ES2856931T3 - Moduladores de ROR-gamma - Google Patents

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Stephen Lotesta
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula IV o V: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es CH o N; Y es CH; Cy1 es fenilo o piridilo, cada uno sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5, en donde al menos un R5 es -SO2-alquilo de (C1-C3) Cy2 se selecciona de fenilo, piridinilo, piperidinilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, ciclopropilo, y ciclobutilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R6, R2 es alquilo de (C1-C4), alquenilo de (C2-C4), haloalquilo de (C1-C4), o cicloalquilo monocíclico; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, -CN, -ORc, -NRdRe, -S(O)kRc, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc, -OC(=O)Rc, -OC(=S)ORc, -C(=S)ORc, - OC(=S)Rc, -C(=O)NRdRe, - NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc, -NRcC(=O)ORc, -OC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)ORc, -OC(=S)NRdRe, - NRcC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc, alquilo de (C1-C6), cicloalquilo, -(CH2)1-4-cicloalquilo, heterociclilo, -(CH2)1-4-heterociclilo, arilo, -NHC(=O)-heterociclilo, -NHC(=O)-cicloalquilo, -(CH2)1-4-arilo, heteroarilo y -(CH2)1-4-heteroarilo, en donde la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo presente en cada uno de dichos sustituyentes alquilo de (C1-C6), cicloalquilo, -(CH2)1-4-cicloalquilo, heterociclilo, -(CH2)1-4-heterociclilo, arilo, - (CH2)1-4-arilo, heteroarilo y -(CH2)1-4-heteroarilo para R6 están además opcionalmente sustituidas con halógeno, ORc, -NO2, -CN, -NRcC(=O)ORc, -NRdRe, -S(O)kRc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe, C(=O)Rc, alquilo de (C1-C3), halo- alquilo de (C1-C3), alcoxi de (C1-C3)-alquilo de (C1-C3), alcoxi de (C1-C3) o halo-alcoxi de (C1-C3); cada Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de (C1-C6) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos; cada Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de (C1-C6); k es 0, 1 o 2; cualquier porción heterociclilo o heteroarilo de Cy1 o Cy2 está además opcionalmente sustituida con =O; y R7 es hidrógeno, alquilo de (C1-C2), hidroxi-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-NH2, -alquilo de (C1-C3)-N-di- alquilo de (C1-C3), o -alcoxi de (C1-C3)-C(O)-NH2, siempre que: cuando A es N, Y es CH, R2 es metilo, Cy1 es fenilo y el compuesto es de fórmula IV, entonces Cy2 no es fenilo sustituido con CN.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de ROR-gamma
Campo técnico
La presente divulgación se dirige a moduladores novedosos del receptor huérfano gamma relacionado con el receptor del ácido retinoico (“RORy” o “ROR-gamma”), procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos moduladores, y su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabólicas, autoinmunitarias y otras mediadas por RORy.
Antecedentes
Los receptores huérfanos relacionados con el receptor del ácido retinoico (ROR) son una subfamilia de factores de transcripción en la superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol.
2006, 16, 313-355). La familia ROR consiste en ROR alfa (RORa), ROR beta (RORp) y ROR gamma (RORy), cada uno codificado por un gen separado (en seres humanos: RORA, RORB y RORC, respectivamente; en ratón: rora, rorb y rorc, respectivamente). Los ROR contienen cuatro dominios principales compartidos por la mayoría de los receptores nucleares: un dominio N-terminal, un dominio de unión a ADN (DBD) muy conservado que consiste en dos motivos de dedo de cinc, un dominio bisagra, y un dominio de unión a ligando (LBD). Cada gen ROR genera varias isoformas, que se diferencian solo en sus dominios N-terminales. RORy tiene dos isoformas: RORyl y RORy2 (también conocida como RORyt). RORy se refiere a RORyl y/o RORyt. RORyl se expresa en una variedad de tejidos incluyendo timo, músculo, riñón e hígado, pero RORyt se expresa exclusivamente en las células del sistema inmunitario, tiene un papel crítico en timopoyesis y el desarrollo de varios tejidos linfoides secundarios, y es un regulador clave de la diferenciación de células Th l7 (Jetten, 2009, Nucl. Recept. Signal., 7:e003, doi:10.1621/nrs.07003, Epub 3 Abr 2009).
Las células Th17 son un subconjunto de células cooperadoras T que preferentemente producen las citoquinas proinflamatorias IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22. Las células Th17 y sus moléculas efectoras, tal como IL-17, IL-2l, IL-22, GM-CSF y CCL20, se asocian con la patogénesis de varias enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, tal como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, alergia y asma (Maddur et al., 2012, Am. J. Pathol., 181:8-18). Hallazgos recientes apoyan un papel para IL17 y células Th17 en la patogénesis de acné (Thiboutot et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):307-10, doi: 10.1038/jid.2013.400; Agak et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):36673, doi: 10.1038/jid.2013.334, Epub 7 Ag 2013). Las células Th17 también son potentes inductores de inflamación asociada con endometriosis, una enfermedad inflamatoria crónica (Hirata et al., 2010, Endocrinol., 151:5468-5476; Hirata et al., 2011, Fertil Steril., Jul;96(1):113-7, doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.04.060, Epub 20 Mayo 2011). Además, las células Th17 tienen un papel clave en los modelos autoinmunitarios de ratón de encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), artritis inducida por colágeno (CIA) y artritis inducida por adyuvante (AIA) (Bedoya et al., 2013, Clin. Dev. Immunol., 2013:986789. Epub 26 Dic 262013. Las célulasTh17 se activan durante los procesos de enfermedad inflamatoria y autoinmunitaria y son responsables de reclutar otros tipos de células inflamatorias, en particular neutrófilos, para mediar patología, en tejidos diana (Miossec & Kolls, 2012, Nature Rev., 11:763-776; Korn et al., 2009, Annu. Rev. Immunol., 27:485-517). La función aberrante de células Th17 se ha implicado en una variedad de enfermedades autoinmunitarias, incluyendo esclerosis múltiple y artritis reumatoide. Se cree que la enfermedad autoinmunitaria surge de la alteración del equilibrio entre células T efectoras y reguladoras (Solt et al., 2012, ACS Chem. Biol., 7:1515-1519, Epub 9 Julio 2012). La importancia de RORyt para la diferenciación de células Th17 y el papel patogénico de las células Th17 se evidencia por el hecho de que ratones deficientes en RORyt tienen muy pocas células Th17 y tienen una reducción en la gravedad de EAE (Ivanov et al., 2006, Cell, 126:1121-1133).
Recientemente, se han identificado neutrófilos que producen IL-17 como que fomentan inflamación que produce tanto depuración microbiana como daño tisular asociado a IL-17 en la córnea y otros tejidos (Taylor et al., 2014, J. Immunol, 192:3319-3327; Taylor et al., 2014, Nat. Immunol., 15:143-151), lo que apoya un papel para compuestos que inhiben la actividad RORy en el tratamiento de úlceras corneales y otras enfermedades y trastornos asociados con neutrófilos que expresan IL-17.
Los ritmos circadianos son ciclos diarios de cambios conductuales y fisiológicos que están regulados por relojes circadianos endógenos. Un número de estudios ha establecido enlaces entre la función y expresión de receptores nucleares (incluyendo RORy), los circuitos reguladores circadianos, y la regulación de varios procesos fisiológicos (Jetten (2009) op. cit.).
El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) es una enfermedad inflamatoria crónica regulada por linfocitos T. Los pacientes de SAOS tienen un aumento significativo en la frecuencia de células Th17 periféricas, niveles de IL-17 y RORYt (Ye et al., 2012, Mediators Inflamm., 815308, doi: 10.1155/2012/815308, Epub 31 Dic 2012).
Un número de estudios han proporcionado evidencia de un papel de los ROR en cáncer. Ratones deficientes en la expresión de RORy muestran una alta incidencia de linfomas tímicos que metastatizan con frecuencia al hígado y el bazo. Se ha mostrado que la alta expresión de genes asociados a Th17 (incluyendo RORy) y altos niveles de células Th17 en el microentorno del tumor se correlacionan con un mal pronóstico en varios cánceres, incluyendo cáncer de pulmón, gástrico, de mama y colon (Tosolini et al., 2011, Cancer Res., 71:1263-1271, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2907, Epub 8 Feb 2011; Su et al., 2014, Immunol. Res., 58:118-124, doi: 10.1007/s12026-013-8483-y, Epub 9 Enero 2014; Carmi et al., 2011, J. Immunol., 186:3462-3471, doi: 10.4049/jimmunol.1002901 Epub 7 Feb 2011; Chen et al., 2013, Histopathology, 63:225-233, doi: 10.1111/his.12156, Epub 6 Jun 2013). Evidencia reciente también muestra que RORy está sobreexpresado y amplificado en tumores de cáncer de próstata resistentes a castración metastásicos, y que antagonistas de RORy suprimían el crecimiento tumoral en modelos de cáncer de próstata de xenoinjerto que expresan múltiples receptores de andrógenos. Véase, por ejemplo, Nature Medicine, 28 Marzo, 2016, publicación avanzada online, doi: 10.1038/nm.4070.
También se ha identificado que RORy tiene un papel regulador en la homeostasis de lípidos/glucosa y se ha implicado en síndrome metabólico, obesidad (Meissburger et al., 2011, EMBO Mol. Med., 3:637-651), hepatoesteatosis, resistencia a insulina y diabetes.
Se puede encontrar soporte adicional para el papel de RORy de enfermedades y trastornos inflamatorios, metabólicos, de efecto circadiano, cáncer y autoinmunitarios en las siguientes referencias: Chang et al., 2012, J. Exp. Pharmacol., 4:141-148; Jetten et al., 2013, Frontiers Endocrinol., 4:1-8; Huh & Littman, 2012, Eur. J. Immunol., 42:2232-2237; Martinez et al., 2008, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1143:188-211; Pantelyushin et al., 2012, J. Clin. Invest., 122:2252-2256; Jetten & Ueda, 2002, Cell Death Differen., 9:1167-1171; Solt et al., 2010, Curr. Opin. Lipidol., 21:204-211.
A la luz del papel que RORy desempeña en patogénesis de enfermedades, la inhibición de la actividad RORy y diferenciación y actividad de células Th17, incluyendo producción de IL-17, será de beneficio terapéutico significativo. Por tanto, es deseable preparar compuestos que inhiban la actividad RORy y por tanto tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias, metabólicas, de efecto circadiano, cáncer y otras mediadas por RORy, tal como, por ejemplo, asma, dermatitis atópica, acné, enfermedad de Crohn, enteritis regional, colitis ulcerosa, síndrome de Sjogren, uveítis, enfermedad de Behget, dermatomiositis, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, psoriasis, artritis psoriásica, asma resistente a esteroides y artritis reumatoide.
Compendio
Se ha encontrado ahora que compuestos divulgados en el presente documento, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son moduladores eficaces de RORy (véase, por ejemplo, la tabla 1). También se describen en el presente documento compuestos de fórmula I.
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada uno de Cy2, L2, R2, A, Y, R9, p, X, n, L1, y Cy1 son como se definen y describen en el presente documento.
Según la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula IV o V según la reivindicación 1.
Los compuestos proporcionados, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son moduladores de RORy y son útiles para tratar una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones. Tales enfermedades, trastornos o afecciones incluyen los descritos en el presente documento.
Los compuestos proporcionados se pueden usar solos (es decir, como una monoterapia) o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos eficaces para tratar cualquiera de las indicaciones descritas en el presente documento.
Descripción detallada de ciertas formas de realización
1. Descripción general de los compuestos
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I.
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
A es CH o N;
Y es CR10 o N;
n es 0, 1, 2, o 3;
p es 0, 1 o 2;
L2 es CH2, CH2CH2, CHMe, O, C(=O), CH(OH), o CH2O, donde el átomo de oxígeno en CH2O puede o estar unido a Cy2 o al átomo de carbono en el anillo central que une NR2 y A;
L1 está ausente o es CR7R8;
Cy1 se selecciona de arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo están cada uno sustituidos con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 ;
Cy2 se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo monocíclico, y heterociclilo monocíclico, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo monocíclico, y heterociclilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R6 ;
R2 es alquilo de (C1-C4), alquenilo de (C2-C4), haloalquilo de (C1-C4), o cicloalquilo monocíclico;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -ORc , -NRdRe, -S(O)kRc, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe , -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc , -OC(=O)Rc , -OC(=S)ORc , -C(=S)ORc , -OC(=S)Rc, -C(=O)NRdRe , -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc, -NRcC(=O)ORc, -OC(=O)NRdRe , -NRc(C=S)ORc, -OC(=S)NRdRe, -NRcC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc , alquilo de (C1-C6), cicloalquilo, -(CH2)1-4-cicloalquilo, heterociclilo, -(CH2)1-4-heterociclilo, arilo, -NHC(=O)-heterociclilo, -NHC(=O)-cicloalquilo, -(CH2)1-4-arilo, heteroarilo y -(CH2)1-4-heteroarilo, en donde la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo presente en cada uno de dichos sustituyentes alquilo de (C1-C6), cicloalquilo, -(CH2)1-4-cicloalquilo, heterociclilo, -(CH2)1-4-heterociclilo, arilo, -(CH2)1-4-arilo, heteroarilo y -(CH2)1-4-heteroarilo para R6 están además opcionalmente sustituidas con halógeno, ORc , -NO2, -CN, -NRcC(=O)Rc , -NRdRe , -S(O)kRc , -C(=O)ORc , -C(=O)NRdRe , -C(=O)Rc, alquilo de (C1-C3), halo-alquilo de (C1-C3), alcoxi de (C1-C3)-alquilo de (C1-C3), alcoxi de (C1-C3) o halo-alcoxi de (C1-C3);
cada Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de (C1-C6) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos;
cada Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de (C1-C6);
k es 0, 1 o 2;
y la porción heterociclilo o heteroarilo de Cy1 o Cy2 está además opcionalmente sustituida con =O;
R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, OH, alquilo de (C1-C3), hidroxi-alquilo de (C1-C3), -O-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-O-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-Nh 2, -alquilo de (C1-C3)-N-di-alquilo de (C1-C3), CO2H, (CH2)1-3COOH, heterociclilo monocíclico, -CO-alcoxi de (C1-C3), -alcoxi de (C1-C3)-c (o )-NH2, -alquilo de (C1-C3)-O-alquilo de (C1-C3)-C(O)-NH2, -alquilo de (C1-C3)-C(O)-alcoxi de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-C(O)-NH2, halofenilo, -alquilo de (C1-C3)-halofenilo, o quinolin-2-(1H)ona-4-il-metilo;
R9 es independientemente alquilo de (C1-C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), o halógeno; y
R10 es hidrógeno, alquilo de (C1-C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), o halógeno;
siempre que:
cuando A es N, Y es CR10, R10 es hidrógeno, R2 es ciclohexilo, L2 es CH2, Cy2 es fenilo, X es -C(O)NH, n es 0, p es 1, L1 es CR7R8 , y uno de R7 o R8 es COOH y el otro es hidrógeno, entonces Cy1 no es 1H-indol-5-ol-3-ilo;
cuando A es N, Y es CR10, R10 es hidrógeno, R2 es alquilo de (C1-C4), X es -C(O)NH, L2 es CH2, p es 0, n es 0, L1 es CR7R8 , y ambos de R7 y R8 son hidrógeno, entonces Cy1 no es piperidinilo; y
cuando A es N, Y es CR10, R10 es hidrógeno, R2 es metilo, Cy1 es arilo, L2 es CH2, p es 0, X es -C(O)NH, n es 0, L1 es CR7R8 , y ambos de R7 y R8 son hidrógeno, entonces Cy2 no es fenilo sustituido con CN.
2. Compuestos y definiciones
Los términos “halo” y “halógeno” como se usa en el presente documento se refiere a un átomo seleccionado de flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) y yodo (yodo, -I).
El término “alquilo”, usado solo o como parte de una fracción mayor tal como, por ejemplo, “haloalquilo”, significa un radical hidrocarbonado saturado monovalente lineal o ramificado que tiene, a menos que se especifique de otra manera, 1-10 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. “Monovalente” significa unido al resto de la molécula en un punto.
El término “haloalquilo” o “halocicloalquilo” incluye grupos mono, poli y perhaloalquilo donde los halógenos se seleccionan independientemente de flúor, cloro y bromo.
Los términos “cicloalquilo” y “cicloalifático”, usados solos o como parte de una fracción mayor, se refieren a un sistema de anillos saturado cíclico alifático monocíclico o bicíclico, como se describe en el presente documento, que tiene desde, a menos que se especifique de otra manera, de 3 a 10 átomos de anillo de carbono. Los grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cilcopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, y ciclooctilo. Se entenderá que cuando se especifica, pueden estar presentes sustituyentes opcionales en un grupo cicloalquilo o cicloalifático en cualquier posición sustituible e incluye, por ejemplo, la posición en la que el grupo cicloalquilo o cicloalifático se une.
El término “carbociclo”, “carbociclilo” o “carbocíclico” usado solo o como parte de una fracción mayor se refiere a sistemas de anillos saturados, parcialmente saturados o aromáticos que comprenden todos átonos de carbono que tienen, a menos que se especifique de otra manera, un total de 3 a 10 miembros de anillo. Se entenderá que cuando se especifica, pueden estar presentes sustituyentes opcionales en un grupo carbociclo, carbociclililo o carbocíclico en cualquier posición sustituible e incluyen, por ejemplo, la posición en la que el cicloalquilo se une.
El término “arilo” usado solo o como parte de una fracción mayor como en “aralquilo”, “aralcoxi” o “ariloxialquilo”, se refiere a un sistema de anillos carbocíclico aromático que tiene, a menos que se especifique de otra manera, un total de 6 a 10 miembros de anillo. El término “arilo” se puede usar de forma intercambiable con el término “anillo arilo”, “grupo arilo”, “fracción arilo”, o “radical arilo”. En ciertas formas de realización de la presente divulgación, “arilo” se refiere a un sistema de anillos aromático que incluye, pero no está limitado a, fenilo (abreviado “Ph”), naftilo y similares. Se entenderá que cuando se especifica, pueden estar presentes sustituyentes opcionales en un grupo arilo en cualquier posición sustituible e incluyen, por ejemplo, la posición en la que el arilo se une.
El término “heteroarilo” usado solo o como parte de una fracción mayor como en “heteroarilalquilo”, “heteroarilalcoxi” o “heteroarilaminoalquilo”, se refiere a un radical aromático de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S e incluye, por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridililo, y pteridinilo. El término “heteroarilo” se puede usar de forma intercambiable con el término “anillo heteroarilo”, “grupo heteroarilo”, o “heteroaromático”. Los términos “heteroarilo” y “heteroar-“, como se usan en el presente documento, también incluyen grupos en que un anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos arilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, quinazolilo, y quinoxalinilo. Un grupo heteroarilo puede ser mono- o bicíclico. Se entenderá que cuando se especifica, pueden estar presentes sustituyentes opcionales en un grupo heteroarilo en cualquier posición sustituible e incluyen, por ejemplo, la posición en la que el heteroarilo se une.
El término “heterociclilo” significa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 y 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “anillo heterociclilo”, “grupo heterocíclico”, “fracción heterocíclica”, y “radical heterocíclico”, se usan de forma intercambiable en el presente documento. Un anillo heterociclilo puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca una estructura estable. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, oxazolidinilo, piperacinilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, y tetrahidropiridinilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono- o bicíclico. A menos que se especifique de otra manera, los grupos heterociclilo bicíclicos incluyen, por ejemplo, radicales heterocíclicos insaturados fusionados a otro radical heterocíclico insaturado o anillo aromático o heteroarilo, tal como, por ejemplo, tetrahidronaftiridina, indolinona, dihidropirrolotriazol, imidazopirimidina, quinolinona, dioxaspirodecano. También se entenderá que cuando se especifica pueden estar presentes sustituyentes opcionales en un grupo heterociclilo en cualquier posición sustituible e incluyen, por ejemplo, la posición en la que el heterociclilo se une.
Como se usa en el presente documento, los términos “sujeto” y “paciente” se pueden usar de forma intercambiable, y significan un mamífero en necesidad de tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Típicamente, el sujeto es un ser humano en necesidad de tratamiento.
Ciertos de los compuestos divulgados pueden existir en varias formas estereoisoméricas. Los estereoisómeros son compuestos que se diferencian solo en su ordenación espacial. Los enantiómeros son pares de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no son superponibles, lo más comúnmente porque contienen un átomo de carbono asimétricamente sustituido que actúa como centro quiral. “Enantiómero” significa una de un par de moléculas que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. Los diastereómeros son estereoisómeros que contienen dos o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos. El símbolo “*” en una fórmula estructural representa la presencia de un centro de carbono quiral. “R” y “S” representan la configuración de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Por tanto, “R*” y “S*” indican las configuraciones relativas de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales.
Como se usa en el presente documento, un guion (“-”) al principio o final de un grupo enumerado designa el punto en el que el grupo enumerado se une a un grupo definido. Por ejemplo, -SO2-alquilo de (C1-C3)-cicloalquilo de (C2-C6) significa que el grupo está unido a través del sulfonilo.
“Racemato” o “mezcla racémica” significa un compuesto de cantidades equimolares de dos enantiómeros, en donde tales mezclas no muestran actividad óptica, es decir, no rotan el plano de luz polarizada.
“ Isómero geométrico” significa isómeros que se diferencian en la orientación de los átomos sustituyentes en relación a un doble enlace carbono-carbono, a un anillo cicloalquilo, o a un sistema bicíclico en puente. Los átomos (diferentes de H) en cada lado de un doble enlace carbono-carbono pueden estar en una configuración E (los sustituyentes están en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono) o Z (los sustituyentes están orientados en el mismo lado). “R”, ‘‘S”, “S*”, “R*”, “E”, “Z”, “cis” y “trans”, indican configuraciones relativas a la molécula central. Cuando un compuesto divulgado se nombra o representa por estructura sin indicar una forma de isómero geométrico particular, se debe entender que el nombre o estructura abarca un isómero geométrico libre de otros isómeros geométricos, mezclas de isómeros geométricos, o todos los isómeros geométricos.
Los compuestos del presente documento se pueden preparar como enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o resolver de una mezcla enantioméricamente enriquecida. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formar la sal de una base libre de cada isómero de un par enantiomérico usando un ácido ópticamente activo (seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre), formar la sal de la forma ácida de cada enantiómero de un par enantiomérico usando una amina ópticamente activa (seguido por cristalización fraccional y regeneración del ácido libre), formar un éster o una amida de cada uno de los enantiómeros de un par enantiomérico usando un ácido, amina o alcohol ópticamente puro (seguido por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral), o resolver una mezcla enantiomérica de cualquier material de partida o un producto final usando varios métodos cromatográficos bien conocidos.
Cuando la estereoquímica de un compuesto divulgado se nombra o representa por una estructura, el esteroisómero nombrado o representado es al menos el 60%, 70%, 80%, 90%, 99% o 99,9% en peso puro relativo a todos los otros estereoisómeros. El porcentaje en peso relativo a todos los otros estereoisómeros es la proporción del peso de un estereoisómero sobre el peso de los otros estereoisómeros. Cuando un enantiómero individual se nombra o representa por una estructura, el enantiómero nombrado o representado es al menos el 60%, 70%, 80%, 90%, 99% o 99,9% en peso ópticamente puro. El porcentaje de pureza óptica en peso es la proporción del peso del enantiómero sobre el peso del enantiómero más el peso de su isómero óptico.
Cuando la estereoquímica de un compuesto divulgado se nombra o representa por una estructura, y la estructura nombrada o representada abarca más de un estereoisómero (por ejemplo, como en un par diastereomérico), se debe entender que uno de los estereoisómeros abarcados o cualquier mezcla de los estereoisómeros abarcados está incluido. Se debe entender además que la pureza estereoisomérica de los estereoisómeros nombrados o representados es al menos el 60%, 70%, 80%, 90%, 99% o 99,9% en peso puro relativo a todos los otros estereoisómeros. La pureza estereoisomérica en este caso se determina dividiendo el peso total en la mezcla de los estereoisómeros abarcados por el nombre o la estructura por el peso total en la mezcla de todos los estereoisómeros.
Cuando un compuesto divulgado se nombra o representa por una estructura sin indicar la estereoquímica, y el compuesto tiene un centro quiral, se debe entender que el nombre o estructura abarca un enantiómero del compuesto libre del correspondiente isómero óptico, una mezcla racémica del compuesto y mezclas enriquecidas en un enantiómero relatico a su correspondiente isómero óptico.
Cuando un compuesto divulgado se nombra o representa por una estructura sin indicar la estereoquímica, y, por ejemplo, el compuesto tiene al menos dos centros quirales, se debe entender que el nombre o estructura abarca un estereoisómero libre de otros estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, y mezclas de estereoisómeros en las que uno o más estereoisómeros están enriquecidos relativos al otro(s) estereoisómero(s). Por ejemplo, el nombre o la estructura puede abarcar un estereoisómero libre de otros diastereómeros, mezclas de estereoisómeros, y mezclas de estereoisómeros en las que uno o más diastereómeros está enriquecido relativo al otro(s) diastereómero(s).
Los compuestos del presente documento pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicinas, las sales de los compuestos de la invención se refieren a “sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, n-metil-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperacina y trietanolamina.
Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, el acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, carbonato, citrato, diclorhidrato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, malato, maleato, malonato, mesilato, nitrato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, y tosilato.
3. Descripción de compuestos ejemplares
En el presente documento se describe un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se ha descrito anteriormente. En el presente documento también se describe un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000007_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se ha descrito anteriormente, siempre que cuando A es N, Y es CR10, R10 es hidrógeno, y R2 es cicloalquilo monocíclico, ni R7 ni R8 son alquilo de (C1-C3); y cuando A es N, Y es CR10, R10 es hidrógeno, y R2 es alquilo de (C4), ni R7 ni R8 son alquilo de (C1-C3). En el presente documento también se describe un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000007_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, OH, alquilo de (C1-C2), hidroxi-alquilo de (C1-C3), -O-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-O-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-NH2, -alquilo de (C1-C3)-N-di-alquilo de (C1-C3), (CH2)1-3COOH, heterociclilo monocíclico, -CO-alcoxi de (C1-C3), -alcoxi de (C1-C3)-C(O)-NH2, -alcoxi de (C1-C3)-O-alquilo de (C1-C3)-C(O)-NH2, -alquilo de (C1-C3)-C(O)-alcoxi de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-C(O)-NH2, halofenilo, -alquilo de (C1-C3)-halofenilo, o quinolin-2-(1H)ona-4-il-metilo, y en donde las variables en la fórmula estructural II son como se ha descrito para la fórmula I. Alternativamente, como se describe en el presente documento, el compuesto de fórmula I es de fórmula II:
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, OH, alquilo de (C1-C2), hidroxi-alquilo de (C1-C3), -O-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-O-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-NH2, -alquilo de (C1-C3)-N-di-alquilo de (C1-C3), (CH2)1-3COOH, heterociclilo monocíclico, -CO-alcoxi de (C1-C3), -alcoxi de (C1-C3)-C(O)-NH2 , -alcoxi de (C1-C3)-O-alquilo de (C1-C3)-C(O)-NH2 , -alquilo de (C1-C3)-C(O)-alcoxi de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-C(O)-NH2, halofenilo, -alquilo de (C1-C3)-halofenilo, o quinolin-2-(1H)ona-4-il-metilo; y p es 1, y en donde las variables en la fórmula estructural II son como se ha descrito para la fórmula I. En otra alternativa descrita en el presente documento, el compuesto de fórmula I es de fórmula II:
Figure imgf000008_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, OH, alquilo de (C1-C2), hidroxi-alquilo de (C1-C3), -O-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-O-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-NH2, -alquilo de (C1-C3)-N-di-alquilo de (C1-C3), (CH2)1-3COOH, heterociclilo monocíclico, -CO-alcoxi de (C1-C3), -alcoxi de (C1-C3)-C(O)-NH2 , -alcoxi de (C1-C3)-O-alquilo de (C1-C3)-C(O)-NH2 , -alquilo de (C1-C3)-C(O)-alcoxi de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-C(O)-NH2, halofenilo, -alquilo de (C1-C3)-halofenilo, o quinolin-2-(1H)ona-4-il-metilo; p es 1; y R9 es alcoxi de (C1-C4) o halógeno, y en donde las variables en la fórmula estructural II son como se ha descrito para la fórmula I.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula IIa:
Figure imgf000008_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables en la fórmula estructural III son como se especifica para las fórmulas I o II como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000008_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables en la fórmula estructural III son como se especifica para las fórmulas I o II como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula IIIa:
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables en la fórmula estructural Illa son como se especifica para la fórmula I o la tercera forma de realización.
L2 en las fórmulas I a III descritas en el presente documento es CH2, CHMe, O, o C(=O), en donde las restantes variables son como se ha descrito paras las fórmulas I o II.
En una forma de realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula IV, IVa, V , o Va:
Figure imgf000009_0002
o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde
A es CH o N;
Y es CH;
Cy1 es fenilo o piridilo, cada uno sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 , en donde al menos un R5 es -SO2-alquilo de (C1-C3)
Cy2 se selecciona de fenilo, piridinilo, piperidinilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, ciclopropilo, y ciclobutilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R6,
R2 es alquilo de (C1-C4), alquenilo de (C2-C4), haloalquilo de (C1-C4), o cicloalquilo monocíclico;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, -CN, -Or c, -NRdRe , -S(O)kRc, -NRcS(O)2Rc , -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc , -OC(=O)ORc , -OC(=O)Rc , -OC(=S)ORc, -C(=S)ORc, -OC(=S)Rc , -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc , -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc, -NRcC(=O)ORc, -OC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)ORc, -OC(=S)NRdRe , NRcC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc , alquilo de (C-i-Ca), cicloalquilo, -(CH2)i-4-cicloalquilo, heterociclilo, -(CH2)1-4-heterociclilo, arilo, -NHC(=O)-heterociclilo, -NHC(=O)-cicloalquilo, -(CH2)1-4-arilo, heteroarilo y -(CH2)1-4-heteroarilo,
en donde la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo presente en cada uno de dichos sustituyentes alquilo de (C1-C6), cicloalquilo, -(CH2)1-4-cicloalquilo, heterociclilo, -(CH2)1-4-heterociclilo, arilo, -(CH2)1-4-arilo, heteroarilo y -(CH2)1-4-heteroarilo para R6 están además opcionalmente sustituidas con halógeno, ORc , -NO2, -CN, -NRcC(=O)Rc , -NRdRe , -S(O)kRc , -C(=O)ORc , -C(=O)NRdRe , C(=O)Rc, alquilo de (C1-C3), halo-alquilo de (C1-C3), alcoxi de (C1-C3)-alquilo de (C1-C3), alcoxi de (C1-C3) o halo-alcoxi de (C1-C3);
cada Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de (C1-C6) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos;
cada Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de (C1-C6);
k es 0, 1 o 2;
cualquier porción heterociclilo o heteroarilo de Cy1 o Cy2 está además opcionalmente sustituida con =O; y
R7 es hidrógeno, alquilo de (C1-C2), hidroxi-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-NH2, -alquilo de (C1-C3)-N-di-alquilo de (C1-C3), o -alcoxi de (C1-C3)-C(O)-NH2,
siempre que:
cuando A es N, Y es CH, R2 es metilo, Cy1 es fenilo y el compuesto es de fórmula IV, entonces Cy2 no es fenilo sustituido con CN
En otra forma de realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula VI, Vía, VII o VIIa:
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables en la fórmula estructural VI y la fórmula estructural VII son como se ha descrito para las fórmulas IV, IVa, V y Va.
En una forma de realización de la presente invención, R7 es hidroxi-alquilo de (C1-C3).
Según otra forma de realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula VIII o fórmula IX:
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables en la fórmula estructural (VIII) o fórmula estructural (IX) son como se ha descrito para las fórmulas IV, IVa, V y Va.
En otra forma de realización, R2 en los compuestos según la presente invención es alquilo de (C1-C4) o ciclopropilo. Como se describe en el presente documento, Cy1 en las fórmulas I a IX es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5.
En una forma de realización de la presente invención, Cy1 en las fórmulas IV a IX es piridinilo sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 , en donde al menos un R5 es -SO2-alquilo de (C1-C3).
En una forma de realización de la presente invención, Cy2 se selecciona de fenilo, piridinilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, ciclopropilo, y ciclobutilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R6.
En otra forma de realización de la presente invención, Cy2 se selecciona de fenilo, piridinilo, ciclohexilo, o tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R6 En una forma de realización de la presente invención, Cy2 se selecciona de fenilo y ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R6.
En otra forma de realización de la presente invención, Cy1 es fenilo sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 , en donde al menos un R5 es -SO2-alquilo de (C1-C3); y Cy2 es ciclohexilo sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R6
En otra forma de realización de la presente invención, R5 se selecciona de halógeno, -CN, -ORc, -NRdRe, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe , -NRcC(=O)Rc, -NRcC(=O)ORc , -OC(=S)NRdRe, -C(=O)Rc, -SO2-alquilo de (C1-C3) y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno; y R6 se selecciona de halógeno, -CN, -ORc , -NRdRe , -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc , -OC(=O)ORc, -OC(=O)Rc , -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc, -NRcC(=O)ORc , -OC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)ORc , -OC(=S)NRdRe, -NRcC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc, -SO2-alquilo de (C1-C3) y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno.
En otra forma de realización de la presente invención, R5 es -SO2-alquilo de (C1-C3); y R6 se selecciona de halo, -ORc , y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno y Rc es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno.
En una forma de realización adicional de la presente invención, R6 es CF3.
Se proporcionan ejemplos específicos de compuestos en la ejemplificación. Se incluyen en el presente documento sales farmacéuticamente aceptables, así como formas neutras de estos compuestos.
En ciertas formas de realización, la presente divulgación proporciona un método de tratar un paciente (por ejemplo, un ser humano) con un trastorno mediado por RORy que comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad eficaz del compuesto con cualquier compuesto descrito posteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo.
4. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Según otra forma de realización, la presente divulgación proporciona un método de tratar un sujeto (por ejemplo, un ser humano) con un trastorno mediado por RORy usando una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización, la cantidad de compuesto de la presente invención en una composición proporcionada es tal que es eficaz como un agonista inverso o antagonista para RORy en una muestra biológica o en un sujeto. En ciertas formas de realización, una composición proporcionada se formula para la administración a un sujeto en necesidad de tal composición. En algunas formas de realización, una composición proporcionada se formula para la administración oral a un sujeto.
El término “soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un soporte, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los soportes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de esta divulgación incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tal como seroalbúmina humana, sustancias tampón tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones descritas en el presente documento se pueden administrar por vía oral, parenteral, por espray de inhalación, por vía tópica, rectal, yugal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término “parenteral” como se usa en el presente documento incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen, pero no están limitadas a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también incluir adyuvante tal como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, aceites no volátiles, estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos, tal como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto proporcionado, con frecuencia es deseable ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de compuesto parenteralmente administrado se puede lograr disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleaginoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímero biodegradables tal como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción del compuesto respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o soporte inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes disgregantes tal como agar-agar, carbonato de calcio, fécula de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humidificantes tal como, por ejemplo, alcohol cetílico o monoestearato de glicerol, h) absorbentes tal como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también comprende agentes tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y duras rellenas usando tales excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y caparazones tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el/los principio(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una cierta parte del aparato digestivo, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones embebidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas usando tales excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos proporcionados también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y caparazones tal como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación, y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas farmacéuticas sólidas el principio activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros auxiliares de compresión tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el/los principio(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una cierta parte del aparato digestivo, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones embebidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto en el presente documento incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, espráis, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante necesario o tampones según se pueda requerir. También se contempla la formulación oftálmica, gotas óticas, y colirios como que están dentro del ámbito del presente documento. Además, la presente divulgación contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas farmacéuticas se pueden hacer disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar o bien proporcionando una membrana que controla la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas en el presente documento se pueden formular para la administración oral. Tales formulaciones se pueden administrar con o sin alimento. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta divulgación se administran sin alimento. En otras formas de realización, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta divulgación se administran con alimento.
La cantidad de compuestos proporcionados que se puede combinar con materiales soporte para producir una composición en una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del paciente que se va a tratar y del modo particular de administración.
También se debe entender que una dosis y pauta de tratamiento específicas para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, el juicio del médico, y la gravedad de la enfermedad particular que se trata. La cantidad de un compuesto proporcionado en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
Los compuestos y composiciones divulgados en el presente documento en general son útiles para modular RORy. Por tanto, en algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona un método de tratar enfermedades inflamatorias, metabólicas o autoinmunitarias o trastornos mediados por RORy, que comprende administrar un compuesto o composición proporcionado. Más en particular, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento actúan como agonistas inversos o antagonistas de RORy.
Como se usan en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar” y “que trata” se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio de, o inhibir la evolución de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, el tratamiento puede ser administrar después de que uno o más síntomas se hayan desarrollado, es decir, tratamiento terapéutico. En otras formas de realización, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, a la luz de antecedentes de síntomas y/o a la luz de factores de susceptibilidad genéticos u otros), es decir, tratamiento profiláctico. El tratamiento también se puede seguir después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recurrencia.
La modulación de RORy (o modular RORy), significa que un cambio o alteración en la actividad de RORy ha ocurrido desde la administración de uno o más de los compuestos divulgados en el presente documento. La modulación puede ser una regulación por aumento (incremento) o una regulación por disminución (descenso) en la magnitud de la actividad o función de RORy. Las actividades y funciones ejemplares incluyen, por ejemplo, características de unión, actividad enzimática, activación de receptor celular, actividad transcripcional, y transducción de señales. En un aspecto, los compuestos divulgados en el presente documento inhiben RORy. En aspectos adicionales, los compuestos divulgados en el presente documento actúan como agonistas, antagonistas, o agonistas inversos de RORy.
En otro aspecto, los compuestos y composiciones divulgados en el presente documento son útiles para reducir la cantidad de IL-17 en un sujeto. Por tanto, en algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan métodos de reducir la cantidad de IL-17 en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición proporcionado. También se pueden usar en tales métodos los moduladores de RORy divulgados en los documentos WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160 y las solicitudes de patente en EE UU No.
14/933.468 y 14/933.524.
En otro aspecto, los compuestos y composiciones divulgados en el presente documento son útiles para inhibir la síntesis de IL-17 en un sujeto. Por tanto, en algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan métodos de inhibir la síntesis de IL-17 en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición proporcionado. También se pueden usar en tales métodos los moduladores de RORy divulgados en los documentos WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160 y las solicitudes de patente en EE UU No.
14/933.468 y 14/933.524.
Las enfermedades y afecciones tratables según los métodos divulgados en el presente documento incluyen, pero no están limitadas a, enfermedades inflamatorias, metabólicas y autoinmunitarias o trastornos mediados por RORy. Estas enfermedades y afecciones incluyen, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, acné, fibrosis quística, rechazo de aloinjerto, esclerosis múltiple, esclerodermia, artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artrosis, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, enfermedad de Hashimoto, pancreatitis, diabetes autoinmunitaria, diabetes de tipo I, enfermedad ocular autoinmunitaria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enteritis regional, enfermedad intestinal inflamatoria (EII), síndrome intestinal inflamatorio (SII), síndrome de Sjogren, neuritis óptica, obesidad, hepatoesteatosis, inflamación asociada al tejido adiposo, resistencia a insulina, diabetes de tipo II, neuromielitis óptica, miastenia grave, degeneración macular senil, ojo seco, uveítis, síndrome de Guillain-Barré, psoriasis, artritis psoriásica (APs), asma resistente a esteroides, enfermedad de Graves, escleritis, endometriosis, síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), enfermedad de Behget, dermatomiositis, polimiositis, enfermedad del injerto contra el huésped, cirrosis biliar primaria, fibrosis hepática, enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), sarcoidosis, colangitis esclerosante primaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo I, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo II, enfermedad celiaca, neuromielitis, artritis idiopática juvenil, esclerosis sistémica, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, artrosis, leishmaniasis cutánea, poliposis sinonasal, y cáncer incluyendo, pero no limitado a cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de mama y cáncer de colon. En un aspecto, una forma ejemplificada de cáncer tratable según los métodos en el presente documento también incluye cáncer de próstata, por ejemplo, (tumores de cáncer de próstata resistentes a castración metastásicos). En otro aspecto, una forma ejemplificada de cáncer tratable según los métodos en el presente documento incluye, por ejemplo, tumor maligno, glaucoma de angiogénesis, hemangioma infantil, mieloma múltiple, leucemia mieloblástica aguda, sarcoma crónico, leucemia mielógena crónica, melanoma con metástasis, sarcoma de Kaposi, proliferación vascular, caquexia, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer colorrectal familiar, cáncer colorrectal no poliposis hereditario, y tumor estromal gastrointestinal), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico y mesotelioma maligno), mesotelioma, cáncer pancreático (por ejemplo, cáncer de conducto pancreático), cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso y carcinoma adenoescamoso), cáncer de mama (por ejemplo, carcinoma ductal invasivo, carcinoma ductal in situ, cáncer de mama inflamatorio y cáncer de mama metastásico), cáncer ovárico (por ejemplo, carcinoma epitelial ovárico, tumor de célula germinal extragonadal, tumor de célula germinal ovárico, y tumor ovárico de bajo potencial maligno), cáncer de próstata dependiente de hormonas, cáncer de próstata no dependiente de hormonas, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepático primario y cáncer de conducto biliar extrahepático), cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma tiroideo medular), cáncer de riñón (por ejemplo, carcinoma de células renales, y carcinoma de células de transición en riñón y conducto urinario), cáncer uterino, cáncer endometrial, tumor cerebral (por ejemplo, astrocitoma pineal, astrocitoma policítico, astrocitoma difuso y astrocitoma anaplásico), melanoma, sarcoma, cáncer de vejiga urinaria, cáncer hematológico, adenoma hipofisario, glioma, neurinoma acústico, retinoblastoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer faríngeo, cáncer laríngeo, cáncer de la lengua, timoma, cáncer de esófago, cáncer duodenal, cáncer colorrectal, cáncer rectal, hepatoma, tumor endocrino pancreático, cáncer del conducto biliar, cáncer de vesícula biliar, cáncer de pene, cáncer de conducto urinario, tumor de testículo, cáncer vulvar, cáncer cervical, cáncer endometrial, sarcoma de útero, cáncer vaginal, cáncer de piel, micosis fungoide, tumor de células basales, sarcoma de tejidos blandos, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, síndrome mielodisplásico, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma maligno, leucemia de células T adultas, enfermedad proliferativa de médula ósea crónica, tumor endocrino pancreático, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer de primario desconocido, mielopoyesis dirigida por cáncer, crecimiento tumoral, y metástasis.
También se incluyen enfermedades o trastornos que están implicados por la regulación del ritmo circadiano de individuos e incluyen, por ejemplo, depresión mayor, trastorno afectivo estacional, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno bipolar, autismo, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con sueño y/o ritmos circadianos alterados.
También incluidas en las enfermedades y trastornos tratables por los compuestos divulgados en el presente documento son enfermedades y trastornos mediados por expresión de IL-17, incluyendo expresión de IL-17 mediada por STAT3, en neutrófilos, e incluyen, por ejemplo, infección fúngica corneal; riesgo de infección fúngica corneal; úlcera corneal; úlcera corneal resultante de queratitis fúngica; úlcera corneal resultante de infección fúngica; infección fúngica corneal e inflamación relacionada; queratitis, queratitis fúngica; inflamación corneal; enfermedad corneal; enfermedad ocular; infección corneal, úlcera corneal, inflamación corneal o úlcera, inflamación o infección ocular mediada por hongos; infección corneal, úlcera corneal, inflamación corneal, o úlcera, inflamación o infección ocular mediada por bacterias; enfermedad microbiana; infecciones bacterianas; infecciones fúngicas; queratitis de Aspergillus; queratitis de Fusarium; linfoma de células T cutáneas; inflamación pulmonar; lesión de isquemiareperfusión renal aguda; carbunco, incluyendo, carbunco cutáneo, carbunco de inhalación, carbunco gastrointestinal y carbunco de inyección; aspergilosis, incluyendo aspergilosis pulmonar, aspergilosis pulmonar crónica (APC), aspergilosis crónica, aspergilosis pulmonar cavitaria crónica (APCC), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), sinusitis de Aspergillus alérgica, aspergiloma, aspergilosis invasiva, aspergilosis necrotizante crónica y aspergilosis cutánea (piel); e histoplasmosis incluyendo, histoplasmosis sistémica. En formas de realización particulares, el hongo o infección fúngica que media la enfermedad o trastorno descrita anteriormente incluye uno o más de Aspergillus, Fusarium, Alternaría, Candida, Curvularia o Histoplasma.
Las enfermedades y trastornos mediadas por la expresión de IL-17, y que son tratables usando los compuestos divulgados en el presente documento también incluyen, por ejemplo, enfermedad del injerto contra el huésped crónica, enfermedad del injerto contra el huésped aguda, enfermedad celiaca, enfisema, fibrosis pulmonar, arteritis de células gigantes, arteriesclerosis, hepatitis, hepatitis activa crónica, hepatitis alcohólica, fibrosis hepática alcohólica, cirrosis alcohólica, hepatitis vírica, trastorno hepático víricos de hepatitis B, hepatitis autoinmunitaria, hiperplasia epidérmica, inflamación de cartílago, degradación ósea, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil pauciarticular, artritis reumatoide juvenil poliarticular, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, espondiloartritis, espondilitis anquilosante juvenil, artritis enteropática juvenil, artritis reactiva juvenil, síndrome de Reiter juvenil, síndrome de entesopatía y artropatía seronegativo (EAS), dermatomiositis juvenil, artritis psoriásica juvenil, esclerodermia juvenil, lupus eritematoso sistémico juvenil, vasculitis juvenil, artritis reumatoide pauciarticular, artritis reumatoide poliarticular, artritis reumatoide de inicio sistémico, artritis enteropática, artritis reactiva, síndrome de Reiter, vasculitis, miositis, polimiositis, miositis autoinmunitaria, artrosis, poliarteritis nodosa, arteritis, polimialgia reumática, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis anquilosante, entesitis, entesopatía, dermatitis, eccema atópico, eccema, ateroesclerosis, enfermedad de Still, enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud, hiperplasia epidérmica psoriásica, psoriasis en placa, psoriasis guttata, psoriasis inversa, psoriasis pustular, psoriasis eritrodérmica, arteritis de células gigantes, uveítis no infecciosa, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, leishmaniasis mucosa, enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto, purpura trombocitopénica inmunitaria (también conocida como trombocitopenia inmunitaria, trombocitopenia inmunitaria idiopática, purpura trombótica trombocitopénica idiopática, trombocitopenia inmunitaria primaria, purpura trombocitopénica idiopática, purpura trombocitopénica inmunitaria primaria, o purpura trombocitopénica autoinmunitaria), inflamación renal, inflamación renal intersticial, enfermedad renal, enfermedad renal crónica, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal terminal, lesión renal aguda, insuficiencia renal aguda inducida por cisplatino, insuficiencia renal aguda inducida por septicemia, nefritis, nefritis nefrotóxica, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, vasculitis asociada con autoanticuerpo citoplásmico antineutrófilo (ANCA), poliangiitis microscópica, granulomatosis con poliangiitis, granulomatosis de Wegener, esclerosis lateral amiotrófica, nefritis lúpica, eccema alérgico, rechazo a trasplante, espondiloartropatía no radiográfica, trastornos oftálmicos, rechazo de aloinjerto de órganos, pulmón fibroide, insuficiencia renal, complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, insulitis, tuberculosis, estafilicocia invasiva, infección por Staphylococcus aureus invasiva, inflamación después de cirugía de cataratas, conjuntivitis alérgica, urticaria, urticaria crónica, asma alérgico, asma neutrofílico, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardiaco, miocarditis, insuficiencia cardiaca crónica, angiostenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, asma bronquial, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad ósea inflamatoria, enfermedad pulmonar inflamatoria, ataque isquémico, ataque isquémico transitorio, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, glaucoma, celulitis orbital, inflamación orbital repentina, inflamación posoperatoria, inflamación postraumática, inflamación alérgica, inflamación intestinal, inflamación de la mucosa, inflamación de la próstata, prostatitis, síndrome de dolor pélvico crónico, inflamación testicular, inflamación testicular crónica, orquitis, infertilidad mediada por orquitis, trastorno hepático, lesión hepática, hepatotoxicidad, neumonía, meningitis, cistitis, faringolaringitis, lesión de la mucosa gástrica, neumonía crónica, infarto pulmonar, silicosis, sarcoidosis pulmonar, anemia autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome de Goodpasture, sinusitis, rinitis hipertrófica crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad de tejido conjuntivo mixta, deterioro cognitivo, deterioro cognitivo en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, atrofia muscular medular, atrofia cerebelosa medular, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Fisher, lupus del sistema nervioso central, encefalomielitis, encefalomielitis diseminada aguda, atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Huntington, demencia cerebrovascular, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, trastorno cerebrovascular, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragia intracerebral, enfermedad vascular de la médula espinal, infarto de la médula espinal, síndrome de Lambert-Eaton, distrofia muscular, miopatía metabólica, miopatía inflamatoria, miositis de cuerpos de inclusión, encefalitis, pénfigo, pénfigo vulgar, lupus eritematoso profundo, tiroiditis crónica, gastritis autoinmunitaria, septicemia, lesión por quemadura, dolor, neuropatía, dolor crónico, neuropatía óptica, neuropatía óptica traumática, lesión cerebral isquémica, trombosis venosa profunda, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, respuesta inmunitaria anómala, radiodermatitis, osteoporosis, infección parasitaria, clonorquiasis, infección por Cryptosporidium, transporte de Streptococcus pnumoniae, transporte neumocócico crónico, y trastorno del sistema inmunitario asociado con o que surge de actividad de linfocitos patógenos.
En una forma de realización, un paciente humano es tratado con un compuesto de la presente invención y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto está presente en una cantidad para tratar o mejorar una o más de las enfermedades y afecciones enumeradas anteriormente. En una forma de realización alternativa, las enfermedades y afecciones tratadas o mejoradas por un compuesto de la presente invención incluyen, por ejemplo, asma, dermatitis atópica, acné, enfermedad de Crohn, enteritis regional, colitis ulcerosa, síndrome de Sjogren, uveítis, enfermedad de Behget, dermatomiositis, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia, psoriasis, artritis psoriásica (APs), asma resistente a esteroides y artritis reumatoide en el paciente.
La presente divulgación se refiere además a una terapia de combinación para tratar o mejorar una enfermedad o un trastorno descritos en el presente documento. En algunas formas de realización, la terapia de combinación comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes para tratar o mejorar enfermedades inflamatorias, metabólicas y autoinmunitarias o trastornos mediados por RORy. En algunas formas de realización, la terapia de combinación comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, acné, fibrosis quística, rechazo de aloinjerto, esclerosis múltiple, esclerodermia, artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artrosis, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, enfermedad de Hashimoto, pancreatitis, diabetes autoinmunitaria, diabetes de tipo I, enfermedad ocular autoinmunitaria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enteritis regional, enfermedad intestinal inflamatoria (EII), síndrome intestinal inflamatorio (SII), síndrome de Sjogren, neuritis óptica, obesidad, hepatoesteatosis, inflamación asociada al tejido adiposo, resistencia a insulina, diabetes de tipo II, neuromielitis óptica, miastenia grave, degeneración macular senil, ojo seco, uveítis, síndrome de Guillain-Barré, psoriasis, artritis psoriásica (APs), asma resistente a esteroides, enfermedad de Graves, escleritis, depresión mayor, trastorno afectivo estacional, TEPT, trastorno bipolar, autismo, epilepsia, Alzheimer, trastornos de SNC asociados con sueño alterado y/o ritmos circadianos, endometriosis, síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), enfermedad de Behget, dermatomiositis, polimiositis, enfermedad del injerto contra el huésped, cirrosis biliar primaria, fibrosis hepática, enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), sarcoidosis, colangitis esclerosante primaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo I, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo II, enfermedad celiaca, neuromielitis, artritis idiopática juvenil, esclerosis sistémica, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, artrosis, leishmaniasis cutánea, poliposis sinonasal, y cáncer incluyendo, pero no limitado a cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de mama y cáncer de colon.
Los compuestos divulgados en el presente documento también se pueden usar en combinación con inmunoterapias para el tratamiento de una enfermedad o trastorno divulgado en el presente documento.
La terapia de combinación incluye, por ejemplo, la coadministración de un compuesto divulgado en el presente documento y uno o más otros agentes, la administración secuencial de un compuesto de los descritos y uno o más otros agentes, la administración de una composición que contiene un compuesto del presente documento y uno o más otros agentes, o la administración simultánea de composiciones separadas que contienen un compuesto descrito en el presente documento y uno o más otros agentes.
La presente divulgación proporciona además un método de tratar un sujeto, tal como un ser humano, que padece de uno de los trastornos o enfermedades mencionados anteriormente.
En un aspecto, los moduladores de RORy divulgados en los documentos WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160 y las publicaciones de solicitud de patente en EE UU No. U.S. 2016/0122318 y U.S. 2016/0122345 también se pueden usar en los métodos divulgados en el presente documento para tratar o aliviar, en un sujeto, una o más de las enfermedades y/o trastornos y/o afecciones enumeradas en el presente documento. En una forma de realización, un sujeto es tratado con uno o más moduladores de RORy divulgados en los documentos WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160 y las publicaciones de solicitud de patente en EE UU No. U.S.
2016/0122318 y U.S. 2016/0122345 y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho modulador de RORy está presente en una cantidad para tratar o aliviar una enfermedad o trastorno seleccionado de infección fúngica corneal; riesgo de infección fúngica corneal; úlcera corneal; úlcera corneal resultante de queratitis fúngica; úlcera corneal resultante de infección fúngica; infección fúngica corneal e inflamación relacionada; queratitis, queratitis fúngica; inflamación corneal; enfermedad corneal; enfermedad ocular; infección corneal, úlcera corneal, inflamación corneal o úlcera, inflamación o infección ocular mediada por hongos; infección corneal, úlcera corneal, inflamación corneal, o úlcera, inflamación o infección ocular mediada por bacterias; enfermedad microbiana; infecciones bacterianas; infecciones fúngicas; queratitis de Aspergillus; queratitis de Fusarium; linfoma de células T cutáneas; inflamación pulmonar; lesión de isquemia-reperfusión renal aguda; carbunco, incluyendo, carbunco cutáneo, carbunco de inhalación, carbunco gastrointestinal y carbunco de inyección; aspergilosis, incluyendo aspergilosis pulmonar, aspergilosis pulmonar crónica (APC), aspergilosis crónica, aspergilosis pulmonar cavitaria crónica (APCC), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), sinusitis de Aspergillus alérgica, aspergiloma, aspergilosis invasiva, aspergilosis necrotizante crónica y aspergilosis cutánea (piel); e histoplasmosis incluyendo, histoplasmosis sistémica; y cáncer de próstata.
En una alternativa, un sujeto es tratado con uno o más moduladores de RORy divulgados en los documentos WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160 y las publicaciones de solicitud de patente en EE UU No. U.S.
2016/0122318 y U.S. 2016/0122345 y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho modulador de RORy está presente en una cantidad para tratar o aliviar una enfermedad o trastorno seleccionado de enfermedad del injerto contra el huésped crónica, enfermedad del injerto contra el huésped aguda, enfermedad celiaca, enfisema, fibrosis pulmonar, arteritis de células gigantes, arteriesclerosis, hepatitis, hepatitis activa crónica, hepatitis alcohólica, fibrosis hepática alcohólica, cirrosis alcohólica, hepatitis vírica, trastorno hepático víricos de hepatitis B, hepatitis autoinmunitaria, hiperplasia epidérmica, inflamación de cartílago, degradación ósea, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil pauciarticular, artritis reumatoide juvenil poliarticular, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, espondiloartritis, espondilitis anquilosante juvenil, artritis enteropática juvenil, artritis reactiva juvenil, síndrome de Reiter juvenil, síndrome de entesopatía y artropatía seronegativo (EAS), dermatomiositis juvenil, artritis psoriásica juvenil, esclerodermia juvenil, lupus eritematoso sistémico juvenil, vasculitis juvenil, artritis reumatoide pauciarticular, artritis reumatoide poliarticular, artritis reumatoide de inicio sistémico, artritis enteropática, artritis reactiva, síndrome de Reiter, vasculitis, miositis, polimiositis, miositis autoinmunitaria, artrosis, poliarteritis nodosa, arteritis, polimialgia reumática, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante, entesitis, entesopatía, dermatitis, eccema atópico, eccema, ateroesclerosis, enfermedad de Still, enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud, hiperplasia epidérmica psoriásica, psoriasis de placa, psoriasis guttata, psoriasis inversa, psoriasis pustular, psoriasis eritrodérmica, arteritis de células gigantes, uveítis no infecciosa, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, leishmaniasis mucosa, enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto, purpura trombocitopénica inmunitaria (también conocida como trombocitopenia inmunitaria, trombocitopenia inmunitaria idiopática, purpura trombótica trombocitopénica idiopática, trombocitopenia inmunitaria primaria, purpura trombocitopénica idiopática, purpura trombocitopénica inmunitaria primaria, o purpura trombocitopénica autoinmunitaria), inflamación renal, inflamación renal intersticial, enfermedad renal, enfermedad renal crónica, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal terminal, lesión renal aguda, insuficiencia renal aguda inducida por cisplatino, insuficiencia renal aguda inducida por septicemia, nefritis, nefritis nefrotóxica, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, vasculitis asociada con autoanticuerpo citoplásmico antineutrófilo (ANCA), poliangiitis microscópica, granulomatosis con poliangiitis, granulomatosis de Wegener, esclerosis lateral amiotrófica, nefritis lúpica, eccema alérgico, rechazo a trasplante, espondiloartropatía no radiográfica, trastornos oftálmicos, rechazo de aloinjerto de órganos, pulmón fibroide, insuficiencia renal, complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, insulitis, tuberculosis, estafilococia invasiva, infección por Staphylococcus aureus invasiva, inflamación después de cirugía de cataratas, conjuntivitis alérgica, urticaria, urticaria crónica, asma alérgico, asma neutrofílico, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardiaco, miocarditis, insuficiencia cardiaca crónica, angiostenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, asma bronquial, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad ósea inflamatoria, enfermedad pulmonar inflamatoria, ataque isquémico, ataque isquémico transitorio, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, glaucoma, celulitis orbital, inflamación orbital repentina, inflamación posoperatoria, inflamación postraumática, inflamación alérgica, inflamación intestinal, inflamación de la mucosa, inflamación de la próstata, prostatitis, síndrome de dolor pélvico crónico, inflamación testicular, inflamación testicular crónica, orquitis, infertilidad mediada por orquitis, trastorno hepático, lesión hepática, hepatotoxicidad, neumonía, meningitis, cistitis, faringolaringitis, lesión de la mucosa gástrica, neumonía crónica, infarto pulmonar, silicosis, sarcoidosis pulmonar, anemia autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome de Goodpasture, sinusitis, rinitis hipertrófica crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad de tejido conjuntivo mixta, deterioro cognitivo, deterioro cognitivo en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, atrofia muscular medular, atrofia cerebelosa medular, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Fisher, lupus del sistema nervioso central, encefalomielitis, encefalomielitis diseminada aguda, atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Huntington, demencia cerebrovascular, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, trastorno cerebrovascular, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragia intracerebral, enfermedad vascular de la médula espinal, infarto de la médula espinal, síndrome de Lambert-Eaton, distrofia muscular, miopatía metabólica, miopatía inflamatoria, miositis de cuerpos de inclusión, encefalitis, pénfigo, pénfigo vulgar, lupus eritematoso profundo, tiroiditis crónica, gastritis autoinmunitaria, septicemia, lesión por quemadura, dolor, neuropatía, dolor crónico, neuropatía óptica, neuropatía óptica traumática, lesión cerebral isquémica, trombosis venosa profunda, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, respuesta inmunitaria anómala, radiodermatitis, osteoporosis, infección parasitaria, clonorquiasis, infección por Cryptosporidium, transporte de Streptococcus pnumoniae, transporte neumocócico crónico, y un trastorno inmunitario asociado con o que surge de actividad de linfocitos patógenos.
En algunas formas de realización, el uno o más moduladores de RORy divulgados en los documentos WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160 y las publicaciones de solicitud de patente en EE UU No. U.S.
2016/0122318 y U.S. 2016/0122345 se administra en combinación con uno o más agentes adicionales para tratar la enfermedad o trastorno.
La presente divulgación se refiere además al uso de los compuestos proporcionados para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis y/o el alivio de las enfermedades y trastornos mencionados en el presente documento.
Los compuestos o composiciones divulgados en el presente documento se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración eficaz para tratar o aliviar la gravedad de una o más de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos proporcionados preferiblemente se formulan en forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La expresión “forma farmacéutica unitaria” como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente discreta del agente apropiado para el paciente que se va a tratar. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente divulgación lo decidirá el médico en el ámbito del juicio médico racional. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta divulgación se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, pomadas o gotas), yugal, como un espray oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se trata. En ciertas formas de realización, los compuestos proporcionados se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
El término “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos, material de biopsia obtenido de un mamífero o extracto del mismo, y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La cantidad de tanto un compuesto proporcionado como un agente terapéutico adicional (en esas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se ha descrito anteriormente) que se puede combinar con los materiales soporte para producir una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración.
En esas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto proporcionado puede actuar sinérgicamente. Por tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en tales composiciones será menos de la requerida en una monoterapia que utiliza solo ese agente terapéutico.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta divulgación no será más de la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo.
Ejemplificación
Como se describe en los ejemplos a continuación, en ciertas formas de realización ejemplares, los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales describen la síntesis de ciertos compuestos en el presente documento, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos para el experto en la materia, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.
Descripción general de la síntesis
Los compuestos divulgados en el presente documento se pueden preparar fácilmente según los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. Muchas de las reacciones también se pueden llevar a cabo en condiciones de microondas (MW) o usando calentamiento convencional o utilizando otras tecnologías tal como reactivos/secuestrantes de fase sólida o citometría de flujo. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son ellas mismas conocidas para los expertos en la materia, pero no se mencionan en mayor detalle. Además, otros métodos para preparar los compuestos divulgados en el presente documento serán enseguida aparentes para un experto en la materia a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. En casos donde los intermedios sintéticos y productos finales contienen grupos funcionales potencialmente activos, por ejemplo, grupos amino, hidroxi, tiol y ácido carboxílico, que pueden interferir con la reacción deseada, puede ser ventajoso emplear formas protegidas del intermedio. Los expertos en la materia conocen bien métodos para la selección, introducción y posterior eliminación de grupos protectores. En la discusión posterior las variables tienen los significados indicados anteriormente a menos que se indique de otra manera. Las abreviaturas usadas en estos detalles experimentales se enumeran a continuación y las adicionales las deben conocer los expertos en la materia de síntesis. Además, se puede hacer referencia a las siguientes referencias para métodos adecuados de síntesis como se describe en March, Advanced Organ Chemistry, 3a edición, John Wiley & Sons, 1985, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, 1991, y Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4a edición, VCH publishers Inc., 1989.
En general, los reactivos en los esquemas de reacción se usan en cantidades equimolares; sin embargo, en ciertos casos puede ser deseable usar un exceso de un reactivo para dirigir una reacción a terminación. Este es especialmente el caso cuando el reactivo en exceso se puede eliminar fácilmente por evaporación o extracción. Las bases empleadas para neutralizar HCl en mezclas de reacción en general se usan en exceso de ligero a sustancial (1,05-5 equivalentes).
Donde se presentan datos de RMN, los espectros se obtuvieron en un Varian 400 (400 MHz) o 300 (300 MHz) y se describen como ppm campo abajo de tetrametilsilano con número de protón, multiplicidades y constantes de acoplamiento indicados entre paréntesis junto con referencia al solvente deuterado.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en los que se pueden emplear las siguientes abreviaturas.
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Métodos de LCMS Método 1
Sistema de HPLC: Waters ACQUITY
Columna: Waters ACQUITY CSH™ C18 1,7 uM Precolumna: Waters Assy. Frit, 0,2 uM, 2,1 mm
Temp columna: 40°C
Fase móvil: A: TFA:agua (1:1000, v:v)
B: TFA:ACN (1:1000, v:v)
Programa de gradiente:
Tiempo (min) % de B
0 5
,9 95
2.20 95
2.21 5
Velocidad de flujo: 0,65 ml/min
Parámetros del espectrómetro de masas
Espectrómetro de masas: Waters SQD
Ionización: Ionización de electroespray positivo (ESI) Modo: Barrido (1000-1400 m/z en cada 0,2 segundos) Voltaje capilar ES: 3,5 kv
Voltaje cono ES: 25 v
Temperatura de la fuente: 120°C
Temperatura desolvatación: 500°C
Flujo de gas desolvatación: Nitrógeno ajuste 650 (l/h) Flujo gas de cono: Nitrógeno ajuste 50 (l/h)
Método 2
- AB 1. MIN
Figure imgf000021_0001
Método 3
1 - D MIN
Figure imgf000021_0002
Ionización MS
Figure imgf000022_0001
Método 4
10-80AB 2MIN
Figure imgf000022_0005
En un primer proceso, un compuesto de fórmula I, en donde X = CONH, se prepara a partir de un ácido carboxílico de fórmula 100 y una amina de fórmula 105, usando reactivos de formación de enlace peptídico tal como EDC, HOBt o HATU.
Figure imgf000022_0002
En un segundo proceso, un compuesto de fórmula I, en donde X = CONH, se prepara a partir de un compuesto de fórmula 110, en donde R100 es yodo, bromo, cloro o trifluorometanosulfoniloxi, monóxido de carbono y una amina de fórmula 105. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio.
Figure imgf000022_0003
En un tercer proceso, un compuesto de fórmula I, en donde X = CNHO, se prepara a partir de una amina de fórmula 115, y un ácido carboxílico de fórmula 120, usando reactivos de formación de enlace peptídico tal como EDC, HOBt o HATU. Alternativamente, el ácido carboxílico 120 se puede convertir a cloruro ácido antes de la reacción.
Figure imgf000022_0004
En un cuarto proceso, una amina de fórmula 4 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 110 usando NaN3 en presencia de CuI o benzofenona inmina en presencia de un catalizador de paladio.
Figure imgf000023_0001
En un quinto proceso, un compuesto de fórmula I se prepara a partir de otro compuesto de fórmula I. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, en donde L2 es CH2 o CHOH, se oxida a un compuesto de fórmula I, en donde L2 es C=O, usando, por ejemplo, MnO2.
Figure imgf000023_0002
En una alternativa, un compuesto de fórmula I, en donde L2 = CO, se reduce a un compuesto de fórmula I, en donde L2 = CHOH, usando, por ejemplo, NaBH4.
Figure imgf000023_0003
En una alternativa, un compuesto de fórmula I, en donde R7 (o R8) es CH2OH se deriva para proporcionar un compuesto de fórmula I, en donde R7 (o R8) es CH2OC(=O)NH2 mediante la acción de Cl3CC(=O)NCO, seguido por K2CO3 en MeoH.
Figure imgf000023_0004
En otra alternativa, un compuesto de fórmula I, en donde R6 (o R5) es CONH2 se trata con anhidrido trifluoroacético en presencia de una base tal como Et3N o piridina, para proporcionar un compuesto de fórmula I, en donde R6 (o R5) es CN.
Figure imgf000024_0001
En un sexto proceso, un compuesto de fórmula I, en donde A es N, se prepara a partir de un compuesto de fórmula 125 por tratamiento con ácido, por ejemplo, calentando en HOAc a 100°C.
Figure imgf000024_0002
En un séptimo proceso, un compuesto de fórmula 125 se prepara por reacción con SNAr, o acoplamiento de Buchwald-Hartwig, de un compuesto orto halo nitro de fórmula 7 , en donde Hal = F, Cl, Br o I, con una amina de fórmula 135 para dar un compuesto de fórmula 140. La reducción de 140, usando, por ejemplo, polvo de cinc en presencia de NH4Cl, agua y THF, da una diamina de fórmula 145. La acilación de 145 con ácidos de fórmula 150, mediada por reactivos de acoplamiento peptídico tal como HATU, da compuestos de fórmula 125. Alternativamente, se puede emplear el cloruro ácido de 150 en la etapa final.
Figure imgf000024_0003
En un octavo proceso, un ácido carboxílico de fórmula 100 se prepara como sigue. Un compuesto de fórmula 160 se prepara por reacción con SNAr, o acoplamiento de Buchwald-Hartwig, de un compuesto orto halo nitro de fórmula 155, en donde Hal es F, Cl, Br o I, y R101 es alquilo inferior, con una amina de fórmula 135 para dar un compuesto orto amino nitro de fórmula 160. La reducción de 160, usando, por ejemplo, polvo de cinc en presencia de NH4Cl o hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono, da una diamina de fórmula 165. La acilación de 165 con ácidos de fórmula 150, mediada por reactivos de acoplamiento peptídico tal como HATU, da compuestos de fórmula 170. Alternativamente, se puede emplear el cloruro ácido de 150 en esta etapa. El tratamiento de 170 con ácidos, por ejemplo, HOAc a 100°C o TFA a temperatura ambiente da compuestos de fórmula 175. Por último, la fracción éster en 175 se hidroliza con MOH, en donde M = metal alcalino, para dar ácidos carboxílicos de fórmula 100.
Figure imgf000025_0001
En un noveno proceso, una amina de fórmula 115, en donde A es N, se prepara mediante la siguiente secuencia. Un compuesto dihalonitro de fórmula 180, en donde Hal1 es fluoro o cloro y Hal2 es bromo o yodo, se hace reaccionar con una amina de fórmula 135 en condiciones de reacción con SNAr, por ejemplo, i-Pr2NEt en MeCN, para dar un compuesto de fórmula 185. El grupo nitro en 185 se reduce selectivamente usando, por ejemplo, SnCh en EtOH o DMF, para dar una diamina de fórmula 190. La acilación de 190 con ácidos de fórmula 150, mediada por reactivos de acoplamiento peptídico tal como HATU, da compuestos de fórmula 20. Alternativamente, se puede emplear el cloruro ácido de 150 en esta etapa. El tratamiento de 195 con ácidos, por ejemplo, HOAc a 100°C o TFA a temperatura ambiente da compuestos de fórmula 200. Por último, Hal2 en 200 se convierte a un grupo amino usando, por ejemplo, NaN3 en presencia de Cul o benzofenona imina en presencia de una fuente de paladio y un ligando adecuado para dar un compuesto de fórmula 115.
Figure imgf000026_0001
En un décimo proceso, un ácido carboxílico de fórmula 100, en donde A es CH y R101 es alquilo inferior, se prepara como sigue. Un halobenceno o piridina de fórmula 205, en donde Hal2 es bromo o yodo, se acopla a un alquino terminal de fórmula 210 en condiciones de Sonogashira, por ejemplo, PdCh(PPh3)2, CuI, Et3N, para dar un compuesto de fórmula 215. El tratamiento de 215 con una base no nucleófila tal como NaH produce el cierre del anillo para dar un indol o azaindol de fórmula 220. Por último, la fracción éster en 220 se hidroliza con MOH, en donde M = un metal alcalino, para dar un ácido carboxílico de fórmula 100.
Figure imgf000026_0002
En un undécimo proceso, un ácido carboxílico de fórmula 100, en donde A e Y son ambos CH, se prepara como sigue. Un indol protegido de fórmula 225, en donde PG es un grupo protector adecuado tal como p-toluenosulfonilo y Hal2 es bromo o yodo, se trata con una base fuerte tal como LDA y un aldehído de fórmula 230 para dar un alcohol secundario de fórmula 235. La reducción de la fracción alcohol de 235 con, por ejemplo, Et3SiH, proporciona un compuesto de fórmula 240. La carbonilación de 240 con monóxido de carbono en presencia de un alcohol de fórmula 245, en donde R101 es alquilo inferior, un catalizador de paladio tal como PdCh(dppf) o Pd(OAc)2/dcpp, da un éster de fórmula 250. La eliminación de grupo protector de 250 da un compuesto de fórmula 255 que se hace reaccionar con un agente alquilante 260, en donde R100 es yodo, bromo, o trifluorometanosulfoniloxi para dar un compuesto de fórmula 265. Por último, la fracción éster en 265 se hidroliza con MOH, en donde M = un metal alcalino, para dar un ácido carboxílico de fórmula 100, en donde A e Y son ambos CH.
Figure imgf000027_0001
En un duodécimo proceso, una amina de fórmula 115, en donde A e Y son ambos CH, se prepara como sigue. Un indol adecuadamente protegido de fórmula 240, se desprotege para dar un compuesto de fórmula 270. La reacción de 270 con un agente alquilante 260, en donde R100 es yodo, bromo, o trifluorometanosulfoniloxi, en presencia de una base da un compuesto de fórmula 275. Por último, Hal2 en 275 se convierte a un grupo amino usando, por ejemplo, NaN3, en presencia de CuI o benzofenona imina en presencia de una fuente de paladio y un ligando adecuado para dar un compuesto de fórmula 115.
Figure imgf000027_0002
Preparación de intermedios
Preparación 1
4-(etilsulfonil)fenil)metanamina
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Etapa 1
A una mezcla de 4-metilbencenotiol (100 g, 0,8 mol) en acetona (1 l) se añadió yodoetano (190 g, 1,2 mol) y carbonato de potasio (220 g, 1,6 mol). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar etil(p-tolil)sulfano crudo (120 g, 99%) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
A una solución de etil(p-tolil)sulfano crudo (35 g, 0,23 mol) en CH2Cl2 (1,5 l) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (101 g, 0,59 mol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró. El filtrado se añadió a Na2SO3 acuoso saturado (500 ml) lentamente y después se agitó durante 0,5 h. Después de repartir, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (500 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a presión reducida para dar 1-(etilsulfonil)-4-metilbenceno crudo (42,3 g, 100%) como un sólido amarillo pálido. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de 1-(etilsulfonil)-4-metilbenceno crudo (5 g, 25,7 mmol) en CCU (30 ml) se añadió N-bromosuccinimida (5,54 g, 30,8 mmol) y azabisisobutironitrilo (0,46 g, 2,57 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 40 ml) después salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar 1-(bromometil)-4-(etilsulfonil)benceno crudo (6,62 g, 98%) como un sólido amarillo. Este material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4
A una solución de 1-(bromometil)-4-(etilsulfonil)benceno (6,62 g, 25,2 mmol) en MeOH (30 ml) se añadió una solución de hidróxido de amonio acuosa al 28% (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró después a presión reducida. El residuo se purificó por separación de HPLC preparativa básica método B para dar 4-(etilsulfonil)fenil)metanamina (1,5 g, 30%) como un sólido amarillo. LC-MS tR = 1,747 min en cromatografía 0-30CD_3 min (Durashell C18, 2,1*30 mm, 3 pm), MS (ESI) m/z 200,0 [M H]+ y 399,0 [2M H]+. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 87,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,10 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Preparación 2
(R)-2-amino-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etan-1-ol (mezcla 3:2 de enantiómeros R:S)
Figure imgf000028_0001
isómero principal observado
(proporción 3:2)
Figure imgf000028_0002
proporción 3:2 (R:S)
A una suspensión de NaH (12,9 g, 0,322 mol, 60% en aceite mineral) en THF anhidro (500 ml) se añadió una solución de etano-1,2-diol (20,0 g, 0,322 mol) en THF anhidro (100 ml) gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se añadió TBSCl (48,59 g, 0,322 mol) y la mezcla se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con una solución acuosa de K2CO3 (100 ml, 10%), y se extrajo con MTBE (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 1% al 33% en éter de petróleo) para dar 2-((tert-butildimetMsilil)oxi)etanol (55,0 g, 96%) como un aceite incoloro.
A una solución de (COCl)2 (13,7 ml, 162,2 mmol) en CH2Cl2 anhidro (400 ml) se añadió DMSO (25,1 ml, 353,9 mmol) a -78°C en N2. Después de ser agitada durante 30 min, una solución de 2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etanol (26,0 g, 147,5 mmol) en CH2Cl2 anhidro (100 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min y después se añadió Et3N (102,74 ml, 737,0 mmol) gota a gota. Después de ser agitada a -78°C durante 30 min, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con solución de HCl acuosa 2 N a pH = 4 y después se extrajo con CH2Cl2 (3 x 400 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar 2-((tertbutildimetilsilil)oxi)acetaldehído (34,0 g, 100%) como un aceite incoloro. Este material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 2-((tert-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído (34,0 g, 147,5 mmol) y (R)-metilpropano-2-sulfinamida (19,6 g, 162,2 mmol) en DCM (400 ml) se añadió CuSO4 (47,2 g, 295,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 25°C durante 48 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 1% al 10% en éter de petróleo) para dar (R,E)-N-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida (30,0 g, 73%) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 87,96 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 1,11 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
A una solución de (4-bromofenil)(etil)sulfano (1,88 g, 8,65 mmol) en THF anhidro (15 ml) se añadió n-BuLi (14,4 ml, 36,0 mmol, 2,5 M en THF) a -78°C en N2. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 0,5 h, después se añadió una solución de (R,E)-N-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 7,2 mmol) en THF (1 ml) gota a gota a la mezcla a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 0,5 h y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 0,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) después salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida.
El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 5% al 10% en éter de petróleo) para dar una mezcla 3:2 de (R)-N-((R)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-(etiltio)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-((S)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-(etiltio)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,86 g, 47,9%) como un aceite amarillo. Esta mezcla 3:2 de diastereómeros se usó para las posteriores reacciones. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 87,24-7,16 (m, 4H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 2,90 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,18 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
A una solución (R)-N-((R)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-(etiltio)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,86 g, 6,86 mmol), como una mezcla 3:2 de diastereómeros de la etapa previa, en dioxano (10 ml) se añadió HCl en dioxano (20 ml, 4 M) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida para dar (R)-2-amino-2-(4-(etiltio)fenil)etan-1-ol sal de HCl crudo (3,0 g, 100%) como un sólido blanco. Este material crudo era una mezcla 3:2 de enantiómeros (R:S) y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de (R)-2-amino-2-(4-(etiltio)fenil)etan-1-ol sal de HCl (3,0 g, 6,86 mmol), como una mezcla 3:2 de enantiómeros / R:S en H2O (30 ml) se añadió Oxone® monopersulfato (8,4 g, 13,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente y se liofilizó directamente. Después de la liofilización, el producto crudo se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice (eluyendo con MeOH) para dar (R)-2-amino-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etan-1-ol sal de HCl crudo (mezcla 3:2 de enantiómeros, R:S) (1,25 g, 80%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCls, 400 MHz): 87,99 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,55-4,50 (m, 1H), 3,99­ 3,91 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,23 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Preparación 3
(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metanamina
Figure imgf000029_0001
A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación se añadió ((5-bromopiridin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (2,92 g, 10,2 mmol), sal sódica del ácido etanosulfínico (2,36 g, 20,3 mmol), L-prolina (234 mg, 2,03 mmol), yoduro de cobre (I) (194 mg, 1,02 mmol) e hidróxido de sodio (81,3 mg. 2,03 mmol). El matraz se purgó con N2, después se añadió DMSO (35 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110°C y se agitó durante 15 h. El matraz se enfrió después a temperatura ambiente y la mezcla se repartió entre EtOAc (150 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 35% en hexanos, gradiente hasta el 60%) para dar ((5-bromopiridin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (1,81 g, 59%), LC-MS tR = 0,74 min en cromatografía de 1 min, MS (ESI) m/z 301,4 [M H]+.1H RMN (CDCla, 400 MHz): 89,02 (dd, J = 0,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 0,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,49 (s ancho, 1H), 4,55 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 3,15 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,31 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
A una solución de ((5-bromopiridin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (1,81 g, 6,03 mmol) en MeOH (40 ml) a 0°C se añadió cloruro de acetilo (4,30 ml, 60,3 mmol) gota a gota durante 5 min. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 1,64 g de (5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metanamina sal bis-clorhidrato (~100%). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación. LC-MS tR = 0,25 min en cromatografía de 1 min, MS (ESI) m/z 201,2 [M H]+.1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 89,09 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J= 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Preparación 4
Ácido 2-(6-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)acético
Figure imgf000030_0001
Los compuestos de fórmula I se prepararon según los procedimientos generales esbozados a continuación.
Ejemplo 1
1-etil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxamida (Compuesto IN-1)
Figure imgf000031_0001
A una solución de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol) en DMF anhidra (100 ml) se añadió NaH (1,2 g, 30,6 mmol, 60% en aceite mineral) en N2. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1 -sulfonilo (5,8 g, 30,6 mmol) en DMF anhidra (25 ml) gota a gota a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) mostró que la reacción estaba completa. Se añadió agua (50 ml) a 0°C. La mayoría del sólido precipitó. Después el sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar 5-bromo-1-tosil-1H-indol (8,2 g, rendimiento del 92%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 87,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,59 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H).
Etapa 2
A una solución de 5-bromo-1-tosil-1H-indol (0,5 g, 1,43 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se añadió LDA (0,855 ml, 1,71 mmol, 2,0 M en THF) a -78°C en N2. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min. Se añadió gota a gota 4-(trifluorometil)benzaldehído (298 mg, 1,71 mmol) en THF (3 ml) a -78°C en N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo = 7:3 para dar (5-bromo-1 -tosil)-1H-indol-2-il)(4-trifluorometil)fenil)metanol (0,36 g, 48%) como un sólido amarillo. 1H RMN (cDCl3, 400 MHz): 8 7,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
Etapa 3
A una solución de (5-bromo-1-tosil)-1H-indol-2-il)(4-trifluorometil)fenil)metanol (260 mg, 0,5 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió EtaSiH (1,4 ml) y TFA (1,4 ml) a 0°C en N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo = 96:4 para dar 5-bromo-1-tosil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol (0,23 g, 91%) como un sólido blanco. LC-MS Método 2 tR = 1,018 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Merck RP-18e 25­ 2 mm), MS (ESI) m/z 507,8 [M H]+. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 88,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,0 Hz, 3H), 7,43 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,39 (dd, J= 4,0, 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
Etapa 4
A una solución de 5-bromo-1-tosil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol (300 mg, 0,59 mmol) en MeOH anhidro (20 ml) se añadieron DMSO (1 ml) y Et3N (1 ml). Después se añadió Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,024 mmol) en N2. La mezcla se agitó a 75°C con CO (50 psi) durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con EtOAc (20 ml) . Los solventes combinados se eliminaron a presión reducida. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró para dar producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo = 93:7 para dar 1-tosil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (142 mg, 49%) como un sólido blanco. LC-MS Método 2 tR = 1,11 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Merck RP-18e 25-2 mm) , MS (ESI) m/z 488,0 [M H]+.
Etapa 5
A una solución de 1-tosil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (90 mg, 0,19 mmol) en MeOH (3 ml) se añadieron KOH (207 mg, 3,69 mmol) y agua (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 20 h. Los solventes se eliminaron. Se añadió agua (5 ml). La mezcla se acidificó con solución de HCl 1 N hasta pH = 6 y la mayoría del sólido precipitó. El sólido se filtró y después se secó a presión reducida para dar ácido 2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxílico (59 mg, 100%) como un sólido amarillo pálido. LC-MS Método 2 tR = 0,754 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 319,9 [M H]+.
Etapa 6
A una solución de ácido 2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxílico (59 mg, 0,185 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió SOCl2 (1 ml). Después la mezcla se agitó a 60°C durante 3,5 h. Después la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo. acetato de etilo = 5:1) para dar 2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (40 mg, 63%) como un sólido rojo. LC-MS Método 2 tR = 0,996 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 347,9 [M H]+.
Etapa 7
A una solución de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (30 mg, 0,086 mmol) en THF anhidro (2 ml) se añadieron KOH (14 mg, 0,258 mmol) y EtI (27 mg, 0,172 mmol). Después la mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se extinguió con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar 1-etil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (17 mg, 53%) como un sólido rojo. LC-MS Método 2 tR = 0,938 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Merck RP-18e 25-2 mm), Ms (ESI) m/z 376,0 [M H]+.
Etapa 8
A una solución de 1-etil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (18 mg, 0,048 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió H2O (0,5 ml) y NaOH (38 mg, 0,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) mostró que la reacción estaba completa. Se eliminó el solvente y se añadió agua (5 ml). La mezcla se acidificó con solución de HCl 1 N a pH = 5-6 y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron para dar ácido 1-etil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxílico (16 mg, rendimiento del 96%) como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 9
A una mezcla de ácido 1-etil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxílico (16 mg, 0,046 mg), clorhidrato de (4-(etilsulfonil)fenil)metanamina (16 mg, 0,069 mmol) y HATU (9 mg, 0,069 mmol) en CH2O 2 anhidro (2 ml) se añadió Et3N (14 mg, 0,138 mmol). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (8 ml). La mezcla se extrajo con CH2Ch (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por separación de HPLC preparativa básica, después se liofilizó directamente para dar 1-etil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxamida (IN-1, 17,60 mg, 72%) como un sólido blanco. LC-MS Método 2 tR = 0,822 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (MKRP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 529,0 [M+H]+.1H RMN (CDCh , 400 MHz): 88,07 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,70 (dd, J= 4,0, 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,21 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
Método de HPLC preparativa básica
Fase móvil A: agua con NH3 H2O al 0,05%
Fase móvil B; CH3CN
Velocidad de flujo: 25 ml/min
Detección: UV 220 nm/254 nm
Columna: Gemini 150*25 mm*5 um
Temperatura de columna:
Tiempo en min %A %B
0,00 48 52
10,00 18 82
10,20 0 100
12,00 0 100
Los siguientes compuestos se prepararon por procedimientos similares:
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0002
a Los isómeros se separaron por SFC en una columna ChiralPak AS-H; b Isómero con tR más largo; c Isómero con tR más corto; d La etapa 5 se llevó a cabo en una atmósfera de nitrógeno estricta.
*** Ejemplo de referencia
Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)
1 -ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencM)-2-(((1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida (Compuesto AI-1)
Figure imgf000034_0001
Etapa 1
A una solución de 1 (650 mg, 3,31 mmol) en THF (5 ml) se añadió solución 1 M de LiAlH4 en THF (3,97 ml, 3,97 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 3 horas (baño de aceite a ~80°C). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió Et2O (5 ml) y la reacción se filtró a través de celite. El filtrado se extinguió cuidadosamente a 0°C usando NaOH 1 N hasta que el burbujeo disminuyó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos después de extinguir. Se añadieron Et2O y H2O para el tratamiento final. La fase en Et2O se separó y secó usando MgSO4. La evaporación cuidadosa del Et2O dio el producto 2 como un aceite. Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2
A una solución de 2 crudo (de antes), Et3N (0,92 ml, 6,62 mmol) y DMAP (40 mg, 0,33 mmol) en THF (5 ml) se añadió TsCl (948 mg, 4,48 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 15 horas. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (5 ml) y DCM (10 ml) para el tratamiento final. La fase en DCM se separó, se lavó con salmuera, se secó usando Na2SO4 y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía rápida ISCO (eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos) para dar 250 mg de 3 como un sólido cristalino (22%, 2 etapas).
LC-MS tR = 1,809 min en cromatografía de 2 min (UV); sin pico de ionización
1 H RMN (CDCla, 400 MHz): 57,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,98-1,82 (m, 5H), 1,69-1,63 (m, 1H), 1,33-1,23 (m, 2H), 1,03-0,93 (m, 2H).
Etapa 3
A una suspensión de complejo acetiluro de litio etilendiamina (71 mg, 0,77 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió una solución de 3 (200 mg, 0,60 mmol) en DMSO (1 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua (10 ml) y Et2O (15 ml) para el tratamiento final. La fase en Et2O se separó y secó usando MgSO4. La evaporación cuidadosa del Et2O dio el producto volátil 4 como un aceite incoloro (34 mg, 30%). Este material crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS tR = sin pico de UV o ionización observado en LCMS. 1 H RMN (CDCla , 400 MHz): 53,48 (s, 1H), 2,61 (d, J= 2,8 Hz, 2H), 2,13-2,10 (m, 2H), 1,98-1,96 (m, 4H), 1,42-1,32 (m, 2H), 1,11-1,05 (m, 2H).
Etapa 4
A una solución de 5 (300 mg, 1,19 mmol) en THF (5 ml) se añadió ciclopropilamina (0,18 ml, 2,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y EtOAc para el tratamiento final. La fase en EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó usando Na2SO4 y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía rápida ISCO (eluyendo con EtOAc al 30% en hexanos) para el compuesto 6 (158 mg, 49%). LC-MS tR = 1,286 min en cromatografía de 2 min, MS (ESI) m/z 271,19 [M+H]+.
Etapa 5
Una suspensión de 6 (50 mg, 0,18 mmol), 4 (34 mg, 0,18 mmol), PdCl2(PPh3)2 (6 mg, 0,01 mmol), Cul (4 mg, 0,02 mmol) y Et3N (0,05 ml, 0,36 mmol) en THF (2 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min a temperatura ambiente. El recipiente de reacción se selló y calentó a 85°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía rápida ISCO (eluyendo con EtOAc al 30% en hexanos) para el compuesto 7 (23 mg, 34%). LC-MS tR = 1,735 min en cromatografía de 2 min, MS (ESI) m/z 381,31 [M+H]+.1 H RMN (CDCls , 400 MHz): 58,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,95-3,00 (m, 1H), 2,46 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 2,07-2,04 (m, 4H), 1,65-1,63 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,22-1,13 (m, 2H), 0,97-0,95 (m, 2H), 0,62-0,63 (m, 2H).
Etapa 6
A una solución de 7 (20 mg, 0,05 mmol) en t-BuOH (1 ml) se añadió KOtBu (30 mg, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 90°C durante 12 horas. Se añadieron NaOH 1 N (2 ml) y iPrOAc (3 ml) para el tratamiento final. La fase de iPrOAc se separó y extrajo con NaOH 1 N (2 ml). Las fases de NaOH se combinaron y acidificaron cuidadosamente a 0°C usando HCl conc. para ajustar el pH a ~4. El producto (8) se extrajo después en EtOAc dos veces. Las fases de EtOAc se combinaron, se secaron usando Na2SO4 y se evaporaron para dar el producto 8 crudo puro (16 mg, 84%). LC-MS tR = 1,477 min en cromatografía de 2 min, MS (ESI) m/z 367,32 [M+H]+.
1 H RMN (CDCls , 400 MHz): 58,80 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 2,97-2,94 (1H, m), 2,63 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,90­ 1,57 (m, 6H), 1,12-0,70 (m, 8H).
Etapa 7
Una solución de 8 (16 mg, 0,04 mmol), 4-(etilsulfonil)bencilamina (13 mg, 0,07 mmol), EDC (13 mg, 0,07 mmol), iPr2NEt (9 mg, 0,07 mmol) y HOBt (10 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron H2O y EtOAc para el tratamiento final. La fase de EtOAc se separó, se secó usando Na2SO4 y se evaporó para dar el producto crudo. La purificación por HPLC de Gilson dio 4,38 mg de AI-1 como la sal de TFA. LC-MS tR = 1,652 min en cromatografía de 2 min, MS (ESI) m/z 548,55 [M+H]+.1 H RMN (CD3OD, 400 MHz): 59,12 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,66 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 3,20-3,18 (m, 1H), 3,13 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 2,84 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,91-1,88 (m, 4H), 1,821,77 (m, 1H), 1,35-1,03 (m, 8H), 1,14 (t, J= 7,6 Hz, 3H). 19F RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 -75,39 (d).
Los siguientes compuestos se preparan usando procedimientos análogos:
Figure imgf000036_0004
Ejemplo 3
1 -ciclopropil-N-((R)-1-(4-(etilsulfonM)fenil)-2-hidroxietil)-2-(((1r,4R)-4-(trifluorometil)ciclohexM)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (Compuesto BE-1)
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0002
BE-1
(isómero trans aislado de FHPLC)
Etapa 1
El compuesto 1 es un compuesto conocido de la bibliografía. Xu, Y.; Lin, H.; Ruan, X.; Yang, S.; Hao, G.; Yang, W.; Yang, G. Eur. J. Med. Chem. 2015, 92, 427-438.
Una solución de 1 (500 mg, 2,16 mmol) en POCh (3 ml) se agitó a 120°C durante 2 horas. Tras enfriar, el POCh se eliminó por rotavapor para dar el producto crudo. Este producto crudo se absorbió en 5 ml de DCM y se lavó con NaHCO3 sat. (3 ml). La fase de DCM se secó después usando Na2SO4 y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía rápida ISCO (eluyendo con EtOAc al 50% en hexanos) para dar 307 mg de 2 como un sólido blanco (57%). LC-MS tR = 1,308 min en cromatografía de 2 min, MS (ESI) m/z 251,10 [M+H]+. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 8 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 1H), 1,38-1,33 (m, 2H), 1,22­ 1,18 (m, 2H).
Etapa 2
A una solución de 3 (134 mg, 0,80 mmol) en DMF (2 ml) se añadió NaH al 60% en aceite mineral (30 mg, 0,76 mmol) a temperatura ambiente. La reacción de color naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de añadir una solución de 2 (100 mg, 0,40 mmol) en DMF (1 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 min punto en que se añadió cuidadosamente una solución de NH4CI sat. (1 ml) a 0°C para extinguir la reacción. El tratamiento final se hizo usando EtOAc, lavando la fase de EtOAc una vez con salmuera. La fase de EtOAc se separó, se secó después usando Na2SO4 y se evaporó para dar el producto crudo que contiene una mezcla de 4 como una mezcla cis:trans (~1:1) además del compuesto 5 como una mezcla cis:trans(~1:1). Esta mezcla cruda de producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS tR = Compuesto 4 / 1,706 min en cromatografía de 2 min, m S (ESI) m/z 383,25 [M+H]+.
Etapa 3
Una solución de la mezcla cruda de los compuestos 4 y 5 (material crudo usado directamente de la etapa previa) se agitó en una solución de NaOH 2 N (1 ml), MeOH (1 ml), y THF (2 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió iPrOAc (5 ml) seguido por NaOH 1 N (3 ml). La fase de iPrOAc se separó y extrajo de nuevo con NaOH 1 N. Las fases acuosas se combinaron y acidificaron a pH ~4 a 0°C usando HCl conc. El producto (6) se extrajo después en EtOAc (2 veces, 5 ml cada una). La fase de EtOAc se secó después usando Na2SO4 y se evaporó para dar el producto crudo 6 (mezcla de isómeros cis:trans ~1:1), que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS tR = 1,536 min en cromatografía de 2 min, MS (ESI) m/z 369,22 [M+H]+.
Etapa 4
Una solución de 6 (23 mg, 0,06 mmol), (R)-2-amino-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etan-1-ol (21 mg, 0,06 mmol), EDC (13 mg, 0,06 mmol), iPr2NEt (15 mg, 0,12 mmol) y HOBt (10 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadieron H2O y EtOAc para el tratamiento final. La fase de EtOAc se separó, se secó usando Na2SO4 y se evaporó para dar el producto crudo 7. La purificación por HPLC de Gilson dio 3,21 mg del isómero trans puro de 7 como la sal de TFA, que era menos polar en el HPLC comparado con el isómero cis de 7. LC-MS tR = isómero trans /1,455 min en cromatografía de 2 min, MS (ESI) m/z 580,51 [m H]+.1 H RMN (CD3OD, 400 MHz): 88,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22-5,17 (m, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 3,82 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,32-2,29 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,63-1,42 (m, 4H), 1,10 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,08-1,06 (m, 2H), 0,94-0,90 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD, 400 MHz): 8 -74,93 (d).
Los siguientes compuestos se preparan usando procedimientos análogos:
Figure imgf000037_0001
Cpto Cy2 L2 R2 R7 BE-2 trans-4-CF3-ciclohexilo O Et CH2OH BE-3 trans-4-CF3-ciclohexilo O c-Pr H BE-4.1a trans-4-CF3-ciclohexilo O i-Bu H BE-4.2a cis-4-CF3-ciclohexilo O i-Bu H BE-5 4-CF3-fenilo O Et H BE-6 4-CF3-fenilo O c-Pr H BE-7 4-CF3-fenilo O c-Pr CH2OH BE-8 4-CF3-fenilo O Et CH2OH BE-9 4-CF3O-fenilo O Et CH2OH BE-10 4-CF3-fenilo O Et CH2NMe2 BE-11 4-CF3-fenilo O Et CH2NH2 2 * ** 4,4-difluorociclohexilo CH2Ob Et CH2OH BE-13*** 3,3-difluorociclobutilo CH2Ob Et CH2OH BE-14*** 4-CF3-fenilo CH2Ob Et CH2OH BE-15*** 4-CF3-fenilo CH2Ob c-Pr CH2OH BE-16*** 4,4-difluorociclohexilo CH2Ob c-Pr CH2OH BE-17*** ciclopropilo CH2Ob Et CH2OH a Los isómeros se separaron por cromatografía. b Cy2 está unido a CH2 y O está unido a la posición 2 del benzimidazol. *** Ejemplo de referencia.
El siguiente compuesto se prepara usando (R)-2-amino-2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)etan-1-ol en la etapa 4.
Figure imgf000038_0002
Ejemplo 4
1-cidopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-((trans-4-(trifluorometil)cidohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (Compuesto Be -18.1) y 1 -ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencM)-2-((cis-4-(trifluorometM)ciclohexM)metM)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (Compuesto BE-18.2)
Figure imgf000038_0001
Etapa 1
A una mezcla de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (4,3 g, 23,2 mmol) y (4-(etilsulfonil)fenil)metanamina (2,3 g, 11,6 mmol) en CH2Cl2 anhidro (120 ml) se añadieron EDCI (4,4 g, 23,2 mmol), HOBt (3,1 g, 23,2 mmol) y Et3N (3,5 g, 34,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en una atmósfera de N2. La mezcla se extinguió con H2O (100 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 1/2 para dar N-(4-(etilsulfonil)bencil)-4-fluoro-3-nitrobenzamida (4,0 g, 94%) como un sólido amarillo.
Etapa 2
A una mezcla de N-(4-(etilsulfonil)bencil)-4-fluoro-3-nitrobenzamida (2,0 g, 5,46 mmol) en EtOH (50 ml) se añadieron ciclopropanamina (623 mg, 10,93 mmol) y Et3N (2,76 g, 27,3 mmol). La mezcla se agitó a 70°C en una atmósfera de N2 durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH 19/1 para dar 4-(ciclopropilamino)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-3-nitrobenzamida (2,13 g, 97%) como un sólido amarillo.
Etapa 3
A una solución de 4-(ciclopropilamino)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-3-nitrobenzamida (2,13 g, 5,3 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió Pd/C (1,2 g, seco, 10% p/p). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en H2 (30 psi) durante 2 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 3-amino-4-(ciclopropilamino)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)benzamida cruda (1,88 g, 95%) como un sólido amarillo pálido, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS tR = 0,691 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 374,1 [M+H]+.
Etapa 4
A una mezcla de 3-amino-4-(cidopropilamino)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)benzamida (213 mg, 0,57 mmol) y ácido 2-(4-(trifluorometil)cid ohexil)acético (80 mg, 0,38 mmol) en CH2Ch anhidro (4 ml) se añadieron HATU (217 mg, 0,57 mmol) y Et3N (192 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en una atmósfera de N2. La mezcla se extinguió con H2O (5 ml) y se extrajo con CH2O 2 (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 1/3 para dar 4-(ciclopropilamino)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-3-(2-(4-(trifluorometil)ciclohexil)acetamido)benzamida (260 mg, 100%) como un aceite amarillo claro. LC-MS tR = 0,888 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 566,2 [M H]+.
Etapa 5
A una solución de 4-(ciclopropilamino)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-3-(2-(4-(trifluorometil)ciclohexil)acetamido)benzamida (130 mg, 0,23 mmol) en d Ce (5 ml) se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla se agitó a 85°C durante 2 h en una atmósfera de N2. Se añadió H2O (5 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Ch (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. sat de NaHCO3 (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo/acetona = 1/1), separación SFC (AD-H), separación de HPLC preparativa básica y después se liofilizó para dar 1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-((trans-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (BE-18.1, sal de Hcl, 21,8 mg, 31%) y 1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (BE-18.2, sal de HCl, 7,5 mg, 11%) como sólidos blancos.
Antes de la separación SFC: Isómero SFC tR = 4,144 y 5,392 min en cromatografía de 10 min (Columna: AD-H; Nombre del método: AD-H_4_40_2_35ML.M, ee = 53%).
Condiciones de separación SFC:
Instrumento: Berger MultiGram™ SFC, Mettler Toledo Co, Ltd
Columna: AD 250 mm*30 mm, 10 um
Fase móvil: A: CO2 supercrítico, B: iPrOH (NH3H2O al 0,05%), A:B = 60:40 a 80 ml/min
Temperatura de columna: 38°C
Presión de la boquilla: 100 baros
Temp de la boquilla: 20°C
Temp del corrector: 25°C
Longitud de onda: 220 nm
BE-18.1 LC-MS Método 2 tR = 0,803 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 548,2 [M+H]+. 1 H RMN (CDCla, 400 MHz): 88,11 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,60­ 7,53 (m, 3H), 6,74 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,11 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 8H), 1,36-1,30 (m, 2H), 1,28 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,13­ 1,05 (m, 2H). Isómero SFC tR = 4,133 min en cromatografía de 10 min (Columna: AD-H; Nombre del método: AD-H_4_40_2_35ML.M, ee = 100%).
Método de HPLC preparativa básica:
Fase móvil A: agua con solución de NH3 H2O al 0,05%
Fase móvil B: CH3CN
Velocidad de flujo: 30 ml/min
Detección: UV 220 nm
Columna: Agela DuraShell C18 150*25*5 um
Temperatura de la columna: 40°C
Tiempo en min %A %B
0,00 54 46
8,00 24 76
8,20 0 100
10,00 0 100
BE-18.2 LC-MS Método 2 tR = 0,807 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 548,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 88,11 (s, 1H), 7,87 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,60­ 7,54 (m, 3H), 6,74 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,11 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 2,95 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 2,20-1,90 (m, 6H) 1,43-1,31 (m, 4H), 1,28 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,03 (m, 4H). Isómero SFC tR = 5,360 min en cromatografía de 10 min (Columna: AD-H; Nombre del método: AD-H_4_40_2.35ML.M, ee = 99%).
Método de HPLC preparativa básica:
Fase móvil A: agua con solución de NH3 H2O al 0,05%
Fase móvil B: CH3CN
Velocidad de flujo: 30 ml/min
Detección: UV 220 nm
Columna: Agela DuraShell C18 150*25*5 um
Temperatura de la columna: 40°C
Tiempo en min %A %B
0,00 57 43
8.00 27 73
8,20 0 100
10.00 0 100
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos:
Figure imgf000040_0001
B E -26. Ia trans i-B u H H N Et B E -26.2 a cis i-B u H H N Et BE -27.1® trans c-P r H H N Et B E -27.2 a cis c-P r H H N Et B E -28 trans c-P r C H 2 OH H N Et B E -29 trans c-P r H C H 2 O H N Et B E -30 trans c-P r H H C H M e B E -31 *** trans c-P r H H N N H M e B E -32 trans c-P r C H 2 OH H CH M e B E -33 * * * trans c-P r H H C H N H M e a Los pares de isómeros se separaron por cromatografía
*** Ejemplo de referencia
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos:
Figure imgf000041_0001
B E -35 Et H H CH
B E -36 c-Pr H H CH
B E -37 CF í C H 2 H H CH
B E -38 c-B u H H CH
B E -39 * * * t-B uC H : H H CH
B E -40 i-Pr H H N
B E -41 i-B u H H CH
B E -42 t-B u H H N
B E -43 i-B u H H N
B E -44 i-B u H M e CH
B E -45 i-B u M e H CH
*** Ejemplo de referencia
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos:
Figure imgf000041_0002
Cpto Cy2 R2 R7 BE-46.ia trans-4-metoxiciclohexillo c-Pr H BE-46.2a cis-4-metoxiciclohexillo c-Pr H BE-47 4-(trifluorometoxi)fenilo c-Pr CH2OH BE-48 4-(difluorometoxi)fenilo c-Pr H BE-49 1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo c-Pr H BE-50 1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo c-Pr H BE-51 6-(trifluorometi)piridin-3-ilo c-Pr H BE-52 5-cloropiridin-2ilo c-Pr H BE-53 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo i-Bu H BE-54 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo c-Pr CH2OH a Los pares de isómeros se separaron por cromatografía
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
*** Ejemplo de referencia
Ejemplo 5
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos:
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
Ejemplo 6 (ejemplo de referencia)
2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(1-isobutil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acetamida (Compuesto BE-68)
Figure imgf000044_0001
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos:
Figure imgf000044_0004
Ejemplo 7 (ejemplo de referencia)
3-cidopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-((cis-4-(trifluorometil)cidohexil)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (Compuesto AB-1.2)
Figure imgf000045_0001
Etapa 1
A una solución de 6-cloro-5-nitronicotinato de metilo (500 mg, 2,32 mmol) en CH3CN (15 ml) se añadieron ciclopropanamina (265 mg, 4,63 mmol) y Et3N (585 mg, 5,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de concentrada a presión reducida y añadir agua (5 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, concentraron a presión reducida para dar 6-(ciclopropilamino)-5-nitronicotinato de metilo (550 mg, 100%) como un sólido amarillo.
Etapa 2
A una solución de 6-(ciclopropilamino)-5-nitronicotinato de metilo (550 mg, 2,32 mmol) en MeOH/THF/H2O (40 ml, v/v = 1/1/1) se añadieron Zn (1,5 g, 23,2 mmol) y NH4Cl (1,25 g, 23,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Después de añadir agua (15 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 para dar 5-amino-6-(ciclopropilamino)nicotinato de metilo (480 mg, 100%) como un aceite rojo.
Etapa 3
A una solución de 5-amino-6-(cidopropilamino)nicotinato de metilo (207 mg, 1,0 mmol) y ácido 2-(4-(trifluorometil)cidohexil)acético (210 mg, 1,0 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se añadieron EDCI (287 mg, 1,5 mmol), HOBt (203 mg, 1,5 mmol) y Et3N (303 mg, 3,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de añadir agua (10 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 para dar 6-(ciclopropilamino)-5-(2-(4-(trifluorometil)ciclohexil)acetamido)nicotinato de metilo (260 mg, 65%) como un aceite rojo. LC-m S tR = 0,795 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate MK RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 400,0 [M+H]+.
Etapa 4
Se disolvió 6-(ciclopropilamino)-5-(2-(4-(trifluorometil)ciclohexil)acetamido)nicotinato de metilo (150 mg, 0,38 mmol) en AcOH (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Después de añadir agua (10 ml) y ajustar a pH = 7 por solución de NaHCO3 saturada (5 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, concentraron a presión reducida y se purificaron por TLC preparativa con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:2 para dar la mancha de baja polaridad 3-ciclopropil-2-((trans-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo (50 mg, 35%) y la mancha de alta polaridad 3-ciclopropil-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo (16 mg, 11%) como aceite incoloro. LC-MS tR = 0,897 min en cromatografía 5-95a B_1,5 min (Welch Xtimate MK Rp-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 382,1 [M+H]+.
Etapa 5
A una solución de 3-ciclopropil-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo (16 mg, 0,042 mmol) en THF anhidro/MeOH (2 ml, v/v= 1/1) se añadió NaOH (0,7 ml, 1 N en H2O). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Después de ajustar a pH = 4 con solución de HCl 4 N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, concentraron a presión reducida para dar ácido 3-ciclopropil-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (15 mg, 100%) como un sólido blanco. lC-MS tR = 0,712 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate MK RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 367,9 [M+H]+.
Etapa 6
A una solución de ácido 3-ciclopropil-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (15 mg, 0,042 mmol) y (4-(etilsulfonil)fenil)metanamina (25 mg, 0,126 mmol) en DMF anhidra (2 ml) se añadieron EDCI (40 mg, 0,21 mmol), HOBt (29 mg, 0,21 mmol) y Et3N (42 mg, 0,42 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de añadir agua (3 ml), la mezcla se extrajo con CH2O 2 (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, concentraron a presión reducida y se purificaron por TLC preparativa con acetato de etilo, después separación de HPLC preparativa en HCl para dar 3-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (AB-1.2, sal de HCl, 9,3 mg, 38%) como un sólido amarillo pálido. AB-1.2 (sal de HCl) LC-MS tR = 0,852 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Xtimate MK RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 549,1 [M+H]+. 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz): 89,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,28 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 3,20 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,24-2,06 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 4h ), 1,50-1,25 (m, 9H), 1,21 (t, J= 7,6 Hz, 3H). Isómero Sf C tR = 4,82 min en cromatografía de 16 min (Columna: Ad -H; Nombre del método: AD-H_3UM_4_40_2.5ML.met, ee = 96,27%).
Método de HPLC preparativa básica:
Fase móvil A: agua con solución de HCl al 0,1%
Fase móvil B: CH3CN
Velocidad de flujo: 25 ml/min
Detección: UV 220 nm/254 nm
Columna: Gemini 150*25mm*5 um
Temperatura de la columna: 30°C
Tiempo en min %A %B
0,00 40 60
10,00 96 4
10,20 0 100
12,00 0 100
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos:
Figure imgf000047_0002
Ejemplo 8
(R)-1 -etil-N-(4-(etilsulfonil)fenM)-2-hidroxietil)-2-((4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)metM)-1H-indol-5-carboxamida (Compuesto IN-10)
Figure imgf000047_0001
Etapa 1. 5-bromo-1-etil-1H-indol-2-carbalhedído
Una mezcla de 5-bromo-1H-indol-2-carbalhedído (0,6420 g, 2,86 mmol), Cs2CO3 (4,060 g, 12,5 mmol) y EtI (1,0 ml, 12,5 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. La mezcla de reacción se extinguió después con NH4Cl saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice eluido con acetato de etilo 0 ^ 40%/hexanos para dar 0,6775 g (94%) de 5-bromo-1-etil-1H-indol-2-carbalhedído. LC-MS Método 1 tR = 1,71 min, m/z 252, 254 (MH+); 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz): 89,86 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 4,60 (q, J= 7,16 Hz, 2H), 1,33 (t, J= 7,22 Hz, 3H).
Etapa 2. 5-bromo-1-etil-2-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)1H-indol
Una mezcla de 5-bromo-1-etil-1H-indol-2-carbalhedído (0,4022 g, 1,60 mmol), 4-(trifluorometil)piperidina (0,5120, 3,34 mmol) y NaBH(OAc)3 (0,7330g, 3,46 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La reacción se extinguió después con NaHCO3 saturado y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice eluido con MeOH 0 ^ 4%/DCM para dar 0,5769 g (93%) de 5-bromo-1-etil-2-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)1H-indol. LC-MS Método 1 tR = 1,12 min, m/z 389, 391 (MH+), 236, 238 (M+-152); 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz): 8 7,76 (s, 1H), 7,44 (d, J= 8,78 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,78 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,36 (q, J= 7,13 Hz, 2H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,19-2,15 (m, 2H), 1,941,77 (m, 2H), 1,31 (t, J= 7,18 Hz, 3H); 19F RMN (CD3OD, 376 MHz): 8 -75,56.
Etapa 3. Ácido 1 -etil-2-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil-1H-indol-5 carboxílico
Una mezcla de 5-bromo-1-etil-2-((4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)1H-indol (0,3196 g, 0,821 mmol), molibdenohexacarbonilo (0,3835 g, 1,45 mmol), paladaciclo de Hermann (0,1550 g, 0,165 mmol), tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfonio (0,1595 g, 0,550 mmol), agua (0,4 ml), y DBU (0,4 ml) en dioxano (4 ml) se calentó en microondas a 150°C durante 20 min. La mezcla de reacción se purifico por HPLC de fase inversa (columna Phenomenex® Luna 5|j C18 (2) 250 x 21,20 mm, CH3CN al 10%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 1,5 min, CH3CN del 10% ^ 90%/H2O, CF3C0OH al 0,1% durante 8 min y después CH3CN al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 4 min, velocidad de flujo 25 ml/min) para dar 0,2676 g (70%) de ácido 1 -etil-2-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil-1H-indol-5 carboxílico como una sal de TFA. LC-MS Método 1 tR = 0,78 min, m/z 355 (MH+), 202 (M+-152); 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz): 88,38­ 8,37 (m, 1H), 7,96 (dd, J= 8,79, 0,88 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,79 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,41 (q, J= 7,13 Hz, 2H), 3,73-3,70 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,21-2,18 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,35 (t, J= 7,18 Hz, 3H); 19F RMN (CD3OD, 376 MHz): 8 -75,58.
Etapa 4. (R)-1 -etil-N-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida
Una mezcla de ácido 1 -etil-2-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil-1H-indol-5 carboxílico (0,0495 g, 0,106 mmol), (R)-2-amino-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etan-1-ol (0,0516 g, 0,194 mmol), HATU (0,2154, 0,566 mmol) y Et3N (0,3 ml) en DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se purifico por HPLC de fase inversa (columna Phenomenex® Luna 5 j C18 (2) 250 x 21,20 mm, CH3CN al 10%/H2O, CF3CO0H al 0,1% durante 1,5 min, CH3CN del 10% ^ 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 8 min y después CH3CN al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 4 min, velocidad de flujo 25 ml/min) y las fracciones se liofilizaron después para dar (R)-1-etil-N-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida sal de TFA como un sólido esponjoso blanco. LC-MS Método 1 tR = 0,82 min, m/z 566 (MH+); 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz): 88,72 (d, J= 7,03 Hz, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,89 (d, J= 8,20 Hz, 2H), 7,85 (dd, J= 8,79, 0,87 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,20 Hz, 2H), 7,60 (d, J= 8,79 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,33-5,28 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,42 (q, J= 7,13 Hz, 2H), 3,93 (d, J= 6,15 Hz, 2H), 3,74­ 3,71 (m, 2H), 3,22-3,16 (m, 4H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,22-1,19 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,35 (t, J= 7,18 Hz, 3H), 1,21 (t, J= 7,46 Hz, 3H); 19F RMN (CD3OD, 376 MHz): 8 -75,58.
El siguiente compuesto se prepara por un procedimiento similar usando (R)-2-amino-2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)etan-1 -ol en la etapa 4.
Figure imgf000048_0002
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 5-bromo-1-ciclopropil-1H-indol-2-carbaldehído usando procedimientos similares a los de las etapas 2-4
Figure imgf000048_0001
El material de partida para la etapa 2 para la preparación de estos compuestos se preparó como se muestra a continuación en la etapa alternativa 1.
Figure imgf000049_0001
Etapa alternativa 1: 5-bromo-1-cidopropiMH-indol-2-carbaldehído
Una mezcla de 5-bromo-1H-indol-2-carbaldehído (0,3482 g, 1,55 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,2948 g, 3,43 mmol), Cu(OAc)2 (0,2930 g, 1,61 mmol), 2,2'-dipiridilo (0,2490 g, 1,59 mmol) y Na2CO3 (0,5135 g, 4,84 mmol) en dicloroetano (15 ml) se agitó vigorosamente a 60°C durante 3 h en aire. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se extinguió con NH4Cl saturado y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice eluido con acetato de etilo 0 ^ 80%/hexanos para dar 0,3690 g (90%) de 5-bromo-1-ciclopropil-1H-indol-2-carbalhedído. LC-MS Método 1 tR = 1,70 min, m/z 264, 266 (MH+).
Ejemplo 9
1-etil-N-((R)-1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-2-(((trans)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-indol-5-carboxamida y 1-etil-N-((R)-1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-2-(((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-indol-5-carboxamida (Compuestos IN-14.1 y -14.2)
Figure imgf000049_0002
PdíO AcK dcpp-2HBF
K j C O C O (50 psi) e Pdrc COOMe
MeOH/DMF. 100 “ C
Figure imgf000049_0003
EtOAc.t.a.,
Figure imgf000049_0004
Figure imgf000049_0005
Etapa 1
A una solución de 5-cloro-2-metil-1H-indol (1,5 g, 9,1 mmol) en THF anhidro (20 ml) se añadió n-BuLi (11 ml, 27,5 mmol, 2,5 M en hexano) gota a gota a -70°C en N2. La mezcla se agitó a -70°C en N2 durante 10 min, seguido por añadir t-BuOK (18 ml, 18 mmol, 1 M en THF) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a -30°C y se agitó durante 10 min, después se enfrió a -70°C. Se añadió gota a gota una solución de 4-(trifluorometil)ciclohexanona (1,7 g, 10,2 mmol) en THF anhidro (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C en N2 durante 2 h. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que 5-cloro-2-metil-1H-indol permanecía aun y se encontraron dos nuevas manchas. La mezcla se extinguió con solución de NH4Cl sat. (10 ml), se añadió H2O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1-5:1 para dar 1-((5-doro-1H-indol-2-il)metil)-4-(trifluorometil)cidohexanol (1,2 g, 39%) como un sólido amarillo pálido.
Etapa 2
La solución de 1-((5-cloro-1H-indol-2-il)metil)-4-(trifluorometil)ciclohexanol (1,2 g, 3,6 mmol) en TFA (3 ml) se calentó a 100°C y se agitó durante 2 h. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se ajustó a pH = 7-8 por solución de NaHCO3 sat. y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 para dar 5-cloro-2-((4-(trifluorometil)ciclohexilideno)metil)-1H-indol (600 mg, 55%) como un sólido amarillo. LC-MS tR = 5,010 min en cromatografía 10-80AB_7,0 min (Welch Xtimate 3 um, C18, 2,5*30 mm), MS (ESI) m/z 323,9 [M+H]+.
Etapa 3
A una solución de 5-cloro-2-((4-(trifluorometil)ciclohexilideno)metil)-1H-indol (1 g, 3,2 mmol) en DMF anhidra (15 ml) y MeOH anhidro (20 ml), se añadieron Pd(OAc)2 (150 mg, 0,64 mmol), dcpp-2BF4 (390 mg, 0,64 mmol) y K2CO3 (1,3 g, 9,4 mmol) en N2, seguido por burbujeo con CO (15 psi) durante 10 min y se agitó a 100°C durante 16 h en CO (50 psi). La LCMS mostró que se encontró el producto deseado. La mezcla se filtró, se añadió H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 para dar 2-((4-(trifluorometil)ciclohexilideno)metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (300 mg, 28%) como un sólido amarillo. LC-MS tR = 4,475 min en cromatografía 10-80AB_7,0 min (Welch Xtimate 3 um, C18, 2,5*30 mm), MS (ESI) m/z 337,9 [M+H]+.
Etapa 4
A una solución de 2-((4-(trifluorometil)ciclohexilideno)metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (300 mg, 0,89 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se añadió Pd/C (50 mg, 10% en peso) en H2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en H2 (15 psi). La LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y concentró a presión reducida para dar 2-((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo crudo (280 mg, 93%) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS Método 2 tR = 0,885 min en cromatografía 5-15AB_1,5 min (Welch RP-18e, 25-2 mm), MS (ESI) m/z 339,9 [M+H]+.
Etapa 5
A una solución de 2-((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (280 mg, 0,83 mmol) en THF anhidro (5 ml) y DMF (5 ml) se añadieron Cs2CO3 (850 mg, 2,61 mmol) y EtI (480 mg, 2,61 mmol) en N2. La mezcla se agitó a 60°C durante 5 h en N2. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que la reacción estaba completa. A la mezcla se añadió EtOAc (10 ml) y se lavó con H2O (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 para dar 1-etil-2-((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (230 mg, 76%) como un aceite amarillo. LC-MS Método 2 tR = 0,912 min en cromatografía 5-15AB_1,5 min (Welch RP-18e, 25-2 mm), MS (ESI) m/z 368,0 [M+H]+.
Etapa 6
A una solución de 1-etil-2-((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (230 mg, 0,63 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió solución de NaOH (1,5 ml, 3,0 mmol, 2 M en H2O). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 20 h. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se ajustó a pH =5-6 por solución de HCl (2 M en H2O) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar ácido 1-etil-2-((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil-1H-indol-5-carboxílico crudo (200 mg, 90%) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7
A una solución de ácido 1-etil-2-((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil-1H-indol-5-carboxílico (60 mg, 0,17 mmol) y (R)-2-amino-2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)etanol (90 mg, 0,34 mmol) en DMF (3 ml) se añadieron Et3N (52 mg, 0,51 mmol) y HATU (195 mg, 0,51 mmol). La mezcla se agitó a 12°C durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. A la mezcla se añadió EtOAc (10 ml) y se lavó con H2O (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con acetato de etilo para dar una mezcla de 1-etil-N-((R)-1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-2-(((trans)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-indol-5-carboxamida y 1 -etil-N-((R)-1 -(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-2-(((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-indol-5-carboxamida (100 mg, 104%) como un sólido amarillo. La mezcla se separó por SFC seguido por HPLC preparativa básica para el compuesto IN-14.1 (6,90 mg, 7%, tR = 4,276 min) y el compuesto IN-14.2 (21,40 mg, 21%, tR = 3,977 min) como sólidos blancos.
Antes de la separación SFC:
Isómero SFC tR = 1,869 y 2,034 min en cromatografía de 3 min (Columna: AD-H; Nombre del método: AD-H_3UM_4_5_40_4ML_3MIN.M, ee = 41,26%).
Condiciones de separación SFC:
Instrumento: Thar 80
Columna: AD (250 mm*30 mm, 10 um)
Fase móvil: A: CO2 supercrítico, B: MeOH (NH3H2O al 0,05%), A:B = 45:45 a 80 ml/min
Temperatura de columna: 38°C
Presión de la boquilla: 100 baros
Temp de la boquilla: 60°C
Temp del evaporador: 20°C
Temp del corrector: 25°C
Longitud de onda: 220 nm
Compuesto IN-14.1 (6,90 mg, 7%) como un sólido blanco
LC-MS tR = 0,795 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch MK RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 566,1 [M+H]+.
1 H RMN (CDCl3, 400 MHz): 89,06 (s, 1H), 8,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,49 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,25 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,72 (brs, 1H), 3,17 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 2,66 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,10-1,95 (m, 4H), 1,68­ 1,61 (m, 1H), 1,33 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,32-1,29 (m, 3H), 1,29 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,09-0,99 (m, 2H). Isómero SFC tR = 4,276 min en cromatografía de 10 min (Columna: AS-H; Nombre del método: AS-H_3_5_40_3ML_8MIN_15CM.M, ee = 98,37%).
Método de HPLC preparativa básica:
Fase móvil A: agua con solución de NH3-H2O al 0,05%
Fase móvil B: CH3CN
Velocidad de flujo: 25 ml/min
Detección: UV 220 nm/254 nm
Columna: Gemini 150*255u
Temperatura de la columna: 40°C
Tiempo en min %A %B
0,00 50 50
10,00 20 80
10,20 0 100
14,00 0 100
Compuesto IN-14.2 (21,40 mg, 21%) como un sólido blanco
LC-MS tR = 0,785 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch MK RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 566,0 [M+H]+.
1 H RMN (CDCl3, 400 MHz): 89,06 (s, 1H), 8,19 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,49 (q, J= 5,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,16 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 3,96 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 3,77 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 3,17 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 2,78 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 2,14-1,95 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 8H), 1,37 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,32 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Isómero SFC tR = 3,977 min en cromatografía de 10 min (Columna: AS-H; Nombre del método: AS-H_S_3_5_40_3ML_8MIN_15CM.M, ee = 100,00%).
Método de HPLC preparativa básica:
Fase móvil A: agua con solución de NH3-H2O al 0,05%
Fase móvil B: CH3CN
Velocidad de flujo: 25 ml/min
Detección: UV 220 nm/254 nm
Columna: Gemini 150*25mm*10 um
Temperatura de la columna: 40°C
Tiempo en min %A %B
0,00 50 50
10,00 20 80
10,20 0 100
14,00 0 100
Los siguientes compuestos se prepararon sustituyendo las aminas apropiadas en la etapa 7.
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 10
1-cidopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxamida (Compuesto IN-18)
Figure imgf000052_0001
Etapa 1
A una mezcla de 2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo del ejemplo 1 etapa 6 (50 mg, 0,14 mmol), ácido ciclopropilborónico (24 mg, 0,28 mmol), DMAP (50 mg, 0,42 mmol) y Cu(OAc)2 (25 mg, 0,14 mmol) en tolueno anhidro (2 ml) se añadió NaHMDS (0,42 ml, 0,42 mmol, 1 N en THF) en N2. Después la mezcla se agitó a 95°C durante 2 h en O2(15 psi). La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y lavó con acetato de etilo (15 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TCL pre (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para dar 1-ciclopropil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (18 mg, 33%) como un aceite incoloro. LC-MS Método 2 tR = 0,963 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 388,0 [M+H]+.
Etapa 2
A una solución de 1-ciclopropil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (20 mg, 0,05 mmol) en EtOH (3 ml) se añadió solución de NaOH ac. (1 ml, 1,0 mmol, 1 N). La mezcla de reacción se agitó a 26°C durante 20 h. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) mostró que la reacción no estaba completa. Después la mezcla se agitó a 50°C durante otras 20 h. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. El solvente se eliminó y se añadió agua (10 ml). La mezcla se acidificó con solución de HCl 1 N a pH = 5 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron para dar ácido 1-ciclopropil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxílico crudo (17 mg, 94%) como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS Método 2 tR = 0,821 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Merck RP-18e 25­ 2 mm), MS (ESI) m/z 360,0 [M+H]+.
Etapa 3
A una mezcla de ácido 1-ciclopropil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxílico (17 mg, 0,047 mmol), (4-(etilsulfonil)fenil)metanamina (17 mg, 0,07 mmol) y HATU (36 mg, 0,094 mmol) en CH2O 2 anhidro (2 ml) se añadió Et3N (14 mg, 0,14 mmol). Después la mezcla se agitó a 26°C durante 2 h. La LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. Se añadió agua (5 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por separación de HPLC preparativa neutra, después separación de HPLC preparativa básica y después se liofilizó directamente para dar 1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxamida (compuesto IN-18, 10,5 mg, 42%) como un sólido blanco.
LC-MS Método 2 tR = 0,829 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (MK RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 541,0 [M+H]+.
1 H RMN (CDCla, 400 MHz): 88,02 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,0 Hz, 5H), 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,61 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,79 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,11 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,00-2,90 (m, 1H), 1,28 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,15-1,12 (m, 2H), 1,07-1,02 (m, 2H).
Método de HPLC preparativa neutra:
Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mM
Fase móvil B: CH3CN
Velocidad de flujo: 22 ml/min
Detección: UV 220 nm/254 nm
Columna: Phenomenex Synergi 150*25*10 um
Temperatura de la columna: 30°C
Tiempo en min %A %B
0,00 62 42
10,00 32 72
10,20 0 100
13,00 0 100
Método de HPLC preparativa básica:
Fase móvil A: agua con hidróxido de amonio al 0,05%
Fase móvil B: CH3CN
Velocidad de flujo: 25 ml/min
Detección: UV 220 nm/254 nm
Columna: DuraShell 150*25mm*5 um
Temperatura de la columna: 30°C
Tiempo en min %A %B
0,00 47 53
10,00 17 83
10,20 0 100
13,00 0 100
El compuesto siguiente se prepara por un procedimiento similar usando (R)-2-amino-2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)etan-1 -ol en la etapa 3.
Figure imgf000054_0002
Ejemplo 11
(R)-2-(4-carbamoilbencil)-1-etil-N-(1 -(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida (Compuesto IN-20)
Figure imgf000054_0001
A una solución de 5-bromo-1-tosil-1H-indol (1 g, 2,866 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) se añadió gota a gota LDA (1,92 ml, 3,84 mmol, 2 M en THF/heptano/etilbenceno) a -78°C en N2. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min. Se añadió una solución de 4-formilbenzonitrilo (1,126 g, 8,598 mmol) en THF anhidro (5 ml) gota a gota a la mezcla a -78°C en N2. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 16 h en N2. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) mostró que la mayoría del 5-bromo-1-tosil-1H-indol se había consumido. La mezcla se extinguió con solución de NH4Cl sat. (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por recristalización de éter de petróleo/acetato de etilo (2/1, 50 ml) para dar 4-((5-bromo-1-tosil-1H-indol-2-il)(hidroxi)metil)benzonitrilo (1,20 g, 87%) como un sólido blanco. LC-MS Método 2 tR = 0,873 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 462,9 [M-NHa+H]+.
Etapa 2
A una solución de 4-((5-bromo-1-tosil-1H-indol-2-il)(hidroxi)metil)benzonitrilo (1,20 g, 2,5 mmol) en CH2O 2 (50 ml) se añadieron EtaSiH (6 ml) y TFA (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se extinguió con agua (80 ml) y se extrajo con CH2Ch (3 x 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0-4/1 para dar 4-((5-bromo-1-tosil-1H-indol-2-il)metil)benzonitrilo (1,06 g, 91%) como un sólido blanco. LC-MS Método 2 tR = 0,945 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck Rp-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 464,9 [M+H]+.
Etapa 3
A una solución de 4-((5-bromo-1-tosil-1H-indol-2-il)metil)benzonitrilo (1,4 g, 3 mmol) en MeOH (50 ml) y DMSO (10 ml) se añadieron Pd(dppf)Cl2 (661 mg, 0,905 mmol) y EtaN (606 mg, 6 mmol). La mezcla se agitó a 70°C durante 16 h en CO (50 psi). La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) mostró que la mayoría del 4-((5-bromo-1-tosil-1H-indol-2 il)metil)benzonitrilo se consumió. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0-2/1 para dar 2-(4-cianobencil)-1-tosil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,03 g, 77%) como un sólido amarillo. LC-MS Método 2 tR = 0,889 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25­ 2 mm), MS (ESI) m/z 444,9 [M+H]+.
Etapa 4
A una solución de 2-(4-cianobencil)-1-tosil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,03 g, 2,32 mmol) en MeOH (50 ml) y THF (10 ml) se añadieron KOH (2,6 g, 4,64 mmol) y agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 48 h en N2. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se ajustó a pH = 5-6 con solución de HCl 1 N. Precipitaron muchos sólidos y se filtraron. La torta del filtro se lavó con éter de petróleo/acetato de etilo (3/1, 30 ml) y se secó a presión reducida para dar ácido 2-(4-carbamoilbencil)-1H-indol-5-carboxílico crudo (0,8 g, >100%, contenía algo de sal) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. LC-MS Método 2 tR = 0,595 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 294,9 [M+H]+.
Etapa 5
A una solución de ácido 2-(4-carbamoilbencil)-1H-indol-5-carboxílico (400 mg, 1,36 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió H2SO4 conc. (1,5 ml). Después la mezcla se agitó a 80°C durante 3 h. La LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se basificó con solución de NaHCO3 ac. a pH = 8. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1-0/1 para dar 2-(4-carbamoilbencil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (110 mg, 25%) como un sólido amarillo. LC-MS Método 2 tR = 0,724 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25­ 2 mm), MS (ESI) m/z 323,1 [M+H]+.
Etapa 6
A una solución de 2-(4-carbamoilbencil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (110 mg, 0,342 mmol) en THF anhidro (5 ml) se añadieron KOH (58 mg, 1,026 mmol) y EtI (107 mg, 0,684 mmol). Después la mezcla se agitó a 40°C durante 4 h. La LCMS mostró que la reacción estaba completada. La mezcla se ajustó a pH = 5-6 con solución de HCl 1 N y se diluyó con agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1-0/1 para dar 2-(4-carbamoilbencil)-1-etil-1H-indol-5-carboxilato de etilo (95 mg, 79%) como un sólido amarillo. LC-MS Método 2 tR = 0,783 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 350,9 [M+H]+.
Etapa 7
A una solución de 2-(4-carbamoilbencil)-1-etil-1H-indol-5-carboxilato de etilo (95 mg, 0,271 mmol) en EtOH (5 ml) y H2O (1 ml) se añadió KOH (304 mg, 5,43 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 6 h en N2. La LCMS mostró que la reacción estaba completada. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 ml) y se ajustó a pH = 5-6 con solución de HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron para dar ácido 2-(4-carbamoilbencil)-1-etil-1H-indol-5-carboxílico crudo (240 mg, >100%, contenía algo de sal) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. LC-MS Método 2 tR = 0,674 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 322,9 [M+H]+.
Etapa 8
A una solución de ácido 2-(4-carbamoilbencil)-1-etil-1H-indol-5-carboxílico crudo (87 mg, 0,271 mmol) en CH2O 2 (5 ml) se añadieron (R)-2-amino-2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)etanol sal HCl (108 mg, 0,4065 mmol), EDCI (104 mg, 0,542 mmol), HOBt (73 mg, 0,542 mmol) y Et3N (55 mg, 0,542 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en N2. La LCMS mostró que la reacción estaba completada. La mezcla se extinguió con agua (15 ml) y se extrajo con CH2O 2 (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con CH2Ch /MeOH = 10/1 para dar (R)-2-(4-carbamoilbencil)-1-etil-N-(1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida cruda (40 mg, 27%) como un sólido amarillo. El producto crudo (14 mg, 0,026 mmol) se purificó por separación de HPLC preparativa básica y se liofilizó directamente para dar (R)-2-(4-carbamoilbencil)-1-etil-N-(1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida (Compuesto IN-20, 4,0 mg, 29%) como un sólido blanco. LC-MS Método 2 tR = 0,675 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25-2 mm), MS (ESI) m/z 535,1 [M+H]+. 1 H RMN (CDCh , 400 MHz): 89,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,20 (dd, J= 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80-7,67 (m, 5H), 7,35-7,28 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,15-5,95 (brs, 1H), 5,65-5,53 (brs, 1H), 5,49 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,11-4,00 (m, 3H), 3,17 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Isómero SFC tR = 2,504 min en cromatografía de 5 min (Columna: AD-H; Nombre del método: AD-H_3UM_4_40_4ML_5MIN, ee = 99%).
Método de HPLC preparativa básica:
Fase móvil A: agua con solución de NH4OH al 0,05%
Fase móvil B: CH3CN
Velocidad de flujo: 25 ml/min
Detección: UV 220 nm/254 nm
Columna: Phenomenex Gemini 150*25mm*10 um
Temperatura de la columna: 30°C
Tiempo en min %A %B
0,00 80 20
10,00 50 50
10,20 0 100
13,00 0 100
Ejemplo 12
(R)-2-(4-cianobencil)-1 -etil-N-(1 -(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida (Compuesto IN-21)
Figure imgf000056_0001
A una solución de (R)-2-(4-carbomoilbencil)-1-etil-N-(1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida (40 mg, 0,0748 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadieron TfAa (31 mg, 0,1495 mmol) y Et3N (23 mg, 0,2244 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La LCMS mostró que se observó la MS deseada. La mezcla se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con CH2O2 (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con CH2Cl2/acetona = 2/1 para dar producto crudo (15 mg, 39%) como un sólido amarillo pálido. El producto crudo (10 mg) se purificó adicionalmente por separación de HPLC preparativa básica y liofilizando directamente para dar (R)-2-(4-cianobencil)-1-etil-N-(1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida (compuesto IN-21, 2,00 mg) como un sólido blanco. LC-MS Método 2 tR = 0,743 min en cromatografía 5-95AB_1,5 min (Welch Merck RP-18e 25­ 2 mm), MS (ESI) m/z 517,01 [M+H]+. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 88,98 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71-7,60 (m, 3H), 7,55 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,30-7,18 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 5,46-5,39 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,05-3,93 (m, 3H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,09 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,12 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Isómero SFC tR = 1,063 min en cromatografía de 5 min (Columna: AD-H; Nombre del método: AD-H_3UM_4_40_4ML_5MIN, ee = 98%).
Método de HPLC preparativa básica:
Fase móvil A: agua con NH4OH al 0,05%
Fase móvil B: CH3CN
Velocidad de flujo: 25 ml/min
Detección: UV 220 nm/254 nm
Columna: Phenomenex Gemini 150*25mm*10 um
Temperatura de la columna: 30°C
Tiempo en min %A %B
0,00 65 35
10,00 35 65
10,20 0 100
13,00 0 100
Ejemplo 13 (ejemplo de referencia)
(R)-1-etil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-(5-(trifluorometil)picolinoil)-1H-indol-5-carboxamida (compuesto IN-22)
Figure imgf000057_0001
Compuesto IN-
Las etapas 1-4 se llevan a cabo usando procedimientos análogos a esos en el ejemplo etapas 1-4.
Etapa 5
Una mezcla agitada de 1 -tosil-2-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (135 mg, 0,28 mmol), LO H H 2O (116 mg, 2,8 mmol) y MeOH/THF/H2O 2:1:1 (4 ml) se calentó a 35°C durante 5 d abierto a la atmósfera. La mezcla se diluyó con EtOAc (90 ml), se lavó con HCl ac. al 2,5% (10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre Na2SO4. La eliminación del solvente dejó ácido 2-(4-(trifluorometil)benzoil)-1H-indol-5-carboxílico (91 mg, 99%). LC-MS Método 1 tR = 1,43 min, m/z = 335.
Etapa 6
A una mezcla agitada de ácido 2-(4-(trifluorometil)bezoil)-1H-indol-5-carboxílico (91 mg, 0,27 mmol), Cs2CO3 (178 mg, 0,54 mmol) y DMF anhidra (1,5 ml) se añadió yodoetano (44 pl, 0,54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se diluyó con EtOAc (90 ml), se lavó con HCl ac. al 2,5% (10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre Na2SO4. La eliminación del solvente dejó un sólido amarillo (117 mg). La cromatografía en un cartucho de sílice de 12 g, eluída con un gradiente de EtOAc al 0-60% en hexanos dio 1-etil-2-(5-(trifluorometil)picolinoil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (29 mg, 27%) como un aceite que se usó directamente. LC-MS Método 1 tR = 1,94 min, m/z = 391.
Etapa 7
Se trata 1-etil-2-(5-(trifluorometil)picolinoil)-1H-indol-5-carboxilato de etilo (29 mg, 74 pmol) en condiciones análogas a esas en la etapa 5 para proporcionar ácido 1 -etil-2-(5-(trifluorometil)picolinoil)-1H-indol-5-carboxílico (20 mg, 74%) que se usó directamente en la siguiente etapa. LC-MS Método 1 tR = 1,61 min, m/z = 363.
Etapa 8
A una solución agitada de ácido 1-etil-2-(5-(trifluorometil)picolinoil)-1H-indol-5-carboxílico (20 mg, 55 pmol), clorhidrato de (R)-2-amino-(4-(etilsulfonil)fenil)etan-1-ol (22 mg, 83 pmol), i-Pr2NEt (52 pl, 0,29 mmol) y CH2Cl2 (1 ml) se añadió HATU sólido (42 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se concentró. El residuo se purificó pro HPLC prep para dar (R)-1 -etil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-(5-(trifluorometM)picolinoM)-1H-indol-5-carboxamida (compuesto IN-22, 23 mg, 72%) como un sólido amarillo. LC-MS Método 1 tR = 1,46 min, m/z = 574. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 61,20 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 3,18 (q, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,73 (q, 2H), 5,31 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,66-7,74 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,31-8,39 (m, 2H), 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 14 (ejemplo de referencia)
1 -etil-N-((R)-1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-(hidroxi(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida (compuesto IN-23)
Figure imgf000058_0001
A una solución agitada de (R)-1-etil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-(5-(trifluorometil)picolinoil)-1H-indol-5-carboxamida (19 mg, 33 pmol) en MeOH (1 ml) se añadió NaBH4 en polvo (~5 mg). La mezcla se agitó durante 1 h, y se diluyó con agua (0,5 ml) y HCl ac. al 5% (0,5 ml). La solución se agitó durante 15 min y se purificó directamente por HPLC prep para dar el compuesto del título (12 mg, 63%) como un sólido. LC-MS Método 1 tR = 1,26 min, m/z = 576.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 61,20 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,17 (q, 2H), 3,91 (d, 2H), 4,38 (m, 2H), 5,17 (t, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,65-7,78 (m, 3H), 7,89 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
Datos de LC-MS
Cpto No Nombre del compuesto Método de tR (min) Masa LC-MS observada IN-1 1 -etil-N-(4-(etilsulfonil)bencil1)-2-(4-(trifluorometil)bencil)- 1H-indol-5-carboxamida 2 0,82 529
IN-2 1-etil-N-((5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metN)-2-(4- (trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxamida 2 0,788 530,1
IN-3 (R)-1-etil-N-(1-(4-(etilsulfonN)fenil)-2-hidroxietil)-2-(4- 2 0,787 559,0(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxamida
(R)-1-etil-N-(1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-2-IN-4.1 e (4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxamida 2 0,926 560,1 IN-4.2 (S)-1-etil-N-(1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-carboxamida 2 0,774 560,1 (R)-2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-1-etil-N-IN-5 *** (1 -(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-1H-indol-5- 2 0,891 572,1 carboxamida
(R)-2-(4-(difluorometoxi)bencil)-1-etil-N-(1-(5-IN-6 (etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-1H-indol-5- 2 0,746 558,1 carboxamida
(R)-2-(3-(difluorometoxi)bencil)-1-etil-N-(1-(5-IN-7 (etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-1H-indol-5- 4 1,130 558,0 carboxamida
IN-8 (R)-2-(4-clorobencil)-1-etil-N-(1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)- 2 0,851 526,12-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida
IN-9 (R)-1-etil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-((5- 1 1,42 560(trifluorometiil)piridin-2-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida
IN-10 (R)-1-etil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-((4- (trifluorometil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida 1 0,82 566 (R)-1-etil-N-(1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-hidroxietil)-2-IN-11 ((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-5- 1 0,79 567 carboxamida
IN-12 1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-((4- (trifluorometil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida 1 0,91 548 (R)-1-ciclopropil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-IN-13 ((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-5- 1 0,84 578 carboxamida
1-etN-N-((R)-1-(5-(etNsulfonN)piridin-2-N)-2-hidroxietil)-2-(((1r,4R)-4-(trifluorometN)cidohexN)metN)-1H-indol-5- 2 0,785 566,0 IN-14.1 e carboxamida
IN-14.2 1-etN-N-((R)-1-(5-(etNsulfonN)piridin-2-N)-2-hidroxietil)-2-(((1s,4S)-4-(trifluorometN)cidohexN)metN)-1H-indol-5- 2 0,795 566,1 carboxamida
1-etil-N-((5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metil)-2-(((1r,4r)-4-IN-15.1 e (trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-indol-5-carboxamida 2 0,808 536,1 IN-15.2 1-etN-N-((5-(etNsuf:onN)piridin-2-N)metN)-2-(((1s,4s)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-indol-5-carboxamida 2 0,800 536,1 1-etN-N-((R)-1-(4-(etNsulfonN)fenN)-2-hidroxietN)-2-(((1r,4R)-4-(trifluorometN)cidohexN)metN)-1H-indol-5- 2 0,801 565,0 IN-16.1 e carboxamida
IN-16.2 1-etN-N-((R)-1-(4-(etNsulfonN)fenN)-2-hidroxietN)-2-(((1s,4S)-4-(trifluorometN)cidohexN)metN)-1H-indol-5- 2 0,798 565,1 carboxamida
1-etN-N-(4-(etNsulfonN)bencN)-2-(((1r,4r)-4-IN-17.1 e (trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-indol-5-carboxamida 2 0,838 535,0 IN-17.2 1-etil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(((1s,4s)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-indol-5-carboxamida 2 0,837 535,1 (R)-1-ddopropN-N-(1-(5-(etNsulfonN)piridin-2-il)-2-IN-19 hidroxietN)-2-(4-(trifluorometN)bencN)-1H-indol-5- 2 0,783 572,2 carboxamida
IN-20 (R)-2-(4-carbamoNbencN)-1-etN-N-(1-(5-(etNsulfonil)piridin- 2 0,675 535,12-il)-2-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida
IN-21 (R)-2-(4-danobencN)-1-etN-N-(1-(5-(etNsulfonN)piridin-2-il)- 2 0,743 517,02-hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida
IN-22 *** (R)-1-etN-N-(1-(4-(etNsulfonN)fenN)-2-hidroxietN)-2- 1 1,46 574(5-(trifluorometil)picolinoil)-1H-indol-5-carboxamida
1-etN-N-((R)-1-(4-(etNsulfonN)fenN)-2-hidroxietN)-2-IN-23 *** (hidroxi(5-(trifluorometN)piridin-2-N)metN)-1H-indol-5- 1 1,27 576 carboxamida
1-ddopropN-N-(4-(etilsulfonN)bencN)-2-(((1r,4r)-4-/j *** (trifluorometN)cidohexN)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- 1 1,65 548 carboxamida
1-cidopropN-N-((R)-1-(4-(etNsulfonN)fenN)-2-hidroxietN)-2-^1 2*** 4(1r,4R)-4-(trifluorometN)cidohexN)metN)-1H-pirrolo[2,3- 1 1,54 578 b]piridina-5-carboxamida
N-(4-(etilsulfonil)bencil)-1-(2-metilalil)-2-(4-AI-3*** (trifluorometN)bencN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- 1 1,70 556 carboxamida
1-cidopropN-N-((R)-1-(4-(etNsulfonN)fenN)-2-hidroxietN)-2-BE-1 (((1r,4R)-4-(trifluorometN)cidohexN)oxi)-1H- 1 1,46 580,51 benzo[d]imidazol-5-carboxamida (M 1) 1-etil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(((1r,4r)-4-BE-2 (trifluorometN)cidohexN)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,51 538,47
(M carboxamida 1) 1-ddopropN-N-(4-(etilsulfonN)bencN)-2-(((1r,4r)-4-BE-3 (trifluorometN)cidohexN)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,54 550,40
(M carboxamida 1) N-(4-(etNsulfonN)bencN)-1-isobutN-2-(((1r,4r)-4-(trifluorometN)cidohexN)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,68 566,38
(M BE-4.1 y carboxamida 1) BE-4.2 N-(4-(etilsulfonil)bencil)-1-isobutil-2-(((1s,4s)-4-6,34 (trifluorometil)ciclohexil)o 56xi)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,64 (M 1) carboxamida
1-etil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)- 532,40 BE-5 1 1,541H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (M 1) BE-6 1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(4- 1 1,57 544,46
(trifluorometil)fenoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (M 1) (R)-1-ciclopropil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-BE-7 (4-(trifluorometil)fenoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,47 574,45
( carboxamida M 1) BE-8 (R)-1-etil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-(4- 1 1,44 562,53
(trifluorometil)fenoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (M 1) (R)-1-etil-N-(1-(4-(etilsulfoml)feml)-2-hidroxietil)-2-(4-BE-9 (trifluorometoxi)fenoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,49 578,47 carboxamida (M 1) (R)-N-(2-(dimetilamino)-1-(4-(etilsulfoml)feml)etil)-1-etil-2-BE-10 (4-(trifluorometil)fenoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,82 589 carboxamida
BE-11 (R)-N-(2-amino-1-(4-(etilsulfoml)feml)etil)-1-etil-2-(4- (trifluorometil)fenoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida 2 0,80 561 (R)-2-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)-1-etil-N-(1-(4-BE 12 *** (etilsulfoml)feml)-2-hidroxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,83 550 carboxamida
(R)-2-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)-1-etil-N-(1-(4-BE-13 *** (etilsulfoml)feml)-2-hidroxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,68 522, 544 carboxamida
(R)-1-etil-N-(1-(4-(etilsulfoml)feml)-2-hidroxietil)-2-((4-BE-14 *** (trifluorometil)bencil)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,88 576 carboxamida
(R)-1-ciclopropil-N-(1-(4-(etilsulfoml)feml)-2-hidroxietil)-2-BE-15 *** ((4-(trifluorometil)bencil)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,76 588 carboxamida
(R)-1-ciclopropil-2-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)-N-(1-(4-BE-16 *** (etilsulfoml)feml)-2-hidroxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,71 562 carboxamida
17 *** (R)-2-(ciclop BE- ropilmetoxi)-1-etil-N-(1-(4-(etilsulfonil)feml)-2- hidroxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida 3 1,70 472 1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfomol)bencil)-2-(((1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,81 548 BE-18.1 y carboxamida
BE-18.2 1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfomol)bencil)-2-(((1s,4s)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,80 548 carboxamida
N-(4-(etilsulfonil)bencil)-1-isobutil-2-(((1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,72 564 BE-19.1 y carboxamida
BE-19.2 N-(4-(etilsulfoml)bencil)-1-isobutil-2-(((1s,4s)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,72 564 carboxamida
1-etil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(((1r,4r)-4-BE-20 (trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,79 536 carboxamida
1-ciclopropil-N-((R)-1-(4-(etilsulfonil)feml)-2-hidroxietil)-2-BE-21 (((1r,4R)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H- 2 0,68 578 benzo[d]imidazol-5-carboxamida
1-ciclopropil-N-((S)-1-(4-(etilsulfonil)feml)-2-hidroxietil)-2-BE-22 4(1r,4S)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H- 2 0,67 578 benzo[d]imidazol-5-carboxamida
1-etil-N-((R)-1-(4-(etilsulfonil)feml)-2-hidroxietil)-2-BE-23 (((1r,4R)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H- 2 0,66 566, 588 benzo[d]imidazol-5-carboxamida
1-etil-N-((S)-1-(4-(etilsulfonil)feml)-2-hidroxietil)-2-BE-24 (((1r,4S)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H- 2 0,65 566, 588 benzo[d]imidazol-5-carboxamida
1-ciclopropil-N-((S)-1-(4-(etilsulfoml)feml)-3-hidroxipropil)-2-(((1r,4S)-4-BE-25 4 0,94 592
(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
N-((5-(etilsulfoml)piridm-2-il)metil)-1-isobutil-2-(((1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,69 565 BE-26.1 y carboxamida
BE-26.2 N-((5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metil)-1-isobutil-2-(((1s,4s)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,69 565 carboxamida
BE-27.1 y 1-ciclopropil-N-((5-(etilsulfonil)piridin-2-il)metil)-2-(((1r,4r)-BE-27.2 4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,65 549 carboxamida
1-ddopropil-N-((5-(etilsulfoml)pindin-2-il)irietil)-2-(((1s,4s)-4-(tnfluorometil)ddohexil)iTietil)-1H- 2 0,65 549 benzo[dlimidazol-5-carboxamida
1-ddopropil-N-((R)-1-(5-(etilsulfoml)pindin-2-il)-2-BE-28 hidroxietil)-2-(((1r,4R)-4-(tnfluoroiTietil)ddohexil)iTietil)- 2 0,65 579
1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida
1-ddopropil-N-((S)-1-(5-(etilsulfoml)pindin-2-il)-2-BE-29 hidroxietil)-2-(((1r,4S)-4-(tnfluoroiTietil)ddohexil)iTietil)- 2 0,65 579
1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida
1-ddopropil-N-(4-(metilsulfoml)bendl)-2-(((1r,4r)-4-BE-30 (tnfluorometil)ddohexil)irietil)-1H-benzo[dliiTiidazol-5- 2 0,65 534 carboxamida
1-ddopropil-N-((5-(N-metilsulfaiTioil)piridin-2-il)iTietil)-2-BE-31 *** (((1r,4r)-4-(trifluorometil)ddohexil)irietil)-1H- 4 0,92 550 benzo[dlimidazol-5-carboxamida
1- ddopropil-N-((R)-2-hidroxM-(4-(metilsulfoml)feml)etil)-BE-32 2- (((1r,4R)-4-(trifluorometil)ddohexil)irietil)-1H- 2 0,66 564 benzo[dlimidazol-5-carboxamida
1-ddopropil-N-(4-(N-metilsulfaiTioil)bendl)-2-(((1r,4r)-4-BE-33 *** (trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[dlimidazol-5- 2 0,69 549 carboxamida
BE-34 N-(4-(etilsulfoml)bendl)-1-metil-2-(4-(tnfluoroiTietil)bendl)- 2 0,67 5161H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida
BE-35 1-etil-N-(4-(etilsulfoml)bendl)-2-(4-(trifluorometil)bendl)- 2 0,70 5301H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida
BE-36 1-cidopropil-N-(4-(etilsulfoml)bendl)-2-(4- 2(trifluorometil)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 0,69 542 BE-37 N-(4-(etilsulfoml)bendl)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(4- etil)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 2 0,7(trifluorom 9 584 BE-38 1-cidobutil-N-(4-(etilsulfoml)bendl)-2-(4- (trifluorometil)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 2 0,70 556 BE-39 *** N-(4-(etilsulfonil)bendl)-1-neopentil-2-(4- (trifluorometil)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 2 0,75 572 BE-40 N-((5-(etilsulfoml)pindm-2-il)metil)-1-isopropil-2-(4- (trifluorometil)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 2 0,76 545 BE-41 N-(4-(etilsulfonil)bendl)-1-isobutil-2-(4- (trifluorometil)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 2 0,70 558 BE-42 1-(tert-butil)-N-((5-(etilsulfoml)pindm-2-il)iTietil)-2-(4- ifluorometil)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 2 0(tr ,78 559 BE-43 N-((5-(etilsulfoml)pindm-2-il)metil)-1-isobutil-2-(4- (trifluorometil)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 2 0,82 559 BE-44 rel-(R)-N-(1-(4-(etilsulfoml)feml)etil)-1-isobutil-2-(4- (trifluorometil)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 2 0,73 572 BE-45 rel-(R)-N-(1-(4-(etilsulfoml)feml)etil)-1-isobutil-2-(4- ometil)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 2 0,(trifluor 74 572 1-cidopropil-N-(4-(etilsulfoml)bendl)-2-(((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metil)-1H-benzo[dlimidazol-5- 3 1,72 510 BE-46.1 y carboxamida
BE-46.2 1-ddopropil-N-(4-(etilsulfoml)bendl)-2-(((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)metil)-1H-benzo[dlimidazol-5- 2 0,60 510 carboxamida
(R)-1-ddopropil-N-(1-(4-(etilsulfoml)feml)-2-hidroxietil)-2-BE-47 (4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-benzo[dlimidazol-5- 1 1,24 588,49 carboxamida (M+1) BE-48 1-ddopropil-2-(4-(difluorometoxi)bendl)-N- (4-etilsulfonil)bencil-1H-benzo[dlimidazol-5-carboxamida 2 0,70 540, 562 4-((1-ciclopropil)-5-((4-(etilsulfonil)bencil)carbamoil)-1H-BE-49 benzo[dlimidazol-2-il)metil)piperidina-1-carboxilato de 1 1,09 581,59
(M+1) tert-butilo
1-ddopropil-N-(4-(etilsulfoml)bendl)-2-((1-(2,2,2-BE-50 trifluoroetil)piperidin-4-il)metil)-1H-benzo[dlimidazol-5- 1 0,87 563,53 carboxamida (M+1) 1-cidopropil-N-(4-(etilsulfoml)bendl)-2-((6-BE-51 (trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,18 543,47
(M+1) carboxamida
BE-52 2-((5-doropiridin-2-il)metil)-1-ddopropil-N-(4- (etilsulfonil)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida 2 0,66 509, 511 N-(4-(etilsulfoml)bencil)-1-isobutil-2-((4-BE-53 (trifluorometil)piperidin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,04 565,38 carboxamida (M+1) (R)-1-ddopropil-N-(1-(4-(etilsulfoml)feml)-2-hidroxietil)-2-BE-54 ((4-(trifluorometil)piperidm-1-il)metil)-1H- 1 0,82 579,54 benzo[d]imidazol-5-carboxamida (M+1) 1-cidopropil-N-(4-(etilsulfoml)bendl)-2-(1-(4-(trifluorometil)feml)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,73 556 BE-55.1 y carboxamida isómero 1
BE-55.2 *** 1-cidopropil-N-(4-(etilsulfoml)bendl)-2-(1-(4-(trifluorometil)feml)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,73 556 carboxamida isómero 2
1-etil-N-(4-(etilsulfoml)bencil)-2-((6-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H- 2 0,64 538, 560 benzo[d]imidazol-5-carboxamida isómero 1
1-etil-N-(4-(etilsulfoml)bencil)-2-((6-BE-56.1, (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H- 2 0,64 538, 560 BE-56.2, benzo[d]imidazol-5-carboxamida isómero 2
BE-56.3 y 1-etil-N-(4-(etilsulfoml)bencil)-2-((6-BE-56.4 (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H- 2 0,64 538, 560 benzo[d]imidazol-5-carboxamida isómero 3
1-etil-N-(4-(etilsulfoml)bencil)-2-((6-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H- 2 0,75 538, 560 benzo[d]imidazol-5-carboxamida isómero 4
1-etil-N-((R)-1-(4-(etilsulfomll)feml)-2-hidroxietil)-2-((6-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H- 2 0,73 568 benzo[d]imidazol-5-carboxamida isómero 1
1-etil-N-((R)-1-(4-(etilsulfomll)feml)-2-hidroxietil)-2-((6-BE-57.1, (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H- 2 0,73 568 BE-57.2, benzo[d]imidazol-5-carboxamida isómero 2
BE-57.3 y 1-etil-N-((R)-1-(4-(etilsulfomll)feml)-2-hidroxietil)-2-((6-BE-57.4 (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H- 2 0,64 568, 590 benzo[d]imidazol-5-carboxamida isómero 3
1-etil-N-((R)-1-(4-(etilsulfomll)feml)-2-hidroxietil)-2-((6-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H- 2 0,63 568, 590 benzo[d]imidazol-5-carboxamida isómero 4
7-bromo-N-(4-(etilsulfoml)bencil)-1-metil-2-(((1r,4r)-4-BE-58 *** (trifluorometil)ddohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,57 600, 602 carboxamida
59 *** 7-bromo-N- BE- (4-(etilsulfonil)bencil)-1-metil-2-(4- (trifluorometil)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida 1 1,65 594, 596
BE-60 *** N-(4-(etilsulfoml)bendl)-7-metoxi-1-metil-2-(4- (trifluorometil)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida 1 1,47 546 (R)-1-ddopropil-N-(1-(4-(etilsulfoml)feml)-2-hidroxietil)-2-BE-61 *** (4-(trifluorometil)benzoil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,50 586,54
(M+1) carboxamida
(R)-1-ddopropil-N-(1-(4-(etilsulfoml)feml)-2-hidroxietil)-2-BE-62 *** (4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil)-1H- 2 0,66 593 benzo[d]imidazol-5-carboxamida
1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(hidroxi(trans-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,67 564, 586 BE-63.1 y carboxamida isómero 1
BE-63.2 *** 1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(hidroxi(trans-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,67 564, 586 carboxamida isómero 2
1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(4-BE-64 *** (trifluorometil)ciclohexano-1-carbonil)-1H- 2 0,80 562, 584 benzo[d]imidazol-5-carboxamida
1-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(4-BE-65 *** (trifluorometil)benzoil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,59 556,50 carboxamida (M+1) carbamato de (R)-2-(1-ciclopropil-2-(((1r,4R)-4-BE-66 (trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,66 621 carboxamido)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etilo
carbamato de (S)-2-(1-ciclopropil-2-(((1r,4S)-4-BE-67 (trifluorometil)ciclohexil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 2 0,66 621 carboxamido)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etilo
-(etilsulfonil)fenil)-N-(1-isobutil-2-(4- 558,30 BE-68 *** 2-(4 1 1,22(trifluorometil)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acetamida (M+1)
2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(1-isobutil-2-((4-BE-69 *** (trifluorometil)piperidin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5- 1 1,11 565,36 (M+1) il)acetamida
(R)-1-ciclopropil-N-(1-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)-2-BE-70 hidroxietil)-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)-1H- 2 0,75 575 benzo[d]imidazol-5-carboxamida
1-ciclopropil-N-((R)-1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-((((1s,4S)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)metil)-1H- 2 0,81 594 BE-71.1 y benzo[d]imidazol-5-carboxamida
BE-71.2 *** 1-ciclopropil-N-((R)-1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-((((1r,4R)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)metil)-1H- 2 0,8 594 benzo[d]imidazol-5-carboxamida
3-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(((1r,4r)-4-AB-1.1 *** (trifluorometil)ciclohexil)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina- 2 0,85 549
6-carboxamida
3-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(((1s,4s)-4-AB-1.2 *** (trifluorometil)ciclohexil)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina- 2 0,85 549
6-carboxamida
3-ciclopropil-N-(4-(metilsulfonil)bencil)-2-(4-2 *** (trifluorometil)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- 1 1,35 529 carboxamida
3-ciclopropil-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-2-(4-AB-3 *** (trifluorometil)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- 1 1,42 543 carboxamida
*** Ejemplo de referencia
Ensayos biológicos
Ensayo de unión de radioligando a RORy (Ensayo 1)
Los compuestos divulgados en el presente documento se ensayaron para capacidad de unirse a RORy en un ensayo de competición sin células con radioligando (RL) comercialmente disponible, 25-hidroxi [26,27-3H]-colesterol (PerkinElmer, Cat. # NET674250UC), para un sitio de unión a ligando en una proteína del dominio de unión a ligando (LBD) de RORy recombinante expresada como una fusión 6xHis-glutation-S-transferasa (GST). El ensayo se realizó en placas SPA de 96 pocillos (PerkinElmer Cat. # 1450-401) en tampón HEPES 50 mM, pH 7,4 que contenía NaCl 150 mM, MgCl25 mM, glicerol al 10% (v/v), CHAPS 2 mM, p-octilglucopiranósido 0,5 mM y DTT 5 mM. Los compuestos ensayados se disolvieron en DMSO, y se prepararon diluciones en serie semilogarítmicas (3,162x) de los compuestos en el mismo solvente. Se mezclaron dos pl de las soluciones con 28 pl de 25-hidroxi [26,27-3H]-colesterol 8,6 nM y 50 |jl de LBD de RORy 24 nM. La placa se agitó a 700 rpm durante 20 min y se incubó durante 10 min a temperatura ambiente, después de lo cual se añadieron 40 pl de bolas de poli-Lys YSi SPA (PerkinElmer, Cat. #RPNQ0010) para alcanzar 50 pg de las bolas por pocillo. La placa se incubó en un agitador orbital durante 20 min y después durante 10 min sin agitación a temperatura ambiente. La señal de SPA para radicación beta de tritio se registró en un lector de placas PerkinElmer Microbeta. Se calcularon los valores del porcentaje de inhibición basado en la alta señal obtenida con control de DMSO y la baja señal observada con agonista inverso de RORy estándar 10 pM T0901317 (Sigma Aldrich, Cat. # T2320), Los datos del porcentaje de inhibición frente a concentración se ajustaron en un modelo de cuatro parámetros, y los valores de CI50 se calcularon del ajuste como las concentraciones correspondientes a los puntos de inflexión en las curvas de dosis y respuesta. Se calcularon las constantes de inhibición (Ki) usando la siguiente ecuación, donde [RL] es la concentración en el ensayo y Kd es una constante de disociación de 25-hidroxi [26,27-3H]-colesterol:
Ki = CI50
- f 1
Ensayo de 5xRORE de RORy en células Jurkat (ensayo 2)
Los compuestos divulgados en el presente documento se ensayaron para actividad de agonista inverso de RORy en un ensayo de actividad transcripcional celular. Se usó luciferasa Nanoluc® secretada como un indicador para la actividad transcripcional de RORy de longitud completa en células Jurkat (ATCC, Cat. # TIB-152). Se construyó un plásmido indicador insertando 5 repeticiones del elemento de repuesta de ROR (RORE) AAAGTAGGTCA (s Eq ID NO: 1) en un plásmido sin promotor comercialmente disponible pNL1.3[secNluc] (Promega, Cat. # N1021) usando sitios de restricción Kpnl y HindlIl. El plásmido de expresión para RORy se compró (Geneocopoeia, Cat # EXT6988-M02). Se transfectaron células Jurkat (30 millones de células) con 11 |jg de Ex t 6988-M02 y 26 |jg del plásmido indicador en medio OptiMEM® usando reactivos Lipfectamine® LTX y Plus™ (Life Technologies, Cat. # 15338-100). Después de 5-6 h de incubación a 37°C/CO2 al 5%, las células se recogieron, se resuspendieron en medio RPMI sin rojo fenol que contenida SBF deslipidado al 10% (v/v) (Hyclone, Cat. # SH30855.03) y se dispensó en placas de cultivo celular de fondo claro de 96 pocillos (CoStar, Cat # 3603), a 80.000 células por pocillo. Los compuestos ensayados se añadieron a las células en el mismo medio (la concentración final de DMSO fue el 0,1% (v/v)), y las placas se incubaron a 37°C/CO2 al 5% durante 16-18 h. Se determinó la actividad luciferasa en los sobrenadantes acondicionados con reactivos de ensayo NanoGlo® (Promega, Cat. # N1130). Se calcularon los valores de porcentaje de inhibición basados en los controles inhibidos por completo y no inhibido (DMSO), y los valores se regresaron frente a las concentraciones de los compuestos ensayados para derivar los valores de CI50 usando un modelo de ajuste no lineal de cuatro parámetros.
Los resultados de los ensayos 1 y 2 se muestran en la tabla 1.
Tabla 1
CI50 (nM)
Cpto No K¡ (nM)
(Ensayo 1) (Ensayo 2)
+ 4-++
Figure imgf000064_0001
+ -H-+
IN -3
1N-4.1 + -H-+
IN -4.2 +
IN -5 *** +++ ++
IN-6 +++ ++
IN -7 +++ +
IN -8
IN -9
IN -10 + +
IN -II + +
INI-12 + +
IN -13 + +
Cpto No Ki (nM) 0 5 0 (n¡Vl) {Ensayo 1) (Ensayo 2)
IN-14.1 ++ ++
1N-14.2 ++ +
IN-15.1 ++ ++
1N-15.2 ++
IN -16.1 ++ ++
IN -16.2 ++
IN-17.1 ++ ++
IN -17.2 ++
IN-18 + -T +++
IN-19 ++ ++
1N-20 + nt
IN-21 ++ +
IN-22 *** ++ -H-1N-23 *** -H- nt
Figure imgf000065_0001
B E -4.1 -H-+ +
BE-4.2 ++ -I-BE-5 ++ ++
BE-6 ++ ++
BE-7 ++ -H-+
BE-8 ++ -H-4*
BE-9 -H-+ ++
B E -10 + nt
Cpto No K i (nM) CI50 (nM) (Ensayo 1) (Ensayo 2) BE-11 B E -12 *** ++
B E -13 *** -H-+
B E -14 *** ++ ++ B E-15 *** ++ B E -16 *** + +++ B E-17 *** -H-+ + BE-18.1 B E -I8.2 ++
B E -19.1 ++ B E -19.2
B E -20 BE-21 -H-+ -H-+ B E -22 ++ B E-23 -H-+ B E-24 + ni BE-25 ++ ++ B E -26.1 ++ 4
B E-26.2 BE-27.1 + + B E -27.2 -H-+ i BE-28 -H-+ + B E -29 ni B E -30 ++ BE-31 *+* + T 4-B E-32 ++ ++ B E-33 *** B E -34
Cpto No Ki (nM) CI50 (nM) (Ensayo 1) (Ensayo 2) B E -35 -HH-B E -36 B E -37 B E -38 B E -39 *** B E -40 nt BE-41 B E -42 nt B E -43 H-+ B E -44 nt B E -45 B E -46.1 -H-B E -46.2
B E -47 B E -48 Hf—Hh -f- B E -49 B E -50 + BE -51 nt B E -52 ■ B E -53 B E -54 B E -55.1
*** +
B E -55.2
* si< * B E -56.1 nt B E -56.2 H—" nt B E -56.3 -H- nt B E -56.4 nt B E -57.1 H—h 1 ' Cpto No K¡ (nM) CI50 (nM)
(Ensayo 1) (Ensayo 2)
B E -57.2
B E -57.3 +4- nt
B E -57.4 -H- nt
B E -58 *** nt
B E -59 *** nt
B E -60 *** nt
BE -61 *** -HH-
B E -62 *** nt
B E -63.1
>KH« * nt
B E -63.2
JjtíJS >-C + nt
Figure imgf000068_0001
B E -71.1 ++
***
B E -71.2
***
A B -1.1
*** H-++
A B -1.2 +
A B -2 *** nt
A B -3 ***
nt = no ensayado; significa >1000 nM; + significa 100 nM-1000 nM; ++ significa < 10 nM. *** Ejemplo de referencia.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto que tiene la fórmula IV o V:
    Figure imgf000069_0001
    0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    A es CH o N;
    Y es CH;
    Cy1 es fenilo o piridilo, cada uno sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 , en donde al menos un R5 es -SO2-alquilo de (C1-C3)
    Cy2 se selecciona de fenilo, piridinilo, piperidinilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, ciclopropilo, y ciclobutilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R6,
    R2 es alquilo de (C1-C4), alquenilo de (C2-C4), haloalquilo de (C1-C4), o cicloalquilo monocíclico;
    R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, -CN, -ORc, -NRdRe , -S(O)kRc, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc, -OC(=O)Rc , -OC(=S)ORc , -C(=S)ORc, - OC(=S)Rc, -C(=O)NRdRe , -NRcC(=O)Rc , -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc, -NRcC(=O)ORc, -OC(=O)NRdRe , -NRc(C=S)ORc , -OC(=S)NRdRe , -NRcC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc , -C(=O)Rc, alquilo de (C1-C6), cicloalquilo, -(CH2)1-4-cicloalquilo, heterociclilo, -(CH2)1-4-heterociclilo, arilo, -NHC(=O)-heterociclilo, -NHC(=O)-cicloalquilo, -(CH2)1-4-arilo, heteroarilo y -(CH2)1-4-heteroarilo,
    en donde la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo presente en cada uno de dichos sustituyentes alquilo de (C1-C6), cicloalquilo, -(CH2)1-4-cicloalquilo, heterociclilo, -(CH2)1-4-heterociclilo, arilo, -(CH2)1-4-arilo, heteroarilo y -(CH2)1-4-heteroarilo para R6 están además opcionalmente sustituidas con halógeno, ORc, -NO2, -CN, -NRcC(=O)ORc, -NRdRe, -S(O)kRc, -C(=O)ORc , -C(=O)NRdRe , C(=O)Rc , alquilo de (C1-C3), haloalquilo de (C1-C3), alcoxi de (C1-C3)-alquilo de (C1-C3), alcoxi de (C1-C3) o halo-alcoxi de (C1-C3);
    cada Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de (C1-C6) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos;
    cada Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de (C1-C6);
    k es 0, 1 o 2;
    cualquier porción heterociclilo o heteroarilo de Cy1 o Cy2 está además opcionalmente sustituida con =O; y R7 es hidrógeno, alquilo de (C1-C2), hidroxi-alquilo de (C1-C3), -alquilo de (C1-C3)-NH2, -alquilo de (Cr Ca)-N-dialquilo de (C1-C3), o -alcoxi de (C1-C3)-C(O)-NH2,
    siempre que:
    cuando A es N, Y es CH, R2 es metilo, Cy1 es fenilo y el compuesto es de fórmula IV, entonces Cy2 no es fenilo sustituido con CN.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula VI o VII:
    Figure imgf000069_0002
    El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R7 es hidroxi-alquilo de (C1-C3).
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es de la fórmula VIII o IX:
    Figure imgf000070_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es alquilo de (C1-C4) o ciclopropilo. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Cy1 es piridinilo sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 , en donde al menos uno de R5 es -SO2-alquilo de (C1-C3).
    7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Cy2 se selecciona de fenilo y ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R6
    8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7, en donde Cy1 es fenilo sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5, en donde al menos un R5 es -SO2-alquilo de (C1-C3); y Cy2 es ciclohexilo sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R6
    9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde
    R5 se selecciona de halógeno, -CN, -ORc , -NRdRe, -NRcS(O)2Rc , -S(O)2NRdRe , -C(=O)ORc , -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc , -NRcC(=O)ORc, -OC(=S)NRdRe, -C(=O)Rc, -SO2-alquilo de (C1-C3) y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno; y
    R6 se selecciona de halógeno, -CN, -ORc, -NRdRe , -NRcS(O)2Rc , -S(O)2NRdRe , -C(=O)ORc , -OC(=O)ORc, -OC(=O)Rc, -C(=O)NRdRe , -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc , -NRcC(=O)ORc, -OC(=O)NRdRe , -NRc(C=S)ORc , -OC(=S)NRdRe, -NRcC(=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe , -C(=S)Rc, -C(=O)Rc, -SO2-alquilo de (C1-C3) y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno.
    10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde
    R5 es -SO2-alquilo de (C1-C3);
    R6 se selecciona de halo, -ORc , y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno; y Rc es alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno.
    11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R6 es CF3.
    12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es la fórmula:
    Figure imgf000070_0002
    Figure imgf000071_0001
    una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es la fórmula:
    Figure imgf000071_0002
    15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
    16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina.
    17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, acné, fibrosis quística, rechazo de aloinjerto, esclerosis múltiple, esclerodermia, artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artrosis, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, enfermedad de Hashimoto, pancreatitis, diabetes autoinmunitaria, diabetes de tipo I, enfermedad ocular autoinmunitaria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enteritis regional, enfermedad intestinal inflamatoria (EII), síndrome intestinal inflamatorio (SII), síndrome de Sjogren, neuritis óptica, obesidad, hepatoesteatosis, inflamación asociada al tejido adiposo, resistencia a insulina, diabetes de tipo II, neuromielitis óptica, miastenia grave, degeneración macular senil, ojo seco, uveítis, síndrome de Guillain-Barré, psoriasis, artritis psoriásica (APs), asma resistente a esteroides, enfermedad de Graves, escleritis, depresión mayor, trastorno afectivo estacional, TSPT, trastorno bipolar, autismo, epilepsia, Alzheimer, trastornos de SNC asociados con sueño y/o ritmos circadianos alterados, endometriosis, síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), enfermedad de Behget, dermatomiositis, polimiositis, enfermedad del injerto contra el huésped, cirrosis biliar primaria, fibrosis hepática, enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), sarcoidosis, colangitis esclerosante primaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo I, síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo II, enfermedad celiaca, neuromielitis, artritis idiopática juvenil, esclerosis sistémica, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, artrosis, leishmaniasis cutánea, poliposis sinonasal, y cáncer.
    18. El compuesto para uso según la reivindicación 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona de asma, dermatitis atópica, acné, enfermedad de Crohn, enteritis regional, colitis ulcerosa, síndrome de Sjogren, uveítis, enfermedad de Behget, dermatomiositis, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia, psoriasis, artritis psoriásica (APs), asma resistente a esteroides, y artritis reumatoide.
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