、標記化合物を明褐色の油状物(1.40g、77%)として与えた。MS(m/e):201.7[M+H]+。
tert−ブチル 1,4−ジアゼパン−5−カルボキシラート(1.055g)を、室温で、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(20mL)に溶解して明褐色の溶液を与えた。混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン(10mL)中のジベンジルジカルボナート(1.51g)の溶液を10分間かけて滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に室温に1.5時間温めた。混合物を直接、蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中のメタノールの勾配)により精製して、標記化合物を明褐色の油状物(960mg、52%)として与えた。MS(m/e):335.6[M+H]+。
1−O−ベンジル 5−O−tert−ブチル 1,4−ジアゼパン−1,5−ジカルボキシラート(9.0g)を、ジクロロメタン(90mL)に室温でアルゴン雰囲気下、溶解した。次に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(30.7g、20.70mL)を15分間かけて滴下した。混合物を室温で8時間撹拌した。溶媒を直接、蒸発させて、残留物を高真空下で乾燥させて、標記化合物を粗の明褐色の油状物(11g、100%、純度95%)として与えた。MS(m/e):279.6[M−TFA+H]+。
1−(ベンジルオキシカルボニル)−1,4−ジアゼパン−5−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.448g)を、水(11.0mL)及びテトラヒドロフラン(4.0mL)に室温で溶解した。次に、塩酸(37%、337μL)を5分間かけて滴下した。明褐色の溶液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(251mg)を加えた。混合物を室温に温め、撹拌を1時間続けた。反応混合物を氷/水に注いだ。次に水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、標記化合物を粗の明褐色の油状物(966mg、97%、純度80%)として与えた。MS(m/e):308.5[M+H]+。
1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ニトロソ−1,4−ジアゼパン−5−カルボン酸(936mg)を、アセトニトリル(15mL)に室温でアルゴン雰囲気下、溶解した。混合物を0℃に冷却し、トリフルオロ無水酢酸(768mg)を10分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、撹拌を3時間続けた。次に炭酸カリウム(505mg)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応混合物を氷/水に注いだ。次に水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を明黄色のガム状物(300mg、39%)として与えた。MS(m/e):290.5[M+H]+。
プロピオル酸エチル(284mg)を、クロロベンゼン(4.0mL)中の6−(ベンジルオキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,2,3]オキサジアゾロ[3,4−d][1,4]ジアゼピン−9−イウム−3−オラート(186mg)の溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、加えた。混合物をマイクロ波中、150℃で2時間加熱した。反応混合物を直接、蒸発乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を明黄色のガム状物(131mg、53%)として与えた。MS(m/e):344.5[M+H]+。
1M 水酸化リチウム溶液(9.33mL)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の6−ベンジル 2−エチル 7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2,6(5H)−ジカルボキシラート(1.78g)の溶液に、室温で10分間かけて滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷/水に注ぎ、HCl(2M )溶液を用いてpH=1に酸性化した。次に水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体(1.64g、95%)として与えた。MS(m/e):316.5[M+H]+。
エタノール(160mL)中のアミノ−チオキソ−酢酸エチルエステル(5.0g)の溶液に、0℃で、2−ヒドラジノ−エタノールを加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次に揮発性成分を減圧下で除去し、標記化合物(6.58g)を黄色の粘着性固体として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。LC−MS:175.8[M+H]+。
THF(100mL)中の3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(7.73g)の溶液に、−10℃で、トリエチルアミン(6.78mL)及びクロロギ酸エチル(4.64mL)を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を、−10℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に濾液を、エチル(2Z)−2−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチルヒドラゾノ)アセタート(6.57g)の溶液に加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(150mL)と水(100mL)とに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を標準のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−[(2−ヒドロキシ−エチル)−ヒドラゾノ]−酢酸エチルエステル(5.81g)を黄色の粘着性固体として得た。C−MS:346.9[M+H]+。
n−BuOH(400mL)中のエチル(2Z)−2−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]−2−(2−ヒドロキシエチルヒドラゾノ)アセタート(5.8g)の溶液を、18時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、標準のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤として0〜4%MeOH/DCMを使用する)により精製して、5−(2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸エチルエステルと、対応するn−ブチルエステル(4.22g、不純)との混合物を黄色の粘着性固体として与えた。LC−MS:329.2及び356.9[M+H]+。
DCM(100mL)中の5−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸エチルエステル(4.2g)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(2.70mL)及びp−トルエンスルホニルクロリド(2.92g)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を標準のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤として10〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を、エチルエステルと対応するブチルエステルとの混合物(1.98g)として、かつ黄色の粘着性固体として与えた。LC−MS:482.9及び511.1[M+H]+。
DCM(100mL)中のエチル 5−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−1−[2−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−エチル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボキシラート(5.17g)の溶液に、ジオキサン中の4N HCl(40mL)を加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次に揮発性成分を減圧下で除去して、標記化合物を、エチルエステルと対応するブチルエステル塩酸塩との混合物(4.42g、粗)として、かつ褐色の粘着性固体として与えた。LC−MS:383.1及び410.8[M+H]+。
THF(200mL)中のエチル 5−(2−アミノ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボキシラート(4.4g、粗)の懸濁液に、トリエチルアミン(4.44mL)を0℃で滴下し、反応混合物を60℃で18時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、標記化合物を、他の不純物と共にエチルエステルと対応するブチルエステルとの混合物(2.23g、粗)として、かつ褐色の粘着性固体として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。LC−MS:211.3及び239.0[M+H]+。
THF(100mL)中のエチル 5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,3,3a,6−テトラアザ−アズレン−2−カルボキシラート(2.2g)の懸濁液に、トリエチルアミン(2.21mL)及びジ−tert−ブチルカルボナート(3.6mL)を加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を標準のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤として0〜5%MaOH/DCM)により精製して、標記化合物を、エチルエステルと対応するブチルエステルとの混合物(1.2g、53.3%、工程4で得たエチル 5−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−1−[2−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−エチル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボキシラートから)として、かつ黄色の粘着性固体として得た。LC−MS:311.2及び339.1[M+H]+。
THF(16mL)中の4,5,7,8−テトラヒドロ−1,3,3a,6−テトラアザ−アズレン−2,6−ジカルボン酸 6−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(1.2g)の溶液に、25℃で、水(4mL)中のLiOH H2O(324mg)の溶液を加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(30mL)に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和クエン酸水溶液で酸性化し、DCM(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物(228mg、21%)をオフホワイトの固体として与えた。LC−MS:283.3[M+H]+。
5,6,8,9−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2,7−ジカルボン酸7−ベンジルエステル:
2−ホルミル−5,6,8,9−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸ベンジルエステル(500mg)(Gerlach et alによりPCT Int. Appl. (2008), WO 2008135526 A1中に記載されている手順に従って作製した)を、アセトン(15mL)及び水(15mL)に溶解した。次に、スルファミン酸(292mg)及びNaClO2(211mg)を加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をEt2Oでトリチュレートし、オフホワイトの固体を与え、これを乾燥させて、5,6,8,9−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2,7−ジカルボン酸 7−ベンジルエステル(6)(425mg、81%)を生成した。LC−MS:316.0[M+H]+。
ジクロロメタン(70mL)中のピリジン(915μL)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.75mL)を0℃で加えた。白色の懸濁液を0℃で10間撹拌した。ジクロロメタン(40mL)中の4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンゾニトリル(CAS:1.52g)の溶液を、滴下した。氷浴を取り外し、暗褐色の清澄な溶液を室温で撹拌した。t=75分でTLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100g、SiO2; 勾配 ヘプタン/ジクロロメタン 9:1〜ヘプタン/ジクロロメタン 4:6)により精製して、標記化合物(2.63g、95%)を与えた。黄色の液体;MS:292.1[M−H]−。
4−シアノ−2−イソプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホナート(2.30g)をオートクレーブに加え、メタノール(46mL)を加えた。オートクレーブをアルゴン下にセットし、次にトリエチルアミン(2.73mL)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(320mg)を加えた。繰り返し(3回)の排気及びCO 10barの導入により、CO雰囲気を導入した。次に圧力を50barに上昇させ、オートクレーブを110℃で20時間保持した。反応混合物を室温に冷やし、赤色の溶液を減圧下で蒸発させた。SiO2100gのカラム(溶媒 ジクロロメタン/ヘプタン 1:1)による残留物の濾過により、標記化合物(1.23g、77%)を与えた。明黄色の油状物、MS:218.5[M+H]+。
テトラヒドロフラン(15mL)中のメチル 4−シアノ−2−イソプロピルベンゾアート(1.227g)の清澄な明黄色の溶液に、水素化ホウ素リチウム(THF中2M、9.06mL)を加えた。反応混合物を加熱還流した。t=1時間でTLC(ジクロロメタン/ヘプタン 4:1)は、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷やし、MeOH 5mLを加えた。30分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(100g、SiO2;勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール+0.25%NH4OH水溶液 19:1)により、標記化合物(802mg、76%)を与えた。明黄色の油状物、MS:176.2[M+H]+。
ピリジン(6mL)中のメチル 2−アミノ−4−シアノベンゾアート(CAS: 159847-83-3;776mg)の清澄な赤色溶液に、塩化ピバロイル(650μL)を0℃で滴下した。固体が沈殿した。t=2時間でMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を1M HCl水溶液で希釈し、酢酸エチル/2−メチルテトラヒドロフランで2回抽出した。合わせた有機層を水、50%Na2CO3溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁して、標記化合物(819mg、白色の固体)を与えた。母液を蒸発させて、残留物をtBMEで処理して、標記化合物のもう一つのクロップ(148mg、白色の固体)を与えた。生成物を合わせて、標記化合物(967mg、84%)を与えた。白色の固体。MS:261.1[M−H]−。
テトラヒドロフラン(6.0mL)中のメチル 4−シアノ−2−ピバルアミドベンゾアート(335mg)の白色の懸濁液に、エタノール(6.0mL)中の塩化カルシウム(286mg)の溶液をアルゴン下、加えた。水素化ホウ素ナトリウム(195mg)を3回に分けて20分間かけて加えた。t=4時間でTLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷/水及び飽和NH4Cl溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(50g、SiO2、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール9:1)により、標記化合物(257mg、86%)を与えた。白色の固体、MS:233.2[M+H]+。
3−シクロプロピル−4−ヒドロキシベンゾニトリル(140mg)を、アセトン(5mL)に室温でアルゴン雰囲気下、溶解した。炭酸カリウム(122mg)及びエチル 2−ブロモアセタート(97μL)を混合物に連続して加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、次に室温に冷やした。溶媒を蒸発させて、残留物をブライン及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、高真空下で乾燥させて、粗生成物を黄色の粘性油状物として与え、それをさらなる精製をせずに使用した(210mg、88%)。
1M 水酸化リチウム溶液(1.47mL)を、THF(4.0mL)中のエチル 2−(4−シアノ−2−シクロプロピルフェノキシ)アセタート(200mg)の溶液に、室温で5分間かけて滴下した。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷/水に注ぎ、2M HCl溶液を用いてpH=1に酸性化した。次に水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体(170mg、96%)として与えた。MS(m/e):216.1[M−H]−。
1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)メタノン塩酸塩
20mLの丸底フラスコ中、7−(tert−ブトキシカルボニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸(中間体9、450mg)及び4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン(207mg)を、DMF(12.9mL)と合わせて、白色の懸濁液を与えた。N−エチルジイソプロピルアミン(587mg)を室温で2分間かけて滴下した。次に、HATU(638mg)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を氷/水に注ぎ、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をトルエンと共にもう一度蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、CH2Cl2中の0%〜10%MeOH)により精製して、白色の泡状物(310mg)を与えた。MS:389.3[M+H]+。
20mLの丸底フラスコ中、tert−ブチル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−8,9−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(6H)−カルボキシラート(230mg)と2−プロパノール中の5N HCl(5mL)とを合わせて、白色の懸濁液を与えた。反応混合物を撹拌しながら50℃に2時間加熱した。次に反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮して、粗の塩(190mg)を与え、これをさらなる精製をせずに使用した。MS:289.1[M+H]+。
20mLの丸底フラスコ中、3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(CAS: 83279-39-4、500mg)、マロン酸(510mg)及びピペリジン(22.0μL)を、ピリジン(3.0mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。次に混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を冷やし、氷/水に注ぎ、2N HClを用いて酸性化した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、CH2Cl2中の0%〜10%MeOH)により精製して、標記化合物を白色の固体(400mg)として与えた。MS:265.1[M−H]−。
50mLの3口フラスコ中、(E)−3−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ−2−エン酸(300mg)を酢酸エチル(10mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。パラジウム担持炭(10%Pd、40mg)を加え、次に混合物を30分間水素化し、ここで、TLC分析は、残留出発物質を示さなかった。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、次に減圧下で濃縮して、明黄色の固体(300mg)を与え、これをさらなる精製をせずに使用した。MS:267.3[M−H]−。
メタノール(4mL)及び硫酸(12μL)中の6−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(CAS: 150190-28-6; 400mg)の懸濁液を、70℃で48時間加熱した。次に混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)に懸濁し、次に不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物(427mg)を明褐色の半固体として生成した。MS:194.1[M+H]+。
アセトニトリル(5mL)中のメチル 6−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート(212mg)の懸濁液に、炭酸カリウム(455mg)及び4−(ヨードメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(CAS:101691-94-5; 744mg)を撹拌しながら加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を無色の油状物(188mg)として生成した。MS:292.2[M+H]+。
テトラヒドロフラン(2mL)及び水(2mL)中のメチル 2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボキシラート(184mg)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(53.0mg、1.26mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去するために、混合物を一部蒸発させた。水相を1M 塩酸水溶液と酢酸エチルとに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物(218mg)として与えた。MS:276.1[M-H]-。
(E)−3−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]プロパ−2−エン酸
この物質を、中間体11、工程1と同様にして、4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロベンズアルデヒド(CAS: 1214379-56-2、1.54g)から作製した。MS:233.1[M+H]+。
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−2−イル(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノン
この物質を、実施例3、工程1と同様にして、ベンジル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート(実施例2で得た)の水素化により作製して、標記化合物の6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−2−イル(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノンを無色の粉末として与えた。MS:288.2[M+H]+。
(3aR,7aR)−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−カルボニル)ヘキサヒドロ−[1,3]オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2(1H)−オン 2,2,2−トリフルオロアセタート
DMF(8.0mL)中の(3R,4R)−tert−ブチル 4−アミノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(CAS: 1007596-95-3、510mg)の溶液に、イミダゾール(161mg)を、次に1,1'−カルボニルジイミダゾール(382mg)を室温でアルゴン雰囲気下、加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。次に反応混合物を氷/水に注ぎ、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をトルエンと共にもう1回蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20gカートリッジ、ジクロロメタン中の0%〜5%メタノール)により精製して、標記化合物を白色の固体(460mg)として与えた。MS:187.0[M−56(イソブチレン)+H]+。
tert−ブチル(3aR,7aR)−2−オキソ−1,3a,4,6,7,7a−ヘキサヒドロ−[1,3]オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボキシラート(458mg)を、塩酸(イソプロパノール中の約5M〜6M、6.87mL)と合わせ、混合物を室温で19時間撹拌した。次に反応混合物を直接、蒸発乾固した。白色の残留物を酢酸エチル(8mL)と合わせ、懸濁液を室温で1時間撹拌した。無色の固体を濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(279mg)を与えた。MS:143.0[M+H]+(遊離塩基)。
50mLの丸底フラスコ中、(3aR,7aR)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−[1,3]オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−オン塩酸塩(225mg)、4−メチルモルホリン(382mg)及び4,5,7,8−テトラヒドロ−1,3,3a,6−テトラアザ−アズレン−2,6−ジカルボン酸 6−tert−ブチルエステル(中間体2、391mg)を、DMF(10.0mL)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(483mg)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(340mg)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を氷/水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をトルエンと共にもう一度蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50gカートリッジ、ジクロロメタン中の0%〜10%メタノール)により精製して、標記化合物を無色の固体(491mg)として与えた。MS:351.2[M−56(イソブチレン)+H]+。
tert−ブチル 2−[(3aR,7aR)−2−オキソ−1,3a,4,6,7,7a−ヘキサヒドロ−[1,3]オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボニル]−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート(50mg)を、ジクロロメタン(5.0mL)に室温でアルゴン雰囲気下、溶解した。次に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(140mg)を5分間かけて滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。さらなる2,2,2−トリフルオロ酢酸(42.1mg)をゆっくりと加え、撹拌を室温でさらに17時間続けた。次に、溶媒を蒸発により除去し、残留TFAをトルエンの添加そして蒸発により除去した。蒸発に続いて、残留物を高真空下で乾燥させて、明黄色のガム状物(68mg)を与え、これをさらなる精製をせずに使用した。MS:307.2[M+H]+(遊離塩基)。
実施例1
ベンジル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート
4−メチルモルホリン(1.56g)を、ジメチルホルムアミド(20mL)中の6−(ベンジルオキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸(中間体1、1.62g)及び4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン(702mg,[CAS: 706757-05-3])の懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下、5分間かけて滴下した。次に、HATU(2.17g)を4回に分けて加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を氷/水に注いだ。次に水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をトルエンと共にもう一度蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル、次にCH2Cl2/MeOH=96/4)により精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物(1.40g、62%)として与えた。MS(m/e):422.6[M+H+]。
[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート
ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート(1.40g、実施例1で得た)を、メタノール(10mL)に溶解して、無色の溶液を与えた。パラジウム担持活性炭(140mg、10%Pd)を加え、室温で水素雰囲気を導入した。混合物を水素下、16時間撹拌した。反応混合物をDicalite Speed Plus (Acros Organics)により濾過し、溶媒を蒸発乾固して、標記化合物を無色の油状物(910mg、94%)として与えた。MS(m/e):288.2[M+H+]。
トリエチルアミン(31.7mg)を、アセトニトリル(8.0mL)中の(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(CAS:886498-99-3、98.7mg)の溶液に室温でアルゴン雰囲気下、加えた。次に、N,N’−ジスクシンイミジルカルボナート(120mg)を加え、無色の溶液を室温で3間撹拌して、活性化アルコールを与えた。(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)メタノン(90mg)及びトリエチルアミン(95.1mg)を、無色の溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷/水に注ぎ、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。トルエンを加え、溶媒をもう一度蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を白色の固体(53mg、32%)として与えた。MS(m/e):524.6[M+H]+。
1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−1−オン
4−メチルモルホリン(84.5mg)を、ジメチルホルムアミド(4.0mL)中の(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)メタノン(中間体9、80mg)及び3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン酸(CAS: 886499-74-7; 71.7mg)の懸濁液に室温でアルゴン雰囲気下、5分間かけて滴下した。混合物を0℃に冷却し、HATU(117mg)を加えた。混合物を室温に17時間温めた。反応混合物を氷/水に注ぎ、次に水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。トルエンを加え、混合物をもう一度蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を白色の固体(13mg、10%)として与えた。MS(m/e):504.6[M+H]+
3−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパン−1−オン
25mLの3口フラスコ中、(E)−3−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパ−2−エン−1−オン(実施例25、35mg)を、EtOH(5mL)と合わせて無色の溶液を与えた。混合物を脱気し、Pd/C(10%Pd、20mg)を窒素下、加え、続いて水素雰囲気を導入した。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。次に水素を除去し、反応混合物を、Celiteを通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗物質を白色の泡状物として与えた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中の0%〜50%MeOH)により精製して、標記化合物を白色の泡状物(20mg)として与えた。MS:504.2[M+H]+。
4−メトキシベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート
この物質を、実施例3、工程2と同様にして、5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノン(中間体9)及び(4−メトキシフェニル)メタノール(CAS:105-13-5)から作製した。MS:452.3[M+H]+。
Claims (29)
- 式(I):
[式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル又は置換ベンゾフラン−2−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル及び置換ベンゾフラン−2−イルは、R3、R4及びR5で置換されており;
A1は、−N−又は−CR7−であり;
A2は、−N−又は−CR8−であり、そしてA1及びA2の少なくとも1つは、−N−であり;
R2は、環系A、B、C、D、E、F、G、H、I、K及びL:
より選択され;
R3、R4及びR5は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルは、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される1〜2個の置換基で窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており;
R6は、H、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり;
R7及びR8は、H、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルより独立に選択される]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル又は置換ベンゾフラン−2−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルアルコキシ、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル及び置換ベンゾフラン−2−イルが、R3、R4及びR5で置換されており;
A1が、−N−又は−CR7−であり;
A2が、−N−又は−CR8−であり、そしてA1及びA2の少なくとも1つが、−N−であり;
R2が、環系A、B、C、D、E、F、G、H、I、K及びLより選択され;
R3、R4及びR5が、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルより独立に選択され、ここで、置換アミノスルホニル、置換アミノ及び置換アミノアルキルが、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される1〜2個の置換基で窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換フェニル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており;
R6が、H、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり;
R7及びR8が、H、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルより独立に選択される、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルアルコキシ(ここで、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルアルコキシは、R3、R4及びR5で置換されている)である、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルアルコキシ(ここで、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルアルコキシは、R3、R4及びR5で置換されている)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、R3、R4及びR5で置換されているフェニルアルコキシである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、環系A及びEより選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が環系Aである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- A1が、−N−であり、そしてA2が、−N−又は−CR8−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3、R4及びR5が、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3、R4及びR5が、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ又はシアノである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、ハロアルコキシ又はシアノである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R4が、H、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R4が、H、アルキル又はハロゲンである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、Hである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R7が、Hである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R8が、Hである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、R3、R4及びR5で置換されている置換フェニルアルコキシであり;
A1が、−N−であり;
A2が、−N−又は−CR8−であり;
R2が、環系Aであり、
R3が、ハロアルコキシ又はシアノであり;
R4が、H又はハロゲンであり;
R5が、Hであり;
R8が、Hである、
請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 下記:
ベンジル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
ベンジル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
4−シアノベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−シアノ−3−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−シアノ−2−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
(4−シアノ−2−プロパン−2−イルフェニル)メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
[4−シアノ−2−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[4−シアノ−2−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−1−オン;
3−シクロプロピル−4−(2−オキソ−2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−イル)エトキシ)ベンゾニトリル;
3−エチル−4−(2−オキソ−2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−イル)エトキシ)ベンゾニトリル;
3−tert−ブチル−4−[2−オキソ−2−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]エトキシ]ベンゾニトリル
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパン−1−オン;
3−(4−メトキシフェニル)−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパン−1−オン;
1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−イル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−1−オン;
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−イル]プロパン−1−オン;
3−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパン−1−オン;
3−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−イル]プロパン−1−オン;
(6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
(E)−3−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパ−2−エン−1−オン;
3−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパン−1−オン;
4−メトキシベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
3−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
(3,4−ジフルオロフェニル)メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
3−フルオロ−4−メトキシベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−メトキシ−2−メチルベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−シクロプロピルベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−((3aR,7aR)−2−オキソオクタヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボニル)−8,9−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7(6H)−カルボキシラート
より選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 下記:
ベンジル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
ベンジル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
4−シアノベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−シアノ−3−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
4−シアノ−2−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
(4−シアノ−2−プロパン−2−イルフェニル)メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
[4−シアノ−2−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[4−シアノ−2−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−1−オン;
3−シクロプロピル−4−(2−オキソ−2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−イル)エトキシ)ベンゾニトリル;
3−エチル−4−(2−オキソ−2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−イル)エトキシ)ベンゾニトリル;
3−tert−ブチル−4−[2−オキソ−2−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]エトキシ]ベンゾニトリル
より選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 下記:
(6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−2−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
(E)−3−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−1−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロパ−2−エン−1−オン;
4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート
より選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 下記:
3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−7,8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6(5H)−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−5,6,8,9−テトラヒドロイミダゾ[1,2−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシラート;
3−tert−ブチル−4−[2−オキソ−2−[2−(1,4,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−4,5,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン−6−イル]エトキシ]ベンゾニトリル
より選択される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(IV)で示される化合物の存在下、式(II)で示される化合物の反応を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の調製方法:
[式中、R1は、アルキル、ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル又は置換ベンゾフラン−2−イルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルシクロアルキル、置換フェニルアルケニル、置換フェニルアルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリジニルアルケニル、置換ピリジニルアルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニルアルキル、置換チオフェニルアルケニル、置換チオフェニルアルキニル、置換2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換1H−インドール−2−イル及び置換ベンゾフラン−2−イルは、R3、R4及びR5で置換されており、そしてR2、R3,R4、R5、A1及びA2は、請求項1〜18のいずれか一項に定義されるとおりである]。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 腎疾患、肝疾患、炎症性疾患、神経系の疾患、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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