CN104284657A - 用于抑制RORγ活性和治疗疾病的双环砜化合物 - Google Patents

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T.埃彻尔
K.巴尔
V.西莫夫
W.托马斯
P.图古德
C.范胡伊斯
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Lycera Corp
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Abstract

本发明提供双环砜化合物，药物组合物，使用该双环砜化合物抑制RORγ活性、减少受试者中IL-17的量以及治疗免疫病症和炎性病症的方法。本发明另一方面提供治疗患有医学病症的受试者的方法。该方法包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种本文所述的双环砜化合物。在某些其他实施方案中，所述病症为类风湿性关节炎。

Description

用于抑制RORγ活性和治疗疾病的双环砜化合物
发明领域
本发明提供双环砜化合物，抑制RORγ活性和/或减少受试者中IL-17的量的方法，以及双环砜化合物的治疗用途。例如，本发明的一个方面提供芳族砜化合物，使用该化合物抑制RORγ活性和/或减少受试者中IL-17的量，以及治疗免疫病症和炎性病症的方法。
发明背景
据报道视黄酸相关孤儿受体(Retinoid-related orphan receptor，ROR)在许多生物学过程中具有重要作用。参见，例如，Dussault等，Mech.Dev.(1998)vol.70，147-153；和Andre等，EMBO J.(1998)vol.17，3867-3877。与每个视黄酸相关孤儿受体RORα、RORβ和RORγ相关的科学调查已在文献中加以描述。参见，例如，Hirose等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)vol.205，1976-1983；Giguere等，Genes.Dev.(1994)vol.8，538-553；Medvedev等，Gene(1996)vol.181，199-206；Ortiz等，Mol.Endocrinol.(1995)vol.9，1679-1691；Wiesenberg等，Nucleic Acids Res.(1995)vol.23，327-333；Carlberg等，Mol.Endocrinol.(1994)vol.8，757-770；和Becker-Andre等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1993)vol.194，1371-1379。该领域的持续研究由开发新的治疗剂以治疗与视黄酸相关孤儿受体活性相关的医学病症的希望所推动。
已报道RORγ在多种组织中高浓度表达，例如胸腺、肾、肝、肌肉和某些脂肪组织。参见，例如，Hirose等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)vol.205，1976-1983；Medvedev等，Gene(1996)vol.181，199-206；Ortiz等，Mol.Endocrinol.(1995)vol.9，1679-1691；和He等，Immunity(1998)vol.9，797-806。已鉴定出两种亚型的RORγ并称为γ1和γ2(也称为RORγt)。参见，例如，He等，Immunity(1998)vol.9，797-806。已报道γ2亚型的表达出现在，例如，双阳性胸腺细胞。参见，例如，He等，Immunity(1998)vol.9，797-806；和Villey等，Eur.J.Immunol.(1999)vol.29，4072-4080。RORγt在调节Th17细胞(辅助性T淋巴细胞的亚型)的分化中起关键作用。许多炎性细胞因子(例如IL-17、IL-22和IL-23)在Th17细胞中合成。这些细胞因子是许多免疫和炎性疾病的重要致病因子。认为能够调节RORγt活性的化合物在多种医学病症(包括免疫和炎性病症)的治疗中提供治疗益处。
许多免疫和炎性病症持续困扰世界各地的数百万患者。已在治疗这些病症中取得显著进展。然而，由于例如有害的副作用或效力不足，目前的疗法不能为所有患者提供令人满意的结果。根据特定的医学病症，免疫和炎性病症的治疗有所不同，并且通常包括使用免疫抑制药物。在某些情况下可以使用外科手术(例如，脾切除术)、血浆去除术或放射。
需要更好疗法的一种示例性免疫病症是银屑病。银屑病是T细胞-介导的炎性疾病，其影响大约2％至3％的成人并对患有这种病症的患者的生活质量具有相当不利的影响。银屑病导致的斑块可能是痛苦的并且视觉上不美观。已开发多种疗法以试图治疗银屑病。然而，传统的银屑病疗法常常具有毒副作用。
需要更好治疗的示例性炎性病症是类风湿性关节炎。这种形式的关节炎的特征在于滑膜中的炎症并导致骨质破坏。已开发许多疗法以试图治疗这种病症。用于治疗类风湿性关节炎的示例性疗法包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶和来氟米特。然而，目前的疗法并不对所有患者有效。此外，一些患者对目前的疗法产生耐药性。
因此，存在改善免疫病症和炎性病症的治疗的需要。本发明满足这种需要并提供其它相关益处。
发明概述
本发明提供双环砜化合物、药物组合物、抑制RORγ活性和/或减少受试者中IL-17的量的方法、以及使用该化合物治疗各种医学病症的方法。具体地，本发明的一个方面提供式I所示的双环砜化合物的集合：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中变量如发明详述中所定义。双环砜化合物的其它集合(例如式II-IV)的进一步说明在发明详述中描述。
本发明的另一方面提供治疗患有医学病症的受试者的方法。该方法包括给药受试者治疗有效量的一种或多种本文所述的双环砜化合物，例如，式I、II、III或IV的化合物，其中式I-IV如发明详述中所述。可使用本文所述的双环砜化合物治疗大量病症。例如，本文所述的化合物可用于治疗免疫病症或炎性病症，例如类风湿性关节炎、银屑病、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、舍格伦综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘、表皮增生和本文所述的其它医学病症。在某些其它实施方案中，病症是类风湿性关节炎。
本发明的另一方面提供抑制RORγ活性的方法。该方法包括将RORγ暴露于有效量的一种或多种本文所述的双环砜化合物(例如，式I、II、III或IV的化合物)或本文所述的药物组合物。
本发明的另一方面提供减少受试者中IL-17的量的方法。该方法包括给药受试者有效量的一种或多种本文所述的双环砜化合物(例如，式I、II、III或IV的化合物)或本文所述的药物组合物，以减少受试者中IL-17的量。
发明详述
本发明提供双环砜化合物、药物组合物、抑制RORγ活性和/或减少受试者中IL-17的量的方法、以及双环砜化合物的治疗用途。除非另有说明，本发明的实践使用有机化学、药理学、分子生物学(包括重组技术)、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术。这样的技术在文献中有说明，例如“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming，eds.，1991-1992)；“Handbook of experimental immunology”(D.M.Weir&C.C.Blackwell，eds.)；“Current protocols in molecular biology”(F.M.Ausubel等，eds.，1987以及定期更新)；和“Current protocols in immunology”(J.E.Coligan等，eds.，1991)，其中每个通过引用将其全部内容并入本文。
本发明的各个方面均列在下面的部分中；然而，在一个特定部分描述的本发明的方面并不限于任何特定部分。此外，当变量未伴随有定义时，以该变量的在先定义为准。
定义
本文所用的术语具有其通常意义，且这些术语的意义在其每次出现时是独立的。尽管如此且除非其中另有说明，下述定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通用名称和化学结构可互换使用以描述同一结构。如果一种化合物同时使用化学结构与化学名称两者表示，且在该结构与名称之间存在不明确性，则以结构为准。不论术语单独使用或与其它术语组合使用，这些定义都是适用的，除非另有指出。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“氟烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
术语“烷基”是本领域公认的，且包括饱和的脂肪族基团(包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团以及环烷基取代的烷基基团)。在具体实施方案中，直链或支链烷基在它的主链上具有约30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，并且可替代地，具有约20个或更少的碳原子。同样地，环烷基在它们的环结构上具有约3至约10个碳原子，并且包括双环烷基，例如其中两个饱和碳环稠合在一起。在具体实施方案中，环烷基在环结构上具有约5、6或7个碳。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。
术语“亚烷基”是指双基的烷基。示例性的亚烷基基团包括-CH2CH2-、术语“亚环烷基”是指双基的环烷基基团。示例性的亚环烷基基团包括
术语“卤代烷基”是指用至少一个卤素取代的烷基基团。示例性的卤代烷基基团包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3等。
术语“羟烷基”是指用至少一个羟基基团取代的烷基基团。示例性的羟烷基基团包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(H)(OH)C(OH)H2等。
术语“芳烷基”是指用芳基基团取代的烷基基团。示例性的芳烷基基团包括
术语“杂芳烷基”是指用杂芳基基团取代的烷基基团。
术语“烯基”和“炔基”是本领域公认的并且是指不饱和的脂肪族基团，它们在长度以及可能的取代上与上述烷基类似，但是它们分别含有至少一个双键或叁键。
术语“芳基”是本领域公认的并且是指碳环的芳香族基团。代表性的芳基基团包括苯基、萘基、蒽基等。除非另有说明，芳香族环可以在一个或多个环位置上被例如卤素、叠氮基(azide)、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、磺酰基氨基(sulfonamido)、氨基磺酰基(sulfonamide)、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等取代。术语“芳基”还包括具有两个或更多个碳环的多环芳香环体系，其中两个或更多个碳为两个相邻的环所共用(这些环是“稠环”)，其中所有稠环是芳香环，例如萘基。
术语“杂芳基”是本领域公认的并且是指包括至少一个环杂原子的芳香族基团。在某些情况下，杂芳基基团含有1、2、3或4个环杂原子。代表性的杂芳基基团的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基等。除非另有说明，杂芳基环可以在一个或多个环位置上被例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等取代。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环芳香环体系，其中两个或更多个碳为两个相邻的环所共用(这些环是“稠环”)，其中所有稠环是杂芳族的，例如萘啶基。
术语邻、间和对是本领域公认的并且分别指1,2-、1,3-和1,4-双取代的苯。例如，名称1,2-二甲苯和邻二甲苯是同义的。
本文所用的术语“杂环的”和“杂环基”代表例如含有一个或多个杂原子的芳香族或非芳香族的环(例如，单环或双环)。杂原子可以是彼此相同或不同的。杂原子的实例包括但不限于氮、氧和硫。芳香族和非芳香族的杂环是本领域熟知的。芳香族杂环的一些非限制性实例包括但不限于吡啶、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉和异喹啉。非芳香族杂环化合物的非限制性实例包括但不限于哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和吡唑烷。含氧的杂环的实例包括但不限于呋喃、环氧乙烷、2H-吡喃、4H-吡喃、2H-色烯、苯并呋喃和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯。含硫的杂环的实例包括但不限于噻吩、苯并噻吩和对噻嗪。含氮的环的实例包括但不限于吡咯、吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、三唑和三嗪。含有两种不同杂原子的杂环的实例包括但不限于吩噻嗪、吗啉、对噻嗪、嗪、唑、噻嗪和噻唑。杂环任选地进一步在一个或多个环位置上被例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等取代。在具体实施方案中，杂环基基团是3-7元环，除非另有说明，其是取代的或未取代的。
术语“杂环烷基”是指具有例如3-7个环原子的饱和杂环基基团。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并且是指未取代的或取代的胺两者，例如，可以由以下通式代表的部分：
其中R50、R51、R52和R53各自独立地代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或R50和R51与它们连接的N原子一起构成在该环状结构中具有4至8个原子的杂环；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m是零或在1至8的范围内的整数。在具体实施方案中，R50或R51中仅一个可以是羰基，例如，R50、R51和氮一起不形成亚酰胺。在其它实施方案中，R50和R51(和任选地R52)各自独立地代表氢、烷基、烯基或(CH2)m-R61。
术语“烷氧基(“alkoxyl”或“alkoxy”)”是本领域公认的并且是指具有与其连接的氧基的如上文定义的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃。因此，致使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基和-O-(CH2)m-R61中的一个代表，其中m和R61在上文描述。
术语“氧代”是本领域公认的并且是指“＝O”取代基。例如，被氧代基团取代的环戊烷是环戊酮。
符号表示连接点。
术语“取代的”表示在所指定基团的原子上的一个或多个氢被选自所示的基团代替，条件是不超过现有情况下原子的正常价态，且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合仅在此种组合产生稳定化合物时才是允许的。术语“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固(robust)以经受住自反应混合物以有用纯度分离且配制成有效治疗剂的化合物。
当任何取代基或变量在任何组分或本发明化合物中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在所有其它出现情况下的定义，除非另有指出。
还应当注意，假定在本文的文本、反应式、实施例和表格中的任何具有不饱和化合价的碳以及杂原子具有足够数量的氢原子以满足化合价。
本发明的一种或多种化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，且本发明旨在涵盖溶剂化和非溶剂化形式二者。“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物应能够分离，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。适合的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明组合物中含有的某些化合物可以特定的几何或立体异构体形式存在。此外，本文所述的某些化合物可以是光学活性的。本发明认为所有这样的化合物，包括其顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、外消旋混合物和其它混合物，其落入本发明的范围内。化合物可含有一个或多个立体中心。例如，不对称碳原子可存在于取代基例如烷基基团中。所有这样的异构体及其混合物旨在包括在本发明中，例如，外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体。根据分子上的各种取代基的性质可存在其它不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且旨在使混合物中所有可能的光学异构体、非对映异构体以及纯的或部分纯化的化合物都包括在本发明的范围内。
可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法和/或分步结晶法，根据其物理化学性质的差异将非对映异构体混合物分成其单个非对映异构体。可通过与适当的光学活性化合物(例如，手性辅助物如手性醇或Mosher氏酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体，并将单个非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体来分离对映异构体。或者，本发明化合物的特定对映异构体可通过不对称合成来制备。此外，在分子包含碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧酸)的情况下，可与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐，随后经本领域已知的分步结晶法或色谱法拆分由此形成的非对映异构体，并随后回收纯的对映异构体。
本发明化合物的单个立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可被混合为，例如，外消旋体，或可与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明化合物中的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。此外，在某种程度上，本文所述的化合物可作为阻转异构体(例如，取代的联芳(biaryl))存在，所有形式的这种阻转异构体被认为是本发明的一部分。
本文所用的术语“受试者”和“患者”可互换使用并且是指将要通过本发明的方法进行治疗的有机体。这些有机体优选包括但不限于哺乳动物(例如，鼠类、类人猿(simians)、马、牛、猪、犬、猫等)并且最优选包括人。
术语“EC50”是本领域公认的并且是指50％最大效应所需的化合物的浓度。
本文所用的术语“有效量”是指足以产生有益的或所希望的结果(例如，治疗的、改善的、抑制的或预防的结果)的化合物的量。有效量能以一次或多次给药、应用或剂量的形式给药并且并不旨在限于特定制剂或给药途径。本文所用的术语“治疗”包括引起病症、疾病、病状等的改进或改善其症状的任何效果，例如，减轻、减少、调节、改善或消除。
本文所用的术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性或活性)的组合，使得该组合物特别适合用于体内或体外诊断或治疗用途。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指任何标准的药物载体，例如磷酸盐缓冲的盐溶液、水、乳液(例如，油/水或水/油乳液)和多种类型的湿润剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和辅助剂的实例。(参见，例如，Martin，Remington's Pharmaceutical Sciences，15th Ed.，Mack Publ.Co.，Easton，PA[1975])。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如，酸或碱)，在给药受试者后，这种药学上可接受的盐能够提供本发明化合物或其活性代谢产物或残留物。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可以衍生自无机或有机的酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸(例如草酸)虽然它们本身不是药学上可接受的，但可以在盐的制备中在获得本发明化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐上作为中间体使用。
碱类的实例包括但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨水以及式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、flucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸酯、甲苯磺酸盐(tosylate)(也称为甲苯基磺酸盐(toluenesulfonate))、十一烷酸盐等。盐的其它实例包括与合适的阳离子例如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基基团)等化合的本发明化合物的阴离子形成的盐。盐的进一步实例包括但不限于：抗坏血酸盐、硼酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐和硫酸盐。此外，在下列文献中讨论了通常被认为适于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸：例如P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)。这些公开通过引用并入本文。
其它示例性的碱性盐包括但不限于：铵盐，碱金属盐例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)例如二环己基胺、叔丁基胺的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸的盐等。碱性含氮基团可被试剂例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等季铵化。
对于治疗用途，认为本发明化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐还可以例如在制备或纯化药学上可接受的化合物中找到用途。
另外，当本发明化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(“内盐”)。本发明范围内使用的这种酸性和碱性盐是药学上可接受的(即，无毒的，生理学上可接受的)盐。例如，可通过本发明化合物在介质中与一定量(例如等量)的酸或碱反应随后冷冻干燥，形成本发明化合物的这种盐，该介质例如盐在其中形成沉淀的介质或水性介质。
本发明包括本发明化合物的所有分离形式(例如其任何溶剂合物、水合物、立体异构体和互变异构体)。此外，本发明包括这样的化合物：其中一个或多个原子可人为富集具有相同原子数但具有与自然界中主要存在的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中存在的主要氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优点，例如提高体内半衰期或降低剂量要求或可提供可用作生物样品的表征标准的化合物。无需过度实验，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文的反应式和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体制备同位素富集的化合物。
术语“SEA综合征”是指血清阴性、附着点炎、关节病综合征(Seronegativity,Enthesopathy,Arthropathy Syndrome)。
整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，另外认为，存在基本上由叙述的组分组成或由其组成的本发明组合物，以及存在基本上由叙述的加工步骤组成或由其组成的根据本发明的过程和方法。
本文所用的术语“一(a)”和“一(an)”表示“一个或多个”并包括复数，除非上下文不恰当。
缩写“THF”是本领域公认的并且是指四氢呋喃。
缩写“DCM”是本领域公认的并且是指二氯甲烷。
一般而言，指定百分数的组合物是按重量计的，除非另有说明。
I.双环砜化合物
本发明的一个方面提供式I所示的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)的取代基取代；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ或-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ；其中ψ为连接至式I中携带磺酰基的环碳原子的键；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N；
R1每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。
在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂芳基。
在具体实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。
在具体实施方案中，Y1和Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1和Y2中至少一个为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1为C(R3)，且Y2为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为CH。在某些其它实施方案中，Y1为CH，且Y2为N。
在具体实施方案中，R1为氢。
在具体实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个被2个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，且所述取代基位于芳环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。在具体实施方案中，R”为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。
在具体实施方案中，R3为氢。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
在某些其它实施方案中，R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
本发明的另一方面提供式I-A所示的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)的取代基取代；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ或-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ；其中ψ为连接至携带式I-A中的磺酰基的环碳原子的键；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N；
R1每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
上文式I-A中的变量的定义包括多个化学基团。本申请提出以下实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如，其中A为芳基，且R2为-C(O)-芳基。此外，与式I相关的在先段落中描述的变量A、X、Y1、Y2、R1至R9、m和p的定义在此重复(reiterated)用于式I-A。
本发明的另一方面提供式II所示的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，Y1和Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1和Y2中至少一个为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1为C(R3)，且Y2为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为CH。在某些其它实施方案中，Y1为CH，且Y2为N。
在具体实施方案中，R1为氢。
在具体实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个被2个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，且所述取代基位于芳环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。在具体实施方案中，R”为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。
在具体实施方案中，R3为氢。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
本发明的另一方面提供式III所示的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；
n为1或2；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，Y1和Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1和Y2中至少一个为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1为C(R3)，且Y2为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为CH。在某些其它实施方案中，Y1为CH，且Y2为N。
在具体实施方案中，R1为氢。
在具体实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个被2个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，且所述取代基位于芳环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。在具体实施方案中，R”为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。
在具体实施方案中，R3为氢。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
本发明的另一方面提供式IV所示的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；
n为1或2；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
上文式IV中的变量的定义包括多个化学基团。本申请提出以下实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个化学基团的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如，其中A为芳基，且R2为-C(O)-芳基。此外，与式III相关的在先段落中描述的变量A、Y1、Y2、R1至R7、R9、m和p的定义在此重复用于式IV。
更通常地，上文式I至IV中的变量的定义包括多个化学基团。本申请提出以下实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个化学基团的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义。
在某些其它实施方案中，化合物是下文中表1-3、实施例中表4所列出的化合物的一种化合物，或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
表1.
表2.
表3.
用于制备本文所述的化合物的方法示于以下合成反应式中。出于说明本发明的目的给出反应式，而不旨在限制本发明的范围或精神。反应式中所示的起始原料可从商业来源获得或基于文献中描述的操作进行制备。
反应式1中示出的合成路线是用于制备在2-位用酰胺取代和在8-位用磺酰基基团取代的各种四氢萘化合物的通用方法。合成路线包括二氢萘-1(2H)-酮A与硝酸反应以提供7-硝基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮B。还原酮(例如用氢化物试剂)得到醇C。醇C与活化剂(例如，甲磺酰氯)反应提供活化的中间产物，其在加入硫醇后得到硫化物D。硫化物D与氧化剂(例如，过氧苯甲酸或过氧化氢)反应得到砜E。砜E上的硝基可使用溶解金属还原或氢化反应转化为氨基以提供胺化合物F。胺F与酸(R”’CO2H)在酰胺偶联剂(即，HATU或PyBop)存在下的酰胺偶联提供所需四氢萘G。应理解，可在用于产生四氢萘G的步骤中使用酰氯(R”’C(O)Cl)代替酸R”’CO2H和酰胺偶联剂。
认为反应式1中的反应操作适合于制备多种取代的四氢萘化合物。例如，许多取代的3,4-二氢萘-1(2H)-酮化合物描述于文献中和/或可商购。此外，如果分子上的官能团不适合于反应式1中所述的反应条件，认为可首先使用标准的保护基化学和策略将官能团进行保护，然后在完成所需的合成转化后，除去保护基。对于保护化学和策略的进一步说明，参见，例如，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.；Wiley:NewYork，1991。在某些其它实施方案中，5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶F中取代基R、R’和/或R”中的官能团可使用本领域已知的标准官能团操作程序转化为另一官能团。参见，例如，“Comprehensive Organic Synthesis”B.M.Trost&I.Fleming，eds.，1991-1992。
反应式1.
在具体实施方案中，反应式1中的化合物A可在其双环核心中具有手性中心。化合物A的示例性手性形式可基于下面反应式2和3中描述的操作制备。反应式2示出了从内酯制备手性二氢萘-1(2H)-酮的通用路线。合成路线包括有机铜化合物(cuprate)非对映立体选择性加成到不饱和丁内酯A-2，该丁内酯A-2可以任一对映体形式获自L-谷氨酸、D-核糖酸内酯或D-甘露醇。该非对映立体选择性加成提供饱和内酯中间体(未显示)，其可进行选择性烷基化以得到内酯B-2。对于相关合成操作的进一步说明，参见，例如，Hanessian，S.；Murray，P.J.J.Org.Chem.1987，52，1170-1172。如果第二个取代基期望在α-羰基位置，则内酯B-2可用强碱(例如二异丙基氨基锂(LDA))处理，然后加入卤代烷以提供内酯C-2。对于相关合成操作的进一步说明，参见，例如，Takano等，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1983，760-762页。接下来的步骤包括打开内酯C-2的环，高碘酸盐氧化和将得到的中间体醛还原以提供内酯D-2。然后，内酯D-2在醇(例如，甲醇)存在下用三甲基碘硅烷(TMSI)处理以提供碘代酯E-2。然后，碘代酯E-2与锌反应以形成烷基锌试剂，其在钯催化剂存在下暴露于卤代芳族化合物F-2以提供羧酸酯G-2。羧酸酯G-2与强路易斯酸(例如，AlCl3或BF3·(OEt)2)反应得到酮H-2，其可被用来代替反应式1中的化合物A。
反应式2.
反应式3示出了制备手性二氢萘-1(2H)-酮的另一通用路线。该路线包括苄基铜试剂非对映立体选择性加成到含有手性辅助物(Qn)的丙烯酸酯A-3以得到化合物C-3。对于相关合成操作的进一步说明，参见，例如，van Heerden等，Tet.Lett.1997，38，1821-24。或者，可将有机铜化合物试剂加入到取代的4-苯基丁-2-烯酸B-3中以得到化合物C-3。手性辅助物可用于指导合适的亲电试剂(R’X，其中X为，例如，卤素或甲磺酸酯基)的对映选择性烷基化以得到化合物D-3。化合物D-3用路易斯酸处理以促进Friedel Crafts反应，提供手性二氢萘-1(2H)-酮E-3。
反应式3.
反应式4示出了用于提供在6-位具有酰胺基团和在4-位具有磺酰基的色满化合物的通用路线。合成路线包括醛与4-硝基-2-酰基-酚A-4的环化缩合以提供色满酮B-4。使用例如氢化物还原酮得到醇C-4。醇C-4与活化剂(例如，甲磺酰氯)反应提供活化的中间体，其在加入硫醇后得到硫化物D-4。硫化物D-4与氧化剂(例如，过氧苯甲酸或过氧化氢)反应得到砜E-4。砜E-4上的硝基可使用溶解金属还原或氢化反应转化为氨基以提供胺化合物F-4。胺F-4与酸(R”’CO2H)在酰胺偶联剂(即，HATU或PyBop)存在下的酰胺偶联提供所需四氢萘G-4。应理解，可在用于产生四氢萘G-4的步骤中使用酰氯(R”’C(O)Cl)代替酸R”’CO2H和酰胺偶联剂。
反应式4.
II.双环砜化合物的治疗应用
认为本文所述的双环砜化合物(例如式I、II、III或IV的化合物)为患有免疫病症或炎性病症的受试者提供了治疗益处。因此，本发明的一个方面提供治疗选自免疫病症或炎性病症的病症的方法。该方法包括给药需要其的受试者治疗有效量的本文所述的双环砜化合物(例如式I、II、III或IV的化合物)以改善病症的症状，其中式I-IV如上所述。在具体实施方案中，式I-IV的具体化合物是上述实施方案之一所定义的化合物。
在具体实施方案中，病症是免疫病症。在某些其它实施方案中，病症是炎性病症。在某些其它实施方案中，病症是自身免疫性疾病。在某些其它实施方案中，病症是类风湿性关节炎、银屑病、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜(idiopathic thrombocytopenicthrombotic purpura)、重症肌无力、舍格伦综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘或表皮增生。
在某些其它实施方案中，病症是软骨炎、骨退化、关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节型幼年型类风湿性关节炎、多关节型幼年型类风湿性关节炎、全身发病型幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特综合征、SEA综合征、幼年型皮肌炎、幼年型银屑病性关节炎、幼年型硬皮病、幼年型系统性红斑狼疮、幼年型血管炎、少关节型类风湿性关节炎、多关节型类风湿性关节炎、全身发病型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞特综合征、皮肌炎(dermatomyositis)、银屑病性关节炎、血管炎、肌炎(myolitis)、多发性肌炎、皮肌炎(dermatomyolitis)、骨关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、动脉炎、风湿性多肌痛、肉状瘤病、硬化、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、斯蒂尔病、慢性阻塞性肺病、格林巴利病、I型糖尿病、格雷夫斯病、阿狄森病、雷诺现象、自身免疫性肝炎、银屑病表皮增生、斑块状银屑病、点滴状银屑病、反转型银屑病、脓疱性银屑病、红皮病型银屑病或与病原性淋巴细胞的活性相关或由其引起的免疫病症。在具体实施方案中，银屑病是斑块状银屑病、点滴状银屑病、反转型银屑病、脓疱性银屑病或红皮病型银屑病。
在某些其它实施方案中，病症是类风湿性关节炎。
在具体实施方案中，受试者是人。在具体实施方案中，化合物是式II或III的化合物。
本发明的另一方面提供本文所述的化合物(例如式I、II、III或IV的化合物)在制备药物中的用途。在具体实施方案中，药物用于治疗本文所述的病症，例如类风湿性关节炎。
本发明的另一方面提供本文所述的化合物(例如式I、II、III或IV的化合物)用于治疗医学病症例如本文所述的医学病症(例如，类风湿性关节炎)的用途。
此外，认为本文所述的双环砜化合物，例如式I、II、III或IV的化合物，可抑制RORγ活性。因此，本发明的另一方面提供抑制RORγ活性的方法。该方法包括将RORγ暴露于有效量的本文所述的双环砜化合物(例如式I、II、III或IV的化合物)以抑制所述RORγ，其中式I、II、III或IV如上所述。在具体实施方案中，式I、II、III或IV的具体化合物是上述实施方案之一所定义的化合物。
此外，认为本文所述的双环砜化合物(例如式I、II、III或IV的化合物)可减少受试者中白介素-17(IL-17)的量。IL-17是影响许多生物功能的细胞因子，其中包括诱导和介导促炎症反应。因此，本发明的另一方面提供减少受试者中IL-17的量的方法。该方法包括给药受试者有效量的本文所述的双环砜化合物(例如式I、II、III或IV的化合物)以减少受试者中IL-17的量，其中式I、II、III或IV如上所述。在具体实施方案中，式I、II、III或IV的具体化合物是上述实施方案之一所定义的化合物。
在具体实施方案中，受试者是人。在具体实施方案中，给药化合物减少受试者中由Th-17细胞产生的IL-17的量。由例如Th-17细胞产生的IL-17的量的变化可使用文献中描述的操作测量，例如ELISA检测或细胞内染色检测。
此外，认为本文所述的双环砜化合物(例如式I、II、III或IV的化合物)可抑制受试者中IL-17的合成。因此，本发明的另一方面提供抑制受试者中IL-17的合成的方法。该方法包括给药受试者有效量的本文所述的化合物(例如，式I、II、III或IV的化合物)以抑制受试者中IL-17的合成，其中式I、II、III或IV如上所述。在具体实施方案中，式I、II、III或IV的具体化合物是上述实施方案之一所定义的化合物。在具体实施方案中，双环砜化合物是式II或III的化合物。
上述说明描述了提供本文所用变量的定义的多个实施方案。本申请特别包括此类变量的所有组合，例如，阐述变量A和X的定义的具体组合。
可使用文献中描述的操作测试化合物对ROR的抑制。测试化合物抑制RORγ活性的能力的示例性操作包括(i)RORγ-配体结合域(LBD)TR-FRET检测，和(ii)RORγ报告物(Reporter)检测。RORγ-配体结合域(LBD)TR-FRET检测在本文实施例3中描述。RORγ报告物检测如下所述：
RORγ报告物检测的通用操作
在HEK293细胞中利用荧光素酶读出器使用报告物系统测定细胞中RORγt的抑制。使用标准的重组DNA方法用异源酵母GAL4DBD代替RORγt DNA结合域(DBD)。得到的GAL4-RORγt-LBD融合构建体通过将其克隆入组成型巨细胞病毒(CMV)驱动的哺乳动物表达载体pCDNA3.1+-(Promega Corporation，Madison，WI)而处于CMV启动子的控制下。
使用转录报告物表达构建体监测GAL4-RORγ活性，其含有五份控制萤火虫荧光素酶报告基因表达的GAL4结合序列(UAS)。该构建体，pGL4.31，可购自Promega Corporation，Madison WI。使用标准的基于脂质的转染技术，将两个构建体大量转染至HEK-293细胞中，其允许GAL4-RORγ-LBD融合蛋白驱动荧光素酶报告物的表达。对照转染用空pCDN3.1+载体进行。
第二天，将细胞置于384孔板中，加入试验化合物，并将板孵育过夜。识别能够阻断GAL4-RORg融合蛋白启动荧光素酶信号表达的试验化合物。Promega萤火虫检测试剂盒用于稳定荧光素酶信号，并使用EnVision多标记读板器(Perkin Elmer，Waltham，MA)测定荧光素酶信号的强度。
HEK293Gal4报告物检测的详细说明
用GAL4-RORγτ-LBD构建体(pcDNA3.1neo)和pGL4.31GAL4-荧光素酶报告物构建体(Promega)转染HEK 293细胞。对于背景对照，使用空pcDNA3.1neo和pGL4.31。对于单个T75烧瓶，转染方案用Mirus Trans-IT 293试剂进行。将60μL等分试样的Trans-IT试剂在室温滴加到1.5mL的Optimem(Invitrogen)中。将得到的溶液通过倒置混合并在室温孵育5-20分钟。将该试剂混合物加入到10μg的DNA(每个表达载体5μg)中。将溶液通过倒置混合并在室温孵育20分钟。
在孵育Trans-IT试剂和DNA期间，收获HEK-293细胞。通过抽吸除去烧瓶中的介质并加入足够的TrypLE Express(稳定的胰蛋白酶样试剂，Invitrogen)以覆盖烧瓶底部。混合物在室温孵育，直到细胞在烧瓶中明显松动(大约2-5分钟)。加入等体积的完全生长培养基，然后移液以获得单细胞悬浮液。将1x107个细胞旋转沉降并将细胞重新悬浮在10mL完全生长培养基(DMEM高葡萄糖/10％透析过的FBS/青霉素/链霉素(pen/strep)；Invitrogen)中。将细胞和转染混合物加入到一个T75烧瓶中。将T75烧瓶的内容物混合并在37℃和5％CO2下孵育过夜。
16-24小时后，收获细胞和将细胞铺板，用于试验化合物筛选。可如上所述收获细胞。接下来，对细胞进行计数并使适当数量的细胞旋转沉降。然后，将细胞吸出并以0.5x106个细胞/mL的浓度再悬浮于完全生长培养基中。将20μL细胞悬浮液铺板于白色、组织培养物处理的384孔板中。(10,000-20,000个细胞/孔)。
将试验化合物在二甲亚砜(DMSO)中的10mM储备溶液稀释至DMSO中500x最终试验浓度，然后用完全生长培养基稀释至5x最终试验浓度以提供试验化合物溶液。试验化合物溶液中DMSO的浓度为0.2％。将5μL等分的试验化合物溶液加入到预先用细胞悬浮液铺板的384孔板的每个试验孔中。接下来，将板短暂旋转并在37℃和5％CO2下孵育过夜。
16-24小时后，进行荧光素酶检测。将板和荧光素酶试剂(例如或Promega，Madison，WI)恢复至室温。接下来，将25μL等分的荧光素酶试剂加入到各孔中。将板短暂旋转沉降并在室温孵育10分钟。在设定为超灵敏发光设置的Envision读板器(Perkin Elmer)上测量荧光素酶信号。
使用GraphPad Prism软件由荧光素酶信号数据计算试验化合物的EC50值。
III.组合疗法
本发明的另一方面提供组合疗法。双环砜化合物(例如，式I、II、III或IV的化合物)或其药学上可接受的盐可与其它治疗剂组合用于治疗医学病症，例如与不适当的IL-17途径活性相关的医学病症。示例性的其它治疗剂包括，例如，(1)TNF-α抑制剂；(2)非选择性COX-1/COX-2抑制剂；(3)选择性COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非考昔；(4)用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病的其它药剂，包括，例如，甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、青霉胺、布西拉明、阿克他利、咪唑立宾、氯苯扎利、羟氯喹、d-青霉胺、金硫苹果酸盐、金诺芬、胃肠外金制剂(parenteral gold)、口服金制剂(oral gold)、环磷酰胺、Lymphostat-B、BAFF/APRIL抑制剂、CTLA-4-Ig或CTLA-4-Ig模拟物；(5)白三烯生物合成抑制剂，例如5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(6)LTD4受体拮抗剂；(7)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂，例如西洛司特(ariflo)或罗氟司特；(8)抗组胺HI受体拮抗剂；(9)αl-和α2-肾上腺素受体激动剂；(10)抗胆碱药；(11)β-肾上腺素受体激动剂；(12)I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物；(13)糖皮质激素；(14)激酶抑制剂，例如Janus激酶抑制剂(例如，JAK1和/或JAK2和/或JAK3和/或TYK2)、p38MAPK、Syk或IKK2；(15)B-细胞靶向生物制剂，例如利妥昔单抗；(16)选择性共刺激调节物，例如阿巴他塞；(17)白介素抑制剂或白介素受体抑制剂，例如IL-1抑制剂阿那白滞素、IL-6抑制剂托珠单抗(tocilizumab)和IL12/IL-23抑制剂优特克单抗(ustekimumab)；(18)抗-IL17抗体、抗-IL21抗体或抗-IL22抗体；(19)S1P1激动剂，例如芬戈莫德(fingolimod)；(20)干扰素，例如干扰素β1；(21)整合素抑制剂，例如那他珠单抗；(22)mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、环孢霉素和他克莫司；(23)非甾体抗炎剂(NSAID)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(24)NRF2途径活化剂，例如富马酸衍生物，BG-12；和(25)趋化因子或趋化因子受体抑制剂，例如CCR9拮抗剂。
可选择双环砜化合物(例如，式I、II、III或IV的化合物)和其它治疗剂的量及相对给药时间以达到期望的组合治疗效果。例如，当给药需要此类给药的患者组合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的一种或多种药物组合物可以任何顺序给药，例如，依次、并行、一起、同时等。此外，例如，双环砜化合物(例如，式I、II、III或IV中的任一化合物)可在其它治疗剂发挥其预防或治疗效果期间给药，反之亦然。
在组合疗法中使用的活性成分的剂量和给药方案可由主治医师决定。在具体实施方案中，当此类药剂作为单独疗法用于治疗病症时，双环砜化合物(例如，式I、II、III或IV的任一化合物)和其它治疗剂以通常使用的剂量给药。在其它实施方案中，当此类药剂作为单独疗法用于治疗病症时，双环砜化合物(例如，式I、II、III或IV的任一化合物)和其它治疗剂以低于通常使用的剂量的剂量给药。在具体实施方案中，双环砜化合物(例如，式I、II、III或IV的任一化合物)和其它治疗剂存在于适合口服给药的同一组合物中。
在具体实施方案中，双环砜化合物(例如，式I、II、III或IV的任一化合物)和其它治疗剂可相加地或协同地起作用。协同组合可允许使用较低剂量的组合疗法的一种或多种药剂和/或较低频率给药组合疗法的一种或多种药剂。一种或多种药剂的较低剂量或较低频率给药可降低治疗毒性而不减少治疗功效。
本发明的另一方面是试剂盒，其包含治疗有效量的双环砜化合物(例如，式I、II、III或IV的任一化合物)、药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂和任选地至少一种上述其它治疗剂。
IV.药物组合物和给药注意事项
如上所述，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述化合物及配制在一起的一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂。可专门配制药物组合物以用于固体或液体形式给药，包括适用于下列的那些形式：(1)口服给药，例如，灌服剂(drench)(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂，例如，靶向口腔(buccal)、舌下和全身吸收的那些片剂、大丸剂(bolus)、散剂、颗粒剂、糊剂，其应用于舌；(2)胃肠外给药，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如，无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂；(3)局部应用，例如，作为施用于皮肤的乳膏剂、软膏剂，或控释贴剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如，作为阴道栓、乳膏剂或泡沫；(5)舌下；(6)经眼；(7)经皮；或(8)经鼻。
本文所用的短语“治疗有效量”是指化合物、物质、包含本发明化合物的组合物的量，其在动物的至少一个细胞亚群中以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比有效地产生一些所需治疗效果。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医疗判断范围内适用于与人和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症并与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
组合物中还可以存在湿润剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、隔离剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适用于口服、经鼻、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药的制剂。制剂可以方便地呈单位剂型并且可以通过药剂学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和具体的给药方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是化合物产生治疗效果的量。一般而言，以100％计算，该量将在约0.1％至约99％的活性成分、优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％的范围内。
在具体实施方案中，本发明的制剂包含赋形剂，其选自环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合载体(例如聚酯和聚酐)；和本发明化合物。在具体实施方案中，上述制剂给予口服可生物利用的本发明化合物。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合的步骤。一般而言，将本发明化合物与液体载体或细分散的固体载体或二者充分均匀地混合，然后必要时使产物成型，来制备所述制剂。
适用于口服给药的本发明制剂可以为以下形式：胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂，或者水或非水液体中的溶液或悬浮液，或者水包油或油包水液体乳液，或者酏剂或糖浆剂，或者软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，每种制剂都含有预定量的作为活性成分的本发明化合物。本发明化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
在用于口服给药的本发明固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、含锭、散剂、颗粒剂、糖锭剂(trouch)等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或任一下述物质混合：(1)填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液型阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物和表面活性剂，例如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)湿润剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释制剂，例如交联聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软和硬壳的明胶胶囊中的填充剂，其使用例如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
片剂可以通过压制或模制、任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型例如含锭、胶囊、丸剂和颗粒剂可以任选地用包衣和壳体(例如肠溶衣和制药领域熟知的其它包衣)刻痕或制备。它们也可以使用例如提供所需释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球进行配制以便提供活性成分在其中的缓慢或控制释放。它们可以被配制用于速释，例如冻干的。它们可以通过例如细菌截留过滤器(bacteria-retaining filter)过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，临用前将所述无菌固体组合物溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有遮光剂，并且可以是仅释放所述活性成分或者优先在胃肠道的某一部位中释放所述活性成分、任选地以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。所述活性成分也可以是微囊化形式，适当时含有一种或多种上述赋形剂。
本发明化合物用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括辅助剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，悬浮液还可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以作为栓剂存在，所述栓剂可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此，将在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
适用于阴道给药的本发明制剂还包括含有本领域已知的适当的此类载体的子宫托(pessaries)、棉塞(tampons)、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物外，散剂和喷雾剂可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可额外含有常用的推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供可控递送本发明化合物至身体的额外优点。此类剂型可通过将化合物溶于或分散在合适的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量(flux)。此类通量的速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼软膏、粉剂、溶液等也包括在本发明的范围内。
适用于胃肠外给药的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或可在临用前复原成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，其可含有糖类、醇类、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物中的合适水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料例如卵磷脂，通过维持所需粒径(在分散体的情况下)，以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物也可以含有辅助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物对主题化合物的作用。组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠等也是可取的。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射药物形式的吸收延长。
在一些情况下，为了延长药物的效果，减缓皮下或肌内注射的药物的吸收是可取的。这可通过使用水溶性差的晶形或非晶形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解率，反过来，溶解率可取决于晶体大小和晶形。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收可通过将所述药物溶于或悬浮于油性媒介物中来实现。
可注射贮库(depot)形式通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比率以及所用具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库式可注射制剂还可通过将所述药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
当本发明化合物作为药物给药人和动物时，它们可以自身(per se)或以药物组合物形式给药，所述药物组合物含有例如0.1至99％(更优选，10至30％)的活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明的制剂可以经口服、胃肠外、局部或直肠给药。它们当然是以适于各种给药途径的形式给药。例如它们可以以片剂或胶囊形式给药、通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等经注射、输注或吸入给药；通过洗剂或软膏剂经局部给药；以及通过栓剂经直肠给药。优选口服给药。
本文所用的短语“胃肠外给药”和“胃肠外给药的”意指除肠内和局部给药方式以外的给药方式，通常是通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、心房内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的短语“全身给药”、“全身给药的”、“外周给药”和“外周给药的”意指化合物、药物或其它物质的给药并非直接进入到中枢神经系统，致使化合物、药物或其它物质进入患者系统，因而进行代谢等过程，例如皮下给药。
这些化合物可通过任何合适的给药途径给药人和其它动物以用于治疗，所述给药途径包括口服、鼻内(通过例如喷雾剂)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(例如通过粉剂、软膏剂或滴剂，包括含服和舌下)。
无论所选择的给药途径如何，根据本领域技术人员已知的常规方法，将本发明化合物(其可以合适水合物形式使用)和/或本发明药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以不同，以便得到对于具体患者、组合物和给药方式而言有效达到所需治疗反应而对患者无毒性的活性成分的量。
所选剂量水平将取决于各种因素，包括具体使用的本发明化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用具体化合物的排泄或代谢速率、吸收的速率和程度、治疗持续时间、与所用具体化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和以前的医疗史，以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医能容易地确定所需药物组合物的有效量并开处方。例如，医生或兽医可以在最初使用药物组合物中的本发明化合物的用量低于达到所需治疗效果的剂量，然后逐渐增加剂量，直至达到所需效果。
一般而言，本发明化合物的合适日剂量将是所述化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。这样的有效剂量将通常取决于上述因素。优选地，以约0.01mg/kg至约200mg/kg，更优选地以约0.1mg/kg至约100mg/kg，甚至更优选地以约0.5mg/kg至约50mg/kg给药化合物。当本文所述的化合物与另一种药剂(例如，敏化剂)联合给药时，有效量可以少于当该药剂单独使用时的量。
如需要，活性化合物的有效日剂量可以以2、3、4、5、6或更多个分剂量，在一天内以适当的间隔分别给药，任选地以单位剂型给药。优选给药为每天给药一次。
本发明进一步提供单位剂型(例如片剂或胶囊)，其包含用于治疗免疫或炎性病症，例如本文所述的一种具体免疫病症或炎性病症的治疗有效量的本文所述的双环砜化合物(例如式I-IV的任一化合物或本文所述的具体化合物，例如表1-4中的化合物)。
实施例
通过参考以下实施例，现在总体描述的本发明将更易于理解，实施例仅仅是出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的而被包含在内，而不旨在限制本发明。
实施例1：2-氯-6-氟-N-[8-(4-三氟甲基苯磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]苯甲酰胺(1)的合成
根据下面第I-VI部分描述的操作制备标题化合物。
第I部分：7-硝基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的合成
将7-硝基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(2.0g，10mmol)溶于THF(50mL)并加入NaBH4(0.95g，25mmol)。然后经5分钟滴加MeOH(50mL)并将反应混合物搅拌1小时。然后将饱和氯化铵加入到反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机溶液并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到7-硝基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇。收率1.83g(95％)。LCMS(ESI)：计算C10H11NO3＝193；实测M+H＝194。
第II部分：甲磺酸7-硝基-1,2,3,4-四氢萘-1-基酯的合成
将7-硝基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(1.0g，5.2mmol)溶于DCM(10mL)和吡啶(10mL)的混合物。然后，反应混合物冷却至0℃并滴加甲磺酰氯(0.44mL，5.7mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌2小时。接下来，反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩以得到甲磺酸7-硝基-1,2,3,4-四氢萘-1-基酯。收率1.34g(95％)。LCMS(ESI)：计算C11H13NO5S＝271；实测低电离。
第III部分：7-硝基-1-(4-三氟甲基苯硫基)-1,2,3,4-四氢萘的合成
将甲磺酸7-硝基-1,2,3,4-四氢萘-1-基酯(1.3g，4.8mmol)溶于三乙胺(3.35mL，24mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中。然后加入4-三氟甲基苯硫酚(1.7g，9.6mmol)并将反应混合物在室温搅拌6小时。接下来，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到7-硝基-1-(4-三氟甲基苯硫基)-1,2,3,4-四氢萘。收率1.45g(86％)。LCMS(ESI)：计算C17H14F3NO2S＝353；实测低电离。
第IV部分：7-硝基-1-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘的合成
将7-硝基-1-(4-三氟甲基苯硫基)-1,2,3,4-四氢萘(0.477g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)并加入间氯过苯甲酸(70％，0.73g，3.0mmol)。接下来，将反应混合物搅拌12小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用0.1NNa2S2O3洗涤三次，用0.1N NaOH洗涤三次，用水、然后盐水洗涤一次。将有机溶液干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到7-硝基-1-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢-萘。收率0.314g(63％)。1H NMR250MHz CDCl3δ8.13(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(ABq的A，J＝8.6Hz，2H)，7.84(ABq的B，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝6.6，3.5Hz，1H)，2.70-3.00(m，2H)，2.55-2.40(m，1H)，2.38-2.18(m，1H)，2.18-1.99(m，1H)，1.85-1.67(m，1H)。LCMS(ESI)：计算C17H14F3NO4S＝385；实测低电离。
第V部分：8-(4-三氟甲基苯磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基胺的合成
将7-硝基-1-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘(0.314g，0.816mmol)溶于乙醇(20mL)并加入10％Pd/C(50mg)。然后，反应混合物在氢气氛(60p.s.i.)下使用Parr振荡器摇动1小时。接下来，反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩以得到8-(4-三氟甲基苯磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基胺。收率0.30g粗物质。LCMS(ESI)：计算C17H16F3NO2S＝355；实测M+H＝356。
第VI部分：2-氯-6-氟-N-[8-(4-三氟甲基苯磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]苯甲酰胺的合成
将8-(4-三氟甲基苯磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基胺(25mg，0.070mmol)和二异丙基胺(23μL，0.14mmol)在二氯甲烷(500μL)中混合以形成反应混合物。然后加入2-氯-6-氟苯甲酰氯(21mg，0.11mmol)，并将反应混合物在室温搅拌12小时。接下来，加入甲醇(100μL)并减压除去溶剂以提供残留物，其通过HPLC纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)：计算C24H18ClF4NO3S＝511；实测M+H＝512。
实施例2：其它双环砜化合物的制备
根据实施例1和发明详述中描述的实验操作制备下面表4中的化合物。起始原料可从商业来源获得或从市售材料容易地制备。
表4.
实施例3：用于RORγ抑制的生物检测
使用RORγ-配体结合域(LBD)TR-FRET测定检测实施例1和2的化合物抑制RORγ活性的能力。测定操作和结果描述如下。
第I部分：RORγ-配体结合域TR-FRET检测的操作
使用杆状病毒表达系统在SF9细胞中表达重组体HIS-标记的RORγ-LBD。细胞裂解并将细胞裂解产物用作检测用的RORγ-LBD来源。制备RORγ-LBD细胞裂解产物在检测缓冲液(25mM HEPES pH 7.0，100mMNaCl，0.01％吐温，0.1％BSA)中的1:80稀释液并将5μL加入到各孔中(RORγ-LBD最终浓度～3nM)。对照孔接收来自未表达RORγ-LBD的SF9细胞的细胞裂解产物。
使用检测缓冲液，将待测化合物稀释至DMSO中的100x最终试验浓度，并进一步稀释至4x最终试验浓度以提供试验化合物混合物。将试验化合物混合物的等分(5μL)加入到各孔中。
在检测缓冲液中制备来自SRC1-2的生物素化的-LXXLL肽(生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)的4x储备液并将5μL等分加入到各孔中(450nM最终浓度)。制备铕标记的抗-HIS抗体(2nM最终浓度)和APC结合的链亲和素(60nM最终浓度)的4x溶液并将5μL等分加入到各孔中。
将最终检测混合物孵育4小时至过夜，并在Envision读板器上测量荧光信号：(激发过滤器＝340nm；APC发射＝665nm；铕发射＝615nm；分色镜＝D400/D630；延迟时间＝100μs，积分时间＝200μs)。
使用GraphPad Prism软件，由665nm处的荧光信号除以615nm处的荧光信号的商计算试验化合物的EC50值。
第II部分：结果
测试了实施例1和2的化合物1、IV-1、IV-2、IV-3和IV-4，并且在RORγ-配体结合域TR-FRET检测中测定每个化合物的EC50为小于150nM。
通过引用进行的结合
出于所有目的，本文提到的每篇专利文件和科学论文的全部公开内容均通过引用而引入。
等效形式
可以按其它的具体形式实施本发明而不背离本发明的精神或本质特征。因此，前述实施方案应当被认为在所有方面是说明性的而不是限制本文所述的本发明。因此，本发明的范围是由所附的权利要求书而不是通过前述说明书指明，并且在该权利要求书的等效性的含义和范围内的所有变化均旨在被包括在其中。

Claims (54)

1.式I所示的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)的取代基取代；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ或-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ；其中ψ为连接至式I中携带磺酰基的环碳原子的键；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N；
R1每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。
3.权利要求1的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂芳基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中Y1和Y2为C(R3)。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中Y1和Y2中至少一个为N。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1为氢。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
13.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
14.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R3为氢。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R7为氢。
17.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。
18.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。
19.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物如式II所示：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
21.权利要求20的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。
22.权利要求20的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
23.权利要求20-22中任一项的化合物，其中Y1和Y2为C(R3)。
24.权利要求20-22中任一项的化合物，其中Y1和Y2中至少一个为N。
25.权利要求20-24中任一项的化合物，其中R1为氢。
26.权利要求20-25中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
27.权利要求20-25中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
28.权利要求20-25中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
29.权利要求20-25中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。
30.权利要求20-29中任一项的化合物，其中R3为氢。
31.权利要求20-30中任一项的化合物，其中R7为氢。
32.权利要求20-30中任一项的化合物，其中R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。
33.权利要求1的化合物，其中所述化合物如式III所示：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
34.权利要求33的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。
35.权利要求33的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
36.权利要求33-35中任一项的化合物，其中Y1和Y2为C(R3)。
37.权利要求33-35中任一项的化合物，其中Y1和Y2中至少一个为N。
38.权利要求33-37中任一项的化合物，其中R1为氢。
39.权利要求33-38中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
40.权利要求33-38中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
41.权利要求33-38中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
42.权利要求33-38中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。
43.权利要求33-42中任一项的化合物，其中R3为氢。
44.权利要求33-43中任一项的化合物，其中R7为氢。
45.权利要求33-43中任一项的化合物，其中R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。
46.本说明书表1、2、3或4任一个中的化合物或其药学上可接受的盐。
47.药物组合物，其包含权利要求1-46中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
48.治疗选自免疫病症和炎性病症的病症的方法，其包括给药需要的受试者治疗有效量的权利要求1-46中任一项的化合物以改善病症的症状。
49.权利要求48的方法，其中所述病症是类风湿性关节炎、银屑病、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、舍格伦综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘或表皮增生。
50.权利要求48的方法，其中所述病症是软骨炎、骨退化、关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节型幼年型类风湿性关节炎、多关节型幼年型类风湿性关节炎、全身发病型幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特综合征、SEA综合征、幼年型皮肌炎、幼年型银屑病性关节炎、幼年型硬皮病、幼年型系统性红斑狼疮、幼年型血管炎、少关节型类风湿性关节炎、多关节型类风湿性关节炎、全身发病型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞特综合征、皮肌炎、银屑病性关节炎、血管炎、肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、动脉炎、风湿性多肌痛、肉状瘤病、硬化、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、斯蒂尔病、慢性阻塞性肺病、格林巴利病、I型糖尿病、格雷夫斯病、阿狄森病、雷诺现象、自身免疫性肝炎、银屑病表皮增生、斑块状银屑病、点滴状银屑病、反转型银屑病、脓疱性银屑病、红皮病型银屑病或与病原性淋巴细胞的活性相关或由其引起的免疫病症。
51.权利要求48的方法，其中所述病症是类风湿性关节炎。
52.减少受试者中IL-17的量的方法，其包括给药受试者有效量的权利要求1-46中任一项的化合物以减少受试者中IL-17的量。
53.权利要求48-52中任一项的方法，其中受试者是人。
54.抑制RORγ活性的方法，其包括将RORγ暴露于有效量的权利要求1-46中任一项的化合物以抑制所述RORγ的活性。
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